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TW202124373A - 1，3，5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法 - Google Patents

1，3，5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法 Download PDF

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TW202124373A
TW202124373A TW109132334A TW109132334A TW202124373A TW 202124373 A TW202124373 A TW 202124373A TW 109132334 A TW109132334 A TW 109132334A TW 109132334 A TW109132334 A TW 109132334A TW 202124373 A TW202124373 A TW 202124373A
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TW
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compound
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crystal
represented
salt
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TW109132334A
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甲斐浩幸
牧利克
尾田真一
坂和典
局興一
細谷昌弘
村上有紀
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日商塩野義製藥股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明提供一種1,3,5-三𠯤衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法。 本發明係關於一種式(I)：

Description

1，3，5-三𠯤衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法
本發明係關於一種1,3,5-三𠯤衍生物或其溶劑合物之結晶及含有該等之醫藥組合物。進而係關於一種該1,3,5-三𠯤衍生物或其溶劑合物之結晶及含有該等之醫藥組合物之製造方法。
腺苷三磷酸(ATP)作為細胞內之能量源或磷酸化基質為人所知。另一方面，亦已知亦作為細胞外之資訊傳導物質發揮作用。進而已知，ATP會因細胞之損傷、炎症、傷害刺激、血中氧濃度之降低等各種刺激而向細胞外釋放、與其他神經傳導物質一起自一級感覺神經末梢向細胞外釋放。向細胞外釋放之ATP會經由ATP受體進行各種細胞外資訊傳導(非專利文獻4、非專利文獻5)。
ATP受體大致分為離子通道型之P2X家族及G蛋白偶聯型之P2Y家族。P2X受體家族中報告有7種亞型，形成同型三聚物或與其他P2X亞型之異型三聚物，作為非選擇性陽離子通道發揮作用(非專利文獻6)。
已知，ATP會引起疼痛，進而根據使用P2X3 之剔除或減弱(knock down)技術之研究，顯示出P2X3 受體會參與慢性疼痛之傳導。P2X3 受體於末梢感覺神經特異性地表現，形成同型複合體或與P2X2 之異型複合體(P2X2/3 )。(非專利文獻1)
其後，提示了具有P2X3 或P2X2/3 受體拮抗作用之化合物於疼痛之治療(專利文獻1、非專利文獻3及非專利文獻7)、伴有排尿功能異常之疾病之治療(非專利文獻2)、呼吸器疾病之治療(非專利文獻8、非專利文獻9、非專利文獻10、專利文獻2及專利文獻3)、慢性咳嗽之治療(專利文獻4、專利文獻5及非專利文獻11)、高血壓之治療(非專利文獻12)、胰臟炎所伴隨之疼痛之治療(非專利文獻13)、子宮內膜症所伴隨之疼痛之治療(非專利文獻14及非專利文獻15)中可能有用。
繼而，於專利文獻6中記載有：下式： [化1]
Figure 02_image005
所表示之1,3,5-三𠯤衍生物具有P2X3 及/或P2X2/3 拮抗作用，對疼痛之治療及/或預防有用。
於專利文獻7中記載有：下式： [化2]
Figure 02_image007
所表示之1,3,5-三𠯤衍生物具有P2X3 及/或P2X2/3 拮抗作用，對疼痛之治療及/或預防有用。
於專利文獻8中記載有：下式： [化3]
Figure 02_image009
所表示之1,3,5-三𠯤衍生物具有P2X3 及/或P2X2/3 拮抗作用，對疼痛之治療及/或預防有用。 於專利文獻9中記載有：下式： [化4]
Figure 02_image011
所表示之1,3,5-三𠯤衍生物具有P2X3 及/或P2X2/3 拮抗作用，對疼痛之治療及/或預防有用。 又，於專利文獻9之實施例中揭示有以下之化合物(I-127)： [化5]
Figure 02_image013
， 但未揭示該化合物之結晶。 進而，於專利文獻6、7、8及9中揭示有1,3,5-三𠯤衍生物之製造方法，但並未記載本發明之製造方法，僅揭示了類似化合物之製造方法。又，於專利文獻10中揭示了對慢性咳嗽顯示出治療效果之1,3,5-三𠯤衍生物，但並未記載本發明之結晶及製造方法。 又，於非專利文獻16中揭示了(S)-1-苯基乙基胺與甲基丙烯酸甲酯之氮雜-麥可加成反應。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第02/094767號說明書 [專利文獻2]國際公開第2006/012639號說明書 [專利文獻3]國際公開第2010/149578號說明書 [專利文獻4]國際公開第2015/027212號說明書 [專利文獻5]國際公開第2017/058645號說明書 [專利文獻6]國際公開第2010/092966號說明書 [專利文獻7]國際公開第2012/020749號說明書 [專利文獻8]國際公開第2013/089212號說明書 [專利文獻9]國際公開第2014/200078號說明書 [專利文獻10]國際公開第2020/071530號說明書 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Neuroscientist 2005年，第11卷，p.345-356 [非專利文獻2]J. Physiol. 567.2 2005年 p.621-639 [非專利文獻3]Expert Opin. Ther. Patens 2006年 16卷，8號，p.1113-1127 [非專利文獻4]J. Physiology 2003年, 554卷，2號，p.301-308 [非專利文獻5]J. Physiology 2003年, 553卷，3號，p.683-694 [非專利文獻6]Pflungers Arch Eur J physiol 2006年，p.452, 513-537 [非專利文獻7]PNAS 2002年，99卷，26號，p.17179-17184 [非專利文獻8]Brouns et al. Am J Respir Cell MoI Biol 2000年，第23卷，p.52-61 [非專利文獻9]Basoglu et al. Chest. 2005年，第128卷，4號，p.1905-9 [非專利文獻10]Adriaensen et al. THE ANATOMICAL RECORD PART A 2003年，第270A卷，p.25-40 [非專利文獻11]Lancet，2015年，第385卷，p.1198-205 [非專利文獻12]Nat Med 2016年，第22卷，p.1151-1159 [非專利文獻13]Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2015年，308卷，p710-719 [非專利文獻14]PLoS ONE 2017年，12卷，9號 [非專利文獻15]International Journal of Nanomedicine 2017年，12卷，8171-8183 [非專利文獻16]Tetrahedron Asymmetry, Vol.7, No.3, pp.699-708, 1996
[發明所欲解決之問題]
醫藥活性成分根據各自之固體形態可具有實質上不同之物理特性。此種物理特性之不同例如可對醫藥活性成分之製造方法或者投予方法、或包含醫藥活性成分之醫藥組合物產生影響。本發明提供一種1,3,5-三𠯤衍生物或其溶劑合物之結晶，其與其他固體形態相比，於醫藥活性成分之製造方法或者投予方法、或包含醫藥活性成分之醫藥組合物中非常有用。 一般而言，作為藥品有用之化合物之結晶之物性會對藥物之生體可用率、原料藥之純度、製劑之配方等產生較大影響，因此於藥品開發中極其重要。因此，關於式(I)所表示之化合物，需要研究什麼樣之結晶形式作為藥品最優異。即，該等物性取決於各化合物之屬性，因此一般而言，難以預測具有良好之物性之原料藥用之結晶形式，要求針對各化合物實際進行各種研究。 因此，本發明之課題在於針對式(I)所表示之化合物提供一種作為原料藥具有良好之物性之結晶形式。 又，於專利文獻9中未記載化合物I-127之製造方法，但作為類似之化合物，於專利文獻9之參考例3中揭示有如下式所示之1,3,5-三𠯤衍生物之製造方法。然而，該製造方法尚不可言充分，存在改良之餘地。 [化6]
Figure 02_image015
[解決問題之技術手段]
本發明者等人進行銳意研究之結果，發現於式(I)所表示之化合物中存在無水物I型、無水物II型、二水合物之結晶形式。進而發現，無水物I型結晶及二水合物結晶與其他結晶形式，更穩定。並且發現，無水物I型結晶與其他結晶形式相比，結晶之壓縮度(%)較低，結晶之流動性良好。 又，本發明者等人發現了化學純度及/或光學純度較高之中間物及該等之製造方法、以及具有P2X3 及/或P2X2/3 拮抗作用之光學活性之1,3,5-三𠯤衍生物之製造方法。 本發明係關於以下之項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')至(35')、(3'')、(5'')及(36'')至(42'')。 (1')一種化合物或其溶劑合物之結晶，該化合物以式(I)表示： [化7]
Figure 02_image003
。 (2')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°及25.4°±0.2°、或 繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°及19.4°±0.2°處具有特徵峰。 (2'A)如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°及25.4°±0.2°處具有特徵峰。 (2'B)如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°及19.4°±0.2°處具有特徵峰。 (3')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°、26.6°±0.2°、27.8°±0.2°及32.8°±0.2°、或 繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°及27.8°±0.2°處具有特徵峰。 (3'A)如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°、26.6°±0.2°、27.8°±0.2°及32.8°±0.2°處具有特徵峰。 (3'B)如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°及27.8°±0.2°處具有特徵峰。 (3'')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其於拉曼光譜中，於829 cm-1 ±2 cm-1 、989 cm-1 ±2 cm-1 、1013 cm-1 ±2 cm-1 、1128 cm-1 ±2 cm-1 及1370 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。
(4')如上述項目(1')記載之化合物之二水合物結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、11.8°±0.2°、15.2°±0.2°及17.7°±0.2°處具有特徵峰。 (5')如上述項目(1')記載之化合物之二水合物結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、11.8°±0.2°、15.2°±0.2°、17.7°±0.2°、20.6°±0.2°、20.8°±0.2°、26.5°±0.2°、27.1°±0.2°及29.1°±0.2°處具有特徵峰。 (5'')如上述項目(1')記載之化合物之二水合物結晶，其於拉曼光譜中，於871 cm-1 ±2 cm-1 、996 cm-1 ±2 cm-1 、1114 cm-1 ±2 cm-1 、1234 cm-1 ±2 cm-1 、1340 cm-1 ±2 cm-1 及1577 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。
(6')一種醫藥組合物，其包含如上述項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')、(5')、(3'')及(5'')之任一項記載之結晶。 (7')一種結晶之製造方法，其中該結晶為如上述項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')、(5')、(3'')及(5'')之任一項記載之結晶。 (8')如上述項目(6')記載之醫藥組合物，其為P2X3 及/或P2X2/3 拮抗劑。 (9')如上述項目(6')記載之醫藥組合物，其用於慢性咳嗽之治療及/或預防。 (10')如上述項目(6')記載之醫藥組合物，其用於難治性慢性咳嗽之治療及/或預防。 (11')一種P2X3 及/或P2X2/3 拮抗劑，其特徵在於含有如上述項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')、(5')、(3'')及(5'')之任一項記載之結晶。 (12')一種慢性咳嗽之治療及/或預防劑，其特徵在於含有如上述項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')、(5')、(3'')及(5'')之任一項記載之結晶。 (13')一種難治性慢性咳嗽之治療及/或預防劑，其特徵在於含有如上述項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')、(5')、(3'')及(5'')之任一項記載之結晶。 (14')一種慢性咳嗽之治療及/或預防方法，其特徵在於投予包含如上述項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')、(5')、(3'')及(5'')之任一項記載之結晶之醫藥組合物。 (15')一種難治性慢性咳嗽之治療及/或預防方法，其特徵在於投予包含如上述項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')、(5')、(3'')及(5'')之任一項記載之結晶之醫藥組合物。 (16')一種結晶之用途，其中該結晶為如上述項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')、(5')、(3'')及(5'')之任一項記載之結晶，其用於製造用以治療及/或預防慢性咳嗽之醫藥。 (17')一種結晶之用途，其中該結晶為如上述項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')、(5')、(3'')及(5'')之任一項記載之結晶，其用於製造用以治療及/或預防難治性慢性咳嗽之醫藥。 (18')如上述項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')、(5')、(3'')及(5'')之任一項記載之結晶，其用以治療及/或預防慢性咳嗽。 (19')如上述項目(1')、(2')、(2'A)、(2'B)、(3')、(3'A)、(3'B)、(4')、(5')、(3'')及(5'')之任一項記載之結晶，其用以治療及/或預防難治性慢性咳嗽。 (20')如上述項目(1')記載之結晶，其藉由與圖1實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (21')如上述項目(2')記載之結晶，其藉由與圖1實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (22')如上述項目(2'A)記載之結晶，其藉由與圖1實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (23')如上述項目(2'B)記載之結晶，其藉由與圖1實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (24')如上述項目(3')記載之結晶，其藉由與圖1實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (25')如上述項目(3'A)記載之結晶，其藉由與圖1實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (26')如上述項目(3'B)記載之結晶，其藉由與圖1實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (27')如上述項目(4')記載之結晶，其藉由與圖4實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (28')如上述項目(5')記載之結晶，其藉由與圖4實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (29')如上述項目(1')記載之結晶，其藉由與圖2實質上一致之拉曼光譜賦予特徵。 (30')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其藉由選自由以下之(i)及(ii)所組成之群之1種以上物理化學性質賦予特徵： (i)於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°及25.4°±0.2°、或 繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°及19.4°±0.2°處具有特徵峰； (ii)於拉曼光譜中，於829 cm-1 ±2 cm-1 、989 cm-1 ±2 cm-1 、1013 cm-1 ±2 cm-1 、1128 cm-1 ±2 cm-1 及1370 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 (31')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其藉由選自由以下之(i)及(ii)所組成之群之1種以上物理化學性質賦予特徵： (i)於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°及25.4°±0.2°處具有特徵峰； (ii)於拉曼光譜中，於829 cm-1 ±2 cm-1 、989 cm-1 ±2 cm-1 、1013 cm-1 ±2 cm-1 、1128 cm-1 ±2 cm-1 及1370 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 (32')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其藉由選自由以下之(i)及(ii)所組成之群之1種以上物理化學性質賦予特徵： (i)於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°及19.4°±0.2°處具有特徵峰； (ii)於拉曼光譜中，於829 cm-1 ±2 cm-1 、989 cm-1 ±2 cm-1 、1013 cm-1 ±2 cm-1 、1128 cm-1 ±2 cm-1 及1370 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 (33')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其藉由選自由以下之(i)及(ii)所組成之群之1種以上物理化學性質賦予特徵： (i)於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°、26.6°±0.2°、27.8°±0.2°及32.8°±0.2°、或 繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°及27.8°±0.2°處具有特徵峰； (ii)於拉曼光譜中，於829 cm-1 ±2 cm-1 、989 cm-1 ±2 cm-1 、1013 cm-1 ±2 cm-1 、1128 cm-1 ±2 cm-1 及1370 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 (34')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其藉由選自由以下之(i)及(ii)所組成之群之1種以上物理化學性質賦予特徵： (i)於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°、26.6°±0.2°、27.8°±0.2°及32.8°±0.2°處具有特徵峰； (ii)於拉曼光譜中，於829 cm-1 ±2 cm-1 、989 cm-1 ±2 cm-1 、1013 cm-1 ±2 cm-1 、1128 cm-1 ±2 cm-1 及1370 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 (35')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其藉由選自由以下之(i)及(ii)所組成之群之1種以上物理化學性質賦予特徵： (i)於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°及27.8°±0.2°處具有特徵峰； (ii)於拉曼光譜中，於829 cm-1 ±2 cm-1 、989 cm-1 ±2 cm-1 、1013 cm-1 ±2 cm-1 、1128 cm-1 ±2 cm-1 及1370 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 (36'')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其藉由選自由以下之(a)及(b)所組成之群之1種以上光譜及/或曲線賦予特徵： (a)與圖1實質上一致之粉末X射線繞射光譜； (b)與圖2實質上一致之拉曼光譜。
(37'')如上述項目(1')記載之結晶，其藉由與圖6實質上一致之拉曼光譜賦予特徵。 (38'')如上述項目(1')記載之化合物之二水合物結晶，其藉由選自由以下之(i)及(ii)所組成之群之1種以上物理化學性質賦予特徵： (i)於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、11.8°±0.2°、15.2°±0.2°及17.7°±0.2°處具有特徵峰； (ii)於拉曼光譜中，於871 cm-1 ±2 cm-1 、996 cm-1 ±2 cm-1 、1114 cm-1 ±2 cm-1 、1234 cm-1 ±2 cm-1 、1340 cm-1 ±2 cm-1 及1577 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 (39'')如上述項目(1')記載之化合物之二水合物結晶，其藉由選自由以下之(i)及(ii)所組成之群之1種以上物理化學性質賦予特徵： (i)於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、11.8°±0.2°、15.2°±0.2°、17.7°±0.2°、20.6°±0.2°、20.8°±0.2°、26.5°±0.2°、27.1°±0.2°及29.1°±0.2°處具有特徵峰； (ii)於拉曼光譜中，於871 cm-1 ±2 cm-1 、996 cm-1 ±2 cm-1 、1114 cm-1 ±2 cm-1 、1234 cm-1 ±2 cm-1 、1340 cm-1 ±2 cm-1 及1577 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 (40'')如上述項目(1')記載之化合物之二水合物結晶，其藉由選自由以下之(a)及(b)所組成之群之1種以上光譜及/或曲線賦予特徵： (a)與圖4實質上一致之粉末X射線繞射光譜； (b)與圖6實質上一致之拉曼光譜。 (41'')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其於以298.15 K進行測定之情形時，與以下之結晶學資料實質上一致： 空間群：P1 a＝9.8720(5) Å b＝10.9952(5) Å c＝12.2781(6) Å α＝67.712(4)° β＝80.870(4)° γ＝80.870(4)°。 (42'')如上述項目(1')記載之化合物之無水物I型結晶，其於以298.15 K進行測定之情形時，藉由以下之結晶學資料賦予特徵： 空間群：P1 a＝9.9 ű0.5 Å b＝11.0 ű0.5 Å c＝12.3 ű0.5 Å α＝67.7°±0.5° β＝80.9°±0.5° γ＝86.9°±0.5°。
又，本發明係關於以下之項目(1)至(34)。 (1)一種化合物或其溶劑合物之結晶，其中該化合物以式(I)表示： [化8]
Figure 02_image018
。 (2)如上述項目(1)記載之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°或7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、19.4°±0.2°處具有特徵峰。 (3)如上述項目(1)記載之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°、26.6°±0.2°、27.8°±0.2°、32.8°±0.2°或7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°、27.8°±0.2°處具有特徵峰。 (4)一種醫藥組合物，其包含如上述項目(1)至(3)之任一項記載之結晶。 (5)一種結晶之製造方法，其中該結晶為如上述項目(1)至(3)之任一項記載之結晶。 (6)一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(IV)表示： [化11]
Figure 02_image020
(式中，R1 為C1-C4烷基)；且該製造方法之特徵在於：使式(II)： [化9]
Figure 02_image022
所表示之化合物或其鹽與式(III)： [化10]
Figure 02_image024
(式中，R1 為C1-C4烷基)所表示之化合物或其鹽， 於選自由氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂、溴化鋰、對甲苯磺酸、甲磺酸及三氟甲磺酸所組成之群之1種以上添加劑之存在下反應。 (7)如上述項目(6)記載之製造方法，其中添加劑為氯化鋰。 (8)一種化合物之對甲苯磺酸鹽之製造方法，其中該化合物以式(IV-A)表示： [化12]
Figure 02_image026
(式中，R1 為C1-C4烷基)；且該製造方法之特徵在於：藉由如上述項目(6)或(7)記載之製造方法獲得式(IV)所表示之化合物或其鹽，並添加對甲苯磺酸。 (9)一種化合物之對甲苯磺酸鹽之製造方法，其中該化合物以式(IV-A)表示： [化13]
Figure 02_image028
(式中，R1 為C1-C4烷基)；且該製造方法之特徵在於：於如上述項目(6)記載之製造方法中，添加劑為對甲苯磺酸。 (10)如上述項目(6)至(9)之任一項記載之製造方法，其中R1 為甲基。 (11)一種化合物之對甲苯磺酸鹽，其中該化合物以式(IV-B)表示： [化14]
Figure 02_image030
。 (12)一種化合物之1/2硫酸鹽之製造方法，其中該化合物以式(V)表示： [化16]
Figure 02_image032
； 且該製造方法之特徵在於：對式(IV-B)： [化15]
Figure 02_image034
所表示之化合物之對甲苯磺酸鹽進行氫化分解反應，並添加硫酸。 (13)一種化合物之1/2硫酸鹽，其中該化合物以式(V)表示： [化17]
Figure 02_image036
。 (14)一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(I)表示： [化19]
Figure 02_image038
； 且該之製造方法之特徵在於：將式(VI)： [化18]
Figure 02_image040
(式中，R1 為C1-C4烷基)所表示之化合物或其鹽，於選自由異丙醇、四氫呋喃及第三丁醇所組成之群之1種以上溶劑之存在下進行水解反應。 (15)如上述項目(14)記載之製造方法，其中R1 為甲基。 (16)一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(VI)表示： [化21]
Figure 02_image042
(式中，R1 為甲基)；且該製造方法包括如下步驟：藉由如上述項目(6)至(10)之任一項記載之方法製造式(IV-B)： [化20]
Figure 02_image044
所表示之化合物之對甲苯磺酸鹽。 (17)一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(VI)表示： [化23]
Figure 02_image046
(式中，R1 為甲基)；且該製造方法包括如下步驟：藉由如上述項目(12)記載之方法製造式(V)： [化22]
Figure 02_image048
所表示之化合物之1/2硫酸鹽。 (18)一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(VI)表示： [化26]
Figure 02_image050
(式中，R1 為甲基)；且該製造方法包括如下步驟：藉由如上述項目(6)至(10)之任一項記載之方法製造式(IV-B)： [化24]
Figure 02_image052
所表示之化合物之對甲苯磺酸鹽；及藉由如上述項目(12)記載之方法製造式(V)： [化25]
Figure 02_image054
所表示之化合物之1/2硫酸鹽。 (19)一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(I)表示： [化28]
Figure 02_image056
； 且該製造方法之特徵在於：藉由如上述項目(16)至(18)之任一項記載之製造方法獲得式(VI)： [化27]
Figure 02_image058
(式中，R1 為甲基)所表示之化合物或其鹽，並將所獲得之式(VI)所表示之化合物或其鹽於選自由異丙醇、四氫呋喃及第三丁醇所組成之群之1種以上溶劑之存在下進行水解反應。 (20)如上述項目(4)記載之醫藥組合物，其為P2X3 及/或P2X2/3 拮抗劑。 (21)如上述項目(4)記載之醫藥組合物，其用於慢性咳嗽之治療及/或預防。 (22)如上述項目(4)記載之醫藥組合物，其用於難治性慢性咳嗽之治療及/或預防。 (23)一種P2X3 及/或P2X2/3 拮抗劑，其特徵在於含有如上述項目(1)至(3)之任一項記載之結晶。 (24)一種慢性咳嗽之治療及/或預防劑，其特徵在於含有如上述項目(1)至(3)之任一項記載之結晶。 (25)一種難治性慢性咳嗽之治療及/或預防劑，其特徵在於含有如上述項目(1)至(3)之任一項記載之結晶。 (26)一種慢性咳嗽之治療及/或預防方法，其特徵在於投予包含如上述項目(1)至(3)之任一項記載之結晶之醫藥組合物。 (27)一種難治性慢性咳嗽之治療及/或預防方法，其特徵在於投予包含如上述項目(1)至(3)之任一項記載之結晶之醫藥組合物。 (28)一種如上述項目(1)至(3)之任一項記載之結晶之用途，其用於製造用以治療及/或預防慢性咳嗽之醫藥。 (29)一種如上述項目(1)至(3)之任一項記載之結晶之用途，其用於製造用以治療及/或預防難治性慢性咳嗽之醫藥。 (30)如上述項目(1)至(3)之任一項記載之結晶，其用於慢性咳嗽之治療及/或預防。 (31)如上述項目(1)至(3)之任一項記載之結晶，其用於難治性慢性咳嗽之治療及/或預防。 (32)如上述項目(1)記載之結晶，其藉由與圖1實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (33)如上述項目(2)記載之結晶，其藉由與圖1實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (34)如上述項目(3)記載之結晶，其藉由與圖1實質上一致之粉末X射線繞射光譜賦予特徵。 (35)如上述項目(1)記載之結晶，其藉由與圖2實質上一致之拉曼光譜賦予特徵。 (36)如上述項目(2)記載之結晶，其藉由與圖2實質上一致之拉曼光譜賦予特徵。 (37)如上述項目(3)記載之結晶，其藉由與圖2實質上一致之拉曼光譜賦予特徵。 [發明之效果]
本發明之結晶作為式(I)所表示之化合物之醫藥原體有用。即，含有本發明之結晶之醫藥組合物作為慢性咳嗽或難治性慢性咳嗽之治療劑或預防劑非常有用。 又，本發明之結晶當中，無水物I型結晶及二水合物結晶作為醫藥原體有用。 進而，無水物I型結晶可例舉如下特徵。 (i)結晶之壓縮度(%)較低，結晶之流動性良好。 (ii)為不含ICH編碼Q3C中所規定之殘留溶劑之結晶形式。 (iii)固體穩定性較高，於醫藥原體之保存中生成之類緣物質之種類較少。 又，二水合物結晶可例舉上述(ii)及(iii)之特徵。 並且，本發明之製造方法能夠製造作為製造中間物有用之式(IV)及式(V)所表示之化合物、以及式(I)所表示之化合物及其結晶。 本製造方法為工業上優異之製造方法，作為本發明之製造方法之特徵，可例舉如下方面。 (a)於製造式(IV)所表示之化合物之步驟中，藉由添加LiCl等，能夠促進氮雜-麥可加成反應速度。 (b)於製造式(V)所表示之化合物之步驟中，藉由以1/2硫酸鹽之形式獲得產物，能夠以高產率獲得。 (c)於製造式(I)所表示之化合物之步驟中，藉由使用異丙醇等作為反應溶劑，能夠抑制外消旋化。
固體形態之選擇及控制對於特別是成為藥物之化合物較重要。固體形態之慎重選擇及控制能夠減少與化合物相關之製造、配製或投予之問題。
只要未特別提及，則本說明書中及申請專利範圍記載之數值為大致之值。數值之變動起因於裝置校準、裝置誤差、物質之純度、結晶大小、樣品大小、溫度、及其他因素。
本說明書中所使用之「結晶」意指構成之原子、離子、分子等三維地規律地排列而成之固體，與不具有此種規律之內部結構之非晶質固體相區別。本發明之結晶可為單晶、雙晶、多晶等。 進而，「結晶」中有時存在多晶型，包含該等在內稱為「結晶形態」，包含於本發明中。 除此以外，「式(I)所表示之化合物」可形成與水之溶劑合物(即，水合物)或與普通有機溶劑之溶劑合物，此種溶劑合物亦包含於本發明之範圍內。 結晶形態及結晶度例如可藉由包括粉末X射線繞射測定、拉曼光譜法、紅外吸收光譜測定法、水分吸附脫附測定、示差掃描熱量測定、及溶解特性之諸多技術進行測定。
本說明書中所使用之「鹽」意指例如「式(I)所表示之化合物」與反向分子於同一晶格內規律地排列，且可包含任意數量之反向分子。係指於晶格中於化合物與反向分子之間藉由質子轉移而介導離子鍵者。
鹽形成之研究係提供於不改變其化學結構之情況下改變藥劑之物理化學特徵及所獲得之生物學特徵之方法。鹽之形成可對藥劑之特性產生很大影響。於選擇適當之鹽時，鹽之吸濕性、穩定性、溶解度及加工特性亦為重要之觀點。鹽之溶解度可能會影響其作為藥劑使用之適性。於水性溶解度較低之情形時，生體內(in vivo)投予時之溶解速度於吸收過程中會受到速率限制，可能會帶來較低之生體可用率。又，由於水性溶解度較低，藉由注射進行投予可能變得困難，因此在適當之投予路徑之選擇上可能產生限制。
上述「式(I)所表示之化合物」可轉換為溶劑合物、藥學上所容許之鹽、或鹽之溶劑合物。於本發明之一態樣中，本化合物為鹼加成鹽之形式。鹼加成鹽包含由包含無機及有機鹼之藥學上所容許之非毒性鹼所製造之鹽。來自無機鹼之鹽包含鋁、鈣、鋰、鉀、鎂、鈉、鋅及其他金屬鹽，但並不限定於此。來自藥學上所容許之非毒性鹼之鹽包含一級、二級或三級胺類、天然存在之取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂、例如精胺酸、甜菜鹼、苄星、咖啡因、膽鹼、氯普魯卡因、環普魯卡因、N'N'-二苄基乙二胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基-胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-𠰌啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙基胺、離胺酸、葡甲胺、𠰌啉、哌𠯤、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、三級丁胺(2-甲基丙烷-2-胺)、可可鹼、包含三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇等之取代胺類、以及非毒性銨及四級銨、及包含銨、四甲基銨、四乙基銨但不限定於該等之陽離子之鹽。
「式(I)所表示之化合物」、「式(II)所表示之化合物」、「式(IV)所表示之化合物」、「式(IV-A)所表示之化合物」、「式(IV-B)所表示之化合物」及「式(V)所表示之化合物」之酸加成鹽之例中，包含具有無機酸例如鹽酸、氫溴酸、正磷酸、硝酸、磷酸或硫酸等、或有機酸例如甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、反丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、水楊酸、順丁烯二酸、甘油磷酸、酒石酸、苯甲酸、麩胺酸、天冬胺酸、苯磺酸、2-萘磺酸等萘磺酸、己酸或乙醯水楊酸等者。
本說明書中所使用之「溶劑合物」例如指相對於「式(I)所表示之化合物」與任意數量之溶劑分子規律地排列者。 作為溶劑分子，例如可例舉：乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二㗁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、N-甲基吡咯啶酮、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、萘滿、甲苯、1,1,2-三氯乙烯、二甲苯、乙酸、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、乙酸正丁酯、第三丁基甲醚、異丙苯、二甲基亞碸、乙酸乙酯、二乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氫呋喃、水(即水合物)、乙醇、丙酮、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙基酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸及三氟乙酸。 較佳為可例舉：乙酸、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸正丁酯、第三丁基甲醚、異丙苯、二甲基亞碸、乙酸乙酯、二乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氫呋喃、水(即水合物)、乙醇、丙酮、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙基酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸及三氟乙酸。 更佳為可例舉：水(即水合物)、乙醇、丙酮、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙基酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸及三氟乙酸等。 又，藉由將「式(I)所表示之化合物」放置於大氣中，會吸收水分，存在附著吸附水之情況、或形成水合物之情況。 關於「式(II)所表示之化合物」、「式(III)所表示之化合物」、「式(IV)所表示之化合物」、「式(IV-A)所表示之化合物」、「式(IV-B)所表示之化合物」、「式(V)所表示之化合物」及「式(VI)所表示之化合物」，亦可形成溶劑合物。
本發明之水合物或其結晶例如相對於「式(I)所表示之化合物」含有約2莫耳當量之水分子。作為本發明之水合物結晶，較佳為可例舉二水合物。 本發明之水合物或其結晶之水分含量例如可例舉4.7～9.7重量%。較佳為可例舉約5.6～7.6重量%(二水合物之理論值為6.6%，但由於附著於結晶之水之影響，亦存在水分含量變高之情況、或於測定前結晶中之水之一部分脫附而使水分含量變低之情況)。
本發明之結晶亦可為氘轉換體。本發明之結晶亦可利用同位素(例如3 H、14 C、35 S、125 I等)進行標記。
本說明書中所使用之「無水物」與「無溶劑合物」、「非溶劑合物」、「無水合物」及「非水合物」同義。
式(I)： [化29]
Figure 02_image060
所表示之化合物為專利文獻9中所記載之P2X3 及/或P2X2/3 拮抗劑。作為慢性咳嗽之治療劑或預防劑非常有用。式(I)所表示之化合物可參考本案實施例進行製備。
式(I)所表示之化合物之互變異構物為式(I')： [化30]
Figure 02_image062
所表示之化合物(胺基體)，與式(I)所表示之化合物同樣地具有P2X3 及/或P2X2/3 受體拮抗之作用。 又，式(VI)所表示之化合物亦可與上述同樣地地採用互變異構物。 [化31]
Figure 02_image064
式(I)所表示之化合物亦包含式(I)所表示之化合物(亞胺基體)與式(I')所表示之化合物(胺基體)之混合物，可以任意比率進行混合。關於式(VI)所表示之化合物，亦同樣如此。 再者，關於式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶，進行單晶結構分析之結果是確認獲得了以下之分子結構(亞胺基體)(關於詳情，於實施例3中記載)。 [化32]
Figure 02_image066
關於式(I)所表示之化合物之二水合物結晶及式(I)所表示之化合物之無水物II型結晶，分子結構(胺基體/亞胺基體)未進行鑑定。
(粉末X射線繞射(XRPD)) 一般而言，結晶性有機化合物係由在三維空間上週期性地排列之多個分子構成。結構週期性通常表現出能夠藉由大部分分光學探針(例如，X射線繞射、紅外光譜、拉曼光譜及固體NMR)明確地區別之物理特性。其中，粉末X射線繞射(XRPD)係用以測定固體結晶性之感度最佳之分析法之一。若X射線照射至結晶上，則於晶格面反射，並相互干涉，僅滿足由布勒格定律所預測之條件的方向上之繞射線之強度增大，呈現出與結構週期對應的有序之繞射線。另一方面，關於非晶質固體，未確認到有序之繞射線。非晶質固體通常於其結構之中不具有有序之重複週期，因而不會產生繞射現象，呈現出無特徵之較寬之XRPD圖案(亦稱為暈圈圖案(Halo Pattern))。
式(I)所表示之化合物之無水物之結晶形態可藉由粉末X射線繞射圖案或特徵峰賦予特徵。式(I)所表示之化合物之無水物之結晶形態因特徵性繞射峰之存在而能夠與其他結晶形態(例如水合物結晶等)區別。本說明書中所使用之特徵性繞射峰係自所觀察到之繞射圖案中所選擇之波峰。於區分複數個結晶時，於該結晶中發現但在其他結晶中未發現之波峰成為確定該結晶時較佳之特徵峰，而不是波峰之大小。只要為此種特徵峰，即便一個或兩個波峰亦能夠對該結晶賦予特徵。對所測得之圖進行比較，若該等特徵峰一致，則可謂粉末X射線繞射光譜實質上一致。
一般而言，粉末X射線繞射中之繞射角度(2θ)可能會於±0.2°之範圍內產生誤差，因此需要理解為粉末X射線繞射之繞射角度之值亦包含±0.2°左右之範圍內之數值。因此，本發明不僅包含粉末X射線繞射中之波峰之繞射角度完全一致之結晶，亦包含波峰之繞射角度於±0.2°左右之誤差內一致之結晶。
已知以下之表及圖中所表示之波峰之強度通常可能因諸多因素而有所變動，例如結晶對X射線光束之選擇性配向之效果、粗大粒子之影響、供分析之物質之純度或樣品之結晶度。又，關於波峰位置，亦可能基於樣品之高度變動而位移。進而，若使用不同之波長進行測定，則根據布勒格式(nλ＝2dsinθ)獲得不同之位移，此種由於使用不同之波長而獲得之不同之XRPD圖案亦包含於本發明之範圍內。
單晶結構分析(參照櫻井敏雄著之「X射線結構分析指南」裳華房發行(1983年)，Stout & Jensen著之 X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968)等)係確定結晶的方法之一，可獲得該結晶之結晶學參數，進而獲得原子座標(表示各原子之空間位置關係之值)及三維結構模型。於對如本發明之複合體之結晶結構進行鑑定時，可使用單晶結構分析。
(拉曼光譜法) 拉曼光譜顯示分子或複合體系之振動之特徵。其起源在於分子與包含光線之光之粒子即光子之間之非彈性碰撞。分子與光子之碰撞帶來能量之交換，其結果為能量產生變化，藉此光子之波長產生變化。即，拉曼光譜係光子入射至對象分子時所發出之波長極窄之光譜線，因此作為光源，可使用雷射等。各拉曼線之波長藉由自入射光之波數位移來表示，其係拉曼線與入射光之波長之逆數之間之差。拉曼光譜係測定分子之振動狀態者，其由該分子結構來確定。 一般而言，拉曼光譜中之吸收帶(cm-1 )於±2 cm-1 之範圍內可能會產生誤差，因此需要理解為，上述吸收峰之值亦包含±2 cm-1 左右之範圍內之數值。因此，本發明不僅包含拉曼光譜中之吸收帶之波峰完全一致之結晶，亦包含吸收帶之波峰於±2 cm-1 左右之誤差內一致之結晶。
(紅外吸收光譜測定法(IR法)) 紅外吸收光譜測定法係針對各波數來測定紅外線通過試樣時被吸收之程度之方法。紅外吸收光譜通常以橫軸上記錄波數、縱軸上記錄透過率或吸光度之圖表來表示。吸收峰之波數及透過率(或吸光度)除可於圖表上讀取以外，還可使用藉由資料處理裝置而得之算出值。紅外吸收光譜由該物質之化學結構來確定。因此，可測定各種波數下之吸收來對物質進行確認或定量。多晶型之判別可藉由對該多晶型上特徵性官能基，即主要與晶體結構中之氫鍵相關之官能基例如C=O鍵、OH鍵及NH鍵等，以及其他特徵性官能基，例如，C-X(鹵素)鍵、C=C鍵及C≡C鍵等之吸收帶進行比較來進行。自與特徵性官能基對應之約20個吸收峰、更佳為約10個吸收峰、最佳為約5個吸收峰進行選擇。通常，試樣之吸收光譜係於波數4000 cm-1 ～400 cm-1 之範圍內進行測定。吸收光譜之測定係於與進行裝置之解析度、波數刻度及波數精度之確認時相同之操作條件下進行。
一般而言，紅外吸收光譜測定中之吸收帶(cm-1 )於±2 cm-1 之範圍內可能會產生誤差，因此需要理解為，上述吸收峰之值亦包含±2 cm-1 左右之範圍內之數值。因此，本發明不僅包含紅外吸收光譜測定中之吸收帶之波峰完全一致之結晶，亦包含吸收帶之波峰於±2 cm-1 左右之誤差內一致之結晶。
紅外吸收光譜之測定方法有溴化鉀片劑法、溶液法、漿料法、液膜法、薄膜法、氣體試樣測定法、ATR法、擴散反射法等。其中，ATR法(Attenuated total reflection，減弱全反射)稱為全反射測定法，為反射法之一。該方法係使試樣與由如KRS-5之高折射率之物質所製作之稜鏡之表面密接，使光以臨界角以上之角度入射至稜鏡，測定於稜鏡與試樣之邊界產生全反射之光，獲得吸收光譜之方法。可利用ATR法進行測定之條件之一為稜鏡之折射率大於試樣，因此需要根據試樣來變換稜鏡之材質。又，作為其他條件，稜鏡與試樣必須密接。因此，適合於液體、粉末、塑膠、柔軟之橡膠等之測定，具有於不對試樣進行化學或物理處理之情況下便可進行測定之優勢。另一方面，擴散反射法係於粉末試樣之測定中不製作溴化鉀片劑，於粉末狀態下直接測定之方法。若對試樣照射光，則會產生於粉末表面正反射而射向外部之光、及進入試樣內部並反覆進行透過及擴散後射向表面之擴散反射光(散射光)，於擴散反射法中，使用後者獲得吸收光譜。
(固體13 C-NMR(核磁共振)) 固體13 C-NMR由於(i)光譜數與對象化合物之碳數一致、(ii)化學位移範圍寬於1 H-NMR、(iii)訊號較固體1 H-NMR明顯，即便包含(iv)添加物，於不相互作用之情形時，化學位移亦不變化等，故而對結晶形式之特定有用。再者，根據所使用之特定之分光計及分析者之試樣製備技法，可預測所觀察到之化學位移稍有變動。固體13 C-NMR光譜之誤差範圍為約±0.5 ppm。
(示差掃描熱量測定法(DSC)) DSC係熱分析之主要測定方法之一，係對作為原子・分子之集合體之物質之熱性質進行測定之方法。 藉由DSC測定醫藥活性成分之與溫度或時間相關之熱量變化，並將所獲得之資料相對於溫度或時間進行繪圖，藉此獲得示差掃描熱量曲線。根據示差掃描熱量曲線可獲得關於醫藥活性成分熔解時之設定溫度(on-set temperature)、伴隨熔解之吸熱波峰曲線之最大值及焓之資訊。 關於DSC，已知觀察到之溫度可能取決於溫度變化速度以及所使用之試樣製備技法及特定之裝置。因此，DSC中之「熔點」係指不易受試樣之製備技法之影響之設定溫度。根據示差掃描熱量曲線所獲得之設定溫度之誤差範圍為約±2℃。於結晶之同一性之認定中，不僅熔點，整體之圖案亦重要，因測定條件或測定機器而可能多少有所變化。
(示差熱熱重量同步測定法(TG/DTA)) TG/DTA係熱分析之主要測定方法之一，係測定作為原子・分子之集合體之物質之重量及熱性質之方法。 TG/DTA係測定醫藥活性成分之與溫度或時間相關之重量及熱量變化之方法，藉由將所獲得之資料相對於溫度或時間進行繪圖，可獲得TG(熱重量)及DTA(示差熱)曲線。根據TG/DTA曲線，可獲得與醫藥活性成分之分解、脫水、氧化、還原、昇華、蒸發相關之重量及熱量變化之資訊。 關於TG/DTA，已知所觀察到之溫度、重量變化可能取決於溫度變化速度以及所使用之試樣製備技法及特定之裝置。因此，TG/DTA中之「熔點」係指不易受試樣之製備技法之影響之設定溫度。於結晶之同一性之認定中，不僅熔點，整體之圖案亦重要，因測定條件或測定機器而可能多少有所變化。
(水分吸附脫附等溫線測定法(DVS)) 水分吸附脫附等溫線測定係藉由針對測定對象之固體測定各相對濕度條件下之重量變化來測量水分之吸附、脫附行為之測定法。 作為基本測定法，可以0%RH(相對濕度0%)下之乾燥重量為基準，每5%或10%地提高相對濕度，於各相對濕度下之重量穩定化後，根據自基準值之重量增加求出吸附水之量。同樣，可藉由自100%RH每5%或10%地降低相對濕度，來測定水之脫附量。 藉由對各相對濕度下之重量變化值進行繪圖，能夠獲得吸附脫附等溫線。根據該結果，能夠探討各濕度下之附著水分之吸附、脫附現象。又，於無水物結晶因濕度而與水合物結晶相互進行結晶轉變之情形時，能夠計算出產生結晶轉變之濕度、及結晶水之量。 由於附著水、及結晶水之吸附脫附受粒徑、結晶度、晶體習性等之影響，因此測定結果可能多少有所變化。
含有本發明之結晶之醫藥組合物作為慢性咳嗽之治療劑或預防劑非常有用。
本發明之結晶可以其本身對人類患者進行投予、或可以將該結晶與適當之載體或賦形劑混合而成之醫藥組合物進行投予。藥物之配方及用於投予之技術可將業者所知之製劑配方或技術加以組合並適當選擇來使用。
本發明之結晶或含有該等之醫藥組合物之投予路徑並不限定，可包含經口、直腸、經黏膜或腸投予或者肌內、皮下、脊髓內、鞘內、直接性心室內、靜脈內、玻璃體內、腹腔內、鼻腔內、眼內、及注射。較佳之投予路徑為經口。
本發明之醫藥組合物可藉由該領域中廣為人知之製法，例如慣用之混合、溶解、顆粒化、糖衣-製作、粉末化、乳化、膠囊化、覆埋、冷凍乾燥製程來製造。
本發明之結晶或含有該等之醫藥組合物可使用水性溶液，較佳為生理學上適合之林葛爾氏溶液或生理鹽水之類之緩衝液，藉由注射進行投予。
本發明之結晶或含有該等之醫藥組合物可使用與應滲透之屏障適合之滲透劑進行經黏膜投予。該滲透劑通常可使用該領域中已知者。
本發明之結晶或含有該等之醫藥組合物可藉由配合該領域中廣為人知之醫藥上所容許之載體進行經口投予。可根據該載體，將本發明之結晶製成片劑、丸劑、口含錠、糖衣錠、膠囊劑、液劑、凝膠、糖漿、懸浮劑進行投予。經口投予用之醫藥組合物可藉由如下方式來製作：使用固體賦形劑，若有需要，添加其他適當之輔助劑，其後，將所獲得之混合物進行粉碎，並對顆粒之混合物進行處理獲得片劑或糖衣錠核。
有用之賦形劑特別是包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇之糖等填充劑，例如為玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉及馬鈴薯澱粉等纖維素製備物，明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及/或羧甲基纖維素鈉等。若有需要，可添加瓊脂、海藻酸等崩解劑。亦可使用海藻酸鈉等鹽。
可用於經口投予之醫藥組合物包括用明膠所製作之推入配合式膠囊(push-fit capsule)、用明膠及甘油或山梨糖醇等塑化劑所製作之密封膠囊等。推入配合式膠囊可包含與乳糖等填充劑、澱粉等黏合劑及/或滑石或硬脂酸鎂等潤滑劑混合而成之有效成分。
醫藥組合物亦可包含適當之固體或凝膠相之載體或賦形劑。此種載體或賦形劑例如可例舉：碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠、聚乙二醇等聚合物。
於本發明之結晶或其醫藥組合物中，治療有效量最初可根據細胞培養分析進行估計。繼而，可以達成包括在細胞培養中所確定之IC50(即，本發明之結晶或其醫藥組合物達成抑制PK活性之最大值一半的濃度)之循環濃度範圍之方式加大投予量，以於動物模型中使用。繼而，可使用此種資訊更準確地確定人類的有用劑量。
本發明之結晶或其醫藥組合物之治療效果可在細胞培養或實驗動物中藉由標準醫藥方法進行測定。例如，可根據專利文獻9中記載之生物試驗方法進行評價。自該等細胞培養分析及動物實驗所獲得之資料可用於規定用於人類之投予量範圍。投予量可根據所使用之投予形態及所利用之投予路徑而變化。關於準確之配方投予路徑及投予量，可由各醫生考慮患者之狀態而進行選擇。
可將本發明之結晶或其醫藥組合物與其他藥劑加以組合以治療疾病及障礙亦係本發明之態樣。
根據本發明，可提供式(I)所表示之化合物之無水物結晶或水合物結晶。該結晶性固體至少具有以下之任一特徵。 (1)對熱、濕度、溶劑、光等之穩定性良好，保存穩定性較高。 (2)著色穩定性良好。 (3)對水或有機溶劑之溶解度良好。 (4)對水或有機溶劑之溶解速度較快。 (5)為高純度。 (6)有機溶劑之殘存率較低。 (7)過濾、離心分離、製劑化等之操作性優異。 (8)比容較小。 (9)不易帶電。 (10)可於環境負荷較少之條件下以高產率製造，可大量製造。 (11)作為注射劑等之醫藥活性成分或其製造用原體有用。 (12)由於能夠控制至不伴隨血管痛之靜脈注射所適合之pH值範圍，故而對進行製劑時之液量控制或賦形劑之削減等有利。 (13)流動性良好。 (14)壓縮度(%)較低。 特別是本發明之結晶性固體即便於較寬之濕度範圍(例：25～99%RH等)或過於苛刻之環境下(例：多濕下)亦穩定性較高。
以下對本說明書中所使用之各用語之含義進行說明。各用語只要未特別申明，則單獨使用之情形、或與其他用語組合使用之情形均以相同之含義來使用。 用語「由……所組成」意指僅具有構成要件。 用語「包含」意指不限定於構成要件，不排除未記載之要素。
以下，針對本發明一面揭示實施形態一面進行說明。涵蓋整個本說明書，關於單數形式之表現，只要未特別提及，則應理解為亦包含其複數形式之概念。因此，關於單數形式之冠詞(例如，於英語之情形時，「a」、「an」、「the」等)，只要未特別提及，則應理解為亦包含其複數形式之概念。 又，關於本說明書中所使用之用語，只要未特別提及，則應理解為以該上述領域中通常所使用之含義來使用。因此，只要未另外進行定義，本說明書中所使用之所有專業用語及科學技術用語具有與由本發明所屬之領域之業者通常所理解之含義相同之含義。於矛盾之情形時，本說明書(包括定義)優先。
「鹵素」包含氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。特佳為氟原子及氯原子。
「烷基」包含碳數1～15較佳為碳數1～10、更佳為碳數1～6、進而較佳為碳數1～4之直鏈或支鏈狀之烴基。例如可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。 作為「烷基」之較佳之態樣，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基。作為進而較佳之態樣，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基。 「C1-C4烷基」可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
本發明包括製造式(IV)： [化35]
Figure 02_image068
(式中，R1 為C1-C4烷基)所表示之化合物或其鹽之步驟，該步驟之特徵在於：使式(II)： [化33]
Figure 02_image070
所表示之化合物或其鹽與式(III)： [化34]
Figure 02_image072
(式中，R1 為C1-C4烷基)所表示之化合物或其鹽， 於選自由氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂、溴化鋰、對甲苯磺酸、甲磺酸及三氟甲磺酸所組成之群之1種以上添加劑之存在下反應。 式(II)所表示之化合物或其鹽、及式(III)所表示之化合物或其鹽可利用市售試劑並按照公知之方法來製造、或可使用市售品。
作為溶劑，只要不阻礙反應，則無特別限定，可使用甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、及該等之混合溶劑。例如可使用甲醇。
反應溫度通常係於室溫至溶劑回流之溫度之範圍內實施。例如可於-10℃～溶劑回流之溫度之範圍內進行。例如可於80℃下進行。
反應時間為1～20小時，例如為5～7小時。
相對於式(II)所表示之化合物，式(III)所表示之化合物之使用量通常可使用1.0～10.0當量，例如2.0～4.0當量，例如3.0當量。
作為添加劑，可使用氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂、溴化鋰、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。可選擇複數種該等添加劑同時使用。 相對於式(II)所表示之化合物，添加劑之使用量通常可使用0.1～5.0當量，例如1.0～2.0當量，例如1.0～1.5當量。
本發明包括製造式(IV-A)： [化37]
Figure 02_image074
(式中，R1 為C1-C4烷基)所表示之化合物之對甲苯磺酸鹽之步驟，該步驟之特徵在於：於式(IV)： [化36]
Figure 02_image076
(式中，R1 為C1-C4烷基)所表示之化合物或其鹽中添加對甲苯磺酸。 相對於式(II)所表示之化合物，對甲苯磺酸一水合物(或對甲苯磺酸水溶液)之使用量通常可使用0.5～2.0當量，例如0.8～1.0當量。
本發明包括製造式(V)： [化39]
Figure 02_image078
所表示之化合物之1/2硫酸鹽之步驟，該步驟之特徵在於：對式(IV-B)： [化38]
Figure 02_image080
所表示之化合物之對甲苯磺酸鹽進行氫化分解反應，並添加硫酸。 式(IV-B)所表示之化合物可按照上述步驟製造。
作為溶劑，只要不阻礙反應，則無特別限定，可使用甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、第三丁醇、四氫呋喃及該等之混合溶劑。例如，可使用甲醇。
反應溫度通常係於室溫至溶劑回流之溫度之範圍內實施。例如可於室溫～溶劑回流之溫度之範圍內進行。例如可於30～50℃下進行。
反應時間為30分鐘～20小時，例如為1～3小時。
作為氫解反應觸媒，可使用鈀碳、氫氧化鈀、鈀黑等。 相對於式(IV-B)所表示之化合物，氫解反應觸媒之使用量通常可使用0.01～1 w/w，例如0.1～0.3 w/w。
相對於式(IV-B)所表示之化合物，濃硫酸之使用量通常可使用0.01～0.5當量，例如0.3～0.4當量。
本發明包括製造式(I)： [化41]
Figure 02_image082
所表示之化合物或其鹽之步驟，該步驟之特徵在於：使式(VI)： [化40]
Figure 02_image084
(式中，R1 為C1-C4烷基)所表示之化合物或其鹽，於選自由異丙醇、四氫呋喃及第三丁醇所組成之群之1種以上溶劑之存在下進行水解反應。 式(VI)所表示之化合物可按照上述步驟及專利文獻6、7、8及9中記載之方法製造。
作為溶劑，只要不阻礙反應，則無特別限定，可使用異丙醇(2-丙醇)、四氫呋喃及第三丁醇及該等之混合溶劑。例如可使用異丙醇(2-丙醇)。
反應溫度通常可於-10℃至溶劑回流之溫度下進行。例如可於30℃～40℃下進行。
反應時間為0.1～20小時，例如為1～5小時。
作為鹼，可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。例如可使用氫氧化鈉。 相對於式(VI)所表示之化合物，鹼之使用量通常可使用2.0～5.0當量，例如2.0～3.0當量。 [實施例]
藉由以下之實施例進一步詳細地說明本發明。該等並不對本發明進行限定。關於數值(例如，量、溫度等)，應考慮到些許誤差及偏差。 只要未特別說明，則%為成分之重量%及組合物之總重量之重量%，壓力為大氣壓或與其相近之壓力。
(粉末X射線繞射圖案之測定) 依照日本藥典之一般試驗法中所記載之粉末X射線繞射測定法對各實施例中所獲得之結晶進行粉末X射線繞射測定。將測定條件示於以下。 (方法1) (裝置) Rigaku公司製造之SmartLab (操作方法) 測定法：反射法 使用波長：CuKα射線 管電流：200 mA 管電壓：45 kV 試樣板：玻璃 X射線之入射角：2.5° 取樣間隔：0.02° 檢測器：HyPix-3000(二維檢測模式) (方法2) (裝置) Bruker公司製造之D-8Discover (操作方法) 測定法：反射法 使用波長：CuKα射線 管電流：40 mA 管電壓：40 kV 試樣板：鋁 X射線之入射角：3°及12° (方法3) Bruker公司製造之D-8Discover (操作方法) 測定法：反射法 使用波長：CuKα射線 管電流：40 mA 管電壓：40 kV 試樣板：鋁 X射線之入射角：3°
(拉曼光譜之測定) 進行各實施例中所獲得之結晶之拉曼光譜之測定。將測定條件示於以下。 (方法1) 測定機器：LabRAM ARAMIS(HORIBA JOBIN YVON公司製造) 測定方法：顯微雷射拉曼光譜法 雷射波長：633 nm(He-Ne雷射) 繞射光柵：600 grooves/mm 檢測器：CCD檢測器 物鏡：20×(NA 0.25) 累計次數：5次 曝光時間：5秒 (方法2) 測定機器：RAMANTouch Vis2-NIR-SNU(Nanophoton公司製造) 測定方法：顯微雷射拉曼光譜法 雷射波長：532 nm 繞射光柵：1200 grooves/mm 檢測器：CCD檢測器 物鏡：20×(NA0.45) 累計次數：1次 曝光時間：3秒
(示差掃描熱量(DSC)之測定) 進行各實施例中所獲得之結晶之DSC之測定。稱取試樣約4.199 mg至鋁鍋中，簡易密封以進行測定。將測定條件示於以下。再者，藉由示差掃描熱量(DSC)之測定有可能於±2℃之範圍內會產生誤差。 裝置：TA Instruments Discovery 測定溫度範圍：0℃-220℃ 升溫速度：10℃/分鐘 氛圍：N2 50 mL/分鐘
(NMR測定) 存在如下情況：揭示NMR資料之情形時未記載所測得之所有波峰。
(HPLC(HIGH PERFOR MANCE LIQUID CHRO MATOGRAPHY，高效液相層析)測定) (方法A) 管柱：XBridge C18，
Figure 02_image086
4.6×150 mm，3.5 μm(Waters) 管柱烘箱：40℃ 流量：每分鐘1.0 mL UV檢測波長：254 nm 流動相A：0.1%三氟乙酸水溶液 流動相B：液相層析法用乙腈 將梯度程式示於表1。
[表1]
注入後之時間(分) 流動相A(vol%) 流動相B(vol%)
0〜4 85 15
4〜10 85→60 15→40
10〜13 60→10 40→90
13〜17 10 90
17〜17.01 10→85 90→15
17.01〜27 85 15
(方法B) 管柱：CHIRALPACK AS-RH，
Figure 02_image086
4.6×150 mm，5 μm(Daicel化學) 管柱烘箱：35℃ 流量：每分鐘1.0 mL UV檢測波長：254 nm 流動相A：液相層析法用純化水 流動相B：液相層析法用乙腈 將梯度程式示於表2。
[表2]
注入後之時間(分鐘) 流動相A(vol%) 流動相B(vo1%)
0〜14 80 20
14〜18 80→10 20→90
18〜24 10 90
24〜24.01 10→80 90→20
24.01〜30 80 20
(方法C) 管柱：CHIRALPACK IC，
Figure 02_image086
4.6×250 mm，5 μm(Daicel化學) 管柱烘箱：35℃ 流量：每分鐘1.0 mL UV檢測波長：262 nm 流動相：0.1%甲酸水溶液/液相層析法用乙腈混合液(3：2)
(方法D) 管柱：Cadenza CD-C18，
Figure 02_image086
3.0×150 mm，3 μm 管柱烘箱：50℃ 流量：每分鐘0.55 mL UV檢測波長：262 nm 流動相A：0.1%TFA水溶液 流動相B：乙腈 將梯度程式示於表3。
[表3]
時間(分鐘) 流動相A(%) 流動相B(%)
0 80 20
1 80 20
10 45 55
15 45 55
20 10 90
25 10 90
25.01 80 20
30 80 20
再者，需要理解，HPLC之滯留時間包含些許誤差。
(TG/DTA之測定) 稱取實施例7中所獲得之結晶約4.4 mg，裝入至鋁鍋，於開放系統中進行測定。測定條件如下所示。 裝置：Hitachi High-Technologies TG/DTA STA7200RV 測定溫度範圍：室溫-300℃ 升溫速度：10℃/分鐘
(單晶結構分析之測定及分析方法) 將單晶結構分析之測定條件及分析方法如下所示。 (裝置) Rigaku公司製造 XtaLAB P200 MM007 (測定條件) 測定溫度：25℃ 使用波長：CuKα射線(λ＝1.5418 Å) 軟體：CrysAlisPro 1.171.39.46e(Rigaku Oxford Diffraction，2018) (資料處理) 軟體：CrysAlisPro 1.171.39.46e(Rigaku Oxford Diffraction，2018) 資料進行過勞倫茲及偏光修正、吸收修正。 (晶體結構分析) 使用直接法程式ShelXT(Sheldrick, G.M., 2015)進行相位確定，精密化係使用ShelXL(Sheldrick, G.M., 2015)實施全矩陣(full-matrix)最小平方法。非氫原子之溫度因子均以各向異性進行精密化。氧O5上之氫原子H5係自差傅立葉圖導出，並進行了精密化。其餘氫原子係使用ShelXL之預設參數藉由計算進行導入，將其視為騎乘原子(riding atom)進行處理。所有氫原子係以各向同性參數進行精密化。R1(I＞2.00 s(I))為0.0470，根據最終之差傅立葉，確認並無電子密度之缺少或錯位。 圖7及圖8之製圖中使用了PLUTON(Spek，1991)/ORTEP(Johnson，1976)(50%機率水準)。 [實施例1]
化合物(3)之合成 [化42]
Figure 02_image091
[1]化合物(3)之合成 於室溫下，於(R)-(+)-1-苯基乙基胺(1)(20.01 g，165.1 mmol)中加入甲醇(20 mL)、及甲基丙烯酸甲酯(2)(49.64 g，495.8 mmol)。冷卻至-10℃後加入氯化鋰(7.07 g，167 mmol)。將反應液升溫至80℃，並攪拌6小時。將反應液冷卻至25℃，加入9.1%氯化鈉水溶液(77.03 g)，藉由分液將水層去除。於室溫下，於所獲得之水層中加入甲苯(61.04 g)，並藉由分液將水層去除。將所獲得之2個有機層合併，加入甲苯(16.99 g)並於50℃下進行減壓蒸餾去除。 將對甲苯磺酸一水合物(28.91 g，152.0 mmol)溶解於乙醇(16.00 g)中，製備對甲苯磺酸之乙醇溶液(44.91 g)。 於上述所製備之濃縮液中加入甲苯(155.91 g)，於室溫下加入在上述所製備之對甲苯磺酸之乙醇溶液(5.88 g)及化合物(3)之種晶(19.95 mg，0.05070 mmol)中加入甲苯(63 μL)使其懸浮而得之漿料。於所獲得之漿料中加入上述所製備之對甲苯磺酸之乙醇溶液(39.93 g)，加入乙醇(10 mL)並攪拌2小時，徹夜放置。冷卻至0℃並攪拌2小時，濾取固體，以粗產物之形式獲得化合物(3)(20.75 g，31.9%)。 於化合物(3)之粗產物之一部分(5.00 g)中加入甲苯(1.92 g)、乙酸乙酯(21.70 g)及甲醇(2.90 g)，於50℃下攪拌3小時。冷卻至0℃，濾取固體而獲得化合物(3)(4.65 g)。 元素分析：C 61.22%，H 7.09%，N 3.56%，S 8.12%1 H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.55 (br d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.83 (br dd, J = 13.2 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.47 (m, 7H)
[2]化合物(3)之種晶之合成 將(R)-(+)-1-苯基乙基胺(1)(2.00 g，16.5 mmol)、甲醇(1.59 g)、甲基丙烯酸甲酯(2)(4.97 g，49.6 mmol)及氯化鋰(0.70 g，17 mmol)於室溫下加以混合，升溫至80℃並攪拌4小時。將反應液冷卻至25℃，加入9.1%氯化鈉水溶液(7.70 g)，藉由分液將水層去除。於所獲得之有機層中加入甲苯(5.21 g)後，加入將對甲苯磺酸一水合物(2.88 g，15.1 mmol)溶解於甲醇(1.58 g)中所調整之對甲苯磺酸之甲醇溶液(4.46 g)。將該反應液加入至冷卻至0℃之甲苯(6.94 g)中，於0℃下攪拌30分鐘。濾取所析出之固體，藉此獲得化合物(3)之種晶(1.60 g，24.6%)。 [實施例1-1]
化合物(3)之合成 [化43]
Figure 02_image093
於室溫下，於(R)-(+)-1-苯基乙基胺(1)(20.00 g，165.0 mmol)中加入對甲苯磺酸一水合物(1.57 g，8.25 mmol)、及甲基丙烯酸甲酯(2、49.57 g，495.1 mmol)，升溫至99℃，並於99℃下反應16小時。冷卻至25℃後，於反應液中加入甲醇(8 mL)，其後與將對甲苯磺酸一水合物(27.31 g，143.6 mmol)溶解於乙酸乙酯(40 mL)及甲醇(4 mL)中而得之對甲苯磺酸溶液進行混合。於25℃下，於該反應液中加入乙酸乙酯(100 mL)，濾取所析出之固體，以粗產物之形式獲得化合物(3)(28.14 g)。 於化合物(3)之粗產物(28.14 g)中加入乙酸乙酯(15 mL)及甲醇(30 mL)，升溫至60℃之後冷卻至40℃，於40℃下加入將乙酸乙酯(60 μL)加入至化合物(3)之種晶(20.0 mg，0.308 mmol)中使其懸浮而得之漿料。於40℃下對所獲得之漿料攪拌30分鐘，其後冷卻至22℃，加入乙酸乙酯(218 mL)，冷卻至0℃並攪拌1小時。濾取所析出之固體，藉此獲得化合物(3)(22.29 g，34.32%)。 [實施例2]
化合物(4)之合成 [化44]
Figure 02_image095
於化合物(3)(22.00 g，55.91 mmol)中加入甲苯(95.26 g)及水(44.00 g)使其懸浮，加入8%氫氧化鈉水溶液(27.54 g)及水(4.40 g)，並藉由分液將水層去除。於所獲得之有機層中加入水(11.00 g)，並藉由分液將水層去除。將所獲得之有機層以50℃進行減壓蒸餾去除，重複進行加入甲醇之操作，溶劑置換為甲醇。於所獲得之濃縮液中加入濃硫酸(2.04 g，19.8 mmol)、10%鈀碳(2.20 g，約40%濕潤品)及甲醇(17.41 g)。將反應液升溫至40℃，於氫氣氛圍下攪拌90分鐘。藉由過濾將鈀碳去除，並於所獲得之濾液中加入甲醇(52.24 g)及濃硫酸(0.67 g，6.5 mmol)。於所獲得之反應液中加入乙腈，重複進行減壓蒸餾去除之操作，溶劑置換為乙腈，並冷卻至0℃。濾取所析出之固體，藉此獲得化合物(4)(8.58 g，92.3%)。 元素分析：C 35.72%，H 7.18%，N 8.55%，S 9.63%1 H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 12.7H, 5.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.7 Hz, 7.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H)
(參考例1)化合物(5)之合成 [化45]
Figure 02_image097
使化合物(4)(19.00 g，114.3 mmol)懸浮於乙腈(45.00 g)中。以2℃加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(19.10 g，125.5 mmol)及乙腈(3.00 g)，於2℃下攪拌30分鐘。將反應液以2℃加入至使N,N-羰基二咪唑(21.30 g，131.4 mmol)懸浮於乙腈(75.00 g)中而得之漿料中。於反應液中加入乙腈(15.00 g)，於2℃下攪拌1小時22分鐘。於反應液中以2℃加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(17.40 g，114.3 mmol)及乙腈(3.00 g)，並冷卻至1℃。於反應液中加入1H-吡唑-1-羧基脒鹽酸鹽(16.80 g，114.6 mmol)及乙腈(3.00 g)。將反應液升溫至60℃，攪拌2小時10分鐘。將反應液冷卻至20℃。於反應液中以2℃加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(27.80 g，182.6 mmol)及乙腈(3.00 g)，並冷卻至-10℃。於反應液中加入N,N-羰基二咪唑(29.70 g，183.2 mmol)及乙腈(3.00 g)。將反應液於2℃下攪拌1小時20分鐘。於反應液中以2℃加入甲醇(7.50 g)、乙酸(4.80 g，79.9 mmol)及乙腈(3.00 g)。將反應液以50℃進行減壓蒸餾去除。於所獲得之濃縮液中加入N,N-二甲基乙醯胺(27.00 g)，冷卻至10℃並加入17%硫酸水(204.1 g)及水(19.00 g)。於反應液中以25℃加入17%硫酸水(31.30 g)及水(2.50 g)，並攪拌1小時48分鐘。將反應液以50℃進行減壓蒸餾去除。於所獲得之濃縮液中加入水(190 mL)並冷卻至2℃後，加入17%硫酸水(3.30 g)及水(1.30 g)。將反應液於2℃下攪拌1小時15分鐘，濾取所析出之固體而獲得化合物(5)(27.13 g，85.0%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δppm: 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 13.4 Hz, 6.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 13.3 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.9 Hz, 0.6 Hz, 1H), 9.70 (brs, 1H)
(參考例2)化合物(8)之合成 [化46]
Figure 02_image099
[1]化合物(8)之合成 使第三丁醇鈉(12.50 g，130.1 mol)懸浮於N-甲基-2-吡咯啶酮(64.00 g)中，並加入4-胺基苯酚(7)(14.10 g，129.2 mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(16.00 g)。將反應液升溫至100℃，並加入2-溴吡啶(6)(19.50 g，123.4 mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(4.00 g)。將反應液於115℃下攪拌8小時20分鐘，並冷卻至50℃。於反應液中以50℃加入水(29.00 g)，冷卻至25℃並加入水(107.00 g)。於反應液中加入化合物(8)之種晶(8，20 mg)及水(195 mg)，於20℃下攪拌50分鐘。於反應液中以25℃加入水(156.00 g)，冷卻至5℃並攪拌1小時30分鐘。濾取所析出之固體，藉此獲得化合物(8)(17.81 g，77.5%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δppm: 3.60 (s, 2H), 6.69-6.73 (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 8.4 Hz, 0.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 3H), 7.63 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 5.2 Hz, 2.0 Hz, 0.8 Hz, 1H)
[2]化合物(8)之種晶合成 使第三丁醇鈉(3.20 g，33.3 mmol)懸浮於N-甲基-2-吡咯啶酮(16.42 g)中，並加入4-胺基苯酚(7)(3.64 g，33.4 mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(4.12 g)。將反應液升溫至100℃，並加入2-溴吡啶(6)(5.01 g，31.7 mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(1.10 g)。將反應液於115℃下攪拌6小時，加入第三丁醇鈉(1.07 g，11.1 mmol)於115℃下攪拌2小時35分鐘後冷卻至50℃。於反應液中以50℃加入水(7.50 g)後冷卻至25℃，加入水(67.54 g)，冷卻至1℃使其結晶化。將所獲得之漿料於5℃下攪拌30分鐘後，濾取所析出之固體，藉此獲得化合物(8)之種晶(3.84 g，65.2%)。
(參考例3)化合物(9)之合成 [化47]
Figure 02_image101
[1]化合物(9)之合成 於化合物(5)(10.13 g，36.27 mmol)中加入溴化鈉(4.1 g，39.9 mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(27.70 g)。於反應液中加入N,N-二異丙基乙基胺(5.16 g，39.9 mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(0.96 g)，並升溫至75℃。於反應液中於75℃下加入將4-氯苄氯(6.43 g，39.9 mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(9.56 g)中所製備之4-氯苄氯之N,N-二甲基乙醯胺溶液，並加入N,N-二甲基乙醯胺(9.56 g)。將反應液於75℃下攪拌5小時15分鐘。將反應液冷卻至25℃，加入乙酸(0.65 g，11 mmol)並升溫至40℃。於反應液中加入將N,N-二甲基乙醯胺(9.55 g)溶解於化合物(8)(7.43 g，39.9 mmol)中所製備之化合物(8)之N,N-二甲基乙醯胺溶液，並加入N,N-二甲基乙醯胺(9.55 g)。將反應液於40℃下攪拌3小時，並冷卻至室溫。於反應液中加入丙酮(27.94 g)及水(35.46 g)。於反應液中加入化合物(9)之種晶(10.13 mg)、水(0.40 g)及丙酮(0.08 g)，於室溫下攪拌3小時25分鐘後，徹夜放置。將反應液於室溫下攪拌1小時後，加入水(30.39 g)攪拌3小時25分鐘。濾取所析出之固體而獲得化合物(9)(16.72 g，88.3%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δppm: 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 13.6 Hz, 6.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.89 (brs, 1H), 8.14 (m, 1H)
[2]化合物(9)之種晶合成 於化合物(5)(5.01 g，17.9 mmol)中加入溴化鈉(2.00 g，19.4 mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(13.67 g)。於反應液中加入N,N-二異丙基乙基胺(2.55 g，19.7 mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(0.47 g)，並升溫至75℃。於反應液中於75℃下加入將4-氯苄氯(3.16 g，19.6 mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(4.71 g)中所製備之4-氯苄氯之N,N-二甲基乙醯胺溶液，並加入N,N-二甲基乙醯胺(4.71 g)。將反應液於75℃下攪拌4小時30分鐘。將反應液冷卻至25℃，加入乙酸(0.32 g，5.3 mmol)，並升溫至40℃。於反應液中加入將化合物(8)(3.66 g，19.7 mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(4.71 g)中所製備之化合物(8)之N,N-二甲基乙醯胺溶液，並加入N,N-二甲基乙醯胺(4.71 g)。將反應液於40℃下攪拌3小時25分，並冷卻至室溫。於反應液中加入丙酮(13.79 g)及水(17.54 g)，於室溫下徹夜放置。將反應液升溫至25℃並攪拌5小時，加入水(15.00 g)於25℃下攪拌2小時。濾取所析出之固體而獲得化合物(9)之種晶(8.17 g，87.2%)。 [實施例3]
式(I)所表示之化合物之合成 [化48]
Figure 02_image103
[1]式(I)所表示之化合物之合成 於化合物(9)(70.00 g，134.1 mmol)中加入2-丙醇(109.91 g)、水(63.00 g)及48%氫氧化鈉水溶液(27.94 g，335.3 mmol)。將反應液升溫至35℃，並攪拌4小時10分鐘。於反應液中加入2-丙醇(32.97 g)、甲醇(177.30 g)及水(63.00 g)並升溫至50℃。於反應液中加入甲酸(18.52 g，402.3 mmol)及式(I)所表示之化合物之種晶(70.00 mg)，於50℃下攪拌1小時10分鐘後加入水(280.00 g)並冷卻至25℃。濾取所析出之固體而獲得式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶(62.86 g，92.3%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δppm: 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.76 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 13.5 Hz, 6.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.25 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 5.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.67 (brs, 1H)
[2]式(I)所表示之化合物之種晶合成 於化合物(9)(1.50 g，2.87 mmol)中加入甲醇(5.95 g)、水(3.00 g)及48%氫氧化鈉水溶液(0.60 g，7.20 mmol)。將反應液升溫至40℃，並攪拌1小時30分鐘。將反應液冷卻至室溫，於室溫下加入甲酸(0.40 g，8.62 mmol)、乙酸乙酯(10.5 mL)、水(9 mL)，並藉由分液將水層去除。於所獲得之有機層中加入水(3 mL)，藉由分液將水層去除，於有機層中加入2-丙醇(90 mL)，並以40℃進行減壓蒸餾去除。於所獲得之濃縮殘渣中加入水(7.5 mL)、及2-丙醇(7.5 mL)於25℃下攪拌1小時30分鐘。加入水(7.5 mL)、及甲醇(7.5 mL)後，升溫至60℃攪拌2小時，冷卻至25℃並濾取所析出之固體而獲得式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶之種晶(10，1.25 g，85.6%)。
將式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶之粉末X射線繞射之結果示於圖1(方法1)。 於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°、26.6°±0.2°、27.8°±0.2°及32.8°±0.2°、 或繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°及27.8°±0.2°處確認到波峰。 於上述粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°及25.4°±0.2°、 或繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°及19.4°±0.2°處之波峰作為式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶尤其具有特徵性。
將式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶之拉曼光譜之結果示於圖2(方法1)。 於829 cm-1 ±2 cm-1 、989 cm-1 ±2 cm-1 、1013 cm-1 ±2 cm-1 、1093 cm-1 ±2 cm-1 、1128 cm-1 ±2 cm-1 、1243 cm-1 ±2 cm-1 、1370 cm-1 ±2 cm-1 、1599 cm-1 ±2 cm-1 、1659 cm-1 ±2 cm-1 、1735 cm-1 ±2 cm-1 、2938 cm-1 ±2 cm-1 、3067 cm-1 ±2 cm-1 處確認到主要吸收峰。
於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶於829 cm-1 ±2 cm-1 、989 cm-1 ±2 cm-1 、1013 cm-1 ±2 cm-1 、1128 cm-1 ±2 cm-1 及1370 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶於829 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶於989 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶於1013 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶於1128 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶於1370 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶具有選自由829 cm-1 ±2 cm-1 之吸收峰、989 cm-1 ±2 cm-1 之吸收峰、1013 cm-1 ±2 cm-1 之吸收峰、1128 cm-1 ±2 cm-1 之吸收峰及1370 cm-1 ±2 cm-1 之吸收峰所組成之群之1個以上吸收峰。
將式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶之DSC分析結果示於圖3。設定溫度顯示約196℃。
將式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶之單晶結構分析之結果示於以下。 將結晶學資料示於表4。 [表4]
空間群 P1
a(Å) 9.8720(5)
b(Å) 10.9952(5)
c(Å) 12.2781(6)
α(°) 67.712(4)
β(°) 80.870(4)
γ(°) 86.935(4)
V(Å3 ) 1217.50(11)
Z 2
密度(計算值)(g/cm3 ) 1.386
測定溫度(K) 298.15
此處，V意指單位晶格體積，Z意指單位晶格中之分子數量。
又，將非氫原子之原子座標示於表5～表7。此處，U(eq)意指等價各向同性溫度因子。 [表5]
Figure 02_image105
[表6]
Figure 02_image107
[表7]
Figure 02_image109
繼而，將氫原子之原子座標示於表8～表9。此處，U(iso)意指各向同性溫度因子。又，表8～9之氫原子之編號係與鍵結之非氫原子之編號相關聯而添加。 [表8]
Figure 02_image111
[表9]
Figure 02_image113
進而，將原子間鍵結距離(單位：埃)示於表10～表11。 [表10]
Figure 02_image115
[表11]
Figure 02_image117
關於式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶，於非對稱單元中，式(I)所表示之化合物存在2個分子。將式(I)所表示之化合物之分子結構圖分別示於圖7及圖8中。 再者，表5～表7及表10～表11中之非氫原子之編號分別與圖7及圖8中所記載之編號對應。
如表10～表11中所記載，C12-N2之鍵結距離顯示約1.26 Å，C37-N7之鍵結距離顯示約1.27 Å。 由於C12-N2之鍵結距離及C37-N7之鍵結距離短於C12-N3之鍵結距離(約1.39 Å)及C37-N8之鍵結距離(約1.37 Å)，故而無水物I型結晶中之式(I)所表示之化合物均鑑定為亞胺基結構： [化49]
Figure 02_image119
。 [實施例4]
(藉由添加劑而得之氮雜-麥可加成反應之促進效果) [化50]
Figure 02_image121
與上述流程圖類似之反應於Tetrahedron Asymmetry, Vol.7, No.3, pp.699-708, 1996(非專利文獻16)中有記載。該文獻中，藉由使用甲醇作為反應溶劑進行9天加熱回流而獲得氮雜-麥可加成反應之產物(產率74%，1：1非鏡像異構混合物)。由於作為原料之甲基丙烯酸甲酯(化合物2)係用作聚合物合成之原料之化合物，若長時間於高溫下反應有會聚合之虞，故而本反應條件不適合於工業製造方法。 相對於此，判明：若於上述氮雜-麥可加成反應中使用氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂、溴化鋰、對甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸作為添加劑，則如下述表12所示，可促進反應。 [表12]
添加劑 相對於化合物(1)之當量數(eq.) 反應溫度 (℃) 反應時間 (h) Conv.(%)*
氯化鋰 1 80 1.3 76
氯化鋰 1 80 6.5 96
氯化鈣 1 80 1 68
氯化鎂 1 80 4 74
溴化鋰 1 80 6 95
對甲苯磺酸 0.1 100 4 78
對甲苯磺酸 0.1 100 7 85
甲磺酸 0.05 100 4 75
甲磺酸 0.05 100 7 84
三氟甲磺酸 0.05 80 5 77
以與實施例1相同之方式於上述表12之各條件下進行反應。一面攪拌各反應溶液一面取樣，稱取約100 mg並加入液相層析法用甲醇稀釋成100 mL後，注入10 μL，測定HPLC(方法A)。 *Conv.(%)係藉由下式進行計算。 [數1]
Figure 02_image123
此處，A1、A3'、A3''係表示HPLC測定中之各波峰面積。 A1：化合物(1) A3'：化合物(3') A3''：化合物(3'') 再者，化合物(3'')為以下所示之化學結構式。 [化51]
Figure 02_image125
迄今為止，只知曉如非專利文獻16記載中所記載之進行9天加熱回流之反應條件，藉由在該等添加劑存在下進行反應可促進反應，反應會於1小時～7小時之短時間內完成，因此本製造方法可言為工業上優異之製造方法。
再者，非專利文獻16中，係於(S)-1-苯基乙基胺((S)-α-甲基苄胺)與甲基丙烯酸甲酯之氮雜-麥可加成反應完成後，加入對甲苯磺酸而獲得對甲苯磺酸鹽。相對於此，本案中，係於(R)-1-苯基乙基胺((R)-(+)-1-苯基乙基胺)與甲基丙烯酸甲酯之氮雜-麥可加成反應完成後，加入對甲苯磺酸而獲得對甲苯磺酸。即，由於非專利文獻16中獲得的是本案之式(IV-B)： [化52]
Figure 02_image127
之鏡像異構物之對甲苯磺酸鹽，故而本案發明未記載於非專利文獻16中。 [實施例5]
(化合物(4')之硫酸鹽與鹽酸鹽之單離產率比較) [化53]
Figure 02_image129
與上述實施例2中記載之製造方法相同，於將鈀碳去除後之濾液中加入甲醇及4 mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液。重複進行加入作為晶析溶劑之乙酸乙酯而進行減壓蒸餾去除之操作，將溶劑置換為乙酸乙酯並冷卻至0℃，濾取所析出之固體，藉此獲得化合物(4')之鹽酸鹽。化合物(4')之硫酸鹽係依照上述實施例2而進行合成。 此處，對化合物(4')之鹽酸鹽或化合物(4')之硫酸鹽之單離產率進行測定，及對濾取所析出之固體後之各濾液，稱取約200 mg並加入液相層析法用乙腈15 mL及三乙胺45 μL之後，加入苯甲醯氯15 μL並加入液相層析法用乙腈稀釋為20 mL後，注入10 μL而測定HPLC(方法B)。另外稱取作為濃度計算用基準溶液之化合物(4')之鹽酸鹽或化合物(4')之硫酸鹽之單離固體約10 mg並加入液相層析法用乙腈15 mL及三乙胺45 μL後，加入苯甲醯氯15 μL並加入液相層析法用乙腈稀釋為20 mL，其後注入10 μL而測定HPLC(方法B)，藉由下式計算出濾液中所含之化合物(4')之濃度。 [數2]
Figure 02_image131
此處，MS 、ML 、AS 、AL 係表示HPLC測定中之各峰面積。 MS ：化合物(4')之鹽酸鹽或化合物(4')之硫酸鹽之單離固體之HPLC測定中之稱取量(mg) ML ：濾液之HPLC測定中之稱取量(mg) AS ：化合物(4')之鹽酸鹽或化合物(4')之硫酸鹽之單離固體之HPLC測定中之峰面積 AL ：濾液之HPLC測定中之峰面積 [表13]
條目 鹽 單離產率(%) 濾液損耗(%) 晶析溶劑
1 鹽酸鹽 88.0 - AcOEt
2 鹽酸鹽 83.0 7.1 AcOEt
3 鹽酸鹽 79.0 10.3 AcOEt
4 鹽酸鹽 82.9 6.2 AcOEt
5 鹽酸鹽 83.4 6.5 AcOEt
6 鹽酸鹽 77.0 3.0 AcOEt
7 硫酸鹽 92.4 2.5 MeCN
8 硫酸鹽 94.0 3.0 MeCN
9 硫酸鹽 91.9 1.8 MeCN
10 硫酸鹽 93.4 3.0 MeCN
如根據表13所明瞭，於以鹽酸鹽之形式對化合物(4')進行單離之情形(條目1～6)時，單離產率為約77%～約88%，存在變動。又，確認到濾液中所溶出之游離體(化合物(4'))為約3%～約10%。 相對於此，明確：於以硫酸鹽之形式對化合物(4')進行單離之情形(條目7～10)時，以單離產率為約92%～約94%之高產率而獲得。又，濾液中所溶出之游離體之比率為約2～約3%。 根據以上結果，以硫酸鹽之形式製造化合物(4')之方法由於濾液中游離體溶出之量較少、製造時之損耗較小，故而可言為工業上優異之製造方法。 [實施例6]
(外消旋化抑制效果) [化54]
Figure 02_image133
於專利文獻6、7、8及9中揭示了將酯進行水解而獲得羧酸之製造方法，作為溶劑，使用的是二㗁烷、THF、DMSO、MeOH-THF混合液、THF-EtOH-水混合液、MeOH-水混合液、MeOH-THF-水混合液等。 相對於此，判明：若於上述水解反應中使用異丙醇、THF或t-BuOH作為反應溶劑，則如下述表14所示，可抑制產物之外消旋化。 [表14]
溶劑 反應時間(h) 反應溫度(℃) 化合物(9)之R體(%)* 式(I)所表示之化合物之R體(%) **
MeOH 1 40 0.43 0.93
EtOH 1 40 0.43 0.70
EtOH 2 40 0.43 0.68
異丙醇 1 40 0.43 0.54
異丙醇 2 40 0.43 0.53
THF 1 40 0.43 0.52
t-BuOH 0.5 50 0.44 0.48
與實施例3相同地於上述表之條件下進行反應。對各反應液，稱取約100 mg並加入液相層析法用甲醇稀釋為20 mL後注入10 μL，測定HPLC(方法C)。 *化合物(9)之R體量係藉由下式進行計算。單位表示峰面積(%)。 [數3]
Figure 02_image135
**式(I)所示之化合物之R體量係藉由下式進行計算。單位表示峰面積(%)。 [數4]
Figure 02_image137
再者，化合物(9)之R體及式(I)所表示之化合物之R體之結構式如以下所示。再者，化合物(9)之R體及式(I)所表示之化合物之R體之分子結構(胺基體/亞胺基體)未確定。 [化55]
Figure 02_image139
如上述表14所記載，可知：於使用甲醇作為反應溶劑之情形時，產生外消旋化，光學異構物之量自0.43%增加至0.93%。又，於乙醇之情形時，亦相同，自0.43%增加至約0.7%。相對於此，於使用異丙醇、四氫呋喃及第三丁醇之情形時，增加至約0.5%。 根據以上結果，明確：與使用甲醇及乙醇作為反應溶劑之情形相比，於使用異丙醇、四氫呋喃及第三丁醇之情形時，為自作為起始原料之化合物(9)中起初所含有之R體之比率稍有增加之程度，可抑制外消旋化。因此，本製造方法可言為工業上優異之製造方法。 [實施例7]
[1]式(I)所表示之化合物之二水合物結晶之合成 於式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶(50.00 g，98.43 mmol)中加入2-丙醇(314.02 g)、水(150.00 g)、及48%氫氧化鈉(20.51 g，246.1 mmol)進行溶解。於所獲得之溶液中加入35%鹽酸(25.64 g，246.1 mmol)及式(I)所表示之化合物之二水合物之種晶(50.00 mg)後，於室溫下攪拌1小時，加入水(250.00 g)攪拌2小時。將所獲得之漿料冷卻至5℃並進行過濾，藉此獲得式(I)所表示之化合物之二水合物結晶(49.23 g)。 為二水合物結晶係利用示差熱-熱重量同步測定(TG/DTA)、水分吸附脫附測定(DVS)及粉末X射線繞射測定確認到的。
將式(I)所表示之化合物之二水合物結晶之粉末X射線繞射圖案示於圖4(方法1)。 繞射角度(2θ)：5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、11.8°±0.2°、15.2°±0.2°、17.7°±0.2°、20.6°±0.2°、20.8°±0.2°、26.5°±0.2°、27.1°±0.2°及29.1°±0.2°處之波峰作為式(I)所表示之化合物之二水合物結晶尤其具有特徵性。
將式(I)所表示之化合物之二水合物結晶之拉曼光譜之結果示於圖6(方法2)。 於871 cm-1 ±2 cm-1 、996 cm-1 ±2 cm-1 、1093 cm-1 ±2 cm-1 、1114 cm-1 ±2 cm-1 、1234 cm-1 ±2 cm-1 、1248 cm-1 ±2 cm-1 、1340 cm-1 ±2 cm-1 、1577 cm-1 ±2 cm-1 、1603 cm-1 ±2 cm-1 、1662 cm-1 ±2 cm-1 、1738 cm-1 ±2 cm-1 、2971 cm-1 ±2 cm-1 、3073 cm-1 ±2 cm-1 處確認到主要吸收峰。
於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之二水合物結晶於871 cm-1 ±2 cm-1 、996 cm-1 ±2 cm-1 、1114 cm-1 ±2 cm-1 、1234 cm-1 ±2 cm-1 、1340 cm-1 ±2 cm-1 及1577 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之二水合物結晶於871 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之二水合物結晶於996 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之二水合物結晶於1114 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之二水合物結晶於1234 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之二水合物結晶於1340 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之二水合物結晶於1577 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。 於一實施形態中，式(I)所表示之化合物之二水合物結晶具有選自由871 cm-1 ±2 cm-1 之吸收峰、996 cm-1 ±2 cm-1 之吸收峰、1114 cm-1 ±2 cm-1 之吸收峰、1234 cm-1 ±2 cm-1 之吸收峰、1340 cm-1 ±2 cm-1 之吸收峰及1577 cm-1 ±2 cm-1 之吸收峰所組成之群之1個以上吸收峰。
將式(I)所表示之化合物之二水合物結晶之示差熱熱重量同步測定(TG/DTA)之結果示於圖5。其結果確認到：自約55℃至約85℃，伴隨吸熱波峰，重量減少了6.4%。由於式(I)所表示之化合物之二水合物結晶之水分含量之理論值為6.6%，故而確認為式(I)所表示之化合物之二水合物結晶。
[2]式(I)所表示之化合物之二水合物之種晶之合成 於化合物(9)(70.00 g，134.1 mmol)中加入2-丙醇(109.91 g)、水(63.02 g)、及48%氫氧化鈉(27.95 g，335.4 mmol)，於25℃下攪拌4小時。於所獲得之反應溶液中加入2-丙醇(16.49 g)、甲醇(127.43 g)、及水(217.00 g)後，以25℃加入甲酸(9.88 g，215 mmol)，於25℃下攪拌35分鐘。於所獲得之漿料中以25℃滴加將甲酸(8.64 g，188 mmol)與水(70.00 g)混合所製備之甲酸水溶液後，加入水(7.00 g)及甲醇(27.70 g)。將漿料進行過濾，藉此獲得式(I)所表示之化合物之二水合物之種晶(64.04 g)。
(參考例4) (專利文獻9記載之化合物I-127之合成) 如上所述，於專利文獻9中，並未具體地記載化合物I-127之各製造步驟。與化合物I-127之類似化合物(專利文獻9之參考例3)同樣地合成化合物I-127。以下僅揭示最終步驟。 [化56]
Figure 02_image141
將(S,E)-3-(3-(4-氯苄基)-2,6-二側氧-4-((4-(吡啶-2-基氧基)苯基)亞胺基)-1,3,5-三𠯤-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.365 g，0.7 mmol)、MeOH(1 mL)、THF(1 mL)、H2 O(1 mL)、及4 mol/L-LiOH水溶液(0.7 mL, 2.80 mmol)加以混合，於室溫下攪拌2小時。將反應液與半飽和鹽水(100 mL)加入至5%檸檬酸溶液中，利用乙酸乙酯(100 mL)進行萃取，並利用半飽和鹽水(100 mL)對有機層進行洗淨。利用硫酸鎂使有機層乾燥，其後進行減壓蒸餾去除。利用管柱層析法(乙酸乙酯/己烷＝50：50～乙酸乙酯/己烷＝80：20)對所獲得之殘渣進行純化，其後利用乙酸乙酯/己烷混合溶劑進行再結晶，濾取後於80℃下減壓乾燥3小時，獲得白色粉末。1 H NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (1.5H, t, J = 6.8 Hz, 己烷), 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.18 (0.75H, t, J = 7.4 Hz, AcOEt), 1.25 (2H, brs, 己烷), 1.99 (0.75H, s, AcOEt), 2.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.81 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.95 (1H, t, J = 10.2 Hz), 4.03 (0.5H, q, J = 7.4 Hz, AcOEt), 5.29 (2H, s), 7.02-7.12 (4H, m), 7.36-7.45 (6H, m), 7.85 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16 (1H, s), 9.34 (1H, brs). LC/MS m/z 508[M+]滯留時間 2.02 min 此處，LC/MS係於專利文獻9之方法1之條件下進行測定。
將1 H-NMR之結果示於圖9。 於NMR之光譜圖中，確認到乙酸乙酯及己烷之波峰。由於所獲得之結晶於80℃下減壓乾燥過3小時，故而推測並非結晶表面之附著溶劑，而是晶格所內包之乙酸乙酯及己烷。又，由於在TG/DTA(圖13)中確認到伴隨吸熱之重量減少，故而提示為乙酸乙酯及己烷之溶劑合物結晶。 進而，根據1 H-NMR之積分比，式： [化57]
Figure 02_image143
所表示之化合物、乙酸乙酯、己烷之存在莫耳比為約4：1：1。 因此，推定：專利文獻9中記載之化合物I-127獲得了式： [化58]
Figure 02_image145
所表示之化合物之乙酸乙酯/己烷溶劑合物結晶(但是，關於分子結構(胺基體/亞胺基體)，不詳)。
繼而，將所獲得之白色粉末之粉末X射線繞射之圖案示於圖10(方法2)。 於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：8.3°±0.2°、10.8°±0.2°、13.4°±0.2°、17.9°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、25.6°±0.2°處確認到波峰。
又，將所獲得之結晶之拉曼光譜之結果示於圖11(方法2)。 於821 cm-1 ±2 cm-1 、856 cm-1 ±2 cm-1 、893 cm-1 ±2 cm-1 、1002 cm-1 ±2 cm-1 、1094 cm-1 ±2 cm-1 、1221 cm-1 ±2 cm-1 、1269 cm-1 ±2 cm-1 、1575 cm-1 ±2 cm-1 、1604 cm-1 ±2 cm-1 、1614 cm-1 ±2 cm-1 、1649 cm-1 ±2 cm-1 、1725 cm-1 ±2 cm-1 及3073 cm-1 ±2 cm-1 處確認到主要吸收峰。 於821 cm-1 ±2 cm-1 、1002 cm-1 ±2 cm-1 、1269 cm-1 ±2 cm-1 、1575 cm-1 ±2 cm-1 、1614 cm-1 ±2 cm-1 、1649 cm-1 ±2 cm-1 及1725 cm-1 ±2 cm-1 處確認到主要吸收峰。 於1575 cm-1 ±2 cm-1 、1614 cm-1 ±2 cm-1 及1649 cm-1 ±2 cm-1 處確認到主要吸收峰。 於1614 cm-1 ±2 cm-1 及1649 cm-1 ±2 cm-1 處確認到主要吸收峰。 [實施例8]
(式(I)所表示之化合物之無水物II型結晶之合成) 稱取式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶(約10 mg)至小玻璃瓶(vial)中，添加200 μL之CHCl3 。於25℃下以400 rpm利用磁攪拌器進行攪拌(整夜運轉)。7天後進行過濾，並利用粉末X射線繞射測定對所獲得之粉末進行確認。 將式(I)所表示之化合物之無水物II型結晶之粉末X射線繞射圖案示於圖12(方法3)。 於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：8.5°±0.2°、12.1°±0.2°、16.4°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°、18.5°±0.2°、20.3°±0.2°、23.0°±0.2°及24.7°±0.2°處確認到波峰。 於上述粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：8.5°±0.2°、12.1°±0.2°、16.4°±0.2°、17.1°±0.2°及18.1°±0.2°處確認到波峰。 [實施例9]
(流動性試驗(壓縮度及Hausner比)) (測定方法) 1)將約10 g之試樣平靜地放入50 mL量筒中，測定試樣量。 2)小心地刮平而不壓密粉體層之上表面，緩慢地讀取鬆體積(V0 )。 3)將量筒安裝於粉末測試機(PT-X型，Hosokawa Micron)之支持台。 4)將粉體試樣振實10次、500次、1250次、2500次，讀取對應之鬆體積(V10 、V500 、V1250 、V2500 )。 5)於體積之差成為最小刻度(0.5 mL)以下之時點結束，將最終之鬆體積作為最終振實體積(Vf )。 6)重複3次1)～5)進行測定，於壓縮度及Hausner比之算出中採用平均值。
(壓縮度及Hausner比算出方法) 壓縮度＝(V0 -Vf )/V0 ×100 Hausner比＝V0 /Vf
(結果)將結果示於表15。 [表15]
檢體 式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶 式(I)所表示之化合物之乙酸乙酯/己烷溶劑合物結晶 式(I)所表示之化合物之二水合物結晶
V0 (mL) 19.0 36.8 30.7
Vf (mL) 14.2 23.3 19.7
壓縮度(%) 25.4 36.7 35.9
Hausner比 1.3 1.6 1.6
如根據表15所明瞭，判明：式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶其壓縮度(%)最低，與其他2個結晶形式相比，流動性良好(參考：PMDA資料；粉體之流動性；壓縮度及Hausner比測定法，表16中顯示摘選)。 [表16]
壓縮度(%) 流動性之程度 Hausner比
≦10 極良好 1.00〜1.11
11〜15 良好 1.12〜1.18
16〜20 較良好 1.19〜1.25
21〜25 一般 1.26〜1.34
26〜31 稍有不良 1.35〜1.45
32〜37 不良 1.46〜1.59
＞38 極不良 ＞1.60
已知：一般而言，於藥品之固體製劑化過程中，醫藥用粉體之流動性較高能夠穩定地進行製造。藥品粉體之低流動性可能成為粉體加工裝置例如打錠機之漏斗中之橋接現象、片劑重量偏差增大之原因。生產穩定之藥品粉體時，要求流動性較高之結晶形式，且判明，式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶於藥品之製劑化過程中為尤佳之結晶形式。 [實施例10]
(基於ICH編碼Q3C之殘留溶劑量) 己烷係應限制藥品中之殘留量之溶劑(2類)，乙酸乙酯係低毒性之溶劑(3類)。因此，藥品原體中之己烷之殘留量需要調整至規定值以下。以下之表17中表示基於ICH編碼Q3C之2類之溶劑。 [表17]
溶劑 PDE(mg/day) 濃度限度值(ppm)
乙腈 4.1 410
氯苯 3.6 360
氯仿 0.6 60
環己烷 38.8 3880
1,2-二氯乙烯 18.7 1870
二氯甲烷 6.0 600
1,2二甲氧基乙烷 1.0 100
N,N-二甲基乙醯胺 10.9 1090
N,N-二甲基甲醯胺 8.8 880
1,4-二㗁烷 3.8 380
2-乙氧基乙醇 1.6 160
乙二醇 6.2 620
甲醯胺 2.2 220
己烷 2.9 290
甲醇 30.0 3000
2-甲氧基乙醇 0.5 50
甲基丁基酮 0.5 50
甲基環己烷 11.8 1180
N-甲基吡咯啶酮 48.4 4840
硝基甲烷 0.5 50
吡啶 2.0 200
環丁碸 1.6 160
萘滿 1.0 100
甲苯 8.9 890
1,1,2-三氯乙烯 0.8 80
二甲苯 21.7 2170
己烷之PDE(Permitted Daily Exposure，每日允許暴露量)為2.9 mg/天。於使用式(I)所表示之化合物之乙酸乙酯/己烷溶劑合物結晶作為藥品原體之情形時，根據投予量，存在己烷之PDE成為限制值以上之情況。相對於此，判明：式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶及二水合物結晶不含作為殘留溶劑之己烷，作為用於藥品原體之結晶形式優異。 [實施例11]
(固體穩定性試驗) (測定方法) 以2 mL小玻璃瓶精密地稱取試樣5 mg，分別各稱取4份，蓋上瓶蓋，於特定溫度下保存(密閉保存)。繼而，於特定期間保存後取出各者，並評價穩定性(含量)。 (保存條件) 80℃栓緊 (保存期間) 1週 (試液製備條件) 於25 mL量瓶中將各小玻璃瓶之試樣洗出。 溶解時之介質：乙腈/水＝1/1 (HPLC測定條件) 方法D (結果) 將結果示於表18中。 [表18]
            滯留時間(分鐘)/類緣物質峰面積(%)
條件 殘存率 (%) 純度 (%) 3 5.8 10.1 10.5 14 15.5 16.9 17.1 18.3 20.6
式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶 初始 - 99.76                0.16    0.05    0.03
80℃ 1 W 99.79 99.77                0.16    0.04    0.03
式(I)所表示之化合物之乙酸乙酯/己烷溶劑合物結晶 初始 - 99.71 0.06 0.01    0.15 0.04    0.04         
80℃ 1 W 99.03 99.71 0.06 0.01    0.14 0.04    0.03         
式(I)所表示之化合物之二水合物結晶 初始 - 99.91                0.09            
80℃ 1 W 99.13 99.86 0.05             0.09            
於任一結晶形式中，殘存率均為99%以上，判明為穩定之結晶形式。式(I)所表示之化合物之乙酸乙酯/己烷溶劑合物結晶生成了5種類緣物質。式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶生成了3種類緣物質，式(I)所表示之化合物之二水合物結晶生成了2種類緣物質。根據以上，判明：式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶及二水合物結晶生成之類緣物質之種類較少。
以下所示之製劑例僅為例示，並非意在對發明之範圍進行任何限定。 本發明之化合物可藉由任意先前之路徑、特別是經腸例如以經口且例如片劑或膠囊劑之形態、或以非經口且例如注射液劑或懸浮劑之形態、於局部且例如以洗液劑、凝膠劑、軟膏劑或乳霜劑之形態、或經鼻形態或栓劑形態以醫藥組合物之形式進行投予。一併包含至少1種藥學上所容許之載體或稀釋劑及游離形態或藥學上所容許之鹽的形態之本發明之化合物的醫藥組合物可利用先前之方法藉由混合、造粒或塗佈法來製造。例如，作為經口用組合物，可製成含有賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑等及有效成分等之片劑、顆粒劑、膠囊劑。又，作為注射用組合物，可製成溶液劑或懸浮劑，可進行殺菌，又，亦可含有保存劑、穩定劑、緩衝劑等。 [產業上之可利用性]
作為本發明之式(I)所表示之化合物之結晶作為醫藥原體有用。又，包含式(I)所表示之化合物之結晶之醫藥組合物作為慢性咳嗽之治療劑或預防劑非常有用。 進而，本發明作為製造式(I)所表示之化合物之方法有用。
圖1表示式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶(Form I)之粉末X射線繞射圖案。橫軸為2θ(°)，縱軸表示強度(Count)。 圖2表示式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶(Form I)之拉曼光譜。橫軸表示拉曼位移(cm-1 )，縱軸表示波峰強度。 圖3表示式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶(Form I)之DSC(Differential Scanning Calorimetry，示差掃描熱析法)分析結果。 圖4表示式(I)所表示之化合物之二水合物結晶之粉末X射線繞射圖案。橫軸為2θ(°)，縱軸表示強度(Count)。 圖5表示式(I)所表示之化合物之二水合物結晶之TG/DTA分析結果。縱軸表示熱量(μV)或重量變化(%)，橫軸表示溫度(℃)。圖中之Cel意指攝氏度(℃)。 圖6表示式(I)所表示之化合物之二水合物結晶(Form I)之拉曼光譜。橫軸表示拉曼位移(cm-1 )，縱軸表示波峰強度。 圖7表示式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶(Form I)之分子結構圖(表示N3所包含之分子)。 圖8表示式(I)所表示之化合物之無水物I型結晶(Form I)之分子結構圖(表示N8所包含之分子)。 圖9表示式(I)所表示之化合物之乙酸乙酯/己烷溶劑合物結晶之NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)。橫軸表示化學位移(δ)值，縱軸表示質子訊號之相對強度。 圖10表示式(I)所表示之化合物之乙酸乙酯/己烷溶劑合物結晶之粉末X射線繞射圖案。橫軸為2θ(°)，縱軸表示強度(Count)。 圖11表示式(I)所表示之化合物之乙酸乙酯/己烷溶劑合物結晶之拉曼光譜。橫軸表示拉曼位移(cm-1 )，縱軸表示波峰強度。 圖12表示式(I)所表示之化合物之無水物II型結晶(Form II)之粉末X射線繞射圖案。橫軸為2θ(°)，縱軸表示強度(Count)。 圖13表示式(I)所表示之化合物之乙酸乙酯/己烷溶劑合物結晶之TG/DTA分析結果。縱軸表示熱量(μV)或重量變化(%)，橫軸表示溫度(℃)。圖中之Cel意指攝氏度(℃)。
Figure 109132334-A0101-11-0002-3

Claims (23)

  1. 一種化合物或其溶劑合物之結晶，該化合物以式(I)表示： [化1]
    Figure 03_image147
    。
  2. 如請求項1之化合物之無水物I型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°及25.4°±0.2°、或 繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°及19.4°±0.2°處具有特徵峰。
  3. 如請求項1之化合物之無水物I型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°、26.6°±0.2°、27.8°±0.2°及32.8°±0.2°、或 繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.4°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.4°±0.2°及27.8°±0.2°處具有特徵峰。
  4. 如請求項1之化合物之無水物I型結晶，其於拉曼光譜中，於829 cm-1 ±2 cm-1 、989 cm-1 ±2 cm-1 、1013 cm-1 ±2 cm-1 、1128 cm-1 ±2 cm-1 及1370 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。
  5. 如請求項1之化合物之二水合物結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、11.8°±0.2°、15.2°±0.2°及17.7°±0.2°處具有特徵峰。
  6. 如請求項1之化合物之二水合物結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、11.8°±0.2°、15.2°±0.2°、17.7°±0.2°、20.6°±0.2°、20.8°±0.2°、26.5°±0.2°、27.1°±0.2°及29.1°±0.2°處具有特徵峰。
  7. 如請求項1之化合物之二水合物結晶，其於拉曼光譜中，於871 cm-1 ±2 cm-1 、996 cm-1 ±2 cm-1 、1114 cm-1 ±2 cm-1 、1234 cm-1 ±2 cm-1 、1340 cm-1 ±2 cm-1 及1577 cm-1 ±2 cm-1 處具有吸收峰。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之結晶。
  9. 一種結晶之製造方法，其中該結晶為如請求項1至7中任一項之結晶。
  10. 一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(IV)表示： [化4]
    Figure 03_image149
    (式中，R1 為C1-C4烷基)，且該製造方法之特徵在於： 使式(II)： [化2]
    Figure 03_image151
    所表示之化合物或其鹽與式(III)： [化3]
    Figure 03_image153
    (式中，R1 為C1-C4烷基)所表示之化合物或其鹽， 於選自由氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂、溴化鋰、對甲苯磺酸、甲磺酸及三氟甲磺酸所組成之群之1種以上添加劑之存在下反應。
  11. 如請求項10之製造方法，其中添加劑為氯化鋰。
  12. 一種化合物之對甲苯磺酸鹽之製造方法，其中該化合物以式(IV-A)表示： [化5]
    Figure 03_image155
    (式中，R1 為C1-C4烷基)，且該製造方法之特徵在於： 藉由如請求項10或11之製造方法獲得式(IV)所表示之化合物或其鹽，並添加對甲苯磺酸。
  13. 一種化合物之對甲苯磺酸鹽之製造方法，其中該化合物以式(IV-A)表示： [化6]
    Figure 03_image157
    (式中，R1 為C1-C4烷基)，且該製造方法之特徵在於： 於如請求項10之製造方法中，添加劑為對甲苯磺酸。
  14. 如請求項10至13之中任一項之製造方法，其中R1 為甲基。
  15. 一種化合物之對甲苯磺酸鹽，其中該化合物以式(IV-B)表示： [化7]
    Figure 03_image159
    。
  16. 一種化合物之1/2硫酸鹽之製造方法，其中該化合物以式(V)表示： [化9]
    Figure 03_image161
    ； 且該製造方法之特徵在於： 將式(IV-B)： [化8]
    Figure 03_image163
    表示之化合物之對甲苯磺酸鹽付之氫解反應，並添加硫酸。
  17. 一種化合物之1/2硫酸鹽，其中該化合物以式(V)表示： [化10]
    Figure 03_image165
    。
  18. 一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(I)表示： [化12]
    Figure 03_image167
    ； 且該製造方法之特徵在於： 將式(VI)： [化11]
    Figure 03_image169
    (式中，R1 為C1-C4烷基)所表示之化合物或其鹽，於選自由異丙醇、四氫呋喃及第三丁醇所組成之群之1種以上溶劑之存在下進行水解反應。
  19. 如請求項18之製造方法，其中R1 為甲基。
  20. 一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(VI)表示： [化14]
    Figure 03_image171
    (式中，R1 為甲基)；且該製造方法包括如下步驟：藉由如請求項10至14中任一項之方法製造式(IV-B)所表示之化合物之對甲苯磺酸鹽： [化13]
    Figure 03_image173
    。
  21. 一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(VI)表示： [化16]
    Figure 03_image175
    (式中，R1 為甲基)；且該製造方法包括如下步驟：藉由如請求項16之方法製造式(V)表示之化合物之1/2硫酸鹽： [化15]
    Figure 03_image177
    。
  22. 一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(VI)表示： [化19]
    Figure 03_image179
    (式中，R1 為甲基)，且該製造方法包括如下步驟：藉由如請求項10至14中任一項之方法製造式(IV-B)： [化17]
    Figure 03_image181
    所表示之化合物之對甲苯磺酸鹽；及藉由如請求項16之方法製造式(V)： [化18]
    Figure 03_image183
    所表示之化合物之1/2硫酸鹽。
  23. 一種化合物或其鹽之製造方法，其中該化合物以式(I)表示： [化21]
    Figure 03_image185
    ； 且該製造方法之特徵在於： 藉由如請求項20至22中任一項之製造方法獲得式(VI)： [化20]
    Figure 03_image187
    (式中，R1 為甲基)所表示之化合物或其鹽，並將所獲得之式(VI)所表示之化合物或其鹽於選自由異丙醇、四氫呋喃及第三丁醇所組成之群之1種以上溶劑之存在下進行水解反應。
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