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TW202043455A - 腸內有益菌之增殖及有機酸產生增強劑 - Google Patents

腸內有益菌之增殖及有機酸產生增強劑 Download PDF

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Publication number
TW202043455A
TW202043455A TW109108412A TW109108412A TW202043455A TW 202043455 A TW202043455 A TW 202043455A TW 109108412 A TW109108412 A TW 109108412A TW 109108412 A TW109108412 A TW 109108412A TW 202043455 A TW202043455 A TW 202043455A
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TW
Taiwan
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bacteria
bifidobacterium
beneficial
lactic acid
lactobacillus
Prior art date
Application number
TW109108412A
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English (en)
Inventor
前田彩子
巻﨑寛
田中良紀
中島淳二
Original Assignee
日商表飛鳴製藥股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明之課題在於提供一種新穎之含有龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)之劑，其增強腸內有益菌之增殖及有機酸產生能力。 本發明藉由特徵在於含有龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)之腸內有益菌之增殖及有機酸產生增強劑而解決。

Description

腸內有益菌之增殖及有機酸產生增強劑
本發明係關於一種腸內有益菌之增殖及有機酸產生增強劑，其特徵在於含有龍根雙叉桿菌。
乳酸菌或雙叉乳酸桿菌一直以來廣泛用於醱酵食品或酒類、醃菜之醱酵食品之製造等。該等乳酸菌或雙叉乳酸桿菌存在使乳糖或寡糖等分解而進行產生乳酸之同型醱酵者或進行產生乳酸及乙酸之異型醱酵者等。乳酸菌或雙叉乳酸桿菌具有使乳糖或寡糖等分解而產生乳酸或乙酸，使腸內之pH值顯著降低而作為有益菌調整腸內環境之作用等，因此，作為腸內有益菌為人所知。
專利文獻1中記載有藉由乳酸菌與納豆菌之混合物增大雙叉乳酸桿菌之增殖。然而，迄今為止並不知曉藉由龍根雙叉桿菌，腸內有益菌之有機酸產生能力或腸內有益菌之增殖得到增強。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第3478773號公報
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種使腸內有益菌、較佳為乳酸菌及/或雙叉乳酸桿菌增殖之劑、及藉由龍根雙叉桿菌使此種腸內有益菌之有機酸產生能力提高之劑。 [解決問題之技術手段]
本發明人等對於上述課題之解決反覆進行銳意研究，結果發現，藉由向活體內投予龍根雙叉桿菌，可高效率地且工業上有利地進行腸內有益菌、較佳為乳酸菌及/或雙叉乳酸桿菌之增殖，以及提高腸內有益菌之有機酸產生能力。本發明人等基於此種見解，進一步推進研究，從而完成了本發明。
即，本發明為了解決上述課題，包含以下之各發明。 [1]一種腸內有益菌之增殖及有機酸產生增強劑，其特徵在於含有龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)。 [2]如上述[1]中記載之劑，其特徵在於：腸內有益菌為乳酸菌及/或雙叉乳酸桿菌。 [3]如[1]或[2]中記載之劑，其特徵在於：龍根雙叉桿菌為龍根雙叉桿菌MM-2株(Bifidobacterium longum MM-2，寄存編號：NITE BP-818)。 [4]如[2]或[3]中記載之劑，其特徵在於：乳酸菌為選自由乳桿菌(Lactobacillus)屬、鏈球菌(Streptococcus)屬、腸球菌(Enterococcus)屬、乳球菌(Lactococcus)屬、四體球菌(Tetragenococcus)屬、小球菌(Pediococcus)屬及酒球菌(Oenococcus)屬之菌所組成之群中之1種以上，及/或 雙叉乳酸桿菌為選自雙叉桿菌(Bifidobacterium)屬中之1種以上。 [5]一種腸內有益菌之增殖及有機酸產生增強劑，其特徵在於含有龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)及益生菌。 [6]如上述[5]中記載之劑，其特徵在於：益生菌為乳酸菌及/或雙叉乳酸桿菌。 [7]如上述[6]中記載之劑，其特徵在於：乳酸菌為選自由乳桿菌(Lactobacillus)屬、鏈球菌(Streptococcus)屬、腸球菌(Enterococcus)屬、乳球菌(Lactococcus)屬、四體球菌(Tetragenococcus)屬、小球菌(Pediococcus)屬及酒球菌(Oenococcus)屬之菌所組成之群中之1種以上，及/或 雙叉乳酸桿菌為選自雙叉桿菌(Bifidobacterium)屬中之1種以上。 [8]一種如上述[1]至[7]中記載之劑之用途，其用以製造腸內有益菌增殖用藥及/或有機酸產生用藥。 [8-2]如上述[8]中記載之用途，其特徵在於：腸內有益菌為乳酸菌及/或雙叉乳酸桿菌。 [8-3]如[8]或[8-2]中記載之用途，其特徵在於：龍根雙叉桿菌為龍根雙叉桿菌MM-2株(Bifidobacterium longum MM-2，寄存編號：NITE BP-818)。 [9]一種腸內有益菌之增殖及有機酸產生增強方法，其特徵在於包括向人或除人以外之動物投予龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)之步驟。 [9-2]如上述[9]中記載之方法，其特徵在於：腸內有益菌為乳酸菌及/或雙叉乳酸桿菌。 [9-3]如[9]或[9-2]中記載之方法，其特徵在於：龍根雙叉桿菌為龍根雙叉桿菌MM-2株(Bifidobacterium longum MM-2，寄存編號：NITE BP-818)。 [發明之效果]
本發明提供一種腸內有益菌之增殖及有機酸產生增強劑，其特徵在於含有龍根雙叉桿菌。藉由將本發明之劑用於工業醱酵，或向人或哺乳動物等活體經口投予，可高效率地、工業上有利地或者於活性較高之狀態下獲得腸內有益菌。
[龍根雙叉桿菌] 本發明中使用之龍根雙叉桿菌較佳為龍根雙叉桿菌MM-2株(Bifidobacterium longum MM-2，寄存編號：NITE BP-818)，但並不限定於此。 再者，於本發明之劑中，關於包含龍根雙叉桿菌之比率，例如，於劑為液體之情形時，例如可為約104 ～1010 cfu/mL，較佳為約106 ～109 cfu/mL等，於劑為固體之情形時，例如，可相對於劑整體，包含龍根雙叉桿菌105 ～1010 cfu/g質量%，較佳為相對於劑整體，包含106 ～109 cfu/g質量%等，但並不限定於該等。
[腸內有益菌] 本發明中使用之腸內有益菌並無特別限定，例如，可良好地使用乳酸桿菌、乳酸球菌等乳酸菌或雙叉乳酸桿菌、即屬於雙叉桿菌(Bifidobacterium)屬之菌，但並不限定於該等。於本發明中，腸內有益菌較佳為乳酸菌及/或雙叉乳酸桿菌。尤佳為包含乳酸菌與雙叉乳酸桿菌兩者。再者，於該領域，亦存在雙叉乳酸桿菌包含於廣義之乳酸菌之觀點，但於本發明中，將該等加以區分。
於本說明書中，「腸內」係指動物體內之盲腸、大腸、小腸、空腸、回腸、十二指腸、結腸等之腸道內部或其表面，較佳為大腸、小腸或盲腸，但並不限定於該等。又，具有腸道之動物較佳為哺乳動物。哺乳動物例如可列舉人、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴等，但並不限定於該等。
於本發明中，於腸內有益菌為乳酸菌之情形時，此種乳酸菌可良好地使用例如嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、乾酪乳桿菌(L. casei)、加氏乳桿菌(L. gasseri)、植物乳桿菌(L. plantarum)、德氏乳桿菌保加利亞亞種(L. delbrueckii subsp bulgaricus)、德氏乳桿菌乳酸亞種(L. delbrueckii subsp lactis)、醱酵乳桿菌(L. fermentum)、瑞士乳桿菌(L. helveticus)、約氏乳桿菌(L. johnsonii)、副乾酪乳桿菌副乾酪亞種(L. paracasei subsp. paracasei)、洛德乳桿菌(L. reuteri)、鼠李糖乳桿菌(L. rhamnosus)、唾液乳桿菌(L. salivarius)、短乳桿菌(L. brevis)等乳桿菌(Lactobacillus)屬之乳酸桿菌；例如腸膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)等明串珠菌屬、糞鏈(腸)球菌(Streptococcus (Enterococcus) faecalis)、屎鏈(腸)球菌(Streptococcus (Enterococcus) faecium)、海氏鏈(腸)球菌(Streptococcus (Enterococcus) hirae)、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)等鏈球菌(Streptococcus)屬(現在之分類學上，分類為腸球菌(Enterococcus)屬)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、乳脂乳球菌(L. cremoris)等乳球菌(Lactococcus)屬、嗜鹽四體球菌(Tetragenococcus halophilus)等四體球菌(Tetragenococcus)屬、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、乳脂乳球菌(L. cremoris)、嗜鹽四體球菌(Tetragenococcus halophilus)、嗜酸小球菌(Pediococcus acidilactici)、戊糖小球菌(P. pentosaceus)等小球菌(Pediococcus)屬、酒類酒球菌(Oenococcus oeni)等酒球菌(Oenococcus)屬等之乳酸球菌等，但並不限定於該等。再者，於本說明書中，依據現在之分類學進行菌之分類，但依據過去之分類，亦存在鏈球菌(Streptococcus)屬包含鏈球菌(Streptococcus)屬及腸球菌(Enterococcus)屬之情形。
作為上述乳酸菌，較佳為乳桿菌屬，進而較佳為嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、加氏乳桿菌(L. gasseri)、約氏乳桿菌(L. johnsonii)、副乾酪乳酸桿菌副乾酪亞種(L. paracasei subsp. paracasei)、洛德乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳酸桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、或短乳桿菌(Lactobacillus brevis)，尤佳為嗜酸乳桿菌KS-13(Lactobacillus acidophilus KS-13)等，但並不限定於該等。又，亦較佳為糞鏈球菌，尤佳為使用糞鏈球菌129 BIO3B(Streptococcus faecalis 129 BIO3B)，但並不限定於該等。 乳酸菌可單獨使用，亦可為複數種乳酸菌之混合物。於本發明中，較佳為腸內有益菌包含1～5種乳酸菌。更佳為包含1～3種乳酸菌。尤佳為包含1種或2種乳酸菌。
於本發明中，於腸內有益菌為雙叉乳酸桿菌之情形時，此種雙叉乳酸桿菌例如可列舉：龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)、雙岐雙叉桿菌(Bifidobacterium bifidum)、短型雙叉桿菌(Bifidobacterium breve)、嬰兒雙叉桿菌(Bifidobacterium infantis)、青春雙叉桿菌(Bifidobacterium adolescentis)、假長雙叉桿菌(Bifidobacterium pseudolongum)、及嗜熱雙叉桿菌(Bifidobacterium thermophilum)等，但並不限定於該等。
作為上述雙叉乳酸桿菌，較佳為使用雙岐雙叉桿菌、龍根雙叉桿菌，尤佳為雙岐雙叉桿菌G9-1(Bifidobacterium bifidum G9-1，寄存編號：NITE BP-817)，但並不限定於該等。 再者，雙叉乳酸桿菌可單獨使用，亦可混合複數種雙叉乳酸桿菌使用。於本發明中，較佳為腸內有益菌包含1～5種雙叉乳酸桿菌。更佳為包含1～3種雙叉乳酸桿菌。尤佳為包含1種或2種雙叉乳酸桿菌。
於本發明中，較佳為包含上述乳酸菌及雙叉乳酸桿菌兩者作為腸內有益菌。乳酸菌與雙叉乳酸桿菌例如以腸內有益菌合計包含1～10種。較佳為合計包含1～5種。尤佳為合計包含1～3種。
[益生菌] 於本發明中，包含龍根雙叉桿菌之劑亦可包含益生菌。「益生菌」通常意指對身體帶來良好作用之存活之細菌、或者此種細菌之製備物，且於以有效量進行投予時，可對對象之健康或健康狀態提供有益作用。 於本發明中，作為包含於劑者，與動物之腸內存在之腸內有益菌加以區分，但作為益生菌之菌種，可與上述龍根雙叉桿菌或腸內有益菌等相同，或亦可不同。 較佳為於本發明中，益生菌為乳酸菌及/或雙叉乳酸桿菌。作為此種乳酸菌及雙叉乳酸桿菌之例，可同樣良好地使用與作為上述腸內有益菌列舉者相同之菌種，但亦可為不同於上述之菌種。 於本發明中，於腸內有益菌與益生菌為不同菌種之情形時，例如益生菌可為糖化菌、酪酸菌等公知之有用菌。可為例如枯草桿菌(Bacillus subtilis)、馬鈴薯桿菌(Bacillus mesentericus)、聚酵素芽孢桿菌(Bacillus polyformenticus)等糖化菌；例如凝結芽孢桿菌(Bacillus coagulans)等有孢子性乳酸菌；東洋芽孢桿菌(Bacillus toyoi)、地衣芽孢桿菌(B. licheniformis)、酪酸桿菌(Clostridium butyricum)等酪酸菌；其他有用菌。 再者，益生菌通常為非病原性。
[菌體之獲取方法] 上述龍根雙叉桿菌、乳酸菌、雙叉乳酸桿菌、其他有用菌、益生菌等菌體例如可容易地自ATCC(註冊商標)或IFO等機關或財團法人 日本雙叉乳酸桿菌中心、獨立行政法人製品評價技術基盤機構特許微生物寄託中心等獲取。又，亦可適當使用市售者。再者，該等培養前之菌體亦可為於冷凍狀態下保存者。 再者，糞鏈球菌129 BIO3B(Streptococcus faecalis 129 BIO3B)、嗜酸乳桿菌 KS-13(Lactobacillus acidophilus KS-13)及雙岐雙叉桿菌 G9-1(Bifidobacterium bifidum G9-1)包含於在本案申請日之前市售之新Biofermin S錠(製造銷售商：表飛鳴製藥股份有限公司)，能夠自該市售品獲取。 而且，例如龍根雙叉桿菌 MM-2株(Bifidobacterium longum MM-2)於獨立行政法人製品評價技術基盤機構特許微生物寄託中心(NPMD)(地址：郵遞區號292-0818 日本千葉縣木更津市上總鐮足2-5-8 122號室)於2009年9月30日(原寄存日：2009年9月17日)以寄存編號NITE BP-818進行了國際寄存。 又，例如雙岐雙叉桿菌G9-1(Bifidobacterium bifidum G9-1)於獨立行政法人製品評價技術基盤機構特許微生物寄託中心(NPMD)(地址：郵遞區號292-0818 日本千葉縣木更津市上總鐮足2-5-8 122號室)於2009年9月30日(原寄存日：2009年9月17日)以寄存編號NITE BP-817進行了國際寄存。
[龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)與腸內有益菌之培養] 通常，將龍根雙叉桿菌及/或腸內有益菌接種至培養基進行培養。用以培養該等菌之培養基之基本組成例如可參考營養性較高之通用增殖培養基MRS培養基、LBS培養基、Rogosa培養基等公知之乳酸菌培養用培養基。 又，亦可良好地使用厭氧性菌用培養基。例如，可良好地使用GAM肉湯或改良GAM肉湯等GAM液體培養基等，但並不限定於該等。
本發明之培養基可含有碳源、氮源、胺基酸、維生素、礦物質、動植物蛋白質或其萃取物以及分解物、無機鹽類、緩衝劑、界面活性劑、抗生素、穩定劑、水或其等之任意組合等，但並不限定於該等。培養基中之各成分可獲取市售品並適當使用。
作為氮源，例如可列舉：動物性或植物性蛋白腖或硝酸銨、硫酸銨、氯化銨、乙酸銨等銨鹽及該等之水合物、氨等。蛋白腖例如可良好地使用大豆蛋白腖或朊間質蛋白腖、酪蛋白腖、心肌蛋白腖、獸肉蛋白腖等，但並不限定於該等。培養基中之氮源之含有比率相對於培養基整體，例如可為0.1～1質量%，亦可為0.1～0.5質量%，但並不限定於該等。
作為碳源，例如可列舉：單糖類、二糖類、三糖類、四糖類、寡糖、或多糖等。作為單糖類，可例示：葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、甘露糖、半乳糖或該等之任意組合。又，作為二糖類，可例示：麥芽糖、纖維雙糖、海藻糖、蔗糖、乳酮糖、乳糖或該等之任意組合。培養基中之碳源之含有比率相對於培養基整體，例如可為0.1～1質量%，亦可為0.1～0.5質量%，但並不限定於該等。
於本發明之培養基中，作為生長因子，較佳為包含胺基酸或維生素等成分。作為胺基酸，可例示：丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺、吡咯啉離胺酸、脯胺酸、麩醯胺、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、硒半胱胺酸、纈胺酸、色胺酸、酪胺酸或該等之任意組合或該等之鹽等，但並不限定於該等。該等胺基酸通常為L型。培養基中之胺基酸之含有比率相對於培養基整體，例如可為0.01～0.1質量%，亦可為0.01～0.05質量%，但並不限定於該等。
作為維生素，可良好地使用維生素A、B、C、D、E、K等維生素類或其等之衍生物、或者其等之鹽類、生物素、核黃素、硫胺素或該等之任意組合，但並不限定於該等。培養基中之維生素之含有比率相對於培養基整體，例如可為0.01～0.1質量%，亦可為0.01～0.05質量%，但並不限定於該等。
又，作為礦物質，可良好地使用鎂、鉀、鈣、磷、鋅、鐵等，但並不限定於該等。培養基中之礦物質之含有比率相對於培養基整體，例如可為0.01～0.1質量%，亦可為0.01～0.05質量%，但並不限定於該等。
作為動植物蛋白質或其萃取物以及其分解物，例如可良好地使用植物萃取物、肉萃取物、肝臟萃取物或酵母萃取物。培養基中之此種萃取物或其分解物之含有比率相對於培養基整體，例如可為0.1～1質量%，亦可為0.1～0.5質量%，但並不限定於該等。
無機鹽類例如可列舉：磷酸鹽、或氯化鈉、硝酸鈉、硝酸鉀、硫酸錳水合物、硫酸鎂水合物等，但並不限定於該等。培養基中之無機鹽類之含有比率相對於培養基整體，例如可為0.01～0.1質量%，亦可為0.01～0.05質量%，但並不限定於該等。
緩衝劑例如可列舉：PBS(Phosphate Belanced Solution，磷酸緩衝液)、HBSS(Hank's Balanced Salt Solution，漢克斯平衡鹽溶液)、HEPES(N-(2-hydroxyethyl)piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid，N-(2-羥乙基)哌𠯤-N'-2磺酸)、HANKS等，但並不限定於該等。作為界面活性劑，例如可良好地使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80等聚山梨醇酯類、或聚乙二醇、月桂基硫酸鈉等，但並不限定於該等。作為抗生素，例如可列舉：青黴素、或鏈黴素、康黴素等黴素系抗生素等，但並不限定於該等。
作為其他培養基成分或添加劑，可包含碳酸鹽、碳酸氫鹽、白蛋白、胰島素、運鐵蛋白、硒、激素、細胞激素、L-半胱胺酸鹽酸鹽、硫代乙醇酸鈉、氯原血紅素、溶性澱粉、消化血清末、維生素類、短鏈脂肪酸類等，但並不限定於該等。 可將上述例示之各成分加以混合，使用高壓蒸汽滅菌器進行加熱殺菌而製備培養基。
培養基之酸鹼性較佳為中性(例如，pH值6～8、pH值7～8)，為了成為中性，可使用公知之pH值調整劑或上述緩衝劑。
於將龍根雙叉桿菌接種至培養基或動物體內時，雙叉桿菌屬之菌相對於培養基之比率例如可為101 ～108 cfu/mL，亦可為105 ～108 cfu/mL，但並不限定於該等。再者，接種用(種培養用)培養基與增殖用(正式培養用)培養基可相同，亦可不同。雙叉桿菌屬之菌相對於動物體內之比率例如相對於人可為105 ～1012 cfu/人，較佳為106 ～109 cfu/人，但並不限定於該等。再者，人可為成人，亦可為兒童。
上述培養之溫度例如較佳為25～45℃，更佳為36～38℃。又，上述培養之時間例如較佳為4～72小時，更佳為12～24小時。若為該等培養之溫度或培養之時間之範圍內，則雙叉桿菌屬之菌容易增殖。 再者，為了於厭氧下培養雙叉桿菌屬之菌，可使用厭氧箱或厭氧室。厭氧箱或厭氧室可使用市售者。
本發明中使用之菌體之形態並無特別限制，可使用活菌體、濕菌體、乾燥菌等任意之形態者。 又，亦可使用對活菌體、濕菌體、乾燥菌等進一步進行處理所得之菌之處理物。菌之處理物係指對乳酸菌施加一些處理所得者，該處理並無特別限定。作為該處理物，具體而言可列舉：該菌體之利用超音波等所得之破碎液、該菌體之培養液或培養上清液、藉由過濾或離心分離等固液分離方法使其等分離所得之固體殘渣等。又，作為該處理物，亦可列舉：藉由酵素或機械方法去除細胞壁所得之處理液、進行三氯乙酸處理或鹽析處理等所得之蛋白質複合體(蛋白質、脂蛋白質、糖蛋白質等)或肽複合體(肽、糖肽等)等。進而，該等之濃縮物、該等之稀釋物或該等之乾燥物等亦包含於該處理物。於本技術領域先前已充分確立如何自培養液提取菌體並自菌體獲得非處理物，因此於本發明中依據其等即可。又，對該菌體之利用超音波等所得之破碎液、該細胞之培養液或培養上清液等例如進而施加利用各種層析法之分離等處理所得者亦包含於本發明中之處理物。 再者，死菌體亦包含於本發明中之菌之處理物。死菌體例如可藉由酵素處理、加熱處理、利用抗生素等藥物之處理、利用福馬林等化學物質之處理、利用γ射線等輻射之處理等獲得。該等技術先前已充分確立，於本發明中依據此種技術即可。
進而，對於乾燥菌或濕菌體之較佳之製造方法進行說明。使上述菌體分散於溶劑而製成菌體液。使菌體分散而製成菌體液之溶劑可使用該領域中使用之公知之溶劑，較佳為水或PBS等緩衝液。又，根據所需，亦可添加乙醇等。進而，菌體液可為懸浮液，溶劑可與上述所示者相同。又，懸浮時，亦可使用懸浮劑、例如海藻酸鈉等。 又，上述菌體液亦可依據公知技術以通常之調配比率進而添加賦形劑、結合劑、崩解劑、防靜電劑等業界通常使用之添加劑。 作為賦形劑，例如可列舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、玉米澱粉、粉末纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣等。作為結合劑，例如可列舉：羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、三仙膠等。作為崩解劑，例如可列舉：低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、部分α化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉等。作為防靜電劑，例如可列舉：微粉或非微粉滑石、膠體狀二氧化矽、加工二氧化矽、沈澱二氧化矽等。
進而，亦可進行殺菌，殺菌例如較佳為藉由過濾器過濾進行，亦可藉由其他公知之殺菌方法、例如濕熱殺菌法、乾熱殺菌法、高頻殺菌法等加熱法、氧化乙烯氣體殺菌法、利用過氧化氫之殺菌法等氣體法、γ射線照射殺菌法、電子束照射殺菌法等輻射法等進行殺菌。
為了製造菌體乾燥物，藉由對上述菌體液進行利用噴霧乾燥裝置之乾燥操作，可獲得乾燥菌。噴霧乾燥裝置較佳為具備可形成單微米之噴霧液滴之微粒化裝置之噴霧乾燥裝置。若形成粒徑非常小之噴霧液滴，則噴霧液滴之每單位質量之表面積變大，與乾燥溫風之接觸得以高效率地進行，因此生產性提高。 此處，單微米之液滴較佳為噴霧液滴之粒徑將小數第1位四捨五入後為1～10 μm者。
噴霧乾燥裝置可列舉微粒化裝置例如為旋轉霧化器(旋轉圓盤)、加壓噴嘴、或利用壓縮氣體之力之二流體噴嘴或四流體噴嘴之噴霧乾燥裝置。 噴霧乾燥裝置只要為可形成單微米之噴霧液滴者，則可為上述形式之任一噴霧乾燥裝置，較佳為使用具有四流體噴嘴之噴霧乾燥裝置。
於具有四流體噴嘴之噴霧乾燥裝置中，例如作為四流體噴嘴之構造，較佳為將氣體流路與液體流路作為1個系統，將該2個系統對稱地設置於噴嘴邊緣者，且於噴嘴邊緣構成形成流體流動面之斜面。 又，較佳為朝噴嘴邊緣之前端之碰撞焦點，自兩側將壓縮氣體與液體集合於一點之外部混合方式之裝置。若為該方式，則不會產生噴嘴堵塞，能夠長時間噴霧。
關於具有四流路噴嘴之噴霧乾燥裝置，使用圖1進一步詳細地說明。於四流路噴嘴之噴嘴邊緣，自液體流路3或4以湧出之方式噴出之菌體液因自氣體流路1或2噴出之高速氣體流而於流體流動面5被拉伸得較薄，經拉伸之液體因於噴嘴邊緣前端之碰撞焦點6產生之衝擊波而形成微粒，藉此，形成單微米之噴霧液滴7。
作為壓縮氣體，例如可使用空氣、二氧化碳、氮氣或氬氣等惰性氣體等。尤其於對容易氧化者等進行噴霧乾燥之情形時，較佳為使用二氧化碳、氮氣或氬氣等惰性氣體。 作為壓縮氣體之壓力，通常為約1～15 kg重/cm2 ，較佳為約3～8 kg重/cm2 。關於噴嘴之氣體量，噴嘴邊緣每1 mm通常為約1～100 L/min，較佳為約10～20 L/min。
通常，其後，於乾燥室，使該噴霧液滴與乾燥溫風接觸，藉此使水分蒸發，而獲得菌體乾燥物。 乾燥室之入口溫度通常為約2～400℃，較佳為約5～250℃，更佳為約5～150℃。即便入口溫度為約200～400℃之高溫，由於利用水分之蒸發之汽化熱，故而乾燥室內之溫度不會變得那麼高，又，藉由縮短乾燥室內之滯留時間，可某種程度上抑制活菌之死滅或損傷。 出口溫度通常為約0～120℃，較佳為約5～90℃，更佳為約5～70℃。
如上所述，藉由縮小菌體乾燥物之粒徑，活菌率提高，有可提供活菌率較高之製劑之優點。即，為了獲得單微米之菌體乾燥物，較佳為噴霧出單微米之噴霧液滴。若縮小噴霧液滴之粒徑，則噴霧液滴之每單位質量之表面積變大，因此，與乾燥溫風之接觸得以高效率地進行，可極力抑制由乾燥溫風之熱所導致之菌體之死滅或損傷。其結果，活菌率提高，獲得活菌數較多之菌體乾燥物。
濕菌體可藉由利用離心處理自培養液採取菌體，利用磷酸緩衝液等洗淨，再次利用離心處理獲得菌體，對獲得之菌體進行冷凍保存之方法等該領域中公知之方法獲得。
本發明之劑通常能夠藉由將龍根雙叉桿菌與其他成分加以混合而容易地進行製造。只要能夠發揮本發明之效果，則其他成分並無特別限定。本發明之劑可以醫藥品、準藥品、飲食品、飼料等形態使用。此種包含本發明之劑之醫藥品亦為本發明之較佳之實施態樣之一。
再者，本發明亦能夠提供一種含有本發明之劑之組合物。此種組合物可使用該領域中通常使用之公知之添加劑，例如可列舉：水、溶劑、pH值調整劑、保濕劑、著香劑、甜味劑、增黏劑、矯味劑、凝膠化劑、溶解劑、著色劑、防腐劑、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑及穩定劑等，但並不限定於該等。
再者，本發明之劑或使用本發明之劑之組合物亦可含有益菌助生質。「益菌助生質」通常為對由宿主所導致之消化具有耐性，且滿足益生菌細菌之同化性之條件之能夠攝取之化合物，通常促進腸道等中之益生菌細菌之增殖。
再者，龍根雙叉桿菌及腸內有益菌(例如，乳酸菌或雙叉乳酸桿菌)通常因厭氧性於乾燥狀態下不耐空氣或氧，又，不耐高溫與濕氣，因此，於組合物之製劑化時，較佳為儘可能於惰性氣體之存在下或真空、低溫下進行處理。
本發明之劑可向人或非人動物投予。本發明之投予形態並無特別限定，可列舉：經口投予、非經口投予(靜脈內投予、經皮投予、眼局部投予等)等。作為本發明之投予劑型，於經口劑之情形時，可列舉：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，作為非經口劑，可列舉插入劑等。投予量可根據劑型、患者之症狀、年齡、體重等適當進行選擇。例如，於經口投予之情形時，可將每1 kg體重且每1天0.05～5000 mg、較佳為0.1～2000 mg、尤佳為1～1000 mg以1天1次～分成數次進行投予，但並不限定於該等。
[腸內有益菌所產生之有機酸] 作為本發明之腸內有益菌所產生之有機酸，較佳為短鏈脂肪酸，例如可列舉：乳酸、乙酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、丙酮酸、異丁酸、正丁酸、異戊酸、正戊酸等或該等之混合物，較佳為乳酸及/或乙酸，但並不限定於該等。 認為該等有機酸藉由龍根雙叉桿菌或腸內有益菌使培養基中、植物體內或動物體內等之乳糖或寡糖等分解而生成，但詳情並不清楚。 再者，於本發明中，龍根雙叉桿菌亦產生有機酸。關於有機酸，如上所述。
[有機酸製造方法] 本發明亦包含一種有機酸製造方法，其特徵在於包括於腸內有益菌之併存下培養龍根雙叉桿菌之步驟。 龍根雙叉桿菌及腸內有益菌之培養可依據上述菌體之獲取方法進行。於本發明之有機酸製造方法中，可增強腸內有益菌之增殖能力及/或有機酸產生能力，進而，因龍根雙叉桿菌亦產生有機酸，故可高效率地獲得有機酸。
[利用龍根雙叉桿菌之腸內有益菌之有機酸產生能力之提高] 本發明之含有龍根雙叉桿菌之劑可提高腸內有益菌之有機酸產生能力。 具體而言，於培養基中或動物體內，與於不含龍根雙叉桿菌之狀態下培養腸內有益菌之情形相比，於本發明之含有龍根雙叉桿菌之狀態下培養腸內有益菌之情形時，腸內有益菌產生之有機酸之量例如較佳為1～10倍，更佳為1.05～5倍，進而較佳為1.1～4倍，但並不限定於該等。
[利用龍根雙叉桿菌之腸內有益菌之增殖] 本發明之含有龍根雙叉桿菌之劑可高效率地使腸內有益菌增殖。 具體而言，於培養基中或動物體內，與於不添加本發明之含有龍根雙叉桿菌之劑之狀態下培養腸內有益菌之情形相比，於添加本發明之含有龍根雙叉桿菌之劑之狀態下培養腸內有益菌之情形下，培養液或動物體內之菌數例如較佳為1～1000倍，更佳為2～100倍，進而較佳為5～50倍，但並不限定於該等。
本發明只要發揮本發明之效果即可，包含於本發明之技術範圍內將上述構成加以各種組合之態樣。 [實施例]
以下，藉由參考例及實施例詳細地說明本發明，但本發明但並不限定於該等。再者，以下之參考例及實施例中提及特定之菌株，但並不欲將本發明之應用範圍限定於此，能夠廣泛應用於包含該等菌株所屬之菌種在內之所有稱為龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)或腸內有益菌(較佳為乳酸菌、雙叉乳酸桿菌)者。
[參考例]試管內(in vitro)之各菌株之有機酸測定試驗 (受檢菌株) 使用龍根雙叉桿菌MM-2(以下，亦簡稱為「MM-2」)作為龍根雙叉桿菌。又，使用嗜酸乳桿菌KS-13(以下，亦簡稱為「KS-13」)及糞鏈球菌129 BIO3B(以下，亦簡稱為「3B」)作為腸內有益菌(乳酸菌)。又，使用雙岐雙叉桿菌G9-1(以下，亦簡稱為「G9-1」)作為腸內有益菌(雙叉乳酸桿菌)。
(測定方法) 將MM-2、KS-13、3B及G9-1之冷凍保存菌株之保存液0.2 mL(約106 ～108 cfu)添加至添加有0.7%葡萄糖(FUJIFILM Wako Pure Chemical股份有限公司)及0.1%聚山梨醇酯80(純正化學股份有限公司)之GAM液體培養基(GAM肉湯，日水製藥股份有限公司)10 mL，於試管(容量42 mL，IWAKI製造)中於37℃下於保溫箱中培養18小時。各培養液中所含之乳酸及乙酸藉由F套組D-乳酸/L-乳酸及F套組乙酸(Practical股份有限公司)測定，將乳酸及乙酸之總量作為有機酸量。
(結果) 將分別單獨培養各菌株時之培養基中之有機酸產生量示於圖2。MM-2為7.18 mg/mL，KS-13為8.22 mg/mL，3B為7.80 mg/mL，G9-1為4.09 mg/mL(其中，關於乳酸之量，MM-2為3.33 mg/mL，KS-13為8.20 mg/mL，3B為7.80 mg/mL，G9-1為1.78 mg/mL，關於乙酸之量，MM-2為3.85 mg/mL，KS-13為0.02 mg/mL，3B為0.00 mg/mL，G9-1為2.31 mg/mL)。 進而，於培養基或植物體或動物體內等同時培養該等菌株時，藉由單純相加而算出於假定各菌株不互相影響之情形時假設之有機酸產生量，示於圖3。 自圖3可知，於不包含MM-2之情形時，即，將KS-13、3B及G9-1這3種菌株之有機酸產生量單純相加所得之有機酸量為20.11 mg/mL(其中，乳酸之量為17.79 mg/mL，乙酸之量為2.33 mg/mL)。並且，於包含MM-2之情形時，即，將MM-2、KS-13、3B及G9-1這4種菌株之有機酸產生量單純相加所得之有機酸量為27.29 mg/mL(其中，乳酸之量為21.12 mg/mL，乙酸之量為6.17 mg/mL)。 根據本實驗認為，藉由添加MM-2，培養基或動物體內之有機酸產生量增加1.36倍左右(其中，乳酸之增加量為1.19倍，乙酸之增加量為2.65倍)。
[實施例1]無菌動物盲腸內容物中之有機酸量測定試驗 (受檢菌株) 與參考例同樣地使用龍根雙叉桿菌MM-2(MM-2)、嗜酸乳桿菌KS-13(KS-13)、糞鏈球菌129 BIO3B(3B)及雙岐雙叉桿菌G9-1(G9-1)。
(動物) 於無菌隔離器(CLEA Japan)內飼養7週齡之BALB/cAJcl[GF]雄性無菌小鼠(CLEA Japan)，1週之適應期後，供於實驗。飼料係自由給予CE-2飼料(CLEA Japan)，利用給水瓶自由攝取自來水。
(試驗方法) 向各無菌小鼠單次強制經口投予使KS-13、3B及G9-1、以及MM-2、KS-13、3B及G9-1之冷凍保存菌株以各濕菌株各成為2.0×108 CFU之方式分別懸浮於0.2 mL PBS所得者之任一者。以下，亦將不投予MM-2之處置群稱為「G9-1/KS-13/3B群」，將投予MM-2之處置群稱為「G9-1/KS-13/3B/MM-2群」。於投予24小時後，於異氟醚麻醉下摘除盲腸，依據Nagano等人之方法(Adv Microbiol 5: 531-540，2015)測定內容物中之有機酸量。
(結果) 將無菌動物中之各群之盲腸內有機酸量示於圖4。G9-1/KS-13/3B群為0.33 mg/g(其中，乳酸之量為0.113 mg/mL，乙酸之量為0.215 mg/mL)，G9-1/KS-13/3B/MM-2群為1.02 mg/g(其中，乳酸之量為0.623 mg/mL，乙酸之量為0.401 mg/mL)，藉由添加MM-2確認到3.09倍之有機酸增加(其中，乳酸之增加量為5.51倍，乙酸之增加量為1.87倍)。 基於上述參考例，認為於添加MM-2之情形時，能夠預計到比KS-13、3B及G9-1增加1.35倍左右之有機酸產生量，結果，實際上，藉由添加MM-2，KS-13、3B及G9-1之盲腸中之有機酸產生量成為3.09倍，因此顯示，藉由添加MM-2，KS-13、3B及G9-1、即腸內有益菌之盲腸內有機酸產生量協同增加。 根據以上結果顯示，藉由添加龍根雙叉桿菌(MM-2)，KS-13、3B及G9-1、即腸內有益菌之有機酸產生量增強。
[實施例2]無菌動物消化道內之菌數測定試驗 (受檢菌株) 與參考例及實施例1同樣地使用龍根雙叉桿菌MM-2(MM-2)、嗜酸乳桿菌KS-13(KS-13)、糞鏈球菌 129 BIO3B(3B)及雙岐雙叉桿菌G9-1(G9-1)。
(動物) 與實施例1同樣地於無菌隔離器(CLEA Japan)內飼養7週齡之BALB/cAJcl[GF]雄性無菌小鼠(CLEA Japan)，1週之適應期後，供於實驗。飼料係自由給予CE-2飼料(CLEA Japan)，利用給水瓶自由攝取自來水。
(試驗方法) 使KS-13、3B及G9-1、以及MM-2、KS-13、3B及G9-1之冷凍保存菌株以各濕菌株各成為2.0×108 CFU之方式懸浮於0.2 mL PBS後，向各無菌小鼠單次強制經口投予任一者。於投予24小時後，於異氟醚麻醉下摘除大腸，使用定量PCR(Polymerase Chain Reaction，聚合酶鏈反應)法測定大腸內容物中之菌數。大腸內容物之DNA(Deoxyribonucleic Acid，去氧核糖核酸)提取依據Matsuki等人之方法(APPL. ENVIRON. MICROBIOL. Dec. 2004, p. 7220 - 7228)進行。定量PCR法使用PowerUp SYBR Green Master Mix，使用QuantStudio 3實時PCR系統(Applied Biosystems TM；Thermo Fisher Scientific，Inc.)測定大腸中之菌數。使用之各菌之特異性引子之鹼基序列示於表1。
[表1]
靶細菌    鹼基序列(5'-3')
雙岐雙叉桿菌G9-1 正向 GTTCATATCAGGCTCTCCTG (序列編號1)
   反向 TATACAAGGAAGGAGACGATG (序列編號2)
嗜酸乳桿菌KS-13 正向 CCAGATTATTATCAACCCACAG (序列編號3)
   反向 CTACATCATTTACACTATCTCC (序列編號4)
糞鏈球菌129 BIO 3B 正向 GTGCTTATGTGTGGTCAGTG (序列編號5)
   反向 GTATAATTGATCTGTTACCTCC (序列編號6)
龍根雙叉桿菌MM-2 正向 ACCTTGGGCTCGGTTAG (序列編號7)
   反向 AGGCTTTAGTTGGGCAAG (序列編號8)
(結果) 關於大腸中之各菌株之菌數，將G9-1/KS-13/3B群與G9-1/KS-13/3B/MM-2群相比較，結果G9-1/KS-13/3B/MM-2群之菌數多於G9-1/KS-13/3B群(圖5)。 根據以上之結果，顯示：藉由添加龍根雙叉桿菌(MM-2)，KS-13、3B及G9-1、即腸內有益菌之大腸中之菌數增加，因此藉由MM-2，增強腸內有益菌之增殖。 [產業上之可利用性]
本發明之方法可高效率地且工業上有利地獲得腸內有益菌，又，藉由有機酸產生能力之提高等，可提高腸內有益菌之功能，因此，對於腸內有益菌、尤其是乳酸菌及/或雙叉乳酸桿菌之培養有用。尤其可高效率地且以功能較高之狀態獲得於醫藥或食品之領域中有用之腸內有益菌，因此有用。
1:氣體流路 2:氣體流路 3:液體流路 4:液體流路 5:流體流動面 6:碰撞焦點 7:噴霧液滴
圖1係表示噴霧乾燥裝置之概略之圖。 圖2表示分別培養各菌株之情形下之培養基中有機酸產生量。 圖3表示各菌株之有機酸產生量之合計量。 圖4表示無菌動物中之各群之盲腸內之有機酸產生量。 圖5表示無菌動物中之各群之大腸中之菌數。
[主張利用生物材料1] [寄存國家]JP日本 [寄存機構]獨立行政法人製品評價技術基盤機構特許微生物寄託中心 [寄存日期]2009/09/17 [寄存號碼]NITE BP-817 [主張利用生物材料2] [寄存國家]JP日本 [寄存機構]獨立行政法人製品評價技術基盤機構特許微生物寄託中心 [寄存日期]2009/09/17 [寄存號碼]NITE BP-818
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003

Claims (8)

  1. 一種腸內有益菌之增殖及有機酸產生增強劑，其特徵在於含有龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)。
  2. 如請求項1之劑，其中腸內有益菌為乳酸菌及/或雙叉乳酸桿菌。
  3. 如請求項1或2之劑，其中龍根雙叉桿菌為龍根雙叉桿菌MM-2株(Bifidobacterium longum MM-2，寄存編號：NITE BP-818)。
  4. 如請求項2或3之劑，其中乳酸菌為選自由乳桿菌(Lactobacillus)屬、鏈球菌(Streptococcus)屬、腸球菌(Enterococcus)屬、乳球菌(Lactococcus)屬、四體球菌(Tetragenococcus)屬、小球菌(Pediococcus)屬及酒球菌(Oenococcus)屬之菌所組成之群中之1種以上，及/或 雙叉乳酸桿菌為選自雙叉桿菌(Bifidobacterium)屬中之1種以上。
  5. 一種腸內有益菌之增殖及有機酸產生增強劑，其特徵在於含有龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)及益生菌。
  6. 如請求項5之劑，其中益生菌為乳酸菌及/或雙叉乳酸桿菌。
  7. 如請求項6之劑，其中乳酸菌為選自由乳桿菌(Lactobacillus)屬、鏈球菌(Streptococcus)屬、腸球菌(Enterococcus)屬、乳球菌(Lactococcus)屬、四體球菌(Tetragenococcus)屬、小球菌(Pediococcus)屬及酒球菌(Oenococcus)屬之菌所組成之群中之1種以上，及/或 雙叉乳酸桿菌為選自雙叉桿菌(Bifidobacterium)屬中之1種以上。
  8. 一種如請求項1至7中任一項之劑之用途，其用以製造腸內有益菌增殖用藥及/或有機酸產生用藥。
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