TW202103692A

TW202103692A - 用於治療聽力損失之組合物及方法

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Publication number: TW202103692A
Application number: TW109111860A
Authority: TW
Inventors: 卡爾萊伯; 珍娜赫比; 威爾馬克林; 艾希莉辛頓; 摩拉雅貝爾; 克里斯多福路斯
Original assignee: 美商頻率醫療公司
Priority date: 2019-04-08
Filing date: 2020-04-08
Publication date: 2021-02-01
Also published as: BR112021020141A2; MA55611A; IL287094A; AU2020271067A1; JP2022527391A; EP3952854A1; SG11202111191YA; CN114340611A; US20220175776A1; KR20220007050A; WO2020210388A1; CA3136424A1; MX2021012258A

Abstract

本文提供一或多種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之化合物，例如，一或多種用於治療人類之感覺神經性聽力損失之毛細胞再生劑。亦提供藉由投與某種或某些化合物，例如一或多種毛細胞再生劑來治療人類之感覺神經性聽力損失的方法。

Description

用於治療聽力損失之組合物及方法

本揭示案係關於用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之某種或某些化合物。

感覺神經性聽力損失(SNHL)約佔所有聽力損失之90% (Li等人, Adv. Drug Deliv. Rev. 108, 2-12, 2017)，SNHL之主要原因為高齡、耳毒性藥物及噪音暴露(Liberman及Kujawa, Hear. Res. 349, 138-147, 2017)。

SNHL典型地起因於內耳耳蝸之感覺上皮內之感覺換能器細胞(毛細胞)的損傷及損失。毛細胞易受損傷，且儘管諸如鳥類、魚類及兩棲動物之一些物種可在整個生命中再生毛細胞，但哺乳動物缺乏此再生能力(Fujioka等人, Trends Neurosci. 38, 139-44, 2015)。SNHL由兩種標誌性症狀定義：聽力敏感度下降(表現為例如聽力水準閾值升高)及理解語音困難(尤其在噪音環境中) (Edwards 2003)。SNHL亦可能伴有耳鳴，此為當不存在外部聲音刺激時患者感知聲音之狀況。耳鳴可藉由影響睡眠、注意力或情緒而對患者健康具有實質性影響。

聽力敏感度損失常常為損傷毛細胞，尤其外毛細胞(OHC)之直接結果。OHC提供約50 dB之耳蝸放大(Ryan及Dallos 1975)。因此，OHC死亡可導致在對應於OHC損失之頻率區域處之敏感度降低。

儘管對驅動不良語音可懂度之生物及生理缺陷缺乏了解，但已提出突觸病變及OHC功能為造成此缺陷之潛在原因。突觸病變或毛細胞自其各別神經纖維解偶可導致即使在聽覺閾值正常之彼等患者中仍難以理解噪音中之語音(如藉由標準測聽術量測) (Kujawa及Liberman 2009；Wu等人 2019)。新近發現指示，噪音表現中之良好語音可懂度與健康OHC功能相關聯(Hoben等人 2017)。除放大之外，OHC亦提供聽覺信號之銳調諧(Liberman及Dodds 1984)，此有助於吾等能夠自噪音背景中辨別語音。此外，在耳蝸之超高頻率(例如＞8kHz，超過藉由標準測聽術測試之彼等)中敏感度(OHC)之損失影響中頻區域中之耳蝸銳調諧，該銳調諧對編碼語音至關重要(Badri等人 2011)。

大多數SNHL患者用助聽器或耳蝸植入器來管控，但此等裝置不修復細胞損失之潛在生物缺陷(參見例如Ramakers等人, Laryngoscope 125, 2584-92, 2015；Raman等人, Effectiveness of Cochlear Implants in Adults with Sensorineural Hearing Loss. Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2011；及Roche與Hansen, Otolaryngol. Clin. North Am. 48, 1097-116, 2015)。儘管助聽器及耳蝸植入器提供可聽度改善，但當在背景噪音存在下傾聽時，大多數使用者仍不滿意(Gygi及Hall, 2016)。當加上不適及恥辱時，此導致候選者之採用率小於25% (Lerner, 2019；Pratt, 2018；Sawyer等人, 2019；Willink等人, 2019)。儘管植入技術有改善，但一些合格使用者仍經歷語音識別不良或下降、聲音品質不良及高達15%-20%耳蝸植入器患者之併發症(Health Quality Ontario, 2018)。

在一些情況下，患者以正常純音測聽閾值到診所就診，但在背景噪音存在下傾聽困難。此現象稱作隱性聽力損失，且此等患者無法得益於助聽器。因此，在正使用植入器之聽力缺陷患者以及聽力圖正常之患者中均可觀測到語音識別不良之經歷。在植入器使用者之情況下，儘管聲音刺激之放大可減輕聽力敏感度問題，此亦可提供改善之語音識別，但無法解決細胞損失之潛在生物缺陷可能意味語音識別仍為一個問題。

因此，例如藉由降低聽力水準閾值及/或藉由改善語音識別來改善聽力功能之再生治療方法為感覺神經性聽力損失或隱性聽力損失之患者提供重大突破。此種再生治療方法與使用聽力裝置管控疾患而非藉由恢復耳蝸功能來治療疾患之現有方法形成鮮明對比。

正在研究若干方法來再生哺乳動物內耳感覺上皮中受損或缺失之毛細胞(在Mittal等人 Front Mol Neurosci. (2017); 10: 236中評述)。此等包括基於細胞之方法(旨在將外源細胞遞送至內耳以恢復感覺上皮)及基於基因之方法(旨在將外源基因遞送至感覺上皮且重新編程內源細胞以產生毛細胞)。舉例而言，在動物模型中，腺病毒介導之外源Atoh1 遞送可刺激感覺上皮內之細胞分化成毛細胞。此等方法之一個缺點為需要將細胞或載體遞送至患者之內耳。可遞送至例如中耳之治療將為有利的。內耳細胞之內源信號傳導路徑由外源劑調節之治療方法因此具有吸引力，此係因為與基於細胞或基於基因之方法相比，此類劑之遞送可能更直接。

使用分子劑來起始轉分化，其中耳蝸之現有支持細胞經刺激以分化成替代性毛細胞，為一個所關注之領域。另一個所關注之領域為支持細胞中增殖反應之活化，以提供可分化成毛細胞之新細胞群體，從而替換損失或損傷之毛細胞。

Wnt路徑促效劑(糖原合成酶激酶3 (GSK3)抑制劑)結合作為表觀遺傳調節劑可具有活性之劑(例如VPA，一種可例如充當組蛋白去乙醯酶複合物(HDAC)抑制劑之化合物)之組合在刺激試管內及活體內動物模型中支持細胞之擴充以及提供響度閾值之改善(如由動物模型中之ABR所量測)中已顯示具前景之結果(參見McLean等人 Cell Rep. 2017年2月21日; 18(8): 1917-1929；WO 2017/151907)。然而，尚未知曉此類治療是否轉移至人類。亦尚未知曉SNHL之嚴重性可能如何影響對治療之反應。此外，尚未知曉治療是否可改善字詞識別。

仍需要成功治療人類之感覺神經性聽力損失及隱性聽力損失。

發明者已驚訝地發現，GSK3β抑制劑(例如CHIR99021)與表觀遺傳調節劑(例如丙戊酸鹽)之組合治療可改善患有聽力損失之人類個體的字詞識別。此組合治療亦可改善高頻下之聽力閾值。因此，本揭示案係關於例如藉由使用一或多種毛細胞再生劑及/或使用Wnt促效劑與表觀遺傳調節劑(例如CHIR99021與丙戊酸，包括其醫藥學上可接受之鹽等)之組合治療來治療人類患者之感覺神經性聽力損失。本文所揭示之廣泛態樣之一為藉由使用本文所揭示之化合物中之任一者或化合物之組合，例如藉由向中耳投與來成功治療人類之感覺神經性聽力損失。與本文所揭示之化合物中之每一者、化合物之組合及治療方法組合來揭示此種治療。

在一個態樣或實施例中，如本文所闡述，當根據本發明治療時，人類患者可觀察到聽力改善，包括迄今為止在動物模型中未觀察到或無法觀察到之改善。舉例而言，觀察到患者理解字詞之能力改善，例如，當彼等字詞受背景噪音掩蓋時。另舉一例，例如，如本文所定義，患者在某些頻率下偵測純音之能力的有限變化可引起其對字詞理解之極大改善。此繼而可表明所主張之療法在比迄今為止一般測試之彼等更高的頻率下改善聽力，潛在地包括隱性聽力損失之治療。

在任何態樣中，所觀察之改善可快速發生，例如，在單次劑量之後及/或例如在投藥後不久。在任何態樣中，彼等改善在已投與初始劑量之後保持長時間。

在任何態樣或實施例中，基於實例中所呈現之新人類試驗數據，可用如本文所揭示之某些種類之化合物來治療患有感覺神經性聽力損失之人類患者之特定群組。另外，本發明係關於此類患者可治療之程度，例如，在僅將單次劑量之所述一或多種化合物注入例如中耳後所提供之顯著改善。

在一個更特定態樣中，本發明係關於如本文詳細闡述，在特定人類患者，例如患有隱性聽力損失、中度聽力損失等之彼等患者中的聽力改善。

本發明提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失。

本發明亦提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值大於40 dB HL且不大於70 dB HL。

本發明亦提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在治療前具有60%或更低之標準字詞識別評分。

本發明亦提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在治療前具有50%或更低之噪音中字詞(words-in-noise)評分。

本發明亦提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失；當在治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值大於40 dB HL且不大於70 dB HL；且患者在治療前具有60%或更低之標準字詞識別評分或在治療前具有50%或更低之噪音中字詞評分。

本發明亦提供用於治療患有感覺神經性聽力損失之人類患者之耳鳴的CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中耳鳴係使用選自由以下組成之群的方法中之一或多者來診斷：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)。

本發明亦提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失。

本發明亦提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值大於40 dB HL且不大於70 dB HL。

本發明亦提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中患者在治療前具有60%或更低之標準字詞識別評分。

本發明亦提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中患者在治療前具有50%或更低之噪音中字詞評分。

本發明亦提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療為患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

本發明亦提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療為患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

本發明亦提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療提供在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於治療前在8kHz下患者之聽力閾值，該改善將為至少5 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

本發明亦提供用於治療患有感覺神經性聽力損失之人類患者之耳鳴的一或多種毛細胞再生劑，其中耳鳴係使用選自由以下組成之群的方法中之一或多者來診斷：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)。

除非另有定義，否則本文中使用之所有技術及科學術語具有與本揭示案所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。在本說明書中，除非上下文另有明確規定，否則單數形式亦包括複數。儘管與本文所述之彼等類似或等效之方法及材料可用於本發明之實踐或測試中，但下文描述適合之方法及材料。在相矛盾之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且不欲為限制性的。

本發明之其他特徵及優點將自以下詳細描述及申請專利範圍顯而易見。

相關申請案

本申請案主張2019年4月8日申請之美國臨時申請案第62/831,167號、2019年4月8日申請之美國臨時申請案第62/831,169號及2019年4月8日申請之美國臨時申請案第62/831,170號之優先權，該等臨時申請案之內容以全文引用之方式併入。感覺神經性聽力損失

在一個態樣中，提供一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑。亦提供一種治療人類患者之感覺神經性聽力損失的方法，該方法包括向該患者投與一或多種毛細胞再生劑。亦提供一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中向該患者投與該Wnt促效劑及該表觀遺傳調節劑兩者。亦提供一種治療人類患者之感覺神經性聽力損失的方法，該方法包括向該患者投與Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑。

感覺神經性聽力損失約佔聽力損失之90%且常常起因於耳蝸中毛細胞之損傷或損失。毛細胞損傷及損失之原因眾多，且本文所述之劑及治療可用於因毛細胞損傷或損失之任何原因引起之感覺神經性聽力損失的情形中。舉例而言，毛細胞可能受損傷且噪音暴露可能誘發損失，從而導致噪音誘發之感覺神經性聽力損失。因此，在一些實施例中，感覺神經性聽力損失為噪音誘發之感覺神經性聽力損失。耳毒性藥物，例如胺基糖苷及化療藥物順鉑(cisplatin)，亦可引起感覺神經性聽力損失。在一些實施例中，感覺神經性聽力損失為藥物誘發之感覺神經性聽力損失。感染可能損傷耳蝸毛細胞且可能為突發性感覺神經性聽力損失之原因。在一些實施例中，感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失(SSNHL)。作為人類衰老過程之一部分，毛細胞亦可能隨時間流逝而損失或損傷。在一些實施例中，感覺神經性聽力損失為年齡相關之感覺神經性聽力損失(亦稱為老年失聰)。感覺神經性聽力損失之量測

聽力損失可藉由若干不同測試來評估。此類測試可確定對患者而言聲音之可聽度及/或在治療之前或之後對患者而言聲音之可懂度。聲音之可聽度為患者偵測聲音之能力(亦即，患者是否可確定聲音之存在或不存在)的量度。聲音之可懂度為患者正確鑒別聲音之能力的量度。舉例而言，可根據患者是否可正確鑒別字詞來評估聽力。因此，患有聽力損失之患者可能既不能偵測聲音，亦不能正確鑒別聲音(亦即，聲音聽不見且聽不懂)。然而，可聽度不一定與可懂度相關聯，且患者可能例如能夠偵測聲音，但不能正確鑒別聲音(亦即，聲音聽得見但聽不懂)。純音測聽術

典型地由聽力學家在稱為純音測聽術之聽力測試中使用測聽計對患者之可聽度功能進行評估。純音測聽術為用於評估聲音可聽度之標準測試且在別處詳細描述(參見例如Katz, J., Medwetsky, L., Burkard, R.及Hood, L. (2009) Handbook of Clinical Audiology. Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott Williams and Wilkins)。純音測聽術典型地在經聲音處理之小室中進行，此降低可能干擾低水準聲音刺激之偵測的周圍噪音水準。

在純音測聽術中，使患者暴露於特定頻率下之純音刺激以確定在各頻率下患者之聽力閾值。標準測聽術量測下列頻率中之每個頻率下患者之純音聽力閾值：0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz及8kHz。然而，不需要確定所有此等頻率下患者之聽力閾值即可確認患者是否患有感覺神經性聽力損失。舉例而言，可測試頻率之子集或單一頻率以鑒別患有感覺神經性聽力損失之患者。

為確定聽力閾值，改變純音之音量以確定患者可偵測之刺激的最低水準。刺激之最低水準(對應於最安靜之聲音)為給定頻率下之純音聽力閾值。典型地在患者中使用測聽計上之聽力水準分貝數(dB HL)來量測純音閾值。然而，亦可使用熟習此項技術者已知之其他方法來確定聽力閾值。舉例而言，可藉由聽覺腦幹反應(ABR)測試或聽覺穩態反應(ASSR)測試來量測聽力功能。其他測試亦可用於確定患者之聽力功能。舉例而言，耳聲發射可用於量測外毛細胞功能，諸如畸變產物耳聲發射(DPOAE)、刺激頻率耳聲發射(SFOAE)、瞬態引發耳聲發射(TEOAE)及自發耳聲發射(SOAE)。耳聲發射之損失可用於區分性診斷因毛細胞損失引起之聽力損失與較高水準處理相關之聽力損失(例如聽覺神經病變)。

可將患者之純音閾值繪製於圖表上以產生代表此等數據之聽力圖。

亦可對在不同頻率下量測之純音閾值取平均以提供純音平均值。舉例而言，當在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下量測時，純音聽力閾值在0.5Hz下為50 dB HL，在1kHz下為60 dB HL，在2kHz下為65 dB HL且在4kHz下為70 dB之患者將具有61.25 dB HL之純音平均值。

可在不同頻率下計算純音平均值。在頻率之任何子集下之純音閾值可用於計算純音平均值。在一些實施例中，在0.5kHz、1kHz及2kHz下量測患者聽力閾值之平均值。在一些實施例中，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下量測患者聽力閾值之平均值。在一些實施例中，在4kHz、6kHz及8kHz下量測純音平均值。當試圖評估在標準測聽頻率內之較高頻率下患者之聽力功能時，在4kHz、6kHz及8kHz下之純音平均值的量測為可用的。

感覺神經性聽力損失可根據其嚴重性分類。聽力損失之嚴重性係由在患者中藉由純音測聽術獲得閾值水準所處之聽力水準來確定。聽力損失之嚴重性係根據聽力閾值使用以下定義來分類： ● 正常：25 dB HL或更低 ● 輕度：至少25 dB HL且不超過40 dB HL，例如，高於25 dB HL且不超過40 dB HL ● 中度：至少40 dB HL且不超過55 dB HL，例如，高於40 dB HL且不超過55 dB HL ● 中重度：至少55 dB HL且不超過70 dB HL，例如，高於55 dB HL且不超過70 dB HL ● 重度：至少70 dB HL且不超過90 dB HL，例如，高於70 dB HL且不超過90 dB HL ● 極重度：至少90 dB HL或更高，例如，高於90 dB HL。

此等嚴重性量度為本領域中之標準量度(參見Goodman, A. (1965). Reference zero levels for pure tone audiometer. ASHA, 7, 262-263)。在一些實施例中，聽力損失之嚴重性係根據單一頻率(例如0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz或8kHz)下患者之聽力閾值來分類。舉例而言，患者在8kHz下可患有輕度聽力損失，且在其他標準測聽頻率下聽力正常。在一些實施例中，當在頻率之子集下量測時，聽力損失之嚴重性係根據純音平均值分類。在某些此類實施例中，聽力損失之嚴重性係根據在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下之純音平均值來分類。舉例而言，患者根據其在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下之純音平均值可患有中度聽力損失，但在單一頻率(例如8kHz)下患有中重度聽力損失。在其他實施例中，聽力損失之嚴重性係根據在4kHz、6kHz及8kHz下之純音平均值來分類。

在標準測聽頻率(亦即，0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz及8kHz)下聽力閾值為25dB HL或更低之患者聽力正常。患者之聽力圖亦為正常聽力圖。

發明者已發現患有中度或中重度聽力損失之患者尤其適合於本文所揭示之治療。因此，在某些實施例中，感覺神經性聽力損失為中度感覺神經性聽力損失。在其他實施例中，感覺神經性聽力損失為中重度感覺神經性聽力損失。在其他實施例中，可在患有相比中度感覺神經性聽力損失嚴重性更低之聽力損失的患者中提供治療效益。因此，在一些實施例中，感覺神經性聽力損失為輕度感覺神經性聽力損失。在其他實施例中，可在患有相比中重度聽力損失嚴重性更高之感覺神經性聽力損失的患者中提供治療效益。在其他實施例中，感覺神經性聽力損失為重度感覺神經性聽力損失。在其他實施例中，感覺神經性聽力損失為極重度感覺神經性聽力損失。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術評估時，根據在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值來確定中度或中重度感覺神經性聽力損失。在此等實施例中，當藉由純音測聽術評估時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值為至少40 dB HL且不超過70 dB HL (例如，高於40 dB HL且不超過70 dB HL)。在某些此類實施例中，當藉由純音測聽術評估時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值為至少40 dB HL且不超過55 dB HL (例如，高於40 dB HL且不超過55 dB HL)。在其他實施例中，當藉由純音測聽術評估時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值為至少55 dB HL且不超過70 dB HL (例如，高於55 dB HL且不超過70 dB HL)。

發明者已發現在較高頻率下患有聽力損失之患者尤其適合於本文所揭示之治療。因此，在某些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者與在其他標準測聽頻率(亦即，0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz及3kHz)下相比在4kHz及/或6kHz及/或8kHz下患有更嚴重之聽力損失。舉例而言，在一些實施例中，患者在4kHz、6kHz及8kHz下患有中度或中重度聽力損失，且在其他標準測聽頻率下患有輕度聽力損失。在另一個實施例中，患者在4kHz、6kHz及8kHz下患有中度聽力損失，且在其他標準測聽頻率下患有輕度聽力損失。在另一個實施例中，患者在4kHz、6kHz及8kHz下患有輕度聽力損失，且在其他標準測聽頻率下聽力正常。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者在4kHz下具有至少40dB HL (例如，在4kHz下高於40 dB HL)之聽力閾值。在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者在6kHz下具有至少40dB HL (例如，在6kHz下高於40 dB HL)之聽力閾值。在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者在8kHz下具有至少40dB HL (例如，在8kHz下高於40 dB HL)之聽力閾值。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： 8kHz - 40 dB HL至95 dB HL；及/或 6kHz - 40 dB HL至85 dB HL；及/或 4kHz - 40 dB HL至80 dB HL；及/或 3kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 2kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 1kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 0.5kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 0.25Hz - 40 dB HL至70 dB HL。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在8kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。在某些此類實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在8kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在6kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至85 dB HL之範圍內。在某些此類實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在6kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在4kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至80 dB HL之範圍內。在某些此類實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在4kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在3kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在2kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在1kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在0.25kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： 8kHz - 40 dB HL至95 dB HL；及 6kHz - 40 dB HL至85 dB HL；及 4kHz - 40 dB HL至80 dB HL；及 3kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 2kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 1kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 0.5kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 0.25Hz - 40 dB HL至70 dB HL。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： 8kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 6kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 4kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 3kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 2kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 1kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 0.5kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 0.25Hz - 40 dB HL至70 dB HL。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術評估時，根據在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值來確定輕度感覺神經性聽力損失。在此等實施例中，患者聽力閾值之平均值為至少25 dB HL且不超過40 dB HL (例如，高於25 dB HL且不超過40 dB HL)。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者在4kHz下具有至少25 dB HL且不超過40 dB HL (例如，在4kHz下高於25 dB HL且不超過40 dB HL)之聽力閾值。在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者在6kHz下具有至少25 dB HL且不超過40 dB HL (例如，在6kHz下高於25 dB HL且不超過40 dB HL)之聽力閾值。在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者在8kHz下具有至少25 dB HL且不超過40 dB HL (例如，在8kHz下高於25 dB HL且不超過40 dB HL)之聽力閾值。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： 8kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 6kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 4kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 3kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 2kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 1kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 0.5kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 0.25Hz - 25 dB HL至40 dB HL。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在8kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在6kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在4kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在3kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在2kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在1kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在0.25kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： 8kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 6kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 4kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 3kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 2kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 1kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 0.5kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 0.25Hz - 25 dB HL至40 dB HL。

本文所揭示之治療亦適用於對於每個標準測聽頻率而言聽力圖之聽力閾值處於不同嚴重性水準下之患者。舉例而言，患者可在第一頻率下患有中度聽力損失，在第二頻率下患有輕度聽力損失，等。因此，此等患者之聽力圖中一些聽力閾值可處於輕度聽力損失範圍內(亦即，至少25 dB HL且不超過40 dB HL (例如，高於25 dB HL且不超過40 dB HL))，且其他聽力閾值處於中度聽力損失範圍內(亦即，至少40 dB HL且不超過55 dB HL (例如，高於40 dB HL且不超過55 dB HL))。在某些實施例中，患者之聽力圖的聽力閾值在4kHz、6kHz及8kHz下處於中度聽力損失範圍內，且聽力閾值在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz及3kHz下處於輕度聽力損失範圍內。

亦可在處於標準測聽範圍外之頻率下評估患者之聽力功能。舉例來說，可在超高頻(亦稱為擴展高頻)下評估聽力功能。在純音測聽術之情形中，超高頻為高於8kHz之頻率。可藉由可在10kHz、12kHz、14kHz及16kHz下進行之純音測聽術來評估超高頻範圍內之聽力功能。亦可藉由可在9kHz、10kHz、11kHz、12kHz、14kHz及16kHz下進行之純音測聽術來評估超高頻範圍內之聽力功能。在超高頻範圍內聽力損失之嚴重性可根據用於將標準測聽頻率範圍內聽力損失之嚴重性分類的聽力閾值來分類。在超高頻範圍內聽力損失之嚴重性係使用以下範圍來分類： ● 正常：25 dB HL或更低 ● 輕度：至少25 dB HL且不超過40 dB HL，例如，高於25 dB HL且不超過40 dB HL ● 中度：至少40 dB HL且不超過55 dB HL，例如，高於40 dB HL且不超過55 dB HL ● 中重度：至少55 dB HL且不超過70 dB HL，例如，高於55 dB HL且不超過70 dB HL ● 重度：至少70 dB HL且不超過90 dB HL，例如，高於70 dB HL且不超過90 dB HL ● 極重度：至少90 dB HL或更高，例如，高於90 dB HL

在一些實施例中，在超高頻範圍內聽力損失之嚴重性係根據單一超高頻(例如10kHz、12kHz、14kHz或16kHz)下患者之聽力閾值來分類。如上文所概述，在單一超高頻下聽力損失之嚴重性可為輕度、中度、中重度、重度或極重度。舉例而言，在一些實施例中，患者在16kHz下可患有輕度聽力損失，且在其他超高頻下聽力正常。在其他實施例中，患者在16kHz下可患有中度聽力損失，且在其他超高頻下患有輕度聽力損失。在一些實施例中，當在超高頻之子集下量測時，聽力損失之嚴重性係根據純音平均值分類。超高頻之任何子集可用於計算純音平均值。在某些此類實施例中，聽力損失之嚴重性係根據在10kHz、12kHz、14kHz及16kHz下之純音平均值來分類。在其他實施例中，聽力損失之嚴重性係根據在9kHz、10kHz、11kHz、12kHz、14kHz及16kHz下之純音平均值來分類。

當在標準測聽頻率下評估時患有感覺神經性聽力損失之患者亦可能在超高頻下患有聽力損失。因此，在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患有感覺神經性聽力損失之患者在16kHz下亦具有介於40 dB HL至70 dB HL之間的聽力閾值。在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： 16kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 14kHz - 40 dB HL至85 dB HL；及/或 12kHz - 40 dB HL至95 dB HL；及/或 10kHz - 40 dB HL至95 dB HL。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在14kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至85 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在12kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在10kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。字詞識別測試

替代地或除純音測聽術之外，可使用字詞識別測試來評估聽力損失。字詞識別測試量測患者正確鑒別字詞之能力，從而提供藉由純音測聽術可能不提供之聲音可懂度(尤其語音可懂度)的量度。在一些實施例中，字詞識別評分用於確定患者在治療前正確鑒別字詞之能力。

發明者已發現，本文所揭示之治療可尤其有效改善聲音可懂度，且因此具有較差字詞識別評分之患者可尤其適合於所揭示之治療。

標準安靜中字詞識別測試，在本文中亦稱作標準字詞識別測試，為由聽力學家執行之測試，該測試在安靜環境中量測患者在識別字詞時的語音可懂度。安靜環境為幾乎無背景噪音之環境。

標準字詞識別測試可用於確定某人識別自字詞列表中選擇且以給定分貝(dB)水準呈現給患者之字詞的能力。在一些實施例中，標準字詞識別測試用於確定患者在多於一個分貝水準下識別字詞之能力。

在一些實施例中，標準字詞識別測試評估患者鑒別50個字詞之能力。然而，呈現給患者之字詞數可能大於或小於50個。舉例而言，在一些實施例中，標準字詞識別測試係針對25個字詞。在其他實施例中，標準字詞識別測試係針對10個字詞。

標準字詞識別測試可用於生成使用以下公式計算之標準字詞識別(%)評分：

在一些實施例中，患者在治療前具有90%或更低、85%或更低、或80%或更低、70%或更低、60%或更低、或50%或更低之標準字詞識別評分。在一些實施例中，患者在治療前具有60%或更低之標準字詞識別評分。在上述實施例中之任一者中，患者在治療前可具有至少10%、15%或20%之標準字詞識別評分。舉例而言，在某些此類實施例中，患者之標準字詞識別評分在治療前介於10%與90%之間，或在治療前介於15%與90%之間，或在治療前介於20%與90%之間。

在一些實施例中，患者之標準字詞識別評分在治療前介於10%與90%之間，或在治療前介於10%與85%之間，或在治療前介於10%與80%之間，或在治療前介於10%與70%之間，或在治療前介於10%與60%之間，或在治療前介於10%與50%之間。

在一個實施例中，患者在治療前具有介於10%與80%之間的標準字詞識別評分。在另一個實施例中，患者在治療前具有介於10%與60%之間的標準字詞識別評分。

在另一個實施例中，患者在治療前具有介於15%與85%之間的標準字詞識別評分。

在另一個實施例中，患者在治療前具有介於20%與80%之間的標準字詞識別評分。

在另一個實施例中，患者在治療前具有80%或更低之標準字詞識別評分。

在一些實施例中，標準字詞識別評分表示為在測試中正確識別之字詞數。舉例而言，在一些實施例中，患者在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別45個或更少字詞、42個或更少字詞、40個或更少字詞、35個或更少字詞、30個或更少字詞或25個或更少字詞。在一些實施例中，患者在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別30個或更少字詞。

在上述實施例中之任一者中，患者可正確鑒別至少5個、7個或10個字詞。舉例而言，在某些此類實施例中，患者正確鑒別5個至63個字詞、7個至63個字詞或10個至63個字詞。

在一些實施例中，患者在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別5個至45個字詞、5個至42個字詞、5個至40個字詞、5個至35個字詞、5個至30個字詞或5個至25個字詞。

在一個實施例中，患者在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別5個至40個字詞。

在另一個實施例中，患者在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別7個至43個字詞。

在另一個實施例中，患者在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別10個至40個字詞。

在另一個實施例中，患者在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別40個或更少字詞。

在一些實施例中，將字詞列表給予每只耳朵，且針對每只耳朵計算標準字詞識別評分。在本文中，標準字詞識別評分之結果涉及已經/將要治療之耳朵。

可使用任何字詞列表進行標準字詞識別測試。然而，標準字詞列表典型地用於標準字詞識別測試中。在一些實施例中，將各測試字詞嵌入載體片語中。載體片語之實例為：「再次說出字詞__」、「你將說出__」或「說出字詞__」。

在一些實施例中，標準字詞識別測試為馬里蘭子音-母音核-子音(Maryland consonant-vowel nucleus-consonant) (CNC)字詞測試。馬里蘭CNC字詞測試已在例如Mendel, L.L., Mustain, W.D.及Magro, J. (2014). Normative data for the Maryland CNC Test. Journal of the American Academy of Audiology, 25, 775-781中描述。

馬里蘭CNC字詞測試為使用音素平衡字詞列表之標準字詞識別測試，該等字詞列表包含子音-核-子音(CNC)單音節之字詞。此等CNC列表為平衡的，以使得各開端子音、各母音及各末尾子音在各列表內以相同頻率出現。馬里蘭CNC測試具有10個包含50個字詞之列表。

在一些實施例中，馬里蘭CNC測試使用來自Lehiste及Peterson之音素平衡字詞列表的字詞，所有字詞皆為CNC單音節，例如，在Lehiste I, Peterson GE. (1959) Linguistic considerations in the study of speech intelligibility. Journal of the Acoustical Society of America 31(3): 280-286中所述。

在一些實施例中，馬里蘭CNC測試使用來自消除罕見文學字詞及專有名稱之經修訂CNC列表的字詞，例如，在Peterson GE, Lehiste I. (1962) Revised CNC lists for auditory tests. Journal of Speech and Hearing Disorders 27:62-70中所述。

在一些實施例中，馬里蘭CNC測試使用來自將連音影響考慮在內之經修改CNC字詞列表的字詞，其中音素之聲學特性受緊接其前後之彼等音素影響，例如，在Causey GD, Hood LJ, Hermanson CL, Bowling LS. (1984) The Maryland CNC Test: normative studies. Audiology 23(6): 552-568中所述。在載體片語：「再次說出___」內講出馬里蘭CNC測試之字詞。

在一些實施例中，標準字詞識別測試為C.I.D聽覺測試W-22 (CID W-22)測試。CID W-22測試已在例如Hirsh, I.J., Davis, H. Silverman, S.R., Reynolds, E.G., Eldert, E.及Benson, R.W. (1952). Development of Materials for Speech Audiometry. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 17(3), 321-337中描述。

CID W-22測試使用200個單音節字詞，將其分為四個各包含50個字詞之列表。各列表為語音平衡的。列表內之語音與其在英語語音之代表性樣本中相同之相對頻率出現。語音平衡字詞列表中之詞彙存在三個準則。第一，所有字詞必須為單音節字詞且在不同列表中字詞無重複。第二，所選擇之任何字詞應為熟悉之字詞。此第二準則使得個體之教育背景差異的影響最小化。第三，各字詞列表之語音組成應盡可能對應於英語整體之語音組成。CID W-22測試之字詞以載體片語：「你將說出__」來講出。

在一些實施例中，標準字詞識別測試為NU第6號測試。NU第6號已在例如Tillman, T. W.及Carhart, R. (1966)中描述。利用CNC單音節字詞進行語音辨別之擴展測試：西北大學聽覺測試第6號西北大學埃文斯頓Il聽覺研究實驗室。

在一些實施例中，NU第6號測試使用4個包含50個字詞之列表，例如，在Tillman, T. W.及Carhart, R. (1966)之表28-2中所述。NU第6號測試之字詞以載體片語：「說出字詞__」來講出。

在一些實施例中，標準字詞識別測試為馬里蘭CNC測試，其使用Causey GD, Hood LJ, Hermanson CL, Bowling LS. (1984) The Maryland CNC Test: normative studies. Audiology 23(6): 552-568中所定義之字詞列表及載體片語。在某些此類實施例中，字詞信號以高於語音感知或識別水準40dB提供給患者。在其他實施例中，字詞信號以高於語音感知或識別水準30dB提供給患者。噪音中字詞 (WIN) 測試

「噪音中字詞(WIN)測試」為由聽力學家執行之測試，以在背景噪音存在下量測患者識別字詞時之語音可懂度。

WIN測試由以下組成：在變化之信噪比(SNR)水準下將字詞給予耳朵。信噪比為攜帶資訊之信號(例如，測試字詞信號)相對於乾擾(例如，噪音)之信號的強度比，且典型地以分貝表示。在一些實施例中，背景噪音為在固定分貝水準下之多言談者串音(multi-talker babble)。

在一些實施例中，多言談者串音由固定水準下之六位言談者(三位女性、三位男性)組成，例如，在Wilson, R.H., Abrams, H.B.及Pillion, A.L. (2003). A word-recognition task in multi-talker babble using a descending presentation mode from 24 dB to 0 dB signal to babble. Journal of Rehabilitation Research and Development, 40(4), 321-328中所述。

在一些實施例中，將背景噪音維持於固定分貝水準下，且SNR分貝水準之變化係藉由改變測試字詞信號之分貝水準來達成。因此，SNR分貝水準為高於背景噪音之SNR。舉例而言，若將多言談者串音之水準固定於70 dB SPL，且測試字詞信號之水準自70 dB SPL變至94 dB SPL，則此將引起0 dB至24 dB之SNR分貝水準變化。在另一個實例中，將多言談者串音之水準固定於80 dB SPL，且測試字詞信號之水準自80 dB SPL變至104 dB SPL。

在一些實施例中，所使用之測試字詞可來自本文所述之用於字詞識別測試之任何列表。在一些實施例中，噪音中字詞測試係針對70個字詞。在其他實施例中，噪音中字詞測試係針對35個字詞。

在一些實施例中，測試由給予來自NU第6號字詞列表之35個或70個單音節字詞組成。測試字詞可以載體片語：「說出字詞__」來講出。

在一些實施例中，以遞減水準SNR範例執行WIN測試。在此等實施例中，首先呈現高SNR分貝水準下之測試字詞，繼之以逐漸降低SNR分貝水準下之測試字詞，最後給予最低SNR分貝水準下之字詞。高SNR分貝水準為患者鑒別信號字詞之最易設置。低SNR分貝水準為患者鑒別信號字詞之最難設置。在其他實施例中，以隨機水準SNR範例執行WIN測試。在此等實施例中，以隨機次序在不同SNR分貝水準下呈現測試字詞。

在一些實施例中，測試字詞之SNR分貝水準以4 dB減量自24 dB SNR (最易條件)變至0 dB SNR (最難條件)，歷經總共七個SNR水準(亦即，24 dB SNR、20 dB SNR、16 dB SNR、12 dB SNR、8 dB SNR、4 dB SNR及0 dB SNR)。

在一些實施例中，WIN測試由給予來自NU第6號字詞列表之70個單音節字詞組成，其中測試字詞之SNR分貝水準以4 dB減量自24 dB SNR (最易條件)變至0 dB SNR (最難條件)，歷經總共七個SNR水準(亦即，24 dB SNR、20 dB SNR、16 dB SNR、12 dB SNR、8 dB SNR、4 dB SNR及0 dB SNR)。在一個實施例中，將多言談者串音之水準固定於70 dB SPL，且測試字詞信號之水準自70 dB SPL變至94 dB SPL。在另一個實施例中，將多言談者串音之水準固定於80 dB SPL，且測試字詞信號之水準自80 dB SPL變至104 dB SPL。

『噪音中字詞』測試可用於生成噪音中字詞評分。

在一些實施例中，噪音字詞評分以在測試中由患者識別之總正確字詞之百分比給出且使用以下公式計算：

在一些實施例中，患者在治療前具有90%或更低、80%或更低、70%或更低、60%或更低、50%或更低、40%或更低或30%或更低之噪音中字詞評分。在一些實施例中，患者在治療前具有50%或更低之噪音中字詞評分。在上述實施例中之任一者中，患者在治療前可具有至少10%、至少15%或至少20%之噪音中字詞評分。舉例而言，在某些此類實施例中，患者之噪音中字詞評分在治療前介於10%與70%之間，或在治療前介於15%與70%之間，或在治療前介於20%與70%之間。

在一些實施例中，患者之噪音中字詞評分在治療前介於10%與90%之間，或在治療前介於10%與80%之間，或在治療前介於10%與70%之間，或在治療前介於10%與60%之間，或在治療前介於10%與50%之間，或在治療前介於10%與40%之間，或在治療前介於10%與30%之間。

在一個實施例中，患者在治療前具有介於10%與70%之間的噪音中字詞評分。

在一個實施例中，患者在治療前具有70%或更低之噪音中字詞評分。

在一些實施例中，噪音中字詞評分表示為在測試中正確識別之字詞數。舉例而言，在一些實施例中，患者在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別63個或更少、56個或更少、49個或更少、42個或更少、35個或更少、28個或更少或21個或更少字詞。在一些實施例中，患者在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別35個或更少字詞。在上述實施例中之任一者中，患者可正確鑒別至少7個、10個或13個字詞。舉例而言，在某些此類實施例中，患者正確鑒別7個至49個字詞、10個至49個字詞或13個至49個字詞。

在一些實施例中，患者在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別7個至63個字詞、7個至56個字詞、7個至49個字詞、7個至42個字詞、7個至35個字詞、7個至28個字詞或7個至21個字詞。

在一個實施例中，患者在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別7個至49個字詞。

在一個實施例中，患者在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別49個或更少字詞。

在其他實施例中，患者在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別32個或更少、28個或更少、24個或更少、21個或更少、17個或更少、14個或更少或11個或更少字詞。在上述實施例中之任一者中，患者可正確鑒別至少3個、5個或7個字詞。舉例而言，在某些此類實施例中，患者正確鑒別3個至24個字詞、5個至24個字詞或7個至24個字詞。

在一些實施例中，患者在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別3個至32個字詞、3個至28個字詞、3個至24個字詞、3個至21個字詞、3個至17個字詞、3個至14個字詞或3個至11個字詞。

在一個實施例中，患者在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別3個至24個字詞。

在一個實施例中，患者在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別24個或更少字詞。

在一些實施例中，使用在各SNR水準下之噪音中字詞評分及斯皮爾曼-卡伯等式(Spearman-Karber equation)計算在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的患者信噪比(SNR)。50%正確字詞之預測平均值用於提供平均dB SNR水準，在該水準下預期某人在噪音中字詞測試中正確鑒別50%之字詞。在一些實施例中，在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的患者SNR為約25 dB、約24 dB、約23 dB、約22 dB、約21 dB、約20 dB、約19 dB、18 dB、約17 dB、約16 dB、約15 dB、約14 dB、約13 dB、約12 dB、約11 dB、約10 dB、約9 dB、約8 dB、約7 dB或約6 dB。在一些實施例中，在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的患者信噪比(SNR)為約21 dB，例如20.8 dB；約20 dB；約19 dB，例如18.8 dB；約18 dB，例如17.6 dB；約17 dB，例如16.8 dB；或約16 dB，例如16.4 dB。

對於首選語言非英語之患者，可使用以首選語言提供之可比測試，且欲由諸如『標準字詞識別』及『噪音中字詞』測試之術語所涵蓋。舉例而言，在德語中，可使用弗萊堡語音可懂度測試(Freiburg Speech Intelligibility Test) (參見例如Hoth, HNO 2016 64:540-548)。在西班牙語中，可使用卡斯蒂利亞西班牙語噪音中聽力測試(Castilian Spanish Hearing in Noise Test) (HINT) (例如，在Huarte, International Journal of Audiology 2008 47:369037中所述)。當例如對於特定語言未建立標準化測試時，可使用此項技術中所用之適合測試。隱性聽力損失

在一些實施例中，患者患有隱性聽力損失。

在本揭示案之上下文中，患有「隱性聽力損失」之患者在噪音環境中聽力困難，但當以標準測聽頻率評估時不患有感覺神經性聽力損失(且因此具有正常聽力圖)。因此，患有隱性聽力損失之患者就可聽度而言具有正常聽力功能，但可懂度功能降低。當向患者呈現背景噪音時，可懂度功能降低可能變得明顯。新近工作已表明，隱性聽力損失可能因毛細胞與耳蝸神經元之間的突觸受損引起(Lieberman等人 PLoS One 2016 11(9):e0162726)。在此研究中，隱性聽力損失與超高頻下之聽力閾值升高及噪音中字詞測試中之表現下降相關聯。

在一些實施例中，患有隱性聽力損失之患者在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz及8kHz下聽力閾值小於25 dB HL且在治療前噪音中字詞評分為90%或更低、80%或更低、70%或更低、60%或更低或50%或更低。在一些實施例中，患者在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz及8kHz下聽力閾值小於25 dB HL；且在治療前噪音中字詞評分為90%或更低、80%或更低、70%或更低、60%或更低或50%或更低，但不一定已診斷出患有隱性聽力損失。在一些實施例中，患者在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz及8kHz下聽力閾值小於25 dB HL且在治療前噪音中字詞評分為60%或更低。

患有隱性聽力損失之患者在超高頻範圍內可能具有高於正常之聽力閾值。因此，在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患有隱性聽力損失之患者在16kHz下亦具有介於40 dB HL至70 dB HL之間的聽力閾值。在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患有隱性聽力損失之患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： 16kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 14kHz - 40 dB HL至85 dB HL；及/或 12kHz - 40 dB HL至95 dB HL；及/或 10kHz - 40 dB HL至95 dB HL。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在14kHz下患有隱性聽力損失之患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至85 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在12kHz下患有隱性聽力損失之患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在10kHz下患有隱性聽力損失之患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz及8kHz下聽力閾值小於25 dB HL且在治療前噪音中字詞評分為90%或更低、80%或更低、70%或更低、60%或更低或50%或更低，但不一定已診斷出患有隱性聽力損失之患者在超高頻範圍內可能亦具有高於正常之聽力閾值。在某些此類實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者在16kHz下亦具有介於40 dB HL至70 dB HL之間的聽力閾值。在某些此類實施例中，當藉由純音測聽術量測時，患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： 16kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 14kHz - 40 dB HL至85 dB HL；及/或 12kHz - 40 dB HL至95 dB HL；及/或 10kHz - 40 dB HL至95 dB HL。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，在10kHz下患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

患有隱性聽力損失之患者典型地將在噪音中字詞測試中具有不良表現。本文所述之噪音中字詞測試可用於鑒別適合於如本文所述之治療的患者。

在一些實施例中，患有隱性聽力損失之患者在治療前具有90%或更低、80%或更低、70%或更低、60%或更低或50%或更低之噪音中字詞評分。在一些實施例中，患有隱性聽力損失之患者在治療前具有60%或更低之噪音中字詞評分。

在一些實施例中，患有隱性聽力損失之患者在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別63個或更少、54個或更少、49個或更少、42個或更少或35個或更少字詞。在其他實施例中，患者在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別32個或更少、28個或更少、24個或更少、21個或更少或17個或更少字詞。

在一些實施例中，患有隱性聽力損失之患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比為約18 dB、約17 dB、約16 dB、約15 dB、約14 dB、約13 dB、約12 dB、約11 dB、約10 dB、約9 dB、約8 dB、約7 dB、約6 dB、約5 dB或約4 dB。在一些實施例中，在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的患者信噪比(SNR)為約11 dB、約10 dB或約9 dB。耳鳴

在一些實施例中，患者患有耳鳴。在某些此類實施例中，患者患有如本文別處所定義之感覺神經性聽力損失及耳鳴。在其他實施例中，患者患有如本文別處所定義之隱性聽力損失及耳鳴。

耳鳴可使用選自由以下組成之群的一或多個量度來評估或診斷：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)、耳鳴障礙問卷(THQ)及耳鳴問卷(TQ)。在一些實施例中，耳鳴係使用耳鳴功能指數(TFI)來評估或診斷。

舉例而言，耳鳴功能指數(TFI)及耳鳴障礙清單(THI)可用於評估耳鳴負擔。耳鳴功能指數 (TFI)

TFI具有八個子量表，其評估(i)耳鳴之侵入性，(ii)患者之控制感，(iii)認知干擾，(iv)睡眠紊亂，(v)聽覺問題，(vi)放鬆問題， (vii)生活品質(QOL)，及(viii)情緒困擾(Henry等人 2014及Meikle等人 2012)。患者填寫一張包含25個問題之問卷，該問卷要求患者定量耳鳴在其不同生活領域中之影響。患者對此等問題之答案接著用於計算TFI評分，該TFI評分指示耳鳴問題對患者而言之嚴重程度。TFI評分如下： ● 平均評分14 (範圍0-17)，無問題； ● 平均評分21 (範圍18-31)，小問題； ● 平均評分42 (範圍32-53)，中等問題； ● 平均評分65 (範圍54-72)，大問題； ● 平均評分78 (範圍73-100)，極大問題。耳鳴障礙清單 (THI)

THI具有23個問題供患者回答，此允許鑒別、定量及評價耳鳴體驗之難度(如Noble 1998中所述)。問題之答案用於計算THI評分(滿分100)。TFI評分如下分級： ● 1-16：輕微或無障礙(1級)； ● 18-36：輕度障礙(2級)； ● 38-56：中度障礙(3級)； ● 58-76：重度障礙(4級)； ● 78-100：毀滅性障礙(5級)耳鳴反應問卷 (TRQ)

TRQ為26項問卷以定量與耳鳴相關之心理困擾，該心理困擾源於四種一般症狀類別：一般困擾、干擾、嚴重性及迴避。各項目以5分制進行評分(0：全無，4分：幾乎所有時間) (參見例如Wilson等人 Journal of Speech and Hearing Research (1991) 34: 197-201)耳鳴嚴重性指數 (TSI) ：

TSI為12項問卷且量測耳鳴負面影響患者生活之程度及令人煩惱之患者對耳鳴之感知程度。問題1-9處理干擾且自1 (從不)至5 (始終)評級。問題10、11及12探討睡眠、努力及不適。耳鳴障礙問卷 (THQ)

THQ為27項問卷，其經設計以評估他人在生活品質、注意力集中困難、在安靜環境中不適、抑制耳鳴之能力、焦慮及憂慮以及緊張或易怒感覺之領域中的感知態度及反應。該問卷為經設計以評估重要他人在總體管控過程中之影響的唯一問卷(參見例如Kuk等人 Ear and Hearing (1990) 11(6):434-445)。耳鳴問卷 (TQ)

TQ為52項問卷，其評估耳鳴訴怨之五個維度：情緒困擾、聽覺感知困難、侵入性、睡眠紊亂及軀體訴怨。各問題直接涉及耳朵中之「噪音」，其為困擾之主要原因或來源且反映不當或缺乏應對技巧。個體指示其同意使用以下三個反應替代項之一的各表明：正確(2分)、部分正確(1分)或不正確(0分)。(參見例如Baguley等人 The Jorunal of Laryngology & Otology (2000) 114:840-843)。

耳鳴亦可使用本領域中建立之其他手段來評估(參見例如Newman, C. W., Sandridge, S. A.及Snow, J. B. (2004). Tinnitus questionnaires. Tinnitus: Theory and management, 237-254)。

已比較耳鳴之不同量測值。舉例而言，TFI及THI之量測值在評估耳鳴嚴重性中具有良好一致性。TFI顯示出極高內部一致性(α ≥ 0.95)、與THI一起之高建構效度(r = 0.80)及高測試-再測試信度(ICC = 0.87) (Fackrell等人 2018)。亦已顯示TFI及TQ彼此具有良好一致性(Jacquemin等人 2019)。治療作用

可使用不同準則來確定感覺神經性聽力損失之有效治療。此等準則可歸類為聲音可聽度之改善或聲音可懂度之改善或兩者兼有。可聽度功能之改善意指患者偵測聲音何時存在或不存在之能力改善。換言之，可聽度之改善意指患者能夠偵測到更安靜之聲音的存在。聲音可懂度之改善意指患者正確鑒別聲音之能力改善。在一些實施例中，治療為患者提供改善之可聽度功能。在一些實施例中，治療為患者提供改善之可懂度功能。在一些實施例中，治療為患者提供改善之可聽度功能及改善之可懂度功能。

可聽度功能之改善可能與可懂度功能之改善相關聯。舉例而言，在此等情況下，患者可能能夠更容易地偵測字詞之聲音且正確鑒別字詞。然而，在其他情況下，可聽度之改善可能不與可懂度之改善相關聯。在此等情況下，患者現在可能能夠聽到字詞，但不能正確鑒別字詞。儘管如此，可聽度之改善仍為有利的，此係因為該改善可允許患者聽到患者先前聽不見之聲音。

在其他情況下，患者在治療後可經歷如藉由標準測聽術測試所量測之可聽度功能的極少或無變化，而儘管如此仍經歷可懂度功能之改善。舉例而言，在此等情況下，患者可能能夠以與治療前相同之聲音水準偵測字詞刺激的存在，但現在能夠正確鑒別字詞，而在治療前不正確地鑒別字詞。可懂度之改善為重要治療效益，此係因為患者由此可能能夠在現實世界情況下理解更多聲音。因此，在一些實施例中，治療為患者提供改善之可懂度功能。在一些情況下，患者可經歷如藉由標準測聽術測試所量測之可聽度功能的極少或無變化，但儘管如此仍在超高頻下觀測到可聽度功能之改善。

可使用如本文所述之純音測聽術來量測可聽度之改善。然而，不一定需要量測可聽度之改善以便藉由治療提供改善。類似地，可使用如本文所述之字詞識別測試來量測可懂度之改善。然而，不一定需要量測可懂度之改善以便藉由治療提供改善。本文所述之治療可用於提供聽力功能之改善，而無需量測治療前後之聽力功能。

發明者已發現，本文所述之治療可尤其有效改善高頻下之可聽度功能。因此，在一些實施例中，治療提供在4kHz、6kHz及/或8kHz下改善之聽力閾值。當藉由純音測聽術量測時，可觀測到此改善為在4kHz、6kHz及/或8kHz下降低之純音閾值。在一些實施例中，相對於治療前患者之純音閾值，患者在治療後具有在4kHz下降低之純音閾值。在一些實施例中，相對於治療前患者之純音閾值，患者在治療後具有在6kHz下降低之純音閾值。在一些實施例中，相對於治療前患者之純音閾值，患者在治療後具有在8kHz下降低之純音閾值。

在一些實施例中，相對於治療前在4kHz、6kHz及/或8kHz下患者之聽力閾值，在4kHz、6kHz及/或8kHz下改善之聽力閾值為至少5 dB。在一些實施例中，相對於治療前在4kHz、6kHz及/或8kHz下患者之聽力閾值，在4kHz、6kHz及/或8kHz下改善之聽力閾值為至少10 dB。在一些實施例中，相對於治療前在4kHz、6kHz及/或8kHz下患者之聽力閾值，在4kHz、6kHz及/或8kHz下改善之聽力閾值為至少20 dB。在一些實施例中，相對於治療前在4kHz、6kHz及/或8kHz下患者之聽力閾值，在4kHz、6kHz及/或8kHz下改善之聽力閾值為至少30 dB。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，相對於治療前在8kHz下患者之聽力閾值，治療提供在8kHz下至少5 dB改善之聽力閾值。

在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，相對於治療前在6kHz下患者之聽力閾值，治療提供在6kHz下至少5 dB改善之聽力閾值。

在特定實施例中，當藉由純音測聽術量測時，相對於治療前在6kHz及8kHz下患者之聽力閾值，治療提供在6kHz及8kHz下至少5 dB改善之聽力閾值。

在一些實施例中，當在4kHz、6kHz及8kHz下量測時，使用患者之純音閾值之平均值來評估可聽度之改善。在某些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，治療提供在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值的改善，其中相對於當治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善為至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25或30 dB。

可在個別患者中或跨越患者群體平均而言觀測到可聽度功能之改善。

可使用如本文所述之字詞識別測試來量測可懂度之改善。可在個別患者中或跨越患者群體平均而言觀測到可懂度功能之改善。

可在患者群體中一定百分比之患者中觀測到可聽度及/或可懂度之改善。在一些實施例中，如根據本文所述之方法中之任一者所評估，在至少20%、至少30%、至少40%或至少50%之患者群體中觀測到可聽度之改善。在一些實施例中，如根據本文所述之方法中之任一者所評估，在至少20%、至少30%、至少40%或至少50%之患者群體中觀測到可懂度之改善。

在一些實施例中，使用如本文所述之標準字詞識別評分來量測可懂度之改善。替代地或除此之外，可使用如本文所述之噪音中字詞測試來量測可懂度之改善。

發明者已發現，當使用標準字詞識別測試評估時，本文所述之治療有效改善字詞可懂度。因此，在一些實施例中，治療提供改善之標準字詞識別評分，其中該改善為至少10%、至少20%、至少30%、至少50%、至少70%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少600%、至少700%、至少800%或至少900%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

在一些實施例中，改善之字詞識別評分為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

50個字詞之標準字詞識別測試可用於評估聽力功能。在一些實施例中，治療為患者提供改善之標準字詞識別，其中若進行測試，則相對於治療前在50個字詞之標準字詞識別測試中由患者識別之字詞數，該改善將為至少5個、至少10個或至少15個字詞。

在一些實施例中，治療為患者提供改善之標準字詞識別，其中若進行測試，則相對於治療前在50個字詞之標準字詞識別測試中由患者識別之字詞數，該改善將為至少5個字詞。

在標準字詞識別測試中由患者識別之字詞數的改善亦可表示為標準字詞識別測試中字詞數之百分比。因此，在一些實施例中，治療為患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少6%、至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或至少50%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

在一些實施例中，Thornton及Raffin (1978)中所闡述之用於確定標準字詞識別評分之變化是否代表患者識別字詞之能力之顯著變化的準則用於評估治療前後之字詞識別評分。在一些實施例中，治療為患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善為字詞識別評分處於如Thornton及Raffin (1978)所定義之治療前患者之字詞識別評分之95%信賴區間外。在其他實施例中，使用99%信賴區間。在其他實施例中，使用97.5%信賴區間。在其他實施例中，使用90%信賴區間。在其他實施例中，使用85%信賴區間。對於如Studebaker (1985)詳述所識別之字詞比例，可使用反正弦變換以弧度計算此等信賴區間。在此等實施例中，按照Thornton及Raffin詳述之迭代程序將弧度信賴區間轉換回字詞識別比例。

針對字詞識別評分之變化的信賴區間亦可使用其他經建立之方法計算。舉例而言，Carney及Schlauch (2007)描述Thornton及Raffin框架之細化，該框架亦可用於確定標準字詞識別評分之變化是否代表患者識別字詞之能力的顯著變化。

在另一個實施例中，對於如Studebaker (1985)詳述所識別之字詞比例，可使用反正弦變換以弧度計算95%信賴區間邊界。在此實施例中，按照Thornton及Raffin詳述之迭代程序將弧度信賴區間轉換回字詞識別比例。

發明者已發現，本文所述之治療亦有效改善背景噪音中聲音之可懂度。因此，在一些實施例中，治療為患者提供改善之噪音中字詞評分，其中該改善為至少10%、至少20%、至少30%、至少50%、至少70%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少600%、至少700%、至少800%或至少900%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

在一些實施例中，改善之噪音中字詞評分為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

70個字詞之噪音中字詞測試可用於評估聽力功能。因此，在一些實施例中，治療為患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於治療前在70個字詞之噪音中字詞測試中由患者識別之字詞數，該改善將為至少5個、至少7個或至少10個字詞。

在一個實施例中，治療為患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於治療前在70個字詞之噪音中字詞測試中由患者識別之字詞數，該改善將為至少5個字詞。

35個字詞之噪音中字詞測試可用於評估聽力功能。因此，在一些實施例中，治療為患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於治療前在35個字詞之噪音中字詞測試中由患者識別之字詞數，該改善將為至少2個、至少3或至少5個字詞。

在一些實施例中，治療為患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於治療前在35個字詞之噪音中字詞測試中由患者識別之字詞數，該改善將為至少2個字詞。

在噪音中字詞測試中由患者識別之字詞數的改善亦可表示為噪音中字詞測試中字詞數之百分比。因此，在一些實施例中，治療為患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少6%、至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或至少50%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

亦可使用患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)來評估噪音中字詞識別之改善。在一些實施例中，Wilson及McArdle, 2007中所闡述之用於確定SNR之變化是否代表患者識別字詞之能力之顯著變化的準則用於評估噪音中字詞評分。

在一些實施例中，治療為患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於治療前在噪音中字詞測試中50%正確字詞之預測平均值的患者SNR，該改善將為至少3 dB，其中SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式(Spearman-Kärber equation)計算。

可觀察到噪音中字詞評分之改善，而可聽度功能無相應改善。因此，在一些實施例中，當藉由純音測聽術量測時，治療提供改善之噪音中字詞評分，而可聽度功能無變化。在某些此類實施例中，相比治療前在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值，治療後在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值增加或降低不超過5dB，其中該等聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

在一些實施例中，治療提供(i)在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於治療前在8kHz下患者之聽力閾值，該改善將為至少5dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測；及(ii)對於患者而言改善之標準字詞識別評分或對於患者而言改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則標準字詞識別評分之該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

其中若進行測試，則噪音中字詞評分之該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

在某些此類實施例中，治療亦提供在6kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於治療前在6kHz下患者之聽力閾值，該改善將為至少5dB。

在治療具有正常可聽度功能但可懂度功能降低之兩個患者組之情形中，聲音可懂度之改善可能尤其重要。此兩個組為(i)患有隱性聽力損失之患者，及(ii)在標準測聽頻率(0.25kHz - 8kHz)下聽力閾值處於正常範圍(亦即，至多25dB)內但難以正確感知聲音之患者。此等患者典型地在噪音中字詞測試中顯示出功能降低。因此，對於此等患者組中任一組之患者，有效治療表現為改善之可懂度功能。亦可觀測到可聽度功能之改善。不希望受理論束縛，噪音中字詞評分之改善可能由於治療提供超高頻範圍內之改善而引起。

發明者已發現，在治療後不久可觀測到可聽度功能及/或可懂度功能之改善。在一些實施例中，治療在治療後15、30、60或90天內(例如，在初始治療後或在治療完成後)提供可聽度功能及/或可懂度功能之改善。在一些實施例中，在90天內提供可聽度功能及/或可懂度功能之改善。

在治療後可維持可聽度功能及/或可懂度功能之改善。

在一些實施例中，改善一直維持到至少90、120、180或365天。

在某些實施例中，改善一直維持到至少90天。

在某些實施例中，改善一直維持到至少120天。

在某些實施例中，改善一直維持到至少180天。

在某些實施例中，改善一直維持到至少365天。

可藉由單次投與如本文所述之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑來提供可聽度功能及/或可懂度功能之改善。在一些實施例中，治療包括不超過單次投與。

在一些實施例中，治療提供耳鳴之治療。不希望受理論束縛，耳鳴之改善可能經由耳蝸中受損或破壞之聽覺路徑的恢復或修復而引起。舉例而言，外毛細胞或內毛細胞之再生可藉由提供損失之輸入來減輕耳蝸中聽覺路徑之破壞，如藉由使用助聽器增加聽覺輸入常常所見。

在某些此類實施例中，患者患有如本文別處所定義之感覺神經性聽力損失及耳鳴。在其他實施例中，患者患有如本文別處所定義之隱性聽力損失及耳鳴。在一些實施例中，治療提供耳鳴及如本文別處所定義之感覺神經性聽力損失的治療。在其他實施例中，治療提供耳鳴及如本文別處所定義之隱性聽力損失的治療。

耳鳴可使用選自由以下組成之群的一或多個量度來評估：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)、耳鳴障礙問卷(THQ)及耳鳴問卷(TQ)。在一些實施例中，耳鳴係使用耳鳴功能指數(TFI)來評估。

在一些實施例中，治療提供如由TFI或TQ評估之耳鳴的治療。臨床顯著性可定義為TFI降低(例如，降低≥13分) 及/或 TQ降低(例如，降低≥12分) (Henry等人 2015)。典型地，在治療前至少3次及在治療後3次對耳鳴進行評估。

在一些實施例中，治療提供如由TFI評估之耳鳴的治療，其中若進行測試，則相對於治療前患者之TFI評分，TFI評分將至少降低13、14、15、16、17、18、20、25或30分。在一些實施例中，治療提供如由TFI評估之耳鳴的治療，其中若進行測試，則相對於治療前患者之TFI評分，TFI評分將至少降低13分。

在一些實施例中，治療提供如由TQ評估之耳鳴的治療，其中若進行測試，則相對於治療前患者之TQ評分，TQ評分將至少降低12、13、14、15、17、19、21、26或31分。在一些實施例中，治療提供如由TQ評估之耳鳴的治療，其中若進行測試，則相對於治療前患者之TQ評分，TQ評分將至少降低12分。

可在個別患者中或跨越患者群體平均而言觀測到耳鳴之改善。毛細胞再生劑

毛細胞再生劑為促進毛細胞再生之劑。單劑可用作毛細胞再生劑，或劑之組合可提供毛細胞再生功能。因此，在一些實施例中，毛細胞再生劑為單劑。在其他實施例中，毛細胞再生劑為劑之組合。在某些此類實施例中，劑之組合可在單一組合物中調配在一起。在其他實施例中，可向患者獨立地提供劑之組合。

毛細胞再生劑可藉由刺激耳蝸感覺上皮內之支持細胞轉分化成替代性毛細胞來促進毛細胞再生。替代地或另外，毛細胞再生劑可活化耳蝸感覺上皮中之增殖反應，從而提供隨後可分化成支持細胞之新細胞群體。

在一些實施例中，毛細胞再生劑刺激耳蝸支持細胞之增殖，在該等耳蝸支持細胞中刺激增殖以表現Lgr5 (含富白胺酸重複之G蛋白偶聯受體5)。然而，毛細胞再生劑亦可刺激具有極少或無Lgr5表現之支持細胞的增殖。在一些實施例中，毛細胞再生劑產生擴展之耳蝸細胞群體。在一些實施例中，擴展之細胞富含Lgr5表現(亦即，與起始細胞群體相比，更大百分比之擴展細胞群體表現Lgr5)。

Lgr5為GPCR A類受體蛋白之成員，該成員跨越多種多樣之組織，諸如在肌肉、胎盤、脊髓及腦中表現，且尤其作為某些組織中之成體幹細胞之生物標誌物。Lgr5+幹細胞為耳蝸中所存在之感覺毛細胞的前體。因此，增加Lgr5+耳蝸細胞群體為有益的，此係因為此舉增加可分化成感覺毛細胞之前體細胞的群體。

在一些實施例中，毛細胞再生劑為Wnt促效劑及表觀遺傳調節劑。可使用本文所述之任何Wnt促效劑及表觀遺傳調節劑。

在一些實施例中，毛細胞再生劑為Wnt促效劑及兩種或更多種表觀遺傳調節劑。可使用本文所述之任何Wnt促效劑及表觀遺傳調節劑。

在一些實施例中，毛細胞再生劑為單獨Wnt促效劑。Wnt促效劑可與本文所揭示之治療中之任一者一致地單獨使用，該等治療涉及Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中向患者投與Wnt促效劑及表觀遺傳調節劑兩者。在此等實施例中，不包括表觀遺傳調節劑。可使用本文所述之任何Wnt促效劑。在某些此類實施例中，毛細胞再生劑為GSK3抑制劑。可使用本文所述之任何GSK3抑制劑。

在一些實施例中，毛細胞再生劑為γ分泌酶抑制劑。適合之γ分泌酶抑制劑描述於WO 2018007331 A1； WO 2018111926 A2；WO 2018065340 A1；WO 2018060300 A1；WO 2018011164 A1；WO 2018087018 A1；WO 2018001918 A1；WO 2018118791 A2；WO 2018118782 A2及WO 2014045156 A1中，各者以引用之方式併入。可使用本文所述之任何γ分泌酶抑制劑。

在一些實施例中，毛細胞再生劑為Atoh1活化劑。適合之Atoh1活化劑描述於US 20160030445 A1；WO 2018172997 A1；WO 2016022776 A2；WO 2014145205 A2及WO 2009100438 A2中，各者以引用之方式併入。

在一些實施例中，毛細胞再生劑為Notch抑制劑。適合之Notch抑制劑描述於WO2017007702-A1；WO2016056999-A1；WO2014039781A1；WO2014047369A1；WO2014047372A1；WO2014047390A1；WO2014047391A1；WO2014047397A1；WO2014047392A1；WO2014047370A1；WO2014047374A1；WO2013093885A1；WO2013178821A1及WO2013016081A1中，各者以引用之方式併入。

在一些實施例中，毛細胞再生劑為Wnt促效劑及Notch抑制劑。如本文所述可使用任何Wnt促效劑及Notch抑制劑。在某些此類實施例中，Wnt促效劑為GSK3抑制劑。可使用本文所述之任何GSK3抑制劑。

在一些實施例中，毛細胞再生劑為Wnt促效劑及γ分泌酶抑制劑。如本文所述可使用任何Wnt促效劑及γ分泌酶抑制劑。在某些此類實施例中，Wnt促效劑為GSK抑制劑。可使用本文所述之任何GSK3抑制劑。WNT 促效劑

在一個態樣中，提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中向人類患者投與該Wnt促效劑及該表觀遺傳調節劑。亦提供一種治療人類患者之感覺神經性聽力損失之方法，該方法包括向該患者投與Wnt促效劑及表觀遺傳調節劑。如本文別處所述，Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑可用於治療患者。

Wnt促效劑係指增加細胞，例如耳蝸細胞中之Wnt基因、蛋白質或信號傳導路徑(例如，TCF/LEF、捲曲受體家族、Wif1、Lef1、軸蛋白2 (Axin2)及/或β-連環蛋白)之表現、水準及/或活性的劑。Wnt促效劑包括GSK3抑制劑，諸如GSK3-α或GSK3-β抑制劑。在一些實施例中，Wnt促效劑為抑制GSK3-α及GSK3-β兩者之GSK抑制劑。

TCF/LEF家族為一組轉錄因子，其經由高遷移率族結構域結合至DNA且涉及於Wnt信號傳導路徑中，在該路徑中，該等轉錄因子將共活化因子β-連環蛋白募集至靶向基因之增強子元件。捲曲蛋白為G蛋白偶聯受體蛋白家族，其充當Wnt信號傳導路徑中之受體。捲曲受體抑制細胞內β-連環蛋白降解且活化TCF/LEF介導之轉錄。

在一些實施例中，Wnt促效劑使耳蝸細胞中之Wnt信號傳導相對於對照，例如相對於基線活性水準增加約或至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%或500%或更高(或至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高)或更高。

在一些實施例中，Wnt促效劑使耳蝸細胞中TCF/LEF介導之轉錄相對於對照，例如相對於基線活性水準增加例如約或至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%或500%或更高(或至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高)或更高。

在一些實施例中，Wnt促效劑結合捲曲受體家族成員且使該捲曲受體家族成員相對於對照，例如相對於基線活性水準活化例如約或至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%或500%或更高(或至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高)或更高。

在一些實施例中，Wnt促效劑使GSK3相對於對照，例如相對於基線活性水準抑制例如約或至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%或500%或更高(或至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高)或更高。

在一些實施例中，與Wnt促效劑上調Hes或Hey相比，Wnt促效劑更優先上調Jag-1、Deltex-1或Hif-1。在一些實施例中，與Wnt促效劑增加Hes及Hey之表現或活性相比，Wnt促效劑使Jag-1、Deltex-1及/或 Hif-1之表現增加10%、25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、250%或更高。

下表1及表2中提供具有作為Wnt促效劑之活性的例示性劑，包括其醫藥學上可接受之鹽。表1

劑	CAS	GSK-3 α	GSK-3 α	Lgr5+ 檢定	外淋巴濃度	調配濃度鼓室內
CHIR99021	252917-06-9	4.4 nM	6.6 nM	2-6 µM	2-6 µM	4 mM
AZD 1080	612487-72-6	6.9 nM	31 nM	1-5 µM	1-5 µM	1-5 mM
GSK XXII	1195901-31-5	2.3 nM	2.0 nM	0.2-1 µM	0.2-1 µM	0.2-1 mM
LY2090314	603288-22-8	2.1 nM	0.9 nM	5-20 nM	5-20 nM	5-20 µM

表2

種類	劑	CAS
*WNT*
ARFGAP1	QS 11	944328-88-5
ARFGAP1	WASP-1，ZINC00087877	352328-82-6
軸蛋白	化合物1	1357473-75-6
軸蛋白	化合物2	1228659-47-9
軸蛋白	HLY78	854847-61-3
軸蛋白	SKL2001	909089-13-0
β-連環蛋白	DCA	56-47-3
破壞軸蛋白複合物	化合物2	1360540-82-4
破壞軸蛋白複合物	化合物71	1622429-71-3
破壞軸蛋白複合物	ISX 9	832115-62-5
DKK1抑制劑	WAY-262611	1123231-07-1
MEK	根赤殼菌素(Radicicol)	12772-57-5
MEK	司美替尼(Selumetinib) (AZD6244)	606143-52-6
PP2A	IQ 1	331001-62-8
sFRP-1抑制劑	(二甲基胺基)丙基)-2-乙基-5-(苯基磺醯基)苯磺醯胺	915754-88-0
sFRP-1抑制劑	環孢素A (Cyclosporine A) (CsA)	59865-13-3
sFRP-1抑制劑	環孢素類似物
sFRP-1抑制劑	PSC833 (伐司撲達(Valspodar))	121584-18-7
sFRP-1抑制劑	WAY 316606	915759-45-4
標靶未定	二酮	WO 2016029021 A1；WO 2012024404 A1
標靶未定	二酮	1622429-56-4
標靶未定	二酮	1360540-88-0
標靶未定	二酮	1360540-89-1
標靶未定	二酮	1622429-79-1
標靶未定	二酮	1622429-75-7
標靶未定	二酮	1622429-74-6
標靶未定	二酮	1622430-76-5
標靶未定	二酮	1622430-31-2
標靶未定	二酮	1622430-52-7
標靶未定	二酮	1622429-67-7
標靶未定	二酮	1622429-65-5
標靶未定	二酮	1622429-69-9
梵高樣受體蛋白(van-Gogh-like receptor protein) (Vangl)	化合物109	1314885-81-8
Wnt配位體	Wnt-1	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-10a	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-10b/12	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-11	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-16	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-2/Irp (Int-I相關蛋白)	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-2b/13	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-3/Int-4	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-3a	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-4	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-5a	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-5b	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-6	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-7a	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-7b	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-8a/8d	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-8b	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-9a/14	蛋白質
Wnt配位體	Wnt-9b/14b/15	蛋白質
Wnt相關蛋白	諾林蛋白(Norrin)	蛋白質
Wnt相關蛋白	R-脊椎蛋白(R-Spondin) 1/2/3/4	蛋白質
Wnt-3a/Dkk-1	BML-284	853220-52-7
Wnt-3a/Dkk-1	化合物1	1084833-94-2
Wnt-3a/Dkk-1	化合物25	1084834-05-8
*GSK3 α*
CREB敲落	666-15	1433286-70-4
異菸鹼醯胺	化合物29	1772823-37-6
異菸鹼醯胺	化合物33	1772823-64-9
異菸鹼醯胺	化合物39	1772824-10-8
順丁烯二醯亞胺	I5	264217-24-5
順丁烯二醯亞胺	替凡替尼(Tivantinib)	905854-02-6
有機金屬	化合物(R)-DW12	1047684-07-0
有機金屬	化合物3	1498285-39-4 1498285-48-5
有機金屬	化合物λ-OS1	1291104-51-2 1292843-11-8
噁二唑	化合物14d	1374671-64-3
噁二唑	化合物15b	1374671-66-5
噁二唑	化合物27	1820758-44-8
羥吲哚	AZD1080	612487-72-6
吡唑	AT 7519	844442-38-2
吡唑	化合物4a	1627557-91-8
吡唑	化合物4t	1627558-10-4
吡唑	化合物4z	1627558-16-0
吡唑	GSK-3b XXII	1195901-31-5
吡唑并噠嗪	化合物18	405223-20-3
吡唑并噠嗪	化合物19	405223-71-4
吡唑并吡啶	化合物14	583038-63-5
吡唑并吡啶	化合物23	583038-76-0
吡唑并吡啶	吡唑并吡啶34	583039-27-4
吡唑并四氫喹啉酮	BRD1172	1597438-86-2
吡唑并四氫喹啉酮	BRD1652	1597438-93-1
吡唑并四氫喹啉酮	掌性BRD4003	1597439-60-5
吡唑并四氫喹啉酮	掌性BRD4003	1597439-59-2
吡唑并四氫喹啉酮	化合物11	1597439-12-7
吡唑并四氫喹啉酮	化合物16	1597440-17-9
吡唑并四氫喹啉酮	化合物8	1597439-01-4
吡唑并四氫喹啉酮	化合物9	1597439-02-5
三唑嘧啶	化合物90	91322-11-1
三唑嘧啶	化合物92	1043429-30-6
脲	AR-A014418	487021-52-3
*GSK3-β*
酸	比基尼素(Bikinin)	188011-69-0
酸	丙戊酸，鈉鹽	99-66-1
阿洛新(Aloisine)	阿洛新A	496864-16-5
阿洛新	阿洛新B	496864-14-3
阿洛新	TWS119	1507095-58-0
胺基嘧啶	CHIR98014 (CT98014)	252935-94-7
胺基嘧啶	CHIR98023 (CT98023)	252904-84-0
胺基嘧啶	CHIR98024 (CT98024)	556813-39-9
胺基嘧啶	CHIR99021 (CT99021)	252917-06-9
胺基嘧啶	CT20026	403808-63-9
胺基嘧啶基	CGP60474	164658-13-3
胺基嘧啶基	GSK-3β抑制劑XVIII	1139875-74-3
氮雜吲哚基順丁烯二醯亞胺	化合物29	436866-61-4
氮雜吲哚基順丁烯二醯亞胺	化合物46	682807-74-5
雙吲哚基順丁烯二醯亞胺	雙吲哚基順丁烯二醯亞胺 X HCl	131848-97-0
雙吲哚基順丁烯二醯亞胺	化合物5a	436866-54-5
雙吲哚基順丁烯二醯亞胺	恩紮妥林(Enzastaurin) (LY317615)	170364-57-5
雙吲哚基順丁烯二醯亞胺	GF109203x	176504-36-2
雙吲哚基順丁烯二醯亞胺	Ro318220	125314-64-9
二氫吡啶	ML320	1597438-84-0
黃酮	黃酮吡醇(Flavopiridol)	146426-40-6
呋喃并倍半萜烯	帕林諾瑞(Palinurin)	254901-27-4
呋喃并倍半萜烯	三坎汀(Tricantin)	853885-55-9
呋喃并嘧啶	化合物100	744255-19-4
鹵甲基酮	化合物17	62673-69-2
鹵甲基酮	GSK-3β抑制劑VI	62673-69-2
鹵甲基酮	GSK-3β抑制劑VII	99-73-0
赫美尼定(Hymenidin)	赫美尼定	107019-95-4
靛玉紅	5-碘-靛玉紅-3'-單肟	331467-03-9
靛玉紅	6-溴靛玉紅-3-丙酮肟	667463-85-6
靛玉紅	GSK-3抑制劑IX	667463-62-9
靛玉紅	GSK-3抑制劑X	740841-15-0
靛玉紅	靛玉紅	479-41-4
靛玉紅	靛玉紅-3'-單肟	160807-49-8
靛玉紅	靛玉紅5-磺酸鈉鹽	331467-05-1
無機原子	鈹
無機原子	氯化鋰
無機原子	鎢酸鹽
無機原子	鋅
異吲哚酮	星孢菌素(Staurosporine)	62996-74-1
異菸鹼醯胺	化合物29	1772823-37-6
異菸鹼醯胺	化合物33	1772823-64-9
異菸鹼醯胺	化合物39	1772824-10-8
順丁烯二醯亞胺	3F8	159109-11-2
順丁烯二醯亞胺	603281-31-8	603281-31-8
順丁烯二醯亞胺	BIP-135	941575-71-9
順丁烯二醯亞胺	化合物34	396091-16-0
順丁烯二醯亞胺	CP21R7	125314-13-8
順丁烯二醯亞胺	GSK-3抑制劑1	603272-51-1
順丁烯二醯亞胺	GSK-3β抑制劑XI	626604-39-5
順丁烯二醯亞胺	I5	264217-24-5
順丁烯二醯亞胺	IM-12	1129669-05-1
順丁烯二醯亞胺	異格魯替胺(Isogranulatimide)	244148-46-7
順丁烯二醯亞胺	KT 5720	108068-98-0
順丁烯二醯亞胺	LY2090314	603288-22-8
順丁烯二醯亞胺	SB-216763	280744-09-4
順丁烯二醯亞胺	SB-415286 (SB-41528)	264218-23-7
順丁烯二醯亞胺	TCS 21311	1260181-14-3
順丁烯二醯亞胺	替凡替尼	905854-02-6
支海綿胺(Manzamine)	支海綿胺A	104196-68-1
雜項	AZD2858 (AR28)	486424-20-8
雜項	CID 755673	521937-07-5
雜項	二溴坎薩林(Dibromocantharelline)	101481-34-9
雜項	TCS 2002	1005201-24-0
有機金屬	(RRu)-HB1229
有機金屬	(RRu)-NP549
有機金屬	化合物(R)-DW12	1047684-07-0
有機金屬	化合物3	1498285-39-4，1498285-48-5
有機金屬	化合物λ-OS1	1291104-51-2，1292843-11-8
有機金屬	DW12	861251-33-4
有機金屬	HB12	800384-87-6
有機金屬	NP309	937810-13-4
噁二唑	化合物14d	1374671-64-3
噁二唑	化合物15b	1374671-66-5
噁二唑	化合物20x	1005201-80-8
噁二唑	GSK-3抑制劑II	478482-75-6
噁二唑	GSK3抑制劑2	1377154-01-2
噁二唑	TC-G 24	1257256-44-2
羥吲哚	AZD1080	612487-72-6
羥吲哚	SU9516	77090-84-1
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帕羅酮(Paullone)	化合物17b	408532-42-3
帕羅酮	肯帕羅酮(Kenpaullone)	142273-20-9
帕羅酮	阿特帕羅酮(Alsterpaullone)	237430-03-4
帕羅酮	阿特帕羅酮CN乙基	852529-97-0
帕羅酮	氮雜肯帕羅酮(Azakenpaullone)	676596-65-9
帕羅酮	卡茲帕羅酮(Cazpaullone)	914088-64-5
肽	FRATtide
肽	L803
肽	L803-mts
公開案	705701
公開案	708244
公開案	709125
公開案	AR79
公開案	AZ13282107	無結構
公開案	AZ13282107
公開案	CEP-16805	無結構
公開案	CG-301338	無結構
公開案	CT73911
公開案	LY2064827
公開案	NP-103	無結構
公開案	SAR 502250	無結構
公開案	SAR 502250 (賽諾菲(Sanofi))	1073653-58-3
公開案	XD-4241	無結構
吡唑	AT 7519	844442-38-2
吡唑	化合物4a	1627557-91-8
吡唑	化合物4t	1627558-10-4
吡唑	化合物4z	1627558-16-0
吡唑	GSK-3抑制劑XXII	1195901-31-5
吡唑酮	GSK-3β抑制劑XXVI	871843-09-3
吡唑并噠嗪	化合物18	405223-20-3
吡唑并噠嗪	化合物19	405223-71-4
吡唑并吡啶	吡唑并吡啶18	405221-39-8
吡唑并吡啶	吡唑并吡啶34	583039-27-4
吡唑并吡啶	吡唑并吡啶9	923029-74-7
吡唑并吡啶	化合物14	583038-63-5
吡唑并吡啶	化合物14	583038-63-5
吡唑并吡啶	化合物23	583038-76-0
吡唑并喹噁啉	NSC 693868 (化合物1)	40254-90-8
吡唑并喹噁啉	NSC 693868 (化合物1)	40254-90-8
吡啶酮	化合物150	1282042-18-5
吡咯并吡啶基	化合物12	2025388-10-5
吡咯并吡啶基	化合物27	2025388-25-2
吡咯并氮呯	海米烯啶(Hymenialdisine)	82005-12-7
喹唑啉	GSK-3抑制劑XIII	404828-08-6
喹啉卡布(Quinolinecarb)	VP0.7	331963-23-6
喹啉		1132813-46-7
喹啉		1132812-98-6
喹啉		950727-66-9
喹啉		950727-04-5
喹啉		1132812-98-6
噻二唑啶二酮	GSK-3β抑制劑I	327036-89-5
噻二唑啶二酮	NP031112 (替格魯斯(Tideglusib))	865854-05-3
噻二唑啶二酮	NP031115	1400575-57-6
三唑嘧啶	化合物90	91322-11-1
三唑嘧啶	化合物92	1043429-30-6
脲	GSK-3β抑制劑VIII AR-A014418	487021-52-3
脲	A-1070722	1384424-80-9

在一些實施例中，具有作為Wnt促效劑之活性之劑為GSK3抑制劑。在一些實施例中，GSK3抑制劑為AZD1080、GSK3抑制劑XXII、CHIR99021或LY2090314。在一些實施例中，Wnt促效劑為CHIR99021。在其他實施例中，Wnt促效劑及/或GSK3抑制劑為經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。(式A。)

(式A)

Wnt促效劑可為選自WO 2018/125746中之任一者，該文獻藉此以引用之方式併入。在一些實施例中，Wnt促效劑可為如WO 2018/125746之技術方案1所定義之化合物。在一些實施例中，Wnt促效劑可為如WO 2018/125746之技術方案12所定義之化合物。

例示性經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮包括：3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(9-乙炔基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-胺基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；1-(9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2-羰基)哌啶-4-甲醛；3-(9-氟-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(苯并[d]异噁唑-3-基)-4-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；N-(7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-基)乙醯胺；3-(9-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(胺基甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；2-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(9-氟-2-(3,3,4,4,5,5-六氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4,4-二氟-3-羥基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(二氟(羥基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基-d10)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基-3,3,4,4-d4)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-(甲基胺基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺；9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺；9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺；3-(9-氟-2-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；9-氰基-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺；7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-(8-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(8,9-二氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；或3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(LY20900314)。

在一些實施例中，經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為：3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(9-乙炔基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(3,3,4,4,5,5-六氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4,4-二氟-3-羥基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(二氟(羥基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基-d10)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基-3,3,4,4-d4)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺；3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(8,9-二氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；或3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮。(LY2090314)。

在某些實施例中，經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮。(LY2090314)。

經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之結構示於下表3中。表3

化合物I-1		3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-2		7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈
化合物I-3		3-(9-乙炔基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-4		3-(9-胺基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-5		1-(9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2-羰基)哌啶-4-甲醛
化合物I-6		3-(9-氟-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-7		3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-8		3-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-9		3-(苯并[d]异噁唑-3-基)-4-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-10		N-(7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-基)乙醯胺
化合物I-11		3-(9-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-12		3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-13		3-(2-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-14		2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈
化合物I-15		2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈
化合物I-16		2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈
化合物I-17		3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-18		3-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-19		3-(2-(4-(胺基甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-20		3-(2-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-21		2-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈
化合物I-22		3-(9-氟-2-(3,3,4,4,5,5-六氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-23		3-(9-氟-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
1化合物I-24		3-(9-氟-2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-25		3-(2-(4,4-二氟-3-羥基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-26		3-(2-(4-(二氟(羥基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-27		3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-28		3-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-29		3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基-d10)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-30		3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基-3,3,4,4-d4)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-31		3-(9-氟-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-32		3-(9-氟-2-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-33		3-(2-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-34		3-(2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-35		3-(9-氟-2-(4-(甲基胺基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-36		3-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-37		9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺
化合物I-38		9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺
化合物I-39		9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺
化合物I-40		3-(9-氟-2-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-41		3-(9-氟-2-(2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-42		3-(9-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-43		3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-44		3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
化合物I-45		2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈
化合物I-46		9-氰基-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺
化合物I-47		7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-(8-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈
化合物I-48		3-(8,9-二氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮

在其他實施例中，Wnt促效劑及/或GSK3抑制劑如WO 2018/125746、US 20180214458及USSN 62/608,663中所述，該等文獻之內容各自以全文引用之方式併入。表觀遺傳調節劑

表觀遺傳調節劑包括表觀遺傳修飾劑、介體及調節劑。表觀遺傳修飾劑為基因，其產物經由DNA甲基化、染色質之轉譯後修飾或染色質結構之改變來直接修飾表觀基因體。表觀遺傳介體常常為表觀遺傳修飾之標靶，不過其自身極少發生突變。表觀遺傳介體與乾細胞重編程中所涉及之基因及由該等基因之重編程作用之發現直接產生的其在癌症中之作用大部分重疊。表觀遺傳介體為彼等基因，其產物為表觀遺傳修飾劑之標靶。表觀遺傳調節劑為位於信號傳導及代謝路徑中之修飾劑及介體上游之as基因。

在一些實施例中，具有作為表觀遺傳調節劑之活性之劑係選自由HDAC抑制劑、LSD-1抑制劑、EZH2抑制劑、DOT1L抑制劑及KDM抑制劑組成之群。

如本文所用，術語表觀遺傳調節劑定義當例如在試管內檢定中測試時能夠具有作為表觀遺傳修飾劑、介體或調節劑之活性之劑。HDAC 抑制劑

組蛋白去乙醯酶(HDAC)為一類酶，其自組蛋白上之ε-N-乙醯基離胺酸胺基酸移除乙醯基(O=C-CH3)，從而允許組蛋白更緊密地包裹DNA。此為重要的，因為DNA包裹在組蛋白周圍，且DNA之表現受乙醯化及去乙醯化調控。

視與酵母原始酶之序列同源性及結構域組織而定，將HDAC分為四類。HDAC種類包括HDACI、HDAC IIA、HDAC IIB、HDAC III及HDAC IV。

組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(HDACi、HDI)為抑制組蛋白去乙醯酶之化合物。

因此，「HDAC抑制劑」係指能夠降低HDAC之表現或酶促活性之劑。舉例而言，投與HDAC抑制劑使得細胞中之靶基因之組蛋白去乙醯化減少。

在某些實施例中，HDAC抑制劑使HDAC之表現或酶促活性相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在某些實施例中，HDAC抑制劑使靶基因之組蛋白去乙醯化相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些實施例中，HDAC抑制劑使靶基因之表現或活性相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些實施例中，HDAC抑制劑使HDAC之表現或酶促活性相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些實施例中，HDAC抑制劑使靶基因之組蛋白去乙醯化相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些實施例中，HDAC抑制劑使靶基因之表現或活性相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。表4

劑	CAS	化學型	機制HDAC 抑制	種類選擇性	HDAC 效力	Lgr5+ 檢定	外淋巴濃度	調配濃度
丙戊酸鈉	1069-66-5	酸	1,2,3,8	I類	39-161 µM	100 µM -4 mM	100 µM - 4 mM	100 mM - 4000 mM
2-己基-4-戊炔酸	96017-59-3	酸	1,2,3,8	I類	13 µM	100 µM - 4 mM	100 µM - 4 mM	100 mM - 4000 mM
苯基丁酸鈉	1716-12-7	酸	1,2,3,8	I類＞ IIb類	9-16 µM	100 µM - 4 mM	100 µM - 4 mM	100 mM - 4000 mM

在各種實施例中，本文所揭示之治療包括使用HDAC抑制劑。表5中提供例示性HDAC抑制劑。表5

種類	劑	CAS
脂族酸	丁酸鹽	107-92-6
脂族酸	苯基丁酸鹽	1821-12-1
脂族酸	丙戊酸	99-66-1
脂族酸酯	AN-9	122110-53-6
胺	932718-22-4	932718-22-4
苯甲醯胺	4SC-202	1186222-89-8
苯甲醯胺	BML-210	537034-17-6
苯甲醯胺	西達本胺(Chidamide)	743438-44-0
苯甲醯胺	恩替司他(Entinostat) (MS-275)	209783-80-2
苯甲醯胺	HDAC抑制劑IV	537034-15-4
苯甲醯胺	莫塞替司他(Mocetinostat) (MGCD0103)	726169-73-9
苯甲醯胺	NKL 22	537034-15-4
苯甲醯胺	RGFP109	1215493-56-3
苯甲醯胺	RGFP136	1215493-97-2
苯甲醯胺	RGFP966	1357389-11-7
苯甲醯胺	泰克地那林(Tacedinaline)	112522-64-2
苯甲醯胺	TC-H 106，HDAC抑制劑VII	937039-45-7
環肽	阿匹西定(Apicidin)	183506-66-3
環肽	二氫卡美多辛(Dihydrochlamydocin)	52574-64-8
環肽	HC毒素	83209-65-8
環肽	羅米地辛(Romidepsin)	128517-07-7
環肽	泰匹生A (Thailandepsin A)	1269219-30-8
環肽	曲泊新A (Trapoxin A)	133155-89-2
環氧化物	(-)-地普丁 ((-)-Depudecin)	139508-73-9
環氧化物	小白菊內酯(Parthenolide)	20554-84-1
異羥肟酸鹽(Hydroxamate)	(S)-HDAC-42	935881-37-1
異羥肟酸鹽	4-(二甲基胺基)-N-[6-(羥胺基)-6-側氧基己基]-苯甲醯胺	193551-00-7
異羥肟酸鹽	4-碘-SAHA	1219807-87-0
異羥肟酸鹽	4SC-201 (瑞明司他(Resminostat))	864814-88-0
異羥肟酸鹽	ACY1215	1316214-52-4
異羥肟酸鹽	APHA化合物8	676599-90-9
異羥肟酸鹽	BRD9757	1423058-85-8
異羥肟酸鹽	丁苯羥酸(Bufexamac)	2438-72-4
異羥肟酸鹽	丁醯基異羥肟酸	4312-91-8
異羥肟酸鹽	CAY10603	1045792-66-2
異羥肟酸鹽	CBHA	174664-65-4
異羥肟酸鹽	CG200745	936221-33-9
異羥肟酸鹽	CHR-3996	1256448-47-1
異羥肟酸鹽	CUDC-101	1012054-59-9
異羥肟酸鹽	多新司他(Droxinostat)	99873-43-5
異羥肟酸鹽	HDAC抑制劑II	174664-65-4
異羥肟酸鹽	HDAC抑制劑VI	926908-04-5
異羥肟酸鹽	HDAC抑制劑XXIV	854779-95-6
異羥肟酸鹽	HDAC6抑制劑III	1450618-49-1
異羥肟酸鹽	HDAC-IN-1	1239610-44-6
異羥肟酸鹽	HNHA	926908-04-5
異羥肟酸鹽	HPOB	1429651-50-2
異羥肟酸鹽	ITF2357	497833-27-9
異羥肟酸鹽	ITF2357 (吉威司他(Givinostat))	497833-27-9
異羥肟酸鹽	LAQ-824	591207-53-3
異羥肟酸鹽	LBH-589 (帕比司他(panobinostat))	404950-80-7
異羥肟酸鹽	LMK235	1418033-25-6
異羥肟酸鹽	M 344	251456-60-7
異羥肟酸鹽	MC 1568	852475-26-4
異羥肟酸鹽	雷妥司他A (Nexturastat A)	1403783-31-2
異羥肟酸鹽	NSC 57457	6953-61-3
異羥肟酸鹽	奧沙法汀(Oxamflatin)	151720-43-3
異羥肟酸鹽	PCI-24781 (貝新司他(Abexinostat))	783355-60-2
異羥肟酸鹽	PCI-34051	950762-95-5
異羥肟酸鹽	PDX-101 (貝利司他(belinostat))	866323-14-0
異羥肟酸鹽	吡沙醯胺(Pyroxamide)	382180-17-8
異羥肟酸鹽	SAHA (佐林扎(Zolinza)，伏林司他(vorinostat))	149647-78-9
異羥肟酸鹽	SB939 (普西司他(Pracinostat))	929016-96-6
異羥肟酸鹽	SBHA	38937-66-5
異羥肟酸鹽	斯瑞泰德(Scriptaid)	287383-59-9
異羥肟酸鹽	特芬司他(Tefinostat) (CHR-2845)	914382-60-8
異羥肟酸鹽	曲古抑菌素A (Trichostatin A) (TSA)	58880-19-6
異羥肟酸鹽	妥巴辛(Tubacin)	537049-40-4
異羥肟酸鹽	妥巴抑菌素A (Tubastatin A)	1252003-15-8
異羥肟酸鹽	VAHA	106132-78-9
酮	化合物43	891259-76-0
酮 - a-酮醯胺	436150-82-2	436150-82-2
酮 - CF3	化合物27	946499-86-1
酮 - CF3	化合物6e	946500-31-8
酮 - CF3	化合物6H	946500-39-6
非經典	他喹莫德(Tasquinimod)	254964-60-8
非經典	TMP269	1314890-29-3
聚酮(Polyketide)	瑞達酮A (Ratjadone A)	163564-92-9
矽醇	1587636-32-5	1587636-32-5
磺醯胺	1587636-33-6	1587636-33-6
磺醯胺	329967-25-1	329967-25-1
磺醯脲	960130-17-0	960130-17-0
硫酯	HDAC抑制劑XXII	848354-66-5
硫酯	KD 5170	940943-37-3
硫酯	PTACH	848354-66-5
硫酯	TCS HDAC6 20b	956154-63-5
硫酮	SIRT1/2抑制劑VII	143034-06-4
硫醇	1368806-68-1	1368806-68-1
硫醇	1428536-05-3	1428536-05-3
硫醇	827036-76-0	827036-76-0
硫醇	828920-13-4	828920-13-4
硫醇	908860-21-9	908860-21-9
卓酮(Tropone)	1411673-95-4	1411673-95-4
卓酮	46189-88-2	46189-88-2

在一些實施例中，HDAC抑制劑為I類HDAC抑制劑。在此等實施例中，I類HDAC抑制劑可為短鏈羧酸。在一些實施例中，HDAC抑制劑為丙戊酸(VPA)、2-己基-4-戊炔酸或苯基丁酸鈉。在某些實施例中，HDAC抑制劑為丙戊酸(VPA)。在某些此类實施例中，HDAC抑制劑為丙戊酸钠。

如本文所用，術語「丙戊酸」及「VPA」可互換使用以指代相同化合物。此外，如本文所用，術語「丙戊酸」及「VPA」亦指其任何醫藥學上可接受之鹽。LSD1 抑制劑

LSD1介導之H3K4去甲基化可產生使基因表現沉默之抑制性染色質環境。在各種情形中，LSD1已顯示在發育中起作用。LSD1可與人類胚胎幹細胞中之多能性因子相互作用且對於使乾細胞分化中之增強子停止使用而言為重要。除胚胎環境外，LSD1對造血分化亦至關重要。LSD1在多種癌症類型中過表現，且新近研究表明，對LSD1之抑制使急性骨髓性白血病(AML)中之全反式維甲酸受體路徑再活化。此等研究暗示LSD1為表觀基因體之關鍵調控因子，该調控因子經由組蛋白之轉譯後修飾及經由其在轉錄複合物中之存在來調節基因表現。

因此，「LSD1抑制劑」係指能够降低LSD1之表现或酶促活性之劑。举例而言，LSD1抑制劑使得細胞中，例如耳蝸細胞或前庭細胞中之靶基因的H3K4去甲基化減少。

在某些實施例中，LSD1抑制劑使LSD1之表現或酶促活性相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在某些實施例中，LSD1抑制劑使H3K4去甲基化相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些情况下，LSD1抑制劑使H3K4去甲基化相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些情况下，LSD1抑制劑使靶基因之表現或活性相對於對照，例如相對於基線活性水準調节(亦即，增加或降低)至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些情况下，LSD1抑制劑使LSD1之表現或酶促活性相對於對照，例如相對於基線活性水準調节(亦即，增加或降低)至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些情況下，LSD1抑制劑為可逆的。在其他情況下，LSD1抑制劑為不可逆的。

下表6中提供具有作為LSD1抑制劑之活性的例示性劑，包括其醫藥學上可接受之鹽。表6.

劑

CAS

pKi 或IC50

可逆或不可逆

化學型

選擇KDM1b

選擇MAO A 及B

文献細胞

Lgr5+ 檢定

外淋巴濃度

調配濃度鼓室內

人類血漿濃度

人類劑量

GSK-2879552

1401966-69-5

1.7 µM (0.11 µM)

不可逆

環丙胺(Cyproylamine)

20 µM

EC50= 2-240 nM

40 nM - 30 µM

40 µM至30 mM

1-100 nM

1或2 mg QD PO

GSK-LSD1

1431368-48-7

16 nM

不可逆

環丙胺(Cyproylamine)

＞ 1000X

4 nM-50 µM

4 µM至50 mM

1-100 nM

10-100 mg PO

硫酸苯乙肼(Phenelzine sulfate)

51-71-8

5.6 µM

不可逆

肼

細胞中之MAO抑制劑900 nM

細胞中之900 nM

0.1-10 µM

0.1-10 mM

Cmax 10至60 ng/mL (73-440 nM)

15-90毫克/天PO

TCP (反苯環丙胺(tranylcypromine))

155-09-9

11-477 µM

不可逆

環丙胺(Cyproylamine)

186 µM

1 µM，

0.1-20 µM

0.1-20 mM

Cmax 30-200 ng/ml (225 -1500 nM)

15-150毫克/天PO

ORY-1001 (RG6016，RO7051790，伊達美司他(Iadademstat))

1431326-61-2

＜20 nM

不可逆

環丙胺(Cyproylamine)

＞100 μM

＞100 μM ＞100 μM

0.5-3 nM

41 nM

4 nM-50 μM

4 uM至50 mM

1-100 nM

1-100 mg PO

RN-1

1781835-13-9

70 nM

不可逆

環丙胺(Cyproylamine)

0.51 μM 2.78 μM

41 nM

4 nM-50 μM

4 uM至50 mM

1-100 nM

10-100 mg PO

CC-90011

2179319-65-2

可逆

可能為嘧啶基

GCG-11047 (PG-11047)

308145-19-9

可逆

多胺

IMG-7289

2229826-41-7

不可逆

可能為環丙胺

Cmax 63 ng/ml

80 mg QD PO

INCB059872

1802909-49-4

不可逆

可能為環丙胺

ORY-1001 (RG6016，RO7051790，伊達美司他)

1431326-61-2

＜20 nM

不可逆

環丙胺

＞100 µM

＞100 µM ＞100 µM

0.5-3 nM

活性

至多2 mg

ORY-2001 (伐菲德司他(Vafidemstat))

1357362-02-7

不可逆

環丙胺

奧希替尼(Osimertinib) (AZD9291)

1421373-65-0

3.98 µM

可逆

嘧啶基

43 nM

10-80 mg

SP-2577 (賽利德司他(Seclidemstat))

1423715-37-0

不可逆

腙

1821307-10-1

反式掌性TCP

3721-28-6

284 µM

不可逆

環丙胺

137 µM

B：4.4 µM

反式掌性TCP

3721-26-4

168 µM

不可逆

環丙胺

127 µM

B：89 µM

順式TCP

13531-35-6

不可逆

環丙胺

11 µM 19 µM

順式掌性TCP

69684-88-4

不可逆

環丙胺

順式掌性TCP

69684-89-5

不可逆

環丙胺

RN-1

1781835-13-9

70 nM

不可逆

環丙胺

0.51 µM 2.78 µM

FHZ-455

化合物1

1221595-26-1

10 nM

不可逆

環丙胺

化合物45

1667721-01-8

9 nM

不可逆

環丙胺

15 µM ＞40 µM

RN-7

1352345-82-4

31 nM

不可逆

環丙胺

化合物5A

1613476-09-7

12 nM

不可逆

環丙胺

化合物2

1235863-51-0

67 nM

不可逆

環丙胺

＞37 µM

化合物43

1784703-61-2

610 nM

不可逆

環丙胺

化合物12f

1802319-25-0

86 nM

不可逆

環丙胺

460 nM，＞70 µM

T-3775440

1422620-34-5

2.1 nM

不可逆

環丙胺

110 µM，17 µM

OG-L002

1357299-45-6

20 nM

不可逆

環丙胺

S2101

1239262-36-2

990 nM

不可逆

環丙胺

NCL-1

1196119-03-5

1.6 µM

不可逆

環丙胺

化合物9A

2095849-74-2

1.2 µM

不可逆

環丙胺

化合物19l

2173543-81-0

0.97 µM

不可逆

環丙胺

NCD-25

1456972-46-5

480 nM

不可逆

環丙胺

NCD-38

2078047-42-2

590 nM

不可逆

環丙胺

化合物14A

2247939-53-1

2.2 nM

不可逆

環丙胺

化合物15A

2247939-55-3

70 nM

不可逆

環丙胺

化合物15B

2247939-56-4

11 nM

不可逆

環丙胺

化合物4

2226461-60-3

43 nM

不可逆

環丙胺

3.8 µM

巴吉林(Pargyline)

555-57-7

1000 µM

不可逆

胺基-丙炔

肽

945548-35-6

不可逆

胺基-丙炔

比嗪(Bizine)

1591932-50-1

59 nM

不可逆

肼

FHZ-457

化合物5a

1990536-90-7

1.4 nM

可逆

腙

化合物5n

1990537-03-5

1.7 nM

可逆

腙

SP-2509 (HCI-2509)

1423715-09-6

13 nM

可逆

腙

＞300 µM

350-650 nM

活性

LSD1-IN-32

2137044-49-4

83 nM

可逆

醯胺

670 nM

LSD1-IN-11p

2101951-67-9

20-80 nM

可逆

吡唑

0.52 µM

白藜蘆醇(Resveratrol)

501-36-0

15 µM

可逆

白藜蘆醇

羥胺

2035912-55-9

121 nM

可逆

白藜蘆醇

化合物8c

2170023-28-4

283 nM

可逆

白藜蘆醇

5至9 μM

CBB-1007

1379573-92-8

2.1 μM

可逆

多胺

IC50 ≤ 5 µM

活性

萘莫林(Namoline)

342795-11-3

51 μM

可逆

苯并哌喃-4-酮

GSK-354

1841508-96-0

29-80 nM

可逆

二磷吡啶(Diphpyridine)

A＞50µM

1.3 μM

B=19µM

GSK-690

2101305-84-2

37 nM

可逆

二磷吡啶

E11

1239589-91-3

243 nM

可逆

2,4-喹唑啉二胺

MC2694

1435055-66-5

1 µM

可逆

2,4-喹唑啉二胺

α-楝子素(Alpha-mangostin)

11/1/6147

2.8 µM

可逆

楝子素(mangostin)

化合物12 A

1923750-07-5

0.41 µM

可逆

巴比妥鹽(Barbituate)

化合物4

126118-57-8

6.4 µM

可逆

嘌呤-2,6-二酮

化合物10d

2226997-31-3

4 µM

可逆

甲醯胺

化合物90

1884266-15-2

162 nM

可逆

甲醯胺

化合物46

1884266-36-7

8 nM

可逆

甲醯胺

1-4 µM

化合物49

1884266-49-2

7 nM

可逆

甲醯胺

1-4 µM

化合物50

1884266-48-1

8 nM

可逆

甲醯胺

1-4 µM

多黏菌素B (Polymyxin B)

1404-26-8

157 nM

可逆

多黏菌素B

多黏菌素E (Polymyxin E)

1066-17-7

193 nM

可逆

多黏菌素E

貝加黃酮(Baicalin)

21967-41-9

3.0 µM

可逆

貝加黃酮

化合物16Q

1612870-90-2

9.5 µM

可逆

苯磺醯胺

＞500 µM

LSD1抑制劑24

1853269-07-4

1 nM

可逆

咪唑

香葉基香葉酸(geranylgeranoic acid)

35750-48-2

120 µM

可逆

香葉基(Geranyl)

香葉基香葉醇(Geranylgeraniol)

24034-73-9

80 µM

可逆

香葉基

硫代胺基甲酸酯

1430852-56-4

390 nM

可逆

硫代胺基甲酸酯

＞1250 µM

硫脲

1637373-61-5

650 nM

可逆

硫脲

＞1250 µM

硫脲

2035417-23-1

154 nM

可逆

硫脲

噻吩并吡咯

1206028-57-0

2.9 µM

可逆

噻吩并吡咯

＞100 µM

＞100 µM，57 µM

噻吩并吡咯

1884266-15-2

162 nM

可逆

噻吩并吡咯

1884266-48-1

7.8 nM

可逆

噻吩并吡咯

13 µM

41 µM，100 µM

4SC-202

910462-43-0

1-10 µM

可逆

鄰胺基酚(o-aminoph)

25-400毫克/天

ORY-3001

2179325-30-3

JL1037

FLI-06

313967-18-9

92 nM

抑制LSD1之表現

二氫吡啶

銠錯合物1

40 nM

銠

在一些實施例中，具有作為LSD1抑制劑之活性之劑為GSK-2879552、GSK-LSD1、奧希替尼(AZD9291)、硫酸苯乙肼、反苯環丙胺(TCP)、ORY-1001、賽利德司他(SP-2577)、伐菲德司他(ORY- 2001)、CC-90011、IMG-7289或INCB059872。在某些實施例中，LSD1抑制劑為GSK-2879552、GSK-LSD1、硫酸苯乙肼或反苯環丙胺(TCP)。

在一些情況下，LSD1抑制劑為GSK-2879552、GSK-LSD-1或反苯環丙胺(TCP)。EZH2 抑制劑

zeste同源物2 (EZH2)之增強子為由EZH2基因編碼之組蛋白-離胺酸N-甲基轉移酶，其參與組蛋白甲基化且最終參與轉錄抑制。EZH2藉由使用輔因子S-腺苷-L-甲硫胺酸來催化甲基添加至離胺酸27處之組蛋白H3上。EZH2之甲基化活性促進異染色質形成，從而使基因功能沉默。在細胞有絲分裂期間亦需要由EZH2對染色體異染色質進行重塑。

EZH2為多梳抑制複合物2 (PRC2)之功能性酶組分，其經由負責調控發育及分化之基因的表觀遺傳維持來負責健康之胚胎髮育。EZH2負責PRC2之甲基化活性，且該複合物亦含有最佳功能所需之蛋白質(EED、SUZ12、JARID2、AEBP2、RbAp46/48及PCL)。

EZH2抑制劑為抑制EZH2基因編碼之組蛋白-離胺酸N-甲基轉移酶之化合物。

因此，「EZH2抑制劑」係指能夠降低EZH2之表現或酶促活性之劑。舉例而言，EZH2抑制劑使得細胞中之靶基因之組蛋白甲基化減少。

在某些實施例中，EZH2抑制劑使EZH2之表現或酶促活性相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在某些實施例中，EZH2抑制劑使靶基因之組蛋白甲基化相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些實施例中，EZH2抑制劑使靶基因之表現或活性相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些實施例中，EZH2抑制劑使EZH2之表現或酶促活性相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些實施例中，EZH2抑制劑使靶基因之組蛋白甲基化相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些實施例中，EZH2抑制劑使靶基因之表現或活性相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

表7中提供例示性EZH2抑制劑表7

劑	CAS	pKi 或IC50	酶促/ 非酶促	化學型	選擇對比EZH-1	文獻細胞效力	Lgr5+ 檢定	外淋巴濃度	調配濃度鼓室內	人類活體內濃度	人類劑量
PF-06821497	1844849-10-0	＜1 nM	酶促	2-吡啶酮	70 nM	4-6 nM		1-100 nM	1-100 µM	5-50 nM	75 mg至625 mg BID PO
PF-06726304	1616287-82-1	1.1 nM	酶促	2-吡啶酮		10-25 nM	100 nM - 3 µM	100 nM - 3 µM	100 µM - 3 mM	100 nM - 30 µM	100至1000毫克/天 PO
CPI-1205	1621862-70-1	2.2 nM	酶促	2-吡啶酮	24x	32 nM		10-1000 nM	10-1000 µM	25-250 nM	800 mg BID，繼之以TID - PO
伐米司他(Valemetostat) (DS-3201b，(R)-OR-S2)	1809336-39-7	2.5 nM	酶促	2-吡啶酮	8.4 nM	25-250 nM		10-1000 nM	10-1000 µM	25-250 nM	PO起始劑量為100 mg QD，劑量遞增取決於毒性
他澤司他(Tazemetostat) (EPZ-6438)	1403254-99-8	2.5 nM	酶促	2-吡啶酮	35x		0.37-1.1 µM	0.37-1.1 µM	0.1-10 mM	100-800 ng/ml (200-1600 nM)	PO 100 BID至800 mg BID
El1	1418308-27-6	13 nM	酶促	2-吡啶酮	90x		5 µM	1-10 µM	1-10 mM	1-10 µM	(100至1000毫克 /天 PO)
CPI-169		0.24 nM	酶促	2-吡啶酮	6 nM			1-10 µM	1-10 mM	1-10 µM	100至1000毫克/天 PO
CPI-360	1802175-06-9	0.5 nM	酶促	2-吡啶酮	約50 nM		0.1-10 μM	0.1-10 μM	0.1-10 mM	1-10 μM	100至1000毫克/天 PO
EPZ-011989	1598383-40-4	＜3 nM	酶促	2-吡啶酮		94 nM	100 nM - 30 µM	0.10-30 µM	100-30,000 µM	0.10-30 µM	100至1000毫克/天 PO
UNC 2399	1433200-53-3		酶促	2-吡啶酮			0.1-10 μM	0.1-10 μM	0.1-10 mM	0.1-100 µM	100至1000毫克/天 PO

(R)-OR-S1	1809336-19-3	10 nM	酶促	2-吡啶酮	7.4 nM						IV 50mg - 口服生物可用度不良
A-395	2089148-72-9	0.3 nM	EED抑制	胺基吡咯啶		90 nM					50mg及200mg PO
阿司咪唑(Astemizole)	68844-77-9	94 µM	EED抑制	苯并咪唑
化合物19	2079895-22-8	1.3 µM	EED抑制	咪唑		1.9 µM
化合物22	1802175-07-0	2 nM	酶促	2-吡啶酮
化合物24	1659298-29-9	40 nM	酶促	2-吡啶酮
化合物34	2055347-72-1	29 nM	酶促	2-吡啶酮	＞100x
化合物41	2055347-94-7	11 nM	酶促	2-吡啶酮	＞100x
CPI-0169	1450655-76-1	0.24 nM	酶促	2-吡啶酮	6 nM
CPI-0169	1802175-07-0	0.24 nM	酶促	2-吡啶酮	6 nM		1.1 µM
CPI-0209
CPI-360	1802175-06-9	0.5 nM	酶促	2-吡啶酮	約50 nM
EBI-2511	2098546-05-3	4 nM	酶促	2-吡啶酮
EED162	1010897-73-0	30 nM	EED抑制	三唑(Triazo)		80 nM
EED226	2083627-02-3		EED抑制	三唑			活性
EPZ-005687	1396772-26-1	24 nM	酶促	2-吡啶酮	50X
EPZ-011989	1598383-40-4	＜3 nM	酶促	2-吡啶酮		94 nM
GSK126	1346574-57-9	＜3 nM	酶促	2-吡啶酮	150x
GSK343	1346704-33-3	1.2 nM	酶促	2-吡啶酮	60x	174 nM
GSK503	1346572-63-1	＜10 nM	酶促	2-吡啶酮
GSK926	1346704-13-9	7.9 nM	酶促	2-吡啶酮		324 nM
MAK683 (EED162)	1951408-58-4 (可能獲得專利)		EED抑制劑	三唑
SHR2554	2098545-98-1		酶促	2-吡啶酮
SKLB1049	1826865-42-2	7.2 nM	酶促	2-吡啶酮		12 µM
ZLD1039	1826865-46-6	＜15 nM	酶促	2-吡啶酮
ZLD1122	1826865-51-3	＜15 nM	酶促	2-吡啶酮
	1404094-15-0	74 nM	酶促	2-吡啶酮		2510 nM
	1404094-16-1	14 nM	酶促	2-吡啶酮		1995 nM

DZNep	102052-95-9		SAH水解酶抑制劑	源自SAH		1 µM	活性
化合物44	1378002-93-7	32 nM	SAM化合物	苯甲醯胺		9 µM
化合物27	1676100-59-6	270 nM	SAH水解酶抑制劑	源自SAH
西奈芬淨(Sinefungin)	58944-73-3	20 nM	SAH水解酶抑制劑	源自SAH		33 nM
丹參二醇B (Tanshindiol B)	97465-70-8	520 nM	酶促	丹參二醇(Tanshindiol)
丹參二醇C (Tanshindiol C)	97465-71-9	550 nM	酶促	丹參二醇
UNC1999	1431612-23-5	10 nM	酶促	2-吡啶酮	10x	124 nM	活性

(-)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)	989-51-5		酶促	a,b-不飽和
薑黃素(Curcumin)	458-37-7		酶促	a,b-不飽和
MC1945	169903-68-8		酶促	a,b-不飽和
MC1947	949090-12-4		非酶促
MC1948	949090-20-4		非酶促
SAH-EZH2			非酶促	反應性
蘿蔔硫烷(Sulforaphane)	4478-93-7		EED抑制	裝訂肽(Stapled Peptide)

在一些實施例中，EZH2抑制劑為PF-06821497、CPI-120、伐米司他、他澤司他或El1。DOT1L 抑制劑

DOT1樣(端粒沉默干擾體1樣)組蛋白H3K79甲基轉移酶(釀酒酵母(S. cerevisiae))，亦稱為DOT1L，為在人類以及其他真核生物中發現之蛋白質。DOT1L使組蛋白H3離胺酸79 (H3K79)甲基化在許多真核表觀基因體中為保守表觀遺傳標記，隨著衰老過程而逐漸增加。

DOT1L抑制劑為抑制組蛋白H3K79甲基轉移酶之化合物。

因此，「DOT1L抑制劑」係指能夠降低DOT1L之表現或酶促活性之劑。舉例而言，EZH2抑制劑使得細胞中之靶基因之組蛋白甲基化減少。

在某些實施例中，DOT1L抑制劑使DOT1L之表現或酶促活性相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在某些實施例中，DOT1L抑制劑使靶基因之組蛋白甲基化相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些實施例中，DOT1L抑制劑使靶基因之表現或活性相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些實施例中，DOT1L抑制劑使DOT1L之表現或酶促活性相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些實施例中，DOT1L抑制劑使靶基因之組蛋白甲基化相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些實施例中，DOT1L抑制劑使靶基因之表現或活性相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

表8中提供例示性DOT1L抑制劑。表8

劑	CAS	pKi 或 IC50	化學型	文獻細胞	Lgr5+ 檢定	外淋巴濃度	調配濃度鼓室內	人類活體內濃度	人類劑量
EPZ004777	1338466-77-5	0.3 nM	腺苷	11 nM	0.6-45 µM	0.6-45 µM	0.1-45 mM	0.1-45 µM	10-100 mg/m2 每天IV
匹美司他(Pinometostat) (EPZ-5676)	1380288-87-8	0.08 nM	腺苷	2.7 nM		0.1-10 µM	0.1-10 mM	總血漿Css 800-1600 ng/mL (1.42-2.94 µM) (1-10 µM)	54-90 mg/m2 每天藉由連續IV，潛在用於SC給藥
SGC0946	1561178-17-3	0.3 nM	腺苷	10 nM	0.6-5 µM	0.6-5 µM	0.6-5 mM	0.1-5 µM	10-100 mg/m2 每天IV

溴-去氮-SAH	1428254-21-0	77 nM	腺苷
CN SAH	1985669-27-9	13 nM	腺苷
化合物10	1645266-99-4	29 nM	腺苷
化合物13	1940206-71-2	0.4 nM	胺基嘧啶
化合物7	2088518-50-5	＜1 nM	吡咯并嘧啶
化合物8	1940224-84-9	14 nM	乙炔
EPZ002696	1381760-94-6	13 nM	腺苷
EPZ004450	1380315-97-8	4 nM	腺苷
SAH	979-92-0	600 nM	腺苷
SYC-522	1381761-52-9	0.76 nM	腺苷	6 µM
SYC-687	1440509-94-3	1.1 nM	非核糖	200 nM
	1440510-03-1，1440509-94-3	1.1 nM	腺苷	200 nM

化合物21			肽
化合物28			肽
化合物6	167558-34-1	8.3 µM	三唑并噻二唑
化合物8H			嘧啶基胺基喹啉
	1163729-79-0	1.5 µM	嘧啶

在一些實施例中，DOT1L抑制劑為EPZ004777、匹美司他或SGC0946。KDM 抑制劑

在人類基因體中，已將約30種含JmjC結構域之蛋白質鑒別為離胺酸去甲基酶。基於組蛋白離胺酸位點及去甲基化狀態，含JmjC結構域之蛋白質家族分為六個亞家族：KDM2、KDM3、KDM4、KDM5、KDM6及PHF。含JmjC結構域之蛋白質屬於Fe(II)及2-側氧基戊二酸鹽(2-OG)依賴性二氧酶，其使包括組蛋白(H3K4、H3K9、H3K27、H3K36以及H1K26)及非組蛋白蛋白質之多種標靶去甲基化。與LSD家族不同，含JmjC結構域之組蛋白去甲基酶(JHDM)能夠清除所有三個種類之組蛋白離胺酸甲基化狀態，此係因為JHDM不需要質子化氮來進行去甲基化。

KDM2 (亦稱為FBXL)亞家族包括兩個成員：KDM2A及KDM2B。電腦模擬首次鉴别之KDM4基因家族由六個成員組成，包括KDM4A、KDM4B、KDM4C、KDM4D、KDM4E及KDM4F。KDM5亞家族含有四種酶：KDM5A、KDM5B、KDM5C及KDM5D，其自H3K4me2/3特異性地移除甲基標記。在人類基因體中，KDM6亞家族由KDM6A、KDM6B及UTY組成，其共享良好保守之JmjC組蛋白催化結構域。

KDM抑制劑為抑制離胺酸去甲基酶之化合物。

因此，「KDM抑制劑」係指能夠降低KDM之表現或酶促活性之劑。舉例而言，KDM抑制劑使得細胞中之靶基因之組蛋白去甲基化減少。

在某些實施例中，KDM抑制劑使KDM之表現或酶促活性相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在某些實施例中，KDM抑制劑使靶基因之組蛋白去甲基化相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些實施例中，KDM抑制劑使靶基因之表現或活性相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些實施例中，KDM抑制劑使KDM之表現或酶促活性相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些實施例中，KDM抑制劑使靶基因之組蛋白去甲基化相對於對照，例如相對於基線活性水準降低至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些實施例中，KDM抑制劑使靶基因之表現或活性相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

表9中提供例示性KDM抑制劑。表9

劑

CAS

化學型

共價與否

選擇 KDM1

選擇 KDM2

選擇 KDM3

選擇 KDM4

選擇 KDM5

選擇 KDM6

選擇 KDM7

選擇 KDM8

文獻細胞

Lgr5+ 檢定

外淋巴濃度

調配濃度

人類活體內濃度

人類劑量

AS 8351

796-42-9

腙

1-3 µM

1-3 mM

1-3 µM

100-2000毫克/天

TC-E 5002

1453071-47-0

海曲胺特(Hydroamate)

否

6.8 µM

83 µM

55 µM

＞100 µM

200、1200 nM

16-40 µM

0.12-10 µM

0.12-10 mM

0.12-10 µM

100-1000毫克/天

EPT-103182

20-50

＜1 nM

3K

1.8 nM

1-100 nM

1-100 µM

5-50 nM

10毫克至1000毫克/天

化合物54k

1844064-06-7

嘧啶-4-酮

否

102 /31nM

23 nM

化合物1

1516899-38-9

環丙胺異菸鹼酸

是

220 nM

190 nM

220 nM

化合物105

1613514-89-8

異菸鹼酸

否

＜100 nM

0.1-1 µM

化合物34

1461602-86-7

異菸鹼酸

否

＜100 nM

化合物41

1628332-52-4

吡啶并嘧啶酮

否

＜100 nM

化合物48

1628210-26-3

氰基吡唑

否

15 nM

340 nM

化合物18

1993438-65-5

萘啶酮

否

206 nM

＞10 µM

化合物33

1613410-75-5

吡唑基吡啶

否

10 nM

約1µM

化合物48

1905482-57-6

醯胺

否

1-10 µM

化合物48

1905482-57-6

吡唑

否

化合物49

1905481-35-7

吡唑

否

化合物50

1905481-36-8

吡唑

否

化合物6

2169272-46-0

1-H-吲哚

否

50 nM

化合物R-35

1807514-47-1

三唑

否

65 nM

1.5 µM

CPI-455

1628208-23-0

氰基吡唑

否

41 nM

13、2 nM

90 nM

CPI-4203

1628214-07-2

氰基吡唑

否

1.1 µM

E67-2

1364914-62-4

喹唑啉

否

GSK-467

1628332-52-4

吡唑

否

14 nM

GSK-J1

1373422-53-7

酸

否

50 µM

GSK-J4

1373423-53-0

乙酯

否

170 nM

28 nM

KDM5-C49

1596實施例 -16-1

吡啶

否

KDM5-C50

1596348-32-1

吡啶

否

KDOAM25

2230731-99-2

醯胺

否

N11

1613515-45-9

異菸鹼酸

否

65 nM

1600

1807514-47-1

醯胺

否

90 nM

1844064-07-8

吡啶并嘧啶酮

否

45 nM

960

化合物1

Rh錯合物

化合物15e

1498996-89-6

肼

X

丁醯肼(Daminozide)

1596-84-5

肼

X

JIB-04

99596-05-9

肼

220 nM

甲基司他(Methylstat)

1310877-95-2

不飽和醯胺

化合物10r

2098902-68-0

氰基吡唑

否

N71

是

X

NSC 6369819

410 nM

在一些實施例中，KDM抑制劑為AS 8351或TC-E 5002。TAZ 活化劑

TAZ基元(亦稱為WWTR1)，一種與PDZ結合之轉錄共活化因子，鑒別為14-3-3-結合蛋白。TAZ基元之分子結構類似於Yes相關蛋白1 (YAP1)，該分子結構由N端TEAD結合結構域、一個或兩個WW結構域及轉錄活化結構域組成。

TAZ在四個位點處由大腫瘤抑制激酶1 (LATS1)及LATS2磷酸化，該等激酶為Hippo路徑之核心激酶。磷酸化之TAZ由14-3-3捕集，自細胞核募集至細胞質，且經歷蛋白質降解。以此種方式，Hippo路徑負向調控TAZ。

除Hippo路徑外，TAZ亦受細胞連接蛋白，諸如ZO-1、ZO-2及血管動蛋白調控。新近研究已揭露，TAZ處於肌動蛋白細胞骨架及機械拉伸之控制下。此外，Wnt信號傳導穩定。相反，細胞質TAZ結合連環蛋白及蓬亂蛋白(Dishevelled，DVL)，且抑制連環蛋白核定位及DVL磷酸化以負向調控Wnt路徑。

TAZ活化劑為穩定及增加未磷酸化TAZ水準之化合物。

因此，「TAZ活化劑」係指能夠增加TAZ之穩定性或活性之劑。舉例而言，TAZ活化劑使得TAZ磷酸化及/或TAX蛋白質降解減少。

在某些實施例中，TAZ活化劑使TAZ之穩定性或活性相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在某些實施例中，TAZ活化劑使靶基因之表現相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些實施例中，TAZ活化劑使TAZ之穩定性或活性相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些實施例中，使靶基因之表現相對於對照，例如相對於基線活性水準增加至少約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

表10中提供例示性TAZ活化劑。表10

劑	CAS	化學型	機制	文獻細胞	Lgr5+ 檢定	外淋巴濃度	調配濃度	人類劑量
IBS008738	371128-48-2	腙	TAZ活性		1.1-30 µM	1.1-30 µM	1.1-30 mM	25-500 mg
TM-25659	260553-97-7	AT II	TAZ活性	10-100 µM	10-100 µM	10-100 µM	10-100 mM	25-500 mg
TT10	2230640-94-3	噻唑	TAZ活性	1 µM	1-10 µM	1-10 µM	1-10 mM	25-500 mg

IBS003031	381177-81-7	吖啶	YAP活性
TAZ12	371128-48-2	噻唑	TAZ活性
TM-53	1257247-76-9	AT II	TAZ活性	10-100 µM
TM-54	1257247-77-0	AT II	TAZ活性	10-100 µM
(-)-表兒茶素沒食子酸酯	1257-08-5	天然產物
依沙吖啶(Ethacridine)	1837-57-6	吖啶			活性
依沙吖啶(Ethacridine)	1837-57-6	吖啶			活性
堪非黃酮醇(kaempferol)	520-18-3	天然產物
KR 62980	867187-61-9	N-氧化物
菲巴克托A (phorbaketal A)	1196507-03-5	天然產物

在一些實施例中，TAZ活化劑為IBS008738、TM-25659或TT10。

在一些實施例中，該等劑為γ-分泌酶抑制劑、Taz活化劑、Notch抑制劑或ErbB3/HER3抑制劑。γ 分泌酶抑制劑

γ分泌酶為在其受質蛋白(包括澱粉樣前驅蛋白(APP)及Notch)之跨膜結構域內裂解之內部蛋白酶。

APP由β-分泌酶及γ-分泌酶依序裂解會產生Aβ。第一，APP由β-分泌酶(BACE1)進行蛋白水解處理且產生APP之12 kDa C端残端(C99)；第二，C99由γ-分泌酶裂解，得到終止於殘基40 (Aβ40)或42 (Aβ42)之兩種主要Aβ物質。

γ分泌酶抑制劑可靶向γ分泌酶且減少Aβ產生。

表11中提供例示性γ分泌酶抑制劑表11

劑	CAS	化學型	文獻細胞濃度	人類劑量
塞美司他(Semagacestat) LY 450139	425386-60-3	醯胺	Aβ38、Aβ40及Aβ42具有IC50=12.0、12.1、10.9 nM	60 mg-140 mg
貝加司他(Begacestat) / GSI-953	769169-27-9	磺醯胺	降低細胞中之Aβ42、Aβ40 (EC50=12.4、14.8 nM)	10及50-mg
阿加司他(Avagacestat) / BMS-708163	1146699-66-2	磺醯胺	對於Aβ42及Aβ40，IC50 = 0.27及0.30 nM	25至125 mg
EVP-0962				10、50、100或200 mg
克尼加司他(Crenigacestat) LY 3039478 (JSMD194)	1421438-81-4	醯胺	在大多數腫瘤細胞株中IC50為約1nM	2.5 mg - 100 mg
MK-0572	471905-41-6	酸	SH-SY5Y細胞具有5 nM之IC50值
NIC5-15				800-2000 mg
NGP 555	1304630-27-0	雜環	10 nM	100 mg、200 mg或400 mg
尼羅格司他(Nirogacestat) PF 03084014	1290543-63-3	醯胺	在全細胞及無細胞檢定中IC50值為1.2及6.2 nM	150 mg
PF-06648671	1587727-31-8	醯胺		300 mg
RO4929097	847925-91-1	醯胺		20 mg、30 mg、45 mg、90 mg或140 mg
BMS-905024	1401066-79-2	醯胺
BMS-932481	1263871-36-8	雜環	IC50為6.6以減少Aβ42
BMS-986133			IC50 3.5 nM以減少Aβ42
BMS 299897	290315-45-6	磺醯胺	試管內抑制Aβ40及Aβ42 (IC50 7.4及7.9 nM)
BPN-15606	1914989-49-3	雜環	IC50為7 nM及17 nM以減少Aβ42及Aβ40細胞
卡洛芬(Carprofen)	53716-49-7	酸	76 µM
CHF5022	749269-77-0	酸
CHF5074	749269-83-8	酸	減少Aβ42及Aβ40分泌，IC50 3.6、18.4 μM
化合物E	209986-17-4	醯胺
化合物W	173550-33-9	酸	神經元培養(總Aβ、Aβ42之IC50 115、200 nM)
DAPT	208255-80-5	醯胺	神經元培養(總Aβ、Aβ42之IC50 115、200 nM)
DBZ	209984-56-5	醯胺
E-2012	870843-42-8	不飽和醯胺
EVP-A			Aβ40及Aβ42之IC50降低0.24 μM及0.14 μM
EVP-B			Aβ40及Aβ42之IC50降低0.24 μM及0.14 μM
EVP- 0015962	1447811-26-8	酸
氟瑞贊(Flurizan)	51543-40-9	酸
GSI-136	443989-01-3	磺醯胺
吲哚美辛(Indomethacin)	53-86-1	酸	25-50 µM
JLK 6	62252-26-0	苯胺	30 μM
JNJ- 40418677	1146594-87-7	酸	0.18 - 0.2 μM
L-685,458	292632-98-5	肽	48 -67 nM
LY 411575	209984-57-6	醯胺
去羥基LY-411575	209984-56-5	醯胺
MDL 28170	88191-84-8	醯胺
MRK 560	677772-84-8	磺醯胺	0.65 nM
MW167
NMK-T-057
硫化蘇迪那(Suldinac sulfide)	32004-67-4	酸	34 µM

Notch 抑制劑

表12中提供例示性Notch抑制劑表12

劑	CAS
3H4MB	1958071-88-9
BMS-871	15894631-89-9
EDD3	25279-15-6
ELN-46719	1576239-16-1
FLI-06	313967-28-9
IMR-1	310456-65-6
JLK6	62252-26-0
TAPI-1	171235-71-5
天然產物
厚樸酚(Honokiol)
表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)
3,5-雙(2,4-二氟苯亞甲基)-4-哌啶酮 (DiFiD)
薑黃素
3,3'-二吲哚基甲烷(DIM)
白藜蘆醇
抗體
MEDI0639

ErbB3/HER3 抑制劑

表13中提供例示性ErbB3/HER3抑制劑。表13

劑	CAS	HER 3 pKi或IC50	HER1	HER 2	HER4
博舒替尼(Bosutinib) / SKI-606	380843-75-4	0.77 nM		2500 nM	26 nM
達沙替尼(Dasatinib) / KIN001-5	302962-49-8	18 nM		1400 nM	55 nM
沙普替尼(Sapitinib) / AZD8931 /	848942-61-0	4 nM	4 nM	3 nM
凡德他尼(Vandetanib)		180 nM		2600 nM	480 nM
WS3	1421227-52-2	74 nM
WS6	1421227-53-3	280 nM

阿法替尼(Afatinib)	850140-72-6			14 nM
埃羅替尼(Erlotinib)	183321-74-6	1100 nM		2900 nM	230 nM
吉非替尼(Gefitinib)	184475-35-2	790 nM		3500 nM	410 nM
KIN001-51
KIN001-111
拉帕替尼(Lapatinib)	231277-92-2	5500 nM		7 nM	54 nM
來那替尼(Neratinib)	698387-09-6			59 nM
波齊替尼(poziotinib)	1092364-38-9		3 nM	5 nM	23 nM
TX2-121-1	1603845-42-6
WS1	936099-44-4	3.8 µM

抗體
AV-203
杜立妥珠單抗(Duligotuzumab)
依格姆單抗(Elgemtumab) LJM716/
GSK2849330
KTN3379 / CDX-3379
魯妥珠單抗(Lumretuzumab) RG7116
帕曲妥單抗(Patritumab) / U3-128 7
塞立單抗(Seribantumab) / MM-121
U3-1402
MEHD7945A / 杜立戈單抗(Duligotumab)
MCLA-128
MM-111
MM-141 / 依曲妥單抗(Istiratumab)

在一些實施例中，ErbB3/HER3抑制劑為WS3或WS6。醫藥組合物 / 調配物及投藥途徑

某些實施例係關於醫藥、預防性及/或治療性組合物，其包含如本文所述之醫藥學上可接受之載劑及表觀遺傳調節劑及Wnt促效劑(及視情況存在之第二表觀遺傳調節劑)、其醫藥學上可接受之鹽或其組合(在本文中統稱為「化合物」)。

在一些實施例中，醫藥組合物中化合物之濃度為如上文所述之「調配有效濃度」。

在一些實施例中，醫藥組合物包含表觀遺傳調節劑，其為HDAC抑制劑，其濃度為約10 µM至1,000,000 mM、約1000 µM至100,000 mM、約10,000 µM至10,000 mM、約1000 µM至10,000 µM、約10,000 µM至100,000 µM、約100,000 µM至1,000,000 µM、約1,000 mM至10,000 mM或約10,000 mM至100,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含HDAC抑制劑，其為VPA，其濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含VPA，其單位劑量為約50 mg、約100 mg、約125 mg、約250 mg、約500 mg、1000 mg、2000 mg、3000 mg、4000 mg或約5000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含VPA之口服劑型，其單位劑量為約50 mg、約100 mg、約125 mg、約250 mg、約500 mg、1000 mg、2000 mg、3000 mg、4000 mg或約5000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含HDAC抑制劑，其為2-己基-4-戊炔酸，其濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含2-己基-4-戊炔酸，其單位劑量為50 mg、約100 mg、約125 mg、約250 mg、約500 mg、1000 mg、2000 mg、3000 mg、4000 mg或約5000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含2-己基-4-戊炔酸之口服劑型，其單位劑量為約50 mg、約100 mg、約125 mg、約250 mg、約500 mg、1000 mg、2000 mg、3000 mg、4000 mg或約5000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含苯基丁酸鈉，其濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含苯基丁酸鈉，其單位劑量為約50 mg、約100 mg、約125 mg、約250 mg、約500 mg、1000 mg、2000 mg、3000 mg、4000 mg或約5000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含苯基丁酸鈉之口服劑型，其單位劑量為約50 mg、約100 mg、約125 mg、約250 mg、約500 mg、1000 mg、2000 mg、3000 mg、4000 mg或約5000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD-1抑制劑，其濃度為約0.01 nM至1000 µM、約1 nM至100 µM、約10 nM至10 µM、約1 nM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM、約1 µM至10 µM、0.01 mM至1000 mM、約1 mM至100 mM或約10 mM至100 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552，其濃度為約0.001 µM至1,000 mM、約0.01 µM至100,000 µM、約0.1 µM至10,000 µM、約1 µM至1,000 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552，其濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM、20 mM、25 mM或約30 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含GSK-2879552，其單位劑量為約0.01 mg至500 mg、約0.1mg至100 mg、約1 mg至50 mg、約1 mg至25 mg、約1 mg至10 mg、約1 mg至5 mg、約0.01 mg至0.1 mg、約0.1 mg至1 mg、約1 mg至10 mg、約10 mg至100 mg、約100 mg至500 mg、約0.5 mg至1mg、約1 mg至2 mg、約2 mg至3 mg、約3 mg至4 mg、約4 mg至5mg或約5-10 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1，其濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1,000 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1，其濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、1 mM、5 mM、10 mM或50 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含GSK-LSD1，其單位劑量為約0.01 mg至500 mg、約0.1mg至100 mg、約1 mg至50 mg、約1 mg至25 mg、約1 mg至10 mg、約1 mg至5 mg、約0.01 mg至0.1 mg、約0.1 mg至1 mg、約1 mg至10 mg、約10 mg至100 mg、約100 mg至500 mg、約0.5 mg至1mg、約1 mg至2 mg、約2 mg至3 mg、約3 mg至4 mg、約4 mg至5mg、約5-10 mg、約10-25 mg、約25-50 mg或約50-100 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺，其濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺，其濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM或20 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含反苯環丙胺，其單位劑量為約1.5 mg至750 mg、約5 mg至500 mg、約10 mg至250 mg、約15 mg至150 mg、約1.5 mg至10 mg、約10 mg至20 mg、約20 mg至30 mg、約30 mg至40 mg、約40 mg至50 mg、約50 mg至60 mg、約60 mg至70 mg、約70 mg至80 mg、約90 mg至100 mg、約100 mg至120 mg或約120 mg至150 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為硫酸苯乙肼，其濃度為約0.1 mM至100,000 mM、0.01 mM至10,000 mM、約0.1 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為硫酸苯乙肼，其濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含硫酸苯乙肼，其單位劑量為約1.5 mg至750 mg、約5 mg至500 mg、約10 mg至250 mg、約15 mg至150 mg、約1.5 mg至10 mg、約10 mg至20 mg、約20 mg至30 mg、約30 mg至40 mg、約40 mg至50 mg、約50 mg至60 mg、約60 mg至70 mg、約70 mg至80 mg或約90 mg至100 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含GSK3抑制劑，其為CHIR99021，其濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。在某些此類實施例中，CHIR99021之濃度為約1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含GSK3抑制劑，其為AZD1080，其濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。在某些此類實施例中，AZD1080之濃度為約1mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含GSK3抑制劑，其為LY2090314，其濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM。在某些此類實施例中，LY2090314之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM或40 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含GSK3抑制劑，其為經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，其濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM。在某些此類實施例中，經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM、50 µM、100 µM、250 µM或500 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含GSK3抑制劑，其為GSK3抑制劑XXII，其濃度為約0.1 µM至1,000 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至10 mM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM或約100 mM至1000 mM。在某些此類實施例中，GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM或1.0 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含表觀遺傳調節劑，其為EZH2抑制劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為PF-06821497，其濃度為0.001 µM至100 mM、約0.01 µM至10 mM、約0.1 µM至1 mM、約1 µM至100 µM、約1 µM至10 µM、10 µM至100 µM或約100 µM至1 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為PF-06821497，其濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM或約1 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含PF-06821497，其日劑量為約50 mg至5,000 mg、約50 mg至4000 mg、約50 mg至3000 mg、約50 mg至2000 mg、約50 mg至1000 mg、約50 mg至500 mg、約100 mg至2500 mg、約100 mg至2000 mg、約100 mg至1500 mg、約100 mg至1000 mg、約100 mg至500 mg、約150 mg至2500 mg、約150 mg至2000 mg、約150 mg至1500 mg、約150 mg至1250 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1200 mg、約1400 mg、約1600 mg、約1800 mg或約2000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為CPI-1205，其濃度為0.001 µM至100 mM、約0.01 µM至10 mM、約0.1 µM至1 mM、約1 µM至100 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1000 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含CPI-1205，其濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM或約1 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為CPI-1205，其單位劑量為約100至5,000 mg、約100 mg至4000 mg、約100 mg至3000 mg、約100 mg至2000 mg、約500至5,000 mg、約500 mg至4000 mg、約500 mg至3000 mg、約750至5,000 mg、約750 mg至4000 mg、約750 mg至3000 mg、約800 mg至2400 mg、約400 mg、約600 mg、約800 mg、約1000 mg、約1200 mg、約1400 mg、約1600 mg、約1800 mg、約2000 mg、約2200 mg、約2400 mg、約2600 mg、約2800 mg、約3000 mg、約3250 mg、約3500 mg、約4000 mg、約4500 mg或約5000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為伐米司他，其濃度為約0.001 µM至100 mM、約0.01 µM至10 mM、約0.1 µM至1 mM、約1 µM至100 µM、約1 µM至10 µM、10 µM至100 µM或約100 µM至1000 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含伐米司他，其濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM或1 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為伐米司他，其單位劑量為約50 mg至5,000 mg、約50 mg至4000 mg、約50 mg至3000 mg、約50 mg至2000 mg、約50 mg至1000 mg、約50 mg至500 mg、約100 mg至2000 mg、約100 mg至1500 mg、約100 mg至1000 mg、約100 mg至500 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1200 mg、約1400 mg、約1600 mg、約1800 mg或約2000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為他澤司他，其濃度為約0.001 µM至100 mM、約0.01 µM至10 mM、約0.1 µM至1 mM、約1 µM至100 µM、約1 µM至10 µM、10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含他澤司他，其濃度為約1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為他澤司他，其單位劑量為約50 mg至5,000 mg、約50 mg至4000 mg、約50 mg至3000 mg、約50 mg至2000 mg、約50 mg至1000 mg、約50 mg至500 mg、約100 mg至2500 mg、約100 mg至2000 mg、約100 mg至1500 mg、約100 mg至1000 mg、約100 mg至500 mg、約200 mg至2500 mg、約200 mg至2000 mg、約200 mg至1600 mg、約200 mg至1000 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1200 mg、約1400 mg、約1600 mg、約1800 mg或約2000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為El1，其濃度為約0.1 µM至1000 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至10 mM、約100 µM至10 mM、約1 µM至10 µM、10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM、1 mM至10 mM或約10 mM至100 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含El1，其濃度為約1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM或約50 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為El1，其單位劑量為約50 mg至5,000 mg、約50 mg至4000 mg、約50 mg至3000 mg、約50 mg至2000 mg、約50 mg至1000 mg、約50 mg至500 mg、約100 mg至2500 mg、約100 mg至2000 mg、約100 mg至1500 mg、約100 mg至1000 mg、約100 mg至500 mg、約200 mg至2500 mg、約200 mg至2000 mg、約200 mg至1500 mg、約200 mg至1000 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1200 mg、約1400 mg、約1600 mg、約1800 mg或約2000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為CPI-169，其濃度為約0.1 µM至1000 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至10 mM、約100 µM至10 mM、約1 µM至10 µM、10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM、1 mM至10 mM或約10 mM至100 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含CPI-169，其濃度為約1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM或約50 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EZH2抑制劑，其為CPI-169，其單位劑量為約50毫克至5,000毫克/天、約50毫克至4000毫克/天、約50毫克至3000毫克/天、約50毫克至2000毫克/天、約50毫克至1000毫克/天、約50毫克至500毫克/天、約100毫克至2500毫克/天、約100毫克至2000毫克/天、約100毫克至1500毫克/天、約100毫克至1000毫克/天、約100毫克至500毫克/天、約200毫克至2500毫克/天、約200毫克至2000毫克/天、約200毫克至1500毫克/天、約200毫克至1000毫克/天、約100毫克/天、約200毫克/天、約300毫克/天、約400毫克/天、約500毫克/天、約600毫克/天、約700毫克/天、約800毫克/天、約900毫克/天、約1000毫克/天、約1200毫克/天、約1400毫克/天、約1600毫克/天、約1800毫克/天或約2000毫克/天。

在一些實施例中，醫藥組合物包含DOT1L抑制劑，其為EPZ004777，其單位劑量為約1-1000 mg、約10-100 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約10 mg至5,000 mg、約10 mg至3000 mg、約10 mg至1000 mg、約10 mg至500 mg、20 mg至5,000 mg、約20 mg至1000 mg、約20 mg至500 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EPZ004777，其濃度為約0.01 µM至1000 mM、約0.1 µM至100 mM、約1 µM至10 mM、約10 µM至1 mM、10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM、約1 mM至10 mM或約10 mM至100 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EPZ004777，其濃度為約1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM或約50 mM。

在一些實施例中，額外表觀遺傳調節劑為DOT1L抑制劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含DOT1L抑制劑，其為經調配用於IV投藥之EPZ004777，其單位劑量為1-1000 mg、約10-100 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約10 mg至5,000 mg、約10 mg至3000 mg、約10 mg至1000 mg、約10 mg至500 mg、20 mg至5,000 mg、約20 mg至1000 mg、約20 mg至500 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含DOT1L抑制劑，其為SGC0946，其濃度為約0.01 µM至1000 mM、約0.1 µM至100 mM、約1 µM至10 mM、約10 µM至1 mM、10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM、約1 mM至10 mM或約10 mM至100 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含SGC0946，其濃度為約1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM或約50 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含DOT1L抑制劑，其為SGC0946，其單位劑量為1-1000 mg、約10-100 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約10 mg至5,000 mg、約10 mg至3000 mg、約10 mg至1000 mg、約10 mg至500 mg、20 mg至5,000 mg、約20 mg至1000 mg、約20 mg至500 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含DOT1L抑制劑，其為經調配用於IV投藥之SGC0946，其單位劑量為1-1000 mg、約10-100 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約10 mg至5,000 mg、約10 mg至3000 mg、約10 mg至1000 mg、約10 mg至500 mg、20 mg至5,000 mg、約20 mg至1000 mg、約20 mg至500 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含DOT1L抑制劑，其為匹美司他，其濃度為約0.01 µM至1000 mM、約0.1 µM至100 mM、約1 µM至10 mM、約10 µM至1 mM、10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM、約1 mM至10 mM或約10 mM至100 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含匹美司他，其濃度為約1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM或約50 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含DOT1L抑制劑，其為匹美司他，其單位劑量為約1-1000 mg、約10-100 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約10 mg至5,000 mg、約10 mg至3000 mg、約10 mg至1000 mg、約10 mg至500 mg、20 mg至5,000 mg、約20 mg至1000 mg、約20 mg至500 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含經調配用於IV投藥之DOT1L抑制劑，其單位劑量為1-1000 mg、約10-100 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約10 mg至5,000 mg、約10 mg至3000 mg、約10 mg至1000 mg、約10 mg至500 mg、20 mg至5,000 mg、約20 mg至1000 mg、約20 mg至500 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg。

在一些實施例中，額外表觀遺傳調節劑為KDM抑制劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含KDM抑制劑，其為AS 8351，其濃度為約0.01 µM至1000 mM、約0.1 µM至100 mM、約1 µM至10 mM、約10 µM至1000 µM、約1 µM至10 µM、10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含AS 8351，其濃度為約1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含KDM抑制劑，其為AS 8351，其單位劑量為約50 mg至5,000 mg、約50 mg至4000 mg、約50 mg至3000 mg、約50 mg至2000 mg、約50 mg至1000 mg、約50 mg至500 mg、約100 mg至2500 mg、約100 mg至2000 mg、約100 mg至1500 mg、約100 mg至1000 mg、約100 mg至500 mg、約200 mg至2500 mg、約200 mg至2000 mg、約200 mg至1600 mg、約200 mg至1000 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1200 mg、約1400 mg、約1600 mg、約1800 mg或約2000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含KDM抑制劑，其為TC-E 5002，其濃度為約0.01 µM至1000 mM、約0.1 µM至100 mM、約1 µM至10 mM、約10 µM至1000 µM、約1 µM至10 µM、10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含AS TC-E 5002，其濃度為約1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含KDM抑制劑，其為TC-E 5002，其單位劑量為約50 mg至5,000 mg、約50 mg至4000 mg、約50 mg至3000 mg、約50 mg至2000 mg、約50 mg至1000 mg、約50 mg至500 mg、約100 mg至2500 mg、約100 mg至2000 mg、約100 mg至1500 mg、約100 mg至1000 mg、約100 mg至500 mg、約200 mg至2500 mg、約200 mg至2000 mg、約200 mg至1600 mg、約200 mg至1000 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1200 mg、約1400 mg、約1600 mg、約1800 mg或約2000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含KDM抑制劑，其為EPT-103182，其濃度為0.001 µM至100 mM、約0.01 µM至10 mM、約0.1 µM至1 mM、約1 µM至100 µM、約1 µM至10 µM、10 µM至100 µM或約100 µM至1 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含EPT-103182，其濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM或約1 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含KDM抑制劑，其為EPT-103182，其單位劑量為約50 mg至5,000 mg、約50 mg至4000 mg、約50 mg至3000 mg、約50 mg至2000 mg、約50 mg至1000 mg、約50 mg至500 mg、約100 mg至2500 mg、約100 mg至2000 mg、約100 mg至1500 mg、約100 mg至1000 mg、約100 mg至500 mg、約150 mg至2500 mg、約150 mg至2000 mg、約150 mg至1500 mg、約150 mg至1250 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1200 mg、約1400 mg、約1600 mg、約1800 mg或約2000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含IBS008738，其濃度為約0.01 µM至1000 mM、約0.1 µM至100 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至100 mM、約100 µM至100 mM、10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM、約1 mM至10 mM或約10 mM至100 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含IBS008738，其濃度為約1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM或約50 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含TAZ活化劑，其為IBS008738，其單位劑量為約10 mg至5,000 mg、約10 mg至3000 mg、約10 mg至1000 mg、約10 mg至500 mg、20 mg至5,000 mg、約20 mg至1000 mg、約20 mg至500 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含TAZ活化劑，其為TT-10，其濃度為約0.01 µM至1000 mM、約0.1 µM至100 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至100 mM、約100 µM至100 mM、10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM、約1 mM至10 mM或約10 mM至100 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含TT-10，其濃度為約1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM或約50 mM。

在一些實施例中，額外表觀遺傳調節劑為TAZ活化劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含TAZ活化劑，其為TT-10，其單位劑量為約10 mg至5,000 mg、約10 mg至3000 mg、約10 mg至1000 mg、約10 mg至500 mg、20 mg至5,000 mg、約20 mg至1000 mg、約20 mg至500 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物包含TAZ活化劑，其為TM-25659，其濃度為約0.01 µM至1000 mM、約0.1 µM至100 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至100 mM、約100 µM至100 mM、10 µM至100 µM、約100 µM至1000 µM、約1 mM至10 mM或約10 mM至100 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含TM-25659，其濃度為約10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM、50 mM、55 mM、60 mM、65 mM、70 mM、75 mM、80 mM、85 mM、90 mM、95 mM或100 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含TAZ活化劑，其為TM-25659，其單位劑量為約10 mg至5,000 mg、約10 mg至3000 mg、約10 mg至1000 mg、約10 mg至500 mg、20 mg至5,000 mg、約20 mg至1000 mg、約20 mg至500 mg、約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg。在某些實施例中，醫藥組合物包含GSK3抑制劑，其為AZD1080；及HDAC抑制劑，其為VPA。AZD1080之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，AZD1080之濃度為1mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，AZ1080之濃度為約6.75 mM，且VPA為丙戊酸鈉，其濃度為約533 mM。在某些此類實施例中，AZD1080之濃度為3.14 mg/ml，且VPA之濃度為88.6 mg/ml。

在某些實施例中，醫藥組合物包含GSK3抑制劑，其為LY2090314；及HDAC抑制劑，其為VPA。LY2090314之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，LY2090314之濃度為1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM或40 µM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，LY2090314之濃度為約6.75 mM，且VPA為丙戊酸鈉，其濃度為約533 mM。在某些此類實施例中，LY2090314之濃度為3.14 mg/ml，且VPA之濃度為88.6 mg/ml。

在某些實施例中，醫藥組合物包含GSK3抑制劑，其為3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；及HDAC抑制劑，其為VPA。3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM、50 µM、100 µM、250 µM或500 µM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約6.75 mM，且VPA為丙戊酸鈉，其濃度為約533 mM。在某些此類實施例中，3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為3.14 mg/ml，且VPA之濃度為88.6 mg/ml。

在某些實施例中，醫藥組合物包含GSK3抑制劑，其為GSK3抑制劑XXII；及HDAC抑制劑，其為VPA。GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 µM至1,000 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至10 mM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM或約100 mM至1000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK3抑制劑XXII之濃度為0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM或1.0 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK3抑制劑XXII之濃度為約6.75 mM，且VPA為丙戊酸鈉，其濃度為約533 mM。在某些此類實施例中，GSK3抑制劑XXII及VPA之濃度為88.6 mg/ml。

在某些實施例中，醫藥組合物包含GSK3抑制劑，其為CHIR99021；及HDAC抑制劑，其為VPA。CHIR99021之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，CHIR99021之濃度為約1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，CHIR99021之濃度為約6.75 mM，且VPA為丙戊酸鈉，其濃度為約533 mM。在某些此類實施例中，CHIR99021之濃度為3.14 mg/ml，且VPA之濃度為88.6 mg/ml。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552；及GSK3抑制劑，其為AZD1080。GSK-2879552之濃度為約0.001 µM至1,000 mM、約0.01 µM至100,000 µM、約0.1 µM至10,000 µM、約1 µM至1,000 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且AZ1090之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。

在一些實施例中，GSK-2879552之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM、20 mM、25 mM或約30 mM，且AZ1090之濃度為約1mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552；及GSK3抑制劑，其為LY2090314。GSK-2879552之濃度為約0.001 µM至1,000 mM、約0.01 µM至100,000 µM、約0.1 µM至10,000 µM、約1 µM至1,000 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且LY2090314之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，GSK-2879552之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM、20 mM、25 mM或約30 mM，且LY2090314之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM或40 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552；及GSK3抑制劑，其為經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。GSK-2879552之濃度為約0.001 µM至1,000 mM、約0.01 µM至100,000 µM、約0.1 µM至10,000 µM、約1 µM至1,000 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，GSK-2879552之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或約10 mM，且經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM、50 µM、100 µM、250 µM或500 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552；及GSK3抑制劑，其為GSK3抑制劑XXII。GSK-2879552之濃度為約0.001 µM至1,000 mM、約0.01 µM至100,000 µM、約0.1 µM至10,000 µM、約1 µM至1,000 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 µM至1,000 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至10 mM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM或約100 mM至1000 mM。

在一些實施例中，GSK-2879552之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM、20 mM、25 mM或約30 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM或1.0 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552；及GSK3抑制劑，其為CHIR99021。GSK-2879552之濃度為約0.001 µM至1,000 mM、約0.01 µM至100,000 µM、約0.1 µM至10,000 µM、約1 µM至1,000 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且CHIR99021之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。

在一些實施例中，GSK-2879552之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM、20 mM、25 mM或約30 mM，且CHIR99021之濃度為約1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1；及GSK3抑制劑，其為AZD1080。GSK-LSD1之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1,000 µM，且AZ1090之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。

在一些實施例中，GSK-LSD1之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、1 mM、5 mM、10 mM或50 mM，且AZ1090之濃度為約1mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1；及GSK3抑制劑，其為LY2090314。GSK-LSD1之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1,000 µM，且LY2090314之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，GSK-LSD1之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、1 mM、5 mM、10 mM或50 mM，且LY2090314之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM或30 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1；及GSK3抑制劑，其為經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。GSK-LSD1之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1,000 µM，且經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，GSK-LSD1之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、1 mM、5 mM、10 mM或50 mM，且經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM、50 µM、100 µM、250 µM或500 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1；及GSK3抑制劑，其為GSK3抑制劑XXII。GSK-LSD1之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1,000 µM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 µM至1,000 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至10 mM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM或約100 mM至1000 mM。

在一些實施例中，GSK-LSD1之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、1 mM、5 mM、10 mM或50 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM或1.0 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1；及GSK3抑制劑，其為CHIR99021。GSK-LSD1之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1,000 µM，且CHIR99021之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。

在一些實施例中，GSK-LSD1之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、1 mM、5 mM、10 mM或50 mM，且CHIR99021之濃度為約1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺；及GSK3抑制劑，其為AZD1080。反苯環丙胺之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且AZ1090之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。

在一些實施例中，反苯環丙胺之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM或20 mM，且AZ1090之濃度為約1mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺；及GSK3抑制劑，其為LY2090314。反苯環丙胺之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且LY2090314之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，反苯環丙胺之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM或20 mM，且LY2090314之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM或40 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺；及GSK3抑制劑，其為經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。反苯環丙胺之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，反苯環丙胺之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM或20 mM，且經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM、50 µM、100 µM、250 µM或500 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺；及GSK3抑制劑，其為GSK3抑制劑XXII。反苯環丙胺之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 µM至1,000 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至10 mM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM或約100 mM至1000 mM。

在一些實施例中，反苯環丙胺之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM或20 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM或1.0 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺；及GSK3抑制劑，其為CHIR99021。反苯環丙胺之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且CHIR99021之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。

在一些實施例中，反苯環丙胺之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM或20 mM，且CHIR99021之濃度為約1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為硫酸苯乙肼；及GSK3抑制劑，其為AZD1080。硫酸苯乙肼之濃度為約0.1 mM至100,000 mM、0.01 mM至10,000 mM、約0.1 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且AZ1090之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。

在一些實施例中，硫酸苯乙肼之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且AZ1090之濃度為約1mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為硫酸苯乙肼；及GSK3抑制劑，其為LY2090314。硫酸苯乙肼之濃度為約0.1 mM至100,000 mM、0.01 mM至10,000 mM、約0.1 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且LY2090314之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，硫酸苯乙肼之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且LY2090314之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM或40 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為硫酸苯乙肼；及GSK3抑制劑，其為經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。硫酸苯乙肼之濃度為約0.1 mM至100,000 mM、0.01 mM至10,000 mM、約0.1 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM。

在一些實施例中，硫酸苯乙肼之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM、50 µM、100 µM、250 µM或500 µM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為硫酸苯乙肼；及GSK3抑制劑，其為GSK3抑制劑XXII。硫酸苯乙肼之濃度為約0.1 mM至100,000 mM、0.01 mM至10,000 mM、約0.1 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 µM至1,000 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至10 mM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM或約100 mM至1000 mM。

在一些實施例中，硫酸苯乙肼之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM或1.0 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為硫酸苯乙肼；及GSK3抑制劑，其為CHIR99021。硫酸苯乙肼之濃度為約0.1 mM至100,000 mM、0.01 mM至10,000 mM、約0.1 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且CHIR99021之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM。

在一些實施例中，硫酸苯乙肼之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且CHIR99021之濃度為約1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552；及GSK3抑制劑，其為AZD1080；及HDAC抑制劑，其為VPA。GSK-2879552之濃度為約0.001 µM至1,000 mM、約0.01 µM至100,000 µM、約0.1 µM至10,000 µM、約1 µM至1,000 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且AZ1090之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK-2879552之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM、20 mM、25 mM或約30 mM，且AZ1090之濃度為約1mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552；及GSK3抑制劑，其為LY2090314；及HDAC抑制劑，其為VPA。GSK-2879552之濃度為約0.001 µM至1,000 mM、約0.01 µM至100,000 µM、約0.1 µM至10,000 µM、約1 µM至1,000 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且LY2090314之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK-2879552之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM、20 mM、25 mM或約30 mM，且LY2090314之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM或40 µM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552；及GSK3抑制劑，其為經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；及HDAC抑制劑，其為VPA。GSK-2879552之濃度為約0.001 µM至1,000 mM、約0.01 µM至100,000 µM、約0.1 µM至10,000 µM、約1 µM至1,000 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK-2879552之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM、20 mM、25 mM或約30 mM，且經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM、50 µM、100 µM、250 µM或500 µM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552；及GSK3抑制劑，其為GSK3抑制劑XXII；及HDAC抑制劑，其為VPA。GSK-2879552之濃度為約0.001 µM至1,000 mM、約0.01 µM至100,000 µM、約0.1 µM至10,000 µM、約1 µM至1,000 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 µM至1,000 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至10 mM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM或約100 mM至1000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK-2879552之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM、20 mM、25 mM或約30 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM或1.0 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-2879552；及GSK3抑制劑，其為CHIR99021；及HDAC抑制劑，其為VPA。GSK-2879552之濃度為約0.001 µM至1,000 mM、約0.01 µM至100,000 µM、約0.1 µM至10,000 µM、約1 µM至1,000 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且CHIR99021之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK-2879552之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、600 µM、700 µM、800 µM、900 µM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM、20 mM、25 mM或約30 mM，且CHIR99021之濃度為約1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺；及GSK3抑制劑，其為AZD1080；及HDAC抑制劑，其為VPA。反苯環丙胺之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且AZD1080之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，反苯環丙胺之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM或20 mM，且AZD1080之濃度為約1mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺；及GSK3抑制劑，其為LY2090314；及HDAC抑制劑，其為VPA。反苯環丙胺之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且LY2090314之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，反苯環丙胺之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM或20 mM，且LY2090314之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM或40 µM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺；及GSK3抑制劑，其為3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；及HDAC抑制劑，其為VPA。反苯環丙胺之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，反苯環丙胺之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM或20 mM，且3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM、50 µM、100 µM、250 µM或500 µM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺；及GSK3抑制劑，其為GSK3抑制劑XXII；及HDAC抑制劑，其為VPA。反苯環丙胺之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 µM至1,000 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至10 mM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM或約100 mM至1000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，反苯環丙胺之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM或20 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM或1.0 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為反苯環丙胺；及GSK3抑制劑，其為CHIR99021；及HDAC抑制劑，其為VPA。反苯環丙胺之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且CHIR99021之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，反苯環丙胺之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、12 mM、14 mM、16 mM、18 mM或20 mM，且CHIR99021之濃度為約1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1；及GSK3抑制劑，其為AZD1080；及HDAC抑制劑，其為VPA。GSK-LSD1之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1,000 µM，且AZD1080之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK-LSD1之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、1 mM、5 mM、10 mM或50 mM，且AZD1080之濃度為約1mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1；及GSK3抑制劑，其為LY2090314；及HDAC抑制劑，其為VPA。GSK-LSD1之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1,000 µM，且LY2090314之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK-LSD1之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、1 mM、5 mM、10 mM或50 mM，且LY2090314之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM或40 µM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1；及GSK3抑制劑，其為3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；及HDAC抑制劑，其為VPA。GSK-LSD1之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1,000 µM，且A3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM或約1 mM至10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK-LSD1之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、1 mM、5 mM、10 mM或50 mM，且3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮之濃度為約1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM、50 µM、100 µM、250 µM或500 µM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1；及GSK3抑制劑，其為GSK3抑制劑XXII；及HDAC抑制劑，其為VPA。GSK-LSD1之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1,000 µM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 µM至1,000 mM、約1 µM至100 mM、約10 µM至10 mM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM、約100 µM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM或約100 mM至1000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK-LSD1之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、1 mM、5 mM、10 mM或50 mM，且GSK3抑制劑XXII之濃度為約0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM或1.0 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，醫藥組合物包含LSD1抑制劑，其為GSK-LSD1；及GSK3抑制劑，其為CHIR99021；及HDAC抑制劑，其為VPA。GSK-LSD1之濃度為約0.001 µM至10 mM、約0.01 µM至1 mM、約0.1 µM至100 µM、約0.001 µM至0.01 µM、約0.01 µM至0.1 µM、約0.1 µM至1 µM、約1 µM至10 µM、約10 µM至100 µM或約100 µM至1,000 µM，且CHIR99021之濃度為約0.001 mM至10,000 mM、約0.01 mM至1,000 mM、約0.1 mM至100 mM、約0.001 mM至0.01 mM、約0.01 mM至0.1 mM、約0.1 mM至1 mM、約1 mM至10 mM、約10 mM至100 mM、約100 mM至1,000 mM或約1,000 mM至10,000 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，GSK-LSD1之濃度為約0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6 µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、2.0 µM、3.0 µM、4.0 µM、5.0 µM、6.0 µM、7.0 µM、8.0 µM、9.0 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM、50 µM、60 µM、70 µM、80 µM、90 µM、100 µM、200 µM、300 µM、400 µM、500 µM、1 mM、5 mM、10 mM或50 mM，且CHIR99021之濃度為約1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且VPA之濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，如上文所述，組合物適於向內耳及/或中耳投與，例如向圓窗膜局部投與或鼓室內或經鼓室投與，例如向耳蝸組織投與。或者，如上文所述，組合物適於全身，例如經口或非經腸投與。

當例如向內耳及/或中耳局部投與時，化合物以約25 µl至500 µl或約50 µl至200 µl之單位劑量投與。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內，適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相配之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括但不限於已由美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration)核准用於人類或家畜中可接受之任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、界面活性劑或乳化劑。例示性醫藥學上可接受之載劑包括但不限於糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；可可脂、蠟、動物及植物脂肪、石蠟、聚矽氧、膨潤土、矽酸、氧化鋅；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二元醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中所採用之任何其他相容物質。

某些組合物包含至少一種生物相容性基質。如本文所用，術語「生物相容性基質」為對於向人類投與以釋放治療劑而言可接受之聚合載體。在一些情況下，生物相容性基質可為生物相容性凝膠、泡沫、纖維、薄膜或墊。在一些實施例中，生物相容性基質來源於絲。

在一些實施例中，生物相容性基質包括玻糖醛酸、玻糖醛酸鹽、卵磷脂凝膠、普朗尼克(pluronic)、聚(乙二醇)、聚合物、泊洛沙姆、殼聚醣、木葡聚醣、膠原蛋白、纖維蛋白、聚酯、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸) (PLGA)、乙酸異丁酸蔗糖酯、甘油單油酸酯、聚酸酐、聚己內酯蔗糖、甘油單油酸酯或其組合。

適用於調配本揭示案之生物活性組合物之例示性聚合物包括但不限於聚醯胺、聚碳酸酯、聚伸烷基化物(聚乙二醇(PEG))、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之聚合物、聚乙烯基聚合物、聚乙交酯、聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯及其共聚物、纖維素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸與乙醇酸之聚合物、聚酸酐、聚(原酸)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己內酯)、多醣、蛋白質、聚玻糖醛酸、聚氰基丙烯酸酯及其摻合物、混合物或共聚物。

在一些實施例中，聚合物之濃度相對於組合物介於約5重量%与約25重量%之間，或相對於組合物為約5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%或25重量%。在某些實施例中，聚合物之濃度相對於組合物介於約10重量%与約23重量%之間。在一些實施例中，聚合物之濃度相對於組合物介於約15重量%与約20重量%之間。在特定實施例中，聚合物之濃度相對於組合物為約17重量%。

在一個實施例中，將本揭示案之生物活性組合物調配成ABA型或BAB型三嵌段共聚物或其混合物，其中A嵌段為相對疏水的且包含可生物降解之聚酯或聚(原酸酯)，且B嵌段為相對親水的且包含聚乙二醇(PEG)。可生物降解之疏水性A聚合物嵌段包含聚酯或聚(原酸酯)，其中聚酯由選自由D,L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己內酯、ε-羥基己酸、γ-丁內酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、蘋果酸組成之群的單體及其共聚物合成。

在一些實施例中，共聚物之濃度相對於組合物介於約5重量%与約25重量%之間，或相對於組合物為約5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%或25重量%。在某些實施例中，共聚物之濃度相對於組合物介於約10重量%与約23重量%之間。在一些實施例中，共聚物之濃度相對於組合物介於約15重量%与約20重量%之間。在特定實施例中，共聚物之濃度相對於組合物為約17重量%。

某些組合物包含至少一種泊洛沙姆。泊洛沙姆為由(亦即，親水性聚(氧乙烯)嵌段及疏水性聚(氧丙烯)嵌段)構造成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)三嵌段而形成之三嵌段共聚物。泊洛沙姆為一類具有氧化丙烯嵌段疏水物及氧化乙烯親水物之嵌段共聚物界面活性劑。泊洛沙姆市售可得(例如，Pluronic®多元醇可得自BASF Corporation)。或者，泊洛沙姆可藉由已知技術合成。

例示性泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338及泊洛沙姆407。在一些實施例中，泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407中之兩者或更多者之混合物。在一些實施例中，兩種或更多種泊洛沙姆之混合物包含泊洛沙姆407及泊洛沙姆124。在某些實施例中，泊洛沙姆包括泊洛沙姆188及泊洛沙姆407中之至少一者或其混合物。在一些實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆407。

在一些實施例中，泊洛沙姆之濃度相對於組合物介於約5重量%与約25重量%之間，或相對於組合物為約5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%或25重量%。在某些實施例中，泊洛沙姆之濃度相對於組合物介於約10重量%与約23重量%之間。在一些實施例中，泊洛沙姆之濃度相對於組合物介於約15重量%与約20重量%之間。在特定實施例中，泊洛沙姆之濃度相對於組合物為約17重量%。

在一些實施例中，組合物中亦可存在潤濕劑、乳化劑及潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及增香劑、防腐劑及抗氧化劑。

某些組合物包含至少一種抗氧化劑。醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及類似物。

在特定實施例中，在約體溫下組合物之黏度實質上不同於(例如小於、大於)室溫下組合物之黏度。

在一些實施例中，組合物包含緩沖劑。舉例而言，在某些情況下，緩衝劑為生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。

在一些實施例中，組合物處於或接近生理pH值。舉例而言，在一些實施例中，組合物之pH值介於約6與約8之間，包括其之間的所有整數、小數及範圍，例如約6至約6.5至約7至約7.5至約8。在特定實施例中，組合物之pH值為約7.4 (±0.2)。

在一些態樣中，本揭示案將醫藥組合物凍乾。包含一或多種本文所述之劑及膠凝劑。

在一些實施例中，凍乾之醫藥組合物呈凍乾餅之形式。

在一些實施例中，凍乾之醫藥組合物與包含一或多種溶劑之可比醫藥組合物相比對氧氣及/或光具有較高穩定性。

在一些實施例中，本揭示案提供凍乾之醫藥組合物之重構溶液。

如本文所用，術語「膠凝劑」係指在經受膠凝條件(例如，促使膠凝劑經歷自低黏度至高黏度之變化或轉變或相反過程之特定溫度或溫度範圍、離子之存在、pH值或範圍或膠凝劑濃度)後，能夠賦予本揭示案之醫藥組合物或重構溶液凝膠狀或增稠品質之劑。在一些實施例中，膠凝條件為特定溫度(例如，約26℃、約27℃、約28℃、約29℃、約30℃、約31℃、約32℃、約33℃、約34℃、約35℃、約36℃、約37℃、約38℃、約39℃或約40℃)。在一些實施例中，膠凝條件為特定溫度範圍(例如，約26℃或更高、約27℃或更高、約28℃或更高、約29℃或更高、約30℃或更高、約31℃或更高、約32℃或更高、約33℃或更高、約34℃或更高、約35℃或更高、約36℃或更高、約37℃或更高、約38℃或更高、約39℃或更高，或約40℃或更高)。在一些實施例中，膠凝劑向本揭示案之醫藥組合物或重構溶液提供約1,000與10,000,000厘泊之間、約5,000與5,000,000厘泊之間或約100,000與4,000,000厘泊之間的黏度。在一些實施例中，膠凝劑向本揭示案之醫藥組合物或重構溶液提供約50,000與2,000,000厘泊之間的黏度。

在一些實施例中，在膠凝之前(例如，在周圍溫度下(例如，介於約20℃與約26℃之間))，膠凝劑向本揭示案之醫藥組合物或重構溶液提供小於約100,000厘泊、小於約50,000厘泊、20,000厘泊、小於約10,000厘泊、小於約8,000厘泊、小於約7,000厘泊、小於約6,000厘泊、小於約5,000厘泊、小於約4,000厘泊、小於約3,000厘泊、小於約2,000厘泊或小於約1,000厘泊之黏度。

在一些實施例中，在膠凝後(例如，在人體溫度下(例如，介於約35℃至約39℃之間、介於約36℃至約38℃之間或在約37℃下))，膠凝劑提供大於約1,000厘泊、大於約5,000厘泊、大於約10,000厘泊、大於約20,000厘泊、大於約50,000厘泊、大於約60,000厘泊、大於約70,000厘泊、大於約80,000厘泊、大於約90,000厘泊或大於約100,000厘泊之黏度。

在一些實施例中，在膠凝後(例如，在人體溫度下(例如，介於約36℃至約39℃之間，或在約37℃下))，以厘泊為單位量測之本揭示案之醫藥組合物或重構溶液之黏度與在膠凝前(例如，在周圍溫度下(例如，在約25℃下))醫藥組合物或重構溶液之黏度相比為約2倍或更大、約5倍或更大、約10倍或更大、約20倍或更大、約50倍或更大、約60倍或更大、約7倍或更大、約80倍或更大、約90倍或更大、約100倍或更大。

應了解，本揭示案之醫藥組合物或重構溶液之膠凝條件(例如，膠凝溫度)可用此項技術中之多種技術來量測。在一些實施例中，使用具有平行板幾何形狀(例如，板距離在0.5 mm至1.0 mm範圍內)之市售流變儀來確定膠凝溫度。在一些實施例中，以恆定速率(例如，2至3℃/min)及0.74 Hz至1 Hz之變形頻率在連續溫度範圍(例如，15℃至40℃)內進行分析。將膠凝溫度確定為使剪切儲存模數(G')與剪切損耗模數(G")相等之溫度。

在一些實施例中，膠凝劑包括阿拉伯膠、海藻酸、膨潤土、聚(丙烯酸) (卡波姆(Carbomer))、羧甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、矽酸鎂鋁(維格姆(Veegum))、甲基纖維素、泊洛沙姆、玻糖醛酸鈉、聚乳酸乙醇酸鈉、殼聚醣、聚乙烯醇、海藻酸鈉、黃蓍膠、三仙膠或其任何組合。在一些實施例中，膠凝劑包括泊洛沙姆。

在一些實施例中，膠凝劑為熱可逆膠凝劑。

如本文所用，術語「熱可逆」係指藉由施加熱量可逆之能力。「熱可逆膠凝劑」係指在施加熱量後能夠可逆地賦予本揭示案之醫藥組合物或重構溶液凝膠狀或增稠品質之劑。

在一些實施例中，熱可逆膠凝劑包括泊洛沙姆。

應了解，膠凝劑(例如，熱可逆膠凝劑)亦可為本揭示案之醫藥組合物或重構溶液之增積劑。在一些實施例中，泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)為本揭示案之醫藥組合物或重構溶液之膠凝劑及/或增積劑。泊洛沙姆為市售及醫藥學上可接受之聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三嵌段共聚物之一般類別，其在低溫(例如，室溫或低於室溫)下展現相對較低之黏度，但在高溫(例如，約37℃之體溫)下黏度高得多，藉此含有此類熱可逆膠凝劑之組合物在適當位置有效固化。其他熱可逆膠凝劑，諸如聚氧化乙烯-聚乳酸-聚氧化乙烯聚合物亦適用於各種實施例。

在一些實施例中，泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)為本揭示案之醫藥組合物或重構溶液之膠凝劑及增積劑。在一些實施例中，醫藥組合物(例如，凍乾之醫藥組合物)中泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)之存在減輕對任何其他賦形劑(例如，額外增積劑)之需求。此種減輕可向醫藥組合物提供一或多種優點(例如，增強之穩定性及/或減少之重建時間)。

在一些實施例中，泊洛沙姆係選自由泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403及泊洛沙姆407組成之群。

在一些實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。

在一些實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆407。

在一些實施例中，泊洛沙姆為經純化之泊洛沙姆(例如，經純化之泊洛沙姆407)。

在一些實施例中，經純化之泊洛沙姆(例如，經純化之泊洛沙姆407)具有約9 kDa或更大、約9.2 kDa或更大、約9.4 kDa或更大、約9.6 kDa或更大、約9.8 kDa或更大、約10 kDa或更大、約10.2 kDa或更大、約10.4 kDa或更大、約10.6 kDa或更大、約10.8 kDa或更大、約11 kDa或更大、約11.2 kDa或更大、約11.4 kDa或更大、約11.6 kDa或更大、約11.8 kDa或更大、約12 kDa或更大或約12.1 kDa或更大之平均分子量。

在一些實施例中，與未純化之泊洛沙姆(例如，未純化之泊洛沙姆407)相比，經純化之泊洛沙姆(例如，經純化之泊洛沙姆407)具有降低水準之分子量低於9 kDa之聚合物鏈。

在一些實施例中，與未純化之泊洛沙姆(例如，未純化之泊洛沙姆407)相比，經純化之泊洛沙姆(例如，經純化之泊洛沙姆407)具有約99%或更少、約98%或更少、約95%或更少、約90%或更少、約80%或更少、約70%或更少、約60%或更少、約50%或更少、約40%或更少、約30%或更少、約20%或更少或約10%或更少之分子量低於9 kDa之聚合物鏈。

在一些實施例中，經純化之泊洛沙姆(例如，經純化之泊洛沙姆407)係藉由液-液萃取或尺寸排阻層析來製備。

在一些實施例中，在純化期間自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)中移除約10%或更多、約20%或更多、約30%或更多、約40%或更多、約50%或更多、約60%或更多、約70%或更多、約80%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約98%或更多或約99%或更多之一或多種分子量低於9 kDa之雜質。

在一些實施例中，在純化期間自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)中移除約10%或更多、約20%或更多、約30%或更多、約40%或更多、約50%或更多、約60%或更多、約70%或更多、約80%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約98%或更多或約99%或更多之一或多種二嵌段共聚物(例如，PEO-PPO)、單嵌段聚合物(例如，PEO)及/或醛。

在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物、醫藥組合物、凍乾之醫藥組合物或重構溶液包含緩沖劑。緩沖劑將重構溶液之pH值控制於約4至約13、約5至約12、約6至約11、約6.5至約10.5或約7至約10之範圍內。

緩沖劑之實例包括但不限於檸檬酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣，d-葡萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、丙酸、乙醯丙酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、磷酸三鈣、鹼式磷酸鈣、乙酸鉀、氯化鉀、葡萄糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、三木甲胺(tromethamine)、胺基磺酸鹽緩沖劑(例如，HEPES)、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱原水、等張鹽水、林格氏溶液、乙醇及/或其組合。潤滑劑可選自由硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、二氧化矽、滑石、麥芽、甘油山崳酸酯、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉及其組合組成之非限制性群。

在一些實施例中，緩沖劑包括磷酸鹽緩衝鹽水、TRIS、tris乙酸鹽、tris HCl-65、檸檬酸鈉、組胺酸、精胺酸、磷酸鈉、tris鹼-65、羥乙基澱粉或其任何組合。

在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物、醫藥組合物、凍乾之醫藥組合物或重構溶液包含增積劑。

在一些實施例中，增積劑包括泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、右旋糖、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、甘胺酸、組胺酸、聚乙烯吡咯啶酮(例如，聚乙烯吡咯啶酮K12或聚乙烯吡咯啶酮K17)、乳糖或其任何組合。

在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物、醫藥組合物、凍乾之醫藥組合物或重構溶液包含穩定劑。

在一些實施例中，穩定劑包括冷凍保護劑。在一些實施例中，冷凍保護劑為多元醇(例如二醇或三醇，諸如丙二醇(亦即，1,2-丙二醇)、1,3-丙二醇、甘油、(+/-)-2-甲基-2,4-戊二醇、1,6-己二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、乙二醇或二乙二醇)、非清潔劑磺基甜菜鹼(例如，NDSB-201 (3-(1-吡啶基)-1-丙烷磺酸鹽)、滲透劑(例如，L-脯胺酸或三甲胺N-氧化物二水合物)、聚合物(例如，聚乙二醇200 (PEG 200)、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000、PEG 10000、PEG 20000、聚乙二醇單甲醚550 (mPEG 550)、mPEG 600、mPEG 2000、mPEG 3350、mPEG 4000、mPEG 5000、聚乙烯吡咯啶酮(例如，聚乙烯吡咯啶酮K 15)、新戊四醇丙氧基化物或聚丙二醇P 400)、有機溶劑(例如，二甲亞砜(DMSO)或乙醇)、糖(例如，D-(+)-蔗糖、D-山梨糖醇、海藻糖、D-(+)-麥芽糖單水合物、中赤蘚糖醇、木糖醇、肌醇、 D-(+)-棉子糖五水合物、D-(+)-海藻糖二水合物或 D-(+)-葡萄糖單水合物)或鹽(例如，乙酸鋰、氯化鋰、甲酸鋰、硝酸鋰、硫酸鋰、乙酸鎂、氯化鈉、甲酸鈉、丙二酸鈉、硝酸鈉、硫酸鈉或其任何水合物)或其任何組合。

在一些實施例中，穩定劑包括鹽。在一些實施例中，鹽係選自由鋰鹽(例如，乙酸鋰、氯化鋰、甲酸鋰、硝酸鋰、硫酸鋰或其任何水合物)、鎂鹽(例如，乙酸鎂或其水合物)及鈉鹽(例如，氯化鈉、甲酸鈉、丙二酸鈉、硝酸鈉、硫酸鈉或其任何水合物)組成之群。另舉一例，調配物包含一或多種鈉鹽。又舉一例，調配物包含氯化鈉。

在一些實施例中，穩定劑包括界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包括一或多種陰離子界面活性劑(例如，2-丙烯醯胺基-2-甲基丙烷磺酸、月桂基硫酸銨、全氟壬酸銨、多庫酯(docusate)、椰油醯兩性基二乙酸二鈉、月桂醇聚醚硫酸鎂、全氟丁烷磺酸、全氟壬酸、全氟辛烷磺酸、全氟辛酸、月桂基硫酸鉀、烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂酸钠、月桂醇聚醚硫酸鈉、月桂醯基肌胺酸鈉、肉豆蔻醇聚醚硫酸鈉、壬醯氧基苯磺酸鈉、鏈烷醇聚醚硫酸鈉、硬脂酸鈉或硫脂)、一或多種陽離子界面活性劑(例如，氯化山崳基三甲基銨(behentrimonium chloride)、氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、苯度溴銨(benzododecinium bromide)、波尼多克(bronidox)、卡朋溴銨(carbethopendecinium bromide)、西他氯銨(cetalkonium chloride)、西曲溴銨(cetrimonium bromide)、西曲氯銨(cetrimonium chloride)、氯化鯨蠟吡啶(cetylpyridinium chloride)、氯化二癸基二甲基銨、溴化二甲基雙十八烷基銨、氯化二甲基雙十八烷基銨、溴化度米芬(domiphen bromide)、月桂基甲基葡糖醇聚醚-10氯化羥丙基二甲基銨、奧替尼啶二鹽酸鹽(octenidine dihydrochloride)、奧拉氟(olaflur)、n-油基-1,3-丙二胺、箱魨毒素(pahutoxin)、司拉氯銨(stearalkonium chloride)、氫氧化四甲基銨或通佐溴銨(thonzonium bromide))、一或多種兩性離子界面活性劑(例如，椰油醯胺丙基甜菜鹼、椰油醯胺丙基羥基磺基甜菜鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、蛋卵磷脂、羥基磺基甜菜鹼、卵磷脂、肉豆蔻胺氧化物、肽潔劑(peptitergents)或月桂醯兩性基乙酸鈉)及/或一或多種非離子界面活性劑(例如，烷基多糖苷、聚西托醇1000 (cetomacrogol 1000)、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、椰油醯胺dea、椰油醯胺mea、癸基葡萄糖苷、癸基聚葡萄糖、甘油單硬脂酸酯、依帕卡-630 (igepal ca-630)、異鯨蠟醇聚醚-20 (isoceteth-20)、月桂基葡萄糖苷、麥芽糖苷、甘油單月桂酸酯(monolaurin)、抗霉枯草菌素(mycosubtilin)、窄範圍乙氧基化物、諾納德p-40 (nonidet p-40)、壬苯醇醚-9 (nonoxynol-9)、壬苯醇醚(nonoxynol)、np-40、八乙二醇單十二烷基醚、n-辛基-β-d-硫代葡萄哌喃糖苷、辛基葡萄糖苷、油醇、peg-10向日葵油甘油酯、五乙二醇單十二烷基醚、聚多卡醇(polidocanol)、α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚乙氧基化牛脂胺、聚甘油聚蓖麻油酸酯、聚山梨糖醇酯(例如，聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60或聚山梨糖醇酯80)、脫水山梨糖醇、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂醇、莎梵婷(surfactin)、Triton® x-100)。

在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物、醫藥組合物、凍乾之醫藥組合物或重構溶液包含張力調節劑。

在一些實施例中，張力調節劑包括NaCl、右旋糖、右旋糖酐、Ficoll®、明膠、甘露糖醇、蔗糖、甘胺酸、甘油或其任何組合。

在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物或重構溶液包含安撫劑。在一些實施例中，安撫劑包括利多卡因(lidocaine)。

除此等組分以外，本揭示案之醫藥組合物、醫藥組合物、凍乾之醫藥組合物或重構溶液包括適用於醫藥組合物中之任何物質。

在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物、醫藥組合物、凍乾之醫藥組合物或重構溶液包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或輔助成分，諸如但不限於一或多種溶劑、分散介質、稀釋劑、分散助劑、懸浮助劑、製粒助劑、崩解劑、填充劑、助流劑、液體媒劑、黏合劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、緩沖劑、潤滑劑、油、防腐劑及其他種類。亦可包括賦形劑，諸如蠟、黃油、著色劑、包衣劑、調味劑及增香劑。醫藥學上可接受之賦形劑在此項技術中為已知的(參見例如Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, A. R. Gennaro; Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006及第22版 2012 (ISBN: 978-0-85711-062-6))。

稀釋劑之實例包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、干淀粉、玉米澱粉、糖粉及/或其組合。製粒劑及分散劑可選自由馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、木薯澱粉、乙醇酸澱粉鈉、黏土、海藻酸、瓜爾膠、柑橘渣、瓊脂、膨潤土、纖維素及木質產品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽、碳酸鈉、交聯聚(乙烯吡咯啶酮) (交聚維酮)、羧甲基澱粉鈉(乙醇酸澱粉鈉)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素)、甲基纖維素、預糊化澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、水不溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、矽酸鎂鋁(VEEGUM®)、月桂基硫酸鈉、四級銨化合物及/或其組合組成之非限制性清單。

表面活性劑及/或乳化劑包括但不限於天然乳化劑(例如，阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃蓍膠、角叉菜(chondrux)、膽固醇、三仙膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟及卵磷脂)、膠質黏土(例如，膨潤土[矽酸鋁]及VEEGUM® [矽酸鎂鋁])、長鏈胺基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鯨蠟醇、油醇、三醋精單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯及丙二醇單硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer) (例如，羧基聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物及羧乙烯基聚合物)、角叉菜膠、纖維素衍生物(例如，羧甲基纖維素鈉、粉末狀纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯) [TWEEN®20]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇[TWEEN® 60]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯[TWEEN®80]、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯[SPAN®40]、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯[SPAN®60]、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯[SPAN®65]、甘油單油酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯[SPAN®80])、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯單硬脂酸酯[MYRJ® 45]、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯及SOLUTOL®)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，CREMOPHOR®)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚) [BRIJ® 30])、聚(乙烯吡咯啶酮)、二乙二醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸鈉、PLURONIC®F 68、POLOXAMER® 188、西曲溴銨、氯化鯨蠟吡啶、氯化苯甲烴銨、多庫酯鈉(docusate sodium)及/或其組合。

黏合劑可為澱粉(例如，玉米澱粉及澱粉糊)；明膠；糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇)；天然及合成膠(例如，阿拉伯膠、海藻酸鈉、愛爾蘭苔蘚之提取物、潘瓦爾膠(panwar gum)、甘地膠(ghatti gum)、伊薩波爾豆殼(isapol husk)之黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乙酸纖維素、聚(乙烯吡咯啶酮)、矽酸鎂鋁(VEEGUM®)及落葉松阿拉伯半乳聚醣)；海藻酸鹽；聚氧化乙烯；聚乙二醇；無機鈣鹽；矽酸；聚甲基丙烯酸酯；蠟；水；醇；及其組合或任何其他適合之黏合劑。

防腐劑之實例包括但不限於抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇類防腐劑、酸性防腐劑及/或其他防腐劑。抗氧化劑之實例包括但不限於α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及/或亞硫酸鈉。螯合劑之實例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸單水合物、依地酸二鈉、依地酸二鉀、依地酸、反丁烯二酸、蘋果酸、磷酸、依地酸鈉、酒石酸及/或依地酸三鈉。抗微生物防腐劑之實例包括但不限於氯化苯甲烴銨、氯化苯索寧、苯甲醇、溴硝醇(bronopol)、溴化十六基三甲銨(cetrimide)、氯化鯨蠟吡啶、洛赫西定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚(chloroxylenol)、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、伊咪脲(imidurea)、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及/或硫柳汞(thimerosal)。抗真菌防腐劑之實例包括但不限於對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉及/或山梨酸。醇類防腐劑之實例包括但不限於乙醇、聚乙二醇、苯甲醇、苯酚、酚類化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯及/或苯乙醇。酸性防腐劑之實例包括但不限於維生素A、維生素C、維生素E、β-胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、去氫抗壞血酸、抗壞血酸、山梨酸及/或植酸。其他防腐劑包括但不限於生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸得立肟(deteroxime mesylate)、溴化十六基三甲銨、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸鈉(SLS)、月桂基醚硫酸鈉(SLES)、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、偏亞硫酸氫鉀、GLYDANT PLUS®、PHENONIP®、對羥基苯甲酸甲酯、GERMALL® 115、GERMABEN®II、NEOLONE™、KATHON™及/或EUXYL®。

油之實例包括但不限於扁桃油、杏仁油、鱷梨油、巴巴蘇油、香柑油、黑醋栗籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥花油、香菜油、巴西棕櫚油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、魚肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鴯鶓油、桉葉油、月見草油、魚油、亞麻籽油、香葉醇油、葫蘆油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻酸異丙酯、荷荷芭油、石栗油、雜薰衣草油、薰衣草油、檸檬油、山蒼子油、夏威夷果仁油、錦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄欖油、橙油、深海魚油、棕櫚油、棕櫚仁油、桃仁油、花生油、罌粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、紅花油、檀香油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、聚矽氧、大豆油、向日葵油、茶樹油、薊油、椿油、香根草油、胡桃油及小麥胚芽油以及硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、環甲矽油(cyclomethicone)、癸二酸二乙酯、聚二甲基矽氧烷360 (dimethicone 360)、二甲矽油(simethicone)、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二烷醇、油醇及/或聚矽氧油。

本文所述之化合物或組合物可依適合於所需遞送途徑之任何方式调配，該遞送途徑如經鼓室注射、鼓室內注射、經鼓室芯及導管、耳蝸植入物及可注射儲集器。在一些情況下，組合物或調配物包含一或多種生理上可接受之組分，包括其衍生物或前藥、溶劑合物、立體異構體、外消旋體或互變異構體與任何生理上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。

如上文所述，某些組合物適於且某些方法採用向中耳或內耳投與，例如，藉由向圓窗膜局部投與。圓窗膜為內耳空間之生物障壁且代表局部治療聽力損傷之主要障礙。所投與之藥物必須越過此膜以到達內耳腔。可將藥物操作性地(例如，經鼓室膜注射)局部置放至圓窗膜，接著可穿透圓窗膜。穿透圓窗之物質典型地分佈於外淋巴中且由此到達毛細胞及支持細胞。

醫藥組合物或調配物亦可含有膜滲透增強劑，其支持本文所提及之劑穿過圓窗膜。因此，可使用液體、凝膠或泡沫調配物。亦可能經口施用活性成分或採用遞送方法之組合。

某些組合物適於且某些方法採用向中耳或內耳投與，例如，藉由鼓室內或經鼓室投與。藥物鼓室內(IT)遞送至耳朵愈來愈多地用於臨床及研究目的兩者。一些小組已使用微導管及微芯以持續方式施用藥物，而大多數小組已以單次或重複IT注射(經至多2週之時段至多8次注射)施用藥物。

據信鼓室內施用之藥物主要藉由跨越圓窗(RW)膜而進入內耳之流體中。計算顯示，控制進入耳朵之藥物量及沿耳朵長度之藥物分佈兩者之主要因素為藥物在中耳腔中保留之持續時間。單次「一次性」施用或經數小時之持續時間施用水溶液使得所施用之物質沿耳蝸長度出現陡藥物梯度，且隨著藥物隨後遍佈於耳朵中，在耳蝸基底部之濃度迅速下降。

其他注射方法包括藉由滲透泵，或藉由與植入之生物材料組合，及藉由注射或輸注。可幫助控製藥物之釋放動力學及分佈之生物材料包括水凝膠材料、可降解材料。所使用之一類材料包括原位膠凝材料。所有潛在材料及方法在參考文獻中提及(Almeida H, Amaral MH, Lobao P, Lobo JM, Drug Discov Today 2014;19:400-12；Wise AK, Gillespie LN, J Neural Eng 2012;9:065002；Surovtseva EV, Johnston AH, Zhang W等人, Int J Pharmaceut 2012; 424:121-7；Roy S, Glueckert R, Johnston AH等人, Nanomedicine 2012; 7:55-63；Rivera T, Sanz L, Camarero G, Varela-Nieto I,. Curr Drug Deliv 2012;9:231-42；Pararas EE, Borkholder DA, Borenstein JT, Adv Drug Deliv Rev 2012; 64:1650-60；Li ML, Lee LC, Cheng YR等人, IEEE T Bio-Med Eng 2013; 60:2450-60；Lajud SA, Han Z, Chi FL等人, J Control Release 2013;166:268-76；Kim DK, Park SN, Park KH等人, Drug Deliv 2014；Engleder E, Honeder C, Klobasa J, Wirth M, Arnoldner C, Gabor F, Int J Pharmaceut 2014;471:297-302；Bohl A, Rohm HW, Ceschi P等人, J Mater Sci Mater Med 2012;23:2151-62；Hoskison E, Daniel M, Al-Zahid S, Shakesheff KM, Bayston R, Birchall JP, Ther Deliv 2013;4:115-24；Staecker H, Rodgers B, Expert Opin Drug Deliv 2013;10:639-50；Pritz CO, Dudas J, Rask-Andersen H, Schrott-Fischer A, Glueckert R, Nanomedicine 2013;8:1155-72)，其以全文引用之方式包括於本文中。其他材料包括膠原蛋白或其他天然材料，包括纖維蛋白、明膠及脫細胞組織。明膠泡沫亦可為適合的。

亦可经由替代手段來增強遞送，该等替代手段包括但不限於添加至所遞送之組合物中之劑，诸如滲透增強劑，或可藉由裝置经由超音波、電穿孔或高速噴射。

本文所述之方法亦可用於可使用熟習此項技術者已知之多種方法產生之內耳細胞類型，包括PCT申請案第WO2012103012 A1號中所述之彼等細胞類型。

關於人類治療，所投與之特定劑之量可取決於多種因素，包括正在治療之病症及病症之嚴重性；所採用之特定劑之活性；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用之特定劑之投藥時間、投藥途徑及排泄率；治療之持續時間；與所採用之特定劑組合或同時使用之藥物；處方醫師之判斷；及醫學技術中已知之類似因素。

本文所述之劑可按治療有效量向需要治療之個體投與。本文所述之組合物之投與可經由適合投藥途徑中之任一者，例如，藉由鼓室內投與。其他途徑包括攝入，或替代地非經腸，例如靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、鼻內、皮下、舌下、經皮、或藉由吸入或吹入，或局部藉由耳滴藥法以經耳道皮膚及耳鼓膜吸收。此種投藥可呈單次或多次口服劑量、規定數目之滴耳劑，或彈丸注射、多次注射，或呈短期或長期輸注。可植入之裝置(例如，可植入之輸注泵)亦可用於隨時間週期性非經腸遞送等效或變化劑量之特定調配物。對於此種非經腸投藥，可將化合物调配成於水或另一種適合之溶劑或溶劑混合物中之無菌溶液。溶液可含有其他物質，諸如鹽、糖(尤其葡萄糖或甘露糖醇)，以使溶液與血液等張；緩沖劑，諸如乙酸、檸檬酸及/或磷酸及其鈉鹽；及防腐劑。

可藉由足以將組合物遞送至內耳之若干方法投與本文所述之組合物。將組合物遞送至內耳包括向中耳投與組合物，使得該組合物可跨越圓窗擴散至內耳。亦包括藉由直接注射經圓窗膜向內耳投與組合物。此類方法包括但不限於藉由經鼓室芯或導管進行耳部投藥，或藉由例如耳內、經鼓室或耳蝸內注射進行非經腸投藥。

在特定實施例中，本揭示案之化合物、組合物及調配物係局部投與，此意指非全身性投與。

在一個實施例中，注射器及針器件用於使用耳部投藥向個體投與化合物或組合物。適當尺寸之針用於刺穿鼓膜且將包含組合物之芯或導管穿過刺穿之鼓膜插入個體之中耳。可插入裝置以使其與圓窗接觸或緊鄰圓窗。用於耳部投藥之例示性裝置包括但不限於經鼓室芯、經鼓室導管、圓窗微導管(將藥物遞送至圓窗之小導管)及Silverstein Microwicks™ (帶有穿過管至圓窗之「芯」的小管，允許由個體或醫療專業人員進行調控)。

在一些實施例中，注射器及針器件用於使用經鼓室注射、在鼓膜後注射至中耳及/或內耳向個體投與化合物或組合物。調配物可經由經鼓室注射向圓窗膜直接投與，或可經由耳蝸內注射向耳蝸直接投與。

在一些實施例中，本文所揭示之化合物或組合物以單次鼓室內注射向個體投與。

在一些實施例中，遞送裝置為經設計用於向中耳及/或內耳投與化合物或組合物之器件。僅舉例而言：GYRUS Medical GmbH提供微型耳鏡用於圓窗龕之可視化及向圓窗龕遞送藥物；Arenberg已在美國專利第5,421,818號、第5,474,529號及第5,476,446中描述一種將流體遞送至內耳結構之醫學治療裝置，各專利之揭示內容以引用之方式併入本文中。美國專利申請案第08/874,208號(其揭示內容以引用之方式併入本文中)描述一種用於植入流體傳輸導管以將組合物遞送至內耳之手術方法。美國專利申請公開案2007/0167918 (其揭示內容以引用之方式併入本文中)進一步描述用於經鼓室流體取樣及藥物應用之組合式吸耳器及藥物分配器。

在一些實施例中，向有需要之個體投與本文所揭示之化合物或組合物一次。在一些實施例中，向有需要之個體投與本文所揭示之化合物或組合物多於一次。在一些實施例中，在第一次投與本文所揭示之化合物或組合物之後，第二次、第三次、第四次或第五次投與本文所揭示之化合物或組合物。

向有需要之個體投與化合物或組合物之次數取決於醫學專業人員之判斷、病症、病症之嚴重性及個體對調配物之反應。在一些實施例中，向患有輕度急性疾患之有需要之個體投與本文所揭示之化合物或組合物一次。在一些實施例中，向患有中度或重度急性疾患之有需要之個體投與本文所揭示之化合物或組合物多於一次。在個體之疾患未改善之情況下，根據醫師之判斷，可長期投與化合物或組合物，亦即，持續延長之時間段，包括個體生命之整個持續時間，以改善或以其他方式控製或限制個體疾病或疾患之症狀。

在個體之狀況確有改善之情況下，根據醫師之判斷，可連續投與化合物或組合物；或者，可暫時減少或暫時中止所投與之藥物劑量持續一定時長(亦即，「休藥期」)。休藥期之長度在2天與1年之間變化，僅舉例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天及365天。在休藥期期間劑量減少可為10%-100%，僅舉例而言，包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。

一旦個體之聽力已改善，必要時可投與維持劑量。隨後，視症狀而定，將劑量或投藥頻率或兩者視情況降低至保持改善之疾病、病症或疾患之水準。在某些實施例中，個體在任何症狀復發後需要長期間歇性治療。

某些實施例包括醫藥產品，該醫藥產品包括密封包裝及於容器中之化合物。可使容器尺寸最佳化以減少包裝後容器中之頂部空間，且可用諸如氮氣之惰性氣體填充任何頂部空間。此外，可選擇容器構造材料以使包裝後容器內部之水分及氧氣進入減至最少。CHIR99021 及 VPA

發明者已發現，CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽與丙戊酸或其醫藥學上可接受之鹽的組合治療可尤其有效治療感覺神經性聽力損失。在一個態樣中提供用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽。

CHIR99021之結構如下：

VPA之結構如下：

丙戊酸

在一些實施例中，VPA之醫藥學上可接受之鹽為丙戊酸鈉。

在一些實施例中，CHIR99021之濃度為約1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM或10 mM，且VPA或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為約100 mM至4,000 mM。

在一些實施例中，CHIR99021之濃度為約5.5 mM、5.6 mM、5.7 mM、5.8 mM、5.9 mM、6.0 mM、6.1 mM、6.2 mM、6.3 mM、6.4 mM、6.5 mM、6.6 mM、6.7 mM、6.8 mM、6.9 mM或7.0 mM，且VPA或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為約100 mM、200 mM、300 mM、400 mM、500 mM、600 mM、700 mM、800 mM、900 mM或1000 mM。

在一些實施例中，CHIR99021之濃度為約6.1 mM、約6.2 mM、約6.3 mM、約6.4 mM、約6.5 mM、約6.6 mM、約6.7 mM、約6.8 mM、約6.9 mM、約7.0 mM、約7.1 mM、約7.2 mM、約7.3 mM、約7.4 mM或約7.5 mM，且VPA或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為約465 mM、約475 mM、約485 mM、約495 mM、約505 mM、約515 mM、約525 mM、約535 mM、約545 mM或約555 mM、約565 mM、約575 mM、約585 mM、約595 mM或約605 mM。

在一些實施例中，CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為約6.75 mM，且VPA為丙戊酸鈉，其濃度為約533 mM。在某些此類實施例中，CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為3.14 mg/ml，且VPA為丙戊酸鈉，其濃度為88.6 mg/ml。

在一些實施例中，CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為約0.3% (w/w)，且VPA為丙戊酸鈉，其濃度為約 8% (w/w)，例如，如實例5中所述。在一些實施例中，CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽的濃度介於0.27%與0.33% (w/w)之間，且丙戊酸鈉之濃度介於7.2%與8.8% (w/w)之間。

在一些實施例中，將CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽调配成單一組合物。在一些實施例中，將CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽調配成單獨組合物。

在一些實施例中，如上文所述，組合物適於向內耳及/或中耳投與，例如向圓窗膜局部投與或鼓室內或經鼓室投與，例如向耳蝸組織投與。

在一些實施例中，組合物包含泊洛沙姆。在一些實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆407。

在一些實施例中，向中耳投與如本文所述之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，藉由鼓室內注射向中耳投與。

當例如向內耳及/或中耳局部投與時，化合物以約25 µl至500 µl或約50 µl至200 µl之單位劑量投與。在一些情況下，當以約50 µl至200 µl之單位劑量向內耳及/或中耳局部投與時，將CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽调配成單一組合物。

當藉由純音測聽術評估時，患有中度聽力損失之患者可尤其適合於用如本文所述之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽治療。在某些實施例中，當在治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值為至少40 dB HL且不大於70 dB HL。

具有較差可懂度之患者可尤其適合於用如本文所述之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽治療。因此，在一些實施例中，患者在治療前具有60%或更低之標準字詞識別評分。在某些此類實施例中，標準字詞識別測試為馬里蘭CNC測試，其使用Causey GD, Hood LJ, Hermanson CL, Bowling LS. (1984) The Maryland CNC Test: normative studies. Audiology 23(6): 552-568中所定義之字詞列表及載體片語。在此實施例中，字詞信號以高於語音感知水準40 dB提供給患者。

在一些實施例中，患者在治療前具有50%或更低之噪音中字詞評分。在某些此類實施例中，WIN測試由給予來自NU第6號字詞列表之70個單音節字詞組成，其中測試字詞之SNR分貝水準以4 dB減量自24 dB SNR (最易條件)變至0 dB SNR (最難條件)，歷經總共七個SNR水準(亦即，24 dB SNR、20 dB SNR、16 dB SNR、12 dB SNR、8 dB SNR、4 dB SNR及0 dB SNR)。在一個實施例中，將多言談者串音之水準固定於70 dB SPL，且測試字詞信號之水準自70 dB SPL變至94 dB SPL。在另一個實施例中，將多言談者串音之水準固定於80 dB SPL，且測試字詞信號之水準自80 dB SPL變至104 dB SPL。

在一些實施例中，當在治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值為至少40 dB HL且不大於70 dB HL，患者在治療前具有60%或更低之標準字詞識別評分，且患者在治療前具有50%或更低之噪音中字詞評分。

發明者已發現，如使用字詞識別測試評估，用如本文所述之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽治療提供患者聲音可懂度之特定改善。因此，在一些實施例中，治療為患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

在一些實施例中，治療為患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

如使用標準字詞識別測試或噪音中字詞測試評估之患者聲音可懂度之改善不一定伴隨有患者聲音可聽度之改善。因此，在一些實施例中，若進行測試，則相比治療前在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值，治療後在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下患者聽力閾值之平均值將增加或降低不超過5dB，其中該等聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

發明者已發現，用如本文所述之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽治療可提供在標準測聽頻率之較高頻率下可聽度功能之改善。因此，在一些實施例中，治療提供在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於治療前在8kHz下患者之聽力閾值，該改善將為至少5dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

發明者已發現，用如本文所述之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽治療能夠在單次投與後提供聽力功能之改善。因此，在一些實施例中，藉由單次投與提供聽力改善。

發明者已發現，用如本文所述之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽治療能夠在單次投與90天內提供聽力功能之改善。因此，在一些實施例中，在90天內提供聽力功能，例如閾值及/或字詞識別之改善。定義

對特定化合物之所有提及亦涵蓋彼化合物之所有等效物。舉例而言，對特定化合物之所有提及亦涵蓋並揭示鹽、氘化物、固體形式(例如，溶劑合物、多晶型物、水合物等)、前藥、代謝物及其組合。實例

參考以下實例將更容易理解現在一般描述之本發明，該等實例僅出於說明本發明之某些態樣及實施例之目的而包括在內，且不欲限製本發明。

實例使用如下文所定義之FX-322之特定形式，該等實例僅出於說明本發明之某些態樣及實施例之目的而包括在內，且不欲限製本發明。

除非另有說明，否則如本文所用之FX-322包含以下：

FX-322	mg/ml
CHIR99021	3.14
丙戊酸鈉	88.63
泊洛沙姆407	161.5
DMSO	55
水	足量
pH值	9.0
滲透壓(mOsm/kg)	2500

實例 1 活體內 小鼠聽力損失模型

檢查CHIR99021及丙戊酸(VPA)對SNHL小鼠之聽力的影響。使用已建立之方法使十週齡CBA/CaJ小鼠致聾，在該方法中將小鼠暴露於≥116 dB之8-16 kHz倍頻帶噪音2小時(Wang等人, 2002)。此模型顯示導致立即及大量之毛細胞損失，而且導致諸如側壁、支持細胞及螺旋神經節之其他結構損傷，所有此等皆可限制可能聽力恢復之程度(Wang等人, 2002)。在給予噪音後24小時使用頻率跨越約80%耳蝸之音調突發刺激來獲得聽覺腦幹反應(ABR)，以建立恢復基線。在24小時ABR之後向動物給藥一次。不對畸變產物耳聲發射(DPOAE)進行常規分析，此係因為治療後之閾值高於DPOAE偵測水準。使用拉力玻璃移液器藉由鼓室內注射至中耳中來局部遞送CHIR99021及VPA，該技術模擬人類中使用之標準臨床中耳注射技術。遞送工具係自先前工作使用熱可逆泊洛沙姆凝膠改造而成以將藥物遞送至中耳中用於擴散至耳蝸中(Salt等人, 2011；Wang等人, 2009)。將CHIR99021及VPA之劑量按比例放大至高於活性試管內濃度數百倍，以解釋先前研究中所述之藥物經圓窗膜進入之梯度(Plontke等人, 2008)。特定而言，向小鼠投與10 μL含有87.6 mg/ml NaVPA (527 mM)及1.39 mg/ml CHIR99021 (約3 mM) (CHIR99021/VPA)之組合物。使用已建立之技術(Hirose等人, 2014)，自7只動物中對外淋巴取樣且使用質譜法進行分析以確定CHIR99021及VPA進入耳蝸中之情況。在0.5小時內，偵測到3.5 μM ± 1.5 μM之CHIR99021，且偵測到310.3 μM ± 51.8 μM之VPA。因此，使用鼓室內注射在耳蝸內達到試管內Lgr5+細胞增殖檢定(如McLean等人, 2017中所述)中具活性之濃度。

與使用此噪音損傷模型導致HC迅速死亡之先前報導(Wang等人, 2002)一致，注射前(損傷後24小時)所觀測之總HC數目與5週時注射媒劑之動物中所觀測之彼等數目無顯著差異(數據未示出，n=6，p=0.11)。此確認先前工作證實在出生後哺乳動物中缺乏自發毛細胞再生(Cox等人, 2014；Bramhall等人, 2014)。注射後五週，接受CHIR99021/VPA之動物相對於注射媒劑之動物在5、10、20 (p＜0.0001)及28.3 (p＜0.05) kHz下顯示出顯著較低之絕對ABR閾值(圖14)。在經處理動物中測試之所有頻率下，自損傷後至5週之平均閾值變化顯著更大，其中一些展示閾值恢復高達35 dB (圖14)。

此等數據證實Wnt活化劑與表觀遺傳調節劑組合可用於改善聽力。在最終生理測試後，進行組織學分析。發現在CHIR99021/VPA處理之動物中總毛細胞(總HC)、內毛細胞(IHC)及外毛細胞(OHC)數目相對於媒劑處理之動物增加(總HC=376.0±18.5，IHC=245.9±7.9，OHC=130.1±18.8；平均值±SE)對比(總HC=259.3±29.0 [p＜0.01]，IHC=188.6±16.5 [p＜0.01]，OHC=75.3±12.4 [p＜0.05]) (圖15)。

此等數據證實FX-322之組分Wnt活化劑(CHIR99021)與表觀遺傳調節劑(VPA)之組合可改善聽力損失模型中之聽覺閾值。此外，此等數據證實組合物可活體內恢復毛細胞。實例 2 研究設計與監督

儘管FX-322在噪音誘發之聽力損失之囓齒動物模型中展示積極作用，但未知該等作用是否會轉化至人類，此不僅因為囓齒動物與人類之間的固有差異，而且因為人類SNHL可能由許多不同因素引起。因此，在2018年7月與2018年10月之間，在美國四個研究地點進行1/2期、雙盲、隨機、安慰劑對照研究。該研究係根據國際協調會議指南、良好臨床實踐及赫爾辛基宣言來進行。方案及修正案係由機構審查委員會核准供參與之研究人員使用。患者群體與治療

年齡18-65歲之成人若已確診患有穩定性(歷經＞6個月在任何頻率下無記錄變化＞10 dB)噪音誘發或特發性突發SNHL，則有資格參與臨床試驗。排除以下患者：1)當前使用任何形式之VPA；2)鼓膜穿孔或其他鼓膜病症；3)在兩個或更多頻率下任一隻耳朵中之傳導性聽力損失＞10 dB；4)在500、1000、2000及4000 Hz下有待注射之耳朵中之純音平均值＞70 dB；5)活動性慢性中耳疾病；6)作為成人有大型中耳手術史；7)在6個月內接受鼓室內注射；8)臨床上顯著之前庭症狀史；9)臨床上顯著之全身性自體免疫疾病；或10)頭部或頸部放射治療史。

將患者隨機分至四個處理組之一(圖1)：FX-322低體積(50 µL)、安慰劑低體積、FX-322高體積(200 µL)或安慰劑高體積，對於劑量組使用1:1分配比(每組12個)且在各組內對於研究藥物使用2:1分配比(8個FX-322:4個安慰劑)。由於注射器中之體積可潛在地引起破盲，因此組分配可能不會對遞送處理之耳鼻喉科醫師呈盲態，不過FX-322或安慰劑之隨機分組對所有其他研究人員及患者仍為雙盲的。準備研究藥物之藥房人員及獨立統計學家及/或獨立統計程式員未破盲。

將患有穩定性噪音誘發(n=12)或特發性突發SNHL (n=11)之23名患者隨機分至四個處理組之一：FX-322低體積(50 µL；n=7)、安慰劑低體積(n=4)、FX-322高體積(200 µL；n=8)或安慰劑高體積(n=4) (圖1)。患者在處理組之間對於基線人口統計學及臨床特徵均保持平衡，不過安慰劑組之聽力損失持續時間稍長(表14)。

	FX-322低 (n=7)	FX-322高 (n=8)	合併安慰劑(n=8)	總計 (n=23)
年齡，歲^a	59.1 ± 5.7	50.5 ± 9.2	57.0 ± 5.8	55.4 ± 7.8
年齡範圍，歲	48 - 64	33 - 62	45 - 63	33 - 64
男性，n (%)	5 (71.4)	5 (62.5)	4 (50.0)	14 (64.3)
種族，n (%)
白種人	6 (85.7)	7 (87.5)	8 (100)	21 (91.4)
美洲印第安人/阿拉斯加土著人	0	1 (12.5)	0	1 (4.3)
亞洲人	1 (14.3)	0	0	1 (4.3)
病因，n (%)
噪音誘發之聽力損失	4	3	5	12
突發性感覺神經性聽力損失	3	5	3	11
中位數持續時間，年	3	4	5	4
平均持續時間，年	5.4	7.6	11.9	8.4
持續時間範圍，年	1 - 20	1 - 21	1 - 43	1 - 43

表14. 基線特徵匯總研究評估與終點

探索性終點包括可聽度及語音可懂度之量度。在篩選時及第15天、第30天、第60天及第90天進行全面測聽評估，包括耳鏡檢查、鼓室導抗測試、純音測聽術、安靜中字詞識別(WR)及噪音中字詞(WIN)。

在篩選時及第15天、第30天、第60天及第90天進行字詞識別(WR)以定量聽者在超閾值水準下理解單音節英語字詞之能力。WR測試涉及在安靜背景中在高聲但舒適之水準下給予50個單音節字詞。以高於語音感知閾值40 dB自CD播放器播放字詞。使用馬里蘭子音-母音核-子音(CNC)列表。向每隻耳朵給予一份列表。在整個研究中使用隨機列表。WR為聽力學家廣泛使用之經驗證測試。記錄正確重複之字詞總數。

在篩選時及第15天、第30天、第60天及第90天進行噪音中字詞測試(WIN)，以定量聽者理解背景噪音中單音節字詞之能力(Wilson, 2003)。WIN測試涉及在多言談者背景中給予70個單音節字詞。將多言談者串音水準固定在高於患者語音接收閾值40 dB，其中3位女性及3位男性談論各種話題。以遞減方式自24 dB信噪比(SNR)至0 dB SNR播放字詞。針對達到50%正確字詞表現之SNR (dB)來分析結果。

在盲測時創建反應者定義，此需要與基線相比測聽術改善(在8 kHz下≥5dB)及WR或WIN之功能性聽力改善(≥10%)。特定評價在8 kHz下之量測結果，此係因為預期藥物在耳蝸基底處之有效濃度。一旦確定，對於在此實例中歸類為反應者之個體，此等改善需要在研究中之所有後續隨訪中保持。

在給藥前及注射後至多24小時獲得血漿樣品，以評估全身暴露於FX-322之活性醫藥成分CHIR99021及VPA。對患者進行體重及身高、生命徵象(體溫、脈搏率、血壓)、12導聯心電圖(ECG)、藥物篩選、臨床實驗室測試(血液學、血清化學、尿液分析)、尿液妊娠測試及B型及C型肝炎抗體測試之身體檢查。統計分析

所選樣本量視為足以用於安全性及耐受性之初步評估且不基於正式統計考慮。統計分析由描述性統計組成：連續終點之平均值、標準差(SD)、中位數、最小值及最大值統計以及分類終點之數目及百分比。在組之間WR、WIN及測聽術之比較係用各研究日自基線經調整之平均值(標準誤差)變化百分比的雙尾混合模型比較來完成。對於各比較，計算在處理之間平均值(SE)差異之95%信賴區間(CI)。對於反應，用費氏精確檢驗(Fisher's Exact Test)比較處理組。功效

表15中提供兩名個別反應者之表現作為結果示例。此等患者患有不對稱聽力損失，其中一隻耳朵在語音理解之量度上表現顯著更佳。兩名患者在單次注射後均顯示出明顯改善。

患者	終點	基線(字詞)	單次注射後90天之表現(字詞)	單次注射後90天之表現相比基線之增加%
936	字詞識別	20/50	39/50	95
噪音中字詞	18/70	28/70	55
WIN中之dB SNR	18.8	14.8	21
916	字詞識別	14/50	34/50	140
噪音中字詞	13/70	23/70	76
WIN中之dB SNR	20.8	16.8	19

表15. 個別患者治療作用之實例。

患者936為患有穩定性中度噪音誘發之聽力損失的58歲男性。第一名患者進入研究，其較差耳朵中之安靜中WR評分為20/50 (40%)且在較好耳朵中為38/50 (76%)。截至第90天，較差耳朵之表現(39/50，78%)顯著改善以匹配較好耳朵之表現(41/50；82%)。就對比基線量度之表現而言，在注射後90天，經處理之耳朵顯示出WR表現提高95%且WIN表現提高55%。就絕對變化百分比而言，患者916之WR改善40%且WIN改善14%。患者936之WR改善38%且WIN改善14%。患者936在8 kHz測聽術中亦具有5 dB改善，此表示聲壓近乎加倍。綜上所述，此意指患者936之聽力改善。

患者916為患有穩定性突發性感覺神經性聽力損失之55歲男性。患者916進入研究，其WR測試在較差耳朵中之評分為14/50 (28%)且在較好耳朵中為46/50 (92%)。在較差耳朵中之WR改善至34/50 (68%)且在較好耳朵中改善至50/50 (100%)。對於患者916，WIN自13/70 (19%)改善至23/70 (33%)，此表示相比基線量度改善76%。患者916在8 kHz測聽術中亦具有10 dB改善，此表示聲壓增至三倍以上。綜上所述，此意指患者916之聽力改善。另外，患者916及936自基線至第90天均顯示出臨床上有意義之WIN改善，其中SNR改善超過Wilson及McArdle, 2007建立之3.1dB 95%信賴區間。

總體而言，在FX-322處理之患者組中觀察到語音可懂度量度之顯著變化。對於WR，第15天觀察到顯著改善且在研究之持續時間中保持(p=0.01) (圖2B)。平均而言，FX-322處理之患者顯示出30%改善(圖2B)，且僅FX-322處理之患者顯示出＞10%之改善(圖2A)。根據Thornton及Raffin, 1978建立之定義及準則，四名(27%) FX-322患者但無一名安慰劑患者在WR測試中自基線至第90天顯示出臨床上顯著之改善(圖2C)。特定而言，對於如Studebaker詳述所識別之字詞比例，使用反正弦變換以弧度計算95% CI邊界。接著按照Thornton及Raffin詳述之迭代程序將弧度CI轉換回字詞識別比例。對於個別患者，確定處於95%CI外之自基線之變化對於個別患者而言為顯著的。因此，FX-322處理會增加可懂度及語音感知。

與安慰劑組相比，FX-322患者在WIN測試中顯示出偏向於改善之明顯趨勢(圖3)。在四次隨訪中僅用35個字詞測試四名個體。在確認第一個與第二個35個字詞列表評分之間的相關性之後，為此等個體估算第一個及第二個35個字詞列表評分之相似值。FX-322及安慰劑組在WIN測試中未顯示出高於基線評分之改善的統計差異(圖3B)。然而，與安慰劑處理之患者相比，FX-322處理之患者具有更大之WIN絕對值變化(圖4)。FX-322處理之患者在WIN測試中自基線至第90天亦顯示出信噪比(SNR)之顯著改善(p=0.012)，而安慰劑組則並非如此(圖5)。因此，FX-322處理會增加可懂度及語音感知。

注射後第90天，總共6名FX-322處理之患者及1名安慰劑處理之患者在8 kHz下在空氣測聽術中展示≥5 dB之改善(圖6)。與安慰劑組相比，FX-322處理之患者在整個研究中顯示出改善趨勢(圖6B)。儘管在純音測聽術中未觀察到組間差異，但進一步分析顯示FX-322患者之子組在8kHz下展現出閾值改善。更特定而言，在8kHz下四名FX-322患者恢復10dB且兩名FX-322患者恢復5 dB。一名安慰劑患者在8kHz下顯示出5dB改善。當吾等分析在WR中具有臨床上有意義之反應的五名FX-322患者之8kHz反應時，吾等發現相比安慰劑存在閾值改善之趨勢(圖6B)。因此，FX-322處理引起可聽度增加之趨勢。

反應者定義為在純音測聽術中在8 kHz下展示≥5dB之聽力改善且在WR或WIN中展示≥10%之改善的患者。接著必須在所有後續測試日中觀測到此等改善。總體而言，15名中之6名(40%) FX-322處理之患者及8名中之0名安慰劑處理之患者在注射後第90天滿足在8 kHz下聽力改善≥5dB且WR/WIN改善≥10%之反應的復合終點(費氏精確檢驗，單尾，p=0.05) (圖7)。因此，僅FX-322處理之患者滿足展示可聽度及可懂度改善之複合終點的要求。

年齡可視為聽力損失之可接受指標。反應者與無反應者組之間不存在年齡差異(表16)，亦即，反應不受年齡影響。

年齡影響	反應者(N = 6)	無反應者(N = 17)
平均值	54.6	57.5
中位數	57	57.5
標準差	8.6	4.8
最小值、最大值	33、64	50、63

表16. 反應者及無反應者之年齡分析

在單次注射後第15天、第30天及第60天，在FX-322處理組及安慰劑處理組中均鑒別到反應者(圖8)。在此等天中之每一天，FX-322處理組中之反應者多於安慰劑處理組。然而，注射後第90天之反應者僅為FX-322處理之患者(6/15；40%)。FX-322處理組自注射後第30天至第90天保持40%之反應率，其中早在注射後15天即觀測到高反應率(33%) (圖8)。將此分析進一步用於考察敏感度，6名中之4名FX-322處理之反應者在注射後第90天在8 kHz下展示≥10dB之改善(圖9A)。此四名反應者展示甚至更嚴密且臨床上有意義之改善。此外，6名中之2名FX-322處理之反應者在注射後第90天在6及8 kHz下均展示≥5 dB (圖9B)。FX-322處理提供嚴密且臨床上有意義之聽力改善。

由在500、1000、2000及4000 Hz下量測之閾值確定純音平均值(PTA)以為各患者提供PTA4 (圖10A)。中重度聽力損失定義為PTA4高於55 dB，中度聽力損失定義為PTA4高於40 dB，且輕度聽力損失定義為PTA4低於40 dB。可預見，在WR及WIN兩種測試中，患有輕度聽力損失之患者在基線處比患有中度或中重度聽力損失之患者具有更多正確字詞(圖10B及10C)。在感染後第90天，83%之反應者(全部為FX-322處理之患者)患有中度或中重度聽力損失，亦即，PTA4高於40 dB。亦發現，在WR或WIN測試中具有較低基線之患者使用FX-322處理顯示出較大改善(圖11)。因此，FX-322處理對於患有中度聽力損失之患者尤其有效。

對於基線處及注射後第90天在4、6及8 kHz下量測之閾值確定高頻純音平均值(HF-PTA)。計算各患者之HF-PTA變化且揭露與安慰劑處理之患者相比，FX-322處理之患者中可聽度之改善增強(圖12)。各FX-322處理之反應者展現出降低之HF-PTA，進一步證實聽力改善。FX-322處理引起高頻下之可聽度增加。

此外，三名個體報告耳鳴改善。所有三名此等個體皆在具有改善之字詞識別評分的組中。安全性及耐受性

對於兩個劑量之FX-322，CHIR99021及VPA之平均血漿濃度經24小時大致與劑量成比例，其中在2小時內達到峰值血漿濃度且在24小時內自全身循環中清除(圖13)。

大多數與治療相關之不良作用(AE)與鼓室內注射相關聯，包括疼痛、不適及所治療之耳朵搔癢(表17)。大多數AE為輕度、短暫的，且在給藥數分鐘內消散。一名患者經歷鼓膜穿孔，此在30天內消散。在超過一名患者中未發生全身性AE。無嚴重AE發生，且對於臨床實驗室值、生命徵象、ECG、耳鏡檢查或鼓室導抗測試未觀測到臨床上相關之變化。

	事件數(%)
	FX-322低 (n=7)	FX-322高(n=8)	合併安慰劑(n=8)	總計 (n=23)
耳朵不適	5 (71.4)	4 (50.0)	2 (25.0)	11 (47.8)
耳痛	1 (14.3)	3 (37.5)	3 (37.5)	7 (30.4)
耳朵搔癢	1 (14.3)	0	1 (12.5)	2 (8.7)
耳朵感覺異常	0	1 (12.5)	0	1 (4.3)
耳鳴	0	1 (12.5)	0	1 (4.3)
鼓膜穿孔	0	1 (12.5)	0	1 (4.3)
暈眩	1 (14.3)	0	0	1 (4.3)
頭痛	0	1 (12.5)	1 (12.5)	2 (8.7)
嗅覺倒錯	0	1 (12.5)	0	1 (4.3)
口咽痛	1 (14.3)	0	0	1 (4.3)
喉嚨刺激	0	1 (12.5)	0	1 (4.3)

表17. 與治療相關之不良事件的發生率。論述

在許多臨床前研究中，FX-322已展示誘導耳蝸組織中毛細胞再生之能力(McLean等人, 2017)。1/2期臨床研究擴展此等發現且在患有穩定性SNHL之患者中顯示聽力恢復的統計上顯著且臨床上有意義之證據。在測聽術及字詞識別兩者中之改善的臨床上有意義之複合終點中，40%使用FX-322之患者有反應對比使用安慰劑0%有反應。較大比例之FX-322處理之患者在90天時在8 kHz下經歷聽力改善。當在研究之前歷時6個月量測時，要求患者在所有終點中皆為穩定的，且尤其在安慰劑及未注射之耳朵中，此等終點不變且無安慰劑處理之患者經歷反應。在不依賴任何特定理論之情況下，在超高頻中改善之聽力可能為安靜中字詞及噪音中字詞改善之原因，此觀點由Monson (2017)確證，Monson發現當增加接近高於8 kHz之頻率時聽者在噪音中表現顯著更佳。

在FX-322之2個劑量體積之間未觀測到治療作用之差異。此可能係因為如菲克擴散定律(Fick's Law of Diffusion)所述，只要圓窗經覆蓋，則至組織部位中之擴散應為濃度依賴性的。使用FX-322出現聽力改善，而無任何全身性影響且在注射時僅有輕度、短暫及短期局部影響。

總之，此為在患有聽力損失之人類患者中藥物可誘導耳蝸組織中之再生反應且恢復聽力功能之第一個證據。特別且令人驚訝地，治療改善安靜中及噪音中之字詞識別。由於輔助裝置使用者之主要抱怨為在噪音環境中聽不到聲音(Kochkin 2000及Lesica 2018)，因此字詞識別之改善尤其受關注。實例 3 功效及治療前聽力損失之持續時間

表18中提供實例2中所述之FX-322之1/2期、雙盲、隨機、安慰劑對照研究中六名個別反應者之表現作為結果示例。在治療前患者聽力損失之持續時間之情形中提供結果，其中患有突發性或噪音誘發之聽力損失之患者在治療後顯示出改善。

在已經歷數年感覺神經性聽力損失之患者中觀測到可懂度之改善(如WR評分所評估)。令人驚訝地，在患有聽力損失超過20年之患者中觀測到可懂度之改善。此等結果表明，聽力改善可在患有長期感覺神經性聽力損失之患者中提供有益作用。

	字詞識別	疾病持續時間
患者	基線 # (%)	第90天 # (%)	字詞計數CFB	% CFB [1]	同意日期	疾病發作[2]	疾病持續時間(年) [3]
918	29 (58%)	38 (76%)	9	31.03	2018年7月20日	2015年	3.06
932	8 (16%)	12 (24%)	4	50.00	2018年8月29日	2017年2月	1.54
919	7 (14%)	16 (32%)	9	128.57	2018年7月24日	2014年	4.07
916	14 (28%)	34 (68%)	20	142.86	2018年7月18日	1997年	21.05
936	20 (40%)	39 (78%)	19	95.00	2018年9月24日	2013年	5.23
937	26 (52%)	47 (94%)	21	80.77	2018年9月26日	2017年1月	1.70

表18. 在疾病持續時間之情形中個別治療作用之實例 [1] 自基線之變化百分比(CFB)為相對變化且計算為100*[(結果-基線)/基線]。 [2] 對於遺漏值估算發作日期。若月份及日期遺漏，則估算為年中(7月1日)。若日期遺漏，則估算為月中(15日)。 [3] 年計算為(發作-同意 + 1)/365.25。實例 4

使用實例2中之數據開發進一步反應者定義，該數據係基於語音感知(亦即，可懂度)之改善或測聽術(亦即，可聽度)之改善。語音感知之改善

當自基線至治療後顯示出安靜中字詞識別或WIN之改善時定義反應者。

對於字詞識別，當患者之治療後字詞識別評分處於Thornton及Raffin (1978)所定義之95%信賴區間外時，將該患者視為反應者。

對於WIN，當患者自基線至治療後之WIN的50%SNR評分至少改善3 dB時，將該患者視為反應者(Wilson及McArdle, 2007)。測聽術之改善

亦可根據自基線至治療後之純音測聽術的改善來定義反應者。當純音閾值在2個連續頻率(例如，6kHz及8kHz)下改善(亦即，降低) 10 dB或更多，或在單一頻率下改善15 dB或更多時，將患者視為反應者。實例 5 研究設計與監督

2a期、雙盲、隨機、安慰劑對照研究係根據國際協調會議指南、良好臨床實踐及赫爾辛基宣言來進行。方案及修正案係由機構審查委員會核准供參與之研究人員使用。患者群體與治療

18-65歲之成人若符合以下條件，則有資格參與臨床試驗： ▪ 在篩選隨訪前≥6個月由標準測聽量度確診穩定性感覺神經性聽力損失(亦即，在研究耳朵中自先前聽力圖至篩選聽力圖，在單一頻率下空氣傳導變化不大於10 dB或在兩個連續頻率下空氣傳導變化不大於5 dB) ， ▪ 與因噪音暴露引起之聽力損失或突發性感覺神經性聽力損失一致的記錄病史 ▪ 在有待注射之耳朵中純音測聽(PTA)在26-70 dB內。

對於納入及排除之進一步條件可獲自ClinicalTrials.gov，標識符NCT04120116。如下將患者隨機分至四個臂之一，各臂涉及水凝膠調配物之四次鼓室內注射。此研究中之FX-322及安慰劑之配方如下： FX-322：

組分	% w/w
CHIR99021	0.29%
丙戊酸鈉	8.03%
泊洛沙姆407	14.97%
DMSO	4.92%
水	71.78%

安慰劑：

組分	% w/w
泊洛沙姆407	14.29%
磷酸二氫鈉	0.86%
三木甲胺	1.30%
NaCl	0.86%
DMSO	5.30%
水	77.38%

臂	處理
實驗臂 1 ： FX-322單個劑量；安慰劑三個劑量	FX-322 - 連續四週每週給藥一次。患者分別接受FX-322之一個、兩個或四個劑量，之後接受三個、兩個或零個安慰劑劑量。安慰劑 - 連續四週每週給藥一次。患者分別接受安慰劑之兩個、三個或四個劑量，之前接受兩個、一個或零個安慰劑劑量。
實驗臂 2 ： FX-322兩個劑量；安慰劑兩個劑量	FX-322 - 連續四週每週給藥一次。患者分別接受FX-322之一個、兩個或四個劑量，之後接受三個、兩個或零個安慰劑劑量。安慰劑 - 連續四週每週給藥一次。患者分別接受安慰劑之兩個、三個或四個劑量，之前接受兩個、一個或零個安慰劑劑量。
實驗臂 3 ： FX-322四個劑量	FX-322 - 連續四週每週給藥一次。患者分別接受FX-322之一個、兩個或四個劑量，之後接受三個、兩個或零個安慰劑劑量。
安慰劑比較：安慰劑四個劑量	安慰劑 - 連續四週每週給藥一次。患者分別接受安慰劑之兩個、三個或四個劑量，之前接受兩個、一個或零個安慰劑劑量。

研究評估與終點 主要結果量度 ● 使用安靜中字詞識別測試以子音-核-子音(CNC)字詞列表量測之語音可懂度。進行追蹤測試直至注射後210天以定量聽者在超閾值水準下理解單音節英語字詞之能力。WR測試涉及在安靜背景中在高聲但舒適之水準下給予50個單音節字詞。以高於500、1000及2000 Hz之純音平均值30 dB自CD播放器播放字詞。使用馬里蘭子音-母音核-子音(CNC)列表。向每隻耳朵給予一份列表。在整個研究中使用隨機列表。記錄正確重複之字詞總數。與治療前識別之字詞相比，治療後識別之字詞增加指示當用組合物治療時得到改善。 ● 使用噪音中字詞測試以子音-核-子音(CNC)字詞列表量測之語音可懂度。進行追蹤測試直至注射後210天以定量聽者在背景噪音中理解單音節字詞之能力(Wilson, 2003)。WIN測試涉及在多言談者背景中給予70個單音節字詞。將多言談者串音水準固定於80 dB SPL，其中3位女性及3位男性談論各種話題，且CNC字詞水準以遞減方式自104 dB SPL (24 dB SNR)變至80 dB SPL (0 dB SNR)。以遞減方式自24 dB信噪比(SNR)至0 dB SNR播放字詞。針對達到50%正確字詞表現之SNR (dB)來分析結果。與治療前達到50%正確字詞表現之SNR (dB)相比，治療後達到50%正確字詞表現之SNR (dB)的降低指示當用組合物治療時得到改善。 ● 量測標準純音測聽術以確定個體在標準頻率(Hz)下之聽力閾值。與治療前之閾值相比，治療後個體閾值之降低指示得到改善。 ● 亦評估全身及局部安全性。對於全身安全性，篩選具有與治療相關之不良事件之患者數直至注射後210天，且藉由CTCAE 5.0版進行評估。對於局部安全性，使用顯微耳鏡檢查來評估在耳鏡檢查中自基線具有異常變化之患者數直至注射後210天，以特定記錄外耳道、鼓膜及中耳之任何異常。鼓室導抗測試亦用於評估局部安全性。鼓室導抗測試藉由改變耳道中之氣壓來測試鼓膜之完整性。記錄中耳順應性(mL)、峰值壓力(daPa)及耳道容積(mL)。次要結果量度 ● 進行擴展高頻純音測聽術，以確定個體在超出標準純音測聽術中之彼等頻率(250 - 8000 Hz)之頻率下的聽力閾值。在9000、10,000、11,000、12,000、14,000及16,000 Hz下確定行為測聽閾值，且在篩選隨訪第15天、第30天、第60天、第90天、第120天、第150天、第180天及210天使用頭罩式耳機進行測試。與治療前之閾值相比，治療後個體閾值之降低指示得到改善。 ● 使用耳鳴功能指數(TFI)量測耳鳴，其中0至100範圍內之標度基於25個自我報告之回答來定義嚴重性類別。TFI評估過去一週在8個功能領域(侵入性、控制感、認知干擾、睡眠紊亂、聽覺困難、干擾放鬆、生活品質及情緒困擾)上之耳鳴經歷。在基線處、第60天、第120天及第210天給予TFI。與治療前之閾值相比，治療後個體TFI評分之降低指示得到改善。 ● 評估成人聽力障礙清單(HHIA)。成人聽力障礙清單(HHIA)為由兩個子量表(情緒及社交/情景)組成之25項自我評估量表。安靜中之純音及語音測聽量度一般為聽力損失對溝通能力之影響的不良預測(Weinstein, 1984)。因此，開發HHIA以評估患有聽力損失之成人所經歷之障礙(Newman等人, 1990)。HHIA顯示對康復工作之反應性，且充當設計以患者為中心之治療計劃的指南。在基線處、第60天、第120天及第210天給予HHIA。要求個體考慮其目前(亦即，過去一週)之聽力，且鑒別聽力損失可能引起之問題。亦要求個體不因情況規避而跳過問題。HHIA由參與者在研究人員在場時完成。立即檢閱HHIA之清晰度及完成度，且解決任何歧義。HHIA賦予0至100之評分。0至16之評分表示無聽力障礙；18-42之評分表示輕度-中度障礙；且44及更高之評分表示重大障礙。HHIA量測之標準誤差為6分。與治療前之閾值相比，治療後個體HHIA評分之降低指示得到改善。 ● 聽力篩查清單(HSI) 聽力篩查清單(HSI)為12項自我報告清單，用於以5分制評估聽力損傷(Coren及Hakstian, 1992)。HIS經設計為與諸如純音測聽術及超閾值語音識別之測聽量度而非聽力障礙相關聯。在基線處及第210天給予HSI。要求個體考慮其目前(亦即，過去一週)之聽力經歷且完成12個問題。HSI為自我執行而設計，但如有需要，可對問題之含義給予闡明。立即檢閱HSI之完成度及清晰度，且解決任何歧義。反應自1至5編號，「從不」或「良好」為1，且「始終」或「極差」為5。HSI賦予12至60之評分。12-27之評分歸類為正常，且28-60之評分歸類為聽力損傷。與治療前之閾值相比，治療後個體HSI評分之降低指示得到改善。參考文獻

編號實施例

1. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中該感覺神經性聽力損失視情況為突發性感覺神經性聽力損失。

2. 用於治療人類患者之噪音誘發之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑。

3. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值為至少40 dB HL且不超過70 dB HL。

4. 根據實施例3之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值為至少40 dB HL且不超過55 dB HL。

5. 根據實施例3之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值為至少55 dB HL且不超過70 dB HL。

6. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力閾值在4kHz下為至少40 dB HL；及/或在6kHz下為至少40 dB HL；及/或在8kHz下為至少40 dB HL。

7. 根據實施例6之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在4kHz下該患者之聽力閾值為至少40 dB HL。

8. 根據實施例6或實施例7之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在6kHz下該患者之聽力閾值為至少40 dB HL。

9. 根據實施例6-8中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在8kHz下該患者之聽力閾值為至少40 dB HL。

10. 根據實施例6-9中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 8kHz - 40 dB HL至95 dB HL；及/或 b. 6kHz - 40 dB HL至85 dB HL；及/或 c. 4kHz - 40 dB HL至80 dB HL；及/或 d. 3kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 e. 2kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 f. 1kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 g. 0.5kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 h. 0.25kHz - 40 dB HL至70 dB HL。

11. 根據實施例6-10中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在8kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

12. 根據實施例6-11中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在6kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至85 dB HL之範圍內。

13. 根據實施例6-12中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在4kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至80 dB HL之範圍內。

14. 根據實施例6-13中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在3kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

15. 根據實施例6-14中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在2kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

16. 根據實施例6-15中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在1kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

17. 根據實施例6-16中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

18. 根據實施例6-17中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在0.25kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

19. 根據實施例10之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 8kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 b. 6kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 c. 4kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 d. 3kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 e. 2kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 f. 1kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 g. 0.5kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 h. 0.25kHz - 40 dB HL至70 dB HL。

20. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值為至少25 dB HL且不超過40 dB HL。

21. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力閾值在4kHz下為至少25 dB HL且不超過40 dB HL；及/或在6kHz下為至少25 dB HL且不超過40 dB HL；及/或在8kHz下為至少25 dB HL且不超過40 dB HL。

22. 根據實施例21之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在4kHz下該患者之聽力閾值為至少25 dB HL且不超過40 dB HL。

23. 根據實施例21或22之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在6kHz下該患者之聽力閾值為至少25 dB HL且不超過40 dB HL。

24. 根據實施例21-23中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在8kHz下該患者之聽力閾值為至少25 dB HL且不超過40 dB HL。

25. 根據實施例21-24中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 8kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 b. 6kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 c. 4kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 d. 3kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 e. 2kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 f. 1kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 g. 0.5kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 h. 0.25kHz - 25 dB HL至40 dB HL。

26. 根據實施例12-18或21-25中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在8kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

27. 根據實施例11、13-18或21-26中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在6kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

28. 根據實施例11、12、14-18或21-27中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在4kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

29. 根據實施例11-13、15-18或21-28中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在3kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

30. 根據實施例11-14、16-18或21-29中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在2kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

31. 根據實施例11-15、17、18或21-30中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在1kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

32. 根據實施例11-16、18或21-31中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

33. 根據實施例11-17或21-32中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.25kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

34. 根據實施例25之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 8kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 b. 6kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 c. 4kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 d. 3kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 e. 2kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 f. 1kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 g. 0.5kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 h. 0.25kHz - 25 dB HL至40 dB HL。

35. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為90%或更低、85%或更低、或80%或更低、70%或更低、60%或更低、或50%或更低、或40%或更低、或30%或更低。

36. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為90%或更低。

37. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為85%或更低。

38. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為80%或更低。

39. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為70%或更低。

40. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為60%或更低。

41. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為50%或更低。

42. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別48個或更少字詞、45個或更少字詞、42個或更少字詞或40個或更少字詞、35個或更少字詞、30個或更少字詞、25個或更少、20個或更少或15個或更少字詞，例如，在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別20個或更少或15個或更少字詞。

43. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別45個或更少字詞。

44. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別42個或更少字詞。

45. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別40個或更少字詞。

46. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別35個或更少字詞。

47. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別30個或更少字詞。

48. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別25個或更少字詞。

49. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在16kHz下該患者之聽力閾值介於40 dB HL至70 dB HL之間。

50. 根據實施例49之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 14kHz - 40 dB HL至85 dB HL；及/或 b. 12kHz - 40 dB HL至95 dB HL；及/或 c. 10kHz - 40 dB HL至95 dB HL。

51. 根據實施例50之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在14kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至85 dB HL之範圍內。

52. 根據實施例50或51之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在12kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

53. 根據實施例50-52中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在10kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

54. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為90%或更低、80%或更低、70%或更低、60%或更低、50%或更低、40%或更低、30%或更低或20%或更低，例如，在該治療前噪音中字詞評分為20%或更低。

55. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為90%或更低。

56. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為80%或更低。

57. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為70%或更低。

58. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為60%或更低。

59. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。

60. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為40%或更低。

61. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為30%或更低。

62. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別63個或更少、56個或更少、49個或更少、42個或更少、35個或更少、28個或更少或21個或更少字詞。

63. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別63個或更少字詞。

64. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別56個或更少字詞。

65. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別49個或更少字詞。

66. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別42個或更少字詞。

67. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別35個或更少字詞。

68. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別28個或更少字詞。

69. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別21個或更少字詞。

70. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別32個或更少、28個或更少、24個或更少、21個或更少、17個或更少、14個或更少或11個或更少字詞。

71. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別32個或更少。

72. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別28個或更少。

73. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別24個或更少。

74. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別21個或更少。

75. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別17個或更少。

76. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別14個或更少。

77. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別11個或更少。

78. 根據實施例3-77中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者患有突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

79. 根據實施例78之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者患有突發性感覺神經性聽力損失。

80. 根據實施例78之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者患有噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

81. 用於治療人類患者之隱性聽力損失的一或多種毛細胞再生劑。

82. 根據實施例81之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者具有： (i) 當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz及8kHz下小於25 dB HL之聽力閾值；及 (ii) 在該治療前90%或更低、80%或更低、70%或更低、60%或更低、50%或更低之噪音中字詞評分；且其中該治療至少涉及噪音中字詞評分之改善。

83. 用於治療人類患者之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者具有： (i) 當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz及8kHz下小於25 dB HL之聽力閾值；及 (ii) 在該治療前90%或更低、80%或更低、70%或更低、60%或更低、50%或更低之噪音中字詞評分；且其中該治療至少涉及噪音中字詞評分之改善。

84. 根據實施例82或實施例83之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在治療前該患者之噪音中字詞評分為90%或更低。

85. 根據實施例82或實施例83之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在治療前該患者之噪音中字詞評分為80%或更低。

86. 根據實施例82或實施例83之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在治療前該患者之噪音中字詞評分為70%或更低。

87. 根據實施例82或實施例83之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在治療前該患者之噪音中字詞評分為60%或更低。

88. 根據實施例82或實施例83之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。

89. 根據實施例81-88中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在16kHz下該患者之聽力閾值介於40 dB HL至70 dB HL之間。

90. 根據實施例89之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 14kHz - 40 dB HL至85 dB HL；及/或 b. 12kHz - 40 dB HL至95 dB HL；及/或 c. 10kHz - 40 dB HL至95 dB HL。

91. 根據實施例90之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在14kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至85 dB HL之範圍內。

92. 根據實施例90或實施例91之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在12kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

93. 根據實施例90-92中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在10kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

94. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約25 dB、約24 dB、約23 dB、約22 dB、約21 dB、約20 dB、約19 dB、約18 dB、約17 dB、約16 dB、約15 dB、約14 dB、約13 dB、約12 dB、約11 dB、約10 dB、約9 dB、約8 dB、約7 dB或約6 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式(Spearman-Kärber equation)計算。

95. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約25 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

96. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約24 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

97. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約23 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

98. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約22 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

99. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約21 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

100. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約20 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

101. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約19 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

102. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約18 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

103. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約17 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

104. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約16 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

105. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約15 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

106. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約14 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

107. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約13 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

108. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約12 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

109. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約11 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

110. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約10 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

111. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約9 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

112. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約8 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

113. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約7 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

114. 根據實施例94之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約6 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

115. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該或該等毛細胞再生劑為一或多種祖細胞活化劑。

116. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該或該等毛細胞再生劑為γ分泌酶抑制劑。

117. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為塞美司他(LY 450139)或其醫藥學上可接受之鹽。

118. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為貝加司他(GSI-953)或其醫藥學上可接受之鹽。

119. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為阿加司他(BMS-708163)或其醫藥學上可接受之鹽。

120. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為EVP-0962或其醫藥學上可接受之鹽。

121. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為克尼加司他LY 3039478 (JSMD194)或其醫藥學上可接受之鹽。

122. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為MK-0572或其醫藥學上可接受之鹽。

123. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為NIC5-15或其醫藥學上可接受之鹽。

124. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為NGP 555或其醫藥學上可接受之鹽。

125. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為尼羅格司他(PF 030840140)或其醫藥學上可接受之鹽。

126. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為PF-06648671或其醫藥學上可接受之鹽。

127. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為RO4929097或其醫藥學上可接受之鹽。

128. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為BMS-905024或其醫藥學上可接受之鹽。

129. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為BMS-932481或其醫藥學上可接受之鹽。

130. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為BMS-986133或其醫藥學上可接受之鹽。

131. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為BMS 299897或其醫藥學上可接受之鹽。

132. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為BPN-15606或其醫藥學上可接受之鹽。

133. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為卡洛芬或其醫藥學上可接受之鹽。

134. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為CHF5022或其醫藥學上可接受之鹽。

135. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為CHF5074或其醫藥學上可接受之鹽。

136. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為化合物E (CAS編號209986-17-4)或其醫藥學上可接受之鹽。

137. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為化合物W (CAS編號173550-33-9)或其醫藥學上可接受之鹽。

138. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為DAPT或其醫藥學上可接受之鹽。

139. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為DBZ或其醫藥學上可接受之鹽。

140. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為E-2012或其醫藥學上可接受之鹽。

141. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為EVP-A或其醫藥學上可接受之鹽。

142. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為EVP-B或其醫藥學上可接受之鹽。

143. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為EVP-0015962或其醫藥學上可接受之鹽。

144. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為Flurizan™或其醫藥學上可接受之鹽。

145. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為GSI-136或其醫藥學上可接受之鹽。

146. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為吲哚美辛或其醫藥學上可接受之鹽。

147. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為JLK 6或其醫藥學上可接受之鹽。

148. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為JNJ-40418677或其醫藥學上可接受之鹽。

149. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為L-685,458或其醫藥學上可接受之鹽。

150. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為去羥基(LY-411575)或其醫藥學上可接受之鹽。

151. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為LY 411575或其醫藥學上可接受之鹽。

152. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為MDL 28170或其醫藥學上可接受之鹽。

153. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為MRK 560或其醫藥學上可接受之鹽。

154. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為MW167或其醫藥學上可接受之鹽。

155. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為NMK-T-057或其醫藥學上可接受之鹽。

156. 根據實施例116之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該γ分泌酶抑制劑為硫化蘇迪那或其醫藥學上可接受之鹽。

157. 一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑及該表觀遺傳調節劑均向該患者投與，其中該感覺神經性聽力損失視情況為突發性感覺神經性聽力損失。

158. 一種用於治療人類患者之噪音誘發之感覺神經性聽力損失之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑及該表觀遺傳調節劑均向該患者投與。

159. 一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值為至少40 dB HL且不超過70 dB HL，其中該Wnt促效劑及該表觀遺傳調節劑均向該患者投與。

160. 根據實施例159之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值為至少40 dB HL且不超過55 dB HL。

161. 根據實施例159之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值為至少55 dB HL且不超過70 dB HL。

162. 一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力閾值在4kHz下為至少40 dB HL；及/或在6kHz下為至少40 dB HL；及/或在8kHz下為至少40 dB HL，其中該Wnt促效劑及該表觀遺傳調節劑均向該患者投與。

163. 根據實施例162之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在4kHz下該患者之聽力閾值為至少40 dB HL。

164. 根據實施例162或實施例163之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在6kHz下該患者之聽力閾值為至少40 dB HL。

165. 根據實施例162-164中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在8kHz下該患者之聽力閾值為至少40 dB HL。

166. 根據實施例162-165中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 8kHz - 40 dB HL至95 dB HL；及/或 b. 6kHz - 40 dB HL至85 dB HL；及/或 c. 4kHz - 40 dB HL至80 dB HL；及/或 d. 3kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 e. 2kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 f. 1kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 g. 0.5kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及/或 h. 0.25kHz - 40 dB HL至70 dB HL。

167. 根據實施例162-166中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在8kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

168. 根據實施例162-167中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在6kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至85 dB HL之範圍內。

169. 根據實施例162-168中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在4kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至80 dB HL之範圍內。

170. 根據實施例162-169中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在3kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

171. 根據實施例162-170中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在2kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

172. 根據實施例162-171中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在1kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

173. 根據實施例162-172中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

174. 根據實施例162-173中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在0.25kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至70 dB HL之範圍內。

175. 根據實施例166之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 8kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 b. 6kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 c. 4kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 d. 3kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 e. 2kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 f. 1kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 g. 0.5kHz - 40 dB HL至70 dB HL；及 h. 0.25kHz - 40 dB HL至70 dB HL。

176. 一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值為至少25 dB HL且不超過40 dB HL，其中該Wnt促效劑及該表觀遺傳修飾劑均向該患者投與。

177. 一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力閾值在4kHz下為至少25 dB HL且不超過40 dB HL；及/或在6kHz下為至少25 dB HL且不超過40 dB HL；及/或在8kHz下為至少25 dB HL且不超過40 dB HL，其中該Wnt促效劑及該表觀遺傳修飾劑均向該患者投與。

178. 根據實施例177之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在4kHz下該患者之聽力閾值為至少25 dB HL且不超過40 dB HL。

179. 根據實施例177或實施例178之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在6kHz下該患者之聽力閾值為至少25 dB HL且不超過40 dB HL。

180. 根據實施例177-179中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在8kHz下該患者之聽力閾值為至少25 dB HL且不超過40 dB HL。

181. 根據實施例177-180中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 8kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 b. 6kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 c. 4kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 d. 3kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 e. 2kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 f. 1kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 g. 0.5kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及/或 h. 0.25kHz - 25 dB HL至40 dB HL。

182. 根據實施例168-174或177-181中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在8kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

183. 根據實施例167、169-174或177-182中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在6kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

184. 根據實施例167、168、170-174或177-183中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在4kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

185. 根據實施例167-169、171-174或177-184中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在3kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

186. 根據實施例167-170、172-174或177-185中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在2kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

187. 根據實施例167-171、173、174或177-186中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在1kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

188. 根據實施例167-172、174或177-187中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

189. 根據實施例167-173或177-188中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在治療前藉由純音測聽術量測時，在0.25kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在25 dB HL至40 dB HL之範圍內。

190. 根據實施例181之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 8kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 b. 6kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 c. 4kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 d. 3kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 e. 2kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 f. 1kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 g. 0.5kHz - 25 dB HL至40 dB HL；及 h. 0.25kHz - 25 dB HL至40 dB HL。

191. 根據實施例157-190中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為90%或更低、85%或更低或80%或更低、70%或更低、60%或更低或50%或更低。

192. 根據實施例157-191中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為90%或更低。

193. 根據實施例157-192中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為85%或更低。

194. 根據實施例157-193中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為80%或更低。

195. 根據實施例157-194中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為70%或更低。

196. 根據實施例157-195中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為60%或更低。

197. 根據實施例157-196中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為50%或更低。

198. 根據實施例157-197中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別45個或更少、42個或更少或40個或更少、35個或更少、30個或更少或25個或更少字詞。

199. 根據實施例157-198中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別45個或更少。

200. 根據實施例157-199中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別42個或更少。

201. 根據實施例157-200中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別40個或更少。

202. 根據實施例157-201中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別35個或更少。

203. 根據實施例157-202中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別30個或更少。

204. 根據實施例157-203中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對50個字詞之標準字詞識別測試中正確鑒別25個或更少。

205. 一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在16kHz下該患者之聽力閾值介於40 dB HL至70 dB HL之間，其中該Wnt促效劑及該表觀遺傳修飾劑均向該患者投與。

206. 根據實施例205之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 14kHz - 40 dB HL至85 dB HL；及/或 b. 12kHz - 40 dB HL至95 dB HL；及/或 c. 10kHz - 40 dB HL至95 dB HL。

207. 根據實施例206之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在14kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至85 dB HL之範圍內。

208. 根據實施例206或實施例207之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在12kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

209. 根據實施例206-208中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在10kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

210. 根據實施例157-209中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為90%或更低、80%或更低、70%或更低、60%或更低、50%或更低、40%或更低或30%或更低。

211. 根據實施例116-210中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為90%或更低。

212. 根據實施例157-211中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為80%或更低。

213. 根據實施例157-212中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為70%或更低。

214. 根據實施例157-213中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為60%或更低。

215. 根據實施例157-214中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。

216. 根據實施例157-215中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為40%或更低。

217. 根據實施例157-216中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為30%或更低。

218. 根據實施例157-217中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別63個或更少、56個或更少、49個或更少、42個或更少、35個或更少、28個或更少或21個或更少字詞。

219. 根據實施例157-218中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別63個或更少字詞。

220. 根據實施例157-219中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別56個或更少字詞。

221. 根據實施例157-220中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別49個或更少字詞。

222. 根據實施例157-221中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別42個或更少字詞。

223. 根據實施例157-222中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別35個或更少字詞。

224. 根據實施例157-223中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別28個或更少字詞。

225. 根據實施例157-224中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對70個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別21個或更少字詞。

226. 根據實施例157-225中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別32個或更少、28個或更少、24個或更少、21個或更少、17個或更少、14個或更少或11個或更少字詞。

227. 根據實施例157-226中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別32個或更少字詞。

228. 根據實施例157-227中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別28個或更少字詞。

229. 根據實施例157-228中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別24個或更少字詞。

230. 根據實施例157-229中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別21個或更少字詞。

231. 根據實施例157-230中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別17個或更少字詞。

232. 根據實施例157-231中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別14個或更少字詞。

233. 根據實施例157-232中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在該治療前在針對35個字詞之噪音中字詞測試中正確鑒別11個或更少字詞。

234. 根據實施例159-233中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者患有突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

235. 根據實施例234之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者患有突發性感覺神經性聽力損失。

236. 根據實施例234之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者患有噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

237. 一種用於治療人類患者之隱性聽力損失的Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑及該表觀遺傳調節劑均向該患者投與。

238. 根據實施例237之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者具有： (i) 當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz及8kHz下小於25 dB HL之聽力閾值；及 (ii) 在該治療前90%或更低、80%或更低、70%或更低、60%或更低、50%或更低之噪音中字詞評分；且其中該治療至少涉及噪音中字詞評分之改善。

239. 一種用於治療人類患者之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者具有： (i) 當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz及8kHz下小於25 dB HL之聽力閾值；及 (ii) 在該治療前90%或更低、80%或更低、70%或更低、60%或更低、50%或更低之噪音中字詞評分；且其中該治療至少涉及噪音中字詞評分之改善，其中該Wnt促效劑及該表觀遺傳調節劑均向該患者投與。

240. 根據實施例238或實施例239之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為90%或更低。

241. 根據實施例238-240中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為80%或更低。

242. 根據實施例238-241中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為70%或更低。

243. 根據實施例238-242中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為60%或更低。

244. 根據實施例238-243中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。

245. 根據實施例237-244中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在16kHz下該患者之聽力閾值介於40 dB HL至70 dB HL之間。

246. 根據實施例245之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，該患者之聽力圖的聽力閾值在以下範圍內： a. 14kHz - 40 dB HL至85 dB HL；及/或 b. 12kHz - 40 dB HL至95 dB HL；及/或 c. 10kHz - 40 dB HL至95 dB HL。

247. 根據實施例246之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在14kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至85 dB HL之範圍內。

248. 根據實施例246或實施例247之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在12kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

249. 根據實施例246-248中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在10kHz下該患者之聽力圖的聽力閾值在40 dB HL至95 dB HL之範圍內。

250. 根據實施例157-249中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約25 dB、約24 dB、約23 dB、約22 dB、約21 dB、約20 dB、約19 dB、約18 dB、約17 dB、約16 dB、約15 dB 約14 dB、約13 dB、約12 dB、約11 dB、約10 dB、約9 dB、約8 dB、約7 dB或約6 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

251. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約25 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

252. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約24 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

253. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約23 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

254. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約22 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

255. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約21 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

256. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約20 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

257. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約19 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

258. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約18 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

259. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約17 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

260. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約16 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

261. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約15 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

262. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約14 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

263. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約13 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

264. 根據實施例209之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約12 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

265. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約11 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

266. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約10 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

267. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約9 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

268. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約8 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

269. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約7 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

270. 根據實施例250之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該患者在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的信噪比(SNR)為約6 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

271. 根據實施例157-270中任一項之供使用之Wnt促效劑，其中該Wnt促效劑與該表觀遺傳調節劑分開。

272. 根據實施例157-270中任一項之供使用之表觀遺傳調節劑，其中該表觀遺傳調節劑與該Wnt促效劑分開。

273. 根據實施例157-270中任一項之供使用之Wnt促效劑及表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑與該表觀遺傳調節劑組合。

274. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK3抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

275. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK3-α抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

276. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK3-β抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

277. 根據實施例274中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該GSK3抑制劑為AZD1080或其醫藥學上可接受之鹽。

278. 根據實施例274中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該GSK3抑制劑為LY2090314或其醫藥學上可接受之鹽。

279. 根據實施例274中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該GSK3抑制劑為經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

280. 根據實施例274中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該GSK3抑制劑為GSK3抑制劑XXII或其醫藥學上可接受之鹽。

281. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

282. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。

283. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-乙炔基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

284. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-胺基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

285. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為1-(9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2-羰基)哌啶-4-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。

286. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

287. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

288. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

289. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(苯并[d]异噁唑-3-基)-4-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

290. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為N-(7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-基)乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

291. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

292. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

293. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

294. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。

295. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。

296. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。

297. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

298. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

299. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(4-(胺基甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

300. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

301. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為2-(4-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。

302. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(3,3,4,4,5,5-六氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

303. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

304. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

305. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(4,4-二氟-3-羥基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

306. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(4-(二氟(羥基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

307. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

308. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

309. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基-d10)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

310. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基-3,3,4,4-d4)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

311. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

312. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

313. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

314. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(4-胺基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

315. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(4-(甲基胺基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

316. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

317. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

318. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

319. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

320. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

321. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

322. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(9-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

323. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

324. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。

325. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。

326. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為9-氰基-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

327. 根據實施例279之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該經取代之3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮為7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-(8-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮呯并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。

328. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為如此項技術中已知之LY2090314之類似物。

329. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-1或其醫藥學上可接受之鹽。

330. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-2/Irp或其醫藥學上可接受之鹽。

331. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-2b/13或其醫藥學上可接受之鹽。

332. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-3/Int-4或其醫藥學上可接受之鹽。

333. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-3a或其醫藥學上可接受之鹽。

334. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-4或其醫藥學上可接受之鹽。

335. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-5a或其醫藥學上可接受之鹽。

336. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-5b或其醫藥學上可接受之鹽。

337. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-6或其醫藥學上可接受之鹽。

338. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-7a或其醫藥學上可接受之鹽。

339. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-7b或其醫藥學上可接受之鹽。

340. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-8a/8d或其醫藥學上可接受之鹽。

341. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-8b或其醫藥學上可接受之鹽。

342. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-9a/14或其醫藥學上可接受之鹽。

343. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-9b/14b/15或其醫藥學上可接受之鹽。

344. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-10a或其醫藥學上可接受之鹽。

345. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-10b/12或其醫藥學上可接受之鹽。

346. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-11或其醫藥學上可接受之鹽。

347. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Wnt-16或其醫藥學上可接受之鹽。

348. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為R-脊椎蛋白1/2/3/4或其醫藥學上可接受之鹽。

349. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為諾林蛋白或其醫藥學上可接受之鹽。

350. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為BML-284或其醫藥學上可接受之鹽。

351. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為IQ 1或其醫藥學上可接受之鹽。

352. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為DCA或其醫藥學上可接受之鹽。

353. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為QS 11或其醫藥學上可接受之鹽。

354. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為WASP-1或其醫藥學上可接受之鹽。

355. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為WAY 316606或其醫藥學上可接受之鹽。

356. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為(二甲基胺基)丙基)-2-乙基-5-(苯基磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

357. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為環孢素A (CsA)或其醫藥學上可接受之鹽。

358. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為PSC833 (伐司撲達)或其醫藥學上可接受之鹽。

359. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為環孢素類似物。

360. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為WAY-262611或其醫藥學上可接受之鹽。

361. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為HLY78或其醫藥學上可接受之鹽。

362. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為SKL2001或其醫藥學上可接受之鹽。

363. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

364. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為化合物2或其醫藥學上可接受之鹽。

365. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為ISX 9或其醫藥學上可接受之鹽。

366. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為司美替尼(Selumetinib)或其醫藥學上可接受之鹽。

367. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為根赤殼菌素或其醫藥學上可接受之鹽。

368. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為AT 7519或其醫藥學上可接受之鹽。

369. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為AZD1080或其醫藥學上可接受之鹽。

370. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為替凡替尼或其醫藥學上可接受之鹽。

371. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為I5或其醫藥學上可接受之鹽。

372. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為掌性BRD4003或其醫藥學上可接受之鹽。

373. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為BRD1172或其醫藥學上可接受之鹽。

374. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為BRD1652或其醫藥學上可接受之鹽。

375. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為AR-A014418或其醫藥學上可接受之鹽。

376. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為比基尼素或其醫藥學上可接受之鹽。

377. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為海米烯啶或其醫藥學上可接受之鹽。

378. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為阿洛新A或其醫藥學上可接受之鹽。

379. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為阿洛新B或其醫藥學上可接受之鹽。

380. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為TWS119或其醫藥學上可接受之鹽。

381. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為CT20026或其醫藥學上可接受之鹽。

382. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽。

383. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為CHIR98014或其醫藥學上可接受之鹽。

384. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為CHIR98023或其醫藥學上可接受之鹽。

385. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為CHIR98024或其醫藥學上可接受之鹽。

386. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為CGP60474或其醫藥學上可接受之鹽。

387. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為AZD2858 (AR28)或其醫藥學上可接受之鹽。

388. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為CID 755673或其醫藥學上可接受之鹽。

389. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為TCS 2002或其醫藥學上可接受之鹽。

390. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為二溴坎薩林或其醫藥學上可接受之鹽。

391. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為ML320或其醫藥學上可接受之鹽。

392. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為黃酮吡醇或其醫藥學上可接受之鹽。

393. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為赫美尼定或其醫藥學上可接受之鹽。

394. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為6-溴靛玉紅-3-丙酮肟或其醫藥學上可接受之鹽。

395. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為靛玉紅-3'-單肟或其醫藥學上可接受之鹽。

396. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為5-碘-靛玉紅-3'-單肟或其醫藥學上可接受之鹽。

397. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為靛玉紅-5-磺酸鈉鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

398. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為靛玉紅或其醫藥學上可接受之鹽。

399. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為氯化鋰或其醫藥學上可接受之鹽。

400. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為鈹或其醫藥學上可接受之鹽。

401. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為鋅或其醫藥學上可接受之鹽。

402. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為鎢酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

403. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GF109203x或其醫藥學上可接受之鹽。

404. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為Ro318220或其醫藥學上可接受之鹽。

405. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為雙吲哚基順丁烯二醯亞胺X HCl或其醫藥學上可接受之鹽。

406. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為恩紮妥林或其醫藥學上可接受之鹽。

407. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為SB-216763或其醫藥學上可接受之鹽。

408. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為SB-415286或其醫藥學上可接受之鹽。

409. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為3F8或其醫藥學上可接受之鹽。

410. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為TCS 21311或其醫藥學上可接受之鹽。

411. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為LY2090314或其醫藥學上可接受之鹽。

412. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為IM-12或其醫藥學上可接受之鹽。

413. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為KT 5720或其醫藥學上可接受之鹽。

414. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為異格魯替胺或其醫藥學上可接受之鹽。

415. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為BIP-135或其醫藥學上可接受之鹽。

416. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為CP21R7或其醫藥學上可接受之鹽。

417. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為HB12或其醫藥學上可接受之鹽。

418. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為DW12或其醫藥學上可接受之鹽。

419. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為NP309或其醫藥學上可接受之鹽。

420. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為(RRu)-HB1229或其醫藥學上可接受之鹽。

421. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為(RRu)-NP549或其醫藥學上可接受之鹽。

422. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為星孢菌素或其醫藥學上可接受之鹽。

423. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為支海綿胺A或其醫藥學上可接受之鹽。

424. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為TC-G 24或其醫藥學上可接受之鹽。

425. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為SU9516或其醫藥學上可接受之鹽。

426. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為AZD1080或其醫藥學上可接受之鹽。

427. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為肯帕羅酮或其醫藥學上可接受之鹽。

428. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為化合物17b或其醫藥學上可接受之鹽。

429. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為氮雜肯帕羅酮或其醫藥學上可接受之鹽。

430. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為阿特帕羅酮或其醫藥學上可接受之鹽。

431. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為阿特帕羅酮CN乙基或其醫藥學上可接受之鹽。

432. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為卡茲帕羅酮或其醫藥學上可接受之鹽。

433. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為FRATtide或其醫藥學上可接受之鹽。

434. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為L803或其醫藥學上可接受之鹽。

435. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為L803-mts或其醫藥學上可接受之鹽。

436. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為AT 7519或其醫藥學上可接受之鹽。

437. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為NSC 693868或其醫藥學上可接受之鹽。

438. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為VP0或其醫藥學上可接受之鹽。

439. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為帕林諾瑞或其醫藥學上可接受之鹽。

440. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為三坎汀或其醫藥學上可接受之鹽。

441. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為NP031115或其醫藥學上可接受之鹽。

442. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為NP031112 (替格魯斯)或其醫藥學上可接受之鹽。

443. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為AR-A014418或其醫藥學上可接受之鹽。

444. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為A-1070722或其醫藥學上可接受之鹽。

445. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為化合物(R)-DW12或其醫藥學上可接受之鹽。

446. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為化合物λ-OS1或其醫藥學上可接受之鹽。

447. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK-3b XXII或其醫藥學上可接受之鹽。

448. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK-3β抑制劑XVIII或其醫藥學上可接受之鹽。

449. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK-3β抑制劑XVI或其醫藥學上可接受之鹽。

450. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK-3β抑制劑XVII或其醫藥學上可接受之鹽。

451. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK-3抑制劑IX或其醫藥學上可接受之鹽。

452. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK-3抑制劑X或其醫藥學上可接受之鹽。

453. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK-3抑制劑1或其醫藥學上可接受之鹽。

454. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK-3β抑制劑XI或其醫藥學上可接受之鹽。

455. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為(RRu)-HB1229或其醫藥學上可接受之鹽。

456. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為(RRu)-NP549或其醫藥學上可接受之鹽。

457. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為NP309或其醫藥學上可接受之鹽。

458. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK-3抑制劑II或其醫藥學上可接受之鹽。

459. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK-3抑制劑XIII或其醫藥學上可接受之鹽。

460. 根據實施例157-273中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該Wnt促效劑為GSK-3β抑制劑I或其醫藥學上可接受之鹽。

461. 根據實施例157-460中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為表觀遺傳調節劑之活性之劑為LSD1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

462. 根據實施例157-460中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為表觀遺傳調節劑之活性之劑為HDAC抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

463. 根據實施例157-460中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為表觀遺傳調節劑之活性之劑為EZH2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

464. 根據實施例157-460中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為表觀遺傳調節劑之活性之劑為DOT1L抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

465. 根據實施例157-460中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為表觀遺傳調節劑之活性之劑為KDM抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

466. 如實施例157-270中任一項所定義之用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該Wnt促效劑及該TAZ活化劑均向該患者投與。

467. 根據實施例157-460中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為表觀遺傳調節劑之活性之劑為丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，例如丙戊酸鈉。

468. 根據實施例157-467中任一項之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑或TAZ活化劑，其中亦投與第二表觀遺傳調節劑。

469. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD1抑制劑為GSK2879552或其醫藥學上可接受之鹽。

470. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD1抑制劑為不可逆的。

471. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD1抑制劑為GSK-LSD1或其醫藥學上可接受之鹽。

472. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD1抑制劑為反苯環丙胺(TCP)或其醫藥學上可接受之鹽。

473. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD1抑制劑為硫酸苯乙肼或其醫藥學上可接受之鹽。

474. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為LSD1抑制劑之活性之劑為ORY-2001 (伐菲德司他)或其醫藥學上可接受之鹽。

475. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為LSD1抑制劑之活性之劑為SP-2577 (賽利德司他)或其醫藥學上可接受之鹽。

476. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為LSD1抑制劑之活性之劑為奧希替尼(AZD9291)或其醫藥學上可接受之鹽。

477. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為LSD1抑制劑之活性之劑為GCG-11047 (PG-11047)或其醫藥學上可接受之鹽。

478. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為LSD1抑制劑之活性之劑為ORY-1001 (RG6016、RO7051790、伊達美司他)或其醫藥學上可接受之鹽。

479. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為LSD1抑制劑之活性之劑為IMG-7289或其醫藥學上可接受之鹽。

480. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為LSD1抑制劑之活性之劑為CC-90011或其醫藥學上可接受之鹽。

481. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中具有作為LSD1抑制劑之活性之劑為INCB059872或其醫藥學上可接受之鹽。

482. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自J. American Chemical Society (2010), 132(19), 6827-6833之反式掌性TCP或其醫藥學上可接受之鹽。

483. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Bioorganic Medicinal Chemistry 2008, 16(15), 7148-7166之順式TCP或其醫藥學上可接受之鹽。

484. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為順式掌性TCP或其醫藥學上可接受之鹽。

485. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Medicinal Research Reviews 2013, 33(4), 873-910之RN-1或其醫藥學上可接受之鹽。

486. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自PLoS One (2017), 12(2), e0170301之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

487. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Medicinal Research Reviews 2013, 33(4), 873-910之化合物45或其醫藥學上可接受之鹽。

488. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Epigenomics (2015), 7(8), 1379-1396之RN-7或其醫藥學上可接受之鹽。

489. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Future Med. Chem. (2017) 9(11), 1161-1174之化合物5A或其醫藥學上可接受之鹽。

490. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Medicinal Research Reviews 2015, 35(3), 586-618之化合物2或其醫藥學上可接受之鹽。

491. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Med. Chem. Commun., 2015, 6, 665-670之化合物12f或其醫藥學上可接受之鹽。

492. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Medicinal Research Reviews 2013, 33(4), 873-910之T-3775440或其醫藥學上可接受之鹽。

493. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為OG-L002或其醫藥學上可接受之鹽。

494. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為S2101或其醫藥學上可接受之鹽。

495. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為NCL-1或其醫藥學上可接受之鹽。

496. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 27 (2017) 2099-2101之化合物9A或其醫藥學上可接受之鹽。

497. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Chem. Pharm. Bull. 63, 882-889 (2015)之化合物191或其醫藥學上可接受之鹽。

498. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為NCD-25或其醫藥學上可接受之鹽。

499. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為NCD-38或其醫藥學上可接受之鹽。

500. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自RSC Advances (2018), 8(3), 1666-1676之化合物14A或其醫藥學上可接受之鹽。

501. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自RSC Advances (2018), 8(3), 1666-1676之化合物15A或其醫藥學上可接受之鹽。

502. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自RSC Advances (2018), 8(3), 1666-1676之化合物15B或其醫藥學上可接受之鹽。

503. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 28 (2018) 1001-1004之化合物4或其醫藥學上可接受之鹽。

504. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為巴吉林或其醫藥學上可接受之鹽。

505. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為Nature Structural & Molecular Biology, 2007, 14(6), 535中所揭示之肽或其醫藥學上可接受之鹽。

506. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為比嗪或其醫藥學上可接受之鹽。

507. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 26 (2016) 4552-4557之化合物5a或其醫藥學上可接受之鹽。

508. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 26 (2016) 4552-4557之化合物5n或其醫藥學上可接受之鹽。

509. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為SP-2509 (HCI-2509)或其醫藥學上可接受之鹽。

510. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自J. Med. Chem. 2017, 60, 7984-7999之LSD1-IN-32或其醫藥學上可接受之鹽。

511. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 27 (2017) 3190-3195之LSD1-IN-11p或其醫藥學上可接受之鹽。

512. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為白藜蘆醇或其醫藥學上可接受之鹽。

513. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為羥胺或其醫藥學上可接受之鹽。

514. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Bioorganic Medicinal Chemistry 2018, 26, 6000之化合物8c或其醫藥學上可接受之鹽。

515. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為CBB-1007或其醫藥學上可接受之鹽。

516. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Int. J. Cancer 2012, 131, 2704-2709之萘莫林或其醫藥學上可接受之鹽。

517. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Future Medicinal Chemistry (2017), 9(11), 1227-1242之GSK-354或其醫藥學上可接受之鹽。

518. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Future Medicinal Chemistry (2017), 9(11), 1227-1242之GSK-690或其醫藥學上可接受之鹽。

519. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為E11或其醫藥學上可接受之鹽。

520. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為MC2694或其醫藥學上可接受之鹽。

521. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為α-楝子素或其醫藥學上可接受之鹽。

522. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自European Journal of Medicinal Chemistry (2019), 162, 555-567之化合物4或其醫藥學上可接受之鹽。

523. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Bioorganic Chemistry 2018, 78, 7-16之化合物10d或其醫藥學上可接受之鹽。

524. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自J. Med. Chem. 2017, 60, 1673-1692之化合物90或其醫藥學上可接受之鹽。

525. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為J. Med. Chem. 2017, 60, 1693-1715之化合物46或其醫藥學上可接受之鹽。

526. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為J. Med. Chem. 2017, 60, 1693-1715之化合物49或其醫藥學上可接受之鹽。

527. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為J. Med. Chem. 2017, 60, 1693-1715之化合物50或其醫藥學上可接受之鹽。

528. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Future Medicinal Chemistry (2017), 9(11), 1227-1242之多黏菌素B或其醫藥學上可接受之鹽。

529. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Future Medicinal Chemistry (2017), 9(11), 1227-1242之多黏菌素E或其醫藥學上可接受之鹽。

530. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為貝加黃酮或其醫藥學上可接受之鹽。

531. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Med. Chem. Commun., 2013, 4, 1513之化合物16Q或其醫藥學上可接受之鹽。

532. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為LSD1抑制劑24或其醫藥學上可接受之鹽。

533. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Biochemical and Biophysical Research Communications 444 (2014) 24-29之香葉基香葉酸或其醫藥學上可接受之鹽。

534. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為香葉基香葉醇或其醫藥學上可接受之鹽。

535. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為硫代胺基甲酸酯或其醫藥學上可接受之鹽。

536. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為硫脲或其醫藥學上可接受之鹽。

537. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為噻吩并吡咯或其醫藥學上可接受之鹽。

538. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為4SC-202或其醫藥學上可接受之鹽。

539. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為ORY-3001或其醫藥學上可接受之鹽。

540. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自Oncotarget 2017, 8(19), 31901-31914之JL1037或其醫藥學上可接受之鹽。

541. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為FLI-06或其醫藥學上可接受之鹽。

542. 根據實施例461之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該LSD-1抑制劑為來自J. Med. Chem. 2017, 60, 2597-2603之銠錯合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

543. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為苯基丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

544. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為2-己基-4-戊炔酸或其醫藥學上可接受之鹽。

545. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

546. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為AN-9或其醫藥學上可接受之鹽。

547. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為恩替司他或其醫藥學上可接受之鹽。

548. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為莫塞替司他或其醫藥學上可接受之鹽。

549. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為泰克地那林或其醫藥學上可接受之鹽。

550. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為BML-210或其醫藥學上可接受之鹽。

551. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為NKL 22或其醫藥學上可接受之鹽。

552. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為RGFP109或其醫藥學上可接受之鹽。

553. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為RGFP136或其醫藥學上可接受之鹽。

554. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為RGFP966或其醫藥學上可接受之鹽。

555. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為4SC-202或其醫藥學上可接受之鹽。

556. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為HDAC抑制劑IV或其醫藥學上可接受之鹽。

557. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為西達本胺或其醫藥學上可接受之鹽。

558. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為TC-H 106或其醫藥學上可接受之鹽。

559. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為羅米地辛或其醫藥學上可接受之鹽。

560. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為曲泊新A或其醫藥學上可接受之鹽。

561. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為HC毒素或其醫藥學上可接受之鹽。

562. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為阿匹西定或其醫藥學上可接受之鹽。

563. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為泰匹生A或其醫藥學上可接受之鹽。

564. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為二氫卡美多辛或其醫藥學上可接受之鹽。

565. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為(-)-地普丁或其醫藥學上可接受之鹽。

566. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為小白菊內酯或其醫藥學上可接受之鹽。

567. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為曲古抑菌素A(TSA)或其醫藥學上可接受之鹽。

568. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為SAHA (佐林扎，伏林司他)或其醫藥學上可接受之鹽。

569. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為4-碘-SAHA或其醫藥學上可接受之鹽。

570. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為SBHA或其醫藥學上可接受之鹽。

571. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為CBHA或其醫藥學上可接受之鹽。

572. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為LAQ-824或其醫藥學上可接受之鹽。

573. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為PDX-101 (貝利司他)或其醫藥學上可接受之鹽。

574. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為LBH-589 (帕比司他)或其醫藥學上可接受之鹽。

575. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為ITF2357 (吉威司他)或其醫藥學上可接受之鹽。

576. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為PCI-34051或其醫藥學上可接受之鹽。

577. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為PCI-24781 (貝新司他)或其醫藥學上可接受之鹽。

578. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為妥巴抑菌素A或其醫藥學上可接受之鹽。

579. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為CUDC-101或其醫藥學上可接受之鹽。

580. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為奧沙法汀或其醫藥學上可接受之鹽。

581. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為ITF2357或其醫藥學上可接受之鹽。

582. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為丁苯羥酸或其醫藥學上可接受之鹽。

583. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為APHA化合物8或其醫藥學上可接受之鹽。

584. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為妥巴辛或其醫藥學上可接受之鹽。

585. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為丁醯基異羥肟酸或其醫藥學上可接受之鹽。

586. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為MC 1568或其醫藥學上可接受之鹽。

587. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為SB939 (普西司他)或其醫藥學上可接受之鹽。

588. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為4SC-201 (瑞明司他)或其醫藥學上可接受之鹽。

589. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為特芬司他(CHR-2845)或其醫藥學上可接受之鹽。

590. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為CHR-3996或其醫藥學上可接受之鹽。

591. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為NSC 57457或其醫藥學上可接受之鹽。

592. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為CG200745或其醫藥學上可接受之鹽。

593. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為ACY1215或其醫藥學上可接受之鹽。

594. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為雷妥司他A或其醫藥學上可接受之鹽。

595. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為多新司他或其醫藥學上可接受之鹽。

596. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為斯瑞泰德或其醫藥學上可接受之鹽。

597. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為BRD9757或其醫藥學上可接受之鹽。

598. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為HPOB或其醫藥學上可接受之鹽。

599. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為CAY10603或其醫藥學上可接受之鹽。

600. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為HDAC6抑制劑III或其醫藥學上可接受之鹽。

601. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為M 344或其醫藥學上可接受之鹽。

602. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為4-(二甲基胺基)-N-[6-(羥胺基)-6-側氧基己基]-苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

603. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為(S)-HDAC-42或其醫藥學上可接受之鹽。

604. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為HNHA或其醫藥學上可接受之鹽。

605. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為吡沙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

606. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為LMK235或其醫藥學上可接受之鹽。

607. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為HDAC-IN-1或其醫藥學上可接受之鹽。

608. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為VAHA或其醫藥學上可接受之鹽。

609. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為瑞達酮A或其醫藥學上可接受之鹽。

610. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為TCS HDAC6 20b或其醫藥學上可接受之鹽。

611. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為PTACH或其醫藥學上可接受之鹽。

612. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為KD 5170或其醫藥學上可接受之鹽。

613. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為HDAC抑制劑XXII或醫藥學上可接受之鹽。

614. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為SIRT1/2抑制劑VII或其醫藥學上可接受之鹽。

615. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為TMP269或其醫藥學上可接受之鹽。

616. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為他喹莫德或其醫藥學上可接受之鹽。

617. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為2-(丙-2-炔-1-基)辛酸或其醫藥學上可接受之鹽。

618. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為(S)-2-(丙-2-炔-1-基)辛酸或其醫藥學上可接受之鹽。

619. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為(R)-2-(丙-2-炔-1-基)辛酸或其醫藥學上可接受之鹽。

620. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為2-(丙-2-炔-1-基)庚酸或其醫藥學上可接受之鹽。

621. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為(S)-2-(丙-2-炔-1-基)庚酸或其醫藥學上可接受之鹽。

622. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為(R)-2-(丙-2-炔-1-基)庚酸或其醫藥學上可接受之鹽。

623. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為2-氟-2-丙基戊酸或其醫藥學上可接受之鹽。

624. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為HDAC抑制劑II或其醫藥學上可接受之鹽。

625. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為HDAC抑制劑VI或其醫藥學上可接受之鹽。

626. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為HDAC抑制劑XXIV或其醫藥學上可接受之鹽。

627. 根據實施例462之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該HDAC抑制劑為HDAC6抑制劑III或其醫藥學上可接受之鹽。

628. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為來自GSK I期之GSK126 (GSK2816126)或其醫藥學上可接受之鹽。

629. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為SHR2554或其醫藥學上可接受之鹽。

630. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為MAK683或其醫藥學上可接受之鹽。

631. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為CPI-0169或其醫藥學上可接受之鹽。

632. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為EPZ-011989或其醫藥學上可接受之鹽。

633. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為EPZ-005687或其醫藥學上可接受之鹽。

634. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為CPI-360或其醫藥學上可接受之鹽。

635. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為CPI-169或其醫藥學上可接受之鹽。

636. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為SKLB1049或其醫藥學上可接受之鹽。

637. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為ZLD1039或其醫藥學上可接受之鹽。

638. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為ZLD1122或其醫藥學上可接受之鹽。

639. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為來自Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2001,127(4), 447-452之GSK503或其醫藥學上可接受之鹽。

640. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為來自ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 1091-1096之GSK926或其醫藥學上可接受之鹽。

641. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為來自ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 1091-1096之GSK343或其醫藥學上可接受之鹽。

642. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為EBI-2511或其醫藥學上可接受之鹽。

643. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為(R)-OR-S1或其醫藥學上可接受之鹽。

644. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為A-395或其醫藥學上可接受之鹽。

645. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為阿司咪唑或其醫藥學上可接受之鹽。

646. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為EED162或其醫藥學上可接受之鹽。

647. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為CPI-0209或其醫藥學上可接受之鹽。

648. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為EED226或其醫藥學上可接受之鹽。

649. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為DZNep或其醫藥學上可接受之鹽。

650. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為UNC1999或其醫藥學上可接受之鹽。

651. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為西奈芬淨或其醫藥學上可接受之鹽。

652. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為丹參二醇B或其醫藥學上可接受之鹽。

653. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為丹參二醇C或其醫藥學上可接受之鹽。

654. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為來自ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 378-383之化合物44或其醫藥學上可接受之鹽。

655. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為來自Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2001,127(4), 447-452之MC1945或其醫藥學上可接受之鹽。

656. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為來自Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2001,127(4), 447-452之MC1947或其醫藥學上可接受之鹽。

657. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為來自Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2001,127(4), 447-452之MC1948或其醫藥學上可接受之鹽。

658. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為如European Journal of Pharmacology 2010, 637, 16-21中所述之薑黃素或其醫藥學上可接受之鹽。

659. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為來自Carcinogenesis. 2011; 32: 1525-32之(-)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)或其醫藥學上可接受之鹽。

660. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為來自Mol Pharmacol. 2011, 80, 870-8之蘿蔔硫烷或其醫藥學上可接受之鹽。

661. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH-2抑制劑為來自Current Medicinal Chemistry (2016), 23(27), 3025-3043之SAH-EZH2或其醫藥學上可接受之鹽。

662. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH2抑制劑為酶促抑制劑。

663. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH2抑制劑為CPI-1205或其醫藥學上可接受之鹽。

664. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH2抑制劑為El1或其醫藥學上可接受之鹽。

665. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH2抑制劑為PF-06821497或其醫藥學上可接受之鹽。

666. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH2抑制劑為他澤司他或其醫藥學上可接受之鹽。

667. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH2抑制劑為伐米司他(DS-3201b，(R)-OR-S2)或其醫藥學上可接受之鹽。

668. 根據實施例463之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該EZH2抑制劑為EBI-2511或其醫藥學上可接受之鹽。

669. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為SYC-687或其醫藥學上可接受之鹽。

670. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為SYC-522或其醫藥學上可接受之鹽。

671. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為EPZ002696或其醫藥學上可接受之鹽。

672. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為EPZ004450或其醫藥學上可接受之鹽。

673. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為CN SAH或其醫藥學上可接受之鹽。

674. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為SAH或其醫藥學上可接受之鹽。

675. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為溴-去氮-SAH或其醫藥學上可接受之鹽。

676. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為來自ACS Medicinal Chemistry Letters (2018), 9(9), 895-900 - Peptides之化合物21或其醫藥學上可接受之鹽。

677. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為來自ACS Medicinal Chemistry Letters (2018), 9(9), 895-900 - Peptides之化合物28或其醫藥學上可接受之鹽。

678. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為來自Bioorganic Chemistry (2018), 80, 649-654之化合物8H或其醫藥學上可接受之鹽。

679. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為S-腺苷甲硫胺酸(SAM)競爭性抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

680. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為EPZ004777或其醫藥學上可接受之鹽。

681. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為匹美司他(EPZ5676)或其醫藥學上可接受之鹽。

682. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為SGC0946或其醫藥學上可接受之鹽。

683. 根據實施例464之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該DOT1L抑制劑為來自Bioorganic Chemistry (2018), 80, 649-654之化合物8H或其醫藥學上可接受之鹽。

684. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為IBS008738或其醫藥學上可接受之鹽。

685. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為TM-25659或其醫藥學上可接受之鹽。

686. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為TT10或其醫藥學上可接受之鹽。

687. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為IBS003031或其醫藥學上可接受之鹽。

688. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為TAZ12或其醫藥學上可接受之鹽。

689. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為TM-53或其醫藥學上可接受之鹽。

690. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為TM-54或其醫藥學上可接受之鹽。

691. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為(-)-表兒茶素沒食子酸酯或其醫藥學上可接受之鹽。

692. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為依沙吖啶或其醫藥學上可接受之鹽。

693. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為堪非黃酮醇或其醫藥學上可接受之鹽。

694. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為KR62980或其醫藥學上可接受之鹽。

695. 根據實施例466之供使用之Wnt促效劑及/或TAZ活化劑，其中該TAZ活化劑為菲巴克托A或其醫藥學上可接受之鹽。

696. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為AS 8351或其醫藥學上可接受之鹽。

697. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為EPT-103182或其醫藥學上可接受之鹽。

698. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為TC-E 5002或其醫藥學上可接受之鹽。

699. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為CPI-455或其醫藥學上可接受之鹽。

700. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為CPI-4203或其醫藥學上可接受之鹽。

701. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為E67-2或其醫藥學上可接受之鹽。

702. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為GSK-467或其醫藥學上可接受之鹽。

703. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為GSK-J1或其醫藥學上可接受之鹽。

704. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為GSK-J4或其醫藥學上可接受之鹽。

705. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為KDM5-C49或其醫藥學上可接受之鹽。

706. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為KDM5-C50或其醫藥學上可接受之鹽。

707. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為KDOAM 25或其醫藥學上可接受之鹽。

708. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為N11或其醫藥學上可接受之鹽。

709. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為丁醯肼或其醫藥學上可接受之鹽。

710. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為JIB-04或其醫藥學上可接受之鹽。

711. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為甲基司他或其醫藥學上可接受之鹽。

712. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為N71或其醫藥學上可接受之鹽。

713. 根據實施例465之供使用之Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該KDM抑制劑為NSC6369819或其醫藥學上可接受之鹽。

714. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約0.001 μM至約1,000 mM。

715. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約0.01 µM至約100,000 µM。

716. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約0.1 µM至約10,000 µM。

717. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約1 µM至約1,000 µM。

718. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約1 µM至約10 µM。

719. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約10 µM至約100 µM。

720. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約100 µM至約1 mM。

721. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約1 mM至約10 mM，例如，約6.1 mM、約6.2 mM、約6.3 mM、約6.4 mM、約6.5 mM、約6.6 mM、約6.7 mM、約6.8 mM、約6.9 mM、約7.0 mM、約7.1 mM、約7.2 mM、約7.3 mM、約7.4 mM，諸如約6.75 mM。

722. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約10mM至約100 mM。

723. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約10mM至約1,000 mM，例如，約550 mM、約560 mM、約570 mM、約580 mM、約590 mM、約600 mM、約610 mM、約620 mM、約630 mM或約640 mM、約650 mM、約660 mM、約670 mM、約680 mM，諸如約615 mM。

724. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約100mM至約10,000 mM。

725. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約1,000mM至約100,000 mM。

726. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑之濃度為約10,000mM至約1,000,000 mM。

727. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%、至少20%、至少30%、至少50%、至少70%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少600%、至少700%、至少800%、至少900%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

728. 根據實施例727之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%。

729. 根據實施例727或實施例728之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少20%。

730. 根據實施例727-729中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少30%。

731. 根據實施例727-730中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少50%。

732. 根據實施例727-731中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少70%。

733. 根據實施例727-732中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少100%。

734. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在50個字詞之標準字詞識別測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少5個、至少10個、至少15個字詞。

735. 根據實施例734之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在50個字詞之標準字詞識別測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少5個字詞。

736. 根據實施例734或實施例735之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在50個字詞之標準字詞識別測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少10個字詞。

737. 根據實施例734-736中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在50個字詞之標準字詞識別測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少15個字詞。

738. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%、至少20%、至少30%、至少50%、至少70%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少600%、至少700%、至少800%、至少900%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

739. 根據實施例738之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%。

740. 根據實施例738或實施例739之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少20%。

741. 根據實施例738-740中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少30%。

742. 根據實施例738-741中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少50%。

743. 根據實施例738-742中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少70%。

744. 根據實施例738-743中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少100%。

745. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在70個字詞之噪音中字詞測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少5個、至少7個、至少10個字詞。

746. 根據實施例745之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在70個字詞之噪音中字詞測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少5個字詞。

747. 根據實施例745或實施例746之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在70個字詞之噪音中字詞測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少7個字詞。

748. 根據實施例745-747中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在70個字詞之噪音中字詞測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少10個字詞。

749. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在35個字詞之噪音中字詞測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少2個、至少3個、至少5個字詞。

750. 根據實施例749之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在35個字詞之噪音中字詞測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少2個字詞。

751. 根據實施例749或實施例750之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在35個字詞之噪音中字詞測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少3個字詞。

752. 根據實施例749-751中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞識別，其中若進行測試，則相對於在該治療前在35個字詞之噪音中字詞測試中由該患者識別之字詞數，該改善將為至少5個字詞。

753. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的SNR，該改善將為至少0.5 dB、至少1.0 dB、至少1.5 dB、至少2 dB、至少2.5 dB、至少3.0 dB、至少3.5 dB、至少4.0 dB、至少4.5 dB、至少5.0 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

754. 根據實施例753之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的SNR，該改善將為至少0.5 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

755. 根據實施例753或實施例754之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的SNR，該改善將為至少1 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

756. 根據實施例753-755中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的SNR，該改善將為至少1.5 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

757. 根據實施例753-756中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的SNR，該改善將為至少2 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

758. 根據實施例753-757中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的SNR，該改善將為至少2.5 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

759. 根據實施例753-758中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的SNR，該改善將為至少3 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

760. 根據實施例753-759中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的SNR，該改善將為至少3.5 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

761. 根據實施例753-760中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的SNR，該改善將為至少4 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

762. 根據實施例753-761中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的SNR，該改善將為至少4.5 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

763. 根據實施例753-762中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值改善之信噪比(SNR)，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在噪音中字詞測試中對於50%正確字詞之預測平均值的SNR，該改善將為至少5 dB，其中該SNR係使用斯皮爾曼-卡伯等式計算。

764. 根據實施例738-763中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中若進行測試，則相對於該患者在該治療前在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下聽力閾值之平均值，該患者在該治療後在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下聽力閾值之平均值將增加不超過10dB，其中該等聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

765. 根據實施例738-763中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中若進行測試，則相比該患者在該治療前在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下聽力閾值之平均值，該患者在該治療後在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下聽力閾值之平均值將增加或降低不超過5dB，其中該等聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

766. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在4kHz、6kHz及/或8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在4kHz、6kHz及/或8kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少5 dB、至少10 dB、至少20 dB、至少30 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

767. 根據實施例766之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在4kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在4kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少5 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

768. 根據實施例766或實施例767之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在4kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在4kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少10 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

769. 根據實施例766-768中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在4kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在4kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少20 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

770. 根據實施例766-769中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在4kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在4kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少30 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

771. 根據實施例766-770中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在6kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在6kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少5 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

772. 根據實施例766-771中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在6kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在6kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少10 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

773. 根據實施例766-772中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在6kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在6kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少20 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

774. 根據實施例766-773中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在6kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在6kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少30 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

775. 根據實施例766-774中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在8kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少5 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

776. 根據實施例766-775中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在8kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少10 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

777. 根據實施例766-776中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在8kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少20 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

778. 根據實施例766-777中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在8kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少30 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

779. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當藉由純音測聽術量測時，該治療提供在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值的改善，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25或30 dB。

780. 根據實施例779之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少1 dB。

781. 根據實施例779或實施例780之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少2 dB。

782. 根據實施例779-781中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少3 dB。

783. 根據實施例779-782中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少4 dB。

784. 根據實施例779-783中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少5 dB。

785. 根據實施例779-784中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少6 dB。

786. 根據實施例779-785中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少7 dB。

787. 根據實施例779-786中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少8 dB。

788. 根據實施例779-787中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少9 dB。

789. 根據實施例779-788中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少10 dB。

790. 根據實施例779-789中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少12 dB。

791. 根據實施例779-790中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少15 dB。

792. 根據實施例779-791中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少20 dB。

793. 根據實施例779-792中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少25 dB。

794. 根據實施例779-793中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療提供改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於當在該治療前藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下患者聽力閾值之平均值，该改善將為至少30 dB。

795. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供當在該治療後藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下之平均值小於40 dB之聽力閾值。

796. 根據實施例795之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供當在該治療後藉由純音測聽術量測時在4kHz、6kHz及8kHz下之平均值小於25 dB HL之聽力閾值。

797. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中當使用選自由耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)組成之群的一或多個量度來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。

798. 根據實施例727-797中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在個別患者中觀測到該治療或該改善。

799. 根據實施例727-797中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中跨越患者群體平均而言觀測到該治療或該改善。

800. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在15天、30天、60天或90天內提供聽力改善。

801. 根據實施例800之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在15天內提供聽力改善，其中視情況至少維持該改善直至90天。

802. 根據實施例800之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在30天內提供聽力改善，其中視情況至少維持該改善直至90天。

803. 根據實施例800之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在60天內提供聽力改善，其中視情況至少維持該改善直至90天。

804. 根據實施例800之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在90天內提供聽力改善。

805. 根據實施例800-804中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該聽力改善如實施例727-799中任一項所定義。

806. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療包括一或多次投與該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑。

807. 根據實施例806之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療包括不超過單次投與。

808. 根據實施例806之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中藉由單次投與提供聽力改善。

809. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中向中耳投與該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑。

810. 根據實施例809之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中藉由鼓室內注射向中耳投與。

811. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在投與後該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑在該患者中存在不超過24或12或6小時。

812. 根據實施例811之供使用之一或多種毛細胞再生劑或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在投與後該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑在該患者中存在不超過24小時。

813. 根據實施例811之供使用之一或多種毛細胞再生劑或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在投與後該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑在該患者中存在不超過12小時。

814. 根據實施例811之供使用之一或多種毛細胞再生劑或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在投與後該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑在該患者中存在不超過6小時。

815. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中視情況當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值為至少40 dB HL且不超過70 dB HL。

816. 根據實施例815之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為60%或更低。

817. 根據實施例815或實施例816之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。

818. 根據實施例815-817中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

819. 根據實施例815-818中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

820. 根據實施例815-819中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中若進行測試，則相比該患者在該治療前在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下聽力閾值之平均值，該患者在該治療後在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下聽力閾值之平均值將增加或降低不超過5dB，其中該等聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

821. 根據實施例815-820中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該治療提供在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在8kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少5dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測。

822. 根據實施例815-821中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中在90天內提供聽力改善。

823. 根據實施例815-822中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中藉由單次投與提供聽力改善。

824. 根據實施例815-823中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該聽力改善如實施例818-821中任一項所定義。

825. 根據實施例815-824中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中向中耳投與該等化合物。

826. 根據實施例825之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中藉由鼓室內注射向中耳投與。

827. 根據實施例815-826中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中丙戊酸之該醫藥學上可接受之鹽為丙戊酸鈉。

828. 根據實施例815-827中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該CHIR99021之濃度為約6.1 mM、約6.2 mM、約6.3 mM、約6.4 mM、約6.5 mM、約6.6 mM、約6.7 mM、約6.8 mM、約6.9 mM、約7.0 mM、約7.1 mM、約7.2 mM、約7.3 mM、約7.4 mM，例如約6.75 mM。

829. 根據實施例815-828中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該VPA之濃度為約465 mM、約475 mM、約485 mM、約495 mM、約505 mM、約515 mM、約525mM、約535 mM、約545 mM或約555 mM、約565 mM、約575 mM、約585 mM、約595 mM、約605 mM，例如約533 mM。

830. 根據實施例815-829中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中將該CHIR99021及該VPA調配成單一組合物。

831. 根據實施例830之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該組合物包含泊洛沙姆，例如泊洛沙姆407。

832. 根據實施例800-814中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中維持該改善直至至少90天、120天、180天或365天。

833. 根據實施例832之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中維持該改善直至至少90天。

834. 根據實施例832之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中維持該改善直至至少120天。

835. 根據實施例832之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中維持該改善直至至少180天。

836. 根據實施例832之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中維持該改善直至至少365天。

837. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該或該等毛細胞再生劑為Notch抑制劑。

838. 根據實施例837之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該Notch抑制劑為3H4MB或其醫藥學上可接受之鹽。

839. 根據實施例837之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該Notch抑制劑為BMS-871或其醫藥學上可接受之鹽。

840. 根據實施例837之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該Notch抑制劑為EDD3或其醫藥學上可接受之鹽。

841. 根據實施例837之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該Notch抑制劑為ELN-46719或其醫藥學上可接受之鹽。

842. 根據實施例837之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該Notch抑制劑為FLI-06或其醫藥學上可接受之鹽。

843. 根據實施例837之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該Notch抑制劑為IMR-1或其醫藥學上可接受之鹽。

844. 根據實施例837之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該Notch抑制劑為JLK6或其醫藥學上可接受之鹽。

845. 根據實施例837之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該Notch抑制劑為TAPI-1或其醫藥學上可接受之鹽。

846. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該或該等毛細胞再生劑為Atoh1活化劑。

847. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該或該等毛細胞再生劑及/或該Wnt促效劑及/或該表觀遺傳調節劑係以約50 µL、約100 µL、約150 µL或約200 µL之體積投與。

848. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善為評分處於如Thornton及Raffin (1978)所定義之在該治療前該患者之字詞識別評分之85%、90%、95%、97.5%或99%信賴區間外。

849. 根據實施例848之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善為評分處於如Thornton及Raffin (1978)所定義之在該治療前該患者之字詞識別評分之85%信賴區間外。

850. 根據實施例848之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善為評分處於如Thornton及Raffin (1978)所定義之在該治療前該患者之字詞識別評分之90%信賴區間外。

851. 根據實施例848之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善為評分處於如Thornton及Raffin (1978)所定義之在該治療前該患者之字詞識別評分之95%信賴區間外。

852. 根據實施例848之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善為評分處於如Thornton及Raffin (1978)所定義之在該治療前該患者之字詞識別評分之97.5%信賴區間外。

853. 根據實施例848之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善為評分處於如Thornton及Raffin (1978)所定義之在該治療前該患者之字詞識別評分之99%信賴區間外。

854. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少6%、至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

855. 根據實施例854之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少6%。

856. 根據實施例854或實施例855之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%。

857. 根據實施例854-856中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少20%。

858. 根據實施例854-857中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少30%。

859. 根據實施例854-858中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少40%。

860. 根據實施例854-859中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少50%。

861. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少6%、至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

862. 根據實施例861之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少6%。

863. 根據實施例861或實施例862之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%。

864. 根據實施例861-863中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少20%。

865. 根據實施例861-864中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少30%。

866. 根據實施例861-865中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少40%。

867. 根據實施例861-866中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少50%。

868. 根據任何前述實施例之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中在至少20%、至少30%、至少40%或至少50%之患者群體中觀測到該改善。

869. 根據實施例848-868中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中維持該改善直至至少90天、120天、180天或365天。

870. 根據實施例869之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中維持該改善直至至少90天。

871. 根據實施例869之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中維持該改善直至至少120天。

872. 根據實施例869之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中維持該改善直至至少180天。

873. 根據實施例869之供使用之一或多種毛細胞再生劑及/或Wnt促效劑及/或表觀遺傳調節劑，其中維持該改善直至至少365天。額外編號實施例

1. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失。

2. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL。

3. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為60%或更低。

4. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。

5. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失；當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL；且該患者在該治療前之標準字詞識別評分為60%或更低或在該治療前之噪音中字詞評分為50%或更低。

6. 根據實施例1-5中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過55 dB HL。

7. 根據實施例1-5中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於55 dB HL且不超過70 dB HL。

8. 根據實施例1-7中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中在90天內提供聽力改善。

9. 根據實施例1-8中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中藉由單次投與提供聽力改善。

10. 根據實施例1-9中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中向中耳投與該等化合物。

11. 根據實施例10之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中藉由鼓室內注射向中耳投與。

12. 根據實施例1-11中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中丙戊酸之該醫藥學上可接受之鹽為丙戊酸鈉。

13. 根據實施例1-12中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中將該CHIR99021及該VPA調配成單一組合物。

14. 根據實施例13之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該組合物包含泊洛沙姆407。

15. 根據實施例1-14中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

16. 根據實施例15之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失。

17. 根據實施例15之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

18. 根據實施例1-17中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當使用選自由耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)組成之群的一或多個量度來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。

19. 根據實施例1-18中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當使用耳鳴功能指數(TFI)來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。

20. 用於治療患有感覺神經性聽力損失之人類患者之耳鳴的CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該耳鳴係使用選自由以下組成之群的方法中之一或多者來診斷：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)。

21. 根據實施例20之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該耳鳴係使用耳鳴功能指數(TFI)來診斷。

22. 根據實施例20或實施例21之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為輕度、中度或中重度感覺神經性聽力損失。

23. 根據實施例20-22中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於25 dB HL且不超過70 dB HL。

24. 根據實施例20-22中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於25 dB HL且不超過40 dB HL。

25. 根據實施例20-22中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過55 dB HL。

26. 根據實施例20-22中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於55 dB HL且不超過70 dB HL。

27. 根據實施例20-26中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

28. 根據實施例27之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失。

29. 根據實施例27之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

30. 一種包含CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其係用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失。

31. 一種包含CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其係用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL。

32. 一種包含CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其係用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為60%或更低。

33. 一種包含CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其係用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。

34. 一種包含CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其係用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失；當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL；且該患者在該治療前之標準字詞識別評分為60%或更低或在該治療前之噪音中字詞評分為50%或更低。

35. 根據實施例30-34中任一項之供使用之醫藥組合物，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過55 dB HL。

36. 根據實施例30-34中任一項之供使用之醫藥組合物，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於55 dB HL且不超過70 dB HL。

37. 根據實施例30-36中任一項之供使用之醫藥組合物，其中在90天內提供聽力改善。

38. 根據實施例30-37中任一項之供使用之醫藥組合物，其中藉由單次投與提供聽力改善。

39. 根據實施例30-38中任一項之供使用之醫藥組合物，其中向中耳投與該等化合物。

40. 根據實施例39之供使用之醫藥組合物，其中藉由鼓室內注射向中耳投與。

41. 根據實施例30-40中任一項之供使用之醫藥組合物，其中丙戊酸之該醫藥學上可接受之鹽為丙戊酸鈉。

42. 根據實施例30-41中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該組合物包含泊洛沙姆407。

43. 根據實施例30-42中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

44. 根據實施例43之供使用之醫藥組合物，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失。

45. 根據實施例43之供使用之醫藥組合物，其中該感覺神經性聽力損失為噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

46. 根據實施例30-45中任一項之供使用之醫藥組合物，其中當使用選自由耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)組成之群的一或多個量度來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。

47. 根據實施例30-46中任一項之供使用之醫藥組合物，其中當使用耳鳴功能指數(TFI)來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。

48. 一種包含CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其係用於治療患有感覺神經性聽力損失之人類患者之耳鳴，其中該耳鳴係使用選自由以下組成之群的方法中之一或多者來診斷：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)。

49. 根據實施例48之供使用之醫藥組合物，其中該耳鳴係使用耳鳴功能指數(TFI)來診斷。

50. 根據實施例48或實施例49之供使用之醫藥組合物，其中該感覺神經性聽力損失為輕度、中度或中重度感覺神經性聽力損失。

51. 根據實施例48-50中任一項之供使用之醫藥組合物，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於25 dB HL且不超過70 dB HL。

52. 根據實施例48-50中任一項之供使用之醫藥組合物，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於25 dB HL且不超過40 dB HL。

53. 根據實施例48-50中任一項之供使用之醫藥組合物，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過55 dB HL。

54. 根據實施例48-50中任一項之供使用之醫藥組合物，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於55 dB HL且不超過70 dB HL。

55. 根據實施例48-54中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

56. 根據實施例55之供使用之醫藥組合物，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失。

57. 根據實施例55之供使用之醫藥組合物，其中該感覺神經性聽力損失為噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

58. 一種藉由向人類患者投與CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽來治療該患者之感覺神經性聽力損失的方法，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失。

59. 一種藉由向人類患者投與CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽來治療該患者之感覺神經性聽力損失的方法，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL。

60. 一種藉由向人類患者投與CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽來治療該患者之感覺神經性聽力損失的方法，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為60%或更低。

61. 一種藉由向人類患者投與CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽來治療該患者之感覺神經性聽力損失的方法，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。

62. 一種藉由向人類患者投與CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽來治療該患者之感覺神經性聽力損失的方法，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失；當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL；且該患者在該治療前之標準字詞識別評分為60%或更低或在該治療前之噪音中字詞評分為50%或更低。

63. 實施例58-62中任一項之方法，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過55 dB HL。

64. 實施例58-62中任一項之方法，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於55 dB HL且不超過70 dB HL。

65. 實施例58-64中任一項之方法，其中在90天內提供聽力改善。

66. 實施例58-65中任一項之方法，其中藉由單次投與提供聽力改善。

67. 實施例58-66中任一項之方法，其中向中耳投與該等化合物。

68. 實施例67之方法，其中藉由鼓室內注射向中耳投與。

69. 實施例58-68中任一項之方法，其中丙戊酸之該醫藥學上可接受之鹽為丙戊酸鈉。

70. 實施例58-69中任一項之方法，其中將該CHIR99021及該VPA調配成單一組合物。

71. 實施例70之方法，其中該組合物包含泊洛沙姆407。

72. 實施例58-71中任一項之方法，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

73. 實施例72之方法，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失。

74. 實施例72之方法，其中該感覺神經性聽力損失為噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

75. 實施例58-74中任一項之方法，其中當使用選自由耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)組成之群的一或多個量度來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。

76. 根據實施例58-76中任一項之方法，其中當使用耳鳴功能指數(TFI)來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。

77. 一種藉由向患有感覺神經性聽力損失之人類患者投與CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽來治療該患者之耳鳴的方法，其中該耳鳴係使用選自由以下組成之群的方法中之一或多者來診斷：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)。

78. 實施例77之方法，其中該耳鳴係使用耳鳴功能指數(TFI)來診斷。

79. 實施例77或實施例78之方法，其中該感覺神經性聽力損失為輕度、中度或中重度感覺神經性聽力損失。

80. 實施例77-79中任一項之方法，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於25 dB HL且不超過70 dB HL。

81. 實施例77-79中任一項之方法，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於25 dB HL且不超過40 dB HL。

82. 實施例77-79中任一項之方法，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過55 dB HL。

83. 實施例77-79中任一項之方法，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於55 dB HL且不超過70 dB HL。

84. 實施例77-83中任一項之方法，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

85. 實施例84之方法，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失。

86. 實施例84之方法，其中該感覺神經性聽力損失為噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

87. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療人類患者之感覺神經性聽力損失之醫藥組合物，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失。

88. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療人類患者之感覺神經性聽力損失之醫藥組合物，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL。

89. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療人類患者之感覺神經性聽力損失之醫藥組合物，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為60%或更低。

90. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療人類患者之感覺神經性聽力損失之醫藥組合物，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。

91. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療人類患者之感覺神經性聽力損失之醫藥組合物，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失；當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL；且該患者在該治療前之標準字詞識別評分為60%或更低或在該治療前之噪音中字詞評分為50%或更低。

92. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失。

93. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL。

94. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為60%或更低。

95. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。

96. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失；當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL；且該患者在該治療前之標準字詞識別評分為60%或更低或在該治療前之噪音中字詞評分為50%或更低。

97. 實施例87-96中任一項之用途，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過55 dB HL。

98. 實施例87-96中任一項之用途，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於55 dB HL且不超過70 dB HL。

99. 實施例87-98中任一項之用途，其中在90天內提供聽力改善。

100. 實施例87-99中任一項之用途，其中藉由單次投與提供聽力改善。

101. 實施例87-100中任一項之用途，其中向中耳投與該等化合物。

102. 實施例101之用途，其中藉由鼓室內注射向中耳投與。

103. 實施例87-102中任一項之用途，其中丙戊酸之該醫藥學上可接受之鹽為丙戊酸鈉。

104. 實施例87-103中任一項之用途，其中將該CHIR99021及該VPA調配成單一組合物。

105. 實施例104之用途，其中該組合物包含泊洛沙姆407。

106. 實施例87-105中任一項之用途，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

107. 實施例106之用途，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失。

108. 實施例106之用途，其中該感覺神經性聽力損失為噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

109. 實施例87-108中任一項之用途，其中當使用選自由耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)組成之群的一或多個量度來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。

110. 實施例87-109中任一項之用途，其中當使用耳鳴功能指數(TFI)來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。

111. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療患有感覺神經性聽力損失之人類患者之耳鳴的醫藥組合物，其中該耳鳴係使用選自由以下組成之群的方法中之一或多者來診斷：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)。

112. CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及VPA或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療患有感覺神經性聽力損失之人類患者之耳鳴，其中該耳鳴係使用選自由以下組成之群的方法中之一或多者來診斷：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)。

113. 實施例111或實施例112之用途，其中該耳鳴係使用耳鳴功能指數(TFI)來診斷。

114. 實施例111-113中任一項之用途，其中該感覺神經性聽力損失為輕度、中度或中重度感覺神經性聽力損失。

115. 實施例111-114中任一項之用途，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於25 dB HL且不超過70 dB HL。

116. 實施例111-114中任一項之用途，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於25 dB HL且不超過40 dB HL。

117. 實施例111-114中任一項之用途，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過55 dB HL。

118. 實施例111-114中任一項之用途，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於55 dB HL且不超過70 dB HL。

119. 實施例111-118中任一項之用途，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

120. 實施例119之用途，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失。

121. 實施例119之用途，其中該感覺神經性聽力損失為噪音誘發之感覺神經性聽力損失。

122. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失。

123. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL。

124. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為60%或更低。

125. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。

126. 根據實施例122-125中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

127. 根據實施例122-126中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

其中該治療視情況亦提供實施例126中所指定之改善。

128. 根據實施例122-127中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療提供在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在8kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少5dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測，其中該治療視情況亦提供實施例126或實施例127中所指定之改善。

129. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

130. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：

其中該治療視情況亦提供實施例129中所指定之改善。

131. 用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療提供在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在8kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少5dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測，其中該治療視情況亦提供實施例129或實施例130中所指定之改善。

132. 根據實施例122-131中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在90天內提供聽力改善。

133. 根據實施例122-132中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中藉由單次投與提供聽力改善。

134. 根據實施例122-133中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中向中耳投與該等化合物。

135. 根據實施例134之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中藉由鼓室內注射向中耳投與。

136. 根據實施例122-135中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該或該等毛細胞再生劑為調配成單一組合物之劑的組合。

137. 根據實施例122-136中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當使用選自由耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)組成之群的一或多個量度來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。

138. 用於治療患有感覺神經性聽力損失之人類患者之耳鳴的一或多種毛細胞再生劑，其中該耳鳴係使用選自由以下組成之群的方法中之一或多者來診斷：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)。

139. 根據實施例138之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該感覺神經性聽力損失為輕度、中度或中重度感覺神經性聽力損失。

圖1描繪FX-322之1/2期臨床研究之研究設計。圖2示出來自單次劑量之FX-322之字詞識別(WR)評分的改善。(A)個體WR表現早在第15天即顯示出改善，且恢復一直持續至第90天達到終點(虛線=自基線變化10%)。(B) FX-322患者跨越第15天、第30天、第60天及第90天顯示出增加之WR評分，而安慰劑組未得到改善；p=0.01，在治療組之間經調整之平均值的雙尾成對比較。(C)在基線處及第90天時安靜中字詞識別評分之二元圖。對角虛線表示會話之間的同等表現。彎曲虛線表示基於Thornton及Raffin之二項分佈(1978)之95%信賴區間。如在95%信賴區間外之空心菱形所指示，僅FX-322治療之患者顯示出臨床上顯著之改善。圖3示出來自單次劑量之FX-322之噪音中字詞(WIN)評分的改善。(A)個體WIN表現早在第15天即顯示出改善，且恢復一直持續至第90天達到終點(虛線=自基線變化10%)。(B)與安慰劑相比，FX-322患者跨越第15天、第30天、第60天及第90天顯示出WIN測試評分自基線之較大總體增加的趨勢；p=0.211，在治療組之間經調整之平均值的雙尾成對比較。圖4示出各患者之WIN與基線相比之絕對變化。圖5示出在基線處及第90天時獲得之WIN數據之心理計量函數。水平線與心理計量函數相交之點表示正確鑒別50%字詞之預測信噪比。在函數中由向上及/或向左偏移來指示改善。FX-322治療之患者自基線至第90天顯示出統計上顯著之改善，而安慰劑患者未顯示出改善(p，n；±SE)。圖6示出各患者在8 kHz下空氣測聽之差異(A)及治療組與安慰劑組之經調整之平均值的雙尾混合模型比較(B)。圖7示出在注射後第90天，WR或WIN測試中≥5 dB改善及≥10%改善之複合終點之反應率。圖8示出在注射後第15天、第30天、第60天及第90天之反應者分析。圖9示出一些反應者達成10 dB改善(A)且一些反應者在6及8 kHz下改善(B)。圖10示出相當一部分之反應者患有中度及中重度聽力損失。圖11示出在注射後第90天與基線相比之WR變化。圖12示出在注射後第90天在4、6及8 kHz下高頻純音平均值自基線之變化。圖13藉由血漿藥物動力學示出劑量組(人類)之間的比例。圖14示出在噪音損傷模型中對於誘發之聽力損失之FX-322治療之聽覺腦幹反應的分析。CHIR99021 + VPA治療促成活體內噪音損傷模型之聽力改善。(A)用以將泊洛沙姆(poloxamer)經鼓室注射至小鼠中耳內之注射程序之影像。(B)與暴露前基線相比，指定至對照組及治療組之動物在噪音暴露後24小時及5週具有升高之閾值。對照n=37只動物，治療n=47只動物。(C)在注射後5週，對於所測試之5種頻率中之4種，經治療之動物相對於對照動物具有顯著較低之聽力閾值。(D)分析個體聽力恢復之分佈。值表示引發ABR反應所需之dB變化，其中正值表示閾值進一步增加(聽力進一步損失)且負值表示閾值降低(聽力改善)。對於所測試之每種頻率，示出自24小時至5週具有給定ABR變化之動物的分數。治療組中具有聽力改善之動物的發生率較高且個體恢復率最高。值表示為平均值 ± SE；* = p＜0.05，** = p＜0.01，*** = p＜0.001，****= p＜0.0001。圖15示出在噪音損傷模型中對於誘發之聽力損失之FX-322治療之毛細胞計數的分析。(A)健康孤立耳蝸切片之低放大率視圖，其示出整列之內毛細胞(IHC)及外毛細胞(OHC)；(B)在a)中突出顯示之區域之高放大率視圖，其示出中頻區域中之完整IHC及OHC。(C)媒劑注射之動物之耳蝸顯示在整個耳蝸中廣泛分佈之毛細胞損失(所示頂端及中間區域)。(D)在(C)中突出顯示之區域之高放大率視圖，其示出在中頻區域中毛細胞之實質性缺乏，其中在視野中可觀察到單一IHC (實心箭頭)。(E)與媒劑處理之動物相比，CV處理之動物之耳蝸顯示出較大總體毛細胞群體(所示頂端及中間區域)。(F)在e)中突出顯示之區域之高放大率視圖，其示出整列IHC (實心箭頭)及OHC群體(空心箭頭)。(G) CV處理之耳蝸(藍色)相對於媒劑處理之耳蝸(灰色)顯示出顯著更多之總毛細胞、IHC及OHC。(H)以相對於未受損之健康耳蝸之百分比描繪的毛細胞數目。CV處理之耳蝸(藍色)相對於媒劑處理之耳蝸(灰色)顯示出顯著更高之總毛細胞、IHC及OHC百分比。比例尺，低放大率100µM，高放大率20µM。值以箱須圖呈現；n=每組7只動物，* = p＜0.05，** = p＜0.01

Claims

一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失。
一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL。
一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為60%或更低。
一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。
一種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失；當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL；且該患者在該治療前之標準字詞識別評分為60%或更低或在該治療前之噪音中字詞評分為50%或更低。
如請求項1-5中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過55 dB HL。
如請求項1-5中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於55 dB HL且不超過70 dB HL。
如請求項1-7中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中在90天內提供聽力改善。
如請求項1-8中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中藉由單次投與提供聽力改善。
如請求項1-9中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中向中耳投與該等化合物。
如請求項10之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中藉由鼓室內注射向中耳投與。
如請求項1-11中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中丙戊酸之該醫藥學上可接受之鹽為丙戊酸鈉。
如請求項1-12中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中將該CHIR99021及該VPA調配成單一組合物。
如請求項13之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該組合物包含泊洛沙姆407 (Poloxamer 407)。
如請求項1-14中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。
如請求項15之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失。
如請求項15之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為噪音誘發之感覺神經性聽力損失。
如請求項1-17中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當使用選自由耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)組成之群的一或多個量度來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。
如請求項1-18中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當使用耳鳴功能指數(TFI)來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。
一種用於治療患有感覺神經性聽力損失之人類患者之耳鳴的CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該耳鳴係使用選自由以下組成之群的方法中之一或多者來診斷：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)。
如請求項20之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該耳鳴係使用耳鳴功能指數(TFI)來診斷。
如請求項20或請求項21之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為輕度、中度或中重度感覺神經性聽力損失。
如請求項20-22之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於25 dB HL且不超過70 dB HL。
如請求項20-22中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於25 dB HL且不超過40 dB HL。
如請求項20-22中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過55 dB HL。
如請求項20-22中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於55 dB HL且不超過70 dB HL。
如請求項20-26中任一項之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失或噪音誘發之感覺神經性聽力損失。
如請求項27之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為突發性感覺神經性聽力損失。
如請求項27之供使用之CHIR99021或其醫藥學上可接受之鹽及丙戊酸(VPA)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該感覺神經性聽力損失為噪音誘發之感覺神經性聽力損失。
一或多種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之毛細胞再生劑，其中該感覺神經性聽力損失為中度或中重度感覺神經性聽力損失。
一或多種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之毛細胞再生劑，其中當在該治療前藉由純音測聽術量測時，在0.5kHz、1kHz、2kHz及4kHz下該患者之聽力閾值的平均值大於40 dB HL且不超過70 dB HL。
一或多種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之標準字詞識別評分為60%或更低。
一或多種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之毛細胞再生劑，其中在該治療前該患者之噪音中字詞評分為50%或更低。
如請求項30-33中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：
。
如請求項30-34中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：
其中該治療視情況亦提供請求項34中所指定之改善。
如請求項30-35中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該治療提供在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在8kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少5 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測，其中該治療視情況亦提供請求項34或請求項35中所指定之改善。
一或多種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之毛細胞再生劑，其中該治療為該患者提供改善之標準字詞識別評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：
。
一或多種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之毛細胞再生劑，其中該治療為該患者提供改善之噪音中字詞評分，其中若進行測試，則該改善將為至少10%，其中該改善百分比係使用以下公式計算：
其中該治療視情況亦提供請求項37中所指定之改善。
一或多種用於治療人類患者之感覺神經性聽力損失之毛細胞再生劑，其中該治療提供在8kHz下改善之聽力閾值，其中若進行測試，則相對於在該治療前在8kHz下該患者之聽力閾值，該改善將為至少5 dB，其中該聽力閾值係藉由純音測聽術量測，其中該治療視情況亦提供請求項37或請求項38中所指定之改善。
如請求項30-39中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中在90天內提供聽力改善。
如請求項30-40中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中藉由單次投與提供聽力改善。
如請求項30-41中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中向中耳投與該等化合物。
如請求項42之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中藉由鼓室內注射向中耳投與。
如請求項30-43中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該或該等毛細胞再生劑為調配成單一組合物之劑的組合。
如請求項30-44中任一項之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中當使用選自由耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)組成之群的一或多個量度來評估時，該治療亦提供对耳鳴之治療。
一或多種用於治療患有感覺神經性聽力損失之人類患者之耳鳴的毛細胞再生劑，其中該耳鳴係使用選自由以下組成之群的方法中之一或多者來診斷：耳鳴功能指數(TFI)、耳鳴障礙指數(THI)、耳鳴反應問卷(TRQ)、耳鳴嚴重性指數(TSI)及耳鳴障礙問卷(THQ)。
如請求項47之供使用之一或多種毛細胞再生劑，其中該感覺神經性聽力損失為輕度、中度或中重度感覺神經性聽力損失。