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TW202114694A - 四環化合物及其鹽類、組合物、及彼等之使用方法 - Google Patents

四環化合物及其鹽類、組合物、及彼等之使用方法 Download PDF

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TW202114694A
TW202114694A TW109127804A TW109127804A TW202114694A TW 202114694 A TW202114694 A TW 202114694A TW 109127804 A TW109127804 A TW 109127804A TW 109127804 A TW109127804 A TW 109127804A TW 202114694 A TW202114694 A TW 202114694A
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TW109127804A
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佳恩 宋
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生華生物科技股份有限公司
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Abstract

本發明包括2-(4-甲基-[1,4]二氮平-1-基)-5-氧代-5H-7-硫雜-1,11b-二氮雜-苯並[c]芴-6-羧酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-醯胺(化合物I)或其一醫藥上可接受的鹽類用於治療具有PALB2 突變及/或BRCA2 突變之癌症。

Description

四環化合物及其鹽類、組合物、及彼等之使用方法
本發明一般涉及稠合的四環化合物或其一醫藥上可接受的鹽類、含彼之醫藥組合物，以及其在治療包括癌症在內的疾病或病症中的使用方法。
多種四環喹諾酮化合物或萘啶酮稠合的四環化合物已被提出透過與核酸的四鏈體形成區域相互作用並調節核醣體RNA轉錄而具有作用。參閱，例如，美國專利第7,928,100號與第8,853,234號。具體而言，四環喹諾酮化合物可穩定癌細胞中的DNA G-四鏈體(G-quadruplexes, G4s)，進而誘導癌細胞的合成致死性。由於以G4穩定劑處理細胞會導致DNA雙鏈斷裂(DNA double strand breaks, DSBs)的形成，因此，由G4穩定配體/試劑(例如四環喹諾酮)處理誘導的DSB形成在遺傳上缺乏，或化學抑制的修復途徑，包括非同源末端連接(non-homologous end joining, NHEJ)以及同源重組(homologous recombination, HR)修復的細胞中會更加明顯。此外，四環喹諾酮化合物選擇性抑制核仁中RNA聚合酶I (RNA Polymerase I, Pol I)合成rRNA，但不抑制RNA聚合酶(RNA polymerase II, Pol II)合成mRNA，也不抑制DNA複製或蛋白質合成。推測透過核仁壓力途徑將RNA聚合酶I (Pol I)導向活化p53可能導致腫瘤細胞中p53的選擇性活化。p53蛋白通常透過引起癌細胞自毀而產生腫瘤抑制作用。活化p53殺死癌細胞為一種經過充分驗證的抗癌策略，而且採用許多方法來利用這一途徑。腫瘤細胞中p53的選擇性活化是治療、控制、改善腫瘤細胞而不影響正常健康細胞的一種有吸引力的方法。在美國專利第7,928,100號以及第8,853,234號中公開了上述四環喹諾酮，該公開的內容出於所有預期目的透過引用整體併入本文。
於本發明之一具體實施例中，提供一種在有此需要的個體中治療癌症之方法，包含施用一治療有效量的化合物I：
Figure 02_image001
(化合物I)，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物，其中該個體具有PALB2 突變及/或BRCA2 突變。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該個體具有一PALB2 突變。於某些具體實施例中，該個體具有一BRCA2 突變。於某些具體實施例中，該個體具有一PALB2 突變以及一BRCA2 突變。於其他具體實施例中，該個體在一同源重組途徑中具有一個或多個其他基因突變。
於本文公開之用於治療癌症的任何一種方法之一具體實施例中，該癌症為一實性瘤。於一具體實施例中，該癌症為一血液系統惡性腫瘤、直腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、Ewing氏肉瘤、胰臟癌、淋巴結癌、結腸癌、前列腺癌、腦癌、骨癌、頭頸癌、皮膚癌、腎癌、骨肉瘤、心臟癌、子宮癌、胃腸道惡性腫瘤，以及喉與口腔癌。於一具體實施例中，該癌症為乳癌、卵巢癌，或胰臟癌。於某些具體實施例中，該血液系統惡性腫瘤係選自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，以及多發性骨髓瘤。
於本文公開之用於治療癌症的任何方法之一具體實施例中，該癌症為一PALB2 突變的癌症。於一具體實施例中，該癌症為一BRCA2 突變的癌症。於一具體實施例中，該PALB2 突變的癌症或該BRCA2 突變的癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌，或前列腺癌。於一具體實施例中，該PALB2 突變的癌症或該BRCA2 突變的癌症為乳癌或前列腺癌。於某些具體實施例中，該BRCA2 突變的癌症或該PALB2 突變的癌症為乳癌或卵巢癌。於某些具體實施例中，該BRCA2 突變的癌症或該PALB2 突變的癌症為乳癌。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該PALB2 突變為該PALB2 基因的一功能喪失突變。於一具體實施例中，該PALB2 突變為一單等位基因功能喪失突變。於其他具體實施例中，該PALB2 突變為一雙等位基因功能喪失突變。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該BRCA2 突變為該BRCA2 基因的一功能喪失突變。
於本文公開的任何方法之一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約50 mg至約1,000 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類。於其他具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約50 mg至約650 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類。於一具體實施例中，該劑量為該個體的每單位身體表面積(m2 )約150 mg至約650 mg的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於某些具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一約50 mg、約100 mg、約150 mg、約170 mg、約200 mg、約250 mg、約325 mg、約475 mg，或約650 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一至少100 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於本文公開的用於治療癌症的任何一種方法之一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一至少150 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約150 mg至約800 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於一具體實施例中，該個體具有一BRCA2 突變。
於本文公開的用於治療癌症的任何方法之一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一至少650 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約650 mg至約800 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於一具體實施例中，該個體具有一PALB2 突變。
於本文公開的任何一種治療癌症的方法之一具體實施例中，該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類以一固體劑型或一液體劑型施用。於某些具體實施例中，該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類為一凍乾形式。於其他具體實施例中，該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類係以製備自該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類的一凍乾形式的一液體劑型施用。於一具體實施例中，該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類為靜脈內施用。
於本文公開的任何一種治療癌症的方法之一具體實施例中，該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類以一28天的週期施用。於一具體實施例中，該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類係於該28天的週期的第1天、第8天，以及第15天施用。於其他具體實施例中，該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類係於該28天的週期的第1天以及第8天施用。
於一具體實施例中，本公開內容提供一種醫藥組合物，包含化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以及一醫藥上可接受的載體或賦形劑，其中，在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約50 mg至約650 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該組合物提供一自約2,000 ng*hr/mL至約110,000 ng*hr/mL範圍的血漿化合物I AUC∞ 。
於本文公開的任何一種醫藥組合物之一具體實施例中，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物的劑量為該個體的每單位身體表面積(m2 )自約150 mg2 至約650 mg的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或其溶劑化物。
於本文公開的任何一種醫藥組合物之一具體實施例中，該血漿化合物I AUC∞ 的範圍為自約5,000 ng*hr/mL至約70,000 ng*hr/mL。
於本文公開的任何一種醫藥組合物之一具體實施例中，該組合物提供一範圍為自約200 ng/mL至約6,000 ng/mL的血漿化合物I Cmax 。於某些具體實施例中，該組合物提供一範圍為自約500 ng/mL至約5,000 ng/mL的血漿化合物I Cmax 。
於本文公開的任何一種醫藥組合物之一具體實施例中，該組合物提供一範圍為自約0.3小時至約2.0小時的血漿化合物I Tmax 。於某些具體實施例中，該組合物提供一範圍為自約0.4小時至約1.5小時的血漿化合物I Tmax 。
於本文公開的任何一種醫藥組合物之一具體實施例中，該組合物提供一範圍為自約200 ng/mL至約6,000 ng/mL的血漿化合物I Cmax ，且其中該組合物提供一範圍為自約0.3小時至約2.0小時的血漿化合物I Tmax 。於某些具體實施例中，該組合物提供一範圍為自約500 ng/mL至約5,000 ng/mL的血漿化合物I Cmax ，且其中該組合物提供一範圍為自約0.4小時至約1.5小時的血漿化合物I Tmax 。
於本文所公開的任何一種醫藥組合物之一具體實施例中，在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約475 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該血漿化合物I AUC∞ 的範圍為自約11,000 ng*hr/mL至約52,000 ng*hr/mL。於一具體實施例中，在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約475 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該血漿化合物I AUC∞ 的範圍為自約30,000 ng*hr/mL至約40,000 ng*hr/mL。
於本文公開的任何一種醫藥組合物之一具體實施例中，在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約475 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該血漿化合物I Cmax 的範圍為自約900 ng/mL至約2,600 ng/mL。於一具體實施例中，在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約475 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該血漿化合物I Cmax 的範圍為自約1,200 ng/mL至約2,300 ng/mL。
於本文公開的任何一種醫藥組合物之一具體實施例中，在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約475 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該血漿化合物I Tmax 的範圍為自約1.0小時至約1.4小時。
於本文公開的任何一種醫藥組合物之一具體實施例中，該組合物為一固體組合物或一液體組合物。於一具體實施例中，該組合物包含化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的一凍乾形式。於一具體實施例中，該組合物包含以化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的一凍乾形式製備的一液體組合物。於一具體實施例中，該組合物用於靜脈內施用。
於本文公開的任何一種醫藥組合物之一具體實施例中，該組合物包含少於約1%的雜質。於某些具體實施例中，該組合物包含少於0.1%的
Figure 02_image003
。
於本文公開的任何一種醫藥組合物之一具體實施例中，該醫藥上可接受的賦形劑為一增量劑。於一具體實施例中，該增量劑為蔗糖、甘露醇，或海藻糖。
於本公開之一具體實施例中，公開一種用於治療或改善一個體的細胞增殖失調之方法，其中該方法包含對一有此需要的個體施用一治療有效量的本公開之任何一種醫藥組合物。於一具體實施例中，該細胞增殖失調為一癌症。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該癌症為一實性瘤。於一具體實施例中，該癌症為一血液系統惡性腫瘤、直腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、Ewing氏肉瘤、胰臟癌、淋巴結癌、結腸癌、前列腺癌、腦癌、骨癌、頭頸癌、皮膚癌、腎癌、骨肉瘤、心臟癌、子宮癌、胃腸道惡性腫瘤，以及喉與口腔癌。於某些具體實施例中，該癌症為乳癌、卵巢癌，或胰臟癌。於其他具體實施例中，該血液系統惡性腫瘤係選自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，以及多發性骨髓瘤。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該癌症為一PALB2 突變的癌症。於其他具體實施例中，該癌症為一BRCA2 突變的癌症。於一具體實施例中，該PALB2 突變的癌症或該BRCA2 突變的癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌，或前列腺癌。於一具體實施例中，該PALB2 突變的癌症或該BRCA2 突變的癌症為乳癌或前列腺癌。於某些具體實施例中，該BRCA2 突變的癌症或該PALB2 突變的癌症為乳癌或卵巢癌。於某些具體實施例中，該BRCA2 突變的癌症或該PALB2 突變的癌症為乳癌。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該PALB2 突變為該PALB2 基因的一功能喪失突變。於一具體實施例中，該PALB2 突變為一單等位基因功能喪失突變。於其他具體實施例中，該PALB2 突變為一雙等位基因功能喪失突變。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該BRCA2 突變為該BRCA2 基因的一功能喪失突變。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約50 mg至約1,000 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類。於一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約50 mg至約650 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類。於某些具體實施例中，該劑量為該個體的每單位身體表面積(m2 )約150 mg至約650 mg的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一約50 mg、約100 mg、約150 mg、約170 mg、約200 mg、約250 mg、約325 mg、約475 mg，或約650 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一至少100 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一至少150 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約150 mg至約800 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於一具體實施例中，該個體具有一BRCA2 突變。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一至少650 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於某些具體實施例中，該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約650 mg至約800 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於一具體實施例中，該個體具有一PALB2 突變。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類為靜脈內施用。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該組合物以一28天的週期施用。於一具體實施例中，該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類的一劑量係於該28天的週期的第1天、第8天，以及第15天施用。 於其他具體實施例中，該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類的一劑量係於該28天的週期的第1天以及第8天施用。
於一具體實施例中，本公開涉及在一個體中抑制Pol I轉錄之方法，包含對一有此需要的個體施用一治療有效量的如本文所公開之包含化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類的任何一種醫藥組合物。於一具體實施例中，該抑制Pol I轉錄係在周邊血單核細胞中。
於一具體實施例中，本公開涉及穩定個體中的G-四鏈體(G4)的方法，其包含對一有此需要的個體施用一治療有效量的如本文所公開之包含化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類的任何一種醫藥組合物。於一具體實施例中，該穩定G4s係在周邊血單核細胞中。
本發明涉及2-(4-甲基-[1,4]二氮平-1-基)-5-氧代-5H-7-硫雜-1,11b-二氮雜-苯並[c]芴-6-羧酸 (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-醯胺(化合物I)或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物。化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物可穩定G-四鏈體(G4s)及/或抑制Pol I，並可用於治療以細胞增殖為特徵的疾病。
定義
應該理解的是，本文所使用的術語僅出於描述特定實施例之目的，其目的並非用於限制。
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術及科學術語具有與本申請所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。儘管與本文描述的那些類似或等同的任何方法及材料都可用於本發明的實踐或測試中，但本文所描述為代表性的方法及材料。
根據長期的專利法慣例，當在包括申請專利範圍的本發明中使用時，「一個」、「一種」以及「該」等詞係指「一個或多個」。因此，例如，提及「一載體」包括一種或多種載體，兩種或多種載體等的混合物。
「本發明的化合物」或「本發明之化合物」等詞係指2-(4-甲基-[1,4]二氮平-1-基)-5-氧代-5H-7-硫雜-1,11b-二氮雜-苯並[c]芴-6-羧酸 (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-醯胺(化合物I)或其異構體、鹽類、N-氧化物、亞碸、碸，或溶劑化物 。
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化合物I
「異構體」乙詞係指具有相同化學式但可具有不同的立體化學式、結構式，或原子的特殊排列之化合物。異構體的實例包括立體異構體、非對映異構體、對映異構體、構形異構體、旋轉異構體、幾何異構體，以及阻轉異構體。
「N-氧化物」，亦稱為氧化胺或胺-N-氧化物，係指經由本發明化合物的胺基的氧化而衍生自本發明化合物之一化合物。N氧化物通常包含官能基R3 N+ -O− (有時記載為R3 N=O或R3 N→O)。
「酯類」乙詞係指本發明化合物的任何酯類，其中該分子的任何-COOH官能基被-COOR官能基取代，其中該酯類的R部分體為形成一穩定酯類部分體的任何含碳基團，包括但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，以及其取代的衍生物。術語「酯類」包括但不限於其一醫藥上可接受的酯類。醫藥上可接受的酯類包括，但不限於，酸性基團的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基，以及雜環基酯，該酸性基團包括，但不限於，羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸，以及硼酸。
「亞碸」係指經由硫(S)原子的氧化而衍生自本發明化合物之一化合物。亞碸通常記載為–S(=O)-、-S(O)-，或-(S→O)-。「碸」係指透過進一步氧化硫原子而衍生自本發明化合物之一化合物。碸通常記載為–S(=O)2 -、S(O)2 -，或-(S(→O)2 )-。
如本文所用，「室溫」乙詞係指從攝氏21度至攝氏27度。
「組合物」乙詞表示一物理形式的一種或多種物質，例如固體、液體、氣體，或其混合物。組合物之一實例為一醫藥組合物，亦即與醫學治療有關、製備或用於醫學治療的一組合物。「製劑」乙詞亦用於表示物理形式的一種或多種物質，例如固體、液體、氣體，或其混合物。
「共同施用」或「一起施用」等詞係指包含化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物的製劑或組合物的施用；以及 (b) 一種或多種其他治療劑及/或放射療法的組合，即以協調的方式一起。
「羧酸」乙詞係指以一個或多個羧基為特徵的有機酸，例如乙酸與草酸。「磺酸」係指通式為R-(S(O)2 -OH)n 的有機酸，其中R為一有機部分體，n為大於零的整數，例如1、2，以及3。「多羥基酸」乙詞係指含有兩個或更多個羥基的羧酸。多羥基酸的實例包括，但不限於，乳糖酸、葡萄糖酸，以及半乳糖。
如本文所用，「醫藥上可接受的」係指適合與人類及動物的組織接觸而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，並且具有合理的受益/風險比，且在合理的醫學判斷範圍內對其預期用途有效。
「鹽類」包括一活性劑的衍生物，其中該活性劑透過製備其酸或鹼加成鹽類而被改質。較佳地，該鹽類為醫藥上可接受的鹽類。這樣的鹽類包括，但不限於，醫藥上可接受的酸加成鹽類、醫藥上可接受的鹼加成鹽類、醫藥上可接受的金屬鹽類、銨與烷基化銨鹽類。酸加成鹽類包括無機酸及有機酸的鹽類。合適的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合適的有機酸的代表性實例包括蟻酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、棕櫚酸、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡萄糖酸，焦檸檬酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸、甘油磷酸、酮戊二酸等。鹼加成鹽包括，但不限於，乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、參(羥甲基)-胺基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙胺、二芐胺、苯乙胺、去氫松香胺、N-乙基哌啶、芐胺、四甲基銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸，例如，離胺酸以及精胺酸二環己胺等。金屬鹽的實例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽等。銨鹽以及烷基化銨鹽的實例包括銨鹽、甲基銨鹽、二甲基銨鹽、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。有機鹼的實例包括離胺酸、精胺酸、胍、二乙醇胺、膽鹼等。製備醫藥上可接受的鹽類及其製劑的標準方法為本領域所習知的，且公開在各種參考文獻中，包括例如「Remington：The Science and Practice of Pharmacy」， A. Gennaro編輯，第20版，Lippincott，Williams & Wilkins，費城，賓州。
如本文所用，「溶劑化物」係指透過溶劑化形成的一錯合物(溶劑分子與本發明化合物的分子或離子的組合)，或由溶質離子或分子(本發明之化合物)以及一個或多個溶劑分子組成的聚集體。於本發明中，較佳的溶劑化物為水合物。水合物的實例包括，但不限於，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。本領域普通技術人員應當理解的是，本發明化合物的醫藥上可接受的鹽類也可以溶劑化物形式存在。溶劑化物通常透過水合形成，其為本發明化合物製備的一部分，或者透過本發明之無水化合物自然吸收水分。包括水合物的溶劑化物可以化學計量比組成，例如，每個溶劑化物或每個水合物分子具有兩個、三個、四個鹽類分子。另一種可能性，例如，兩個鹽類分子與三個、五個、七個溶劑或水合物分子化學計量相關。用於結晶的溶劑，例如醇，尤其是甲醇及乙醇；醛；酮，尤其是丙酮；酯，例如乙酸乙酯；可嵌入該結晶光柵中。較佳為醫藥上可接受的溶劑。
如本文所用，關於藥物動力學的生物利用度，「基本上相似」乙詞係指兩種或更多種治療活性劑或藥物在一個體中提供相同的治療效果。
如本文所用，「基本上不含」乙詞係指當以建議的劑量施用時不含治療有效量的化合物，但可包括非治療有效量的極微量化合物。
「賦形劑」、「載體」以及「載劑」等詞在整個申請案中可互換使用，表示與本發明一化合物一起施用的一物質。
「治療有效量」係指當施用於一患者以治療一疾病或其他不良醫學症狀的一治療活性劑的量，足以對該疾病或症狀產生有益作用。治療有效量將根據該治療活性劑、該疾病或症狀及其嚴重性，以及待治療患者的年齡、體重等而變化。確定該治療活性劑的治療有效量在本領域普通技術範圍內，並且僅需常規實驗即可。
如本文所用，就本文所述之化合物而言，「額外的藥劑」或「額外的治療劑」或「額外的治療活性劑」等詞係指除化合物I以外的一活性劑，或一醫藥上可接受的鹽類或其溶劑化物，其被施用以引起治療效果。藥劑可針對與本發明之化合物意圖治療或改善的病症(例如，癌症)有關的治療效果，或者，該藥物可用於治療或緩解潛在疾病的症狀(例如，腫瘤生長、出血、潰瘍、疼痛、淋巴結腫大、咳嗽、黃疸、腫脹、體重減輕、惡病體質、出汗、貧血、伴腫瘤症候群、血栓形成等)或以進一步降低本發明化合物的副作用的外觀或嚴重性。
如本文所用，詞彙「特徵在於細胞增殖的一病症」或「特徵在於細胞增殖的一症狀」包括，但不限於，癌症、良性及惡性腫瘤。癌症及腫瘤的實例包括，但不限於，大腸、乳腺(包括發炎性乳癌)、肺、肝、胰腺、淋巴結、結腸、直腸、前列腺、腦、頭頸、皮膚、腎臟、骨肉瘤、血液與心臟的癌症或腫瘤生長(例如，白血病、淋巴瘤，以及癌)。
「治療」乙詞係指對於一個體中一病症的至少一種症狀的減輕、減緩、延遲、減少、改善或控制中的一種或多種。「治療」乙詞亦可指以下一種或多種：制止、延遲發作(亦即，該病症臨床表現之前的時期)或降低發生或惡化病症的風險。
如本文所用，「患者」或「個體」等詞包括人類及動物，較佳為哺乳動物。
如本文所用，術語「抑制」或「減少」細胞增殖係指減緩、減少，或，例如，停止細胞增殖，當相較於未經本發明之方法及組合物處理的增殖的細胞時，使用本領域普通技術人員已知的方法測量減少，例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%，或100%。
如本文所用，「細胞凋亡」乙詞係指固有的細胞自毀或自殺程序。對一觸發刺激的反應，細胞經歷一系列事件，包括細胞萎縮、細胞膜起泡、色斑濃縮，以及破碎。這些事件最終導致細胞轉化為膜結合顆粒(凋亡小體)簇，然後被巨噬細胞吞噬。
除非另有說明，否則在本說明書及申請專利範圍中使用的所有表示成分數量、反應條件等的數字均應理解為在所有情況下均被術語「約」修飾。因此，除非有相反的指示，否則本說明書及所附之申請專利範圍中列出的數字參數為近似值，其可根據本申請案尋求獲得的所需特性而變化。
化合物 I
化合物I為一合成衍生的小分子，可選擇性地結合並穩定DNA G-四鏈體(G4)結構。化合物I的關鍵特性包括透過G4穩定作用誘導DNA損傷，這取決於完整的BRCA1/2 以及其他同源重組調節的拆分途徑。影響BRCA1/2 的累積突變以及同源重組(HR)缺陷的腫瘤細胞導致加成性致死。
化合物I在許多具有不同遺傳背景(結腸、乳腺，以及卵巢)與特定來源(小鼠及人類)的細胞株中均顯示出對BRCA1/2 缺陷細胞的特異性毒性。當相較於等基因野生型對照細胞時，化合物I在異種移植模型中的BRCA2 敲除腫瘤細胞中顯現出廣泛的活性治療指數。不受任何理論的束縛，迄今為止的數據歸因於化合物I結合及穩定G4 DNA結構的抗腫瘤活性，並阻礙DNA複製錯合物的進程並誘導單鏈DNA缺口或斷裂。BRCA 途徑為修復化合物I誘導的DNA損傷所必需的，而在缺少BRCA 基因的情況下受損的DNA損傷修復將導致致死性。化合物I可在低藥物濃度下殺死BRCA 缺陷細胞，這些化合物不能有效抑制rDNA轉錄，這表示，不受任何理論的束縛，用於治療BRCA 缺陷癌症的劑量低於抑制RNA聚合酶I及破壞核子功能所需之劑量。
此外，化合物I已顯示出對PALB2 突變的癌症有反應。PALB2 基因被稱為BRCA2 基因的伴侶及定位者。它提供了指導說明如何與BRCA2 蛋白協同作用以修復受損的DNA並阻止腫瘤生長。遺傳兩個異常的PALB2 基因會導致N型Fanconi氏貧血，其抑制骨髓功能並導致紅血球、白血球，以及血小板的極度缺乏。
於某些具體實施例中，化合物I為游離鹼。 於其他具體實施例中，化合物I以一醫藥上可接受的鹽類形式提供。於一具體實施例中，該鹽類為一鹽酸加成鹽類、一硫酸加成鹽類、一磺酸加成鹽類、一羧酸加成鹽類，或一多羥基酸加成鹽類。
化合物I對多種癌細胞株表現出抗增殖活性。 參閱實施例2。
醫藥配方
於一具體實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一治療有效量的本文公開的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類、酯類及/或溶劑化物作為活性成分，以及與一醫藥上可接受的賦形劑或載體組合。基於多種目的將該賦形劑添加到該製劑中。
於一具體實施例中，本發明涉及固體或液體製劑。於一具體實施例中，一液體製劑可用於靜脈內施用。於一具體實施例中，一固體製劑可包含凍乾的治療活性成分。
可將稀釋劑添加至本發明之製劑中。稀釋劑增加固體醫藥組合物的體積，並可使包含該組合物的醫藥劑型更易於患者及護理人員使用。用於固體組合物的稀釋劑包括，例如，微晶纖維素(例如，AVICEL)、超細纖維素、乳糖、澱粉、預糊化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、磷酸氫鈣二水合物、三元磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT(r))、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨糖醇和滑石粉。用於液體組合物的稀釋劑包括，但不限於，水、醣類及/或糖醇的水溶液(例如，葡萄糖溶液、右旋糖溶液、乳糖溶液、麥芽糖溶液、果糖溶液)、鹽溶液，以及其他水性介質。
壓製成劑型的固體醫藥組合物，例如片劑，可包括賦形劑，其功能包括在壓製後幫助將活性成分與其他賦形劑結合於一起。用於固體醫藥組合物的黏合劑包括阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(例如，卡波普)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠，關華豆膠，黃蓍膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，KLUCEL)、羥丙基甲基纖維素(例如，METHOCEL)、液體葡萄糖、矽酸鋁鎂、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(例如，KOLLIDON、PLSDONE)、預膠化澱粉、海藻酸鈉，以及澱粉。
透過在組合物中添加崩解劑，可提高壓實的固體醫藥組合物在患者胃中的溶解速率。崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如，AC-DI-SOL與PRIMELLOSE)、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯維酮(例如KOLLIDON與POLYPLASDONE)、關華豆膠、矽酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀、纖維素粉、預糊化澱粉、海藻酸鈉、羥乙酸澱粉鈉(例如，EXPLOTAB)、馬鈴薯澱粉，以及澱粉。
可添加助流劑以改善未壓實的固體組合物的流動性並提高劑量的準確性。可作為助流劑的賦形劑包括膠體二氧化矽、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉、滑石粉，以及磷酸三鈣。
當透過壓製粉狀組合物製成如片劑之劑型時，該組合物受到來自衝壓機及染料的壓力。一些賦形劑與活性成分傾向於黏附在衝壓機及染料的表面，可能導致產品出現點蝕與其他表面不規則現象。可將潤滑劑添加至組合物中以降低黏附力並簡化產物從染料中的釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉，以及硬脂酸鋅。
於某些具體實施例中，化合物I的結晶型透過壓片過程得以維持，包括處於來自衝壓機及染料的壓力下。
調味劑與增味劑增加劑型對患者的適口性。可包括於本發明之組合物中的用於醫藥產品的常見調味劑與增味劑包括麥芽酚、香草精、乙基香草精、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚，以及酒石酸。
固體及液體組合物亦可使用任何醫藥上可接受的著色劑染色，以改善其外觀及/或便於患者識別產品及單位劑量。
在液體醫藥組合物中，可使用本發明之結晶型與任何其他固體賦形劑製備，其中該組成分溶解或懸浮於一液體載體，例如水、植物油、酒精、聚乙二醇、丙二醇，或甘油中。
液體醫藥組合物可包含乳化劑，以使不溶於液體載體的活性成分或其他賦形劑均勻地分散在整個組合物中。可用於本發明之液體組合物中的乳化劑包括，例如，明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、鹿角菜、果膠、甲基纖維素、卡波姆、鯨蠟硬脂醇，以及鯨蠟醇。
液體醫藥組合物還可包含增黏劑，以改善產品的口感及/或塗覆胃腸道的內膜。此類試劑包括阿拉伯膠、藻酸膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、鯨蠟硬脂醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、關華豆膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸亞丙酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、羥乙酸澱粉鈉、黃蓍澱粉，以及黃原膠。
可添加甜味劑，例如阿斯巴甜、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇，以及轉化糖以改善口感。
可以安全攝取的量添加防腐劑及螯合劑，例如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚，以及乙二胺四乙酸，以提高儲存穩定性。
液體組合物還可包含緩衝劑，例如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。配方科學家可根據經驗及對標準程序以及本領域參考工作的考量，容易確定賦形劑的選擇及用量。
液體組合物可用於注射。液體組合物可包含無菌稀釋劑，例如，但不限於，水、葡萄糖溶液、右旋糖溶液、蔗糖溶液，或鹽溶液。
於本發明之液體組合物中，可使用酸化劑及/或鹼化劑調節組合物的pH值。於某些具體實施例中，可用HCl水溶液及/或NaOH水溶液調節組合物的pH值。於某些具體實施例中，組合物的pH值在約4.0至約6.0的範圍內，包括介於其之間的所有值與子範圍。
於某些具體實施例中，液體組合物是在厭氧條件下製備的。於某些具體實施例中，用於製備液體組合物的材料在使用前以氮氣噴射。於某些具體實施例中，對液體組合物中噴射氮氣直至可溶性氧含量達到小於1.0 ppm。於某些具體實施例中，製備液體組合物，並在氮氣下密封或封蓋。
於一具體實施例中，一液體製劑包含濃度大於約10 mg/mL、大於約11 mg/mL、大於約12 mg/mL、大於約13 mg/mL、大於約14 mg/mL、大於約15 mg/mL、大於約16 mg/mL、大於約17 mg/mL、大於約18 mg/mL、大於約19 mg/mL、大於約20 mg/mL、大於約21 mg/mL、大於約22 mg/mL、大於約23 mg/mL、大於約24 mg/mL，或大於約25 mg/mL，或其中的任何其他值或值範圍的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於某些具體實施例中，該製劑包含濃度大於約15 mg/mL的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於其他具體實施例中，該製劑包含濃度大於約25 mg/mL的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
本發明之固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體，以及壓實的組合物。劑量包括適合於口服、頰、直腸、腸胃外(包括皮下、肌內，以及靜脈內)、吸入劑，以及眼科給藥的劑量。儘管在任何給定情況下最合適的給藥方式將取決於所治療疾病的性質及嚴重程度，但本發明最佳的途徑為口服。該劑量可方便地以單位劑型存在，並可透過醫藥領域公知的任何方法製備。
劑型包括固體劑型，例如片劑、散劑、膠囊劑、栓劑、小藥囊、錠劑，以及口含錠，以及液體糖漿劑、混懸劑、氣霧劑，以及酏劑。
本發明之劑型可為包含該組合物的膠囊，較佳為在硬殼或軟殼中包含本發明之粉狀或顆粒狀固體組合物。該殼可由明膠製成，且可選擇地包含一增塑劑，例如甘油與山梨糖醇，以及一遮光劑或著色劑。
可透過濕式製粒來製備用於壓片或膠囊填充的組合物。在濕式製粒中，將一些或全部粉末形式的活性成分與賦形劑混合，然後在液體，通常為水，的存在下進一步混合，該液體通常使粉末結塊成顆粒。將顆粒過篩及/或研磨、乾燥，然後過篩及/或研磨至所需顆粒大小。可將該顆粒壓片，或在壓片之前可添加其他賦形劑，例如一助流劑及/或一潤滑劑。
壓片組合物可常規地透過乾混法製備。例如，可將活性物質與賦形劑的混合組合物壓製為塊狀或片狀，然後粉碎為壓實的顆粒。隨後可將壓實的顆粒壓縮成片劑。
作為乾式製粒的替代方法，可使用直接壓片技術將混合的組合物直接壓製成壓實劑型。直接壓片可製得更均勻的無顆粒片劑。特別適合直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧乾燥的乳糖、磷酸二鈣二水合物以及膠體二氧化矽。這些與其他賦形劑在直接壓片中的適當使用為本領域具有經驗與技能，特別是在直接壓片的製劑挑戰方面，的技術人員所已知的。
本發明之膠囊填充物可包含參考壓片描述的任何前述摻合物與顆粒；然而，其未經過最後的壓片步驟。
於一具體實施例中，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物在給藥前於醫藥上可接受的載體或溶劑內被重構。於一具體實施例中，透過靜脈注射施用包含化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的重構溶液製劑。
於一具體實施例中，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以一凍乾製劑的形式提供。一凍乾製劑可包含填充劑。於某些具體實施例中，填充劑可包括，但不限於，蔗糖、甘露醇，以及海藻糖。化合物I的凍乾製劑與液體製劑請參閱PCT專利申請第PCT/US2019/018225號。出於所有目的，透過引用將PCT專利申請第PCT/US2019/018225號的公開內容整體併入本文。於其他具體實施例中，使用化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的凍乾形式製備一固體或液體製劑。
於一具體實施例中，提供一種由化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的一凍乾形式製備的一液體製劑。於一具體實施例中，可從任何形式的化合物I或其提供的醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物製備一液體製劑。於一具體實施例中，可從化合物I的任何固體形式或其提供的醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物製備一液體製劑。該液體製劑可用於靜脈內施用。
可根據本領域已知的方法將活性成分與賦形劑配製為組合物及劑型。
於一具體實施例中，劑型可提供作為一套組，其包含化合物I的結晶型以及醫藥上可接受的賦形劑及載體作為單獨的組成分。於某些具體實施例中，該劑型套組允許醫師及患者在使用前透過將化合物I的結晶型與醫藥上可接受的賦形劑及載體溶解、懸浮，或混合以配製口服溶液或注射溶液。於一具體實施例中，相較於化合物I的預先配製的液體製劑，提供化合物I的結晶型的劑型套組改善化合物I的穩定性。
本發明之劑型可包含本文公開的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物的結晶型中的至少一種，其量為約5 mg至約500 mg，或介於其之間的任何值。亦即，本發明之劑型可包含化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或酯類，其量約為5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、225 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、275 mg、280 mg、290 mg、300 mg、310 mg、320 mg、325 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、375 mg、380 mg、390 mg、400 mg、410 mg、420 mg、425 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、475 mg、480 mg、490 mg，或500 mg。
如本文所公開的，本發明之劑型可包含化合物I的結晶型或其一醫藥上可接受的鹽類或酯類中的至少一種，使得化合物I的總量(可為各種形式，包括自由鹼、鹽類、同質異晶物等)總計約5 mg至約500 mg，或介於其之間的任何值。亦即，本發明之一劑型包含化合物I的一結晶型或其一醫藥上可接受的鹽類或酯類，以及可選擇地化合物I的其他形式，使得化合物I的總量為約：5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、225 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、275 mg、280 mg、290 mg、300 mg、310 mg、320 mg、325 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、375 mg、380 mg、390 mg、400 mg、410 mg、420 mg、425 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、475 mg、480 mg、490 mg，或500 mg。
於一具體實施例中，本發明之醫藥製劑或組合物在製劑或組合物中包含按重量計25-100%或50-100%的本文所述之化合物I的至少一種結晶型。
於本公開之一具體實施例中，包含化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的醫藥製劑中的任何一種包含少於約5%的雜質。於某些具體實施例中，該雜質小於約4%、小於約3%、小於約2%。於一具體實施例中，該雜質小於約1%。
於本公開之一具體實施例中，包含化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的醫藥製劑中的任何一種包含少於5%的由化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或其溶劑化物的氧化產生的雜質。於一具體實施例中，該氧化雜質小於約4%、小於約3%、小於約2%，或約1%。於一具體實施例中，該雜質小於約0.5%或小於約0.1%。
於一具體實施例中，化合物I的氧化產物係選自：
Figure 02_image003
(10)；
Figure 02_image007
(4)；
Figure 02_image009
(9)；
Figure 02_image011
(2)；以及
Figure 02_image013
(3)。於一具體實施例中，該氧化產物為一酮產物。於某些具體實施例中，該氧化產物為一N-氧化物產物。 於一具體實施例中，該酮產物為化合物10。於一具體實施例中，該N-氧化物產物為化合物9。
於本公開之一具體實施例中，包含化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的醫藥製劑中的任何一種包含小於約0.5%或小於約0.1%的化合物9。
於一具體實施例中，本文公開的任何組合物、配方、劑型的製劑可在厭氧條件下製備。
治療用途
本發明亦提供與細胞增殖有關的疾病之治療。於一方面，提供選擇性活化p53蛋白之方法，該方法包含使患有與細胞增殖相關疾病的細胞與本發明化合物接觸。於一具體實施例中，該方法包含使癌細胞及/或腫瘤細胞與化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類、酯類及/或溶劑化物的結晶型接觸，如本文所公開。於另一具體實施例中，使癌細胞及/或腫瘤細胞與化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類、酯類及/或溶劑化物的結晶型接觸，如本文所公開，其可誘導細胞凋亡或減輕或預防疾病的發展。
於一具體實施例中，本發明提供一穩定G-四鏈體(G4)之方法，該方法包含使患有與細胞增殖有關的疾病的細胞與至少一種本發明之化合物接觸。於一具體實施例中，該方法包含使癌細胞及/或腫瘤細胞與至少一種本發明之化合物接觸。於另一具體實施例中，使癌症及/或腫瘤細胞與至少一種本發明之化合物接觸的方法可誘導細胞凋亡或減輕或延遲疾病的發展。
於一具體實施例中，本發明之化合物可以一有效地穩定G4的量施用於癌細胞及/或腫瘤細胞，這可能導致細胞死亡或凋亡。
本發明亦提供於一個體中治療、預防、改善及/或減輕以細胞增殖為特徵的疾病或病症的進展之方法。更具體而言，本發明之方法包括於一個體中施用一有效量的本文所述之喹諾酮化合物的結晶型以治療以細胞增殖為特徵的病症或病狀。可以一有效地選擇性活化癌症及/或腫瘤細胞中的p53蛋白的量來施用該結晶型，這可能導致細胞死亡或凋亡。在整個本申請案中，「個體」以及「患者」等詞可互換使用。
於一具體實施例中，本發明涉及一種治療癌症之方法，其包括對一有此需要的個體施用一有效量的本發明之化合物。於一具體實施例中，透過本文公開之方法治療或改善的癌症可選自急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞性白血病、腎上腺皮質癌、愛滋病相關癌症、卡波西肉瘤、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、兒童非典型畸胎狀/橫紋肌瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、兒童期膽管癌、肝外膀胱癌、骨癌、Ewing氏肉瘤家族、骨肉瘤與惡性纖維組織細胞瘤、腦幹膠質瘤、腦腫瘤、胚胎腫瘤、生殖細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、類癌瘤、未知原發性胃腸道癌、心(心臟)腫瘤、淋巴瘤、原發性、子宮頸癌、兒童癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性腫瘤結腸癌、大腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、原位導管癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、黏膜成神經細胞瘤、Ewing氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼內黑素瘤、視網膜母細胞瘤、骨的纖維組織細胞瘤、惡性，以及骨肉瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌、胃腸道間質瘤、性腺外癌、卵巢癌、睾丸癌、妊娠滋養細胞疾病、膠質瘤、腦幹癌、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝細胞(肝臟)癌、組織細胞增生症、朗格漢斯細胞癌、霍奇金淋巴瘤、下嚥癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、胰腺神經內分泌腫瘤、卡波西肉瘤、腎癌、腎細胞癌、威爾姆斯腫瘤與其他兒童腎臟腫瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增生症、喉癌、白血病、慢性淋巴細胞癌、慢性骨髓性癌、毛細胞癌、嘴唇與口腔癌、肝癌(原發性)、小葉原位癌(Lobular Carcinoma In Situ, LCIS)、肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、淋巴瘤、皮膚T細胞(蕈樣真菌病與塞薩里氏症候群)、霍奇金癌症、非霍奇金癌症、巨球蛋白血症、華氏(Waldenström)巨球蛋白血症、男性乳癌、骨與骨肉瘤的惡性纖維組織細胞瘤、黑色素瘤、眼內(眼)癌、默克爾細胞癌、間皮瘤、原發性隱匿性惡性轉移鱗狀上皮癌、涉及NUT基因的中線癌、口腔癌、多發性內分泌腫瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣真菌病、骨髓增生異常症候群、骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性腫瘤、鼻腔與鼻旁竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口腔癌、唇與口咽癌、骨肉瘤與骨惡性纖維組織細胞瘤、上皮癌、低惡性腫瘤、胰臟癌、胰腺神經內分泌腫瘤(胰島細胞瘤)、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、垂體瘤、漿細胞瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、直腸癌、腎細胞(腎臟)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、Ewing氏癌、卡波西癌、骨肉瘤(骨癌)、軟組織癌、子宮癌、塞薩里症候群、皮膚癌、兒童黑色素瘤、默克爾細胞癌、非黑色素瘤、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、兒童鱗狀上皮癌、隱匿性原發性、轉移性癌、胃癌(胃癌)、T細胞淋巴瘤、皮膚癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂與輸尿管的移行細胞癌、未知原發性、兒童癌、兒童期異常癌症、尿道癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、華氏巨球蛋白血症、威爾姆斯腫瘤，或女性癌症。
此外，公開用於治療癌症、癌細胞、腫瘤，或腫瘤細胞之方法。可透過本發明之方法治療的癌症的非限制性實例包括以下癌症或癌細胞：大腸、乳房、肺、肝、胰腺、淋巴結、結腸、直腸、前列腺、腦、頭頸、皮膚、卵巢、子宮頸、甲狀腺、膀胱、腎臟、血液及心臟(例如，白血病、淋巴瘤，以及癌症)。可透過本發明之方法治療的腫瘤的非限制性實例包括以下的腫瘤及腫瘤細胞：大腸、乳房、肺、肝、胰腺、淋巴結、結腸、直腸、前列腺、腦、頭、頸、皮膚、腎臟、血液及心臟(例如，白血病、淋巴瘤，以及癌症)、子宮、胃腸道、喉，以及口腔。
於一具體實施例中，透過本文公開的任何一種方法治療或改善的癌症可選自由下列所組成之群組：血癌(血液系統惡性腫瘤)、大腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、Ewing氏肉瘤、胰臟癌、淋巴結癌、結腸癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、腎癌、心臟癌、子宮癌、胃腸道惡性腫瘤，以及喉與口腔癌。於某些具體實施例中，透過該方法治療或改善的癌症選自由下列所組成之群組：子宮癌、胃腸道惡性腫瘤，以及喉癌及口腔癌。於一具體實施例中，透過該方法治療或改善的癌症為血液系統惡性腫瘤，其選自由下列所組成之群組：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，以及多發性骨髓瘤。於一具體實施例中，透過本文公開之任何一種方法治療或改善的癌症可選自由下列所組成之群組：血液系統惡性腫瘤、大腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、Ewing氏肉瘤、胰臟癌、淋巴結癌、結腸癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、腎癌、骨肉瘤，以及心臟癌。於一具體實施例中，透過該方法治療或改善的癌症為血癌，其選自由下列所組成之群組：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，以及多發性骨髓瘤。
於一具體實施例中，本發明之化合物可用於治療乳癌。於一具體實施例中，本發明之化合物可用於治療卵巢癌。於一具體實施例中，本發明之化合物可用於治療實性瘤。於一具體實施例中，本發明之化合物可用於治療胰臟癌。於一具體實施例中，本發明之化合物可用於治療胰腺腫瘤。於一具體實施例中，本發明之化合物可用於治療非小細胞肺癌。於一具體實施例中，本發明之化合物可用於治療血液系統惡性腫瘤。於一具體實施例中，本發明之化合物可用於治療血液系統惡性腫瘤。
於一具體實施例中，透過本文公開的任何一種方法治療或減輕的癌症可為其中個體在一DNA修復基因中具有一突變。於一特定的具體實施例中，該DNA修復基因為一同源重組基因。於另一具體實施例中，該DNA修復基因為一同源重組(homologous recombination，HR)依賴性去氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)雙鏈斷裂(double strand break，DSB)修復途徑中的基因。於一特定的具體實施例中，該DNA修復基因為一同源重組(HR)或非同源末端連接(non-homologous end joining，NHEJ)基因。於另一具體實施例中，該DNA修復基因為同源重組(HR)或非同源末端連接(NHEJ)依賴性去氧核糖核酸(DNA)雙鏈斷裂(DSB)修復途徑中的基因。於另一方法中，該DNA修復基因係選自由下列所組成之群組中的一個或多個基因：BRCA1 、BRCA2 、ATM 、ATR 、CHK1 、CHK2 、Rad51 、RPA ，以及XRCC3 。
於本文公開的任何一種方法之一具體實施例中，該個體在HR途徑、Fanconi貧血途徑、錯配修復途徑、ATM途徑、細胞週期途徑、p53訊息傳遞途徑、聚合酶途徑、 拓撲異構酶途徑中的一種或多種基因中具有一突變。於一具體實施例中，該個體於一種或多種基因中具有一突變，該基因在HR修復、ATM途徑、細胞週期、拓撲異構酶、雙鏈斷裂修復、切除修復、C-Myb轉錄因子網絡、p-53訊息傳遞、 及/或凋亡或基因組穩定性中具有一功能。於一具體實施例中，該個體於選自以下的一種或多種基因中具有一突變：BRCA1 、BRCA2 、PTEN 、ATM 、CHEK1 、TOP2A 、ABL1 、PER1 、RAD51 、ERCC5 、NBN 、TRIM28 、SETMAR 、RAD54L 、EYA1 ，以及TP53 。於一具體實施例中，該個體於選自以下的一種或多種基因中具有一突變：ARID1A 、ATM 、ATR 、BAP1 、BARD1 、BLM 、BRCA1 、BRCA2 、CHEK1 、CHEK2 、ERCC3 、FANCG 、FANCI 、FANCL 、HELQ 、MLH1 、MRE11A 、MSH2 、MSH6 、MUTYH 、PMS1 、POLE 、POLR1B 、PTEN 、RAD17 、RAD51D 、RAD54L 、TOP3A ，及/或WRN 。
於一具體實施例中，該個體在選自BRCA1 、BRCA2 、TP53 ，以及PALB2 的一種或多種基因中具有一突變。於另一具體實施例中，該個體在HR途徑中的BRCA1 及/或BRCA2 基因及/或其他基因中具有一突變。於某些具體實施例中，該突變為體細胞突變。於其他具體實施例中，該突變為一生殖細胞突變。
於一具體實施例中，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類之功效與HR途徑或Fanconi貧血途徑中基因的突變或複製數丟失有關，其中該基因選自：ARID1A 、ATM 、ATR 、BAP1 、BARD1 、BLM 、BRCA1 、BRCA2 、FANCG 、FANCI 、FANCL 、HELQ 、MRE11A 、NBN 、PALB2 、PTEN 、RAD51 、RAD51D 、RAD54L ，及/或WRN 。於一具體實施例中，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類之功效與HR途徑基因BRCA2 及/或PALB2 的突變或複製數丟失有關。
於另一具體實施例中，透過該方法治療或改善的癌症包含在BRCA1 基因(第1型乳癌)、BRCA2 (第2型乳癌)，及/或同源重組途徑的其他成員中具有缺陷的癌細胞。於另一具體實施例中，該癌細胞缺乏BRCA1 及/或BRCA2 。於另一具體實施例中，該癌細胞對於BRCA1 及/或BRCA2 中的突變為同基因型組合的。於另一具體實施例中，該癌細胞對於BRCA1 及/或BRCA2 中的突變為異基因型組合的。於某些具體實施例中，該癌細胞缺乏生殖細胞的BRCA1 及/或BRCA2 。於另一具體實施例中，癌細胞缺乏體細胞的BRCA1 及/或BRCA2 。
於一具體實施例中，透過本文公開之任何一種方法治療或改善的癌症為BRCA2 缺陷的。於另一具體實施例中，相對於BRCA2 充足或BRCA2 野生型細胞，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物或本發明之化合物在BRCA2 缺陷或BRCA2 敲除細胞中誘導更多的凋亡細胞死亡。於一具體實施例中，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物或本發明之化合物對BRCA2 缺陷型或BRCA2 敲除細胞的選擇性毒性高於對BRCA2 充足或BRCA2 野生型細胞的毒性。於其他具體實施例中，相較於BRCA2 充足或BRCA2 野生型細胞，BRCA2 缺陷或BRCA2 敲除細胞對化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物或本發明化合物表現出更高的敏感性。
於某些具體實施例中，透過本文公開之任何一種方法治療或減輕的癌症的特徵在於BRCA1 或BRCA2 基因中的一個或多個突變。BRCA1 與BRCA2 為腫瘤抑制基因，編碼與DNA損傷修復有關的蛋白質。改變BRCA1 或BRCA2 蛋白表現或活性的突變可能導致細胞中遺傳改變的積累，並可能導致一個體罹患癌症。 此類突變於本文中稱為「疾病相關突變」。於某些具體實施例中，該癌症的特徵在於BRCA1 與BRCA2 基因中的一個或多個突變。於某些具體實施例中，該癌症的特徵在於BRCA1 基因中的一個或多個突變，但是在BRCA2 基因中沒有突變。於某些具體實施例中，該癌症的特徵在於BRCA2 基因中的一個或多個突變，但是在BRCA1 基因中沒有突變。
於某些具體實施例中，透過本文公開的任何一種方法治療或改善的癌症的特徵在於BRCA1 或BRCA2 中的一種或多種與疾病相關的突變。於某些具體實施例中，該癌症的特徵在於BRCA1 與BRCA2 中的一種或多種與疾病相關的突變。於某些具體實施例中，該癌症的特徵在於BRCA1 中的一種或多種與疾病相關的突變，但在BRCA2 中不具有一與疾病相關的突變。於某些具體實施例中，該癌症的特徵在於BRCA2 中的一種或多種與疾病相關的突變，但是在BRCA1 中沒有疾病相關的突變。
於一具體實施例中，透過本文公開的任何一種方法治療或改善的癌症為BRCA 突變或類BRCA 突變的癌症。於某些具體實施例中，該BRCA 突變或類BRCA 突變的癌症為BRCA2 突變的癌症。於其他具體實施例中，該BRCA 突變或類BRCA 突變的癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌，或前列腺癌。於一具體實施例中，該BRCA 突變或類BRCA 突變的癌症為乳癌或前列腺癌。於一具體實施例中，透過本文公開的任何一種方法治療或改善的癌症為BRCA 突變的癌症。於某些具體實施例中，該BRCA 突變的癌症為BRCA2 突變的癌症。於其他具體實施例中，該BRCA 突變的癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌，或前列腺癌。於其他具體實施例中，該BRCA 突變的癌症為乳癌、卵巢癌，或胰臟癌。於一具體實施例中，該BRCA 突變的癌症為乳癌或前列腺癌。
於某些具體實施例中，透過本文公開的任何一種方法治療或改善的癌症為BRCA 驅動的癌症。於某些具體實施例中，該癌症為BRCA1 驅動的癌症。於某些具體實施例中，該癌症為BRCA2 驅動的癌症。於某些具體實施例中，該癌症為BRCA1 與BRCA2 驅動的癌症。於某些具體實施例中，該癌症既非BRCA1 也非BRCA2 驅動的癌症。
於一具體實施例中，本發明涉及用於治療或改善一人類個體中的細胞增殖失調之方法，包含對一有此需要的個體施用一治療有效量的本發明之化合物或一由如本文所公開之本發明的化合物製備的製劑。於某些具體實施例中，該人類個體攜帶一BRCA 突變。於其他具體實施例中，該人類個體攜帶一BRCA2 突變。於另一具體實施例中，該人類個體對於BRCA2 中的突變為同基因型組合的。
於一具體實施例中，本發明涉及用於治療或改善人類個體中的細胞增殖失調之方法，包含對一有此需要的個體施用一治療有效量的本發明之化合物或一由本發明之一化合物製備的製劑。於某些具體實施例中，該人類個體攜帶一BRCA 突變。於其他具體實施例中，該人類個體攜帶一BRCA2 突變。於另一具體實施例中，該人類個體對於BRCA2 中的突變為同基因型組合的。
於一具體實施例中，該BRCA2 突變為BRCA2 基因的取代、有害的截短、剪接、插入，或缺失。於某些具體實施例中，該BRCA2 突變為一功能喪失突變。
於一具體實施例中，BRCA2 突變以以下一種或多種編碼變化或突變形式存在：4088insA、c.68-80insT、c.793+34T＞G、999del5、6503delTT、4486delG、2594delC、5382insC、3829delT、Q563X、3438G＞T、1675delA、999del5、8295T4A、9900insA、5579insA、7647delTG、7253delAA、9303ins31、3034del4bp、5910C3G、6676insTA、6085G＞T、8765delAG、3398delAAAAG、1499insA、7525_7526insT、6174delT、c.289G＞T、c.2950G＞T、c.7963C＞T、c.8878C＞T、IVS6þ1G4A、6503-6504delTT、9132delC、9254del5、c.9254_9258delATCAT、c.3492_3493insT、9475A＞G、c.9026_9030delATCAT、c.3264insT、c.8978_8991del14、c.156_157insAlu、6238ins2del21、10323delCins11、8876delC、8138_8142del5、c.8765_8766delAG、外顯子21–24 del、c.6589delA、4817A＞G、8477delAGA、8984delG、G4X、3783del10、c.5101C＞T、c.5433_5436delGGAA、c.7806−2A＞G、c.5291C＞G、c.3975_3978dupTGCT、IVS16−2A＞G、c.3318C＞A、c.4790C＞A、9326insA and 6174delT、8984delG、1913T＞A、1342C＞A、3199A＞G、1093A＞C、c.3394C＞T、c.7697T＞C、5531delTT、C5507G、6174delT、c.5373_5376 del GTAT、c.373G＞T、S2219X、C1290Y、6633del5、3034delACAA、818delA、外顯子 8-9 del、c.3036_3039delACAA、c.6024_6025_delTA、c.2732_2733insA、c.3870_3873delG、4150G＞T、6027del4、c.5114_5117delTAAA、c.2639_2640delTG、6880 insG、3034 del AAAC、695insT、1528del4、9318del4、S1099X、5802delAATT、8732C＞A、c.2835C＞A、c.7480C＞T、1627A.T、3972delTGAG、7708C.T、7883delTTAA、c.2808_2811delACAA、c.3109C＞T、c.7436_7805del370、c.9097_9098insA、2670delC、3073delT、6696-7delTC、外顯子4–11 dup、4859delA、4265delCT、1342C.A、490 delCT、3337C＞T、5057delTG、g.-1235G＞A、g.-26G＞A、g.681+56C＞T、c.865A＞C、c.1114A＞C、c.1365A＞G、c.2229T＞C、c.2971A＞G、c.3396A＞G、c.3516G＞A、c.3807T＞C、c.4415_4418delAGAA、c.5529A＞C、c.6033_6034insGT、c.7242A＞G、g.7435+53C＞T、g.7806−14T＞C、g.8755−66T＞C、c.4415-4418delAGAA、c.6033insGT、c.5576_5579delTTAA、c.9485−1G＞A、4265delCT、4859delA、6775G＞T、p.Glu2183X、c.2699_2704delTAAATG、4706delAAAG、R2336P、IVS2+1G＞A、8765delAG、999 del 5、1537 del4、5909 insA、c.211dupA、c.3381delT/3609delT、c.7110delA/7338delA、c.7235insG/7463insG、c.2826_2829del、c.6447_6448dup、c.5771_5774del，及/或5999del4。參閱Karami, F.等人，BioMed Res. Int’l . 2013年,2013 , 文章編號：928562，出於所有目的，透過引用將其全部內容合併於此。
於一具體實施例中，BRCA2 突變以以下一種或多種編碼變化或突變形式存在：在外顯子20的c.8537_8538del AG、c.8537_8538del AG突變 ，在外顯子7的c.859G＞C、c. 859G＞C突變，在外顯子11的c.4614T＞C、p.Ser1538Ser同義突變、c.5946delT、p.S1982fs、c.6819DelinsGT、c.6592G＞T、c.3847_3848delGT、c.6821G＞T，或c.6821G＞T突變。
於一具體實施例中，本發明之化合物證明，相對於親本細胞株，係對一BRCA2 無效細胞株敏感。於一具體實施例中，該BRCA2 無效細胞株的敏感性比BRCA2 野生型細胞株高至少200倍。於其他具體實施例中，該靈敏度至少高二十倍。於某些具體實施例中，該靈敏度高至少200倍。於其他具體實施例中，該靈敏度高至少2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200，或400倍。
於一具體實施例中，本發明涉及用於治療一個體中的癌症之方法，包含對該個體施用一治療有效量的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物，其中該個體具有一PALB2 突變及/或一BRCA2 突變。於一具體實施例中，該個體具有一PALB2 突變。於一具體實施例中，該個體具有一BRCA2 突變。於一具體實施例中，該個體具有一PALB2 突變以及一BRCA2 突變。於一具體實施例中，該個體在同源重組途徑中具有一種或多種其他基因突變。
於另一具體實施例中，透過該方法治療或改善的癌症包含在PALB2 基因中具有缺陷的癌細胞。於另一具體實施例中，該癌細胞缺乏PALB2 。於另一具體實施例中，該癌細胞對於PALB2 中的突變為同基因型組合的。於另一具體實施例中，該癌細胞對於PALB2 中的突變為異基因型組合的。
於一具體實施例中，相對於PALB2 充足或PALB2 野生型細胞，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物或本發明之化合物在缺乏PALB2 或PALB2 敲除的細胞中誘導更多的凋亡細胞死亡。於一具體實施例中，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物或本發明之化合物對PALB2 缺陷型或PALB2 敲除細胞的選擇性毒性高於PALB2 充足或PALB2 野生型細胞。於其他具體實施例中，相較於PALB2 充足或PALB2 野生型細胞，PALB2 缺陷或PALB2 敲除細胞對化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物或本發明化合物表現出更高的敏感性。
於某些具體實施例中，透過本文公開的任何一種方法治療或減輕的癌症的特徵在於PALB2 基因中的一種或多種突變。改變PALB2 蛋白表現或活性的突變可能導致細胞中遺傳改變的積累，並可能導致個體罹患癌症。 此類突變於本文中稱為「疾病相關突變」。於某些具體實施例中，該癌症的特徵在於PALB2 基因中的一種或多種突變。
於某些具體實施例中，透過本文公開之任何一種方法治療或改善的癌症的特徵在於PALB2 中的一種或多種與疾病相關的突變。
於一具體實施例中，透過本文公開的任何一種方法治療或改善的癌症為PALB2 突變或類PALB2 突變的癌症。於某些具體實施例中，該PALB2 突變或類PALB2 突變的癌症為一PALB2 突變的癌症。於其他具體實施例中，該PALB2 突變或類PALB2 突變的癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌，或前列腺癌。於一具體實施例中，該PALB2 突變或類PALB2 突變的癌症為乳癌或前列腺癌。於一具體實施例中，透過本文公開的任何一種方法治療或改善的癌症為PALB2 突變的癌症(PALB2 突變型癌症)。於其他具體實施例中，該PALB2 突變的癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌，或前列腺癌。於其他具體實施例中，該PALB2 突變的癌症為乳癌、卵巢癌，或胰臟癌。於一具體實施例中，該PALB2 突變的癌症為乳癌或前列腺癌。
於一具體實施例中，該PALB2 突變為該PALB2 基因的一功能喪失突變。於一具體實施例中，該PALB2 突變引起PALB2 基因喪失其功能。於一具體實施例中，該PALB2 突變為PALB2 基因的取代、有害的截短、剪接、插入，或缺失。於某些具體實施例中，該PALB2 突變為一單等位基因功能喪失突變。於其他具體實施例中，該PALB2 突變為一雙等位基因功能喪失突變。
於一具體實施例中，本發明涉及一種用於治療或改善一人類個體中的細胞增殖失調之方法，包含對一有此需要的個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由如本文所公開之本發明的化合物製備的製劑。於某些具體實施例中，該人類個體攜帶一PALB2 突變。於另一具體實施例中，該人類個體對於PALB2 中的突變為同基因型組合的。
於某些具體實施例中，透過本文公開之任何一種方法治療或改善的癌症為PALB2 驅動的癌症。
於一具體實施例中，本發明涉及一種用於治療或改善一人類個體中的細胞增殖失調之方法，包含對一有此需要的個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之一化合物製備的製劑。於某些具體實施例中，該人類個體攜帶一PALB2 突變。於另一具體實施例中，該人類個體對於PALB2 中的突變為同基因型組合的。
於一具體實施例中，PALB2 突變以以下一種或多種編碼變化存在：c.48G＞A、c.72del、c.156del、c.172_175del、c.196C＞T、c.229del、c.451C＞T、c.509_510del、c.757_758del、c.886del、c.956_962del、c.1027C＞T、c.1037_1041del、c.1108C＞T、c.1240C＞T、c.1314del、c.1431del、c.1571C＞G、c.1591_1600del、c.1592del、c.1653T＞A、c.2074C＞T、c.2167_2168del、c.2257C＞T、c.2323C＞T、c.2386G＞T、c.2515−1G＞T、c.2521del、c.2686dup、c.2718G＞A、c.2787_2788del、c.2834+1G＞T、c.2835−1G＞C、c.2888del、c.2919_2920del、c.2982dup、c.3022del、c.3113G＞A、c.3116del、c.3201+1G＞C、c.3323del、c.3423_3426del、c.3426dup、c.3456dup、c.3497_3498del、c.3504_3505del、c.3549C＞A、c.3549C＞G、del5340bp，或c.3362del。參閱Antoniou, A. C.等人，N. Engl. J. Med. 2014年,371 , 497-506，其出於所有目的透過引用整體併入本文。
於一具體實施例中，本發明涉及用於治療一個體的癌症之方法，包含 a) 確定該個體是否攜帶BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 突變，且 b) 對該個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。於一具體實施例中，治療一個體的癌症之方法包含 a) 確定該個體是否攜帶一BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 突變，且 b) 如果該個體具有BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 突變，則對該個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。於一具體實施例中，治療一個體的癌症之方法包含 a) 確定該個體是否攜帶BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 突變，且 b) 如果該個體具有BRCA2 或PALB2 突變，則對該個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。於一具體實施例中，治療一個體的癌症之方法包含 a) 確定該個體是否攜帶BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 突變，且 b) 如果該個體具有BRCA2 突變，則對該個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。於一具體實施例中，治療一個體的癌症之方法包含 a) 確定該個體是否攜帶BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 突變，且 b) 如果該個體具有PALB2 突變，則對該個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。
於一具體實施例中，本發明涉及用於治療一個體的癌症之方法，包含 a) 確定該個體是否在BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 基因中攜帶一疾病相關突變，且 b) 對該個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。於一具體實施例中，治療一個體的癌症之方法包含 a) 確定該個體是否在BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 基因中攜帶一疾病相關突變，且 b) 如果該個體在BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 基因中具有一與疾病相關的突變，則對該個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。於一具體實施例中，治療一個體的癌症之方法包含 a) 確定該個體是否在BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 基因中攜帶一疾病相關突變，且 b) 如果該個體在BRCA2 或PALB2 基因中具有疾病相關的突變，則對該個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。於一具體實施例中，治療一個體的癌症之方法包含 a) 確定該個體是否在BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 基因中攜帶一疾病相關突變，且 b) 如果該個體在BRCA2 基因中具有疾病相關的突變，則對該個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。於一具體實施例中，治療一個體的癌症之方法包含 a) 確定該個體是否在BRCA1 、BRCA2 ，或PALB2 基因中攜帶一疾病相關突變，且 b) 如果該個體在PALB2 基因中攜帶一疾病相關突變，則對該個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。於另一具體實施例中，該癌細胞缺乏BRCA1 及/或BRCA2 。於另一具體實施例中，該癌細胞對於BRCA1 及/或BRCA2 中的突變為同基因型組合的。於另一具體實施例中，該癌細胞對於BRCA1 及/或BRCA2 中的突變為異基因型組合的。於某些具體實施例中，該癌細胞缺乏生殖細胞BRCA1 及/或BRCA2 。於另一具體實施例中，癌細胞缺乏體細胞BRCA1 及/或BRCA2 。
此外，本發明涉及用於治療癌症、癌細胞、腫瘤，或腫瘤細胞之方法，該方法包括施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。本發明亦涉及用於治療癌症、癌細胞、腫瘤，或腫瘤細胞之方法，該方法包括對一有此需要的個體施用一治療有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。可透過本發明之方法治療的癌症之非限制性實例包括以下癌症或癌細胞：大腸、乳房、卵巢、子宮頸、肺、肝臟、胰腺、淋巴結、結腸、直腸、前列腺、腦、頭和頸、皮膚、腎臟、骨肉瘤、骨骼(例如，Ewing氏肉瘤)、血液及心臟(例如，白血病、淋巴瘤、癌)、子宮、胃腸道惡性腫瘤，以及喉與口腔癌。可透過本發明之方法治療的腫瘤的非限制性實例包括以下的腫瘤及腫瘤細胞：大腸、乳房、卵巢、子宮頸、肺、肝臟、胰腺、淋巴結、結腸、直腸、前列腺、腦、頭和頸、皮膚、腎臟、骨肉瘤、骨骼(例如，Ewing氏肉瘤)、血液及心臟(例如，白血病、淋巴瘤、癌)、子宮、胃腸道惡性腫瘤，以及喉與口腔癌。
本發明亦提供降低Pol I轉錄之方法，該方法包含將本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑施用於一有此需要的個體。於某些具體實施例中，在周邊血單核細胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMC)中抑制Pol I轉錄。於其他具體實施例中，可在靜脈注射輸注後一小時在PBMC中觀察到Pol I轉錄的抑制，該劑量包含一有效量的本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑。
於一具體實施例中，在輸注後1小時，PBMC中Pol I轉錄的抑制處於約15%或更高抑制的平均程度。於另一具體實施例中，在輸注後1小時，PBMC中的Pol I轉錄的平均程度為約5%或更高抑制，約10%或更高抑制，約15%或更高抑制，約20%或更高抑制， 約25%或更高抑制，約30%或更高抑制，約35%或更高抑制，約40%或更高抑制，約45%或更高抑制，約50%或更高抑制，約55%或更高抑制，約65 %或更高抑制，或約70%或更高抑制。
於本文公開的本發明方法之一具體實施例中，可在磁活化細胞分選(magnetic-activated cell sorting，MACS)系統中分選的腫瘤細胞中觀察到Pol I轉錄的抑制。
如本文所用，可使用本領域技術人員已知的各種方法中的任何一種來施用或進行。本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑可以例如以下之法施用：皮下、靜脈內、腸胃外、腹膜內、皮內、肌肉內、局部、腸內(例如，口服)、直腸、鼻、頰、舌下、陰道，透過吸入噴霧，透過藥物幫浦，或透過植入的儲庫以含有常規無毒、生理上可接受的載體或載劑的劑型。包含本發明化合物的製劑或組合物可例如皮下、靜脈內、腸胃外、腹膜內、皮內、肌內、局部、腸內(例如，口服)、直腸、鼻、頰、舌下、陰道，透過吸入噴霧劑，透過藥物幫浦，或透過植入的貯存器以含有常規無毒、生理上可接受的載體或載劑的劑型。於一具體實施例中，本發明之組合物於靜脈內施用。
此外，可將本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑施用於需要治療的局部區域。例如，可將由本發明化合物製備的製劑施用於需要治療的局部區域。例如，可透過以下方式局部施用，但不限於，在手術期間局部輸液、局部施用、經皮貼劑、透過注射、透過導管、透過栓劑，或透過植入(植入物可選擇地為多孔、無孔，或凝膠狀材料)包括膜，例如，矽膠膜或纖維。
用於施用於一個體的本發明化合物的製劑(例如，糖漿劑、酏劑、膠囊劑、片劑、泡沫劑、乳劑、凝膠劑等)將部分取決於其給藥途徑。例如，針對黏膜(例如，口腔黏膜、直腸、腸黏膜、支氣管黏膜)給藥，可使用滴鼻劑、氣霧劑、吸入劑、噴霧器、滴眼劑或栓劑。本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑亦可用於包被生物可植入材料，以增強神經突向外生長、神經存活或，或與植入物表面的細胞相互作用。可將本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑與其他生物活性劑例如抗癌劑、鎮痛藥、抗炎劑、麻醉藥，以及其他可控制一種或多種症狀或以細胞增殖為特徵的疾病或病症的病因的藥劑一起施用。
於一具體實施例中，如本文所公開的，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑可與一種或多種治療活性劑組合施用。於一具體實施例中，該一種或多種治療活性劑為抗癌劑。於某些具體實施例中，該一種或多種具有治療活性的抗癌劑包括，但不限於，紫杉醇、長春鹼、長春新鹼、依托泊苷、阿黴素、赫塞普汀、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、他莫昔芬、氟維司群、阿那唑、依托洛來唑、依西美酯、法倔唑、環磷醯胺、泰索帝、美法崙、苯丁酸氮芥、甲氯乙胺、苯丁酸氮芥、苯丙胺酸、芥末、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡馬斯汀(BCNU)、洛莫斯汀(CCNU)、鏈脲佐菌素、白消安、硫替泰、順鉑、卡鉑、放線菌素(放線菌素D)、阿黴素(阿黴素)、柔紅黴素、伊達比星、米托蒽醌、普拉黴素、絲裂黴素C、博來黴素，或其組合等。於另一具體實施例中，該一種或多種治療活性抗癌劑包括，但不限於，聚(DP-核糖)聚合酶(poly (DP-ribose)polymerase，PARP)抑制劑。合適的PARP抑制劑包括，但不限於，4-(3-(1-(環丙烷羰基)哌嗪-4-羰基)-4-氟芐基)酞嗪-1(2H)-酮 (奧拉帕尼，AZD2281，Ku-0059436)、2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯並咪唑-4-羧醯胺(維利帕尼，ABT-888)、(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶並[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(他拉唑帕尼，BMN 673)、4-碘-3-硝基苯甲醯胺(因利帕尼，BSI-201)、8-氟-5-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-氮雜並[5,4,3-cd]吲哚-1(6H)-酮磷酸(瑞卡帕尼，AG -014699，PF-01367338)、2-[4-[(二甲基胺基)甲基]苯基] -5,6-二氫咪唑並[4,5,1-jk ][1,4]苯並二氮雜-7-7(4H)-酮(AG14361)、3-胺基苯甲醯胺(ION -1001)、 2-(2-氟-4-((S)-吡咯烷-2-基)苯基)-3H-苯並[d]咪唑-4-羧醯胺(A-966492)、N-(5,6-二氫-6-氧代-2-菲啶基)-2-乙醯胺鹽酸鹽(PJ34，PJ34 HCl)、MK-4827、3,4-二氫-4-氧代-3,4-二氫-4-氧代-N-[(1S)-1-苯乙基] -2-喹唑啉丙醯胺(ME0328)、5-(2-氧代-2-苯基乙氧基)-1(2H)-異喹啉酮(UPF-1069)、4-[4-氟-3-[(4-甲氧基-1-哌啶基)羰基]苯基]甲基]-1(2H)-酞嗪酮(AZD 2461)、5-((3-氯苯基)胺基)苯並[c][2,6]萘啶-8-羧酸等。於另一具體實施例中，該一種或多種治療活性劑為免疫治療劑。於某些具體實施例中，該一種或多種免疫治療劑包括，但不限於，單株抗體、免疫效應細胞、過繼細胞轉移、免疫毒素、疫苗、細胞激素等。
於一具體實施例中，該一種或多種治療活性劑選自一烷化劑、一抗代謝物、一長春花生物鹼、一紫杉烷、一拓撲異構酶抑制劑、一抗腫瘤抗生素、一酪胺酸激酶抑制劑、一免疫抑制大環內酯、一Akt抑制劑、一HDAC抑制劑、一Hsp90抑制劑、一mTOR抑制劑、一PI3K/mTOR抑制劑、一PI3K抑制劑、一細胞週期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)抑制劑、一檢查點激酶(checkpoint kinase, CHK)抑制劑、一聚(DP-核糖)聚合酶(poly (DP-ribose)polymerase，PARP)抑制劑，或其組合。
於一具體實施例中，該一種或多種治療活性劑為一PI3K抑制劑。於另一具體實施例中，該PI3K抑制劑是依達拉西布(Idelalisib)。
於一具體實施例中，該一種或多種治療活性劑為一PARP抑制劑。於另一具體實施例中，該PARP抑制劑為奧拉帕里布(Olaparib)。
於其他具體實施例中，該一種或多種治療活性劑為一誘導免疫檢查點阻斷，例如，PD-1阻斷劑以及CTLA-4阻斷劑。
於某些具體實施例中，該一種或多種治療活性劑為一破壞程序性死亡1 (Programmed Death-1, PD-1)以及程序性死亡配體-1 (Programmed Death Ligand-1，PD-L1)之間的相互作用的抗體或其抗原結合部分。於一具體實施例中，該一種或多種治療活性劑選自：一抗PD-1抗體、一PD-1拮抗劑、一抗PD-L1抗體、一以PD-1表現為目標的siRNA、一以PD-L1表現為目標的siRNA，以及一PD-1或PD-L1的顯性負突變形式或可溶形式的胜肽、片段。
於一具體實施例中，該一種或多種治療活性劑為一單株抗體。於一具體實施例中，該單株抗體係選自抗PD-1抗體、納武利尤單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、本妥昔單抗(brentuximab, vedotin)，西妥昔單抗(cetuximab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab, ozogamicin)、替伊莫單抗(ibritumomab, tiuxetan)、依匹莫單抗(ipilimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、拖西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、抗B7-H4、抗B7-H1、抗LAG3、BTLA、抗Tim3、抗B7-DC、抗CD160、MR拮抗劑抗體、抗4-1BB、抗OX40、 抗CD27，及/或CD40激動劑抗體。於某些具體實施例中，該一種或多種治療活性劑為一抗PD-1抗體。於其他具體實施例中，該抗PD-1抗體為一人源化抗體。於一具體實施例中，該單株抗體選自由納武利尤單抗(nivolumab)以及帕博利珠單抗(pembrolizumab)所組成之群組。於一具體的具體實施例中，該單株抗體為納武利尤單抗(nivolumab)。
於某些具體實施例中，出於所有目的，透過引用整體併入PCT專利申請公開第WO 2017/087235號中公開的一種或多種治療活性劑。
於另一具體實施例中，如本文所公開的，化合物I的結晶型或一化合物I的醫藥上可接受的鹽類、酯類，及/或溶劑化物可與放射療法組合施用。
此外，施用可包括在合適的期間內對一個體施用多種劑量。在回顧本發明內容後，可根據常規方法確定此類給藥方案。
化合物I或一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物通常以約0.01 mg/kg/劑量至約100 mg/kg/劑量的劑量給藥。或者，該劑量可為約0.1 mg/kg/劑量至約10 mg/kg/劑量；或約1 mg/kg/劑量至10 mg/kg/劑量。可使用延時釋放製劑，或者可按照方便的方式分多次劑量給藥。當使用其他方法(例如，靜脈內給藥)時，以約0.05至約10 mg/kg/小時，或者約0.1至約1 mg/kg/小時的速率向患病組織施用結晶型。當如本文所述靜脈內施用這些結晶型時，容易維持這種速率。通常，局部施用的製劑以約0.5 mg/kg/劑量至約10 mg/kg/劑量範圍的劑量施用。或者，以約1 mg/kg/劑量至約7.5 mg/kg/劑量或甚至約1 mg/kg/劑量至約5 mg/kg/劑量的劑量施用局部製劑。
對於單次劑量，約0.1至約100 mg/kg的範圍為合適的。連續給藥的合適範圍為約0.05至約10 mg/kg。
由於該方法與某些代謝及排泄功能具有良好的相關性，因此也可以每平方米體表面積的毫克數而非體重提供藥物劑量。此外，體表面積可作為成人與兒童以及不同動物物種中藥物劑量的共同標準(Freireich等人，(1966年) Cancer Chemother Rep. 50，219-244)。簡言之，為了將任何給定物種中的mg/kg劑量表示為等效的mg/sq m劑量，請將劑量乘以適當的km係數。於一成人中，100 mg/kg相當於100 mg/kg x 37 kg/sq m = 3700 mg/m2 。
本發明之劑型可以約5 mg至約500 mg的量包含本文公開的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類、酯類，及/或溶劑化物。亦即，本發明之劑型可包含約5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、225 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、275 mg、280 mg、290 mg、300 mg、310 mg、320 mg、325 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、375 mg、380 mg、390 mg、400 mg、410 mg、420 mg、425 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、475 mg、480 mg、490 mg、500 mg，或介於其之間的任何值。於一具體實施例中，這樣的劑量以每日劑量的形式給予患者，不論該劑量為每日一次或每日多次，例如每日兩次、三次，或四次。
於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備之製劑，通常以該個體的每單位身體表面積約1 mg (mg/m2 )的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物至約2,000 mg/m2 或其之間任何值或子範圍的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以約25 mg/m2 至約2,000 mg/m2 或其之間任何值或子範圍的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑可以下列劑量：約25 mg/m2 、約 30 mg/m2 、約 35 mg/m2 、約 40 mg/m2 、約 45 mg/m2 、約 50 mg/m2 、約 55 mg/m2 、約 60 mg/m2 、約 65 mg/m2 、約 70 mg/m2 、約 75 mg/m2 、約 80 mg/m2 、約 85 mg/m2 、約 90 mg/m2 、約 95 mg/m2 、約 100 mg/m2 、約 110 mg/m2 、約 120 mg/m2 、約 125 mg/m2 、約 130 mg/m2 、約 140 mg/m2 、約 150 mg/m2 、約 160 mg/m2 、約 170 mg/m2 、約 175 mg/m2 、約 180 mg/m2 、約 190 mg/m2 、約 200 mg/m2 、約 210 mg/m2 、約 220 mg/m2 、約 225 mg/m2 、約 230 mg/m2 、約 240 mg/m2 、約 250 mg/m2 、約 260 mg/m2 、約 270 mg/m2 、約 275 mg/m2 、約 280 mg/m2 、約 290 mg/m2 、約 300 mg/m2 、約 310 mg/m2 、約 320 mg/m2 、約 325 mg/m2 、約 330 mg/m2 、約 340 mg/m2 、約 350 mg/m2 、約 360 mg/m2 、約 370 mg/m2 、約 375 mg/m2 、約 380 mg/m2 、約 390 mg/m2 、約 400 mg/m2 、約 410 mg/m2 、約 420 mg/m2 、約 425 mg/m2 、約 430 mg/m2 、約 440 mg/m2 、約 450 mg/m2 、約 460 mg/m2 、約 470 mg/m2 、約 475 mg/m2 、約 480 mg/m2 、約 490 mg/m2 、約 500 mg/m2 、約 510 mg/m2 、約 520 mg/m2 、約 525 mg/m2 、約 530 mg/m2 、約 540 mg/m2 、約 550 mg/m2 、約 560 mg/m2 、約 570 mg/m2 、約 575 mg/m2 、約 580 mg/m2 、約 590 mg/m2 、約 600 mg/m2 、約 610 mg/m2 、約 620 mg/m2 、約 625 mg/m2 、約 630 mg/m2 、約 640 mg/m2 、約 650 mg/m2 、約 660 mg/m2 、約 670 mg/m2 、約 675 mg/m2 、約 680 mg/m2 、約 690 mg/m2 、約 700 mg/m2 、約 710 mg/m2 、約 720 mg/m2 、約 725 mg/m2 、約 730 mg/m2 、約 740 mg/m2 、約 750 mg/m2 、約 760 mg/m2 、約 770 mg/m2 、約 775 mg/m2 、約 780 mg/m2 、約 790 mg/m2 、約 800 mg/m2 、約 810 mg/m2 、約 820 mg/m2 、約 825 mg/m2 、約 830 mg/m2 、約 840 mg/m2 、約 850 mg/m2 、約 860 mg/m2 、約 870 mg/m2 、約 875 mg/m2 、約 880 mg/m2 、約 890 mg/m2 、約 900 mg/m2 、約 910 mg/m2 、約 920 mg/m2 、約 925 mg/m2 、約 930 mg/m2 、約 940 mg/m2 、約 950 mg/m2 、約 960 mg/m2 、約 970 mg/m2 、約 975 mg/m2 、約 980 mg/m2 、約 990 mg/m2 、約 1000 mg/m2 ，或介於其之間的任何值的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以約50 mg、約100 mg、約150 mg、約170 mg、約325 mg、約475 mg，或約650 mg的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。於某些具體實施例中，該劑量可根據患者的健康狀況或患者對化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的敏感性而變化。
於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以約300 mg/m2 至約700 mg/m2 或其之間任何值或子範圍的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以約400 mg/m2 至約700 mg/m2 或其之間任何值或子範圍的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以約425 mg/m2 至約675 mg/m2 或其之間任何值或子範圍的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以約450 mg/m2 至約650 mg/m2 或其之間任何值或子範圍的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以約475 mg/m2 的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。
於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明的化合物製備的製劑以約150 mg/m2 至約300 mg/m2 或其之間任何值或子範圍的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明的化合物製備的製劑以約150 mg/m2 至約250 mg/m2 或其之間任何值或子範圍的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明的化合物製備的製劑以約170 mg/m2 的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。
於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑通常以約小於約500 mg/m2 的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。於另一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑通常以約：少於約500 mg/m2 、少於約490 mg/m2 、少於約480 mg/m2 、少於約475 mg/m2 、少於約470 mg/m2 、少於約460 mg/m2 、少於約450 mg/m2 、少於約440 mg/m2 、少於約430 mg/m2 、少於約420 mg/m2 、少於約410 mg/m2 、少於約400 mg/m2 、少於約390 mg/m2 、少於約380 mg/m2 、少於約375 mg/m2 、少於約370 mg/m2 、少於約360 mg/m2 、少於約350 mg/m2 、少於約340 mg/m2 、少於約330 mg/m2 、少於約320 mg/m2 、少於約310 mg/m2 、少於約300 mg/m2 、少於約290 mg/m2 、少於約280 mg/m2 、少於約275 mg/m2 、少於約270 mg/m2 、少於約260 mg/m2 、少於約250 mg/m2 、少於約240 mg/m2 、少於約230 mg/m2 、少於約220 mg/m2 、少於約210 mg/m2 、少於約200 mg/m2 、少於約190 mg/m2 、少於約180 mg/m2 ，或少於約170 mg/m2 ，或介於其之間的任何值的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的劑量施用。
於某些具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑可以下列劑量施用於一癌症患者：少於約750 mg/m2 、少於約700 mg/m2 、少於約600 mg/m2 、少於約500 mg/m2 、少於約475 mg/m2 、少於約400 mg/m2 、少於約325 mg/m2 、少於約300 mg/m2 、少於約200 mg/m2 、少於約170 mg/m2 ，或介於其之間的任何值的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於其他具體實施例中，本發明化合物或由本發明化合物製備的製劑可以小於約170 mg/m2 的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑合物的劑量施用於一癌症患者 ，每三週一次。於一具體實施例中，該癌症患者為一血癌患者。
於某些具體實施例中，可將本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以下列劑量施用於一癌症患者：約50 mg/m2 至約1,550 mg/m2 、約 150 mg/m2 至約1,250 mg/m2 、約 250 mg/m2 至約1,050 mg/m2 、約 350 mg/m2 至約950 mg/m2 、約 375 mg/m2 至約850 mg/m2 、約 425 mg/m2 至約850 mg/m2 、約 450 mg/m2 至約800 mg/m2 ，或約500 mg/m2 至約750 mg/m2 ，或介於其之間的任何值的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。於某些具體實施例中，本發明化合物或由本發明化合物製備的製劑可以小於約750 mg/m2 的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑合物的劑量施用於一癌症患者。 於其他具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑可以本文所述之施用頻率、施用週期或施用方案中的任一種施用於一癌症患者。於一具體實施例中，該治療係針對實性瘤。
於某些具體實施例中，可將本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以大於約50 mg/m2 的劑量施用於一癌症患者，以提供包含部分反應、穩定疾病(無腫瘤生長)，或腫瘤縮小等臨床結果。於某些具體實施例中，可將本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以大於約100 mg/m2 的劑量施用於一癌症患者，以提供包含部分反應、穩定疾病，或腫瘤縮小等臨床結果。於某些具體實施例中，可將本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以大於約150 mg/m2 的劑量施用於一癌症患者，以提供包含部分反應、穩定疾病，或腫瘤縮小等臨床結果。
本發明之劑型可每小時、每日、每週，或每月給藥。本發明之劑型可每日兩次或每日一次給藥。本發明之劑型可與食物一起或不與食物一起施用。
於一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四周一次，或每月一次給藥。於某些具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以包括每週一次給藥的四週治療週期(QWx4)給藥。於某些具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以四週的治療週期給藥，包括每週一次給藥，持續兩週，然後休息兩週(無治療) (QWx2)。於某些具體實施例中，以四週的治療週期給藥，包括每週一次給藥三週，然後是一週的休息期(無治療)。於某些具體實施例中，以三週的治療週期施用本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑，該治療週期包括每週一次施用，持續兩週，然後休息一週。於另一具體實施例中，本發明之化合物或由本發明之化合物製備的製劑以每三週施用一次。於其他具體實施例中，本發明化合物或由本發明化合物製備的製劑透過靜脈內輸注每三週施用一次。
於某些具體實施例中，本文所公開的以化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的治療方案可持續1個週期至20個週期或更長時間。醫師可確定適當的治療時間。
於某些具體實施例中，以本發明化合物的治療產生如PCT專利申請第PCT/US2019/018225號中所公開的PK範圍，出於所有目的，將其公開內容透過引用整體併入本文。
就本文公開的結晶型可採取模擬物或其片段的形式而言，應當理解的是，效力以及因此一有效量的劑量可有變化。然而，本領域技術人員可容易地評估本申請案目前設想的類型的結晶型的效力。
在以細胞增殖為特徵的漸進性疾病或病症的情況下，本申請案的結晶型通常以持續的方式施用。於某些情況下，本文公開的結晶型的施用可在疾病症狀出現之前開始，作為延遲或預防疾病的策略的一部分。於其他情況下，在疾病症狀發作後施用本文公開的結晶型，作為減慢或逆轉疾病過程的策略的一部分及/或改善細胞功能及減輕症狀的策略的一部分。
本領域技術人員理解，劑量範圍將取決於特定的結晶型及其效力。劑量範圍應理解為足以產生所需的作用，其中神經退行性疾病或其他病症以及與之相關的症狀得到改善及/或實現細胞存活，但劑量的作用範圍不大到不會引起難以控制的不良副作用。但是，應當理解的是，任何特定患者的具體劑量程度將取決於多種因素，包括所採用的具體結晶型的活性；具體的劑量取決於所使用的具體結晶型的活性；被治療者的年齡、體重、總體健康狀況、性別以及飲食；施用的時間及途徑；排泄率；先前已使用過的其他藥物；如本領域技術人員所熟知的，以及所治療的特定疾病的嚴重性。在發生任何併發症的情況下，劑量也可由個別醫生進行調整。當根據本申請案使用本文公開的結晶型時，預期不會有不可接受的毒理作用。
本文公開的結晶型的一有效量包括足以產生可測量的生物學反應的量。可改變本申請案的治療性結晶型的活性成分的實際施用劑量程度，以便施用有效地實現對於特定個體及/或應用所需的治療反應的量的活性結晶型。較佳地，施用最小劑量，且在不存在劑量限制性毒性的情況下將劑量逐步增加至最小有效量。治療有效劑量的確定與調節以及何時與如何進行這種調節的評估為本領域普通技術人員已知的。
進一步關於本申請案之方法，較佳的個體為一脊椎動物個體。較佳的脊椎動物為溫血的。較佳的溫血脊椎動物為哺乳動物。儘管應當理解的是，本申請案的原理顯示針對包括在術語「個體」中的所有脊椎動物物種的有效性，但是透過目前公開的方法治療的個體期望為人類。於本文中，脊椎動物應理解為需要治療神經退化性疾病的任何脊椎動物。
如此，本申請案提供對例如人類的哺乳動物以及由於瀕臨滅絕而重要的哺乳動物，例如西伯利亞虎的治療；具有重要經濟意義，例如在農場飼養供人類食用的動物；及/或對人類具有社會重要性的動物，例如寵物、動物園或農場中飼養的動物。這種動物的實例包括但不限於：食肉動物，例如貓及狗；豬，包括豬、肉豬，以及野豬；反芻動物及/或有蹄類動物，例如牛、公牛、綿羊、長頸鹿、鹿、山羊、野牛，以及駱駝；及馬。還提供鳥類的治療，包括那些在動物園中瀕臨滅絕及/或飼養的鳥類及禽類，尤其是家禽，例如禽類，如火雞、雞、鴨、鵝、珠雞等，因為牠們對人類也具有經濟重要性。因此，還提供對牲畜的治療，包括，但不限於，馴養的豬、反芻動物、有蹄類動物、馬(包括賽馬)、家禽等。
以下實施例進一步說明了本發明，但不應解釋為以任何方式限制其範圍。
本文公開之任何一種製劑可用於本文公開之任何一種方法，包括治療癌症。本文公開之化合物I的任何劑量或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物可用於本文公開之任何一種方法，包括治療癌症。本文公開之任何一種給藥方案可用於本文公開之任何一種方法，包括治療癌症。
藥物動力學
於某些具體實施例中，本文所公開之以化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的治療方案可持續1個週期至20個週期或更長時間。一個週期可為一個4週(28天)的治療。一個4週的治療可每週給藥一次，持續3週，然後停藥1週(給藥方案A)。給藥方案A之一實例為在該28天週期的第1、8，以及15天施用化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。一個4週治療可每週一次，持續2週，然後停藥2週(給藥方案B)。醫師可確定適當的治療時間。給藥方案B之一實例為在該28天週期的第1天及第8天施用化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，對於以約25 mg/m2 至約1,000 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物接受靜脈注射輸注的第一劑的人類個體而言，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的Tmax 為約0.25小時至約1.25小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於另一具體實施例中，Tmax 為約0.5小時至約1.0小時，或介於其之間的任何值或子範圍。
於一具體實施例中，對人類個體而言，化合物I的Tmax 為約0.3小時至約2.0小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於某些具體實施例中，Tmax 為約0.4小時至約1.5小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，人類個體以約50 mg/m2 至約650 mg/m2 接受化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，對於以約325 mg/m2 至約650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案A接受靜脈注射輸注的第一劑的人類個體而言，化合物I的Tmax 為約0.4小時至約1.1小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.4小時至約1.1小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.6小時至約0.8小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約1.0小時至約1.4小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約1.1小時至約1.3小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.5小時至約1.1小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.7小時至約0.9小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案A的劑量為約325 mg/m2 、475 mg/m2 ，或650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，對於以約325 mg/m2 至約650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案A接受靜脈注射輸注的第三劑的人類個體而言，化合物I的Tmax 為約0.2小時至約1.2小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.4小時至約1.1小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.4小時至約1.1小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.7小時至約0.9小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.2小時至約1.3小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.9小時至約1.2小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.9小時至約1.1小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案A的劑量為約325 mg/m2 、475 mg/m2 ，或650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，對於以約50 mg/m2 至約475 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案B接受靜脈注射輸注的第一劑的人類個體而言，化合物I的Tmax 為約0.4小時至約1.6小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.4小時至約0.6小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.4小時至約0.8小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.5小時至約0.9小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.7小時至約0.9小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.9小時至約1.1小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約1.0小時至約1.2小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案B的劑量為約50 mg/m2 、100 mg/m2 、150 mg/m2 、200 mg/m2 、250 mg/m2 、325 mg/m2 ，或475 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，對於以約50 mg/m2 至約475 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案B接受靜脈注射輸注的第二劑的人類個體而言，化合物I的Tmax 為約0.1小時至約2.7小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.2小時至約2.0小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.3小時至約1.5小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.4小時至約1.3小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，Tmax 為約0.5小時至約1.2小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案B的劑量為約50 mg/m2 、100 mg/m2 、150 mg/m2 、200 mg/m2 、250 mg/m2 、325 mg/m2 ，或475 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，對於以約25 mg/m2 至約1,000 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物接受靜脈注射輸注的第一劑的人類個體而言，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的平均消除半衰期(T1/2 )為約20小時至約95小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，對於以約25 mg/m2 至約1,000 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物接受靜脈注射輸注的第一劑的人類個體而言，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的平均消除半衰期(T1/2 )為約20小時至約50小時，或介於其之間的任何值或子範圍。
於一具體實施例中，對人類個體而言，化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的平均消除半衰期(T1/2 )為約10小時至約195小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均T1/2 為約20小時至約125小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均T1/2 為約30小時至約130小時，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均T1/2 為約30小時至約100小時，或介於其之間的任何值或子範圍。
於一具體實施例中，對人類個體而言，化合物I的平均Cmax 為約200 ng/mL至約6,000 ng/mL，或兩者之間的任何值或子範圍。於某些具體實施例中，平均Cmax 為約500 ng/mL至約5,000 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，人類個體接受約50 mg/m2 至約650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，對於以約325 mg/m2 至約650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案A接受靜脈注射輸注的第一劑的人類個體而言，化合物I的平均Cmax 約為800 ng/mL至約4,500 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約1,000 ng/mL至約3,500 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約800 ng/mL至約1,500 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約900 ng/mL至約2,600 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約1200 ng/mL至約2300 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約1200 ng/mL至約2200 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約2,000 ng/mL至約4,100 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約2,500 ng/mL至約3,500 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案A的劑量為約325 mg/m2 、475 mg/m2 ，或650 mg/m2 的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，對於以約325 mg/m2 至約650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案A接受靜脈注射輸注的第三劑的人類個體而言，化合物I的平均Cmax 為約500 ng/mL至約6,000 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約1,500 ng/mL至約5,000 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約500 ng/mL至約5,500 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約2,000 ng/mL至約3,000 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約2,500 ng/mL至約6,000 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約3,500 ng/mL至約4,500 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案A的劑量為約325 mg/m2 、475 mg/m2 ，或650 mg/m2 的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，對於以約50 mg/m2 至約475 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案B接受靜脈注射輸注的第一劑的人類個體而言，化合物I的平均Cmax 其約400 ng/mL至約2,800 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約400 ng/mL至約2,500 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約500 ng/mL至約2,100 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約400 ng/mL至約1,100 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約600 ng/mL至約1,600 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約400 ng/mL至約2,100 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約550 ng/mL至約1,300 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約800 ng/mL至約1,300 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約1,400 ng/mL至約2,500 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案B的劑量為約50 mg/m2 、100 mg/m2 、150 mg/m2 、200 mg/m2 、250 mg/m2 、325 mg/m2 ，或475 mg/m2 的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，對於以約50 mg/m2 至約475 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案B接受靜脈注射輸注的第二劑的人類個體而言，化合物I的平均Cmax 為約200 ng/mL至約2,100 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約400 ng/mL至約1,900 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約400 ng/mL至約1,500 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約200 ng/mL至約1,100 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約300 ng/mL至約1,300 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約700 ng/mL至約1,800 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約300 ng/mL至約2,100 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約200 ng/mL至約1,500 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約500 ng/mL至約1,600 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，平均Cmax 為約1,400 ng/mL至約2,000 ng/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案B的劑量為約50 mg/m2 、100 mg/m2 、150 mg/m2 、200 mg/m2 、250 mg/m2 、325 mg/m2 ，或475 mg/m2 的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，對於接受約50 mg/m2 至約1,550 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，在達到穩態暴露(AUCssτ )後，每168小時每個給藥間隔的濃度-時間曲線下面積的未結合化合物I為約2 ng*hr/mL至約300 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，對於接受約150 mg/m2 至約1,050 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，該AUCssτ 為約5 ng*hr/mL至約200 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，對於接受約250 mg/m2 至約950 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，該AUCssτ 為約10 ng*hr/mL至約150 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，對於接受約350 mg/m2 至約850 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，該AUCssτ 為約15 ng*hr/mL至約140 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，對於接受約450 mg/m2 至約750 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，該AUCssτ 為約15 ng*hr/mL至約150 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，對於接受約450 mg/m2 至約750 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，該AUCssτ 為約20 ng*hr/mL至約120 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於某些具體實施例中，該個體接受QWx4週期的給藥方案，給藥方案A或給藥方案B。
於一具體實施例中，對於接受約50 mg/m2 至約1,550 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，該AUCssτ 為約2 ng*hr/mL至約250 ng*hr/mL。於一具體實施例中，對於接受約150 mg/m2 至約1,050 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，該AUCssτ 為約5 ng*hr/mL至約150 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，對於接受約250 mg/m2 至約950 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，該AUCssτ 為約10 ng*hr/mL至約150 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，對於接受約350 mg/m2 至約850 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，該AUCssτ 為約15 ng*hr/mL至約130 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，對於接受約450 mg/m2 至約850 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，該AUCssτ 為約15 ng*hr/mL至約130 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，對於接受約450 mg/m2 至約750 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的個體而言，該AUCssτ 為約20 ng*hr/mL至約120 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於某些具體實施例中，該個體接受QWx2的四週週期給藥方案。
於一具體實施例中，對於接受約50 mg/m2 至約650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的一個體而言，在該人類個體(在血漿中測量)的AUC∞ (濃度-時間曲線下從時間零到無窮大的區域中未結合的化合物I；總暴露)為約2,000 ng*hr/mL至約110,000 ng*hr/mL。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約5,000 ng*hr/mL至約70,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。
於一具體實施例中，在以約325 mg/m2 至約650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案A接受靜脈注射輸注的第一劑的人類個體中，該AUC∞ 為約10,000 ng*hr/mL至約80,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約24,000 ng*hr/mL至約77,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約25,000 ng*hr/mL至約75,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約15,000 ng*hr/mL至約75,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約24,000 ng*hr/mL至約34,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約28,000 ng*hr/mL至約31,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約10,000 ng*hr/mL至約52,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約11,000 ng*hr/mL至約52,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約30,000 ng*hr/mL至約40,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約38,000 ng*hr/mL至約77,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約50,000 ng*hr/mL至約65,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案A的劑量為約325 mg/m2 、475 mg/m2 ，或650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，在以約325 mg/m2 至約650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案A接受靜脈注射輸注的第三劑的人類個體中，該AUC∞ 為約12,000 ng*hr/mL至約101,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約15,000 ng*hr/mL至約90,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約12,000 ng*hr/mL至約55,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約20,000 ng*hr/mL至約45,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約24,000 ng*hr/mL至約101,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約45,000 ng*hr/mL至約75,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案A的劑量為約325 mg/m2 、475 mg/m2 ，或650 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，在以約50 mg/m2 至約475 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案B接受靜脈注射輸注的第一劑的人類個體中，該AUC∞ 為約5,00 ng*hr/mL至約54,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約5,500 ng*hr/mL至約45,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約5,500 ng*hr/mL至約7,500 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約10,000 ng*hr/mL至約30,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約15,000 ng*hr/mL至約25,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約7,000 ng*hr/mL至約25,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約18,000 ng*hr/mL至約24,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約13,500 ng*hr/mL至約33,500 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約19,000 ng*hr/mL至約53,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約30,000 ng*hr/mL至約40,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案B的劑量為約50 mg/m2 、100 mg/m2 、150 mg/m2 、200 mg/m2 、250 mg/m2 、325 mg/m2 ，或475 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽及/或溶劑化物。
於一具體實施例中，在以約50 mg/m2 至約475 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以給藥方案B接受靜脈注射輸注的第二劑的人類個體中，該AUC∞ 為約1,000 ng*hr/mL至約53,500 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約2,500 ng*hr/mL至約53,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約8,500 ng*hr/mL至約53,500 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約8,500 ng*hr/mL至約10,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約15,000 ng*hr/mL至約30,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約15,000 ng*hr/mL至約25,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約6,000 ng*hr/mL至約27,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約10,000 ng*hr/mL至約20,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約24,000 ng*hr/mL至約32,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約19,000 ng*hr/mL至約39,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約25,000 ng*hr/mL至約35,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約19,000 ng*hr/mL至約53,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，該AUC∞ 為約30,000 ng*hr/mL至約40,000 ng*hr/mL，或介於其之間的任何值或子範圍。於一具體實施例中，給藥方案B的劑量為約50 mg/m2 、100 mg/m2 、150 mg/m2 、200 mg/m2 、250 mg/m2 、325 mg/m2 ，或475 mg/m2 的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽及/或溶劑化物。
實施例
實施例1：化合物I之合成
Figure 02_image015
對一5公升反應器中加入乙基2-(4-甲基-1,4-二氮平-1-基)-5-氧代-5H-苯並[4,5]噻唑並[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸鹽(101 g，參閱PCT專利申請第WO 2009/046383號進行合成)以及乙腈(2 L)。對該混合物中加入28-30% NH3 (水溶液)(1950 ml)，然後在冷凝器溫度為-13o C的情況下加熱至60o C (釋放出大量NH3 氣體)。將該混合物攪拌4天，並加入額外的28-30%的NH3 (水溶液)(400 ml)。將混合物攪拌2天，並加入額外的28-30%的NH3 (水溶液)(200 ml)。將混合物攪拌1天，並加入額外的28-30%的NH3 (水溶液)(100 ml)。攪拌10天後，沉澱出大量固體。將該混合物冷卻至室溫，並攪拌1天。過濾該混合物，以得到92 g粗化合物1，產率為53.8%，純度為94.66%，乾燥失重(loss on drying，LOD)為42.1%。
對一2公升反應器中加入38 g粗化合物1以及800 ml乙腈。將所得之混合物加熱至60o C，然後加入800 ml 28-30%的NH3 (水溶液)。將該混合物攪拌3小時，於50-60o C下過濾，並以350 ml乙腈洗滌。將濕過濾餅於40o C下乾燥整夜，得到34.8 g化合物1 (2-(4-甲基-1,4-二氮平-1-基)-5-氧代-5H-苯並[4,5]噻唑並[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧醯胺，產率為92%，純度為98.0%，LOD為2.30%。MS：m/z 408.136 [M+H]+ 。
生物分析及實施例
實施例2. 細胞活性評估與細胞增殖評估
透過Alamar Blue測定各種癌細胞株中的代謝活性以評估化合物I對細胞活性的影響。表1所示為化合物I在多種癌細胞株中表現出廣泛的抗增殖活性，而在正常細胞中的活性卻明顯較低。
表1. 細胞活性測定中的化合物I的EC50
細胞株 癌症類型 EC50 (nM) 細胞株 癌症類型 EC50 (nM)
EOL-1 白血病 3 SK-MEL-24 黑色素瘤 147
SR 白血病 5 HCT-116 大腸癌 164
MOLT-3 白血病 6 NK92mi 淋巴瘤 165
MV 4;11 白血病 12 MDA-MB-468 乳癌 171
SEM 白血病 18 NCI-H2170 肺癌 194
A7 黑色素瘤 23 U2OS 骨肉瘤 281
NCI-H460 肺癌 38 BT-20 乳癌 335
THP-1 白血病 47 MCF 7 乳癌 347
NCI-H1299 肺癌 55 SUM 190PT IBC * 583
A375 黑色素瘤 58 BxPC-3 胰臟癌 664
Jurkat 白血病 64 HT-29 大腸癌 741
Ramos 淋巴瘤 66 SUM 149PT IBC* 751
RPMI-8226 骨髓癌 68 PC-3 前列腺癌 1,100
NCI-H520 肺癌 70 SK-MES-1 肺癌 1,260
MIA PaCa-2 胰臟癌 74 Hs 578.T 乳癌 1,647
SK-OV-3 卵巢癌 78 UACC-812 乳癌 1,830
HL60 白血病 83 MDA-MB-361 乳癌 2,100
MDA-MB-231 乳癌 83 T47D 乳癌 2,337
BT-474 乳癌 86 MDA-MB-175-VII 乳癌 2,780
COLO-205 大腸癌 96 A549 肺癌 4,900
K562 白血病 104 Saos-2 骨肉瘤 5,000
Hs 605.T 乳癌 116 PANC-1 胰臟癌 5,000
ZR-75-1 乳癌 123 LNCaP 前列腺癌 5,500
Raji 淋巴瘤 133 CCD-1058Sk 正常 4,710
SKBr3 乳癌 134 CCD-1094Sk 正常 4,810
MDA-MB-453 乳癌 140 CCD-1068Sk 正常 5,070
Daudi 淋巴瘤 142 BJ-hTERT 正常 5,174
HL60/MX2 白血病 147 CCD-1096Sk 正常 5,260
* IBC =導管浸潤性乳房癌(發炎)
實施例3. 人類的藥物動力學(Pharmacokinetic，PK)研究
在患有轉移性、復發性、局部性、晚期，或不可切除的實性惡性腫瘤的成年患者(組織學及/或細胞學證實為實性惡性腫瘤的患者)中進行藥物動力學研究與劑量遞增研究，其接受先前的抗癌治療直到疾病惡化，在化合物I的10種不同劑量下。第1-7組在一個4週週期的第1及8天分別以50、100、150、200、250、325，以及475 mg/m2 (凍乾製劑)靜脈內給藥。第8-10組在一個4週週期的第1、8，以及15天分別以325、475，以及650 mg/m2 (凍乾製劑)靜脈內給藥。在上述天數內，每位患者於1個小時內透過靜脈輸注接受每種劑量。
凍乾製劑：
將2公升WFI倒入一Schott瓶中，並以N2 脫氣30分鐘，直到溶解氧含量 ≤ 1 ppm (溶解氧計及探針；Mettler Toledo公司)。透過將150 g ± 1.0 g甘露醇以及1000 mL脫氣的WFI加入2 L裝有磁力攪拌器的配衡Schott瓶中並包裹在鋁箔中，製得10%甘露醇溶液。對該含有甘露醇的Schott瓶中加入15 mL的2M HCl，並攪拌約10分鐘。在攪拌下向所得溶液中噴射氮氣，直至溶解氧含量 ≤ 1 ppm (約30分鐘)。以N2 吹掃含有甘露醇以及HCl的Schott瓶的頂部空間3分鐘，然後將瓶密封。
稱重45.335 g的化合物I (游離鹼)，然後於Big Neat與CTS機櫃中，在磁力不斷攪拌下，將其加入2 L裝有甘露醇以及HCl溶液的Schott瓶中。攪拌約55分鐘後，一旦加入化合物I，就觀察到懸浮液。加入約30 mL的2M HCl並攪拌約25分鐘，但是懸浮液持續存在。加入約5 mL的2M HCl並攪拌約15分鐘，然後加入約100 mL的脫氣的WFI並攪拌約5分鐘以提供澄清的溶液。一旦獲得澄清溶液，就在攪拌下向溶液噴射氮氣，直至溶解氧含量 ≤ 1 ppm (約40分鐘)。
測量化合物I溶液(在Schott瓶中)的pH值，然後使用2M HCl以及2M NaOH溶液逐步地將pH調節至pH 4.5 ± 0.1。每次添加HCl或NaOH溶液後，將溶液攪拌幾分鐘，然後驗證pH值。將調節過pH的化合物I溶液轉移至一1000 mL容量瓶以及一500mL容量瓶中，並以脫氣的WFI將容量瓶填充至刻度。將稀釋的溶液轉移回原來的2L Schott瓶中，並在攪拌的同時噴射N2 ，直到溶解氧含量 ≤ 1 ppm (約30分鐘)。以N2 吹掃Schott瓶的頂部空間3分鐘，然後將瓶密封。
最終溶液(pH值已調整並稀釋)於Big Neat與CTS機櫃中進行過濾(過濾鏈包括連續的1個0.45 µm PVDF膜過濾器以及2個0.22 µm PVDF膜過濾器；蠕動過濾幫浦)，並將裝有過濾液的瓶子密封(蠕動幫浦過濾步驟不在氮氣下進行)。將過濾後的溶液以幫浦打入(Watson Marlow Flexicon PF6-B幫浦；100 RPM)至30 mL Schott透明玻璃瓶中(每個5.0 mL過濾後的溶液)。以20 mm Freeze Dry Stopper Flurotec (West Pharma公司)將玻璃小瓶部分塞住，一次將一個小瓶塞入通風櫥內，並以消毒器具將其放在冷凍乾燥機托盤上。將冷凍乾燥器托盤轉移到冷凍乾燥室中，並放置小瓶探針。使用實施例2的表3的凍乾循環進行凍乾。凍乾週期結束後，將小瓶重新裝滿N2 ，然後將塞子原位放置，一旦從冷凍乾燥機中取出，在通風櫥中以異丙醇擦拭、調和、然後壓接。
將該些凍乾製劑在無菌水或類似的生物學可接受的液體中以5%葡萄糖重構，以進行靜脈注射輸注。
收集血漿：
對於第1-7組的患者，通常在輸注前第1天(t = -1小時)、輸注期間約30分鐘(t = -0.5小時)、輸注後立即(t = 0小時)、輸注後30分鐘、輸注後1小時、輸注後2小時、輸注後4小時、輸注後6小時、輸注後約24小時、輸注後48小時，以及輸注後72小時採集血液樣品。於第8天，通常在輸注前(t = -1小時) 、輸注期間約30分鐘(t = -0.5小時) 、輸注後立即(t = 0小時) 、輸注後30分鐘、輸注後1小時、輸注後2小時、輸注後4小時、輸注後6小時、輸注後約24小時，以及輸注後168小時(第15天)採集血液樣品。
對於第8-10組的患者，通常在輸注前第1天(t = -1小時)、輸注期間約30分鐘(t = -0.5小時)、輸注後立即(t = 0小時)、輸注後30分鐘、輸注後1小時、輸注後2小時、輸注後4小時、輸注後6小時、輸注後約24小時、輸注後48小時，以及輸注後72小時採集血液樣品。於第8天，通常在輸注前(t = -1小時)收集血液樣品。於第15天，通常在輸注前(t = -1小時)、輸注期間約30分鐘(t = -0.5小時)、輸注後立即(t = 0小時)、輸注後30分鐘、輸注後1小時、輸注後2小時、輸注後4小時、輸注後6小時、輸注後約24小時，以及輸注後168小時(第22天) 採集血液樣品。
透過液相色層分析串聯質譜分析(LC/MS/MS)分析患者血漿中化合物I的含量。驗證方法的實驗步驟總結如下。表2A-2J所示為對於第1-7組的第一劑量與第二劑量之後以及對於第8-10組的第一劑量與第三劑量之後的藥物動力學參數。於表2A-2J中：SD = 標準偏差； Cmax = 最大觀察濃度； D = 劑量； Tmax = 達到最大觀察濃度的時間；T1/2 = 消除半衰期；Vd = 分配量；CL = 藥物清除率；AUC∞ = 從時間零到無窮大的濃度-時間曲線下的面積(總曝光量)。
表2A. 於第1天(n = 4)及第8天(n = 3)分別以50 mg/m2 的劑量給藥後，平均化合物I血漿PK參數的匯總[第1組]
  第1天劑量 第8天劑量
平均 SD 平均 SD
Cmax ( ng/mL) 728 291 642 385
Cmax /D ( ng/mL/mg) 8.14 3.14 7.23 4.98
Tmax (hr) 0.758 0.298 1.01 0.861
T1/2 (hr) 60.1 50.5 42.6 22.2
Vd (L) 866 339 752 271
CL (L/hr) 15.9 9.40 16.5 12.6
AUC∞ ( ng*hr/mL) 16300 24000 9120 7630
AUC∞ /D ( ng*hr/mL/mg) 170 242 94.9 75.6
表2B. 於第1天及第8天分別以100 mg/m2 的劑量給藥後，平均化合物I血漿PK參數的匯總[第2組]
  第1天劑量 第8天劑量
n 平均 SD n 平均 SD
Cmax ( ng/mL) 4 1090 434 3 804 489
Cmax /D ( ng/mL/mg) 4 5.94 2.91 3 3.97 2.43
Tmax (hr) 4 0.508 0.0167 3 0.700 0.346
T1/2 (hr) 3 37.3 8.30 3 60.4 9.13
Vd (L) 3 1400 59.0 3 1850 161
CL (L/hr) 3 9740 16800 3 6560 11300
AUC∞ ( ng*hr/mL) 3 6650 803 3 9160 393
AUC∞ /D ( ng*hr/mL/mg) 3 38.3 6.83 3 47.4 8.14
表2C. 於第1天(n = 4)及第8天(n = 4)分別以150 mg/m2 的劑量給藥後，平均化合物I血漿PK參數的匯總[第3組]
  第1天劑量 第8天劑量
平均 SD 平均 SD
Cmax ( ng/mL) 1230 807 1270 533
Cmax /D ( ng/mL/mg) 5.43 4.31 5.49 3.01
Tmax (hr) 0.650 0.268 0.646 0.292
T1/2 (hr) 48.1 17.0 59.1 19.8
Vd (L) 900 240 939 116
CL (L/hr) 15.1 9.52 12.2 5.18
AUC∞ ( ng*hr/mL) 20000 9750 21800 6890
AUC∞ /D ( ng*hr/mL/mg) 84.5 41.9 91.1 29.1
表2D. 於第1天(n = 4)及第8天(n = 4)分別以200 mg/m2 的劑量給藥後，平均化合物I血漿PK參數的匯總[第4組]
  第1天劑量 第8天劑量
平均 SD 平均 SD
Cmax ( ng/mL) 8950 15100 1180 878
Cmax /D ( ng/mL/mg) 26.9 46.2 3.27 2.58
Tmax (hr) 0.854 0.431 1.30 1.36
T1/2 (hr) 41.9 7.47 53.5 12.0
Vd (L) 1700 644 2050 733
CL (L/hr) 30.3 15.9 28.2 11.9
AUC∞ ( ng*hr/mL) 15100 7860 16200 10200
AUC∞ /D ( ng*hr/mL/mg) 42.7 25.8 44.5 29.2
表2E. 於第1天(n = 3)及第8天(n = 3)分別以250 mg/m2 的劑量給藥後，平均化合物I血漿PK參數的匯總[第5組]
  第1天劑量 第8天劑量
平均 SD 平均 SD
Cmax ( ng/mL) 1410 818 771 472
Cmax /D ( ng/mL/mg) 3.15 1.53 1.87 1.34
Tmax (hr) 1.19 0.337 1.20 0.262
T1/2 (hr) 47.9 6.45 96.9 15.3
Vd (L) 1450 271 2160 320
CL (L/hr) 20.9 1.46 15.5 0.403
AUC∞ ( ng*hr/mL) 20900 2800 28100 3630
AUC∞ /D ( ng*hr/mL/mg) 48.0 3.46 64.6 1.70
表2F. 於第1天(n = 3)及第8天(n = 3)分別以325 mg/m2 的劑量給藥後，平均化合物I血漿PK參數的匯總[第6組]
  第1天劑量 第8天劑量
平均 SD 平均 SD
Cmax ( ng/mL) 1070 209 1040 497
Cmax /D ( ng/mL/mg) 2.14 0.380 2.09 1.01
Tmax (hr) 1.02 0.0255 0.672 0.298
T1/2 (hr) 66.9 45.2 86.5 13.7
Vd (L) 1930 593 2220 323
CL (L/hr) 23.4 8.38 18.4 6.01
AUC∞ ( ng*hr/mL) 23500 9440 29000 8980
AUC∞ /D ( ng*hr/mL/mg) 46.9 17.5 57.8 16.1
表2G. 於第1天(n = 3)及第8天(n = 3)分別以475 mg/m2 的劑量給藥後，平均化合物I血漿PK參數的匯總[第7組]
  第1天劑量 第8天劑量
平均 SD 平均 SD
Cmax ( ng/mL) 1940 531 1710 221
Cmax /D ( ng/mL/mg) 2.48 1.00 2.15 0.568
Tmax (hr) 0.861 0.314 0.678 0.308
T1/2 (hr) 81.8 41.2 73.8 40.0
Vd (L) 2590 397 2430 654
CL (L/hr) 25.1 10.1 28.9 19.1
AUC∞ ( ng*hr/mL) 36200 16600 35400 16800
AUC∞ /D ( ng*hr/mL/mg) 44.0 16.0 44.1 22.0
表2H. 於第1天、第8天，以及第15天分別以325 mg/m2 的劑量給藥後，平均化合物I血漿PK參數的匯總[第8組]
  第1天劑量 第15天劑量
n 平均 SD n 平均 SD
Cmax ( ng/mL) 4 1140 295 4 21100 38000
Cmax /D ( ng/mL/mg) 4 2.04 0.589 4 35.5 63.2
Tmax (hr) 4 0.767 0.289 4 0.783 0.319
T1/2 (hr) 3 83.4 5.63 NA NA NA
Vd (L) 3 2320 240 NA NA NA
CL (L/hr) 3 19.3 1.48 NA NA NA
AUC∞ ( ng*hr/mL) 3 29100 4440 NA NA NA
AUC∞ /D ( ng*hr/mL/mg) 3 52.1 4.19 NA NA NA
表2I. 於第1天、第8天，以及第15天分別以475 mg/m2 的劑量給藥後，平均化合物I血漿PK參數的匯總[第9組]
  第1天劑量 第15天劑量
n 平均 SD n 平均 SD
Cmax ( ng/mL) 5 1750 801 5 2870 2310
Cmax /D ( ng/mL/mg) 5 2.01 0.876 5 3.34 2.79
Tmax (hr) 5 1.18 0.169 5 0.737 0.492
T1/2 (hr) 5 61.5 15.5 4 59.0 11.2
Vd (L) 5 2320 869 4 2570 1040
CL (L/hr) 5 27.6 12.9 4 31.9 16.0
AUC∞ ( ng*hr/mL) 5 36300 15000 4 32500 19600
AUC∞ /D ( ng*hr/mL/mg) 5 42.7 17.8 4 39.8 24.5
表2J. 於第1天(n = 5)、第8天，以及第15天(n = 5)分別以650 mg/m2 的劑量給藥後，平均化合物I血漿PK參數的匯總[第10組]
  第1天劑量 第15天劑量
平均 SD 平均 SD
Cmax ( ng/mL) 3080 1020 4170 1570
Cmax /D ( ng/mL/mg) 2.61 1.11 3.44 1.34
Tmax (hr) 0.810 0.279 1.05 0.0527
T1/2 (hr) 122 71.9 93.6 78.8
Vd (L) 3700 1710 2620 1100
CL (L/hr) 23500 8470 24900 12400
AUC∞ ( ng*hr/mL) 57500 18700 62200 38200
AUC∞ /D ( ng*hr/mL/mg) 46.5 14.1 48.6 23.8
如表2A-2G所示，從第1天/第8天Q4w方案(第1-7組)的第1天與第8天劑量開始，化合物I通常在兩天內均表現出半對數雙相動力學行為，並伴隨穩定分佈階段，然後是漫長而緩慢的淘汰階段。所有劑量含量均相似。此外，於第1天/第8天/第15天Q4w方案(第8-10組；表2H-2J)的第1天與第15天劑量中也觀察到此點。
從第1天/第8天Q4​​w方案(第1-7組)開始，於第1天給藥後，在所有測試劑量下，化合物I在0.508 ± 0.0167小時至1.19 ± 0.337小時(Tmax )達到最大血漿濃度(標稱值為50 mg/m2 至475 mg/m2 )。Cmax 值的範圍為728 ± 291 ng/mL至1,940 ± 531 ng/mL。劑量為200 mg/m2 時似乎存在異常值，平均Cmax 值為8,950 ± 15,100 ng/mL。於第8天，觀察到的Cmax 從642 ± 385 ng/mL升至1,710 ± 221 ng/mL。第1天與第8天的總暴露量(AUC∞ )從6,650 ± 803 hr*ng/mL至36,200 ± 16,600 ng/mL，且第1天與第8天給藥後分別從9,120 ± 7,630 hr*ng/mL至35,400 ± 16,800 hr*ng/mL。儘管個體間PK存在差異，但在所測試的7種給藥方案中，劑量與暴露之間似乎存在一定的相關性(圖1A-1D)。表觀消除半衰期很長，於第1天給藥後為37.3 ± 8.3小時至81.8 ± 41.2小時，於第8天給藥後為42.6 ± 22.2小時至96.9 ± 15.3小時。兩種劑量之間似乎沒有觀察到明顯的差異。
從第1天/第8天/第15天Q4w方案(第8-10組)開始，於第1天給藥後，觀察到化合物I在0.767 ± 0.289小時至1.18 ± 0.169小時(Tmax )達到最大血漿濃度。Cmax 值範圍為1,140 ± 295 ng/mL至3,080 ± 1,020 ng/mL。於第15天，Cmax 值在2,870 ± 2,310 ng/mL至4,170 ± 1,570 ng/mL的範圍內。劑量為325 mg/m2 時出現異常值，平均Cmax 值為21,100 ± 38,000 ng/mL。第1天與第15天的總暴露量(AUC∞ )從29,100 ± 4,440 hr*ng/mL升高至57,500 ± 18,700 ng/mL，以及第1天與第15天給藥後分別從32,500 ± 19,600 hr*ng/mL升高至62,200 ± 38,200 hr*ng/mL。儘管個體間PK存在差異，但在所測試的3種給藥方案中，劑量與暴露之間似乎存在一定的相關性(圖2A-2D)。表觀消除半衰期很長，於第1天給藥後為61.5 ± 15.5小時至122 ± 71.9小時，於第15天給藥後為59.0 ± 11.2小時至93.6 ± 78.8小時。於第一劑與第三劑之間似乎沒有觀察到明顯的差異。
在該二個給藥方案之間(第1-7組與第8-10組)，由於個體之間的差異較大，因此暴露與消除半衰期之間沒有明顯差異(圖3A-3D)。
於第1-10組中未觀察到劑量毒性(dose level toxicity，DLT)。有5個治療相關的非DLT 3級光敏事件(於第1、5，以及8-10組中)為可逆的，僅次於缺乏光保護措施。認為與化合物I有關的三個嚴重不良事件(serious adverse events，SAEs)(皮膚的光敏性(n = 2)與眼睛的光敏性(n = 1))。與治療相關的AE ≥ 10%為皮膚的光敏性(59%)、眼睛的光敏性(21%)、黏膜炎(15%)、噁心(44%)、手足症候群(23%)、頭痛(10 %)，以及皮疹(10%)。
從該PK研究中，確定第II期研究的第1天/第8天/第15天Q4w方案的適當劑量為475 mg/m2 。
在接受治療的40位患者中，有34位因客觀進行性疾病(n = 29)、疾病的症狀進展(n = 4)，或撤消同意(n = 1)而退出研究。就最佳反應而言，有4例患者(包括3例乳癌)確診了部分反應(2例生殖細胞BRCA2 、1例生殖細胞BRCA2 VUS、生殖細胞PALB2 )以及額外的6例患者，包括2例乳癌(4例生殖細胞BRCA2 、2例體細胞BRCA1 /2)具有穩定的疾病，且 ≥ 4個週期的最佳反應。在實施例3的患者中，接受過先前的PARP抑制劑治療的8位患者在 ≤ 2個週期後都具有早期進展，但只有1位卵巢癌患者與1位轉移性乳癌患者具有BRCA2 突變。
人體血漿樣品測定
如上所述從個體收集的人體血漿樣品中化合物I的濃度。根據5.00至5000 ng/mL的9種標準濃度以及15.0 ng/mL (低)、2500 ng/mL (中)，以及4000 ng/mL (高)的3種QC含量，測量血漿樣品中化合物I的濃度。
LC/MS/MS驗證的測定人體血漿中化合物I  (肝素鈉)之方法
樣品製備
透過以50:50:0.1的ACN:diH2 O:FA (v/v/v)溶解化合物1參考標準品並以超音波處理7分鐘(diH2O = 去離子水)以製備化合物I的兩種參考標準原液。將所得溶液進一步以50:50:0.1的ACN:diH2 O:FA (v/v/v)稀釋到一系列工作儲備溶液(working stock solutions, WSS)中，以加標化合物I校準標準品及QC樣品。主儲備原液於檢測當天新鮮製備，或儲存在標稱2o C至8o C下供以後使用。在穩定時間內使用了主儲備原液。
(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-氧代-5H-7-噻-1,11b-二氮雜-苯並[c]芴-6-羧酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-醯胺) (化合物A)的內標主儲備原液透過將化合物A內標溶於50:50:0.1的ACN:diH2 O:FA (v/v/v)中來製備。該儲備原液在使用前應存儲在標稱2o C至8o C的溫度下。透過證明在每個檢測批次中對化合物I的檢測均不存在干擾，以驗證所存儲的內標儲備原液是否適合使用。在測定當天，將儲備原液進一步以50:50:0.1的ACN:diH2 O:FA (v/v/v)稀釋到工作儲備液中，以加標樣品。
為了製備每個校準標準品以及QC樣品，將10 μL合適的工作儲備溶液添加至PPE管中。將空白的測定基質以500xg 離心1分鐘以去除沉澱物，然後將離心的測定基質倒入新的、適當標記的容器中。將等分試樣的190 μL離心測定基質加入所有試管中並渦旋混合。除空白樣品外，向所有輔助PPE管中添加10 μL摻加量ITS (內部標準品)，並將100 μL適當加標的樣品轉移至輔助PPE管中並渦旋混合。透過添加600 μL ACN使所有蛋白質沉澱，渦旋混合，然後以13700xg 離心5分鐘。將上清液轉移至13x100 mm的一次性玻璃管中，並在空氣或氮氣流下於40o C ± 2o C蒸發至乾燥。透過添加50:50:0.1的ACN:diH2 O:FA (v/v/v)重構乾燥的樣品，渦旋混合1分鐘，超音波處理7分鐘，然後以2440xg 離心5分鐘。將樣品轉移到LC樣品瓶中，以加載到儀器中。
人體血漿測試樣品在室溫下解凍。解凍至室溫後，將樣品以最大速度渦旋混合。將10 μL尖峰ITS的體積添加到PPE管中，並將100 μL的測試樣品添加到適當的PPE管中。測試樣品的蛋白質沉澱、乾燥，以及重構過程與校準樣品及QC樣品相同。對於需要稀釋的測試樣品，將50 μL測試樣品轉移到第二個PPE管中，並加入450 μL空白測定基質，並充分渦旋。將總體積為100 μL的稀釋測試樣品添加到裝有ITS的PPE管中進行測定。重構後的樣品將連同校準標準品與QC樣品一起轉移到LC小瓶中進行LC/MS/MS分析。
LC/MS/MS 儀器儀表參數
分析使用由Micromass MassLynx® 4.0版控制的Agilent 1100型HPLC系統與Waters MicromassTM Quattro-LC或Quattro-Micro串聯三重四極桿質譜儀。
分析方法參數總結如下：
等度的
流動相：流洗使用7:3 (v/v) ACN:75 mM甲酸銨(pH 2.5)與甲酸
色層分析管柱：Zorbax 300-SCX，3 x 50 mm，5 μm
流速：0.5 mL/分鐘
運行時間：6分鐘
進樣量：5 μL
MS模式：ESI正MRM模式
使用MicromassMassLynx®4.0版進行數據收集以及色層分析峰積分。回歸分析係透過Thermo WatsonTM Bioanalytical LIMS 7.4.0.0版進行的。使用Thermo WatsonTM Bioanalytical LIMS 7.4.0.0版或Microsoft Excel 2007進行描述性統計。
非房室藥物動力學參數來自完善的軟體程式Phoenix WinNonlin 8版。
實施例4：對化合物I反應的預測生物標記物之評估
圖7所示為在具有gBRCA1 、gBRCA2 、體細胞BRCA1 、p53、PALB2 或其他體細胞同源重組突變的基因突變的患者中，在每個劑量含量下腫瘤從基準線的收縮百分比。突變狀態未知的患者在圖7中標記為「 u」，而未標記的患者則未鑑定出基因組突變。對於可評估患者，每種劑量含量的治療持續時間如圖8所示。
在實施例3中描述的研究中，診斷出18例轉移性乳癌。在這18例患者中，有10例未曾接受PARP抑制劑治療的轉移性乳癌BRCA1 /2生殖細胞與相關體細胞突變的患者參加了一項正在進行的研究，以評估與乳癌相關的生物標記物的可預測性。進行這項研究以評估對化合物I反應的預測生物標誌物，並探索生殖細胞HRD畸變與化合物I治療結果之間的關係。
在實施例3中描述的研究中，有12名患者具有BRCA1 或BRCA2 突變。圖4所示為這12名患者在治療過程中的腫瘤大小。在具有BRCA1 或BRCA2 突變的12例患者中，有8例罹患乳癌(圖5)。在這8例患者中，有6例具有BRCA2 突變並罹患乳癌(圖6)。於圖4-6中，每個柱狀代表一個治療組中的一個個體，如對應於實施例3中治療組的組號所示。
參加該研究的10名患者中的10名來自第10組(650 mg/m2 )，該些患者具有PALB2 突變以及BRCA2 突變，並顯示出對化合物I治療的部分反應(partial response, PR)。
這項研究顯示，具有BRCA2 突變的患者對化合物I的治療對大於或等於150 mg/m2 的劑量有反應，並觀察到腫瘤縮小。
實施例5：製備包含化合物I與蔗糖的液體製劑以及製備注射用含蔗糖的化合物I的凍乾形式30 mg/mL (150 mg/小瓶)
組成份：
  每毫升含量
化合物I 30.0 mg
蔗糖 20.0 mg
HCl 根據需要調節pH
NaOH 根據需要調節pH
注射用水(Water for Injection, WFI) 數量規格
配料：於15至30o C下，將37.5 kg的WFI添加至一配料容器中。透過將氮氣噴射管放在壓力容器的底部，以氮氣強烈噴射WFI不少於30分鐘。繼續在容器中噴射，直到溶解氧含量 ≤ 1 ppm。於第二壓力容器中加入不少於15分鐘的20.0 kg氮氣噴射的WFI及蔗糖，並混合直至溶解，同時繼續氮氣噴射。必要時繼續進行氮氣噴射，直到溶解的氧含量 ≤ 蔗糖溶液的1 ppm。向蔗糖溶液中緩慢加入813.8g 2M HCl溶液，並在添加完成後混合不少於10分鐘。將化合物I添加至蔗糖溶液容器中，並沖洗裝有氮氣噴射WFI的化合物I的容器。混合溶液直至溶解(不少於15分鐘)。加入43.5 mL的2 M HCl，混合不少於5分鐘。如果溶液沒有目視溶解，則再加入另一份43.5 mL的2M HCl，混合不少於5分鐘。如果有必要，使用2M HCl或1M NaOH溶液將pH調節至4.4-4.6，該溶液使用氮氣噴射的WFI製備。每次添加2M HCl或1M NaOH後混合溶液。必要時以氮氣噴射的WFI調節體積。拉取10 mL樣品以測量pH值。如有必要，使用2M HCl或1M NaOH溶液(使用氮氣噴射的WFI製備)將pH值重新調節至4.4-4.6。過濾並填充直接進行此步驟。沒有材料儲存過夜。
透過 0.22 μM 膜過濾器滅菌 ：設計標準的無菌過濾操作，以透過容納在聚碳酸酯外殼中的兩個0.22 μM親水性聚偏二氟乙烯(polyvinylidene fluoride, PVDF)膜進行膜過濾，對複合的本體溶液進行滅菌。如無菌過濾操作中常見的那樣，混合後的物料串聯透過兩個滅菌膜，以提供多餘的滅菌能力。
無菌溶液的無菌灌裝：將化合物I無菌溶液裝入20 cc清潔、去熱原的玻璃小瓶中，並定期檢查重量，以確保維持目標填充量(5.05g/小瓶)，並將小瓶以無菌彈性體塞子半塞住以提供製劑A的樣品。然後將裝滿的小瓶轉移至凍乾室的架子上進行凍乾，以提供凍乾製劑B的樣品。可將製劑B重構為用於靜脈注射給藥的溶液，該溶液例如為水、5%的右旋糖水溶液，或5%的葡萄糖水溶液。
本文透過標識引用的所有出版物、專利、專利申請案與公開的專利申請案的公開內容透過引用整體併入本文。
在引用的參考文獻與本說明書之間有任何衝突的情況下，以本說明書為準。在描述本申請案之實施例時，為了清楚起見採用特定術語。然而，本發明之目的並非在限於所選擇的特定術語。本說明書中的任何內容均不應視為限制本發明之範圍。所提供的所有實施例都是代表性的而非限制性的。如本領域技術人員根據以上教導，可在不脫離本發明之情況下修改或改變上述實施例。因此，應當理解的是，在申請專利範圍及其等同物的範圍內，可以與具體描述不同的方式實踐本發明。
圖1A為對於第1-7組中的所有個體，於第1天個體Cmax 相對於實際施用劑量的圖。由於可能存在PK異常，因此顯示放大視圖。圖1B為對於第1-7組中的所有個體，於第8天個體Cmax 相對於實際施用劑量的圖。
圖1C為對於第1-7組中的所有個體，於第1天個體AUC∞ 相對於實際施用劑量的圖。圖1D為對於第1-7組中的所有個體，於第8天個體AUC∞ 相對於實際施用劑量的圖。
圖2A為對於第8-10組中所有個體，於第1天個體Cmax 相對於實際施用劑量的關係圖。圖2B為對於第8-10組中的所有個體，於第15天個體Cmax 相對於實際施用劑量的圖。
圖2C為對於第8-10組中的所有個體，於第1天個體AUC∞ 相對於實際施用劑量的圖。圖2D為對於第8-10組中的所有個體，於第15天個體AUC∞ 相對於實際施用劑量的圖。
圖3A為對於第1-7組中的所有個體，於第8天的個體劑量標準化Cmax 相對於實際施用劑量的圖。圖3B為對於第8-10組中的所有個體，於第15天施用的個體劑量標準化Cmax 相對於實際施用劑量的圖。
圖3C為對於第1-7組中的所有個體，於第8天個體劑量標準化的AUC∞ 相對於實際施用劑量的圖。圖3D為對於第8-10組中的所有個體，於第15天個體劑量標準化的AUC∞ 相對於實際施用劑量的圖。
圖4所示為來自實施例3中所述研究的所有具有BRCA1 或BRCA2 突變的患者相較於基準線的最佳腫瘤縮小百分比。
圖5所示為來自實施例3中所述研究的所有患有BRCA1 或BRCA2 突變的乳癌患者相較於基準線的最佳腫瘤縮小百分比。
圖6所示為來自實施例3中所述研究的所有具有BRCA2 突變的乳癌患者相較於基準線的最佳腫瘤縮小百分比。
圖7所示為來自實施例3中所述研究中標記具有遺傳突變的可評估患者的最佳基準線的腫瘤縮小百分比。
圖8所示為在每個劑量程度上具有實施例3中所述研究中標記基因突變的所有患者的治療持續時間。
圖9所述為來自第10組 (650 mg/m2 )的患者的電腦斷層(computerized tomography, CT)掃描，該患者具有一PALB2 突變，且所示為部分反應(partial response, PR)，A) 在以化合物I治療之前，以及 B) 在以化合物I處理後的6個月的追蹤掃描。
Figure 109127804-A0101-11-0002-1

Claims (88)

  1. 一種用於治療一個體的癌症之方法，包含對一有此需要的個體施用一治療有效量的化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物，
    Figure 03_image001
    I 其中，該個體具有一PALB2 突變及/或一BRCA2 突變。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該個體具有一PALB2 突變。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該個體具有一BRCA2 突變。
  4. 如請求項1所述之方法，其中該個體具有一PALB2 突變以及一BRCA2 突變。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該個體在一同源重組途徑中具有一個或多個額外的基因突變。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該癌症為一實性瘤。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該癌症為一血液系統惡性腫瘤、直腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、Ewing氏肉瘤、胰臟癌、淋巴結癌、結腸癌、前列腺癌、腦癌、骨癌、頭頸癌、皮膚癌、腎癌、骨肉瘤、心臟癌、子宮癌、胃腸道惡性腫瘤，以及喉與口腔癌。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該癌症為乳癌、卵巢癌或胰臟癌。
  9. 如請求項7所述之方法，其中該血液系統惡性腫瘤係選自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，以及多發性骨髓瘤。
  10. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該癌症為一PALB2 突變的癌症。
  11. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該癌症為一BRCA2 突變的癌症。
  12. 如請求項10或11所述之方法，其中該癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌，或前列腺癌。
  13. 如請求項10或11所述之方法，其中該癌症為乳癌或前列腺癌。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之方法，其中該PALB2 突變為該PALB2 基因的一功能喪失突變。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該PALB2 突變為一單等位基因功能喪失突變。
  16. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該PALB2 突變為一雙等位基因功能喪失突變。
  17. 如請求項1至13中任一項所述之方法，其中該BRCA2 突變為該BRCA2 基因的一功能喪失突變。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約50 mg至約1,000 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約50 mg至約650 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其中該劑量為該個體的每單位身體表面積(m2 )約150 mg至約650 mg的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  21. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一約50 mg、約100 mg、約150 mg、約170 mg、約325 mg、約475 mg，或約650 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  22. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一至少150 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  23. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約150 mg至約800 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  24. 如請求項22或23所述之方法，其中該個體具有一BRCA2 突變。
  25. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一至少650 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  26. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約650 mg至約800 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  27. 如請求項25或26所述之方法，其中該個體具有一PALB2 突變。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之方法，其中該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類以一固體劑型或一液體劑型施用。
  29. 如請求項1至28中任一項所述之方法，其中該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類為一凍乾形式。
  30. 如請求項1至28中任一項所述之方法，其中該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類的係以製備自該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類的一凍乾形式的一液體劑型施用。
  31. 如請求項1至28中任一項所述之方法，其中該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類為靜脈內施用。
  32. 如請求項1至31中任一項所述之方法，其中該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類以一28天的週期施用。
  33. 如請求項32所述之方法，其中該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類係於該28天的週期的第1天、第8天，以及第15天施用。
  34. 如請求項32所述之方法，其中該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類係於該28天的週期的第1天以及第8天施用。
  35. 一種醫藥組合物，包含化合物I，或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物以及一醫藥上可接受的載體或賦形劑，
    Figure 03_image001
    I 其中，在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約50 mg至約650 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該組合物提供一自約2,000 ng*hr/mL至約110,000 ng*hr/mL範圍的血漿化合物I AUC∞ 。
  36. 如請求項35所述之醫藥組合物，其中化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物的劑量為該個體的每單位身體表面積(m2 )自約150 mg2 至約650 mg的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或其溶劑化物。
  37. 如請求項35或36所述之醫藥組合物，其中該血漿化合物I AUC∞ 的範圍為自約5,000 ng*hr/mL至約70,000 ng*hr/mL。
  38. 如請求項35至37中任一項所述之醫藥組合物，其中該組合物提供一範圍為自約200 ng/mL至約6,000 ng/mL的血漿化合物I Cmax 。
  39. 如請求項35至37中任一項所述之醫藥組合物，其中該組合物提供一範圍為自約500 ng/mL至約5,000 ng/mL的血漿化合物I Cmax 。
  40. 如請求項35至39中任一項所述之醫藥組合物，其中該組合物提供一範圍為自約0.3小時至約2.0小時的血漿化合物I Tmax 。
  41. 如請求項35至39中任一項所述之醫藥組合物，其中該組合物提供一範圍為自約0.4小時至約1.5小時的血漿化合物I Tmax 。
  42. 如請求項35所述之醫藥組合物，其中該組合物提供一範圍為自約200 ng/mL至約6,000 ng/mL的血漿化合物I Cmax ，且其中該組合物提供一範圍為自約0.3小時至約2.0小時的血漿化合物I Tmax 。
  43. 如請求項35所述之醫藥組合物，其中該組合物提供一範圍為自約500 ng/mL至約5,000 ng/mL的血漿化合物I Cmax ，且其中該組合物提供一範圍為自約0.4小時至約1.5小時的血漿化合物I Tmax 。
  44. 如請求項35至43中任一項所述之醫藥組合物，其中在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約475 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該血漿化合物I AUC∞ 的範圍為自約11,000 ng*hr/mL至約52,000 ng*hr/mL。
  45. 如請求項35至43中任一項所述之醫藥組合物，其中在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約475 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該血漿化合物I AUC∞ 的範圍為自約30,000 ng*hr/mL至約40,000 ng*hr/mL。
  46. 如請求項35至45中任一項所述之醫藥組合物，其中在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約475 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該血漿化合物I Cmax 的範圍為自約900 ng/mL至約2,600 ng/mL。
  47. 如請求項35至45中任一項所述之醫藥組合物，其中在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約475 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該血漿化合物I Cmax 的範圍為自約1,200 ng/mL至約2,300 ng/mL。
  48. 如請求項35至47中任一項所述之醫藥組合物，其中在一人類個體的每單位身體表面積(m2 )以一約475 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該人類個體施用單一劑量的該組合物後，該血漿化合物I Tmax 的範圍為自約1.0小時至約1.4小時。
  49. 如請求項35至48中任一項所述之醫藥組合物，其中該組合物為一固體組合物或一液體組合物。
  50. 如請求項35至49中任一項所述之醫藥組合物，其中該組合物包含化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的一凍乾形式。
  51. 如請求項35至49中任一項所述之醫藥組合物，其中該組合物包含以化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物的一凍乾形式製備的一液體組合物。
  52. 如請求項35至51中任一項所述之醫藥組合物，其中該組合物用於靜脈內施用。
  53. 如請求項35至52中任一項所述之醫藥組合物，其中該組合物包含少於約1%的雜質。
  54. 如請求項35至53中任一項所述之醫藥組合物，其中該組合物包含少於0.1%的
    Figure 03_image003
    。
  55. 如請求項35至54中任一項所述之醫藥組合物，其中該醫藥上可接受的賦形劑為一增量劑。
  56. 如請求項55所述之醫藥組合物，其中該增量劑為蔗糖、甘露醇，或海藻糖。
  57. 一種用於治療或改善一個體的細胞增殖失調之方法，包含對一有此需要的個體施用一治療有效量的根據請求項35至56中任一項所述之醫藥組合物。
  58. 如請求項57所述之方法，其中該細胞增殖失調為一癌症。
  59. 如請求項58所述之方法，其中該癌症為一實性瘤。
  60. 如請求項58所述之方法，其中該癌症為一血液系統惡性腫瘤、直腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、Ewing氏肉瘤、胰臟癌、淋巴結癌、結腸癌、前列腺癌、腦癌、骨癌、頭頸癌、皮膚癌、腎癌、骨肉瘤、心臟癌、子宮癌、胃腸道惡性腫瘤，以及喉與口腔癌。
  61. 如請求項58所述之方法，其中該癌症為乳癌、卵巢癌，或胰臟癌。
  62. 如請求項58所述之方法，其中該血液系統惡性腫瘤係選自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，以及多發性骨髓瘤。
  63. 如請求項58至62中任一項所述之方法，其中該癌症為一PALB2 突變的癌症。
  64. 如請求項58至63中任一項所述之方法，其中該癌症為一BRCA2 突變的癌症。
  65. 如請求項63或64所述之方法，其中該癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌，或前列腺癌。
  66. 如請求項63或64所述之方法，其中該癌症為乳癌或前列腺癌。
  67. 如請求項63所述之方法，其中該PALB2 突變為該PALB2 基因的一功能喪失突變。
  68. 如請求項63所述之方法，其中該PALB2 突變為一單等位基因功能喪失突變。
  69. 如請求項63所述之方法，其中該PALB2 突變為一雙等位基因功能喪失突變。
  70. 如請求項64所述之方法，其中該BRCA2 突變為該BRCA2 基因的一功能喪失突變。
  71. 如請求項57至70中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約50 mg至約1,000 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類。
  72. 如請求項57至71中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約50 mg至約650 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類。
  73. 如請求項57至72中任一項所述之方法，其中該劑量為該個體的每單位身體表面積(m2 )約150 mg至約650 mg的化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  74. 如請求項57至73中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一約50 mg、約100 mg、約150 mg、約170 mg、約325 mg、約475 mg，或約650 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  75. 如請求項57至71中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一至少150 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  76. 如請求項57至71中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約150 mg至約800 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  77. 如請求項75或77所述之方法，其中該個體具有一BRCA2 突變。
  78. 如請求項57至71中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一至少650 mg的劑量的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  79. 如請求項57至71中任一項所述之方法，其中該個體的每單位身體表面積(m2 )以一自約650 mg至約800 mg的劑量範圍的該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物對該個體施用該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物。
  80. 如請求項78或79所述之方法，其中該個體具有一PALB2 突變。
  81. 如請求項57至80中任一項所述之方法，其中該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類為靜脈內施用。
  82. 如請求項57至81中任一項所述之醫藥組合物，其中該組合物以一28天的週期施用。
  83. 如請求項82所述之醫藥組合物，其中該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類的一劑量係於該28天的週期的第1天、第8天，以及第15天施用。
  84. 如請求項82所述之醫藥組合物，其中該化合物I或其一醫藥上可接受的鹽類的一劑量係於該28天的週期的第1天以及第8天施用。
  85. 一種在一個體中抑制Pol I轉錄之方法，包含對一有此需要的個體施用一治療有效量的根據請求項35至56中任一項的醫藥組合物。
  86. 如請求項85所述之方法，其中該抑制Pol I轉錄係在周邊血單核細胞中。
  87. 一種穩定一個體中的G-四鏈體(G4s)之方法，包含對一有此需要的個體施用一治療有效量的根據請求項35至56中任一項的醫藥組合物。
  88. 如請求項87所述之方法，其中該穩定G4s係在周邊血單核細胞中。
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