TW201930300A

TW201930300A - 新雜環化合物

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Publication number: TW201930300A
Application number: TW107144692A
Authority: TW
Inventors: 查爾斯貝爾; 喬治班斯; 烏威葛瑞瑟; 貝諾伊特賀恩斯伯格; 飄嫩寇捨; 伯恩德庫恩; 漢斯雷卻特; 土屋智史
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2017-12-15
Filing date: 2018-12-12
Publication date: 2019-08-01
Also published as: CN111295383A; US20230183224A1; AR113929A1; JP7403453B2; EP3724186A1; US20200308158A1; WO2019115660A1; JP2021506760A

Abstract

本發明提供具有通式(I)之新雜環化合物，

其中A、L、X、m、n、R¹ 、R² 及R³ 如本文中所描述，
其醫藥學上可接受之鹽、包括該等化合物之組合物、製造該等化合物之製程以及使用該等化合物之方法。

Description

新雜環化合物

本發明係關於適用於哺乳動物之療法或預防之有機化合物，且尤其係關於用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛或抑鬱症或其任何可能的組合的單醯甘油脂肪酶(MAGL)抑制劑。

內源性類大麻酚(EC)為藉由與類大麻酚受體(CBR)、CB1及CB2相互作用來發揮其生物學作用的信號傳導脂質。其調節多個生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生(Iannotti, F.A.等人,Progress in lipid research 2016 ,62 , 107-28.)。在大腦中，主要內源性類大麻酚(2-花生四烯酸甘油酯(2-AG))藉由二醯甘油脂肪酶(DAGL)產生且藉由單醯甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL使85%的2-AG水解；剩餘15%藉由ABHD6及ABDH12水解(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)。MAGL在整個大腦中且在大部分大腦細胞類型，包括神經元、星形膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞及微神經膠質細胞中表現(Chanda, P.K.等人,Molecular pharmacology 2010 ,78 , 996.；Viader, A.等人,Cell reports 2015 ,12 , 798.)。2-AG水解使得形成花生四烯酸(AA)、前列腺素(PG)前驅體及白三烯(LT)。AA之氧化性代謝在發炎組織中增加。涉及發炎過程之花生四烯酸氧化存在兩個主要酶路徑，產生PG之環加氧酶及產生LT之5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環加氧酶產物中，PGE2為最重要的一者。已在發炎部位，例如在患有神經退化病症的患者之腦脊髓液中偵測到此等產物，且咸信此等產物促成發炎反應及疾病進展。缺少MAGL之小鼠(Mgll-/-)在神經系統中展現顯著降低的2-AG水解酶活性及提高的2-AG水準，而含有磷酸基之其他花生四烯酸及包括安南醯胺(AEA)以及其他游離脂肪酸之中性脂物種不變。相反，AA及AA衍生之前列腺素及其他類二十烷酸，包括前列腺素E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2)及凝血脂素B2 (TXB2)之水準很大程度上降低。磷脂酶A₂ (PLA₂ )酶已被視為AA之主要來源，但cPLA₂ 缺失型小鼠大腦中之AA水準不變，從而增強了大腦中之MAGL用於大腦發炎過程之AA產生及調節的關鍵作用。

神經發炎為大腦疾病之常見病理性變化特徵，包括(但不限於)神經退化性疾病(例如，多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症及精神障礙，諸如焦慮症及偏頭痛)。在大腦中，類二十烷酸及前列腺素之產生控制神經發炎過程。促炎性試劑脂多醣(LPS)在Mgll-/-小鼠中顯著鈍化的大腦類二十烷酸中產生穩固的、時間依賴性增加。LPS治療亦誘導在Mgll-/-小鼠中預防之促炎性細胞介素，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)之普遍升高。

神經發炎之特徵在於中樞神經系統、微神經膠質細胞及星形膠質細胞之先天性免疫細胞之活化。已報導，消炎藥可在臨床前模型中抑制神經膠質細胞之活化以及包括阿茲海默氏病及多發性硬化症的疾病之進展(Lleo A.,Cell Mol Life Sci .2007 , 64, 1403.)。重要地，MAGL活性之基因及/或藥理學干擾亦阻斷大腦中之微神經膠質細胞之經LPS誘導之活化(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)。

另外，MAGL活性之基因及/或藥理學干擾經展示在包括(但不限於)阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化症的神經退化之若干動物模型中為保護性的。舉例而言，不可逆MAGL抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型(Long, J.Z.等人,Nature chemical biology 2009 , 5, 37.)。此類抑制劑之全身性注射重現大腦中之Mgll-/-小鼠表型，包括經LPS誘導之神經發炎後2-AG水準之提高、AA水準及相關類二十烷酸產生之降低以及細胞介素產生及微神經膠質細胞活化之預防(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)，其一起確認MAGL為可藥化標靶。

與MAGL活性之基因及/或藥理學干擾相關，大腦中之MAGL天然受質2-AG之內源性水準提高。已報導，2-AG展示對疼痛具有有利效果，例如在小鼠中具有鎮痛作用(Ignatowska-Jankowska B. 等人,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015 ,353 , 424.)，且對精神障礙，諸如慢性應激模型中之抑鬱症具有有利效果(Zhong P.等人,Neuropsychopharmacology 2014 ,39 , 1763.)。

此外，寡樹突神經膠質細胞(OL)、中樞神經系統之髓鞘再生細胞及其前驅體(OPC)在其膜上表現大麻素受體2 (CB2)。2-AG為CB1及CB2受體之內源性配位體。已報導，MAGL之大麻素及藥理學抑制均減弱OL及OPC之激發毒性損害易損性，且因此可為神經保護性的(Bernal-Chico, A.等人,Glia 2015 ,63 , 163.)。另外，MAGL之藥理學抑制增加小鼠大腦中之髓鞘再生OL之數目，表明MAGL抑制可促進活體內髓鞘再生OL之OPC分化 (Alpar, A.,等人,Nature communications 2014 ,5 , 4421.)。MAGL抑制亦經展示促進髓鞘再生及進展性多發性硬化症之小鼠模型之功能恢復(Feliu A. 等人,Journal of Neuroscience 2017 ,37 (35), 8385.)。

最終，近年來，代謝在癌症研究中為非常重要的，尤其脂質代謝。研究者咸信，重新開始脂肪酸合成在腫瘤發展中起重要作用。許多研究說明內源性類大麻酚具有抗致瘤作用，包括抗增殖、細胞凋亡誘導及抗轉移性效果。MAGL作為脂質代謝及內源性類大麻酚系統之重要分解酶，另外作為基因表現特徵之一部分，有助於不同態樣之致腫瘤性(Qin, H. 等人,Cell Biochem. Biophys. 2014 ,70 , 33；Nomura DK等人,Cell 2009 ,140 (1), 49-61；Nomura DK等人,Chem. Biol. 2011 ,18 (7), 846-856)。

總之，抑制MAGL之作用及/或活化為用於治療或預防神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及精神障礙之有前景的新治療策略。另外，抑制MAGL之作用及/或活化為用於提供神經保護及髓鞘再生之有前景的新治療策略。因此，存在對新MAGL抑制劑之高度未滿足的醫學需求。

在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物

其中：
A 選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、環烷基及雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基及雜環基中之每一者獨立地經R⁴ 及R⁵ 取代；
L 選自由以下組成之群：雜環基、-O-、-C(O)-、-S(O)₂ -、-CHR⁶ -、-CH₂ CH₂ -、-(CH₂ )_p -C(O)-NR⁷ -及-(CH₂ )_q -NR⁸ -C(O)-；
X 為N或C-R⁹ ，
m 、n 、p 及q 中之每一者為獨立地選自由0及1組成之群中的整數；及
R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基及雜芳基；
或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供一種製造如本文中所描述之式(I)化合物的方法，其包含以下步驟：
a) 使胺化物1 ，其中A、L、X、R¹ 、m及n如本文中所描述，

與酸2 反應，其中R² 及R³ 如本文中所描述
；或
b) 使胺化物1 ，其中A、L、X、R¹ 、m及n如本文中所描述，

與酸氯化物2a 反應，其中R² 及R³ 如本文中所描述

以形成該式(I)化合物。

在另一態樣中，提供一種製造式(I)化合物之方法，其中該等式(I)化合物為如本文中所描述之式(Ia)化合物，該方法包含在還原劑之存在下，使胺化物3 ，其中R¹ 、R² 、R³ 、m及n如本文中所定義，

與式4 化合物反應，其中A、L¹ 及R⁶ 如本文中所定義，

以形成該式(Ia)化合物。

在另一態樣中，當根據本文中所描述之方法製造時，本發明提供一種如本文中所描述之式(I)化合物。

在另一態樣中，本發明提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療學上之活性物質。

在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療學上之惰性載劑。

在另一態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶(MAGL)。

在另一態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何可能的組合。

在另一態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何可能的組合。

在另一態樣中，本發明提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶的方法中。

在另一態樣中，本發明提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何可能的組合。

在另一態樣中，本發明提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何可能的組合。

在另一態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶的藥物。

在另一態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何可能的組合的藥物。

在另一態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何可能的組合的藥物。

在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、或精神障礙或其任何可能的組合的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何可能的組合的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

定義結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文中所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與其不相容。本說明書中所揭示之所有特徵(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟可以任何組合形式組合，此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明延伸至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或延伸至如此揭示之任何方法或製程之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。

術語「烷基」係指1至12個碳原子之單價或多價(例如，單價或二價)直鏈或分支鏈飽和烴基。在一些較佳實施例中，烷基含有1至6個碳原子，例如1、2、3、4、5或6個碳原子。在其他實施例中，烷基含有1至3個碳原子，例如1、2或3個碳原子。此類基團之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、2-丙基(異丙基)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及2,2-二甲基丙基。在一尤佳實施例中，烷基為甲基。

術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之烷基。除非另外指定，否則烷氧基含有1至12個碳原子。在一些實施例中，烷氧基含有1至6個碳原子。在其他實施例中，烷氧基含有1至4個碳原子。在另其他實施例中，烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之一些非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。在一較佳實施例中，烷氧基為甲氧基、乙氧基及異丙氧基。在一尤佳實施例中，烷氧基為甲氧基。

術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。在一較佳實施例中，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。在一尤佳實施例中，「鹵素」或「鹵基」為氟(F)。

術語「鹵烷基」或「鹵烷氧基」分別係指經一或多個鹵素原子取代之視具體情況而定的烷基或烷氧基，其中烷基或烷氧基中之每一者如本文中所描述定義。在一較佳實施例中，鹵烷基或鹵烷氧基分別含有1、2或3個鹵素原子，最佳1、2或3個F原子。此類基團之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基(CF₃ )、2,2,2-三氟乙基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基及類似者。尤佳之鹵烷基為三氟甲基(CF₃ )。

術語「環烷基」及「碳環」在本文中作為同義詞使用，且係指具有3至10個環碳原子的飽和或部分不飽和單環或雙環烴基。在一些實施例中，環烷基為具有3至8個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」係指由共同具有兩個碳原子之兩個飽和碳環組成的環烷基部分，亦即，分離兩個環之橋鍵為單鍵或一個或兩個環原子之鏈，且係指螺環部分，亦即，兩個環經由一個共同的環原子連接。在一較佳實施例中，環烷基為3至6個環碳原子(例如，3、4、5或6個碳原子)之飽和單環烴基。在一較佳實施例中，術語「環烷基」係指環丙基。

術語「雜環基」及「雜環」在本文中作為同義詞使用，且係指具有3至10個環原子的飽和或部分不飽和單環或雙環環系統，其中該等環原子中之1、2或3個環原子為選自由N、O及S組成之群的雜原子，其餘環原子為碳。較佳地，該等環原子中之1、2或3個環原子為N，其餘環原子為碳。「雙環雜環基」係指由共同具有兩個環原子之兩個環的雜環部分組成，亦即，分離兩個環之橋鍵為單鍵或一個或兩個環原子之鏈，且係指螺環部分，亦即，兩個環經由一個共同的環原子連接。單環雜環基之實例包括(但不限於)：1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、噁唑啶-2-酮、噁唑啶-4-酮及噁唑啶-5-酮。

術語「芳基」係指總共具有6至14個環成員，較佳6至12個環成員，且更佳6至10個環成員的單環、雙環或三環碳環系統，且其中該系統中之至少一個環為芳族。芳基之特定但非限制性實例為苯基。

術語「雜芳基」係指總共具有5至12個環成員，較佳5至10個環成員，且更佳5至6個環成員的單價或多價單環或雙環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族，且該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。在一個實施例中，5員至10員雜芳基包含獨立地選自由O、S及N組成之群的1、2、3或4個雜原子。雜芳基環之一些非限制性實例包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基。

術語「羥基」係指-OH基團。

術語「氰基」係指-CN基團。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物學有效性及特性，不會在生物學上或其他方面不適宜的鹽。該等鹽用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及類似者。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。

術語「保護基」(PG)在合成化學中習知與其相關聯之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時間移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定而言，保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y中。

式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。

根據Cahn-Ingold-Prelog定則，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。

縮寫「MAGL」係指酶單醯甘油脂肪酶。術語「MAGL」及「單醯甘油脂肪酶」在本文中可互換地使用。

如本文中所使用之術語「治療」包括：(1)抑制病況、病症或病狀(例如，在維持其至少一個臨床或亞臨床症狀之治療的情況下，遏制、減輕或延遲疾病發展或其之復發)；及/或(2)緩解病症(亦即，使病況、病症或病狀或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退)。對所治療之患者的益處在統計學上顯著或至少可被患者或被醫師察覺。然而，應瞭解，當向患者投與藥物以治療疾病時，結果可能不總是有效治療。

如本文中所使用之術語「預防」包括：預防或延遲可能罹患或易患病況、病症或病狀但又尚未經歷或顯現病況、病症或病狀之臨床或亞臨床症狀的哺乳動物且尤其人類中發展的病況、病症或病狀之臨床症狀的出現。

如本文中所使用之術語「神經發炎」係關於神經組織(其為神經系統之兩個部分之主要組織組分)；中樞神經系統(CNS)之大腦及脊髓；及周邊神經系統(PNS)之分支周邊神經之急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化症相關聯。急性神經發炎通常緊接著在中樞神經系統損傷之後，例如作為創傷性腦損傷(TBI)之結果。

術語「創傷性腦損傷」(「TBI」，亦被稱作「顱內損傷」)係關於由外部機械力產生之大腦損傷，諸如射彈影響、衝擊波或穿透之快速加速或減速。

術語「神經退化性疾病」係關於與神經元之結構或功能之進展性缺失(包括神經元死亡)相關聯的疾病。神經退化性疾病之實例包括(但不限於)多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病及肌肉萎縮性側索硬化症。

術語「精神障礙」(亦被稱作精神疾病或精神障礙)係關於可能遭受或不佳生活作用能力的行為或精神模式。此類特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或作為單一事件發生。精神障礙之實例包括(但不限於)焦慮症及抑鬱症。

術語「疼痛」係關於與實際或潛在的組織損傷相關聯之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實例包括(但不限於)感受傷害性疼痛、慢性疼痛(包括特發性疼痛)、神經痛、幻覺痛及精神性疼痛。疼痛之特定實例為神經痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統(亦即，軀體感覺系統)之任何部分引起的損傷或疾病。在一個實施例中，「疼痛」為由切除術或開胸術產生之神經痛。

術語「神經毒性」係關於神經系統毒性。其在暴露於天然或人造有毒物質(神經毒素)時出現，以造成神經組織損傷之方式更改神經系統之正常活性。神經毒性之實例包括(但不限於)由暴露於化學療法、輻射治療、藥物療法、藥物濫用及器官移植中所使用之物質以及暴露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝品及某些天然存在之物質產生的神經毒性。

如本文中所使用，術語「哺乳動物」包括人類及非人類，且包括(但不限於)人類、非人類靈長類、犬科、貓科、鼠科、牛科、馬科及豬科動物。在一尤佳實施例中，術語「哺乳動物」係指人類。

本發明之化合物在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物

其中：
A 選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、環烷基及雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基及雜環基中之每一者獨立地經R⁴ 及R⁵ 取代；
L 選自由以下組成之群：雜環基、-O-、-C(O)-、-S(O)₂ -、-CHR⁶ -、-CH₂ CH₂ -、-(CH₂ )_p -C(O)-NR⁷ -及-(CH₂ )_q -NR⁸ -C(O)-；
X 為N或C-R⁹ _，
m 、n 、p 及q 中之每一者為獨立地選自由0及1組成之群中的整數；及
R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基及雜芳基；
或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及雜環基，其中該芳基、雜芳基及雜環基中之每一者經R⁴ 及R⁵ 獨立取代；
R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵烷基、烷氧基、氰基及芳基；及
R⁵ 為氫或鹵素。

在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 為經R⁴ 及R⁵ 取代之芳基；
R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵烷基、烷氧基、氰基及芳基；及
R⁵ 為氫或鹵素。

在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 為經R⁴ 及R⁵ 取代之雜芳基；及
R⁴ 及R⁵ 兩者均為氫。

在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 為經R⁴ 及R⁵ 取代之雜環基；及
R⁴ 及R⁵ 兩者均為氫。

在一較佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 為經R⁴ 及R⁵ 取代之芳基；
R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵烷基及烷氧基；及
R⁵ 為氫或鹵素。

在一尤佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 為經R⁴ 及R⁵ 取代之苯基；
R⁴ 選自由以下組成之群：氫、氟、氯、三氟甲基及甲氧基；及
R⁵ 為氫或氟。

在另一尤佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 選自由以下組成之群：苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基及2,3-二氟苯基。

在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 選自由以下組成之群：雜環基、-O-、-C(O)-、-S(O)₂ -、-CHR⁶ -、-CH₂ CH₂ -及-(CH₂ )_p -C(O)-NR⁷ -；
p 為0或1；
R⁶ 為氫或鹵素；且
R⁷ 為氫、烷基或環烷基。

在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 選自由以下組成之群雜環基、-O-、-C(O)-、-S(O)₂ -、-CHR⁶ -、-CH₂ CH₂ -及-(CH₂ )_p -C(O)-NR⁷ -；及
X 為N或C-R⁹ ，其條件為：
當L為-(CH₂ )_p -C(O)-NR⁷ -時，X為C-R⁹ 。

在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 選自由以下組成之群：雜環基、-O-、-C(O)-、-S(O)₂ -、-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -及-(CH₂ )_p -C(O)-NR⁷ -；
p 為0或1；且
R⁷ 為烷基或環烷基。

在一較佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 為-O-或-CH₂ -。

在一尤佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 為-O-。

在另一尤佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 為-CH₂ 。

在一較佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 為N或C-R⁹ ；且
R⁹ 選自由以下組成之群：氫、羥基及鹵素。

在一尤佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 為C-H。

在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m 及n 兩者均1。

在一較佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基及雜芳基。

在一尤佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為氫。

在另一尤佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為氫。

在又一尤佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為氫。

在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
A 選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及雜環基，其中該芳基、雜芳基及雜環基中之每一者獨立地經R⁴ 及R⁵ 取代；
L 選自由以下組成之群：雜環基、-O-、-C(O)-、-S(O)₂ -、-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -及-(CH₂ )_p -C(O)-NR⁷ -；
X 為N或C-R⁹ ，
m 、n 及p 中之每一者為獨立地選自由0及1組成之群中的整數；
R¹ 選自由以下組成之群：氫、烷基鹵烷基及雜芳基；
R² 及R³ 兩者均為氫；
R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵烷基、烷氧基、氰基及芳基；
R⁵ 為氫或鹵素；
R⁷ 為烷基或環烷基；及
R⁹ 選自由以下組成之群：氫、羥基及鹵素。

在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
A 為經R⁴ 及R⁵ 取代之芳基；
L 為-O-或-CH₂ -；
X 為C-H，
m 及n 兩者均為1；
R¹ 、R² 及R³ 中之每一者為氫；
R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵烷基及烷氧基；及
R⁵ 為氫或鹵素。

在一尤佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
A 為經R⁴ 及R⁵ 取代之苯基；
L 為-O-或-CH₂ -；
X 為C-H，
m 及n 兩者均為1；
R¹ 、R² 及R³ 中之每一者為氫；
R⁴ 選自由以下組成之群：氫、氟、氯、三氟甲基及甲氧基；及
R⁵ 為氫或氟。

在另一尤佳實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
A 選自由以下組成之群：苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基及2,3-二氟苯基；
L 為-O-或-CH₂ -；
X 為C-H，
m 及n 兩者均為1；及
R¹ 、R² 及R³ 中之每一者為氫。

在一個實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

其中A 、m 、n 、R¹ 、R² 及R³ 如本文中關於式(I)化合物所定義，且L 選自由以下組成之群：雜環基、-CHR⁶ _- 及-CH₂ CH₂ -，較佳選自-CHR⁶ -及-CH₂ CH₂ -，其中R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基及雜芳基，較佳選自氫及烷基，具體而言其中R⁶ 為氫。

在一較佳實施例中，式(I)化合物為如本文中所描述的式(IA)化合物，其中R¹ 選自由以下組成之群：烷基、鹵烷基及雜芳基，且L 為-CH₂ -或-CH₂ CH₂ -。

在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群：
6-(4-苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(4-苯甲基哌嗪-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(4-苯甲基-4-羥基哌啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(3,5-二氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-(苯磺醯基)哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(5S)-2-側氧基-5-苯基-1,3-噁唑啶-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(4-苯甲醯基哌啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(4-苯氧基哌啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(2,3-二氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(3-苯氧基吡咯啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(5R)-2-側氧基-5-苯基-1,3-噁唑啶-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
4-[[1-(3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-6-羰基)哌啶-4-基]甲基]苯甲腈；
6-[4-[(2-苯基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(4-氯苯基)甲基]-4-氟哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(4-苯甲基哌啶-1-羰基)-8-氟-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
N-甲基-N-[1-(3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-6-羰基)哌啶-4-基]苯甲醯胺；
6-(4-苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(3-苯甲基吡咯啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
N-環丙基-N-[1-(3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-6-羰基)哌啶-4-基]-2-苯基乙醯胺；
6-[4-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-(1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[3-(三氟甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[3-(1H-吡唑-3-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；及
6-[3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮。

在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群：
6-(4-苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(3,5-二氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[4-[(2,3-二氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；及
6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮。

在一較佳實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(Ia)化合物選自由以下組成之群：
6-[4-[2-(3-氯苯基)乙基-3-(1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[3-(三氟甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[3-(1H-吡唑-3-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基甲基]哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；及
6-[3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮。

在一特定實施例中，本發明提供如本文中所描述之根據式(I)的化合物之醫藥學上可接受之鹽，特定言之鹽酸鹽。在另一特定實施例中，本發明提供如本文中所描述之根據式(I)的化合物。

製造製程本發明之式(I)化合物之製備可依序或彙集合成途徑來實行。本發明之合成展示於以下通用流程中。實行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於下列方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。

若起始材料、中間物或式(I)化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或反應的一或多個官能基，則可在施加此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當的保護基(如T.W.Greene及P.G.M.Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第5版, 2014,John Wiley & Sons, N.Y.中所描述)。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此類保護基。

若起始材料或中間物含有立體對稱中心，則式(I)化合物可作為非對映異構體或對映異構體之混合物獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如對掌性HPLC、對掌性SFC或對掌性結晶分離。外消旋化合物可例如經由非對映異構體鹽藉由光學純酸結晶或藉由對映體分離，藉由特定層析方法，使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑而分離成其對映體。

熟習此項技術者將承認，在合成式(I)化合物(只要不另外需要)時，將應用「正交保護基策略」，使得若干保護基一次裂解一個，各自不影響分子中之其他保護基。正交保護原則為此項技術中所熟知的且亦描述於文獻(例如，Barany及R. B. Merrifield,J. Am. Chem. Soc. 1977 ,99 , 7363；H. Waldmann等人,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996 ,35 , 2056)中。

熟習此項技術者將認知，反應順序可視中間物之活性及性質而變化。

更詳言之，式(I)化合物可藉由以下所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為熟習此項技術者所已知。又，對於文獻中所描述之影響所描述反應之反應條件，參見例如：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations ，第 2 版， Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 。已發現在溶劑之存在或缺失下適宜實行反應。對待使用之溶劑的性質無特定限制，只要該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少可在一定程度上溶解試劑。所描述反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對本發明不重要。適宜在-78℃至回流之間的溫度範圍內實行所描述之反應。反應所需之時間亦可使許多因素(尤其反應溫度及試劑之性質)而定廣泛地變化。然而，0.5小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間物及化合物。反應順序不限於流程中所呈現之順序，然而，視起始材料及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由更改。

以下縮寫用於本發明文本中：
AcOH = 乙酸，aq. = 含水，Boc = 第三丁氧基羰基，CAS RN = 化學摘要註冊號，CDI = 1,1'-羰基二咪唑，CHCl₃ = 氯仿，DCM = 二氯甲烷，DCE = 1,2-二氯乙烷，DCC =N,N' -二環己基碳化二亞胺，DMA =N,N -二甲基乙醯胺，DMAP = 4-二甲胺基吡啶，DMF =N,N -二甲基甲醯胺，EDCI =N -(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EtOAc = 乙酸乙酯，EtOH = 乙醇，HATU = O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽，HCl = 鹽酸，HPLC = 高效液相層析，HOBt = 1-羥基苯并-三唑，許尼希氏鹼(Huenig's base) = iPr₂ NEt =N -乙基二異丙胺，K₂ CO₃ = 碳酸鉀，MeOH = 甲醇，RT = 室溫，MeI = 碘代甲烷，MS = 質譜，NaHCO₃ = 碳酸氫鈉，Na₂ CO₃ = 碳酸鈉，Na₂ SO₄ = 硫酸鈉，sat. = 飽和，SFC = 超臨界流體層析，TBTU = O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N' -四甲基-脲四氟硼酸鹽，TEA = 三乙胺，TFA = 三氟乙酸，THF = 四氫呋喃，T₃ P = 丙基膦酸酸酐。

式(I)化合物(其中R¹ 、R² 、R³ 、X、L、A、m及n如本文中所定義)可根據流程1中所概述之通用步驟合成。

流程 1

中間物1 (可商購或藉由流程5及6或文獻中所描述之方法製備) (其中A、L、X、R¹ 、m及n如本文中所定義)與苯并噁嗪-3(4H)-酮羧酸化合物2 (其中R² 及R³ 如本文中所定義)之反應獲得式(I)化合物(步驟a，流程 1 )。此類型之醯胺偶合可藉由使用含熟知偶合試劑(諸如DCC、HATU、EDCI、HOBt、TBTU、T3P等)中之一者及鹼(如許尼希氏鹼、三乙胺或DMAP)之適合溶劑(如N,N -二甲基甲醯胺、DMA、DCM或二噁烷)較佳在0℃與室溫之間實現。

替代地，苯并噁嗪-3(4H)-酮羧酸化合物2 可藉由用例如純的或視情況溶於溶劑(諸如DCM)中之亞硫醯氯或乙二醯氯處理而轉化為其酸氯化物2a (流程1，步驟b)。酸氯化物2a 與中間物1 在適當溶劑(諸如DCM或DMF)及鹼(例如，Et₃ N、許尼希氏鹼、吡啶或DMAP)中在範圍介於0℃至溶劑之回流溫度的溫度下的反應產生式(I)化合物 (流程1，步驟c)。

在一個實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物，其中A、m、n、R¹ 、R² 及R³ 如本文中關於式(I)化合物所定義，且L選自由以下組成之群：雜環基、-CHR⁶ -及-CH₂ CH₂ -，較佳選自-CHR⁶ -及-CH₂ CH₂ -，其中R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基及雜芳基，較佳選自氫及烷基，具體而言其中R⁶ 為氫。該等式(Ia)化合物可根據流程2中所概述之通用步驟合成。

流程 2

因此，中間物1a (可商購或如文獻中所描述) (其中R¹ 、m及n如本文中所定義)與苯并噁嗪-3(4H)-酮羧酸化合物2 (其中R² 及R³ 如本文中所定義)之反應獲得中間物3 (步驟a，流程2)，其中R¹ 、R² 、R³ 、m及n如本文中所定義。隨後使用中間物3 以及醛類或酮類4 (可商購或如文獻中所描述) (其中A如本文中所定義，L¹ 為雜環基、共價鍵或亞甲基(CH₂ )，較佳共價鍵或亞甲基，且R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基及雜芳基，較佳選自氫及烷基，具體而言其中R⁶ 為氫)，在諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑的存在下且視情況在催化量之乙酸(亦即，相對於4 ，小於1莫耳當量)的存在下，在溶劑(如DCE、MeOH、EtOH、THF、DCM或其混合物)中進行還原胺化，獲得式(Ia)化合物(步驟d，流程2)。

苯并噁嗪-3(4H)-酮羧酸化合物2 可藉由流程3及4中所概述之通用合成步驟所例示的各種條件製備。

流程 3

可商購的3-胺基-4-羥基-苯甲酸5a (其中R² 及R³ 如本文中所定義)之環化可在氯乙醯基之存在下，在溶劑(如CHCl₃ 、DCM、THF或其混合物)中，較佳在THF與水之混合物中，且在較佳0℃與室溫之間的溫度範圍內實行，以獲得對應的苯并噁嗪-3(4H)-酮羧酸化合物2 (流程3，步驟a)。

流程 4

替代地，自可商購的3-胺基-4-羥基-苯甲腈5b (其中R² 及R³ 如本文中所定義)開始，與氯乙醯氯在溶劑(如CHCl₃ 、DCM或THF)中，較佳在CHCl₃ 與水之混合物中，在鹼(諸如Na₂ CO₃ 、TEA、NaHCO₃ 、K₂ CO₃ 或其混合物，較佳Na₂ CO₃ )及相轉移催化劑(諸如氯化四丁基銨、溴化四丁基銨、氯化苯甲基三乙基銨或其混合物，較佳氯化苯甲基三乙基銨)之存在下，在0℃與室溫之間的溫度範圍內進行反應，獲得對應的苯并噁嗪-3(4H)-酮甲腈化合物6 ，其中R² 及R³ 如本文中所定義(流程4，步驟a)。隨後在鹼性條件下使用氫氧化鈉溶液或在酸性條件下使用鹽酸溶液(較佳濃鹽酸水溶液(約37% wt/wt於水中))，且在70℃至100℃之間的溫度範圍內(較佳約反應混合物之沸點)進行腈水解，獲得對應的苯并噁嗪-3(4H)-酮羧酸化合物2 (流程4，步驟b)。

在一個實施例中，中間物1 為B 或C 型之中間物，其中A及n如本文中所定義。B 型之中間物可例如藉由流程5中所概述之合成步驟所例示來製備。

流程 5

C 型之中間物可例如藉由流程6中所概述之合成步驟所例示來製備。

流程 6

藉由胺基醇化合物10 或10a (其中A如本文中所定義，較佳地其中A為如本文中所定義經R⁴ 及R⁵ 取代之芳基或雜芳基，最佳為如本文中所定義經R⁴ 及R⁵ 取代之苯基)及酮11 (其中n如本文中所定義)分別在還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，較佳三乙醯氧基硼氫化鈉)之存在下且視情況在乙酸之存在下，較佳以催化量(亦即，相對於11 ，小於1莫耳當量)在溶劑(如DCE、MeOH、EtOH、THF、DCM或其混合物)中，較佳在DCE中，且在0℃與溶劑沸點之間的溫度範圍內，較佳在室溫下的反應進行還原胺化，分別獲得中間物12 或12a (流程5及6中之步驟a)。隨後使用例如CDI或三光氣，較佳CDI在溶劑(如DCM、CH₃ CN、THF、二噁烷或其混合物)中且在0℃與溶劑沸點之間的溫度範圍內，較佳在室溫下進行環化，分別得到噁唑啶酮中間物13 或13a (步驟b，流程5及6)。最後，使用酸性條件，諸如用含4M HCl之二噁烷中含TFA之DCM，較佳含4M HCl之二噁烷處理，在溶劑(如MeOH)中在大約室溫下移除Boc保護基，分別獲得對應的B 或C 型中間物(步驟c，流程5及6)。

在一個態樣中，本發明提供一種製造如本文中所描述之式(I)化合物的方法，其包含以下步驟：
a) 使胺化物1 ，其中A、L、X、R¹ 、m及n如本文中所描述，

與酸2 反應，其中R² 及R³ 如本文中所描述
；或
b) 使胺化物1 ，其中A、L、X、R¹ 、m及n如本文中所描述，

與酸氯化物2a 反應，其中R² 及R³ 如本文中所描述

以形成該式(I)化合物。

在一個實施例中，提供一種製造如本文中所描述之式(I)化合物的方法，其包含使胺化物1 ，其中A、L、X、R¹ 、m及n如本文中所描述，

與酸2 反應，其中R² 及R³ 如本文中所描述

以形成該式(I)化合物。

在一個實施例中，提供一種製造如本文中所描述之式(I)化合物的方法，其包含使胺化物1 ，其中A、L、X、R¹ 、m及n如本文中所描述，

與酸氯化物2a 反應，其中R² 及R³ 如本文中所描述

以形成該式(I)化合物。

在另一態樣中，提供一種製造式(I)化合物之方法，其中該等式(I)化合物為如本文中所描述之式(Ia)化合物，該方法包含在還原劑之存在下，較佳在三乙醯氧基硼氫化鈉之存在下，使胺化物3 ，其中R¹ 、R² 、R³ 、m及n如本文中所定義，

與式4 化合物反應，其中A、L¹ 及R⁶ 如本文中所定義，

以形成該等式(Ia)化合物。

在一個態樣中，當根據本文中所描述之方法中之任一者製造時，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物。

MAGL抑制活性本發明之化合物為MAGL抑制劑。因此，在一個態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於抑制哺乳動物之MAGL。

在另一態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制哺乳動物之MAGL的方法中。

在另一態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於抑制哺乳動物之MAGL的藥物。

在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制哺乳動物之MAGL的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文中所描述之式(I)化合物。

藉由水解在4-硝基苯基乙酸酯產生4-硝基苯酚(其在405至412 nm處吸收)之後量測MAGL之酶活性來分析化合物之MAGL抑制活性(G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert,Chem. Bio. Chem. 2008 ,9 , 2704-2710)。

在384孔分析培養盤(黑色，具有透明底部，處理之未結合表面，康寧(Corning)參考號3655)中以40 µL之總體積進行分析。在100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)中，在聚丙烯培養盤中在3倍稀釋步驟中製造化合物稀釋液，以獲得在分析中範圍介於25 µM至1.7 nM之最終濃度。將1 µL化合物稀釋液(100% DMSO)添加至含19 µL MAGL (重組野生型)之分析緩衝液(50 mM TRIS (GIBCO，15567-027)、1 mM EDTA (Fluka，03690-100ml)。以2000 rpm震盪培養盤1 min (Variomag Teleshake)，且接著在RT下培育15 min。為開始反應，添加具有6% EtOH的含20 µL 4-硝基苯基乙酸酯(Sigma N-8130)之分析緩衝液。分析中之最終濃度為1 nM MAGL及300 µM 4-硝基苯基乙酸酯。在震盪(1 min，2000 rpm)及在RT下培育5 min之後，第一次量測405 nm處之吸收率(Molecular Devices，SpectraMax Paradigm)。接著在RT下培育80 min之後進行第二次量測。根據兩次量測，藉由第二次量測值減去第一次量測值來計算斜率。
表 1

在一個態樣中，本發明提供本文中所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽針對MAGL抑制具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM之IC₅₀ ，如本文中所描述之MAGL分析中所量測。

在一個實施例中，本文中所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有0.000001 µM與25 µM之間的IC₅₀ (MAGL抑制)值，特定化合物具有0.000005 µM與10 µM之間的IC₅₀ 值，其他特定化合物具有0.00005 µM與5 µM之間的IC₅₀ 值，如本文中所描述之MAGL分析中所量測。

在一個實施例中，本發明提供如本文中所描述的之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽針對MAGL具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM之IC₅₀ ，如在包含以下步驟之分析中所量測：
a) 提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽於DMSO中之溶液；
b) 提供MAGL (重組野生型)於分析緩衝液(50 mM參(羥甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸)中之溶液；
c) 將來自步驟a)之1 µL化合物溶液添加至來自步驟b)之19 µL MAGL溶液中；
d) 以2000 rpm震盪混合物1 min；
e) 在RT下培育15 min；
f) 添加20 µL 4-硝基苯基乙酸酯於分析緩衝液(50 mM參(羥甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸，6% EtOH)中之溶液；
g) 以2000 rpm震盪混合物1 min；
h) 在RT下培育5 min；
i) 第一次量測混合物在405 nm處之吸收率；
j) 在RT下培育額外80 min；
k) 第二次量測混合物在405 nm處之吸收率；
l) 根據i)量測之吸收率減去根據k)量測之吸收率且計算吸收率斜率；
其中：
i) 步驟f)後分析中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的濃度在25 µM至1.7 nM之範圍內；
ii) 步驟f)後分析中之MAGL之濃度為1 nM；
iii) 步驟f)後分析中之4-硝基苯基乙酸酯之濃度為300 µM；及
iv) 重複步驟a)至l)至少3次，每次式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的濃度不同。

使用本發明之化合物在一個態樣中，本發明提供用作治療學上之活性物質的如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎或神經退化性疾病或其任何可能的組合。

在一個實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。

在一個實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。

在一個態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何可能的組合。

在一較佳實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病或帕金森氏病或其任何可能的組合。

在一尤佳實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。

在一個態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何可能的組合。

在一個實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎或神經退化性疾病或其任何可能的組合。

在一個實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。

在一個實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。

在一個態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何可能的組合。

在一較佳實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病或帕金森氏病或其任何可能的組合。

在一尤佳實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。

在一個態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何可能的組合的藥物。

在一個實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經發炎或神經退化性疾病或其任何可能的組合的藥物。

在一個實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病的藥物。

在一個實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之癌症的藥物。

在另一態樣中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱、癌症或疼痛或其任何可能的組合的藥物。

在一較佳實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病或帕金森氏病或其任何可能的組合的藥物。

在一尤佳實施例中，本發明提供如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症的藥物。

在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何可能的組合的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文中所描述之式(I)化合物。

在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎或神經退化性疾病或其任何可能的組合的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文中所描述之式(I)化合物。

在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文中所描述之式(I)化合物。

在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症或疼痛或其任何可能的組合的方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文中所描述之式(I)化合物。

在一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病或帕金森氏病或其任何可能的組合的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文中所描述之式(I)化合物。

在一尤佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文中所描述之式(I)化合物。

醫藥組合物及投藥在一個態樣中，本發明提供包含如本文中所描述之式(I)化合物的醫藥組合物及治療學上之惰性載劑。

式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物(例如，呈醫藥製劑之形式)。醫藥製劑可內部，諸如經口(例如，以錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式)、經鼻(例如，以經鼻噴霧之形式)或經直腸(例如，以栓劑之形式)投與。然而，投藥亦可以非經腸，諸如經肌肉內或靜脈內(例如，以注射溶液之形式)實現。

式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上之惰性、無機或有機佐劑處理以用於製造錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此類佐劑。

軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。

用於製造溶液及糊漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。

注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。

此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他治療學上有價值之物質。

劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在經口投與之情況下，每日劑量為約0.1 mg至20 mg/kg體重，較佳為約0.5 mg至4 mg/kg體重(例如，約300毫克/人)，劃分成較佳1到3個個別劑量應該為適當的，該等劑量由例如相同量組成。然而，將清楚，當此展示為待指示時，可超出本文中給定之上限。

根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療或預防2型糖尿病相關之微血管併發症(諸如(但不限於)糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變及糖尿病性腎病變)、冠狀動脈疾病、肥胖症及潛在發炎性疾病、慢性發炎性及自體免疫/發炎性疾病。

實例將參考以下實例更充分地理解本發明。然而申請專利範圍不應視為限於實例之範疇。

在製備型實例作為對映異構體之混合物獲得的情況下，可藉由本文中所描述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法，諸如對掌性層析(例如，對掌性SFC)或結晶來分離純對映異構體。

若未另外說明，則在氬氣氛圍下製備所有反應物實例及中間物。

中間物A-1 3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸
向在0℃下冷卻的3-胺基-4-羥基苯甲酸(10.0 g，65.3 mmol)及碳酸鉀(10.83 g，78.36 mmol)於THF (15 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加氯乙醯氯(8.85 g，78.36 mmol)，且接著在25℃下攪拌反應混合物隔夜。使用經濃縮鹽酸淬滅反應物，直至pH為2。過濾出固體沈澱物，用水(50 mL)及MeOH (5 mL)洗滌，獲得呈淡黃色固體狀之粗標題化合物(8.6 g，65%)。MS (ESI)：m/z = 194.1 [M+H]⁺ 。

中間物A-2 8-氟-3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸
以類似於中間物A-1之方式製備標題化合物，但使用3-胺基-5-氟-4-羥基苯甲酸(CAS RN 1025127-44-9)，以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (ESI)：m/z = 212.1 [M+H]⁺ 。

中間物B-1 (5S)-5-苯基-3-(4-哌啶基)噁唑啶-2-酮

步驟 [A] 4-[[(2S)-2- 羥基 -2- 苯基 - 乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 羧酸第三丁酯
向在0℃下用冰浴冷卻之(S)-2-胺基-1-苯乙醇(CAS RN 56613-81-1，0.207 g，1.51mmol)及4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(CAS RN 79099-07-3，0.250 g，1.25 mmol)於DCE (2 mL)中之溶液中以2份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.399 g，1.88 mmol)，隨後乙酸(0.014 mL，0.251 mmol)，且在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NaHCO₃ 水溶液中，且用EtOAc萃取含水層。經合併有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發至乾燥，以獲得呈無色固體狀之粗標題化合物(0.42 g)。MS (ESI)：m/z = 321.21 [M+H]⁺ 。

步驟 [B] 4-[(5S)-2- 側氧基 -5- 苯基 - 噁唑啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸第三丁酯
向4-((2-羥基-2-苯乙基)胺基)哌啶-1-羧酸(R)-第三丁酯(0.42 g，1.31 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加CDI (0.101 g，0.624 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中濃縮混合物，用EtOAc稀釋且用水洗滌。經合併有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由矽膠急驟層析，用0至50% EtOAc-庚烷梯度溶離來純化，以獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.410 g，90%)；MS (ESI)：m/z = 291.2 [M-tBu+H]⁺ 。

步驟 [C] (5S)-5- 苯基 -3-(4- 哌啶基 ) 噁唑啶 -2- 酮
將含4M HCl之二噁烷(1.91 mL，7.62 mmol)添加至4-[(5S)-2-側氧基-5-苯基-噁唑啶-3-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.330 g，0.953 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。將混合物蒸發至乾燥，且用二異丙基醚濕磨殘餘物。過濾出固體沈澱物且在高真空下進一步乾燥，以獲得作為鹽酸之呈無色固體狀之標題化合物(0.225 g，96%)；MS (ESI)：m/z = 247.2 [M+H]⁺ 。

中間物B-2 (5R)-5-苯基-3-(4-哌啶基)噁唑啶-2-酮以類似於中間物B-1之方式製備標題化合物，但在步驟[A]中使用(R)-2-胺基-1-苯乙醇(CAS RN 2549-14-6)，以獲得呈無色固體狀之標題化合物；MS (ESI)：m/z = 247.1 [M+H]⁺ 。

實例1 6-(4-苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
在燒瓶中，將3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸(中間物A-1，0.042 g，0.217 mmol)、4-苯甲基哌啶(CAS RN 31252-42-3，0.038 mL，0.217 mmol)及HATU (0.091 g，0.239 mmol)混合於DMF (1 mL)中。接著，添加惠尼格氏鹼(0.095 mL，0.544 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應物用EtOAc稀釋，倒入水中，且用EtOAc萃取含水層。經合併有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析，用0至100% EtOAc-庚烷梯度溶離來純化，以獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.050 g，66%)；MS (ESI)：m/z = 351.2 [M+H]⁺ 。

以類似於針對實例1之製備所描述之步驟，藉由使用所指示中間物及/或市售化合物且使用所提及之純化方法(諸如製備型HPLC (Gemini NX管柱)、矽膠急驟層析或SFC)來製備表2中所列舉之以下實例。
表 2

中間物C-1 6-(3-(1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
將3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸(50 mg，259 µmol，CAS RN 134997-87-8)、2-(1H-吡唑-3-基)哌嗪(43.3 mg，285 µmol，CAS RN 111781-55-6)、HATU (118 mg，311 µmol)及TEA (78.6 mg，108 µL，777 µmol)溶解於DMF (1.23 mL)中。在RT下攪拌反應混合物48小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用MeOH溶解，接著用矽膠處理。濃縮懸浮液，且殘餘物藉由矽膠層析(12 g矽膠管柱，0-100% EtOAc/正庚烷)純化，以獲得黃色固體(83 mg，98%)；MS(ESI)：m /z = 328.3 [M+H]⁺

中間物C-2 6-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
將3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸(100 mg，518 µmol，CAS RN 134997-87-8)、2-(三氟甲基)哌嗪(87.8 mg，569 µmol，CAS RN 131922-05-9)、HATU (236 mg，621 µmol)及TEA (157 mg，216 µl，1.55 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中。在RT下攪拌反應混合物15小時。反應混合物藉由製備型HPLC純化，以獲得灰白色固體(144 mg，82.7%)；MS(ESI)：m /z = 330.2 [M+H]⁺ 。

中間物C-3 6-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
將3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸(100 mg，518 µmol，CAS RN 134997-87-8)、2-甲基哌嗪 (57 mg，569 µmol，CAS RN 109-07-9)、HATU (236 mg，621 µmol)及TEA (157 mg，216 µl，1.55 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中。在RT下攪拌反應物溶液15小時。反應混合物藉由製備型HPLC純化，以獲得黃色固體(123 mg，86.3%)；MS(ESI)：m /z = 276.2 [M+H]⁺ 。

實例34 6-[3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮
將含6-(3-甲基哌嗪-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(116 mg，421 µmol，中間物C-3)、4-(三氟甲基)苯甲醛(88 mg，67.6 µl，506 µmol，CAS RN 455-19-6)及三乙醯氧基硼氫化鈉(89.3 mg，421 µmol，CAS RN 56553-60-7)之DCM (1.7 mL)在在RT下攪拌72小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析(24 g矽膠管柱，0-10% MeOH/DCM)純化，以獲得白色固體(12 mg，6.57%)；MS(ESI)：m /z = 434.3 [M+H]⁺ 。

以類似於針對實例34之製備所描述之步驟，藉由使用所指示中間物及/或市售化合物且使用所提及之純化方法(諸如製備型HPLC (Gemini NX管柱)、矽膠急驟層析或SFC)來製備表3中所列舉之以下實例。
表 3

實例A 式(I)化合物可以自身已知之方式用作活性成分以用於製造以下組成之錠劑：
每錠
活性成分 200 mg
微晶纖維素 155 mg
玉米澱粉 25 mg
滑石 25 mg
羥丙基甲基纖維素20 mg
425 mg

實例B 式(I)化合物可以自身已知之方式用作活性成分以用於製造以下組成之膠囊：
每膠囊
活性成分 100.0 mg
玉米澱粉 20.0 mg
乳糖 95.0 mg
滑石 4.5 mg
硬脂酸鎂0.5 mg
220.0 mg

Claims

一種式(I)化合物其中：A 選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、環烷基及雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基及雜環基中之每一者獨立地經R⁴ 及R⁵ 取代；L 選自由以下組成之群：雜環基、-O-、-C(O)-、-S(O)₂ -、-CHR⁶ -、-CH₂ CH₂ -、-(CH₂ )_p -C(O)-NR⁷ -及-(CH₂ )_q -NR⁸ -C(O)-；X 為N或C-R⁹ ，m 、n 、p 及q 中之每一者為獨立地選自由0及1組成之群中的整數；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基及雜芳基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物，其中A選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及雜環基，其中該芳基、雜芳基及雜環基中之每一者獨立地經R⁴ 及R⁵ 取代；R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵烷基、烷氧基、氰基及芳基；及R⁵ 為氫或鹵素。
如請求項1之式(I)化合物，其中A 為經R⁴ 及R⁵ 取代之芳基；R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵烷基及烷氧基；及R⁵ 為氫或鹵素。
如請求項1之式(I)化合物，其中A 為經R⁴ 及R⁵ 取代之苯基；R⁴ 選自由以下組成之群：氫、氟、氯、三氟甲基及甲氧基；及R⁵ 為氫或氟。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中L 選自由以下組成之群：雜環基、-O-、-C(O)-、-S(O)₂ -、-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -及-(CH₂ )_p -C(O)-NR⁷ -；p 為0或1；及R⁷ 為烷基或環烷基。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中L 為-O-或-CH₂ -。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中X 為N或C-R⁹ ；及R⁹ 選自由以下組成之群：氫、羥基及鹵素。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中X 為C-H。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中m 及n 兩者均為1。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中R¹ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基及雜芳基。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中R¹ 為氫。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中R² 為氫。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中R³ 為氫。
如請求項1之式(I)化合物，其中：A 選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及雜環基，其中該芳基、雜芳基及雜環基中之每一者獨立地經R⁴ 及R⁵ 取代；L 選自由以下組成之群：雜環基、-O-、-C(O)-、-S(O)₂ -、-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -及-(CH₂ )_p -C(O)-NR⁷ -；X 為N或C-R⁹ ，m 、n 及p 中之每一者為獨立地選自由0及1組成之群中的整數；R¹ 選自由以下組成之群：氫、烷基鹵烷基及雜芳基；R² 及R³ 兩者均為氫；R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵烷基、烷氧基、氰基及芳基；R⁵ 為氫或鹵素；R⁷ 為烷基或環烷基；及R⁹ 選自由以下組成之群：氫、羥基及鹵素；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物，其中：A 為經R⁴ 及R⁵ 取代之芳基；L 為-O-或-CH₂ -；X 為C-H，m 及n 兩者均為1；R¹ 、R² 及R³ 中之每一者為氫；R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵烷基及烷氧基；及R⁵ 為氫或鹵素；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物，其中：A 為經R⁴ 及R⁵ 取代之苯基；L 為-O-或-CH₂ -；X 為C-H，m 及n 兩者均為1；R¹ 、R² 及R³ 中之每一者為氫；R⁴ 選自由以下組成之群：氫、氟、氯、三氟甲基及甲氧基；及R⁵ 為氫或氟；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物，其選自由以下組成之群： 6-(4-苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-(4-苯甲基哌嗪-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-(4-苯甲基-4-羥基哌啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(3,5-二氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-(苯磺醯基)哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(5S)-2-側氧基-5-苯基-1,3-噁唑啶-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-(4-苯甲醯基哌啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-(4-苯氧基哌啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(2,3-二氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-(3-苯氧基吡咯啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(5R)-2-側氧基-5-苯基-1,3-噁唑啶-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 4-[[1-(3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-6-羰基)哌啶-4-基]甲基]苯甲腈； 6-[4-[(2-苯基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(4-氯苯基)甲基]-4-氟哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-(4-苯甲基哌啶-1-羰基)-8-氟-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； N-甲基-N-[1-(3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-6-羰基)哌啶-4-基]苯甲醯胺； 6-(4-苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮； 6-[4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-(3-苯甲基吡咯啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； N-環丙基-N-[1-(3-側氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-6-羰基)哌啶-4-基]-2-苯基乙醯胺； 6-[4-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-(1H-吡唑-3-基)哌嗪哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[3-(三氟甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[3-(1H-吡唑-3-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；以及 6-[3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物，其選自由以下組成之群： 6-(4-苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(3,5-二氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮； 6-[4-[(2,3-二氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；以及 6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種製造如請求項1至18中任一項之式(I)化合物的方法，其包含以下步驟： a) 使胺化物1 ，其中A、L、X、R¹ 、m及n如請求項1至18中任一項所描述，與酸2 反應，其中R² 及R³ 如請求項1至18中任一項所描述；或 b) 使胺化物1 ，其中A、L、X、R¹ 、m及n如請求項1至18中任一項所描述，與酸氯化物2a 反應，其中R² 及R³ 如請求項1至18中任一項所描述以形成該式(I)化合物。
一種如請求項1至4及14至18中任一項之式(I)化合物，其係如請求項19之方法製造。
如請求項1至4及14至18中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有針對單醯甘油脂肪酶的IC₅₀ 低於10 µM。
如請求項1至4及14至18中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療學上之活性物質。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18、20及21中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療學之上惰性載劑。
如請求項1至4及14至18中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制哺乳動物之單醯甘油脂肪酶的方法中。
如請求項1至4及14至18中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何可能的組合。
如請求項1至4及14至18中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何可能的組合。
一種如請求項1至18、20及21中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於抑制哺乳動物之單醯甘油脂肪酶的藥物。
一種如請求項1至18、20及21中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何可能的組合的藥物。
一種如請求項1至18、20及21中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何可能的組合的藥物。