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TW201922745A - 二氫四苯那嗪的酯 - Google Patents

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TW201922745A
TW201922745A TW107139983A TW107139983A TW201922745A TW 201922745 A TW201922745 A TW 201922745A TW 107139983 A TW107139983 A TW 107139983A TW 107139983 A TW107139983 A TW 107139983A TW 201922745 A TW201922745 A TW 201922745A
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雨華 李
李成昶
黃文彥
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雨華 李
李成昶
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Abstract

本發明提供式(I)化合物，包括其立體異構體及藥學上可接受的鹽。其中R1系選自-C(=O)O-烷基、碳酸酯、-C(=O)-烷基、酯、-C(=O)N-烷基、氨基甲酸酯；其中R2系選自-CH3或-CD3。烷基酯包括飽和和不飽和的C12到C26烷基碳，烷基碳鏈可以是直鏈或支鏈、非環狀或環狀、未經取代的或經取代的結構。

Description

二氫四苯那嗪的酯
本發明涉及式(I)的化合物，包含該化合物的藥物組合物，製備該化合物的化學方法，以及其在治療多動性疾病和病症中的應用，例如通過給予有需要的溫血動物該化合物來治療遲發型運動障礙。
別名：二氫丁苯那嗪；DTBZ；DHTBZ。
別名：d6-二氫丁苯那嗪；d6-DTBZ；d6-DHTBZ。
無意識運動和重複性身體運動是長期服用多巴胺阻斷劑(例如抗精神病藥)導致的多動性運動障礙的典型症狀。多動性運動障礙的實際機制目前尚不清楚，先前的資料支持多巴胺受體(如D2)的上調和超敏的假設，導致慢性多巴胺神經傳遞的減少並引發多動性運動障礙。
多動性運動起初可以從咀嚼開始，影響正常說話、呼吸、運動障礙和協調性，在某些嚴重的情況下會導致自殘行為和無法正常生活。遲發性運動障礙(TD)是多動性運動障礙的一種，其特徵通常在於嘴部與臉部的不自主多動性運動以及肢體軀幹的舞蹈病，一般來說，TD是由長期服用抗精神藥物引起，並且在停止服藥後通常會持續存在。
囊泡單胺轉運蛋白-2(VMAT2)是一種膜蛋白，可將突觸前 的單胺如多巴胺、血清素、組織胺和去甲腎上腺素轉運至突觸小泡。3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-酮，也被稱為丁苯那嗪(TBZ,XENAZINE®)，是一種有效且可逆的VMAT2抑制劑(IC50為3.2nM,Scherman,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1983,80,584-588)，並已被用於治療多動性運動障礙，例如與亨丁頓氏病和TD相關的舞蹈病。然而，一些TBZ脫靶相關的觀察報告了副作用包括抑鬱、鎮靜、嗜睡、頭暈、失眠、靜坐不能和帕金森氏病。因此，XENAZINE®發佈了嚴格的風險評估和減輕策略(REMS)，並且需要個人化劑量、劑量調整和藥物相關副作用的管理。
TBZ是一種外消旋混合物，具有兩個手性中心，它可以迅速並廣泛地代謝為還原形式，3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇，其被稱為二氫四苯乙嗪(DHTBZ)。由於外消旋混合物的性質，DHTBZ可以呈現四種異構體：(±)-α-DHTBZ和(±)-β-DHTBZ，其中各種異構體的多寡程度在患者之間是高度變化的(Mehvar et al.,Drug Metab.and Dispos.,1987,15,250-255)，在這些異構體中，(+)-α-DHTBZ或2R,3R,11bR-DHTBZ被認為是主要的活性代謝物，具有優異的VMAT2結合能力和靶外選擇性(off-target selectivity)。另一方面，其他立體異構體呈現不同的藥理作用，例如弱至中度的VMAT2結合能力和對一些靶外受體的高親和力(Grigoriadis et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2017,361,454-461)。TBZ已被批准作為多動障礙的藥物，然而，廣泛的首過效應和脫靶現象導致TBZ代謝的複雜性，使生物利用度具有可變性，造成患者間的治療結果具有易變性，此外，短半衰期和低生物利用度導致更高的給藥頻率，需要每天三次。
由複雜的外消旋代謝物引起的TBZ脫靶效應會導致幾種嚴 重的副作用，包括自殺、抑鬱、鎮靜、嗜睡、頭暈、失眠、靜坐不能和帕金森氏病，個體的基因分型會表現出不同程度的TBZ代謝，從而產生不同濃度水準的各種代謝物，此外，由於基因分型問題，TBZ需要劑量調整。
由於與TBZ相關的嚴重副作用是與代謝的複雜性有關，所產生的異構代謝物在患者之間可能是高度易變的，一些代謝物的不良靶外選擇性已被證明是造成這些嚴重副作用的原因，因此，通過以單一立體異構體形式給予的代謝物或其衍生物，可以避免立體化學代謝物相關的問題。
美國專利8039627中記載的(S)-2-氨基-3甲基丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-基(Valbenazine,VBZ,INGREZZA®)是在單一立體異構體(+)-(α)-DHTBZ上具有纈氨酸取代基的前體藥，前體藥是一種藥理學物質(藥物)，以非活性(或顯著較低活性)的形式施用，一旦施用，前體藥會在體內代謝成具活性的母體藥物，施用單一立體異構體的前體藥的優點是可避免身體暴露于二氫丁苯那嗪(DHTBZ)的所有立體異構體代謝物。如美國專利8039627中所公開的，VBZ[(+)-(α)-DHTBZ與纈氨酸(一種氨基酸)的共軛物]顯示出與VAMT2結合的親和力，Ki為187nM，VBZ的效力低於(+)-(α)-DHTBZ，但仍然是VMAT2的強效抑制劑。
良好的穩定性、最小或沒有VMAT2結合能力，以及合適的水解速率來釋放活性藥物是開發長效持久的DHTBZ衍生物的關鍵條件。儘管一些現有技術已經演示了對含羥基的DHTBZ進行化學改性，但其酯化化合物相關產物的性質變化顯著且不可預測。舉例來說，Harriott et al.(Prog.Med.Chem.,2018,57,87-111)、Aranda et al.(Euro.J.Med.Chem.,1990,25, 369-374)，以及Kilbourn et al.(Chirality,1997,9,59-62)已經表明DHTBZ中的羥基可用于DHTBZ的不同酯化修飾。Aranda公開了DHTBZ的己酸酯(參見Aranda的第370頁，化合物No.6)，Kilbourn公開了DHTBZ的乙酸酯(參見Kilbourn的第60頁，右欄)。然而，這些類型的化合物不適合用作DHTBZ的前體藥。正如審查員在2011年4月1日對專利申請11/937,445的駁回答覆中所披露的，當在人體肝臟分析試驗進行測試時，沒有觀察到這些化合物轉化為(+)-α-DHTBZ，只有VBZ(一種纈氨酸修飾的DHTBZ)才能釋放活性(+)-α-DHTBZ。似乎用短鏈(C2和C6)酯類羧酸修飾會使活性母體藥物的釋放效率降低，由於這些先例化合物都無法產生活性代謝物，因此不能作為(+)-α-DHTBZ的替代物使用。(參見https：//portal.uspto.gov/pair/view/BrowsePdfServlet？objectId=GLZHR208PPOPPY2&lang=DINO和https：//portal.uspto.gov/pair/view/BrowsePdfServlet？objectId=GLZHR20NPPOPPY2&lang=DINO，聲明)
Aranda發表的己酸酯對VMAT2親和力(EC50)為8.1±3.3nM，而(+)-(α)-DHTBZ為6.7±1.1nM(見表1，第370頁)，這相當於己酸酯的Ki為5.7nM，而(+)-(α)-DHTBZ為4.7nM(見聲明16)，Kilbourn發表的乙酸酯Ki為16nM，而(+)-(α)-DHTBZ為5.3nM(見聲明17)，Kilbourn的乙酸酯(C2)顯示出比Aranda的己酸酯(C6)更低的親和力，即16nM對5.7nM，如此看來酯的碳鏈越長，VAMT2的抑制能力越強。己酸酯和乙酸酯都是有效的VAMT2抑制劑，具有與(+)-(α)-DHTBZ相當的效力(Ki)，因此，Kilbourn(C2)和Aranda(C6)公開的這些酯不適合作為前體藥，似乎將(+)-(α)-DHTBZ中酯 的碳鏈長度從C2增加到C6也不會導致對VMAT2的效力降低。
雖然VBZ是一種成功的口服劑型，但必須很長時間每天服用，它對VMAT2受體仍然相對有效，並不適合作為前體藥，因此，仍然需要研發更長效的劑型，可以顯著降低給藥頻率和改善依從性，還需要一種對VMAT2的效力低於VBZ的改良藥物。
本發明提供式(I)化合物，包括其立體異構體及藥學上可接受的鹽。
其中R1系選自-C(=O)O-烷基、碳酸酯、-C(=O)-羥基、酯、-C(=O)N-烷基、氨基甲酸酯；其中R2系選自-CH3或-CD3。烷基酯包括飽和或不飽和的C12到C26烷基碳，烷基碳鏈可以是直鏈、支鏈、非環鏈、環鏈或取代結構。
具體地，本發明提供了(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲基氧-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)-α-DHTBZ)和(2S,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲基氧-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)-β-DHTBZ)的共軛化合物，以及這些化合物的修飾方法、用途和其藥物組合物。
本發明式(I)化合物具有良好的化學和物理穩定性、最低或無VMAT2結合力以及可接受的酯水解率。
本發明式(I)化合物可以實現廣泛的治療應用，並且可以作為囊泡單胺轉運蛋白2(VMAT2)受體及其相關疾病的抑制劑，例如多動性運動障礙相關疾病。
本發明式(I)化合物被設計成以可控的方式傳遞活性DHTBZ，其具有較低的血漿濃度和藥物動力學(PK)曲線的變化，這可以限制脫靶效應以改善患者用藥的安全性。此外，式(I)是烷基酯化的(+)-DHTBZ((+)-α-DHTBZ)和(+)-β-DHTBZ))，其中烷基酯化包含C12到C26烷基酯。本發明提供了使(+)-DHTBZ與脂肪酸通過(+)-DHTBZ中羥基與脂肪酸部分的羧基發生共軛反應的方法。本發明式(I)化合物具有較低的水溶性(小於100mcg/mL)、合適的VMAT2抑制能力(Ki大於100nM)。本發明式(I)化合物可以施用於需要的個體，且活性DHTBZ是由在組織環境裡的共軛物水解後釋放。水解可以通過酶促或化學途徑或兩種途徑的組合進行。
本發明提供一種藥物組合物，其包含至少一種藥學上可接受的載體和治療有效量的式(I)化合物。
圖1：(+)-(α)-DHTBZ和(+)-(α)-DHTBZ棕櫚酸酯於37℃下，在有機溶劑中的顏色變化。
本發明提供式(I)化合物，包括其立體異構體及藥學上可 接受的鹽。
其中R1系選自-C(=O)O-烷基、碳酸酯、-C(=O)-烷基、酯、-C(=O)N-烷基、氨基甲酸酯；其中R2系選自-CH3或-CD3。
如本文所述，“烷基”是指含有12至26個碳原子的直鏈或支鏈、非環狀或環狀、經取代的、不飽和或飽和的脂肪烴。
如本文所述，“烷基衍生物”包括-C(=O)O-烷基、碳酸酯、-C(=O)-烷基、酯、-C(=O)N-烷基、氨基甲酸酯。
本文所用的術語“立體化學異構形式”包括式(I)化合物可能具有的所有可能的異構形式，除非另有說明或指出，化合物的化學名稱表示所有可能的立體化學異構形式的混合物，所述混合物含有基本分子結構的所有非對映異構體和對映異構體，更具體地，立體中心異構可能具有R-或S-構型。式(I)化合物的立體化學異構形式顯然是包括在本發明的範圍內。
本領域的技術人員可以使用眾所周知的方法(例如X射線衍射)，很容易地確定式(I)化合物和其製備中使用的中間體的絕對立體化學構型。
下文中的縮寫定義如下：TBZ-丁苯那嗪(Tetrabenazine)；DHTBZ-二氫丁苯那嗪(Dihydrotetrabenazine)；VBZ-纈苯那嗪(Valbenazine)。
丁苯那嗪(TBZ)是(+)-TBZ(R,R-TBZ)和(-)-TBZ(S,S-TBZ)的外消旋混合物，具有以下結構：
(+)-TBZ(3R,11bR-TBZ)(3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-酮
(-)-TBZ(3S,11bS-TBZ)(3S,11bS)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-酮
二氫丁苯那嗪(DHTBZ)具有如下結構的4種對映體：
(+)-(α)-DHTBZ(2R,3R,11bR-DHTBZ)((2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇
(+)-(β)-DHTBZ(2S,3R,11bR-DHTBZ)((2S,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇
(-)-(α)-DHTBZ(2S,3S,11bS-DHTBZ)((2S,3S,11bS)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇
(-)-(β)-DHTBZ(2R,3S,11bS-DHTBZ)((2R,3S,11bS)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇
Valbenazine(VBZ)或R,R,R-DHTBZ-Val或[(+)-(α)-DHTBZ)]-Val(VBZ)具有以下結構。
(+)-(α)-DHTBZ和(+)-(β)-DHTBZ以及他們的氘化衍生物d6-(+)-(α)-DHTBZ和d6-(+)-(β)-DHTBZ優選的在本發明中用於合成式(I)的共軛物。
上文所述的藥學上可接受的鹽包括式(I)化合物能夠形成的具有治療活性且無毒性的酸加成鹽。這些藥學上可接受的酸加成鹽可通過用適當的酸處理鹼的形式而便利地獲得，舉例來說，合適的酸包括無機酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等類似的氫鹵酸；或者有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘 酸等。
反之，所述鹽形式可通過用合適的鹼處理轉化成游離鹼形式。
在一個實施例中，本發明式(I)的化合物中R1是C12-26烷基酯、氨基甲酸酯或碳酸酯，並且R2是-CH3。
在另一個實施例中，本發明式(I)的化合物中R1是C12-26烷基酯、氨基甲酸酯或碳酸酯，R2是-CD3。
在另一個實施例中，本發明式(I)的化合物中R1衍生自月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山崳酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸以及蠟酸。
在另一個實施例中，本發明式(I)的化合物中R1是C16烷基酯或棕櫚酸酯。
在另一個實施例中，本發明式(I)的化合物中R1是C18烷基酯或硬脂酸酯。
在另一個實施例中，本發明式(I)的化合物中R1是C22烷基酯或山崳酸酯。
在另一個實施例中，本發明式(I)的化合物中R1是C18不飽和烷基酯或油酸酯。
在另一個實施例中，將式(Ia)化合物定義為式(I)化合物，其中R1代表C12-26烷基酯，R2代表-CH3，可通過已知的酯化方法，在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP) 分別作為偶聯劑和催化劑的存在下，使(+)-(α)-DHTBZ(IV)與式(IX)的脂肪酸反應獲得。式(IX)的脂肪酸中的R取代基定義為C11-25烷基。
在另一個實施例中，將式(Ib)化合物定義為式(I)化合物，其中R1代表C12-26烷基酯，R2代表-CD3，可通過已知的酯化方法，在EDC和DMAP分別作為偶聯劑和催化劑的存在下，使d6-(+)-(α)-DHTBZ(X)與式(IX)的脂肪酸反應獲得。式(IX)的脂肪酸中的R取代基定義為C11-25烷基。
此外，化合物(Ia)和(Ib)可以利用(+)-(α)-DHTBZ(IV)和d6-(+)-(α)-DHTBZ(X)在含有鹼來中和反應過程中產生酸的條件下，與式(XI)中醯基氯反應獲得。式(XI)醯氯中的R取代基定義為C11-25烷基。
一般來說，本發明中共軛物的合成通常包括以下步驟：如果還沒有以活化形式存在的話，將羧基活化。
在鹼存在的情況下，向DHTBZ中添加活性脂肪酸，反之亦然。
例如，將三乙胺(TEA)添加到無水THF或二氯甲烷(DCM)溶解的(+)-(α)-DHTBZ游離鹼溶液中，攪拌溶液，在室溫下逐滴添加脂肪酸醯氯。2-6小時後，根據脂肪酸衍生物的不同，將溶劑蒸發至乾，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯(EA)中。用NaHCO3的水溶液和鹽水溶液清洗有機相，經無水Na2SO4乾燥並蒸發至乾，得到脂肪酸-(+)-(α)-DHTBZ的共軛物。
在室溫下，將共軛物與4N HCl在二惡烷中攪拌15分鐘並將溶劑蒸發至乾，所述共軛物轉化為其鹽酸鹽。殘留物與異丙醇(IPA)一起攪拌，過濾沉澱物並乾燥，得到脂肪酸-(+)-(α)-DHTBZ共軛物的鹽酸鹽。同樣的，本申請中其他共軛物可以通過修改或不修改共軛合成步驟來製備獲得。
在另一實施例中，式(I)化合物在水溶液中的溶解度低於未共軛化合物，和(+)-(α)-DHTBZ與纈氨酸形成的共軛物，即VBZ，形成對比。氨基酸通常用於增加藥物的水溶性(參見Jornada et al.,Molecules 2016，21，42)，式(I)化合物的低溶解性利於用來開發緩釋製劑以降低給藥頻率。
在另一實施例中，式(I)化合物在有機溶液中顯示出更好 的穩定性，當溶解在藥學上可接受的有機溶劑中時，未共軛的DHTBZ將隨著時間而改變顏色，出乎意料的是，當共軛DHTBZ溶解在同一溶劑中時，可以最小化或抑制顏色變化，顏色穩定將有助於開發高品質的產品。本文所公開的溶劑包括二甲基乙醯胺(DMAc)、二甲基亞碸(DMSO)、三醋酸甘油酯(TA)、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇等。
在另一實施例中，式(I)化合物對VMAT2受體沒有或幾乎沒有抑制作用。相比之下，使用放射性配體結合法測定的式(I)化合物對VMAT2的IC50抑制濃度比未共軛的母體化合物的IC50大200倍以上。優選地，使用放射性配體結合法測定的式(I)化合物對VMAT2的IC50抑制濃度比未共軛的母體化合物的IC50大500倍以上。更優選地，使用放射性配體結合法所測定的式(I)化合物對VMAT2的IC50抑制濃度比未共軛的母體化合物的IC50大1000倍以上。
本發明的化合物顯示出可作為長效且可逆的囊泡單胺轉運蛋白2(VMAT2)抑制劑的優勢，通過將化合物給予有需要的溫血動物，可治療多動性疾病和病症，例如遲發性運動障礙。本發明的式(I)化合物可以在治療濃度範圍內穩定且持續地釋放游離VMAT2抑制劑，其具有長期穩定的PK曲線，優選的超過2周，更優選的超過1個月，這可以通過在施藥給動物後測量血漿水平來證明。
本發明提供一種藥物組合物，其包含至少一種藥物上可接受的載體和有效治療量的式(I)化合物。
為了製備本發明的藥物組合物，有效量的游離鹼或酸加成鹽 形式的特定化合物作為活性成分，與至少一種藥學上可接受的載體緊密混合，根據給藥所需的製劑形式，所述載體可以採用多種形式。這些藥物組合物適用於合適的劑量單位形式，優選地適合口服、直腸給藥、經皮給藥或腸胃外注射。
舉例來說，在製備口服劑型的組合物時，口服液體製劑如懸浮液、糖漿、酏劑和水劑的情況下，可以使用任何常用的液體藥物載體，例如水、乙二醇、油、醇等；或者在粉末、丸劑、膠囊和片劑的情況下，可以使用固體藥物載體如澱粉、糖、白陶土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於片劑和膠囊容易給藥，是最有利的口服製劑形式，在這種情況下採用固體藥物載體是顯而易見的。對於腸胃外注射藥物組合物，藥物載體主要由無菌水構成，但可包括其他成分以改善活性成分的性質，可以使用如包含生理食鹽水、葡萄糖溶液或兩者的混合物作為藥物載體來製備可注射溶液，還可以通過使用適當的液體載體、懸浮劑等製備可注射的懸浮液。在適於經皮給藥的組合物中，可選的藥物載體包含滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選地與少量合適的添加劑混合，其不會對皮膚產生顯著的有害作用，所述添加劑可以選用能將活性成分施用到皮膚和/或有助於製備所需的組合物，這些局部用組合物可以透過各種方式給藥，例如透皮貼劑、點塗劑或軟膏。
以劑量單位形式配製本發明的藥物組合物對於給藥方便性和保持劑量一致是特別有利的。本文所述的“劑量單位形式”是指適合作為單位劑量的物理上離散的單位，每個單位含有預定量的活性成分，經計算可以與所需的藥物載體一起產生所需的治療效果。這種劑量單位形式可 以是片劑(包括刻痕錠劑或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉末包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等，以及它們分離的多重體(segregated multiples)。
式(I)化合物可以配製成通過注射進行腸胃外給藥，注射用製劑可以以單位劑量形式提供，例如在玻璃藥瓶或多劑量容器中，包括添加的防腐劑，它們可以採用諸如油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液的形式，並且可以含有配製劑，例如等滲劑、懸浮劑、穩定劑和/或分散劑，或者活性成分可以以粉末形式存在，用於在使用前與合適的載體(例如滅菌無熱水)混合。
式(I)化合物也可配製成直腸用組合物，例如栓劑或含有傳統栓劑基質-可可脂和/或其他甘油酯等的保留灌腸劑。
因此，本發明提供治療與VMAT2受體相關的運動障礙的方法，例如與亨丁頓氏病相關的遲發性運動障礙和舞蹈症。該方法包含本發明式(I)化合物、VMAT2抑制劑和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，以進行口服或腸胃外給藥。
實施例 HPLC方法用於分析樣品 HPLC分析方法1
平臺：Shimadzu Nexera X2系列，配備自動進樣器、紫外檢測器(214nm和254nm)
色譜柱：GL SCIENCES InertSustain Phenyl
梯度：
流動相A-8.5mM乙酸銨溶液(pH 6.8)
流動相B-ACN+3.5% THF
0-3分鐘30% B,
3-10分鐘30%-50% B,
10-40.5分鐘50-90% B,
40.5-50分鐘90% B,
50-50.5分鐘90-30% B,
50.5-60分鐘30% B
流速：1mL/min
烘箱溫度：50℃
HPLC分析方法2
平臺：Shimadzu Nexera X2系列，配備自動進樣器、紫外檢測器(214nm和254nm)
色譜柱：GL SCIENCES InertSustain Phenyl
梯度：
流動相A-8.5mM乙酸銨溶液(pH 6.8)
流動相B-ACN+3.5% THF
0-3分鐘50%-75% B,
3-3.5分鐘75% B,
3.5-3.6分鐘75-50% B,
3.6-6分鐘50% B
流速：2mL/min
烘箱溫度：50℃
HPLC分析方法3
平臺：Shimadzu Nexera X2系列，配備自動進樣器、紫外檢測器(214nm和254nm)
色譜柱：GL SCIENCES InertSustain Phenyl
梯度：
流動相A-8.5mM乙酸銨溶液(pH 6.8)
流動相B-ACN+3.5% THF
0-2分鐘80%-95% B,
2-4分鐘95% B,
4-4.1分鐘95-80% B,
4.1-7分鐘80% B
流速：2mL/min
烘箱溫度：50℃
HPLC分析方法4
平臺：Shimadzu Nexera X2系列，配備自動進樣器、紫外檢測器(214nm和254nm)
色譜柱：GL SCIENCES InertSustain Phenyl
梯度：
流動相A-8.5mM乙酸銨溶液(pH 6.8)
流動相B-ACN+3.5% THF
0-2分鐘80%-95% B,
2-5分鐘95% B,
5-5.1分鐘95-80% B,
5.1-8分鐘80% B
流速：2mL/min
烘箱溫度：50℃
實施例1. (2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲基氧-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-基棕櫚酸酯(化合物1-1)。
將棕櫚酸(120.4mg,0.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(15.3mg,0.12mmol)溶解于無水CH2Cl2(2mL)中，並在惰性環境下將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)(110.8uL,0.62mmol)添加到先前的溶液中，在室溫下攪拌5-10分鐘。隨後在惰性環境下將溶解于無水CH2Cl2(2mL)中的(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇(100mg,0.31mmol)添加到先前的混合物中，將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。通過快速柱層析法(Rf=0.15,EA/Hex=1/5)純化得到105.9mg化合物1-1，產率61%。NMR(400MHz,CDCl3)：0.83-0.89(m,9H),0.97-1.04(m,1H),1.22-1.41(m,24H),1.44-1.49(dd,1H),1.59-1.67(m, 4H),1.93-2.07(m,2H),2.30-2.34(m,2H),2.43-2.63(m,3H),2.95-3.16(m,2H),3.18(d,1H),3.82(s,6H),4.62-4.66(m,1H),6.55(s,1H),6.60(s,1H).
ESI-MS[M+H]計算值：558.4；發現值：558.5。
實施例2. (2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲基氧-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-基山崳酸酯(化合物1-2)
將山崳酸(240.1mg,0.71mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(22.9mg,0.19mmol)溶解于無水CH2Cl2(4mL)和THF(2mL)中，並在惰性環境下將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)(166.4uL,0.94mmol)添加到先前的溶液中，在室溫下攪拌混合物5-10分鐘，隨後在惰性環境下將溶解于無水CH2Cl2(2mL)中的(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇(150mg,0.47mmol)添加到先前的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。通過快速柱層析法(Rf=0.15,EA/Hex=1/5)純化得到116mg化合物1-2，產率39%。NMR(400MHz,CDCl3)：0.84-0.90(m,9H),0.98-1.04(m,1H),1.23-1.41(m,36H),1.44-1.49(dd,1H),1.60-1.66(m,4H),1.93-2.08(m,2H),2.30-2.34(m,2H),2.44-2.63(m,3H),2.95-3.16(m,2H),3.19(d,1H),3.82(s,6H),4.61-4.66(m,1H),6.55(s,1H),6.60(s,1H)。ESI-MS[M+H]計算值：642.5；發現值：642.5.
實施例3. (2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲基氧-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-硬脂酸酯(化合物1-3)
將硬脂酸(133.4mg，0.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(7.7mg,0.06mmol)溶解于無水CH2Cl2(4mL)中，並在惰性環境下將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)(110.8ul,0.62mmol)添加到先 前的溶液中，在室溫下攪拌混合物5-10分鐘，隨後在惰性環境下將溶解于無水CH2Cl2(2mL)中的(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇(100mg,0.31mmol)添加到先前的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。通過快速柱層析法(Rf=0.15,EA/Hex=1/5)純化得到100.3mg化合物1-3，產率55%。NMR(400MHz,CDCl3)：0.83-0.90(m,9H),0.96-1.04(m,1H),1.20-1.40(m,28H),1.43-1.48(dd,1H),1.58-1.70(m,4H),1.92-2.10(m,2H),2.32-2.36(m,2H),2.49-2.63(m,3H),2.94-3.12(m,2H),3.17(d,1H),3.82(s,6H),4.61-4.67(m,1H),6.55(s,1H),6.60(s,1H)。ESI-MS[M+H]計算值：586.5；發現值：586.5.
實施例4. (2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲基氧-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-月桂酸酯(化合物1-4)
將月桂酸(141.2mg,0.71mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(22.9mg,0.19mmol)溶解于無水CH2Cl2(6mL)中，並在惰性環境下將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)(166.4ul,0.94mmol)添加到先前的溶液中，在室溫下攪拌混合物5-10分鐘，隨後在惰性環境下將溶解于無水CH2Cl2(2mL)中的(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇(150mg,0.47mmol)添加到先前的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。通過快速柱層析法(Rf=0.15,EA/Hex=1/5)純化得到113.7mg化合物1-4，產率48%。NMR(400MHz,CDCl3)：0.83-0.90(m,9H),0.98-1.04(m,1H),1.21-1.41(m,16H),1.41-1.49(dd,1H),1.59-1.66(m,4H),1.93-2.08(m,2H),2.32-2.38(m,2H),2.43-2.63(m,3H),2.95-3.12(m,2H),3.17(d,1H),3.81(s,6H),4.62-4.65(m,1H), 6.55(s,1H),6.60(s,1H)。ESI-MS[M+H]計算值：502.4；發現值：502.4.
實施例5. 各種化合物的水溶性
化合物的懸浮液(2mg/mL)於37℃在各種溶液中攪拌2-3天，溶液包括10mM pH 4.0檸檬酸鹽緩衝液、10mM pH 5.0檸檬酸鹽緩衝液、10mM pH 5.8 PBS緩衝液、10mM pH 7.4 PBS緩衝液、10mM pH 8.5硼酸鹽緩衝液、純水和血清。每天取0.5到1mL等分試樣以14000rpm離心2分鐘，此步驟無需控制溫度，將上清液用HPLC進行分析以確定溶解化合物的量。表1顯示化合物1-1、1-2和化合物IV在各種水溶液中的溶解度，在所有試驗條件下，化合物1-1和1-2的水溶性明顯低於化合物IV。
值得注意的是，化合物IV的水溶性隨pH值的增加而降低，而化合物1-1和1-2的水溶性隨pH值的增加而增加。由於VBZ是一種氨基酸修飾的共軛物，因此預期pH對其水溶性趨勢的影響與化合物IV類似。
實施例6. 化合物在藥學上可接受的有機溶劑中的溶解度
在過去，非水性溶劑如有機溶劑長期被用在注射藥物產品 中，以溶解不溶于水的藥物。在此，本發明測試了本申請化合物在各種有機溶劑中的溶解度，將化合物懸浮液加入各種藥學上可接受的有機溶劑中，包括二甲基乙醯胺(DMAc)、二甲基亞碸(DMSO)、三醋酸甘油酯(TA)，於37℃下在設計的時間間隔進行攪拌，在設計階段點取0.5mL等分試樣，以14000rpm離心2分鐘，無需溫度控制。將所得的上清液用ACN稀釋，然後通過HPLC分析以確定溶解化合物的量。表2顯示化合物1-1、化合物1-2和化合物IV溫育後在不同藥學上可接受的有機溶劑中的溶解度，其中化合物1-1在所有被測溶劑中均表現出良好的溶解度，但化合物1-2在DMSO和DMAc中的溶解度較低，分別為0.15mg/mL和8.81mg/mL。令人驚訝的是，未共軛的化合物IV在37℃溫育7天後隨時間變化顯示出顯著的顏色變化，而共軛化合物1-1和1-2沒有或只略微顯示出顏色變化(圖1)。式(I)化合物中定義的共軛顯著提高了未共軛化合物在有機溶劑中的顏色穩定性。
實施例7. 化合物在藥學上可接受的油中的溶解度
脂肪酸通常用於與藥物結合以提高藥物的親脂性來增加其 在油中的溶解性。本發明測試了化合物在各種油中的溶解度。化合物懸浮在各種藥學上可接受的油中，包括蓖麻油、芝麻油、棉籽油、花生油和大豆油，於37℃下攪拌2-3天，在設計階段點取約200至300μL的等分試樣，以14000rpm離心2分鐘，無需溫度控制。小心取出上清液並用9倍的ACN萃取，將混合物震盪混合30秒後於14000rpm離心2分鐘，無需溫度控制。取上清液(300μL)用1倍異丙醇(IPA)稀釋，然後用HPLC分析以確定化合物溶解的量，採用相同提取/稀釋步驟後不含化合物的油作為對照。如表3所示，所有化合物1-1、1-2和IV在藥學上可接受的油中顯示出良好的溶解性，共軛作用顯著提高了化合物在各種油的溶解性，較高的油溶性有利於製備長效或持續緩釋製劑以傳遞活性化合物。
實施例8. 化合物在水溶液中的水解
該方法修改自Wang et al.(J.Pharm.Sci,2016,105,773-785)。簡言之，化合物的水解於37℃在等滲PBS(pH 7.4)、10mM檸檬酸鹽緩衝液(pH 4.0)和10mM硼酸鹽緩衝液(pH 8.5)中進行。由於棕櫚酸和山崳酸的衍生物水溶性較低，將衍生物先以5mg/mL溶解在0.1% TFA的ACN中，然後 用相應的水溶液小心的將在20mL螺旋蓋玻璃瓶中0.1-0.25mL等份的儲備溶液稀釋至最終濃度為0.05mg/mL、2.5% v/v。此外，使用在PBS緩衝液中的含有0.1% TFA(1%到15%)的ACN溶液，來檢測含有0.1% TFA的ACN對於水解速率的影響。製備含0.1% TFA/水溶液的10% v/v ACN作為對照組。將小瓶保持在黑暗中並在培養箱中用磁力攪拌器攪拌，在30分鐘至48小時的時間內，將200至300μL等分試樣提取到離心管中，並在-20℃下儲存至進行HPLC分析。在先前的HPLC分析中，檢測溶液以14000rpm在室溫下離心2分鐘，每種溶液的上清液都進行HPLC分析。
實施例9. 化合物1-1的酶促水解
依照實施例8中所述的方法製備化合物溶液。簡言之，每個測試條件在1.5mL離心管中含有0.4μmole化合物，將豬肝酯酶(PLE)溶解在PBS(pH 7.4,10mM)中，且反應容物中酯酶與化合物的最終比例變化從20到1，ACN的最終比例是10%。先將PLE溶液在37℃下平衡1小時，然後加入裝有化合物1-1溶液的1.5mL離心管中，在37℃溫育80分鐘後，將等份的100μL測試溶液取出到離心管中，並以14000rpm離心2分鐘，此步驟無需溫度控制，接著小心取出上清液用於HPLC分析。如表4所示，化合物1-1可以在PLE/化合物比率為5或更高時水解，以釋放活性化合物(+)-α-DHTBZ。
實施例10. 囊泡單胺轉運蛋白同種型2(VMAT2)結合試驗
測試(+)-α-DHTBZ、化合物1-1和1-2對VMAT2的親和力，本研究中採用的方法改編自科學文獻，以最大限度地提高可靠性和可重複性(參考Nickell et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2011,336,724-733 and Teng et al.,J.Neurochem.,1998,71,258-265)，每次測定的運行皆包含參考標準(Reference standards)，以確保獲得結果的有效性。
使用MathIQTM(ID Business Solutions Ltd.,UK)通過非線性、最小二乘回歸分析確定IC50值。將觀測得的測試化合物的IC50、測定中使用的放射性配體的濃度，以及配體的Kd歷史值(在Eurofins Panlabs Inc.實驗獲得)使用Cheng和Prusoff的方程(參見Cheng等，Biochem.Pharmacol.,1973,22,3099-3108)計算Ki值。
VMAT2競爭結合檢測在Eurofins Panlabs Taiwan Ltd.(項目252020)進行，條件如下。
來源：全腦(無小腦)膜
配體：[3H]二氫丁苯那嗪，10nM
孵育條件：25℃下30分鐘
溫育緩衝液：25mM HEPES,100mM酒石酸鉀，5mM MgSO4,0.1mM EDTA,0.05mM EGTA,pH 7.4
非特異性配體：Ro4-1284,10μM
對照抑制劑：Tetrabenazine
Kd：14nM
最大結合率：1.6pmol/mg蛋白質
定量方法：閃爍計數法
在表5中，化合物IV顯示出強烈的VMAT2受體親和力，類似文獻報導的結果。令人驚訝的是，化合物1-1和化合物1-2均呈現相當弱的VMAT2親和力，具有大於10μM的Ki，這表明化合物1-1和化合物1-2作為VMAT2抑制劑的效力比(+)-α-DHTBZ低至少1000倍，對於使用化合物1-1和化合物1-2作為前體藥，這種性質是非常理想的。
從上述的實驗資料，我們發現式(I)化合物的棕櫚酸酯和山崳酸酯顯示出良好的化學和物理穩定性、極小或沒有VMAT2結合能力，以及可接受的酯水解率等前體藥所需的性質。從該資料推斷出式(I)化合物的其它種酯是合理的，其中烷基衍生物酯類似於棕櫚酸酯和山崳酸酯，包括式(I)化合物的烷基衍生物酯，其中烷基含有16個碳原子(如在棕櫚酸酯中)和22個碳原子(如在山崳酸酯中)。此外，我們認為本發明式(I) 化合物的烷基衍生物酯可顯示出所需的前體藥性質，其中烷基基於其化學結構的相似性含有12至26個碳原子。

Claims (15)

  1. 式(I)的化合物， 包括(+)-(α)-DHTBZ和(+)-(α)-DHTBZ的異構體或藥學上可接受的鹽，其中R 1是飽和或不飽和的烷基衍生物，包括12至26個碳原子的直鏈或支鏈、非環狀或環狀、未經取代的或經取代的結構，R 2是-CH 3或-CD 3。
  2. 一種藥物組合物，如申請專利範圍第1項的化合物的有效治療劑量和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
  3. 如申請專利範圍第1項的化合物，具有式(1a) 或其藥學上可接受的鹽；其中R是含有11-25個碳原子的飽和或不飽和烷基，具有直鏈、支鏈、非環狀、環狀、未取代或取代的結構。
  4. 如申請專利範圍第1項的化合物，具有式(1b) 或其藥學上可接受的鹽；其中R是含有11-25個碳原子的飽和或不飽和烷基，具有直鏈、支鏈、非環狀、環狀、未經取代或經取代的結構。
  5. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1是棕櫚酸酯。
  6. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1是硬脂酸酯。
  7. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1是山崳酸酯。
  8. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1是油酸酯。
  9. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中所述化合物使用放射性配體結合法測定所得的VMAT2抑制濃度IC 50比未共軛的母體化合物對VMAT2的IC 50大200倍以上。
  10. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中所述化合物使用放射性配體結合 法測定所得的VMAT2抑制濃度IC 50比未共軛的母體化合物對VMAT2的IC 50大500倍以上。
  11. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中所述化合物使用放射性配體結合法測定所得的VMAT2抑制濃度IC 50比未共軛的母體化合物對VMAT2的IC 50大1000倍以上。
  12. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中所述化合物在溶解於有機溶劑包括二甲基乙醯胺(DMAc)、二甲基亞碸(DMSO)或三醋酸甘油酯(TA)中時，可以防止或減少溶液變色，而未共軛的母體化合物在相同條件下顯示嚴重變色。
  13. 如申請專利範圍第1項的化合物，與未共軛的(+)-(α)-DHTBZ相比，其在水溶液中的溶解度較低。
  14. 如申請專利範圍第1項的化合物，其藥學上可接受的載體包括DMSO、NMP、DMAc、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、乙醇、三縮四乙二醇、三醋酸甘油酯和丙三醇。
  15. 如申請專利範圍第1項的化合物，其藥學上可接受的載體包括選自藥用油，包括芝麻油、菜油、玉米油、大豆油、蓖麻油、棉籽油、花生油和橄欖油。
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