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TW202115075A - 咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其在疾病治療中之用途 - Google Patents

咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其在疾病治療中之用途 Download PDF

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TW202115075A
TW202115075A TW109121722A TW109121722A TW202115075A TW 202115075 A TW202115075 A TW 202115075A TW 109121722 A TW109121722 A TW 109121722A TW 109121722 A TW109121722 A TW 109121722A TW 202115075 A TW202115075 A TW 202115075A
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TW109121722A
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艾蜜莉 安妮 彼得森
雷恩 埃文斯
高放
飛利浦 波爾多克
馬格努斯 法芬巴克
芷莉 忻
德拉卡 特里西婭 梅
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美商百健Ｍａ公司
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Abstract

本發明係關於具有式(I’)之咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，

Description

咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其在疾病治療中之用途
本發明係關於咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其醫藥學上可接受之鹽、這些化合物(單獨或與至少一種額外治療劑組合)之組成物、其製備製程、其在疾病治療中之用途、其(單獨或與至少一種額外治療劑組合且視情況與醫藥學上可接受之載劑組合)用於製造醫藥製劑之用途、醫藥製劑用於疾病治療之用途以及該等疾病之治療方法，其包含向溫血動物(尤其人類)投與咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物。
近年來，藉由對與疾病有關之酶及其他生物分子之結構之較好理解，極大幫助了新治療劑的尋找。已得到廣泛研究的一類重要的酶為蛋白激酶家族。
激酶催化蛋白、脂質、糖、核苷及其他細胞代謝產物之磷酸化，且在真核細胞生理學之所有態樣中均發揮關鍵作用。尤其，蛋白激酶及脂質激酶參與回應於細胞外介質或刺激物諸如生長因子、細胞介素或趨化介素而控制細胞之活化、生長、分化及存活的傳訊事件。一般而言，蛋白激酶分為兩群：優先磷酸化酪胺酸殘基之群及優先磷酸化絲胺酸及/或蘇胺酸殘基之群。
激酶為消炎藥開發的重要治療靶標(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8)，例如參與適應性及先天性免疫反應之協調(orchestration)的激酶。特別感興趣之激酶靶標為IRAK家族成員。
介白素-1受體有關之激酶(IRAK)至關重要地參與了控制發炎的細胞內傳訊網路之調控(Ringwood及Li, 2008. Cytokine 42, 1-7)。IRAK在許多細胞型中表現且可介導來自各種細胞受體包括類鐸受體(TLR)之訊號。IRAK4被認為是在介白素-1 (IL-1)受體及除TLR3之外的所有類鐸受體(TLR)下游經活化之初始蛋白激酶，且經由IRAK1之快速活化及IRAK2之較慢活化來引發先天免疫系統中之傳訊。IRAK1首先通過IL-1依賴性激酶活性之生物化學純化經鑑別，其與IL-1 1型受體免疫共沉澱(Cao等人, 1996. Science 271(5252): 1128-31)。IRAK2藉由搜索人類表現序列標籤(EST)資料庫之與IRAK1同源的序列來鑑別(Muzio等人, 1997. Science 278(5343): 1612-5)。IRAK3 (亦稱為IRAKM)使用編碼與IRAK1顯著同源的多肽之鼠EST序列篩選人類植物性血球凝集素活化之周邊血白血球(PBL) cDNA文庫來鑑別(Wesche等人, 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10)。IRAK4藉由類IRAK序列之資料庫搜索及通用cDNA文庫之PCR來鑑別(Li等人, 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572)。許多疾病與藉由激酶介導之事件所觸發之異常細胞反應有關。
許多疾病及/或病症與藉由激酶介導之事件所觸發之異常細胞反應有關。這些疾病及/或病症包括但不限於：癌症；過敏性疾病；自體免疫疾病；發炎性疾病及/或病症及/或與發炎及疼痛有關之疾患；增生性疾病；造血病症；血液惡性腫瘤；骨病症；纖維化疾病及/或病症；代謝性病症；肌肉疾病及/或病症；呼吸疾病；肺臟病症；遺傳發育疾病；神經及神經退化性疾病及/或病症；慢性發炎脫髓鞘性神經病變；心血管、血管或心臟疾病；癲癇；缺血性 中風；眼科疾病；眼部疾病；氣喘；阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)；肌萎縮性脊髓側索硬化症；帕金森氏病(Parkinson’s disease)；外傷性腦損傷；慢性外傷性腦病變；及激素相關疾病。
鑑於上述情況，IRAK4抑制劑被認為在廣泛的未滿足的需要之範圍內自治療及/或預防多種治療適應症中有價值。
在第一態樣中，本發明係關於一種具有式(I’)之化合物
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 選自由以下組成之群：鹵基；C1-5 烷基；C3-6 環烷基；-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之完全飽和的4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；-C1-4 烷基-O-C1-2 烷基；完全飽和的5至8員橋聯-碳環；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的5至8員橋聯-雜環系；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員稠合雜雙環系；及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員螺雜雙環系，其中R1 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基R1a 取代：鹵基、腈、側氧基、經鹵基取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之C4-7 雜環、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R2 為氫、C1-4 烷基或鹵素； R3 選自由以下組成之群： i.     具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個R4 取代； ii.    視情況經1至3個R4 取代之苯基； iii.   具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子之5-6員部分或完全飽和的雜環，該雜環可視情況經1至3個R4 取代； iv.   可視情況經1至3個R4 取代之部分或完全飽和的C3-6 環烷基； v.    具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代；及 vi.   7至10員稠合雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代； X1 及X2 獨立地選自N、CH及CR5 ，其中X1 或X2 中儘一者可為N； R5 選自鹵素、C1-4 烷基、腈及-OR6 ，其中該C1-4 烷基視情況經C1-4 烷氧基取代； R6 為氫、C1-5 烷基、C3-6 環烷基、含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環、5至10員螺碳環及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員螺雜雙環系，其中由R6 表示之該C1-5 烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基R6a 取代：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、經鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的5至8員橋聯-雜環系；由R6 表示之該C3-6 環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基R6b 取代：鹵基、C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基；由R6 表示之該4至7員部分或完全飽和的雜環、該5至10員螺碳環及5至10員螺雜雙環系視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷基及側氧基之取代基R6c 取代；且其中由R6a 表示之該C3-6 環烷基、苯基、4至7員部分或完全飽和的雜環視情況經1至3個R7 取代； 各R7 獨立地選自側氧基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R4 在每次出現時獨立地選自CN、羥基、C1-4 烷基、經CN取代之C1-4 烷基、側氧基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基、經羥基取代之C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、C(O)NR10 R11 、C4-7 雜環以及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該C3-6 環烷基及雜芳基可視情況經1至2個獨立地選自由C1-4 烷基、羥基及鹵素組成之群之取代基取代；或者同一原子上之兩個R4 基團可形成C3-6 環烷基，或者相鄰環原子上之兩個R4 基團可形成苯基、C4-6 碳環、C4-6 雜環或視情況具有1個選自氮及氧之雜原子之7員橋聯環系，其中該苯基、C3-6 環烷基、C4-6 碳環及C4-6 雜環可視情況經1至2個C1-4 烷基、鹵基或經鹵基取代之C1-4 烷基取代； R8 及R9 各自獨立地選自氫、-C(O)C1-4 烷基及C1-4 烷基；或者R8 及R9 可組合以形成視情況含有一個選自氮或氧之額外雜原子之4至6員飽和的環，其中該額外氮可視情況經C1-4 烷基取代；且 R10 及R11 各自獨立地選自氫及C1-4 烷基。
在一個實施例中，本發明係關於一種具有式(I)之化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 選自由以下組成之群：C1-5 烷基；C3-6 環烷基；-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之完全飽和的4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；-C1-4 烷基-O-C1-2 烷基；完全飽和的5至8員橋聯-碳環；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的5至8員橋聯-雜環系；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員稠合雜雙環系；及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員螺雜雙環系，其中R1 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、腈、側氧基、經鹵基取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之C4-7 雜環、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R2 為氫、C1-4 烷基或鹵素； R3 選自由以下組成之群： i.     具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個R4 取代； ii.    視情況經1至3個R4 取代之苯基； iii.   具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子之5-6員部分或完全飽和的雜環，該雜環可視情況經1至3個R4 取代； iv.   可視情況經1至3個R4 取代之部分或完全飽和的C3-6 環烷基； v.    具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代；及 vi.   7至10員稠合雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代； X1 及X2 獨立地選自N、CH及CR5 ，其中X1 或X2 中儘一者可為N； R5 選自鹵素、C1-4 烷基、腈及-OR6 ； R6 為氫或具有1至3個獨立地選自以下之取代基之視情況經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環，其中該C3-6 環烷基及苯基可視情況經1至3個R7 取代； 各R7 獨立地選自側氧基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R4 在每次出現時獨立地選自CN、羥基、C1-4 烷基、經CN取代之C1-4 烷基、側氧基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基、經羥基取代之C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C(O)NR10 R11 以及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該C3-6 環烷基及雜芳基可視情況經1至2個獨立地選自由C1-4 烷基、羥基及鹵素組成之群的取代基取代；或者同一原子上的兩個R4 基團可形成C3-6 環烷基，或者相鄰環原子上的兩個R4 基團可形成苯基、C4-6 碳環、C4-6 雜環或視情況具有1個選自氮及氧之雜原子之7員橋聯環系，其中該苯基、C3-6 環烷基、C4-6 碳環及C4-6 雜環可視情況經1至2個C1-4 烷基、鹵基或經鹵基取代之C1-4 烷基取代； R8 及R9 各自獨立地選自氫、-C(O)C1-4 烷基及C1-4 烷基；或者R8 及R9 可組合以形成視情況含有一個選自氮或氧之額外雜原子之4至6員飽和的環，其中該額外氮可視情況經C1-4 烷基取代；且 R10 及R11 各自獨立地選自氫及C1-4 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於醫藥組成物，其包含具有式(I’)或 (I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥載劑。此類組成物可根據本發明之方法投與，通常作為用於治療或預防與介白素-1受體有關之激酶活性相關的疾患及病症的治療方案之一部分。在一具體態樣中，醫藥組成物可額外包含另外一或多種合適於與本發明之化合物組合使用的治療活性成分。在一更具體態樣中，另一治療活性成分為用於治療以下之劑：自體免疫疾病、發炎性疾病、骨疾病、代謝性疾病、神經及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏、氣喘、阿茲海默氏病及激素相關疾病。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合，其包含本發明之化合物及其他治療劑，其用作治療患有與介白素-1受體有關之激酶活性相關之病症之患者之藥劑。此類組合可根據本發明之方法投與，通常作為治療或預防以下之治療方案之一部分：自體免疫疾病、發炎性疾病、骨疾病、代謝性疾病、神經及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏、氣喘、阿茲海默氏病及激素相關疾病。據此，仍然需要尋找可用作治療劑的蛋白激酶抑制劑。
本發明提供可用於通過IRAK4功能之介導來治療或預防諸如以下之疾患及/或病症的化合物及醫藥調配物：神經及神經退化性疾病、阿茲海默氏病、缺血性中風、大腦缺血、缺氧、TBI (外傷性腦損傷)、CTE (慢性外傷性腦病變)、癲癇、帕金森氏病(PD)、多發性硬化(MS)及肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
在第一實施例中，本發明提供一種具有式(I’)之化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I’)中之變項係如上文第一態樣中所定義。
在第二實施例中，本發明提供一種具有式(I)之化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 選自由以下組成之群：C1-5 烷基；C3-6 環烷基；-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之完全飽和的4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；-C1-4 烷基-O-C1-2 烷基；完全飽和的5至8員橋聯-碳環；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的5至8員橋聯-雜環系；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員稠合雜雙環系；及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員螺雜雙環系，其中R1 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、腈、側氧基、經鹵基取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之C4-7 雜環、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R2 為氫、C1-4 烷基或鹵素； R3 選自由以下組成之群： i.     具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個R4 取代； ii.    視情況經1至3個R4 取代之苯基； iii.   具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子之5-6員部分或完全飽和的雜環，該雜環可視情況經1至3個R4 取代； iv.   可視情況經1至3個R4 取代之部分或完全飽和的C3-6 環烷基； v.    具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代；及 vi.   7至10員稠合雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代； X1 及X2 獨立地選自N、CH及CR5 ，其中X1 或X2 中儘一者可為N； R5 選自鹵素、C1-4 烷基、腈及-OR6 ； R6 為氫或具有1至3個獨立地選自以下之取代基之視情況經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環，其中該C3-6 環烷基及苯基可視情況經1至3個R7 取代； 各R7 獨立地選自側氧基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R4 在每次出現時獨立地選自CN、羥基、C1-4 烷基、經CN取代之C1-4 烷基、側氧基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基、經羥基取代之C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C(O)NR10 R11 以及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該C3-6 環烷基及雜芳基可視情況經1至2個獨立地選自由C1-4 烷基、羥基及鹵素組成之群的取代基取代；或者同一原子上的兩個R4 基團可形成C3-6 環烷基，或者相鄰環原子上的兩個R4 基團可形成苯基、C4-6 碳環、C4-6 雜環或視情況具有1個選自氮及氧之雜原子之7員橋聯環系，其中該苯基、C3-6 環烷基、C4-6 碳環及C4-6 雜環可視情況經1至2個C1-4 烷基、鹵基或經鹵基取代之C1-4 烷基取代； R8 及R9 各自獨立地選自氫、-C(O)C1-4 烷基及C1-4 烷基；或者R8 及R9 可組合以形成視情況含有一個選自氮或氧之額外雜原子之4至6員飽和的環，其中該額外氮可視情況經C1-4 烷基取代；且 R10 及R11 各自獨立地選自氫及C1-4 烷基。
在第三實施例中，本發明提供如第一或第二實施例之具有式(I)之化合物：
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 為H；且 X1 為N或CH；且X2 為CR5 ；且其餘變項係如第一或第二實施例中所定義。
在第四實施例中，本發明提供如第一或第二實施例之具有式(I)之化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 為H；且 X1 為CR5 且X2 為N或CH；且其餘變項係如第一或第二實施例中所定義。
在第五實施例中，本發明提供如第一或第二實施例之具有式(Ia)之化合物：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變項係如第一或第二實施例中所定義。
在第六實施例中，本發明提供如第一或第二實施例之具有式(Ib)之化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變項係如第一或第二實施例中所定義。
在第七實施例中，本發明提供如第一或第二實施例之具有式(Ic)之化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變項係如第一或第二實施例中所定義。
在第八實施例中，本發明提供如第一或第二實施例之具有式(Id)之化合物：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變項係如第一或第二實施例中所定義。
本發明之第九實施例提供如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 選自由以下組成之群： i.     具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個R4 取代； ii.    視情況經1至3個R4 取代之苯基； iii.   具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子之5-6員部分或完全飽和的雜環，該雜環可視情況經1至3個R4 取代； iv.   可視情況經1至3個R4 取代之部分或完全飽和的C3-6 環烷基； v.    具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代；及 vi.   7至10員稠合雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代；且 其餘變項係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十實施例中，本發明提供如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或者具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子之9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況經1或2個R4 取代；且其餘變項係如第九實施例中所定義。
在第十一實施例中，本發明提供如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為具有1至2個氮原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3個氮原子之9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況經1或2個R4 取代；且其餘變項係如第十實施例中所定義。
在第十二實施例中，本發明提供如第一至第十一實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R4 在每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基及C1-4 烷基；且其餘變項係如第九、第十或第十一實施例中所定義。在一個實施例中，R4 在每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基；且其餘變項係如第一至第十一實施例中任一項所定義。
在第十三實施例中，本發明提供如第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 選自吡啶基、噁唑基、吡嗪基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基，該R3 視情況經1至2個獨立地選自由鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代；且其餘變項係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十四實施例中，本發明提供如第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為視情況經1至2個獨立地選自由鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代之吡啶基-2(1H)-酮；且其餘變項係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十五實施例中，本發明提供如第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為苯基，該苯基視情況經1至2個獨立地選自由鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代；且其餘變項係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十六實施例中，本發明提供如第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 選自由以下組成之群：1,3-二氫異苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、4-氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1’-環丁烷]、氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1’-環丁烷]、雙環[3.1.0]己烷、環己基、螺[2.5]辛烷、(1S,5R)-1-甲基雙環[3.1.0]己烷、螺[2.5]辛烷、1,2,3,4-四氫萘、四氫呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、2,3-二氫-1H-茚、4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫-1,4-環氧基萘、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶、1,2,3,4-四氫萘、吲哚啉-2-酮、2,3-二氫苯并呋喃、吡唑并[1,5-a]嘧啶、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、色原烷及異色原烷，其中該R3 視情況經1至2個獨立地選自鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代；且其餘變項係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在第十七實施例中，本發明提供如第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環己基、雙環[3.1.0]己烷、雙環[4.1.0]庚烷、四氫呋喃、4-氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1’-環丁烷]、氧雜螺雙環[3.2.0]庚烷、螺[2.5]辛烷、苯基、2H-1,2,3-三唑、異噁唑、異噻唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡啶基-2(1H)-酮、6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、異噻唑并[4,3-b]吡啶、嘧啶、嘧啶-4(3H)-酮、吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、2,3-二氫苯并呋喃、茚滿、2,3-二氫-1H-茚、1,6-萘啶、1,5-萘啶、5,6,7,8-四氫萘、2H-吲唑、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪、噻吩、色原烷及異色原烷，且其餘變項係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。在一個實施例中，對於第十七實施例中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R3 基團視情況經1至3個(例如 ，1或2個)獨立地選自羥基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基及C1-4 烷基之R4 取代。在另一實施例中，對於第七實施例中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R3 基團視情況經1至2個獨立地選自羥基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基之R4 取代。
在第十八實施例中，本發明提供如第一至第八實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 選自由以下組成之群：2-環丁基環丙基、(1R,2S)-2-環丁基環丙基、3-甲基環丁基、2,3-二甲基環己基、3-氟環己基、2-甲氧基環己基、(1R,2R)-2-甲氧基環己基、3-環丙基環己基、(1R,3S)-3-環丙基環己基、(1S,4S)-4-甲氧基環己基、4-甲氧基環己基、雙環[3.1.0]己-1-基、(1R,5R)-雙環[3.1.0]己-1-基、7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-2-基、4-氟四氫呋喃-3-基、4-氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1’-環丁]-7-基、螺[2.5]辛-5-基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基、3-氰基-2-氟苯基、間甲苯基、2,3-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-乙基苯基、2-異丁基苯基、3-環丙基苯基、3-(氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基、3-(二氟甲基)-5-氟苯基、3-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基、2-甲基-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3,4-二氟-2-甲基苯基、3-(1,1-二氟乙基)苯基、3-(1,1,2-三氟乙基)苯基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基-3,5-二甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、2-異丙氧基苯基、5-氟-2-異丙氧基苯基、4-氟-2-異丙氧基苯基、2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基、3-甲基異噁唑-4-基、異噻唑-4-基、異噁唑-5-基、噻唑-2-基、4-甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-5-基、4-異丙基噻唑-5-基、4-(二氟甲基)噻唑-2-基、5-氯-4-甲基噻唑-2-基、4-(三氟甲基)噻唑-2-基、3-甲氧基異噻唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基、5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基、1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基、1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基、1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基、1-環丙基-1H-吡唑-3-基、1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基、5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基、1-環丁基-1H-吡唑-3-基、1-環戊基-1H-吡唑-3-基、1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-基、1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基、1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基、吡啶-2-基、6-氰基吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-(氰基甲基)吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、4,6-二甲基吡啶-2-基、6-(二氟甲基)吡啶-2-基、2-(二氟甲基)吡啶-4-基、6-乙基吡啶-2-基、(2-乙基-5-氟吡啶-3-基、6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基、2-異丙基吡啶-3-基、2-環丙基吡啶-3-基、6-環丙基吡啶-2-基、2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基、6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基、6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-甲氧基吡啶-4-基、6-甲氧基吡啶-2-基、2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基、6-乙氧基吡啶-2-基、2-異丙氧基吡啶-3-基、2-羥基吡啶-3-基、6-(羥基甲基)吡啶-2-基、6-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基、3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、6-(二甲基胺基)吡啶-2-基、1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基、1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基、1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基、1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基、5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基、5-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基、1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基、2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基、6-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基、6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基、6-(異噁唑-4-基)吡啶-2-基、6-(噁唑-5-基)吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、異噻唑并[4,3-b]吡啶-3-基、4-(二氟甲基)嘧啶-2-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基、5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、3-氯吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基、6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基、噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、2,3-二氫苯并呋喃-7-基、2,3-二氫苯并呋喃-4-基、茚滿-4-基、2,3-二氫-1H-茚-4-基、3-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基、1,6-萘啶-8-基、1,5-萘啶-4-基、5,6,7,8-四氫萘-1-基、1,2,3,4-四氫-1,4-環氧基萘-5-基、2-甲基-2H-吲唑-7-基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基、4-氯噻吩-3-基、4-甲基噻吩-3-基、色原烷-8-基及異色原烷-5-基。
在第十九實施例中，本發明提供如實施例一、二、三及四中任一項之具有式(II)之化合物：
Figure 02_image023
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為具有1至3個獨立地選自以下之取代基之視情況經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環，其中該C3-6 環烷基及苯基可視情況經1至3個R7 取代；且其餘變項係如第一、第二、第三或第四實施例中所定義。
在第二十實施例中，本發明提供如實施例一、二、三及四中任一項之具有式(III)之化合物：
Figure 02_image025
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為具有1至3個獨立地選自以下之取代基之視情況經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環，其中該C3-6 環烷基及苯基可視情況經1至3個R7 取代；其餘變項係如第一、第二、第三或第四實施例中所定義。
在第二十一實施例中，本發明提供如實施例一、二或三中任一項之具有式(IV)之化合物：
Figure 02_image027
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為具有1至3個獨立地選自以下之取代基之視情況經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環，其中該C3-6 環烷基及苯基可視情況經1至3個R7 取代；其餘變項係如第一、第二、第三或第四實施例中所定義。
在第二十二實施例中，本發明提供如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：  R1 為含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系，該C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系可視情況經1或2個獨立地選自由C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代；或者R1 為視情況經1或3個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基組成之群之取代基取代之C1-5 烷基，其中該C3-6 環烷基視情況經1或2個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代；且其餘變項係如第一至第二十一實施例中任一項中所定義。
在本發明之第二十三實施例中提供了如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系，該C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系可視情況經1或2個獨立地選自由C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代；且其餘變項係如第一至第二十一實施例中任一項中所定義。
在第二十四實施例中，本發明提供如第一至第二十一實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視情況經1或3個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基組成之群之取代基取代之C1-5 烷基，其中該C3-6 環烷基視情況經1或2個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代；且其餘變項係如第一至第二十一實施例中任一項中所定義。
在第二十五實施例中，本發明提供如第一至第二十一實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經1或3個獨立地選自由經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基組成之群之取代基取代之C1-5 烷基，其中該C3-6 環烷基視情況經1或2個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代；且其餘變項係如第一至第二十一實施例中任一項中所定義。
在第二十六實施例中，本發明提供如第一至第二十一實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：C3-6 環烷基；-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之完全飽和的4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；完全飽和的5至8員橋聯-碳環；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的5至8員橋聯-雜環系；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員稠合雜雙環系；及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員螺雜雙環系，其中R1 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基R1a 取代：鹵基、腈、側氧基、經鹵基取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之C4-7 雜環、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基；且其餘變項係如第一至第二十一實施例中任一項中所定義。
在第二十七實施例中，本發明提供如第一至第二十一實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至8員橋聯-雜環系，其中該5至8員橋聯-雜環系視情況經一或兩個獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基之取代基R1a 取代；且其餘變項係如第一至第二十一實施例中任一項中所定義。在一個實施例中，R1 為含有一個氧原子之5至8員橋聯-雜環系，其中該5至8員橋聯-雜環系視情況經一或兩個獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基之取代基R1a 取代；且其餘變項係如第二十七實施例中所定義。在一個實施例中，R1 為選自由以下組成之群之5至8員橋聯-雜環系：3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷，其中該5至8員橋聯-雜環視情況經一或兩個獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基之取代基R1a 取代；且其餘變項係如第二十七實施例中所定義。
在第二十八實施例中，本發明提供如第一至第二十一實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為由下式表示之5至8員橋聯-雜環系：
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
或
Figure 02_image033
， 其中R1a 為C1-4 烷基或經鹵基取代之C1-4 烷基；且n為0或1；且其餘變項係如第二十七實施例中所定義。在一個實施例中，R1a 為CH3 或CH2 F。
在第二十九實施例中，本發明提供如第一至第二十一實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：H、Cl、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1-氰基-1-甲基-乙基、2-氰基丙基、3-甲氧基丙基、1-氰基-2-甲基丙-2-基、三級丁基、環丙基、1-甲氧基環丙基、2-氟環丙基、(1R,2S)-2-氟環丙基、(1S,2R)-2-氟環丙基、(1R,2R)-2-氟環丙基、(1S,2S)-2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、(1R)-2,2-二氟環丙基、(1S)-2,2-二氟環丙基、3-甲氧基環丁基、3-甲氧基環戊基、雙環[1.1.1]戊-1-基、3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基、3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基、3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基、3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-3-基、(S)-四氫呋喃-3-基、(R)-四氫呋喃-3-基、(四氫呋喃-3-基)甲基、(S)-(四氫呋喃-3-基)甲基、(R)-(四氫呋喃-3-基)甲基、四氫-2H-哌喃-3-基、(S)-四氫-2H-哌喃-3-基、(R)-四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、1,4-二噁烷-2-基、(1,4-二噁烷-2-基)甲基、3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基、(1S,5R)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基、2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基、1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基、1-甲基-3-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基、1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基、1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基、3-氧雜雙環[4.1.0]庚-7-基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、(1S,4R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、(1R,4S)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、(1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、(1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基、1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基、5-氧雜螺[2.4]庚-1-基、1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基、4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-氧雜螺[2.5]辛-1-基、6-氧雜螺[2.5]辛-2-基、6-氧雜螺[3.4]辛-2-基、2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基、(1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基、4-甲基-3-氧雜螺[雙環[2.1.1]己烷-2,3’-氧雜環丁烷]-1-基及1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基；且其餘變項係如第一至第二十一實施例中任一項中所定義。
在本發明之第三十實施例中提供了如實施例一至八中任一項之具有式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為視情況經1或3個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基組成之群之取代基取代之C1-5 烷基，其中該C3-6 環烷基視情況經1或2個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代；且 R3 為視情況經1或2個獨立地選自C1-4 烷基及經鹵基取代之C1-4 烷基之取代基取代之吡啶基；且其餘變項係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中所定義。
在本發明之第三十一實施例中提供了如實施例一至八中任一項之具有式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系，該C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系可視情況經1或2個獨立地選自由C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代；且 R3 為視情況經1或2個獨立地選自C1-4 烷基及經鹵基取代之C1-4 烷基之取代基取代之吡啶基；且其餘變項係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八實施例中所定義。
在第三十二實施例中，本發明提供如第一至第三十一實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為視情況經取代之C1-5 烷基或視情況經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代；且其餘變項係如第一至第三十一實施例中任一項中所定義。
在第三十三實施例中，本發明提供如第一至第三十二實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 選自由以下組成之群：甲基、乙基、2-(二氟甲氧基)乙基、二氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、丙基、異丙基、1,1,1-三氟丙-2-基、(R)-1,1,1-三氟丙-2-基、(S)-1,1,1-三氟丙-2-基、二級丁基、(R)-二級丁基、(S)-二級丁基、異丁基、環丙基甲基、環丁基、3-甲基環丁基、3-(二氟甲基)環丁基、3,3-二氟環丁基、3,3-二甲基環丁基、2,2-二甲基環丁基、3-環氧基環丁基、環戊基、螺[2.3]己-5-基、辛-3-基、4-氧雜螺[2.4]庚-6-基、四氫呋喃-3-基、(R)-四氫呋喃-3-基、(S)-四氫呋喃-3-基、5,5-二甲基四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-3-基、(R)-四氫-2H-哌喃-3-基、(S)-四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、(7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基、(3-甲基四氫呋喃-3-基)甲基、(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(3,3-二氟環丁基)甲基、(2,2-二氟環丙基)甲基、1-甲基-2-側氧基吡咯啶3-基及2-(四氫呋喃-3-基)乙基；且其餘變項係如第一至第三十二實施例中所定義。
在第三十四實施例中，本發明提供如第一或第二實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物由式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)表示，其中： R1 為含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至8員橋聯-雜環系，其中該5至8員橋聯-雜環系視情況經一或兩個取代基R1a 取代； R1a 在每次出現時獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R3 為具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或者具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子之9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況經1或2個R4 取代； R4 在每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基； R5 為OR6 ；且 R6 為視情況經取代之C1-5 烷基或視情況經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代。
在一個實施例中，該化合物由式(Ic)或(Id)表示。
在第三十五實施例中，本發明提供如第三十四實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為含有一個氧原子之5至8員橋聯-雜環系，其中該5至8員橋聯-雜環系視情況經一個取代基R1a 取代； R1a 為C1-4 烷基或經鹵基取代之C1-4 烷基； R3 為具有1至2個氮原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3個氮原子之9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況經1或2個R4 取代； R4 在每次出現時獨立地選自羥基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R5 為OR6 ；且 R6 為視情況經取代之C1-5 烷基或視情況經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷基及鹵素之取代基取代。
在一個實施例中，對於如第三十五實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由R1 表示之該5至8員橋聯-雜環系選自由以下組成之群：3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷，其中該5至8員橋聯-雜環視情況經一個取代基R1a 取代；且其餘變項係如第三十五實施例中所定義。
在第三十六實施例中，本發明提供如第三十五實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
或
Figure 02_image033
； R1a 為C1-4 烷基或經鹵基取代之C1-4 烷基； n為0或1； R3 為
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
或
Figure 02_image041
； R4 為羥基、C1-4 烷基或經鹵基取代之C1-4 烷基； m為0、1或2； R5 為OR6 ；且 R6 為C1-4 烷基或C4-6 環烷基。
在第三十七實施例中，本發明提供如第三十六實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1a 為CH3 或CH2 F；且R4 為CH3 、CHF2 或OH；R6 為–CH(CH3 )2 、環丁基或環戊基；且其餘變項係如第三十六實施例中所定義。
在第三十八實施例中，本發明提供具有式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的C4-7 雜環或完全飽和的5至8員橋聯-雜環系，該C4-7 雜環或該5至8員橋聯-雜環系視情況經1或2個獨立地選自由C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代； R3 為苯基、具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮或者具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子之9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況經1或2個R4 取代； R4 在每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基及C1-4 烷基； R5 為OR6 ；且 R6 為視情況經取代之C1-5 烷基或視情況經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代。
在第三十九實施例中，本發明提供如第三十八實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為選自由四氫呋喃、四氫哌喃及1,4-二噁烷組成之群之完全飽和的C4-7 雜環或者選自由以下組成之群之完全飽和的5至8員橋聯-雜環系：3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷，其中該C4-7 雜環或該5至8員 橋聯-雜環系視情況經1或2個獨立地選自由C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代； R3 為苯基；選自由吡啶、嘧啶、2H-1,2,3-三唑、異噁唑、異噻唑、噻唑、吡唑及噻吩組成之群之5或6員單環雜芳基；吡啶基-2(1H)-酮；嘧啶-4(3H)-酮；或選自吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、異噻唑并[4,3-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、1,6-萘啶、1,5-萘啶及2H-吲唑之9或10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況經1或2個R4 取代；且其餘變項係如上文第三十八實施例中所定義。
在第四十實施例中，本發明提供本文所述之化合物(例如 ，實例1-658中任一項之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之第四十一實施例中提供了如實施例一之化合物，其選自由以下組成之群： 7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(3-甲氧基-1-雙環[1.1.1]戊基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)-7-甲氧基-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(1-甲基-3-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-[4-(氟甲基)-3-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基]-7-甲氧基-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(8-氧雜螺[2.5]辛-2-基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(3-甲氧基環丁基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(2-氰基丙基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(5-氧雜螺[2.4]庚-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(3-甲氧基環戊基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(3-氧雜雙環[4.1.0]庚-7-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-甲基-3-氧雜螺[雙環[2.1.1]己烷-2,3’-氧雜環丁烷]-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 外消旋-2-((1S,5R)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(四氫呋喃-3-基甲基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(四氫呋喃-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(3-甲氧基環丁基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(5-氧雜螺[2.4]庚-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(6-氧雜螺[2.5]辛-2-基)-n-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(3-甲氧基環戊基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(2-氰基丙基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； (S)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； (R)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-乙基吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(3-甲氧基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-乙氧基-2-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-乙氧基-2-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-7-乙氧基-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-7-乙氧基-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； (R)-8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； (S)-8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； 8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(1-氰基-1-甲基-乙基)-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； 8-甲氧基-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； 8-甲氧基-N-(2-吡啶基)-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； 7-乙氧基-2-[(1R,2R)-2-氟環丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-乙氧基-2-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； 2-四氫哌喃-4-基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； N-(6-乙基-2-吡啶基)-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； N-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； 8-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； 8-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； 2-[1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(二氟甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(二氟甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(二氟甲基)-7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 2-(1,1-二氟乙基)-7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(4-乙基噻唑-5-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(4-甲基噻唑-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(3-甲基異噻唑-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-氟-3-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(4-氯噻吩-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2,3-二氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-氯-3-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(2,3,5-三氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 外消旋-N-((3R,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(4-氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1’-環丁]-7-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-(二氟甲基)苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(螺[2.5]辛-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫-1,4-環氧基萘-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(4-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3,5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(3-甲基環丁基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(4-甲基噻吩-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(3-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-N-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-異噻唑-4-基-7-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-氟環己基)-7-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-異丁基苯基)-7-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-[3-(氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(間甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-環丙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 外消旋-N-((1R,5R)-雙環[3.1.0]己-1-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(4-異丙基噻唑-5-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3,5-二氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2,3-二甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 外消旋-N-((1R,2S)-2-環丁基環丙基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 外消旋-7-甲氧基-N-((1R,2R)-2-甲氧基環己基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(異噻唑-5-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(色原烷-8-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-環丙基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-乙基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-異丙氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-氯-5-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-氯-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2,3-二甲基環己基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3-氟-5-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 外消旋-N-((1R,3S)-3-環丙基環己基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3,5-二甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(異色原烷-5-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-異丙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-羥基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-環戊基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(1-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-(6-(羥基甲基)吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； 7-甲氧基-N-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺； N-色原烷-8-基-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-乙氧基-2-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； 8-甲氧基-N-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； 8-乙氧基-N-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； N-茚滿-4-基-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；及 N-茚滿-4-基-8-乙氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之第四十二實施例提供一種醫藥組成物，其包含如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之第四十三實施例提供如實施例四十二之醫藥組成物，或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明之第四十四實施例提供如實施例四十三之醫藥組成物，其進一步包含一或多種額外醫藥劑。
本發明之一個實施例包括一種降低IRAK4之表現或活性或者以其他方式影響IRAK4多肽或多核苷酸之性質及/或行為之方法，其包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之第四十五實施例為一種治療個體中之IRAK4介導之疾病之方法，其包含向該個體投與如實施例一至四十一中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例四十二至四十四中任一項之其醫藥組成物。
第四十六實施例，本發明提供如實施例一至四十一中任一項之化合物用於治療個體中之由IRAK4介導之病症或疾病之用途。
第四十七實施例，本發明提供如實施例一至四十一中任一項之化合物在製造用於治療個體中之由IRAK4介導之病症或疾病之藥劑中之用途。
本發明之第四十八實施例包含如實施例四十五之治療方法，其中該IRAK4介導之疾病選自：自體免疫疾病、發炎性疾病、骨疾病、代謝性疾病、神經及神經退化性疾病及/或病症、癌症、心血管疾病、過敏、氣喘、阿茲海默氏病、激素相關疾病、缺血性中風、大腦缺血、缺氧、TBI (外傷性腦損傷)、CTE (慢性外傷性腦病變)、癲癇、帕金森氏病(PD)、多發性硬化(MS)及肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
本發明之第四十九實施例包含如實施例四十五之治療方法，其中該IRAK4介導之疾病選自：與發炎及疼痛有關之病狀及/或疾患、增生性疾病、造血病症、血液惡性腫瘤、骨病症、纖維化疾病及/或病症、代謝性病症、肌肉疾病及/或病症、呼吸疾病、肺臟病症、遺傳發育疾病、慢性發炎脫髓鞘性神經病變、血管或心臟疾病、眼科疾病及眼部疾病。
本發明之第五十實施例包含如實施例四十七之化合物之用途，其中該IRAK4介導之疾病選自：自體免疫疾病、發炎性疾病、骨疾病、代謝性疾病、神經及神經退化性疾病及/或病症、癌症、心血管疾病、過敏、氣喘、阿茲海默氏病、激素相關疾病、缺血性中風、大腦缺血、缺氧、TBI (外傷性腦損傷)、CTE (慢性外傷性腦病變)、癲癇、帕金森氏病(PD)、多發性硬化(MS)及肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
本發明之第五十一實施例包含如實施例四十七之化合物之用途，其中該IRAK4介導之疾病選自：與發炎及疼痛有關之病狀及/或疾患、增生性疾病、造血病症、血液惡性腫瘤、骨病症、纖維化疾病及/或病症、代謝性病症、肌肉疾病及/或病症、呼吸疾病、肺臟病症、遺傳發育疾病、慢性發炎脫髓鞘性神經病變、血管或心臟疾病、眼科疾病及眼部疾病。
本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於減少IRAK4之表現或活性或者以其他方式影響IRAK4多肽或多核苷酸之性質及/或行為，例如穩定性、磷酸化、激酶活性、與其他蛋白之相互作用等。
本發明之一個實施例包括一種降低IRAK1之表現或活性或者以其他方式影響IRAK1多肽或多核苷酸之性質及/或行為之方法，其包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，R1 選自由以下組成之群
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
Figure 02_image049
Figure 02_image051
在一個實施例中，R1 選自由以下組成之群
Figure 02_image053
在一個實施例中，R3 選自由以下組成之群
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
在一個實施例中，R3 選自由以下組成之群
Figure 02_image063
在一個實施例中，R5 選自由以下組成之群
Figure 02_image065
在一個實施例中，R5 選自由以下組成之群
Figure 02_image067
本發明之一個實施例包括一種降低IRAK4之表現或活性或者以其他方式影響IRAK4多肽或多核苷酸之性質及/或行為之方法，其包含向該個體投與有效量之至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例包括一種用於治療個體中之發炎性疾病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體中之發炎性疾病。
在一個實施例中，發炎性疾病為肺髒疾病或氣道疾病。
在一個實施例中，肺臟疾病及氣道疾病選自成人呼吸疾病症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、肺臟纖維化、間質性肺部疾病、氣喘、慢性咳嗽及過敏性鼻炎。
在一個實施例中，發炎性疾病選自移植排斥、CD14介導之敗血症、非CD14介導之敗血症、發炎性腸病、貝賽特氏症候群(Behcet’s syndrome)、關節黏連性脊椎炎、類肉瘤病及痛風。
本發明之一個實施例包括一種用於治療個體中之自體免疫疾病、癌症、心血管疾病、中樞神經系統疾病、皮膚疾病、眼科疾病及疾患及骨疾病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體中之自體免疫疾病、癌症、心血管疾病、中樞神經系統疾病、皮膚疾病、眼科疾病及疾患及骨疾病。
在一個實施例中，自體免疫疾病選自風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、糖尿病、全身性硬化及休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)。
在一個實施例中，自體免疫疾病為1型糖尿病。
在一個實施例中，癌症選自華氏巨球蛋白血症(Waldenstrim’s macroglobulinemia)、實體腫瘤、皮膚癌及淋巴瘤。
在一個實施例中，心血管疾病選自中風及動脈粥樣硬化。
在一個實施例中，中樞神經系統疾病為神經退化性疾病。
在一個實施例中，皮膚疾病選自皮疹、接觸性皮膚炎、乾癬及異位性皮膚炎。
在一個實施例中，骨疾病選自骨質疏鬆及骨關節炎。
在一個實施例中，發炎性腸病選自克隆氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎。
本發明之一個實施例包括一種用於治療缺血性纖維化疾病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體中之缺血性纖維化疾病。在一個實施例中，缺血性纖維化疾病選自中風、急性肺損傷、急性腎損傷、缺血性心臟損傷、急性肝損傷及缺血性骨骼肌損傷。
本發明之一個實施例包括一種用於治療器官移植後纖維化之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體中之器官移植後纖維化。
本發明之一個實施例包括一種用於治療高血壓或糖尿病末端器官疾病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體中之高血壓或糖尿病末端器官疾病。
本發明之一個實施例包括一種用於治療高血壓腎病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體中之高血壓腎病。
本發明之一個實施例包括一種用於治療特發性肺臟纖維化(IPF)之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體中之IPF。
本發明之一個實施例包括一種用於治療硬皮症或全身性硬化之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體中之硬皮症或全身性硬化。
本發明之一個實施例包括一種用於治療肝硬化之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體中之肝硬化。
本發明之一個實施例包括一種用於治療其中存在組織損傷及/或發炎之纖維化疾病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而治療個體中之其中存在組織損傷及/或發炎之纖維化疾病。纖維化疾病包括例如胰臟炎、腹膜炎、燒傷、腎絲球腎炎、藥物毒性併發症及感染後瘢痕形成。
內部器官之瘢痕形成為主要的全球性的健康問題，其為一段時間內器官之亞臨床損傷的結果或者為急性嚴重損傷或發炎之後遺症。所有器官均可能受到瘢痕形成的影響且目前幾乎沒有明確針對瘢痕形成之演化的療法。越來越多的證據表明，瘢痕形成本身引起器官功能之進一步衰退、發炎及組織缺血。這可能直接歸因於纖維化基質之沉積損害了諸如心臟及脈管系統之收縮性及鬆弛或肺部之充氣及放氣受損，或者藉由使微脈管系統與器官之缺乏營養素之重要細胞之間的間隔增加及使正常組織結構扭曲。然而，最近研究顯示，肌纖維母細胞本身為發炎性細胞，產生促進損傷的細胞介素、趨化介素及基團；且肌纖維母細胞由於正常哺育並維持微脈管系統的細胞(稱為外被細胞)之轉變而出現。此表現型轉變之結果為導致異常的血管生成或稀疏的不穩定微脈管系統。
本揭露係關於用於治療、預防及/或減少器官中之瘢痕形成之方法及組成物。更具體而言，本揭露係關於用於治療、預防及/或減少腎中之瘢痕形成之方法及組成物。
預期本文所述之本揭露方法及組成物可用作抗纖維化劑或用於治療、預防及/或降低纖維化之嚴重程度及損害。
另外預期本文所述之本揭露方法及組成物可用於治療、預防及/或降低纖維化之嚴重程度及損害。
進一步預期本文所述之本揭露方法及組成物可用作消炎劑，用於治療發炎。
器官之一些非限制性實例包括：腎、心臟、肺、胃、肝、胰臟、下視丘、胃、子宮、膀胱、橫膈膜、胰臟、腸、結腸等。
在某些實施例中，本發明係關於前述方法，其中該化合物係腸胃外投與。
在某些實施例中，本發明係關於前述方法，其中該化合物係肌內、靜脈內、皮下、經口、經肺、經直腸、鞘內、局部或鼻內投與。
在某些實施例中，本發明係關於前述方法，其中該化合物係全身投與。
在某些實施例中，本發明係關於前述方法，其中該個體為哺乳動物。
在某些實施例中，本發明係關於前述方法，其中該個體為靈長類動物。
在某些實施例中，本發明係關於前述方法，其中該個體為人類。
本文所述之化合物及中間物可經分離且用作化合物本身。替代地，當存在能夠形成鹽的部分時，化合物或中間物可經分離且用作其對應鹽。如本文所用，術語「鹽」係指本發明之化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明之化合物之生物效應及性質且通常在生物學上或其他方面不為非所要的鹽。在許多情況下，本發明之化合物能夠憑藉胺基及/或羧基或者其類似幾圈之存在而形成酸及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfornate)、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(ethandisulfonate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基柳酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可以衍生鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。
可以衍生鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基柳酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可以用無機鹼及有機鹼形成。
可衍生鹽的無機鹼包括例如銨鹽及週期表第I至XII欄中的金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別合適的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
可衍生鹽的有機鹼包括例如一級、二級及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；鹼性離子交換樹脂；及其類似者。某些有機胺包括異丙胺、芐星(benzathine)、膽鹼酸鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及三木甲胺(tromethamine)。
可藉由習知化學方法從含有鹼性或酸性部分的化合物合成鹽。一般而言，可藉由使這些化合物之遊離酸形式與化學計算量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽及其類似者)反應，或藉由使這些化合物之遊離鹼形式與化學計算量的適當酸反應來製備此類鹽。此類反應通常在水、或在有機溶劑中，或在兩者之混合物中進行。一般而言，在可行的情況下，希望使用非水介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。額外合適的鹽之清單可見於例如「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, 第20版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；以及Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
同位素標記之具有式(I)之化合物可一般藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與使用適當同位素標記之試劑代替先前採用之非標記試劑之附隨實例及製劑中所述者類似的過程來製備。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶之溶劑可經同位素取代(例如，D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO)的那些。
熟悉此項技術者應認識到，本發明之化合物可含有掌性中心且因此可以不同立體異構形式存在。如本文所用，術語「光學異構物」或「立體異構物」係指針對本發明之給定化合物可存在的各種立體異構組態中之任一種。應理解，取代基可連接於碳原子之掌性中心處。因此，本發明包括化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋物。
「鏡像異構物」為彼此為非可重疊鏡像的一對立體異構物。一對鏡像異構物之1:1混合物為「外消旋」混合物。適當時，該術語用於表示外消旋混合物。當表示本發明之化合物之立體化學時，已知兩個掌性中心之相對及絕對組態之單一立體異構物係使用習知RS系統表示(例如，(1S,2S))；已知相對組態但未知絕對組態之單一立體異構物係用星號表示(例如，(1R*,2R*))；且外消旋物係用兩個字母表示(例如，(1RS,2RS)為(1R,2R)及(1S,2S)之外消旋混合物；(1RS,2SR)為(1R,2S)及(1S,2R)之外消旋混合物)。「非鏡像異構物」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像的立體異構物。絕對立體化學係根據嵌-英格-普洛(Cahn-Ingold-Prelog) RS系統經指定。當化合物為純鏡像異構物時，在各掌性碳處的立體化學可藉由R或S指定。絕對組態未知的經拆分之化合物可根據其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉的方向(右旋或左旋)表示為(+)或(-)。替代地，經拆分之化合物可藉由經由掌性HPLC之對應鏡像異構物/非鏡像異構物之相應滯留時間來定義。
某些本文所述之化合物含有一或多個不對稱中心或軸且可因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-的其他立體異構形式。
除非另外指定，否則本發明之化合物意謂包括所有此類可能的立體異構物，包括外消旋化合物、光學純形式及中間物混合物。旋光性(R)-及(S)-立體異構物可使用掌性合成組元或掌性試劑製備或使用習知技術拆分(例如，在掌性SFC或HPLC層析柱上分離，諸如使用達成良好分離的適當溶劑或溶劑混合物之可購自DAICEL公司的CHIRALPAKRTM 及CHIRALCELRTM )。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦旨在包括所有互變異構形式。藥理學及效用
已發現本發明之化合物調節IRAK4活性且可有益於治療神經疾病、神經退化性疾病及其他疾病。
本發明之另一態樣提供一種用於治療個體中之與IRAK4之調節有關之疾病、病症或疾患或降低其嚴重程度之方法，其包含向該個體投與具有式(I’)或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供一種治療受IRAK4活性不足影響之疾患、疾病或病症之方法，該方法包含向需要其治療之個體(較佳哺乳動物)投與包含(I’)或(I)化合物之組成物。
根據本發明，化合物或醫藥組成物之「有效劑量」或「有效量」為有效治療如上文所述之疾病、病症或疾患中之一或多者或降低其嚴重程度的量。
根據本發明之方法之化合物及組成物可使用有效治療上文所述之疾病、病症或疾患中之一或多者或降低其嚴重程度的任何量及任何投與途徑來投與。
本發明之化合物通常用作醫藥組成物(例如，本發明之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑)。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括公認安全(GRAS)溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、緩衝劑(例如，順丁烯二酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉及其類似者)及其類似者以及其組合，如熟悉此項技術者應已知(參見例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Printing Company, 1990, 第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則亦涵蓋其在治療或醫藥組成物中之使用。出於本發明之目的，考慮到溶劑合物及水合物，醫藥組成物包含本發明之化合物及溶劑(亦即，溶劑合物)或水(亦即，水合物)。
調配物可使用習知溶解及混合程序來製備。例如，在存在上文所述之賦形劑中之一或多者之情況下，將散裝原料藥(亦即，本發明之化合物或化合物之穩定化形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))溶解於合適溶劑中。通常將本發明之化合物調配成醫藥劑型，以提供藥物之可簡單控制的劑量並給予患者美觀且可簡單處理的產品。
根據用於投與藥物之方法，應用之醫藥組成物(或調配物)可以多種方式封裝。一般而言，用於分佈之物品包括其中放置有適當形式之醫藥調配物的容器。合適容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及其類似者之材料。該容器亦可包括防開啟總成以防止輕率接近封裝之內含物。此外，容器上亦放置有描述容器內含物之標籤。該標籤亦可包括適當警示。
包含本發明之化合物之醫藥組成物一般經調配以用作腸胃外或經口投與或替代地栓劑。
例如，本發明之醫藥經口組成物可製成固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、粉劑或栓劑)或液體形式(包括但不限於溶液、懸液劑或乳劑)。醫藥組成物可經受習知醫藥操作諸如穩定化及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及佐劑諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩沖劑等。
通常，醫藥組成物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及 a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；錠劑同樣 c) 黏合劑，例如矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；如果需要 d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及/或 e) 吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知的方法進行膜包衣或腸溶包衣。
經口投與之合適組成物包括以錠劑、菱形錠、水性或油性懸液劑、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬質或軟質膠囊或者糖漿或酏劑之形式的本發明化之合物。旨在經口使用的組成物係根據此項技術中針對製造醫藥組成物的方法進行製備，且此類組成物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的劑以提供醫藥學上美觀且美味的製劑。錠劑可含有活性成分與合適於製造錠劑的非毒性醫藥學上可接受之賦形劑之混合物。這些賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑未經包衣或藉由已知技術經包衣以延遲胃腸道中之崩解及吸收且從而在較長時間內提供持續作用。例如，可採用時間遲延材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可製備為：硬質明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或軟質明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
腸胃外組成物(例如，靜脈內(IV)調配物)為水性等滲溶液或懸液劑。腸胃外組成物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定化劑、潤濕劑或乳化劑；溶液促進劑；用於調控滲透壓的鹽；及/或緩衝液。此外，其亦可含有其他治療上有價值的物質。組成物一般係分別根據係指混合、製粒或包衣方法進行製備且含有約0.1-75%或含有約1-50%之活性成分。
用於個體(例如，人類)之本發明之化合物或其醫藥組成物通常在小於或等於約100 mg/kg、75 mg/kg、50 mg/kg、25 mg/kg、10 mg/kg、7.5 mg/kg、5.0 mg/kg、3.0 mg/kg、1.0 mg/kg、0.5 mg/kg、0.05 mg/kg或0.01 mg/kg但較佳不小於約0.0001 mg/kg之治療劑量下經口或腸胃外投與。當經由輸注來靜脈內投與時，劑量可取決於投與IV調配物的輸注速率。一般而言，化合物、醫藥組成物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個別狀況、正治療之病症或疾病或其嚴重程度。具有一般技術之醫師、藥劑師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療病症或疾病或抑制其進展所需之各活性成分之有效量。
上述劑量性質可在有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴或分離之器官、組織及其製劑)的活體外及活體內測試中進行證明。本發明之化合物可以溶液(例如水性溶液)之形式在活體外施加，且可經腸、腸胃外、有利地靜脈內(例如呈懸液劑或於水性溶液中)在活體內施加。活體外劑量可在約10-3 莫耳與10-9 莫耳濃度之間的範圍內。組合療法
本發明之化合物可單獨或與其他治療劑組合用於治療各種疾患或疾病狀態。一或多種本發明之化合物及一或多種其他治療劑可同時(以相同劑型或以分開的劑型)或依序投與。
二或更多種化合物可同時、並行或依序投與。此外，同時投與可藉由在投與之前混合化合物或藉由在相同時間點但在不同解剖部位或使用不同投與途徑投與化合物來進行。
片語「並行投與」、「共同投與」、「同時投與(simultaneous administration)」及「同時投與(administered simultaneously)」意謂以組合形式投與化合物。
本發明包括如具有式(I)之化合物中所提供之IRAK抑制劑化合物與一或多種額外醫藥活性劑之組合之用途。若投與活性劑之組合，則其可以分開的劑型依序或同時投與或者組合於單一劑型中。據此，本發明亦包括醫藥組成物，其包含一定量之：(a)包含具有式(I)之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽的第一劑；(b)第二醫藥活性劑；及(c)醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
本發明之化合物可單獨投與或與一或多種額外治療劑組合投與。「以組合形式投與」或「組合療法」意謂向正治療之哺乳動物並行投與本發明之化合物及一或多種額外治療劑。當以組合形式投與時，各組分可在相同時間投與或在不同時間點以任何順序依序投與。因此，各組分可分開地但在時間上足夠緊密地投與，以便提供所要治療效果。因此，本文所述之預防及治療方法包括使用組合劑。
以治療有效量向哺乳動物(包括人類)投與組合劑。「治療有效量」意謂當向哺乳動物單獨或與額外治療劑組合投與時，本發明之化合物有效治療所要疾病/疾患(例如，發炎疾患，諸如全身性紅斑狼瘡)的量。關於可用於治療狼瘡之治療劑，亦參見T. Koutsokeras及T. Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174。
具體而言，預期本發明之化合物可與以下治療劑一起投與：本發明之組合之劑之實例亦可與以下組合，包括但不限於：阿茲海默氏病之治療劑，諸如Aricept® 及Excelon® ；HIV之治療劑，諸如利托那韋(ritonavir)；帕金森氏病之治療劑，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)及金剛烷胺(amantadine)；用於治療多發性硬化(MS)之劑，諸如Tecfidera® 及β干擾素(例如，Avonex® 及Rebif® )、Copaxone® 及米托蒽醌(mitoxantrone)；氣喘之治療劑，諸如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair® ；用於治療精神分裂症之劑，諸如再普樂(zyprexa)、維思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟派醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、T F阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺及磺胺塞拉金(sulfasalazine)；免疫調節劑及免疫阻抑劑，諸如環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及磺胺塞拉金；神經營養因子，諸如乙醯基膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥藥、離子通道阻斷劑、利蘆噻唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及司他汀(statin)；用於治療肝病之劑，諸如皮質類固醇、銷膽胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改良藥物動力學之劑，諸如細胞色素P450抑制劑(亦即，代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如，酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)；以及用於治療免疫缺乏病症之劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組成物與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
那些額外劑可呈多劑量方案之一部分與所提供之組合療法分開投與。替代地，那些劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起混合在單一組成物中。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或在一段時間內與另一劑、通常在五小時內與另一劑一起提交。定義
如本文所用，「患者」、「個體(subject)」或「個體(individual)」可互換使用且係指人類或非人類動物。該術語包括哺乳動物，諸如人類。通常，動物為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如，人類，雄性或雌性)、奶牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似者。在某些實施例中，個體為靈長類動物。較佳地，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指給定疾患、症狀或病症或疾病之減輕或阻抑，或者生物學活性或過程之基線活性顯著降低。
如本文所用，術語任何疾病或病症之「治療(treat、treating或treatment)」係指出於對抗疾病、疾患或病症之目的管理及護理患者，且包括投與本發明之化合物以預防症狀或併發症之發作，減輕症狀或併發症或者消除疾病、疾患或病症。
如本文所用，術語「中風」具有此項技術中通常接受之含義。該術語可廣泛地指與血流受損有關之神經缺陷之發展，無論原因如何。潛在原因包括但不限於血栓形成、出血及栓塞。術語「缺血性中風」更特定地指程度有限且由血流阻塞所致之中風類型。
如本文所用，若個體(較佳地，人類)將自治療而在生物學、醫學或生活品質上受益，則該個體「需要」此類治療。
如本文所用，術語「共同投與」係指個體之血液中存在兩種活性劑。共同投與之活性劑可並行或依序遞送。
術語「組合療法」或「與……組合」或「醫藥組合」係指投與二或更多種治療劑以治療本揭露中所述之治療性疾患或病症。此類投與涵蓋以實質上同時的方式、諸如在具有固定比率之活性成分之單一膠囊中共同投與這些治療劑。替代地，此類投與涵蓋針對各活性成分在多個或在分開的容器(例如，膠囊、粉劑及液體)中共同投與。粉劑及/或液體可在投與之前經復原或稀釋至所要劑量。此外，此類投與亦涵蓋在無特定時間限制之情況下，在彼此之前、彼此並行或彼此依序投與之各類型治療劑之使用。在各情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述之疾患或病症中之有益效果。
如本文所用，片語「視情況經取代之」與片語「經取代或未經取代之」可互換使用。一般而言，術語「視情況經取代之」係指用指定取代基置換給定結構中之氫基團。特定取代基在定義以及化合物及其實例之描述中經描述。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之各可取代位置處具有取代基，且當任何給定結構中之多於一個位置可經多於一個選自指定群之取代基取代時，該取代基可在每個位置處為相同或不同的。
如本文所用，術語「C1-5 烷基」係指具有1至5個碳原子之完全飽和的具支鏈或無支鏈烴部分。據此解釋術語「C1-4 烷基」、「C1-3 烷基」及「C1-2 烷基」。「C1-5 烷基」之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基及新戊基。類似地，烷氧基之烷基部分(亦即，烷基部分(alkyl moiety))具有與上文相同之定義。當指示為「視情況經取代之」時，烷烴基團或烷基部分可未經取代或經一或多個取代基(一般而言，1至3個取代基，除鹵素取代基(諸如全氯或全氟烷基)之情況之外)取代。「經鹵素取代之烷基」係指具有至少一個鹵素取代之烷基。
如本文所用，術語「C1-4 烷氧基」係指通過氧橋連接之完全飽和的具支鏈或無支鏈烷基部分(亦即，--O--C1-4 烷基，其中C1-4 烷基係如本文所定義)。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基及其類似者。較佳地，烷氧基具有約1-4個碳、更佳地約1-2個碳。據此解釋術語「C1-2 烷氧基」。
如本文所用，術語「C1-4 烷氧基-C1-4 烷基」係指如本文所定義之C1-4 烷基，其中至少一個氫原子由C1-4 烷氧基置換。C1-4 烷氧基-C1-4 烷基通過烷基經由本文所述之分子之其餘部分經連接。
「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘(作為取代基之較佳鹵素為氟及氯)。
如本文所用，術語「經鹵基取代之C1-4 烷氧」或「鹵基-C1-4 烷基」係指如本文所定義之C1-4 烷基，其中至少一個氫原子由鹵基原子置換。鹵基-C1-4 烷基可為單鹵基-C1-4 烷基、二鹵基-C1-4 烷基或多鹵基-C1-4 烷基，包括全鹵基-C1-4 烷基。單鹵基-C1-4 烷基可在烷基內具有一個碘基、溴基、氯基或氟基。二鹵基-C1-4 烷基及多鹵基-C1-4 烷基可在烷基內具有二或更多個相同鹵基原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵基-C1-4 烷基含有至多9個、或8個、或7個、或6個、或5個、或4個、或3個、或2個鹵基。鹵基-C1-4 烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵基-C1-4 烷基係指全部氫原子皆經鹵基原子置換之C1-4 烷基。
如本文所用，術語「經鹵基取代之C1-4 烷氧基」或「鹵基-C1-4 烷氧基」係指如本文在上文所定義之C1-4 烷氧基，其中至少一個氫原子由鹵基原子置換。經鹵基取代之C1-4 烷氧基之非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基及二氯丙氧基及其類似者。
如本文所用，「羥基(Hydroxyl或Hydroxy)」係指基團-OH。
如本文所用，術語「經羥基取代之C1-4 烷基」係指如本文所定義之C1-4 烷基，其中至少一個氫原子由羥基置換。經羥基取代之C1-4 烷基可為單羥基-C1-4 烷基、二羥基-C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基，包括全羥基- C1-4 烷基。單羥基- C1-4 烷基可在烷基內具有一個羥基。二羥基-C1-4 烷基及多羥基-C1-4 烷基可在烷基內具有二或更多個相同羥基或不同羥基之組合。通常，多羥基-C1-4烷基含有至多9個、或8個、或7個、或6個、或5個、或4個、或3個、或2個羥基。經羥基取代之C1-4 烷基之非限制性實例包括羥基-甲基、二羥基-甲基、五羥基-乙基、二羥基乙基及二羥基丙基。全羥基-C1-4 烷基係指全部氫原子皆經羥基原子置換之C1-4 烷基。
術語「側氧基」(=O)係指藉由雙鍵連接至碳或硫原子之氧原子。實例包括羰基、亞磺醯基或磺醯基(--C(O)--、--S(O)--或--S(O)2 --)，諸如酮、醛，或者酸、酯、醯胺、內酯或內醯胺基團之以部分及其類似者。
術語「芳基或C6-10 芳基」係指具有單環系(例如，苯基)或稠環系(例如，萘)之6至10員芳族碳環部分。典型的芳基為苯基。
術語「完全或部分飽和的碳環」係指部分或完全飽和且可呈單環、雙環(包括稠合、螺或橋聯碳環)或螺環存在的非芳族烴環。除非另外指定，否則碳環一般含有4至7個環成員。
術語「C3-6 環烷基」係指完全飽和的碳環(例如，環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。
術語「完全或部分飽和的C3-6 環烷基」係指完全飽和(例如，環丙基、環丁基、環戊基及環己基)或部分飽和(例如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基及環己烯基)的碳環。
術語「4至7員雜環」或「C4-7 雜環」係指完全飽和的單環，其具有4至7個環原子，含有1至2個獨立地選自硫、氧及/或氮之雜原子。典型的「C4-7 雜環」基團包括氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊環基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫哌喃基、氧硫雜環戊烷基、二硫戊環基、1,3-二噁烷基、1,3-二噻烷基、氧硫環己烷基、硫嗎啉基、硫嗎啉基1,1二氧化物、四氫噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮雜環庚烷基。在一些實施例中，「C4-7 雜環」基團含有至少一個氧環原子。在一些實施例中，「C4-7 雜環」基團選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、1,4-二噁烷基及四氫哌喃基。
術語「完全或部分飽和的雜環」或「完全或部分飽和的4至7員雜環」係指部分或完全飽和且可呈單環、雙環(包括稠合雜環)或螺環存在的非芳族環。除非另外指定，否則雜環一般為含有1至3個獨立地選自硫、氧及/或氮之雜原子(較佳1個、2個或3個雜原子)的4至7員環。部分飽和的雜環亦包括其中雜環稠合至芳基或雜芳基環之基團(例如，2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基 (或2,3-二氫吲哚基)、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3 -二氫苯并噻唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基)。
如本文所用，術語「螺」或「螺5至10員雜雙環系」意謂其中兩個環共享一個共同原子的雙環系。螺環之實例包括氧雜螺[2.4]庚基、5-氧雜螺[2.4]庚基、4-氧雜螺[2.4]庚烷、4-氧雜螺[2.5]辛基、6-氧雜螺[2.5]辛基、氧雜螺[2.5]辛基、氧雜螺[3.4]辛基、氧雜螺[雙環[2.1.1]己烷-2,3’-氧雜環丁烷]-1-基、氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1’-環丁]-7-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一基、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、8-氮雜螺[4.5]癸烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、5-氮雜螺[2.5]辛烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一基及其類似者。
如本文所用，術語「螺3-8員環烷基」意謂其中兩個環共享一個共同碳原子的雙環系。螺3-8員環烷基環之實例包括螺[2.5]辛烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷及其類似者。
部分飽和或完全飽和的雜環包括以下基團，諸如環氧基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、1H-二氫咪唑基、六氫嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、噁嗪基、N-嗎啉基、N-硫嗎啉基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、噁唑啶基、噻唑啶基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷及其類似者。
術語「稠合雜環」或「7至10員稠合雜雙環系」或「5至10員稠合雜雙環系」係指兩個環系共享兩個相鄰環原子且至少一個環系含有為選自O、N及S之雜原子的環原子。稠合雜環之實例包括完全或部分飽和的基團及雙環雜芳基，諸如1,3-二氫異苯并呋喃、4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶、2-氧雜雙環[2.1.0]庚烷、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶、吲哚啉-2-酮、2,3-二氫苯并呋喃、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、色原烷及異色原烷、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪、3,8二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、1H-吡唑、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷或3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。部分飽和的雜環亦包括其中雜環稠合至芳基或雜芳基環之基團(例如，2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基 (或2,3-二氫吲哚基)、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3 -二氫苯并噻唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪及其類似者)。在一些實施例中，「7至10員稠合雜雙環系」為9至10員雙環雜芳基，諸如吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、異噻唑并[4,3-b]吡啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、1,6-萘啶及1,5-萘啶。
如本文所用，術語「7至10員稠合雙環系統」係指在碳環之兩個非相鄰環原子處連接之7至10員碳環部分(例如，1,2,3,4-四氫萘、(1S,5R)-1-甲基雙環[3.1.0]己烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[4.1.0]庚烷及2,3-二氫-1H-茚。
如本文所用，術語「橋聯碳環」係指在碳環之兩個非相鄰環原子處連接之5至10員環部分(例如，雙環[1.1.1]戊烷、雙環 [2.2.1]庚烷及雙環[3.2.1]辛烷)。
如本文所用，術語「橋聯雜環」係指在 5至10員環系內含有至少一個雜原子(例如，氧、硫、氮或其組合)之雜環之兩個非相鄰環原子處連接之5至10員雜雙環部分。「橋聯雜環」之實例包括但不限於2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷。
術語「雜芳基」係指在5至6員芳族環系(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基及其類似者)內或在9至10員芳族環系(例如，吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹喏啉基及其類似者)內含有至少一個雜原子(例如，氧、硫、氮或其組合)之芳族部分。
術語「5至6員雜芳基」或「C5-6 雜芳基」係指在5至6員單環芳族環系內含有至少一個雜原子(例如，氧、硫、氮或其組合)之芳族部分。在一些實施例中，5至6員雜芳基選自吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基及噻唑基。在一些實施例中，5至6員雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、2H-1,2,3-三唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡唑基及噻吩基。
術語「9至10員雜芳基」或「C9-10 雜芳基」係指在9至10員稠合芳族環系內含有至少一個雜原子(例如，氧、硫、氮或其組合)之芳族部分。在一些實施例中，「9至10員雜芳基」選自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基及1,5-萘啶基。在一些實施例中，「9至10員雜芳基」選自吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基及2H-吲唑基。
片語「醫藥學上可接受之」指示該物質、組成物或劑型必須在化學上及/或在毒理學上與構成調配物之其他成分及/或正用其治療之哺乳動物相容。
除非另外指定，否則術語「本發明之化合物」係指具有式(I’)或(I)之化合物，以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物及鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物、經同位素標記之化合物(包括氘取代)及固有形成之部分(例如，多形體、溶劑合物及/或水合物)。當存在能夠形成鹽之部分時，則亦包括鹽，具體而言醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)使用之術語「一(a、an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。本文所提供之任何及所有實例或示範性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲更好地闡明本發明且不對以其他方式主張之本發明之範圍構成限制。
在一個實施例中，提供了呈分離之立體異構物之實例之化合物，其中該化合物具有一個立體中心且該立體異構物為R組態。
在一個實施例中，提供了呈分離之立體異構物之實例之化合物，其中該化合物具有一個立體中心且該立體異構物為S組態。
在一個實施例中，提供了呈分離之立體異構物之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構物為R組態。
在一個實施例中，提供了呈分離之立體異構物之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構物為RS組態。
在一個實施例中，提供了呈分離之立體異構物之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構物為SR組態。
在一個實施例中，提供了呈分離之立體異構物之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心且該立體異構物為S組態。
在一個實施例中，提供了呈外消旋混合物之實例之化合物，其中該化合物具有一或兩個立體中心。
亦有可能的是，本發明之中間物及化合物可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式皆涵蓋在本發明之範圍內。術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指可經由低能量障壁而相互轉化的不同能量之結構異構物。例如，質子互變異構物(亦稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移之相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構物之特定實例為質子可在兩個環氮之間遷移的咪唑部分。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重組而進行之相互轉化。
在一個實施例中，本發明係關於以遊離形式之如本文所定義之具有式(I’)或(I)之化合物。在另一實施例中，本發明係關於以鹽形式之如本文所定義之具有式(I’)或(I)之化合物。在另一實施例中，本發明係關於以酸加成鹽形式之如本文所定義之具有式(I’)或(I)之化合物。在另一實施例中，本發明係關於以醫藥學上可接受之鹽形式之如本文所定義之具有式(I’)或(I)之化合物。在又另一實施例中，本發明係關於以醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之如本文所定義之具有式(I’)或(I)之化合物。在又另一實施例中，本發明係關於以遊離形式之實例之化合物中之任一者。在又另一實施例中，本發明係關於以鹽形式之實例之化合物中之任一者。在又另一實施例中，本發明係關於以酸加成鹽形式之實例之化合物中之任一者。在又另一實施例中，本發明係關於以醫藥學上可接受之鹽形式之實例之化合物中之任一者。在又另一實施例中，本發明係關於以醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之實例之化合物中之任一者。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶的其他溶劑。本發明之化合物可固有地或藉由設計與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，意欲本發明涵蓋經溶劑化及未經溶劑化之形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子之分子複合物。此類溶劑分子為醫藥技術中通常使用、已知對接受者無害的溶劑分子，例如水、乙醇及其類似者。術語「水合物」係指溶劑分子為水的複合物。
含有能夠用作氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明之化合物(亦即具有式(I’)或(I)之化合物)可能夠與合適的共晶形成劑形成共晶。這些共晶可藉由已知共晶形成程序由具有式(I’)或(I)之化合物製備。此類程序包括在結晶條件下使具有式(I)之化合物與共晶形成劑研磨、加熱、共昇華、共熔融或在溶液中接觸以及分離由此形成之共晶。合適的共晶形成劑包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明進一步提供包含具有式(I’)或(I)之化合物之共晶。
本發明之化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或藉由設計形成多形體。
具體而言根據本文所含之描述，本發明之化合物可藉由包括與化學技術中熟知的合成途徑類似的合成途徑來合成。起始材料一般可自商業來源(諸如Sigma-Aldrich)獲得或易於使用熟習此項技術者熟知之方法製備(例如，藉由以下中大體上所述之方法製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第1-19卷, Wiley, New York (1967-1999版)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.編 Springer-Verlag, Berlin，包括增刊(亦可經由Beilstein在線資料庫獲得))。
具有式(I)之化合物之另外視情況選用之還原、氧化或其他官能化可根據熟習此項技術者熟知之方法進行。在本文之範圍內，除非上下文另外指示，否則僅不為本發明之化合物之具體所要終產物之成分的可容易移除之基團經命名為「保護基」。藉由此類保護基之官能基之保護、保護基本身及其裂解反應描述於例如：標準參考著作，諸如J. F. W. McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, London and New York 1973；T. W. Greene及P. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第三版, Wiley, New York 1999；「The Peptides」, 第3卷(編輯：E. Gross及J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981；「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974；以及H.-D. Jakubke及H. Jeschkeit,「Aminosauren, Peptide, Proteine」 (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982。保護基之特徵在於，其可容易地例如藉由溶劑分解、還原、光解或替代地在生理條件下(例如，藉由酶裂解)來移除(亦即，不發生非所要次級反應)。
具有至少一個成鹽基團之本發明之化合物之鹽可以熟習此項技術者已知之方式製備。例如，以習慣方式、例如藉由用酸或合適的陰離子交換試劑處理化合物來獲得本發明之化合物之酸加成鹽。鹽可根據熟習此項技術者已知之方法轉化成遊離化合物。酸加成鹽可例如藉由用合適的鹼性劑進行處理來轉化。
任何所得異構物之混合物可基於成分之物理化學差異、例如藉由層析法及/或分段結晶來分離成純或實質上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋體。
對於含有不對稱碳原子的那些化合物，該等化合物以個別旋光性異構形式或呈其混合物形式例如呈外消旋或非鏡像異構混合物存在。非鏡像異構混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知之方法、諸如藉由層析法及/或分段結晶來分離成其個別非鏡像異構物。鏡像異構物可藉由以下方式分離：藉由與適當旋光性化合物(例如，掌性助劑，諸如掌性醇或Mosher氏醯氯(Mosher’s acid chloride))反應來將鏡像異構混合物轉化成非鏡像異構混合物；分離非鏡像異構物；以及將個別非鏡像異構物轉化(例如，水解)成對應純的鏡像異構物。鏡像異構物亦可藉由使用可商購獲得之掌性HPLC柱來分離。
本發明進一步包括本發明製程之任何變異體，在該等製程中反應組分以其鹽或光學純材料之形式使用。本發明之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常已知之方法彼此轉化。
出於說明目的，下文所繪示之反應方案提供用於合成本發明之化合物以及關鍵中間物之潛在途徑。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見下文實例部分。儘管特定起始材料及試劑在方案中經繪示且在下文經討論，但其他起始材料及試劑亦可容易地經取代以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所述之方法製備之許多化合物可根據本揭露使用熟習此項技術者熟知的習知化學品經進一步修飾。一般方法
除非另外描述，否則根據下文提及之純化方法之一來分析或純化實例之化合物。
當使用製備型TLC或矽膠層析法時，熟習此項技術者可選擇溶劑之任何組合以純化所要化合物。使用20-40 μM (粒子大小)、250-400目或400-632目矽膠，使用Teledyne ISCO Combiflash RF或Grace Reveleris X2與ELSD純化系統或使用加壓氮(約10-15 psi)驅動溶劑通過柱(「快速層析法」)，來進行矽膠柱層析法。
其中使用SCX柱，溶析條件為MeOH，之後為甲醇氨。
除另外說明之外，反應均在氮氣氣氛下運行。在指示時，藉由在真空下之旋轉蒸發來濃縮溶液及反應混合物。分析方法
使用Waters 系統(Acquity HPLC及Micromass ZQ質譜儀)記錄ESI-MS資料(本文中亦簡單地報導為MS)；除非另外記錄，否則所報導之所有質量皆為質子化母離子之m/z。 LC/MS：
將樣品溶解於合適的溶劑(諸如MeCN、二甲亞碸(DMSO)或MeOH)中且使用自動化樣品處置器直接注入柱中。分析使用以下方法之一：(1)酸性方法(1.5、2、3.5、4或7 min運行，參見下文酸性LCMS部分之額外詳情：在配備有C18柱(2.1 mm × 30 mm、3.0 mm或2.1mm × 50 mm，C18，1.7 μm)之Shimadzu 2010系列、Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH. (MS離子化：ESI)儀器上進行，用1.5 mL/4 L在水(溶劑A)中之三氟乙酸(TFA)及0.75 mL/4 L在MeCN (溶劑B)中之TFA溶析；或(2)鹼性方法 (3、3.5、7 min運行，參見下文鹼性LCMS部分之額外詳情：在配備有XBridge Shield RP18，5 um柱(2.1 mm × 30 mm，3.0 mm內徑)或2.1 mm × 50 mm，C18，1.7 μm柱之Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH (MS離子化：ESI)儀器上進行，用2 mL/4 L在水(溶劑A)及MeCN (溶劑B)中之NH3· H2 O溶析。
本發明進一步包括本發明製程之任何變異體，在該等製程中反應組分以其鹽或光學純材料之形式使用。本發明之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常已知之方法彼此轉化。 分析型HPLC
酸性HPLC：在具有ultimate C18 3.0 x 50 mm, 3 µm柱之Shimadza 20A儀器上進行，用2.75 mL/4 L在水中之TFA (溶劑A)及2.5 mL/4 L在乙腈中之TFA (溶劑B)藉由以下方法進行溶析： 方法A：使用以下溶析梯度0%-60% (溶劑B)在6分鐘內進行且以1.2 ml/min之流速在60%下保持2分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度10% -80% (溶劑B)在6分鐘內進行且以1.2 ml/min之流速在60%下保持2分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度30%-90% (溶劑B)在6分鐘內進行且以1.2 ml/min之流速在60%下保持2分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。
鹼性HPLC：在具有Xbrige Shield RP-18，5um，2.1 x 50 mm柱之Shimadza 20A儀器上進行，用2 mL/4 L在水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)中之NH3H2O藉由以下方法進行溶析： 方法D：使用以下溶析梯度0%-60% (溶劑B)在4.0分鐘內進行且以1.2 ml/min之流速在60%下保持2分鐘。 方法E：使用以下溶析梯度10% -80% (溶劑B)在4.0分鐘內進行且以1.2 ml/min之流速在60%下保持2分鐘。 方法F：使用以下溶析梯度30%-90% (溶劑B)在4.0分鐘內進行且以1.2 ml/min之流速在60%下保持2分鐘。 分析型LCMS
酸性LCMS：在配備有C18柱(2.1 mm x 30 mm，3.0 mm或2.1 mm x 50 mm，C18，1.7 µm)之Shimadza 2010系列、Shimadza 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH. (MS離子化：ESI) 儀器上進行，用1.5 mL/4 L在水(溶劑A)中之TFA及0.75 mL/4 L在乙腈(溶劑B)中之TFA使用以下方法進行溶析： 1.5分鐘方法： 一般方法：使用以下溶析梯度5%-95% (溶劑B)在0.7分鐘內進行且以1.5 ml/min之流速在95%下保持0.4分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 2分鐘方法： 方法A：使用以下溶析梯度0%-60% (溶劑B)在0.9分鐘內進行且以1.2 ml/min之流速在60%下保持0.6分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度10% -80% (溶劑B)在0.9分鐘內進行且以1.2 ml/min之流速在60%下保持0.6分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度30%-90% (溶劑B)在0.9分鐘內進行且以1.2 ml/min之流速在60%下保持0.6分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 3.5分鐘方法： 初始條件，溶劑A-95%:溶劑B-5%；初始保持0.0-0.1 min；在0.1-3.25 min之間，線性漸變至溶劑A-5%:溶劑B-95%；在3.25-3.5 min之間，在溶劑A-5%:溶劑B-95%下保持。二極體陣列/MS偵測。 4分鐘方法： 方法A：使用以下溶析梯度0%-60% (溶劑B)在3分鐘內進行且以0.8 ml/min之流速在60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度10%-80% (溶劑B)在3分鐘內進行且以0.8 ml/min之流速在60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度30%-90% (溶劑B)在3分鐘內進行且以0.8 ml/min之流速在60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 7分鐘方法： 方法A：使用以下溶析梯度0%-60% (溶劑B)在6分鐘內進行且以0.8 ml/min之流速在60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度10%-80% (溶劑B)在6分鐘內進行且以0.8 ml/min之流速在60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度30%-900% (溶劑B)在6分鐘內進行且以0.8 ml/min之流速在60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。
鹼性LCMS：在配備有XBridge Shield RP18，5 um柱(2.1 mm x30 mm，3.0 mm內徑)或2.1 mm x 50 mm，C18，1.7 µm柱之Shimadza 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH (MS離子化：ESI) 儀器上進行，用2 mL/4 L在水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)中之NH3 • H2O使用以下方法進行溶析： 3分鐘方法： 方法A：使用以下溶析梯度0%-60% (溶劑B)在2分鐘內進行且以1 ml/min之流速在60%下保持0.48分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度10%-80% (溶劑B)在2分鐘內進行且以1 ml/min之流速在60%下保持0.48分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度30%-90% (溶劑B)在2分鐘內進行且以1 ml/min之流速在60%下保持0.48分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 3.5分鐘方法： 初始條件，溶劑A-95%:溶劑B-5%；初始保持0.0-0.1 min；在0.1-3.25 min之間，線性漸變至溶劑A-5%:溶劑B-95%；在3.25-3.5 min之間，在溶劑A-5%:溶劑B-95%下保持。二極體陣列/MS偵測。 7分鐘方法： 方法A：使用以下溶析梯度0%-60% (溶劑B)在6分鐘內進行且以0.8 ml/min之流速在60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶析梯度10%-80% (溶劑B)在6分鐘內進行且以0.8 ml/min之流速在60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶析梯度30%-90% (溶劑B)在6分鐘內進行且以0.8 ml/min之流速在60%下保持0.5分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 SFC分析分離
儀器：Waters UPC2分析型SFC(SFC-H)。柱：ChiralCel OJ，150×4.6 mm內徑，3 µm。流動相：A為CO2且B為乙醇(0.05% DEA)。梯度：B 40%。流速：2.5 mL/min。背壓：100巴。柱溫：35℃。波長：220 nm 製備型HPLC純化 一般方法：製備型HPLC在Gilson UV/VIS-156上進行，在220/254 nm下進行UV偵測，Gilson 281自動收集。 酸性條件：使用兩種酸分級系統：鹽酸及甲酸。 方法A：鹽酸：YMC-Actus Triart C18 150 x 30 mm x 5 um，梯度使用0-100%乙腈與水及對應酸(0.05% HCl)。 方法B：甲酸：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um，梯度使用0-100%乙腈與水及對應酸(0.225%甲酸)，針對個別分離最佳化梯度形狀。 中性條件：Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 um，梯度使用0-100% (水(10 mMNH4 HCO3 )-ACN)，針對個別分離最佳化梯度形狀。 鹼性條件：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 10 um，梯度使用0-100%水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-乙腈，針對個別分離最佳化梯度形狀。 製備型HPLC條件 柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm；4 µm 流動相A：MeCN 流動相B：H2 O 改質劑：0.225% HCO2 H 梯度 (有機%)：針對各實例最佳化為0-100% 柱：Sunfire C18 100 x 19 mm，5 µm 流動相A：MeCN 流動相B：H2 O 改質劑：0.1% TFA 梯度 (有機%)：針對各實例最佳化為5-95% 柱：Sunfire C18 100 x 19 mm，5 µm 流動相A：MeCN 流動相B：H2 O 梯度 (有機%)：針對各實例最佳化為5-95% 柱：XBridge C18 100 x 19 mm；5 µm 流動相A：MeCN 流動相B：H2 O 改質劑：0.1% NH4 OH 梯度 (有機%)：針對各實例最佳化為0-100% 柱：XSelect C18 50 x 30 mm；5 µm 流動相A：MeCN 流動相B：H2 O 改質劑：0.1% NH4 OH 梯度(有機%)：針對各實例最佳化為0-100% 偵測器：Gilson UV/VIS-156，在220/254 nm下UV偵測，Gilson 281自動收集，利用酸性、鹼性及中性方法。對於質量導向之峰收集，採用ACQUITY QDa質量偵測器(Waters公司)。 製備型SFC純化 儀器：MG III製備型SFC (SFC-1)。柱：ChiralCel OJ，250×30 mm內徑，5 µm。流動相：A為CO2且B為乙醇(0.1% NH3H2O)。梯度：B 50%。流速：40 mL /min。背壓：100巴。柱溫：38℃。波長：220 nm。循環時間：約8min。 柱：Chiralpak AD-H；250 mm x 30 mm，5 µm；40% (EtOH + 0.1% DEA)/CO2 柱：Chiralpak IA；250 mm x 30 mm，5 µm；40% (MeOH + 0.1% DEA)/CO2 柱：Chiralpak IB；250 mm x 30 mm，5 µm；40% (EtOH + 0.1% DEA)/CO2 柱：Chiralpak AD-H；250 mm x 30 mm，5 µm；40% (EtOH + 0.1% NH4 OH)/CO2 柱：Chiralpak OJ-H；250 mm x 30 mm，5 µm；30% (EtOH + 0.1% NH4 OH)/CO2 柱：Chiralpak OD；250 mm x 30 mm，5 µm；35% (EtOH + 0.1% NH4 OH)/CO2 1H-NMR
在所有情況下，1 H核磁共振(NMR)光譜皆與所提出之結構一致。在Bruker Avance III HD 500 MHz、Bruker Avance III 500 MHz、Bruker Avance III 400 MHz、Varian-400 VNMRS或Varian-400 MR上記錄1H NMR光譜。特徵化學位移(δ)係以自四甲基矽烷(對於1 H-NMR)之百萬分點低場使用命名主要峰之習知縮寫來給出：例如，s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙重雙重峰；dt，雙重三重峰；m，多重峰；br，寬峰。以下縮寫用於常見溶劑：CDCl3 ，氘代氯仿；DMSO-d6 ，六氘代二甲亞碸；及MeOH-d4 ，氘代甲醇。適當時，互變異構物可記錄在NMR資料內；且一些可交換質子可能不可見。
通常，具有式(I)之化合物可根據下文所提供之方案製備。以下實例用於說明本發明而不限制其範圍。下文中描述用於製備此類化合物之方法 縮寫：
所用之縮寫為此項技術中習知之縮寫或以下縮寫：
AcOH意謂乙酸； Min(s)：分鐘
Aq.意謂水性； m/z：質荷比
Ar意謂氬氣； Bn意謂芐基；
BINAP意謂(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-雙萘； Boc意謂三級丁氧基羰基；
LC及LCMS：液相層析及液相層析-質譜 MeOH：甲醇
br意謂款峰； nBuOH意謂正丁醇；
t BuOH意謂三級丁醇； n-BuLi意謂正丁基鋰；
HRMS：高解析質譜 Pd2 (dba)3 意謂三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
℃意謂攝氏度； CHCl3 意謂氯仿；
CDCl3 意謂氘代氯仿； CDI意謂1,1’-羰基二咪唑；
ESI：電灑離子化 MeCN：乙腈
CO意謂一氧化碳； (COCl)2 意謂草醯氯；
Cs2 CO3 意謂碳酸銫； δ表示化學位移；
d意謂雙重峰； dd意謂雙重雙重峰；
DABAL-Me3 意謂雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷加合物； DMSO-d6 意謂六氘代二甲基亞碸；
DCM：二氯甲烷 DMAP意謂4-(二甲基胺基)吡啶；
Et意謂乙基； DMF：二甲基甲醯胺
Et2 O意謂乙醚；   
EtOH：乙醇 EtOAc意謂乙酸乙酯；
Equiv.意謂當量； DMSO：二甲基亞碸
g意謂公克； F-TEDA意謂N-氯甲基-N’-氟三伸乙基二銨雙(四氟硼酸鹽)；
HATU意謂1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽； HBr意謂溴化氫；
Na2 SO3 ：亞硫酸鈉； Pd(OAc)2 ：乙酸鈀(II)
HCl意謂鹽酸； HCO2 H意謂甲酸；
Hex意謂己烷；   
1 HNMR意謂質子核磁共振； HOAt意謂1-羥基-7-氮雜苯并三唑；
DIPEA：二異丙基乙胺 SCX：強陽離子交換吸附劑，固相純化試劑
T3P®：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜苯-2,4,6-三氧化物溶液 N2或N2 意謂氮氣
HPLC 意謂高壓液相層析； hr意謂小時；
K2 CO3 意謂碳酸鉀； mL意謂毫升；
KHSO4 意謂硫酸氫鉀； mins意謂分鐘；
KI意謂碘化鉀； mmol意謂毫莫耳；
KOH意謂氫氧化鉀； Mukaiyama氏試劑意謂2-氯-1-甲基吡啶碘化物；
K2 OsO4 意謂鋨酸鉀(VI)； MTBE意謂三級丁基甲基醚；
L意謂公升； M/V意謂質量體積比；
LCMS意謂液相層析質譜；   
LiBr意謂溴化鋰；   
LiOH意謂氫氧化鋰； NaBH3 CN意謂氰基硼氫化鈉；
m意謂多重峰 MsCl意謂甲磺醯氯；
Na意謂鈉； NCS意謂N-氯琥珀醯亞胺；
NaOEt意謂乙氧鈉；   
M意謂莫耳； Na2 CO3 意謂碳酸鈉；
Me意謂甲基； NaH意謂氫化鈉；
MeCN意謂乙腈； NaHCO3 意謂碳酸氫鈉；
MeOH意謂甲醇； NaI意謂碘化鈉；
MeOH-d4 意謂氘代甲醇； NaOH 意謂氫氧化鈉；
mg意謂毫克； Na2 SO4 意謂硫酸鈉；
MgSO4 意謂硫酸鎂； NH3 意謂氨；
MS m/z意謂質譜峰； NH4 HCO3 意謂碳酸氫銨； NH4 Cl意謂氯化銨； NH4 OH為氫氧化銨；
OMs意謂甲磺酸鹽； PE意謂石油醚；
OTs意謂甲苯磺酸鹽； Pd(dppf)Cl2 意謂 [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)；
Pd(OAc)2 意謂乙酸鈀； PrCN意謂丁腈；
Pd(PPh3 )4 意謂肆(三苯基膦基)鈀(0)； rt意謂室溫；
q意謂四重峰； sat.意謂飽和的；
s意謂單峰； soln.意謂溶液；
SFC意謂超臨界流體層析； t意謂三重峰；
STAB意謂三乙醯氧基硼氫化鈉；   
TFA意謂三氟乙酸； t-BuONa意謂三級丁氧鈉；
TEA意謂三乙胺； TBDMS意謂三級丁基二甲基矽基；
TBAF意謂四丁基氟化銨； T3P® 意謂丙基膦酸酐溶液；
TLC意謂薄層層析； THF意謂四氫呋喃；
TMSCHN2 意謂(三甲基矽基)重氮甲烷； TMS意謂三甲基矽基；
µmol意謂微莫耳； µL意謂微升；
Xantphos意謂4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸； XPhos意謂2-二環己基膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯苯；
XantPhos-Pd-G3意謂 [(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽； D2 O意謂氘化水；
BOP：(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽 NBS：N-溴琥珀醯亞胺
Zn(CN)2 意謂氰化鋅； ABPR：自動背壓調控器
MBPR：人工背壓調控器 DEA：二乙胺
PE：石油醚 MHz意謂兆赫茲；
NIS：N-碘琥珀醯亞胺 TFA：2,2,2-三氟乙酸
NaHMDS：雙(三甲基矽基)醯胺化鈉 t-BuOK：三級丁氧鉀
出於說明目的，下文所繪示之反應方案提供用於合成本發明之化合物以及關鍵中間物之潛在途徑。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見下文實例部分。儘管特定起始材料及試劑在方案中經繪示且在下文經討論，但其他起始材料及試劑亦可容易地經取代以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所述之方法製備之許多化合物可根據本揭露使用熟習此項技術者熟知的習知化學品經進一步修飾。方案
方案1、2、3、4及5提供製備具有式(I)之化合物之潛在途徑。方案 1 ：
根據第一製程，具有式(I)之化合物可如方案1所說明由具有式(II)及(III)之化合物來製備。
Figure 02_image069
方案1
具有式(I)之化合物可藉由在存在合適的偶合劑及有機鹼之情況下，在合適的極性非質子溶劑中，具有式(II)之酸及具有式(III)之胺之醯胺鍵形成來製備。較佳條件包含在存在偶合劑(較佳地，T3P®、HATU、CDI、HOAt)之情況下，在存在EDC、Mukaiyama氏試劑或MsCl之情況下，視情況在存在N-甲基咪唑之情況下，在存在合適的有機鹼(諸如TEA、DIPEA或吡啶)或強鹼(諸如tBuONa)之情況下，視情況在有機溶劑(諸如DMF、DMSO、EtOAc或MeCN)之情況下，在rt與反應之回流溫度之間且視情況在存在微波輻射之情況下，具有式(II)之酸與具有式(III)之胺之反應。方案 2 ：
根據第二製程，具有式(II)之化合物可如方案2所說明由具有式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)及(IX)之化合物來製備。
Figure 02_image071
方案2 Hal1 為鹵素，較佳為Br或I Hal2 為鹵素，較佳為Cl或Br PG為羧酸保護基，通常為C1 -C4 烷基或苯基，且較佳為Me、Et、異丙基或苯基。
具有式(V)之化合物可在升高的溫度下，在CO氣氛下，在存在合適的鈀催化劑、有機鹼基合適的醇之情況下，藉由鈀催化之羰基化反應，由具有式(IV)之溴化物來製備。當PG為甲基或乙基時，較佳條件包含在CO氣氛下，在存在合適的鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2 或Pd(OAc)2 )與基於膦之配位體(諸如PPh3 )、有機鹼(諸如TEA)之情況下，在溶劑(諸如MeOH或EtOH)中，在80℃與100℃之間，具有式(IV)之溴化物之反應。替代地，當PG為苯基時，具有式(V)之化合物可在存在合適的鈀催化劑(諸如Xantphos Pd-G3)或合適的鈀催化劑(諸如Pd(OAc)2 )與基於膦之配位體(諸如BINAP或XantPhos)、有機鹼(諸如TEA) 之情況下，在溶劑(諸如MeCN)中，在80℃與100℃之間，藉由與甲酸苯酯之鈀催化之反應，由具有式(IV)之溴化物製備。
具有式(VII)之化合物可藉由縮合/環化反應，由具有式(IV)之胺及具有式(VI)之鹵酮製備。較佳條件包含視情況在存在合適的無機鹼(諸如K2 CO3 或NaHCO3 )之情況下且視情況在存在催化劑(諸如KI)之情況下，在合適的質子性溶劑(諸如MeOH、EtOH、n-BuOH、t-BuOH、MeCN或MeCN/甲苯)中，在升高溫度(通常在60℃至100℃之間)下，具有式(IV)之胺與具有式(VI) 之鹵酮之反應。
具有式(VIII)之化合物可藉由如上文所述之縮合/環化反應，由具有式(IV)之胺及具有式(VI)之鹵酮製備。
替代地，具有式(VIII)之化合物可藉由如上文所述之鈀催化之羰基化反應，由具有式(VII)之溴化物製備。
具有式(IX)之化合物可在存在合適的鈀催化劑、合適的氰化物來源之情況下，在極性非質子性溶劑中，在升高溫度下，藉由鈀催化之氰化反應，由具有式(VII)之溴化物製備。較佳條件包含在存在Pd(PPh3 )4 之情況下，在DMF中，在約120℃下，具有式(VII)之溴化物與Zn(CN)2 之反應。
具有式(II)之化合物可在合適的酸性或鹼性條件下，在合適的水性溶劑中，藉由具有式(VIII)之酯之水解來製備。較佳條件包含在水性MeOH及/或THF中，在rt與反應之回流溫度之間，用鹼金屬鹼(諸如LiOH、NaOH、K2 CO3 或Na2 CO3 )處理具有式(VIII)之酯。
替代地，具有式(II)之化合物可在合適的酸性或鹼性條件下，在合適的水性溶劑中，由具有式(IX)之化合物之水解製備。較佳條件包含在水性MeOH中，在反應之回流溫度下，用鹼金屬氫氧化物(諸如LiOH或NaOH)處理具有式(XI)之腈。方案 3 ：
根據第三製程，具有式(I)之化合物可如方案3所說明由具有式(III)、(VI)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)及(XIV)之化合物來製備。
Figure 02_image073
方案3 Hal2 為鹵基，較佳為Cl或Br PG2 為NH保護基，通常為胺甲酸酯且較佳為Boc。
具有式(XI)之化合物可藉由在存在合適的偶合劑及有機鹼之情況下，在合適的極性非質子溶劑中，具有式(X)之酸及具有式(III)之胺之醯胺鍵形成來製備。較佳條件包含在存在HATU或T3P® 之情況下，在存在合適的有機鹼(通常為DIPEA)，在合適的溶劑(諸如DMF或EtOAc)中，在rt下，具有式(X)之酸與具有式(III)之胺之反應。
替代地，此偶合可經由具有式(X)之酸之醯氯之原位形成(通常在rt下，在DCM中，使用草醯氯及DMF)及後續在存在合適的有機鹼(通常為TEA)之情況下，在0℃與rt之間，與具有式(III)之胺之反應來達成。
具有式(XIII)化合物可經由在Buchwald-Hartwig交叉偶合條件下之胺化反應，由具有式(XI)之氯化物及式NH2 PG2 化合物製備。典型條件包含在存在合適的鈀催化劑(諸如Pd(OAc)2 )、基於膦之配位體(諸如BINAP或XantPhos)及合適的無機鹼(諸如Cs2 CO3 )之情況下，在合適的溶劑(諸如二噁烷)中，在rt與110℃之間，具有式(XI)之化合物與NH2 PG2 之反應。
替代地，具有式(XIII)之化合物可藉由如先前方案1中所述之醯胺偶合反應，由具有式(XII)之酸及具有式(III)之胺製備。
具有式(XIV)之胺可藉由合適的去保護反應來製備，通常涉及在合適的非質子性溶劑(諸如DCM或二噁烷)中，在rt與回流溫度之間，用酸(諸如HCl或TFA)處理具有式(XIII)之化合物。較佳條件包含在rt下具有式(XIII)之化合物與TFA在DCM中之反應。
具有式(I)之化合物可在存在無機鹼及合適的極性溶劑之情況下，在升高溫度下，由具有式(XIV)之胺及具有式(VI)之鹵酮製備。較佳條件包含在存在Na2 CO3 或NaHCO3 之情況下，在合適的溶劑(諸如EtOH、MeCN、PrCN及甲苯或二噁烷)，在80℃與100℃之間，具有式(XIV)之胺及具有式(VI)之鹵酮之反應。方案 4 ：
根據第四製程，具有式(I)之化合物可如方案4中所說明由具有式(VIII)之化合物直接製備。
Figure 02_image075
方案4 PG為保護基，如先前方案2中所定義
具有式(I)之化合物可由具有式(VIII)之酯藉由與強鹼在合適的極性非質子性溶劑中反應以原位形成羧酸酯，接著與具有式(III)之胺反應來製備。較佳條件包含在低溫(-80℃)下，在溶劑(通常為THF)中，用n-BuLi處理具有式(VIII)之酯，接著在-80℃與rt之間進行具有式(III)之胺之反應。
替代地，具有式(I)之化合物可根據Novak等人(Tet. Lett. 2006, 47, 5767)所述之方法，藉由在存在合適的偶合劑(通常為DABAL-Me3 )之情況下具有式(III)之胺之反應，由具有式(VIII)之酯製備。方案 5 ：
根據第五製程，具有式(XIV)之化合物可如方案5所說明由具有式(XV)之化合物製備。
Figure 02_image077
方案5
具有式(XIV)之化合物可藉由如先前方案1中所述之醯胺偶合反應，由具有式(XV)之酸及具有式(III)之胺製備。
具有式(I)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XIII)及(XIV)之化合物可藉由標準化學轉變諸如例如雜原子(諸如N或O)之烷基化、鹵化(諸如氯化或氟化)、鈀催化之交叉偶合反應、轉酯化反應，使用熟習此項技術者熟知之方法來轉化成具有式(I)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XIII)及(XIV)之替代化合物。
例如，參見製備62、製備269、實例90、207、229、435至478或640。
具有式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(X)、(XII)及(XV)之化合物為可商購獲得的，可藉由與文獻中已知之方法類似的方法或以下實例部分中所述之方法來製備。
熟習此項技術者應瞭解，可能有必要利用合適的保護基策略以用於製備具有式(I)之化合物。典型的保護基可包含：胺甲酸酯及較佳Boc，以用於保護胺；TBDMS或芐基，以用於保護一級醇；C1-4 烷基、苯基或芐基，以用於保護羧酸。
熟習此項技術者應瞭解，以下方案中所闡述之實驗條件說明瞭用於實現所示轉變之合適條件，且可能有必要或期望改變用於製備具有式(I)之化合物之精確條件。應進一步瞭解，可能有必要或期望以不同於方案中所述之次序的次序進行轉變，或修改轉變中之一或多者，以提供所要的本發明之化合物。中間物之製備 製備1：5-溴-4-異丙氧基吡啶-2-胺
Figure 02_image079
將5-溴-4-氯-吡啶-2-胺(50.0 g，241.0 mmol)添加至Na (13.85 g，602.5 mmol)於異丙醇(500 mL)中之溶液中，並將反應在82℃下加熱92 h。將反應混合物冷卻至rt並倒入冰中。將所得沉澱物濾出，用水洗滌並乾燥，以得到呈黃色固體之標題化合物，43.5 g，76.5% 產量。LCMS m/z = 231 [M+H]+ 製備2：6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯
Figure 02_image081
在120℃、40 atm CO壓力下，將5-溴-4-異丙氧基-吡啶-2-胺(製備1，25.0 g，108.2 mmol)、TEA (18.0 mL，129.8 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (2.37 g，3.25 mmol)於MeOH (300 mL)中之混合物加熱48 h。將冷卻之混合物在真空中濃縮並將殘餘物用水(100 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (2×100 mL)萃取，將合併之有機萃取物經由Na2 SO4 乾燥並在減壓下蒸發，以得到呈棕色固體之6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(21.0 g，89.5%產量)。LCMS m/z = 211.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.38 (d, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 5.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H)。 製備3：6-胺基-4-乙氧基菸鹼酸甲酯
Figure 02_image083
係由5-溴-4乙氧基吡啶-2-胺，根據製備2中所述之程序獲得，呈淡棕色固體，11.0 g，79.3%產量。LCMS m/z = 197.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.35-1.56 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 4.81 (br s, 2H), 5.90 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)。 製備4：1-氯-3,3-二氟丁-2-酮
Figure 02_image085
將2,2-二氟丙酸(5.0 g，45.43 mmol)及苯膦醯二氯(8.04 mL，54.36 mmol)之混合物在70℃下攪拌2 h，同時蒸餾產物。獲得呈黃色油狀物之2,2-二氟丙醯氯，5.10 g，82.9%產量。在0℃下，將TMSCHN2 (2 M, 15 mL)添加至2,2-二氟丙醯氯(5.10 g，39.7 mmol)於THF (25 mL)及 MeCN (25 mL)中之溶液中，且將反應攪拌1 h。添加HCl (12 M，7.3 mL) 並將反應在30℃下攪拌3 h。將所得混合物用冷水(100 mL)稀釋，隨後用飽和的水性NaHCO3 鹼化至pH=8~9。用Et2 O (3×100 mL)萃取水層，將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到呈黃色油狀物之1-氯-3,3-二氟丁-2-酮，3.10 g，52.6%產量。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.72-1.87 (m, 3H), 4.46-4.61 (m, 2H) 製備5：2-氯-1-(2,2-二氟環丙基)乙-1-酮
Figure 02_image087
在0℃下，將SOCl2 (974.60 mg，8.19 mmol)及五滴DMF添加至2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(1.0 g，8.19 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中，且將反應在0℃下攪拌14 h。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物用THF (10.0 mL)及MeCN (6.0 mL)稀釋，且將溶液冷卻至0℃。添加在THF中之TMSCHN2 (2 M，4.10 mL)且將混合物在0℃下攪拌1 h。添加在二噁烷中之HCl (4 M，2.05 mL)且將反應在rt下攪拌1 h。將反應用飽和的水性NaHCO3 (70 mL)淬滅且將混合物用EtOAc (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-氯-1-(2,2-二氟環丙基)乙-1-酮，500 mg。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.78-1.88 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 4.20 (d, 2H) 製備6：2-氯-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
Figure 02_image089
在0℃下，將草醯氯(178.6 µL，2.11 mmol)逐滴添加至含有一滴DMF之1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-甲酸(250.0 mg，1.76 mmol)於DCM (4.0 mL)中之混合物中，且將反應攪拌3 h。將混合物在真空中濃縮，將粗產物溶解於THF (4 mL)中，且將溶液冷卻至0℃。逐滴添加TMSCHN2 (2 M，1.14 mL)，將混合物在0℃下攪拌1 h，隨後在rt下再攪拌14 h。將反應再冷卻至0℃，添加HCl (12 M，440.0 µL)且將溶液攪拌1 h。將混合物使用飽和的水性NaHCO3 中和隨後用EtOAc (20 mL×3)萃取，且將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在減壓下蒸發，以得到2-氯-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.47 (s, 3H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.23 (s, 2H) 製備7至33
下表中之化合物係根據製備6中所述之程序由適當的酸製備。
製備編號 結構及名稱 起始材料
7
Figure 02_image091
5-氯-2-甲基-4-側氧基戊腈		 3-氰基-3-甲基丙酸
8
Figure 02_image093
5-氯-3,3-二甲基-4-側氧基戊腈		 3-氰基-2,2-二甲基丙酸
9
Figure 02_image095
4-氯-2,2-二甲基-3-側氧基丁腈		 2-氰基-2-甲基丙酸
10
Figure 02_image097
2-氯-1-((1R,2R)-2-氟環丙基)乙-1-酮		 (1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲酸
11
Figure 02_image099
2-氯-1-((1S,2S)-2-氟環丙基)乙-1-酮		 (1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲酸
12
Figure 02_image101
外消旋-2-氯-1-((1S,2R)-2-氟環丙基)乙-1-酮		 外消旋-(1S,2R)-2-氟環丙烷-1-甲酸
13
Figure 02_image103
2-氯-1-(1-甲氧基環丙基)乙-1-酮		 1-甲氧基環丙烷-1-甲酸
14
Figure 02_image105
2-氯-1-(3-甲氧基環丁基)乙-1-酮		 3-甲氧基環丁烷-1-甲酸
15
Figure 02_image107
2-氯-1-(3-甲氧基環戊基)乙-1-酮		 3-甲氧基環戊烷-1-甲酸
16
Figure 02_image109
3-(2-氯乙醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈		 3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
17
Figure 02_image111
2-氯-1-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮		 3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
18
Figure 02_image113
1-氯-3-(四氫呋喃-3-基)丙-2-酮		 2-(氧戊環-3-基)乙酸
19
Figure 02_image115
1-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-2-氯乙-1-酮		 3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸
20
Figure 02_image117
外消旋-1-((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-2-氯乙-1-酮		 外消旋-(1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸
21
Figure 02_image119
2-氯-1-(5-氧雜螺[2.4]庚-1-基)乙-1-酮		 5-氧雜螺[2.4]庚烷-1-甲酸
22
Figure 02_image121
2-氯-1-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)乙-1-酮		 4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-1-甲酸
23
Figure 02_image123
2-氯-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮		 1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸
24
Figure 02_image125
2-氯-1-(4-甲基-3-氧雜螺[雙環[2.1.1.]己烷-2,3’-氧雜環丁烷]-1-基)乙-1-酮		 4-甲基-3-氧雜螺[雙環[2.1.1.]己烷-2,3’-氧雜環丁烷]-1-甲酸
25
Figure 02_image127
2-氯-1-((6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)乙-1-酮		 6-氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸
26
Figure 02_image129
1-氯-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙-2-酮		 2-(噁烷-4-基)乙酸
27
Figure 02_image131
2-氯-1-(6-氧雜螺[2.5]辛-1-基)乙-1-酮		 6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸
28
Figure 02_image133
1-(3-氧雜雙環[4.1.0]庚-7-基)-2-氯乙-1-酮		 3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-7-甲酸
29
Figure 02_image135
2-氯-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮		 2,2-二甲基噁烷-4-甲酸
30
Figure 02_image137
1-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯乙-1-酮		 8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
31
Figure 02_image139
2-氯-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮		 1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸
32
Figure 02_image141
2-氯-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮		 1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸
33
Figure 02_image143
1-氯-3-(1,4-二噁烷-2-基)丙-2-酮		 2-(1,4-二噁烷-2-基)乙酸
製備34：1-溴-3-(四氫呋喃-3-基)丙-2-酮
Figure 02_image145
在0℃下，將SOCl2 (1.37 g，11.52 mmol)逐滴添加至2-(四氫呋喃-3-基)乙酸(1.00 g，7.68 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中，且將反應攪拌3 h。將混合物在真空中濃縮，將粗產物溶解於THF (10.0 mL)中，將溶液冷卻至0℃，逐滴添加TMSCHN2 (2 M，7.68 mL，15.36 mmol)，且將反應在0℃下攪拌1 h且在rt下再攪拌14 h。將反應混合物冷卻至0℃，添加48%水性HBr (2.60 mL，23.04 mmol) 且將反應攪拌1 h。添加飽和的水性NaHCO3 以中和溶液，且將混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取，且將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮，以得到1-溴-3-(四氫呋喃-3-基)丙-2-酮，850 mg，53.4%產量。 製備35：1-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-2-溴乙-1-酮
Figure 02_image147
在0℃下，將SOCl2 (779.5 mg，6.55 mmol)逐滴添加至含有一滴DMF之3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(700 mg，5.46 mmol)於DCM (15.0 mL)中之混合物中，且將反應攪拌3 h。將溶劑在真空中移除，並將粗產物溶解於THF (15.0 mL)中，且將溶液冷卻至0℃。逐滴添加TMSCHN2 (2 M，5.46 mL)，將反應在0℃下攪拌1 h且在25℃下再攪拌14 h。將反應混合物冷卻至0℃，添加HBr (1.33 g，48%，16.38 mmol)且將混合物攪拌1 h。將反應藉由添加飽和的水性NaHCO3 來淬滅，隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在減壓下蒸發，以得到1-(3-氧雜雙環[3.1.0]基-6-基)-2-溴乙-1-酮，750.5 mg，67.0%產量。1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.19-2.21 (m, 1H), 2.28 (d, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.99 (s, 2H) 製備36：2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
Figure 02_image149
在0℃下，將草醯氯(1.19 mL，14.06 mmol) 添加至在DCM (12.0 mL)中之1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸(1.00 g，7.03 mmol)中，且將反應在rt下攪拌18 h。將溶液在減壓下蒸發，以得到1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羰基氯。
在0℃下，將TMSCHN2 (2 M，7.74 mL) 添加至1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羰基氯(2.26 g，14.07 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中，且將反應在0℃下攪拌1.5 h。逐滴添加HBr (4.78 mL，48%，42.21 mmol)，且將反應再攪拌1.5 h。將反應用EtOAc稀釋且用飽和的水性NaHCO3 鹼化至pH 9，且分離各層。將水相用EtOAc (×3)萃取，將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.47 (s, 3H), 1.93 (d, 2H), 2.02 (d, 2H), 3.98-4.00 (m, 4H)。 替代合成
部分A：將CDI (20.53 g，126.6 mmol)分批添加至1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸(15 g，105.5 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中，且將混合物在rt下攪拌5 h。添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(10.19 g，105.5 mmol)，且將所得混合物在rt下攪拌隔夜。將反應倒入水及冰之混合物中且用DCM (2×100 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下蒸發至乾，以得到呈黃色油狀物之N-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲醯胺(18.2 g)。LCMS m/z = 186.2 [M+H]+
部分B：將N-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲醯胺(18.20 g，98.26 mmol)於Et2 O (150 mL)中之溶液冷卻至-15℃，且逐滴添加1.6 M在Et2 O中之MeLi (19.82 mL，98.26 mmol)。將反應混合物升溫至0℃達1.5 h，然後升溫至rt。將反應用飽和的水性NH4 Cl淬滅並用Et2 O (2×)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌、乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發至乾，以得到呈黃色油狀物之1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(13.5 g，98%)，其未經進一步純化即使用。
部分C：在0℃下，將1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(13.50 g，96.30 mmol)於DCM (90 mL)及MeOH (15 mL)中之溶液冷卻，並逐滴添加Br2 (15.39 g，96.30 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液，且將反應在約2 h內自0℃攪拌至15℃。將反應洗滌(NaHCO3 ×2)並用DCM (2×50 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )並在30℃下蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(19.50 g，粗品)。 製備37：2-溴-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image151
在0℃下，將草醯氯(455.2 µL，5.38 mmol)添加至在DCM (6.73 mL)中之3-氟雙環[1.1.1]戊-1-甲酸(350.0 mg，2.69 mmol)，將溶液攪拌18 h，隨後在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於THF (6.73 mL)中，冷卻至0℃，添加TMSCHN2 (2 M，1.61 mL)，且將混合物攪拌1.5 h。添加HBr (912.8 µL，8.07 mmol，48%純度)，且將反應在0℃下攪拌1 h。添加EtOAc以淬滅反應，隨後添加飽和的水性NaHCO3 直至起泡停止。將混合物用EtOAc (×3)萃取，將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到2-溴-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮，150.0 mg，26.9%產量。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.98 - 2.20 (m, 6H) 3.83 (s, 2H) 製備38：2-溴-1-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image153
將草醯氯(595.3 µL，7.04 mmol)添加至在DCM (5.87 mL)中之3-甲氧基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(500.4 mg，3.52 mmol)，且將反應在rt下攪拌18 h。將溶液在真空中濃縮，將殘餘物懸浮於THF (5.83 mL)中，添加TMSCHN2 (439.8 mg，3.85 mmol)並將溶液攪拌1 h。添加HBr (1.19 mL，48%純度，10.5 mmol)，且將反應在rt下攪拌24 h。將反應混合物在減壓下蒸發，以得到2-溴-1-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ : 2.21-2.25 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.03 (s, 2H)。 製備39至42
向適當的胺(1當量)於EtOH中之溶液中添加NaHCO3 (2.0-3.0當量)及適當的溴或氯酮(1.1-2.0當量)，且將反應在80℃下攪拌14 h。將冷卻之混合物在真空中濃縮，且將殘餘物藉由用適當梯度之DCM/EtOAc溶析之矽膠柱層析法純化，以得到所要化合物。
製備編號 產物，名稱，起始材料 產量，資料
39
Figure 02_image155
6-溴-7-乙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶 SM：4-甲氧基丁醯氯(Chemical Science 2013, 4(11), 4187)及5-溴-4-乙氧基吡啶-2-胺		 320.0 mg，44.3%，呈黃色固體。 LCMS m/z = 314.8 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.53 (t, 3H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 4.13-4.18 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)。
40A
Figure 02_image157
6-溴-7-乙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶 SM：1-溴-3-(四氫呋喃-3-基)丙-2-酮(製備34)及5-溴-4-乙氧基吡啶-2-胺		 300 mg，36%產量，呈黃色油狀物。 LCMS m/z = 327.0 [M+H]+ 1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.40-1.50 (m, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)。
41
Figure 02_image159
6-溴-7-乙氧基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 SM：2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮及5-溴-4-乙氧基吡啶-2-胺		 370 mg，49.6%產量，呈黃色固體。 LCMS m/z = 326.8 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.53 (t, 3H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.12-4.16 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)。
42
Figure 02_image161
6-溴-8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶 SM：1-溴-3-(四氫呋喃-3-基)丙-2-酮(製備34)及5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺		 150 mg，48.9%產量，呈棕色油狀物。 LCMS m/z = 312.8 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.64-1.68 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 3H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.85 (d, 1H)。
43B
Figure 02_image163
6-溴-8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 SM：5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺及2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮		 1.80 g，58.7%產量 LCMS m/z = 313.0 [M+H]+
A-將反應混合物過濾，將濾液在真空中濃縮，且將殘餘物藉由甲酸修飾之逆相HPLC純化。 B- 將EtOAc/EtOH (3:1)/庚烷用作乾式裝載之矽膠柱溶劑 製備44：6-溴-8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure 02_image165
將5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(1.0 g，4.90 mmol)、2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮(1.01 g，4.90 mmol)及NaHCO3 (1.23 g，14.70 mmol)於EtOH (12 mL)中之混合物在80℃下加熱18 h。將冷卻之混合物通過Celite®過濾且將濾液在真空中濃縮。將粗材料藉由用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)溶析之使用Isco自動純化系統之矽膠柱層析法純化，以得到呈白色固體之6-溴-8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，866 mg，56.6%。LCMS m/z = 311.9 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.86-1.92 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。 製備45：6-溴-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image167
將5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺(40.0 g，197 mmol)及NaHCO3 (49.7 g，591 mmol)添加至2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮(44.9 g，217 mmol)於EtOH (600 mL)中之溶液中，且將反應在回流、Ar(g)下加熱18 h。將冷卻之混合物過濾，且將濾液在減壓下蒸發。將粗產物用冷水(600 mL)研磨2 h，將固體濾出並乾燥，以得到呈淡黃色晶體之6-溴-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，54.5 g，76.5%產量。LCMS m/z = 313.0 [M+H]+ 製備46：6-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure 02_image169
向5-溴吡嗪-2-胺(200 mg，1.15 mmol)於t BuOH (10 mL)中之溶液中添加2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮(952 mg，4.60 mmol)及NaHCO3 (290 mg，3.45 mmol)，且將反應在100℃下攪拌12 h。將冷卻之混合物在真空中濃縮且將殘餘物藉由用16%至36%水(0.05% HCl-MeCN)溶析之使用Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um之製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之6-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，180 mg，54.34%產量。LCMS m/z = 282.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.71-1.79 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.48 (td, 2H), 3.95 (dd, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.98-9.04 (m, 2H)。 製備47：2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure 02_image171
係根據製備46中所述之程序，由5-溴吡嗪-2-胺及1-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-2-溴乙-1-酮(製備35)獲得，呈黃色油狀物，41.8%產量，100 mg。LCMS m/z = 279.9 [M+H]+ 製備48：6-溴-8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure 02_image173
將NaHCO3 (494.1 mg，5.88 mmol)添加至5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(400.0 mg，1.96 mmol)及1-溴-3-(四氫呋喃-3-基)丙-2-酮(製備34，811.7 mg，3.92 mmol)於t BuOH (20 mL)中之溶液中，且將反應在100℃下攪拌72 h。將冷卻之混合物在真空中濃縮，且將殘餘物藉由用MeOH/DCM = 1/50至1/10溶析之矽膠柱層析法純化。將粗產物藉由用22%至42%水(0.05% HCl-MeCN)溶析之Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um柱製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之6-溴-8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(70.0 mg，11.4%產量)。LCMS m/z = 311.9 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.69-1.71 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 1H), 2.68-2.70 (m, 1H), 2.99-3.01 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.28 (s, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。 製備49至53
向6-胺基-4-乙氧基菸鹼酸甲酯(製備3)(1.0當量)於EtOH中之溶液中添加NaHCO3 (2.0-3.0當量)、適當的溴或氯酮(1.0當量)及KI (0.1當量)，且將反應在80℃下攪拌14 h。將冷卻之混合物過濾且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由用適當梯度之DCM/MeOH溶析之製備型TLC純化，以得到標題化合物。
製備編號 結構及名稱 起始材料，產量及資料
49A
Figure 02_image175
7-乙氧基-2-((1R,2R)-2-氟環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯		 2-氯-1-((1R,2R)-2-氟環丙基)乙-1-酮(製備10) 70 mg，49%產量，呈白色固體。 LCMS m/z = 279.1 [M+H]+
50
Figure 02_image177
7-乙氧基-2-((1S,2S)-2-氟環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯		 2-氯-1-((1S,2S)-2-氟環丙基)乙-1-酮(製備11) 60 mg，36.8%產量，呈白色固體 LCMS m/z = 279.0 [M+H]+
51
Figure 02_image179
2-(2,2-二氟環丙基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯		 2-氯-1-(2,2-二氟環丙基)乙-1-酮(製備5) 50.0 mg，31.8%產量，呈黃色固體。LCMS m/z = 297.1 [M+H]+
52
Figure 02_image181
2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯		 3-(2-氯乙醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯40 mg，66.9%產量，呈黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.40-1.50 (m, 9H), 1.53 (t, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.10-4.16 (m, 4H), 4.31 (t, 2H), 4.35-4.40 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.62 (d, 1H)
53
Figure 02_image183
2-(2-氰基丙-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯		 4-氯-2,2-二甲基-3-側氧基丁腈(製備9) 50.0 mg，83.6%產量，呈白色固體。LCMS m/z = 288.1 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.52 (t, 3H), 1.81 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.17-4.10 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)
A -反應中儘使用0.7當量胺 B -反應中使用2.0當量胺 製備54：外消旋-7-乙氧基-2-((1S,2R)-2-氟環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image185
向外消旋-2-氯-1-((1S,2R)-2-氟環丙基)乙-1-酮(製備12，90.0 mg，0.66 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (110.7 mg，1.32 mmol)、6-胺基-4-乙氧基菸鹼酸甲酯(製備3，103.5 mg，0.53 mmol)及KI (10.9 mg，0.07 mmol)，且將反應在80℃下攪拌14 h。將冷卻之反應過濾且將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由用DCM/EtOAc (50/50)溶析之使用Combiflash®之矽膠柱層析法純化，以得到呈白色固體之外消旋-7-乙氧基-2-((1S,2R)-2-氟環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，41.4%產量。LCMS m/z = 279.0 [M+H]+ 製備55：2-(二氟甲基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image187
將6-胺基-4-乙氧基菸鹼酸甲酯(製備3，500 mg，2.55 mmol)及3-溴-1,1-二氟丙-2-酮(756 mg，3.06 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液在回流下加熱96 h。將冷卻之混合物在真空中濃縮，將殘餘物懸浮於水(10 mL)中且添加NaHCO3 (428 mg，5.10 mmol)。將溶液用CHCl3 (3×10 mL)萃取，將合併之有機相經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到呈棕色黏性油狀物之2-(二氟甲基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，640 mg。LCMS m/z = 271.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.49 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.57-6.98 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)。 製備56：2-(二氟甲基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image189
將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備2，1.0 g，4.76 mmol)、3-溴-1,1-二氟-丙-2-酮(1.65 g，9.52 mmol)及NaHCO3 (800 mg，9.52 mmol)於EtOH (20 mL)中之混合物在80℃下加熱16 h。將冷卻之混合物用H2 O (25 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到呈棕色固體之2-(二氟甲基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，1.20 g，88.9%產量。LCMS m/z = 285.2 [M+H]+ 製備57：2-(1,1-二氟乙基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image191
係根據製備56中所述之程序，由1-氯-3,3-二氟丁-2-酮(製備4)及6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備2)獲得，呈棕色固體，1.2 g，84.5%。LCMS m/z = 299.0 [M+H]+ 製備58：8-羥基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image193
將6-胺基-5-羥基菸鹼酸甲酯(310 mg，1.84 mmol)、2-氯-1-(1-甲氧基環丙基)乙-1-酮(製備13，301 mg，2.02 mmol)及LiBr (159.8 mg，1.84 mmol)於EtOH (7 mL)中之混合物在回流下加熱48 h。將冷卻之混合物在減壓下蒸發，將殘餘物溶解於EtOAc (20 mL)中並與NaHCO3 (195 mg，1.84 mmol)於水(3 mL)中之溶液一起攪拌1 h。分離各層且將有機相在減壓下蒸發，以得到610.0 mg 8-羥基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯。LCMS m/z = 263.0 [M+H]+ 製備59：7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image195
將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(500 mg，2.38 mmol)及2-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮(1.05 g，6.10 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物在90℃下加熱48 h。將冷卻之混合物用飽和的水性NaHCO3 (20 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層經由Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮，且將粗產物藉由HPLC純化，以得到7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，60 mg，7.9%產量。LCMS m/z = 319.2 [M+H]+ 製備60：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image197
將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備2，450 mg，2.14 mmol)及2-氯-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備6，374 mg，2.14 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物在回流下加熱48 h。將冷卻之混合物用水(5 mL)稀釋，用EtOAc (5 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將粗產物藉由HPLC純化，以得到呈深紅色固體之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，161 mg，22.7%產量。LCMS m/z = 331.2 [M+H]+ 製備61：7-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image199
係根據製備60中所述之程序，由6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備2)及4-甲氧基丁醯氯(Chemical Science 2013, 4(11), 4187)獲得，72.8 mg，9.87%產量。LCMS m/z = 307.2 [M+H]+ 製備62：8-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image201
將重氮甲烷於MTBE中之溶液(7.30 mL，6.06 mmol，0.83 M)添加至8-羥基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備58，530 mg，2.02 mmol)於苯(10 mL)中之溶液中，且將反應在rt下攪拌18 h。添加乙酸，且將混合物在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法純化，以得到8-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，150 mg，21.5%。LCMS m/z = 277.2 [M+H]+ 製備63至71
在15℃、N2 下，向適當的鹵化物(1.0當量)於MeOH中之溶液中添加TEA (10.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (0.2當量)。將混合物在80℃、50 psi CO下攪拌24 h。將冷卻之反應通過Celite®過濾且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由用適當梯度之DCM/EtOAc或PE/EtOAc溶析之使用Combiflash®之矽膠柱層析法純化，以得到標題化合物。
製備編號 結構，名稱，起始材料 產量，資料
63
Figure 02_image203
7-乙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯 SM：6-溴-7-乙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備39)		 170.0 mg，60.7%產量，呈黃色固體。LCMS m/z = 293.0 [M+H]+ 1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.51 (t, 3H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.10-4.15 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
64A
Figure 02_image205
7-乙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯SM：6-溴-7-乙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶 (製備40)		 170 mg，61%產量，呈棕色油狀物 LCMS m/z = 305.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.51 (t, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 5H), 4.12 (q, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
65
Figure 02_image207
7-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯SM ：6-溴-7-乙氧基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備41)		 200 mg，60.9%產量，呈黃色固體。LCMS m/z = 305.1 [M+H]+ 1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.52 (t, 3H), 1.82-1.88 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.06-4.10 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)
66B
Figure 02_image209
8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯 SM：6-溴-8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備42)		 210 mg，90.0%產量，呈黃色固體LCMS m/z = 291.1 [M+H]+ 1 H NMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.67-1.71 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 3H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.51 (s, 1H)
67B
Figure 02_image211
8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯SM：6-溴-8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備43)		 60 mg，64.3%產量，呈黃色固體 LCMS m/z = 291.2 [M+H]+ 1 H NMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.83-1.87 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 3.05-3.07 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.05-4.10 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)
68B
Figure 02_image213
8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯SM：6-溴-8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備44)		 200 mg，89.3%產量，呈黃色固體。LCMS m/z = 292.3 [M+H]+ 1 H NMR: (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.78-1.81 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02-4.20 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 7.85 (s, 1H), 8.87 (s, 1H)
69B
Figure 02_image215
2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯 SM：6-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備46)		 110 mg，66.0%產量，呈棕色固體。 LCMS m/z = 262.1 [M+H]+
70
Figure 02_image217
2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯 SM：2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備47)		 70.0 mg 75.6%產量，呈黃色固體。 LCMS m/z = 259.9 [M+H]+
71B
Figure 02_image219
8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯SM：6-溴-8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備48)		 黃色固體，60 mg，91.9% LCMS m/z = 292.3 [M+H]+
A- 將粗產物藉由用DCM/MeOH (91/9)溶析之製備型TLC純化 B- 使用了0.1當量Pd(dppf)Cl2 製備72：7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image221
將6-溴-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備45，54.5 g，175 mmol)、TEA (21.3 g，210 mmol)及Pd(dppf)Cl2 . DCM (1.43 g，1.75 mmol)於MeOH (700 mL)中之混合物在130℃、40巴CO下振蕩16 h。將冷卻之混合物過濾且在減壓下蒸發。將粗品材料溶於水(250 mL)中並用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物用最小體積的EtOAc研磨，過濾並乾燥，以得到呈粉色固體之7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，22.5 g，44.3%產量。藉由蒸發濾液獲得額外產物，14 g，27.6%產量。LCMS m/z = 291.0 [M+H]+ 製備73：8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈
Figure 02_image223
將 6-溴-8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備44，866 mg，2.77 mmol)、Zn(CN)2 (652 mg，5.55 mmol)及Pd(PPh3 )4 (320 mg，0.277 mmol) 於DMF (7.0 mL) 中之混合物用 N2 吹掃5 min，將反應容器密封且在120℃下加熱 16 h。將冷卻之反應混合物在EtOAc與鹽水之間分配並分離各層。用EtOAc (3×15 mL)萃取水溶液，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)溶析之使用Isco自動純化系統之矽膠柱層析法純化，以得到呈白色固體之8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈，430 mg，59.8%產量。LCMS m/z = 259.1 [M+H]+ 製備74A及74B：8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸及8-羥基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸
Figure 02_image225
將8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(製備73，430 mg，1.66 mmol)及NaOH (332 mg，8.30 mmol)於MeOH (5.0 mL)及水(6.0 mL)中之混合物在密封容器中在100℃下攪拌12 h。用水性HCl (10 M)將冷卻之反應之pH調整至2，且將所得混合物過濾。將過濾之固體乾燥，以得到呈淡黃色固體之8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸及8-羥基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸之混合物，246 mg。LCMS m/z = 264.1 [M+H]+ , 278.1 [M+H]+ 製備75：7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image227
將NaOH (8.4 g，210 mmol)於(30 mL)中之溶液添加至7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備72，30.5 g，105 mmol)於MeOH (350 mL)中之溶液中，且將反應在回流下加熱2 h。將冷卻之反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶於水(250 mL)中且用MTBE (2×20 mL)萃取。將水溶液用10 N HCl (約10.5 mL)酸化至pH 5，隨後在真空中濃縮至體積為約70 mL且冷卻至5℃。將所得固體濾出，用冷水(3×30 mL)洗滌並乾燥，以得到呈灰色固體之7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，16.8 g，57.8%產量。LCMS m/z = 277.2 [M+H]+ 製備76：2-(二氟甲基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image229
將2-(二氟甲基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備56，1.20 g，4.22 mmol)及K2 CO3 (1.46 g，10.6 mmol)於H2 O (10.0 mL)及MeOH (3.0 mL)中之混合物在rt下攪拌24 h。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶解於H2 O (15 mL)中並使用HCl酸化至pH 4-5。將所得沉澱物濾出，用水洗滌且空氣乾燥，以得到呈白色固體之2-(二氟甲基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，1.00 g，87.7%產量。LCMS m/z = 271.2 [M+H]+ 製備77：2-(1,1-二氟乙基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image231
係根據製備76中所述之程序，由2-(1,1-二氟乙基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備57)獲得，呈白色固體，700 mg，61.5%產量。LCMS m/z = 285.2 [M+H]+ 製備78：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image233
將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備60，160.5 mg，0.486 mmol)及NaOH (25.2 mg，0.632 mmol)於H2 O (2 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液在rt下攪拌24 h。添加HCl (10 M，63.15 µL)，且將混合物在減壓下蒸發，以得到呈白色固體之含有NaCl之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS m/z = 317.2 [M+H]+ 製備79：6-氯-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image235
向6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸(2.0 g，10.66 mmol)、吡啶-2-胺(1.0 g，10.66 mmol)及DIPEA (6.89 g, 53.30 mmol)於EtOAc (30.0 mL)中之混合物中添加T3P® (20.35 g，32.0 mmol，在EtOAc中之50%溶液)，且將反應在rt下攪拌18 h。將混合物在EtOAc與H2 O之間分配並分離各層。將有機相 用鹽水洗滌，經由無水MgSO4 乾燥，過濾且 將濾液在真空中蒸發。將粗產物藉由 用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)溶析之使用ISCO自動純化系統之矽膠柱層析法純化，以得到呈黃色固體之6-氯-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)菸鹼醯胺，1.10 g，39.1%產量。LCMS m/z = 264.0 [M+H]+ 製備80：6-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)-4-甲氧基菸鹼醯胺
Figure 02_image237
係根據製備79中所述之程序，由6-氯-4-甲氧基菸鹼酸及6-乙基吡啶-2-胺獲得，呈黃色固體，1.91 g，93.5%產量。LCMS m/z = 292.0 [M+H]+ 製備81：6-氯-4-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image239
係根據製備79中所述之程序，由6-氯-4-甲氧基菸鹼酸及6-甲氧基吡啶-2-胺獲得，呈黃色固體，1.20 g，58.4%產量。LCMS m/z = 294.0 [M+H]+ 製備82：6-氯-4-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image241
將一滴DMF添加至6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-甲酸(375 mg，2.0 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中，且將溶液冷卻至0℃。緩慢添加(COCl)2 (170 µL，2.0 mmol)，且將反應攪拌1 h。在0℃下，添加TEA (416 µL，3.0 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(324 mg，2.0 mmol)，且將反應在 rt下攪拌12 h。將反應用飽和的水性NaHCO3 溶液淬滅並用EtOAc (15 mL×3)萃取。將合併之有機層經由無水MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由用 EtOAc/庚烷(0/100至100/0)溶析之使用Isco純化系統之矽膠柱層析法純化，以得到6-氯-4-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)菸鹼醯胺(493.0 mg，74.3%產量)。LCMS m/z = 332.0 [M+H]+ 製備83：6-氯-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基菸鹼醯胺
Figure 02_image243
係根據製備82中所述之程序，由6-氯-4-甲氧基菸鹼酸及1-(二氟甲基)吡唑-3-胺獲得，呈淡黃色固體，190 mg，31.3%產量。LCMS /z = 303.0 [M+H]+ 製備84：6-氯-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image245
將HATU (838.7 mg，2.20 mmol)添加至6-氯吡啶-3-甲酸(315 mg，2.0 mmol)、6-甲氧基吡啶-2-胺(248.3 mg，2.0 mmol)及DIPEA (1.05 mL，6.0 mmol)於DMF (4.0 mL)中之混合物中，且將反應在rt下攪拌18 h。將混合物在EtOAc與水之間分配並分離各層。將有機相 用鹽水洗滌，經由無水MgSO4 乾燥並過濾。將 濾液 在真空中濃縮，且將殘餘物藉由 用EtOAc/庚烷(40/60至0100/0)溶析之Isco自動純化系統純化，以得到呈黃色固體之6-氯-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)菸鹼醯胺，318 mg，60.2%產量。LCMS m/z = 264.0 [M+H]+ 製備85：(4-甲氧基-5-(吡啶-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image247
將含有6-氯-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)菸鹼醯胺(製備79，320.0 mg，1.21 mmol)、Pd(OAc)2 (27.2 mg，0.12 mmol)、Xantphos (140.0 mg，0.24 mmol)、Cs2 CO3 (788.5 mg，2.42 mmol)及胺甲酸三級丁酯(708.8 mg，6.05 mmol)之混合物之小瓶用N2 吹掃並用具有隔片的螺旋帽封閉。添加二噁烷(6.00 mL)，將小瓶密封且將反應在100℃下加熱18 h。將冷卻之反應混合物通過Celite®過濾且將濾液在 真空中濃縮。使用用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)溶析之Isco系統純化粗產物，以得到呈白色固體之(4-甲氧基-5-(吡啶-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯，100 mg，24.0%產量。LCMS m/z = 367.2 [M+H]+ 製備86至90
以下化合物係根據製備85中所述之程序由適當的氯化物及胺基酸三級丁酯製備。
製備編號 結構及名稱 起始材料 產量及資料
86
Figure 02_image249
(5-((6-乙基吡啶-2-基)胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯		 6-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)-4-甲氧基菸鹼醯胺(製備80) 白色固體，160 mg，12.5%產量 LCMS m/z = 373.2 [M+H]+
87
Figure 02_image251
(4-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯		 6-氯-4-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)菸鹼醯胺(製備81) 白色固體，703.9 mg，46%產量 LCMS m/z = 397.3 [M+Na]+
88A
Figure 02_image253
(4-甲氧基-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯		 6-氯-4-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)菸鹼醯胺(製備82) 淡黃色固體。 LCMS m/z = 357.1 [M-Bu]+
89
Figure 02_image255
(5-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯		 SM：6-氯-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基菸鹼醯胺(製備83)
90A
Figure 02_image257
(5-((6-甲氧基吡啶-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯		 6-氯-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)菸鹼醯胺(製備84) 淡黃色固體，61 mg，46.8%產量 LCMS m/z = 289.0 [M-Bu]+
A-   使用了0.2當量Pd(OAc)2 及0.4當量Xantphos 製備91：(5-((1-二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image259
將HATU (838.7 mg，2.20 mmol)添加至1-(二氟甲基)吡唑-3-胺鹽酸鹽(339 mg，2.0 mmol)、6-(三級丁氧基羰基胺基)吡啶-3-甲酸(476.5 mg，2.0 mmol)及DIPEA (1.05 mL，6.0 mmol)於DMF (5.0 mL) 中之混合物中，且將反應在 rt下攪拌18 h。將混合物在EtOAc與水之間分配並分離各層。將有機相 用鹽水洗滌，經由無水MgSO4 乾燥並過濾。將 濾液 在真空中濃縮，且將殘餘物藉由用EtOAc/庚烷(40/60至100/0)溶析之使用Isco自動純化系統之矽膠 柱層析法純化，以得到呈 黃色固體之(5-((1-二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(375.0 mg，53.0%產量)。LCMS m/z = 298.0 [M-Bu]+ 製備92：6-胺基-4-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image261
將TFA (371 µL，4.85 mmol)添加至(4-甲氧基-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備88，200 mg，0.485 mmol) 於DCM (4 mL)中之溶液中，且將反應在rt下攪拌30 min。將反應在真空中濃縮，且將粗材料 藉由用在MeOH中之MeOH/2N NH3 溶析之SCX離子交換柱純化，以得到呈白色固體之6-胺基-4-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)菸鹼醯胺(71.4 mg，47.1%產量)。LCMS m/z = 313.0 [M+H]+ 製備93：6-胺基-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image263
將TFA (636 µL，8.32 mmol)逐滴添加至(4-甲氧基-5-(吡啶-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備85，286 mg，0.83 mmol) 於DCM (2.0 mL)中之溶液中，且將反應在rt下攪拌30 min。將混合物在減壓下蒸發，以得到6-胺基-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽，629.0 mg，92.9%產量。LCMS m/z = 245.1 [M+H]+ 製備94至98
以下化合物係根據製備93中所述之程序，由適當的經保護之胺製備。
製備編號 結構及名稱 起始材料 產量及資料
94
Figure 02_image265
6-胺基-N-(6-乙基吡啶-2-基)-4-甲氧基菸鹼醯胺三氟乙酸鹽		 400 mg，97.8%產量 SM：(5-((6-乙基吡啶-2-基)胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備86) LCMS m/z = 273.1 [M+H]+
95
Figure 02_image267
6-胺基-4-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽		 719 mg，98.5%產量 SM：(4-甲氧基-5-((6-甲氧基吡啶-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備87) LCMS m/z = 297.0 [M+Na]+
96
Figure 02_image269
6-胺基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基菸鹼醯胺三氟乙酸鹽		 SM：(5-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備89)
97
Figure 02_image271
6-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽		 白色固體，45.5 mg，35.3%產量， SM：(5-((6-甲氧基吡啶-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備90) LCMS m/z = 244.1 [M+H]+
98
Figure 02_image273
6-胺基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽		 SM：(5-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備91)
製備99：3-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image275
向2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備52，40 mg，0.11 mmol)於MeOH (1 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加NaOH (8.5 mg，0.21 mmol)，且將反應在15℃下攪拌2 h。將混合物在真空中濃縮，以移除MeOH，且添加水性KHSO4 以中和溶液。將混合物在減壓下蒸發，以得到白色固體。向此化合物(30 mg，0.08 mmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(24 mg，0.17 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加T3P® (1 mL，在EtOAc中50% w/w)，且將反應在rt下攪拌14 h。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物用水性NaHCO3 (10 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL×2)萃取，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由用DCM/MeOH (95/5)溶析之製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之3-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯，93.3%。LCMS m/z = 488.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.47 (s, 9H), 1.70-1.74 (m, 3H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, 4H), 6.37-6.65 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.60 (s, 1H) 製備100：2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image277
向3-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(製備99，40 mg，0.08 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，且將反應在rt下攪拌1 h。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物用水(10 mL)稀釋，使用水性NaHCO3 中和且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到呈白色固體之2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，30 mg，85%產量。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.73 (t, 3H), 4.20-4.22 (m, 5H), 4.34-4.39 (m, 2H), 6.40-6.63 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.60 (s, 1H)。 製備101：4-甲基苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯
Figure 02_image279
將TEA (513 mg，5.07 mmol)及p-TsCl (483 mg，2.54 mmol)添加至3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇(200 mg，1.69 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，且將反應在15℃下攪拌14 h。將反應用NaHCO3 (15 mL×2)洗滌，用DCM (30 mL×2)萃取，且將合併之有機層經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由用PE/EtOAc (75/25)溶析之使用Combiflash®系統之矽膠柱層析法純化，以得到呈黃色油狀物之4-甲基苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯(320 mg，66.0%產量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.14 (s, 6H), 1.88 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.80 (d, 2H)。 製備102：6-胺基-5-氟-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯
Figure 02_image281
將1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮(diazonia)雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) (2.53 g，7.14 mmol)添加至6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(500 mg，2.38 mmol)於CHCl3 (12 mL)及水(12 mL)中之溶液中，且將反應攪拌18 h。分離各層，將有機相乾燥，在真空中濃縮且藉由柱層析法純化，以得到6-胺基-5-氟-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(118 mg，21.7%產量)。LCMS m/z = 229.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.37 (dd, 6H) 3.85 (s, 3H) 4.71 (td, 1H) 5.26 (br s, 2H) 8.39 (s, 1H) 製備103：5-溴-4-異丙氧基嘧啶-2-胺
Figure 02_image283
將4-異丙氧基吡啶-2-胺(5.90 g，38.5 mmol)及NBS (6.86 g，38.5 mmol)於CHCl3 (257 mL)中之混合物在rt下攪拌18 h。將混合物用NaHCO3 水溶液洗滌。且將有機層在減壓下蒸發，以得到5-溴-4-異丙氧基嘧啶-2-胺。LCMS m/z = 232.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.35 (d, 6H), 5.39 (dq, 1H), 8.00 (s, 1H)。 製備104：7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image285
將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備2，100 mg，0.475 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液用2-氯乙醛(157 µL，1.24 mmol)處理，且將反應在回流下攪拌1 h。將冷卻之混合物使用在二噁烷中之4 N HCl (0.1 mL)酸化，隨後在真空中濃縮。將粗產物溶解於MeOH/H2 O中且藉由用2N NH3 /MeOH溶析之使用Hypersep™ SCX柱之HPLC純化，以得到7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯。LCMS m/z = 235.0 [M+H]+ 製備105：2-溴-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image287
係根據製備38中所述之程序，由雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸獲得。 製備106：6-溴-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image289
將5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(1.0 g，4.61 mmol)、2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙-1-酮(954.5 mg，4.61 mmol)及 NaHCO3 (1.16 g，13.8 mmol)於 MeCN (9.2 mL)中之混合物在80℃下攪拌18 h。將冷卻之反應過濾且將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由用EtOAc/庚烷(0/100至30/70)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到6-溴-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。LCMS m/z = 324.9 [M+H]+ 製備107：2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image291
在100℃下，向 6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備2，111 mg，0.529 mmol)、2-溴-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮(製備105，100 mg，0.529 mmol)及 NaHCO3 (222 mg，2.64 mmol)中添加 MeCN/甲苯(V/V 1/1)(4 mL)。將小瓶密封 並在 100℃下加熱18 h。將冷卻之反應通過Celite®墊過濾且將濾液在真空中濃縮。將粗品材料藉由用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)溶析之使用Isco自動化系統之矽膠柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(89.0 mg，56.0%產量)。LCMS m/z = 301.2 [M+H]+ 。 製備108至114
下表中之化合物係根據製備107中所述之程序，由適當的胺及溴甲基酮製備。
製備編號 結構及名稱 產量/起始材料/資料
108
Figure 02_image293
8-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯		 300 mg，52%，由5-胺基-6-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯及2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烷-1-酮 LCMS m/z = 276.2 [M+H]+ 。
109
Figure 02_image295
8-氯-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯		 280 mg，50%，由6-胺基-5-氯菸鹼酸甲酯及2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烷-1-酮 LCMS m/z = 295.1 [M+H]+
110
Figure 02_image297
7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯		 1.43 g，79.0%產量，由6-胺基-4-異丙氧基菸鹼醯胺(製備2)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36) LCMS m/z = 331.1 [M+H]+
111
Figure 02_image299
7-異丙氧基-2-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯		 131.7 mg，49.2%產量，由6-胺基-4-異丙氧基菸鹼醯胺(製備2)及2-溴-1-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮(製備38) LCMS m/z = 331.2 [M+H]+
112
Figure 02_image301
6-溴-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪		 1.4 g，93.5%，呈淡黃色固體，由5-溴-3-乙氧基吡嗪-2-胺及2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙-1-酮 LCMS m/z = 326.0 [M+H]+
113
Figure 02_image303
6-溴-8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪		 230 mg，56.3%產量，呈棕色油狀物，由 5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36) LCMS m/z = 326.0 [M+H]+
114
Figure 02_image305
6-溴-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪		 283.4 mg，91.4%產量，由5-溴-3-乙氧基吡嗪-2-胺及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36) LCMS m/z = 340.0 [M+H]+
製備115：8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image307
將6-胺基-5-氟-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備102，140 mg，0.613 mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36，134 mg，0.613 mmol)及NaHCO3 (155 mg，1.84 mmol)於EtOH (1.5 mL)中之混合物在80℃下加熱18 h。將冷卻之混合物乾式裝載至矽膠上且藉由矽膠柱層析法純化，以得到8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(100 mg，46.8%產量)。LCMS m/z = 349.0 [M+H]+ 製備116：6-溴-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure 02_image309
向2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36，25.6 g，117 mmol)於甲苯(140 mL)及MeCN (140 mL)中之溶液中添加5-溴-4-異丙氧基吡啶-2-胺(27.1 g，117 mmol)及NaHCO3 (29.4 g，350 mmol)，且將反應在95℃ (外部)下攪拌隔夜。將冷卻之反應混合物通過Celite®過濾且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(庚烷/EtOAc 100/0至20/80)純化，以得到呈橙色固體之6-溴-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(19.7 g，48%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.44 (d, 6H) 1.53 (s, 3H) 1.93 (dd, 2H) 2.07 (s, 2H) 4.05 (s, 2H), 5.40 - 5.58 (m, 1H), 7.10 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 製備117：2-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image311
將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備2，800 mg，3.81 mmol)、1-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯乙-1-酮(製備30，1.08 g，5.72 mmol)及NaHCO3 (320 mg，3.81 mmol)於MeOH (40 mL)中之懸浮液在加蓋之小瓶中在80℃下加熱86 h。將冷卻之混合物過濾且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由HPLC純化，以得到2-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，185 mg，14.1%產量。LCMS m/z = 345.4 [M+H]+ 製備118：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸苯酯
Figure 02_image313
在rt下，將TEA (22.0 mL，0.16 mol)添加至6-溴-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(製備116，20.4 g，57.9 mmol)、Pd(OAc)2 (1.30 g，5.79 mmol)、Xantphos (4.00 g，6.91 mmol)及甲酸苯酯(18.0 g，0.15 mol)於MeCN (120 mL)中之混合物中，且將反應在回流下攪拌隔夜。將冷卻之混合物通過Celite®過濾且將濾液在真空中濃縮。將粗品材料藉由矽膠層析法(DCM/MeOH 100/0至95/5)純化，以得到呈棕色油狀物之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸苯酯(20.0 g，88%產量)。LCMS m/z = 394.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.46 (d, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.96 (dd, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.63-5.65 (m, 1H), 7.18-7.51 (m, 6H), 9.04 (s, 1H) 製備119：8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯
Figure 02_image315
將甲酸苯酯(269 mg，2.20 mmol)，接著 XantPhos-Pd-G3 (56.8 mg，0.055 mmol)添加至6-溴-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備106，358 mg，1.10 mmol)於 MeCN (2.8 mL)中之溶液中。添加TEA (223 mg，2.20 mmol)，並將反應在80℃、N2 下攪拌2 h。將冷卻之反應用水稀釋，用EtOAc萃取，分離各相，且將有機層用鹽水洗滌並經由Na2 SO4 乾燥。將濾液在真空中濃縮，且將粗產物藉由用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯。LCMS m/z = 367.2 [M+H]+ 製備120：8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯
Figure 02_image317
在rt下，將TEA (1.49 mL，10.7 mmol) 添加至6-溴-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備112，1.40 g，4.29 mmol)、Pd(OAc)2 (28.9 mg，0.129 mmol)、Xantphos (149 mg，0.257 mmol)及甲酸苯酯(1.31 g，10.7 mmol)於MeCN (12 mL)中之混合物中，且將密封之小瓶在80℃、N2 下加熱18 h。將冷卻之反應通過Celite®墊過濾且將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由用(3:1 EtOAc:EtOH)/庚烷(0/100至50/50)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到呈白色固體之 8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯(482 mg，30.6%產量)。LCMS m/z = 368.3 [M+H]+ 製備121：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯
Figure 02_image319
係根據製備120中所述之方法，由6-溴-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備114)及甲酸苯酯獲得，呈淡黃色固體，137 mg，43.1%產量。LCMS m/z = 380.2 [M+H]+ 製備122：8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯
Figure 02_image321
將TEA (153 mg，1.51 mmol)添加至6-溴-8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備113，196 mg，0.605 mmol)、Pd(OAc)2 (9.50 mg，0.042 mmol)、Xantphos (28.0 mg，0.048 mmol)及甲酸苯酯(184 mg，1.51 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物中，且將反應在80℃下加熱5 h。將冷卻之混合物在EtOAc與水之間分配並分離各層。將有機萃取物在真空中濃縮，且將殘餘物藉由用EtOAc/庚烷(50/50至70/30)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯，151 mg。LCMS m/z = 366.3 [M+H]+ 製備123：7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image323
將LiOH (54 mg，2.28 mmol)添加至7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備104，107 mg，0.457 mmol)於THF (3 mL)、MeOH (0.5 mL)及水(1.3 mL)中之溶液中，並將反應在rt下攪拌18 h。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物使用在二噁烷中之4 N HCl酸化，然後在真空中濃縮。將粗產物藉由用2N NH3 /MeOH溶析之使用SCX柱之離子交換層析法純化，以得到7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS m/z = 221.0 [M+H]+ 製備124：8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image325
係根據與製備123中所述之程序類似的程序，由8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備119)獲得。LCMS m/z = 291.0 [M+H]+ 製備125：2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image327
將2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備107，89 mg，0.296 mmol)及NaOH (279 mg，6.98 mmol)於 MeOH (2 mL)及 水(2 mL)中之混合物在密封之容器中在rt下攪拌16 h。將混合物使用1N水性HCl中和，然後在真空中濃縮。將粗產物藉由用MeCN/0.1%水性TFA (10/90至70/30)溶析之製備型HPLC純化，以得到呈無色油狀物之2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS m/z = 287.2 [M+H]+ 。 製備126：7-異丙氧基-2-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image329
係根據製備125中所述之程序，由7-異丙氧基-2-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備111)獲得，呈無色油狀物，112 mg，89%產量。LCMS m/z = 317.1 [M+H]+ 製備127：8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image331
將8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備115，110 mg，0.280 mmol)於MeOH (932 µL)、H2 O (932 µL)及THF (932 µL)中之混合物用LiOH (20.1 mg，0.839 mmol)處理，且將反應攪拌2 h。將溶液酸化且在減壓下蒸發，以得到8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS m/z = 335.0 [M+H]+ 製備128：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
Figure 02_image333
將LiOH.H2 O (2.55 g，60.8 mmol) 添加至7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸苯酯(製備118，20.0 g，50.8 mmol)於THF (80 mL)及水(6 mL) 中之溶液中，且將反應在rt下攪拌隔夜。添加在二噁烷中之4 M HCl (2.0 mL, 65.8 mmol)，將有機溶劑移除，且將水性殘餘物與庚烷: Et2 O 1:1 (100 mL)一起攪拌，然後輕輕倒出。添加Et2 O (150 mL)及MeCN (50 mL)，將懸浮液攪拌2 h並分離各相。將所得沉澱物濾出且用Et2 O洗滌，以得到呈灰白色固體之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(10.7 g，57%)。LCMS m/z = 318.2 [M+H]+ 製備129：8-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸
Figure 02_image335
將8-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備108，150 mg，0.545 mmol)及LiOH.H2 O (45.7 mg，1.09 mmol)於MeOH (0.4 mL)、THF (3.3 mL)及水(0.8 mL)中之混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水稀釋，且使用4 M HCl將pH調整至2。將水層用EtOAc (3×)萃取，將合併之有機萃取物經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到8-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，75 mg，52%產量。LCMS m/z = 262.2 [M+H]+ 製備130：8-氯-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image337
係根據製備129中所述之程序，由8-氯-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備109)獲得，70 mg，49%產量。LCMS m/z = 281.1 [M+H]+ 製備131：8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸
Figure 02_image339
係根據與製備130中所述之程序類似的程序，由8-乙氧基-2-四氫哌喃-3-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯(製備120)獲得，呈黃色油狀物，96%產量。LCMS m/z = 292.1 [M+H]+ 製備132：8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸
Figure 02_image341
將NaOH (1 M，1 mL)添加至8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯(製備122，148 mg，0.405 mmol)於MeOH (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中，且將反應在70℃下加熱2 min，然後在rt下攪拌1.5 h。將混合物使用2N HCl算酸化至pH 5，用EtOAc (×3)萃取，且將合併之有機萃取物在減壓下蒸發，以得到呈白色粉末之8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，122 mg。LCMS m/z = 290.1 [M+H]+ 製備133：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸
Figure 02_image343
將LiOH.H2 O (45.5 mg，1.08 mmol)添加至8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯(製備121，137 mg，0.361 mmol)於 MeOH (2 mL)及 H2 O (2 mL)中之溶液中，且將反應在22℃下攪拌16 h。將混合物使用1M HCl中和，然後在真空中濃縮。將水層用EtOAc (10 mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在減壓下蒸發以得到呈無色油狀物之8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(108 mg，98.5%產量)。LCMS m/z = 304.1 [M+H]+ 製備134：(5-溴-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)(三級丁氧羰基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image345
向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.00 g，12.6 mmol)於DCM (31 mL)中之溶液中添加DMAP (1.53 g，12.6 mmol)、TEA (37.6 mmol，5.2 mL)及Boc2 O (11.5 mL，50.2 mmol)，且將反應在rt下攪拌18 h。將混合物在真空中濃縮且藉由用(3:1 EtOAC/EtOH)/庚烷(0/100至50/50)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到(5-溴-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)(三級丁氧基羰基)胺甲酸三級丁酯(4.2 g，76%產量)。LCMS m/z = 284.9 [M-Boc-tBu+H]+ 。 製備135：6-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-5-(二氟甲氧基)菸鹼酸苯酯
Figure 02_image347
將TEA (790 µL，5.70 mmol)添加至(5-溴-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)(三級丁氧基羰基)胺甲酸三級丁酯(製備134，1.0 g，2.28 mmol)、Pd(OAc)2 (15 mg，0.068 mmol)、Xantphos (79.1 mg，0.137 mmol)及甲酸苯酯(621 µL，5.70 mmol)於MeCN (6.5 mL)中之混合物中，且將反應在80℃下攪拌16 h。將冷卻之混合物在減壓下蒸發。將粗產物藉由用(3:1 EtOAC/EtOH)/庚烷(0/100至50/50)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到6-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-5-(二氟甲氧基)菸鹼酸苯酯(1.00 g，91%產量)。LCMS m/z = 325.2 [M-Boc-tBu+H]+ 製備136：6-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-(二氟甲氧基)菸鹼酸
Figure 02_image349
係根據製備129中所述之方法，由6-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-5-(二氟甲氧基)菸鹼酸苯酯(製備135)獲得，79%產量。LCMS m/z = 249.1 [M-tBu+H]+ 製備137：(3-(二氟甲氧基)-5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image351
向6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(373 mg，2.07 mmol)及6-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-(二氟甲氧基)菸鹼酸(製備136，420 mg，1.38 mmol)於吡啶(4.6 mL)中之混合物中添加T3P® (50% EtOAc溶液，4.1 mL，6.9 mmol)且將反應在rt下攪拌2 h。將混合物用水稀釋，用EtOAc (3×)萃取，將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到(3-(二氟甲氧基)-5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯。LCMS m/z = 375.1 [M-Boc+H]+ 製備138：6-胺基-5-(二氟甲氧基)-N -(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image353
將TFA (10.5 mmol，0.8 mL)添加至(3-(二氟甲氧基)-5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備137，451 mg，1.05 mmol)於DCM (4.2 mL)中之溶液中且將反應攪拌16 h。將反應混合物在真空中濃縮，在EtOAc與NaHCO3 之間分配並分離各層。將水層用EtOAc (3×)萃取，將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到6-胺基-5-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)菸鹼醯胺(300 mg，86%產量)。LCMS m/z = 331.1 [M+H]+ 製備139：3-胺基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure 02_image355
將鋅(2.97 g，45.5 mmol)添加至5-氟-1-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(559 mg，3.25 mmol)及NH4 Cl (2.43 g，45.47 mmol)於MeOH (24 mL)及THF (8 mL)中之混合物中且將反應在rt下攪拌30 min。將反應用EtOAc (20 mL)稀釋，通過Celite®過濾且將濾液在減壓下蒸發。添加水(10 mL)，將混合物用DCM (3×20 mL)萃取且將合併之萃取物經由MgSO4 乾燥並過濾。將濾液在減壓下蒸發，以得到呈棕色固體之3-胺基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(436.0 mg，94.4%產量)。LCMS m/z= 143.0 [M+H]+ 製備140：2-氯-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image357
係根據製備6中所述之程序，由4-氧雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸製備。 製備141：2-氯-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image359
係根據製備6中所述之程序，由6-氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸製備。 製備142：2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶
Figure 02_image361
在0℃下，向1-(6-溴吡啶-2-基)乙烷-1,2-二醇(1.60g，7.39 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DAST (2.84 g，12.8 mmol)且將反應在15-20℃下攪拌16 h。將反應用飽和的水性NaHCO3 (30 mL)淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且將殘餘物藉由用(PE/EtOAc = 10/1至3/1)溶析之使用Combiflash®系統之矽膠柱層析法純化，以得到呈黃色油狀物之2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶(500 mg，44%產量)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ: 4.70-5.00 (m, 2H), 5.70-5.80 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H)。 製備143：(6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image363
向2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶(製備142，50 mg，0.23 mmol)及胺甲酸三級丁酯(40 mg，0.34 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (21 mg，0.023 mmol)、Xantphos (26 mg，0.045 mmol)及Cs2 CO3 (147 mg，0.450 mmol)，將混合物用N2 除氣且將反應在100℃下攪拌16 h。將冷卻之反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 20/1至10/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物，100 mg。LCMS m/z = 202.8 [M-Boc+H]+ 製備144：(6-(噁唑-5-基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image365
係根據與製備143中所述類似的程序，由5-(6-溴吡啶-2-基)噁唑獲得，呈黃色固體，560 mg，86.9%產量。LCMS m/z = 205.9 [M-tBu+H]+ 製備145：(6-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image367
向(6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(800 mg，2.55 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(590 mg，3.83 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (187 mg，0.255 mmol)及K2 CO3 (1.06 g，7.66 mmol)，將混合物用N2 除氣且將反應在90℃下攪拌16 h。將反應用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且將殘餘物藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 10/1至3/1)純化，以得到呈黃色固體之(6-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(600 mg，90.4%產量)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ: 1.55 (s, 9H), 5.44 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.50-8.60 (m, 1H)。 製備146：(6-甲醯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image369
向(6-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(製備145，200 mg，0.768 mmol)於二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加K2 OsO4 (28 mg，0.077 mmol)及NaIO4 (575 mg，2.69 mmol)且將反應在15℃下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬滅並用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且將殘餘物藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 10/1至1/1)純化，以得到呈黃色固體之(6-甲醯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(200 mg，99.2%產量)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (s, 9H), 6.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)。 製備147：(6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image371
係根據製備142中所述之程序，由(6-甲醯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(製備146)獲得，呈黃色固體，100 mg，46.1%產量。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (s, 9H), 6.70-6.80 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.70-8.80 (m, 2H) 製備148：6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺2,2,2三氟乙酸鹽
Figure 02_image373
向(6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(製備147，50 mg，0.176 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)且將反應在15℃下攪拌1 h。將混合物在減壓下蒸發，以得到呈黃色固體之6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺2,2,2三氟乙酸鹽(30 mg，92.6%)。LCMS m/z = 184.9 [M+H]+ 製備149：6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-胺
Figure 02_image375
向(6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備143，100 mg)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (10.0 mg，0.085 mmol)且將反應在20℃下攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物用飽和的水性NaHCO3 (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在減壓下蒸發，以得到呈黃色油狀物之6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-胺，20.0 mg。LCMS m/z = 159.1 (M+H)+ 製備150：6-(噁唑-5-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image377
將(6-(噁唑-5-基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備144，50 mg，0.191 mmol)於TFA (1 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在25℃下攪拌4 h。將混合物在真空中濃縮且將殘餘物藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 3/1)純化，以得到呈白色固體之6-(噁唑-5-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(30 mg，87.5%產量)。LCMS m/z = 162.1 [M+H]+ 製備151：(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image379
向6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100 mg，0.442 mmol)於t-BuOH (5 mL)中之溶液中添加DPPA (145.8 mg，0.530 mmol)及TEA (89.4 mg，0.883 mmol)且將反應在100℃下攪拌16 h。將反應混合物用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且將殘餘物藉由使用Combiflash®系統且用(PE/EtOAc = 10/1至1/1)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到呈黃色固體之(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(30 mg，26.9%產量)。LCMS m/z = 252.9 [M+H]+ 製備152：(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image381
係根據製備151中所述之程序，由6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸獲得，呈棕色固體，150 mg，13.3%產量。LCMS m/z = 208.8 [M-Boc+H]+ 製備153：吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image383
係根據與製備151中所述之程序類似的程序，由吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸製備，呈白色固體，120 mg，37.9%產量。LCMS m/z = 234.9 [M+H]+ 製備154：6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺鹽酸鹽
Figure 02_image385
向(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(製備151，30 mg，0.119 mmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2 mL)且將溶液在15℃下攪拌1 h。將混合物在減壓下蒸發，以得到呈黃色固體之6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺鹽酸鹽(22.0 mg)。LCMS m/z = 152.9 [M+H]+ 製備155：吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-胺鹽酸鹽
Figure 02_image387
係根據製備154中所述之程序，由吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基胺甲酸三級丁酯(製備153)獲得，呈黃色固體。LCMS m/z = 135.1 [M+H]+ 製備156：6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺
Figure 02_image389
將(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(製備152，130 mg，0.517 mmol)於EtOAc/HCl (5 mL)中之溶液在20℃下攪拌16 h。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物使用水性NaHCO3 中和且將混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(PE/EtOAc = 5/1至1/1)純化，以得到呈棕色固體之6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(70 mg，76.1%產量)。LCMS m/z = 165.2 [M+H]+ 製備157：6-甲氧基-3-硝基咪唑并[1,2-b]噠嗪
Figure 02_image391
將6-氯-3-硝基-咪唑并[1,2-b]噠嗪(1.0 g，5.04 mmol)於NaOMe (於MeOH中4.37 M，4.61 mL)中之溶液在rt下攪拌。將溶液用飽和的NH4 Cl稀釋，用EtOAc萃取，並將合併之有機萃取物在減壓下蒸發，以得到 6-甲氧基-3-硝基咪唑并[1,2-b]噠嗪. LCMS m/z = 194.9 [M+H]+ 製備158：5-甲氧基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image393
係根據製備157中所述之程序，由5-氯-3-硝基-吡唑并[1,5-a]嘧啶獲得。LCMS m/z = 194.9 [M+H]+ 製備159：6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-胺
Figure 02_image395
將Fe (2.88 g，51.50 mmol)及NH4 Cl (2.75 g，51.50 mmol)添加至6-甲氧基-3-硝基咪唑并[1,2-b]噠嗪(製備157，999.8 mg，5.15 mmol)於EtOH (58.52mL)及H2 O (5.85 mL)中之溶液中且將反應在80℃下攪拌4 h。將冷卻之混合物通過Celite®過濾且將濾液用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經由Na2 SO4 乾燥並在減壓下蒸發，以得到6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-胺。LCMS m/z = 165.0 [M+H]+ 製備160：5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺
Figure 02_image397
係根據製備159中所述之程序，由5-甲氧基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(製備158)獲得。LCMS m/z = 165.0 [M+H]+ 製備161：5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺
Figure 02_image399
係根據製備159中所述之程序，由5-(二氟甲基)-3-硝基-吡唑并[1,5-a]嘧啶獲得。 製備162：(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺甲酸苄酯
Figure 02_image401
在N2 氣氛下，向4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(500 mg，2.60 mmol)於THF (4 mL)及DIPEA (739.2 mg，5.72 mmol)中之溶液中添加DPPA (787.1 mg，2.86 mmol)且將反應在20℃下攪拌16 h。將反應在減壓下蒸發，以得到 3-異氰基-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶。將3-異氰基-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶(490 mg，2.59 mmol)於苄醇(232.3 mg，5.18 mmol)中之溶液在回流下攪拌16 h。將冷卻之反應混合物用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用飽和的水性NaHCO3 (10 mL)洗滌，經由無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(PE/EtOAc = 1/1)純化，以得到呈白色固體之(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺甲酸苄酯(520 mg，60.8%產量)。LCMS m/z = 297.2 [M+H]+ 製備163：4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
Figure 02_image403
在20℃、Ar下，向(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺甲酸苄酯(Preparation 162, 520 mg, 1.75 mmol)於MeOH (3.50 mL)及EtOAc (3.50 mL)中之溶液中添加Pd/C (186.1 mg，1.75 mmol)。在20℃、15 psi H2 下，將混合物攪拌4 h。將反應混合物通過Celite®過濾，將濾液在減壓下蒸發，以得到呈白色固體之4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(180 mg，粗品)。LCMS m/z = 164.2 [M+H]+ 製備164：1-(氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲醯胺
Figure 02_image405
將CDI (1.21 g，7.49 mmol)添加至4-(氟甲基)-3-氧雜雙環[2.1.1]己烷-1-甲酸(1.00 g，6.24 mmol)於DCM (10.4 mL)中之溶液中，將溶液在rt下攪拌2 h，隨後添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(609.1 mg，6.24 mmol)，並將反應在rt下攪拌隔夜。將混合物倒入冰水中，用DCM萃取，將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(0-100%在庚烷中之3:1 EtOAc:EtOH)純化，以得到呈白色固體之1-(氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲醯胺(900 mg，71.0%產量)。LCMS m/z = 204.1 [M+H]+ 製備165：1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
Figure 02_image407
在-78℃、N2 下，將MeLi (1.6 M，3.46 mL)添加至4-(氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧雜雙環[2.1.1]己烷-1-甲醯胺(製備164，900 mg，4.43 mmol)於THF (8.86 mL)中之溶液中，將反應在0℃下攪拌30 min，隨後使其在2 h內升溫至rt。將反應用NH4 Cl淬滅，用EtOAc (3×)萃取，將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到呈黃色油狀物之1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(700 mg，定量產量)。 製備166：2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
Figure 02_image409
將溴化銅(II)(1.39 g，6.20 mmol)添加至1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備165，700 mg，4.43 mmol)於EtOH (12.66 mL)中之溶液，並將反應在70℃下攪拌20 min。將反應用冰淬滅並在EtOAc與水/鹽水之間分配，且分離各層。將水相用EtOAc (3×)萃取，將合併之有機層用NaHCO3 、鹽水洗滌，隨後經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(900 mg，85.7%產量)。 製備167：2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮
Figure 02_image411
在Ar下，將DMF (數滴)，接著草醯氯(5.43 mL，63 mmol)逐滴添加至1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸(7.15 g，42 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中，且將反應在rt下攪拌隔夜。將混合物在減壓下蒸發，以得到1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羰基氯。將其溶解於DCM (50 mL)中，冷卻至0℃，添加醚性重氮甲烷(於1 L Et2 O中3當量)且將反應攪拌30 min。使Ar流穿過溶液以移除過量重氮甲烷且將溶液在減壓下蒸發。將粗品藉由用(EtOAc:Hex 30:70 %)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到3-重氮基-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)丙-1-酮，5.0 g。將此產物(5.0 g，26 mmol)溶解於DCM (200 mL)中，將溶液冷卻至0℃，添加過量40%水性HBr且將反應攪拌1 h。分離各層，將有機層用飽和的Na2 CO3 溶液洗滌且經由Na2 SO4 乾燥。將濾液在減壓下蒸發，以得到呈棕色晶體粉末之2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(5.3 g，83%)。 製備168：1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮
Figure 02_image413
係根據製備167中所述之程序，由2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸獲得，呈黃色固體，2.70 g，83%產量。 製備169：2-溴-1-(1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
Figure 02_image415
係根據製備167中所述之程序，由1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲酸獲得，呈黃色晶體粉末。 製備170：1-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮
Figure 02_image417
係根據與製備167中所述類似的程序，由2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸獲得，呈黃色油狀物，5.2 g。 製備171：2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮
Figure 02_image419
係根據與製備167中所述類似的程序，由1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-4-甲酸獲得，呈黃色油狀物，5.0 g。 製備172：3-(2-溴乙醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈
Figure 02_image421
向1-氰基雙環[1.1.1]戊烷-3-甲酸(200 mg，1.46 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加草醯氯(370.6 mg，2.92 mmol)且將反應在25℃下攪拌2 h。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶解於MeCN (5 mL)及HBr (738.3 mg，4.38 mmol，48%純度)之混合物中，且在0℃下添加重氮基甲基(三甲基)矽烷(2 M，1.10 mL)。將反應在0℃下攪拌1 h並添加額外的HBr (738.3 mg，4.38 mmol，48%純度)。將反應在0℃下攪拌30 min，隨後將混合物用水性NaHCO3 鹼化至pH＞7。將混合物用EtOAc (20 mL)稀釋且用水(10 mL×2)洗滌。將有機層經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到呈黃色液體之3-(2-溴乙醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈 (250 mg，72.0%產量)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.58 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.13 (s, 2H)。 製備173：2-溴-1-(1-甲氧基環丙基)乙-1-酮
Figure 02_image423
向1-甲氧基環丙烷-1-甲酸(1.20 g，10.34 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加SOCl2 (2.46 g，20.68 mmol)及DMF (1滴)，將反應在20℃下攪拌1 h隨後在真空中濃縮。將殘餘物用MeCN (10 mL)、THF (20 mL)稀釋，將溶液冷卻至0℃且添加TMSCHN2 (2 M，10.34 mL)。將混合物在0℃下攪拌30 min，添加HBr (3.49 g，20.68 mmol，48%純度)且將反應再攪拌30 min。將反應用飽和的NaHCO3 水溶液(30 mL)淬滅並用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在減壓下蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-溴-1-(1-甲氧基環丙基)乙-1-酮(1.0 g，50.1%產量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ : 1.28-1.31 (m, 2H), 1.39-1.41 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.34 (s, 2H) 製備174：4-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image425
在0℃、N2 下，向環丙烷甲醇(16.70 g，231.6 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加NaH (2.78 g，69.48 mmol，60%純度)且將混合物在0℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加4-氯嘧啶-2-胺(3.0 g，23.16 mmol)，將反應升溫至15℃並攪拌14 h。將反應混合物用水(50 mL)淬滅，在真空中濃縮且將殘餘物用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(PE: EtOAc=1:1)純化，以得到呈黃色油狀物之4-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-胺(2.80 g，69.5%產量)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ : 0.28-0.34 (m, 2H), 0.53-0.65 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 5.15 (br s, 2H), 6.07 (d, 1H), 7.98 (d, 1H) 製備175：4-環丁氧基嘧啶-2-胺
Figure 02_image427
係根據製備174中所述之程序，由4-氯嘧啶-2-胺及環丁醇獲得，呈白色固體，3.83 g，90.11%純度。LCMS m/z = 166.0 [M+H]+ 製備176：2-氯-4-環丁氧基-3-氟吡啶
Figure 02_image429
向2-氯-4-羥基-3-氟吡啶(2.0 g，13.56 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (5.62 g，40.68 mmol)且將反應在25℃下攪拌2 h。添加環丁醇(2.75 g，20.34 mmol)並將反應在60℃下攪拌16 h。將冷卻之反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由用PE/EtOAc (3/1)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到呈白色固體之2-氯-4-環丁氧基-3-氟吡啶(2.30 g，71.5%產量)。LCMS m/z = 202.2 [M+H]+ 製備177：3-氟-4-異丙氧基吡啶-2-胺
Figure 02_image431
將2-氯-3-氟-4-(丙-2-基氧基)吡啶(3.90 g，20.57 mmol)、胺甲酸三級丁酯(3.37 g，28.8 mmol)、XantPhos-Pd-G3 (975.4 mg，1.03 mmol)及Cs2 CO3 (13.40 g，41.14 mmol)之混合物於甲苯(102.9 mL)中除氣並將反應在90℃下攪拌隔夜。將冷卻之混合物用水稀釋，用EtOAc萃取且將合併之有機萃取物在真空中濃縮。將粗品藉由用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到3-氟-4-異丙氧基吡啶-2-胺。LCMS m/z = 171.0 [M+H]+ 製備178：4-環丁氧基-3-氟吡啶-2-胺
Figure 02_image433
將Pd2 (dba)3 (249.8 mg，0.273 mmol)、Xantphos (315.7 mg，0.546 mmol)及Cs2 CO3 (2.67 g，8.18 mmol)添加至2-氯-4-環丁氧基-3-氟吡啶(製備176, 550 mg，2.73 mmol)及二苯甲酮亞胺(diphenylmethanimine)(1.48 g，8.18 mmol) 於甲苯(20 mL)中之溶液中，將混合物用N2 吹掃隨後在110℃下攪拌12 h。將冷卻之混合物在真空中濃縮且將殘餘物藉由矽膠柱層析法(PE/EtOAc = 3/1)純化，以得到呈白色固體之N-(4-環丁氧基-3-氟吡啶-2-基)-1,1-二苯甲酮亞胺(diphenylmethanimine)(880 mg，79.1%產量)。將此化合物於EtOAc/HCl (4M，20 mL)中之溶液在20℃下攪拌16 h且將混合物在真空中濃縮。將殘餘物使用飽和的水性NaHCO3 (10 mL)中和並用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由用PE/EtOAc (5/1至1/1)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到呈黃色固體之4-環丁氧基-3-氟吡啶-2-胺(430 mg，83.6%產量)。LCMS m/z = 183.0 [M+H]+ 製備179：4,6-二氯菸鹼酸異丙酯
Figure 02_image435
向4,6-二氯菸鹼醯氯(5.48 g，26.04 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中添加TEA (3.95 g，39.06 mmol)及丙-2-醇(2.35 g，39.06 mmol)且將反應在20℃下攪拌1 h。將混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×3)萃取且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌並經由Na2 SO4 乾燥。將混合物過濾，將濾液在真空中濃縮且將殘餘物藉由矽膠層析法(PE: EtOAc=5/1)純化，以得到呈黃色液體之4,6-二氯菸鹼酸異丙酯(4.70 g，73.2%產量)。LCMS m/z = 233.9 [M+H]+ 製備180：6-氯-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯
Figure 02_image437
在0℃下，將NaH (481.9 mg，60%，20.1 mmol)添加至丙-2-醇(45.82 mL，602.4 mmol)中且將溶液在0℃下攪拌1 h。添加4,6-二氯菸鹼酸異丙酯(製備179，4.70 g, 20.1 mmol)於THF (50 mL)中之溶液且將反應在10-15℃下攪拌16 h。將反應用水(100 mL)淬滅並用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且將殘餘物藉由Combiflash® (PE/EtOAc=3/1)純化，以得到呈無色油狀物之6-氯-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯(3.00 g，52.2%產量)。LCMS m/z = 257.9 [M+H]+ 製備181：6-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯
Figure 02_image439
向6-氯-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯(製備180，1.50 g，5.82 mmol)及胺甲酸三級丁酯(818.3 mg，6.98 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (266.5 mg，0.291 mmol)、Xantphos (336.8 mg，0.582 mmol)及Cs2 CO3 (3.79 g，11.64 mmol)，將混合物用N2 除氣且將反應在100℃下攪拌16 h。將冷卻之混合物在真空中濃縮且將殘餘物藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 10/1至1/1)純化，以得到呈黃色油狀物之6-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯(3.60 g，粗品)。1 HNMR (500 MHZ , CDCl3 ) δ: 1.34 (d, 6H), 1.43 (d, 6H), 1.55 (s, 9H), 4.79-4.84 (m, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H)。 製備182：6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯鹽酸鹽
Figure 02_image441
向6-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯(製備181，3.60 g，10.64 mmol)之溶液中添加HCl/EtOAc (20 mL)且將反應在20℃下攪拌16 h。將混合物在減壓下蒸發，以得到呈黃色油狀物之6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯鹽酸鹽(3.0 g，粗品)。1 HNMR (500 MHZ , MeOH-d4 ) δ: 1.33 (d, 6H), 1.43 (d, 6H), 4.80-4.82 (m, 1H), 5.14-5.19 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。 製備183：6-胺基-5-氯-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯
Figure 02_image443
向6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯鹽酸鹽(製備182，500 mg，2.10 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加NCS (280.4 mg，2.10 mmol)且將反應在25℃下攪拌16 h。將混合物用水(100 mL)稀釋並用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用Na2 SO3 水溶液(50 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮且將殘餘物藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 3/1)純化，以得到呈棕色油狀物之6-胺基-5-氯-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯，240 mg，37.7%產量。LCMS m/z = 273.1 [M+H]+ 製備184：5-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image445
在0℃下，將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.11 g，6.25 mmol)添加至4-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(1.00 g，6.25 mmol)於MeCN (15.63 mL)中之混合物中且將反應在rt下攪拌2 h。將反應用飽和的水性NaHCO3 淬滅，用EtOAc (3×)萃取，將合併之有機萃取物經由MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物藉由用庚烷/(3:1 EtOAc:EtOH) (100/0至50/50)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到5-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(1.10 g，73.6%產量)。LCMS m/z = 238.9 [M+H]+ 製備185至192
下表中之化合物係根據製備184中所述之程序，由適當的胺(RNH2 )及1-溴吡咯啶-2,5-二酮製備。
製備編號 結構/名稱/RNH2 /產量/資料
185
Figure 02_image447
5-溴-4-環丙氧基吡啶-2-胺，RNH2 ：4-環丙氧基吡啶-2-胺900 mg，88.2%產量。LCMS m/z = 229.0 [M+H]+
186
Figure 02_image449
5-溴-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-胺 RNH2 ：4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-胺 850 mg，87.7%產量 LCMS m/z = 284.9 [M+H]+
187
Figure 02_image451
5-溴-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-胺，RNH2 ：4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-胺 1.26 g，粗品。LCMS m/z = 217.1 [M+H]+
188
Figure 02_image453
5-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺，RNH2 ：4-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺 1.20 g，76.4%產量。LCMS m/z = 217.0 [M+H]+
189
Figure 02_image455
5-溴-3-丙氧基吡嗪-2-胺，RNH2 ：3-丙氧基吡嗪-2-胺 620.8 mg，40.9%產量，呈橙色固體。LCMS m/z = 232.1, 234.1 [M+H]+
190
Figure 02_image457
5-溴-3-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-胺，RNH2 ：3-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-胺，1.0 g，68.9%產量。LCMS m/z = 256.0 [M+H]+
191
Figure 02_image459
5-溴-3-異丙氧基吡嗪-2-胺，RNH2 ：3-異丙氧基吡嗪-2-胺，1.40 g，36.9%產量。LCMS m/z = 234.1 [M+H]+
192
Figure 02_image461
5-溴-3-環丁氧基吡嗪-2-胺 RNH2 ：3-(環丁氧基)吡嗪-2-胺，950 mg，64.3%產量
製備193：5-溴-4-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image463
在0℃下，將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.28 g，7.19 mmol)添加至4-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(1.00 g，7.19 mmol)於MeCN (10.34 mL)中之混合物中且將反應在rt下攪拌2 h。將所得懸浮液過濾且將固體在真空中乾燥，以得到呈白色固體之5-溴-4-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(1.10 g，70.1%產量)。LCMS m/z = 218.0 [M+H]+ 製備194：5-溴-3-氟-4-異丙氧基吡啶-2-胺
Figure 02_image465
將3-氟-4-異丙氧基吡啶-2-胺(製備177，1.10 g，6.46 mmol)及NBS (1.15 g，6.46 mmol)於MeCN (64.6 mL)中在rt下攪拌1 h。將反應用水稀釋，用EtOAc萃取，將合併之有機萃取物經由Na2 SO4 乾燥，然後在真空中濃縮。將粗品藉由用EtOH/EtOAc (0/100至10/90)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到5-溴-3-氟-4-異丙氧基吡啶-2-胺。LCMS m/z = 248.9 [M+H]+ 製備195：5-溴-4-環丁氧基-3-氟吡啶-2-胺
Figure 02_image467
係根據與製備194中所述之程序類似的程序，由4-環丁氧基-3-氟吡啶-2-胺(製備178)獲得，呈黃色固體，430 mg，59.3%產量。LCMS m/z = 263.1 [M+H]+ 製備196：5-碘-4-異丙氧基嘧啶-2-胺
Figure 02_image469
在0℃下，向4-異丙氧基嘧啶-2-胺(9.60 g，62.67 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加NIS (14.10 g，62.67 mmol)並將反應在15℃下攪拌14 h。將混合物用飽和的水性Na2 SO3 (150 mL)淬滅且分離各層。將有機層用鹽水(100 mL×2)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由Combiflash® (PE/EtOAc = 1/1)純化，以得到呈黃色固體之5-碘-4-異丙氧基嘧啶-2-胺(9.10 g，49.4%產量)。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ:1.37 (d, 6H), 4.87 (br s, 2H), 5.28-5.31 (m, 1H), 8.24 (s, 1H)。 製備197：4-環丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺
Figure 02_image471
在0℃、N2 下，向4-環丁氧基嘧啶-2-胺(製備175，4.20 g，25.43 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加(5.72 g，25.43 mmol) 且將反應在25℃下攪拌16 h。將混合物用飽和的Na2 SO3 水溶液(200 mL)淬滅且分離各層。將有機層用鹽水(200 mL)洗滌且經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由用PE/EtOAc (0至1/1)溶析之Combiflash®純化，以得到呈黃色固體之4-環丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺(5.50 g，66.8%產量)。LCMS m/z = 292.5 [M+H]+ 製備198：4-(環丙基甲氧基)-5-碘嘧啶-2-胺
Figure 02_image473
在0℃、N2 下，向4-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-胺(製備174，2.80 g，16.95 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(7.63 g，33.9 mmol)且將反應在25℃下攪拌16 h。將混合物用飽和的水性Na2 SO3 (50 mL)淬滅並用EtOAc (100 mL)萃取。將有機層用鹽水(100 mL×2)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由用PE/EtOAc (1/1)溶析之Combiflash®純化，以得到呈黃色固體之4-(環丙基甲氧基)-5-碘嘧啶-2-胺(2.90 g，55.8%產量)。LCMS m/z= 291.8 [M+H]+ 製備199：4-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺
Figure 02_image475
在-5℃、Ar下，將NaH (28.92 g，0.723 mmol，60%純度)添加至5-溴-4-氯吡啶-2-胺(100 g，0.482 mmol)於DMF (800 mL)中之懸浮液中且將混合物攪拌30 min。在0℃下，逐滴添加苄醇(78.19 g，0.723 mmol)且將所得混合物在rt、Ar下攪拌48 h。將混合物用H2 O (1000 mL)稀釋，用EtOAc (3×250 mL)萃取且將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物自己烷:DCM (600 mL:200 mL)結晶且將沉澱物藉由過濾來收集，用己烷洗滌且空氣乾燥，以得到呈黃色固體之4-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺(87 g，62%)。 製備199A：4-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺氫溴酸鹽
在N2 下，將4-(芐氧基)吡啶-2-胺(18.2 g，90.9 mmol)懸浮於AcOH (70 mL)中，將混合物於冰水浴上冷卻，在10 min時間段內緩慢添加溴(4.69 mL，90.9 mmol)並將反應在rt下攪拌10 min。將所得沉澱物濾出且用AcOH洗滌。將固體在真空中乾燥，隨後於DCM (100 mL)及MeOH (2.5 mL)之混合物中攪拌4 h。將固體藉由過濾來收集，用DCM (2×5 mL)洗滌且在真空中乾燥，以得到呈灰白色固體之4-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺氫溴酸鹽(22.7 g，69%)。 製備200：5-溴-3-異丙氧基吡啶-2-胺
Figure 02_image477
向2-胺基-5-溴吡啶基-3-醇(1.00 g，5.29 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加2-碘丙烷(1.80 g，10.58 mmol)及40% NaOH溶液(10 mL)。添加N-甲基-N,N-二辛基辛-1-氯化銨(373.2 mg，1.06 mmol)並將反應在25℃下攪拌16 h。將反應在真空中濃縮且將殘餘物在EtOAc (30 mL)與水(30 mL)之間分配且分離各層。將有機相在減壓下蒸發且將粗品藉由用PE/EtOAc (86/14)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到呈白色固體之5-溴-3-異丙氧基吡啶-2-胺(460 mg，35.75%產量)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.26 (d, 6H), 4.57-4.63 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) 製備201：5-溴-4-環丙氧基嘧啶-2-胺
Figure 02_image479
將環丙醇(1.67 g，28.79 mmol)及Cs2 CO3 (12.51 g，38.38 mmol)添加至5-溴-4-氯嘧啶-2-胺(4.0 g，19.19 mmol)於DMF (48.0 mL)中之溶液中且將反應在70℃下加熱2 h。將冷卻之溶液用鹽水稀釋，用EtOAc萃取，將合併之有機萃取物乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以得到5-溴-4-環丙氧基嘧啶-2-胺(2.0 g，45.3%產量)。LCMS m/z = 231.9 [M+H]+ 製備202：(5-溴-3-氟-4-異丙氧基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image481
將(Boc)2 O (482.5 mg，2.21 mmol)及DMAP (24.5 mg，0.20 mmol)添加至5-溴-3-氟-4-異丙氧基吡啶-2-胺(製備194，500.6 mg，2.01 mmol)於DCM (20.1 mL)中之溶液中並將反應在rt下攪拌2 h。將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物經由Na2 SO4 乾燥並在減壓下蒸發，以得到(5-溴-3-氟-4-異丙氧基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯。LCMS m/z = 294.8 [M-tBu+H]+ 製備203：6-胺基-5-氟-4-異丙氧基菸鹼酸苯酯
Figure 02_image483
將甲酸苯酯(158.6 mg，1.30 mmol)、XantPhos-Pd-G3 (67.2 mg，0.065 mmol)及TEA (131.5 mg，1.30 mmol)依序添加至(5-溴-3-氟- 4-異丙氧基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備202，370 mg，1.06 mmol)於MeCN (6.49 mL)中之溶液中，將燒瓶用N2 吹掃，密封並在80℃下加熱2 h。將冷卻之反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將粗品藉由用0至100/0 EtOAc-庚烷溶析之矽膠柱層析法純化，以得到6-胺基-5-氟-4-異丙氧基菸鹼酸苯酯。LCMS m/z = 290.0 [M+H]+ 製備204：6-胺基-4-環丁氧基菸鹼酸甲酯
Figure 02_image485
部分A：在rt下，將NaH (於礦物油中之60%分散液，39.15 g，979 mmol)分批添加至環丁醇(70.47 g，979 mmol)於DMF (1 L)中之溶液中並攪拌直至H2 逸出停止。添加5-溴-4-氯吡啶-2-胺(193.4 g，932 mmol)並將所得溶液在100℃下攪拌24 h。將冷卻之反應混合物用水(4 L)稀釋並用EtOAc (2×500 mL)萃取。將合併之有機物用H2 O (4×300 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中蒸發至乾。將固體殘餘物自苯中結晶，以得到5-溴-4-環丁氧基吡啶-2-胺(142.7 g，63%)。
部分B. 將5-溴-4-環丁氧基吡啶-2-胺(142.7 g，587 mmol)、TEA (65.2 g，646 mmol)及Pd(dppf)Cl2 ●DCM (14.38 g，17.6 mmol)溶解於無水MeOH (800 mL)中，並將反應在40巴CO下加熱至140℃達12 h。將冷卻之混合物在真空中濃縮，將混合物倒入水(1 L)中並用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物自異丙醇重結晶，以得到6-胺基-4-環丁氧基菸鹼酸甲酯(79.5 g，61%)。 製備205：6-胺基-4-(苄氧基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image487
係根據與製備204中所述之程序類似的程序，由4-芐氧基-5-溴吡啶-2-胺獲得，48 g，59%，除了將化合物自DCM:己烷(1:3 V/V)結晶。LCMS m/z = 259.2 [M+H]+ 製備206：2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸異丙酯
Figure 02_image489
部分A：向2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(71 g，387 mmol)於AcOH (1.5 L)中之懸浮液中添加乙酸酐(73 mL，773 mmol)並將反應在回流下攪拌18 h。將冷卻之混合物過濾且將固體用己烷洗滌並在60℃下乾燥24 h，以得到2-乙醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(80 g，92%產量)。
部分B：將2-乙醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(80 g，356 mmol)溶解於POCl3 (800 mL)中並將反應混合物在60℃下加熱16 h。在真空中移除過量POCl3 並將殘餘物倒至冰上。將混合物用DCM萃取且將合併之有機層經由Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液在減壓下蒸發，以得到2-乙醯胺基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯，87 g。
部分C：向Na (9.9 g，420 mmol)於異丙醇(1.5 L)中之溶液中分批添加2-乙醯胺基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(30 g，123 mmol)，並將反應在rt下攪拌12 h。將混合物在真空中濃縮，殘餘物溶解於水中並用EtOAc萃取。合併之有機層經由Na2 SO4 乾燥並在減壓下蒸發。粗殘餘物自EtOAc/己烷結晶，以得到2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸異丙酯，4.4 g。 製備207：2-胺基-4-乙氧基嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 02_image491
係根據製備206中所述之方法，由2-乙醯胺基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(製備206，部分B)及EtOH製備，13.9 g，55%產量。 製備208：5-胺基-6-乙氧基吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image493
部分A： 將3,5-二溴吡嗪-2-胺(47.4 g，190 mmol)及NaOEt (14 g，206 mmol)於EtOH (500 mL)中之溶液在回流下加熱8 h。將反應混合物在真空中 蒸發至乾，並將殘餘物在H2 O (400 mL)與EtOAc (500 mL)之間分配。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )並在真空中蒸發至乾，以得到5-溴-3-乙氧基吡嗪-2-胺(36.8 g，90%)。
部分B. 將5-溴-3-乙氧基吡嗪-2-胺(36.8 g，169 mmol)、PdCl2 (dppf)2 (0.7 g)及TEA (27.6 mL，200 mmol)添加至MeOH(600 mL )添加至高壓釜中。將反應器充入40巴CO (氣體)並在100℃下加熱隔夜。將冷卻之反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物在EtOAc與H2 O之間分配且分離各層。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以得到5-胺基-6-乙氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(25 g，75%)。LCMS m/z = 198.0 [M+H]+ 。 製備209：3-(芐氧基)-5-溴吡嗪-2-胺
Figure 02_image495
將NaH (6.31 g，158 mmol)於無水THF (500 mL)中之懸浮液在0℃下攪拌10 min，隨後添加苄醇(16.4 mL，158 mmol)並將溶液攪拌30 min。添加3,5-二溴吡嗪-2-胺(26.6 g，105 mmol)且將反應升溫至回流並攪拌10 h。將冷卻之混合物倒入冰水(1 L)中並將水溶液用EtOAc (3×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×300 mL)洗滌，經由無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法純化，以得到呈黃色固體之3-(芐氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(25 g，85%產量)。 製備210：5-胺基-6-(苄氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image497
將3-(苄氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(製備209，34 g，120 mmol)、PdCl2 (dppf)2 (0.7 g)及EA (19.9 mL，145 mmol)添加至高壓釜中之MeOH (600 mL)中。將反應器充入40 巴CO (氣體)並在100℃下加熱隔夜。將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物在EtOAc與水之間分配。分離各層並將有機層用鹽水洗滌並經由Na2 SO4 乾燥。將混合物在真空中濃縮並藉由矽膠柱層析法純化，以得到5-胺基-6-(芐氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(25 g，80%產量)。 製備211：2-胺基-4-(環戊基氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 02_image499
在0℃下，將NaH (97.9 mg，2.45 mmol，60%純度)分批添加至環戊醇(210.8 mg，2.45 mmol)於THF (9.32 mL)中之混合物中並將溶液在rt下攪拌30 min。添加2-胺基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(470 mg，2.33 mmol)並將反應在rt下攪拌。將反應用飽和的水性NaCl淬滅，用EtOAc (3×)萃取，將合併之有機萃取物經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到2-胺基-4-(環戊氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯。LCMS m/z = 252.1 [M+H]+ 製備212：2-(5-溴-2-亞胺基-4-異丙氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
Figure 02_image501
將TEA (403.1 mg，3.98 mmol)逐滴添加至2-氯乙酸(339.6 mg，3.59 mmol)及水(1 mL)之混合物中且將溶液攪拌10 min。添加5-溴-4-異丙氧基吡啶-2-胺(製備1，1.0 g，4.33 mmol)並將反應在90℃下攪拌2 h。將反應冷卻至0℃，添加EtOH並將混合物在0℃下攪拌30 min。將所得混合物過濾並將固體乾燥，以得到2-(5-溴-2-亞胺基-4-異丙氧基吡啶吡啶-1(2H)-基)乙酸。LCMS m/z = 290.0 [M+H]+ 製備213：6-溴-2-氯-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image503
將氯氧化磷(V)(594.9 mg，3.88 mmol)添加至2-(5-溴-2-亞胺基-4-異丙氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸(製備212，560.9 mg，1.94 mmol)於甲苯(19.4 mL)中之懸浮液中並將反應在微波輻射下升溫至120℃達2 h。將冷卻之反應緩慢倒入冰水中並將混合物攪拌10 min。分離各相並將水相用1N NaOH中和。將其用EtOAc萃取且將合併之有機萃取物經由Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。將粗品藉由用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到6-溴-2-氯-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶。LCMS m/z = 290.8 [M+H]+ 製備214：7-環丁氧基-6-碘-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure 02_image505
向4-環丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺(製備197，600 mg，2.06 mmol)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36，600 mg，2.74 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (346.1 mg，4.12 mmol)且將反應在100℃下攪拌16 h。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由用PE/EtOAc (0至1/1)溶析之CombiFlash®純化，以得到呈黃色固體之7-環丁氧基-6-碘-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(431 mg，50.9%產量)。LCMS m/z = 412.1 [M+H]+ 製備215至219
以下化合物係根據與製備214中所述之程序類似的程序，由適當的胺及鹵酮製備。
製備編號 結構/名稱/起始材料(SM)/產量/資料
215
Figure 02_image507
6-溴-7-乙氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶 SM：2-溴-1-(1-甲氧基環丙基)乙-1-酮(製備173)及5-溴-4-乙氧基吡啶-2-胺，黃色油狀物，600 mg，52.3%產量1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.22 (s, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.51 (t, 3H), 3.42 (s, 3H), 4.10-4.13 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)。
216
Figure 02_image509
3-(6-溴-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈，SM：3-(2-溴乙醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(製備172)及5-溴-4-異丙氧基吡啶-2-胺(製備1)，黃色液體，300 mg，66.6%產量。LCMS m/z = 347.9 [M+H]+
217
Figure 02_image511
6-溴-8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，SM：2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙-1-酮及5-溴-3-異丙氧基吡啶-2-胺(製備200)， 黑色油狀物，1.0 g，41.9%產量。LCMS m/z = 340.8 [M+H]+
218
Figure 02_image513
6-溴-7-環丁氧基-8-氟-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，SM：2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36)及5-溴-4-環丁氧基-3-氟吡啶-2-胺(製備195)， 黃色固體，340 mg，63.7%產量。LCMS m/z = 383.0 [M+H]+
219
Figure 02_image515
7-(環丙基甲氧基)-6-碘-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶，SM：4-(環丙基甲氧基)-5-碘嘧啶-2-胺(製備198)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36)， 黃色固體，670 mg，32.2%產量。LCMS m/z = 412.0 [M+H]+
製備220：6-溴-8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image517
係根據製備39至42中所述之程序，由2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮及5-溴-3-異丙氧基吡啶-2-胺(製備200)獲得，呈黃色固體，580 mg，32.9%產量。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.49 (d, 6H), 1.75-1.79 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 2H), 4.75-4.80 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.83 (d, 1H) 製備221：2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-6-碘-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image519
係根據製備39至42中所述之程序，由1-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-2-溴乙-1-酮(製備35)及5-溴-4-異丙氧基吡啶-2-胺(製備1)獲得，呈黃色油狀物，130 mg，59.4%產量，呈棕色油狀物。LCMS m/z = 337.0 [M+H]+ 製備222：2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-6-碘-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure 02_image521
係根據製備39至42中所述之程序，由1-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-2-溴乙-1-酮(製備35)及5-碘-4-異丙氧基嘧啶-2-胺(製備196)獲得，呈黃色油狀物，190 mg，19.2%產量，呈黃色油狀物。LCMS m/z = 385.9 [M+H]+ 製備223：6-溴-7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure 02_image523
係根據與製備39至42中所述之程序類似的程序，由5-溴-4-環丙氧基嘧啶-2-胺(製備201)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36)獲得，74 mg，12.1%產量。LCMS m/z = 351.9 [M+H]+ 製備224：6-溴-7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image525
將2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(製備171，575 mg，2.47 mmol)、5-溴-4-環丁氧基吡啶-2-胺(製備204，部分A，500 mg，2.06 mmol)及NaHCO3 (518 mg，6.17 mmol)於MeCN (6 mL)及甲苯(4 mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。將反應混合物在EtOAc與鹽水之間分配並將水層用EtOAc (×2)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由用EtOAc溶析之矽膠柱層析法純化，以得到呈淺棕色油狀物之6-溴-7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(636 mg，81%)。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.47 (s, 3H), 1.70-2.00 (m, 6H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.84 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) 製備225：6-溴-7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image527
將2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(製備167，593 mg，2.40 mmol)、5-溴-4-環丁氧基吡啶-2-胺(製備204，部分A，486 mg，2.0 mmol)及NaHCO3 (504 mg，6.0 mmol)於MeCN (6 mL)及甲苯(4 mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。將反應在EtOAc與鹽水之間分配並將水層用EtOAc (×2)萃取。將合併之有機物乾燥並蒸發至乾且將殘餘物藉由用EtOAc溶析之矽膠柱層析法純化，以得到呈棕色油狀物之6-溴-7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(688 mg，88%)。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.15 (s, 3H), 1.73-2.02 (m, 8H), 2.09-2.32 (m, 4H), 2.51-2.66 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.79-4.85 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H) 製備226：6-溴-7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image529
將2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36，460 mg，2.10 mmol)及NaHCO3 (441 mg，5.25 mmol)添加至5-溴-4-(環戊氧基)吡啶-2-胺(450 mg，1.75 mmol)於MeCN (2.10 mL)及甲苯(1.40 mL)中之懸浮液中且將反應在90℃下於密封管中加熱1 h。將反應混合物蒸發至乾且將殘餘物藉由矽膠柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，以得到6-溴-7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，660 mg，42.7%。LCMS m/z = 377.1 [M+H]+ 。 製備227至238
下表中之化合物係根據與製備226中所述之程序類似的程序，由適當的胺及適當的溴酮製備。
製備編號 結構/名稱/起始材料(SM)/產量/資料
227
Figure 02_image531
6-溴-7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，SM：5-溴-4-環丙氧基吡啶-2-胺(製備185)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(製備171)，LCMS m/z = 365.0 [M+H]+
228
Figure 02_image533
6-溴-7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，SM：5-溴-4-(環戊氧基)吡啶-2-胺及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(製備171)，LCMS m/z = 393 [M+H]+
229
Figure 02_image535
6-溴-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪，SM：5-溴-3-異丙氧基吡嗪-2-胺(製備191)及2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備166) 400 mg，62.8%產量。LCMS m/z = 372.1 [M+H]+
使用2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮作為適當的溴酮(製備36)
230
Figure 02_image537
6-溴-7-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，SM：5-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(製備184)，400 mg，53.3%產量。LCMS m/z = 361.0 [M+H]+
231
Figure 02_image539
6-溴-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶 SM：5-溴-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-胺(製備186)，500 mg，70.5%產量。LCMS m/z = 405.1 [M+H]+ 。
232
Figure 02_image541
6-溴-7-甲氧基-8-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，SM：5-溴-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-胺(製備187)，330 mg，70.9%產量，LCMS m/z = 339.1 [M+H]+
233
Figure 02_image543
6-溴-7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，SM：5-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺(製備188)，520 mg，60.9%產量。LCMS m/z = 337.0 [M+H]+
234
Figure 02_image545
6-溴-7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶，SM：5-溴-4-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(製備193)，130 mg，12.0%產量。LCMS m/z = 338.0 [M+H]+
235
Figure 02_image547
6-溴-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪，SM：5-溴-3-丙氧基吡嗪-2-胺(製備189) 300 mg，66.0%產量。LCMS m/z = 354.1 [M+H]+
236
Figure 02_image549
6-溴-8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，SM：5-溴-3-異丙氧基吡嗪-2-胺(製備191)，350 mg，57.8%產量。LCMS m/z = 354.1 [M+H]+
237
Figure 02_image551
6-溴-8-(2,2-二氟乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，SM：5-溴-3-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-胺(製備190)，220 mg，42.6%產量。LCMS m/z = 376.1 [M+H]+
238
Figure 02_image553
6-溴-8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，SM：5-溴-3-環丁氧基吡嗪-2-胺(製備192)，340 mg，65.3%產量。LCMS m/z = 364.1 [M+H]+
製備239：7-(苄氧基)-6-溴-2-(三級丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image555
將K2 CO3 (7.92 g，57.32 mmol)添加至4-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺(製備199，8.0 g，28.66 mmol)及1-溴-3,3-二甲基-丁-2-酮(6.41 g，35.83 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中並將反應在80℃下攪拌隔夜。將冷卻之反應混合物過濾，將濾液在真空中濃縮並將殘餘物藉由用0-100% EtOAc-庚烷溶析之矽膠柱層析法純化，以得到7-(苄氧基)-6-溴-2-(三級丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶。LCMS m/z = 360.0 [M+H]+ 製備240：7-(苄氧基)-6-溴-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image557
係根據製備239中所述之程序，由4-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺(製備199)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36)獲得。LCMS m/z = 401.0 [M+H]+ 製備241：6-溴-8-氟-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image559
係根據與製備239中所述之程序類似的程序，由5-溴-3-氟-4-異丙氧基吡啶-2-胺(製備194)及2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備166)獲得。LCMS m/z =388.9 [M+H]+ 製備242：8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
Figure 02_image561
將5-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0 g，4.31 mmol)、NaHCO3 (1.09 g，12.93 mmol)及2-溴-1-環丙基乙-1-酮(878.1 mg，5.39 mmol)於MeCN:甲苯(10 mL)中之混合物在90℃下攪拌17 h。將冷卻之反應混合物通過Celite®墊過濾且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由Isco純化系統(0-30%在庚烷中之3:1 EtOAc:EtOH)純化，以得到呈棕色固體之8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(437 mg，34.2%產量)。LCMS m/z = 295.9 [M+H]+ 製備243：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image563
向7-環丁氧基-6-碘-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(製備214，431 mg，1.05 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (76.8 mg，0.105 mmol)及TEA (1.06 g，10.50 mmol)且將混合物用CO除氣，隨後在80℃、CO (50 psi)下攪拌16 h。將冷卻之混合物在真空中濃縮且將殘餘物藉由CombiFlash® (PE/EtOAc = 0至1/1)純化，以得到呈棕色固體之7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(283 mg，76.1%產量)。LCMS m/z = 344.2 [M+H]+ 製備244至252
在15℃、N2 下，向適當的鹵化物(1.0當量)於MeOH中之溶液中添加TEA (10.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (0.1當量至0.2當量)。將混合物在80℃、50 psi CO下攪拌24 h。將冷卻之反應通過Celite®過濾且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由用適當梯度之DCM/EtOAc或PE/EtOAc溶析之使用Combiflash®之矽膠柱層析法純化，以得到標題化合物。
製備編號 結構/名稱/起始材料(SM)/產量/資料
244
Figure 02_image565
7-乙氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，SM：6-溴-7-乙氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備215)(500 mg，89.2%產量)，呈紅色油狀物。LCMS m/z = 290.9 [M+H]+
245
Figure 02_image567
2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，SM：2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-6-碘-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(製備221)，60 mg，53.3%產量。LCMS m/z = 317.1 [M+H]+
246
Figure 02_image569
2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，SM：3-(6-溴-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(製備216) 130 mg，65.7%產量，呈黃色固體。LCMS m/z = 326.0 [M+H]+
247
Figure 02_image571
8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，SM：6-溴-8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備220) 430 mg，76.3%產量，呈黃色固體。LCMS m/z = 319.0 [M+H]+
248
Figure 02_image573
8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，SM：6-溴-8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備217)，1.0 g，粗品，呈黑色油狀物。LCMS m/z = 319.2 [M+H]+
249
Figure 02_image575
7-環丁氧基-8-氟-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，SM：6-溴-7-環丁氧基-8-氟-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備218)，270 mg，78.3%產量。LCMS m/z = 361.0 [M+H]+
250
Figure 02_image577
8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯，SM：6-溴-8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 (製備236) 280 mg，89.3%產量，呈白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.52 (d, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.97-1.99 (m, 2H), 2.10-2.12 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 5.72-5.79 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)
251
Figure 02_image579
7-(環丙基甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯，SM：7-(環丙基甲氧基)-6-碘-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(製備219)，532.0 mg，96.6%產量，LCMS m/z = 343.9 [M+H]+
252
Figure 02_image581
2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯，SM：2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-6-碘-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶(製備222) 130 mg，77.2%產量，呈黃色固體。LCMS m/z = 318.1 [M+H]+
製備253：8-氟-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image583
將6-胺基-5-氟-4-異丙氧基菸鹼酸苯酯(製備203，120 mg，0.413 mmol)、2-溴-1-四氫哌喃-4-基乙酮(85.6 mg，0.413 mmol)及NaHCO3 (104.2 mg，1.24 mmol)於EtOH (1.03 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。將冷卻之混合物吸附至矽膠上且藉由柱層析法純化，以得到8-氟-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(90 mg，54.6%產量)。將此產物溶解於MeOH中，添加NaHCO3 (189.7 mg)且將溶液在45℃下加熱隔夜。將冷卻之溶液過濾，將濾液在真空中濃縮，且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以得到8-氟-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(60 mg，79.0%產量)。LCMS m/z = 337.0 [M+H]+ 製備254：2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image585
將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備2，20 g，95.1 mmol)、2-溴-1-環丙基-乙-1-酮(18.61 g，114.2 mmol)和及NaHCO3 (7.99 g，95.1)於EtOH (200 mL)中之混合物在80℃下於密封之容器中加熱96 h。將混合物冷卻至rt，用H2 O (100 mL)稀釋並用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾。將殘餘物自己烷/MeCN (200 mL/50 mL)結晶，將固體收集並用己烷洗滌及空氣乾燥，以得到呈黃色固體之2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(14 g，41.5%)。LCMS m/z = 275.2 [M+H]+ 製備255：7-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image587
係根據與製備254中所述之程序類似的程序，由6-胺基-4-(芐氧基)菸鹼酸甲酯(製備205)及2-氯-1-環丙基-乙-1-酮獲得，呈黃色固體，8.5 g，30%產量。LCMS m/z = 323.2 [M+H]+ 。 製備256：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image589
將2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(製備171，489.5 mg，2.10 mmol)、6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備2，420.5 mg，2.0 mmol)及NaHCO3 (504 mg，6.0 mmol)於MeCN (6 mL)及甲苯(4 mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。將冷卻之反應混合物在EtOAc與鹽水之間分配並將水層用EtOAc (2×)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(EtOAc)純化，以得到呈淺黃色油狀物之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(542 mg，78%)。LCMS m/z = 345.2 [M+H]+ 製備257：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image591
將NaHCO3 (718 mg，8.55 mmol)、6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備2，650 mg，2.85 mmol)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(製備167，704 mg，2.85 mmol)於MeCN (4 mL)及甲苯(4 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。添加MeOH及SiO2 並將混合物蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(0-50%在庚烷中之3/1 EtOAc/EtOH)純化，以得到7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，900 mg，88%產量。LCMS m/z = 359.2 [M+H]+ 。 製備258：7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
Figure 02_image593
係根據製備257中所述之程序，由2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(製備171)及2-胺基-4-(環戊基氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯(製備211)獲得，300 mg，33.4%產量。LCMS m/z = 386.3 [M+H]+ 製備259：2-環丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
Figure 02_image595
係根據製備257中所述之程序，由2-溴-1-環丙基乙-1-酮及5-胺基-6-乙氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(製備208)獲得，呈淡黃色固體，381 mg，57.4%產量。LCMS m/z = 262.1 [M+H]+ 製備260：8-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
Figure 02_image597
係根據製備257中所述之程序，由2-溴-1-環丙基乙-1-酮及5-胺基-6-(苄氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(製備210)獲得，991 mg，79.4%產量。LCMS m/z = 324.1 [M+H]+ 製備261：2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image599
將6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸甲酯(製備2，1.30 g，6.18 mmol)、1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮(製備168，1.52 g，7.42 mmol)及NaHCO3 (623 mg，7.42 mmol)於MeCN (25 mL)及甲苯(25 mL)中之混合物在90℃下於密封管中加熱14 h。將混合物冷卻至rt，用H2 O (100 mL)稀釋並用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發至乾，以得到呈黃色油狀物之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1.65 g)。LCMS m/z = 317.2 [M+H]+ 製備262：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image601
係根據製備261中所述之程序，由6-胺基-4-環丁氧基菸鹼酸甲酯(製備204)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36)獲得，呈黃色油狀物，4.5 g，粗品，LCMS m/z = 343.0 [M+H]+ 。 製備263：7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image603
係根據製備261中所述之程序，由6-胺基-4-(苄氧基)菸鹼酸甲酯(製備205)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36)獲得，呈棕色固體，16.2 g。LCMS m/z = 379.2 [M+H]+ 製備264：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
Figure 02_image605
係根據與製備107中所述之程序類似的程序，由5-胺基-6-乙氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(製備208)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(製備171)獲得，呈黃色固體(1.41 g，83.9%產量)。LCMS m/z = 332.2 [M+H]+ 製備265：7-異丙氧基-2-(1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯
Figure 02_image607
係根據製備107中所述之程序，由2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸異丙酯(製備206)及2-溴-1-(1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備169)獲得，330 mg，68.1%產量。LCMS m/z = 388.2 [M+H]+ 製備266：8-氯-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯
Figure 02_image609
向6-胺基-5-氯-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯(製備183，240 mg，0.880 mmol)於t-BuOH (20 mL)中之溶液中添加2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備36，300 mg，1.37 mmol)及NaHCO3 (147.8 mg，1.76 mmol)且將反應在90℃下攪拌16 h。將冷卻之混合物在真空中濃縮且將殘餘物藉由CombiFlash® (PE/EtOAc= 3/1)純化，以得到呈棕色油狀物之8-氯-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯(310 mg，80.7%產量)。LCMS m/z = 393.0 [M+H]+ 製備267：2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯
Figure 02_image611
將NaHCO3 (315 mg，3.75 mmol)，2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸異丙酯(製備206，299 mg，1.25 mmol)及2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備166，370.4 mg，1.56 mmol)於MeCN (3 mL)及甲苯(3 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。添加MeOH及SiO2 並將混合物蒸發至乾。將殘餘物藉由乾式裝載矽膠柱層析法(0-40%在庚烷中之3/1 EtOAc/EtOH)純化，以得到2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(170 mg，36.0%)。LCMS m/z = 378.2 [M+H]+ 製備268：7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯
Figure 02_image613
將NaHCO3 (685 mg，8.15 mmol)、2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸異丙酯(製備206，650 mg，2.72 mmol)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(製備167，839 mg，3.40 mmol)於MeCN (3.8 mL)及甲苯(3 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。添加MeOH及SiO2 並將混合物蒸發至乾。將殘餘物藉由乾式裝載矽膠柱層析法(0-50%在庚烷中之3/1 EtOAc/EtOH)純化，以得到7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(700 mg，66.0%)。LCMS m/z = 388.5 [M+H]+ 製備269：3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image615
在0℃下，將F-TEDA (167.6 mg，0.473 mmol)添加至7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備60，499 mg，1.51 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(369 mg，3.02 mmol)於CHCl3 (5.44 mL)及水(604.4 µL)中之混合物中並將反應在rt下攪拌隔夜。將反應用NaHCO3 淬滅，用EtOAc萃取且將合併之有機萃取物經由MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(0-40%在庚烷中之EtOAc/EtOH 3:1)純化，以得到3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，170 mg，32.3%產量，LCMS m/z = 349.2 [M+H]+ 製備270：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯
Figure 02_image617
將TEA (344 mg，3.40 mmol)添加至6-溴-7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備224，512 mg，1.36 mmol)、Pd(OAc)2 (21.4 mg，0.095 mmol)、Xantphos (63.0 mg，0.109 mmol)及甲酸苯酯(415 mg，3.40 mmol)於MeCN (6 mL)中之混合物中且將混合物在80℃下加熱4.5 h。將冷卻之反應在EtOAc與鹽水之間分配，將水層用EtOAc萃取且將合併之有機物在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由用EtOAc溶析之矽膠柱層析法純化，以得到呈淺黃色油狀物之7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(499 mg，87.0%)。LCMS m/z = 419.3 [M+H]+ 製備271：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯
Figure 02_image619
在rt下，將TEA (445.2 mg，4.40 mmol)添加至6-溴-7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備225，688 mg，1.76 mmol)、Pd(OAc)2 (19.7 mg，0.088 mmol)、Xantphos (81.5 mg，0.142 mmol)及甲酸苯酯(496 mg，4.07 mmol)於MeCN (8 mL)中之混合物中且將反應在80℃下加熱5 h。將冷卻之反應在EtOAc與鹽水之間分配，將水層用EtOAc萃取且將合併之有機物在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由用EtOAc/庚烷(50/50至90/10)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到呈淺黃色油狀物之7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯，615 mg，81.0%產量。LCMS m/z = 433.2 [M+H]+ 製備272：7-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯
Figure 02_image621
在rt下，將TEA (176.1 mg，1.74 mmol)添加至密閉小瓶中之6-溴-7-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備230，250 mg，0.696 mmol)、Pd(OAc)2 (4.7 mg，0.021 mmol)、Xantphos (24.1 mg，0.042 mmol)及甲酸苯酯(212.5 mg，1.74 mmol)於MeCN (2.78 mL)中之混合物，且將反應在80℃下加熱隔夜。將冷卻之混合物乾式裝載至矽膠上且藉由用(0-40%庚烷/3:1 EtOAc:EtOH)溶析之柱層析法純化，以得到7-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(210 mg，75.3%產量)。LCMS m/z = 401.2 [M+H]+ 製備273至280
下表中之化合物係根據與製備272中所述之程序類似的程序，由適當的溴化物及甲酸苯酯製備。
製備編號 結構/名稱/起始材料(SM)/產量/資料
273
Figure 02_image623
2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯，SM：6-溴-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備231)，300 mg，77.8%產量。LCMS m/z = 447.1 [M+H]+
274
Figure 02_image625
7-甲氧基-8-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯，SM：6-溴-7-甲氧基-8-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備232)，350 mg，94.5%產量。LCMS m/z = 379.2 [M+H]+
275
Figure 02_image627
7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯，SM：6-溴-7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備233)，480 mg，82.4%產量。LCMS m/z = 379.2 [M+H]+
276
Figure 02_image629
2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯，SM：6-溴-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備235)，350 mg，62.6%產量。LCMS m/z = 394.3 [M+H]+
277
Figure 02_image631
8-(2,2-二氟乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯，SM：6-溴-8-(2,2-二氟乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備237)，180 mg，73.7%產量。LCMS m/z = 416.3 [M+H]+
278
Figure 02_image633
8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯，SM：6-溴-8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備238)，170 mg，76.3%產量。LCMS m/z = 406.2 [M+H]+
279
Figure 02_image635
2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯，SM：6-溴-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備229)，270 mg，81.0%產量。LCMS m/z = 412.2 [M+H]+
280
Figure 02_image637
7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸苯酯，SM：6-溴-7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(製備234)，100 mg，68.5%產量。LCMS m/z = 380.2 [M+H]+
製備281：7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯
Figure 02_image639
將XantPhos-Pd-G3 (23.2 mg，0.022 mmol)添加至6-溴-7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備226，282 mg，0.747 mmol)、甲酸苯酯(469 mg，3.84 mmol)及TEA (151 mg，1.49 mmol)於MeCN (7.5 mL)中之混合物中，將混合物用N2 除氣並升溫至90℃隔夜。將冷卻之反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物乾燥並在減壓下蒸發，以得到7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(250 mg，80%)。LCMS m/z = 419.2 [M+H]+ 。 製備282至285
以下化合物係根據與製備281中所述之程序類似的程序，由適當的溴化物及甲酸苯酯製備。
製備編號 結構/名稱/起始材料(SM)/資料
282
Figure 02_image641
7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯，SM：6-溴-7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備227)，LCMS m/z = 405.2 [M+H]+
283
Figure 02_image643
7-環戊基氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯，SM：6-溴-7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備228)，LCMS m/z = 433.0 [M+H]+
284
Figure 02_image645
7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯，SM：7-(苄氧基)-6-溴-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備240)，LCMS m/z = 441.1 [M+H]+
285
Figure 02_image647
8-氟-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯，SM：6-溴-8-氟-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(製備241)，LCMS m/z = 429.0 [M+H]+
製備286：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image649
將甲酸間甲苯酯(51.6 mg，0.423 mmol)添加至6-溴-7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(製備223，74 mg，0.211 mmol)、Xantphos Pd G3 (10.9 mg，10.57 µmol)及TEA (42.7 mg，0.423 mmol)於MeCN (528 µL)中之混合物中並將反應在80℃下加熱隔夜。將冷卻之混合物在真空中濃縮且將殘餘物溶解於MeOH (2.09 mL)中並添加NaHCO3 (176 mg，2.09 mmol)。將混合物在45℃下加熱隔夜，冷卻至rt，過濾且在真空中濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法純化，以得到7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(26.0 mg，37.7%產量)。LCMS m/z = 330.0 [M+H]+ 製備287：7-(苄氧基)-2-(三級丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image651
將7-(苄氧基)-6-溴-2-(三級丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶(製備239，8.73 g，24.30 mmol)溶解於MeCN (243 mL)中，添加甲酸苯酯(5.94 g，48.60 mmol)，接著添加XantPhos-Pd-G3 (1.00 g，0.97 mmol)及TEA (4.92 g，48.60 mmol)，將混合物用N2 吹掃，密封並在80℃下加熱2 h。將冷卻之反應用水稀釋並用EtOAc萃取，將有機相用鹽水洗滌，經由Na2 SO4 乾燥並乾燥。將濾液在真空中濃縮且將粗品藉由矽膠柱層析法(0-100% EtOAc:庚烷)純化，以得到 7-(苄氧基)-2-(三級丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯。將其用MeOH及K2 CO3 處理，並將混合物在50℃下攪拌隔夜。將混合物過濾並將濾液在減壓下蒸發，以得到7-(苄氧基)-2-(三級丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯。LCMS m/z = 339.0 [M+H]+ 製備288：2-(三級丁基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image653
將Pd/C (1.92 g，1.80 mmol，10%純度)接著甲酸銨(11.37 g，180.3 mmol)添加至7-(苄氧基)-2-(三級丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備287，6.10 g，18.03 mmol)於MeOH (180.3 mL)中之溶液中且將反應在50℃、N2 下攪拌10 min。將冷卻之反應混合物通過Celite®過濾，且將濾液在減壓下蒸發，以得到2-(三級丁基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯。LCMS m/z = 249.0 [M+H]+ 製備289：7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image655
係根據製備288中所述之程序，由7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備284)獲得。LCMS m/z = 289.1 [M+H]+ 製備290：2-(三級丁基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image657
將PPh3 (在固體支持物上，403.1 mg，1.54 mmol)、環丁醇(111.5 mg，1.55 mmol)及DIAD (293.2 mg，1.45 mmol)依序添加至2-(三級丁基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備288，240 mg，0.97 mmol)於THF (10mL)中之溶液中且將反應在rt下攪拌2 h。將混合物過濾且在真空中濃縮。將粗品藉由用0-65% EtOAc/庚烷溶析之矽膠柱層析法純化，以得到2-(三級丁基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯。LCMS m/z = 303.0 [M+H]+ 製備291：7-((4-氧雜螺[2.4]庚-6-基)氧基)-2-(三級丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image659
係根據製備290中所述之程序，由2-(三級丁基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備288)及4-氧雜螺[2.4]庚-6-醇獲得。LCMS m/z = 345.0 [M+H]+ 製備292：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(3-甲基環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image661
將3-甲基環丁醇(32 µL，0.693 mmol)添加至PPh3 (146 mg，0.554 mmol)及DIAD (112 mg，0.554 mmol)於THF (3.47 mL)中之溶液中且將溶液在rt下攪拌10 min。添加7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備289，100 mg，0.347 mmol)並將反應在rt下攪拌隔夜。將反應用水稀釋，用EtOAc萃取且將合併之有機萃取物在減壓下蒸發。將粗品藉由用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(3-甲基環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯。LCMS m/z = 357.0 [M+H]+ 製備293：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(螺[2.3]己-5-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image663
係根據製備292中所述之程序，由螺[2.3]己-5-醇及7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備289)獲得。LCMS m/z = 369.2 [M+H]+ 製備294：(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image665
係根據製備292中所述之程序，由(2R)-丁-2-醇及7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備289)獲得。LCMS m/z = 345.2 [M+H]+ 製備295：(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image667
係根據製備292中所述之程序，由(2S)-丁-2-醇及甲基 7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備289)獲得。LCMS m/z = 345.2 [M+H]+ 製備296：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image669
將NaOH (1 M，2.36 mL)添加至7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備270，493 mg，1.18 mmol)於MeOH (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中且將混合物在40℃下攪拌4.5 h。將反應混合物藉由添加1N HCl (2.36 mL)來中和且將所得澄清溶液在72 h內濃縮並凍乾，以得到呈灰白色固體之7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS m/z = 343.1 [M+H]+ 製備297：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image671
向7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備271，587 mg，1.36 mmol)於MeOH (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加NaOH (1 M，2.80 mL)且將反應在rt下攪拌4.5 h。將反應使用1N HCl (2.8 mL)來中和，將所得混合物濃縮並凍乾隔夜，以得到呈灰白色固體之7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，668 mg。LCMS m/z = 357.2 [M+H]+ 製備298：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image673
將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備256，542 mg，1.57 mmol)及1M NaOH (3.15 mL)於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在rt下攪拌1.5 h。將混合物使用1N HCl酸化至pH 3，在真空中濃縮且將殘餘物凍乾，以得到7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，680 mg。LCMS m/z = 331.1 [M+H]+ 製備298AL 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸鋰
Figure 02_image675
將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備256，8.10 g，23.52 mmol)、LiOH.H2 O (987 mg，23.52 mmol)、THF (100 mL)及H2 O (10 mL)在rt下攪拌16 h。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物自THF/己烷(20/100 mL)結晶，以得到7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸鋰(7.20 g，85%)。LCMS m/z = 331.0 [M-Li+H]+ 。 製備299：2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image677
將2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備254，14 g，51.04 mmol)、NaOH (3.06 g，76.56 mmol)、MeOH (50 mL)及H2 O (100 mL)之混合物在40℃下攪拌16 h。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物用H2 O (100 mL)稀釋，將混合物用活性碳(2 g)處理，然後過濾。將濾液用濃HCl酸化至pH 4-5且在真空中蒸發至乾且將殘餘物與EtOH (100 mL)一起共沸。將殘餘物自MeCN (150 mL)結晶，以得到呈黃色固體之2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(6.30 g，43%)。LCMS m/z = 261.4 [M+H]+ 製備300：7-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image679
將7-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備255，8.5 g，26.37 mmol)、NaOH (1.58 g，39.55 mmol)、H2 O (100 mL)及MeOH (50 mL)之混合物在40℃下攪拌14 h。將揮發物藉由在真空中蒸發來移除並添加H2 O (50 mL)及活性碳(2 g)，且將混合物立即過濾。將濾液用濃HCl酸化至pH 3-4，並藉由過濾收集沉澱物，以得到呈白色固體之7-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(7.0 g，86%)。LCMS m/z = 309.0 [M+H]+ 。 製備301至305
向適當的甲酯(1.0當量)於水/MeOH (1/1 V/V)中之溶液中添加NaOH (3.0當量)且將反應在rt下攪拌16 h。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物用水稀釋並使用1M水性HCl將pH調整至3。將混合物凍乾，以得到標題化合物。
製備編號 結構/名稱/起始材料(SM)/產量/資料
301
Figure 02_image681
7-乙氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸 SM：7-乙氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備244) 800 mg，粗品，呈黃色固體。LCMS m/z = 276.9 [M+H]+
302
Figure 02_image683
8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備247)，600 mg，粗品，呈棕色固體
303
Figure 02_image685
8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備248)，1.00 g，粗品，呈棕色固體LCMS m/z = 305.2 [M+H]+
304A
Figure 02_image687
2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備246) 120 mg，86.8%產量，呈白色固體。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.45 (d, 6H), 2.70 (s, 6H), 4.88 (s,1H), 7.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)
305
Figure 02_image689
8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，SM：8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備250)，棕色固體，260 mg，87.3%產量。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.45 (d, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.88-1.90 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 5.74-5.91 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。
A將溶液用水性KHSO4 代替HCl進行中和 製備306：2-氯-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image691
將甲酸苯酯(158.6 mg，1.30 mmol)、XantPhos-Pd-G3 (67.1 mg，0.065 mmol)及TEA (131.4 mg，1.30 mmol)添加至6-溴-2-氯-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(製備213，188 mg，0.649 mmol)於MeCN (6.49 mL)中之溶液中，將混合物用N2 吹掃並在80℃下加熱2 h。將冷卻之反應用水稀釋，用EtOAc萃取，將合併之有機萃取物用鹽水洗滌並經由Na2 SO4 乾燥。將濾液在減壓下蒸發且將殘餘物在50℃下用過量的在MeOH中之Na2 CO3 處理。將混合物過濾，將濾液在真空中濃縮且將粗品藉由用0-100% EtOAc-庚烷溶析之矽膠柱層析法純化。將產物(130 mg，0.484 mmol)溶解於MeOH (1.0 mL)、THF (4.0 mL)及水(2.0 mL)中，添加LiOH.H2 O (57.9 mg，2.42 mmol)且將反應在rt下攪拌隔夜。將混合物使用1N HCl水溶液酸化至pH 2，用EtOAc萃取且將合併之有機萃取物經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將粗品藉由用MeOH (3×柱體積)洗滌且用在MeOH中之2N NH3 溶析之SCX樹脂柱逆相層析法純化，以得到2-氯-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS m/z = 254.9 [M+H]+ 製備307：2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image693
將2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備261，1.65 g，5.22 mmol)、LiOH.H2 O (218.8 mg，5.22 mmol)於THF (50 mL)及水(5 mL)中之混合物在rt下攪拌16 h。將THF在真空中移除，添加H2 O (50 mL)及活性碳(1 g)且將混合物過濾。將濾液用濃HCl酸化至至pH 3-4，且將沉澱物過濾，用水洗滌並空氣乾燥，以得到呈黃色固體之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(1.30 g，76.4%產量)。LCMS m/z = 303.0 [M+H]+ 製備308：7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image695
係根據製備307中所述之程序，由7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備263)獲得，11.2 g，69%產量。LCMS m/z = 365.0 [M+H]+ 製備309：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image697
將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備257，400 mg，1.12 mmol)及LiOH.H2 O (94 mg，2.23 mmol)於MeOH (0.55 mL)、THF (4 mL)及水(1 mL)中之混合物在rt下攪拌隔夜。將混合物用在二噁烷中之4 M HCl中和並在真空中蒸發至乾且在高真空下乾燥，以得到7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(384mg，粗品)。LCMS m/z = 345.2 [M+H]+ 製備310：7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image699
將LiOH.H2 O (71.5 mg，2.99 mmol)添加至7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備281，250 mg，0.597 mmol)於THF (4 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)中之混合物中且將混合物在rt下攪拌隔夜。將反應混合物用1N HCl酸化至大約pH = 2且蒸發至乾。將殘餘物藉由SCX離子交換柱純化，以得到7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(205 mg，100%)。LCMS m/z = 343.2 [M+H]+ 製備311：2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
Figure 02_image701
將2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(製備267，170 mg，0.450 mmol)及LiOH.H2 O (37.8 mg，0.901 mmol)於MeOH (0.45 mL)、THF (3.2 mL)及水(0.8 mL)中之混合物在rt下攪拌隔夜。將混合物用在二噁烷中之4 M HCl中和並在真空中蒸發至乾且在高真空下乾燥，以得到2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(151 mg，假設100%)。LCMS m/z = 336.1 [M+H]+ 製備312：7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
Figure 02_image703
將7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(製備268，700 mg，1.81 mmol)及LiOH.H2 O (152 mg，3.61 mmol)於MeOH (0.3 mL)、THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物在rt下攪拌隔夜。將混合物用在二噁烷中之4 M HCl中和並在真空中蒸發至乾，以得到7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(634 mg，假設100%)。LCMS m/z = 346.1 [M+H]+ 。 製備313：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
Figure 02_image705
將LiOH.H2 O (59.2 mg，2.47 mmol)添加至7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(製備243，283 mg，0.824 mmol)於MeOH (3 mL)及水(3 mL)中之溶液中且將反應在25℃下攪拌16 h。將混合物用飽和的HCl水溶液稀釋至pH = 7，隨後在真空中濃縮。將殘餘物與甲苯一起共蒸發，以得到呈黑色油狀物之7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(200 mg，67.0%產量)。LCMS m/z = 330.2 [M+H]+ 製備314：7-(環丙基甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
Figure 02_image707
係根據與製備313中所述之程序類似的程序，由7-(環丙基甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(製備251)獲得，呈棕色固體，450 mg，89.8%產量，除了使殘餘物自水重結晶。LCMS m/z = 329.9 [M+H]+ 製備315：8-氯-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image709
係根據製備313中所述之程序，由8-氯-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯(製備266)獲得，410 mg，呈棕色固體。LCMS m/z = 350.9 [M+H]+ 製備316至340
將LiOH.H2 O (2至10當量)添加至適當酯(1當量)於MeOH/THF/H2 O (1/1至8/1至2，V/V/V)中之溶液中且將反應在rt下攪拌16 h。將混合物使用4M HCl中和且將溶液在減壓下蒸發，以得到所要化合物。
製備編號 結構/名稱/起始材料(SM)/產量/資料
316
Figure 02_image711
7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備275)，LCMS m/z = 303.1 [M+H]+
317
Figure 02_image713
7-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：7-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備272)。LCMS m/z = 325.0 [M+H]+
318
Figure 02_image715
2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備273)，LCMS m/z = 371.1 [M+H]+
319A
Figure 02_image717
3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備269)，LCMS m/z = 335.2 [M+H]+
320A
Figure 02_image719
7-甲氧基-8-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：7-甲氧基-8-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備274)，LCMS m/z = 303.1 [M+H]+
321
Figure 02_image721
7-環丁氧基-8-氟-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：7-環丁氧基-8-氟-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備249)，259 mg，粗品，呈棕色固體。
322B
Figure 02_image723
8-氟-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：8-氟-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備285)。LCMS m/z = 353.0 [M+H]+
323B
Figure 02_image725
2-(三級丁基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸 SM：2-(三級丁基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備290)，LCMS m/z = 289.0 [M+H]+
324B
Figure 02_image727
7-((4-氧雜螺[2.4]庚-6-基)氧基)-2-(三級丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：7-((4-氧雜螺[2.4]庚-6-基)氧基)-2-(三級丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備291)，LCMS m/z = 331.0 [M+H]+
325B
Figure 02_image729
(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備294)，LCMS m/z = 331.2 [M+H]+
326B
Figure 02_image731
(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備295)。LCMS m/z = 331.2 [M+H]+
327C
Figure 02_image733
7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備282)，LCMS m/z = 329.2 [M+H]+
328
Figure 02_image735
7-環戊基氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：7-環戊基氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(製備283)，LCMS m/z = 357.2 [M+H]+
329
Figure 02_image737
2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(3-甲基環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(3-甲基環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備292)，LCMS m/z = 343.2 [M+H]+
330
Figure 02_image739
2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(螺[2.3]己-5-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，SM：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(螺[2.3]己-5-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備293)，LCMS m/z = 355.2 [M+H]+
331
Figure 02_image741
7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，SM：7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸苯酯(製備280)，LCMS m/z = 304.1 [M+H]+
332B
Figure 02_image743
7-異丙氧基-2-(1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，SM：7-異丙氧基-2-(1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(製備265)
333
Figure 02_image745
7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，SM：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(製備286)，LCMS m/z = 316.0 [M+H]+
334
Figure 02_image747
7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，SM：7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(製備258)，LCMS m/z = 358.2 [M+H]+
335A
Figure 02_image749
8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，SM：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備264) 970 mg，71.7%。LCMS m/z = 318.1 [M+H]+
336A  
Figure 02_image751
8-(2,2-二氟乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，SM：8-(2,2-二氟乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯(製備277)，LCMS m/z = 340.2 [M+H]+
337A
Figure 02_image753
2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，SM：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯(製備276)，LCMS m/z = 318.1 [M+H]+
338A
Figure 02_image755
2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，SM：2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯(製備279)，LCMS m/z = 336.1 [M+H]+
339A
Figure 02_image757
8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，SM：8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苯酯(製備278)，LCMS m/z = 330.1 [M+H]+
340A
Figure 02_image759
8-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸 SM：8-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備260)，LCMS m/z = 310.1 [M+H]+
A-將水溶液用EtOAc萃取，將合併之有機萃取物經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到標題化合物 B-將粗產物藉由SCX離子交換層析法來純化 C將粗產物藉由用適當梯度之在水中之MeCN溶析之逆相HPLC純化。 製備341：2-環丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸
Figure 02_image761
向2-環丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備259，381 mg，1.46 mmol)於MeOH (2 mL)、THF (2 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (306.3 mg，7.30 mmol)且將反應在22℃下攪拌16 h。將混合物使用1M HCl中和，隨後在真空中濃縮，以得到水層。將其用EtOAc (20 mL×3)萃取，將合併之有機層經由MgSO4 乾燥，過濾且將濾液在減壓下蒸發，以得到呈灰白色固體之2-環丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(353 mg，97.9%產量)。LCMS m/z = 248.1 [M+H]+ 製備342：8-氟-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸鋰
Figure 02_image763
將8-氟-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備253，60 mg，178.38 μmol)及LiOH.H2 O (12.8 mg，0.535 mmol)於MeOH (595 µL)、H2 O (595 µL)及THF (595 µL)中之混合物攪拌隔夜。將溶液在減壓下蒸發，以得到8-氟-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸鋰。LCMS m/z = 323.0 [M-Li+H]+ 製備343：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image765
將7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備262，4.50 g，13.14 mmol)及LiOH.H2 O (606 mg，14.45 mmol)於THF (90 mL)及H2 O (10 mL)中之混合物在rt下攪拌14 h。將THF藉由蒸發來移除並添加H2 O (50 mL)及活性碳(1 g)，且將混合物立即過濾。用濃HCl將濾液酸化至pH 5-6且將沉澱物藉由過濾來收集，用水洗滌並空氣乾燥。將殘餘物自MeCN (50 mL)結晶，以得到7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(3.20 g，63%). LCMS m/z = 329.2 [M+H]+ 製備344：8-環丙氧基-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸
Figure 02_image767
向8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備242，437.0 mg，1.48 mmol)及環丙醇(784.0 mg，13.50 mmol)於H2 O (2 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (186.3 mg，4.44 mmol)且將反應在22℃下攪拌16 h。將混合物使用1M HCl (1M)中和且在真空中濃縮，以得到水層。將其用EtOAc (20 mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經由MgSO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且將粗品藉由柱層析法(0-100%在庚烷中之3:1 EtOAc:EtOH)純化，以得到呈淡黃色固體之8-環丙氧基-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(74 mg，19.3%產量)。LCMS m/z = 260.0 [M+H]+ 製備345：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
Figure 02_image769
部分A：將2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(製備171，559.4 mg，2.40 mmol)、2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸異丙酯(製備206，478.5 mg，2.0 mmol)及NaHCO3 (504.1 mg，6.0 mmol)於MeCN (6.0 mL)及甲苯(4.0 mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。將冷卻之混合物在EtOAc與鹽水之間分配，分離各層且將水層用EtOAc萃取。將合併之有機相乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗品藉由用EtOAc/庚烷(50/50至100/0)溶析之矽膠柱層析法純化，以得到呈淺黃色油狀物之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ : 1.39 (d, 6H), 1.45 (d, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.76-2.21(m, 6H), 3.91 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 5.23 (td, 1H), 5.52 (quin, 1H), 7.48 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)
部分B：將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸異丙酯(275 mg，0.736 mmol)於1M NaOH (736 µL)、THF (2.0 mL)及MeOH (2.0 mL)中之溶液在rt下攪拌2 h。將混合物使用1N HCl來酸化至pH 3，將溶液在減壓下蒸發且將固體凍乾，以得到呈白色粉末之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸。LCMS m/z = 332.2 [M+H]+
以下羧酸係從針對製備298所述之程序類推或如方案II中所述經由具有式(V)及(VIII)之化合物來製備，其中PG為Me。
製備編號 結構/名稱
346
Figure 02_image771
7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，LCMS m/z = 303.1 [M+H]+
347
Figure 02_image773
7-異丙氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸 LCMS m/z = 289.0 [M+H]+
348
Figure 02_image775
2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，LCMS m/z = 317.1 [M+H]+
349
Figure 02_image777
2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸 LCMS m/z = 307.1 [M+H]+
350
Figure 02_image779
2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，LCMS m/z = 260.0 [M+H]+
351
Figure 02_image781
8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，LCMS m/z = 304.1 [M+H]+
352
Figure 02_image783
8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.48 (s, 3H), 1.78-2.25 (m, 6H), 3.91- 4.16 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 7.54 (br d, 1H), 8.62 (br s, 1H)
353
Figure 02_image785
8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，LCMS m/z = 332.2 [M+H]+
354
Figure 02_image787
8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，LCMS m/z = 346.2 [M+H]+
355
Figure 02_image789
7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，LCMS m/z = 304.1 [M+H]+
356
Figure 02_image791
7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，LCMS m/z = 332.1 [M+H]+
以下羧酸係從針對製備312所述之程序類推或如方案II中所述經由具有式(V)及(VIII)之化合物來製備，其中PG為異丙基。
製備編號 結構/名稱/資料
357
Figure 02_image793
2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸 LCMS m/z = 262.1 [M+H]+
358
Figure 02_image795
7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，LCMS m/z = 289.1 [M+H]+
359
Figure 02_image797
7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，LCMS m/z = 346.1 [M+H]+
以下羧酸係從針對製備313所述之程序類推或如方案II中所述經由具有式(IV)、(VII)及(VIII)之化合物來製備，其中PG為甲基。
製備編號 結構/名稱/資料
360
Figure 02_image799
7-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，LCMS m/z = 290.9 [M+H]+
361
Figure 02_image801
2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
362
Figure 02_image803
2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，LCMS m/z = 304.1 [M+H]+
以下羧酸係從針對製備310所述之程序類推或如方案II中所述經由具有式(IV)、(VII)及(VIII)之化合物來製備，其中PG為苯基。
製備編號 結構/名稱/資料
363
Figure 02_image805
7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，LCMS m/z = 315.2 [M+H]+
364
Figure 02_image807
2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸 LCMS m/z = 335.1 [M+H]+
365
Figure 02_image809
8-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，LCMS m/z = 339.1 [M+H]+
366
Figure 02_image811
8-乙氧基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸 LCMS m/z = 278.0 [M+H]+
367
Figure 02_image813
8-丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，LCMS m/z = 306.2 [M+H]+
368
Figure 02_image815
2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-8-丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，LCMS m/z = 332.2 [M+H]+
369
Figure 02_image817
8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，LCMS m/z = 344.2 [M+H]+
370
Figure 02_image819
7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，LCMS m/z = 344.2 [M+H]+
371
Figure 02_image821
7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，LCMS m/z = 332.2 [M+H]+
製備372：2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸
Figure 02_image823
向2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸異丙酯(製備206，239 mg，1.0 mmol)於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加NaOH (1 M，2 mL)且將混合物在rt下攪拌2天。將反應藉由添加1N HCl來酸化至pH 3~4，蒸發至乾且凍乾，以得到呈淺棕色粉末之2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸(314 mg，100%)，1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.39 (d, 6H), 5.51 (quin, 1H), 8.60 (s, 1H)。 製備373：2-胺基-4-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image825
將HATU (100 mg，0.263 mmol)及DIPEA (129 mg，1.0 mmol)添加至2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸(製備372，78.5 mg，0.250 mmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(35.2 mg，0.263 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中且將混合物在rt下攪拌隔夜。將反應蒸發至乾並將殘餘物用MeCN/EtOAc/水研磨。將固體藉由過濾來收集且用水、MeCN及EtOAc洗滌，以得到呈黃色固體之2-胺基-4-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(58 mg，74%)。LCMS m/z = 314.1 [M+H]+ 。 製備374：2-胺基-4-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image827
係根據與製備373中所述之程序類似的程序，由2-胺基-4-異丙氧基嘧啶-5-甲酸(製備372)及6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺獲得，呈棕色固體，173 mg，70.5%產量。LCMS m/z = 328.1 [M+H]+ 製備375：7-(苄氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image829
向7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備308，3.0 g，8.23 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (3.77 g，9.88 mmol)、DIPEA (3.19 g，24.69 mmol)及1-甲基吡唑-3-胺(879.2 mg，9.05 mmol)且將混合物在rt下攪拌48 h。將反應用H2 O (100 mL)稀釋並用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機物用H2 O (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中蒸發至乾，以得到棕色固體。將固體自H2 O (50 mL)結晶其將沉澱物藉由過濾來收集，用H2 O洗滌並空氣乾燥，以得到呈白色固體之7-(苄氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2.90 g，77.0%)。LCMS m/z = 444.2 [M+H]+ 製備376：7-(苄氧基)-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image831
係使用針對製備375所述之類似方法，由7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備308)及3-胺基-1-(二氟甲基)吡啶-2-酮製備，呈白色固體(3.0 g，72%)。LCMS m/z = 507.2 [M+H]+ 製備377：7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image833
係根據製備375中所述之程序，由3-胺基-1-(二氟甲基)吡啶-2-酮及7-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備300)獲得，呈白色固體，2.65 g，60%產量。LCMS m/z = 451.2 [M+H]+ 。 製備378：7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image835
向7-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備300，3.0 g，9.73 mmol)於二噁烷(100 mL)中之溶液中添加CDI (1.89 g，11.68 mmol)及TEA (1.08 g，10.7 mmol)且將所得反應混合物在90℃下攪拌4 h。添加1-甲基吡唑-3-胺(1.04 g，10.7 mmol)且將混合物在100℃下攪拌72 h。將反應混合物在真空中蒸發至乾，且在冷卻之情況下，用H2 O (50 mL)處理殘餘物。將所得沉澱物藉由過濾來收集且用己烷洗滌，以得到7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2.30 g，56%)。LCMS m/z = 388.0 [M+H]+ 。 製備379：7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image837
在-15℃下，將甲磺醯氯(40.8 mg，0.357 mmol)逐滴添加至7-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備300，100 mg，0.324 mmol)及TEA (37.7 mg，0.373 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中。將反應混合物升溫至0℃達0.5 h，且添加2-甲氧基吡啶-3-胺(60.4 mg，0.487 mmol)並在rt下攪拌48 h。將反應混合物在真空中蒸發至乾，以得到呈黃色油狀物之7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(80 mg，粗品)。LCMS m/z = 415.2 [M+H]+ 製備380：7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image839
在-15℃下，將甲磺醯氯(1.23 g，10.70 mmol)逐滴添加至7-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備300，3.0 g，9.73 mmol)及TEA (1.13 g，11.19 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中。將反應混合物升溫至0℃達0.5 h，然後添加6-甲氧基吡啶-2-胺(2.42 g，19.46 mmol)。將反應在rt下攪拌72 h，用H2 O (50 mL)稀釋並用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾。將殘餘物自EtOH/H2 O (20 mL/60 mL)結晶且將固體藉由過濾來收集並用水(20 mL)洗滌，以得到呈白色固體之7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2.10 g，52.0%產量)。LCMS m/z = 415.0 [M+H]+ 。 製備381：7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image841
係使用針對製備380所述之方法之類似方法，由7-(苄氧基)-2-環丙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備300)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺製備。LCMS m/z = 435.2 [M+H]+ 。 製備382：8-(苄氧基)-2-環丙基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image843
向3-胺基-1-甲基吡啶-2-酮(516.7 mg，4.16 mmol)、8-(苄氧基)-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備340，1.03 g，3.33 mmol)於吡啶(11 mL)中之溶液中添加T3P® (6.36 g，9.99 mmol，50% EtOAc溶液)且將反應加蓋並在22℃下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc及水稀釋並分離各層。將水層用EtOAc (5 mL×3)萃取，將合併之有機層經由MgSO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中蒸發且將殘餘物藉由Isco自動純化系統(0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc: EtOH)純化，以得到呈灰白色固體之8-(苄氧基)-2-環丙基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(712 mg，51.4%產量)。LCMS m/z = 416.2 [M+H]+ 製備383：7-(苄氧基)-6-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image845
向4-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺氫溴酸鹽(製備199A，20.0 g，55.6 mmol)及NaHCO3 (14.5 g，172 mmol)於EtOH (280 mL)中之溶液中添加2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮(11.5 g，55.6 mmol)且將反應在回流下加熱16 h。加入另外的2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮(5.75 g，27.8 mmol)，並將反應在回流下再加熱24 h。將冷卻之混合物通過Celite®過濾，將濾液倒入庚烷(3.5 L)，並將所得懸浮液在rt下攪拌1 h。將混合物通過Celite®過濾，並將濾液在真空中濃縮。將粗產物於TBME (70 mL)中攪拌，將固體濾出，用少量TBME洗滌並在真空中乾燥，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)-6-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(16.4 g，76%)。 製備384：7-(苄氧基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image847
將7-(苄氧基)-6-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(製備383，11.0 g，28.4 mmol)、PPh3 (1.07 g，4.06 mmol)、Pd(OAc)2 (740 mg，3.29 mmol)、TEA (11.0 mL，78.7 mmol)於 MeOH (160 mL)中之混合物於高壓釜中用CO (5×10巴)沖洗。將高壓釜中充入CO (10巴)，並在120℃下加熱3 h。將高壓釜冷卻至50℃，並再充入CO (10.0巴)且在120℃下再攪拌17 h。將冷卻之混合物在真空中濃縮，將殘餘物懸浮於DCM (250 mL)中並通過Celite®過濾，通過用DCM (2×20 mL)洗滌。將濾液用飽和的水性NH4 Cl (150 mL)洗滌，將水層用DCM (3×50 mL)萃取，將有機層合併且經由Na2 SO4 乾燥。將殘餘物藉由用DCM/MeOH溶析之使用自動化純化系統之矽膠柱層析法純化，以得到7-(苄氧基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(6.24 g，47.0%)。LCMS m/z = 367.2 [M+H]+ 製備385：7-羥基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image849
部分A：在-78℃、Ar下，將nBuLi (5.8 mL，於己烷中2.5 M)添加至6-甲氧基吡啶-2-胺(2.03 g，16 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中，且將所得深棕色溶液在相同溫度下攪拌30 min。經由注射器添加7-(苄氧基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備384，2.40 g，6.5 mmol)於THF (25 mL)中之溶液且將溶液在rt下攪拌隔夜。將反應用NH4 Cl溶液(50 mL)淬滅，且將有機相分離並在真空中蒸發至乾。將殘餘物自EtOAc/Hex重結晶，以得到7-(苄氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2.2 g，73%)。
部分B：將Pd/C (於碳上5%，72 mg)添加至7-(苄氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2.2 g，4.8 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中。將反應混合物去氧且用H2 飽和，然後在rt下攪拌4 h。將反應混合物在真空中蒸發至乾，且將殘餘物溶於熱DMF (100 mL)中。藉由過濾移除催化劑，且將濾液在真空中蒸發至乾。將殘餘物用MeOH (50 mL)、水(150 mL)洗滌且乾燥，以得到7-羥基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(0.56 g，31.6%)。LCMS m/z = 369.0 [M+H]+ 製備386：N -(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-羥基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image851
係使用針對製備385所述之方法之類似2步驟方法，由7-(苄氧基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備384)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺製備。LCMS m/z = 389.2 [M+H]+ 。 製備387：7-羥基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image853
向7-(苄氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備375，2.90 g，6.54 mmol)於MeOH (300 mL)中之溶液中添加Pd/C (348 mg，10%純度)，且將反應混合物在rt、H2 氣氛下攪拌6 h。藉由過濾移除固體且將濾液在真空中蒸發至乾，以得到呈黃色固體之7-羥基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2.25 g，97%)。LCMS m/z = 354.2 [M+H]+ 製備388至393
以下化合物係根據與製備384中所述之程序類似的程序，由適當的苄酯製備。
製備編號 名稱/結構/起始材料(SM)/產量/資料
388
Figure 02_image855
N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，SM：7-(苄氧基)-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備376)，2.40 g，97.0%產量。LCMS m/z = 417.0 [M+H]+
389
Figure 02_image857
2-環丙基-7-羥基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，SM：7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備379) 黃色固體(1.31 g)。LCMS m/z = 325.0 [M+H]+
390
Figure 02_image859
2-環丙基-7-羥基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，SM：7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備380) 白色固體(1.48 g，86.0%產量)。LCMS m/z = 325.2 [M+H]+
391
Figure 02_image861
2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，SM：7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備381)，白色固體，(1.2 g，85%產量)。LCMS m/z = 345.0 [M+H]+
392
Figure 02_image863
2-環丙基-7-羥基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，SM：7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備378) 產量：1.71 g，92.0%。LCMS m/z = 298.2 [M+H]+
393
Figure 02_image865
2-環丙基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，SM：7-(苄氧基)-2-環丙基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備377) 產量：2.0 g，91%。LCMS m/z = 361.2 [M+H]+
製備394：2-環丙基-8-羥基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image867
將在裝填有Pd/C (182.0 mg，0.171 mmol)之壓力容器中之8-(苄氧基)-2-環丙基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(製備382，712 mg，1.71 mmol)於THF (8 mL)及MeOH (8 mL)中之溶液在rt、15 psi H2 下攪拌3 h。將混合物過濾，乾燥，再溶解於MeOH/THF中，添加另外的Pd/C，且將反應在30 psi H2 下攪拌隔夜。將混合物過濾，通過用MeOH洗滌，將濾液在減壓下蒸發，以得到呈灰白色固體之2-環丙基-8-羥基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(486.8 mg，87.5%產量)。LCMS m/z = 326.1 [M+H]+ 製備395：外消旋-(R)-4-(二級丁氧基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image869
在0℃、N2 下，向外消旋-(R)-丁-2-醇(6.87 g，92.64 mmol，8.48 mL，4.0當量)於THF (100.00 mL)中之溶液中添加氫化鈉(3.71 g，92.64 mmol，60%純度，4.0當量)。將混合物在0℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加4-氯嘧啶-2-胺(3.00 g，23.16 mmol，1.0當量)。將混合物在60℃下攪拌14小時。將反應用水(40 mL)淬滅。在真空下蒸發THF，以得到殘餘物。將反應用水(80 mL)稀釋，用EtOAc (70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL×2)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。將殘餘物藉由Combi-Flash (PE: EA 3:1至0:1)純化，以得到呈白色固體之外消旋-(R )-4-(二級丁氧基)嘧啶-2-胺(2.90 g，67.40%產量)。LCMS: m/z = 168.3 [M+H]+ 。1 H NMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ: 0.94 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.29 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 4.88 (brs, 2H), 5.12-5.07 (m, 1H), 6.04 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 5.6 Hz, 1H)。 製備396：外消旋-(R)-4-(二級丁氧基)-5-碘嘧啶-2-胺
Figure 02_image871
在0℃下，向外消旋-(R)-4-(二級丁氧基)嘧啶-2-胺(2.90 g，17.34 mmol，1.0當量)於DCM (80.00 mL)中之溶液中添加NIS (4.71 g，20.93 mmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌14小時。LCMS顯示獲得了48.5%的所要產物且剩餘50.0%的起始材料。在0℃下，向反應中添加NIS (1.95 g，8.67 mmol，0.5當量)。將反應在20℃下再攪拌5小時。將反應用飽和的水性Na2 SO3 (30 mL)淬滅且將其用EtOAc (40 mL×2)萃取，經由Na2 SO4 ，乾燥，過濾；在真空下濃縮。將殘餘物藉由Combi-Flash (PE:EA 3:1至0:1)純化，以得到呈黃色固體之外消旋-(R)-4-(二級丁氧基)-5-碘嘧啶-2-胺(3.00 g，53.11%產量)。LCMS: m/z = 294.2 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 0.97 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.32 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 4.91 (brs, 2H), 5.15-5.10 (m, 1H), 8.24 (s, 1H)。 製備397：外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-6-碘-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure 02_image873
在20℃下，向外消旋-(R)-4-(二級丁氧基)-5-碘嘧啶-2-胺(300.0 mg，1.02 mmol，1.0當量)於三級丁醇(10.00 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (171.4 mg，2.04 mmol，2.0當量)及2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(300 mg，1.37 mmol，1.34當量)。將反應在90℃下攪拌14小時。在真空下蒸發反應。將殘餘物藉由Combi-Flash (PE:EA 3:1至1:1)純化，以得到呈黃色固體之外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-6-碘-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(270 mg，57.6%產量)。LCMS: m/z = 414.1 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 0.99 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.39 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 5.38-5.33 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H)。 製備398：外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image875
在20℃、氬氣下，向外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-6-碘-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(270 mg，653 μmol，1.0當量)於MeOH (15.00 mL)中之溶液中添加TEA (661.1 mg，6.53 mmol，910.6 μL，10.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (47.8 mg，65.3 μmol，0.1當量)。將混合物在80℃、一氧化碳(50 psi)下攪拌14小時。在真空下蒸發反應，以得到殘餘物。將殘餘物藉由Combi-Flash (PE:EtOAc 3:1至1:1)純化，以得到呈黃色固體之外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(170 mg，67.8%產量)。LCMS: m/z = 346.3 [M+H]+ 。1 H NMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ: 0.99 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.49-5.44 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)。 製備399：外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
Figure 02_image877
在20℃下，向外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(170 mg，492 μmol，1.0當量)於MeOH (2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加NaOH (39.4 mg，984 μmol，2.0當量)。將反應在20℃下攪拌14小時。在真空下蒸發MeOH。將混合物用水性KHSO4 酸化至pH ＜ 7且在真空下蒸發，以得到呈白色固體之外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(150 mg，82.8%產量)。LCMS: m/z = 332.3 [M+H]+ 。1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.29 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 5.19-5.13 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)。 製備400：外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-碘咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure 02_image879
在20℃下，向外消旋-(R)-4-(二級丁氧基)-5-碘嘧啶-2-胺(製備396；200 mg，682 μmol，1.0當量)於三級丁醇(10.00 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (114.65 mg，1.36 mmol，2.0當量)及2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備166；200 mg，844 μmol，1.24當量)。將反應在90℃下攪拌14小時。在真空下蒸發反應。將殘餘物藉由Comb-Flash (PE:EA 3:1至1:1)純化，以得到呈黃色固體之外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-碘咪唑并[1,2-a]嘧啶(160 mg，48.9%產量)。LCMS: m/z = 432.1 [M+H]+ 。1 H NMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ: 0.99 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.39 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.75-4.63 (m, 2H), 5.38-5.33 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)。 製備401：外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image881
在20℃、氬氣下，向外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-碘咪唑并[1,2-a]嘧啶(製備400，160 mg，371 μmol，1.0當量)於MeOH (10.00 mL)中之溶液中添加TEA (375.4 mg，3.71 mmol，517.1 μL，10.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (27.1 mg，37.1 μmol，0.1當量)。將混合物在80℃、一氧化碳(50 psi)下攪拌14小時。在真空下蒸發反應，以得到殘餘物。將殘餘物藉由Combi-Flash (PE: EtOAc 3:1至1:1)純化，以得到呈黃色固體之外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(110 mg，73.4%產量)。LCMS: m/z = 364.2 [M+H]+ 。1 H NMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.00 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.76-4.63 (m, 2H), 5.50-5.44 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)。 製備402：外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
Figure 02_image883
在20℃下，向外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(110.0 mg，302.7 μmol，1.0當量)於MeOH (3 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加NaOH (24.2 mg，605 μmol，2.0當量)。將反應在20℃下攪拌14小時。在真空下蒸發MeOH。將混合物添加水性KHSO4 至pH ＜ 7且在真空下蒸發，以得到呈白色固體之外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(90 mg，76%產量，90%)。LCMS: m/z = 350.2 [M+H]+ 。1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.75-4.62 (m, 2H), 5.18-5.12 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)。 製劑403：外消旋2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯
Figure 02_image885
向6-胺基-4-異丙氧基菸鹼酸異丙酯(製備182；100.0 mg，0.4197 mmol，1.0當量)及外消旋-1-((1R,5S)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2-溴乙-1-酮(118.4 mg，0.5036 mmol，1.2當量)於t -BuOH (5.00 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (70.5 mg，0.839 mmol，2.0當量)。將混合物在90℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物，以得到殘餘物。將殘餘物藉由combi-flash (PE/EA = 1/1)純化，以得到呈黃色油狀物之外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯(220.0 mg，粗品)。1 H NMR: (500MHz, CDCl3 ) δ : 1.37 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.42 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 4.13 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.37 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.75 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.25 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)。 製備404：外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure 02_image887
向外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸異丙酯(220.0 mg，粗品)於MeOH (1.00mL)及水(1.00 mL)中之溶液中添加NaOH (70.5 mg，1.76 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16 h。將混合物藉由HCl水溶液(1 M)調整至pH=3且在真空中濃縮，以得到呈黃色固體之外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(320.0 mg，粗品)。LCMS: m/z = 332.9 [M+H]+ 。 製備405：外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-6-碘-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure 02_image889
向5-碘-4-異丙氧基-嘧啶-2-胺(製備196；200.0 mg，716.6 μmol)及2-溴-1-(4,7-二氧雜雙環[3.2.1]辛-5-基)乙酮(200.5 mg，852.8 μmol)於t-BuOH (10.00 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (120.4 mg，1.43 mmol，55.8 μL)。將混合物在100℃下攪拌16 h。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由Combi Flash (PE/EtOAc = 1/1)純化，以得到呈白色固體之 2-(4,7-二氧雜雙環[3.2.1]辛-5-基)-6-碘-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶(270 mg，88.9%產量)。LCMS: m/z = 416.1 [M+H]+ 。1 H NMR: (400MHz, CDCl3 ) δ : 1.43 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.97 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 4.28-4.05 (m, 4H), 4.74-4.72 (m, 1H), 5.54-5.49 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)。 製備406：外消旋- 2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image891
向2-(4,7-二氧雜雙環[3.2.1]辛-5-基)-6-碘-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶(270.0 mg，650.2 μmol) 於 MeOH (10.00 mL) 中之溶液中添加 TEA (658.0 mg，6.50 mmol，901.3 μL)及 Pd(dppf)Cl2 (47.6 mg，65.0 μmol)。將混合物用CO除氣3次，並將其在80℃、CO (50 psi)下攪拌16 h。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由Combi Flash (PE/EtOAc = 1/1)純化，以得到呈棕色固體之 2-(4,7-二氧雜雙環[3.2.1]辛-5-基)-7-異丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(175.0 mg，75.9%產量) 。LCMS: m/z = 348.3 [M+H]+ 。1 H NMR: (400MHz, CDCl3 ) δ : 1.43 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.96 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.09-4.07 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 3H), 4.75-4.72 (m, 1H), 5.63-5.59 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)。 製備407：外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
Figure 02_image893
向外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(175.0 mg，503.8 μmol)於MeOH (3.00 mL)及水(3.00 mL)中之溶液中添加NaOH (60.5 mg，1.51 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16 h。將混合物藉由HCl水溶液(1 M)調整至pH=3且在真空中濃縮以得到殘餘物，將其自水重結晶，藉由凍乾來乾燥，以得到呈棕色固體之外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(160.0 mg，92.4%產量)。LCMS: m/z = 333.9 [M+H]+ 。 製備408：5-溴-4-環丁氧基嘧啶-2-胺
Figure 02_image895
在10℃下，向4-環丁氧基嘧啶-2-胺(製備175；28.0 g，170 mmol)於CHCl3 (300 mL)中之溶液中分批添加NBS (30.3 g，170 mmol)。將所得混合物在r.t.下攪拌2 h並 用水稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經由Na2 SO4 乾燥並在真空中蒸發，以得到5-溴-4-環丁氧基嘧啶-2-胺(37.2g，90%產量)。 製備409：2-胺基-4-環丁氧基嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure 02_image897
在室溫下，向不鏽鋼高壓罐中之攪拌之5-溴-4-環丁氧基嘧啶-2-胺(37.2 g，152 mmol)於MeOH (600 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (2.49 g，0.3 mmol)、三乙胺(18.5 g，183 mmol)，然後將不鏽鋼容器密閉。隨後將CO氣體吹掃至不鏽鋼高壓罐中，並在120℃下繼續攪拌18小時。使反應混合物升溫至室溫，通過矽藻土墊過濾。用過量甲醇洗滌矽藻土墊，且在真空下濃縮濾液。將殘餘物用水洗滌，用MeOH淋洗並乾燥，以得到 2-胺基-4-環丁氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(27.1g，80%產量)。 製備410：2-胺基-4-環丁氧基嘧啶-5-甲酸
Figure 02_image899
向2-胺基-4-環丁氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(10.7 g，47.8 mmol)於MeOH中之懸浮液中添加NaOH水溶液(2.87 g，71.7 mmol，於50 mL水中)。將混合物加熱至50℃並攪拌5 h。反應完成後，將混合物濃縮。將殘餘物用水稀釋並用檸檬酸酸化。將沉澱之固體收集，用水洗滌，用MeOH淋洗並乾燥，以得到2-胺基-4-環丁氧基嘧啶-5-甲酸(6.3 g，63%)。 製備411：2-胺基-4-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image901
將2-胺基-4-環丁氧基嘧啶-5-甲酸 (製備410；0.599 g，2.90 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.253 g，2.60 mmol)及 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇 (0.389 g，2.90 mmol) 混合於DMA (4 mL) 中，並 將反應混合物 在-10℃下攪拌10 min。隨後添加EDCE (0.485 g，3.10 mmol)，並將所得混合物在 r.t. 下攪拌隔夜。完成後，將混合物倒入水中。將沉澱之固體藉由過濾來收集，用水洗滌並在真空中乾燥，以得到胺基-4-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(0.355 g，47.0% 產量)。LCMS: m/z = 289.0 [M+H]+ 。實例之製備 實例1：7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image903
將PrCN/甲苯之1:1混合物(2mL)添加至含有6-胺基-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽(製備93，104 mg，0.128 mmol)、2-氯-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備6，33.5 mg，0.192 mmol)及NaHCO3 (107 mg，1.28 mmol)之小瓶中。將小瓶密封 並在 100℃下加熱18 h。將冷卻之反應混合物通過Celite®墊過濾且將濾液在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC (SunFire C18柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度(有機%)：10-70)純化，以得到呈白色固體之7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(8.2 mg，17%產量)。LCMS m/z = 365 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.45-1.59 (m, 3H), 1.90 (dd, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.14-7.25 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 8.31-8.41 (m, 2H), 9.11 (s, 1H)。 實例2-49
以與針對實例1所述之方式類似的方式，使用於PrCN/甲苯(1:1)中之6-胺基-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽(製備93)(胺A)、於PrCN/二噁烷中之6-胺基-4-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽(製備95)(胺B)、於EtOH中之6-胺基-4-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)菸鹼醯胺(製備92)(胺C)或於EtOH中之6-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽(製備97)(胺D)、6-胺基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基菸鹼醯胺三氟乙酸鹽(製備96，胺E)、6-胺基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽(製備98，胺F)及如下表中所示之適當酮製備標題化合物。藉由製備型HPLC (SunFire C18柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度(有機%)：0-100%，針對個別分離最佳化)純化化合物。
實例 名稱/結構/胺/酮 QC資料
2    7-甲氧基-2-(3-甲氧基-1-雙環[1.1.1]戊基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image905
胺：A；酮：2-溴-1-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮(製備38)		 白色固體(12.3 mg，26%)。 LCMS m/z = 365 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 2.24-2.36 (m, 7H), 3.24-3.39 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.86-7.93 (m, 1H), 7.93-8.03 (m, 1H), 8.21 (br d, 1H), 8.33-8.43 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (br s, 1H)
3    2-(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)-7-甲氧基-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image907
胺：A；酮：2-溴-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮		 白色固體(12.1 mg，27%)。 LCMS m/z = 353 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 2.51-2.58 (m, 6H), 3.97-4.13 (m, 3H), 7.17-7.28 (m, 2H), 7.81-7.93 (m, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.21 (br d, 1H), 8.39 (br d, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.77 (br s, 1H)
4    7-甲氧基-2-(1-甲基-3-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image909
胺：A；酮：2-氯-1-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)乙-1-酮		 白色固體(7 mg，15%)。 LCMS m/z = 365 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.32-1.40 (m, 4H), 1.66-1.77 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 3H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.12-7.23 (m, 1H), 7.77-7.92 (m, 2H), 8.11-8.26 (m, 1H), 8.29-8.44 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.52 (br s, 1H)
5    2-[4-(氟甲基)-3-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基]-7-甲氧基-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image911
胺：A；酮：2-氯-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮		 白色固體(7.9 mg，16%)。 LCMS m/z = 383 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.91-2.03 (m, 2H), 2.28 (br d, 2H), 3.98-4.16 (m, 4H), 4.64-4.84 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.86-7.96 (m, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.22 (br d, 1H), 8.34-8.46 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.80 (br s, 1H)
6    7-甲氧基-2-(8-氧雜螺[2.5]辛-2-基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image913
胺：A；酮：2-氯-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-1-基)乙-1-酮		 白色固體(4.2 mg，8.7%)。 LCMS m/z = 379 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.90-1.00 (m, 1H), 1.00-1.11 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.44-1.59 (m, 4H), 1.99 (dd, 1H), 3.62-3.74 (m, 4H), 3.97-4.09 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.84-7.93 (m, 1H), 8.23 (br d, 1H), 8.38 (br d, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.50 (br s, 1H)
7    2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image915
胺：B；酮：2-氯-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮		 白色固體(1.6 mg，2%)。 LCMS m/z = 413 [M+H]+
8    7-甲氧基-2-(3-甲氧基環丁基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image917
胺：B；酮：2-氯-1-(3-甲氧基環丁基)乙-1-酮		 黃色油狀物(1.7 mg，2%)。 LCMS m/z = 383 [M+H]+   
9    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image919
胺：B；酮：2-氯-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-1-基)乙-1-酮		 黃色油狀物(1.8 mg，2%)。 LCMS m/z = 409 [M+H]+   
10    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image921
胺：B；酮：1-氯-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙-2-酮		 白色固體(0.9 mg，1%)。 LCMS m/z = 397 [M+H]+   
11    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image923
胺：B；酮：2-氯-1-(6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)乙酮		 黃色油狀物(1.4 mg，1.5%)。 LCMS m/z = 409 [M+H]+   
12    2-(2-氰基丙基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image925
胺：B；酮：5-氯-2-甲基-4-側氧基戊腈		 黃色油狀物(1.5 mg，2%)。 LCMS m/z = 366 [M+H]+   
13    2-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image927
胺：B；酮：5-氯-3,3-二甲基-4-側氧基戊腈		 黃色油狀物(0.5 mg，0.6%)。 LCMS m/z = 380 [M+H]+   
14    7-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image929
胺：B；酮：2-氯-1-(1-甲氧基環丙基)乙酮		 白色固體(2.7 mg，4%)。 LCMS m/z = 369 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.02-1.19 (m, 3H), 1.21-1.34 (m, 3H), 3.17-3.60 (m, 2H), 3.61-3.91 (m, 2H), 3.94-4.12 (m, 4H), 6.56-6.66 (m, 1H), 7.14 (s, 1H) 7.69-7.85 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H)。
15    2-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image931
胺：B；酮：1-氯-3-(1,4-二噁烷-2-基)丙-2-酮		 白色固體(5.8 mg，8%)。 LCMS m/z = 399 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 2.79-2.92 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.25-3.92 (m, 9H), 4.01-4.14 (m, 3H), 6.55-6.70 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.78 (br d, 2H), 7.98 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.67 (br s, 1H)。
16    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(5-氧雜螺[2.4]庚-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image933
胺：B；酮：2-氯-1-(5-氧雜螺[2.4]庚-2-基)乙酮		 無色油狀物(12.9 mg，18%)。 LCMS m/z = 395 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.27-1.50 (m, 2H), 1.50-1.88 (m, 1H), 2.03 (t, 2H), 2.27-2.43 (m, 1H), 3.21-3.75 (m, 3H), 3.75-3.91 (m, 3H), 3.98-4.14 (m, 3H), 6.57-6.68 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.83-7.96 (m, 1H), 8.99-9.12 (m, 1H), 10.65 (br s, 1H)。
17    7-甲氧基-2-(3-甲氧基環戊基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image935
胺：B；酮：2-氯-1-(3-甲氧基環戊基)乙酮		 淺黃色油狀物(8.8 mg，12%)。LCMS m/z = 397 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.57-1.87 (m, 4H), 1.94-2.27 (m, 3H), 2.33-2.49 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.39-3.73 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.75-3.88 (m, 1H), 3.88-4.02 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 6.52-6.71 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.78 (br d, 2H), 7.94 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H)。
18    2-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image937
胺：B；酮：2-氯-1-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮		 白色固體(14.2 mg，19%)。 LCMS m/z = 409 [M+H]+1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.68-2.02 (m, 10H), 3.27-3.90 (m, 2H), 3.99-4.16 (m, 3H), 4.43 (br s, 2H), 6.53-6.72 (m, 1H), 7.13-7.33 (m, 1H), 7.78 (br d, 2H), 7.91 (s, 1H), 9.03-9.20 (m, 1H), 10.64 (br s, 1H)。
19    2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image939
胺：B；酮：3-(2-氯乙醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈		 白色固體(13.2 mg，18%)。 LCMS m/z = 390 [M+H]+1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 2.65 (s, 6H), 3.27-3.88 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.50-6.73 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.77 (br d, 2H), 7.94 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H)。
20    2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image941
胺：B；酮：2-氯-1-[1-(二氟甲基)-3-雙環[1.1.1]戊基]乙酮		 黃色油狀物(9.7 mg，13%)。 LCMS m/z = 415 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 2.25 (s, 6H), 3.33-3.89 (m, 3H), 3.97-4.15 (m, 3H), 5.91-6.39 (m, 1H), 6.52-6.72 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.78 (br d, 2H), 7.96 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.61 (br s, 1H)。
21    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image943
胺：B；酮：2-溴-1-四氫哌喃-4-基乙酮		 黃色油狀物(45.6 mg，47%)。 LCMS m/z = 383 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.79-1.96 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.63 (td, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。
22    2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image945
胺：B；酮：2-氯-1-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙酮		 白色固體(1.8 mg，1%)。 LCMS m/z = 381 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.87-1.96 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 4.09-4.17 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67-7.76 (m, 1H), 7.85 (br d, 1H), 8.98 (s, 1H)。
23    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image947
胺：B；酮：2-氯-1-四氫呋喃-3-基-乙酮		 白色固體(9.6 mg，13%)。 LCMS m/z = 369 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.98-2.17 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.58-3.75 (m, 1H), 3.75-3.97 (m, 5H), 3.98-4.14 (m, 4H), 6.54-6.73 (m, 1H), 6.93-7.20 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.78 (br d, 2H), 7.98 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.61 (br s, 1H)。
24    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image949
胺：B；酮：1-氯-3-四氫呋喃-3-基丙-2-酮		 白色固體(9.3 mg，11%)。 LCMS m/z = 383 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.66-1.81 (m, 1H), 2.15 (dtd, 1H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.89 (d, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.86-3.98 (m, 5H), 4.11-4.22 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (br d, 1H), 9.08 (s, 1H)。
25    2-(3-氧雜雙環[4.1.0]庚-7-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image951
胺：B；酮：2-氯-1-(4-氧雜雙環[4.1.0]庚-7-基)乙酮		 白色固體(2.1 mg，3%)。 LCMS m/z = 395 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.53-1.62 (m, 1H), 1.67 (td, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 3.19-3.61 (m, 2H), 3.78-4.02 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 6.60-6.66 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.78 (br d, 2H), 7.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H)。
26    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image953
胺：B；酮：2-氯-1-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)乙-1-酮		 白色固體(5.3 mg，7%)。 LCMS m/z = 395 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.48 (s, 3H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.14 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.22 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.86 (br d, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.16 (s, 1H)。
27    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image955
胺：B；酮：2-氯-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙酮		 白色固體(1.8 mg，2%)。 LCMS m/z = 409 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.40 (s, 4H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 2.08 (br s, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.89 (d, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 6.51 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)。
28    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-甲基-3-氧雜螺[雙環[2.1.1]己烷-2,3’-氧雜環丁烷]-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image957
胺：B；酮：2-氯-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮		 白色固體(2.3 mg，3%)。 LCMS m/z = 437 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.40 (s, 3H), 1.84-1.89 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 6.52 (d, Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.76 (br d, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.10 (s, 1H)。
29    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image959
胺：B；酮：2-氯-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(製備32)		 白色固體(1.8 mg，2%)。 LCMS m/z = 423 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.19 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.09-2.26 (m, 4H), 3.89-3.94 (m, 3H), 4.06 - 4.11 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.86 (br d, 1H), 7.90 (s, 1H), 9.13 (s, 1H)。
30    外消旋-2-((1S,5R)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image961
胺：B；酮：外消旋-1-((1S,5S)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-1-基)-2-氯乙-1-酮(製備20)		 白色固體(1.0 mg，1.3%)。 LCMS m/z = 381 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.17 (q, 1H), 1.29-1.35 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 3H), 4.07 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.79 (br d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.06 (s, 1H)。
31    7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image963
胺：B；酮：2-氯-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備6)		 白色固體(2.7 mg，4%)。 LCMS m/z = 395 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.33 (s, 4H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.66 (br d, 1H), 8.86 (s, 1 H)。
32    2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image965
胺：C；酮：1-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-2-氯乙-1-酮(製備19)		 白色固體(1.5 mg，0,6%)。 LCMS m/z = 419 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.80-1.87 (m, 1H), 2.03 (td, 2H), 3.73 (t, 3H), 3.91 (d, 2H), 4.00-4.05 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.97 (t, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.91 (s, 1H)。
33    7-甲氧基-2-(四氫呋喃-3-基甲基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image967
胺：C；酮：1-氯-3-(四氫呋喃-3-基)丙-2-酮(製備18)		 白色固體(6.9 mg，7%)。 LCMS m/z = 421 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.67-1.78 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 3H), 4.12-4.19 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.05 (s, 1H)。
34    7-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image969
胺：C；酮：2-氯-1-(1-甲氧基環丙基)乙-1-酮(製備13)		 白色固體(0.5 mg，1%)。 LCMS m/z = 407 [M+H]+   
35    7-甲氧基-2-(四氫呋喃-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image971
胺：C；酮：2-氯-1-(四氫呋喃-3-基)乙-1-酮		 白色固體(4.3 mg，6%)。 LCMS m/z = 407 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 2.06-2.11 (m, 1H), 2.37 (dtd, 1H), 3.59-3.73 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.93 (td, 1H), 4.02-4.05 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.95-8.03 (m, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.41-8.54 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.33 (br s, 1H)。
36    7-甲氧基-2-(3-甲氧基環丁基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image973
胺：C；酮：2-氯-1-(3-甲氧基環丁基)乙-1-酮(製備14)		 白色固體(0.4 mg，0.4%) LCMS m/z = 421 [M+H]+
37    2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image975
胺：C；酮：3-(2-氯乙醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈 (製備16)		 白色固體(0.6 mg，0.6%)。 LCMS m/z = 428 [M+H]+   
38    7-甲氧基-2-(6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image977
胺：C；酮：2-氯-1-(6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)乙-1-酮(製備25)		 白色固體(0.7 mg，0.6%)。 LCMS m/z = 447 [M+H]+   
39    7-甲氧基-2-(5-氧雜螺[2.4]庚-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image979
胺：C；酮：2-氯-1-(5-氧雜螺[2.4]庚-1-基)乙-1-酮(製備21)		 白色固體(0.8 mg，0.7%)。 LCMS m/z = 433 [M+H]+   
40    7-甲氧基-2-(6-氧雜螺[2.5]辛-2-基)-n-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image981
胺：C；酮：2-氯-1-(6-氧雜螺[2.5]辛-1-基)乙-1-酮(製備27)		 白色固體(0.9 mg，0.8%)。 LCMS m/z = 447 [M+H]+   
41    7-甲氧基-2-(3-甲氧基環戊基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image983
胺：C；酮：2-氯-1-(3-甲氧基環戊基)乙-1-酮(製備15)		 白色固體(0.4 mg，0.36%)。 LCMS m/z = 435 [M+H]+   
42    2-(2-氰基丙基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image985
胺：C；酮：5-氯-2-甲基-4-側氧基戊腈(製備7)		 白色固體(1.3 mg，1.3%)。 LCMS m/z = 404 [M+H]+   
43    2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image987
胺：C；酮：2-氯-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮(製備29)		 白色固體(1.1 mg，1%)。 LCMS m/z = 449 [M+H]+   
44    2-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image989
胺：C；酮：1-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯乙-1-酮(製備30)		 白色固體(0.3 mg，0.3%)。 LCMS m/z = 446 [M+H]+   
45    7-甲氧基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image991
胺：C；酮：1-氯-3-四氫哌喃-4-基丙-2-酮(製備26)		 白色固體(0.3 mg，0.3%)。 LCMS m/z = 435 [M+H]+   
46    2-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image993
胺：C；酮：5-氯-3,3-二甲基-4-側氧基戊腈(製備8)		 白色固體(0.5 mg，0.5%)。 LCMS m/z = 418 [M+H]+   
47    N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image995
胺：D；酮：2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮		 白色固體(37 mg，57%)。 LCMS m/z = 353 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.85-1.98 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.65 (td, 2H), 3.86-4.00 (m, 3H), 4.11 (dd, 2H), 6.62 (dd, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.93-8.03 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 9.40 (dd, 1H)。
48    N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image997
胺：E；酮：2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮		 白色固體(15 mg，27%)。 LCMS m/z = 392 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.79-1.92 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 3H), 3.13-3.27 (m, 1H), 3.63 (td, 2H), 4.09 (dt, 2H), 4.16-4.26 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.24-7.61 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)。
49    N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image999
胺：F；酮：2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮		 白色固體(87.5 mg，33%)。 LCMS m/z = 362 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.75-1.92 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 3.05 (tt, 1H), 3.54-3.65 (m, 2H), 4.05(dt, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.25-7.58 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 9.09(dd, 1H)。
實例50及51；掌性SFC：(S)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及(R)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1001
及
Figure 02_image1003
(S)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及(R)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係自實例24之掌性SFC (CHIRALPAK IA 30x250mm，5μm；在CO2 中之40% MeOH w/0.1% DEA)純化獲得。
實例50；峰1：(S)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，3.0 mg。LCMS m/z = 383 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.65-1.79 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 2H), 3.54 (dd, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.84-3.97 (m, 5H), 4.14 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.57-7.75 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)。
實例51；峰2：(S)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，3.6 mg。LCMS m/z = 383 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.68-1.79 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 5H), 4.15 (s, 3H), 6.51-6.63 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.57-7.74 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)。 實例52：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1005
將T3P® (於EtOAc中50 wt.%)® (770 mg，1.21 mmol，50%純度)及TEA (203.91 mg，2.02 mmol)添加至8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備124，117 mg，0.403 mmol)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(116.2 mg，0.806 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中且在rt下攪拌16 h。將反應用水稀釋，用EtOAc萃取，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由急速層析法(EtOH/EtOAc；0-30%)純化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(85 mg，51%)。LCMS 417 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.46 (t, 3H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 8.06 (t, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 11.12 (s, 1H)， 實例53：8-乙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1007
標題化合物係由8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備124)及6-甲氧基吡啶-2-胺以類似於針對實施例52所述之方式製備。將處理後之殘餘物藉由HPLC (Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD 30x50mm；5-55% MeCN/H2 O + NH4 OH)純化，以得到呈無色玻璃狀物之8-乙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2 mg，1.5%)。LCMS = 397 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.46 (t, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.28 (q, 2H), 6.60 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.55 (s, 1H)。 實例54及55：(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1009
及
Figure 02_image1011
[絕對立體化學經隨意指定]
(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係藉由N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(實例52)之SFC分離(CHIRALPAK IB 30 x 250mm，5 μm；在CO2 中之30% EtOH + 0.1% DEA)來製備。
峰1。LCMS = 417 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.45 (t, 3H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 11.12 (s, 1H)，
峰2。LCMS = 417 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.45 (t, 3H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.72-1.89 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.37-3.50 (m, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 11.12 (s, 1H)。 實例56：8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1013
向微波反應小瓶中之8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備132，15.5 mg，0.041 mmol)及2-甲氧基吡啶-3-胺(5.6 mg，0.045 mmol)之混合物中添加TEA (0.35 mL，2.52 mmol)，接著T3P® (在EtOAc中50 wt.%)® (0.35 mL，≥0.77 mmol；50%純度)，且將混合物在100℃下用微波輻射加熱30 min。將反應混合物藉由添加MeOH來淬滅，接著在EtOAc與H2 O之間分配。萃取水相(EtOAc)且將合併之有機物在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由用EtOAc溶析之矽膠層析法純化，以得到呈灰白色固體之8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(8 mg，40%)。LCMS = 396 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d6 ) δ: 1.17-1.33 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.33 (s, 3H), 7.02 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H)。 實例57：7-甲氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1015
將7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備75，50 mg，0.181 mmol)、CDI (29.3 mg，0.181 mmol)及DMF (1 mL)之混合物在60℃下攪拌1 h。在Ar下，添加吡唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(22 mg，0.165 mmol)及tBuONa (47.4 mg，0.494 mmol)且將小瓶密封並在60℃下攪拌4 h。將反應在真空中蒸發至乾且將殘餘物溶解於DMSO (0.5 mL)中並用AcOH (50 μL)中和且藉由製備型HPLC (Waters SunFire C18 19x100 5 μm；H2O/MeOH；梯度(有機%) 50-100)純化，以得到7-甲氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(8 mg，11.4%)。LCMS m/z = 392 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.68-1.80 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 3H), 6.56-6.61 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 9.24-9.29 (m, 1H), 12.01-12.06 (m, 1H)。 實例58：N-(6-乙基吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1017
部分A：在rt下，將TFA (327 μL，4.27 mmol)一次性添加至裝填有於DCM (4 mL)中之(5-((6-乙基吡啶-2-基)胺甲醯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(製備86，159 mg，0.427 mmol)之小瓶中。將小瓶加蓋並在rt下攪拌30 min且在真空中蒸發至乾，以得到6-胺基-N-(6-乙基-2-吡啶基)-4-甲氧基-吡啶-3-甲醯胺(400 mg，98%產量，6 TFA)，其未經進一步純化即用於部分B中。
部分B：在rt下，向裝填有部分A之化合物(70 mg，0.181 mmol，6 TFA)、2-氯-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備23，52.4 mg，0.272 mmol)及NaHCO3 (152 mg，1.81 mmol)之小瓶中添加PrCN/甲苯之1:1混合物(2 mL)。將小瓶密封並在100℃下加熱18 h，冷卻，通過Celite®墊過濾並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC (SunFire C18柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度(有機%)：10-70)純化，以得到呈白色固體之N-(6-乙基吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽(14.5 mg，15%)。LCMS m/z = 411 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d4 ) δ: 1.15-1.31 (m, 3H), 1.97 (br d, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.71 (q, 2H), 4.00-4.14 (m, 5H), 4.64-4.73 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.99-8.18 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.79 (br s, 1H)。 實例59-62
標題化合物係以類似於針對實例58所述之方式，使用如下表中所示之適當的鹵甲基酮來製備： 藉由製備型HPLC純化：(SunFire C18柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度(有機% )：10-70)
實例 名稱/結構/ RCOCH2 Hal QC資料
59    N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1019
2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮		 白色固體(6.5 mg，10%)。 LCMS m/z = 381 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.23 (br t, 3H), 1.68-1.75 (m, 3H), 1.96 (br dd, 2H), 2.68-2.76 (m, 3H), 3.49 (td, 1H), 3.79-3.89 (m, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.72-7.86 (m, 1H), 7.91-8.10 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.75-10.86 (m, 1H)。
60    N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1021
2-氯-1-(6-氧雜螺[2.5]辛-1-基)乙-1-酮(製備27)		 白色固體(2.8 mg，3%)。 LCMS m/z = 381 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.03-1.16 (m, 3H), 1.17-1.32 (m, 5H), 1.33-1.50 (m, 3H), 1.50-1.64 (m, 4H), 2.07 (br t, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 3.35 (br s, 1H), 3.46-3.82 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.55-4.75 (m, 1H), 7.09 (br d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.03 (br d, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.73 (br s, 1H)。
61    N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(3-甲氧基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1023
2-氯-1-(3-甲氧基環丁基)乙-1-酮(製備14)		 白色固體(9.1 mg，10%)。 LCMS m/z = 381 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.23 (br t, 3H), 1.99-2.17 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 4H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.85-3.98 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 3H), 7.10 (br d, 1H), 7.18-7.30 (m, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.93-8.14 (m, 2H), 9.03-9.15 (m, 1H), 9.12-9.14 (m, 1H), 10.81 (br s, 1H)。
62    N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image1025
2-氯-1-(6-氧雜螺[3.4]辛 -2-基)乙-1-酮(製備25)		 白色固體(4 mg，4%)。LCMS m/z = 407 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.23 (br t, 3H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.08 (t, 1H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 4.02-4.10 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.72-7.86 (m, 1H), 7.94-8.10 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 10.70-10.83 (m, 1H)。
實例63：8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1027
TFA
將6-胺基-5-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)菸鹼醯胺(製備138，100 mg，0.302 mmol)、2-溴-1-四氫哌喃-4-基-乙-1-酮(37 mg，0.181 mmol)及NaHCO3 (76 mg，0.908 mmol)於MeCN (0.8 mL)及甲苯(0.5 mL)中之混合物在90℃下加熱16 h。在添加二氧化矽及MeOH之後，將混合物濃縮並藉由逆相HPLC (Waters SunFire製備型C18 5μm OBD 19x100mm；MeCN/H2 O+0.1% TFA：梯度(有機%) 5-95)純化，以得到8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽(29.9 mg，2%)。LCMS m/z = 439 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.68-1.78 (m, 2H), 1.96 (br dd, 2H), 3.01 (tt, 1H), 3.49 (td, 2H), 3.95 (dt, 2H), 6.82-7.07 (m, 1H), 7.47-7.67 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 11.24 (s, 1H)。 實例64及實例65：N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1029
及
Figure 02_image1031
部分1。
向7-乙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備64，170 mg，0.559 mmol)於MeOH (10 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加NaOH (67 mg，1.68 mmol)。將混合物在10-15℃下攪拌12 h。在減壓下移除MeOH且用水性HCl (1 M)將水層酸化至pH 3。將混合物凍乾，以得到呈黃色固體之7-乙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於部分2中 部分2。
將7-乙氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(部分A)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(130 mg，0.899 mmol)於T3P® (於EtOAc中50 wt.%)® (2 mL，於EtOAc中50%)及TEA (14.4 mmol，2.00 mL)中之溶液在85℃下攪拌1 h。將混合物用飽和的水性NaHCO3 (50 mL)稀釋並用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中蒸發至乾且將殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 x 30mm x 4μm，MeCN/H2 O + 0.225% HCO2 H；梯度(有機%)：0-100；針對個別分離之梯度形狀經最佳化)來純化。將殘餘物藉由掌性SFC層析法(Diacel Chiralpak AD-H；250 mm x 30 mm x 5 μm；0.1% NH4 OH，於EtOH中；流速：60 mL/min)純化，以得到N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺：
峰1：實例64，N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，呈白色固體(24 mg，10%)。LCMS m/z = 417 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.65 (t, 3H), 1.35-1.40 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 6.50-6.80 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.44 (d, 1H) 7.64 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.08 (s, 1 H)。 及
峰2：實例65，N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，呈白色固體(27 mg，11%)。LCMS m/z = 417 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.65 (d, 3H), 1.35-1.45 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 6.50-6.80 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。 實例66-71。
標題化合物係以類似於實例65之方法，使用適當的酯及適當的胺以及使用下表中所示之條件之製備型SFC來製備。
實例 SFC條件/名稱/產量/結構 酯，胺，資料
   66 及 67    SFC條件：(Diacel Chiralpak OJ-H；250 mm x 30 mm x 5 μm；30% EtOH (+0.1% NH4 OH)。 峰1：7-乙氧基-2-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。白色固體(7.7 mg，16%)
Figure 02_image1033
峰2：7-乙氧基-2-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。白色固體(4.5 mg，9%)。
Figure 02_image1035
 酯：外消旋-7-乙氧基-2-((1S,2R)-2-氟環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯 (製備54)，胺：6-甲氧基吡啶-2-胺 峰1：LCMS m/z = 371 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.19-1.23 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 3H), 2.56-2.59 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.26-4.30 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.74-7.82 (m, 3H), 9.12 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)。 峰2：LCMS m/z = 371 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.19-1.23 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 3H), 2.56-2.59 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.26-4.30 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.74-7.82 (m, 3H), 9.12 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)。
   68 及 69    SFC條件：(Diacel Chiralpak OD；250 mm x 30 mm x 5 μm；35% EtOH (+0.1% NH4 OH)。 峰1：2-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-7-乙氧基-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，白色固體(4.4 mg)。
Figure 02_image1037
峰2：2-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-7-乙氧基-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，白色固體(4.7 mg)。
Figure 02_image1039
 酯：2-(2,2-二氟環丙基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備51) 胺：6-甲氧基吡啶-2-胺 峰1：LCMS m/z = 389 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.56 (t, 3H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.27-4.32 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)。 峰2。LCMS m/z = 389 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.56 (t, 3H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.27-4.32 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)。
   70 及 71    DAICEL CHIRALPAK OD：250 mm x 30 mm x 10 μm)；溶劑 峰1：(R)-8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；灰白色固體(5 mg)
Figure 02_image1041
峰2：(S)-8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；灰白色固體(3 mg)
Figure 02_image1043
 酯：8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備71) 胺：2-胺基-6-(三氟甲基)吡啶 峰1。LCMS m/z = 422 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.66-1.75 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.89 (d, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 2H), 4.40 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.92 (s, 1H)。 峰2。LCMS m/z = 422 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.66-1.75 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.89 (d, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 4.34 (s, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.91 (s, 1H)。
實例72-85
標題化合物係以類似於實例66之方法，使用適當的酯及胺以及使用下表中所示之條件之製備型HPLC而無額外SFC分離來製備。
實例 結構/名稱/反應物/HPLC條件 產量/資料
   72   
Figure 02_image1045
8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。 酯：8-甲氧基-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備66)，胺：6-(三氟甲基)吡啶-2-胺。柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30mm x 4μm。溶劑：MeCN/H2 O (0.225% HCO2 H)。梯度(有機%)：0-100。		 白色固體(6 mg，8%) LCMS m/z = 421 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.68-1.74 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.73-2.76 (m, 1H), 2.91 (d, 2H), 3.53-3.54 (m, 1H), 3.78-3.80 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.87 (s, 1H)。
   73   
Figure 02_image1047
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺鹽酸鹽。 酯：7-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備65) 胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺。 柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.05% HCl)。梯度(有機%)：22-42。		 棕色固體(9.7 mg，22%)。 LCMS m/z = 417 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.63 (t, 3H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 2H), 6.48-6.77 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.00-8.05 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.20 (s, 1H)。
   74   
Figure 02_image1049
2-(1-氰基-1-甲基-乙基)-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。酯：2-(2-氰基丙-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備53)。胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺。柱：YMC-Actus Triart C18 100 x 30 mm x 5 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.225% HCO2 H)。梯度(有機%)：50-70。		 棕色固體(2.5 mg，4%)。 LCMS m/z = 400 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.65 (t, 1H), 1.80 (s, 6H), 4.36-4.41 (m, 2H), 6.50-6.73 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.11 (s, 1H)，
   75   
Figure 02_image1051
8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。酯：8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備67)。胺：6-(三氟甲基)吡啶-2-胺。柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm。溶劑：MeCN/H2 O (0.225% HCO2 H)。梯度(有機%)：0-100。		 棕色固體(90 mg)。 LCMS m/z = 421 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.83-1.88 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.82 (d, 1H)。
   76   
Figure 02_image1053
8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺鹽酸鹽 酯：8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備68) 胺：6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.05% HCl)。梯度(有機%)：42-62。		 白色固體(15 mg，20%)。 LCMS m/z = 422 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.86-1.91 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.44 (s, 3H), 7.63 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。
   77   
Figure 02_image1055
8-甲氧基-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺鹽酸鹽 酯：8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備68)。胺：6-甲氧基吡啶-2-胺。柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.05% HCl)。梯度(有機%)：37-57。		 黃色固體(15 mg，22%)。 LCMS m/z = 384 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.88-1.93 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.06-4.11 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.10 (s, 1H)。
   78   
Figure 02_image1057
8-甲氧基-N-(2-吡啶基)-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺鹽酸鹽。酯：8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備68)。胺：吡啶-2-胺。柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.05% HCl)。梯度(有機%)：22-43。		 產量：5 mg，8% LCMS m/z = 353 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.88-1.92 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 4.51 (s, 3H), 7.71 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.50-8.57 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.26 (s, 1H)。
   79   
Figure 02_image1059
7-乙氧基-2-[(1R,2R)-2-氟環丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺鹽酸鹽。酯：7-乙氧基-2-((1R,2R)-2-氟環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備49)。胺：6-甲氧基吡啶-2-胺。柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.05% HCl)。梯度(有機%)：30-50。		 白色固體(35.5 mg，63%)。LCMS m/z = 371 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45-1.49 (m, 1H), 1.48-1.53 (m, 3H), 1.53-1.60 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 5.07-5.22 (m, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.61 (s, 1H)。
   80   
Figure 02_image1061
7-乙氧基-2-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺鹽酸鹽 酯：7-乙氧基-2-((1S,2S)-2-氟環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備50)。胺：6-甲氧基吡啶-2-胺。柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.05% HCl)。梯度(有機%)：25-45。		 白色固體(23.2 mg，55%)。LCMS m/z = 371 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44-1.48 (m, 1H), 1.48-1.53 (m, 3H), 1.54-1.59 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 5.08-5.24 (m, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.62 (s, 1H)。
   81   
Figure 02_image1063
N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺鹽酸鹽。酯：2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備69)。胺：6-甲氧基吡啶-2-胺。柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.05% HCl)。梯度(有機%)：38-48。		 黃色固體(1.90 mg，1.3%)。LCMS m/z = 354 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.12 (dd, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.12 (dd, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), ), 9.42 (s, 1H), 9.57 (d, 1H)。
   82   
Figure 02_image1065
2-四氫哌喃-4-基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺鹽酸鹽。酯：2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備69)。胺：6-三氟甲基吡啶-2-胺。柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.05% HCl)。梯度(有機%)：44-64。		 黃色固體(1.80 mg，2.3%)。LCMS m/z = 392 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.90-1.99 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 3.31 (d, 1H), 3.66 (dd, 2H), 4.41 (dd, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.15 (t, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)，
   83   
Figure 02_image1067
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺鹽酸鹽。酯：2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備69)。胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺。柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.05% HCl)。梯度(有機%)：38-58。		 黃色固體(3.1 mg，2%)。LCMS m/z = 374 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.91-2.00 (m, 2H), 2.13 (dd, 2H), 3.4 (tt, 1H), 3.67 (td, 2H), 4.12 (dd, 2H), 6.61-6.84 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.62 (d, 1H)。
   84   
Figure 02_image1069
N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺。酯：2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備70)。胺：1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-胺。柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 30 mm x 5 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.225% HCO2 H)。梯度(有機%)：25-55。		 白色固體(1.2 mg，2.7%)。LCMS m/z = 391 [M+Na]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 2.07 (t, 1H), 2.22-2.23 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.83 (d, 2H), 4.02 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.17 (d, 1H)。
   85   
Figure 02_image1071
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺鹽酸鹽。酯：7-乙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備63)。胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺。柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm。溶劑：MeCN-H2 O (0.05% HCl)。梯度(有機%)：22-42。		 白色固體(3.6 mg，8.2%)。LCMS m/z = 405 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.63 (t, 3H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 4.42-4.49 (m, 2H), 6.49-6.76 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.19 (s, 1H)。
   86   
Figure 02_image1073
N-(6-乙基-2-吡啶基)-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽。酯：8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備68)。胺：6-乙基吡啶-2-胺。柱：SunFire C18，MeCN/H2 O/0.1% TFA。梯度(有機%): 10-70)		 白色固體(11.9 mg，12%)。LCMS m/z = 404 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.44 (t, 3H), 1.87 (qd, 2H), 2.10 (br dd, 2H), 3.08, (q, 2H), 3.25 (tt, 1H), 3.64 (td, 2H), 4.15 (dd, 2H), 4.26-4.36 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.74 (s, 1H)。
   87    N-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1075
酯：8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備68)。胺：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺。柱：SunFire C18，MeCN/H2 O/0.1% TFA 梯度(有機%)：10-70)		 白色固體(11 mg，11%)。LCMS m/z = 393 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.81-1.96 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 3H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.63 (td, 2H), 4.08 (br dd, 2H), 4.34-4.44 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.31-7.59 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.95-9.02 (m, 1H)。
   88   
Figure 02_image1077
8-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽。酯：8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備68)。胺：1-甲基-1H-吡唑-3-胺。柱：SunFire C18，MeCN/H2 O/0.1% TFA 梯度(有機%)：10-70)		 白色固體(13 mg，15%)。LCMS m/z = 357 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.79-1.98 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 3H), 3.19 (tt, 1H), 3.62 (td, 11.80, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.39 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.96 (s, 1H)。
   89   
Figure 02_image1079
8-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽。酯：8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(製備68)。胺：1-甲基-1H-吡唑-5-胺。柱：SunFire C18，MeCN/H2 O/0.1% TFA 梯度(有機%)：10-70)		 白色固體(17 mg，17%)。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.81-1.97 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 3.19 (tt, 1H), 3.63 (td, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.04-4.12 (m, 2H), 4.38 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
實例90：2-[1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1081
在15℃下，將1,1-二氟-2-碘乙烷(19.8 mg，0.103 mmol)添加至2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備100，20 mg，0.051 mmol)及K2 CO3 (14.3 mg，0.103 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液中且將混合物在80℃下攪拌1 h。藉由過濾移除固體，且將濾液在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化，且將所得殘餘物藉由製備型HPLC (柱：Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 μm；溶劑：MeCN-H2 O (+10 mM NH4 HCO3 )；梯度(有機%) 35-65)純化，以得到呈白色固體之2-[1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(4.4 mg，19%)。LCMS m/z = 474 [M+Na]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.65 (t, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 3H), 4.34-4.40 (m, 2H), 5.72-6.02 (m, 1H), 6.46-6.75 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.07 (s, 1H)。 實例91：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。
Figure 02_image1083
在-80℃下，將n-BuLi (0.652 mL，於己烷中2.5M)添加至在THF (15 mL)中之6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(235 mg，1.63 mmol)中。使混合物升溫至-30℃，添加在THF (4 mL)中之8-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備62，187.5 mg，0.542 mmol)且將混合物在-30℃下攪拌20 min，然後在rt下攪拌隔夜。將反應在真空中蒸發至乾，且將殘餘物用含有乙酸(98 mg，1.63 mmol)之水(10 mL)稀釋並用EtOAc (2×15 mL)萃取。將合併之萃取物在真空中蒸發至乾，且將殘餘物藉由製備型HPLC (SunFire 100*19mm 5 μm；H2 O-MeOH；58%)純化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(29.8 mg，14%產量)。LCMSm/z = 389 (M+H)+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.21 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.66 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.78 (s, 1H)。 實例92：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1085
在-78℃下，將n-BuLi (0.6 mL，於己烷中2.5M)添加至在THF (3 mL)中之6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(100 mg，0.7 mmol)中，並將混合物攪拌30 min，之後添加在THF (4 mL)中之7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備59，53 mg，0.2 mmol)，且將混合物在rt下攪拌隔夜。將反應在真空中蒸發至乾，且將其藉由製備型HPLC (SunFire 100*19mm 5 μm；H2 O-MeOH；58%)純化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(10.4 mg，12%產量)。LCMSm/z = 431 (M+H)+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.39-1.63 (m, 6H), 1.75-1.89 (m, 2H), 2.02 (d, 2H), 2.87-3.00 (m, 1H), 3.55 (t, 2H), 4.06 (d, 2H), 4.62-4.95 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.72 (s, 1H)。 實例93：7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1087
在-78℃下，將n-BuLi (0.4 mL，於己烷中2.5M)添加至在THF (5 mL)中之6-甲氧基吡啶-2-胺(156 mg，0.491 mmol)中，並將混合物攪拌30 min，之後添加在THF (4 mL)中之7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備59，100 mg，0.3 mmol)，且將混合物在rt下攪拌隔夜。將反應在真空中蒸發至乾，且將其藉由製備型HPLC (XBridge C18 100x19mm，5μm，MeOH/H2 O + 0.1% NH4 OH改質劑；梯度(有機%) 0-100)純化，以得到7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(24.4 mg，12%產量)。LCMSm/z = 411 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.49 (d, 6H), 1.59-1.73 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 2.82-2.97 (m, 1H), 3.46 (td, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.89-5.15 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.60-7.85 (m, 3H), 9.17 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 實例94：2-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1089
在-78℃、Ar下，將n-BuLi (0.28 mL，於己烷中2.5M)添加至在THF (40 mL)中之6-甲氧基吡啶-2-胺(103 mg，0.83 mmol)中。將混合物在-78℃下攪拌30 min，並添加2-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備117，95 mg，0.276 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，且將混合物在rt下攪拌隔夜。將反應混合物用NH4Cl稀釋，且將有機相在真空中蒸發至乾，且將殘餘物藉由製備型HPLC (XBridge C18 100x19mm，5μm，梯度0-100% MeOH 與H2 O及0.1% NH4 OH改質劑)純化，以得到2-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(86 mg，71%產量)。LCMSm/z = 437 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.57 (d, 6H), 1.64-1.96 (m, 6H), 1.97-2.04 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.85 (d, 3H), 4.48 (br s, 2H), 4.74-4.86 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.50 (s, 1H)。 實例95：2-(二氟甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。
Figure 02_image1091
部分A. 在60℃下，將2-(二氟甲基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備55，100 mg，370 μmol)及LiOH (17.7 mg，0.74 mmol)於THF (2 mL)及H2 O (2 mL)中之混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中蒸發至乾，且將殘餘物溶解於H2 O (5 mL)並用DCM (5 mL)洗滌。將水層酸化至pH 4-5並蒸發至乾，得到呈與LiCl之混合物之2-(二氟甲基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於部分B中。LCMS m/z = 257 [M+H]+
部分B. 在70℃下，將2-(二氟甲基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(部分A；120 mg，0.468 mmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(67.5 mg，0.468 mmol)、2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(239 mg，0.937 mmol)、TEA (142 mg，1.41 mmol)及MeCN (10 mL)之混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中蒸發至乾，用H2 O稀釋且用CHCl3 (3×10 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )並在真空中蒸發至乾，且將殘餘物藉由製備型HPLC (XBridge C18 100*19mm 5 μm；NH4 OH-MeOH/NH3 ；有機%：50-100)純化，以得到2-(二氟甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(8.4 mg 4.7%)。LCMS = m/z = 383 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.63 (t, 3H), 4.27- 4.47 (m, 2H), 6.44-7.00 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)。 實例96：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1093
將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78，85 mg，0.269 mmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(38.7 mg，0.269 mmol)、2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(137.3 mg，0.538 mmol )及TEA (81.57 mg，0.806 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物在70℃下加熱隔夜。將反應混合物在真空中蒸發至乾，且將殘餘物溶解於EtOAc (2 mL)中並洗滌(NaHCO3 ，5 mL)。將合併之有機物在真空中蒸發至乾且藉由HPLC (XBridge C18 100x19mm，5μm，梯度0-100% MeOH與H2 O及0.1% NH4 OH改質劑)純化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(45.1 mg，38%產量)。LCMSm/z = 443 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.16-1.58 (m, 9H), 1.75 (dd, 2H), 1.99 (dd, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.82-5.04 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.86 (s, 1H)。 實例97：7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1095
將7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78，85 mg，0.269 mmol)、6-甲氧基吡啶-2-胺(33.4 mg，0.269 mmol)、2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(137.3 mg，0.538 mmol)及TEA (81.6 mg，0.806 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物在70℃下加熱隔夜。將反應混合物在真空中蒸發至乾，且將殘餘物溶解於EtOAc (5 mL)中並洗滌(NaHCO3 ，3 mL)。將合併之有機物在真空中蒸發至乾且藉由HPLC (XBridge C18 100x19mm，5μm，梯度0-100% MeOH與H2 O及0.1% NH4 OH改質劑)純化，以得到7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(37 mg，31%產量)。LCMSm/z = 423 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42 (s, 3H), 1.49 (d, 6H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.93-5.06 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.58-7.88 (m, 3H), 9.17 (s, 1H), 10.61 (s, 1H)。 實例98：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1097
將2-(1,1-二氟乙基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備77，350 mg，1.23 mmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(177 mg，1.23 mmol)、2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(628 mg，2.46 mmol)及TEA (373 mg，3.69 mmol)於MeCN (10 mL)中之混合物在70℃下加熱隔夜。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (4×25 mL)萃取。將合併之萃取物洗滌(50 mL H2 O及50 mL鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，在真空中蒸發至乾且將殘餘物藉由HPLC (XBridge C18 100x19mm，5μm，梯度0-100% MeOH與H2 O及0.1% NH4 OH改質劑)純化，以得到呈白色固體之2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(77 mg，15%)。LCMSm/z = 411 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42 (d, 6H), 2.01 (t, 3H), 4.92-4.95 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.88 (s, 1H)。 實例99-101
標題化合物係以類似於針對實例98所述之方式，使用如下表中所示之適當的羧酸及胺來製備：
實例 名稱/結構/酸/胺 QC資料/產量
99    2-(二氟甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1099
酸：2-(二氟甲基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備76)胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺		 XBridge C18 100x19mm，5μm，梯度0-100% MeOH與H2 O及0.1% NH4 OH改質劑。 白色固體(29 mg，6%)。 LCMS m/z = 397 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43 (d, 6H), 4.87-4.98 (m, 1H), 6.69-7.32 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.91 (s, 1H)。
100    2-(二氟甲基)-7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1101
酸：2-(二氟甲基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備76) 胺：6-甲氧基吡啶-2-胺		 XBridge C18 100x19mm，5μm，梯度0-100% MeOH與H2 O及0.1% NH4 OH改質劑。 白色固體(44 mg，11%)。 LCMS m/z = 377 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.49 (d, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.86-5.15 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.92-7.26 (m, 2H), 7.71-7.90 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.61 (s, 1H)。
101    2-(1,1-二氟乙基)-7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1103
酸：2-(1,1-二氟乙基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備77)胺：6-甲氧基吡啶-2-胺		 XBridge C18 100x19mm，5μm，梯度0-100% MeOH與H2 O及0.1% NH4 OH改質劑。 白色固體(61 mg，13%)。 LCMS m/z = 391 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.49 (d, 6H), 2.02 (t, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.87-5.13 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.65-7.90 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.60 (s, 1H)。
實例102：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1105
部分A. 將NaOH (12.7 mg，0.309 mmol)於H2 O (2 mL)中之溶液添加至7-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備61，73 mg，0.237 mmol) MeOH (3 mL)中，並將混合物在rt下攪拌24 h。添加HCl (10 M，0.31 mL，0.31 mmol)，並將混合物蒸發至乾且未經任何純化即用於部分B中。
部分B. 將6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(17.3 mg，0.12 mmol)、2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(61.2 mg，0.239 mmol)及TEA (36.4 mg，0.359 mmol)添加至在MeCN (2 mL)中之部分A之殘餘物且將混合物在70℃下攪拌隔夜。將冷卻之混合物蒸發至乾，溶解於EtOAc (5 mL)中，洗滌(水性NaHCO3 ，3 mL)，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由HPLC (XBridge C18 100x19mm，5μm，梯度0-100% MeOH與H2 O及0.1% NH4 OH改質劑)純化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(15 mg，30%產量)。LCMS m/z = 419 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (d, 6H), 1.73-2.00 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 4.91-5.01 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.86 (s, 1H)。 實例103：7-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1107
7-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係以類似於實例107之方式，使用7-異丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備61)及6-甲氧基吡啶-2-胺來製備。LCMSm/z = 399 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.49 (d, 6H), 1.79-2.00 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.87-5.09 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.50-7.92 (m, 3H), 9.16 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)。 實例104-116
標題化合物係使用以下以100 mg規模(產物)進行之方案平行製備。將適當的胺(1.0當量)及DIPEA (2.5當量+1.0當量/胺鹽之各酸當量)添加至 7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備75)(1.0當量)於無水MeCN (0.5 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5 min，接著添加Mukaiyama氏試劑(1.0當量)，並將反應在100℃下攪拌6 h。將所得混合物用MeOH (1.0 mL)稀釋並攪拌，直至觀察到澄清溶液，過濾且將濾液藉由製備型HPLC (Waters SunFire C18 19 x 100 mm 5 μm；梯度混合物H2 O-MeOH或H2 O-MeCN作為移動相，如下表中所說明)純化。
實例 結構/名稱/HPLC 胺/產量/資料
104   
Figure 02_image1109
N-(4-乙基噻唑-5-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-80		 4-乙基噻唑-5-胺 產量：12.7 mg LCMS m/z = 387 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.37 (t, 3H), 2.91-3.08 (m, 1H), 1.82 (qd, 2H), 2.03 (d, 2H), 2.81 (q, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。
105   
Figure 02_image1111
7-甲氧基-N-(4-甲基噻唑-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-80L		 4-甲基噻唑-5-胺 產量：42.8 mg LCMS m/z = 373 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.70-1.77 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.34 (s, 1H),
106   
Figure 02_image1113
N-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：60-100		 5-氟-2-異丙氧基苯胺 產量：9.0 mg LCMS m/z = 428 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42 (d, 6H), 1.74 (qd, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.68 (hept, 1H), 6.74 (td, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)。
107   
Figure 02_image1115
N-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-90		 2,3-二氫苯并呋喃-4-胺 產量：71.9 mg LCMS m/z = 394 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.71-1.80 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.60 (t, 2H), 6.51 (d, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.69 (s, 1H)。
108   
Figure 02_image1117
7-甲氧基-N-(3-甲基異噻唑-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-80		 3-甲基異噻唑-4-胺 產量：15.9 mg LCMS m/z = 373 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.63-1.71 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.10 (s, 1H)。
109   
Figure 02_image1119
N-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：60-100		 4-氟-2-異丙氧基苯胺 產量：21.8 mg LCMS m/z = 428 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.45 (d, 6H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.75 (hept, 1H), 6.60-6.69 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.48-8.56 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.10 (s, 1H)。
110   
Figure 02_image1121
N-(2-氟-3-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：55-95		 2-氟-3-甲基苯胺 產量：35.6 mg LCMS m/z = 384 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.67-1.81 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 6.93 (t, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.10-10.15 (m, 1H)。
111   
Figure 02_image1123
N-(4-氯噻吩-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 4-氯噻吩-3-胺 產量：2.4 mg LCMS m/z = 392 [M+H]+   
112   
Figure 02_image1125
N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：60-100		 5-氯-2-甲氧基苯胺 產量：14.2 mg LCMS m/z = 416 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.67-1.80 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.51-8.56 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)。
113   
Figure 02_image1127
N-(2,3-二氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：65-90		 2,3-二氟苯胺 產量：13.9 mg LCMS m/z = 388 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.67-1.80 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)，
114   
Figure 02_image1129
N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：60-100		 3-氯-2-氟苯胺 產量：65.1 mg LCMS m/z = 404 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.61-1.73 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.03-8.11 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)。
115   
Figure 02_image1131
N-(2-氯-3-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：60-100		 2-氯-3-甲基苯胺 產量：10.8 mg LCMS m/z = 400 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.74 (qd, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)。
116   
Figure 02_image1133
7-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 6-甲基苯胺 產量：19 mg；19% LCMS m/z = 367 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.66-1.81 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.42-3.56 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)。
實例117-203
標題化合物係使用以下以100 mg規模(產物)進行之方案平行製備。將適當的胺(1.0當量)添加至7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備75，1.0當量)、EDC (1當量)及HOAt (1當量)於DMSO (0.5 mL)中之混合物中。將所得混合物攪拌5 min，接著添加TEA (1.1當量 + 1當量/胺鹽之各酸當量)。將反應混合物在rt下攪拌24 h。在如藉由LCMS所示，消耗了所有起始材料之後，將所得混合物過濾且將濾液藉由製備型HPLC (Waters SunFire C18 19 x 100 mm 5 μm；梯度混合物H2 O-MeOH或H2 O-MeCN作為移動相，如以下表中所說明)純化，以得到標題化合物。
實例 結構/名稱/HPLC 胺/產量/資料
117   
Figure 02_image1135
N-(7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH/ 梯度(有機%)：30-80		 7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-2-胺 產量：7.7 mg，7% LCMSm/z = 406 [M+H]+   
118   
Figure 02_image1137
7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 5,6,7,8-四氫萘-1-胺 產量：7.6 mg，8% LCMSm/z = 406 [M+H]+   
119   
Figure 02_image1139
N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3,5-二氯-4-甲基苯胺 產量：36 mg，34% LCMSm/z = 438 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.66–1.77 (m, 2H), 1.89–1.97 (m, 2H), 2.83–2.91 (m, 1H), 3.42–3.52 (m, 2H), 3.90–3.98 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 10.10 (s, 1H)。
120   
Figure 02_image1141
7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(2,3,5-三氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 2,3,5-三氟l苯胺 產量：5.5 mg，5% LCMSm/z = 406 [M+H]+   
121   
Figure 02_image1143
N-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 2,3-二氫-1H-茚-4-胺 產量：23 mg，23% LCMSm/z = 392 [M+H]+   
122   
Figure 02_image1145
7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-(1,1,2-三氟乙基)苯胺 產量：19 mg，19% LCMSm/z = 434 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.69–1.77 (m, 2H), 1.90–1.98 (m, 2H), 2.87–2.91 (m, 1H), 3.42–3.52 (m, 2H), 3.91–3.98 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.72 (t, 1H), 4.84 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)。
123   
Figure 02_image1147
外消旋-N-((3R,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 外消旋-(3R,4S)-4-氟四氫呋喃-3-胺 產量：30%，29% LCMSm/z = 364 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.66-1.78 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.97-4.06 (m, 4H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.59-4.74 (m, 1H), 5.15-5.31 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
124   
Figure 02_image1149
7-甲氧基-N-(4-氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1’-環丁]-7-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 4-氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1’-環丁]-7-胺 產量：35 mg，33% LCMSm/z = 412 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.66-1.78 (m, 5H), 1.78-1.88 (m, 3H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.05-2.21 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.60-3.78 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.98-4.03 (m, 3H), 4.03-4.27 (m, 2H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.83-8.04 (m, 1H), 8.89-9.00 (m, 1H)。
125   
Figure 02_image1151
N-(3-(二氟甲基)苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-二氟甲基苯胺 產量：6.3 mg，6.3% LCMSm/z = 402 [M+H]+   
126   
Figure 02_image1153
7-甲氧基-N-(螺[2.5]辛-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 螺[2.5]辛-5-胺 產量：7.1 mg，7% LCMSm/z = 384 [M+H]+   
127   
Figure 02_image1155
N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 4,6-二甲基吡啶-2-胺 產量：10.2 mg，10% LCMSm/z = 381 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.67-1.80 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.89 (tt, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)。
128   
Figure 02_image1157
N-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 2-乙基-5-氟吡啶-3-胺 產量：10.6 mg，11.7% LCMSm/z = 399 [M+H]+   
129   
Figure 02_image1159
N-(3-氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 3-氟-2-甲基苯胺 產量：7.1 mg，6.7% LCMSm/z = 384 [M+H]+   
130   
Figure 02_image1161
7-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫-1,4-環氧基萘-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 1,2,3,4-四氫-1,4-環氧基萘-5-胺 產量：8.1 mg，8.5% LCMSm/z = 420 [M+H]+   
131   
Figure 02_image1163
7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 2-甲基吡啶-3-胺 產量：36.4 mg，33% LCMSm/z = 367 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.67-1.81 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.81-2.94 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.81 (s, 1H)。
132   
Figure 02_image1165
N-(4-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：45-70		 4-氟吡啶-2-胺 產量：8.3 mg，8% LCMSm/z = 371 [M+H]+   
133   
Figure 02_image1167
N-(3,5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3,5-二氯苯胺 產量：18 mg，18% LCMSm/z = 420 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.73 (qd, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.88 (tt, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.88 (s, 1H), 10.13 (s, 1H)。
134   
Figure 02_image1169
7-甲氧基-N-(3-甲基環丁基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 3-甲基環丁基胺 產量：12.3 mg，13% LCMSm/z = 344 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.10-1.24 (m, 3H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.14-2.43 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.19-4.59 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.89-8.03(m, 1H), 8.83-8.88 (m, 1H)。
135   
Figure 02_image1171
7-甲氧基-N-(4-甲基噻吩-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 4-甲基噻吩-3-胺 產量：6 mg，6% LCMSm/z = 372 [M+H]+   
136   
Figure 02_image1173
7-甲氧基-N-(3-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺 產量：14.5 mg，15% LCMSm/z = 422 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.74-1.89 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 3H), 2.82-2.93 (m, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, 2H), 4.70-4.77 (m, 1H), 5.57-5.65 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.95 (s, 1H)。
137   
Figure 02_image1175
7-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-N-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3,4,5-三氟苯胺 產量：28.6 mg，26% LCMSm/z = 406 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.73 (qd, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 2.81-2.95 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)。
138   
Figure 02_image1177
N-異噻唑-4-基-7-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 異噻唑胺 產量：36 mg，35% LCMSm/z = 359 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.66-1.81 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.47 (td, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)。
139   
Figure 02_image1179
N-(3-氟環己基)-7-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 3-氟環己基胺 產量：29 mg，28% LCMSm/z = 376 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.35-1.53 (m, 2H), 1.53-1.68 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 3H), 1.80-1.98 (m, 4H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.03-4.17 (m, 1H), 4.67-5.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.74-8.24 (m, 1H), 8.85-8.94 (m, 1H)。
140   
Figure 02_image1181
N-(2-異丁基苯基)-7-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 2-異丁基苯胺 產量：15.5 mg，15% LCMSm/z = 408 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 0.93 (d, 6H), 1.76-1.95 (m, 3H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.51 (d, 2H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.99-4.16 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)。
141   
Figure 02_image1183
N-[3-(氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-氟甲基苯胺 產量：18.4 mg, 19% LCMSm/z = 384 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.73 (qd, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.89 (tt, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 5.38 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)。
142   
Figure 02_image1185
7-甲氧基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 2-甲基-3-三氟甲基苯胺 產量：19.5 mg，19% LCMSm/z = 434 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.67-1.81 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。
143   
Figure 02_image1187
7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(間甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-甲基苯胺 產量：50 mg，47% LCMSm/z = 366 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.67-1.79 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 8.92 (s, 1H), 9.80 (s, 1H)。
144   
Figure 02_image1189
N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-氯苯胺 產量：49 mg，47% LCMSm/z = 386 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.67-1.80 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.94 (d, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.03 (s, 1H)。
145   
Figure 02_image1191
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-(1,1-二氟乙基)苯胺 產量：7.8 mg，8% LCMSm/z = 416 [M+H]+
146   
Figure 02_image1193
7-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 2-胺基吡啶 產量：9.3 mg，9.8% LCMSm/z = 353 [M+H]+   
147   
Figure 02_image1195
N-(2-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 2-氟苯胺 產量：25.4 mg，26.8% LCMSm/z = 370 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.67-1.80 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.09-4.14 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.43 (t, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)。
148   
Figure 02_image1197
N-(2-環丙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 2-環丙基吡啶-3-胺 產量：24 mg，26% LCMSm/z = 393 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 0.97-1.04 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.02 (s, 1H)。
149   
Figure 02_image1199
外消旋-N-((1R,5R)-雙環[3.1.0]己-1-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 外消旋-(1R,5R)-雙環[3.1.0]己-1-胺鹽酸鹽 產量：7.5 mg，7% LCMSm/z = 356 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.73-0.79 (m, 2H), 1.17-1.29 (m, 1H), 1.40-1.47 (m, 1H), 1.61-1.77 (m, 4H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 1H), 2.86 (tt, 1H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)。
150   
Figure 02_image1201
N-(4-異丙基噻唑-5-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 4-異丙基噻唑-5-胺 產量：9.3 mg，9% LCMSm/z = 401 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.33 (d, 6H), 1.74 (qd, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.15 (hept, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)。
151   
Figure 02_image1203
N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-氟-5-甲氧基苯胺 產量：9.5 mg，10% LCMSm/z = 400 [M+H]+   
152   
Figure 02_image1205
N-(3,5-二氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3,5-二氟苯胺 產量：19.5 mg，21% LCMSm/z = 388 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.73 (qd, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.59-6.68 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)。
153   
Figure 02_image1207
N-(2,3-二甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 2,3-二甲基苯胺 產量：9.7 mg，9% LCMSm/z = 380 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.68-1.80 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.89 (tt, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。
154   
Figure 02_image1209
外消旋-N-((1R,2S)-2-環丁基環丙基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 外消旋-(1R,2S)-2-環丁基環丙-1-胺 產量：45.1 mg，46% LCMSm/z = 370 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 0.56-0.65 (m, 1H), 0.65-0.74 (m, 1H), 1.01-1.08 (m, 1H), 1.64-1.87 (m, 6H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 3.90-3.94 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.87 (s, 1H)。
155   
Figure 02_image1211
外消旋-7-甲氧基-N-((1R,2R)-2-甲氧基環己基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 外消旋-(1R,2R)-2-甲氧基環己-1-胺 產量：32.7 mg，32% LCMSm/z = 388 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.21-1.46 (m, 4H), 1.60-1.64 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 3H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.46 (td, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.89-3.97 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.90 (s, 1H)。
156   
Figure 02_image1213
N-(異噻唑-5-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 異噻唑-5-胺 產量：11.8 mg，12.8% LCMSm/z = 359 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.75-1.89 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.54 (td, 2H), 4.01-4.09 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 6.87-6.93 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.62 (s, 1H)。
157   
Figure 02_image1215
7-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 3-甲氧基苯胺 產量：35.3 mg，35% LCMSm/z = 382 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.75-1.90 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 1H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.02-4.06 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 3H), 6.69 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)。
158   
Figure 02_image1217
7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-三氟甲基苯胺 產量：32.9 mg，31% LCMSm/z = 420 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.70-1.80 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.94 (d, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)。
159   
Figure 02_image1219
N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-二氟甲基-4-氟苯胺 產量：8.0 mg LCMSm/z = 420 [M+H]+   
160   
Figure 02_image1221
7-甲氧基-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 2-甲基-3-甲氧基苯胺 產量：5.5 mg，5% LCMSm/z = 396 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.71-1.80 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)。
161   
Figure 02_image1223
7-甲氧基-N-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 (1s,4s)-4-甲氧基環己-1-胺 產量：9.6 mg LCMSm/z = 388 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.29-1.39 (m, 4H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 4H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.87 (s, 1H)。
162   
Figure 02_image1225
N-(色原烷-8-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：0-100		 色原烷-8-胺 產量：32.8 mg，32% LCMSm/z = 408 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.67-1.81 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.33-4.40 (m, 2H), 6.71-6.82 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)。
163   
Figure 02_image1227
N-(3-環丙基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-環丙基苯胺 產量：18.1 mg，17% LCMSm/z = 392 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 0.67-0.75 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.55 (td, 2H), 4.02-4.06 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)。
164   
Figure 02_image1229
N-(3-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-(二氟甲基)-4,5-二氟苯胺 產量：20.7 mg，21% LCMSm/z = 438 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.69-1.80 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.91-7.23 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.75-7.80 (8.89 (s, 1H), m, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 10.21 (s, 1H)。
165   
Figure 02_image1231
N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-氟苯胺 產量：32 mg LCMSm/z = 370 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.67-1.81 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.80 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)。
166   
Figure 02_image1233
7-甲氧基-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 2-甲氧基-3,5-二甲基苯胺 產量：7.5 mg，7% LCMSm/z = 410 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.74 (qd, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.47 (td, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.34 (s, 1H)。
167   
Figure 02_image1235
N-(2-乙基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 2-乙基苯胺 產量：14.8 mg，15% LCMSm/z = 380 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.28 (t, 3H), 1.83 (qd, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.90-3.03 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.01-4.09 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。
168   
Figure 02_image1237
N-(2-異丙氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺, 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 2-異丙氧基苯胺 產量：6.0 mg，6% LCMSm/z = 410 [M+H]+   
169   
Figure 02_image1239
N-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-(二氟甲基)-5-氟苯胺鹽酸鹽 產量：16.2 mg，17% LCMSm/z = 420 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.67-1.80 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.71-7.04 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。
170   
Figure 02_image1241
N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 3-氯-2-甲氧基苯胺 產量：13.3 mg，12% LCMSm/z = 416 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.82 (qd, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.43-8.50 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)。
171   
Figure 02_image1243
N-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：60-95		 5-氯-4-甲基噻唑-2-胺 產量：16.5 mg，16% LCMSm/z = 407 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.67-1.79 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.88 (tt, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 6.99 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.41 (s, 1H)。
172   
Figure 02_image1245
N-(3-氯-5-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-氯-5-氟苯胺 產量：14.1 mg，16% LCMSm/z = 404 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +CCl4 ) δ: 1.67-1.79 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 10.16 (s, 1H)。
173   
Figure 02_image1247
N-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：45-70		 2-氯-3-氟苯胺 產量：9.4 mg，9% LCMSm/z = 404 [M+H]+   
174   
Figure 02_image1249
N-(3-氯-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-氯-3-甲基苯胺 產量：8.4 mg，8% LCMSm/z = 400 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.68-1.80 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.89 (tt, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。
175   
Figure 02_image1251
N-(2,3-二甲基環己基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 2,3-二甲基環己基胺 產量：8.8 mg，9% LCMSm/z = 386 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 0.89-1.01 (m, 6H), 1.02-1.08 (m, 1H), 1.19-1.27 (m, 1H), 1.32-1.57 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 3H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.91-3.50 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.96-4.06 (m, 3H), 6.89-6.98 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.54-7.80 (m, 1H), 8.84-8.92 (m, 1H)。
176   
Figure 02_image1253
N-(3-氟-5-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3-氟-5-甲基苯胺 產量：29.6 mg，32% LCMSm/z = 384 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.73 (qd, 2H), 1.93 (d, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.80-2.96 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)。
177   
Figure 02_image1255
外消旋-N-((1R,3S)-3-環丙基環己基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 內消旋-(1R,3S)-3-環丙基環己-1-胺鹽酸鹽 產量：5.6 mg，6% LCMSm/z = 398 [M+H]+   
178   
Figure 02_image1257
N-(3,5-二甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 3,5-二甲基苯胺 產量：45.7 mg，41% LCMSm/z = 380 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.69-1.80 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.94 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.72 (s, 1H)。
179   
Figure 02_image1259
N-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：50-100		 2,3-二氫苯并呋喃-7-胺 產量：27.4 mg，28% LCMSm/z = 394 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.70-1.77 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.30 (t, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.69 (t, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)。
180   
Figure 02_image1261
N-(異色原烷-5-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 異色原烷-5-胺鹽酸鹽 產量：6.8 mg LCMSm/z = 408 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.73 (qd, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.91-3.96 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)。
181   
Figure 02_image1263
N-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 3,4-二氟-2-甲基苯胺 產量：5.7 mg，5% LCMSm/z = 402 [M+H]+   
182   
Figure 02_image1265
N-(1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：0-100		 3-胺基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮 產量：94.4 mg；94% LCMSm/z = 397 [M+H]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.67-1.79 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.82-2.96 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 6.11 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.72 (s, 1H)。
183   
Figure 02_image1267
7-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：0-100		 1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-胺 產量：75.2 mg；75% LCMSm/z = 383 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.67-1.79 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 6.22 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.82 (s, 1H)。
184   
Figure 02_image1269
N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-胺 產量：8.4 mg；8.4% LCMSm/z = 396 [M+H]+   
185   
Figure 02_image1271
N-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：0-100		 1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-胺 產量：48 mg；48% LCMSm/z = 397 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.30-1.38 (m, 3H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.99-4.09 (m, 2H), 6.24 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)。
186   
Figure 02_image1273
N-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺 產量：46 mg；46% LCMS m/z = 397 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.71-0.78 (m, 2H), 1.04-1.13 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 3H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)。
187   
Figure 02_image1275
N-(2-異丙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 2-異丙基吡啶-3-胺 產量：38 mg；38% LCMS m/z = 395 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.31 (d, 6H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 1H), 3.28 (hept, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.27-8.33 (m, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)。
188   
Figure 02_image1277
N-(6-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 6-羥基-2-甲氧基吡啶-3-胺 產量：9.5 mg；9.5% LCMS m/z = 399 [M+H]+   
189   
Figure 02_image1279
N-(2-羥基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：0-100		 2-羥基吡啶-3-胺 產量：79 mg；79% LCMS m/z = 369 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.69-1.81 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 6.19 (t, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 11.91 (s, 1H)。
190   
Figure 02_image1281
N-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-胺 產量：14 mg；14% LCMS m/z = 388 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.72-1.90 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.96 (tt, 1H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.01-4.09 (m, 5H), 4.27 (t, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.78 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)。
191   
Figure 02_image1283
N-(1-環戊基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：0-100		 1-環戊基-1H-吡唑-3-胺 產量：53 mg；53% LCMS m/z = 410 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.66-1.80 (m, 4H), 1.82-1.93 (m, 3H), 1.93-2.03 (m, 3H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.56-4.58 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)。
192   
Figure 02_image1285
N-(1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：0-100		 1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-胺 產量：25 mg；25% LCMS m/z = 411 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.40 (d, 6H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 5.20 (hept, 1H), 6.29 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.86 (s, 1H)。
193   
Figure 02_image1287
7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：0-100		 2-甲氧基吡啶-3-胺 產量：56 mg；56% LCMS m/z = 383 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.66-1.81 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 6.94 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。
194   
Figure 02_image1289
N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：20-70		 1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺 產量：48 mg；48% LCMS m/z = 370 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.67-1.80 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.86-2.90 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.27-9.31 (m, 1H)。
195   
Figure 02_image1291
7-甲氧基-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 3-甲氧基吡啶-4-胺 產量：6.8 mg；6.8%LCMS m/z = 383, [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.71-1.77 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.61 (s, 1H)。
196   
Figure 02_image1293
N-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：0-100		 2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-胺 產量：60 mg；60% LCMS m/z = 433 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.70-1.80 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.62-4.75 (m, 2H), 6.40 (t, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)。
197   
Figure 02_image1295
N-(1-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：0-100		 1-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺 產量：54 mg；54% LCMS m/z = 418 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.67-1.79 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.23-4.31 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)。
198   
Figure 02_image1297
7-甲氧基-N-(2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：0-100		 3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮產量：75 mg；54% LCMS m/z = 451 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.66-1.80 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.91 (q, 2H), 6.32 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.82 (s, 1H)。
199   
Figure 02_image1299
N-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：20-70		 5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺 產量：50 mg；50% LCMS m/z = 384 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CCl4 ) δ: 1.21 (t, 3H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.70 (q, 2H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.29 (s, 1H)。
200   
Figure 02_image1301
N-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：40-90		 2-異丙氧基吡啶-3-胺 產量：5 mg；5% LCMS m/z = 411 [M+H]+   
201   
Figure 02_image1303
7-甲氧基-N-(3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-胺 產量：6 mg；6% LCMS m/z = 397 [M+H]+   
202   
Figure 02_image1305
N-(6-(羥基甲基)吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺，溶劑：H2 O-MeOH 梯度(有機%)：30-80		 6-(羥甲基)吡啶-2-胺產量：5.4 mg；5.4% LCMS m/z = 383 [M+H]+   
203   
Figure 02_image1307
7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺		 6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 LCMS m/z = 421 [M+H]+   
實例204：7-甲氧基-N-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1309
向8 mL小瓶中之7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備75，68.3 mg，0.25 mmol)及N-甲基-咪唑(60.9 mg，0.74 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物中添加MsCl (28.3 mg，0.25 mmol)且將混合物在50℃下攪拌30 min。向所得混合物中添加吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(36.1 mg，0.25 mmol)且將小瓶密封並在100℃下攪拌6 h。將反應混合物在真空中蒸發至乾，且將殘餘物溶解於DMSO (0.5 mL)中並過濾。將濾液藉由製備型HPLC (Waters SunFire C18 19*100 5 μm柱；H2 O-MeCN；有機% 30-80)純化，以得到7-甲氧基-N-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(4 mg，4%)。LCMS m/z = 405 [M+H]+ ； 實例205：N-色原烷-8-基-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1311
在rt下，向2打蘭小瓶中之8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備74A及B，82 mg，0.296 mmol)、色原烷-8-胺(88.4 mg，0.592 mmol)及DIPEA (191 mg，1.48 mmol)於EtOAc (4 mL)中之混合物中添加T3P® (於EtOAc中50 wt.%)® (529 μL，0.888 mmol，50%純度)。將小瓶加蓋並在22℃下攪拌隔夜。將冷卻之反應在EtOAc與H2 O之間分配，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC (SunFire C18柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度(有機%)：10-70)純化，以得到呈白色固體之N-色原烷-8-基-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽(7.8 mg，6.5%)。LCMS m/z = 393 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.79-1.97 (m, 3H), 2.06-2.16 (m, 5H), 2.86 (t, 3H), 3.02-3.32 (m, 11H), 3.62 (td, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 3H), 4.32-4.39 (m, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.30-8.39 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。 實例206及207：N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1313
及 N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-乙氧基-2-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1315
部分A. 在rt下，向2打蘭小瓶中之8-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸及8-羥基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備74A及74B，68.4 mg，0.247 mmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(53 mg，0.370 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物中添加T3P® (於EtOAc中50 wt.%)® (785 mg，1.23 mmol，50%純度)。將小瓶加蓋並於加熱組中在80℃下攪拌隔夜。將冷卻之混合物在EtOAc與H2 O之間分配，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中蒸發至乾且將殘餘物藉由製備型HPLC (SunFire C18柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度(有機%)：10-70)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(實例206，N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽)(15 mg，15%產量)及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-羥基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺，其用於以下部分B中。LCMS m/z = 404 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.83-1.97 (m, 2H), 2.12 (br dd, 2H), 3.29 (tt, 1H), 3.65 (td, 2H), 4.09-4.22 (m, 2H), 4.30-4.43 (m, 3H), 6.48-6.76 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.73-8.84 (m, 1H), 9.96 (s, 1H)。
部分B. 將小瓶中之N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-羥基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(23.8mg，0.061 mmol)、K2 CO3 (42.24 mg，0.305 mmol)及EtI (9.53 mg，0.061 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物加蓋並在100℃下加熱隔夜。將混合物通過Celite®墊過濾且將濾液在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由質量定向之製備型HPLC (SunFire C18柱，60 mL/min流速，MeCN/H2 O/0.1% TFA；梯度(有機%) 10-70)純化，以得到N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-乙氧基-2-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽(實例207，3.4 mg，10.5%產量)。LCMS m/z = 418 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.59-1.70 (m, 3H), 1.86 (br d, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 3.26 (br d, 1 H), 3.57-3.68 (m, 2H), 4.13 (br d, 2H), 4.74-4.87 (m, 2H), 6.44-6.79 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.50-8.59 (m, 1H), 8.69-8.77 (m, 1H)。 實例208-211
標題化合物係以類似於針對實例206及207所述之方式，使用如下表中所示之適當的胺來製備：
實例 名稱/結構 胺/產量/資料
208 (部分A) 209 (部分B)    部分A：8-甲氧基-N-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1317
部分B：8-乙氧基-N-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1319
 胺：2-甲氧基吡啶-3-胺 部分A。 白色固體(16.2 mg，16%)。 LCMS m/z = 384 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.81-1.97 (m, 2H), 2.12 (br dd, 2H), 3.28 (tt, 1H), 3.65 (td, 2H), 4.10-4.21 (m, 5H), 4.28-4.40 (m, 3H), 7.07 (dd, 1H), 7.59-7.69 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.68-8.78 (m, 1H), 8.82 (dd, 1H), 9.59 (br s, 3H), 10.09 (s, 1H)。 部分B。 產量：1.2 mg，1.5% LCMS m/z = 398 [M+H]+
210 211 (部分B)    部分A：N-茚滿-4-基-8-甲氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image1321
部分B：N-茚滿-4-基-8-乙氧基-2-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽。
Figure 02_image1323
  		 胺：2,3-二氫-1H-茚-4-胺。 部分A。 白色固體(9.9 mg，8.7%)。LCMS m/z = 393 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.88 (qd, 2H), 2.10 (br dd, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.94-3.08 (m, 4H), 3.23 (tt, 1H), 3.62 (td, 2H), 4.14 (dd, 2H), 4.26-4.35 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 1H), 7.59-7.72 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.75-8.83 (m, 1H), 9.51 (s, 1H)。 部分B。 產量：2.9 mg，4% LCMS m/z = 407 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.62 (t, 3H), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.91-3.09 (m, 4H), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.63 (td, 2H), 4.14 (dd, 2H), 4.72 (q, 2H), 7.12 (d, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.12 (d, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 9.46 (s, 1H)。
實例212：N-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1325
TFA
在rt下，向2打蘭小瓶中之7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備75，150 mg，0.543 mmol)、3-胺基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(製備139，84.9 mg，0.597 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物中添加T3P® (於EtOAc中50 wt.%)® (1.73 g，2.71 mmol，50%純度)。將小瓶加蓋並在22℃下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc及H2 O稀釋，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由質量定向之製備型HPLC (Sunfire Prep C18 5μm 30x50mm；10%-70% MeCN/H2 O + 0.1% TFA)純化，以得到呈白色固體之N-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽(9.1 mg，4.2%)。LCMSm/z 401 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.69-1.81 (m, 2H), 1.94 (br d, 2H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.97 (br dd, 2H), 4.21 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.25 (s, 1H)。 實例213-228.
標題化合物係以類似於針對實例212所述之方法，使用如下表中所示之適當的羧酸及適當的胺來製備：
實例 名稱/結構/反應物/HPLC條件 產量/資料
213    N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1327
.TFA RCO2 H：8-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備129)胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺，Waters SunFire Prep C18 5μm OBD 19x100mm；MeCN/H2 O+0.1% TFA：梯度(有機%) 5-95		 3.4 mg，2.5% LCMS m/z = 388 (M+H)+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.68-1.80 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.08 (tt, 1H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.96 (dt, 2H), 6.85-7.19 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.10-8.16 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。
214    8-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1329
.TFA RCO2 H：8-氯-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備130)，胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺，Waters SunFire Prep C18 5μm OBD 19x100mm；MeCN/H2 O+0.1% TFA：梯度 (有機%) 5-95		 88.7 mg，68% LCMS m/z = 407 (M+H)+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.67-1.80 (m, 2H), 1.96 (br dd, 2H), 3.03 (tt, 1H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.95 (br dd, 2H), 6.83-7.07 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.07 (t, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.32 (d, 1H), 11.26 (s, 1H)。
215    2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1331
.TFA RCO2H：2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備125)，胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺，Sunfire Prep C18 5μm 30x50mm；10%-70% MeCN/H2 O + 0.1% TFA		 白色固體；64.5 mg，40% LCMSm/z = 413 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.58 (d, 6H), 2.31 (s, 6H), 2.66 (s, 1H), 4.92 (quintet, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.39-8.41 (m, 1H), 9.19 (s, 1H)。   
216    7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1333
.TFA RCO2H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78)，胺：2-甲氧基吡啶-3-胺，Sunfire Prep C18 5μm 30x50mm；MeCN/H2 O (0.1% TFA)		 白色固體(23 mg，27%) LCMS m/z = 423 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.52 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.21 (dd, 2H), 4.01-4.12, (m, 5H), 5.20 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.37 (s, 1H)。
217    N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1335
.TFA RCO2H：8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備127)，胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺，Sunfire Prep C18 5μm 30x50mm；MeCN/H2 O (0.1% TFA)		 白色固體(15.7 mg，9.2%) LCMS m/z = 461 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.43-1.65 (m, 10H), 1.99 (dd, 2H), 2.22 (dd, 2H), 4.05 (s, 2 H), 5.13 (br s, 1H), 6.45-6.82 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.91-8.12 (m, 2H), 8.33-8.47 (m, 1H), 9.05 (s, 1 H)。
218    N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1337
.TFA RCO2H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)，胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺，Sunfire Prep C18 5μm 30x50mm；MeCN/H2 O (0.1% TFA)		 31.6 mg，20% LCMS m/z = 444 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.52 (s, 3H), 1.60 (br d, 6H), 1.98 (dd, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 5.68 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 8.37-8.49 (m, 1H), 9.49 (br s, 1 H)。
219    7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1339
.TFA RCO2H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78)，胺：2-胺基吡啶，Sunfire Prep C18 5μm 30x50mm；MeCN/H2 O (0.1% TFA)		 26.2 mg，32.8%1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.44-1.71 (m, 10H), 1.99 (dd, 2H), 2.24 (dd, 2H), 4.05 (s, 2 H), 5.09 (dt, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.87-8.03 (m, 2H), 8.19 (br d, 1H), 8.39 (br d, 1H), 9.22 (s, 1H)。
220    N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1341
RCO2H：7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備123)，胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺，Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD 30x50mm；5-70% MeCN/H2 O		 固體；10mg，7% LCMS m/z = 347 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42 (br s, 6H), 4.94-5.05 (m, 1H), 6.75-7.06 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.51 (br d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.29-8.42 (m, 1H), 9.24 (s, 1H)。
221    7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1343
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78)，胺：吡唑并[1,5-a]吡啶-7-胺，Sunfire Prep C18 5μm 30x50mm；MeCN/H2 O (0.1% TFA)		 黃色固體(9.6 mg，11%)1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.46 (s, 5H), 1.63 (d, 8H), 1.85 (br d, 2H), 2.10 (br s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.26 (br s, 1H) 6.76 (d, 1H), 6.88-7.23 (m, 1H), 7.27-7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (d, 1H)。
222    N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1345
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78)，胺：2-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺，Sunfire Prep C18 5μm 30x50mm；MeCN/H2 O (0.1% TFA)		 白色固體(17.7 mg，20%) LCMS m/z = 459 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.38-1.55 (m, 9H), 1.85 (br d, 2H), 2.11 (br d, 2H), 3.93 (s, 2H), 5.06-5.21 (m, 1H), 6.87- 7.27 (m, 1H), 7.27-7.48 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.65-7.95 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.76 (br d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)。
223    N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1347
RCO2H：8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備131)，胺：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽，Isco自動純化系統(24g矽膠柱，0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc:EtOH)		 白色固體；109 mg LCMSm/z 418 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.60 (t, 3H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.88-1.91 (m, 1H), 2.17-2.22 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 4.79 (q, 2H), 6.69 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.88 (s, 1H)。
224    8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1349
RCO2H：8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備131)，胺：2-甲氧基吡啶-3-胺，Isco自動純化系統(24g矽膠柱，0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc:EtOH)		 白色固體，39 mg (19%) LCMS m/z 398 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.66 (t, 3H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.17 (dd, 1H), 4.80 (q, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.15 (s, 1H)。
225    8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1351
RCO2 H：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備133)，胺：2-甲氧基吡啶-3-胺，Isco自動純化系統(24 g矽膠柱，0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc:EtOH		 白色固體；38 mg (52%) LCMS m/z = 410 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.53 (s, 3H), 1.66 (t, 3H), 8.84 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.17-2.21 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.80 (q, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H)。
226    N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1353
RCO2 H：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備133)，胺：2-(二氟甲基)-吡啶-3-胺，Isco自動純化系統(矽膠柱，0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc:EtOH		 灰白色固體：46 mg，60% LCMS m/z = 430 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.53 (s, 3H), 1.63 (t, 3H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.83 (q, 2H), 6.72 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.92 (s, 1H)。
227    N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1355
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備126)，胺：2-(二氟甲基)-吡啶-3-胺，質量定向之製備型HPLC (在水中之10-70% AcCN與作為改質劑之0.1% TFA)		 白色固體：18 mg，13% LCMS m/z = 443 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.59 (d, 6H), 2.39 (s, 6H), 3.40 (s, 3H), 5.11 (quintet, 1H), 6.64 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 8.42-8.45 (br m, 1H), 9.21 (s, 1H)。
228    N-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1355
.TFA RCO2H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78)，胺：3-胺基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(製備139)。Sunfire Prep C18 5μm 30x50mm；10%-70% MeCN/H2 O + 0.1% TFA		 黃色油狀物：54 mg，27% LCMS m/z = 441 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.55 (s, H), 1.68 (d, 6H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 5.20 (quintet, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 9.40 (s, 1H)。
以下代碼係指如實例程序中指示所用之製備型HPLC條件。適當時各實例之個別梯度經最佳化。
製備型HPLC代碼 條件
製備型HPLC-A Phenomenex Synergi，C18 150 x 30 mm，4 μm；MeCN/H2 O +0.05% HCl；梯度0-100%
製備型HPLC-B Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm，5 μm；MeCN/H2 O + 0.1% HCl；梯度0-100%
製備型HPLC-C YMC Actus Triart C18；150 x 30 5 μm，MeCN/H2 O + 0.225% HCO2 H；梯度0-100%
製備型HPLC-D Waters SunFire C18 100x100 mm，5 μm：MeCN/H2 O + 0.1% TFA；梯度0-100%
製備型HPLC-E Waters SunFire C18 100 x 19mm，5 μm；MeOH/H2 O + NH4 OH；梯度0-100%
製備型HPLC-F Waters XSelect CSH Prep C18 100 x 19，5 μm；MeCN/H2 O + 0.1% NH4 OH；梯度0-100%
製備型HPLC-G YMC Actus Triart C18 100 x 20，5 μm；MeOH/H2 O + 0.01% NH4 OH；梯度0-100%
製備型HPLC-H Angela DuraShell C18；150 x 25，5 μm，MeCN/H2 O + 0.04% NH4 OH + 10 mM NH4 HCO3 ；梯度0-100%
製備型HPLC-I Phenomenex Synergi C18 150 x 30，4 μm，MeCN/H2 O + 0.05% NH4 HCO3 ；梯度0-100%
製備型HPLC-J Welch Xtimate C18 150 x 30 mm，5 μm；MeCN/H2 O + 10 mM NH4 HCO3 ；梯度0-100%
製備型HPLC-K Welch Xtimate C18 150 x 25 mm，5 μm；MeCN/H2 O+10 mM NH4 HCO3 ；梯度0-100%
製備型HPLC-L Waters SunFire C18 100x19 mm，5 μm；MeCN/H2 O；梯度0-100%
實例229：3-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1357
在0℃下，將1-氯吡咯啶-2,5-二酮(12.1 mg，0.090 mmol)添加至N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(實例96，40 mg，0.090 mmol)於THF (1 mL)及EtOH (1 mL)中之溶液中，且將反應在rt下攪拌1.5 h。將反應用飽和的水性NaHCO3 淬滅，用EtOAc (3×)萃取且將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到3-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(15 mg，34.8%)。LCMS m/z = 477.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.41 (br d, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.16 (dd, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.93 (spt, 1H), 6.79-7.01 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.37 (br d, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.97 (s, 1H)。 實例230：8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1359
TFA
將T3P® (於EtOAc中50 wt.%，171 mg，0.269 mmol)及TEA (45.4 mg，0.449 mmol)添加至8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備127，30 mg，0.090 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(18.9 mg，0.117 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中，且將反應在50℃下攪拌隔夜。將冷卻之混合物藉由製備型HPLC-B純化，以得到8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽。LCMS m/z = 479.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.48-1.57 (m, 10H), 1.93 (dd, 2H), 2.18 (dd, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 8.56 (br d, 1H), 9.01 (s, 1H)。 實例231：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1361
向8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備132，27.5 mg，0.082 mmol)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(17.7 mg，0.098 mmol，HCl)中添加TEA (0.4 mL)及T3P® (於EtOAc中50 wt.%，567 mg，0.885 mmol，0.4 mL)。將混合物在微波條件下、在100℃下加熱45 min。用MeOH淬滅反應，並將混合物在H2 O與EtOAc之間分配。再萃取(×2)水層，並將合併之有機物蒸發至乾，且將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，50-100% EtOAc/庚烷)純化，以得到呈白色粉末之N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(24 mg，70%)。LCMS m/z = 416.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.41 (s, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 6.40-6.78 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.86-8.01 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.81 (s, 1H)。 實例232-251.
標題化合物係如下表中所示，由適當的羧酸及胺，使用與針對實例231所述類似的方法來製備。
實例 名稱/結構/RCO2 H 資料
232 8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1363
RCO2 H：8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備132) RNH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺		 12 mg，50% LCMS m/z = 396.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.53 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.32 (s, 3H), 7.01 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.85 (s, 1H)。
233 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1365
RCO2 H：7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備346) RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺		 4.1 mg，38% LCMS m/z = 429.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.25-1.35 (s, 4H), 2.21-2.29 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.95 (s, 1H)。
234 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1367
RCO2 H：8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備351) RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺		 33 mg，80% LCMS m/z = 430.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.33 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, 4H), 2.42 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.36 (s, 3H), 6.54-6.88 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H)。
235 8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1369
RCO2 H：8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備351) RNH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺		 20 mg，65% LCMS m/z = 410.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.33 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.42 (t, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.17-4.28 (m, 2H), 4.33 (s, 3H), 7.03 (dd, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.71 (dd, 1H), 8.85 (s, 1H)。
236 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1371
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備371)。RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺		 26.8 mg，63%1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.33 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 2.16-2.31 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 4.15-4.28 (m, 2H), 5.70 (td, 1H), 6.45-6.81 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.38 (s, 1H)。
237 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1373
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備371) RNH2 ：6-(三氟甲基)吡啶-2-胺		 17 mg，38% LCMS m/z = 476.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.33 (s, 3H), 1.61 (d, 6H), 2.18-2.30 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 4.17-4.27 (m, 2H), 5.69 (td, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.39 (s, 1H)。
238 8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1375
RCO2 H：8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[3.1.1]庚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備351) RNH2 ：6-(三氟甲基)吡啶-2-胺		 23 mg，53% LCMS m/z = 448.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.94 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.24 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.21-2.35 (m, 4H), 1.33 (s, 3H)。
239 8-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1377
RCO2 H：8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備353) RNH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺		 17 mg，48% LCMS m/z = 438.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.48 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.75-2.31 (m, 6H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 5.63 (spt, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 10.15 (s, 1H)。
240 8-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1379
RCO2 H：8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備353) RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺		 19.2 mg，56% LCMS m/z = 411.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.48 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.76-2.28 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 5.60-5.80 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)。
241 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1381
RCO2 H：7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備355) RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺		 22 mg，51% LCMS m/z = 430.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.52 (s, 3H), 1.62 (t, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 2H), 3.97-4.09 (m, 2H), 4.76 (q, 2H), 6.49-6.84 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H), 8.02 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.37 (s, 1H)。
242 7-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1383
RCO2 H：7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備355)。RNH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺		 26 mg，63% LCMS m/z = 410.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.64 (t, 3H), 1.86 (dd, 2H), 2.10 (dd, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.36 (s, 1H)。
243 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1385
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備298) RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺		 58.8 mg，64% LCMS m/z = 457.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.48 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.74-2.32 (m, 6H), 3.94 (d, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.96-5.07 (m, 1H), 6.46-6.78 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.13 (s, 1H)。
244 N-(5-氟吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1387
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) RNH2 ：5-氟吡啶-2-胺		 21.8 mg，36% LCMS m/z = 411.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.52(s, 3H), 1.59 (d, 6H), 1.79-1.95 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.00 (td, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.60-7.79 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 9.13 (s, 1H)。
245 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1389
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) RNH2 ：6-(三氟甲基)吡啶-2-胺		 22 mg，61% LCMS m/z = 461.2 [M+H]+；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.52 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.80-1.98 (m, 2H), 2.03-2.24 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.95-5.10 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.94-8.14 (m, 1H), 8.56 (br d, 1H), 9.15 (s, 1H)。
246 2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1391
RCO2 H：2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備348) RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺		 產量：60 mg，67% LCMS m/z = 443.1 [M+H]+；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.61 (d, 6H), 1.74-2.23 (m, 6H), 3.81-3.92 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.72-4.93 (m, 1H), 6.29-6.67 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.89 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.74 (s, 1H)。
247 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1393
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備345) RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺		 47 mg，55% LCMS m/z = 458.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.48(s, 3H), 1.61 (d, 6H), 1.76-2.27 (m, 6H), 3.84-3.98 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 5.69 (td, 1H), 6.45-6.80 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 8.45 (br d, 1H), 9.39 (s, 1H)。
248 7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1395
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備345)。RNH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺		 62 mg，70% LCMS m/z = 438.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.48 (s, 3H), 1.63 (d, 6H), 1.77-2.28 (m, 6H), 3.93 (d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H), 5.80 (quin, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 9.41 (s, 1H)。
249 2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1397
RCO2 H：2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備348) RNH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺		 58 mg，68% LCMS m/z = 423.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.61 (d, 6H), 1.83-2.27 (m, 6H), 3.81-3.99 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 5.01-5.12 (m, 1H), 6.96-7.09 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.91 (dd1H), 8.80 (dd, 1H), 9.17 (s, 1H)。
250 N-(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1399
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備298) RNH2 ：6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-胺		 23 mg，96% LCMS m/z = 452.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.61 (d, 6H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.97-2.22 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 2H), 3.89-4.07 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.34-4.47 (m, 2H), 5.06 (td, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
251 8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1401
RCO2 H：8-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備365) RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺		 93 mg，100% LCMS m/z = 465.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 0.95 (s, 1H), 1.30 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.80-2.20 (m, 4H), 4.00 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.45-8.55 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。
實例252：7-異丙氧基-2-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1403
.TFA
在rt下，向2-甲氧基吡啶-3-胺(26.2 mg，0.211 mmol) 、7-異丙氧基-2-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備126，33.4 mg，0.106 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物中添加T3P® (於EtOAc中50 wt.%，336 mg，0.528 mmol)。將小瓶加蓋並在22℃下攪拌0.5 h。將混合物用EtOAc及H2 O稀釋，並將水相用EtOAc (3×15mL)萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC-D (梯度5-65%)純化，以得到呈白色固體之7-異丙氧基-2-(3-甲氧基雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽(33.5 mg，59%)。LCMS m/z = 423.4 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.66 (d, 6H), 2.34-2.44 (m, 6H), 3.37-3.44 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 5.15-5.25 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.31-9.39 (m, 1H)。 實例253-413.
標題化合物係使用適當的羧酸及胺建構組元，使用類似於針對實例252所述之方法並使用所示之分離方法來製備。
實例編號 結構/名稱/起始材料 資料
253 2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1405
.HCl RCO2 H：2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備361) R-NH2 ：(6-二氟甲基)吡啶-2-胺 製備型HPLC-A		 15 mg，21.17%產率，呈白色固體 LCMS m/z = 429.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.41 (d, 6H), 2.01-2.03 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 3.73 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.81-7.03 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 11.11 (s, 1H)
254 2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1407
RCO2 H：2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備361) R-NH2 ：6-甲氧基吡啶-2-胺 製備型HPLC-J		 5.0 mg，12.34%產量，呈白色固體 LCMS m/z = 409.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.60 (d, 6H), 1.91 (t, 1H), 2.11 (d, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.06 (s, 1H)
255 8-氯-7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1409
RCO2 H：8-氯-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備315) RNH2 ：3-胺基-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮。製備型HPLC-J		 23.5 mg，36%產量，呈白色固體 LCMS m/z = 457.1 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.46 (d, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.77-4.84 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 9.08 (s, 1H)
256 7-環丁氧基-8-氟-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1411
RCO2 H：7-環丁氧基-8-氟-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備321) R-NH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。製備型HPLC-J		 50.8 mg，89.1%產量，呈白色固體。LCMS m/z = 477.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.54 (s, 3H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.11-2.13 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.12-5.18 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)
257 N-(3-氰基-2-氟苯基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1413
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：3-胺基-2-氟芐腈 製備型HPLC-D		 8.8 mg，12.82%產量 LCMS m/z = 435.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43 - 1.51 (m, 9H), 1.81 - 1.90 (m, 2H), 2.07 - 2.14 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 5.02 - 5.14 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.02 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)
258
Figure 02_image1415
N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：2-(二氟甲基)吡啶-4-胺		 11 mg，19.66%產量 LCMS m/z = 443.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.39 (d, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.84 (br d, 2H), 2.11 (br s, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.85-5.04 (m, 1H), 6.84 - 7.11 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.76 (br d, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.07 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H)
259 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1417
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：6-甲基吡啶-2-胺 製備型HPLC-F		 41.1 mg，39.98%產量 LCMS m/z = 407.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43 (s, 3H), 1.46 (d, 6H), 1.73 - 1.79 (m, 2H), 1.94 - 2.05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.95 (dt, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.03 (br d,1H), 9.12 (s, 1H), 10.62 (s, 1H)
260 N-(6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image1419
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：N2,N2-二甲基吡啶-2,6-二胺 製備型HPLC-D		 23.90 mg，34.7%產量 LCMS m/z = 436.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45 (s, 3H), 1.50 (d, 6H), 1.82 - 1.88 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 3.35 (s, 6H), 3.93 (s, 2H), 5.11 (br s, 1H), 6.46 (br d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.43 (br d, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 1H), 8.03 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 10.34 (br s, 1H)
261 7-異丙氧基-N-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image1421
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：5-胺基-3-甲基嘧啶-4-酮 製備型HPLC-D		 13.70 mg，26.88%產量 LCMS m/z = 424.4 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.82 - 1.87 (m, 2H), 2.11 (br d, 2H) 3.55 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.18-5.22 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H)
262
Figure 02_image1423
N-(5-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：5-胺基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈		 14.6 mg，34.41%產量 LCMS m/z = 448.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.45 (s, 3H), 1.54 (d, 6H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 2.10 (br d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 5.18 (br d, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.37 (br s, 1H), 10.72 (s, 1H)
263 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1425
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺		 10.10 mg，17.89%產量 LCMS m/z = 447.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.45 (s, 3H), 1.54 (d, 6H), 1.85 (br d, 2H), 2.11 (br s, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.94 (s, 2H) 4.99 - 5.20 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.50 (s, 1H)
264 N-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1427
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺		 12.80 mg，21.7%產量 LCMS m/z = 467.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.77 (dd, 2H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.04 (spt, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)
265 2-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1429
RCO2 H：2-氯-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(產量306) R-NH2 ：		 LCMS m/z = 380.0 [M+H]+ 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43 (d, 6H), 4.96 (quin, 1H), 6.73-7.07 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.26-8.45 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)。
266 2-(三級丁基)-7-環丁氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸
Figure 02_image1431
.TFA RCO2 H：2-(三級丁基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備323) R-NH2 ：吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺。 製備型HPLC-D		 LCMS m/z = 405.0 [M+H]+ 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.31 (s, 9H), 1.72-1.87 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 4H), 3.17 (d, 1H), 5.01-5.13 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.10 (dd, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)。
267 2-(三級丁基)-7-環丁氧基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1433
RCO2 H：2-(三級丁基)-7-環丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備323) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺。 製備型HPLC-J		 LCMS m/z = 415.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.39 (s, 9H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 1H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.54-2.57 (m, 1H), 5.07-5.11 (m, 1H), 6.78-7.09 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.36 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.15 (s, 1H)。
268 7-((4-氧雜螺[2.4]庚-6-基)氧基)-2-(三級丁基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1435
RCO2 H：7-((4-氧雜螺[2.4]庚-6-基)氧基)-2-(三級丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備324) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 製備型HPLC-D		 LCMS m/z = 457.0 [M+H]+ 1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 0.58-0.94 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 2.36 (d, 1H), 2.60-2.73 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.43-6.74 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.10 (s, 1H)。
269 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1437
RCO2 H：8-氟-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備322) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 製備型HPLC-D		 LCMS m/z = 478.9 [M+H]+ 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.34 (d, 6H), 1.39 (s, 1H), 1.90 (dd, 2H), 2.20 (dd, 2H), 3.17 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.58-4.69 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 6.79-7.05 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.36 (br d, 1H), 8.95 (s, 1H), 11.02 (s, 1H)。
270 8-氟-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1439
RCO2 H：8-氟-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備322) R-NH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。製備型HPLC-J		 LCMS m/z = 482.9 [M+H]+ 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42 (d, 6H), 1.90 (dd, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.63-4.79 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)。
271 8-乙氧基-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1441
RCO2 H：8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備131)。 R-NH2 ：製備型HPLC-J		 117.2 mg，58.7% LCMS m/z = 416.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.66 (t, 3H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 1H), 2.21 (br dd, 1H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 3H), 4.19 (dd, 1H), 4.73-4.85 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.58-8.73 (m, 2H), 10.17 (s, 1H)。
272 8-乙氧基-N-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1443
RCO2 H：8-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備131)。 R-NH2 ：製備型HPLC-J		 75.3 mg，37.7% LCMS m/z = 416.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.65 (t, 3H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.55-3.75 (m, 5H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.77-4.86 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.56-8.65 (m, 2H), 10.68 (s, 1H)。
273 8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1445
RCO2 H：8-乙氧基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備366)。 R-NH2 ：製備型HPLC-J		 97.7 mg，61.3% LCMS m/z = 384.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.64 (t, 3H), 2.13-2.29 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 1H), 3.70 (quin, 1H), 3.89-3.98 (m, 2H), 3.98-4.10 (m, 4H), 4.18 (dd, 1H), 4.77 (q, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.55-8.66 (m, 1H), 8.73 (dd, 1H), 10.12 (s, 1H)。
274 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1447
RCO2 H：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備335)。R-NH2 ： 製備型HPLC-J		 49.6 mg, 57.8% LCMS m/z = 444.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: H23 1.43-1.52 (m, 4H), 1.65 (t, 3H), 1.79-1.91 (m, 3H), 1.98 (d, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.81 (q, 2H), 6.43-6.70 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51-7.62 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.64-8.73 (m, 1H), 9.90-10.04 (m, 1H)。
275 N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-8-丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1449
.TFA RCO2 H：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-8-丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備368) R-NH2 ：製備型HPLC-D		 36.3 mg，23.4% LCMS m/z = 438.3 [M+H]+ 1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ: 1.14 (t, 3H), 1.55-1.61 (m, 3H), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 3H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 4.09-4.16 (m, 2H), 4.20-4.25 (m, 3H), 4.66 (t, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.66-7.76 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.75-8.84 (m, 1H), 8.92 (dd, 1H), 10.05 (br s, 1H)。
276 8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1451
.TFA RCO2 H：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備335)。 R-NH2 ：製備型HPLC-D		 28.8 mg，39.5% LCMS m/z = 424.4 [M+H]+ 1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ: 1.47-1.59 (m, 3H), 1.62 (t, 3H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 3H), 4.69-4.83 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.66-7.76 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.72-8.84 (m, 1H), 8.84-8.95 (m, 1H), 10.00-10.17 (m, 1H)。
277 8-乙氧基-N-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1453
.TFA RCO2 H：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備335)。 R-NH2 ：製備型HPLC-D		 23.1 mg，46% LCMS m/z = 442.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.39 (s, 3H), 1.52 (t, 3H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.98 (dddd, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.81 (d, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.65 (q, 2H), 7.76 (dd, 1H), 8.05-8.16 (m, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.57 (s, 1H)。
278 8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1455
.TFA RCO2 H：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備335)。 R-NH2 ：製備型HPLC-D		 22.2 mg，44.9% LCMS m/z = 433.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.40 (s, 3H), 1.59 (t, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.00 (dddd, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.79 (q, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.64 (s, 1H)。
279 2-環丙基-8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1457
.TFA RCO2 H：2-環丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備341) R-NH2 ：製備型HPLC-D		 18.2 mg，19.2% LCMS m/z = 354.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.80-0.92 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 3H), 4.66 (q, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)。
280 2-環丙基-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1459
.TFA RCO2 H：2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備299)。 R-NH2 ：製備型HPLC-D		 22.1 mg，20.9% LCMS m/z = 391.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.84-0.92 (m, 2H), 1.02-1.15 (m, 2H), 1.52 (d, 6H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 3H), 5.12 (spt, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)。
281 8-環丙氧基-2-環丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1461
RCO2 H：8-環丙氧基-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備344) R-NH2 ：製備型HPLC-J		 11 mg，22.8% LCMS m/z = 339.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.75-0.90 (m, 6H), 0.93-1.04 (m, 2H), 2.09 (tt, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.81-4.95 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)。
282 N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1463
RCO2 H：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備335)。R-NH2 ：製備型HPLC-J		 82.3 mg，85.5% LCMS m/z = 437.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.32-0.40 (m, 2H), 0.49-0.63 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.33-1.42 (m, 3H), 1.47 (t, 3H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)。
283 2-環丙基-7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1465
RCO2 H：2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備357) R-NH2 ： 製備型HPLC-J		 18.6 mg，38.5% LCMS m/z = 368.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.75-0.88 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 2H), 1.52 (d, 6H), 1.95-2.08 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 5.53-5.67 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)。
284 N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1467
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備298) R-NH2 ：製備型HPLC-J		 24.16 mg，14.8% LCMS m/z = 428.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.45-1.53 (m, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.83-2.01 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 2H), 3.70 (d, 3H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 5.02-5.14 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H)。
285 7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1469
RCO2 H：7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備370) R-NH2 ：製備型HPLC-J		 18.5 mg，31.6% LCMS m/z = 423.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.35-1.49 (m, 3H), 1.64-1.86 (m, 7H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 5.61 (tt, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.56-7.70 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。
286 7-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1471
RCO2 H：7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備316) R-NH2 ：1-甲基吡唑-3-胺 製備型HPLC-J		 28.9 mg，35.79%產量 LCMS m/z = 382.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.78 (dd, 2H), 2.03 (dd, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.49-7.63 (m, 12H), 7.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)。
287 7-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1473
RCO2 H：7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備316) R-NH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2-酮 製備型HPLC-J		 6.60毫克，產量7.63% LCMS m/z = 409.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.34 (s, 3H) 3.54 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.33 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.78 (s, 1 H)。
288 7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1475
RCO2 H：7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備316) R-NH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。製備型HPLC-J		 41.4 mg，45.22%產量。 LCMS m/z = 433.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.44 (s, 3H), 1.79 (dd, 2H), 2.03 (dd, 2H), 2.32-2.39 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.42-8.58 (m, 1H), 8.89-8.94 (m, 1H), 10.65 (s, 1H)。
289 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1477
RCO2 H：2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備364) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-J		 116.4 mg，69.3%產量 LCMS m/z = 461.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42 (br d, 6H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.27 (br d, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.67-4.80 (m, 2H), 5.01 (br s, 1H), 6.75-7.04 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 1H), 7.45-7.58 (m, 1H), 8.03-8.12 (m, 2H), 8.36 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 11.07 (br s, 1H)。
290 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1479
RCO2 H：7-甲氧基-8-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備320) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-J		 10 mg，14.11%產量 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.88-3.92 (m, 2H), 6.78-7.05 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.97 (br s, 1H)。
291 7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1481
RCO2 H：7-甲氧基-8-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備320) R-NH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 鹽酸鹽。製備型HPLC-J		 9.60 mg，14.21%產量 LCMS m/z = 409.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.44 (s, 3H), 1.71-1.88 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.07 (dd, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 8.61-8.69 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)。
292 8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1483
.TFA RCO2 H：8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備127) R-NH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。製備型HPLC-D		 41.1 mg，24.74%產量 LCMS m/z = 465.3 [M+H]+1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.40-1.49 (m, 9H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.04 (dd, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.74 (spt, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)。
293 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1485
RCO2 H：7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備358) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-J		 25.3 mg，29.3%產量 LCMS m/z = 415.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43 (s, 3H), 1.76 (dd, 2H), 2.00 (dd, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.79-7.05 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.78 (br s, 1H)。
294 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1487
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備347) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-J		 17.0 mg，14.78%產量 LCMS m/z = 415.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42 (br d, 6H), 4.96 (dq, 1H), 6.75-7.06 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.36 (br d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)。
295 N-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1489
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-D		 5.10 mg，15.13%產量 LCMS m/z = 443.9 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.38 (br d, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.22 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.93 (br dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)。
296 N-(6-環丙基吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1491
.TFA R-NH2 ：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) SM：(6-環丙基)吡啶-2-胺 製備型HPLC-D		 15.20 mg，17.63%產量 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.79-1.06 (m, 4H) 1.39-1.58 (m, 9H) 1.84 (br d, 2H) 2.10 (br s, 3H) 3.93 (s, 2H) 5.07-5.11 (m, 1H) 7.12-7.43 (m, 2H) 7.61-7.82 (m, 1H) 7.96 (br d, 1H) 9.26 (br s, 1H) 10.57 (br s, 1H)。
297 7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1493
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：1-甲基吡唑-3-胺 鹽酸鹽。製備型HPLC-D		 18.10 mg，22.52%產量 LCMS m/z = 396.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.52 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.98 (dd, 2H), 2.17-2.25 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.98-5.14 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H),
298 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1495
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 製備型HPLC-D		 13.2 mg，15.34%產量 LCMS m/z = 432.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (d, 9H), 1.85 (br d, 2H), 2.13 (br d, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.91-5.06 (m, 1H), 6.78-7.34 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.87-8.16 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.16 (s, 1H)。
299 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1497
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-D		 14.60 mg，16.93%產量。LCMS m/z = 433.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.78 (dd, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.82- 5.11 (m, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.04-9.18 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.52 (s, 1H),
300 7-異丙氧基-N-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1499
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(製備X)。製備型HPLC-J		 5.30 mg，10.36%產量 LCMS m/z = 463.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.82 (br d, 2H), 2.07 (br s, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.96-5.24 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.86-8.10 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.77-8.97 (m, 1H), 9.23-9.39 (m, 1H), 10.06 (s, 1H),
301 7-異丙氧基-N-(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1501
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-胺(製備X)。製備型HPLC-J		 31.4 mg，61.36%產量 LCMS m/z = 463.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43 (s, 3H), 1.49 (d, 6H), 1.78 (br d, 2H), 2.02 (br d, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.89-5.06 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。
302 8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1503
RCO2 H：8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備127) R-NH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 SiO2；(3:1 EtOAc/EtOH)/庚烷		 16.3 mg，22.97%產量 LCMS m/z = 451.0 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.53 (s, 3H), 1.58 (dd, 6H), 1.94 (d, 1H), 2.15-2.24 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.89 (dd, 1H), 9.03 (d, 1H),
303 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1505
RCO2 H：8-氟-7-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備342) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 SiO2；(3:1 EtOAc/EtOH)/庚烷		 13.6 mg，16.29%產量1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.47 (dd, 6H), 1.68-1.84 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.84-3.13 (m, 1H), 3.50 (td, 2H), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.95 (td, 1H), 6.24-6.71 (m, 1H), 7.28-7.43 (m, 2H), 7.83 (t, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.68 (s, 1H)
304 7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1507
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128) R-NH2 ：1-甲基吡唑-3-胺 SiO2；(3:1 EtOAc/EtOH)/庚烷		 19.60 mg，31.28%產量 LCMS m/z = 397.0 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ : 1.53 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.95 (dd, 2H), 2.03-2.19 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 5.76-5.80 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.19-7.40 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 10.09 (s, 1H)
305 7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1509
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128) R-NH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 製備型HPLC-D		 9.0 mg，10.21%產量1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.79 (dd, 2H), 2.05 (br d, 2H), 3.90 (s, 2H) 4.04 (s, 3H), 5.58-5.68 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)
306 N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1511
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)R-NH2 ：5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺。製備型HPLC-D		 23.3 mg，16.81% LCMS m/z = 442.9 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ: 1.54 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.92-2.05 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 5.74-5.90 (m, 1H), 7.79-7.97 (m, 2H), 8.71 (d, 1H), 9.62 (s, 1H)
307 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1513
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。SiO2；(3:1 EtOAc/EtOH)/庚烷		 19.30 mg，28.26%產量 LCMS m/z = 434.0 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.52 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.87-1.94 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.76 (quin, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.88 (dd, 1H), 9.42 (s, 1H)
308 7-異丙氧基-N-(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1515
.TFA RCO2H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-胺(製備X) 製備型HPLC-D		 11.90 mg，13.1%產量 LCMS m/z = 464.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.77 (dd, 2H), 2.01 (dd, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.50-5.67 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。
309 N-(5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2 氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1517
.TFA RCO2H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(製備X) 製備型HPLC-D		 8.80 mg，9.33%製備 LCMS m/z = 483.9 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.60 (s, 3H), 1.75 (s, 6H), 2.05 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.90 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.10-8.50 (br s), 8.60 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)。
310 N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1519
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備332)。R-NH2 ：6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺鹽酸鹽(製備X)。製備型HPLC-D		 4.10 mg，5.91%產量 LCMS m/z = 480.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.22-1.40 (m, 9H), 1.55 (d, 6H), 1.87 (br d, 2H), 2.18 (dd, 2H), 5.57 (spt, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.54 (dd, 1H), 10.37 (s, 1H)。
311 7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1521
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備332)。RNH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。製備型HPLC-D		 0.9 mg，1.06%產量1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.26-1.37 (m, 9H), 1.55 (d, 6H), 1.88 (br d, 2H), 2.18 (dd, 2H), 2.34 (s, 3H), 5.57 (quin, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.89-9.01 (m, 1H), 9.44 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。
312 7-環丙氧基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1523
.TFA R-NH2 ：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備333)。R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺。製備型HPLC-D		 6.90 mg，15.7%產量 LCMS m/z = 442.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 0.99-1.14 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 2.01 (dd, 2H), 2.23 (dd, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.72 (br s, 1H), 6.51-6.83 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.42 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H)。
313 N-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1525
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：2-(3-胺基吡唑-1-基)乙腈 製備型HPLC-F		 22.70 mg，42.7%產量 LCMS m/z = 421.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.40-1.44 (m, 9H), 1.76 (dd, 2H), 1.99 (br d, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.88 (spt, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.72-7.85 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H)。
314 7-異丙氧基-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1527
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) RNH2 ：1-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-胺 製備型HPLC-F		 24.4 mg，42.55%產量 LCMS m/z = 454.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.41 (d, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.78 (br s, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 5H), 3.90 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.92 (br s, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.84 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.51 (br s, 1H)。
315 N-(1-環戊基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1529
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：1-環戊基-1H-吡唑-3-胺 製備型HPLC-D		 15.5 mg，21.75%產量 LCMS m/z = 450.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.41 (d, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.12 (br d, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.63 (quin, 1H), 4.98 (dt, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.74 (br s, 1H)。
316 7-異丙氧基-N-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1531
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：2-甲基三唑-4-胺 製備型HPLC-D		 20.9 mg，32.38%產量 LCMS m/z = 397.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.40 (d, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.12 (br d, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.97 (spt, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 11.04 (br s, 1H)。
317 7-異丙氧基-N-(異噁唑-5-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1533
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：異噁唑-5-胺。製備型HPLC-D		 11.5 mg，18.3%產量 LCMS m/z = 383.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.37 (d, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.00 (dd, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.81 (spt, 1H), 6.39 (br s, 1H), 7.03-7.13 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.57 (br s, 1H)。
318 7-異丙氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1535
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：2-甲基咪唑-7-胺 製備型HPLC-F		 40.8 mg，72.4%產量。LCMS m/z = 446.2 [M+H]+1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.79 (br s, 2H), 2.02 (br s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 5.13 (br s, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H)。
319 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1,5-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1537
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：1,5-萘啶-4-胺 製備型HPLC-F		 10.8 mg，19.26%產量 LCMS m/z = 444.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.44 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.79 (br d, 2H), 2.03 (br s, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.09-5.27 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.02-9.05 (m, 1H), 9.36 (br s, 1H), 12.01 (s, 1H)。
320 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1,6-萘啶-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1539
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 : 1,6-萘啶-8-胺 製備型HPLC-F		 25.3 mg，45.12%產量 LCMS m/z = 444.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.80 (br d, 2H), 2.05 (br d, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.18 (br s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.70 (dd, 1H), 9.14-9.27 (m, 2H), 9.38 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 11.68 (s, 1H)
321 N-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image1541
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) RNH2 ：咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-胺 製備型HPLC-D		 47.40 mg，27.44%產量 LCMS m/z = 433.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.46 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.83 - 1.90 (m, 2H), 2.13 (br s, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.18 - 5.26 (m, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 8.08 - 8.12 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.98 (s, 1H)   
322 N-(6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1543
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78) R-NH2 ：6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。製備型HPLC-F		 15.2 mg，25.44%產量 LCMS m/z = 473.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.87-0.95 (m, 2H), 0.97-1.05 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.54 (d, 6H), 1.80 (br s, 2H), 2.00-2.10 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 5.01-5.15 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.43-8.93 (m, 2H), 9.24 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H)。
323 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1545
RCO2 H：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備318)R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-F		 60 mg，44.8%產量 LCMS m/z = 497.1 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (s, 3H), 1.77 (d, 3H), 2.00 (dd, 2H), 2.12 (br d, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.90-5.09 (m, 1H), 6.32-6.72 (m, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.41-7.54 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 8.43-8.51 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.43 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H)。
324 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1547
.TFA RCO2 H：3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備319) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-D		 6.10 mg，11.83%產量 LCMS m/z = 461.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.57 (s, 3H), 1.65 (d, 6H), 2.05 (dd, 2H), 2.25-2.34 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.04-5.15 (m, 1H), 6.36-6.68 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)。
325 3-氟-7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1549
.TFA RCO2 H：3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備319) R-NH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 製備型HPLC-D		 9.10 mg，9.95%產量 LCMS m/z = 441.2 [M+H]+1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.49 (d, 6H), 1.81 (dd, 2H), 2.09 (dd, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.00-5.10 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.93 (br d, 1H), 7.95 (dd, 1H) 8.70-8.73 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)。
326 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1551
RCO2 H：3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備319) R-NH2 ：3-胺基-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮。SiO2；(3:1 EtOAc/EtOH)/庚烷		 84.6 mg，91.0%產量 LCMS m/z = 477.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.18 (br s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.84 (spt, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.89-7.01 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.61-7.98 (m, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.77 (s, 1H)。
327 3-氟-7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1553
.TFA RCO2 H：3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備319) R-NH2 ：1-甲基吡唑-3-胺 製備型HPLC-D		 LCMS m/z = 414.2 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.55-1.63 (m, 9H), 2.06 (dd, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 5.04 (spt, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.94-9.04 (m, 1H), 8.97-9.02 (m, 1H), 10.19 (s, 1H)。
328 3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1555
RCO2 H：3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備319) R-NH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 SiO2；(3:1 EtOAc/EtOH)/庚烷		 63.7 mg，72.44%產量 LCMS m/z = 451.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.90 (spt, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.00 (br s, 1H), 8.39-8.47 (m, 1H), 8.61-8.68 (m, 1H), 8.97 (d, 2H), 10.55 (s, 1H)。
329 N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1557
.TFA RCO2 H：3-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備319) R-NH2 ：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺 製備型HPLC-D		 5.30 mg，7.15%產量 LCMS m/z = 451.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.81 (dd, 2H), 2.09 (dd, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.13 (spt, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.60 -8.73 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.54 (s, 1H)。
330 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1559
RCO2 H：2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備349) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-F		 15.1 mg，29.7%產量 LCMS m/z = 433.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43 (dd, 6H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 2H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.94 (spt, 1H), 6.73-7.00 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.36 (br d, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)。
331 2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1561
RCO2 H：2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備349) R-NH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-F		 11.50 mg，23.16%產量。LCMS m/z = 432.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.54 (dd, 6H), 3.48-3.64 (m, 2H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.72 (dd, 1H), 5.05 (quin, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.52-8.58 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.07-9.13 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)。
332 7-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1563
.TFA RCO2 H：7-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備317) R-NH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 製備型HPLC-D		 61 mg，51.9%產量 LCMS m/z = 431.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.44 (s, 3H), 1.81 (dd, 2H), 2.03-2.09 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.07 (dd, 1H), 7.38-7.69 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.52 (br d, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。
333 7-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1565
.TFA RCO2 H：7-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備317) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-D		 39.9 mg，32.75%產量 LCMS m/z = 451.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.80 (dd, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.82-7.22 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.34 (br d, 1H), 9.03 (s, 1H), 11.30 (s, 1H)。
334 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1567
RCO2 H：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備350)。R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-F		 11.5 mg，14.07%產量 LCMS m/z = 386.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45 (s, 3H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.77-7.08 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.09-9.46 (m, 1H), 10.41 (s, 1H)。
335 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1569
RCO2 H：8-丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸 (製備367)。R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-F		 21.80 mg，30.55%產量 LCMS m/z = 432.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.08 (t, 3H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 4H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.95 (dt, 2H), 4.61 (t, 2H), 6.82-7.10 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)。
336 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1571
RCO2 H：8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(產量305) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-F		 22.5 mg，12.4%產量 LCMS m/z = 443.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.48 (d, 6H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.74 (spt, 1H), 6.81-7.07 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.09-8.16 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.00-9.03 (m, 1H), 10.17 (s, 1H)。
337 8-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1573
RCO2 H：8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(產量305) R-NH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 製備型HPLC-F		 9.40 mg，17.31%產量 LCMS m/z = 424.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.44 (s, 3H), 1.54 (d, 6H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 5.55 (spt, 1H), 6.96-7.21 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)。
338 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1575
RCO2 H：2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備338) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-F		 5.20 mg，8.79%產量 LCMS m/z = 462.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.49 (d, 6H), 1.91 (dd, 2H), 2.18-2.25 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.62-4.78 (m, 2H), 5.71-5.82 (m, 1H), 6.83-7.08 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.03-8.16 (m, 1H), 8.17 (s, 1H) 8.40 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)。
339 2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1577
RCO2 H：2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備338) R-NH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 製備型HPLC-F		 5.0 mg，8.83%產量 LCMS m/z = 442.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.55 (d, 6H), 1.91 (dd, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.65-4.80 (m, 2H), 5.51-5.59 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H) 10.15 (s, 1H)
340 2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1579
RCO2 H：2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備338) R-NH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-F		 15.70 mg，27.1%產量 LCMS m/z = 452.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.48 (d, 6H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.21 (dd, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.63-4.80 (m, 2H), 5.79-5.90 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.54-8.62 (m, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.06-9.17 (m, 1H), 9.97 (s, 1H)
341 8-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1581
RCO2 H：8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備353) R-NH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2-酮 製備型HPLC-F		 10.8 mg，60.54%產量 LCMS m/z = 438.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.40 (s, 3H), 1.54 (d, 6H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 5.61-5.72 (m, 1H), 6.22 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.46-8.56 (m, 2H), 10.50 (s, 1H)
342 N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1583
RCO2 H：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備337) R-NH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 製備型HPLC-F		 12.20 mg，18.29%產量 LCMS m/z = 424.4 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ : 1.08 (t, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.81 (dd, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.06 (dd, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.59 (t, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)
343 2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-丙氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1585
RCO2 H：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-8-丙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備337) R-NH2 ：6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 製備型HPLC-F		 22.4 mg，51.4%產量 LCMS m/z = 462.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.07 (t, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.07 (dd, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.62 (t, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.30 (s, 1H)
344 8-(2,2-二氟乙氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1587
RCO2 H：8-(2,2-二氟乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備336) R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-F		 35.3 mg，25.7%產量 LCMS m/z = 466.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.82 (dd, 2H), 2.08 (dd, 2H), 3.94 (s, 2H), 5.07 (td, 2H), 6.50-6.74 (m, 1H), 6.83-7.11 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)
345 8-環丁氧基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1589
RCO2 H：8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備339)。R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-F		 6.40 mg，5.44%產量 LCMS m/z = 456.4 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.76-1.86 (m, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 2H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 5.48-5.56 (m, 1H), 6.83-7.09 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.07-8.16 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.13 (s, 1H)。
346 8-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1591
RCO2 H：8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備339)。R-NH2 ：1-甲基吡唑-3-胺 製備型HPLC-F		 20.30 mg，27.28%產量 LCMS m/z = 409.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.72-1.84 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 5.60-5.71 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.04 (s, 1H)
347 8-環丁氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1593
RCO2 H：8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備339)。R-NH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 製備型HPLC-F		 6.90 mg，6.14%產量 LCMS m/z = 436.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.77-1.90 (m, 3H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 5.32-5.46 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)
348 8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1595
RCO2 H：8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備339)。R-NH2 ：吡唑并[1,5-a]吡啶-7胺 製備型HPLC-F		 2.80 mg，3.46%產量 LCMS m/z = 445.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45 (s, 3H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 5.45-5.56 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.47-7.59 (m, 1H), 7.74-7.84 (m, 1H), 8.08-8.23 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 11.65 (s, 1H)
349 8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1597
RCO2 H：8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備339)。R-NH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。製備型HPLC-F		 20 mg，24.64%產量 LCMS m/z = 446.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45 (s, 3H), 1.73-1.86 (m, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.23-2.38 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 5.53-5.62 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.56-8.67 (m, 2H), 8.94 (s, 1H), 9.09-9.18 (m, 1H), 9.93 (s, 1H)
350 7-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1599
RCO2 H：7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備331)。R-NH2 ：1-甲基吡唑-3-胺 製備型HPLC-F		 3.40 mg，10.37%產量 LCMS m/z = 383.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45 (s, 3H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.07 (dd, 2H), 3.26 (s, 3H) 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.17-9.17 (m, 1H), 11.02 (s, 1 H)
351 7-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1601
RCO2 H：7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備331)。R-NH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2-酮 製備型HPLC-F		 8.90 mg，25.36%產量 LCMS m/z = 410.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45 (s, 4H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 3.30 (s, 3H) 3.49-3.59 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.33 (t, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.99 (s, 1H)
352 7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1603
RCO2 H：7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備331)。R-NH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。製備型HPLC-F		 8.0 mg，21.53%產量 LCMS m/z = 434.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45 (s, 3H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.07 (dd, 2H), 2.31-2.38 (m, 3H), 3.31 (s, 3H) 3.94 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.55-8.63 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.91-8.98 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.82 (s, 1H)
353 N-(3-氰基-2-氟苯基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1605
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：3-胺基-2-氟芐腈 製備型HPLC-D		 3.10 mg，4.50%產量 LCMS m/z = 436.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.50 (d, 6H), 1.80 (dd, 2H), 2.06 (br d, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.52 (spt, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.27 (s, 1H)
354 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1607
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：吡啶-2-胺 製備型HPLC-F		 14.3 mg，28.8%產量 LCMS m/z = 394.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43 (s, 3H), 1.47 (d, 6H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 5.41-5.52 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 8.23 (br d, 1H), 8.39 (br d, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)
355 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1609
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：6-甲基吡啶-2-胺 製備型HPLC-F		 3.5 mg，3.4%產量 LCMS m/z = 408.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43 (s, 3H), 1.47 (br d, 6H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 5.36-5.56 (m, 1H), 7.01-7.12 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.02 (br d, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)
356 N-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1611
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-胺。製備型HPLC-D		 36.9 mg，51.2%產量 LCMS m/z = 458.2 [M+H]+
357 N-(6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1613
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：N2,N2-二甲基吡啶-2,6-二胺。製備型HPLC-D		 4.10 mg，5.94%產量 LCMS m/z = 437.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42-1.46 (m, 3H), 1.53 (br d, 6H), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.94-3.10 (m, 4H), 3.48 (br d, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.45-5.57 (m, 1H), 6.46 (br d, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.58 (t,1H), 7.82 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 10.19 (br s, 1H)
358 7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1615
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2-酮 製備型HPLC-D		 6.10 mg，5.71%產量 LCMS m/z = 424.3 [M+H]+1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.89 (s,2H), 5.62 (spt, 1H), 6.35 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.76-7.99 (m, 1H), 8.45 (dd, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)
359 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1617
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：6-四氫呋喃-3-基吡啶-2-胺。製備HPLC-D		 9.20 mg，12.6%產量 LCMS m/z = 464.3 [M+H]+ 無可用的nmr
360 N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1619
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：5-氟-1-甲基吡唑-3-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-F		 30.2 mg，36.6%產量 LCMS m/z = 415.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ : 1.55 (s, 3H), 1.59 (d, 6H), 1.96 (dd, 2H), 2.12 (br d, 2H), 3.70 (d, 3H), 4.08 (s, 2H), 5.79 (spt, 1H), 6.36 (d, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.99 (s, 1H)
361 N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1621
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：1-(二氟甲基)吡唑-3-胺。製備型HPLC-F		 72.1 mg，44.1%產量 LCMS m/z = 433.6 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42-1.45 (m, 9H), 1.75 (dd, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.35-5.44 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.60-7.88 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H)
362 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1623
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：1-(三氟甲基)吡唑-3-胺。製備型HPLC-F		 73.3 mg，43.0%產量 LCMS m/z = 451.5 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.38-1.46 (m, 9H), 1.75 (dd, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.38 (spt, 1H), 7.01 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H)
363 N-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1625
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：1-環丙基吡唑-3-胺 製備型HPLC-D		 7.50 mg，9.4%產量 LCMS m/z = 423.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.91-1.04 (m, 4H), 1.44 (d, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 3.67 (tt, 1H), 3.91 (s, 2H), 5.37-5.47 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H)
364 N-(1-環丁基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1627
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：1-環丁基吡唑-3-胺 製備型HPLC-D		 5.0 mg，6.1%產量 LCMS m/z = 437.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (d, 6H), 1.46 (d, 3H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.78 (quin, 1H), 5.42 (spt, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H)
365 7-異丙氧基-N-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1629
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：2-甲基三唑-4-胺 製備型HPLC-D		 47.4 mg，49.0%產量 LCMS m/z = 398.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.39-1.48 (m, 9H), 1.75 (dd, 2H), 2.00 (dd, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 5.41 (spt, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.68 (s, 1H)
366 N-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1631
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。R-NH2 ：6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-胺。製備型HPLC-D		 19.2 mg，22.2%產量 LCMS m/z = 434.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.42-1.50 (m, 9H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 4H), 2.86-2.90 (m, 4H), 3.85-3.92 (m, 2H), 5.42-5.51 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.99 (br d, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.50 (br s, 1H)
367 N-(4-(二氟甲基)噻唑-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1633
RCO2 H： R-NH2 ：4-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺。製備型HPLC-J		 10.2 mg，14.4%產量，呈白色固體 LCMS m/z = 450.1 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.59 (d, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.70-5.80 (m, 1H), 6.60-6.90 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 9.38 (s, 1H)
368 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-(噁唑-5-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1635
RCO2 H： RNH2 ：6-(噁唑-5-基)吡啶-2-胺三氟乙酸鹽(製備X)。製備型HPLC-J		 31.1 mg，42.8%產量，呈灰白色固體 LCMS m/z = 461.1 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.65 (d, 6H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.60-5.70 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.94 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.38 (s, 1H)
369 N-(6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1637
RCO2 H： R-NH2 ：6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(製備X) 製備型HPLC-J		 15.6 mg，20.5%產量，呈黃色固體 LCMS m/z = 484.1 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ: 1.54 (s, 3H), 1.65 (d, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 5.80-5.90 (m, 1H), 6.80-7.00 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)
370 7-(環丙基甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1639
RCO2 H：7-(環丙基甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備314)。RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺 製備型HPLC-J		 35.5 mg，50.9%產量，呈白色固體 LCMS /z = 460.1 [M+H]+ 1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ) δ: 0.50-0.57 (m, 2H), 0.70-0.82 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.38 (s, 1H)
371 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1641
RCO2 H：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備313)。RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。製備型HPLC-J		 43.1 mg，63.7%，呈綠色固體 LCMS m/z = 446.1 [M+H]+ 1 HNMR (500MHz, CDCl3 ) δ: 1.54 (s, 3H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.96 (dd, 2H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.65 (q, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)
372 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1643
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺。製備型HPLC-F		 22.10 mg，27%產量 LCMS m/z = 434.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.43-1.50 (m, 9H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 5.38-5.48 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)
373 N-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1645
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-胺。製備型HPLC-F		 75 mg，54.9%產量 LCMS m/z = 434.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.92 (spt, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.96-8.06 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.28 (s, 1H), 11.03 (s,1H)
374 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1647
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。製備型HPLC-F		 11.5 mg，10.2% LCMS m/z = 448.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.77 (dd, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.58 (spt, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.64-8.69 (m, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)
375 N-(6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1649
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺二鹽酸鹽 製備型HPLC-F		 5.5 mg，9.2%產量 LCMS m/z = 474.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.86-0.95 (m, 2H), 0.97-1.06 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.76 (dd, 2H), 2.01 (dd, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 5.55 (spt, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.44-8.91 (m, 2H), 9.45 (s, 1H) 10.31 (s, 1H)
376 7-異丙氧基-N-(異噻唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1651
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：異噻唑并[4,3-b]吡啶-3-胺。製備型HPLC-F		 2.2 mg，1.94%產量 LCMS m/z = 451.1 [M+H]+1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.78 (dd, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 5.56-5.61 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.60 (s, 1H)
377 N-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1653
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：2,3-二氫苯并呋喃-7-胺 製備型HPLC-D		 5.3 mg，6.1%產量 LCMS m/z = 435.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.52 (d, 6H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 3.29 (t, 1H), 3.48 (br d, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.69 (t, 2H), 5.53-5.66 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.94 (s, 1H)
378 N-(苯并[d]噻唑-4-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1655
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：1,3-苯并噻唑-4-胺 製備型HPLC-F		 3.4 mg，6%產量 LCMS m/z = 450.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.77 (dd, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.71 (spt, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.89-8.00 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 11.23 (s, 1H)
379 7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1657
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：1-甲基苯并咪唑-4-胺 製備型HPLC-D		 48.6 mg，45.9%產量 LCMS m/z = 447.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.02 (dd, 2H), 3.89 (d, 5 H), 5.69 (spt, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.27 (t, 2H), 9.55 (s, 1H), 10.86 (s, 1H)
380 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image1659
.TFA RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-胺 製備型HPLC-D		 10.9 mg，10.2%產量 LCMS m/z = 451.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.78 (dd, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 5.65 (spt, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.51-8.65 (m, 1H), 8.77-8.92 (m, 2H), 9.58 (s, 1H), 11.00 (s, 1H)
381 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1661
RCO2 H：2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備311) RNH2 ：3-胺基-1-(二氟甲基)吡啶-2-酮。製備型HPLC-F		 51.6 mg，48.3%產量 LCMS m/z = 478.2 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.54 (d, 6H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.65-4.77 (m, 2H), 5.57-5.67 (m, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87-8.18 (m, 1H), 8.54 (dd, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)
382 N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1663
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備359)。RNH2 ：5-氟-1-甲基吡唑-3-胺。製備型HPLC-F		 26.6 mg，21%產量 LCMS m/z = 443.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.19 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 4H), 2.17-2.30 (m, 2H) 3.70 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 5.74-5.89 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 10.00 (s, 1H)
383 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1665
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備359)。RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。製備型HPLC-F		 47.8 mg，35.3%產率 LCMS m/z = 472.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.19 (s, 3H), 1.61 (d, 6H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 4H), 2.19-2.30 (m, 2H) 4.13 (s, 2H), 5.81 (spt, 1H), 6.37-6.72 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.45 (dd, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)
384 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1667
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備359)。RNH2 ：3-胺基-1-(二氟甲基)吡啶-2-酮。製備型HPLC-F		 66.40 mg，47.52%產量 LCMS m/z = 488.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.10 (s, 3H), 1.51 (d, 6H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 4H), 2.08-2.19 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 5.80 (spt, 1H), 6.32 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.52-7.91 (m, 1H), 8.51 (dd, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)
385 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1669
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：吡唑并[1,5-a]吡啶-7-胺 製備型HPLC-F		 2.1 mg，3% LCMS m/z = 443.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.03 (dd, 2H), 3.90 (s, 2H), 5.75 (quin, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (d, 1H) 8.17 (d, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.71 (s, 1H)。
386 N-(3-(二氟甲基)苯基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1671
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：3-(二氟甲基)苯胺 製備型HPLC-F		 44.8 mg，54 % LCMS m/z = 443.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.39-1.51 (m, 10H), 1.80 (dd, 2H), 2.06 (br d, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.34-5.48 (m, 1H), 6.91-7.25 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.75 (br d, 2H), 8.03 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H)。
387 N-(6-環丙基吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1673
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：6-環丙基吡啶-2-胺 製備型HPLC-F		 4.0 mg，5% LCMS m/z = 434 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.86-1.01 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.51 (br d, 5H), 1.79 (dd, 2H), 1.96-2.17 (m, 3H), 5.40-5.59 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.65-7.79 (m, 1H), 7.94 (br d, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H)。
388 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1675
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：3-胺基-1-(二氟甲基) 吡啶-2-酮。製備型HPLC-F		 43 mg，60% LCMS m/z = 460 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.54 (d, 6H), 1.77 (dd, 2H), 2.01 (dd, 2H), 3.88 (s, 2H), 5.62 (t, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86-8.23 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.62 (s, 1H)。
389 N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1677
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：2-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺。製備型HPLC-F		 16.2 mg，22% LCMS m/z = 460 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.51 (d, 6H), 1.76 (dd, 2H), 2.01 (dd, 2H), 3.88 (s, 2H), 5.57-5.77 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.61-8.28 (m, 1H), 7.99-8.12 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.99 (s, 1H)。
390 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基-2-(1-甲氧基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1679
.HCl RCO2 H：7-乙氧基-2-(1-甲氧基環丙基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備301)。RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 製備型HPLC-A，20-40%。		 30 mg，5.1%產量，呈白色固體。 LCMS m/z = 403.0 [M+H]+ 1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.16-1.18 (m, 2H), 1.22-1.24 (m, 2H), 1.64 (t, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.34-4.39 (m, 2H), 6.47-6.75 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.97 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.10 (s, 1H)
391 7-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(6-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1681
.HCl RCO2 H：7-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備360) RNH2 ：6-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-胺 製備型HPLC-D，22-42%。		 6 mg，7%產量，呈黃色固體。LCMS m/z = 437.1 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50-1.60 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.00- 4.20 (m, 4H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.50 (q, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H), 9.23 (s, 1H)
392 N-(6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基)-7-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1683
.HCl RCO2 H：7-乙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備360) RNH2 ：6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-胺(製備X) 製備型HPLC-D，22-42%。		 21 mg，13%產量，呈灰白色固體。LCMS m/z = 431.1 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.60-1.70 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.60-5.80 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.30-8.40 (m, 1H), 9.22 (s, 1H)
393 8-氟-7-異丙氧基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1685
RCO2 H：8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備127) RNH2 ：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(製備X) 製備型HPLC-K，42-72%		 35.1 mg，48% LCMS m/z = 491.1 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.51 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.94-5.00 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (s, H), 8.08-8.12 (m, 2H), 8.99 (s, 1H),
394 N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1687
RCO2 H：8-異丙氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備303)。RNH2 ：6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 製備型HPLC-K，47-68%   		 10 mg，7.1% LCMS m/z = 431.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.38 (d, 6H), 1.65-1.68 (m, 2H), 1.78-1.79 (m, 1H), 2.06-2.07 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 7.07-6.80 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 11.12 (s, 1H)
395 2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1689
RCO2 H：2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備362)。 RNH2 ：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺 製備型HPLC-K，32-62%		 12.3 mg，17.7% LCMS m/z = 419.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.57 (s, 6H), 1.94 (t, 1H), 2.26 (s, 2H), 3.84 (d, 2H), 4.02 (d, 2H), 5.75-5.81 (m, 1H), 6.95-7.23 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.02 (s, 1H)
396 2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺 甲
Figure 02_image1691
.HCO2 H RCO2 H：2-(3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備362)。 RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺 製備型HPLC-C，23-44%		 15 mg，23.8% LCMS m/z = 383.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.57 (d, 6H), 1.94 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 3.83-3.86 (m, 5H), 4.02 (d, 2H), 5.74-5.81 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)
397 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1693
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：4-(三氟甲基)噻唑-2-胺。製備型HPLC-K，42-72%		 19.3 mg，32.8% LCMS m/z = 468.1 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.59 (d, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.60-5.70 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 9.37 (s, 1H)。
398 N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1695
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(製備X) 製備型HPLC-H，45-72%		 13 mg，24.7% LCMS m/z = 452.1 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ : 1.50 (s, 3H), 1.65 (d, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.70-5.80 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.50-8.60 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.00-9.10 (m, 1H), 9.40 (s, 1H)
399 N-(2-氯-3-氟苯基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1697
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：2-氯-3-氟苯胺 製備型HPLC-I，49-69%		 27.2 mg，8.8% LCMS m/z = 445.1 [M+H]+ 1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.80-5.90 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.42 (s, 1H)
400 8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1699
RCO2 H：8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸，作為起始甲酸(製備305) RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺 製備型HPLC-K，35-65%		 10.1 mg，24.6%產量，呈白色固體。 LCMS m/z = 434.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.55 (s, 3H), 1.69 (d, 6H), 2.01-2.03 (m, 2H), 2.12-2.14 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 5.80-5.84 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.71 (s, 1H)
401 8-異丙氧基-N-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1701
RCO2 H：8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(產量305) RNH2 ：4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(製備X)。製備型HPLC-K，36-66%		 22.8 mg，52.1%產量，呈白色固體。 LCMS m/z = 463.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.54 (s, 3H), 1.63 (d, 6H), 2.02-2.02 (m, 2H), 2.11-2.13 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 5.77-5.83 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)
402 2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1703
RCO2 H：2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備304) RNH2 ：(6-二氟甲基)吡啶-2-胺。 製備型HPLC-K，43-73%		 13.5 mg，23.1%產量，呈黃色固體 LCMS m/z = 438.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.57 (d, 6H), 2.61 (s, 6H), 4.95-5.00 (m, 1H), 6.48-6.72 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.67 (s,1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。
403 2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1705
RCO2 H：2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備304) RNH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 製備型HPLC-K，40-70%		 13.3 mg，24%產量，呈棕色固體 LCMS m/z = 418.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.59 (d, 6H), 2.62 (s, 6H), 4.09 (s, 3H), 5.08-5.02 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.70 (s,1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H), 9.15 (s, 1H)
404 2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1707
RCO2 H：2-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備304)。RNH2 ：1-甲基吡唑-3-胺 製備型HPLC-K，29-59%		 12.3 mg，24%產量，呈白色固體 LCMS m/z = 391.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.54 (d, 6H), 2.60 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.92-4.97 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.96 (s,1H), 7.51 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H)
405 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1709
RCO2 H：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備343) RNH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。製備型HPLC-K，32-62%		 20 mg，28.7%產量，呈黃色固體 LCMS m/z = 459.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.55 (s, 3H), 1.77-2.09 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.60-2.72 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 4.90-4.97 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.40-8.42 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)
406 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1711
RCO2 H：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備343) RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-K，27-57%		 30.0 mg，44.3%產量，呈黃色固體 LCMS m/z = 445.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.54 (s, 3H), 1.77-2.09 (m, 6H), 2.60-2.72 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 4.92-4.96 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)
407 8-氟-7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1713
RCO2 H：7-環丁氧基-8-氟-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備321) RNH2 ：6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(製備X)。製備型HPLC-K，33-63%		 17.1 mg，22.8%產量，呈白色固體 LCMS m/z = 481.1 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.55 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 10.52 (s, 1H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.12-2.14 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 5.03-5.10 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)
408 N-(4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1715
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺。製備型HPLC-K，32-62%		 31.1 mg，43.8%產量，呈白色固體 LCMS m/z = 451.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.54 (s, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.10-2.12 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 5.94-5.99 (m, 1H), 6.67-6.70 (m, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.13 (s, 1H)
409 N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1717
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-胺。製備型HPLC-J		 12.0 mg，18.5%產量，呈白色固體 LCMS m/z = 434.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOD-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.70 (d, 6H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 5.74-5.82 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)
410 N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1719
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺。製備型HPLC-J，30-60%		 10 mg，17%，呈白色固體 LCMS m/z = 434.1 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.51 (s, 3H), 1.71 (d, 6H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.90-5.83 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)
411 N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1721
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：(6-二氟甲氧基)吡啶-2-胺。製備型HPLC-K，42-72%		 17.3 mg，29.9%，呈灰白色固體 LCMS m/z = 460.1 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ): 1.50 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 5.63-5.69 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.30-7.60 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.37 (s, 1H)
412 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1723
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：(6-三氟甲氧基)吡啶-2-胺。製備型HPLC-K，55-85%		 31.1 mg，43.8%，呈白色固體 LCMS m/z = 478.0 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.54 (s, 3H), 1.59 (d, 6H), 10.55 (s, 1H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.09-2.11 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.74-5.80 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.19 (s, 1H)
413 7-異丙氧基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1725
RCO2 H：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128)。RNH2 ：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺。製備型HPLC-C		 LCMS m/z = 474.2 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.66 (br d, 6H), 1.87 (dd, 2H), 2.12 (dd, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 5.83-5.59 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 9.38 (s, 1H)
649 7-環丁氧基-N-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1727
RCO2 H-C：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸 RNH2 ：咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-胺		 0.9 mg，1.3%產量。 LCMS m/z = 459.2 [M+H]+
650 7-(環戊基氧基)-N-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1729
RCO2 H：7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸 R-NH2 ：咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-胺 製備型HPLC-J		 1.6 mg，2.3% LCMS m/z = 460.2 [M+H]+
** = 反應在80℃下攪拌12 h 實例414：7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1731
向7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備298) (88.8 mg，0.199 mmol，2NaCl)及1-甲基吡唑-3-胺(42 mg，0.432 mmol)中添加HATU (120 mg，0.315 mmol)及DIPEA (139 mg，1.08 mmol)，且將混合物在rt下攪拌2.5 h。小處理：將反應在EtOAc/鹽水之間分配並將水層用額外的EtOAc萃取。將合併之有機物蒸發至乾且藉由正相柱(SiO2 ，EtOAc 100%至EtOAc/EtOH 3/1)純化，以得到呈白色固體之1-(7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(66 mg，81%)。LCMS m/z = 410.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.93-5.05 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.73-2.30 (m, 6H), 1.58 (d, 6H), 1.48 (s, 3H)。 實例415-429.
標題化合物係由適當的羧酸(RCO2 H)及胺，使用與針對實例414所述類似的方法來製備。
RCO2 H-A：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備298)；RCO2 H-B：2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備348)；酸C：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備296)；酸D：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備297)；酸E：7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備356)；酸F：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備343)；酸G：8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備354)。
實例編號 名稱/結構/RCO2 H 資料
415 2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1733
RCO2 H-B；RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺		 73 mg，94% LCMS m/z = 396.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 9.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.94-5.05 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.83-2.21 (m, 6H), 1.58 (d, 6H)。
416 2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1735
RCO2 H-B；RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺		 64.9 mg，75% LCMS m/z = 433.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.57 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.87 (td, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.91 (d, 1H), 1.78-2.20 (m, 6H), 1.66 (d, 6H)。
417 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1737
RCO2 H-A；RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺		 66 mg，81% LCMS m/z = 447.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.16 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 5.06 (td, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.95 (d, 1H), 1.78-2.27 (m, 6H), 1.67 (d, 6H), 1.49 (s, 3H)。
418 7-環丁氧基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1739
RCO2 H-C；RNH2 ：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺		 5 mg，56% LCMS m/z = 458.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.04 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23-7.60 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.02 (quin, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.59-2.75 (m, 2H), 2.31-2.49 (m, 2H), 1.76-2.23 (m, 9H), 1.48 (s, 3H)。
419 7-環丁氧基-N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1741
RCO2 H-C；RNH2 ：5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-胺		 6 mg，68% LCMS m/z = 440.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.01 (quin, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.70 (d, 3H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.78-2.24 (m, 8H), 1.48 (s, 3H)。
420 7-環丁氧基-N-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1743
RCO2 H-D；RNH2 ：3-胺基-1-乙基吡啶-2(1H)-酮		 33 mg，70% LCMS m/z = 477.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.01 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.19-6.38 (m, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 4H), 1.67-2.14 (m, 10H), 1.29 (t, 3H), 1.05 (s, 3H)。
421 7-環丁氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1745
RCO2 H-D；RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮		 44 mg，72% LCMS m/z = 463.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.99 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.27 (t, 1H), 4.90 (quin, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.39-2.62 (m, 4H), 1.59-2.14 (m, 10H), 1.05 (s, 3H)。
422 7-環丁氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1747
RCO2 H-C；RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮		 94 mg，76% LCMS m/z = 449.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 10.79 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.05 (quin, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 4H), 1.8-2.3 (m, 8H), 1.48 (s, 3H)。
423 7-乙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1749
RCO2 H-E；RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺		 25 mg，58% LCMS m/z = 411.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.30 (s, 1H), 7.4-7.7 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.1-2.3 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.59 (t, 3H), 1.16 (s, 3H)。
424 7-環丁氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1751
RCO2 H-F；RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮		 39 mg，66% LCMS m/z = 435.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 10.78 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.3-6.5 (m, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.5-2.8 (m, 4H), 1.8-2.2 (m, 5H), 1.53 (s, 3H)。
425 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1753
RCO2 H-C；RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺		 80 mg，87% LCMS m/z = 459.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.15 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.10 (quin, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.54-2.79 (m, 4H), 1.78-2.26 (m, 8H), 1.48 (s, 3H)。
426 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1755
RCO2 H-C；RNH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺		 73 mg，94% LCMS m/z = 473.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.08 (t, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.5-2.8 (m, 4H), 2.40 (d, 3H), 2.1-2.3 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 5H), 1.48 (s, 3H)。
427 8-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1757
RCO2 H-G；RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮		 22 mg，45% LCMS m/z = 452.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.79 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.4-6.5 (m, 1H), 5.77 (quin, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.7-2.3 (m, 8H), 1.60 (d, 6H), 1.17 (s, 3H)。
428 8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1759
RCO2 H-G；RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺		 36 mg，72% LCMS m/z = 462.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.91 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.88 (quin, 1H), 4.12 (t, 2H), 1.8-2.3 (m, 8H), 1.59 (d, 6H), 1.17 (s, 3H)。
429 8-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1761
RCO2 H-G；RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺		 8 mg，17% LCMS m/z = 425.3 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.80 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.84 (td, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.8-2.3 (m, 8H), 1.57 (d, 6H), 1.17 (s, 3H)。
實例430：2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1763
將2-溴-1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙酮(15.6 mg，0.076 mmol)、2-胺基-4-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(製備373，14.8 mg，0.047 mmol)及NaHCO3 (12.8 mg，0.152 mmol)於MeCN (0.6 mL)及甲苯(0.4 mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。將反應混合物在EtOAc與鹽水之間分配。將水層用EtOAc萃取且將合併之有機物乾燥並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由SiO2 柱層析法(12g，EtOAc 100%)純化，以得到呈黃色固體之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(5.8 mg，29%)。LCMS m/z = 420.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.40 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.82-5.66 (m, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.66 (d, 6H)。 實例431-434
標題化合物係由適當的胺基嘧啶(R-NH2 )基適當的鹵化物，使用與針對實例430所述類似之方法來製備。
實例編號 名稱/結構/R-NH2 /R-Hal 資料
431 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1765
R-NH2 ：2-胺基-4-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(製備373)。 R-Hal：2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(製備167)。		 7.8 mg，33% LCMS m/z = 462.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.40 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.75 (quin, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.25-1.78 (m, 9H), 1.67 (d, 6H), 1.17 (s, 3H)。
432 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1767
R-NH2：2-胺基-4-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(製備374)。 R-Hal：1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮(製備168)。		 13 mg，51% LCMS m/z = 434.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.76 (quin, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.43 (d, 3H), 2.28 (d, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.68 (d, 6H)。
433 2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1769
R-NH2：2-胺基-4-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(製備374)。 R-Hal：1-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮(製備170)。		 8 mg，16% LCMS m/z = 448.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.76 (quin, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.43 (d, 3H), 1.8-2.2 (m, 6H), 1.68 (d, 6H)。
434 2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1771
R-NH2：2-胺基-4-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(製備374)。 R-Hal：2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(製備166)。		 46 mg，25% LCMS m/z = 466.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.60 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.34- 2.40 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.71 (d, 6H)。
實例435：N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-(四氫呋喃-3-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1773
添加K2 CO3 (37.8 mg，0.27 mmol)及NaI (7.1 mg，0.05 mmol)，將7-羥基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備385，39.5 mg，0.09 mmol)及3-(2-溴乙基)四氫呋喃(28.8 mg，0.16 mmol)溶解於無水DMF (1mL)中，且將所得混合物在90℃下攪拌加熱8 h。將反應在真空中蒸發至乾，且將殘餘物溶於DMSO中，用乙酸酸化並藉由製備型HPLC-E (梯度：40-90%)純化，以得到N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-(四氫呋喃-3-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(26.7 mg，53%)。LCMS m/z = 467.3 [M+H]+ 。 實例436：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-((1s,3s)-3-乙氧基環丁氧基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1775
將K2 CO3 (42.6 mg，0.31 mmol)添加至N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-羥基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備386，39.9 mg，0.10 mmol)中，且將(1r,3r)-1-溴-3-乙氧基環丁烷 (27.6 mg，0.15 mmol)溶解於無水DMF (1 mL)中，且將所得混合物在90℃下攪拌加熱8 h。將反應在真空中蒸發至乾，且將殘餘物溶解於DMSO中，用乙酸酸化並藉由製備型HPLC-E (梯度：40-90%)純化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-((1s,3s)-3-乙氧基環丁氧基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(11.4 mg，22%)。LCMS m/z = 487.0 [M+H]+ 。 實例437-47
Figure 02_image1777
所有合成均以100 mg產物規模進行。標題化合物係以100 mg產物規模使用單步驟庫方案製備。將K2 CO3 (3.0當量)及NaI (0.5當量)添加至在DMF中之適當的支架(ArOH，1當量)及烷基鹵化物(R-Hal，1.2當量)中，且將所得混合物在90℃下攪拌8 h。將反應混合物在真空中蒸發至乾，且將殘餘物溶解於DMSO中，用乙酸酸化並藉由製備型HPLC-G (梯度0-100%，使用針對各化合物經最佳化之梯度)純化，以得到標題化合物。
ArOH-1：7-羥基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備387)；ArOH-2：N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-羥基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備388)；ArOH-3：2-環丙基-7-羥基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備389)；ArOH-4：2-環丙基-7-羥基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備390)；ArOH-5：2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 (製備391)；ArOH-6：2-環丙基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(製備393)
實例編號 名稱/結構/反應物 產量/資料
437 7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1779
ArOH-1. RHal：溴環丁烷		 9.7 mg，9.7% LCMS m/z = 408.2 [M+H]+
438 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-(2-氟乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1781
ArOH-2. RHal：1-溴-2-氟乙烷		 產量：4.9 mg，4.9% LCMS m/z = 463.0 [M+H]+
439 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-(2,2-二甲基環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1783
ArOH-2 RHal：2-溴-1,1-二甲基環丁烷		 產量：9.4 mg，9.4% LCMS m/z = 499.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.54 (t, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
440 7-(3,3-二甲基環丁氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1785
ArOH-1 RHal：3-溴-1,1-二甲基環丁烷		 產量：5.6 mg，5.6% LCMS m/z = 436.2 [M+H]+
441 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(氧雜環丁烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1787
ArOH-2. RHal：3-溴氧雜環丁烷		 產量：7.9 mg，7.9% LCMS m/z = 473.1 [M+H]+
442 7-環丁氧基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1789
ArOH-2. RHal：溴環丁烷		 產量：7.3 mg，7.3% LCMS m/z = 471.2 [M+H]+
443 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1791
ArOH-2. RHal：3-溴四氫呋喃		 產量：6.8 mg，6.8% LCMS m/z = 487.2 [M+H]+
444 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1793
ArOH-2. RHal：3-(溴甲基)-3-甲基四氫呋喃		 量：8.3 mg，8.3% LCMS m/z = 515.2 [M+H]+1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.00 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.55 (t, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.47 (d, 1H), 2.07 (s, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
445 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-(3,3-二甲基環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1795
ArOH-2 RHal：3-溴-1,1-二甲基環丁烷		 產量：15.5 mg，15.5% LCMS m/z = 499.2 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.79 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (t, 1H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.26 (s, 4H), 1.23 (s, 3H)。
446 7-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1797
ArOH-2 RHal：1-溴-2-(二氟甲氧基)乙烷		 產量：16.2 mg，16.2% LCMS m/z = 511.2 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.62 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.63-8.52 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.57-6.11 (m, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.54 (s, 3H)。
447 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-((5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1799
ArOH-2 RHal：4-溴-2,2-二甲基四氫呋喃		 產量：11.8 mg，11.8% LCMS m/z = 515.1 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.53 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.71-8.54 (m, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.41 (t, 1H), 5.24-5.06 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.39-2.23 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
448 7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1801
ArOH-2 RHal：3-(溴甲基)-1,1-二氟環丁烷		 產量：19.1 mg，19.1% LCMS m/z = 521.1 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +CCl4 ) δ: 10.51 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.49 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.45 (s, 3H)。
449 7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1803
ArOH-1 RHal：溴環戊烷		 產量：11 mg，11% LCMS m/z = 422.2 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.20 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.05 – 4.96 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 6H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.53 (s, 3H)。
450 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-(3-(二氟甲基)環丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1805
ArOH-2 RHal：1-溴-3-(二氟甲基)環丁烷		 產量：16 mg，16% LCMS m/z = 521.2 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.79-10.68 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.67-8.53 (m, 1H), 7.99-7.58 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.87-6.74 (m, 1H), 6.48-6.34 (m, 1H), 6.18-5.71 (m, 1H), 5.05-4.79 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 3H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.54 (s, 3H)。
451 7-(3-(二氟甲基)環丁氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1807
ArOH-1 RHal：1-溴-3-(二氟甲基)環丁烷		 產量：13.4 mg，13.4% LCMS m/z = 458.2 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.10-9.90 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 6.16-5.70 (m, 1H), 5.04-4.75 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.08-2.47 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.53 (s, 3H)。
452 7-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1809
ArOH-2 RHal：2-(溴甲基)-1,1-二氟環丙烷		 產量：11.4 mg，11.4% LCMS m/z = 507.2 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +CCl4 ) δ: 10.67 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.05-7.66 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.48 (t, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.44 (s, 3H)。
453 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1811
ArOH-2. RHal：1-溴-2-甲基丙烷		 產量：5.7 mg，5.7% LCMS m/z = 473.2 [M+H]+
454 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1813
ArOH-2. RHal：4-溴四氫-2H-哌喃		 LCMS m/z = 501.1 [M+H]+
455 7-(3,3-二氟環丁氧基)-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1815
ArOH-2 RHal：3-溴-1,1-二氟環丁烷		 LCMS m/z = 507.2 [M+H]+
456 N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1817
ArOH-2. RHal：4-(溴甲基)-4-氟四氫-2H-哌喃		 LCMS m/z = 533.0 [M+H]+
457 7-(環戊基氧基)-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1819
ArOH-2 RHal：溴環戊烷		 產量：13 mg，13% LCMS m/z = 485.0 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.62 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 4H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.54 (s, 3H)。
458 7-(環戊基氧基)-2-環丙基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1821
ArOH-6 RHal：溴環戊烷		 產量：12.1 mg, 15% LCMS m/z = 429.0 [M+H]+ 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.47 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.52 (t, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 4H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H)。
459 2-環丙基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1823
ArOH-6. RHal：3-溴四氫呋喃		 產量：6.3 mg，7.9% LCMS m/z = 431.2 [M+H]+
460 2-環丙基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-(3,3-二甲基環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1825
ArOH-6. RHal：3-溴-1,1-二甲基環丁烷		 產量：2 mg，2.5% LCMS m/z = 443.2 [M+H]+
461 2-環丙基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-(3-(二氟甲基)環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1827
ArOH-6. RHal：1-溴-3-(二氟甲基)環丁烷		 產量：4 mg，5% LCMS m/z = 465.2 [M+H]+
462 7-環丁氧基-2-環丙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1829
ArOH-3 RHal：溴環丁烷		 量：11.8 mg，19.7 mg LCMS m/z = 379.2；1 H NMR (DMSO-d6 , 500 MHz) δ: 10.21 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.09 (p, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 2H),0.88-0.83(m, 2H)
463 7-環丁氧基-2-環丙基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1831
ArOH-4. RHal：溴環丁烷		 量：6 mg，10% LCMS m/z = 379.2；1 H NMR(DMSO-d6 , 500 MHz) δ:
464 7-(環戊基氧基)-2-環丙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1833
ArOH-3. RHal：溴環戊烷		 量：3.4 mg，5.7% LCMS m/z = 391.1；1 H NMR(DMSO-d6 , 500 MHz) δ:
465 7-(環戊基氧基)-2-環丙基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1835
ArOH-4. RHal：溴環戊烷		 量：4.2 mg，7% LCMS m/z = 393.2；1 H NMR(DMSO-d6 , 500 MHz) δ:
466 2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1837
ArOH-5 RHal：1-溴-2-甲基丙烷		 量：12.9 mg，21.5% LCMS m/z = 401.1；1 H NMR(CDCl3 , 400 MHz) δ: 10.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (t, 1H), 3.98 (d, 2H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.19 (d, 6H), 1.06-0.90 (m, 4H)。
467 7-(環戊基氧基)-2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1839
ArOH-5. RHal：溴環戊烷		 量：20.4 mg，34% LCMS m/z = 413.1；1 H NMR(DMSO-d6 + CCl4 ), 400 MHz) δ: 10.68 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 4H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.81-1.70 (m, 2H), 0.88 (d, 4H)。
468 2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1841
ArOH-5. RHal：3-溴四氫呋喃		 量：13.5 mg，22.5% LCMS m/z = 415；1 H NMR (CDCl3 ), 400 MHz) δ: 10.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.47 (t, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 4.11-4.04 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 4H)。
469 2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-((1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1843
ArOH-5 RHal：3-溴-1-甲基吡咯啶-2-酮		 量：8 mg，13.3% LCMS m/z = 442;1 H NMR 500 MHz, DMSO-d6 δ: 10.69 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.23 (t, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H)。
470 7-((7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)-2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1845
ArOH-5. RHal：2-(溴甲基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷		 量：7.4 mg，12.3% LCMS m/z = 455.2；1 H NMR 500 MHz, DMSO-d6 δ:
471 2-環丙基-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1847
ArOH-5. RHal：3-(溴甲基)-1,1-二氟環丁烷		 量：5.5 mg，9.2% LCMS m/z = 449.2；1 H NMR 500 MHz, DMSO-d6 δ:
472 2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-(3,3-二甲基環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1849
ArOH-5. RHal：3-溴-1,1-二甲基環丁烷		 量：4.4 mg，7.3% LCMS m/z = 427.2；1 H NMR 500 MHz, DMSO-d6 δ:
473 2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1851
ArOH-5. RHal：4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃		 量：5.3 mg，8.8% LCMS m/z = 429.0；1 H NMR 500 MHz, DMSO-d6 δ:
474 7-環丁氧基-2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1853
ArOH-5. RHal：溴環丁烷		 量：7.9 mg，13.2% LCMS m/z = 399.1；1 H NMR 600 MHz, DMSO-d6 δ: 10.76 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.94 (p, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.81-0.78 (m, 2H)。
475 2-環丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1855
ArOH-5 RHal：3-(溴甲基)-3-甲基四氫呋喃		 量：3.1 mg，5.2% LCMS m/z = 443.2；1 H NMR 600 MHz, DMSO-d6 δ:
476 2-環丙基-7-(3,3-二氟環丁氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1857
ArOH-5 RHal：3-(溴甲基)-1,1-二氟環丁烷		 量：2.2 mg，3.7% LCMS m/z = 435.2；1 H NMR 600 MHz, DMSO-d6 δ:
477 2-環丙基-7-(3-(二氟甲基)環丁氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1859
ArOH-5. RHal：1-溴-3-(二氟甲基)環丁烷		 量：3.3 mg，5.5% LCMS m/z = 449.2；1 H NMR 600 MHz, DMSO-d6 δ
478 7-((7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)-2-環丙基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1861
ArOH-4. RHal：2-(溴甲基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷		 量：4 mg，6.7% LCMS m/z = 435.2；1 H NMR 600 MHz, DMSO-d6 δ:
實例479-543
Figure 02_image1863
標題化合物係如下文所述由適當的羧酸及胺建構組元，一步庫方法(方法A或方法B)來製備。
RCO2 H = 7-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備75)、8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備133)或7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備298)或2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備299)或7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備343)或7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備296)。
方法 A ： 將適當的胺建構組元(1.0當量)添加至適當的羧酸(1.0當量)、EDC (1.05當量)、HOAt (1.05當量)及DIPEA (2.5當量)於DMF (1 mL)中之混合物中且在rt下攪拌16 h。將反應混合物蒸發至乾，且將殘餘物溶解於DMSO (0.5 mL)中並藉由製備型HPLC-L (梯度：0-100%，針對各化合物經最佳化)純化，以得到標題化合物。
方法 B：將適當的胺建構組元(1.0當量)及DIPEA (3.14當量 + 1.0當量/胺建構組元鹽之各酸當量)添加至適當的羧酸(1.0當量)於無水DMF (0.5 mL)中之溶液中。將所得混合物在rt下攪拌30 min，接著添加2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(1.32當量)，並將混合物在90℃下攪拌6 h。將反應混合物在真空中蒸發至乾，且將殘餘物溶解於DMSO (1 mL)中並藉由製備型HPLC-L (梯度：0-100%，針對各化合物經最佳化)純化，以得到標題化合物。
方法 C ： 將MsCl (1.1當量)添加至7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備343，1.1當量)於無水DMF (0.5 mL)中之混合物中並將混合物在rt下攪拌1 h。向其中添加適當的胺建構組元(1.0當量)且將反應混合物在50℃下攪拌8 h。將反應在真空中蒸發至乾，且將殘餘物溶解於DMSO (1 mL)中並藉由製備型HPLC-G (梯度：0-100%，針對各化合物經最佳化)純化，以得到標題化合物。
實例 名稱/結構/偶合方法/資料
479 7-甲氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1865
方法 A：RNH2 ：吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺 LCMS m/z = 392.2 [M+H]+ ；1 H NMR(DMSO-d6 + CCl4 , 400 MHz) δ: 1.68-1.82 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.85-2.97 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)。
480 2-環丙基-N-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1867
方法A：RNH2 ：3-胺基-1-乙基吡啶-2(1H)-酮 量：7.5 mg，15% 梯度：40-90% LCMS m/z = 381.2 [M+H]+ 。
481 2-環丙基-N-(6-乙氧基吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1869
方法A：RNH2 ：6-乙氧基吡啶-2-胺 量：3.1 mg，6.2%。梯度：60-100% LCMS m/z = 381.2 [M+H]+ 。
482 2-環丙基-N-(6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1871
方法A：RNH2 ：6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-胺 量：1.5 mg，3%. 梯度：60-100% LCMS m/z = 417.2 [M+H]+ 。
483 2-環丙基-N-(6-(羥基甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1873
方法A：RNH2 ：6-羥基甲基-2-胺基吡啶 量：1.7 mg，3.4%。梯度：40-90% LCMS m/z = 369.0 [M+H]+ 。
484 8-乙氧基-N-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1875
方法A：RNH2 ：5-氟-2-甲氧基苯胺 產量：5.2 mg LCMS m/z = 427.2 [M+H]+ 。
485 N-(2-氯-3-氟苯基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1877
方法B：RNH2 ：2-氯-3-氟苯胺 產量：6.6 mg，11% LCMS m/z = 431.2 [M+H]+ 。
486 8-乙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1879
方法B：RNH2 ：6-甲氧基-2-胺基吡啶 產量：4.8 mg，8% LCMS m/z = 410.2 [M+H]+ 。
487 8-乙氧基-N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1881
方法B：RNH2 ：2-甲氧基-3-氟苯胺。產量：18.8 mg，31.3% LCMS m/z = 427.2 [M+H]+ ；1 H NMR(DMSO-d6 + CCl4 , 400 MHz) δ: 10.24 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 4.72-4.66 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 3H), 1.45 (s, 3H)。
488 N-(3-氯-2-氟苯基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1883
方法B：RNH2 ：2-氟-3-氯苯胺。產量：18.8 mg，31.5% LCMS m/z = 431.0 [M+H]+ ;1 H NMR(DMSO-d6 + CCl4 , 400 MHz) δ: 9.93 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33-8.25 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 4.66 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.58 (t, 3H), 1.44 (s, 3H)。
489 8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1885
方法B：RNH2 ：吡唑并[1,5-a]吡啶-7-胺。產量：8.8 mg，14.5% LCMS m/z = 419.1 [M+H]+ 。
490 N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1887
方法B：RNH2 ：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺。產量：17.2 mg，28.7%。LCMS m/z = 419.1 [M+H]+ ;1 H NMR(CDCl3 , 400 MHz) δ: 9.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26-6.93 (m, 2H), 4.74 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.61 (t, 3H), 1.53 (s, 3H)。
491 8-乙氧基-N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1889
方法A：RNH2 ：4-氟-2-甲氧基苯胺。產量：3.3 mg，5.5% LCMS m/z = 427.2 [M+H]+ 。
492 N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1891
方法B：RNH2 ：2-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺 產量：2.1 mg，3.4%。LCMS m/z = 446.2 [M+H]+ 。
493 N-(6-環丙基吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1893
方法B：RNH2 ：6-環丙基-2-胺基吡啶 產量：3.4 mg，5.3%。LCMS m/z = 420.2 [M+H]+ 。
494 N-(3-(二氟甲基)苯基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1895
方法B RNH2 ：3-(二氟甲基)苯胺 產量：20.7 mg，34.5% LCMS m/z = 429.1 [M+H]+ ；1 H NMR(CDCl3 , 400 MHz) δ: 9.52 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.76 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.64 (t, 3H), 1.53 (s, 3H)。
495 N-(3-氯苯基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1897
方法B：RNH2 ：3-氯苯胺。產量：20.4 mg，34% LCMS m/z = 413.2 [M+H]+ ；1 H NMR(CDCl3 , 400 MHz) δ: 9.44 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.63 (t, 3H), 1.53 (s, 3H)。
496 8-乙氧基-N-(2-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1899
方法B：RNH2 ：2-氟3-甲基苯胺。產量：2.6 mg，4.4% LCMS m/z = 411.2 [M+H]+ 。
497 8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1901
方法B：RNH2 ：3-三氟甲基苯胺。產量：12.4 mg，20.7% LCMS m/z = 447.2 [M+H]+ ；1 H NMR(DMSO-d6 +CCl4 , 400 MHz) δ: 1.46 (s, 3H), 1.57 (t, 3H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.79 (q, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.09 (s, 1H)。
498 8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1903
方法B：RNH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 產量：3.3 mg，5.5% LCMS m/z = 434.2 [M+H]+ 。
499 8-乙氧基-N-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1905
方法B：RNH2 ：2-異丙氧基吡啶-3-胺。產量：3.9 mg，6.4% LCMS m/z = 438.2 [M+H]+ 。
500 8-乙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1907
方法B：RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 產量：6.5 mg, 10.8% LCMS m/z = 410.2 [M+H]+ 。
501 8-乙氧基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image1909
方法B：RNH2 ：1-乙基-1H-吡唑-3-胺。產量：9.1 mg，15.1% LCMS m/z = 397.2 [M+H]+ 。
502 N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1911
方法B：RNH2 ：2-氟-3-(三氟甲基)苯胺。產量：15.3 mg，15.3% LCMS m/z = 492.2 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 +CCl4 ) δ: 10.38 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87-8.70 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.11-4.88 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.52 (d, 6H), 1.38 (s, 3H)。
503 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1913
方法B：RNH2 ：4-(三氟甲基)噻唑-2-胺 產量：6.7 mg，6.7% LCMS m/z = 481.2 [M+H]+ ，1 H NMR(600 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 3H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 9H)
504 N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1915
方法 B：RNH2 ：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺 產量：14 mg，14.% LCMS m/z = 446.2 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 +CCl4 ) δ: 10.45 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.69-7.29 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 4H), 1.52 (d, 6H), 1.37 (s, 3H)。
505 7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1917
方法B：RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。產量：20.4 mg，20.4%。LCMS m/z = 437.2 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 +CCl4 ) δ: 10.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.24-6.13 (m, 1H), 5.01-4.87 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 4H), 1.57 (d, 6H), 1.37 (s, 3H)。
506 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1919
方法A：RNH2 ：1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺。產量：6.3mg，6.3% LCMS m/z = 464.2 [M+H]+
507 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(3-甲基異噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1921
方法B：RNH2 ：3-甲基異噁唑-4-胺。產量：15.4 mg，15.4% LCMS m/z = 411.0 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ: 9.54 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.93-4.78 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.96 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.58 (d, 6H), 1.48 (s, 3H)。
508 N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1923
方法A：RNH2 ：1-乙基-1H-吡唑-3-胺。產量：23 mg，23 mg LCMS m/z = 424.2 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 +CCl4 ) δ: 10.20 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 4H), 1.54 (d, 6H), 1.42 (t, 3H), 1.37 (s, 3H)。
509 N-(6-氰基吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1925
方法B：RNH2 ：6-氰基-2-胺基吡啶。產量：8.7 mg，8.7% LCMS m/z = 432.2 [M+H]+
510 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1927
方法B：RNH2 ：3-三氟甲基苯胺。產量：24.3 mg，24.3% LCMS m/z = 474.2 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 +CCl4 ) δ: 10.23 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.95-4.83 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.52 (d, 6H), 1.40 (s, 3H)。
511 N-(4-乙基噻唑-5-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1929
方法B：RNH2 ：4-乙基噻唑-5-胺。產量：13.5 mg，13.5% LCMS m/z = 441.2 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.27 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.98-4.82 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 2.85 (q, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.60 (d, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.38 (t, 3H)。
512 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1931
方法B：RNH2 ：2-苯并噻唑。產量：13.5 mg，13.5% LCMS m/z = 413.1 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ: 11.24 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.89-4.76 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.96 (d, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.61 (d, 6H), 1.49 (s, 3H)。
513 7-異丙氧基-N-(3-甲氧基異噻唑-4-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1933
方法B：RNH2 ：3-甲氧基異噁唑-4-胺。產量：18.8 mg，18.8% LCMS m/z = 443.2 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 +CCl4 ) δ: 10.28 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.54 (d, 6H), 1.39 (s, 3H)。
514 N-(3-(二氟甲基)苯基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1935
方法B：RNH2 ：3-(二氟甲基)苯胺。產量：16 mg，16% LCMS m/z = 456.2 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 +CCl4 ) δ: 10.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.10-6.62 (m, 2H), 4.99-4.81 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.86-1.69 (m, 4H), 1.53 (d, 6H), 1.40 (s, 3H)。
515 N-(2,3-二氟苯基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1937
方法B：RNH2 ：2,3-二氟苯胺。產量：19 mg，19% LCMS m/z = 442.2 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 +CCl4 ) δ: 10.33 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07-6.93 (m, 1H), 5.09-4.95 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 4H), 1.54 (d, 6H), 1.40 (s, 3H)。
516 N-(4-(二氟甲基)噻唑-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1939
方法B：RNH2 ：4-(二氟甲基)噻唑-2-胺 產量：6.9 mg，6.9% LC MS m/z = 463.2 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.21-6.83 (m, 2H), 4.92-4.76 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.86-1.61 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 6H)。
517 N-(5-氟吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1941
方法B：RNH2 ：5-氟-2-胺基吡啶。產量：3.4 mg，3.4% LCMS m/z = 425.2 [M+H]+
518 7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1943
方法B：RNH2 ：2-胺基吡啶。產量：2.8 mg，2.8% LCMS m/z = 407.2 [M+H]+
519 N-(6-(氰基甲基)吡啶-2-基)-2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1945
方法B：RNH2 ：6-氰基甲基-2-胺基吡啶 LCMS m/z = 376.0 [M+H]+ 。
520 7-環丁氧基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1947
方法B：RNH2 ：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺 產量：4.2 mg LCMS m/z = 485.2 [M+H]+ 。
521 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1949
方法C：RNH2 ：1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺 產量：6.1 mg (8.7%) LCMS m/z = 462.0 [M+H]+ 。
522 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1951
方法A：RNH2 ：1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺 產量：8.4 mg LCMS m/z = 485.2 [M+H]+ 。
523 7-環丁氧基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1953
方法A：RNH2 ：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺 產量：8.3 mg LCMS m/z = 444.2 [M+H]+ 。
524 7-環丁氧基-N-(1-環丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1955
方法A：RNH2 ：1-(環丁基)-1H-吡唑-3-胺 產量：4.2 mg LCMS m/z = 448.2 [M+H]+ 。
525 7-環丁氧基-N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1957
方法A：RNH2 ：1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-胺 產量：7.1 mg LCMS m/z = 448.2 [M+H]+ 。
526 7-環丁氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1959
方法B：RNH2 ：2-甲氧基吡啶-3-胺 產量：7.2 mg LCMS m/z = 435.2 [M+H]+ 。
527 N-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1961
方法A：RNH2 ：1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-胺 產量：7 mg LCMS m/z = 433.2 [M+H]+ 。
528 7-環丁氧基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1963
方法A：RNH2 ：1-乙基-1H-吡唑-3-胺。產量：6.8 mg LCMS m/z = 422.2 [M+H]+ 。
529 7-環丁氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1965
方法B：RNH2 ：6-甲氧基-2-胺基吡啶。產量：5.4 mg LCMS m/z = 435.0 [M+H]+ 。
530 7-環丁氧基-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1967
方法A：RNH2 ：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-胺 產量：7 mg LCMS m/z = 458.2 [M+H]+ 。
531 7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1969
方法A：RNH2 ：1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺 產量：9.6 mg LCMS m/z = 499.2 [M+H]+ 。
532 N-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1971
方法A：RNH2 ：1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-胺。產量：7.7 mg LCMS m/z = 447.2 [M+H]+ 。1 H NMR(DMSO-d6 , 500 MHz) δ: 1.35 (s, 3H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.89 (dd, 1H), 4.89 (p, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)。
533 7-環丁氧基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1973
方法A：RNH2 ：1-乙基-1H-吡唑-3-胺。產量：7.3 mg LCMS m/z = 436.2 [M+H]+ 。
534 7-環丁氧基-N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1975
方法A：RNH2 ：1-環丙基甲基-1H-吡唑-3-胺 產量：13.4 mg LCMS m/z = 462.2 [M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 , 400 MHz) δ: 0.32-0.42 (m, 2H), 0.61-0.71 (m, 2H), 1.23-1.34 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.59-2.71 (m, 2H), 3.91 (d, 2H), 3.96 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.85 (p, 1H), 6.72-6.84 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。
535 7-環丁氧基-N-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1977
方法B：RNH2 ：3-胺基-1-乙基吡啶-2(1H)-酮。產量：14.1 mg LCMS m/z = 463.2 [M+H]+ 。1 H NMR(DMSO-d6 + CCl4 , 400 MHz) δ: 1.35 (t, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.89-2.13 (m, 3H), 2.56-2.70 (m, 4H), 3.73 (d, 1H), 3.77 (q, 1H), 3.92 (dd, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 4.97 (p, 1H), 6.24 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.75 (s, 1H)。
536 7-環丁氧基-N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1979
方法B：RNH2 ：2-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺。產量：15.1 mg LCMS m/z = 485.2 [M+H]+ 。1 H NMR(DMSO-d6 + CCl4 , 400 MHz) δ: 1.39 (s, 3H), 1.72-1.87 (m, 5H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.93 (dd, 1H), 5.02 (p, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.53-7.96 (m, 3H), 8.95 (dd, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)。
537 7-環丁氧基-N-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1981
方法B：RNH2 ：1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-胺。產量：6.6 mg LCMS m/z = 454.2 [M+H]+ 。1 H NMR(DMSO-d6 , 500 MHz) δ: 1.35 (s, 3H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.89 (dd, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.90 (p, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。
538 7-環丁氧基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1983
方法B：RNH2 ：3-胺基-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮 產量：13.9 mg LCMS m/z = 485.2 [M+H]+ 。1 H NMR(DMSO-d6 , 500 MHz) δ: 1.35 (s, 3H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 3H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.90 (dd, 1H), 5.01 (p, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.54 (dd, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.68 (s, 1H)。
539 7-環丁氧基-N-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1985
方法B：RNH2 ：2-異丙氧基吡啶-3-胺。產量：13.9 mg LCMS m/z = 477.2 [M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 , 400 MHz) δ: 1.43 (d, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.78-1.90 (m, 3H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.03-2.21 (m, 3H), 2.34-2.48 (m, 2H), 2.59-2.70 (m, 2H), 3.97 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.89 (p, 1H), 5.51 (hept, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.83 (s, 1H)。
540 N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)-7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1987
方法B：RNH2 ：[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-胺 產量：6.1 mg LCMS m/z = 459.2 [M+H]+ 。
541 7-環丁氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1989
方法B：RNH2 ：6-甲氧基-2-胺基吡啶。產量：11.7 mg LCMS m/z = 449.2 [M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 , 400 MHz) δ: 1.49 (s, 3H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.91-1.94 (m, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.68 (tdd, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.91 (p, 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)。
542 7-環丁氧基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1991
方法B：RNH2 ：1-甲基-1H-吡唑-3-胺。產量：4.2 mg LCMS m/z = 499.2 [M+H]+ 。
543 7-環丁氧基-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1993
方法A：RNH2 ：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-胺 產量：7.3 mg LCMS m/z = 472.2 [M+H]+ 。
實例544：2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1995
將HATU (151 mg，0.397 mmol)、DIPEA (128 mg，0.992 mmol)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(52.4 mg，0.364 mmol)添加至2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備307，100 mg，0.331 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中，且將混合物在rt下攪拌18 h。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (3×25 mL)萃取。將合併之有機物用H2 O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC-L (梯度：60-100%)，以得到2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(32.8 mg，23%)。LCMS m/z = 429.2 [M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.82 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.95-4.83 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.40 (d, 6H)。 實例545-547。
標題化合物係使用與針對實例544所述類似的方法來製備。
實例 名稱/結構/資料
545 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1997
LCMS m/z = 409.2 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.24 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.72 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.10-4.97 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.48 (d, 6H)。
546 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1999
LCMS m/z = 382.4 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.34 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.94-4.80 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.38 (d, 6H)。
547 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2001
LCMS m/z = 445.4 [M+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.63 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.20-7.83 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.13 (p, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.53 (d, 6H)。
實例548：8-氟-7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image2003
.TFA
將6-甲氧基吡啶-2-胺(14.5 mg，0.117 mmol)添加至8-氟-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備127，30 mg，0.090 mmol)、HATU (47.9 mg，0.126 mmol)及DIPEA (37.0 mg，0.286 mmol)於DMF (0.9 mL)中之溶液中，且將反應在rt下攪拌隔夜。將混合物在真空中濃縮，且將粗品藉由製備型HPLC-D純化，以得到8-氟-7-異丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽。LCMS m/z = 441.0 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.41 (d, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.79 (dd, 1H), 2.04 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.66-4.79 (m, 1H), 6.55-6.70 (m, 1H), 7.72-7.87 (m, 2H), 7.93-8.04 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.55 (s, 1H)。 實例549-560。
下表中之化合物係根據與實例548中所述類似的程序，由適當的羧酸(RCO2 H)及適當的胺(RNH2 )製備。化合物係使用表中所說明之製備型HPLC方法純化。
實例編號 名稱/結構 資料
549 N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(3-甲基環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2005
RCO2 H：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(3-甲基環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備329) RNH2 ：1-甲基吡唑-3-胺。製備型HPLC-J		 LCMS m/z = 422.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOD-d4 ) δ: 1.27 (d, 3H), 1.48-1.52 (m, 3H), 1.87 (dd, 2H), 2.09 (dd, 2H), 2.32 (td, 1H), 2.47-2.67 (m, 2H), 2.77-2.89 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.81-3.87 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 5.13 (t, 1H), 6.65-6.74 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)
550 N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(螺[2.3]己-5-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2007
RCO2 H：2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-(螺[2.3]己-5-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備330) RNH2 ：1-甲基吡唑-3-胺。製備型HPLC-J		 LCMS m/z = 434.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 0.60-0.66 (m, 2H), 0.53-0.58 (m, 2H) 1.50 (s, 3H), 1.86 (dd, 2H), 2.09 (dd, 2H), 2.64 (d, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 5.18-5.25 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)。
551 7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image2009
.TFA RCO2 H：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備363) RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-D		 LCMS m/z = 431.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.97-1.02 (m, 2H), 1.02-1.07 (m, 2H), 1.44 (s, 4H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.56-8.59 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.16 (s, 1H)。
552 7-環丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image2011
.TFA RCO2 H：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備327) RNH2 ：1-甲基吡唑-3-胺 製備型HPLC-D		 LCMS m/z = 408.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ : 1.03- 1.13 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.85-2.01 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 2.20 (td, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 4.03-4.07 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.14 (s, 1H)
553 7-環丙氧基-N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2013
RCO2 H：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備327) RNH2 ：3-胺基-1-(二氟甲基)吡啶-2-酮鹽酸鹽 製備型HPLC-F		 LCMS m/z = 471.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.95-1.00 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.26 (br s, 1H), 6.51-6.59 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.83-8.16 (m, 2H), 8.51 (dd, 1H), 9.24 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H)
554 7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2015
RCO2 H：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備327) RNH2 ：吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-F		 LCMS m/z = 445.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.97-1.02 (m, 2H), 1.02-1.07 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.56-8.59 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.16 (s, 1H)。
555 7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image2017
.TFA RCO2 H：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備327) RNH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-D		 LCMS m/z = 459.3 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.08-1.15 (m, 2H), 1.18-1.25 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.84-2.02 (m, 2H), 2.08 (s, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.98-4.03 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.29 (s, 1H)
556 7-環丙氧基-N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 三氟乙酸鹽
Figure 02_image2019
.TFA RCO2 H：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備327) RNH2 ：6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-D		 LCMS m/z = 463.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.08-1.16 (m, 2H), 1.17- 1.25 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.08 (s, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 3.98-4.03 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 4.34- 4.42 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.09-9.14 (m, 1H), 9.29 (s, 1H)
557 N-(3-氯吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image2021
.TFA RCO2 H：7-環丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備327) RNH2 ：6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-D		 LCMS m/z = 479.1 [M+H]+ 1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ :1.79-1.85 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 2H), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.73-4.78 (m, 1H), 5.09-5.16 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.76-8.94 (m, 1H), 9.46 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。
558 7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2023
RCO2 H：7-環戊基氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備328) RNH2 ：3-胺基-1-甲基吡啶-2-酮 製備型HPLC-J		 LCMS m/z = 463.2 [M+H]+ 1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.49 (s, 3H), 1.69-1.81 (m, 2H), 1.83-2.04 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 2.13-2.26 (m, 5H), 2.28-2.37 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 5.26-5.38 (m, 1H), 6.39 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 9.35 (s, 1H)
559 (S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2025
RCO2 H：(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備325) RNH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-F		 LCMS m/z = 461.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.11 (t, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.87-2.01 (m, 3H), 2.07-2.23 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.04 (q, 1H), 4.03 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)
560 (R)-1-(7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙-1-酮
Figure 02_image2027
RCO2 H：(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備326) RNH2 ：6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 製備型HPLC-F		 LCMS m/z = 461.2 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.05-1.15 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.59 (d, 3H), 1.83-2.02 (m, 3H), 2.07-2.25 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.99-3.10 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.43 (s, 3H), 8.65 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。
實例561：7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2029
將HATU (30.9 mg，0.081 mmol)及DIPEA (29.9 mg，0.231 mmol)添加至7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備296，40 mg，0.077 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-3-胺(18 mg，0.185 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中，且將混合物在rt下攪拌18 h。將混合物在真空中蒸發至乾，且將殘餘物在EtOAc與H2 O之間分配。將合併之有機物蒸發至乾且將殘餘物藉由正相層析法(24g，EtOAc/EtOH，1/0至7/1)純化，以得到呈白色固體之7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(26 mg，80%)。LCMS m/z = 422.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.48 (s, 3H), 1.78-2.24 (m, 9H), 2.34-2.49 (m, 2H), 2.58-2.77 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.93 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 5.03 (quin, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)。 實例562：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2031
在rt下，將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，5.03 g, 7.90 mmol)添加至7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128，501 mg，1.58 mmol)及6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺鹽酸鹽(379 mg，2.05 mmol)於吡啶(7.9 mL)中之混合物中。將反應混合物在rt下攪拌隔夜且用EtOAc及H2 O稀釋並用DCM (5×)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-100%在庚烷中之EtOAc/EtOH (3:1))純化，以得到7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(202 mg，28.5%)。LCMS m/z = 448.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.55 (s, 3H), 1.66 (d, 7H) 1.98 (dd, 2H), 2.17 (br s, 2H), 2.42 (d, 4H), 4.10 (s, 2H), 5.78-5.96 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H) 實例563：2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2033
在室溫下，將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，712 mg，1.12 mmol)添加至2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備311，75 mg，0.224 mmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺 (42 mg，0.313 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物中，且將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用H2 O稀釋並用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC-F (梯度：5-95%)純化，以得到2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(24.4 mg，24%)。LCMS m/z = 452.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.57 (d, 6H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.71 (d, 2H), 5.56 (dt, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.53-8.62 (m, 1H), 8.73-8.82 (m, 1H), 9.07-9.17 (m, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)。 實例564：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2035
將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，920 mg，1.45 mmol)添加至2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備311，97 mg，0.289 mmol)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(68 mg，0.376 mmol)於吡啶(1.22 mL)中之混合物中，且將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用H2 O稀釋並用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC-F (梯度，5-95%)純化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(94.1 mg，70%)。LCMS m/z = 462.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.45 (br d, 6H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.20 (br d, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.66-4.79 (m, 2H), 5.44 (dt, 1H), 6.79-7.06 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.35 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H)。 實例565：2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2037
將1-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮(製備170，16.5 mg，0.075 mmol)、2-胺基-4-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(製備373，15 mg，0.048 mmol)及NaHCO3 (14.4 mg，0.171 mmol)於MeCN (0.6 mL)及甲苯(0.4 mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。將反應混合物在EtOAc與鹽水之間分配並將水層用EtOAc萃取。將合併之有機物蒸發至乾，且將殘餘物藉由柱層析法(12g，100% EtOAc)純化，以得到呈黃色固體之2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(7.6 mg，36%)。LCMS m/z = 434.2 [M+H]+ ，1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.41 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 5.84-5.63 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.23-1.83 (m, 6H), 1.68 (d, 6H)。 範例566：7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2039
將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，903 mg，1.42 mmol)添加至7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備312，98 mg，0.284 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-3-胺(38.6 mg，0.397 mmol)於吡啶 (1 mL)中之混合物中，且將反應在rt下攪拌2 h。將混合物用鹽水稀釋並用EtOAc (3×)萃取，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法(12g，0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc/EtOH)純化，以得到7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(39.9 mg，33%)，LCMS m/z = 425.3 [M+H]+ ，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.10 (s, 3H), 1.49 (d, 6H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 4H), 2.09-2.18 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 5.67-5.78 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.01 (s, 1H)。 實例567：7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2041
將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，903 mg，1.42 mmol)添加至7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備312，98 mg，0.284 mmol)及6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(58.9 mg，0.397 mmol)於吡啶 (1 mL)中之混合物中，且將反應在rt下攪拌2 h。將混合物用鹽水稀釋並用EtOAc (3×)萃取，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法(12g，0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc/EtOH)純化，以得到7-異丙氧基-2-(4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(31 mg，20.7%)。LCMS m/z = 476.3 [M+H]+ ，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.10 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 4H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 4.04-4.08 (m, 2H), 5.77 (spt, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.34 (s, 1H)。 實例568：7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2043
將DIPEA (37.75 mg，0.292 mmol)及HATU (58.5 mg，0.153 mmol)添加至在DMF (5 mL)中之7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備310，50 mg，0.146 mmol)。向其中添加6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(26.0 mg，0.175 mmol)且將反應在rt下攪拌隔夜。將反應蒸發至乾，且將殘餘物藉由製備型HPLC-F (梯度，10-70%)純化，以得到7-(環戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(23 mg，33%)。LCMS m/z = 473 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.38 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07-2.19 (m, 4H), 2.00 (dd, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.76 (dd, 2H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.68 (br s, 1H), 1.43 (s, 3H)。 實例569：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2045
向7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備345，44.8 mg，0.100 mmol，2NaCl)及6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(17.8 mg，0.120 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加HATU (40.0 mg，0.105 mmol)及DIPEA (38.78 mg，0.300 mmol)，且將混合物在rt下攪拌2.5 h。將反應混合物用H2 O及MeCN/EtOAc稀釋。將所得固體藉由過濾收集且用水、EtOAc/MeCN洗滌，以得到呈黃色固體之標題化合物(16 mg)。將濾液分離且用EtOAc萃取。將合併之有機物蒸發至乾，且將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，EtOAc/EtOH；7/1)純化，以得到呈黃色固體之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(50 mg)。LCMS m/z = 462.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.75 (quin, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.43 (d, 3H), 1.76-2.24 (m, 6H), 1.67 (d, 6H), 1.48 (s, 3H)。 實例570：7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2047
將HATU (54.9 mg，0.144 mmol)及DIPEA (53.1 mg，0.412 mmol)添加至7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備297，67 mg，0.137 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-3-胺(22 mg，0.226 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中，且將混合物在rt下攪拌3 h。將混合物在真空中蒸發至乾，並將殘餘物在EtOAc與H2O之間分配。將合併之有機物蒸發至乾且將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，EtOAc/EtOH，1/0至7/1)純化，以得到呈白色固體之7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(51 mg，85%)。LCMS m/z = 436.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.16 (s, 3H), 1.74-2.09 (m, 8H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.29-2.49 (m, 2H), 2.57-2.75 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.94-5.08 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)。 實例571：7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2049
將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，923 mg，1.45 mmol)添加至7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備309，100 mg，0.290 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-3-胺(33.8 mg，0.348 mmol)於吡啶 (1 mL)中之混合物中，且將反應在rt下攪拌2 h。將混合物用鹽水稀釋並用EtOAc (3×)萃取，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法(12g，0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc/EtOH)純化，以得到7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(54.7 mg，44%)。LCMS m/z = 424.3 [M+H]+ ，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.19 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 6H), 1.70-1.83 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.79 (dt, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 9.01 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)。 實例572：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2051
將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，923 mg，1.45 mmol)添加至7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備309，100 mg，0.290 mmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(46.7 mg，0.348 mmol)於吡啶 (1 mL)中之混合物中，並將反應在rt下攪拌2 h 將混合物用鹽水稀釋並用EtOAc (3×)萃取，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法(12g，0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc/EtOH)純化，以得到7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(30 mg，22%)。LCMS m/z = 461.2 [M+H]+ ，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.20 (s, 3H), 1.67 (d, 6H), 1.74-1.89 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.18-2.28 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.82-4.94 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)。 實例573：7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2053
將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，943 mg，1.52 mmol)添加至7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備309，100 mg，0.290 mmol)及6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(51.6 mg，0.348 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中，且將反應在rt下攪拌2 h。將混合物用鹽水稀釋並用EtOAc (3×)萃取，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法(12g，0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc/EtOH)純化，以得到7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 (26.8 mg，19%)。LCMS m/z = 475.3 [M+H]+ ，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.11 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 4H), 2.13 (br d, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.65 (quint, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H)。 實例574：7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2055
將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，923 mg，1.45 mmol)添加至7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備309，100 mg，0.290 mmol)及3-胺基-1-甲基吡啶-2-酮(43.2 mg，0.348 mmol)於吡啶 (1 mL)中之混合物中，且將反應在rt下攪拌2 h。將混合物用鹽水稀釋並用EtOAc (3×)萃取，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法(12g，0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc/EtOH)純化，以得到7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(94 mg，72%)。LCMS m/z = 451.2 [M+H]+ ，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.18 (s, 3H), 1.55-1.65 (m, 6H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.15-2.29 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.81 (dt, 1H), 6.21-6.29 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 8.58 (dt, 1H), 8.92-9.01 (m, 1H), 10.79 (br s, 1H)。 實例575：7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2057
向7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備313，50 mg，0.152 mmol)及6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(67.5 mg，0.455 mmol)於T3P® (在EtOAc中50 wt.%，3 mL)中之溶液中添加吡啶(3 mL)，且將混合物在15℃下攪拌3 h。將反應混合物在真空中蒸發至乾，且將殘餘物用水(10 mL)稀釋，並用水性NaHCO3 (10 mL)調整pH且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC-A (梯度，49-69%)純化，以得到呈白色固體之7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(10.1 mg，14%)。LCMS m/z = 460.2 [M+H]+ ，1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 9.36 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.60-5.54 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.62–2.51 (m, 2H), 2.40 (s.3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.06–2.00 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.50 (s, 3H)。 實例576和577：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2059
及
Figure 02_image2061
*立體化學經隨意指定。
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺係自N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(55.5 mg，0.121 mmol，實例247)藉由掌性SFC層析法(LUX纖維素-4 LC 30x250mm，5 μm；在CO2 中之50% MeOH)獲得。
*峰1：實例576：產量19 mg，34%；LCMS m/z = 458.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.25-6.74 (m, 1H), 5.79 (td, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 1.73-2.31 (m, 6H), 1.60 (d, 6H), 1.48 (s, 3H)。
*峰2：實例577：產量15 mg，27%；LCMS m/z = 458.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.81-7.96 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.28-6.71 (m, 1H), 5.70-5.85 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 1.77-2.26 (m, 6H), 1.60 (d, 6H), 1.48 (s, 3H)。 實例578及實例579：7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2063
及
Figure 02_image2065
*立體化學經隨意指定。
7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺係自7-異丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(實例248，57 mg，0.130 mmol)藉由掌性SFC層析法(CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5 μm；在CO2 中之50% MeOH)獲得。
*峰1：實例578)：產量20 mg，35%；LCMS m/z = 438.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.25 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92-7.04 (m, 1H), 5.89 (spt, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (d, 1H), 1.74-2.28 (m, 6H), 1.57 (d, 6H), 1.48 (s, 3H)。
*峰2：實例579：產量20 mg，35%；LCMS m/z = 438.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.25 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.89 (spt, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (d, 1H), 1.73-2.26 (m, 6H), 1.57 (d, 6H), 1.48 (s, 3H)。 實例580及581：2-((1S,4R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及2-((1R,4S)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2067
及
Figure 02_image2069
*立體化學經隨意指定。
2-((1S,4R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及2-((1R,4S)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係自2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(實例415，58.9 mg，0.148 mmol)，藉由掌性SFC層析法(CHIRALPAK IB 30x250mm，5 μm；50% MeOH CO2 )獲得。
*峰1：實例580：產量22 mg，37%；LCMS m/z = 396.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.72-4.92 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.77-2.21 (m, 6H), 1.58 (d, 6H)。
*峰2：實例581：產量22 mg，37%；LCMS m/z = 396.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.73-4.88 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.81-2.22 (m, 6H), 1.58 (d, 6H)。 實例582及實例583：2-((1S,4R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及2-((1R,4S)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2071
及
Figure 02_image2073
*立體化學經隨意指定。
2-((1S,4R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及2-((1R,4S)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係自2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(實例416，58.9 mg，0.148 mmol)藉由掌性SFC層析法(CHIRALPAK IB 30x250mm 5 μm；在CO2 中之50% MeOH)獲得。
*峰1：實例582：產量17.3 mg，28%；LCMS m/z = 433.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.57 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98-7.10 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.87 (td, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.91 (d, 1H), 1.79-2.26 (m, 6H), 1.66 (d, 6H)。
*峰2：實例583：產量17.2 mg，28%；LCMS m/z = 433.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.57 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.76-4.95 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.91 (d, 1H), 1.77-2.23 (m, 6H), 1.66 (d, 6H)。 實例584及585：8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2075
及
Figure 02_image2077
*立體化學經隨意指定。
8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係自8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(實例251，90 mg，0.208 mmol)藉由掌性SFC層析法(CHIRALPAK AH-H 30x250mm 5 μm；在CO2 中之40% MeOH)獲得。
*峰1：實例584：產量28.4 mg，29%；LCMS m/z = 465.2 [M+H]+ 。
*峰2：實例585：產量29.1 mg，30%；LCMS m/z = 465.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.37 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.01 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (t, J=73.55 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.48 Hz, 1H), 6.94 (t, J=54.63 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=3.36, 6.41 Hz, 1H), 3.81 (d, J=6.41 Hz, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.77-1.92 (m, 3H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.39 (s, 3H)。 實例586及587：8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image2079
及
Figure 02_image2081
*立體化學經隨意指定
將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，709 mg，1.11 mmol)及TEA (365 mg，3.61 mmol)添加至8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備352，84 mg，0.2 mmol，2NaCl)及2-甲氧基吡啶-3-胺(28 mg，0.226 mmol)之混合物中，且將懸浮液在80℃下加熱5 min，並在mW輻射、100℃下加熱30 min。將反應藉由添加MeOH、EtOAc及H2 O來淬滅。將水層用EtOAc萃取且將合併之有機物蒸發至乾。將殘餘物用MeCN研磨，並將固體用H2 O及MeCN洗滌，以得到呈白色固體之8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(58 mg，71%)，將其藉由製備型層析法(CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5 μm，在CO2 中之45% MeOH)純化，以得到8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺。
*峰1，實例586，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.48 (s, 3H), 1.75-2.26 (m, 6H), 4.00 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.30 (s, 3H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 10.13 (s, 1H)。
*峰2，實例587，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.48 (s, 3H), 1.75-2.26 (m, 6H), 4.00 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.30 (s, 3H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 10.13 (s, 1H)。 實例588及589：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image2083
及
Figure 02_image2085
*立體化學經隨意指定
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺係由8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備353)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺，使用與針對實例586及587所述類似的方法，使用製備型掌性SFC層析法(CHIRALPAK IB 30x250mm 5um；在CO2 中之40% MeOH)來製備。
*峰1：實例588，17.3 mg，26% LCMS m/z = 458.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.93 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.34-6.77 (m, 1H), 5.64-5.83 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 1.70-2.29 (m, 6H), 1.61 (dd, 6H), 1.48 (d, 3H)。
*峰2：實例589，18.8 mg，28%。LCMS m/z = 458.2 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 9.93 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.34-6.77 (m, 1H), 5.64-5.83 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 1.70-2.29 (m, 6H), 1.61 (dd, 6H), 1.48 (d, 3H)。 實例590及實例591：2-((1S,4R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及2-((1R,4S)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2087
及
Figure 02_image2089
*立體化學經隨意指定
2-((1S,4R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及2-((1R,4S)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係由2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備348)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺，使用與針對實例586及587所述類似的方法，使用製備型掌性SFC層析法(CHIRALPAK IB 30x250mm 5 μm；在CO2 中之40% MeOH)來製備。
*峰1，實例590，18 mg，34%。LCMS m/z = 443.2 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.74 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.29-6.69 (m, 1H), 4.74-4.97 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 1.72-2.23 (m, 6H), 1.61 (d, 6H)
*峰2，實例591，18 mg，34%。LCMS m/z = 443.2 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.74 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.27-6.69 (m, 2H), 4.83 (td, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.89 (s, 1H), 1.76-2.18 (m, 6H), 1.61 (d, 6H)。 實例592及593：8-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及8-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image2091
及
Figure 02_image2093
*立體化學經隨意指定
將HATU (125 mg，0.328 mmol)及DIPEA (155 mg，1.20 mmol)添加至8-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備353，99.4 mg，0.222 mmol，2NaCl)及1-甲基吡唑-3-胺(42 mg，0.432 mmol)於DMF (1.5 mL)中之混合物中，並在rt下攪拌2.5 h。將反應用鹽水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機物蒸發至乾，並將殘餘物藉由柱層析法(24g，100% EtOAc)純化。將殘餘物藉由製備型掌性SFC層析法(CHIRALPAK IB 30x250mm 5 μm；在CO2 中之40% MeOH)純化，以得到8-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及8-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺。
*峰1：實例592。峰1：LCMS m/z = 411.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 8.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.83 (spt, 1H), 3.94-4.11 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.75-2.30 (m, 6H), 1.56 (d, 6H), 1.48 (s, 3H)。
*峰2：實例593。峰2：LCMS m/z = 411.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.83 (spt, 1H), 3.93-4.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.76-2.26 (m, 6H), 1.56 (d, 6H), 1.48 (s, 3H)。 實例594及595：(S)-8-乙氧基-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及(R)-8-乙氧基-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image2095
及
Figure 02_image2097
*立體化學經隨意指定
(S)-8-乙氧基-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及(R)-8-乙氧基-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺係自實例271之掌性SFC層析法(CHIRALPAK AD-H；30x250mm 5 μm；在CO2 中之40% MeOH + 0.1% DEA)獲得
*峰1，實例594：LCMS m/z = 416.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.66 (t, 3H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 1H), 2.21 (br dd, 1H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 3H), 4.19 (dd, 1H), 4.73-4.85 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.58-8.73 (m, 2H), 10.17 (s, 1H)。
*峰2，實例595：LCMS m/z = 416.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.66 (t, 3H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 1H), 2.21 (br dd, 1H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 3H), 4.19 (dd, 1H), 4.73-4.85 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.58-8.73 (m, 2H), 10.17 (s, 1H)。 實例596及實例597：(S)-8-乙氧基-N-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及(R)-8-乙氧基-N-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image2099
及
Figure 02_image2101
*立體化學經隨意指定
(S)-8-乙氧基-N-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及(R)-8-乙氧基-N-(5-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺係自實例272之掌性SFC層析法(CHIRALPAK IA；30x250mm 5 μm；在CO2 中之40% MeOH + 0.1% DEA)獲得
*峰1，實例596：LCMS m/z = 416.3 [M+H]+ ；1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ: 1.55 (t, 3H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 4H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.72 (q, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.52-10.64 (m, 1H)。
*峰1，實例597：LCMS m/z = 416.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.65 (m, 3H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.77-4.86 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.56-8.65 (m, 2,H), 10.68 (s, 1H)。 實例598及實例599：(R)-8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及(S)-8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image2103
及
Figure 02_image2105
*立體化學經隨意指定
(R)-8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及(S)-8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺係自8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(實例273)，藉由掌性SFC層析法(CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5 μm；在CO2 中之40% MeOH + 0.1% DEA)獲得。
*峰1，實例598：LCMS m/z = 384.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.12 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.55-8.66 (m, 1H), 7.89 (dd, J1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.77 (q, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.98-4.10 (m, 4H), 3.89-3.98 (m, 2H), 3.70 (quin, 1H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.13-2.29 (m, 1H), 1.64 (t, 3H)。
*峰2，實例599：LCMS m/z = 384.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.16 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 4.81 (q, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 2H), 3.74 (quin, 1H), 2.40-2.51 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.67 (t, 3H)。 實例600及實例601：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image2107
及
Figure 02_image2109
*立體化學經隨意指定
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺係自N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(實例274)，藉由掌性SFC層析法(CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5 μm；在CO2 中之40% MeOH + 0.1% DEA)獲得。
*峰1，實例600：LCMS m/z = 444.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.43-1.52 (m, 4H), 1.65 (t, 3H), 1.79-1.91 (m, 3H), 1.98 (d, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.81 (q, 2H), 6.43-6.70 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51-7.62 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.64-8.73 (m, 1H), 9.90-10.04 (m, 1H)。
*峰2，實例601：LCMS m/z = 444.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.65 (t, 3H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.98 (d, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.81 (q, 2H), 6.43-6.70 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51-7.62 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.64-8.73 (m, 1H), 9.90-10.04 (m, 1H)。  實例602及實例603：N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2111
及
Figure 02_image2113
*立體化學經隨意指定
N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係自N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 三氟乙酸鹽(實例284)藉由掌性SFC層析法(CHIRALPAK IB 30x250mm 5 μm；在CO2 中之30% EtOH + 0.1% DEA)獲得。
*峰1，實例602：LCMS m/z = 428.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.45-1.53 (m, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.83-2.01 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 2H), 3.70 (d, 3H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 5.02-5.14 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H)。
*峰2，實例603：LCMS m/z = 428.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.45-1.53 (m, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.83-2.01 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 2H), 3.70 (d, 3H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 5.02-5.14 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H)。 實例604及實例605：8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image2115
及
Figure 02_image2117
*立體化學經隨意指定
將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，576 mg，0.904 mmol)添加至2-甲氧基吡啶-3-胺(33.7 mg，0.27 mmol)及8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備335，57.4 mg，0.181 mmol)於吡啶 (2 mL)中之混合物中並在22℃下攪拌隔夜。將混合物藉由H2 O稀釋並用EtOAc (3×5 mL)萃取且將合併之有機物乾燥(MgSO4)並在真空中蒸發。將殘餘物藉由自動化柱層析法(24 g SiO2，0-50%在庚烷中之3:1 EtOAc/EtOH)純化，以得到呈灰白色固體之8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(45.3 mg，59%)，將其藉由掌性SFC層析法進一步純化，以得到8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(CHIRALPAK IB 30x250mm 5μm；在CO2 中之45% EtOH + 0.1% DEA)
*峰1，實例604：LCMS m/z = 424.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.40-1.52 (m, 3H), 1.66 (t, 3H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.14 (dd, 1H), 4.81 (q, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 10.15 (s, 1H)。
*峰2，實例605：LCMS m/z = 424.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.40-1.52 (m, 3H), 1.66 (t, 3H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.14 (dd, 1H), 4.81 (q, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 10.15 (s, 1H)。 實例606及607：7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2119
及
Figure 02_image2121
*立體化學經隨意指定
7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係自7-異丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(實例414)，使用製備型掌性SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm；在CO2 中之40% MeOH)獲得。
*峰1；實例606：LCMS m/z = 410.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.49 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.05-2.21 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.97 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)。
*峰2；實例607：LCMS m/z = 410.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.49 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.79 (dt, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)。 實例608及609：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2123
及
Figure 02_image2125
將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，1.07 g，1.68 mmol)及TEA (730 mg，7.21 mmol)添加至微波小瓶中之7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備298，89.5 mg，0.200 mmol，2NaCl)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(39.7 mg，0.220 mmol)中。將混合物用微波輻射在100℃下加熱45 min。將反應混合物在EtOAc/鹽水之間分配並將水層用EtOAc萃取。將合併之有機物在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由正相柱層析法(SiO2 ，100% EtOAc 100%)純化，以得到呈白色固體之N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(58.8 mg，64.4%)。將樣品藉由製備型掌性SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm，5 μm；在CO2 中之30% MeOH)純化，以得到標題化合物。
*峰1，實例608，N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(13 mg)。LCMS m/z = 457.2 [M+H]+ ；1 H NMR (600 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.48 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.78-2.28 (m, 6H), 3.94 (d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 6.47-6.76 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63-7.74 (m, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.44 (br d, 1H), 9.05-9.18 (m, 1H)。
*峰2，實例609，N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 (14 mg)。LCMS m/z = 457.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.49 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.77-2.23 (m, 6H), 3.97 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.83 (spt, 1H), 6.33-6.68 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.73 (s, 1H)。 實例610及611：7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2127
及
Figure 02_image2129
*立體化學經隨意指定
7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係自7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(實例561，287 mg)，藉由掌性SFC層析法(CHIRALPAK IB 30x250mm，5 μm；在CO2 中之40% MeOH)獲得。
*峰1，實例610，呈白色固體(102 mg)。LCMS m/z = 422.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.40-1.53 (m, 3H), 1.74-2.24 (m, 8H), 2.31-2.49 (m, 2H), 2.58-2.76 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.96-5.08 (m, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 1H), 7.62-7.74 (m, 1H), 8.96-9.11 (m, 1H)。
*峰2，實例611，呈灰白色固體(109 mg)。LCMS m/z = 422.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.42-1.53 (m, 3H), 1.74-2.25 (m, 8H), 2.31-2.53 (m, 2H), 2.57-2.79 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 3H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.98-4.11 (m, 1H), 4.92-5.08 (m, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.74-6.85 (m, 1H), 7.47-7.61 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 1 H), 8.97-9.11 (m, 1H)。 實例612及實例613：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2131
及
Figure 02_image2133
*立體化學經隨意指定
在室溫下，將T3P® (在EtOAc中50 wt.%，845 mg，1.33 mmol)添加至7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備345，88 mg，0.266 mmol)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(49.9 mg，0.372 mmol)於吡啶(1.8 mL)中之混合物中且在rt下攪拌2 h。將反應混合物用H2 O稀釋並用EtOAc (3×)萃取。將合併之萃取物乾燥(MgSO4)並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型SFC (CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um；在CO2 中之40% EtOH + 0.1% DEA)純化，以得到7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。
*峰1，實例612，7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(13.6 mg，11%)。LCMS m/z = 448.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.67 (d, 7H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.21 (br d, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.88 (dt, 1H), 6.85 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)。
*峰2，實例613，7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(13.70 mg，11%)。LCMS m/z = 448.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.67 (d, 7H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.20 (br d, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.88 (dt, 1H), 6.85 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)。 實例614及實例615：7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2135
及
Figure 02_image2137
*立體化學經隨意指定
7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係自7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(實例417)，藉由製備型掌性SFC層析法(CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5 μm；在CO2 中之40% MeOH)獲得。
*峰1，實例614，16.5 mg，59%；LCMS m/z = 447.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.49 (s, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.78-2.22 (m, 6H), 3.97 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.87 (quin, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.57 (s, 1H)。
*峰2，實例615，15.5 mg，55%；LCMS m/z = 447.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.49 (s, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.77-2.23 (m, 6H), 3.97 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.81-4.93 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.57 (s, 1H)。 實例616及617：7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2139
及
Figure 02_image2141
*立體化學經隨意指定
7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺係自7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(實例569，50 mg)，藉由掌性SFC層析法(CHIRALPAK IB 30x250mm，5 μm；在CO2 中之40% MeOH)獲得。
*峰1，實例616，呈白色固體(11.5 mg)。LCMS m/z = 462.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.36 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.7-2.1 (m, 6H), 2.30 (d, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 5.63 (quin, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.27 (s, 1H)。
*峰2，實例617，呈白色固體(11.9 mg)。LCMS m/z = 462.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.36 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.7-2.1 (m, 6H), 2.30 (d, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 5.63 (quin, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.27 (s, 1H)。 實例618及619：(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2143
*立體化學經隨意指定
將N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(實例323)，藉由SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm：在CO2 中之30% IPA + 0.1% DEA)進一步純化，以得到(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。
*峰1，實例618：(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(19.3 mg，14.4%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (s, 3H), 1.77 (d, 3H), 2.00 (dd, 2H), 2.12 (br d, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.90-5.09 (m, 1H), 6.32-6.72 (m, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.41-7.54 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 8.38-8.53 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)。
*峰2，實例619：(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(16.5 mg，12.3%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (s, 3H), 1.77 (d, 3H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.12 (br s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.98 (br s, 1H), 6.36-6.68 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.05 (s, 1H) 實例620及621：7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2145
*立體化學經隨意指定
向7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備298，150 mg，0.454 mmol)及3-胺基-1-甲基-吡啶-2-酮(73.3 mg，0.590 mmol)於吡啶(1.14 mL)中之混合物中添加T3P® (在EtOAc中50 wt.%，1.44 g，2.27 mmol)且將反應在rt下攪拌2 h。將混合物在EtOAc與水之間分配，分離各層且將水層用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。將粗品藉由SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm，5um，方法：在CO2 中之40% EtOH + 0.1% DEA)純化，以得到兩種鏡像異構物。將各者藉由用0-60%在庚烷中之3:1 EtOAc:EtOH溶析之矽膠柱層析法純化，以得到7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。
*峰1，實例620，55.3 mg，28%；LCMS m/z = 437.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.49 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.06-2.23 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.97 (d, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.78-4.87 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)。
*峰2，實例621，52.4 mg，26%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.49 (s, 3H), 1.56-1.71 (m, 6H), 1.78-1.95 (m, 3H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.97 (d, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.85 (spt, 1H), 6.26 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.26-7.39 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)。 實例622及623：8-環丁氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及8-環丁氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2147
*立體化學經隨意指定
向8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備369，100 mg，291 mmol)及吡啶-2-胺(32.9 mg，0.349 mmol)於吡啶(1.46 mL)中之混合物中添加T3P® (在EtOAc中50 wt.%，927 mg，1.46 mmol)，且將反應在rt下攪拌2 h。將混合物在EtOAc與水之間分配，分離各層且將水層用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。將粗品藉由SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm 5μm：在CO2 中之45% MeOH + 0.1% DEA)純化，以得到8-環丁氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及8-環丁氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。
*峰1，實例622，21 mg，17%；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.47-1.53 (m, 3H), 1.79-2.03 (m, 5H), 2.04-2.09 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.65-2.74 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.57 (br s, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.53 -7.60 (m, 1H), 7.82 (br t, 1H), 8.37-8.48 (m, 2H), 8.65-8.71 (m, 1H), 10.03 (br s, 1H)
*峰2，實例623，22.4 mg，18%；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.79-1.98 (m, 5 H), 2.04-2.09 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.45-2.59 (m, 2H), 2.61-2.77 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.48-5.65 (m, 1H), 7.05-7.19 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 8.34- 8.47 (m, 2H), 8.63-8.70 (m, 1H), 9.99 (br s, 1H) 實例624及625：N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2149
*立體化學經隨意指定
N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係自7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備298)及3-胺基-1-(二氟甲基)吡啶-2-酮根據實例622及623中所述之程序獲得。
*峰1，實例624，LCMS m/z = 473.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.41 (s, 3H), 1.53 (d, 6H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.81 (spt, 1H), 6.32 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.52-7.89 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)。
*峰2，實例625，37.3 mg，17.4%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.40 (s, 3H), 1.53 (d, 6H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.97-2.13 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.81 (spt, 1H), 6.32 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.52-7.90 (m, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)。 實例626及627：8-環丁氧基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及8-環丁氧基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺
Figure 02_image2151
*立體化學經隨意指定
8-環丁氧基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺及8-環丁氧基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺係自8-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(製備369)及6-(二氟甲基)吡啶-2-胺根據實例622及623中所述之程序獲得。
*峰1，實例626，30.4 mg，22%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.79-1.94 (m, 3H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.53 (quin, 1H), 6.41-6.74 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.00 (s, 1H)。
*峰2，實例627，28.4 mg，20.6%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.51 (s, 3H), 1.79-1.92 (m, 3H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.43-2.62 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 2H), 4.03 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.53 (quin, 1H), 6.43-6.77 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.46-8.56 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.00 (s, 1H)。 實例628及629：N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2153
*立體化學經隨意指定
N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及N-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺係自7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備345)及3-胺基-1-(二氟甲基)吡啶-2-酮鹽酸鹽根據與實例622及623中所述類似的方法但使用以下SFC條件(CHIRALPAK AD-H 30x250 mm 5 μm：在CO2 中之40% EtOH + 0.1% DEA)獲得
*峰1，實例628，27.6 mg，21.7%；LCMS m/z = 474.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.45-1.53 (m, 3H), 1.61 (d, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 5.89 (spt, 1H), 6.42 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.64-8.03 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。
*峰2，實例629，28.5 mg，22.4%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.61 (d, 6H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.01-2.06 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 5.89 (spt, 1H), 6.42 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.64-8.00 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。 實例630及631：N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2155
*立體化學經隨意指定
N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-異丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺係自7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備345)及6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺根據與實例622及623中所述類似的方法除了使用以下SFC條件(CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5μm：在CO2 中之40% EtOH + 0.1% DEA)獲得。
*峰1，實例630，54.1 mg，21.2%；LCMS m/z = 466.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.47-1.51 (m, 3H), 1.65 (d, 6H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.86 (spt, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)。
*峰2，實例631，51.8 mg，20.3%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.47-1.54 (m, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.94 (d, 1H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.86 (spt, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)。 實例632：7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2157
將HATU (224.6 mg，0.589 mmol)、DIPEA (145 mg，1.12 mmol)及1- 甲基吡唑-3-胺(65.4 mg，0.673 mmol)添加至7-環戊氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備328，200 mg，0.561 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中，且將反應在rt下攪拌隔夜。將反應藉由製備型HPLC-F純化，以得到7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。LCMS m/z = 436.3 (M+H)+ ；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.38 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 3H), 1.74-1.85 (m, 5H), 1.85-1.96 (m, 3H), 1.99-2.11 (m, 3H), 3.17 (d, 2H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.10 (q, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)。 實例633及634：7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2159
Figure 02_image2161
*立體化學經隨意指定。
7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺係自7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(實例632)，藉由SFC (CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5 μm；在CO2 中之40% IPA + 0.1% DEA)獲得。
*峰1，實例634，LCMS m/z = 436.3 [M+H]+ ；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.46 (s, 3H), 1.70-2.22 (m, 14H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 5.09-5.21 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)，
*峰2，實例633，LCMS m/z = 436.3 [M+H]+ ；1 HNMR (500 MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.46 (s, 3H), 1.70-2.00 (m, 8H), 2.02-2.22 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 5.09-5.18 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.02 (s, 1H) 實例635及636：7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2163
*立體化學經隨意指定。
向在DMF (1.4 mL)中之7-環戊基氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備328，150 mg，419.70 umol)及1-甲基吡唑-3-胺(61.14 mg，629.55 umol)中添加HATU (176.01 mg，461.67 umol)及DIPEA (216.97 mg，1.68 mmol)，且將反應在rt下攪拌3 h。將反應在EtOAc與鹽水之間分配，分離各層且將水層用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由用(0-60%在庚烷中之3:1 EtOAc:EtOH)溶析之矽膠柱層析法純化並藉由SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm：在CO2 中之40% EtOH + 0.1% DEA)進一步純化，以得到7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及7-(環戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。
*峰1，實例635，7.8 mg，4.21%；LCMS m/z = 437.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.34-1.43 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 5H), 2.16 (br dd, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 5.86-5.98 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 9.19 (s, 1H), 10.08 (s, 1 H)。
*峰2，實例636，6.6 mg，3.6%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.34-1.43 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.78-1.89 (m, 3H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 4H), 2.12-2.26 (m, 3H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 5.92 (tt, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.09 (s, 1 H) 實例637：2-環丙基-8-(2-氟乙氧基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺 三氟乙酸鹽
Figure 02_image2165
.TFA
將1-氟-2-碘-乙烷(26 mg，0.149 mmol)一次性添加至2-環丙基-8-羥基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺(製備394，44.2 mg，0.136 mmol)及K2 CO3 (37.6 mg，0.271 mmol)於DMF (2 mL)中之懸浮液中，且將混合物在50℃下加熱2 h。將反應用飽和的水性NH4 Cl溶液淬滅並用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )並在真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC-D純化，以得到2-環丙基-8-(2-氟乙氧基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽。LCMS m/z = 372.4 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.79-0.92 (m, 2H), 0.92-1.05 (m, 2H), 2.07-2.21 (m, 1H), 3.47-3.72 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 4.73-4.82 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 4.90 (dd, 1H), 5.00 (dd, 1H), 6.32-6.42 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.99-8.12 (m, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.87-9.01 (m, 1H), 10.45 (s, 1H)。 實例638：N-(6-氰基吡啶-2-基)-2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2167
將DABAl-Me3 (28.37 mg，0.111 mmol)添加至2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(製備254，37.95 mg，0.138 mmol)及6-胺基吡啶-2-甲腈(16.48 mg，0.138 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中，且將混合物用Ar吹掃30秒，然後在160℃、mW條件下加熱5 min。將反應用用飽和的水性NaHCO3 (15 mL)淬滅並用DCM (20mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(2×20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC-J純化，以得到N-(6-氰基吡啶-2-基)-2-環丙基-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(5.3 mg，10.6%)。LCMS m/z = 362.0 [M+H]+ ；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ: 0.94-1.01 (m, 4H), 1.58 (d, 6H), 1.96-2.02 (m, 1H), 4.81 (p, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.78 (s, 1H)。 實例639：7-(環丙基甲氧基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2169
向7-(環丙基甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備314，100 mg，0.30 mmol)、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(83.3 mg，0.62 mmol)及HATU (139 mg，0.36 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (61.5mg，0.62 mmol)，並將反應在20℃下攪拌14 h。將混合物在真空中濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC-F純化，以得到7-(環丙基甲氧基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(15 mg，11%)。LCMS m/z = 445.1 [M+H]+ ；1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ : 0.51-0.53 (m, 2H), 0.71-0.74 (m, 2H), 1.47-1.51 (m, 4H), 1.85-1.86 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.49 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.31 (s, 1H) 實例640：7-異丙氧基-N-(6-(異噁唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2171
部分A：向7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備128，70.6 mg，0.189 mmol)及6-溴吡啶-2-胺(98.1 mg，0.567 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加T3P® (在EtOAc中50%，4 mL)，且將反應在20℃下攪拌16 h。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物用飽和的水性NaHCO3 中和，且將水溶液用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發至乾。將殘餘物藉由層析法(PE/EtOAc = 1/1)純化，以得到呈白色固體之N-(6-溴吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(30 mg，26%)，其用於以下部分B中。LCMS m/z = 473.8 [M+H]+
部分B：在N2 下，向N-(6-溴吡啶-2-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(30 mg，0.0635 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異噁唑(12.4 mg，0.0635mmol)、K3 PO4 (40.5 mg，0.191 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (4.65 mg，0.00635 mmol)，且將反應在90℃下攪拌2 h。將混合物用水(10 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL×2)萃取且將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮，且將殘餘物藉由製備型HPLC-J純化，以得到呈白色固體之7-異丙氧基-N-(6-(異噁唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(5.0 mg，17.1%)。LCMS m/z = 461.1 [M+H]+ 1 H NMR (500MHz, MeOH-d4 ) δ: 1.50 (s, 3H), 1.65 (d, 6H), 1.90-1.84 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.64-5.73 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.39 (s, 1H) 實例641：N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image2173
使用與針對實例252所述類似的方法，使用7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備78)及5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-胺鹽酸鹽得到N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺三氟乙酸鹽(54.4 mg，32.6%)。LCMS m/z = 414.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 1.56 (s, 3H), 1.63 (d, 6H), 2.01 (dd, 2H), 2.27 (br s, 2H), 3.70 (d, 3H), 4.08 (s, 2H), 5.00 (spt, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)。 實例642及643：內消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及內消旋-(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2175
*立體化學經隨意指定
在20℃下，向6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(71.5 mg，483 μmol，2.0當量)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備399，80.0 mg，241 μmol，1.0當量)及T3P (2 mL)。將反應在20℃下攪拌2小時。在真空下蒸發反應。將反應用水性NaHCO3 (30 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。將殘餘物藉由Combi-Flash (PE: EA 1:1至0:1)純化，以得到呈黃色固體之外消旋標題化合物(100 mg，80.7%產量)，將其藉由製備型SFC (柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm x 30mm，10um)；移動相：60%至60%的0.1% NH3 H2 O ETOH；流速(ml/min)：80；柱溫：35℃)純化，以得到兩種鏡像異構物。
*峰1，實例642；31.9 mg，31.90%產量；LCMS: m/z = 462.0 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.07 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.59 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 5.74-5.69 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.32 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.43 (brs, 1H)。
*峰2，實例643；26.9 mg，26.90%產量；LCMS: m/z = 462.0 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.07 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.59 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 5.74-5.69 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.32 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.42 (brs, 1H)。 實例644及645：內消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及內消旋-(S)-7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2177
*立體化學經隨意指定
在20℃下，向外消旋-(R)-7-(二級丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備402，76.3 mg，515 μmol，2.0當量)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加化合物5 (90.0 mg，257 μmol，1.0當量)及T3P (2 mL)。將反應在20℃下攪拌2小時。在真空下蒸發反應。將反應用水性NaHCO3 (30 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL×2)萃取。將有機層經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。將殘餘物藉由Combi-Flash (PE: EA 1:1至0:1)純化，以得到呈黃色固體之外消旋標題化合物(100 mg，72.8% 產量)，將其藉由製備型SFC (柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm x 30mm，10um)；移動相：60%至60%的0.1% NH3 H2 O ETOH；流速(ml/min)：80；柱溫：35℃)純化，以得到兩種鏡像異構物。
*峰1，實例644；49.9 mg，49.9%產量；LCMS: m/z = 480.0 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.08 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.60 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.28-2.27 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.76-4.66 (m, 2H), 5.74-5.70 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.42 (brs, 1H)。
*峰2，實例645；44.7 mg，44.7%；LCMS: m/z = 480.1 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 1.08 (t,J = 7.5 Hz, 3H). 1.60 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.28-2.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.76-4.66 (m, 2H), 5.74-5.69 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.42 (brs, 1H)。 實例646：內消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2179
向外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(製備404，50.0 mg，0.150 mmol，1.0當量)及6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(44.6 mg，0.301 mmol，2.0當量)於吡啶(1.00 mL)中之溶液中添加T3P (1.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物，以得到殘餘物。將殘餘物用水(10 mL)稀釋並用水性NaHCO3 (10 mL)調整且用EA (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，將混合物過濾並將濾液藉由製備型HPLC (柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；移動相：49%至69%的水(0.05%(NH4 HCO3 )-ACN)純化，以得到呈白色固體之外消旋標題化合物(50.0 mg，71.9%產量)，將其藉由SFC (柱：ChiralPak OJ - 3 100*4.6mm內徑，3μm；移動相：A：CO2 B：異丙醇(0.05% DEA)；等度：40% B；流速：2.8 mL/min；柱溫：35℃；背壓：100巴)，以得到呈黃色固體之內消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(20.3 mg，40.6%產量)。LCMS: m/z = 463.1 [M+H]+ 。1 H NMR: (400MHz, MeOH-d4 ) δ : 1.64 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.87 (td,J =12.0 6.5 Hz, 1H), 2.06 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 4.24-3.93 (m, 3H), 4.35 (d,J = 9.51 Hz, 1H), 4.81-4.65 (m, 1H), 5.02 (dt,J =12.0 6.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.41 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.13 (s, 1H)。 實例647：內消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2181
向外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備407，80.0 mg，240 μmol，1當量)及6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(53.3 mg，360 μmol，1.5當量)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加T3 P (3 mL)。將混合物在20℃下攪拌30 min。將混合物在真空中濃縮，以得到殘餘物，將其用飽和的NaHCO3 水溶液稀釋直至pH = 7。且將此混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且經由Na2 SO4 乾燥，過濾。將濾液在真空中濃縮，以得到殘餘物，將其藉由Combi-Flash (PE/EtOAc = 0/1)純化，以得到呈黃色固體之外消旋標題化合物(106 mg，95.3%產量)，將其藉由SFC (柱：Chiralcel OJ-3 100¡Á4.6mm內徑，3um；移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)；等度：40% B；流速：2.8mL/min；柱溫：35℃；ABPR：1500psi)純化，以得到呈黃色固體之內消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-7-異丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(38.96 mg，36.64%產量)。LCMS: m/z = 464.3 [M+H]+ 。1 H NMR: (400MHz, CDCl3 ) δ : 1.65 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.89-1.79 (m, 2H), 2.01 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 5.88-5.81 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)。 實例648：內消旋-7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2183
向2-胺基-4-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(製備411，72.8 mg，312 μmol，1.0當量)及外消旋-2-溴-1-((1R,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(60.0 mg，208 µmol，1.5當量)於tBuOH (2.00 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (66.2 mg，624 µmol，3.0當量)。隨後，將反應混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。隨後將合併之有機層用Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(從PE: EA=1:1)純化，以得到呈白色固體之外消旋標題化合物，將其藉由製備型SFC (柱：ChiralCel OD-3 (150 x 4.6 mm，3 µm)，40℃；移動相：50%的0.05% DEA IPA)進一步純化，以得到呈白色固體之內消旋-7-環丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(19.4 mg，21.8%產量)。LCMS: m/z = 423.3 [M+H]+ 。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ : 1.48 (s, 3H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 6.76 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)。 實例651：7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2185
在rt下，向7-環丁氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備313，60 mg，0.18 mmol)及3-胺基-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮(38 mg，0.25 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加T3P® (在EtOAc中50 wt.%)® (0.91 mmol，0.5 mL，50%純度)溶液。攪拌2 h之後，將反應混合物用水稀釋，用DCM及EtOAc萃取，經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由用移動相A：MeCN；移動相B：H2 O，改質劑：0.1% NH4 OH溶析之質量定向之逆相HPLC [XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm] 純化，以得到7-環丁氧基-N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(24.6 mg，29%產量)。m/z 462.0 (M+H)+，δ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.94 (m, 2 H) 1.03 - 1.08 (m, 2 H) 1.43 (s, 3 H) 1.73 - 1.80 (m, 3 H) 1.90 - 1.97 (m, 1 H) 1.99 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 2 H) 2.52 - 2.58 (m, 5 H) 3.87 (s, 2 H) 5.36 - 5.52 (m, 1 H) 6.31 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.44 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 10.71 (s, 1 H)。 實例652及實例653：7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺及7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2187
*立體化學經隨意指定
向7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備345，150 mg，0.453 mmol)及3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(112 mg，0.91 mmol)於吡啶(3.0 mL，37 mmol)中之溶液中添加T3P® (在EtOAc中50 wt.%)® (3.0 mL，5 mmol，50%純度)溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物濃縮且將殘餘物用水(10 mL)及水性NaHCO3 (10 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且過濾。將濾液藉由製備型HPLC (柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；移動相：用49%-69%水溶析(0.05%(NH4 HCO3 )-ACN)純化，以得到呈外消旋白色固體之7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(90.0 mg，0.195 mmol，43.1%產量，95%純度)。LCMS m/z = 438.3 [M+H]+ 。將外消旋產物藉由SFC (柱：Phenomenex - Cellulose-2 (250mm *30mm，5um)；移動相：A：CO2 B：異丙醇(0.05% DEA)；等度：60% B；流速：2.8 mL/min；柱溫：35℃；背壓：1500 psi)純化，以得到呈黃色固體之實例652 (峰1，35.2 mg，44.0%產量，＞99% ee)及實例653 (峰2，28.4 mg，35.5%產量，＞99% ee)。
*峰1，實例652：7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，35.2 mg，1 H NMR: (500MHz, Methanol-d4) δ ppm = 9.34 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.19 – 2.10 (m, 1H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.96 – 1.91 (m, 2H), 1.89 – 1.76 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.45 (s, 3H); LCMS m/z = 438.3 [M+H]+ 。
*峰2，實例653：7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，28.4 mg，1 H NMR: (500MHz, 甲醇-d4) δ ppm = 9.30 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.12 – 2.08 (m, 1H), 2.07 – 1.99 (m, 1H), 1.95 – 1.89 (m, 2H), 1.86 – 1.76 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.45 (s, 3H)；LCMS m/z = 438.3 [M+H]+ 。 實例654：7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2189
向7-異丙氧基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(製備359，50 mg，0.145 mmol)及3-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(35.9 mg，0.290 mmol)於T3P® (在EtOAc中50 wt.%)® (2.5 mL，在EtOAc中50%)中之溶液中添加吡啶(2.50 mL，31 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。向混合物中添加飽和的NaHCO3 水溶液至pH = 7。將反應混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。隨後，將合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮，且將殘餘物藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 um；移動相：用33%- 63%水溶析(10 mM NH4 HCO3 )-ACN)純化，以得到呈白色固體之7-異丙氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(32.0 mg，44.7%產量，91%純度)。1 H NMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.81 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.56 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 6.26 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 5.91-5.85 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.23-2.21 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 4H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.62 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.18 (s, 3H)；LCMS m/z = 452.1 [M+H]+ 。 實例655及656：(R)-7-(1-環丙基乙氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及(S)-7-(1-環丙基乙氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2191
*立體化學經隨意指定
步驟a：在0℃下，將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.6 g，3.37 mmol)添加至4-(1-環丙基乙氧基)吡啶-2-胺(600 mg，3.37 mmol)於MeCN (5.6 mL)中之混合物中。隨後將反應混合物在室溫下攪拌2 h，用飽和的水性NaHCO3 淬滅，用EtOAc萃取三次，用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，以得到5-溴-4-(1-環丙基乙氧基)吡啶-2-胺(0.7 g，2.72 mmol，81%產量)，其未經進一步純化即用於下一反應。LCMS (ESI) m/z 257.0 (M+H)+。
步驟b：將甲基5-溴-4-(1-環丙基乙氧基)吡啶-2-胺(700 mg，2.72 mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)乙酮(595 mg，2.72 mmol)及NaHCO3 (686 mg，8.16 mmol)於MeCN (3.9 mL)及甲苯(3.9 mL)中之混合物在90℃下加熱16 h。在添加二氧化矽及MeOH之後，將混合物濃縮且藉由矽膠柱層析法(乾式裝載，0-40%梯度的在庚烷中之3:1 EtOAC/EtOH)純化，以得到甲基-溴-7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，68%產量)。LCMS (ESI) m/z 379.1 (M+H)+ 。
步驟c：在室溫下，將三乙胺(4.65 mmol，644 uL)添加至-溴-7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，1.86 mmol)、二乙醯氧基鈀(12.5 mg，55.8 µmol)、(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-呫噸-4-基)-二苯基-膦(64.5 mg，111.6 µmol)及甲酸苯酯(4.65 mmol，500 µL)於MeCN (4.6 mL)中之混合物中。將反應混合物在80℃下加熱16 h，然後藉由矽膠柱層析法(0-60%梯度的在庚烷中之3:1 EtOAC/EtOH)純化，以得到7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯 (700 mg，90%產量)。LCMS (ESI) m/z 419.3。
步驟d：將7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(450.0 mg，1.08 mmol)及氫氧化鋰水合物(90.6 mg，2.16 mmol)於MeOH (0.5 mL)、THF (3.9 mL)及水(0.9 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h，之後用水稀釋並用在二噁烷中之4.0 M鹽酸溶液調整至pH為約2。隨後將水層用EtOAc萃取三次，經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，以獲得7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未經進一步純化即用於下一反應中。假設產量為100%。LCMS (ESI) m/z 262.2 (M+H)+。
步驟e：在室溫下，向7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(120 mg，350 μmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(82 mg，455.6 μmol)於吡啶(1.2 mL)中之混合物中添加T3P® (在EtOAc中50 wt.%)® (1.75 mmol，1 mL)溶液。攪拌2 h之後，將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取三次，用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由用移動相A：MeCN；移動相B：H2 O，改質劑：0.1% NH4 OH溶析之質量定向之逆相HPLC [XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm] 純化，以得到7-(1-環丙基乙氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(25 mg)，將其提交至掌性分離(CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um 方法：在CO2 中之 30% MeOH w/ 0.1% DEA (流速：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi, 柱溫40℃)，以得到：
*峰1，實例655：(R)-7-(1-環丙基乙氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(6.1 mg)，m/z 469.2 (M+H)+，1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.39 - 0.58 (m, 2 H) 0.74 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 1.38 - 1.48 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.56 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.06 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 6.29 - 6.65 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 7.88 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H);19 F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -116.32 (d, J=9.54 Hz, 1 F)。
*峰2：實例656：(S)-7-(1-環丙基乙氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(6.2 mg)。m/z 469.2 (M+H)+，1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.36 - 0.55 (m, 2 H) 0.74 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.37 - 1.46 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.56 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.95 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 2.06 (br d, J=4.77 Hz, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 4.17 (quin, J=6.53 Hz, 1 H) 6.31 - 6.69 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 7.88 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H);19 F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d ) δ ppm -116.32 (d,J =9.54 Hz, 1 F)。 實例657及658：(R)-7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺及(S)-7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
Figure 02_image2193
*立體化學經隨意指定
在室溫下，向7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(實例655，120 mg，350.5 µmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(82 mg，455.6 µmol)於吡啶(1.2 mL)中之混合物中添加T3P® (在EtOAc中50 wt.%)® (1.75 mmol，1 mL)溶液。攪拌2 h之後，將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取三次，用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由用移動相A：MeCN；移動相B：H2 O，改質劑：0.1% NH4 OH溶析之質量定向之逆相HPLC [XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm] 純化，以得到7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(15 mg)，將其提交至掌性分離(CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um 方法：在CO2中之30% EtOH w/ 0.1% DEA (流速：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱溫40℃)，以得到：
*峰1：實例657，(R)-7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2.9 mg)，m/z 473.6 (M+H)+，1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.41 - 0.56 (m, 2 H) 0.71 (br d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.54 (s, 3 H) 1.55 - 1.60 (m, 1 H) 1.64 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.97 (br d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.08 (br d, J=4.27 Hz, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 4.08 (s, 2 H) 4.11 - 4.18 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 8.26 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H)。
*峰2：實例658，(S)-7-(1-環丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(2.9 mg)，m/z 473.6 (M+H)+，1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.41 - 0.53 (m, 2 H) 0.70 (br d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.54 (s, 3 H) 1.56 - 1.61 (m, 1 H) 1.64 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.97 (br d, J=5.77 Hz, 2 H) 2.08 (br d, J=4.27 Hz, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 4.08 (s, 2 H) 4.11 - 4.20 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 8.26 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H)。檢定
評估了本發明之化合物抑制IRAK4活性之能力。本文所述之本發明之化合物之抑制性質可藉由在以下檢定中任一者中進行測試所證明。 生化檢定
2小時10 µM ATP 生化檢定採用中尺度偵測(MSD)格式。激酶反應係基於生物素標記之肽(IRAK1活化環序列360-389)之IRAK4磷酸化。
以30 µl之形式之激酶反應係在室溫下於384孔聚丙烯檢定盤之孔中進行達2小時，其具有在50 mM Hepes中之0.1 nM IRAK4、1.6 µM生物素化肽底物及10 µM ATP，pH 7.5；60 mM NaCl；5 mM MgCl2 ；0.25 mM MnCl2 ；2 mM DTT；0.01% BSA；及1% DMSO ( 自化合物DMSO儲備液)。用11 µl 70 mM EDTA, pH 8淬滅活性。
為了偵測磷酸化生物素化肽底物，將30 µl經淬滅之反應混合物添加至384孔鏈親和素塗佈之中度盤(Meso Scale Discovery #L21SA-1)之等效孔中。在室溫下，在溫和混合之情況下對盤進行1小時孵育達1小時之後，將盤孔用50 mM pH 7.5 Tris、150 mM NaCl、0.02% Tween-20洗滌3次。
隨後向各孔中添加在50 mM pH 7.5 Tris、150 mM NaCl、0.02% Tween-20加2% BSA中之25 µl體積1:500抗P-蘇胺酸兔多株抗體加1:500山羊抗兔Sulfo Tag抗體(Meso Scale Discovery R32AB-1)。在室溫下，在溫和混合之情況下對盤進行1小時孵育達1小時之後，將盤孔用50 mM pH 7.5 Tris、150 mM NaCl、0.02% Tween-20洗滌3次。向各孔中添加40 µl體積2X MSD讀數緩衝液(Meso Scale Discovery R92TC-1)，且在MSD盤讀取器(Meso Scale Discovery)中立即讀取盤。
如上文所述進行2小時1 mM ATP IRAK4生物檢定，但用100 pM IRAK4及1 mM ATP。 效能資料表：
實例編號 IRAK4生化檢定(10 µM ATP，2 h) IC50 (µM) IRAK4生化檢定(1mM ATP，2 h) IC50 (µM)
1 0.0298
2 0.0586
3 0.2169
4 0.2349
5 0.0721
6 0.1514
7 0.0166
8 0.009 0.0263
9 0.009 0.0242
10 0.008 0.0293
11 0.002 0.0034
12 0.032
13 0.017
14 0.026
15 0.031
16 0.008
17 0.002
18 0.001
19 0.006
20 0.003
21 0.003 0.0085
22 0.005 0.0180
23 0.025
24 0.007 0.0210
25 0.0031
26 0.1238
27 0.0198
28 0.0969
29 0.0041
30 0.0735
31 0.0150
32 0.008 0.0130
33 0.005 0.0140
34 0.057
35 0.012
36 0.008 0.0262
37 0.009 0.0253
38 0.002 0.0048
39 0.024
40 0.009 0.0305
41 0.005 0.0157
42 0.031
43 0.002 0.0032
44 0.003 0.0088
45 0.013 0.0401
46 0.037
47 0.092
48 0.013 0.0400
49 0.350
50 0.003
51 0.003
52 0.0075
53 0.0352
54 0.0065
55 0.0135
57 0.0041
58 0.0105
59 0.0137
60 0.0288
61 0.0351
62 0.0038
63 0.0078
64 0.001 0.0017
65 0.001 0.0015
66 0.0250
67 0.0397
68 10.0000
69 0.0444
70 0.0169
71 0.0311
72 0.008
73 0.001
74 0.005 0.0134
75 0.006
76 0.0095
77 0.0740
78 0.0475
79 0.0126
80 0.0290
81 0.2316
82 0.1191
83 0.2635
84 7.5106
85 0.001
86 0.0340
87 0.0329
88 0.0509
89 5.6945
90 0.0015
91 0.079
92 0.0003
93 0.0002
94 0.0178
95 0.0005
96 0.0002
97 0.0003
98 0.0038
99 0.0073
100 0.0178
101 0.0175
102 0.0004
103 0.0032
104 0.0476
105 0.043
106 0.080
107 0.013 0.0400
108 0.0669
109 0.1145
110 0.0082
111 0.0198
112 0.5135
113 0.0357
114 0.0153
115 0.0061
116 0.0106
117 0.567
118 0.004 0.0174
119 0.792
120 0.018
121 0.003 0.0092
122 0.015 0.0579
123 0.741
124 0.122
125 0.004 0.0129
126 0.660
127 0.200
128 0.067
129 0.016
130 0.140
131 0.025
132 0.034
133 0.255
134 0.632
135 0.014 0.0645
136 0.944
137 0.132
138 0.065
139 0.725
140 0.822
141 0.008 0.0245
142 0.014 0.0383
143 0.010 0.0354
144 0.007 0.0251
145 0.013 0.0419
146 0.009 0.0311
147 0.010 0.0417
148 0.087
149 0.794
150 0.023
151 0.046
152 0.023
153 0.019
154 0.412
155 0.230
156 0.147
157 0.021
158 0.008 0.0257
159 0.020
160 0.070
161 0.346
162 0.001 0.0016
163 0.688
164 0.037
165 0.024
166 0.306
167 0.073
168 0.011 0.0378
169 0.012 0.0296
170 0.002 0.0053
171 0.845
172 0.021
173 0.004 0.0160
174 0.007 0.0477
175 0.744
176 0.030
177 0.861
178 0.305
179 0.004 0.0089
180 0.019
181 0.169
182 0.5593
183 0.0069
184 0.2078
185 0.0434
186 0.3119
187 0.1484
188 0.3262
189 0.0165
190 0.1109
191 0.2699
192 0.0429
193 0.0027
194 0.6237
195 0.1233
196 0.0091
197 0.1658
198 0.0759
199 0.1810
200 0.0115
201 0.3785
202 0.0137
203 0.004 0.0096
204 0.4292
205 0.0341
206 0.0128
207 0.0147
208 0.0209
209 0.0057
210 0.3023
211 0.0116
212 0.0160
213 0.0607
214 0.0715
215 0.0013
216 0.0005
217 0.0017
218 0.0002
219 0.0069
220 0.0115
221 0.0006
222 0.0081
223 0.0022
224 0.0086
225 0.0052
226 0.0024
227 0.0003
228 0.0052
229 0.0393
230 0.0030
231 0.0071
232 0.0031
233 0.0025
234 0.0053
235 0.0035
236 0.0002
237 0.0003
238 0.0064
239 0.0008
240 0.0023
241 0.0015
242 0.0013
243 0.0002
244 0.0059
245 0.0003
246 0.0002
247 0.0002
248 0.0002
249 0.0007
250 0.0013
251 0.0153
252 0.0004
253 0.0004
254 0.0010
255 0.1579
256 0.0009
257 0.0003
258 0.0596
259 0.0005
260 0.0005
261 0.0047
262 0.0280
263 0.0002
264 0.0002
265 0.0067
266 0.0013
267 0.0020
268 0.0083
269 0.0012
270 0.0023
271 0.0073
272 0.0098
273 0.0047
274 0.0016
275 0.0007
276 0.0009
277 0.0061
278 0.0011
279 0.0038
280 0.0019
281 0.0264
282 0.0087
283 0.0025
284 0.0056
285 0.0060
286 5.9810
287 7.1366
288 1.2307
289 0.0002
290 0.0276
291 0.0125
292 0.0026
293 0.0028
294 0.0056
295 0.0097
296 0.0011
297 0.0048
298 0.0630
299 0.0005
300 0.0022
301 0.0066
302 0.0077
303 0.0014
304 0.0050
305 0.0005
306 0.0031
307 0.0005
308 0.0020
309 0.0299
310 0.0010
311 0.0014
312 0.0021
313 0.0036
314 0.0258
315 0.0045
316 0.0050
317 0.0220
318 0.0010
319 0.0016
320 0.0004
321 0.0003
322 0.0019
323 0.0007
324 0.0020
325 0.0086
326 0.0019
327 0.0372
328 0.0060
329 0.0012
330 0.0002
331 0.0020
332 0.0052
333 0.0052
334 0.0599
335 0.0006
336 0.0021
337 0.0004
338 0.0105
339 0.0008
340 0.0067
341 0.0009
342 0.0010
343 0.0048
344 0.0034
345 0.0022
346 0.0085
347 0.0006
348 0.0082
349 0.0053
350 10.0000
351 10.0000
352 6.5279
353 0.0025
354 0.0053
355 0.0016
356 0.0011
357 0.0003
358 0.0017
359 0.0009
360 0.0111
361 0.0037
362 0.0082
363 0.0086
364 0.0057
365 0.0128
366 0.0065
367 0.0079
368 0.0002
369 0.0008
370 0.0016
371 0.0003
372 0.0576
373 0.0006
374 0.0014
375 0.0067
376 0.0018
377 0.0003
378 0.0002
379 0.0010
380 0.0002
381 0.0004
382 0.0046
383 0.0001
384 0.0002
385 0.0004
386 0.0012
387 0.0009
388 0.0002
389 0.0032
390 0.0090
391 0.0034
392 0.0018
393 0.0001
394 0.0057
395 0.0057
396 0.0076
397 0.0134
398 0.0002
399 0.0030
400 0.0136
401 0.0002
402 0.0002
403 0.0008
404 0.0077
406 0.0003
407 0.0052
408 0.0007
409 0.0015
410 0.0002
411 0.0008
412 0.0012
413 0.0001
414 0.0033
415 0.0085
416 0.0006
417 0.0002
418 0.0021
419 0.0033
420 0.0003
421 0.0002
422 0.0005
423 0.0054
424 0.0007
425 0.0004
426 0.0003
427 0.0007
428 0.0016
429 0.0018
430 0.0027
431 0.0008
432 0.0006
433 0.0006
434 0.0005
435 0.0051
436 0.0008
437 0.0017
438 0.0015
439 0.0028
440 0.0043
441 0.0034
442 0.0002
443 0.0017
444 0.0042
445 0.0006
446 0.0046
447 0.0014
448 0.0013
449 0.0015
450 0.0003
451 0.0065
452 0.0008
453 0.0007
454 0.0024
455 0.0012
456 0.0071
457 0.0002
458 0.0019
459 0.0084
460 0.0099
461 0.0072
462 0.0032
463 0.0057
464 0.0081
465 0.0079
466 0.0057
467 0.0010
468 0.0070
469 0.0412
470 0.0015
471 0.0058
472 0.0064
473 0.0064
474 0.0007
475 0.0088
476 0.0088
477 0.0011
478 0.0055
479 0.0092
480 0.0075
481 0.0089
482 0.0067
483 0.0090
484 0.0073
485 0.0090
486 0.0075
487 0.0027
488 0.0081
489 0.0031
490 0.0065
491 0.0023
492 0.0016
493 0.0032
494 0.0039
495 0.0088
496 0.0047
497 0.0070
498 0.0043
499 0.0017
500 0.0021
501 0.0069
502 0.0004
503 0.0055
504 0.0018
505 0.0005
506 0.0038
507 0.0095
508 0.0023
509 0.0003
510 0.0010
511 0.0042
512 0.0090
513 0.0003
514 0.0005
515 0.0014
516 0.0015
517 0.0043
518 0.0040
519 0.0030
520 0.0001
521 0.0118
522 0.0005
523 0.0023
524 0.0111
525 0.0185
526 0.0003
527 0.0044
528 0.0052
529 0.0003
530 0.0056
531 0.0008
532 0.0029
533 0.0037
534 0.0135
535 0.0011
536 0.0016
537 0.0063
538 0.0003
539 0.0229
540 0.0008
541 0.0002
542 0.0001
543 0.0044
544 0.0002
545 0.0013
546 0.0086
547 0.0008
548 0.0082
549 0.0034
550 0.0020
551 0.0019
552 0.0097
553 0.0015
554 0.0008
555 0.0016
556 0.0005
557 0.0003
558 0.0011
559 0.0007
560 0.0012
561 0.0014
562 0.0007
563 0.0005
564 0.0003
565 0.0005
566 0.0009
567 0.0002
568 0.0002
569 0.0024
570 0.0004
571 0.0017
572 0.0004
573 0.0018
574 0.0002
575 0.0007
576 0.0002
577 0.0002
578 0.0002
579 0.0004
580 0.0017
581 0.0037
582 0.0006
583 0.0008
584 0.0154
585 0.0115
586 0.0020
587 0.0032
588 0.0015
589 0.0024
590 0.0001
591 0.0001
592 0.0034
593 0.0065
594 0.0056
595 0.0128
596 0.0063
597 0.0140
598 0.0041
599 0.0056
600 0.0012
601 0.0019
602 0.0051
603 0.0053
604 0.0003
605 0.0004
606 0.0023
607 0.0031
608 0.0001
609 0.0001
610 0.0008
611 0.0013
612 0.0004
613 0.0005
614 0.0002
615 0.0002
616 0.0002
617 0.0006
618 0.0006
619 0.0001
620 0.0006
621 0.0014
622 0.0040
623 0.0050
624 0.0002
625 0.0003
626 0.0006
627 0.0004
628 0.0001
629 0.0003
630 0.0003
631 0.0004
632 0.0018
633 0.0016
634 0.0023
635 0.0026
636 0.0037
637 0.0445
638 0.0045
639 0.0181
640 0.0007
641 0.0062
642    0.0013
643    0.0004
644    0.0012
645    0.0005
646    0.0008
647    0.0013
648    0.0045
649    0.0002
650    0.0001
651    0.0005
652    0.0005
653    0.0011
654    0.0005
655    0.0004
656    0.0002
657    0.0009
658    0.0006
Figure 109121722-A0101-11-0002-3

Claims (40)

  1. 一種具有式(I’)之化合物：
    Figure 03_image2195
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 選自由以下組成之群：鹵基；C1-5 烷基；C3-6 環烷基；-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之完全飽和的4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；-C1-4 烷基-O-C1-2 烷基；完全飽和的5至8員橋聯-碳環；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的5至8員橋聯-雜環系；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員稠合雜雙環系；及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員螺雜雙環系，其中R1 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基R1a 取代：鹵基、腈、側氧基、經鹵基取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之C4-7 雜環、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R2 為氫、C1-4 烷基或鹵素； R3 選自由以下組成之群： i. 具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個R4 取代； ii. 視情況經1至3個R4 取代之苯基； iii. 具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子之5-6員部分或完全飽和的雜環，該雜環可視情況經1至3個R4 取代； iv. 可視情況經1至3個R4 取代之部分或完全飽和的C3-6 環烷基； v. 具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代；及 vi. 7至10員稠合雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代； X1 及X2 獨立地選自N、CH及CR5 ，其中X1 或X2 中儘一者可為N； R5 選自鹵素、C1-4 烷基、腈及-OR6 ，其中該C1-4 烷基視情況經C1-4 烷氧基取代； R6 為氫、C1-5 烷基、C3-6 環烷基、含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環、5至10員螺碳環及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員螺雜雙環系，其中由R6 表示之該C1-5 烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基R6a 取代：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、經鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的5至8員橋聯-雜環系；由R6 表示之該C3-6 環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基R6b 取代：鹵基、C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基；由R6 表示之該4至7員部分或完全飽和的雜環、該5至10員螺碳環及5至10員螺雜雙環系視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷基及側氧基之取代基R6c 取代；且其中由R6a 表示之該C3-6 環烷基、苯基、4至7員部分或完全飽和的雜環視情況經1至3個R7 取代； 各R7 獨立地選自側氧基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R4 在每次出現時獨立地選自CN、羥基、C1-4 烷基、經CN取代之C1-4 烷基、側氧基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基、經羥基取代之C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、-C1-4 烷基-C3-6 環烷基、C(O)NR10 R11 、C4-7 雜環以及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該C3-6 環烷基及雜芳基可視情況經1至2個獨立地選自由C1-4 烷基、羥基及鹵素組成之群之取代基取代；或者同一原子上之兩個R4 基團可形成C3-6 環烷基，或者相鄰環原子上之兩個R4 基團可形成苯基、C4-6 碳環、C4-6 雜環或視情況具有1個選自氮及氧之雜原子之7員橋聯環系，其中該苯基、C3-6 環烷基、C4-6 碳環及C4-6 雜環可視情況經1至2個C1-4 烷基、鹵基或經鹵基取代之C1-4 烷基取代； R8 及R9 各自獨立地選自氫、-C(O)C1-4 烷基及C1-4 烷基；或者R8 及R9 可組合以形成視情況含有一個選自氮或氧之額外雜原子之4至6員飽和的環，其中該額外氮可視情況經C1-4 烷基取代；且 R10 及R11 各自獨立地選自氫及C1-4 烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物由式(I)表示：
    Figure 03_image009
    其中： R1 選自由以下組成之群：C1-5 烷基；C3-6 環烷基；-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之完全飽和的4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；-C1-4 烷基-O-C1-2 烷基；完全飽和的5至8員橋聯-碳環；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的5至8員橋聯-雜環系；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員稠合雜雙環系；及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員螺雜雙環系，其中R1 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、腈、側氧基、經鹵基取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之C4-7 雜環、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R2 為氫、C1-4 烷基或鹵素； R3 選自由以下組成之群： i. 具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個R4 取代； ii. 視情況經1至3個R4 取代之苯基； iii. 具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子之5-6員部分或完全飽和的雜環，該雜環可視情況經1至3個R4 取代； iv. 可視情況經1至3個R4 取代之部分或完全飽和的C3-6 環烷基； v. 具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代；及 vi. 7至10員稠合雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代； X1 及X2 獨立地選自N、CH及CR5 ，其中X1 或X2 中儘一者可為N； R5 選自鹵素、C1-4 烷基、腈及-OR6 ； R6 為氫或具有1至3個獨立地選自以下之取代基之視情況經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環，其中該C3-6 環烷基及苯基可視情況經1至3個R7 取代； 各R7 獨立地選自側氧基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R4 在每次出現時獨立地選自CN、羥基、C1-4 烷基、經CN取代之C1-4 烷基、側氧基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基、經羥基取代之C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C(O)NR10 R11 以及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該C3-6 環烷基及雜芳基可視情況經1至2個獨立地選自由C1-4 烷基、羥基及鹵素組成之群的取代基取代；或者同一原子上的兩個R4 基團可形成C3-6 環烷基，或者相鄰環原子上的兩個R4 基團可形成苯基、C4-6 碳環、C4-6 雜環或視情況具有1個選自氮及氧之雜原子之7員橋聯環系，其中該苯基、C3-6 環烷基、C4-6 碳環及C4-6 雜環可視情況經1至2個C1-4 烷基、鹵基或經鹵基取代之C1-4 烷基取代； R8 及R9 各自獨立地選自氫、-C(O)C1-4 烷基及C1-4 烷基；或者R8 及R9 可組合以形成視情況含有一個選自氮或氧之額外雜原子之4至6員飽和的環，其中該額外氮可視情況經C1-4 烷基取代；且 R10 及R11 各自獨立地選自氫及C1-4 烷基。
  3. 如請求項1或2之具有式(I)之化合物：
    Figure 03_image2198
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 為H；且 X1 為N或CH；且X2 為CR5 。
  4. 如請求項1或2之具有式(I)之化合物：
    Figure 03_image2200
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 為H；且 X1 為CR5 且X2 為N或CH。
  5. 如請求項1或2之具有式(Ia)之化合物：
    Figure 03_image2202
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或2之具有式(Ib)之化合物：
    Figure 03_image2204
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或2之具有式(Ic)之化合物：
    Figure 03_image2206
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1或2之具有式(Id)之化合物：
    Figure 03_image2208
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 選自由以下組成之群： i. 具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個R4 取代； ii. 視情況經1至3個R4 取代之苯基； iii. 具有1至2個獨立地選自氧及氮之雜原子之5-6員部分或完全飽和的雜環，該雜環可視情況經1至3個R4 取代； iv. 可視情況經1至3個R4 取代之部分或完全飽和的C3-6 環烷基； v. 具有1、2或3個獨立地選自氮及氧之雜原子之7至10員稠合雜雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代；及 vi. 7至10員稠合雙環系，該環系視情況經1至3個R4 取代。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或者具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子之9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況經1或2個R4 取代。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為具有1至2個氮原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3個氮原子之9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況經1或2個R4 取代。
  12. 如請求項1-11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 在每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 選自吡啶基、噁唑基、吡嗪基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基，該R3 視情況經1至2個獨立地選自由鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代。
  14. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為視情況經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之吡啶基-2(1H)-酮：鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基。
  15. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為苯基，該苯基視情況經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基。
  16. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 選自由以下組成之群：1,3-二氫異苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、4-氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1’-環丁烷]、氧雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,1’-環丁烷]、雙環[3.1.0]己烷、環己基、螺[2.5]辛烷、(1S,5R)-1-甲基雙環[3.1.0]己烷、螺[2.5]辛烷、1,2,3,4-四氫萘、四氫呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、2,3-二氫-1H-茚、4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫-1,4-環氧基萘、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶、1,2,3,4-四氫萘、吲哚啉-2-酮、2,3-二氫苯并呋喃、吡唑并[1,5-a]嘧啶、1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、色原烷及異色原烷，其中該R3 視情況經1至2個獨立地選自鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基組成之群之取代基取代。
  17. 如請求項1至4中任一項之具有式(II)之化合物：
    Figure 03_image023
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為具有1至3個獨立地選自以下之取代基之視情況經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環，其中該C3-6 環烷基及苯基可視情況經1至3個R7 取代。
  18. 如請求項1至4中任一項之具有式(III)之化合物：
    Figure 03_image025
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為具有1至3個獨立地選自以下之取代基之視情況經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環，其中該C3-6 環烷基及苯基可視情況經1至3個R7 取代。
  19. 如請求項1至4中任一項之具有式(IV)之化合物：
    Figure 03_image027
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6 為具有1至3個獨立地選自以下之取代基之視情況經取代之C1-5 烷基：鹵素、羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及含有1或2個選自氮及氧之雜原子之4至7員部分或完全飽和的雜環，其中該C3-6 環烷基及苯基可視情況經1至3個R7 取代。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系，該C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系可視情況經1或2個獨立地選自由C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代；或者R1 為視情況經1或3個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基組成之群之取代基取代之C1-5 烷基，其中該C3-6 環烷基視情況經1或2個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系，該C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系可視情況經1或2個獨立地選自由C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代。
  22. 如請求項1-19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為視情況經1或3個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基組成之群之取代基取代之C1-5 烷基，其中該C3-6 環烷基視情況經1或2個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代。
  23. 如請求項1-19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為經1或3個獨立地選自由經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基組成之群之取代基取代之C1-5 烷基，其中該C3-6 環烷基視情況經1或2個獨立地選自由鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代。
  24. 如請求項1-19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 選自由以下組成之群：C3-6 環烷基；-C1-2 烷基-C3-6 環烷基；含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之完全飽和的4至7員雜環；-C1-2 烷基-C4-7 雜環，其中該C4-7 雜環可為完全或部分飽和的且含有1至2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子；完全飽和的5至8員橋聯-碳環；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的5至8員橋聯-雜環系；具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員稠合雜雙環系；及具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至10員螺雜雙環系，其中R1 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基R1a 取代：鹵基、腈、側氧基、經鹵基取代之C1-4 烷基、經羥基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基、含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之C4-7 雜環、C1-4 烷基-O-C1-2 烷基、羥基及C1-4 烷氧基。
  25. 如請求項1-19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至8員橋聯-雜環系，其中該5至8員橋聯-雜環系視情況經一或兩個獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基之取代基R1a 取代。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為含有一個氧原子之5至8員橋聯-雜環系，且其中該5至8員橋聯-雜環系視情況經一或兩個獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基之取代基R1a 取代。
  27. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為由下式表示之5至8員橋聯-雜環系：
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    或
    Figure 03_image033
    ， 其中R1a 為C1-4 烷基或經鹵基取代之C1-4 烷基；且n為0或1。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a 為CH3 或CH2 F。
  29. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之完全飽和的C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系，該C4-7 雜環或5至8員橋聯-雜環系可視情況經1或2個獨立地選自由C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基組成之群之取代基取代；且 R3 為經1或2個獨立地選自C1-4 烷基及經鹵基取代之C1-4 烷基之取代基取代之吡啶基。
  30. 如請求項1-16及20-29中任一項之化合物，其中R6 為視情況經取代之C1-5 烷基或視情況經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物由下式表示：
    Figure 03_image2216
    或
    Figure 03_image2218
    ， 其中： R1 為含有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至8員橋聯-雜環系，其中該5至8員橋聯-雜環系視情況經一或兩個取代基R1a 取代； R1a 在每次出現時獨立地選自C1-4 烷基、鹵素、經鹵基取代之C1-4 烷基、羥基及C1-4 烷氧基； R3 為具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或者具有1至3個獨立地選自氮及氧之雜原子之9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況經1或2個R4 取代； R4 在每次出現時獨立地選自羥基、鹵基、經鹵基取代之C1-4 烷基、-NR8 R9 及C1-4 烷基； R5 為OR6 ；且 R6 為視情況經取代之C1-5 烷基或視情況經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、羥基及C1-4 烷氧基之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為含有一個氧原子之5至8員橋聯-雜環系，其中該5至8員橋聯-雜環系視情況經一個取代基R1a 取代； R1a 為C1-4 烷基或經鹵基取代之C1-4 烷基； R3 為具有1至2個氮原子之5或6員單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3個氮原子之9至10員雙環雜芳基，其中該單環雜芳基、吡啶基-2(1H)-酮或該雙環雜芳基各自視情況經1或2個R4 取代； R4 在每次出現時獨立地選自羥基、經鹵基取代之C1-4 烷基及C1-4 烷基； R5 為OR6 ；且 R6 為視情況經取代之C1-5 烷基或視情況經取代之C3-6 環烷基，其中該C1-5 烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代且該C3-6 環烷基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷基、經鹵基取代之C1-4 烷基及鹵素之取代基取代。
  33. 如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    或
    Figure 03_image033
    ； R1a 為C1-4 烷基或經鹵基取代之C1-4 烷基； n為0或1； R3 為
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    或
    Figure 03_image041
    ； R4 為羥基、C1-4 烷基或經鹵基取代之C1-4 烷基； m為0、1或 2； R5 為OR6 ；且 R6 為C1-4 烷基或C4-6 環烷基。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a 為CH3 或CH2 F；且R4 為CH3 、CHF2 或OH，且R6 為–CH(CH3 )2 、環丁基或環戊基。
  35. 如請求項1之式I化合物，其選自實例1-658中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 一種醫藥組成物，其包含如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項36之醫藥學組成物，其進一步包含一或多種額外醫藥劑。
  38. 一種治療個體中之IRAK4介導之疾病之方法，其包含向該個體投與如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項36至37中任一項之醫藥組成物。
  39. 如請求項38之方法，其中該IRAK4介導之疾病選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、僵直性脊柱炎、骨質疏鬆症、全身性硬化、多發性硬化、牛皮癬、I型糖尿病、II型糖尿病、發炎性腸病、克隆氏病(Cronh’s Disease)、潰瘍性結腸炎、高免疫球蛋白血症D、週期性發熱症候群、隱熱蛋白(Cryopyrin)相關週期性症候群、薛尼茲勒氏徵候群(Schnitzler’s syndrome)、全身性幼年特發性關節炎、成人發作型史迪爾氏病(Adult’s onset Still’s disease)、痛風、假性痛風、SAPHO症候群、卡斯特曼氏病(Castleman’s disease)、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、IL-1受體拮抗劑缺乏症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、多發性硬化及癌症。
  40. 如請求項38之方法，其中該IRAK4介導之疾病選自由以下組成之群：自體免疫疾病、發炎性疾病、骨疾病、代謝性疾病、神經及神經退化性疾病及/或病症、心血管疾病、過敏、氣喘、激素相關疾病、缺血性中風、大腦缺血、缺氧、外傷性腦損傷、慢性外傷性腦病變、癲癇、帕金森氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7576552B2 (ja) * 2019-01-18 2024-10-31 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体及び疾患の処置におけるその使用
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EP4367113A1 (en) * 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
IL314800A (en) 2022-02-14 2024-10-01 Astrazeneca Ab IRAK4 inhibitors
EP4389747A1 (en) * 2022-12-21 2024-06-26 Dark Blue Therapeutics Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives as mllt1 and mllt3 inhibitors
WO2024133560A1 (en) * 2022-12-21 2024-06-27 Dark Blue Therapeutics Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives as mllt1 and mllt3 inhibitors

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858613B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
CN105367577B (zh) * 2010-07-13 2019-04-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为irak4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶和噻吩并[3,2b]嘧啶衍生物
EP3187497A4 (en) * 2014-08-26 2018-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US10059708B2 (en) * 2016-04-26 2018-08-28 Northwestern University Therapeutic targeting of the interleukin 1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) in leukemias characterized by rearrangements in the mixed lineage leukemia gene (MLL-r)
JP2020524692A (ja) * 2017-06-21 2020-08-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｉｒａｋ４調節因子としてのベンゾフラン

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