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TW202027787A - Ｅｚｈ２抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 - Google Patents

Ｅｚｈ２抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 Download PDF

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TW202027787A
TW202027787A TW108135207A TW108135207A TW202027787A TW 202027787 A TW202027787 A TW 202027787A TW 108135207 A TW108135207 A TW 108135207A TW 108135207 A TW108135207 A TW 108135207A TW 202027787 A TW202027787 A TW 202027787A
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cancer
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TW108135207A
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張嵐
蔣家驊
廖成
張連山
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大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
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Abstract

本公開涉及EZH2抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。具體而言，所述的EZH2抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，所述的免疫檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。

Description

EZH2抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
本公開中涉及一種EZH2抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
蛋白質程序性死亡1(PD-1)是CD28受體家族的抑制性成員，該家族還包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1在活化的B細胞、T細胞和髓樣細胞上表達(Agata等人，同下；Okazaki等人(2002)Curr.Opin.Immunol.14：391779-82；Bennett等人(2003)J Immunol170：711-8)。根據加入單株抗體後對提升T細胞增殖的功能性影響發現了家族最初的成員，CD28和ICOS(Hutloff等人(1999)Nature397：263-266；Hansen等人(1980)Immunogenics10：247-260)。藉由在凋亡細胞中篩選差異表達發現了PD-1(Ishida等人(1992)EMBOJ11：3887-95)。目前，已有小野公司的納武單抗(Nivolumab)及Merck公司的帕博利珠單抗(Pembrolizumab)成功獲批上市，用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤、 非小細胞肺癌、晚期腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、復發性或轉移性鱗狀細胞癌等。PD-1有兩個配體，分別為PD-L1和PD-L2。PD-L1主要表達於T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(dendritic cell,DC)上，在活化後細胞上的表達能夠進行上調。PD-L1藉由和PD-1及B7-1的結合抑制免疫系統，很多腫瘤細胞及腫瘤組織微環境的免疫細胞表達PD-L1。新的研究發現乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、結腸癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌及肝癌等人類腫瘤組織中檢測到高PD-L1蛋白的表達，且PD-L1的表達水平和患者的臨床及預後緊密相關。WO2017084495公開了一系列PD-L1抗體，能夠有效地提高抑治腫瘤發生和發展的效果。
EZH2基因編碼的組蛋白甲基轉移酶是多梳蛋白抑制性複合體2(PRC2)的催化組分。與正常組織相比，EZH2水平在癌組織異常升高，而在癌症晚期或不良預後中，EZH2的表達水平最高。在一些癌症類型中，EZH2表達過剩與EZH2基因的擴增同時發生。大量si/shRNA實驗研究發現在腫瘤細胞系中減少EZH2表達，可抑制腫瘤細胞的增殖，遷移和侵襲或血管生成，並導致細胞凋亡。
目前已有進入臨床開發階段的EZH2抑制劑，以下簡要列舉，衛材開發的塔美托司他(Tazemetostat)(EPZ-6438)用於治療非霍奇金B細胞淋巴瘤，目前處於臨床Ⅱ期階段，Constellation公司開發的CPI-1205用於治療B細胞淋巴瘤，目前處於臨床I期階段，葛蘭素史克公司開發的GSK-2816126用於治療彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤，目前處於臨床I期階段
Figure 108135207-A0101-12-0003-4
PCT申請WO2017084494A中提供了一種EZH2抑制劑，結構如下所示：
Figure 108135207-A0101-12-0003-5
Lu Gan等的綜述中提到了EZH2在腫瘤免疫中的新興作用(Biomarker Research，December 2018,6：10)。
Russell W Jenkins等藉由對新出現的臨床和臨床前數據，確定先天和獲得性免疫檢查點抑制的新機制(British Journal of Cancer volume 118,pages 9-16(2018))。
DanielZingg等發現誘導組蛋白甲基轉移酶EZH2控制幾種腫瘤細胞的內在和外在抗性機制，值得注意的是，T細胞浸潤選擇性地與人皮膚黑色素瘤中的高EZH2-PRC2複合物活性相關。在小鼠抗CTLA-4或IL-2免疫治療期間，腫瘤內腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的產生和T細胞的積累導致黑色素瘤細胞中EZH2表達增加，從而沉默其自身的免疫原性和抗原呈遞。EZH2失活逆轉了這種抗性並與抗CTLA-4和IL-2免疫療法協同抑制黑色素瘤的生長。這些抗腫瘤作用依賴於腫瘤內積聚干擾素-γ(IFN- γ)產生PD-1low CD8+ T細胞和PD-L1下調黑色素瘤細胞。因此，EZH2在T細胞靶向免疫療法期間用作控制黑色素瘤逃逸的分子開關(Cells Reports,Volume 20,Issue 4,25 July 2017,Pages 854-867)。
本公開提供一種EZH2抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開中EZH2抑制劑可以是多肽，包括但不限於肽或抗體，EZH2抑制劑也可以是小分子，具體選自CPI-0209、CPI-1205、GSK126、瓦美托司他(valemetostat)、塔美托司他(tazemetostat)、PF-06821497、DS-3201 GSK-2816126、3-去氮腺嘌呤(deazaneplanocin)A、HKMT-I-005、KM-301或式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽，較佳式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽，
Figure 108135207-A0101-12-0004-6
本公開中所述的免疫檢查點抑制劑可選自程序性死亡-1(PD-1)受體抑制劑、程序性死亡配體-1(PD-L1)抑制劑或細胞毒性-T-淋巴細胞相關蛋白-4(CTLA-4)抑制劑。
在一些實施方案中，本公開中所述的PD-1受體抑制劑為可特異性的結合PD-1並抑制PD-1活性的抗體或者其抗原結合片段；該PD-L1抑制劑為可特異性地結合PD-L1並抑制PD-L1活性的抗體或其抗原結合片 段；該CTLA-4抑制劑為可特異性的結合CTLA-4並抑制CTLA-4活性的抗體或其抗原結合片段。
本公開中所述的可特異性的結合PD-1並抑制PD-1活性的抗體或者其抗原結合片段即為抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
本公開中所述的可特異性地結合PD-L1並抑制PD-L1活性的抗體或其抗原結合片段即為抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。
本公開中所述的可特異性的結合CTLA-4並抑制CTLA-4活性的抗體或其抗原結合片段即抗CTLA-4抗體其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本公開中提供的抗PD-1抗體可選自信迪利單抗(sintilimab)、塞米利單抗(cemiplimab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、納武單抗(nivolumab)、JS-001、AK-103、多塔利單抗(dostarlimab)、PD1-PIK、GLS-010、杰諾利珠單抗(genolimzumab)、BI-754091、斯帕塔利珠單抗(spartalizumab)、MGA-012、PF-06801591、XmAb-20717、CS-1003、Sym-021、AGEN-2034、MEDI-5752、MGD-013、AK-105、AK-104、BCD-100、PF-06753512、HLX-10、AMP-224、LZM-009。
在一些實施方案中，本公開中提供的抗PD-L1抗體可選自阿維魯單抗(avelumab)、阿特利珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、CS-1001、M-7824、KL-A167、CX-072、、BGB-A333、GNS-1480、CA-170、BMS-936559，較佳阿維魯單抗(avelumab)、阿特利珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)。
在一些實施方案中，本公開中提供的抗CTLA-4抗體選自伊匹木單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、AGEN-1884、CS-1002、XmAb-20717、REGN-4659、BCD-145、MEDI-5752、AK-104、MK-1308、BMS-986249、BMS-986218、PF-06753512，較佳伊匹木單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)。
在一些實施方案中，本公開所述的抗PD-1抗體的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，該抗PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
Figure 108135207-A0101-12-0006-7
較佳的，該PD-1抗體為人源化抗體或其片段。
在可選實施方案中，本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自由Fab，Fab’-SH，Fv，scFv，和(Fab’)2片段組成的組的抗體片段。
免疫球蛋白可以來源於任何通常已知的同種型，包括但不限於IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亞類也是本領域技術人員眾所周知的，包括但不限於IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同種型”是指由重鏈恆定區基因編碼的Ab種類或亞類(例如，IgM或IgG1)。在一些可選實施方案中，本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的重鏈恆定區，較佳包含IgG1或IgG4同種型的重鏈恆定區。
在另一些可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含κ或λ的輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。
進一步地，較佳人源化抗體輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體，該變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；該人源化抗體重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。
前述的人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：
重鏈可變區
Figure 108135207-A0101-12-0007-8
SEQID NO：9
輕鏈可變區
Figure 108135207-A0101-12-0008-9
SEQID NO：10
較佳的，所述人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；該變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；該人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。
在另一實施方案中，所述人源化抗體的輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
該人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：
重鏈
Figure 108135207-A0101-12-0008-10
SEQID NO：7
輕鏈
Figure 108135207-A0101-12-0009-11
SEQID NO：8
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：11-13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：14-16所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；具體如下：
HCDR1選自：SYWMH SEQ ID NO：11
HCDR2選自：RIGPNSGFTSYNEKFKN SEQ ID NO：12
HCDR3選自：GGSSYDYFDY SEQ ID NO：13
LCDR1選自：RASESVSIHGTHLMH SEQ ID NO：14
LCDR2選自：AASNLES SEQ ID NO：15
LCDR3選自：QQSFEDPLT SEQ ID NO：16；
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列：SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：16具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的輕鏈可變區CDR序列，和胺基酸序列：SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的重鏈可變區CDR序列。
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段可選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，人抗體，較佳人源化抗體。
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列SEQ ID NO：17具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的重鏈可變區序列，和胺基酸序列SEQ ID NO：18具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的輕鏈可變區序列。
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區，較佳包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區，更佳包含引入F234A和L235A突變的IgG4重 鏈恆定區；該人源化抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的恆定區。
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列SEQ ID NO：19具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的重鏈序列，和胺基酸序列SEQ ID NO：21具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的輕鏈序列。
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈序列為SEQ ID NO：19，輕鏈序列為SEQ ID NO：21。
Figure 108135207-A0101-12-0011-12
SEQ ID NO：17
Figure 108135207-A0101-12-0011-13
SEQ ID NO：18註：序列中斜體為FR序列；下劃線為CDR序列。
重鏈序列
Figure 108135207-A0101-12-0012-14
SEQ ID NO：19
重鏈序列編碼基因序列
Figure 108135207-A0101-12-0012-15
Figure 108135207-A0101-12-0013-16
SEQ ID NO：20
輕鏈序列
Figure 108135207-A0101-12-0014-17
SEQ ID NO：21
輕鏈序列編碼基因序列：
Figure 108135207-A0101-12-0014-18
SEQ ID NO：22
本公開中提供的EZH2抑制劑與免疫檢查點抑制劑的聯合可以調節劑量方案以提供最適期望應答，例如，最大治療應答和/或最小不良作用。
在一些實施方案中，本公開中EZH2抑制劑為式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，EZH2抑制劑可以與統一劑量或基於重量的劑量一起使用。在其它實施方案中，所述EZH2抑制劑作為統一劑量施用，具體選自1-1600mg、10-800mg，例如：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1025mg、1050mg、1075mg、1100mg、1125mg、1150mg、1175mg、1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、 1500mg、1525mg、1550mg、1575mg、1600mg，較佳50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或800mg，給藥頻率為每天兩次、每天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每週一次、每二週一次、每三週一次、每四週一次，較佳每天兩次或每天一次。
在某些實施方案中，為了施用抗PD-1抗體或其抗原結合片段，所述劑量可以在以下範圍內：0.1-10.0mg/kg、0.1-5mg/kg、1-5mg/kg、2-5mg/kg，例如，具體劑量可以是0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。
在某些實施方案中，為了施用抗PD-1抗體所述劑量也可以在以下範圍內1-1000mg、80-800mg、80-700mg、80-600mg、80-500mg、80-400mg、80-300mg、100-300mg或200-300mg。具體劑量可以選自1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、 4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg，較佳80mg、100mg、160mg、200mg、240mg、300mg、320mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg，最佳200mg。
本公開中抗PD-1抗體或其抗原結合片段的一種示例性治療方案需要以每週一次、每二週一次、每三週一次、每四週一次、1個月一 次、每3-6個月或更長一次的給藥頻率施用。在較佳的實施方案中，每2週一次將抗PD-1抗體或其抗原結合片段施用。在較佳的實施方案中，每三週一次施用所述抗體。該劑量可以在治療過程中變化。
在一些實施方案中，本公開中所述的抗PD-1抗體或其抗原結合片段的劑量方案包含經由靜脈或皮下或腹腔給藥，0.3-10mg/kg、1-5mg/kg、或1-3mg/kg、或80-800mg，所述抗體在多達6週或12週的週期中每14-21天施用直到完全應答或證實進行性疾病。
在一些實施方案中，每2週以200mg施用抗-PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本公開公開的任意組合治療持續至少3週、或至少1個月、或至少3個月、或至少6個月、或9個月、或至少1年、或至少18個月、或至少24個月、或至少3年、或至少5年。
在一些實施方案中，本公開中抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為200-300mg，給藥頻率為每二週一次或每三週一次，EZH2抑制劑劑量為10-800mg，給藥頻率為每天一次或每天兩次。
在一些實施方案中，本公開中抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為200mg，給藥頻率為每二週一次或每三週一次，EZH2抑制劑劑量為10-800mg，給藥頻率為每天一次或每天兩次。
在一些實施方案中，本公開中抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為200mg，給藥頻率為每2週一次或每3週一次，EZH2抑制劑劑量為50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或800mg，給藥頻率為每天一次或每天兩次。
在一些實施方案中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段劑量選自50-3000mg，較佳180mg、225mg、600mg、750mg、1200mg、1500mg，更佳600mg、750mg，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段的給藥頻率可以是每一週一次、每二週一次、每三週一次或每四週一次。
在一些實施方案中，抗PD-L1抗體或抗原結合片段的給藥頻率為每二周給藥一次，劑量為600mg或750mg。
在一些實施方案中，抗PD-L1抗體或抗原結合片段劑量選自50-3000mg，給藥頻率可以是每二週一次、每三週一次；EZH2抑制劑劑量為10-800mg，給藥頻率為每天一次或每天兩次。
在一些實施方案中，抗PD-L1抗體或抗原結合片段劑量選自180mg、225mg、600mg、750mg、1200mg、1500mg，給藥頻率可以是每二週一次、每三週一次；EZH2抑制劑劑量為50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或800mg，給藥頻率為每天一次或每天兩次。
在一些實施方案中抗PD-L1抗體或抗原結合片段劑量選自600mg、750mg，給藥頻率是每二週一次；EZH2抑制劑劑量為50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或800mg，給藥頻率為每天兩次。
本公開中所述腫瘤是選自腎上腺皮質癌、肛門癌、肛門直腸癌、肛管癌、闌尾癌、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽道癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌、骨關節癌、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹膠質瘤、室 管膜瘤、成神經管細胞瘤、視覺通路和下丘腦神經膠質瘤、乳腺癌、支氣管腺瘤、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病白血病、慢性骨髓增生性疾病、結腸癌、結直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴腫瘤、蕈樣真菌病、席紮瑞(Sezary)綜合症、子宮內膜癌、食管癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌、胃腸道間質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞瘤、頭頸癌、肝細胞癌、霍奇金淋巴瘤、胰島細胞瘤、卡波西肉瘤、腎癌、喉癌、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、毛細胞白血病、唇和口腔腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、華得斯隆(Waldenstroem)巨球蛋白血症、黑色素瘤、間皮瘤、轉移性鱗癌、舌癌、多發性內分泌腫瘤綜合症、骨髓增生異常綜合症、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低惡性潛能腫瘤、胰腺癌、胰島細胞胰腺癌、鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、垂體瘤、漿細胞腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂和輸尿管移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤文家族肉瘤、卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、尿道癌、子宮內膜異位症、陰道癌、外陰癌或威爾姆氏腫瘤，較佳黑色素瘤或結腸癌。
在可選的實施方案中，本公開中所述的腫瘤是指對單一EZH2抑制劑或免疫檢查點抑制劑治療具有抗性的上述腫瘤，該免疫檢查點抑制劑選自上述PD-1受體抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。
本公開提供一種式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽和免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開提供一種式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽與上述抗PD-1抗體或其抗原結合片段聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開提供一種式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽和上述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開中免疫檢查點抑制劑的給藥途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊柱或其它胃腸外施用途徑，例如藉由注射或輸注。所述“胃腸外施用”是指，藉由注射進行的除了腸內和局部施用以外的施用模式，且包括但不限於，靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射和輸注、以及體內電穿孔。在某些實施方案中，該免疫檢驗點抑制劑(例如抗-PD-1抗體)藉由非胃腸外途徑施用，在某些實施方案中，口服施用。其它非胃腸外途徑包括局部、表皮或黏膜施用途徑，例如，鼻內地、陰道地、直腸地、舌下地或局部地。
可以將本公開的免疫檢查點抑制劑構成在組合物中，例如，含有抗體和藥學上可接受的載體的藥物組合物。本文中使用的“藥學上可接受的載體”包括生理學上相容的任意的和所有的溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。在一個實施方案中，用於含有抗體的組合物的載體適合靜脈、肌肉、皮下、胃腸外、腹腔、脊柱或表皮施用(例如，藉由注射或輸注)，本公開的藥物組合物可以包括一種或多種藥學上可接受的鹽、抗氧化劑、水性和非水性載體，和/或佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。
在本公開中較佳的實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射或腹腔，注射前需將抗PD-1抗體或其抗原結合片段配製成可注射的形式。本公開特別佳的實施方案中抗PD-1抗體的可注射形式是注射液或凍乾粉針，其包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段、緩衝劑、穩定劑，視需要地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最佳聚山梨酯20。最佳的抗PD-1抗體或其抗原結合片段的可注射形式包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段、醋酸鹽緩衝劑、海藻糖和聚山梨酯20。
本公開中所述EZH2抑制劑可以是鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、戊酸 鹽、谷胺酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、香草酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽或月桂基磺酸鹽等。
本公開中所述EZH2抑制劑的給藥途徑可以是與上述免疫檢查點抑制劑相同或者不同，具體包括包括口服、鼻腔、局部、靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊柱或其它胃腸外施用途徑。較佳的實施方案中所述EZH2抑制劑口服給藥，且以組成物的形式成藥，組成物的載體包括但不限於填充劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑等。
本公開提供一種治療腫瘤的方法，包括向患者施用治療有效量的上述EZH2抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
在一個較佳的方案中，本公開提供的治療腫瘤的方法中所述腫瘤是指對單一EZH2抑制劑或免疫檢查點抑制劑治療具有抗性的上述腫瘤，所述方法，包括向患者施用治療有效量的上述EZH2抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
本公開提供的方法，在一種實施方案中EZH2抑制劑和免疫檢查點抑制劑同時施用；在一種實施方案中依次施用EZH2抑制劑和免疫檢查點抑制劑；在一種實施方案中EZH2抑制劑在免疫檢查點抑制劑之前施用。
本公開提供的治療腫瘤的方法，在一種實施方案中免疫檢查點抑制劑胃腸外施用。
本公開提供的治療腫瘤的方法，在一種實施方案中口服施用EZH2抑制劑並靜脈內施用免疫檢查點抑制劑。
在某些實施方式中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射。
本公開還涉及一種包含EZH2抑制劑、免疫檢查點抑制劑，以及一種或多種藥用載體、賦形劑、稀釋劑的藥物組合物。所述藥物組合物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
如無相反解釋，本公開中術語具有如下含義：
本文中使用的術語“給藥頻率”表示在給定時間中本文公開的藥物的施用劑量的頻率。可以將給藥頻率指示為每個給定時間的劑量的數目，例如，一週一次、二週一次。
術語“統一劑量(flat dose)”的應用是指不考慮患者的重量或體表面積(BSA)施用給患者的劑量。例如，60kg人和100kg人將接受相同劑量的抗體(例如，240mg抗PD-1抗體)。
術語“基於重量的劑量”是指基於患者的重量計算出的、施用給患者的劑量。例如：10.0mg/kg是指基於給藥對象的體重，每kg給藥10.0mg。
本公開中所述的“聯合”是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的免疫檢查點抑制劑和EZH2抑制劑，其中兩種藥物都顯示藥理學作用。所述的時間期限可以是一個給藥週期內，較佳 4週內，3週內，2週內，1週內，或24小時以內。可以同時或依次給予免疫檢查點抑制劑和EZH2抑制劑。這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同給藥途徑或不同給藥途徑給予給予免疫檢查點抑制劑和EZH2抑制劑。
本公開中所述“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本公開中一個較佳的實施方案中，所述的抗PD-1人源化抗體的CDR序列選自SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6。
本公開中所述“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及與人PD-1結合的Fv片段sFv片段；包含本公開中所述抗體的選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：6中的一個或多個CDR區。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恆定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本公開中的術語“與PD-1結 合”，指能與人PD-1相互作用。本公開中的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本公開中抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
部分縮寫詞說明
腫瘤體積(TV)
腫瘤體積計算公式為TV=0.5 a * b2，a，b分別代表腫瘤的長度和寬度。
平均腫瘤體積(MTV)
相對腫瘤增殖率(T/C)
T/C(%)=(Ti-T0)/(Ci-C0)*100%；Ti和Ci分別為處理組和對照組Day i天的平均腫瘤體積；T0和C0分別為處理組和對照組Day 0天的平均腫瘤體積。
腫瘤生長抑制(TGI)
%TGI=(1-(Ti-T0)/(Ci-C0))*100%；Ti和Ci分別為處理組和對照組Day i天的平均腫瘤體積；T0和C0分別為處理組和對照組Day 0天的平均腫瘤體積。
第1圖為不同藥物聯用在CT-26 WT模型中對腫瘤生長的影響；第2圖為不同藥物聯用對CT-26 WT荷瘤小鼠體重的影響；第3圖為不同藥物聯用在B16F10模型中對腫瘤生長的影響； 第4圖為不同藥物聯用對B16F10荷瘤小鼠體重的影響。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。
實施例1 式(I)所示化合物(藥物A)及抗PD-1(藥物B)抗體對huPD-1人源化BALB/c小鼠CT-26結腸癌移植瘤生長的抑制作用評價
1.實驗材料
實驗動物：PD-1 HuGEMM小鼠，42隻，雌性，4-8週齡。使用動物來源於南京大學-南京生物醫藥研究院。
細胞：將鼠源性結腸癌細胞CT-26 WT培養於含有10%胎牛血清的RPMI1640培養基中，細胞按照常規使用含有EDTA的胰蛋白酶消化傳代，每週繼代兩次，放置於37℃、5% CO2培養箱中繼續培養。對數生長期的腫瘤細胞將用於進行體內移植瘤模型的建立。
藥物：
藥物A：依據專利申請WO2017084494A中提供方法製備；藥物B：依據專利申請WO2017054646A的方法製備，200mg，凍乾粉針；hIgG：為陰性對照，來源於上海恆瑞醫藥有限公司，用PBS稀釋。
2.實驗步驟
將PBS重新懸浮的CT-26 WT細胞以5×106個/0.1mL濃度，0.1mL/隻體積接種於PD-1 HuGEMM BALB/c小鼠的右側脅肋部皮下，共 轉接42隻小鼠。當平均腫瘤體積達到約100mm3時，挑選個體腫瘤體積適中的小鼠入組，每組7隻，分組當天開始給藥，具體給藥方案見下表1，根據體重調整給藥量(給藥體積=0.1mL/10g)，受試樣品配置見表2，使用遊標卡尺每週兩次測量腫瘤體積，稱小鼠體重，記錄數據，檢測受試化合物對人源化小鼠CT-26 WT結腸癌細胞移植瘤的生長抑制作用。
Figure 108135207-A0101-12-0028-19
Figure 108135207-A0101-12-0029-20
 D0：第一次給藥時間；P值指與hIgG+溶劑組相比；採用參數分析(parametric statistical analysis)。實驗開始時小鼠數目：n=7。
各組給藥後腫瘤體積見第1圖，小鼠體重見第2圖。
實驗結果表明藥物A單用(100mg/kg)或藥物B(3mg/kg)單用均未表現出顯著抑制huPD1小鼠CT-26 WT皮下移植瘤的生長。在給藥後第17天時腫瘤抑制率分別為30%和14.3%，p值分別為0.17和0.699。藥物A(100mg/kg)與藥物B(3mg/kg)聯合給藥表現出抑瘤作用，給藥後第17天的腫瘤抑制率為43.6%(p=0.002)。各組荷瘤小鼠均沒有出現明顯的體重下降情況，表明荷瘤小鼠對該劑量下藥物聯用的耐受性良好。
實施例2. 式(I)所示化合物(藥物A)及抗PD-1抗體(藥物B)二者合用對鼠黑色素瘤B16F10模型荷瘤小鼠皮下移植瘤的療效
1、實驗材料
hIgG：為陰性對照，來源於上海恆瑞醫藥有限公司，用PBS稀釋。
配製方法：藥物A用0.5% CMC-Na 1%吐溫80溶液配製；藥物B用5%葡萄糖溶液配製後用PBS稀釋。
實驗動物：PD-1 HuGEMM小鼠，6-7週齡，♀，購自南京銀河生物醫藥有限公司。
2、實驗步驟
B16F10鼠源黑色素瘤細胞培養於含有10%胎牛血清的RPMI1640培養基中，將PBS重新懸浮的B16F10細胞以5×105個/0.1mL濃度，0.1mL/隻體積接種於PD-1 HuGEMM C57BL/6小鼠的右後脅肋部皮下。待腫瘤長至約100mm3後，將動物隨機分組(D0)並給藥。給藥劑量和給藥方案見表3。每週測2-3次測量腫瘤體積，稱小鼠體重，記錄數據，聯用對B16F10荷瘤huPD1小鼠皮下移植瘤的療效見表4。
Figure 108135207-A0101-12-0031-21
Figure 108135207-A0101-12-0032-22
 D0：第一次給藥時間；P值指與hIgG+溶劑組相比；採用非參數分析(Nonparametric statistical analysis)。實驗開始時小鼠數目：n=5。
各組給藥後腫瘤體積見第3圖，小鼠體重見第4圖。
實驗結果表明藥物A單用(100和200mg/kg)或藥物B(10mg/kg)單用均未表現出顯著抑制huPD1小鼠B16F10皮下移植瘤的生長。藥物A(100和200mg/kg)分別與藥物B(10mg/kg)聯合給藥表現出抑瘤作用，腫瘤抑制率均大於60%，在給藥後第14天時，腫瘤抑制率分別為68%和71%，p值分別為0.056和0.032。各組荷瘤小鼠均沒有出現明顯的體重下降情況，表明荷瘤小鼠對該劑量下藥物聯用的耐受性良好。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
<120> EZH2抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
<160> 22
<170> SIPOSequenceListing 1.0
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Figure 108135207-A0101-11-0002-3

Claims (36)

  1. 一種EZH2抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該EZH2抑制劑選自CPI-0209、CPI-1205、GSK126、瓦美托司他(valemetostat)、塔美托司他(tazemetostat)、PF-06821497、DS-3201、GSK-2816126、3-去氮腺嘌呤(deazaneplanocin)A、HKMT-I-005、KM-301或式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽，
    Figure 108135207-A0101-13-0001-55
  3. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該EZH2抑制劑為式(I)所示化合物或其複合物或其可藥用鹽，
    Figure 108135207-A0101-13-0001-56
  4. 如申請專利範圍第2或3項所述的用途，其中，該免疫檢查點抑制劑選自PD-1受體抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑中的一種。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該PD-1受體抑制劑為抗PD-1抗體或者其抗原結合片段。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體選自信迪利單抗(sintilimab)、塞米利單抗(cemiplimab)、JS-001、納武單抗(nivolumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、AK-103、多塔利單抗(dostarlimab)、PD1-PIK、GLS-010、杰諾利珠單抗(genolimzumab)、BI-754091、司帕塔利珠單抗(spartalizumab)、MGA-012、PF-06801591、XmAb-20717、CS-1003、Sym-021、AGEN-2034、MEDI-5752、MGD-013、AK-105、AK-104、BCD-100、PF-06753512、HLX-10、AMP-224、LZM-009。
  7. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，該抗PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
  8. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自人源化抗體或其片段。
  9. 如申請專利範圍第7或8項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的重鏈恆定區。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含IgG1或IgG4同種型的重鏈恆定區。
  11. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體，該人源化抗體的重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體。
  12. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；該人源化抗體的重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體。
  13. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
  14. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-L1抗體選自阿維魯單抗(avelumab)、阿特利珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、CS-1001、M-7824、KL-A167、CX-072、BGB-A333、GNS-1480、CA-170、BMS-936559。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體選自阿維魯單抗(avelumab)、阿特利珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)。
  16. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：11-13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：14-16所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：17所示的重鏈可變區或其變體，和SEQ ID NO：18所示的輕鏈可變區或其變體。
  18. 如申請專利範圍第16或17項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或 其變體的重鏈恆定區；該人源化抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的恆定區。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含引入F234A和L235A突變的IgG4重鏈恆定區。
  21. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段包含如序列為SEQ ID NO：19所示重鏈，和如序列為SEQ ID NO：21所示輕鏈。
  22. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，人抗體。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或抗原結合片段選自人源化抗體。
  24. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該CTLA-4抑制劑為抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段，該抗CTLA-4抗體選自伊匹木單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、AGEN-1884、CS-1002、XmAb-20717、REGN-4659、BCD-145、MEDI-5752、AK-104、MK-1308、BMS-986249、BMS-986218、PF-06753512。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的用途，其中，該抗CTLA-4抗體選自伊匹木單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項所述的用途，其中，該腫瘤選自腎上腺皮質癌、肛門癌、肛門直腸癌、肛管癌、闌尾癌、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽道 癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌、骨關節癌、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹膠質瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、視覺通路和下丘腦神經膠質瘤、乳腺癌、支氣管腺瘤、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病白血病、慢性骨髓增生性疾病、結腸癌、結直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴腫瘤、蕈樣真菌病、席紮瑞(Sezary)綜合症、子宮內膜癌、食管癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌、胃腸道間質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞瘤、頭頸癌、肝細胞癌、霍奇金淋巴瘤、胰島細胞瘤、卡波西肉瘤、腎癌、喉癌、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、毛細胞白血病、唇和口腔腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、華得斯隆(Waldenstroem)巨球蛋白血症、黑色素瘤、間皮瘤、轉移性鱗癌、舌癌、多發性內分泌腫瘤綜合症、骨髓增生異常綜合症、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低惡性潛能腫瘤、胰腺癌、胰島細胞胰腺癌、鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、垂體瘤、漿細胞腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂和輸尿管移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤文家族肉瘤、卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、尿道癌、子宮內膜異位症、陰道癌、外陰癌或威爾姆氏腫瘤。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中，該腫瘤選自黑色素瘤或結腸癌。
  28. 如申請專利範圍第26或27項所述的用途，其中，該腫瘤對單一EZH2抑制劑或免疫檢查點抑制劑治療具有抗性，該免疫檢查點抑制劑選自PD-1受體抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。
  29. 如申請專利範圍第2至28項中任一項所述的用途，其中，該EZH2抑制劑為式(I)所示化合物。
  30. 如申請專利範圍第2至28項中任一項所述的用途，其中，該EZH2抑制劑為的劑量選自1-1600mg，給藥頻率為每天兩次、每天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每週一次、每二週一次、每三週一次、每四週一次。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的用途，其中，該EZH2抑制劑為的給藥頻率為每天一次或每天兩次。
  32. 如申請專利範圍第30或31項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量選自0.1-10.0mg/kg或1-1000mg，給藥頻率為每週一次、每二週一次、每三週一次、每四週一次、1個月一次、每3-6個月一次。
  33. 如申請專利範圍第30或31項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥頻率為每二週一次或每三週一次。
  34. 如申請專利範圍第4、14至23、26至31項中任一項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段劑量選自50-3000mg，給藥頻率為每週一次、每二週一次、每三週一次、每四週一次。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段劑量選自600mg、750mg。
  36. 如申請專利範圍第34項所述的用途，其中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段給藥頻率為每二週一次或每三週一次。
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