TW202115062A - Kras突變蛋白抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種KRAS突變蛋白抑制劑，所述的KRAS突變蛋白抑制劑的結構式如式(I)所示。此外，本發明還關於含有所述抑制劑的組合物及其用途。
Description
本發明關於一種KRAS突變蛋白抑制劑，含有所述抑制劑的組合物及其用途。
RAS代表著189個胺基酸單體球狀蛋白質(分子量為21 kDa)的族群，這些胺基酸單體球狀蛋白質與細胞膜相關聯並與GDP或GTP結合，並且RAS擔當分子開關。當所述RAS包含受約束的GDP時，RAS處於靜止或關閉位置並且是「不活化的」。當細胞暴露於某種促進生長的刺激時，RAS被誘導將他們受約束的GDP轉換為GTP。在與GTP結合的情形下，RAS被「打開」並且能夠與其他蛋白(其「下游目標」)相互作用並活化這些蛋白質。RAS蛋白本身具有一種內在的將GTP水解回GDP的能力，從而自身變成封閉狀態。關閉RAS需要一種外源蛋白被稱為GTPase活化蛋白(GAP)，該蛋白與RAS相互作用並且大大加快了GTP向GDP的轉換。任何在RAS中影響著其與GAP相互作用或GTP轉換回GDP的能力的突變將導致蛋白活化的延長，並因此傳導至細胞以告知其持續生長和分裂的訊號。由於這些訊號導致細胞生長和分裂，過度活化的RAS訊號最終會導致癌症。
在結構上，RAS蛋白包含一個負責RAS酶活性、鳥嘌呤核苷酸結合和水解(GTPase反應)的G結構域。它還包括一個稱為CAAX盒的C末端延伸，該CAAX盒能夠轉譯後修飾並負責將蛋白質靶向到薄膜上。G結構域大小約為21-25 kDa並且包含一個磷酸結合環(P-環)。P-環代表蛋白質中結合核苷酸的一個口袋，並且這是一個結構域的剛性部分，具有核苷酸結合和水解所必需的保留胺基酸殘基(甘胺酸12，半胱胺酸26和離胺酸16)。G結構域還含有所謂的開關I區(殘基30-40)和開關II區(殘基60-76)，它們都是蛋白質的動態部分，因為動態部分是在固定狀態和加載狀態之間轉換的。這種能力通常表示為「彈簧加載」機制。重要的相互作用是由蘇胺酸-35和甘胺酸-60與GTP的γ-磷酸酯形成的氫鍵，它們分別維持開關I區和開關II區的活性構象。GTP水解並釋放出磷酸鹽後，兩者鬆弛成惰性的GDP構象。
RAS亞家族中最著名的成員是HRAS、KRAS和NRAS，主要是因為它們與許多類型的癌症有牽連。RAS基因的三種主要亞型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一者的突變都是人類腫瘤發生中最常見的事件。所有人類腫瘤中有約30%被發現在RAS基因中攜帶一些突變。值得注意的是，在25-30%的腫瘤中檢測到KRAS突變。相比之下，在NRAS和HRAS家族成員中致癌突變的發生率要低得多(分別為8%和3%)。最常見的KRAS突變見於P-環中的殘基G12和G13處以及殘基Q61處。
G12C是KRAS基因突變(甘胺酸-12突變為半胱胺酸)頻繁發生的。這種突變在約13%的癌症，約43%的肺癌，和幾乎100%的MYH相關息肉病(家族性結腸癌症候群)中發現了這種突變。然而，用小分子靶向該基因具有挑戰性。
因此，儘管在此領域取得了進展，但本領域中仍然需要改進化合物和治療癌症的方法，例如通過抑制KRAS、HRAS或NRAS。本發明滿足這一需要，並提供了其他相關優點。
一方面，本發明提供一種如式(I)所示的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽：
(I)
其中，
每個L1
在每次出現時獨立地選自不存在、(CR5
R6
)m
、C(=O)、O、NR8
、S、S(=O)或S(=O)2
；
每個R1
在每次出現時獨立地選自-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、-C6-10
芳基、-C1-6
亞烷基、-C1-6
亞烷基-C6-10
芳基、5-10元雜芳基、-C1-6
亞烷基-(5-10元雜芳基)、3-6元雜環基、-C1-6
亞烷基-(3-6元雜環基)、-C3-6
碳環基、-C1-6
亞烷基-C3-6
碳環基、
或
,每個A環在每次出現時獨立地選自C3-6
碳環或者3-6元雜環，每個B環在每次出現時獨立地選自C6-10
芳環或者5-10元雜芳環，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子，每個R1
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R11
或1、2、3、4、5或6個R12
取代；
每個R11
在每次出現時獨立地選自-C6-10
芳基、-C1-6
亞烷基-C6-10
芳基、5-10元雜芳基、-C1-6
亞烷基-(5-10元雜芳基)、3-6元雜環基、-C1-6
亞烷基-(3-6元雜環基)、-C3-6
碳環基、-C1-6
亞烷基-C3-6
碳環基，每個R11
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R12
取代；
每個R12
在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-6
雜烷基、-CN、-OR8
、-C1-6
亞烷基-OR8
、-O-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
、-SR8
、-S-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
、-NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子，每個R12
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C1-6
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個R2
在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6
烷基、-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-6
雜烷基、-CN、-OR8
、-C1-6
亞烷基-(OR8
)1-3
、-NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
或-C3-6
碳環基，每個R2
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、C1-6
烷基、-C1-6
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個L3
在每次出現時獨立地選自不存在、(CR5
R6
)m
、C(=O)、O、NR8
、S、S(=O)或S(=O)2
；
每個R3
在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-6
雜烷基、-CN、-C1-6
亞烷基-CN、-OR8
、-C1-6
亞烷基-OR8
、-NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C1-6
亞烷基-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-C1-6
亞烷基-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C1-6
亞烷基-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-C1-6
亞烷基-NR8
C(=O)R8
、-SO2
R8
、-C1-6
亞烷基-SO2
R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-S(=O)2
NR8
R9
、-PO(R8
)2
、-C1-6
亞烷基-PO(R8
)2
、-NR8
SO2
R9
、-C1-6
亞烷基-NR8
SO2
R9
、-C3-10
碳環基、-C1-6
亞烷基-C3-10
碳環基、3-10元雜環基、-C1-6
亞烷基-(3-10元雜環基)、-C6-10
芳基、-C1-6
亞烷基-C6-10
芳基、5-10元雜芳基、-C1-6
亞烷基-(5-10元雜芳基)、-C1-6
亞烷基-O-C1-6
亞烷基-(5-10元雜芳基)、
或
，每個C環在每次出現時獨立地選自C3-6
碳環或3-6元雜環，每個D環在每次出現時獨立地選自C6-10
芳環或5-10元雜芳環，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子，每個R3
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R31
取代；
每個R31
在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-6
雜烷基、-CN、-C1-6
亞烷基-CN、-OR8
、-C1-6
亞烷基-OR8
、-O-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
、-NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-NR8
R9
、-O-C1-6
亞烷基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C1-6
亞烷基-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-C1-6
亞烷基-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C1-6
亞烷基-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-C1-6
亞烷基-NR8
C(=O)R8
、-SO2
R8
、-C1-6
亞烷基-SO2
R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-S(=O)2
NR8
R9
、-PO(R8
)2
、-C1-6
亞烷基-PO(R8
)2
、-C3-6
碳環基、-C1-6
亞烷基-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C1-6
亞烷基-(3-6元雜環基)、-C6-10
芳基、-C1-6
亞烷基-C6-10
芳基、5-10元雜芳基、-C1-6
亞烷基-(5-10元雜芳基)或-C1-6
元雜芳基-O-C1-6
元雜芳基-C3-6
碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現的時候獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子，每個R31
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C1-6
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個L4
在每次出現時獨立地選自不存在、(CR5
R6
)m
、C(=O)、O、NR8
、S、S(=O)或S(=O)2
；
每個R4
在每次出現時獨立地選自
、
、
或
，每個
、
、
或
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R42
取代；
每個G1
、G2
、G3
和G4
在每次出現時獨立地選自N或CR5
；
每個n1、n2、n3、n4、n5在每次出現時獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，前提是n1和n2不同時為0，n3和n4不同時為0；
每個R41
在每次出現時獨立地選自
；
每個Q在每次出現時獨立地選自C(=O)、NR8
C(=O)、S(=O)2
或NR8
S(=O)2
；
選自
或
；
每個R4a
、R4b
和R4c
在每次出現時獨立地選自不存在、鹵素、-C1-6
烷基、-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-6
雜烷基、-CN、-OR8
、-C1-6
亞烷基-OR8
、-NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-NR8
R9
、-NR8
-C1-6
亞烷基-OR8
、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-C1-6
亞烷基-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基或-C1-6
亞烷基-(3-6元雜環基)；每個R4a
、R4b
和R4c
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C1-6
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
取代基取代；或
R4b
和R4c
與它們共同連接的碳原子一起形成了C3-10
碳環或3-10元雜環，或者R4a
和R4c
與它們分別連接的碳原子一起形成C3-6
碳環或3-6元的雜環，每個雜環在每次出現時包含1、2或3個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子，並且當選自時碳環或雜環可被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C1-6
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；或
每個R4a
不存在並且R4b
和R4c
中的一個不存在，R4b
和R4c
中的另一個選自氫、鹵素、-C1-6
烷基、-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-6
雜烷基、-CN、-OR8
、-C1-6
亞烷基-OR8
、-NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-C1-6
亞烷基-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
或-C3-10
碳環；當選自時，每個R4a
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C1-6
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個R42
在每次出現時獨立地選擇鹵素、氧代、-C1-6
烷基、-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-6
雜烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、-OR8
、-C1-6
亞烷基-OR8
、-NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-NR8
R9
、-CN、-C1-6
亞烷基-CN、-C(=O)R8
、-C1-6
亞烷基-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-C1-6
亞烷基-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C1-6
亞烷基-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-C1-6
亞烷基-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-C1-6
亞烷基-S(=O)2
NR8
R9
或-C3-6
碳環；每個R42
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C1-6
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；或
兩個R42
與它們共同或分別連接的原子一起形成C3-6
碳環或3-6元雜環，每個雜環獨立地包含1、2或3個選自N或O的雜原子，每個R42
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C1-6
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個R5
和R6
在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
或-C3-6
碳環；每個R5
和R6
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、氧代、-C1-6
烷基、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個R8
和R9
在每次出現時獨立地選自氫、-C1-6
烷基或-C3-6
碳環；
m選自0、1、2、3、4、5或6；
r選自0、1、2、3、4、5或6。
在一些實施方式中，每個L1
在每次出現時獨立地選自不存在或(CR5
R6
)m
；每個L1
中的R5
和R6
在每次出現時獨立地選擇氫或甲基、乙基、丙基或異丙基；L1
中的m選自1、2或3。
在一些實施方式中，每個L1
在每次出現時獨立地選自不存在。
在一些實施方式中，每個R1
在每次出現時獨立地選自-C1-3
烷基、-C2-3
烯基、-C2-3
炔基、-C6-10
芳基、-C1-3
亞烷基-C6-10
芳基、5-10元雜芳基、-C1-3
亞烷基-(5-10元雜芳基)、3-6元雜環基、-C1-3
亞烷基-(3-6元雜環基)、-C3-6
碳環、-C1-3
亞烷基-C3-6
碳環、或，每個A環在每次出現時獨立地選自C3-6
碳環或3-6元雜環，每個B環在每次出現時獨立地選自C6-10
芳環或5-10元雜芳環，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，每個R1
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R11
或1、2、3、4、5或6個R12
取代。
在一些實施方式中，每個R1
在每次出現時獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、苯基、萘基、-亞甲基-C6-10
芳基、-亞乙基-C6-10
芳基、-亞丙基-C6-10
芳基、-異亞丙基-C6-10
芳基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基、10元雜芳基、-亞甲基-(5-10元雜芳基)、-亞乙基-(5-10元雜芳基)、-亞丙基-(5-10元雜芳基)、-異亞丙基-(5-10元雜芳基)、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、-亞甲基-(3-6元雜環基)、-亞乙基-(3-6元雜環基)、-亞丙基-(3-6元雜環基)、-異亞丙基-(3-6元雜環基)、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、-亞甲基-C3-6
碳環基、-亞乙基-C3-6
碳環基、-亞丙基-C3-6
碳環基、-異亞丙基-C3-6
碳環基、或，每個A環在每次出現時獨立地選自3元碳環、4元碳環、5元碳環、6元碳環、3元雜環、4元雜環、5元雜環或6元雜環，每個B環在出現時獨立地選自苯基、萘基、5元雜芳環、6元雜芳環、7元雜芳環、8元雜芳環、9元雜芳環或10元雜芳環，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，每個R1
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R11
或1、2、3、4、5或6個R12
取代。
在一些實施方式中，每個R1
在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基、10元雜芳基或，每個A環在每次出現時獨立地選自5元碳環、6元碳環、5元雜環或6元雜環，每個B環在出現時獨立地選自苯基、5元雜芳環或6元雜芳環，每個雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，每個R1
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R11
或1、2、3、4、5或6個R12
取代。
在一些實施方式中，每個R1
在每次出現時獨立地選自苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯並[d
]咪唑基、吡唑[3,4-b
]吡啶基、2,3-二氫噁唑[4,5-b
]苯基、2,3-二氫噁唑[4,5-b
]吡啶基或1,2-二氫異喹啉，每個R1
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R11
或1、2、3、4、5或6個R12
取代。
在一些實施方式中，每個R11
在每次出現時獨立地選自-C6-10
芳基、-C1-3
亞烷基-C6-10
芳基、5-10元雜芳環、-C1-3
亞烷基-(5-10元雜芳環)、3-6元雜環、-C1-3
亞烷基-(3-6元雜環)、-C3-6
碳環或-C1-3
亞烷基-C3-6
碳環，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，每個R11
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R12
取代。
在一些實施方式中，每個R11
在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、-亞甲基-C6-10
芳基、-亞乙基-C6-10
芳基、-亞丙基-C6-10
芳基、-異亞丙基-C6-10
芳基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基、10元雜芳基、-亞甲基-(5-10元雜芳基)、-亞乙基-(5-10元雜芳基)、-亞丙基-(5-10元雜芳基)、-異亞丙基-(5-10元雜芳基)、3元雜環、4元雜環、5元雜環、6元雜環、-亞甲基-(3-6元雜環)、-亞乙基-(3-6元雜環)、-亞丙基-(3-6元雜環)、-異亞丙基-(3-6元雜環)、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、-亞甲基-C3-6
碳環基、-亞乙基-C3-6
碳環基、-亞丙基-C3-6
碳環基或-異亞丙基-C3-6
碳環基，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N或O的雜原子；每個R11
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R12
取代。
在一些實施方式中，每個R11
在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基、10元雜芳基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N或O的雜原子；每個R11
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R12
取代。
在一些實施方式中，每個R1
選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；每個R1
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R12
取代。
在一些實施方式中，每個R12
在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-3
烷基、-C2-3
烯基、-C2-3
炔基、-C1-3
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-3
雜烷基、-CN、-OR8
、-C1-3
亞烷基-OR8
、-O-C1-3
亞烷基-(鹵素)1-3
、-SR8
、-S-C1-3
亞烷基-(鹵素)1-3
、-NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；每個R12
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基、-C1-3
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；每個在R12
中的R8
和R9
在每次出現的時候獨立地選自氫或-C1-3
烷基。
在一些實施方式中，每個R12
在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-亞甲基-(鹵素)1-3
、-亞乙基-(鹵素)1-3
、-亞丙基-(鹵素)1-3
、雜乙基、雜丙基、-CN、-OR8
、-亞甲基-OR8
、-亞乙基-OR8
、-亞丙基-OR8
、-O-亞甲基-(鹵素)1-3
、-O-亞乙基-(鹵素)1-3
、-O-亞丙基-(鹵素)1-3
、-SR8
、-S-亞甲基-(鹵素)1-3
、-S-亞乙基-(鹵素)1-3
、-S-亞丙基-(鹵素)1-3
、-NR8
R9
、-亞甲基-NR8
R9
、-亞乙基-NR8
R9
、-亞丙基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、苯基、5元雜芳基或6元雜芳基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，每個R12
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；每個在R12
中的R8
和R9
在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
在一些實施方式中，每個R12
在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-CH2
CH2
F、-CH2
CHF2
、-CH2
CF3
、-CH2
CH2
CH2
F、-CH2
CH2
CHF2
、-CH2
CH2
CF3
、-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CN、-OH、-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
CH2
CH2
OH、-OCH2
F、-OCHF2
、-OCF3
、-OCH2
CH2
F、-OCH2
CHF2
、-OCH2
CF3
、-OCH2
CH2
CH2
F、-OCH2
CH2
CHF2
、-OCH2
CH2
CF3
、-SH、-SCH3
、-SCH2
CH3
、-SCH(CH3
)2
、-SCH2
F、-SCHF2
、-SCF3
、-SCH2
CH2
F、-SCH2
CHF2
、-SCH2
CF3
、-SCH2
CH2
CH2
F、-SCH2
CH2
CHF2
、-SCH2
CH2
CF3
、-NH2
、-NHCH3
、-NHCH2
CH3
、-NHCH2
CH2
CH3
、-NHCH(CH3
)2
、-N(CH3
)2
、-N(CH3
)CH2
CH3
、-N(CH3
)CH2
CH2
CH3
、-N(CH3
)CH(CH3
)2
、-CH2
NH2
、-CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
CH2
NH2
、-CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
、-C(=O)OCH2
CH3
、-C(=O)OCH2
CH2
CH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)、-S(=O)2
N(CH3
)2
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、苯基、5元雜芳基或6元雜芳基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1或2個選自N或O的雜原子，每個R12
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-CN、-C(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)或-S(=O)2
N(CH3
)2
的取代基取代。
在一些實施方式中，每個R12
在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、=O、-CH3
、-CHF2
、-CF3
、-CN、-OH、-OCH3
、-OCF3
、-NH2
、-CONH2
、-SONH2
、
或
。
在一些實施方式中，每個R1
選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方式中，每個R2
在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基、-C1-3
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-3
雜烷基、-CN、-OR8
、-C1-3
亞烷基-(OR8
)1-3
、-NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R2
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基、-C1-3
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；每個在R2
中的R8
和R9
在每次出現時獨立地選自氫或-C1-3
烷基。
在一些實施方式中，每個R2
在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-CH2
CH2
F、-CH2
CHF2
、-CH2
CF3
、-CH2
CH2
CH2
F、-CH2
CH2
CHF2
、-CH2
CH2
CF3
、-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CN、-OH、-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
CH2
CH2
OH、-CH2
CH2
CH2
OCH3
、-NH2
、-NHCH3
、-NHCH2
CH3
、-NHCH2
CH2
CH3
、-NHCH(CH3
)2
、-N(CH3
)2
、-N(CH3
)CH2
CH3
、-N(CH3
)CH2
CH2
CH3
、-N(CH3
)CH(CH3
)2
、-CH2
NH2
、-CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
CH2
NH2
、-CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
、-C(=O)OCH2
CH3
、-C(=O)OCH2
CH2
CH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)、-S(=O)2
N(CH3
)2
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R2
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2
、-N(CH3
)2
、-CN、-C(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)或-S(=O)2
N(CH3
)2
的取代基取代。
在一些實施方式中，每個R2
在每次出現時獨立的選自氫、-F、-Cl、甲基、-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-OH、-OCH3
、-CH2
OH、-NH2
、-NHCH3
或-N(CH3
)2
。
在一些實施方式中，r選自0、1或2；
在一些實施方式中，r選自0。
在一些實施方式中，每個L3
在每次出現時獨立的選自不存在、(CR5
R6
)m
、C(=O)、O、NR8
或S；在L3
中的每個R5
和R6
在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；在L3
中的m選自1、2或3；在L3
中的R8
選自氫或甲基。
在一些實施方式中，每個L3
在每次出現時獨立的選自不存在C(=O)、O、NH或S。
在一些實施方式中，每個R3
在每次出現時獨立的選自氫、-F、-Cl、-Br、-C1-4
烷基、-C2-4
烯基、-C2-4
炔基、-C1-4
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-4
雜烷基、-CN、-C1-4
亞烷基-CN、-OR8
、-C1-4
亞烷基-OR8
、-NR8
R9
、-C1-4
亞烷基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C1-4
亞烷基-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-C1-4
亞烷基-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C1-4
亞烷基-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-C1-4
亞烷基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-C1-4
亞烷基-NR8
C(=O)R8
、-SO2
R8
、-C1-4
亞烷基-SO2
R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-C1-4
亞烷基-S(=O)2
NR8
R9
、-PO(R8
)2
、-C1-4
亞烷基-PO(R8
)2
、-NR8
SO2
R9
、-C1-4
亞烷基-NR8
SO2
R9
、-C3-10
碳環基、-C1-4
亞烷基-C3-10
碳環基、3-10元雜環基、-C1-4
亞烷基-(3-10元雜環基)、-C6-10
芳基、-C1-4
亞烷基-C6-10
芳基、5-10元雜芳基、-C1-4
亞烷基-(5-10元雜芳基)、-C1-2
亞烷基-O-C1-2
亞烷基-(5-10元雜芳基)、或，每個C環在每次出現時獨立地選自C3-6
碳環或3-6元雜環，每個D環在每次出現時獨立地選自苯基或5-6元雜芳環，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立的包含1、2或3個選自N、O或S(=O)2
的雜原子，每個R3
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R31
取代；在R3
中的R8
或R9
在每次出現時獨立地選自氫、或-C1-3
烷基或-C3-6
碳環基。
在一些實施方式中，每個R3
在每次出現時獨立的選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、-亞甲基-(鹵素)1-3
、-亞乙基-(鹵素)1-3
、-亞丙基-(鹵素)1-3
、-亞丁基-(鹵素)1-3
、雜乙基、雜丙基、雜丁基、-CN、-亞甲基-CN、-亞乙基-CN、-亞丙基-CN、-亞丁基-CN、-OR8
、-亞甲基-OR8
、-亞乙基-OR8
、-亞丙基-OR8
、-亞丁基-OR8
、-NR8
R9
、-亞甲基-NR8
R9
、-亞乙基-NR8
R9
、-亞丙基-NR8
R9
、-亞丁基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-亞甲基-C(=O)R8
、-亞乙基-C(=O)R8
、-亞丙基-C(=O)R8
、-亞丁基-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-亞甲基-C(=O)OR8
、-亞乙基-C(=O)OR8
、-亞丙基-C(=O)OR8
、-亞丁基-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-亞甲基-OC(=O)R8
、-亞乙基-OC(=O)R8
、-亞丙基-OC(=O)R8
、-亞丁基-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-亞甲基-C(=O)NR8
R9
、-亞乙基-C(=O)NR8
R9
、-亞丙基-C(=O)NR8
R9
、-亞丁基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-亞甲基-NR8
C(=O)R8
、-亞乙基-NR8
C(=O)R8
、-亞丙基-NR8
C(=O)R8
、-亞丁基-NR8
C(=O)R8
、-SO2
R8
、-亞甲基-SO2
R8
、-亞乙基-SO2
R8
、-亞丙基-SO2
R8
、-亞丁基-SO2
R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-亞甲基-S(=O)2
NR8
R9
、-亞乙基-S(=O)2
NR8
R9
、-亞丙基-S(=O)2
NR8
R9
、-亞丁基-S(=O)2
NR8
R9
、-PO(R8
)2
、-亞甲基-PO(R8
)2
、-亞乙基-PO(R8
)2
、-亞丙基-PO(R8
)2
、-亞丁基-PO(R8
)2
、-NR8
SO2
R9
、-亞甲基-NR8
SO2
R9
、-亞乙基-NR8
SO2
R9
、-亞丙基-NR8
SO2
R9
、-亞丁基-NR8
SO2
R9
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、7元碳環基、8元碳環基、9元碳環基、10元碳環基、-亞甲基-C3-10
碳環基、-乙烯基-C3-10
碳環基、-丙烯基-C3-10
碳環基、-丁烯基-C3-10
碳環基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、7元雜環基、8元雜環基、9元雜環基、10元雜環基、-亞甲基-(3-10元雜環基)、-乙烯基-(3-10元雜環基)、-丙烯基-(3-10元雜環基)、-丁烯基-(3-10元雜環基)、苯基、萘基、-亞甲基-C6-10
芳基、-乙烯基-C6-10
芳基、-丙烯基-C6-10
芳基、-丁烯基-C6-10
芳基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基、10元雜芳基、-亞甲基-(5-10元雜芳基)、-乙烯基-(5-10元雜芳基)、-丙烯基-(5-10元雜芳基)、-丁烯基-(5-10元雜芳基)、-亞甲基-O-亞甲基-(5-10元雜芳基)、-亞甲基-O-乙烯基-(5-10元雜芳基)、-乙烯基-O-亞甲基-(5-10元雜芳基)、-乙烯基-O-乙烯基-(5-10元雜芳基)、或，每個C環在每次出現時獨立地選自3元碳環、4元碳環、5元碳環、6元碳環、3元雜環、4元雜環、5元雜環或6元雜環，每個D環在每次出現時獨立地選自苯基、5元雜芳環或6元雜芳環，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N、O或S(=O)2
的雜原子，每個R3
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R31
取代。
在R3
中的R8
或R9
在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基。
在一些實施方式中，每個R3
在每次出現時獨立地選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
每個R3
在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R31
取代。
在一些實施方式中，每個R31
在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-4
烷基、-C2-4
烯基、-C2-4
炔基、-C1-4
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-4
雜烷基、-CN、-C1-4
亞烷基-CN、-OR8
、-C1-4
亞烷基-OR8
、-O-C1-4
亞烷基-(鹵素)1-3
、-NR8
R9
、-C1-4
亞烷基-NR8
R9
、-O-C1-4
亞烷基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C1-4
亞烷基-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-C1-4
亞烷基-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C1-4
亞烷基-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-C1-4
亞烷基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-C1-4
亞烷基-NR8
C(=O)R8
、-SO2
R8
、-C1-4
亞烷基-SO2
R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-C1-4
亞烷基-S(=O)2
NR8
R9
、-PO(R8
)2
、-C1-4
亞烷基-PO(R8
)2
、-C3-6
碳環基、-C1-4
亞烷基-C3-6
碳環基、3-6雜環基、-C1-4
亞烷基-(3-6雜環基)、-C6-10
芳基、-C1-4
亞烷基-C6-10
芳基、5-10元雜芳基、-C1-4
亞烷基-(5-10元雜芳基)或-C1-2
亞烷基-O-C1-2
亞烷基-C3-6
碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N或O的雜原子，每個R31
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基、-C1-3
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；在R31
中的R8
或R9
在每次出現時獨立地選自氫或C1-3
烷基。
在一些實施方式中，每個R31
在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、-亞甲基-(鹵素)1-3
、-亞乙基-(鹵素)1-3
、-亞丙基-(鹵素)1-3
、-亞丁基-(鹵素)1-3
、雜乙基、雜丙基、雜丁基、-CN、-亞甲基-CN、-亞乙基-CN、-亞丙基-CN、-亞丁基-CN、-OR8
、-亞甲基-OR8
、-亞乙基-OR8
、-亞丙基-OR8
、-亞丁基-OR8
、-O-亞甲基-(鹵素)1-3
、-O-亞乙基-(鹵素)1-3
、-O-亞丙基-(鹵素)1-3
、-O-亞丁基-(鹵素)1-3
、-NR8
R9
、-亞甲基-NR8
R9
、-亞乙基-NR8
R9
、-亞丙基-NR8
R9
、-亞丁基-NR8
R9
、-O-亞甲基-NR8
R9
、-O-亞乙基-NR8
R9
、-O-亞丙基-NR8
R9
、-O-亞丁基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-亞甲基-C(=O)R8
、-亞乙基-C(=O)R8
、-亞丙基-C(=O)R8
、-亞丁基-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-亞甲基-C(=O)OR8
、-亞乙基-C(=O)OR8
、-亞丙基-C(=O)OR8
、-亞丁基-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-亞甲基-OC(=O)R8
、-亞乙基-OC(=O)R8
、-亞丙基-OC(=O)R8
、-亞丁基-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-亞甲基-C(=O)NR8
R9
、-亞乙基-C(=O)NR8
R9
、-亞丙基-C(=O)NR8
R9
、-亞丁基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-亞甲基-NR8
C(=O)R8
、-亞乙基-NR8
C(=O)R8
、-亞丙基-NR8
C(=O)R8
、-亞丁基-NR8
C(=O)R8
、-SO2
R8
、-亞甲基-SO2
R8
、-亞乙基-SO2
R8
、-亞丙基-SO2
R8
、-亞丁基-SO2
R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-亞甲基-S(=O)2
NR8
R9
、-亞乙基-S(=O)2
NR8
R9
、-亞丙基-S(=O)2
NR8
R9
、-亞丁基-S(=O)2
NR8
R9
、-PO(R8
)2
、-亞甲基-PO(R8
)2
、-亞乙基-PO(R8
)2
、-亞丙基-PO(R8
)2
、-亞丁基-PO(R8
)2
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、-亞甲基-C3-6
碳環基、-亞乙基-C3-6
碳環基、-亞丙基-C3-6
碳環基、-亞丁基-C3-6
碳環基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、-亞甲基-(3-6元雜環基)、-亞乙基-(3-6元雜環基)、-亞丙基-(3-6元雜環基)、-亞丁基-(3-6元雜環基)、-C6-10
芳基、-亞甲基-C6-10
芳基、-亞乙基-C6-10
芳基、-亞丙基-C6-10
芳基、-亞丁基-C6-10
芳基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基、10元雜芳基、-亞甲基-(5-10元雜芳基)、-亞乙基-(5-10元雜芳基)、-亞丙基-(5-10元雜芳基)、-亞丁基-(5-10元雜芳基)、-亞甲基-O-亞甲基-C3-6
碳環基、-亞甲基-O-亞乙基-C3-6
碳環基、-亞乙基-O-亞甲基-C3-6
碳環基或-亞乙基-O-亞乙基-C3-6
碳環基；每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1或2個選自N 或O的雜原子，每個R31
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；在R31
中的R8
或R9
在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
在一些實施方式中，每個R31
在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-CH2
CH2
F、-CH2
CHF2
、-CH2
CF3
、-CH2
CH2
CH2
F、-CH2
CH2
CHF2
、-CH2
CH2
CF3
、-CH(CH3
)(CF3
)、-CH(CH2
F)2
、-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
CH2
CH2
OCH3
、-CN、-CH2
CN、-CH2
CH2
CN、-CH2
CH2
CH2
CN、-OH、-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
CH2
CH2
OH、-CH2
C(CH3
)2
OH、-OCF3
、-OCH2
CF3
、-OCH2
CH2
CF3
、-NH2
、-NHCH3
、-NHCH2
CH3
、-NHCH2
CH2
CH3
、-NHCH(CH3
)2
、-N(CH3
)2
、-N(CD3
)2
、-N(CH3
)CH2
CH3
、-N(CH3
)CH2
CH2
CH3
、-N(CH3
)CH(CH3
)2
、-CH2
NH2
、-CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
CH2
NH2
、-CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-OCH2
NH2
、-OCH2
CH2
NH2
、-OCH2
CH2
CH2
NH2
、-C(=O)CH3
、-CH2
C(=O)CH3
、-CH2
CH2
C(=O)CH3
、-CH2
CH2
CH2
C(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
、-CH2
C(=O)OCH3
、-CH2
CH2
C(=O)OCH3
、-CH2
CH2
CH2
C(=O)OCH3
、-OC(=O)CH3
、-CH2
OC(=O)CH3
、-CH2
CH2
OC(=O)CH3
、-CH2
CH2
CH2
OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-CH2
NHC(=O)CH3
、-CH2
CH2
NHC(=O)CH3
、-CH2
CH2
CH2
NHC(=O)CH3
、-SO2
CH3
、-CH2
SO2
CH3
、-CH2
CH2
SO2
CH3
、-CH2
CH2
CH2
SO2
CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)、-S(=O)2
N(CH3
)2
、-CH2
S(=O)2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
S(=O)2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
S(=O)2
N(CH3
)2
、-PO(CH3
)2
、-CH2
PO(CH3
)2
、-CH2
CH2
PO(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
PO(CH3
)2
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；每個R31
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2
、-N(CH3
)2
、-CN、-C(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)或-S(=O)2
N(CH3
)2
的取代基取代。
在一些實施方式中，每個R31
在每次出現時獨立地選自-F、氧代、甲基、乙基、異丙基、-CH(CH2
F)2
、-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-OH、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
C(CH3
)2
OH、-N(CH3
)2
、-N(CD3
)2
、-C(=O)CH3
、-CH2
C(=O)N(CH3
)2
、、、、、、或，每個R31
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2
、-N(CH3
)2
或-CN的取代基取代。
在一些實施方式中，每個R31
在每次出現時獨立地選自-F、氧代、甲基、乙基、異丙基、-CH(CH2
F)2
、-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-OH、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
C(CH3
)2
OH、-N(CH3
)2
、-N(CD3
)2
、-C(=O)CH3
、-CH2
C(=O)N(CH3
)2
、、、、、、或。
在一些實施方式中，每個R3
在每次出現時獨立地選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、
、
、、
、
、、
、
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、
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、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、或。
在一些實施方式中，每個R3
-L3
-在每次出現時獨立地選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、、、、、、、、、、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、或。
在一些實施方式中，每個L4
在每次出現時獨立地選自不存在、(CR5
R6
)m
或NR5
；在L4
中的R5
或R6
在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；在L4
中的m選自1、2或3。
在一些實施方式中，每個L4
在每次出現時獨立地選自不存在或NH。
在一些實施方式中，每個R4
在每次出現時獨立地選自、或，每個、或在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R42
取代。
在一些實施方式中，每個G1
和G2
在每次出現時獨立地選自N或CR5
；在G1
或G2
中的R5
在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
在一些實施方式中，每個G1
在每次出現時獨立地選自N或CH並且每個G2
在每次出現時獨立地選自N或CH。
在一些實施方式中，每個G1
在每次出現時獨立地選自N或CH並且每個G2
在每次出現時獨立地選自N。
在一些實施方式中，每個n1、n2、n3、n4、n5在每次出現時獨立地選自0、1、2或3，前提是n1和n2不同時為0，n3和n4不同時為0。
在一些實施方式中，每個n1、n2、n3、n4、n5在每次出現時獨立地選自或2，前提是n1和n2不同時為0、n3和n4不同時為0。
在一些實施方式中，每個R4
在每次出現時獨立地選自
、
、
或
，每個所述、、或在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R42
取代。
在一些實施方式中，每個R41
在每次出現時獨立地選自；每個Q在每次出現時獨立地選自-C(=O)-。
在一些實施方式中，每個R41
在每次出現時獨立地選自
。
在一些實施方式中，每個R4a
、R4b
和R4c
在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基、-C1-3
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-3
雜烷基、-CN、-OR8
、-C1-3
亞烷基-OR8
、-NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-NR8
R9
、-NR8
-C1-6
亞烷基-OR8
、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-C1-3
亞烷基-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基或-C1-3
亞烷基-(3-6元雜環基)、每個R4a
、R4b
和R4c
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基、-C1-3
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；或
R4b
和R4c
與它們共同連接的碳原子一起形成了C3-6
碳環或3-6元雜環，或者R4a
和R4c
與它們分別連接的碳原子一起形成C3-6
碳環或3-6元雜環；每個雜環在每次出現時包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，並且當選自時，每個碳環或雜環可任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基、-C1-3
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個R4a
不存在並且R4b
和R4c
中的一個不存在，R4b
和R4c
中的另一個選自氫、-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-3
烷基、-C1-3
亞烷基-(鹵素)1-3
、C1-3
雜烷基、-CN、-OR8
、-C1-3
亞烷基-OR8
、-NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-C1-3
亞烷基-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
或-C3-6
碳環基；當選自時，每個R4a
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基、-C1-3
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個在R4a
、R4b
或R4c
中的R8
和R9
在每次出現時獨立地選自氫或-C1-3
烷基。
在一些實施方式中，每個R4a
、R4b
和R4c
在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-亞甲基-(鹵素)1-3
、-亞乙基-(鹵素)1-3
、-亞丙基-(鹵素)1-3
、雜乙基、雜丙基、-CN、-OR8
、-亞甲基-OR8
、-亞乙基-OR8
、-亞丙基-OR8
、-NR8
R9
、-亞甲基-NR8
R9
、-亞乙基-NR8
R9
、-亞丙基-NR8
R9
、-NR8
-亞甲基-OR8
、-NR8
-亞乙基-OR8
、-NR8
-亞丙基-OR8
、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-亞甲基-C(=O)NR8
R9
、-亞乙基-C(=O)NR8
R9
、-亞丙基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-亞甲基-NR8
C(=O)R8
、-亞乙基-NR8
C(=O)R8
、-亞丙基-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、-亞甲基-(3-6元雜環基)、-亞乙基-(3-6元雜環基)或-亞丙基-(3-6元雜環基)；每個R4a
、R4b
和R4c
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
R4b
和R4c
與它們共同連接的碳原子一起形成了3元碳環、4元碳環、5元碳環、6元碳環、3元雜環、4元雜環、5元雜環或6元雜環、或者R4a
和R4c
與它們分別連接的碳原子一起形成3元碳環、4元碳環、5元碳環、6元碳環、3元雜環、4元雜環、5元雜環或6元雜環；每個雜環在每次出現時包含1或2個選自N或O的雜原子，並且當選自時，每個碳環或雜環可任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個R4a
不存在並且R4b
和R4c
中的一個不存在，R4b
和R4c
中的另一個選自氫、-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、-亞甲基-(鹵素)1-3
、-乙烯基-(鹵素)1-3
、-丙烯基-(鹵素)1-3
、雜乙基、雜丙基、-CN、-OR8
、-亞甲基-OR8
、-乙烯基-OR8
、-丙烯基-OR8
、-NR8
R9
、-亞甲基-NR8
R9
、-乙烯基-NR8
R9
、-丙烯基-NR8
R9
、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-亞甲基-C(=O)NR8
R9
、-乙烯基-C(=O)NR8
R9
、-丙烯基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-亞甲基-NR8
C(=O)R8
、-乙烯基-NR8
C(=O)R8
、-丙烯基-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；當選自時，每個R4a
、R4b
和R4c
獨立地選地被1、2、3、4、5或6個選自甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個在R4a
、R4b
或R4c
中的R8
和R9
在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
在一些實施方式中，每個R4a
、R4b
和R4c
在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-CH2
CH2
F、-CH2
CHF2
、-CH2
CF3
、-CH2
CH2
CH2
F、-CH2
CH2
CHF2
、-CH2
CH2
CF3
、-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
CH2
CH2
OCH3
、-CN、-OH、-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
CH2
CH2
OH、-NH2
、-NHCH3
、-NHCH2
CH3
、-NHCH2
CH2
CH3
、-NHCH(CH3
)2
、-N(CH3
)2
、-N(CH3
)CH2
CH3
、-N(CH3
)CH2
CH2
CH3
、-N(CH3
)CH(CH3
)2
、-CH2
NH2
、-CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
CH2
NH2
、-CH2
N(CH3
)2
、-CH2
NHCH3
、-CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-NHCH2
OH、-NHCH2
CH2
OH、-NHCH2
CH2
CH2
OH、-C(=O)CH3
、-COOH、-C(=O)OCH3
、-C(=O)OCH2
CH3
、-C(=O)OCH2
CH2
CH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-CH2
NHC(=O)CH3
、-CH2
CH2
NHC(=O)CH3
、-CH2
CH2
CH2
NHC(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)、-S(=O)2
N(CH3
)2
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；每個R4a
、R4b
和R4c
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-CN、-C(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)或-S(=O)2
N(CH3
)2
的取代基取代；或
R4b
和R4c
與它們共同連接的碳原子一起形成了3元碳環、4元碳環、5元碳環、6元碳環、3元雜環、4元雜環、5元雜環或6元雜環，或R4a
和R4c
與它們分別連接的碳原子一起形成3元碳環、4元碳環、5元碳環、6元碳環、3元雜環、4元雜環、5元雜環或6元雜環；每個雜環在每次出現時包含1或2個選自N或O的雜原子，並且當選自時，每個碳環或雜環可任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-CN、-C(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)或-S(=O)2
N(CH3
)2
的取代基取代；或
每個R4a
不存在並且R4b
和R4c
中的一個不存在，R4b
和R4c
中的另一個選自氫、-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-CH2
CH2
F、-CH2
CHF2
、-CH2
CF3
、-CH2
CH2
CH2
F、-CH2
CH2
CHF2
、-CH2
CH2
CF3
、-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
CH2
CH2
OCH3
、-CN、-OH、-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
CH2
CH2
OH、-NH2
、-NHCH3
、-NHCH2
CH3
、-NHCH2
CH2
CH3
、-NHCH(CH3
)2
、-N(CH3
)2
、-N(CH3
)CH2
CH3
、-N(CH3
)CH2
CH2
CH3
、-N(CH3
)CH(CH3
)2
、-CH2
NH2
、-CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
CH2
NH2
、-CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-C(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
、-C(=O)OCH2
CH3
、-C(=O)OCH2
CH2
CH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-CH2
NHC(=O)CH3
、-CH2
CH2
NHC(=O)CH3
、-CH2
CH2
CH2
NHC(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)、-S(=O)2
N(CH3
)2
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；當選自時，每個R4a
、R4b
和R4c
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-CN、-C(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)或-S(=O)2
N(CH3
)2
的取代基取代。
在一些實施方式中，每個R4a
、R4b
和R4c
在每次出現時獨立地選自氫、-H、-F、-Cl、-CH3
、-CH2
F、-CF3
、-CH2
OH、-CH2
OCH3
、-CN、-N(CH3
)2
、-CH2
CH2
NH2
、-COOH、-NHCOCH3
、
、
、
、
、
，或R4a
和R4c
與它們分別連接的碳原子一起形成
或
。
在一些實施方式中，每個R41
在每次出現時獨立地選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方式中，每個R42
獨立地選自-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-3
烷基、-C1-3
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-3
雜烷基、-C2-5
烯基、-C2-5
炔基、-OR8
、-C1-3
亞烷基-OR8
、-NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-NR8
R9
、-CN、-C1-3
亞烷基-CN、-C(=O)R8
、-C1-3
亞烷基-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-C1-3
亞烷基-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C1-3
亞烷基-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-C1-3
亞烷基-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-S(=O)2
NR8
R9
、-SO2
R8
、-C1-3
亞烷基SO2
R8
、-NR8
SO2
R8
、-C1-3
亞烷基-NR8
SO2
R8
或-C3-6
碳環基；每個R42
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基、-C1-3
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；或
兩個R42
與它們共同或分別連接的碳原子一起形成了C3-6
碳環或3-6元雜環,每個雜環獨立地包含1或2個選自N或O的雜原子，每個R42
任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-3
烷基、-C1-3
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個在R42
中的R8
或R9
在每次出現時獨立地選自氫或-C1-3
烷基。
在一些實施方式中，每個R42
獨立地選自-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-3
烷基、-C1-3
亞烷基-(鹵素)1-3
、C2-3
雜烷基、-C2-5
烯基、-C2-5
炔基、-OR8
、-C1-3
亞烷基-OR8
、-NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-NR8
R9
、-CN、-C1-3
亞烷基-CN、-C(=O)R8
、-C1-3
亞烷基-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-C1-3
亞烷基-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C1-3
亞烷基-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-C1-3
亞烷基-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-C1-3
亞烷基-S(=O)2
NR8
R9
、-SO2
R8
、-C1-3
亞烷基SO2
R8
、-NR8
SO2
R8
、-C1-3
亞烷基-NR8
SO2
R8
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；
兩個R42
與它們共同或分別連接的碳原子一起形成了3元碳環、4元碳環、5元碳環、6元碳環、3元雜環、4元雜環、5元雜環或6元雜環，每個雜環獨立地包含1或2個選自N或O的雜原子，每個R42
任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基、-C1-3
烷氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個在R42
中的R8
或R9
在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
在一些實施方式中，每個R42
選自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、-亞甲基-(鹵素)1-3
、-亞乙基-(鹵素)1-3
、-亞丙基-(鹵素)1-3
、雜乙基、雜丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、-OR8
、-亞甲基-(OR8
)1-3
、-亞乙基-(OR8
)1-3
、-亞丙基-(OR8
)1-3
、-NR8
R9
、-亞甲基-NR8
R9
、-亞乙基-NR8
R9
、-亞丙基-NR8
R9
、-CN、-亞甲基-CN、-亞乙基-CN、-亞丙基-CN、-C(=O)R8
、-亞甲基-C(=O)R8
、-亞乙基-C(=O)R8
、-亞丙基-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-亞甲基-C(=O)OR8
、-亞乙基-C(=O)OR8
、-亞丙基-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-亞甲基-OC(=O)R8
、-亞乙基-OC(=O)R8
、-亞丙基-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-亞甲基-C(=O)NR8
R9
、-亞乙基-C(=O)NR8
R9
、-亞丙基-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
、-亞甲基-NR8
C(=O)R8
、-亞乙基-NR8
C(=O)R8
、-亞丙基-NR8
C(=O)R8
、-S(=O)2
NR8
R9
、-亞甲基-S(=O)2
NR8
R9
、-亞乙基-S(=O)2
NR8
R9
、-亞丙基-S(=O)2
NR8
R9
、-SO2
CH3
、-亞甲基-SO2
CH3
、-亞乙基-SO2
CH3
、-亞丙基-SO2
CH3
、-NHSO2
CH3
、-N(CH3
)SO2
CH3
、-亞甲基-NHSO2
CH3
、-亞乙基-NHSO2
CH3
、-亞丙基-NHSO2
CH3
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R42
任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；或
兩個R42
與它們共同或分別連接的碳原子一起形成了3元碳環、4元碳環、5元碳環、6元碳環、3元雜環、4元雜環、5元雜環、6元雜環，每個雜環獨立地包含1或2個選自N或O的雜原子，每個R42
任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OR8
、-NR8
R9
、-CN、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)NR8
R9
、-NR8
C(=O)R8
或-S(=O)2
NR8
R9
的取代基取代；
每個在R42
中的R8
或R9
在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
在一些實施方式中，每個R42
選自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基或異丙基、-CH2
F、-CH2
Cl、-CHF2
、-CF3
、-CH2
CH2
F、-CH2
CHF2
、-CH2
CF3
、-CH2
CH2
CH2
F、-CH2
CH2
CHF2
、-CH2
CH2
CF3
、-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
CH2
CH2
OCH3
、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、-OH、-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
CH2
CH2
OH、-C(OH)(CH3
)2
、-NH2
、-NHCH3
、-NHCH2
CH3
、-NHCH2
CH2
CH3
、-NHCH(CH3
)2
、-N(CH3
)2
、-N(CH3
)CH2
CH3
、-N(CH3
)CH2
CH2
CH3
、-N(CH3
)CH(CH3
)2
、-CH2
NH2
、-CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
CH2
NH2
、-CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
N(CH3
)2
、-CN、-CH2
CN、-CH2
CH2
CN、-CH2
CH2
CN、-C(=O)CH3
、-CH2
C(=O)CH3
、-CH2
CH2
C(=O)CH3
、-CH2
CH2
CH2
C(=O)CH3
、-COOH、-CH2
COOH、-CH2
CH2
COOH、-C(=O)OCH3
、-CH2
C(=O)OCH3
、-CH2
CH2
C(=O)OCH3
、-CH2
CH2
CH2
C(=O)OCH3
、-C(=O)OCH2
CH3
、-C(=O)OCH2
CH2
CH3
、-OC(=O)CH3
、-CH2
OC(=O)CH3
、-CH2
CH2
OC(=O)CH3
、-CH2
CH2
CH2
OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-CH2
CH2
CH2
C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-CH2
NHC(=O)CH3
、-CH2
CH2
NHC(=O)CH3
、-CH2
CH2
CH2
NHC(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)、-S(=O)2
N(CH3
)2
、-CH2
S(=O)2
N(CH3
)2
、-CH2
CH2
S(=O)2
N(CH3
)2
或-CH2
CH2
CH2
S(=O)2
N(CH3
)2
、-SO2
CH3
、-CH2
SO2
CH3
、-CH2
CH2
SO2
CH3
、-CH2
CH2
CH2
SO2
CH3
、-NHSO2
CH3
、-CH2
NHSO2
CH3
、-CH2
CH2
NHSO2
CH3
、-CH2
CH2
CH2
NHSO2
CH3
、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R42
獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-CN、-C(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)NH2
、-C(=O)NH(CH3
)、-C(=O)N(CH3
)2
、-NHC(=O)CH3
、-N(CH3
)C(=O)CH3
、-S(=O)2
NH2
、-S(=O)2
NH(CH3
)或-S(=O)2
N(CH3
)2
的取代基取代；或
兩個R42
與它們共同或分別連接的原子一起形成了3元碳環、4元碳環、5元碳環、6元碳環、3元雜環、4元雜環、5元雜環、6元雜環，每個雜環獨立地包含1或2個選自N或O的雜原子。
在一些實施方式中，每個R42
選自-CH3
、-CH2
OH或-CH2
CN；兩個R42
與它們共同或分別連接的原子一起形成了
、
或
。
在一些實施方式中，每個R42
獨立地選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方式中，所述化合物選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、或
。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
另一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含本發明中至少一種式(I)的化合物，其立體異構物，其構型異構物，其藥學上可接受的鹽，其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方式中，所述化合物與所述輔料的重量比範圍約為0.0001～10。
在一些實施方式中，所述化合物與所述輔料的重量比範圍約為0.01～0.8。
在一些實施方式中，所述化合物與所述輔料的重量比範圍約為0.02～0.2。
在一些實施方式中，所述化合物與所述輔料的重量比範圍約為0.05～0.15。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
再一方面，本發明提供本發明所述式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，或本發明所述的藥物組合物在製備用於治療與KRAS突變蛋白相關的疾病或病症的藥物中的用途。
在一些實施方式中，所述的與KRAS突變蛋白有關的疾病或病症是與KRAS G12C突變蛋白有關的疾病或病症。
在一些實施方式中，所述的與KRAS突變蛋白有關的疾病或病症是癌症。
在一些實施方式中，所述癌症選自血癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌或肺癌。
在一些實施方式中，所述血癌選自急性骨髓性白血病或急性淋巴細胞性白血病；所述肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
又一方面，本發明提供一種治療患有與KRAS突變蛋白相關的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括向所述患者給予治療有效量的至少一種本發明所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽或其藥學上可接受的構型異構物的鹽；或本發明的所述的藥物組合物。
在一些實施方式中，所述的與KRAS突變蛋白有關的疾病或病症是與KRAS G12C突變蛋白有關的疾病或病症。
在一些實施方式中，所述的與KRAS突變蛋白有關的疾病或病症是癌症。
在一些實施方式中，所述癌症選自血癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌或肺癌。
在一些實施方式中，所述血癌選自急性骨髓性白血病或急性淋巴細胞性白血病；所述肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
在一些實施方式中，所述化合物為：。
[定義]
除非另有說明，本文所用的術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。較佳的鹵素基團包括-F、-Cl和-Br。
除非另有說明，本文所用的術語「烷基」包括具有直鏈或支鏈的飽和一價烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、三級丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。類似地，C1-6
烷基中的C1-6
被定義為直鏈或支鏈排列中該基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子。
術語「亞烷基」是指通過從如上定義的烷基除去氫原子而獲得的雙官能基。例如，亞甲基(即-CH2-)、亞乙基(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)和亞丙基(即-CH-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3))-或-CH2-CH(CH3)-)。
術語「烯基」是指含有一個或多個雙鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。例如，「C2-6
鏈烯基」含有2至6個碳原子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
術語「炔基」含有一個或多個三鍵並且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。例如，「C2-6
炔基」含有2至6個碳原子。代表性的炔基包括但不限於，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
術語「烷氧基」基團是由前述烷基形成的氧醚。
除非另有說明，本文所用的術語「芳基」是指含有碳環原子的未取代或取代的單環或多環芳環系統。較佳的芳基是單環或雙環6-10元芳環系。苯基和萘基是較佳的芳基。
除非另有說明，本文所用的術語「雜環」是指含有一個或多個雜原子的未取代和取代的單環或多環非芳族環系，包括單環雜環、雙環雜環、橋聯雜環、稠環雜環或螺環雜環。較佳地雜原子包括N、O和S，包括氮氧化物、硫氧化物和二氧化物。較佳地，該環是三至八元並且是完全飽和的或具有一個或多個不飽和度。本定義包括多個取代度，較佳一個、兩個或三個取代度。這種雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮雜環庚基、氮雜環庚基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻吩基、四氫噁唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸和噁二唑基。
除非另有說明，本文所用的術語「雜芳基」表示含有碳和至少一個雜原子的芳環系統。雜芳基可以是單環的或多環的，取代的或未取代的。單環雜芳基在環中可具有1至4個雜原子，而多環雜芳基可包含1至10個雜原子。多環雜芳基環可含有稠合、螺環或橋環結合，例如，雙環雜芳基是多環雜芳基。雙環雜芳基環可含有8至12個成員原子。單環雜芳基環可含有5至8個成員原子(碳原子和雜原子)。雜芳基的實例包括，但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
術語「碳環」是指取代或未取代的單環、雙環、橋環、稠環、螺環只含有碳原子的非芳香族環系。例示性的「環烷基」基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語「氧代」是指氧與所連接的碳原子一起形成
。
術語「-C1-6
亞烷基C6-10
芳基」是指如上定義的-C1-6
烷基被如上定義的C6-10
芳基取代。
術語「-C1-6
亞烷基-(5-10元雜芳基)」是指如上定義的-C1-6
烷基被如上定義的5-10元雜芳基取代。
術語「-C1-6
亞烷基-(3-10元雜環)」是指如上定義的-C1-6
烷基被如上定義的3-10元雜環取代。
術語「-C1-6
亞烷基-C3-10
碳環」是指如上定義的-C1-6
烷基被如上定義的3-10元碳環取代。
術語「-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
」是指如上定義的-C1-6
烷基被如上定義的1、2或3個鹵素取代。
術語「C2-6
雜烷基」是指如上定義的C2-6
烷基，其碳鏈中的一個或多個碳原子被一個選自O、S或N的雜原子取代，較佳的雜原子是O。
術語「C1-6
亞烷基-(OR8
)1-3
」是指如上定義的-C1-6
烷基被1、2或3個OR8
取代，其中R8
如上定義，較佳的R8
選自氫、甲基、乙基或丙基。
術語「C1-6
亞烷基-(SR8
)1-3
」是指如上定義的-C1-6
烷基被1、2或3個SR8
取代，其中R8
如上定義，較佳的R8
選自氫、甲基、乙基或丙基。
術語「-O-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
」是指如上定義的-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
的氧醚。
術語「-S-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
」是指如上定義的-C1-6
亞烷基-(鹵素)1-3
的硫醚。
術語「-C1-6
亞烷基-NR8
R9
」是指如上定義的-C1-6
烷基被-NR8
R9
取代，其中R8
和R9
如上定義。較佳的R8
、R9
選自氫、甲基、乙基或丙基。
術語「-C1-6
亞烷基-C(=O)R8
」是指如上定義的-C1-6
烷基被-C(=O)R8
取代，其中R8
如上定義。
術語「-C1-6
亞烷基-C(=O)OR8
」是指如上定義的-C1-6
烷基被-C(=O)OR8
取代，其中R8
如上定義。
術語「-C1-6
亞烷基-C(=O)R8
」是指如上定義的-C1-6
烷基被-C(=O)R8
取代，其中R8
如上定義。
術語「-C1-6
亞烷基-C(=O)NR8
R9
」是指如上定義的-C1-6
烷基被-C(=O)NR8
R9
取代，其中R8
和R9
如上定義。
術語「-C1-6
亞烷基-NR8
C(=O)R8
」是指如上定義的-C1-6
烷基被-NR8
C(=O)R8
取代。
術語「-C1-6
亞烷基-S(=O)2
NR8
R9
」是指如上定義的-C1-6
烷基被-S(=O)2
NR8
R9
取代。
術語「-C1-6
亞烷基-CN」是指如上定義的-C1-6
烷基被-CN取代。
如本文所用，術語「組合物」旨在涵蓋特定量的特定成分的產品，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合產生的任何產品。因此，含有本發明化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。另外，化合物的一些結晶形式可以作為多晶型存在，並且因此這些旨在包括在本發明中。另外，一些化合物可與水形成溶劑化物(即水合物)或常見的有機溶劑，這些溶劑化物也包括在本發明的範圍內。
本發明化合物也可以藥學上可接受的鹽的形式存在。對於在醫藥中使用，本發明化合物的鹽是指無毒的「藥學上可接受的鹽」。藥學上可接受的鹽形式包括藥學上可接受的酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽。藥學上可接受的酸性/陰離子鹽通常採用其中鹼性氮用無機酸或有機酸質子化的形式。代表性的有機或無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、水楊酸、糖精或三氟乙酸。藥學上可接受的鹼性/陽離子鹽包括但不限於鋁、鈣、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅鹽。
本發明在其範圍內包括本發明化合物的前驅藥。通常，這種前驅藥是化合物的功能性衍生物，其易於在體內轉化為所需化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語「給藥」應包括用特定公開的化合物，或用可能未具體公開的化合物，但給予受試者後在體內轉化為特定化合物的化合物治療描述的各種病症。用於選擇和製備合適的前驅藥衍生物的常規方法描述於例如「前驅藥設計」(「Design of prodrugs」，ed. H Bundgaard, Elsevier, l985.)。
分子中特定位置的任何取代基或變量的定義旨在獨立於該分子中其他位置的取代基或變量的定義。應該理解，本領域普通技術人員可以選擇本發明化合物上的取代基和取代模式，以提供化學穩定的化合物，並且可以通過本領域已知的技術以及本文闡明的方法容易地合成。
本發明包括所述化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可產生非鏡像異構物和光學異構物。本發明包括所有這些可能的非鏡像異構物及其外消旋混合物、它們基本上純的拆分的鏡像異構物、所有可能的集合異構物、及其藥學上可接受的鹽。
本發明包括化合物的所有立體異構物及其藥學上可接受的鹽。此外，還包括立體異構物的混合物以及分離的特定立體異構物。在用於製備這些化合物的合成方法的過程中，或在使用本領域技術人員已知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，這些方法的產物可以是立體異構物的混合物。
本發明使用的術語「立體異構物」是指分子中的原子或原子團以相同順序彼此連接但空間排列不同的異構物，包括構型異構物和光學異構物。構型異構物包括幾何異構物和光學異構物，並且光學異構物主要包括鏡像異構物和非鏡像異構物。本發明包括該化合物的所有可能的立體異構物。
本發明旨在包括本發明化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序數但質量數不同的原子。作為一般實例而非限制，氫的同位素包括氘和氚。氫的同位素可表示為1
H(氫)、2
H(氘)和3
H(氚)。它們通常也表示為D(氘)和T(氚)。在本申請中，CD3
表示甲基，其中所有氫原子都是氘。碳的同位素包括13
C和14
C。本發明的同位素標記的化合物通常可以通過本領域技術人員已知的常規技術或通過與本文所述類似的方法製備，使用適當的同位素標記的試劑代替非標記試劑。
除非另有說明，當式(I)化合物的互變異構物存在時，本發明包括任何可能的互變異構物及其藥學上可接受的鹽，以及它們的混合物。
當化合物及其藥學上可接受的鹽以溶劑化物或多晶型形式存在時，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑的類型沒有特別限制，只要溶劑是藥理學上可接受的即可。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
術語「藥學上可接受的鹽」是指由藥學上可接受的無毒鹼或酸製備的鹽。當本發明化合物是酸性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒鹼製備，包括無機鹼和有機鹼。當本發明的化合物是鹼性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒酸製備，包括無機酸和有機酸。由於這些化合物旨在用於藥物用途，它們較佳以基本上純的形式提供，例如至少60%純，更合適地至少75%純，特別是至少98%純(%是以重量計的重量%)。
本發明的藥物組合物包含一種化合物(或其一種藥學上可接受的鹽)作為活性成分，藥學上可接受的載體和任選的其它治療成分或佐劑。儘管在任何給定情況下最合適的途徑將取決於特定的宿主，以及為病症(為治療該病症而正在施用該活性成分)的性質和嚴重程度，但該組合物包括適於口服、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌肉內和靜脈內)給藥的組合物。藥物組合物可以方便地以單位劑型存在，並通過藥學領域熟知的任何方法製備。
在實踐中，根據常規藥物配製技術，本發明的化合物或其前驅藥或代謝物或其藥學上可接受的鹽可以作為活性成分與藥物載體組合成緊密混合物。載體可以採取多種形式，這取決於給藥途徑所倡的製劑形式，例如口服或腸胃外(包括靜脈內)給藥途徑。因此，本發明的藥物組合物可以作為適於口服給藥的離散單位存在，例如含有預定量的活性成分的膠囊、扁囊劑(cachets)或片劑。此外，組合物可以粉末形式、顆粒形式、溶液形式、水性液體中的懸浮液、非水液體、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常見劑型外，式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以通過控釋裝置和／或遞送裝置給藥。該組合物可以通過任何藥學方法製備。通常，這些方法包括使活性成分與構成一種或多種必需成分的載體結合的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地混合來製備組合物。然後可以方便地將產品成形為所倡的樣式。
因此，本發明的藥物組合物可包括藥學上可接受的載體和一種化合物或一種藥學上可接受的鹽。這些化合物或其藥學上可接受的鹽也可以與一種或多種其他治療活性化合物一起包含在藥物組合物中。
所用的藥物載體可以例如是固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態載體的實例包括二氧化碳和氮氣。在製備用於口服劑型的組合物中，可以使用任何方便的藥物介質。例如，水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等可被用於形成例如懸浮液、酏劑和溶液的口服液體製劑；而澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等載體可被用於形成如粉末、膠囊和片劑的口服固體製劑。由於易於給藥，片劑和膠囊是較佳的口服劑量單位，其中使用固體藥物載體。任選地，片劑可以通過標準水性或非水性技術包衣。
含有本發明組合物的片劑可以通過壓制或模塑製備，任選地含有一種或多種輔助成分或佐劑。壓縮片劑可以通過在合適的機器中壓制如粉末或顆粒自由流動形式的活性成分，任選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性劑或分散劑混合來製備。模製片劑可以通過在合適的機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來製備。每片較佳含有約0.05 mg至約5 g活性成分，每個扁囊劑或膠囊較佳含有約0.05 mg至約5 g活性成分。例如，旨在用於人口服給藥的製劑可含有約0.5 mg至約5 g活性劑，所述活性劑與適當和方便量的可占總組合物的約0.05%至約95%的載體物質混合。單位劑型通常含有約0.01 mg至約2 g活性成分，通常0.01 mg、0.02 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg或1000 mg。
適合腸胃外給藥的本發明藥物組合物可以製備成活性化合物在水中的溶液或懸浮液。可以包含合適的界面活性劑，例如羥丙基纖維素。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備。此外，可以包含防腐劑以防止微生物的有害生長。
適用於注射用途的本發明藥物組合物包括無菌水溶液或分散液。此外，組合物可以是用於臨時製備這種無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末的形式。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的並且必須是有效流動的以便於注射。藥物組合物在製造和儲存條件下必須是穩定的；因此，較佳應該防止如細菌和真菌的微生物的污染下保藏。載體可以是例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油及其合適的混合物的溶劑或分散介質。
本發明的藥物組合物可以是適於局部使用的形式，例如氣溶膠、乳膏、軟膏、洗劑、撒粉等。此外，組合物可以是適用於經皮裝置的形式。這些製劑可以利用本發明的一種化合物或其一種藥學上可接受的鹽通過常規加工方法來製備。例如，通過將親水性材料和水與約0.05 wt%至約10 wt%的化合物混合以產生具有所需稠度的乳膏或軟膏來製備乳膏或軟膏。
本發明的藥物組合物可以是適於直腸給藥的形式，其中載體是固體。較佳混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領域常用的其他材料。栓劑可以通過首先將組合物與軟化或熔化的載體混合，然後在模具中冷卻和成型來方便地形成。
除了上述載體成分之外，上述藥物製劑可以適當的包括一種或多種另外的載體成分，例如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、界面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，可以包括其他佐劑以使製劑與預期接收者的血液等張。含有化合物或藥學上可接受的鹽的組合物也可以製備成粉末或液體濃縮物形式。
通常，每天約0.001 mg/kg至約150 mg/kg體重的劑量水平可用於治療上述病症，或者每位患者每天約0.05 mg至約7 g。例如，炎症、癌症、牛皮癬、過敏/哮喘、免疫系統的疾病和病症、中樞神經系統(CNS)的疾病和病症，可以通過每天施用每公斤體重約0.001至50 mg的化合物，或者每位患者每天約0.05 mg至約3.5 g來有效地治療。
然而，應理解，任何特定患者的具體劑量水平將取決於包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合以及接受治療的特定疾病的嚴重程度的多種因素。
從以下對發明的書面描述中，這些和其他方面將變得顯而易見。
[製備方法]
使用本發明描述的合成方法和反應方案，由市售試劑合成本發明的化合物。概述了具體合成路線的實施例，以及如下通用方案旨在為普通技術的合成化學者提供指導，這些合成化學者將在普通技術人員的技術和判斷範圍內很容易領會對溶劑、濃度、試劑、保護劑、合成步驟的順序、時間、溫度等進行有必要的修改。
例如，可以根據通用合成方案製備本發明的化合物。
通用合成方案：
。
如通用合成方案所示，可以購買或合成(CN104910158)諸如1的化合物並且可以是非手性、外消旋或鏡像異構物。在步驟1中，諸如1的化合物能夠在極性溶劑如乙醇中與胺基化試劑例如氫氧化銨或醋酸銨反應，形成諸如化合物2的烯胺。在步驟2中，烯胺能夠與2-氰基乙酸通過縮合試劑例如HATU或EDCI/HOBT，或者醯氯的作用發生反應，形成諸如化合物3的醯胺。在鹼如三乙胺或DIEA的存在下，該反應在如DCM或DMF的溶劑中進行。在步驟3中，中間體醯胺與環化試劑在溶劑如THF中環合形成如化合物4的吡啶二酮環。預期的環化試劑包括但不限於如六甲基二矽氮烷鉀鹽、三級丁醇鉀、磷腈鹼和氫化鈉的鹼。在步驟4中，吡啶二酮的氧代基團在活化劑的作用下轉換為脫離基，形成化合物5。預期的活化基團包括但不限於亞硫醯氯、三氟酸酐、三氯氧磷和五氯化磷。在步驟5中，在溶劑如乙腈和鹼如DIPEA條件下，脫離基被L4
-E(PG)基團取代形成如化合物6的取代吡啶酮，每個E在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R42
取代的、、或。在步驟6中，通常在THF和鹼如NaH或t-BuONa中，通過取代LG能夠引入L3
-R3
基團形成如7的化合物。同時也可以通過與合適的L3
-R3
試劑發生交叉偶合反應來引入L3
-R3
，例如在鈀催化劑如Pd2
(dba)3
/BINAP存在下，在溶劑如甲苯和鹼如碳酸銫或三級丁醇鈉中，得到化合物8。在步驟8中，在鈀催化劑如Pd2
(dba)3
/BINAP的存在下，在溶劑如甲苯和鹼如碳酸銫或三級丁醇鈉中，通過與適當的功能化的L1
-R1
試劑發生交叉偶合反應引入L1
-R1
，得到化合物9。在步驟9中，通常諸如9的化合物可以用酸去保護，通常是TFA在DCM中或HCl在MeOH中，得到胺基化合物，這些胺基化合物被醯基化，得到如式(I)所示化合物。通常用丙烯醯氯在DCM中或DIPEA作為鹼處理。在某些情況下，L1
-R1
和L3
-R3
基團可能包括保護基團，這些保護基團可以在合成方案中的其餘步驟中被除去，例如，基團PG能夠被合適的去保護試劑去除，如Pd/C/H2
(g)，在溶劑如DCM中的TFA。
可以通過標準技術例如管柱層析、結晶和逆相HPLC或薄層層析純化每個步驟中的化合物。如果需要，可以在本領域已知的標準方法如手性SFC或HPLC下分離式(I)的鏡像異構物以得到單一鏡像異構物。
中間體A
。
中間體B
。
按照WO2017201161 A1的步驟，以3-丁烯腈為原料，三步製得中間體A。以1,8-二溴萘為原料，一步製得中間體B。
[實施例1]
4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(化合物1)
。
步驟1. 5-胺基-1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的250 mL三口燒瓶中，加入1-苄基-3-氧哌啶-4-甲酸乙酯(10.01 g，38.26 mmol，1.00 eq)、醋酸銨(58.99 g，76.53 mmol，20.00 eq)和乙醇(150 mL)。所得反應混合物在室溫攪拌2 hrs。將反應混合物過濾並加壓濃縮，並將所得殘餘物在乙酸乙酯和1 N的NaOH水溶液之間分配。將水相用二氯甲烷(200 ml×2)萃取，並將合併的有機相用飽和食鹽水(200 ml×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到粗產物，所述粗產物用乙醚和正己烷再結晶，得到類白色固體5-胺基-1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(10.05 g)。LCMS:m/z
=261[M+1]+
。
步驟2. 1-苄基-5-(2-氰基乙醯胺基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的250 mL圓底燒瓶中，加入2-氰乙酸(13.14 g，154.48 mmol，1.00 eq)、DCM(130 mL)，然後滴加草醯氯(25.49 g，200.82 mmol，1.29 eq)，並隨後加入DMF(0.1 mL)。所得混合物在25℃攪拌3 hrs。將所得溶液在真空下濃縮，得到14.01 g(粗產物)能夠直接用於下一步反應的2-氰基乙醯氯。
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的250 mL圓底燒瓶中，加入5-胺基-1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(10.05 g，38.60 mmol)、TEA(23.44 g，231.64 mmol，6.00 eq)、DCM(100 mL)。將所得混合物降溫至0℃並且滴加2-氰基乙醯氯(14.01 g，粗產物)。所得混合溶液在室溫下繼續攪拌2 hrs。隨後通過加水(100 mL)將該反應淬滅，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，將所得有機相合併並用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，用無水Na2
SO4
乾燥，過濾並在真空下濃縮，將所得粗產物施加到用EA/正己烷(v/v＝3/2)溶析的矽膠管柱上，得到黃色固體1-苄基-5-(2-氰基乙醯胺基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯6.02 g(收率47%)。LCMS:m/z
=328[M+1]+
。
步驟3. 7-苄基-2,4-二氧代-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫-1,7-萘啶-3-腈
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的100 mL圓底燒瓶中，加入1-苄基-5-(2-氰基乙醯胺基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(6.02 g，18.38 mmol，1.00 eq)、甲醇鈉(2.98 g，55.16 mmol，3.00 eq)和甲醇(60 mL)。所得混合物在65℃攪拌2 hrs。將所得溶液在真空下濃縮，並且將所得殘餘物用40 mL水溶解並用醋酸調節pH至6，過濾收集固體，在真空下乾燥，得到白色固體7-苄基-2,4-二氧代-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫-1,7-萘啶-3-腈3.00 g(收率58%)。LCMS:m/z
=282[M+1]+
。
步驟4. 7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的100 mL圓底燒瓶中，加入7-苄基-2,4-二氧代-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫-1,7-萘啶-3-腈(3.00 g，9.16 mmol，1.00 eq)、POCl3
(30 mL)、DIEA(1 ml)。將混合物加熱至80℃並攪拌1 hrs。將所得溶液在真空下濃縮。將所得殘餘物施加到用EA/正己烷(v/v＝3/2)溶析的矽膠管柱上，得到黃色油狀液體7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈2.10 g(47%)。LCMS:m/z
=319[M+1]+
。
步驟5. 4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向100 mL圓底燒瓶中，加入7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(2.10 g，6.59 mmol，1.00 eq)、2-(3-甲基哌嗪-2-基)乙腈(2.76 g，19.83 mmol，3.00 eq)、DIEA(3.70 g，26.30 mmol，3.99 eq)和DMSO(20 mL)，將混合物在室溫攪拌2 hrs，隨後分3批次加入Boc2
O(2.87 g，13.16 mmol，1.99 eq)。所得混合物在室溫攪拌過夜。隨後通過加入水(100 mL)將該反應淬滅，用EA(100 mL×3)萃取，將有機相合併並用飽和食鹽水(150 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將所得殘餘物以用EA/正己烷(v/v=1/1)溶析的矽膠管柱純化，得到黃色固體4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯1.90 g(收率57%)。LCMS:m/z
=508[M+1]+
。
步驟6. 4-(7-苄基-3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的20 mL密封管中，加入4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.45 g，0.88 mmol，1.00 eq)、碳酸銫(0.80 g，2.46 mmol，2.77 eq)、RuPhos Pd G3(0.18 g，0.21 mmol，0.24 eq)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.31 g，2.69 mmol，3.03 eq)和1,4-二氧六環(10 mL)。所得混合物在90℃攪拌1 hrs。將所得反應物混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物用以EA/hexane(v/v=7/3)溶析的矽膠管柱純化，得到黃色固體4-(7-苄基-3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯0.20 g(收率38%)。LCMS:m/z
=586[M+1]+
。
步驟7. 4-(3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向50 mL圓底燒瓶中加入4-(7-苄基-3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.20 g，0.34 mmol，1.00 eq)、10% Pd(OH)2
/C(50 mg)和甲醇(10 mL)，用氫氣吹掃並維持氫氣氣氛，在室溫攪拌6 hrs。過濾除去催化劑。將所得濾液濃縮得到黃色固體4-(3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(120 mg，收率71%)。LCMS:m/z
=496[M+1]+
。
步驟8. 4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的20 mL密封管中，加入4-(3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.12 g，0.24 mmol，1.00 eq)、碳酸銫(0.19 g，0.58 mmol，2.41 eq)、RuPhos Pd G3(40 mg，0.05 mmol，0.21 eq)、1-溴-8-甲基萘(0.16 g，0.72 mmol，3.00 eq)和1,4-二氧六環(6 mL)。所得混合物在100℃攪拌3 hrs。將所得反應混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物以用EA/正己烷(v/v=3/1)溶析的矽膠管柱純化，得到黃色固體4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯17 mg(收率11%)。LCMS:m/z
=636[M+1]+
。
步驟9. 4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈
向50 mL圓底燒瓶中，4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.017 g，26.74 μmol)、二氯甲烷(5 mL)、三氟乙酸(3.05 mg，26.74 μmol)。將反應混合物在室溫反應45 mins。將所得反應混合物減壓濃縮。將所得殘餘物溶解在DCM(5 mL)中，然後加入DIEA(0.02 g，154.75 μmol)。將反應混合物降溫至0℃並加入丙烯醯氯(0.004 g，44.19 μmol)。將反應混合物在室溫反應85 mins。反應結束後，將反應混合物減壓濃縮，將所得粗產品施加到以乙腈/水(0.5%碳酸氫銨)(v/v＝7/3)溶析的C18
管柱上，得到棕色固體4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈5 mg(26.57%收率)。LCMS:m/z
=590[M+1]+
。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.87–7.63 (m, 2H), 7.59–7.31 (m, 3H), 7.30–7.20 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.42–6.26 (m, 1H), 5.95–5.81 (m, 1H), 5.32–5.04 (m, 1H), 4.86–4.71 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.53–4.36 (m, 1H), 4.32–4.09 (m, 2H), 4.08–3.41 (m, 8H), 3.30–3.18 (m, 3H), 3.15 (t,J
=7.0 Hz, 3H), 2.99 (dd,J
=16.8, 6.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.48–2.34 (m, 1H), 2.29–1.88 (m, 4H), 1.43–1.22 (m, 1H)。
[實施例2]
(S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(化合物2)
。
步驟1. 4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的50 mL密封管中，加入7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(3.50 g，11.04 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(4.28 g，23.01 mmol)、DIEA(12.50 g，96.90 mmol)、DMSO(15 mL)。所得反應混合物在80℃攪拌4 hrs。隨後通過加入水(20 mL)將該反應淬滅，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併所得的有機相並用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。所得殘餘物以用ACN/H2
O(v/v=1/1)溶析的C18
管柱純化，得到黃色固體4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯485 mg。LCMS:m/z
=468[M+1]+
。
步驟2. (S)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的20 mL密封管中，加入4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(485 mg，1.0 mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(413 mg，3.59 mmol)、RuPhos Pd G3
(264 mg，0.32 mmol)、Cs2
CO3
(1.09 g，3.33 mmol)、1,4-二氧六環(8 mL)。所得反應混合物在90℃攪拌4 hrs。將所得反應混合物過濾並在真空下濃縮。所得殘餘物以用ACN/H2
O(0.5% NH4
HCO3
)(v/v=3/4)溶析的C18
管柱純化，得到黃色固體(S)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯402 mg。LCMS:m/z
=547[M+1]+
。
步驟3. (S)-4-(3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向25 mL圓底燒瓶中加入(S)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(402 mg，0.73 mmol)、Pd(OH)2
(103 mg，0.74 mmol)、EA(20 mL)，用氫氣吹掃並維持氫氣氣氛。所得反應混合物在室溫攪拌18 hrs。將所得反應混合物過濾並且將所得濾液在真空下濃縮，得到黃色固體(S)-4-(3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯251 mg(74%)。LCMS:m/z
=457[M+1]+
。
步驟4. (S)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的20 mL密封管中，加入(S)-4-(3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(251 mg，0.55 mmol)、1-溴-8-甲基萘(336 mg，1.52 mmol)、RuPhos Pd G3(217 mg，0.26 mmol)、Cs2
CO3
(472 mg，1.45 mmol)、1,4-二氧六環(8 mL)。所得反應混合物在90℃攪拌4 hrs。將所得反應混合物過濾並在真空下濃縮。將所得殘餘物以用ACN/H2
O(v/v=1/1)溶析的C18
管柱純化，得到黃色油狀液體(S)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯142 mg(74%)。LCMS:m/z
=597[M+1]+
。
步驟5. (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的50 mL圓底燒瓶中，加入(S)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(142 mg，0.24 mmol)、TFA(54 mg，0.48 mmol)、DCM (15 mL)。所得反應混合物在室溫攪拌2 hrs。所得反應混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物用DCM(3 mL)溶解於25 mL圓底燒瓶中，隨後加入DIEA(402 mg，3.11 mmol)。將所得反應混合物降溫至0℃並加入丙烯醯氯(43 mg，0.48 mmol)。所得混合物在室溫攪拌0.5 h。隨後通過加入水(10 mL)將該反應淬滅，用DCM(50 mL×3)萃取，合併所得的有機相並用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。所得殘餘物以用EA/hexane(v/v=1/1)溶析的矽膠管柱純化，得到黃色固體(S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈24 mg(15%)。LCMS:m/z
=551[M+1]+
。
1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.93 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 7.74 (d,J
=6.5 Hz, 1H), 7.56–7.48 (m, 2H), 6.69 (dd,J
=16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.14 (dd,J
=16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.68 (dd,J
=10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.62 (dd,J
=12.5, 3.0 Hz, 1H), 4.37–4.21 (m, 3H), 3.88–3.77 (m, 1H), 3.73–3.51 (m, 7H), 3.34 (s, 4H), 3.18–3.07 (m, 1H), 3.06–2.97 (m, 3H), 2.93 (t,J
=5.9 Hz, 2H), 2.34–2.22 (m, 1H), 2.15–1.79 (m, 3H), 1.32–1.24 (m, 1H)。
[實施例3]
4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(化合物3)
。
步驟1. 7-苄基-2-氯-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-3-腈
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的50 mL圓底燒瓶中，加入(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(0.237 g，2.08 mmol)、7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(0.213 g，669.39 μmol)、DIEA(0.373 g，2.89 mmol)、NMP(3 mL)，所得反應混合物在80℃攪拌45 mins。所得反應混合物在真空下濃縮。將所得粗產物以用ACN/H2
O(v/v=3/1)溶析的C18
管柱純化，得到黃色固體7-苄基-2-氯-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-3-腈230 mg(580.91 μmol，86.78%)。LCMS:m/z=396[M+1]+
。
步驟2. 7-苄基-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-3-腈
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的30 mL瓶中，加入7-苄基-2-氯-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-3-腈(0.23 g，580.91 μmol)、1,4-二氧六環(5 mL)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(334.53 mg，2.90 mmol)、RuPhos Pd G3(48.64 mg，58.09 μmol)、Cs2
CO3
(378.55 mg，1.16 mmol)，反應混合物在80℃攪拌16 hrs。將所得反應混合物減壓濃縮，將所得殘餘物以用DCM/MeOH(v/v=3/1)溶析的矽膠管柱純化，得到淡黃色固體7-苄基-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-3-腈220 mg(463.51 μmol，79.79%)。LCMS:m/z=475[M+1]+
。
步驟3. 4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈
向50 mL圓底燒瓶中加入7-苄基-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-3-腈(0.22 g，463.51 μmol)、Pd(OH)2
(0.22 g，1.57 mmol)、EA(6 mL)、甲醇(1 mL)，用氫氣吹掃並維持氫氣氣氛。所得反應混合物在60℃攪拌3 hrs。將反應混合物過濾，所得濾液蒸發得到180 mg淡黃色固體4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈的粗產物。LCMS:m/z=385[M+1]+
。
步驟4. 4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-3-腈
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的30 mL瓶中，加入4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(0.18 g，粗產物)、1-溴-8-甲基萘(0.207 g，936.26 μmol)、RuPhos Pd G3(0.04 g，47.77 μmol)、Cs2
CO3
(0.31 g，951.45 μmol)、1,4-二氧六環(5 mL)，反應混合物在80℃攪拌16 hrs。將所得反應混合物在真空下濃縮，並將所得的殘餘物以用EA/正己烷(v/v=7/3)溶析的矽膠管柱純化。得到淡黃色固體4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-3-腈120 mg(228.70 μmol，收率48.86%)。LCMS:m/z=525[M+1]+
。
步驟5. 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的50 mL圓底燒瓶中，加入4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-3-腈(0.12 g，228.70 μmol)、DCM(8 mL)、三乙胺(0.047 g，464.48 μmol)，隨後加入丙烯醯氯(0.023 g，254.12 μmol)，所得反應混合物在室溫攪拌80 mins。加水(50 mL)淬滅反應，用EA(50 mL×3)萃取，合併所得的有機相並用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。所得粗產物用HPLC(CH3
CN/H2
O(v/v=7/3))純化，得到類白色固體4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈810 mg(1.40 mmol)。LCMS:m/z=579[M+1]+
。
1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68–7.53 (m, 2H), 7.48–7.31 (m, 2H), 7.29–7.22 (m, 1H), 7.17 (d,J
=7.1 Hz, 1H), 6.76 (dd,J
=16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.20 (dd,J
=16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (dd,J
=10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.65–4.35 (m, 3H), 4.32–4.06 (m, 2H), 3.83–3.63 (m, 2H), 3.57–3.47 (m, 1H), 3.44–3.32 (m, 1H), 3.19–2.95 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.50–2.38 (m, 1H), 2.19–1.90 (m, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.58–1.37 (m, 4H), 1.25–1.18 (m, 6H), 0.83 (t,J
=6.8 Hz, 1H)。
[實施例4]
(S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(化合物4)
。
步驟1. 3-((7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的50 mL密封管中，加入7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(3.20 g，10.09 mmol)、3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4.13 g，24.03 mmol)、DIEA(12.50 g，96.57 mmol)、DMSO(15 mL)。所得反應混合物在80℃攪拌4 h。隨後通過加入水(20 mL)將該反應淬滅，用EA(50 mL×3)萃取，合併所得的有機相並用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。所得殘餘物以用ACN/H2O(v/v=3/4)溶析的C18
管柱純化，得到黃色固體3-((7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯560 mg。LCMS:m/z
=454[M+1]+
。
步驟2. (S)-3-((7-苄基-3-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的20 mL密封管中，加入3-((7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(560 mg，1.23 mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(527 mg，4.58 mmol)、Ruphos Pd G3
(213 mg，0.25 mmol)、Cs2
CO3
(1.08 g，3.31 mmol)、1,4-二氧六環(8 mL)。反應混合物在90℃攪拌4 hrs。將所得反應混合物過濾並在真空下濃縮。將所得殘餘物以用ACN/H2
O(0.5% NH4
HCO3
)(v/v=3/4)溶析的C18
管柱純化，得到黃色固體(S)-3-((7-苄基-3-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯590 mg。LCMS:m/z
=533[M+1]+
。
步驟3. (S)-3-((3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
向50 mL圓底燒瓶中加入(S)-3-((7-苄基-3-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(590 mg，1.11 mmol)、Pd(OH)2
(489 mg，3.48 mmol)、甲醇(20 mL)，用氫氣吹掃並維持氫氣氣氛。反應混合物在室溫攪拌8 hrs。將所得反應混合物過濾並將所得濾液在真空下濃縮，得到黃色固體(S)-3-((3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯440 mg。LCMS:m/z
=443[M+1]+
。
步驟4. (S)-3-((3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的20 mL密封管中，加入(S)-3-((3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(440 mg，0.99 mmol)、1-溴-8-甲基萘(203 mg，0.92 mmol)、Ruphos Pd G3(184 mg，0.22 mmol)、Cs2
CO3
(312 mg，0.96 mmol)、1,4-二氧六環(8 mL)。反應混合物在90℃攪拌4 hrs。將所得反應混合物過濾並在真空下濃縮。將所得殘餘物以用ACN/H2
O(v/v=5/4)溶析的C18
管柱純化，得到黃色油狀液體(S)-3-((3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯145 mg。LCMS:m/z
=583[M+1]+
。
步驟5. (S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的50 mL圓底燒瓶中，加入(S)-3-((3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(141 mg，0.24 mmol)、TFA(27 mg，0.24 mmol)、DCM(15 mL)。反應混合物在室溫攪拌2 hrs。將所得反應混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物用DCM(3 mL)溶解於25 mL圓底燒瓶中，隨後加入DIEA(402 mg，3.11 mmol)。將所得反應混合物降溫至0℃並加入丙烯醯氯(21 mg，0.23 mmol)。所得混合物在室溫攪拌0.5 hrs。隨後通過加入水(20 mL)將反應淬滅，所得溶液用DCM(50 mL×3)萃取，合併所得的有機相並用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。所得殘餘物以用EA/正己烷(v/v=3/4)溶析的矽膠管柱純化，得到黃色固體(S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈10 mg(收率15%)。LCMS:m/z
=537[M+1]+
。
1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.98–7.79 (m, 2H), 7.56–7.42 (m, 3H), 6.46–6.20 (m, 2H), 5.76 (dd,J
=10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.78–4.59 (m, 1H), 4.54–3.95 (m, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.28–2.73 (m, 5H), 2.64 (s, 2H), 2.23–1.82 (m, 4H), 1.81–1.53 (m, 2H), 1.31 (s, 4H)。
[實施例5]
4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(化合物5)
。
步驟1. (2R)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向100 mL圓底燒瓶中加入7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(1.05 g，3.28 mmol)、(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(1 g，4.99 mmol)、NMP(10 mL)、DIEA(1.25 g，9.64 mmol)，將反應混合物加熱至80℃並攪拌30 mins，加入另一批次的(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(252 mg)，並繼續攪拌80 mins。加水(50 mL)將反應淬滅，用EA(50 ml×2)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。所得殘餘物以用EA/正己烷(v/v=5/1)溶析的矽膠管柱純化，得到黃色固體(2R)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯(541 mg，1.12 mmol，收率34.18%)。LCMS:m/z=482[M+1]+
。
步驟2. (2R)-4-[7-苄基-3-氰基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的40 mL瓶中，加入(2R)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.541 g，1.12 mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.526 g，4.57 mmol)、RuPhos Pd G3(0.182 g，217.35 μmol)、Cs2
CO3
(1.08 g、3.31 mmol)、1,4-二氧六環(10 mL)。將反應混合物升溫至100℃並攪拌80 mins，將混合物在真空下蒸發並施加於用EA/hexane(v/v=1/1)溶析的矽膠管柱上，得到(2R)-4-[7-苄基-3-氰基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯(511 mg，911.31 μmol，收率81.20%)。LCMS:m/z=561[M+1]+
。
步驟3. (2R)-4-[3-氰基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向50 mL三口燒瓶中加入(2R)-4-[7-苄基-3-氰基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁(590 mg，1.11 mmol)、EA(10 mL)、Pd(OH)2
(0.522 g，3.72 mmol)，用氫氣吹掃並維持氫氣氣氛。將所得反應混合物升溫至60℃並攪拌2 hrs。將所得反應混合物過濾，用EA(10 mL×2)洗滌濾餅，將所得濾液在真空下濃縮，得到黃色固體(2R)-4-[3-氰基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯(410 mg，871.22 μmol，收率95.60%)。LCMS:m/z
=471[M+1]+
。
步驟4. (2R)-4-[3-氰基-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的40 mL瓶中，加入(2R)-4-[3-氰基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.41 g，871.22 μmol)、1-溴-8-甲基萘(0.427 g，1.93 mmol)、Ruphos Pd G3(0.213 g，254.37 μmol)、Cs2
CO3
(0.984 g，3.02 mmol)、1,4-二氧六環(5 mL)。反應混合物在100℃攪拌16 hrs。將所得混合物在真空下濃縮，將所得殘餘物以用EA/正己烷(v/v=3/1)溶析的矽膠管柱純化，得到黃色固體(2R)-4-[3-氰基-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯(199 mg，325.81 μmol，收率37.40%)。LCMS:m/z
=611[M+1]+
。
步驟5. 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈
向50 mL圓底燒瓶中，加入(2R)-4-[3-氰基-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯(0.199 g，325.81 μmol)、DCM(5 mL)、TFA(2 mL)。反應混合物在室溫攪拌2 hrs。反應結束後，將所得反應混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物用DCM(5 mL)溶解，隨後加入DIEA(0.118 g，913.01 μmol)，然後降溫至0℃並滴加丙烯醯氯(0.028 g，309.36 μmol)。所得反應混合物在室溫攪拌15 mins。隨後加入水(20 mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(50 mL×3)萃取，合併所得有機相並用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。所得粗產物用HPLC純化，用ACN/H2
O(0.5% NH4
HCO3
)(v/v=1/1)溶析，得到黃色固體4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈58 mg(收率32.72%)。LCMS:m/z
=565[M+1]+
。
1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77–7.63 (m, 2H), 7.49–7.30 (m, 3H), 7.29–7.21 (m, 1H), 6.90–6.75 (m, 1H), 6.26 (dd,J
=16.0, 4.3 Hz, 1H), 5.85–5.76 (m, 1H), 4.75 (dd,J
=12.5, 3.0 Hz, 1H), 4.46 (dd,J
=12.5, 8.3 Hz, 2H), 4.33–4.15 (m, 1H), 4.10–3.89 (m, 2H), 3.88–3.65 (m, 4H), 3.66–3.36 (m, 4H), 3.30–3.11 (m, 6H), 2.96–2.82 (m, 4H), 2.49–2.31 (m, 1H), 2.28–1.91 (m, 3H), 1.50–1.28 (m, 3H)。
[實施例6]
4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(化合物6)
。
步驟1. (S)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的25 mL密封管中，加入7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈(3.14 g，9.91 mmol)、(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(4.06 g，20.27 mmol)、DIEA(12.48 g，96.56 mmol)、DMSO(15 mL)。所得反應混合物在80℃攪拌4 hrs。隨後加入水(20 mL)淬滅反應，用EA(50 mL×3)萃取，合併所得的有機相並用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。所得殘餘物以用ACN/H2
O(v/v=4/5)溶析的C18
管柱純化，得到黃色固體(S)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯613 mg。LCMS:m/z
=482 [M+1]+
。
步驟2. (S)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的30 mL密封管中，加入(S)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(613 mg，1.27 mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(468 mg，4.06 mmol)、Ruphos Pd G3
(351 mg，0.42 mmol)、Cs2
CO3
(1.28 g，3.92 mmol)、1,4-二氧六環(8 mL)。反應混合物在90℃攪拌4 hrs。將所得反應混合物過濾並在真空下濃縮。將所得殘餘物以用ACN/H2
O(0.5% NH4
HCO3
)(v/v=3/4)溶析的C18
管柱純化，得到黃色固體(S)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯364 mg。LCMS:m/z
=561[M+1]+
。
步驟3. (S)-4-(3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向50 mL圓底燒瓶中加入(S)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(364 mg，0.65 mmol)、Pd(OH)2
(723 mg，5.15 mmol)、EA(20 mL)，用氫氣吹掃並維持氫氣氣氛。將所得反應混合物在室溫攪拌8 hrs。將所得反應混合物過濾，並將所得濾液在真空下濃縮，得到黃色固體(S)-4-(3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯216 mg。LCMS:m/z
=471[M+1]+
。
步驟4. (S)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的30 mL瓶中，加入(S)-4-(3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(216 mg，0.46 mmol)、1-溴-8-甲基萘(375 mg，1.70 mmol)、Ruphos Pd G3(391 mg，0.47 mmol)、Cs2
CO3
(452 mg，1.39 mmol)、1,4-二氧六環(8 mL)。反應混合物在90℃攪拌4 hrs。將所得混合物過濾並在真空下濃縮，將所得殘餘物以用ACN/H2
O(v/v=5/4)溶析的C18
管柱純化，得到黃色油狀液體(S)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯145 mg。LCMS:m/z
=611[M+1]+
。
步驟5. 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈
向經氮氣吹掃並維持氮氣惰性氣氛的50 mL圓底燒瓶中，加入(S)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(86 mg，0.14 mmol)、TFA(1.54 g，13.51 mmol)、DCM(10 mL)。反應混合物在室溫攪拌2 hrs。將所得反應混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物用DCM(3 mL)溶解於25 mL圓底燒瓶中，加入TEA (873 mg，8.63 mmol)，將反應混合物降溫至0℃並加入丙烯醯氯(12 mg，0.14 mmol)。所得反應混合物在室溫攪拌0.5 hrs。隨後加入水(50 mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(50 mL×3)萃取，合併所得有機相並用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。所得殘餘物以用EA/正己烷(v/v=3/4)溶析的矽膠管柱純化，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈31 mg。LCMS:m/z
=565[M+1]+
。
1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 8.09 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 8.04 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 7.82 (d,J
=6.6 Hz, 1H), 7.67–7.58 (m, 2H), 6.79 (dd,J
=16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.25 (dd,J
=16.8, 1.7 Hz, 1H), 5.79 (dd,J
=10.7, 1.8 Hz, 1H), 5.10–4.94 (m, 2H), 4.85–4.81 (m, 1H)，4.77 (dd,J
=12.5, 3.0 Hz, 1H), 4.48–4.37 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.97–3.87 (m, 1H), 3.84–3.71 (m, 5H), 3.56–3.38 (m, 3H), 3.31–3.19 (m, 2H), 3.17–3.05 (m, 4H), 3.04–2.91 (m, 1H), 2.54–2.32 (m, 1H), 2.28–1.92 (m, 3H), 1.43–1.25 (m, 3H)。
使用上述步驟或使用相應中間體的修飾步驟合成以下化合物：
| 化合物 | 結構 | IUPAC名稱 | MS:(M+H)+ |
| 7 | | 4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 597 |
| 8 | | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 617 |
| 9 | | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 635 |
| 10 | | 7-(7,8-二氟萘-1-基)-4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 619 |
| 11 | | 7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 615 |
| 12 | | 4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 615 |
| 13 | | 7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 619 |
| 14 | | 7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 635 |
| 15 | | 7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 635 |
| 16 | | 7-(7,8-二氯萘-1-基)-4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 651 |
| 17 | | 7-(6,7-二氟萘-1-基)-4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 619 |
| 18 | | 4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 601 |
| 19 | | 4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(6-羥基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 599 |
| 20 | | 4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(異喹啉-5-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 584 |
| 21 | | 4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 22 | | 4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 23 | | 7-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 601 |
| 24 | | 7-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((3R,5S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 601 |
| 25 | | 4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 583 |
| 26 | | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 603 |
| 27 | | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 621 |
| 28 | | 7-(7,8-二氟萘-1-基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 605 |
| 29 | | 7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 601 |
| 30 | | 4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 601 |
| 31 | | 7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 605 |
| 32 | | 7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 621 |
| 33 | | 7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 621 |
| 34 | | 7-(7,8-二氯萘-1-基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 637 |
| 35 | | 7-(6,7-二氟萘-1-基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 605 |
| 36 | | 4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 37 | | 4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-羥基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 585 |
| 38 | | 4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(異喹啉-5-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 570 |
| 39 | | 4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 40 | | 4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 41 | | 7-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 42 | | 7-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 43 | | 4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 583 |
| 44 | | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 603 |
| 45 | | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 621 |
| 46 | | 7-(7,8-二氟萘-1-基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 605 |
| 47 | | 7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 601 |
| 48 | | 4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 601 |
| 49 | | 7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 605 |
| 50 | | 7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 621 |
| 51 | | 7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 621 |
| 52 | | 7-(7,8-二氯萘-1-基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 637 |
| 53 | | 7-(6,7-二氟萘-1-基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 605 |
| 54 | | 4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 55 | | 4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-羥基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 585 |
| 56 | | 4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(異喹啉-5-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 570 |
| 57 | | 4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 58 | | 4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 59 | | 7-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 60 | | 7-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 61 | | (R)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 551 |
| 62 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 579 |
| 63 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 579 |
| 64 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 565 |
| 65 | | (S)-4-(2-丙烯醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 591 |
| 66 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-2-(3-嗎啉代丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 67 | | (S)-7-(2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉代丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 622 |
| 68 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2,3-二氟-6-羥苯基)-2-(3-嗎啉代丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 608 |
| 69 | | 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(3-氯-6-氟-2-羥苯基)-2-(3-(二甲胺基)丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 543 |
| 70 | | 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氯-5-羥苯基)-2-(3-(二甲胺基)丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 525 |
| 71 | | 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2,3-二氯-5-羥苯基)-2-(3-(二甲胺基)丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 559 |
| 72 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-6-氟苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 520 |
| 73 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-羥基-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 74 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 75 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
| 76 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 77 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 78 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 589 |
| 79 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 80 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 556 |
| 81 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 556 |
| 82 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 556 |
| 83 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 584 |
| 84 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 597 |
| 85 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 603 |
| 86 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 87 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 583 |
| 88 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 561 |
| 89 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 545 |
| 90 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 579 |
| 91 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(3-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 559 |
| 92 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 540 |
| 93 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 94 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 575 |
| 95 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 542 |
| 96 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-2-氧代-2,3-二氫噁唑並[4,5-b]吡啶-7-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 559 |
| 97 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 579 |
| 98 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-環丙基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 567 |
| 99 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(3-氰基-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 566 |
| 100 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 609 |
| 101 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-5-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 558 |
| 102 | | (R)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 557 |
| 103 | | (R)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 595 |
| 104 | | (S,E)-4-(4-(3-(二甲胺基)丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-甲腈 | 584 |
| 105 | | (S,E)-4-(4-(3-環丙基丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-甲腈 | 581 |
| 106 | | (S,E)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-(2-甲基丁基-2-烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 107 | | (S,E)-4-(4-(3-氰基丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 566 |
| 108 | | (S)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 596 |
| 109 | | (S,E)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(4-(3-嗎啉丙烯醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 626 |
| 110 | | (S)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-(1-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 596 |
| 111 | | (S,E)-4-(4-(3-氰基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基-2-烯酸 | 585 |
| 112 | | (S,E)-N-(3-(4-(3-氰基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)乙醯胺 | 598 |
| 113 | | (S,E)-4-(4-(5-胺基-2-烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-甲腈 | 584 |
| 114 | | (S,E)-4-(4-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丁基-2-烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 646 |
| 115 | | (S)-4-(4-(2-氯丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 575 |
| 116 | | (S,E)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(4-(4,4,4-三氟丁基-2-烯醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 609 |
| 117 | | 7-(8-甲基萘-1-基)-4-(4-((Z)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 634 |
| 118 | | 4-((1R,5S)-3-丙烯醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 577 |
| 119 | | 4-(5-丙烯醯基-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 563 |
| 120 | | (S)-4-(5-丙烯醯基-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 593 |
| 121 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 579 |
| 122 | | (R)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 537 |
| 123 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 563 |
| 124 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 577 |
| 125 | | 4-(4-丙烯醯基-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 581 |
| 126 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 541 |
| 127 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-羥基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 521 |
| 128 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 549 |
| 129 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 574 |
| 130 | | 4-((3R,5S)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 547 |
| 131 | | 4-((3R,5S)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 563 |
| 132 | | 4-((3R,5S)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2,4-二氟苯基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 567 |
| 133 | | 4-((3R,5S)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-7-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 575 |
| 134 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氟-5-羥苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 560 |
| 135 | | 2-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-3-氰基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,8-二氫-1,7-萘啶-7(6H)-基)-3-氟苯磺醯胺 | 623 |
| 136 | | (S)-2-(4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,8-二氫-1,7-萘啶-7(6H)-基)-3-氟苯甲醯胺 | 548 |
| 137 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氰基-6-羥基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 528 |
| 138 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氯-5-羥苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 537 |
| 139 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 533 |
| 140 | | 4-(4-丙烯醯基-3-環丙基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 591 |
| 141 | | 4-(5-丙烯醯六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 577 |
| 142 | | 4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氟苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 544 |
| 143 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氯苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 521 |
| 144 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-環丙基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 527 |
| 145 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-羥苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 503 |
| 146 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氰基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 512 |
| 147 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 571 |
| 148 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 592 |
| 149 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 150 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 537 |
| 151 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 152 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(3-(二氟甲基)異喹啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 588 |
| 153 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基異喹啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 553 |
| 154 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 552 |
| 155 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(4-氟-3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 571 |
| 156 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 571 |
| 157 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(8-氟萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
| 158 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 589 |
| 159 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(8-氰基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 562 |
| 160 | | 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(8-環丙基萘-1-基)-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 551 |
| 161 | | 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 579 |
| 162 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 605 |
| 163 | | 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-7-(異喹啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 512 |
| 164 | | 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-7-(喹啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 512 |
| 165 | | 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-7-(異喹啉-8-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 512 |
| 166 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 610 |
| 167 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 168 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(7,8-二氟萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 169 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(6,7-二氟異喹啉-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 574 |
| 170 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(7,8-二氯萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 605 |
| 171 | | (S,E)-4-(4-(4-氟丁基-2-烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 583 |
| 172 | | (S,E)-4-(4-(4-甲氧基丁基-2-烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 595 |
| 173 | | (S,E)-4-(4-(4-羥基丁基-2-烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 581 |
| 174 | | (S,E)-4-(4-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丁基-2-烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 638 |
| 175 | | (S)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 176 | | (S)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(4-(2-(三氟甲基)丙烯醯基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 619 |
| 177 | | (S)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 178 | | (S)-7-(8-氯萘-1-基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 589 |
| 179 | | (S)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 607 |
| 180 | | (S)-7-(7,8-二氟萘-1-基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 591 |
| 181 | | (S)-7-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 182 | | (S)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 183 | | (S)-7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 591 |
| 184 | | (S)-7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 607 |
| 185 | | (R)-7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 607 |
| 186 | | (S)-7-(7,8-二氯萘-1-基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 623 |
| 187 | | (S)-7-(6,7-二氟萘-1-基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 591 |
| 188 | | (S)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 189 | | (S)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(6-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 571 |
| 190 | | (S)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(異喹啉-5-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 556 |
| 191 | | (S)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 559 |
| 192 | | (S)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 559 |
| 193 | | (S)-7-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 194 | | (S)-7-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 195 | | 7-(7-氟-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-基)-4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 196 | | 4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噁唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 197 | | 4-((R)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 198 | | 7-(7-氟-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-8-基)-4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 199 | | 4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噁唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 200 | | 4-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 201 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 202 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 594 |
| 203 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 594 |
| 204 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 592 |
| 205 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 580 |
| 206 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 560 |
| 207 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 608 |
| 208 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 618 |
| 209 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(5-環丙基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 606 |
| 210 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 558 |
| 211 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 574 |
| 212 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 583 |
| 213 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 583 |
| 214 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 581 |
| 215 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 216 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 549 |
| 217 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 597 |
| 218 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 607 |
| 219 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-環丙基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 595 |
| 220 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 547 |
| 221 | | 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 563 |
| 222 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
| 223 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
| 224 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 553 |
| 225 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 541 |
| 226 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-羥基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 521 |
| 227 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 228 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 579 |
| 229 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(5-環丙基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 567 |
| 230 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 519 |
| 231 | | (S)-4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 535 |
| 232 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 579 |
| 233 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 583 |
| 234 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 583 |
| 235 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 581 |
| 236 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 237 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 549 |
| 238 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 597 |
| 239 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 607 |
| 240 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-環丙基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 595 |
| 241 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 547 |
| 242 | | 4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 563 |
| 243 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 565 |
| 244 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 245 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 246 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 567 |
| 247 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
| 248 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 535 |
| 249 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 583 |
| 250 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 593 |
| 251 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-環丙基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 581 |
| 252 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 533 |
| 253 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 549 |
| 254 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 563 |
| 255 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 567 |
| 256 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 567 |
| 257 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 565 |
| 258 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 553 |
| 259 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7-(2-氟-6-羥基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 533 |
| 260 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 581 |
| 261 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 591 |
| 262 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7-(5-環丙基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 579 |
| 263 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 531 |
| 264 | | (S)-4-(6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 547 |
| 265 | | (S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 541 |
| 266 | | (S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 541 |
| 267 | | (S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 539 |
| 268 | | (S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 527 |
| 269 | | (S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 507 |
| 270 | | (S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
| 271 | | (S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 565 |
| 272 | | (S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(5-環丙基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 553 |
| 273 | | (S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 505 |
| 274 | | (S)-4-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-7-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 521 |
| 275 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 276 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 277 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 567 |
| 278 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
| 279 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 535 |
| 280 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 583 |
| 281 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 593 |
| 282 | | 4-((R)-4-丙烯醯-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-環丙基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 581 |
| 283 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 533 |
| 284 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 549 |
| 285 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 286 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 287 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 567 |
| 288 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
| 289 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-羥苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 535 |
| 290 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 583 |
| 291 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 593 |
| 292 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-環丙基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 581 |
| 293 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 533 |
| 294 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 549 |
| 295 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 564 |
| 296 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 578 |
| 297 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 618 |
| 298 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(3-嗎啉代丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 620 |
| 299 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 634 |
| 300 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 301 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 575 |
| 302 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 606 |
| 303 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-3-氟-1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 622 |
| 304 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 622 |
| 305 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((R)-3-氟-1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 622 |
| 306 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 622 |
| 307 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 638 |
| 308 | | (S)-4-(3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 582 |
| 309 | | (S)-4-(3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 596 |
| 310 | | (S)-4-(3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 636 |
| 311 | | (S)-4-(3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(3-嗎啉代丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 638 |
| 312 | | (S)-4-(3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 652 |
| 313 | | (S)-4-(3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 608 |
| 314 | | (S)-4-(3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 593 |
| 315 | | 4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 624 |
| 316 | | 4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((S)-3-氟-1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 640 |
| 317 | | (S)-4-(3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 640 |
| 318 | | 4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((R)-3-氟-1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 640 |
| 319 | | (S)-4-(3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 640 |
| 320 | | (S)-4-(3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 656 |
| 321 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 618 |
| 322 | | 7-(5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 636 |
| 323 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-5,5-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 324 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 626 |
| 325 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 620 |
| 326 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 634 |
| 327 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((R)-1-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 328 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 329 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 330 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((R)-吡咯烷-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 576 |
| 331 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-環己基吡咯烷-3-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 658 |
| 332 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 634 |
| 333 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 618 |
| 334 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 335 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(2-羥乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 620 |
| 336 | | 2-(3-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺 | 661 |
| 337 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 634 |
| 338 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((R)-1-(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙-2-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 634 |
| 339 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((R)-1-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙-2-基)氧基)-7-(8-甲基-4a,8a-二氫萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 636 |
| 340 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((R)-1-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)丙-2-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 620 |
| 341 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 342 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 546 |
| 343 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 576 |
| 344 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((R)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 345 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 608 |
| 346 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 347 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 608 |
| 348 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((2S,4S)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 620 |
| 349 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 350 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 618 |
| 351 | | 2-(3-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)丙氧基)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 616 |
| 352 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 640 |
| 353 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 606 |
| 354 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-苄基吡咯烷-3-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 666 |
| 355 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)吡咯烷-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 589 |
| 356 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 357 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 618 |
| 358 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((R)-1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 359 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基哌啶-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 360 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 361 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 618 |
| 362 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((S)-3-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 634 |
| 363 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-環丙基哌啶-4-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 616 |
| 364 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 634 |
| 365 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 640 |
| 366 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((6-氧哌啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 367 | | 2-(2-((1S,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)乙氧基)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 616 |
| 368 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 603 |
| 369 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((S)-3-氟哌啶-1-基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 622 |
| 370 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((R)-1-(乙基(甲基)胺基)丙-2-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 592 |
| 371 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 564 |
| 372 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 564 |
| 373 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲胺基)丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 578 |
| 374 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 608 |
| 375 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲胺基)-2-甲基丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 592 |
| 376 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-羥乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 537 |
| 377 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二羥基丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 567 |
| 378 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二乙胺基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 592 |
| 379 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((R)-1-(二甲胺基)丁烷-2-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 592 |
| 380 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲胺基)-3-羥丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 594 |
| 381 | | (S)-N-(2-((4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-2-基)氧基)乙基)乙醯胺 | 578 |
| 382 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((2-羥乙基)(甲基)胺基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 594 |
| 383 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(二甲胺基)丁氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 592 |
| 384 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-羥基丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 551 |
| 385 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-嗎啉-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 562 |
| 386 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 606 |
| 387 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(3-嗎啉代丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 620 |
| 388 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((4-嗎啉丁烷-2-基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 634 |
| 389 | | 2-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 632 |
| 390 | | 2-(3-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 632 |
| 391 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 636 |
| 392 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(3-(嗎啉甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 652 |
| 393 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((R)-4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 606 |
| 394 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 606 |
| 395 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲基嗎啉-3-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 606 |
| 396 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(1,1-二氧代硫代嗎啉)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 654 |
| 397 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((R)-2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 636 |
| 398 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((3-嗎啉丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 619 |
| 399 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(3-嗎啉代丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 634 |
| 400 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 578 |
| 401 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 402 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-羥基-3-嗎啉代丙-2-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 636 |
| 403 | | 2-((1-(4-乙醯哌嗪-1-基)丙-2-基)氧基)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 661 |
| 404 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((4-甲基哌嗪-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 605 |
| 405 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 619 |
| 406 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 575 |
| 407 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 633 |
| 408 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 575 |
| 409 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 612 |
| 410 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 598 |
| 411 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 660 |
| 412 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(2-(環丙基甲氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 674 |
| 413 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 654 |
| 414 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 667 |
| 415 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)硫代)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 606 |
| 416 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 648 |
| 417 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 634 |
| 418 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 654 |
| 419 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 667 |
| 420 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(雙(甲基-d3)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 581 |
| 421 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(2-(嘧啶-2-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 599 |
| 422 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 575 |
| 423 | | (S)-N-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-2-基)甲磺醯胺 | 570 |
| 424 | | (S)-N-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-2-基)環丙磺醯胺 | 596 |
| 425 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 426 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 598 |
| 427 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 632 |
| 428 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 573 |
| 429 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 615 |
| 430 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 602 |
| 431 | | (S)-2-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 432 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 620 |
| 433 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((2S,4S)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 620 |
| 434 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 608 |
| 435 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基磷醯基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 553 |
| 436 | | (S)-2-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 588 |
| 437 | | (S)-2-(2-(1H-苯並[d]咪唑-1-基)乙氧基)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 637 |
| 438 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 584 |
| 439 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(噠嗪-3-基甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 585 |
| 440 | | (S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 590 |
| 441 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 608 |
| 442 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 626 |
| 443 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1,3,3-三甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 604 |
| 444 | | 2-(((2S)-1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 602 |
| 445 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((2,2-二氟四氫-1H-吡咯裡嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 652 |
| 446 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 612 |
| 447 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 628 |
| 448 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 580 |
| 449 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 594 |
| 450 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 594 |
| 451 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 580 |
| 452 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 453 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 603 |
| 454 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
| 455 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 456 | | 4-((R)-4-丙烯醯-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 457 | | 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
| 458 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 587 |
| 459 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 603 |
| 460 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
| 461 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 462 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 569 |
| 463 | | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-腈 | 555 |
[藥理實驗]1. SOS1 催化的核苷酸交換實驗
先將HIS-KRAS(G12C, aa 2-185, Sino biological)用EDTA緩衝液(20 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 10 mM EDTA, 0.01% (v/v) Tween-20)稀釋至5 μM，25℃條件下預處理30分鐘。後用測定緩衝液(25 mM HEPES, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2
, 1 mM DTT, 0.01% (v/v) Tween 20, 0.1% (w/v) BSA)將EDTA預處理過的HIS-KRAS(G12C)稀釋至12 nM並與120 nM GDP和MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold(Cisbio)在25℃條件下孵育1小時，製備GDP-loaded HIS-KRAS(G12C)。將GDP-loaded HIS-KRAS(G12C)與稀釋好的化合物在384孔板(Greiner)中預孵育1小時後，加入純化的SOS1 ExD(Flag tag, aa 564-1049)和BODIPY™ FL GTP (Invitrogen)起始交換反應(反應體系：3 nM HIS-KRAS (G12C), 2 μM SOS1 ExD, 80 nM BODIPY™ FL GTP, 21 ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold)，置於25℃反應4小時。使用Tecan Spark多功能微量盤分光光譜儀測定TR-FRET訊號，檢測參數設置如下：F486激發波長340 (35) nm，吸收波長486 (10) nm，延遲時間100 μs，整合時間200 μs；F515：激發波長340 (35) nm，吸收波長515 (10) nm，延遲時間100 μs，整合時間200 μs。通過等式：TR-FRET ratio=(F515訊號/F486訊號)*10000計算每個孔的TR-FRET比值。用擬合標準曲線(4-parameter logistic model)分析數據並計算IC50
值。SOS1催化的核苷酸交換實驗結果如下表所示：
從表中可以看出，本發明的代表性的化合物在SOS1催化的核苷酸交換實驗中具有抑制活性。
| 化合物 | SOS1催化的核苷酸 交換IC50 (nM) | 化合物 | SOS1催化的核苷酸交換IC50 (nM) |
| 化合物1 | 53.07 | 化合物4 | ＞1000 |
| 化合物2 | ＞1000 | 化合物5 | ＞1000 |
| 化合物3 | ＞1000 | 化合物6 | ＞1000 |
應當理解，如果本發明引用了任何現有技術出版物，則應理解為：這樣的引用並不意味著承認該出版物是任何國家本領域習知常識的一部分。儘管為了清楚理解起見，本發明通過例示的方式對上述發明進行了詳細描述，但是對於本領域技術人員顯而易見的是有某些較小的改變和修改。因此，說明書和實施例不應解釋為限制本發明的範圍。
無
無。
Claims (27)
- 一種如式(I)所示的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽：(I) 其中， 每個L1 在每次出現時獨立地選自不存在、(CR5 R6 )m 、C(=O)、O、NR8 、S、S(=O)或S(=O)2 ； 每個R1 在每次出現時獨立地選自-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、-C6-10 芳基、-C1-6 亞烷基、-C1-6 亞烷基-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、-C1-6 亞烷基-(5-10元雜芳基)、3-6元雜環基、-C1-6 亞烷基-(3-6元雜環基)、-C3-6 碳環基、-C1-6 亞烷基-C3-6 碳環基、或,每個A環在每次出現時獨立地選自C3-6 碳環或者3-6元雜環，每個B環在每次出現時獨立地選自C6-10 芳環或者5-10元雜芳環，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子，每個R1 在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R11 或1、2、3、4、5或6個R12 取代； 每個R11 在每次出現時獨立地選自-C6-10 芳基、-C1-6 亞烷基-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、-C1-6 亞烷基-(5-10元雜芳基)、3-6元雜環基、-C1-6 亞烷基-(3-6元雜環基)、-C3-6 碳環基、-C1-6 亞烷基-C3-6 碳環基，每個R11 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R12 取代； 每個R12 在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、-C1-6 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-6 雜烷基、-CN、-OR8 、-C1-6 亞烷基-OR8 、-O-C1-6 亞烷基-(鹵素)1-3 、-SR8 、-S-C1-6 亞烷基-(鹵素)1-3 、-NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-NR8 R9 、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-S(=O)2 NR8 R9 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子，每個R12 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 每個R2 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-6 雜烷基、-CN、-OR8 、-C1-6 亞烷基-(OR8 )1-3 、-NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-NR8 R9 、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-S(=O)2 NR8 R9 或-C3-6 碳環基，每個R2 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 每個L3 在每次出現時獨立地選自不存在、(CR5 R6 )m 、C(=O)、O、NR8 、S、S(=O)或S(=O)2 ； 每個R3 在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、-C1-6 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-6 雜烷基、-CN、-C1-6 亞烷基-CN、-OR8 、-C1-6 亞烷基-OR8 、-NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-NR8 R9 、-C(=O)R8 、-C1-6 亞烷基-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-C1-6 亞烷基-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C1-6 亞烷基-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-C1-6 亞烷基-NR8 C(=O)R8 、-SO2 R8 、-C1-6 亞烷基-SO2 R8 、-S(=O)2 NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-S(=O)2 NR8 R9 、-PO(R8 )2 、-C1-6 亞烷基-PO(R8 )2 、-NR8 SO2 R9 、-C1-6 亞烷基-NR8 SO2 R9 、-C3-10 碳環基、-C1-6 亞烷基-C3-10 碳環基、3-10元雜環基、-C1-6 亞烷基-(3-10元雜環基)、-C6-10 芳基、-C1-6 亞烷基-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、-C1-6 亞烷基-(5-10元雜芳基)、-C1-6 亞烷基-O-C1-6 亞烷基-(5-10元雜芳基)、或，每個C環在每次出現時獨立地選自C3-6 碳環或3-6元雜環，每個D環在每次出現時獨立地選自C6-10 芳環或5-10元雜芳環，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子，每個R3 在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R31 取代； 每個R31 在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、-C1-6 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-6 雜烷基、-CN、-C1-6 亞烷基-CN、-OR8 、-C1-6 亞烷基-OR8 、-O-C1-6 亞烷基-(鹵素)1-3 、-NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-NR8 R9 、-O-C1-6 亞烷基-NR8 R9 、-C(=O)R8 、-C1-6 亞烷基-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-C1-6 亞烷基-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C1-6 亞烷基-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-C1-6 亞烷基-NR8 C(=O)R8 、-SO2 R8 、-C1-6 亞烷基-SO2 R8 、-S(=O)2 NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-S(=O)2 NR8 R9 、-PO(R8 )2 、-C1-6 亞烷基-PO(R8 )2 、-C3-6 碳環基、-C1-6 亞烷基-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C1-6 亞烷基-(3-6元雜環基)、-C6-10 芳基、-C1-6 亞烷基-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、-C1-6 亞烷基-(5-10元雜芳基)或-C1-6 元雜芳基-O-C1-6 元雜芳基-C3-6 碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現的時候獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子，每個R31 在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 每個L4 在每次出現時獨立地選自不存在、(CR5 R6 )m 、C(=O)、O、NR8 、S、S(=O)或S(=O)2 ； 每個R4 在每次出現時獨立地選自、、或，每個、、或在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R42 取代； 每個G1 、G2 、G3 和G4 在每次出現時獨立地選自N或CR5 ； 每個n1、n2、n3、n4、n5在每次出現時獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，前提是n1和n2不同時為0，n3和n4不同時為0； 每個R41 在每次出現時獨立地選自； 每個Q在每次出現時獨立地選自C(=O)、NR8 C(=O)、S(=O)2 或NR8 S(=O)2 ；選自或； 每個R4a 、R4b 和R4c 在每次出現時獨立地選自不存在、鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-6 雜烷基、-CN、-OR8 、-C1-6 亞烷基-OR8 、-NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-NR8 R9 、-NR8 -C1-6 亞烷基-OR8 、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-C1-6 亞烷基-NR8 C(=O)R8 、-S(=O)2 NR8 R9 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基或-C1-6 亞烷基-(3-6元雜環基)；每個R4a 、R4b 和R4c 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 取代基取代；或 R4b 和R4c 與它們共同連接的碳原子一起形成了C3-10 碳環或3-10元雜環，或者R4a 和R4c 與它們分別連接的碳原子一起形成C3-6 碳環或3-6元的雜環，每個雜環在每次出現時包含1、2或3個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子，並且當選自時碳環或雜環可被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代；或 每個R4a 不存在並且R4b 和R4c 中的一個不存在，R4b 和R4c 中的另一個選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-6 雜烷基、-CN、-OR8 、-C1-6 亞烷基-OR8 、-NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-NR8 R9 、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-C1-6 亞烷基-NR8 C(=O)R8 、-S(=O)2 NR8 R9 或-C3-10 碳環；當選自時，每個R4a 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 每個R42 在每次出現時獨立地選擇鹵素、氧代、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-6 雜烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、-OR8 、-C1-6 亞烷基-OR8 、-NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-NR8 R9 、-CN、-C1-6 亞烷基-CN、-C(=O)R8 、-C1-6 亞烷基-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-C1-6 亞烷基-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C1-6 亞烷基-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-C1-6 亞烷基-NR8 C(=O)R8 、-S(=O)2 NR8 R9 、-C1-6 亞烷基-S(=O)2 NR8 R9 或-C3-6 碳環；每個R42 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代；或 兩個R42 與它們共同或分別連接的原子一起形成C3-6 碳環或3-6元雜環，每個雜環獨立地包含1、2或3個選自N或O的雜原子，每個R42 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 每個R5 和R6 在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-S(=O)2 NR8 R9 或-C3-6 碳環；每個R5 和R6 在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、氧代、-C1-6 烷基、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 每個R8 和R9 在每次出現時獨立地選自氫、-C1-6 烷基或-C3-6 碳環； m選自0、1、2、3、4、5或6； r選自0、1、2、3、4、5或6。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中每個L1 在每次出現時獨立地選自不存在或(CR5 R6 )m ；每個L1 中的R5 和R6 在每次出現時獨立地選擇氫或甲基、乙基、丙基或異丙基；L1 中的m選自1、2或3。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R1 在每次出現時獨立地選自-C1-3 烷基、-C2-3 烯基、-C2-3 炔基、-C6-10 芳基、-C1-3 亞烷基-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、-C1-3 亞烷基-(5-10元雜芳基)、3-6元雜環基、-C1-3 亞烷基-(3-6元雜環基)、-C3-6 碳環、-C1-3 亞烷基-C3-6 碳環、或，每個A環在每次出現時獨立地選自C3-6 碳環或3-6元雜環，每個B環在每次出現時獨立地選自C6-10 芳環或5-10元雜芳環，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，每個R1 在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R11 或1、2、3、4、5或6個R12 取代。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R11 在每次出現時獨立地選自-C6-10 芳基、-C1-3 亞烷基-C6-10 芳基、5-10元雜芳環、-C1-3 亞烷基-(5-10元雜芳環)、3-6元雜環、-C1-3 亞烷基-(3-6元雜環)、-C3-6 碳環或-C1-3 亞烷基-C3-6 碳環，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，每個R11 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R12 取代。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R11 在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、-亞甲基-C6-10 芳基、-亞乙基-C6-10 芳基、-亞丙基-C6-10 芳基、-異亞丙基-C6-10 芳基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基、10元雜芳基、-亞甲基-(5-10元雜芳基)、-亞乙基-(5-10元雜芳基)、-亞丙基-(5-10元雜芳基)、-異亞丙基-(5-10元雜芳基)、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、-亞甲基-(3-6元雜環基)、-亞乙基-(3-6元雜環基)、-亞丙基-(3-6元雜環基)、-異亞丙基-(3-6元雜環基)、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、-亞甲基-C3-6 碳環基、-亞乙基-C3-6 碳環基、-亞丙基-C3-6 碳環基或-異亞丙基-C3-6 碳環基，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N或O的雜原子；每個R11 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R12 取代。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R12 在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-3 烷基、-C2-3 烯基、-C2-3 炔基、-C1-3 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-3 雜烷基、-CN、-OR8 、-C1-3 亞烷基-OR8 、-O-C1-3 亞烷基-(鹵素)1-3 、-SR8 、-S-C1-3 亞烷基-(鹵素)1-3 、-NR8 R9 、-C1-3 亞烷基-NR8 R9 、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-S(=O)2 NR8 R9 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；每個R12 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 每個在R12 中的R8 和R9 在每次出現的時候獨立地選自氫或-C1-3 烷基。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R12 在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CN、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 CH2 F、-OCH2 CH2 CHF2 、-OCH2 CH2 CF3 、-SH、-SCH3 、-SCH2 CH3 、-SCH(CH3 )2 、-SCH2 F、-SCHF2 、-SCF3 、-SCH2 CH2 F、-SCH2 CHF2 、-SCH2 CF3 、-SCH2 CH2 CH2 F、-SCH2 CH2 CHF2 、-SCH2 CH2 CF3 、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NHCH2 CH2 CH3 、-NHCH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )CH2 CH3 、-N(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-N(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 NH2 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、-C(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)OCH2 CH2 CH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(CH3 )、-S(=O)2 N(CH3 )2 、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、苯基、5元雜芳基或6元雜芳基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1或2個選自N或O的雜原子，每個R12 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-C(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(CH3 )或-S(=O)2 N(CH3 )2 的取代基取代。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R1 選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R2 在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-3 雜烷基、-CN、-OR8 、-C1-3 亞烷基-(OR8 )1-3 、-NR8 R9 、-C1-3 亞烷基-NR8 R9 、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-S(=O)2 NR8 R9 、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R2 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 每個在R2 中的R8 和R9 在每次出現時獨立地選自氫或-C1-3 烷基。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R2 在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CN、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OCH3 、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NHCH2 CH2 CH3 、-NHCH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )CH2 CH3 、-N(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-N(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 NH2 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、-C(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)OCH2 CH2 CH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(CH3 )、-S(=O)2 N(CH3 )2 、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R2 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CN、-C(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(CH3 )或-S(=O)2 N(CH3 )2 的取代基取代。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個L3 在每次出現時獨立的選自不存在、(CR5 R6 )m 、C(=O)、O、NR8 或 S； 在L3 中的每個R5 和R6 在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基； 在L3 中的m選自1、2或3； 在L3 中的R8 選自氫或甲基。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R3 在每次出現時獨立的選自氫、-F、-Cl、-Br、-C1-4 烷基、-C2-4 烯基、-C2-4 炔基、-C1-4 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-4 雜烷基、-CN、-C1-4 亞烷基-CN、-OR8 、-C1-4 亞烷基-OR8 、-NR8 R9 、-C1-4 亞烷基-NR8 R9 、-C(=O)R8 、-C1-4 亞烷基-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-C1-4 亞烷基-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C1-4 亞烷基-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-C1-4 亞烷基-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-C1-4 亞烷基-NR8 C(=O)R8 、-SO2 R8 、-C1-4 亞烷基-SO2 R8 、-S(=O)2 NR8 R9 、-C1-4 亞烷基-S(=O)2 NR8 R9 、-PO(R8 )2 、-C1-4 亞烷基-PO(R8 )2 、-NR8 SO2 R9 、-C1-4 亞烷基-NR8 SO2 R9 、-C3-10 碳環基、-C1-4 亞烷基-C3-10 碳環基、3-10元雜環基、-C1-4 亞烷基-(3-10元雜環基)、-C6-10 芳基、-C1-4 亞烷基-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、-C1-4 亞烷基-(5-10元雜芳基)、-C1-2 亞烷基-O-C1-2 亞烷基-(5-10元雜芳基)、或，每個C環在每次出現時獨立地選自C3-6 碳環或3-6元雜環，每個D環在每次出現時獨立地選自苯基或5-6元雜芳環，每個雜環和雜芳環在每次出現時獨立的包含1、2或3個選自N、O或S(=O)2 的雜原子，每個R3 在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R31 取代； 在R3 中的R8 或R9 在每次出現時獨立地選自氫、或-C1-3 烷基或-C3-6 碳環基。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R31 在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-4 烷基、-C2-4 烯基、-C2-4 炔基、-C1-4 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-4 雜烷基、-CN、-C1-4 亞烷基-CN、-OR8 、-C1-4 亞烷基-OR8 、-O-C1-4 亞烷基-(鹵素)1-3 、-NR8 R9 、-C1-4 亞烷基-NR8 R9 、-O-C1-4 亞烷基-NR8 R9 、-C(=O)R8 、-C1-4 亞烷基-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-C1-4 亞烷基-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C1-4 亞烷基-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-C1-4 亞烷基-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-C1-4 亞烷基-NR8 C(=O)R8 、-SO2 R8 、-C1-4 亞烷基-SO2 R8 、-S(=O)2 NR8 R9 、-C1-4 亞烷基-S(=O)2 NR8 R9 、-PO(R8 )2 、-C1-4 亞烷基-PO(R8 )2 、-C3-6 碳環基、-C1-4 亞烷基-C3-6 碳環基、3-6雜環基、-C1-4 亞烷基-(3-6雜環基)、-C6-10 芳基、-C1-4 亞烷基-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、-C1-4 亞烷基-(5-10元雜芳基)或-C1-2 亞烷基-O-C1-2 亞烷基-C3-6 碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N或O的雜原子，每個R31 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 在R31 中的R8 或R9 在每次出現時獨立地選自氫或C1-3 烷基。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R31 在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CH(CH3 )(CF3 )、-CH(CH2 F)2 、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 CH2 OCH3 、-CN、-CH2 CN、-CH2 CH2 CN、-CH2 CH2 CH2 CN、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 C(CH3 )2 OH、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 CF3 、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NHCH2 CH2 CH3 、-NHCH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CD3 )2 、-N(CH3 )CH2 CH3 、-N(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-N(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 NH2 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、-OCH2 NH2 、-OCH2 CH2 NH2 、-OCH2 CH2 CH2 NH2 、-C(=O)CH3 、-CH2 C(=O)CH3 、-CH2 CH2 C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 C(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 、-CH2 C(=O)OCH3 、-CH2 CH2 C(=O)OCH3 、-CH2 CH2 CH2 C(=O)OCH3 、-OC(=O)CH3 、-CH2 OC(=O)CH3 、-CH2 CH2 OC(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 OC(=O)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-SO2 CH3 、-CH2 SO2 CH3 、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 SO2 CH3 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(CH3 )、-S(=O)2 N(CH3 )2 、-CH2 S(=O)2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 S(=O)2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 S(=O)2 N(CH3 )2 、-PO(CH3 )2 、-CH2 PO(CH3 )2 、-CH2 CH2 PO(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 PO(CH3 )2 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或；每個R31 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CN、-C(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(CH3 )或-S(=O)2 N(CH3 )2 的取代基取代。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R3 在每次出現時獨立地選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R3 -L3 -在每次出現時獨立地選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、,、、、、、、、、、、、或。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個L4 在每次出現時獨立地選自不存在、(CR5 R6 )m 或NR5 ； 在L4 中的R5 或R6 在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基； 在L4 中的m選自1、2或3。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R4 在每次出現時獨立地選自、或，每個所述、或在每次出現時獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個R42 取代；每個所述G1 和G2 在每次出現時獨立地選自N或CR5 ；在G1 或G2 中的所述R5 在每次出現時獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；每個所述R41 在每次出現時獨立地選自；每個所述Q在每次出現時獨立地選自-C(=O)-。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R4a 、R4b 和R4c 在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-3 雜烷基、-CN、-OR8 、-C1-3 亞烷基-OR8 、-NR8 R9 、-C1-3 亞烷基-NR8 R9 、-NR8 -C1-6 亞烷基-OR8 、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-C1-3 亞烷基-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-C1-3 亞烷基-NR8 C(=O)R8 、-S(=O)2 NR8 R9 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基或-C1-3 亞烷基-(3-6元雜環基)、每個R4a 、R4b 和R4c 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代；或 R4b 和R4c 與它們共同連接的碳原子一起形成了C3-6 碳環或3-6元雜環，或者R4a 和R4c 與它們分別連接的碳原子一起形成C3-6 碳環或3-6元雜環；每個雜環在每次出現時包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，並且當選自時，每個碳環或雜環可任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 每個R4a 不存在並且R4b 和R4c 中的一個不存在，R4b 和R4c 中的另一個選自氫、-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-(鹵素)1-3 、C1-3 雜烷基、-CN、-OR8 、-C1-3 亞烷基-OR8 、-NR8 R9 、-C1-3 亞烷基-NR8 R9 、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-C1-3 亞烷基-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-C1-3 亞烷基-NR8 C(=O)R8 、-S(=O)2 NR8 R9 或-C3-6 碳環基；當選自時，每個R4a 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 每個在R4a 、R4b 或R4c 中的R8 和R9 在每次出現時獨立地選自氫或-C1-3 烷基。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R4a 、R4b 和R4c 在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 CH2 OCH3 、-CN、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NHCH2 CH2 CH3 、-NHCH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )CH2 CH3 、-N(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-N(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 NH2 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、-NHCH2 OH、-NHCH2 CH2 OH、-NHCH2 CH2 CH2 OH、-C(=O)CH3 、-COOH、-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)OCH2 CH2 CH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(CH3 )、-S(=O)2 N(CH3 )2 、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、、、、、、、、、、、、、、或；每個R4a 、R4b 和R4c 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-C(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(CH3 )或-S(=O)2 N(CH3 )2 的取代基取代；或 R4b 和R4c 與它們共同連接的碳原子一起形成了3元碳環、4元碳環、5元碳環、6元碳環、3元雜環、4元雜環、5元雜環或6元雜環，或R4a 和R4c 與它們分別連接的碳原子一起形成3元碳環、4元碳環、5元碳環、6元碳環、3元雜環、4元雜環、5元雜環或6元雜環；每個雜環在每次出現時包含1或2個選自N或O的雜原子，並且當選自時，每個碳環或雜環可任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-C(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(CH3 )或-S(=O)2 N(CH3 )2 的取代基取代；或 每個R4a 不存在並且R4b 和R4c 中的一個不存在，R4b 和R4c 中的另一個選自氫、-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 CH2 OCH3 、-CN、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NHCH2 CH2 CH3 、-NHCH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )CH2 CH3 、-N(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-N(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 NH2 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、-C(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)OCH2 CH2 CH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(CH3 )、-S(=O)2 N(CH3 )2 、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；當選自時，每個R4a 、R4b 和R4c 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、-OH、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-C(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(CH3 )或-S(=O)2 N(CH3 )2 的取代基取代。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R41 在每次出現時獨立地選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R42 獨立地選自-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-(鹵素)1-3 、C2-3 雜烷基、-C2-5 烯基、-C2-5 炔基、-OR8 、-C1-3 亞烷基-OR8 、-NR8 R9 、-C1-3 亞烷基-NR8 R9 、-CN、-C1-3 亞烷基-CN、-C(=O)R8 、-C1-3 亞烷基-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-C1-3 亞烷基-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C1-3 亞烷基-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-C1-3 亞烷基-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 、-C1-3 亞烷基-NR8 C(=O)R8 、-S(=O)2 NR8 R9 、-C1-3 亞烷基-S(=O)2 NR8 R9 、-SO2 R8 、-C1-3 亞烷基SO2 R8 、-NR8 SO2 R8 、-C1-3 亞烷基-NR8 SO2 R8 或-C3-6 碳環基；每個R42 獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代；或 兩個R42 與它們共同或分別連接的碳原子一起形成了C3-6 碳環或3-6元雜環，每個雜環獨立地包含1或2個選自N或O的雜原子，每個R42 任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、氧代、-OR8 、-NR8 R9 、-CN、-C(=O)R8 、-C(=O)OR8 、-OC(=O)R8 、-C(=O)NR8 R9 、-NR8 C(=O)R8 或-S(=O)2 NR8 R9 的取代基取代； 每個在R42 中的R8 或R9 在每次出現時獨立地選自氫或-C1-3 烷基。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，每個R42 獨立地選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
- 根據請求項1所述的式(I)的化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的立體異構物的鹽、或其藥學上可接受的構型異構物的鹽，其中，所述化合物選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
- 一種藥物組合物，包含至少一種請求項1-24中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物的藥學上可接受的鹽或其構型異構物的藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
- 一種根據請求項1-24任一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其構型異構物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物的藥學上可接受的鹽或其構型異構物的藥學上可接受的鹽；或根據請求項25所述的藥學組合物，在製備治療與KRAS突變蛋白有關的疾病或病症的藥物中的用途，其中，所述的與KRAS突變蛋白有關的疾病或病症是與KRAS G12C突變蛋白有關的疾病或病症。
- 根據請求項26所述的用途，其中所述的與KRAS突變蛋白有關的疾病或病症是癌症，所述癌症選自血癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌或肺癌，其中所述血癌選自急性骨髓性白血病或急性淋巴細胞性白血病；所述肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
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