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TW201835068A - 作為人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑之吡啶-3-基乙酸衍生物 - Google Patents

作為人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑之吡啶-3-基乙酸衍生物 Download PDF

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TW201835068A
TW201835068A TW107100052A TW107100052A TW201835068A TW 201835068 A TW201835068 A TW 201835068A TW 107100052 A TW107100052 A TW 107100052A TW 107100052 A TW107100052 A TW 107100052A TW 201835068 A TW201835068 A TW 201835068A
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麥可 S 保席爾
傑夫里 A 戴斯克斯
凱爾 J 伊斯曼
艾瑞克 P 吉利斯
大衛 B 弗雷尼森
克里斯堤安娜 意娃格烏
約翰 F 凱多
Ｂ 那拉辛胡路 奈度
凱爾 E 帕賽拉
凱文 M 皮斯
馬克 G 索尼爾
普拉桑瑪 希法普拉卡桑
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英商Viiv醫療保健英國(No.5)有限公司
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Abstract

本發明揭示式I化合物，包括醫藥學上可接受之鹽；包含該等化合物之醫藥組合物；製造該等化合物之方法；及其在抑制HIV整合酶及治療感染HIV或AIDS之患者中之用途。

Description

作為人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑之吡啶-3-基乙酸衍生物
本發明係關於用於治療人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之化合物、組合物及方法。更特定言之，本發明提供新穎的HIV抑制劑、含有此類化合物之醫藥組合物及使用此等化合物治療HIV感染的方法。本發明亦關於製備下文中所述化合物的方法。
人類免疫缺乏病毒(HIV)已識別為造成後天性免疫不全症候群(AIDS)之病原體，AIDS為一種特徵為破壞免疫系統且無能力擊退威脅生命之機會性感染的致命疾病。當前統計表明估計全世界3,530萬人感染該病毒(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, 2013)。除大量已感染個體以外，該病毒仍在繼續擴散。2013年之估算指出僅在該年即有接近340萬新感染。同年，存在約1,600,000例與HIV及AIDS有關之死亡。 針對HIV感染個體的當前療法係由核准之抗反轉錄病毒藥劑之組合組成。逾24種藥物當前已核准用於HIV感染，其為單一藥劑或固定的劑量組合或單一錠劑方案，後兩者含有2至4種經核准的藥劑。此等藥劑屬於多種不同類別，靶向病毒酶或病毒複製週期期間的病毒蛋白質功能。因此，藥劑分類為核苷酸逆轉錄酶抑制物(NRTIs)、非核苷酸逆轉錄酶抑制物(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)、整合酶抑制物(INIs)，或進入抑制物(一者(馬拉維若(maraviroc))靶向宿主CCR5蛋白質，而另一者(恩夫韋他(enfuvirtide))為靶向病毒gp160蛋白質之gp41區域的肽)。另外，無抗病毒活性的藥物動力學增強劑(亦即考比西他(cobicistat)，其可以商品名TYBOST™ (考比西他)錠劑購自Gilead Sciences, Inc.)最近已核准與可受益於強化之抗逆轉錄病毒藥劑(ARV)組合使用。 在組合療法廣泛可用之美國，HIV相關死亡之數目已顯著下降(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D.N. Engl. J. Med. 1998,338 , 853-860)。 不幸的是，並非所有患者均有反應且大量患者的此治療失敗。實際上，初步研究表明約30-50%患者最終因抑制組合中之至少一種藥物而失敗。在多數情況下治療失敗是由病毒耐藥性引起的。病毒抗性又由感染過程期間HIV-1之複製速率以及與病毒聚合酶有關的相對高病毒突變速率及HIV感染個體在服用其指定藥物時缺乏順適性引起。顯而易見，需要新穎抗病毒劑，其較佳具有針對已對當前批准藥物具有抗性之病毒的活性。其他重要因素包括相較於多種當前批准藥物改良之安全性及較便利之給藥方案。 已揭示抑制HIV複製之化合物。參見例如以下專利申請案：WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959、WO2015126726及WO2017025915。 在此項技術中現需要的是具有新穎性且適用於治療HIV的其他化合物。另外，此等化合物可合乎需要地提供醫藥用途上的優勢，例如在其作用機制、結合、抑制功效、標靶選擇性、溶解性、安全概況或生物可用性方面。亦需要利用此等化合物之新穎調配物及治療方法。
簡言之，在一個態樣中，本發明揭示式I化合物：及其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為氫、鹵基、氰基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、-C1 - 10 烷基-OH、HO-C1 - 10 烷基-O-、Ar1 、-N(R5 )(R6 )、-C(O)N(R7 )(R8 )或(R9 )(R10 )NC1 - 10 烷基-； 其限制條件為R1 及R4 不均為烷基； R2 為苯并間二氧雜環戊烯基、萘基、苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、四嗪基或三嗪基，且視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、胺甲醯基、羧基、鹵基、羥基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、-N(R5 )(R7 )、C1 - 10 烷基-O-、Ar4 、Ar4 -C1 - 10 烷基-O-、(R5 )(Ar4 -C1 - 10 烷基)N-、Ar4 -O-C1 - 10 烷基-或(Ar4 )(R5 )N-C1 - 10 烷基-； R3 為C1 - 10 烷基； R4 為氫、氰基、鹵基、C1 - 10 鹵烷基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 烷基-O-、C1 - 10 烯基、NH2 、羥基、-C1 - 10 烷基-OH、胺甲醯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基； R5 為氫或C1 - 10 烷基； R6 為氫、C1 - 10 烷基、C1 - 10 烷基-O-C1 - 10 烷基-、C1 - 10 烷基-O-C(O)-、C3 - 9 環烷基、(C3 - 9 環烷基)C1 - 10 烷基-、1-(C1 - 10 烷基)哌啶基-、四氫哌喃基、(四氫哌喃基)C1 - 10 烷基-、N-嗎啉基C1 - 10 烷基-、(C1 - 10 烷基)2 N-C1 - 10 烷基-、哌啶基C1 - 10 烷基-、1-(C1 - 10 烷基)哌啶基C1 - 10 烷基-、1-(C1 - 10 烷基)哌嗪基C1 - 10 烷基-、Ar2 -C1 - 10 烷基-、Ar3 、1-(C1 - 10 烷基磺醯基)哌啶基-，或 1-(C1 - 10 烷基羰基)哌啶基-； R7 為氫或C1 - 10 烷基； R8 為氫、C1 - 10 烷基、C3 - 9 環烷基、(C1 - 10 烷基)C3 - 9 環烷基-、-SO2 (C1 - 10 烷基)或-SO2 (C3 - 9 環烷基)； R9 為氫或C1 - 10 烷基； R10 為氫、C1 - 10 烷基、(四氫哌喃基)C1 - 10 烷基或C1 - 10 烷基-O-C(O)-； 或N(R7 )(R8 )結合在一起形成氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基或嗎啉基環； 或N(R9 )(R10 )結合在一起形成氮雜環丁基、氮雜環辛基、吡咯啶基、哌啶基或氮雜螺壬烷基環，且視情況經1-3個C1 - 10 烷基取代基取代； Ar1 為咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基或二氫環戊吡唑基且視情況經1-3個獨立地選自胺基、C1 - 10 烷基或C3 - 9 環烷基之取代基取代； Ar2 為咪唑基、吡唑基或吡啶基，且視情況經1-3個獨立地選自C1 - 10 烷基及鹵基取代基之取代基取代； Ar3 為苯基、吡啶基、吡唑基、噠嗪基或嘧啶基，且視情況經1-3個獨立地選自C1 - 10 烷基、鹵基、羧基及氰基之取代基取代；且 Ar4 為苯基、苯并呋喃并嘧啶基或吡啶并呋喃并嘧啶基且視情況經1-3個獨立地選自氰基、鹵基、C1 - 10 烷基及C1 - 10 烷基-O-之取代基取代； 且其中各提及之「鹵烷基」包括單鹵至全鹵之所有鹵化異構物。 本發明亦提供用於療法之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供用於治療HIV感染之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造供治療HIV感染用之藥物中之用途。 本發明亦提供包含本發明之化合物或鹽之醫藥組合物。 另外，本發明提供一種治療HIV感染之方法，其包含向患者投與本發明之化合物或鹽。 另外，本發明提供一種用於抑制HIV整合酶之方法。 亦根據本發明提供用於製造本發明之化合物及鹽之方法。
較佳地，R1 為氫、鹵基、氰基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、-C1 - 10 烷基-OH、Ar1 、-N(R5 )(R6 )或(R9 )(R10 )NC1 - 10 烷基-；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基；且其中R5 、R6 、R9 及R10 如上文所定義。更佳地，R1 為氫或(R9 )(R10 )NC1 - 10 烷基-；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基；且其中R9 及R10 如上文所定義。最佳地，R1 為氫。 較佳地，R2 為苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，且視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、胺甲醯基、羧基、鹵基、羥基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、-N(R5 )(R7 )、C1 - 10 烷基-O-、Ar4 、Ar4 -C1 - 10 烷基-O-、(R5 )(Ar4 -C1 - 10 烷基)N-、Ar4 -O-C1 - 10 烷基-或(Ar4 )(R5 )N-C1 - 10 烷基-；且其中R5 及Ar4 如上文所定義。更佳地，R2 為苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基或嘧啶基，且視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、胺甲醯基、羧基、鹵基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、-N(C1 - 10 烷基)2 、C1 - 10 烷基-O-、Ar4 、Ar4 -C1 - 10 烷基-O-、(R5 )(Ar4 -C1 - 10 烷基)N-、Ar4 -O-C1 - 10 烷基-或(Ar4 )(R5 )N-C1 - 10 烷基-；且其中R5 及Ar4 如上文所定義。最佳地，R2 為經一個C1 - 10 烷基-O-取代之吡啶基。較佳地，C1 - 10 烷基-O-為C4 烷基。 較佳地，R3 為C4 烷基。 較佳地，R4 為氫、氰基、鹵基、C1 - 10 鹵烷基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 烷基-O-、C1 - 10 烯基、羥基或-C1 - 10 烷基-OH；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基。更佳地，R4 為C1 - 10 烷基、氰基、鹵基或C1 - 10 鹵烷基；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基。最佳地，R4 為甲基且R1 為氫。 在一個實施例中，提供式IA化合物，IA 及其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為氫、鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、-C1 - 6 烷基、-OH、HO-C1 - 6 烷基-O-、Ar1 、-N(R5 )(R6 )、-C(O)N(R7 )(R8 )或(R9 )(R10 )NC1 - 6 烷基-； 其限制條件為R1 及R4 不均為烷基； R2 為苯并間二氧雜環戊烯基、萘基、苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、四嗪基或三嗪基，且視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、胺甲醯基、羧基、鹵基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、-N(C1 - 6 烷基)2 、C1 - 6 烷基-O-、Ar4 、Ar4 -C1 - 6 烷基-O-、(R5 )(Ar4 -C1 - 6 烷基)N-、Ar4 -O-C1 - 6 烷基-或(Ar4 )(R5 )N-C1 - 6 烷基-； R3 為C1 - 6 烷基； R4 為氫、氰基、鹵基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷基-O-、C1 - 6 烯基、NH2 、羥基、-C1 - 6 烷基-OH、胺甲醯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基； R5 為氫或C1 - 6 烷基； R6 為氫、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷基-O-C1 - 6 烷基-、C1 - 6 烷基-O-C(O)-、C3 - 6 環烷基、(C3 - 6 環烷基)C1 - 6 烷基-、1-(C1 - 6 烷基)哌啶基-、四氫哌喃基、(四氫哌喃基)C1 - 6 烷基-、N-嗎啉基C1 - 6 烷基-、(C1 - 6 烷基)2 N-C1 - 6 烷基-、哌啶基C1 - 6 烷基-、1-(C1 - 6 烷基)哌啶基C1 - 6 烷基-、1-(C1 - 6 烷基)哌嗪基C1 - 6 烷基-、Ar2 -C1 - 6 烷基-、Ar3 、1-(C1 - 6 烷基磺醯基)哌啶基-，或 1-(C1 - 6 烷基羰基)哌啶基-； R7 為氫或C1 - 6 烷基； R8 為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、(C1 - 6 烷基)C3 - 6 環烷基-、-SO2 (C1 - 6 烷基)或-SO2 (C3 - 6 環烷基)； R9 為氫或C1 - 6 烷基； R10 為氫、C1 - 6 烷基、(四氫哌喃基)C1 - 6 烷基-或C1 - 6 烷基-O-C(O)-； (R7 )(R8 )N結合在一起形成氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基或嗎啉基環； (R9 )(R10 )N結合在一起形成氮雜環丁基、氮雜環辛基、吡咯啶基、哌啶基或氮雜螺壬烷基環，且視情況經1-3個C1 - 6 烷基取代基取代； Ar1 為咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基或二氫環戊吡唑基且視情況經1-3個獨立地選自胺基、C1 - 6 烷基或C3 - 6 環烷基之取代基取代； Ar2 為咪唑基、吡唑基或吡啶基，且視情況經1-3個獨立地選自C1 - 6 烷基及鹵基取代基之取代基取代； Ar3 為苯基、吡啶基、吡唑基、噠嗪基或嘧啶基，且視情況經1-3個獨立地選自C1 - 6 烷基、鹵基、羧基及氰基之取代基取代；且 Ar4 為苯基、苯并呋喃并嘧啶基或吡啶并呋喃并嘧啶基且視情況經1-3個獨立地選自氰基、鹵基、C1 - 6 烷基及C1 - 6 烷基-O-之取代基取代； 且其中各提及之「鹵烷基」包括單鹵至全鹵之所有鹵化異構物。 較佳地，R1 為氫、鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、-C1 - 6 烷基-OH、Ar1 、-N(R5 )(R6 )或(R9 )(R10 )NC1 - 6 烷基-；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基；且其中R5 、R6 、R9 及R10 如關於式(IA)化合物在上文所定義。更佳地，R1 為氫或(R9 )(R10 )NC1 - 6 烷基-；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基；且其中R9 及R10 如關於式(IA)化合物在上文所定義。 較佳地，R2 為苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，且視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、胺甲醯基、羧基、鹵基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、-N(C1 - 6 烷基)2 、C1 - 6 烷基-O-、Ar4 、Ar4 -C1 - 6 烷基-O-、(R5 )(Ar4 -C1 - 6 烷基)N-、Ar4 -O-C1 - 6 烷基-或(Ar4 )(R5 )N-C1 - 6 烷基-；且其中R5 及Ar4 如關於式(IA)化合物在上文所定義。更佳地，R2 為苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基或嘧啶基，且視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、胺甲醯基、羧基、鹵基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、-N(C1 - 6 烷基)2 、C1 - 6 烷基-O-、Ar4 、Ar4 -C1 - 6 烷基-O-、(R5 )(Ar4 -C1 - 6 烷基)N-、Ar4 -O-C1 - 6 烷基-或(Ar4 )(R5 )N-C1 - 6 烷基-；且其中R5 及Ar4 如關於式(IA)化合物在上文所定義。 較佳地，R4 為氫、氰基、鹵基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷基-O-、C1 - 6 烯基、羥基或-C1 - 6 烷基-OH；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基。更佳地，R4 為C1 - 6 烷基、氰基、鹵基或C1 - 6 鹵烷基；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基。 在一個實施例中，提供式之(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸。 在一個實施例中，提供式之(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-丁氧基-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-丁氧基-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸。 在一個實施例中，提供選自由實例1-442或其醫藥學上可接受之鹽組成之群的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明包括化合物之所有醫藥學上可接受之鹽形式。醫藥學上可接受之鹽為抗衡離子不顯著促進化合物的生理學活性或毒性且因而用作藥理學等效物的鹽。此等鹽可根據常見有機技術、採用市售試劑製得。一些陰離子鹽形式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及羥萘甲酸鹽。一些陽離子鹽形式包括銨鹽、鋁鹽、苯乍生(benzathine)鹽、鉍鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、4-苯基環已胺鹽、哌嗪鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。 本發明之一些化合物以立體異構形式存在。本發明包括化合物之所有立體異構形式，包括對映異構體及非對映異構體。製得及分離立體異構體之方法為此項技術中已知的。本發明包括化合物之全部互變異構形式。本發明包括滯轉異構體及旋轉異構體。 本發明欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例且非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13 C及14 C。本發明之同位素標記化合物可一般藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記試劑代替另外使用的非標記試劑來製備。此類化合物可具有多種潛在用途，例如在測定生物活性時用作標準物及試劑。在穩定同位素之情況中，此類化合物可具有有利改良生物學、藥理學或藥物動力學特性之可能性。 在一個實施例中，提供治療或預防患有感染或處於患有感染之風險下的患者之HIV感染之方法，其包含向患者投與治療有效量之本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種其他治療劑。 在一個實施例中，提供治療或預防患有感染或處於患有感染之風險下的患者之HIV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種其他治療劑。 在一個實施例中，提供治療或預防患有感染或處於患有感染之風險下的患者之HIV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-丁氧基-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種其他治療劑。 在一個實施例中，提供用於治療HIV感染之(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供用於治療HIV感染之(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-丁氧基-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸或其醫藥學上可接受之鹽在製造供治療HIV感染用之藥物中之用途。 在一個實施例中，提供(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-丁氧基-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸或其醫藥學上可接受之鹽在製造供治療HIV感染用之藥物中之用途。 在一個實施例中，提供包含本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療劑，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。 在一個實施例中，提供包含本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療劑，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。 在一個實施例中，提供包含本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療劑之組合醫藥劑。 在上述實施例中，其他治療劑可為抗HIV劑。舉例而言，在一些實施例中，其他治療劑選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶之HIV非核苷抑制劑、逆轉錄酶之HIV核苷抑制劑、逆轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、進入抑制劑(例如CCR5抑制劑、gp41抑制劑(亦即融合抑制劑)及CD4附接抑制劑)、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、靶向HIV衣殼之化合物(「衣殼抑制劑」；例如衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物，如WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)及WO 2013/006792 (Pharma Resources)中揭示之彼等、藥物動力學增強劑及其他用於治療HIV之藥物，及其組合。 在其他實施例中，其他治療劑選自以下中之一或多者： (1)選自由以下組成之群的HIV蛋白酶抑制劑：安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫澤那韋(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147 (AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35及AG 1859； (2)選自由以下組成之群的逆轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑：卡普拉林(capravirine)、乙米韋林(emivirine)、地拉夫定(delaviridine)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(+)四環香豆素A、依曲韋林(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、利普韋侖(rilpivirene)、BILR 355 BS、VRX 840773、樂斯瑞尼(lersivirine)(UK-453061)、RDEA806、KM023及MK-1439； (3)選自由以下組成之群的逆轉錄酶之HIV核苷抑制劑：齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、地達諾新(didanosine)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、氨多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、MIV-210、.+-.-FTC、D-d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、疊氮膦、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿瑞替濱(apricitibine)(AVX754)、KP-1461、GS-9131(Gilead Sciences)及氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)(先前為HDP 99.0003)； (4)選自由以下組成之群的逆轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑：替諾福韋(tenofovir)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil fumarate)、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)(Gilead Sciences)、GS-7340 (Gilead Sciences)、GS-9148 (Gilead Sciences)、阿丹弗(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、CMX-001 (Chimerix)或CMX-157 (Chimerix)； (5)選自由以下組成之群的HIV整合酶抑制劑：薑黃素(curcumin)、薑黃素衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、泰福斯汀(tyrphostin)、泰福斯汀衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812及L-870810、雷特格韋、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、NMK-2048、BA 011、埃替格韋(elvitegravir)、都魯拉韋(dolutegravir)及GSK-744； (6)HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)，包括(但不限於)BI-224436、CX0516、CX05045、CX14442、揭示於WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)中之化合物，該等專利各自全文引用地併入本文中； (7)選自由以下組成之群的gp41抑制劑：恩夫韋地(enfuvirtide)、西夫韋他(sifuvirtide)、艾博韋他(albuvirtide)、FB006M及TRI-1144； (8) CXCR4抑制劑AMD-070； (9)進入抑制劑SP01A； (10) gp120抑制劑BMS-488043； (11) G6PD及NADH-氧化酶抑制劑免疫素； (12)選自由以下組成之群的CCR5抑制劑：阿普納維(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、森尼維若(cenicriviroc)、PRO-140、INCB115050、PF-232798 (Pfizer)及CCR5 mAb004； (13)選自由伊利祖單抗(ibalizumab)(TMB-355)及BMS-068(BMS-663068)組成之群的CD4附接抑制劑； (14)選自由考比西他(cobicistat)及SPI-452組成之群的藥物動力學增強劑；及 (15)選自由以下組成之群的用於治療HIV之其他藥物：BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457 (貝韋瑞特(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010 (伊匹單抗(ipilimumab))、PBS119、ALG 889及PA-1050040 (PA-040)， 及其組合。 除非另外規定，否則此等術語具有以下含義。 如AIDS及HIV感染領域中的從業者所理解，涉及投與式I化合物與至少一種抗HIV藥劑之「組合」、「共同投與」、「同時發生」及類似術語意謂該等組分為組合抗逆轉錄病毒療法或高度活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)之部分。 如AIDS及HIV感染領域內的從業者所理解，「治療有效」意謂向患者提供益處所需之藥劑之量。一般而言，治療目標為抑制病毒負荷、恢復及保存免疫功能、改良生活品質及減少HIV相關發病及死亡。 「患者」意謂感染HIV病毒之個體。 如AIDS及HIV感染領域內的從業者所理解地使用「治療(Treatment)」、「療法(therapy)」、「方案(regimen)」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」及相關術語。 本文未具體闡述之彼等術語應具有此項技術中通常所瞭解且接受的含義。 通常以劑量單位調配之固體組合物及每劑量提供約1至1000毫克(「mg」)活性成分之組合物為典型的。一些劑量實例為1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg及1000 mg。一般而言，其他抗逆轉錄病毒劑將以與臨床上使用之類別的試劑類似的單位範圍存在。通常，此範圍為約0.25-1000毫克/單位。 液體組合物通常在劑量單位範圍內。一般而言，液體組合物將在約1-100毫克/毫升(「mg/mL」)之單位劑量範圍內。一些劑量實例為1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL及100 mg/mL。一般而言，其他抗逆轉錄病毒劑將以與臨床上使用之類別的試劑類似的單位範圍存在。通常，此範圍為約1-100 mg/mL。 本發明涵蓋全部習知投與模式；經口及非經腸方法較佳。一般而言，給藥方案將與臨床上使用之其他抗逆轉錄病毒劑類似。通常，每日劑量將為每天每公斤體重約1-100毫克(「mg/kg」)。一般而言，經口投與需要較多化合物且非經腸投與需要較少化合物。然而，特定的給藥方案將由醫師使用合理醫學判斷決定。 合成方法 本發明化合物可藉由此項技術中已知之多種方法製備，包括以下流程及特定實施例部分中之方法。合成流程中所示的結構編號及變數編號與申請專利範圍或說明書其餘部分之結構或變數編號不同，且不應混淆。流程中之變數僅欲說明如何製備本發明之一些化合物。本發明不限於前述說明性實例且該等實例應在所有方面視為說明性及非限制性的，應參考隨附申請專利範圍而非前述實例，且因此意欲涵蓋在申請專利範圍之等效物的含義及範圍內之所有變化。 用於流程及實例中之縮寫一般遵循此項技術中所用之慣例。用於本說明書及實例中之化學縮寫定義如下：「KHMDS」對應於鉀雙(三甲基矽烷基)醯胺；「DMF」對應於N,N-二甲基甲醯胺；「HATU」對應於O -(第三氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲釒尿六氟磷酸鹽，「MeOH」對應於甲醇；「Ar」對應於芳基；「TFA」對應於三氟乙酸，「DMSO」對應於二甲亞碸；「h」對應於小時；「rt」對應於室溫或滯留時間(上下文將指示)；「min」對應於分鐘；「EtOAc」對應於乙酸乙酯；「THF」對應於四氫呋喃；「Et2 O」對應於二乙醚；「DMAP」對應於4-二甲胺基吡啶；「DCE」對應於1,2-二氯乙烷；「ACN」對應於乙腈；「DME」對應於1,2-二甲氧乙烷；「HOBt」對應於1-羥基苯并三唑水合物；且「DIEA」對應於二異丙基乙胺。 如本文中所用之某些其他縮寫定義如下：「1×」對應於一次，「2×」對應於兩次，「3×」對應於三次，「℃」對應於攝氏度，「eq」對應於當量(equivalent/equivalents)，「g」對應於公克(gram/grams)，「mg」對應於毫克(milligram/milligrams)，「L」對應於公升(liter/liters)，「mL」對應於毫升(milliliter/milliliters)，「μL」對應於微升(microliter/microliters)，「N」對應於正常，「M」對應於莫耳，「mmol」對應於毫莫耳(millimole/millimoles)，「atm」對應於大氣壓，「psi」對應於磅/平方吋，「conc.」對應於濃度，「sat」或「sat'd」對應於飽和，「MW」對應於分子量，「mp」對應於熔點，「ee」對應於對映異構體過量，「MS」或「Mass Spec」對應於質譜，「ESI」對應於電噴霧電離質譜，「HR」對應於高解析度，「HRMS」對應於高解析度質譜，「LCMS」對應於液相層析質譜，「HPLC」對應於高壓液相層析，「RP HPLC」對應於逆相HPLC，「TLC」或「tlc」對應於薄層層析，「NMR」對應於核磁共振光譜法，「1 H」對應於質子，「δ」對應於delta，「s」對應於單重峰，「d」對應於雙重峰，「t」對應於三重峰，「q」對應於四重峰，「m」對應於多重峰，「br」對應於寬峰，「Hz」對應於赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者熟悉之立體化學名稱。 一些化合物可根據流程I自經適當取代之雜環I-1 合成。化合物I-1 及I-6 可購得或藉由此項技術中熟知之反應合成。用溴處理化合物I - 1 得到二溴中間物I - 2 ，其藉由與POCl3 反應轉化為氯吡啶I - 3 。中間物I - 3 使用熟習此項技術者熟知之條件便利地轉化為酮酯I - 5 ，包括使I - 3 與格林納試劑在催化溴化銅(I)二甲基硫醚複合物存在下反應，繼之以2-氯-2-側氧基乙酸烷基酯。胺1 - 5 與中間物1 - 6 在諸如許尼希氏鹼(Hunig's base)之有機鹼存在下的偶合得到中間物I - 7 。諸如I - 8 之對掌性路易斯酸(Lewis acid)介導的酮酯I - 7 藉由兒茶酚硼烷之還原得到對掌性醇I - 9 。醇I - 9 藉由熟知條件，包括(但不限於)乙酸第三丁酯及過氯酸之三級丁基化得到中間物I - 10 。中間物I - 10 使用此項技術中熟知的條件，包括(但不限於)中間物I - 10 與R6 B(OR)2 之間的鈴木偶合(Suzuki coupling)便利地轉化為中間物I - 11 。此項技術中熟知的酸酯或酸偶合試劑為市售的或藉由熟習此項技術者熟知之反應製備。藉由使用熟習此項技術者熟知之條件水解中間物I-11 ，得到羧酸I-12 。 流程I中間物I - 10 使用此項技術中熟知的條件，包括(但不限於)中間物I - 10 與II - 1 之間的鈴木偶合便利地轉化為中間物II - 2 。II - 2 中之保護基的裂解得到酚II - 3 。酚II - 3 之烷基化係藉由使用熟習此項技術者熟知之條件，包括(但不限於)光延反應(Mitshunobu reaction)來達成，得到中間物II - 4 。中間物II - 4 藉由使用文獻中熟知之條件水解，得到羧酸II - 5 。 流程II在另一方法中，一些本發明化合物可根據流程III合成。吡啶III - 1 可使用與前述流程中所述之方法類似的方法產生。此中間物可藉由多種路徑繼續至最終產物。在一種路徑中，C2及C6烷基可經氧化以得到中間物III - 3 及/或III - 4 ，其可藉由此項技術中熟知之方法進一步轉化為最終化合物III - 9 或III - 10 。 流程III在另一方法中，一些本發明化合物可根據流程IV合成。吡啶III - 5 可藉由若干路徑轉化為最終產物。在一種路徑中，C6羥甲基經氧化以得到羧酸IV - 1 ，其在酸存在下加熱時得到C6-去甲基類似物IV - 2 。酸酯IV - 2 藉由適當芳基鹵或三氟甲磺酸芳基酯之「Pd」介導的偶合繼之以水解得到目標化合物。或者，目標化合物可藉由在根岸偶合(Negishi coupling)條件下偶合中間物IV - 2 與芳基鹵，繼之以酯水解而合成。 流程IV藉由熟習此項技術者熟知之方法，藉由矽膠管柱上之正相管柱層析使用所述適當溶劑系統純化本文所述化合物。此實驗部分中提及之製備型HPLC或製備型LC/MS純化係如下進行：使用以下行動相在Sunfire Prep C18 ODB管柱(5 μm；19或30×100 mm)或Waters Xbridge C18管柱(5 μM；19×200或30×100 mm)或Water Atlantis (5 μm；19或30 X 100 mm)或Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子上進行梯度溶離。移動相A：9:1 H2 O/乙腈與10 mM NH4 OAc及移動相B：A：9:1乙腈/H2 O與10 mM NH4 OAc；或移動相A：9:1 H2 O/乙腈與0.1% TFA及移動相B：A：9:1乙腈/H2 O與0.1% TFA；或移動相A：水/MeOH (9:1)與20 mM NH4 OAc及移動相B：95:5 MeOH/H2 O與20 mM NH4 OAc或移動相A：水/MeOH (9:1)與0.1% TFA及移動相B：95:5 MeOH/H2 O與0.1% TFA或移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨。 藉由製備型HPLC純化之化合物在甲醇(1.2 mL)或DMF中稀釋且使用Shimadzu LC-8A或LC-10A自動化製備型HPLC系統純化。 中間物1 ( S )- 異丙基 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 , 6 - 二甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸酯 係根據WO2015126726中所述之程序製備。 中間物2 ( S )- 3 - 溴 - 5 -( 1 -( 第三丁氧基 )- 2 - 異丙氧基 - 2 - 側氧基乙基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 , 6 - 二甲基吡啶 1 - 氧化物 ： 在室溫下經5 min向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(15 g，32.0 mmol)於DCM (150 mL)中之攪拌溶液中添加77% mCPBA (10.74 g，47.9 mmol)。在4 h之後，反應混合物用1 M NaOH(2×100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到(S)-3-溴-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物(15.3 g，31.5 mmol，99%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。LCMS (M+1)= 485.1及487.1。 中間物3及4 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 羥基甲基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ( 中間物 3 ) 及 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 -( 羥甲基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ( 中間物 4 ) ： 在室溫下向(S)-3-溴-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物(5.24 g，10.79 mmol)於無水DCM (50 ml)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸酐(3.05 ml，21.59 mmol)。在3 h之後，添加飽和NaHCO3 (50 mL)且劇烈攪拌10分鐘。分離溶液相且收集有機相且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc中且用50 mL的1 M HCl洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層接著用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得呈橙色油狀之粗物質。粗產物經由矽膠(120 g管柱，5-20% EtOAc:Hex)純化，得到兩種產物：2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 羥基甲基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ( 中間物 3 ) ： 隨後結晶之透明油，4.0 g (76%)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.06 (spt,J =6.3 Hz, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.02-4.12 (br. s., 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.93 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.23 (d,J =6.2 Hz, 3H), (1.22 (s, 9H), 1.16 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.35及487.2。2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 -( 羥甲基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ( 中間物 4 ) ： 透明油，0.430 g (8.2%)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 6.21 (br. s., 1H), 5.03 (spt,J =6.3 Hz, 1H), 4.95 (d,J =15.1 Hz, 1H), 4.64 (dd,J =15.3, 5.0 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.57 (td,J =12.1, 2.5 Hz, 1H), 2.84 (d,J =11.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.62 (d,J =11.8 Hz, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (dd,J =13.2, 2.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.23 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.2及487.05。 中間物5 2 -( 5 - 溴 - 6 -( 溴甲基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(500 mg，1.030 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中之溶液中添加CBr4 (376 mg，1.133 mmol)，接著添加Ph3 P (297 mg，1.133 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物16 h。接著添加水(2 mL)且混合物用二氯甲烷(10 mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。接著藉由Biotage (5-30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之2-(5-溴-6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(350 mg，0.638 mmol，62.0%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.76 (d,J =9.6 Hz, 1H), 4.69 (d,J =9.6 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.51 (t,J =11.9 Hz, 1H), 2.91 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.66 (d,J =12.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d,J =12.5 Hz, 1H), 1.37 (d,J =12.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+2H) = 549.2。 中間物6 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲醯基 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 在室溫下向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(15.4 g，31.7 mmol)於DCM (288 ml)及乙腈(28.8 ml)中之攪拌溶液中立即添加戴斯-馬丁高碘烷(16.15 g，38.1 mmol)。在5 h之後，反應混合物用乙醚(250 mL)稀釋，用1 M NaOH (2×100 ml)、鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，獲得呈黃色固體狀之2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(15.3 g，31.6 mmol，99%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.30 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.96 (br d,J =9.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.23 - 1.21 (m, 12H), 1.17 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。LCMS (M+1) = 483.1及485.1。 中間物7 ( S )- 3 - 溴 - 5 -( 1 -( 第三丁氧基 )- 2 - 異丙氧基 - 2 - 側氧基乙基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基吡啶甲酸 ： 向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(15.3 g，31.6 mmol)於乙腈(127 ml)及水(31.6 ml)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(14.79 g，24.05 mmol)且在室溫下攪拌混合物1 h。用水及EtOAc稀釋反應物。有機層用水(2×)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，獲得呈黃色易碎發泡體狀之產物(S)-3-溴-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶甲酸(15.6 g，31.2 mmol，99%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.33 - 6.17 (m, 1H), 5.09 (dt,J =12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.64 - 1.35 (m, 4H), 1.24 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 6H)。LCMS (M+1) = 499.1及501.1。 中間物8 ( S )- 2 -( 6 - 胺基 - 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸異丙酯 ： 向((S)-3-溴-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶甲酸(6.5 g，13.01 mmol)及三乙胺(3.63 ml，26.0 mmol)於甲苯(130 mL)中之溶液中添加水(1.172 ml，65.1 mmol)，接著添加疊氮磷酸二苯酯(5.78 ml，26.0 mmol)。所得混合物在90℃下加熱2 h。反應混合物接著冷卻至環境溫度，用EtOAc (200 mL)稀釋，且用NaHCO3 飽和水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。殘餘物接著使用5-80% EtOAc/己烷經矽膠(220 g管柱)純化。所需溶離份在真空中濃縮，獲得呈灰白色固體之2-(6-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(5.6 g，91%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.57 (s, 1H), 4.90 (spt,J = 6.2 Hz, 1H), 3.04 (dd,J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (dd,J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd,J = 12.9, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd,J = 12.9, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.45 (ddd,J = 14.2, 3.0, 2.7 Hz, 1H), 1.45 (ddd,J = 14.2, 3.0, 2.7 Hz, 1H), 1.45 (ddd,J = 14.2, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 1.45 (ddd,J = 14.2, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.09 (d,J = 6.2 Hz, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). LCMS (M+1) = 470.10。 中間物9 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 在室溫下向(S)-3-溴-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶甲酸(15.6 g，31.2 mmol)於甲苯(156 ml)中之攪拌溶液中添加水(2.81 ml，156 mmol)，接著添加乙酸(4.65 ml，81 mmol)。反應物在90℃下攪拌7 h。反應揮發物經蒸發且經由矽膠(330 g管柱，5-20% EtOAc:Hex)純化粗物質，獲得隨後結晶的呈透明油狀之產物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(12.8 g，28.1 mmol，90%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (s, 1H), 6.35 - 6.17 (m, 1H), 5.06 (dt,J =12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.45 (br s, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.58 - 1.28 (m, 4H), 1.22 (s, 12H), 1.15 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.07 (br s, 6H)。LCMS (M+1) = 455.3及457.3。 中間物10 ( S )- 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(2 g，4.39 mmol)於EtOH (13.17 ml)及水(1.464 ml)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.590 g，14.05 mmol)且在75℃下加熱18 h。將反應物冷卻至室溫，經中和且藉由添加HCl (15.37 ml，15.37 mmol)而變為弱酸性。混合物用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得呈白色固體狀的產物(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(1.82 g，4.40 mmol，100%產率)。LCMS (M+1) = 413.1及415.0。 中間物11 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 苯甲酯 ： 向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(1.83 g，4.43 mmol)及碳酸銫(1.442 g，4.43 mmol)於無水乙腈(14.76 ml)及DMF (7.38 ml)中之攪拌懸浮液中添加苯甲基溴(0.553 ml，4.65 mmol)。攪拌反應物1 h。在1 h之後，LCMS指示反應完成。用水及EtOAc稀釋反應物。有機層用水(2×)，接著用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(40 g管柱，5-20% EtOAc:Hex)純化，獲得呈透明油狀之產物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-苯甲酯(2.19 g，4.35 mmol，98%產率)，其在靜置後固化。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 5.24 - 5.04 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.34 (br d,J =2.7 Hz, 1H), 2.76 (br d,J =2.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.60 - 1.39 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.02 (br s, 6H)。LCMS (M+1) = 503.2及505.2。 中間物12 ( S )- 3 -( 2 -( 苯甲氧基 )- 1 -( 第三丁氧基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 1 - 氧化物 ： 在室溫下經5 min向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-苯甲酯(2.19 g，4.35 mmol)於DCM (40 mL)中之攪拌溶液中添加77% mCPBA (1.462 g，6.52 mmol)。在4 h之後，反應混合物用1 M NaOH (2×25 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，獲得產物(S)-3-(2-(苯甲氧基)-1-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶1-氧化物(2.12 g，4.08 mmol，94%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.39 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 5.25 - 5.05 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.33 (br t,J =11.7 Hz, 1H), 2.69 (br d,J =12.9 Hz, 1H), 2.60 (br d,J =9.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.58 - 1.38 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, 6H)。LCMS (M+1) = 519.1及521.1。 中間物13 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 -( 羥甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 苯甲酯 ： 在室溫下向(S)-3-(2-(苯甲氧基)-1-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶1-氧化物(2.12 g，4.08 mmol)於無水DCM (18.55 ml)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸酐(0.865 ml，6.12 mmol)。在3 h之後，添加飽和Na2 CO3 (100 mL)且劇烈攪拌60分鐘。分離溶液相且收集有機相且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc中且用50 mL的1 M HCl洗滌，接著用飽和碳酸鈉洗滌。有機層接著用鹽水洗滌，收集且蒸發揮發物，得到粗橙色油。粗產物經由矽膠(40 g管柱，5-20% EtOAc:Hex)純化，獲得呈黃色油狀之產物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羥甲基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-苯甲酯(1.67 g，3.21 mmol，79%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.55 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.23 - 5.03 (m, 2H), 4.98 - 4.61 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 1H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.01 (br s, 6H)。LCMS (M+1) = 519.1及521.1。 中間物14 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 -( 氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 苯甲酯 ： 在0℃下向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羥甲基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-苯甲酯(.2 g，0.385 mmol)於DCM (3.85 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加脫氧加氟物(0.284 ml，1.540 mmol)且使其在0℃下攪拌1.5 h。在1.5 h之後，反應混合物用乙醚(25 mL)稀釋，用1 M磷酸鉀緩衝液(50 ml)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到紫色油。粗物質經由矽膠(24 g管柱，5-50% EtOAc:Hex)純化，獲得呈透明稠油狀之產物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(氟甲基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-苯甲酯(84 mg，0.161 mmol，41.8%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.77 - 5.51 (m, 2H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 1.05 - 0.97 (m, 6H)。LCMS (M+1) = 521.1及523.1。 中間物15 ( S )- 5 - 溴 - 3 -( 1 -( 第三丁氧基 )- 2 - 異丙氧基 - 2 - 側氧基乙基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 1 - 氧化物 ： 在室溫下經5 min向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.9 g，1.976 mmol)於DCM (19.76 ml)中之攪拌溶液中添加77%m CPBA(0.664 g，2.96 mmol)。在1 h之後，反應混合物用DCM稀釋且用洗滌飽和Na2 CO3 (3×25 mL)，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，獲得(S)-5-溴-3-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶1-氧化物(873 mg，1.852 mmol，94%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。LCMS (M+1) = 471.1及473.1。 中間物16 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 -( 羥甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 在室溫下向(S)-5-溴-3-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶1-氧化物(.873 g，1.852 mmol)於無水DCM (18.52 ml)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸酐(0.785 ml，5.56 mmol)。在3 h之後，添加飽和碳酸鈉(50 mL)且劇烈攪拌10分鐘。分離溶液相且收集有機相且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc中且用50 mL的1 M HCl洗滌，接著用飽和碳酸鈉洗滌。有機層接著用2 M碳酸鈉水溶液(50 mL)洗滌18 h。粗產物經由矽膠(40 g管柱，5-30% EtOAc:Hex)純化，獲得產物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羥甲基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(720 mg，1.527 mmol，82%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.56 (s, 1H), 6.30 - 6.17 (m, 1H), 5.04 (dt,J =12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.97 (d,J =15.3 Hz, 1H), 4.66 (d,J =15.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.88 (br d,J =3.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.25 - 1.22 (m, 12H), 1.16 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.07 (br d,J =12.0 Hz, 6H)。LCMS (M+1) = 471.1及473.1。 中間物17 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 - 羥基乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(500 mg，0.621 mmol)溶解於TFA/DCE之2:1溶液(0.15 M)中。攪拌反應物2天且接著用EtOAc稀釋混合物且用飽和Na2 CO3 洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化，得到預期產物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-羥基乙酸(S)-異丙酯(450 mg，定量產率)。LCMS (M+H) = 399及401。 中間物18 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 在20 mL微波小瓶中，組合2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-羥基乙酸(S)-異丙酯(440 mg，1.10 mmol)、CH2 Cl2 (9.1 ml)及2-甲基丁-2-烯(3.7 ml，44 mmol)。接著，小瓶經加蓋且立即添加過氯酸(.284 ml，3.31 mmol)至反應物(參見ppt形式且接著變回澄清溶液)。攪拌反應物4 h。混合物用EtOAc稀釋且用飽和Na2 CO3 洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化，得到112 mg之2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸(S)-異丙酯(21%產率)。LCMS (M+H) = 469及471。亦回收297 mg起始物質。 中間物19 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 羥苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.220 mmol)、(4-羥基苯基)酸(36 mg，0.26 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)(16 mg，0.022 mmol)、磷酸三鉀(140 mg，0.659 mmol)於N2 (g)下組合。於N2 (g)下添加1,4-二噁烷(3.7 ml)及水(0.7 ml)。在80℃下攪拌反應物1 h。反應物經濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化，得到預期產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羥苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(75 mg，0.160 mmol，72.9%產率)。LCMS (M+H) = 469.25。 中間物20 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 羥苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 在80℃下向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羥苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(50 mg，0.11 mmol)於EtOH (2 ml)中之攪拌溶液中添加5 N NaOH (0.2 ml，1 mmol)。將反應物攪拌隔夜且接著藉由製備型逆相HPLC純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羥苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(20 mg，0.047 mmol，43.9%產率)。LCMS (M+H) = 427.15。 中間物21 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 乙炔基 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 在室溫下向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(1.0 g，2.1 mmol)及K2 CO3 (1.3 g，9.3 mmol)於MeOH (21 ml)中之攪拌溶液中添加二甲基(2-重氮-3-氧代丁醯基)亞膦酸二酯(507 mg，2.48 mmol)。攪拌反應物1 h。接著濃縮反應物，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度)純化，獲得經分離之2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(923 mg，1.925 mmol，93%產率)。LCMS (M+H) = 479.10及481.05。 中間物22 2 -( 5 - 溴 - 6 - 氰基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 於N2 下，在70℃下於N2 下向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(50 mg，0.10 mmol)及2-甲基吡啶1-氧化物(23 mg，0.209 mmol)於THF (1 ml)中之攪拌溶液中添加亞硝酸第三丁酯(25 µl，0.21 mmol)。在70℃下攪拌反應物隔夜。LCMS顯示sm及產物之約1:1混合物。濃縮反應物，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度)純化，獲得2-(5-溴-6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(18 mg，0.037 mmol，35.9%產率)。LCMS (M+H) = 480.05及482.10。 中間物23 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲醯基 - 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 在室溫下向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(300 mg，0.618 mmol)於DCM (5618 µl)及乙腈(562 µl)中之攪拌溶液中立即添加戴斯-馬丁高碘烷(393 mg，0.927 mmol)。在5 h之後，反應混合物用乙醚(25 mL)稀釋，用1 M NaOH(2×20 ml)、鹽水(5 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，獲得產物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲醯基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(285 mg，0.590 mmol，95%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.57 - 10.25 (m, 1H), 6.39 - 6.19 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.51 (br t,J =10.2 Hz, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.26 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.20 - 1.18 (m, 12H), 1.07 (br d,J =14.3 Hz, 6H)。LCMS (M+1)= 483.1及485.1。 中間物24 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 2 - 乙烯基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(111 mg，0.310 mmol)於THF (1 ml)中之懸浮液中添加氫化鈉(12.41 mg, 0.310 mmol)且所得混合物在室溫下攪拌45 min。逐滴添加溶解於THF (1 mL)中之2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲醯基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(50 mg，0.103 mmol)且在0℃下攪拌混合物1 h，接著升溫至室溫且攪拌18 h。用水淬滅反應物且用EtOAc萃取產物。有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(12 g管柱；5-20% EtOAc/己烷)純化，獲得2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-2-乙烯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(25 mg，0.052 mmol，50.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.34 (br dd,J =16.8, 2.3 Hz, 2H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 2.91 (br d,J =11.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (br d,J =12.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.20 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.11 - 1.09 (m, 6H), 1.04 (s, 3H)。LCMS (M+1)= 481.2及483.1。 中間物25 ( S )- 5 - 溴 - 3 -( 1 -( 第三丁氧基 )- 2 - 異丙氧基 - 2 - 側氧基乙基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基吡啶甲酸 ： 向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲醯基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(.350 g，0.724 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加含一元磷酸鉀(0.296 g，2.172 mmol)之水(0.5 mL)，接著添加含亞氯酸鈉(0.196 g，2.172 mmol)之水(1.0 mL)且攪拌混合物3 h。用水及EtOAc稀釋反應物。用水(2×)洗滌有機層。接著用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，獲得呈黏性油狀之產物(S)-5-溴-3-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶甲酸(319 mg，0.639 mmol，88%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.18 - 6.63 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.25 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.18 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.03 (s, 6H)。LCMS (M+1)= 500.0及501.0。 中間物26在室溫下向(S)-5-溴-3-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶甲酸(319 mg，0.639 mmol)及TEA (178 µl，1.277 mmol)於甲苯(6387 µl)中之攪拌溶液中添加水(57.5 µl，3.19 mmol)，接著添加疊氮磷酸二苯酯(276 µl，1.277 mmol)。在90℃下攪拌反應物2 h。混合物接著冷卻至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 溶液洗滌。有機層接著用鹽水洗滌，收集，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。殘餘物接著藉由矽膠(40 g管柱，5-50% EtOAc:己烷)純化，獲得呈黃色固體狀之2-(2-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(150 mg，0.319 mmol，49.9%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.21 (s, 1H), 5.36 - 5.19 (m, 2H), 5.02 (dt,J =12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.98 (td,J =12.1, 2.6 Hz, 1H), 3.60 (td,J =12.0, 2.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.44 (br dd,J =12.8, 2.4 Hz, 1H), 1.39 - 1.35 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.14 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。LCMS (M+1)= 470.1及472.1。 中間物27 3 , 5 - 二溴 - 2 - 甲基吡啶 - 4 - 醇 ： 向2-甲基吡啶-4-醇(5 g，45.8 mmol)於DCM (56.4 ml)及MeOH (6.80 ml)中之攪拌溶液中添加第三丁胺(9.81 ml，93 mmol)且冷卻至0℃。經60分鐘逐滴添加溴(4.72 ml，92 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。經由細料過濾器過濾反應混合物且在真空下乾燥固體白色物質18 h。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.32 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 2.40 (s, 3H)。LCMS (M+1) = 267.7。 中間物28 3 , 5 - 二溴 - 4 - 氯 - 2 - 甲基吡啶 ：在0℃下經80 min向3,5-二溴-2-甲基吡啶-4-醇(13.12 g，49.2 mmol)於POCl3 (13.74 ml，147 mmol)中之溶液中緩慢添加三乙胺(6.85 ml，49.2 mmol)。在添加之後移除冰浴，且將反應加熱至80℃且攪拌3 h。反應混合物接著冷卻至室溫且藉由將其添加至碎冰而緩慢淬滅。所得懸浮液用DCM (250 ml)萃取。有機層用飽和NaHCO3 溶液(250 mL)，接著用水(250 mL)及鹽水(250 mL)洗滌。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，獲得呈灰白色固體狀之3,5-二溴-4-氯-2-甲基吡啶(14.7 g，51.5 mmol，105%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.55 (s, 1H), 2.72 (s, 3H)。LCMS (M+1) = 285.7。 中間物29 2 -( 5 - 溴 - 4 - 氯 - 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 - 側氧基乙酸 異丙 酯 ： 經20 min向3,5-二溴-4-氯-2-甲基吡啶(9.42 g，33.0 mmol)及溴化銅(I)-二甲硫複合物(0.339 g，1.651 mmol)於THF (75 mL)中之-78℃溶液中逐滴添加氯化異丙基鎂(17.33 mL，34.7 mmol)。使反應物升溫至-10℃後維持60 min。接著經由套管將反應混合物轉移至-60℃下的含有2-氯-2-側氧基乙酸異丙酯(4.97 g，33.0 mmol)於THF (75 ml)中之溶液之另一燒瓶中且升溫至-10℃後維持2.5 h。反應物接著用氯化銨及二乙醚之10%溶液淬滅。有機層用鹽水洗滌，收集，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發揮發物，得到粗物質。粗物質經由矽膠(330 g管柱，10-40% EtOAc:Hex)純化，得到隨後固化的呈黃色油狀之產物2-(5-溴-4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸異丙酯(3.45 g，9.15 mmol，27.7%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.79 (s, 1H), 5.09 (dt,J =12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 3H), 1.20 (d,J =6.3 Hz, 3H)。LCMS (M+1) = 321.8。 中間物30 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 - 側氧基乙酸 異丙 酯 ： 向裝備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加2-(5-溴-4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸異丙酯(5 g，15.60 mmol)、DIPEA (3.00 ml，17.16 mmol)及乙腈(10.40 ml)，接著添加4,4-二甲基哌啶(1.942 g，17.16 mmol)。小瓶經加蓋且接著在85℃下在攪拌下置於加熱器中。在18 h之後，將反應混合物溶解於Et2 O (100 mL)及水(100 mL)中且轉移至500 mL分液漏斗。攪拌混合物；分離各相。用Et2 O (100 mL)反萃取水相。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機物。溶液經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。粗產物經由矽膠純化(120 g管柱，0-30% EtOAc:Hex)純化，得到部分固化的呈黃色油狀之產物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸異丙酯(4.56 g，11.48 mmol，73.6%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.45 (s, 1H), 5.26 (dt,J =12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 4H), 1.42 (d,J =6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H). LCMS (M+1) = 399.0。 中間物31 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 - 羥基乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之100 mL R B-燒瓶中添加2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸異丙酯(2.5 g，6.29 mmol)。燒瓶裝備有橡膠隔片且接著置於N2 大氣壓(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加甲苯(17.98 ml)。將係置於-35℃浴(二氯乙烷/乾冰)中。溫度計用於顯示內部溫度。當內部溫度為-30℃時，向燒瓶中添加(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊烯(0.944 ml，0.944 mmol)。經2分鐘向攪拌溶液中添加50%兒茶酚硼烷/甲苯(1.886 ml，8.81 mmol)。在添加之後的5分鐘內，溫度上升至-25℃，隨後下降至-30℃。溶液在-30℃下攪拌3 h。將燒瓶轉移至-15至-12℃冷浴(冷卻器/循環器)中。在-15至‑12℃下攪拌黃色溶液1天。反應物用5 mL的2 M碳酸鈉水溶液淬滅。反應物接著用100 mL EtOAc及100 mL 2 M碳酸鈉水溶液稀釋且劇烈攪拌2 h。分離各層且收集有機層且再劇烈攪拌1 h。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。粗產物經矽膠層析(80 g管柱，10-40% EtOAc:Hex)純化，獲得在室溫下固化的呈黃色油狀之產物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-羥基乙酸(S)-異丙酯(2 g，5.01 mmol，80%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (s, 1H), 5.31 (d,J =6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d,J =14.8 Hz, 2H), 1.28 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.16 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LCMS (M+1) = 399.0。 中間物32 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 在裝備有具有橡膠隔片(附接空的氣球)之施倫克轉接器(shlenk adapter)的250 ml圓底燒瓶中，異丁烯氣體持續30分鐘劇烈鼓泡至2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-羥基乙酸(S)-異丙酯(2 g，5.01 mmol)及過氯酸(0.861 mL，10.02 mmol)於DCM (100 mL)中之0℃溶液中，直至體積加倍且充滿氣球。在2 h之後，中斷異丁烯管線且接著將拉至正好在溶液線上方的針連接至鼓泡器，以監測異丁烯氣體出口。移除冰浴且升溫至室溫，同時監測轉化率。在2 h之後，根據LCMS，反應似乎達到完全轉化。將反應混合物倒入至1 L錐形瓶中且在劇烈攪拌時藉由2 M碳酸鈉變為鹼性。有機層經分離且用水，接著用鹽水洗滌，收集，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(40 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)純化，獲得隨後結晶為白色固體的呈透明油狀之產物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(1.95 g，4.28 mmol，85%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.61 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.01 (dt,J =12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (t,J =10.9 Hz, 1H), 3.60 (t,J =11.0 Hz, 1H), 2.76 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (d,J =12.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (d,J =11.2 Hz, 1H), 1.38 (d,J =14.2 Hz, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 12H), 1.20 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 6H). LCMS (M+1) = 457.1。 中間物33 3 - 溴 - 2 - 氯 - 4 - 氟吡啶 ： 向氮氣下的乾燥1000 mL圓底燒瓶中添加2-氯-4-氟吡啶(13 g，99 mmol)及THF (250 mL)。反應物用氬氣沖洗，牢固地加蓋，冷卻至-78℃且用LDA，1 M於THF:己烷(100 ml，100 mmol)中緩慢(經20-25 min)處理。完全添加後，反應物在-78℃下攪拌85 min。反應物接著用1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(35 g，107 mmol)於THF (150 mL)中之溶液處理(經10 min)。完全添加後，反應物在-78℃下攪拌30 min，接著移除該浴且將反應物升溫至室溫。反應物用二氯甲烷(500 mL)稀釋，用水(1×150 mL)、鹽水(1×100 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，且經濃縮。粗物質經由矽膠層析(330 g SiO2 管柱，己烷:二氯甲烷100:0至＞65:35)純化，獲得3-溴-2-氯-4-氟吡啶，12 g (58%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (dd,J =7.4, 5.4 Hz, 1H), 7.07 (dd,J =7.1, 5.4 Hz, 1H)。 中間物34 5 - 溴 - 2 - 氯 - 4 - 氟 - 3 - 碘吡啶 ： 向氮氣下的火焰乾燥500 mL錐形瓶中添加2,2,6,6-四甲基哌啶(12.7 mL ,75 mmol)及THF (225 mL)。反應物用氬氣沖洗，冷卻至-78℃且用正丁基鋰，1.6 M於己烷(39 mL，62.4 mmol)中處理。反應物在-78℃下攪拌，接著移除該浴且將反應物經20 min升溫至0℃。將反應物再冷卻至-78℃且在-78℃下經10 min轉移至3-溴-2-氯-4-氟吡啶(13.55 g，64.4 mmol)於THF (225 mL)中之溶液中。完全添加後，在-78℃下攪拌反應物50 min，接著用-50C下的碘(18.8 g，74.1 mmol)於THF (225 mL)中之溶液處理。反應物包裝於乾冰中且使其經18 h在緩慢升溫至室溫時攪拌。反應物用乙酸乙酯(600 mL)稀釋，用Na2 S2 O3 水溶液(5 g溶解於水(250 mL)中)、水(1×60 mL)、鹽水(1×60 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，且經濃縮。粗物質經由矽膠層析(330 g SiO2 管柱，己烷:二氯甲烷：100:0至＞65:35)純化，獲得5-溴-2-氯-4-氟-3-碘吡啶，15.7 g (72%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 (d,J =8.4 Hz, 1H) 中間物35 2 -( 5 - 溴 - 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 - 側氧基乙酸乙酯 ： 向氮氣下的乾燥500 mL錐形瓶中添加5-溴-2-氯-4-氟-3-碘吡啶(11.34 g，33.7 mmol)、溴化銅(I)-二甲硫(1.36 g，6.62 mmol)及THF (400 mL)。所得懸浮液用氬氣極充分地沖洗，冷卻至-78℃且用氯化異丙基鎂，1.92 M於THF (17.56 mL，33.7 mmol)中處理。完全添加後，反應物在-78℃下攪拌33 min，接著經2 h升溫至-10℃。反應物再冷卻至-60℃且經由插管轉移至-78℃下的乙基乙二醯氯(6.34 mL，56.8 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。反應物在-78℃下攪拌5 min，經85 min緩慢升溫至-12℃，接著保持於-12℃下2.5 h。反應物冷卻至-35℃且用4,4-二甲基哌啶(16 g，141 mmol)於N,N-二異丙基乙胺(19.2 mL，110 mmol)中之溶液，接著用乙腈(100 mL)處理(經由插管)且使其經18 h在緩慢升溫至室溫時攪拌。反應物用二乙醇胺(805 mg，7.66 mmol)處理，用乙酸乙酯(1100 mL)稀釋，用水(1×150 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質經由矽膠層析(330 g SiO2 管柱，己烷:二氯甲烷：100:0至＞0:100)純化，獲得2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯，10.81 g (79%)。LCMS (M+1) = 403.1及405.0。 中間物36 ( S )- 2 -( 5 - 溴 - 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 - 羥基乙酸乙酯 ： 向2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(11.6 g，28.7 mmol)於無水甲苯(500 mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶，1.0 M於甲苯(35.5 mL，35.5 mmol)中。將反應物冷卻至-78℃且用兒茶酚硼烷，50 wt%於甲苯(29 mL，135 mmol)中處理(經33 min)。完全添加後，自浴槽移除乾冰且使反應物經5 h升溫至-5℃，接著保持於-5℃下40 min。將反應物冷卻至-55℃且轉移(經由插管)至飽和K2 CO3 水溶液(200 mL)及EtOAc (400 mL)之冰冷溶液中且所得二相混合物在室溫下攪拌18 h。反應物另外用乙酸乙酯稀釋，用水(1×30 mL)、鹽水(1×30 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質經由矽膠層析(330 g SiO2 管柱，二氯甲烷:EtOAc 100:0至＞50:50)純化，獲得(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羥基乙酸乙酯，11.5 g (99%)。LCMS (M+1) = 405.0及407.0。 中間物37 ( S )- 2 -( 5 - 溴 - 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸乙酯 ： 向氮氣下的乾燥1000 mL耐壓瓶中添加2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羥基乙酸(S)-乙酯(5.23 g，12.89 mmol)、CH2 Cl2 (300 mL)及4A分子篩。使反應物在室溫下攪拌2 h，接著冷卻至-78℃。反應物接著用過氯酸(2.33 mL，38.7 mmol)處理，且將異丁烯鼓泡至反應物中直至反應體積大致加倍。燒瓶經牢固地加蓋，自該浴移除且使其在緩慢升溫至室溫時攪拌18 h。將反應物冷卻至-60℃且淬滅至含有CH2 Cl2 (200 mL)及NaHCO3 (12.8 g，152 mmol)溶解於水(250 mL)中之混合物的錐形瓶中。反應物另外用二氯甲烷(300 mL)稀釋，用水(1×75 mL)、鹽水(1×75 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質經由矽膠層析(330 g SiO2 管柱，二氯甲烷:EtOAc 100:0至＞55:45)純化，獲得(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯，4.62 g (78%)。LCMS (M+1) = 461.1, 463.1。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 3.91 - 3.63 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.07 (br d,J =2.3 Hz, 1H), 2.58 (br d,J =1.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (br d,J =5.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.02 (s, 6H)。 中間物38 ( S )- 2 -( 5 - 溴 - 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲醯基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸乙酯 ： 向氬氣下的乾燥100 mL圓底燒瓶中添加(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(1.05 g，2.274 mmol)及THF (48 mL)。將所得溶液冷卻至-25℃且接著用2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物，1.0 M於THF/甲苯(4.65 mL，4.65 mmol)中緩慢(經2 min)處理。反應物在-21℃(+/-4℃)下攪拌33 min，接著再冷卻至-20℃且用無水DMF (1.00 mL，12.91 mmol)處理。使反應物經70 min升溫至-8℃，接著再冷卻至-20℃且用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。粗反應物用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，用水(1×15 mL，鹽水(1×15 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，且經濃縮。粗物質經由矽膠層析(80 g SiO2 管柱，二氯甲烷:EtOAc 100:0至＞80:20)純化，獲得(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯，1.04 g (93%)。LCMS (M+1) = 489.1, 491.1。 中間物39 ( S )- 2 -( 5 - 溴 - 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 羥基甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸乙酯 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯(20 mg，0.041 mmol)及EtOH (1.5 mL)。所得溶液用硼氫化鈉(8.5 mg，0.225 mmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌2小時。反應物用乙酸乙酯(75 mL)稀釋，用NH4 Cl飽和水溶液(1 10 mL)、水(1×10 mL)、鹽水(1×10 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，獲得(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(12 mg，60%)，其不經進一步純化即「按原樣」使用。LCMS (M+1) = 491.2, 493.1。 中間物40 ( S )- 2 -( 6 - 胺基 - 5 - 溴 - 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸乙酯 ： 向氮氣下的反應小瓶中添加2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯(149 mg，0.304 mmol)及乙腈(4 mL)。在室溫下攪拌反應物，用過硫酸氫鉀(380 mg，0.618 mmol)於水(1.75 mL)中之溶液處理且在室溫下攪拌20 h。反應物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(1×8 mL)萃取且蒸發至乾燥。將粗殘餘物溶解於甲苯(4 mL)中且用三乙胺(100.4 µL，0.720 mmol)、水(32.45 µL，1.801 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(198 mg，0.719 mmol)處理。反應物用氮氣極短暫地沖洗，經加蓋且在90℃油浴下加熱90 min。反應物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(1×10 mL)、水(1×10 mL)、鹽水(1×10 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物經由矽膠層析(40 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至＞70:30)純化，獲得(S)-2-(6-胺基-5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯，100 mg (58%)。LCMS (M+1) = 476.1, 478.1。 中間物41 2 - 氯 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 嘧啶 ： 向裝備有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加2-氯嘧啶-5-醇(250 mg，1.915 mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(268 mg，1.915 mmol)、三苯基膦(603 mg，2.298 mmol)及THF (10 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (0.447 mL，2.298 mmol)。將溶液升溫至輕度放熱，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液2 h。反應溶液在真空中濃縮且所得油經由矽膠層析(40 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)純化，獲得呈白色固體狀之產物2-氯-5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶(310 mg，1.227 mmol，64.1%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (s, 2H), 7.25 (dd,J =8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.26 (t,J =6.7 Hz, 2H), 3.13 (t,J =6.7 Hz, 2H). LCMS (M+1) = 252.9。 中間物42 2 - 氯 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 吡嗪 ： 向裝備有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加5-氯吡嗪-2-醇(250 mg，1.915 mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(268 mg，1.915 mmol)、三苯基膦(603 mg，2.298 mmol)及THF (10 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (0.447 mL，2.298 mmol)。溶液具有輕度放熱，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液2 h。反應溶液在真空中濃縮且所得油經由矽膠層析(40 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)純化，獲得呈白色固體狀之產物2-氯-5-(4-氟苯乙氧基)吡嗪(330 mg，1.306 mmol，68.2產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (d,J =1.3 Hz, 1H), 8.01 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.25 (dd,J =8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.03 (t,J =8.7 Hz, 2H), 4.52 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.09 (t,J =6.9 Hz, 2H). LCMS (M+1) = 253.0。 中間物43 3 - 氯 - 6 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 噠嗪 ： 向裝備有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加6-氯噠嗪-3-醇(250 mg，1.915 mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(268 mg，1.915 mmol)、三苯基膦(603 mg，2.298 mmol)及THF (10 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (0.447 mL，2.298 mmol)。溶液具有輕度放熱，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液2 h。反應溶液在真空中濃縮且經由矽膠層析(40 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)純化，獲得半純產物。材料經由反相C18層析(55 g管柱，20-100% CH3 CN:水與0.1% TFA緩衝液)進一步純化。所需溶離份經分離，用飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)及EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，且蒸發揮發物，獲得呈白色固體狀之純產物3-氯-6-(4-氟苯乙氧基)噠嗪(450 mg，1.781 mmol，93%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.22 (dd, J=8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H). LCMS (M+1) = 253.0。 中間物44 4 - 乙烯基苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 ： 於N2 (g)下組合4-氯苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，2.44 mmol)、6-甲基-2-乙烯基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(492 mg，2.69 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)(176 mg，0.244 mmol)、磷酸三鉀(3.89 g，18.3 mmol)。於N2 (g)下添加1,4-二噁烷(20 ml)及水(4.0 ml)。在80℃下攪拌反應物1 h。反應物經濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化，得到預期產物4-乙烯基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(254 mg，1.30 mmol，53.0%產率) LCMS (M+H) = 196.80。 中間物45 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 甲醛 ： 在室溫下在氮氣下向4-乙烯基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(254 mg，1.30 mmol)於THF (5 ml)中之澄清溶液中依序添加NMO (50 wt%於H2 O中) (607 mg，2.59 mmol) 及四氧化鋨(4%於水中) (198 µl，0.032 mmol)。溶液在65℃下劇烈攪拌2 h。將反應物冷卻至室溫且添加含高碘酸鈉(1.1 g，5.2 mmol)之H2 O (4 mL)[形成沈澱]。混合物在室溫下在氮氣下劇烈攪拌1 h。混合物用EtOAc稀釋且用H2 O洗滌。有機相經濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度)純化，得到預期產物苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-甲醛(84 mg，0.424 mmol，32.7%產率)。LCMS (M+H) = 198.93。 中間物46 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 基甲醇 ： 將以上粗苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-甲醛(84 mg，0.424 mmol)溶解於MeOH中且在室溫下用16 mg NaBH4 處理且攪拌1 h。混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3 及飽和NaCl洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，MeOH/DCM梯度，0-100%，經10 CV，接著為10 CV之10% MeOH/DCM)純化，得到預期產物苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基甲醇(64 mg，0.320 mmol，24.69%產率)。LCMS (M+H) = 200.95。 中間物47 4 -( 氯甲基 ) 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 ： 將Ms-Cl (20 µL，0.25 mmol)添加至0℃下的許尼希氏鹼(44 µL，0.25 mmol)及苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基甲醇(50 mg，0.25 mmol)於DCM (2.5 ml)中之攪拌溶液中，接著在室溫下攪拌2 h。LCMS顯示兩個峰。反應物經濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化。經分離之產物中之一者與4-(氯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(15 mg，0.069 mmol，27.5%產率)一致。LCMS (M+H) = 218.90。 中間物48 N -( 4 - 溴苯甲基 )- N - 甲基苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 ： 向室溫下的1-(4-溴苯基)-N-甲基甲胺(100 mg，0.500 mmol)於ACN (2.5 ml)中之攪拌溶液中添加4-氯苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(102 mg，0.500 mmol)。反應物在90℃下攪拌隔夜。反應物經濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化，得到預期產物N-(4-溴苯甲基)-N-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(174 mg，0.473 mmol，95%產率)。LCMS (M+H) = 367.90及369.90。 中間物49 N - 甲基 - N -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯甲基 ) 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 ： N-(4-溴苯甲基)-N-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(174 mg，0.473 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(180 mg，0.709 mmol)、PdCl2 dppf (35 mg，0.047 mmol)及乙酸鉀(139 mg，1.42 mmol)在密封瓶中組合於二噁烷(9.5 ml)中。混合物經脫氣且在85℃下加熱2 h。混合物經濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱(EtOAc/己烷梯度0-100%，經10 CV)純化，得到N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(定量產率)。LCMS (M+H) = 416.05。 中間物50 N -( 4 - 溴苯甲基 ) 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 ： 向室溫下的(4-溴苯基)甲胺(100 mg，0.537 mmol)於ACN (2.7 ml)中之攪拌溶液中添加4-氯苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(110 mg，0.537 mmol)。反應物在90℃下攪拌隔夜。反應物經濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化，獲得N-(4-溴苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(130 mg，0.367 mmol，68.3%產率)。LCMS (M+H) = 353.85及355.85。 中間物51 N -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯甲基 ) 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 ： N-(4-溴苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(65 mg，0.18 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(70 mg，0.28 mmol)、PdCl2(dppf)(13 mg，0.018 mmol)及乙酸鉀(54 mg，0.55 mmol)在密封MW小瓶中組合於二噁烷(3.7 ml)中。混合物經脫氣且在95℃下加熱2 h。混合物經濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱(EtOAc/己烷梯度0-100%，經10 CV)純化，得到N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(定量產率)。LCMS (M+H) = 402.05。 中間物52 N -( 4 - 溴 - 2 - 氟苯甲基 ) 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 ： 將耐壓瓶中的4-氯苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.01 g，4.94 mmol)及(4-溴-2-氟苯基)甲胺(1.04 g，5.10 mmol)於乙腈(50 mL)中之混合物用許尼希氏鹼(1.6 mL，9.16 mmol)處理且所得懸浮液在室溫下攪拌10 min，接著於油浴中加熱至120℃。在5小時之後，混合物變為溶液且接著持續16小時攪拌隔夜。在120℃下形成淡黃色固體，接著將反應混合物冷卻至室溫。過濾混合物且用CH3 CN洗滌，且在真空下乾燥，得到1.43 g(78%)呈淡黃色固體狀之N -(4- 溴-2-氟苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺。LCMS (M+1) = 371.6/373.6。 中間物53 N -( 2 - 氟 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯甲基 ) 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 ： 在裝備有磁性攪拌棒之壓力容器中添加N -(4- 溴-2-氟苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1 g，2.69 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.219 g，0.269 mmol)、乙酸鉀(0.791 g，8.06 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(1.023 g，4.03 mmol)。將固體懸浮於二噁烷(15 mL)中。在音波處理時，使氬氣鼓泡通過混合物5分鐘。小瓶經加蓋且在預熱油浴內加熱至80℃且使其繼續16小時。在80℃下16小時之後，LC/MS顯示主要為所需產物。反應混合物經過濾，接著濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到1.35 g (定量)呈灰白色黏性固體狀之N -(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺。LCMS (M+1, 酸片段) = 337.7。 中間物54 N -( 4 - 溴 - 2 , 6 - 二氟苯甲基 ) 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 ： 在裝備有磁性攪拌棒之壓力容器中添加(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺•HCl(1 g，3.87 mmol)，及含4-氯苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(0.792 g，3.87 mmol)之乙腈(20 mL)。添加許尼希氏鹼(2.70mL，15.47mmol)且將混合物在預熱油浴中加熱至80℃且使其持續48小時攪拌隔夜。冷卻至室溫且過濾形成之固體，用過量乙腈洗滌，過濾且於真空中乾燥，得到863 mg (57%)呈蓬鬆白色固體狀之N -(4- 溴-2,6-二氟苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺。LCMS (M+1) = 389.6及391.6。 中間物55 N -( 2 , 6 - 二氟 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯甲基 ) 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺 ： 在裝備有磁性攪拌棒之壓力容器中添加再結晶之N -(4- 溴-2,6-二氟苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(860 mg，2.204 mmol)、PdCl2 (dppf)•CH2 Cl2 加合物(180 mg，0.220 mmol)、乙酸鉀(649 mg，6.61 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(840 mg，3.31 mmol)。將固體懸浮於二噁烷(15 mL)中。在音波處理時，使氬氣鼓泡通過混合物5分鐘。燒瓶經加蓋且在預熱油浴內加熱至80℃且使其繼續16小時。LC/MS顯示主要為所需產物(呈酸形式)。反應混合物經過濾，接著濃縮。殘餘物藉由燒瓶管柱層析純化，得到1.28 g (定量)呈灰白色固體之N -(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺。LCMS (M+1, 酸片段) = 355.8。 中間物56 1 - 溴 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯 ： 經20 min向冰-水浴中冷卻的4-溴苯酚(81.7 g，472 mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(79 g，567 mmol)及Ph3 P (149 g，567 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DEAD (93 ml，590 mmol)。注意：反應為發熱的且強烈建議在起始大規模反應前進行有效冷卻。在1 h之後，移除冷浴且在室溫下攪拌隔夜(17小時)。接著，濃縮反應混合物，用己烷濕磨所得殘餘物，過濾且用10%乙醚/己烷(2公升)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由急驟層析(矽膠管柱3"×11")，使用4公升己烷及2公升2% EtOAc/Hex純化，獲得呈無色液體狀之1-溴-4-(4-氟苯乙氧基)苯(142 g，469 mmol，99%產率)(根據1 HNMR，被約2.5% Ph3 P污染)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.14 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.08 (t,J =6.9 Hz, 2H)。 中間物57 ( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 酸 ： 在-78℃下經15 min向1-溴-4-(4-氟苯乙氧基)苯(142 g，469 mmol)於THF (1000 mL)中之攪拌溶液中添加2 M n-BuLi/環己烷(293 ml，586 mmol)。在1.5 h之後，經5 min將硼酸三異丙酯(131 ml，563 mmol)添加至淺粉紅色反應混合物且在-78℃下攪拌2 h。隨後，藉由謹慎添加3 M HCl (375 mL)淬滅反應物，用水浴替代冷浴，攪拌1小時，用乙醚(500 mL)稀釋，分離水層且用水(2×200 mL)洗滌有機層。用乙醚(200 mL)萃取經合併之水層且用鹽水(100 mL)洗滌經合併之乙醚層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮至200 mL。向其中添加250 mL己烷且濃縮至約300 mL且使其在室溫下靜置。用己烷濕磨所沈澱固體且過濾，得到白色固體，其不經純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 4.26 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.14 (t,J =6.9 Hz, 2H)。 中間物58 2 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基 - 1 , 3 , 6 , 2 - 二氧氮雜硼雜環辛烷 - 4 , 8 - 二酮 ： 將(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(122 g，469 mmol)及2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸(76 g，516 mmol)於無水甲苯(500 mL)及DMSO (200 mL)中之漿液回流4 h。接著冷卻，用EtOAc (500 mL)稀釋，用水(5×200 mL)、鹽水(2×100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到淺橙色發泡體，藉由急驟層析，使用5-40%丙酮/CH2 Cl2 (每2公升遞增5%)將其純化，獲得呈白色固體狀之2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(131.38 g，354 mmol，75%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.43 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d,J =8.5 Hz, 2H), 4.17 (t,J =6.9 Hz, 2H), 4.00 (d,J =16.6 Hz, 2H), 3.76 (d,J =16.6 Hz, 2H), 3.08 (t,J =6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H). LCMS (M+H) = 372.3。 中間物59 4 - 溴 - 2 - 氟 - 1 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯 ： 向裝備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加4-溴-2-氟苯酚(954 mg，5.00 mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(700 mg，5.00 mmol)、三苯基膦(2.62 g，10 mmol)及THF (25 mL)。向攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(「DIAD」，1.9 mL，10 mmol)，接著所引起的放熱將溶液加熱至輕度回流。將溶液在5分鐘內冷卻至室溫，接著在室溫下攪拌18 h。在真空中濃縮溶液且用少量丙酮稀釋所得殘餘物，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(80 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至90:10)，獲得呈無色油狀之4-溴-2-氟-1-(4-氟苯乙氧基)苯，1.31 g (84%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.00 (t,J =8.7 Hz, 2H), 6.79 (t,J =8.7 Hz, 1H), 4.17 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.08 (t,J =6.9 Hz, 2H)。 中間物60 ( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 酸 ： 向裝備有攪拌棒之乾燥25 mL施蘭克瓶(Schlenk flask)中添加4-溴-2-氟-1-(4-氟苯乙氧基)苯(760 mg，2.43 mmol)於THF (10 mL)中之脫氣(5 min N2 鼓泡)溶液。燒瓶在-78℃浴中冷卻。向溶液中添加正丁基鋰(1.00 mL，2.50 mmol)。攪拌溶液5分鐘。注意到淡黃色。向溶液中添加硼酸三異丙酯(0.845 mL，3.64 mmol)。攪拌溶液15分鐘。移除冷浴且使溶液經1 h升溫至室溫。將混濁白色溶液轉移至填充有HCl水溶液(1 M，10 mL)之125 mL分液漏斗中。用Et2 O (30 mL)萃取混合物。有機相用鹽水(10 mL)洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮，獲得呈金色油狀之(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸。 中間物61 2 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基 - 1 , 3 , 6 , 2 - 二氧氮雜硼雜環辛烷 - 4 , 8 - 二酮 ： 向全部以上文所製備之(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸填充的100 mL r.b.燒瓶中添加N-甲基亞胺基二乙酸(500 mg，3.40 mmol)、DMSO (2 mL)及苯(10 mL)。燒瓶裝備有以苯預填充之迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)。迪安-斯塔克分水器裝備有空氣冷卻的回流冷凝器。反應燒瓶在攪拌下置於125℃油浴中。在10分鐘內觀測到活性共沸物。維持加熱及攪拌30 min，接著將混合物冷卻至室溫。在真空中移除揮發物，接著將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗中且用水(50 mL)稀釋。用EtOAc (2×50 mL)萃取混合物。合併之有機物用鹽水(15 mL)洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(24 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 50:50至0:100，接著100% EtOAc)，獲得呈無色固體發泡體狀之2-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，777 mg (82%，經兩個步驟)。1 H NMR (500 MHz, 丙酮-d6) δ 7.40 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (t,J =8.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 4.33 (d,J =17.0 Hz, 2H), 4.29 (t,J =6.8 Hz, 2H), 4.14 (d,J =17.0 Hz, 2H), 3.12 (t,J =6.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H)。 中間物62 2 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼㖦 ： 向氮氣下的乾燥500 mL耐壓瓶中添加4-溴-2-氟-1-(4-氟苯乙氧基)苯(6.3 g，20.12 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(7.8 g，30.7 mmol)、乙酸鉀(8 g，82 mmol)及二噁烷(175 mL)。反應物用氬氣沖洗，用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(800 mg，1.093 mmol)處理，經加蓋且在100℃油浴下加熱18 h。粗反應物用乙酸乙酯(450 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾，用水(1×150 mL)、鹽水萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質經由矽膠層析(330 g SiO2 管柱，己烷:二氯甲烷100:0至＞0:100)純化，獲得2-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦，3.95 g (55%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (t,J =8.0 Hz, 1H), 4.24 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.13 (t,J =6.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H)。 中間物63 1 - 溴 - 2 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯 ： 向裝備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加4-溴-3-氟苯酚(954 mg，5.00 mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(700 mg，5.00 mmol)、三苯基膦(1.57 g，6.00 mmol)及THF (25 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (1.17mL，6.00mmol)，接著所引起的放熱將溶液加熱至輕度回流。將溶液在5分鐘內冷卻至室溫。在室溫下攪拌溶液18 h。在真空中濃縮溶液且用少量丙酮稀釋殘餘物，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(80 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至90:10)，獲得呈黃色液體狀之1-溴-2-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯，1.28 g (82%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 (dd,J =8.8, 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (t,J =8.7 Hz, 2H), 6.68 (dd,J =10.4, 2.8 Hz, 1H), 6.60 (ddd,J =8.8, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 4.12 (t,J =6.8 Hz, 2H), 3.07 (t,J =6.8 Hz, 2H)。 中間物64 ( 2 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 酸 ： 向裝備有攪拌棒之乾燥25 mL施蘭克瓶中添加1-溴-2-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯(0.709 g，2.27 mmol)於THF (10 mL)中之脫氣(5 min N2 鼓泡)溶液。燒瓶在-78℃浴中冷卻。向溶液中添加正丁基鋰(1.00 mL，2.50 mmol)。攪拌溶液5分鐘。未觀測到顏色變化。向溶液中添加硼酸三異丙酯(0.789 mL，3.40 mmol)。攪拌溶液15分鐘。移除冷浴且使溶液經30 min緩慢升溫至室溫，接著在室溫下攪拌溶液18 h。將混濁白色溶液轉移至填充有HCl水溶液(1 M，10 mL)之125 mL分液漏斗中。用Et2 O (30 mL)萃取混合物。用鹽水(10 mL)洗滌有機相；經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之(2-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸。 中間物65 2 -( 2 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基 - 1 , 3 , 6 , 2 - 二氧氮雜硼雜環辛烷 - 4 , 8 - 二酮 ： 向全部以上文所製備之(2-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸填充的100 mL r.b.燒瓶中添加N-甲基亞胺基二乙酸(500 mg，3.40 mmol)、DMSO (2 mL)及苯(10 mL)。燒瓶裝備有以苯預填充之迪安-斯塔克分水器。迪安-斯塔克分水器裝備有空氣冷卻的回流冷凝器。反應燒瓶在攪拌下置於125℃油浴中。在10分鐘內觀測到活性共沸物。維持加熱及攪拌30 min。將反應混合物冷卻至室溫，接著轉移至125 mL分液漏斗且用水(50 mL)稀釋。用EtOAc (2×50 mL)萃取混合物。合併之有機物用鹽水(15 mL)洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2純化(80 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至90:10)，獲得呈無色固體發泡體狀之2-(2-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，665 mg (75%，經兩個步驟)。1 H NMR (500 MHz, 丙酮-d6) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.79 (dd,J =8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd,J =12.2, 2.3 Hz, 1H), 4.36 (dd,J =17.0, 1.1 Hz, 2H), 4.24 (t,J =6.7 Hz, 2H), 4.12 (d,J =17.0 Hz, 2H), 3.09 (t,J =6.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H)。 中間物66向裝備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加4-溴-2,3-二氟苯酚(1.04 g，5.00 mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(700 mg，5.00 mmol)、三苯基膦(1.57 g，6.00 mmol)及THF (25 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (1.17mL，6.00mmol)，接著所引起的放熱將溶液加熱至輕度回流。將溶液在5分鐘內冷卻至室溫。在室溫下攪拌溶液18 h。在真空中濃縮溶液且用最少的丙酮稀釋所得油，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(80 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至90:10)，獲得呈無色油狀之1-溴-2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯，1.611 g (97%)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (ddd,J =9.2, 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.62 (ddd,J =9.3, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 4.19 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.09 (t,J =6.9 Hz, 2H)。 中間物67向裝備有攪拌棒之乾燥25 mL施蘭克瓶中添加1-溴-2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯(750 mg，2.27 mmol)於THF (10 mL)中之脫氣(5 min N2 鼓泡)溶液。燒瓶在-78℃浴中冷卻。向溶液中添加正丁基鋰(1.00 mL，2.50 mmol)。攪拌溶液5分鐘。未觀測到顏色變化。向溶液中添加硼酸三異丙酯(0.789 mL，3.40 mmol)。攪拌溶液15分鐘。移除冷浴且使溶液經30 min緩慢升溫至室溫，接著在室溫下攪拌混合物18 h。將混濁白色溶液轉移至填充有HCl水溶液(1 M，10 mL)之125 mL分液漏斗中。用Et2 O (30 mL)萃取混合物。用鹽水(10 mL)洗滌有機相；經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之(2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸。 中間物68向全部以上文所製備之(2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸填充之100 mL r.b.燒瓶中添加N-甲基亞胺基二乙酸(500 mg，3.40 mmol)、DMSO (2 mL)及苯(10 mL)。燒瓶裝備有以苯預填充之迪安-斯塔克分水器。迪安-斯塔克分水器裝備有空氣冷卻的回流冷凝器。反應燒瓶在攪拌下置於125℃油浴中。在10分鐘內觀測到活性共沸物。維持加熱及攪拌30 min。將反應混合物冷卻至室溫，接著轉移至125 mL分液漏斗且用水(50 mL)稀釋。用EtOAc (2×50 mL)萃取混合物。合併之有機物用鹽水(15 mL)洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2純化(24 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 50:50至0:100，接著為100% EtOAc)，獲得呈白色結晶固體狀之2-(2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，732 mg(79%，經兩個步驟)。1 H NMR (500 MHz, 丙酮-d6) δ 2.88 (s, 3 H) 3.13 (t,J =6.70 Hz, 2 H) 4.16 (d,J =17.02 Hz, 2 H) 4.33 (t,J =6.70 Hz, 2 H) 4.37 - 4.43 (m, 2 H) 6.99 (ddd,J =8.47, 7.05, 1.50 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.24 (ddd,J =8.63, 6.82, 2.21 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H)。 中間物69 1 - 溴 - 2 , 5 - 二氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯 ： 向裝備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加4-溴-2,5-二氟苯酚(1.04 g，5.00 mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(700 mg，5.00 mmol)、三苯基膦(1.57 g，6.00 mmol)及THF (25 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (1.17 mL，6.00 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液18 h。在真空中濃縮反應溶液且用最少的丙酮稀釋所得油，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(80 g管柱，己烷:EtOAc 100:0至90:10)，獲得呈無色油狀之1-溴-2,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯(1.562 g，94%)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.73 (dd,J =9.5, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.09 (t,J =6.9 Hz, 2H)。 中間物70 ( 2 , 5 - 二氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 酸 ： 向裝備有攪拌棒之乾燥25 mL施蘭克瓶中添加1-溴-2,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯(0.750 g，2.27 mmol)於THF (10 mL)中之脫氣(5 min N2 鼓泡)溶液。燒瓶在-78℃浴中冷卻。向溶液中添加正丁基鋰(1.00 mL，2.50 mmol)。攪拌溶液5分鐘。向溶液中添加硼酸三異丙酯(0.789 mL，3.40 mmol)。攪拌溶液15分鐘。移除冷浴且使溶液緩慢升溫至室溫。在18 h之後，將混濁、淡黃色反應溶液轉移至填充有HCl水溶液(1 M，10 mL)之125 mL分液漏斗中。用Et2 O (30 mL)萃取混合物。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，接著經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著在真空中濃縮，獲得呈淡黃色油殘餘物狀之粗(2,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸。 中間物71 2 -( 2 , 5 - 二氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基 - 1 , 3 , 6 , 2 - 二氧氮雜硼雜環辛烷 - 4 , 8 - 二酮 ： 向以上文所製備之(2,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸填充的100 mL r.b.燒瓶中添加N-甲基亞胺基二乙酸(500 mg，3.40 mmol)、DMSO (2 mL)及苯(10 mL)。燒瓶裝備有以苯預填充之迪安-斯塔克分水器。迪安-斯塔克分水器裝備有空氣冷卻的回流冷凝器。反應燒瓶在攪拌下置於125℃油浴中。在10分鐘內觀測到活性共沸物。維持加熱及攪拌30 min。將反應混合物冷卻至室溫，接著轉移至125 mL分液漏斗且用水(50 mL)稀釋。用EtOAc (2×50 mL)萃取混合物。合併之有機物用鹽水(15 mL)洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2純化(24 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 50:50至0:100，接著為100% EtOAc)，獲得呈白色固體狀之2-(2,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(681 mg，74%產率，經兩個步驟)。1 H NMR (500 MHz, 丙酮-d6) δ 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (dd,J =11.7, 6.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.92 (m, 1H), 6.93 (dd,J =11.0, 6.6 Hz, 1H), 4.39 (dd,J =17.0, 1.1 Hz, 2H), 4.31 (t,J =6.7 Hz, 2H), 4.14 (d,J =17.3 Hz, 2H), 3.13 (t,J =6.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.80 (d,J =17.0 Hz, 2H)。 中間物72 4 - 溴 - 2 - 氟 - 1 -( 2 - 氟苯乙氧基 ) 苯 ： 向裝備有攪拌棒之100 mL r.b.燒瓶中添加2-(2-氟苯基)乙醇(2.00 g，14.3 mmol)、4-溴-2-氟苯酚(3.27 g，17.1 mmol)、三苯基膦(5.24 g，20.0 mmol)及THF (28 mL)。向攪拌溶液中逐滴添加DIAD (3.88 mL，20.0 mmol)。在攪拌1 h之後，反應溶液用Et2 O稀釋且接著用含10% K2 CO3 之水洗滌。有機相用鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著在真空中濃縮。所得殘餘物經受SiO2純化(己烷:EtOAc 100:0至50:50)，獲得呈無色油狀之4-溴-2-氟-1-(2-氟苯乙氧基)苯(4.16 g，93%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.33 (td,J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dt,J =8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (td,J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (ddd,J = 9.9, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 4.24 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (t,J = 7.1 Hz, 2H)。 中間物73 ( 3 - 氟 - 4 -( 2 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 酸 ： 向裝備有攪拌棒之乾燥50 mL施蘭克瓶中添加4-溴-2-氟-1-(2-氟苯乙氧基)苯(1.57 g，5.00 mmol)於THF (20 mL)中之脫氣(5 min N2 鼓泡)溶液。燒瓶在-78℃浴中冷卻。向溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，2.20 mL，5.50 mmol)。攪拌溶液5分鐘。向溶液中添加硼酸三異丙酯(1.74 mL，7.50 mmol)。攪拌溶液15分鐘。移除冷浴且使溶液在攪拌下持續7天緩慢升溫至室溫(反應時間未經最佳化)。將反應混合物轉移至以HCl水溶液(1 M，20 mL)填充之125 mL分液漏斗中。用Et2 O (60 mL)萃取混合物。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，接著經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著在真空中濃縮，獲得呈灰白色固體之(3-氟-4-(2-氟苯乙氧基)苯基)酸(1.3463 g，97%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.49 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 7.38 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 7.27 (tdd, J=7.8, 5.4, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.28 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H) 中間物74 5 - 溴 - 1 , 3 - 二氟 - 2 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯 ： 向裝備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加4-溴-2,6-二氟苯酚(1.04 g，5.00 mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(700 mg，5.00 mmol)、三苯基膦(1.57 g，6.00 mmol)及THF (25 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (1.17 mL，6.00 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液18 h。在真空中濃縮反應溶液。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(80 g管柱，己烷:EtOAc 100:0至80:20)，獲得5-溴-1,3-二氟-2-(4-氟苯乙氧基)苯(1.552 g，94%)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.30 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.06 (t,J =6.9 Hz, 2H)。 中間物75 2 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼㖦 ： 向裝備有攪拌棒之乾燥10 mL施蘭克瓶中添加乙酸鉀(445 mg，4.53 mmol)、Pd(dppf)Cl:DCM複合物(123 mg，0.151 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(575 mg，2.27 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍下。向燒瓶中添加5-溴-1,3-二氟-2-(4-氟苯乙氧基)苯(500 mg，1.51 mmol)於二噁烷(10 mL)中之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將燒瓶在攪拌下置於80℃油浴中1天。將反應混合物冷卻至室溫，接著轉移至125 mL分液漏斗。將混合物用NaOH水溶液(1 M，25 mL)稀釋，接著用Et2 O (50 mL)萃取。有機相用鹽水(25 mL)洗滌，接著經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 層析(40 g管柱，己烷:EtOAc 100:0至90:10)，獲得呈固體狀之2-(3,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及(3,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸之混合物(115 mg，20%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 報導之頻哪醇酯之光譜) δ 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J=5.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H)。 中間物76 2 - 溴 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 吡啶 ： 向裝備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加1-(2-溴乙基)-4-氟苯(2.334 g，11.49 mmol)及6-溴吡啶-3-醇(1.00 g，5.75 mmol)，接著添加DMSO (30 ml)及碳酸鉀(1.589 g，11.49 mmol)。使小瓶與N2 流(鼓泡器)通氣，接著在攪拌下置於50℃油浴中18 h。(t=0)。向反應溶液中添加1-(2-溴乙基)-4-氟苯(2.334 g，11.49 mmol)。在50℃下攪拌混合物3 h。向反應混合物中添加碳酸鉀(1.589 g，11.49 mmol)。攪拌反應混合物18 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著轉移至500 mL分液漏斗且用水(150 mL)稀釋。用Et2 O (100 mL)萃取混合物。有機相用鹽水(50 mL)洗滌，接著經MgSO4 乾燥，過濾，接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中且接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(80 g SiO2 ， 己烷:EtOAc 100:0至80:20)，獲得無色油，其在靜置後結晶，獲得呈無色、結晶固體狀之2-溴-5-(4-氟苯乙氧基)吡啶(1.5337 g，90%)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (d,J =3.0 Hz, 1H), 7.36 (dd,J =8.7, 0.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.08 (dd,J =8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 4.18 (t,J =6.8 Hz, 2H), 3.08 (t,J =6.8 Hz, 2H)。 中間物77 2 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 6 - 甲基 - 1 , 3 , 6 , 2 - 二氧氮雜硼雜環辛烷 - 4 , 8 - 二酮 ： 向裝備有大型攪拌棒之乾燥50 mL施蘭克瓶中添加2-溴-5-(4-氟苯乙氧基)吡啶(6.103 g，20.61 mmol)。將燒瓶置於氮氣氛圍中。向燒瓶中添加THF (36 ml)及硼酸三異丙酯(4.83 ml，20.8 mmol)。燒瓶用隔膜密封，接著溶液經N2 鼓泡5分鐘。燒瓶在-78℃浴中冷卻。以避免任何局部暗化變色之積聚所需的速率向溶液中逐滴添加含正丁基鋰之己烷(8.33 ml，20.8 mmol)。速率為大致0.25-0.50 mL/min。在添加完成時，溶液緩慢開始變為深琥珀色。攪拌混合物1 h，此時觀測到溶液呈深琥珀色。移除該浴且使溶液在攪拌下升溫至室溫後維持3 h。分別地，蒸餾裝置組裝如下：裝備有大型攪拌棒之3頸 250 mL燒瓶以甲基亞胺基二乙酸(6.06 g，41.2 mmol)及DMSO (36.2 ml)填充；中心頸裝備有與正N2 壓力通氣之均壓加料漏斗；另一頸裝備有橡膠隔片，熱電偶經由該橡膠隔片插入以顯示內部溫度；且最終頸裝備有收集至250 mL r.b.燒瓶中且與鼓泡器通氣之短程蒸餾裝置。將含有酸酯之反應溶液轉移至加料漏斗。3頸燒瓶用油浴(160℃)加熱。一旦內部溫度達到115-120℃，以維持115-120℃之內部溫度所需的速率逐滴添加酸酯溶液。添加耗時大致20 min。含有THF之接受燒瓶以空的200毫升r.b.燒瓶更換。連接至蒸餾裝置之真空臂的鼓泡器管線以管運行真空更換。N2 源經密閉。將系統置於真空中，緩慢升溫至30托，接著蒸餾DMSO。蒸餾維持於30托直至僅保留痕量DMSO。將所得殘餘物(固體)溶解於MeCN中，接著僅白色粉末未溶解。將混合物在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末在Biotage上經受SiO2 純化(120 g SiO2 管柱，EtOAc:MeCN 100:0至0:100)，獲得呈無色固體發泡體狀之2-(5-(4-氟苯乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(2.067 g，27.0%)。1 H NMR (500 MHz, 乙酮-d6) δ 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 4.31 (d, J=16.6 Hz, 2H), 4.30 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.14 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)。 中間物78 5 - 溴 - 2 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 1 , 3 - 二甲苯 。 向4-溴-2,6-二甲酚(1.0 g，4.99 mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(0.70 g，4.99 mmol)及三苯基膦(2.6 g，9.99 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加DIAD (1.94 mL，9.99 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻至室溫。在攪拌18 h之後，在真空中濃縮反應溶液。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之產物(1.50 g，93%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 3.91 (t,J =6.7 Hz, 2H), 3.06 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H)。 中間物79 2 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 3 , 5 - 二甲基苯基 )- 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼㖦 。乙酸鉀(455 mg，4.64 mmol)、Pd(dppf)Cl2 DCM複合物(126 mg，0.155 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(589 mg，2.321 mmol)、5-溴-2-(4-氟苯乙氧基)-1,3-二甲苯(500 mg，1.547 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液在80℃下加熱18 h。反應混合物用1 M NaOH稀釋且用乙醚萃取。有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)純化，得到白色固體(0.44 g，77%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (s, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.02 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.97 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.35 (s, 12H)。 中間物80 1 -( 2 -( 4 - 溴苯氧基 ) 乙基 )- 2 - 氟苯 ： 藉由注射器向2-(2-氟苯基)乙醇(2.85 g，20.3 mmol，1當量)、4-溴苯酚(4.22 g，24.4 mmol，1.2當量)及三苯基膦(7.5 g，28.5 mmol，1.4當量)於THF (41 mL)中之溶液中緩慢添加DIAD (5.5 mL，28.5 mmol，1.4當量)。在攪拌1 h之後，反應物用乙醚稀釋且用10%碳酸鉀水溶液及鹽水洗滌。乙醚層經乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，得到呈無色油狀之產物(4.80 g，80%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (br td,J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (br ddd,J = 9.9, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.17 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t,J = 6.9 Hz, 2H)。 中間物81 2 -( 4 -( 2 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼㖦 ： 將1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-3-氟苯(0.82 g，2.78 mmol，1當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(1.06 g，4.17 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.20 g，0.278 mmol，0.1當量)及KOAc (0.82 g，8.33 mmol，3當量)於二噁烷(14 mL)中之溶液在80℃下加熱18 h。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈蠟質黃色固體狀之產物(0.63 g，66%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.76 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (td,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.22 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H). LCMS (M+1): 343.30。 中間物82 4 - 溴 - 2 - 氟 - 1 -( 3 - 氟苯乙氧基 ) 苯 ： 藉由注射器向2-(3-氟苯基)乙醇(2.5 g，17.8 mmol，1當量)、4-溴-2-氟苯酚(4.09 g，21.4 mmol，1.2當量)及三苯基膦(6.55 g，25.0 mmol，1.4當量)於THF (36 mL)中之溶液中緩慢添加DIAD (4.9 mL，25.0 mmol，1.4當量)。在攪拌1 h之後，反應物用乙醚稀釋且用10%碳酸鉀水溶液及鹽水洗滌。乙醚層經乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，得到呈無色油狀之產物(5.1 g，92%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (dd,J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dt,J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 6.9 Hz, 2H)。 中間物83 2 -( 3 - 氟 - 4 -( 3 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼㖦 。 將4-溴-2-氟-1-(3-氟苯乙氧基)苯(1.28 g，4.09 mmol，1當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(1.56 g，6.13 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.30 g，0.409 mmol，0.1當量)及KOAc (1.20 g，12.3 mmol，3當量)於二噁烷(14 mL)中之溶液在80℃下加熱18 h。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈蠟質黃色固體狀之產物(0.59 g，40%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.09 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dt,J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.27 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 361.10。 中間物84 4 - 溴 - 2 - 氟 - 1 - 苯乙氧基苯 。 藉由注射器向2-苯乙醇(3.0 g，24.6 mmol，1當量)、4-溴-2-氟苯酚(5.6 g，29.5 mmol，1.2當量)及三苯基膦(9.0 g，34.4 mmol，1.4當量)於THF (49 mL)中之溶液中緩慢添加DIAD (6.7 mL，34.4 mmol，1.4當量)。在攪拌1 h之後，反應物用乙醚稀釋且用10%碳酸鉀水溶液及鹽水洗滌。乙醚層經乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，得到呈淡橙色油狀之產物(6.2 g，86%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.24 (m, 6H), 7.18 (dt,J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (t,J = 7.1 Hz, 2H)。 中間物85 2 -( 3 - 氟 - 4 - 苯乙氧基苯基 )- 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼㖦 ： 4-溴-2-氟-1-苯乙氧基苯(1.46 g，4.95 mmol，1當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(1.88 g，7.42 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.36 g，0.495 mmol，0.1當量)及KOAc (1.46 g，14.8 mmol，3當量)於(25 mL)中之溶液在80℃下加熱18 h。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈黏滯黃色固體狀之產物(1.20 g，71%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.94 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 343.05。 中間物86 4 - 溴 - 2 - 氯 - 1 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯 ： 向2-(4-氟苯基)乙醇(1.0 g，7.13 mmol，1當量)於DMF (24 mL)中之溶液中添加KOtBu (1.12 g，9.99 mmol，1.4當量)及4-溴-2-氯-1-氟苯(1.04 mL，8.56 mmol，1.2當量)。在攪拌3 h之後，反應物用乙醚稀釋。乙醚溶液用水、鹽水洗滌，經乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀之產物(0.93 g，40%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.22 (m, 4H), 7.03 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 4.18 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 6.6 Hz, 2H)。 中間物87 2 -( 3 - 氯 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼㖦 ： 將4-溴-2-氯-1-(4-氟苯乙氧基)苯(0.93 g，2.82 mmol，1當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(1.08 g，4.23 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.21 g，0.282 mmol，0.1當量)及KOAc (0.83 g，8.46 mmol，3當量)於二噁烷(14 mL)中之溶液在80℃下加熱18 h。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(0.70 g，66%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.82 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.02 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 377.0。 中間物88 5 - 溴 - 2 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯甲腈 。 向2-(4-氟苯基)乙醇(2.57 g，12.8 mmol，1當量)於DMF (24 mL)中之溶液中添加KOtBu (2.02 g，18.0 mmol，1.4當量)及5-溴-2-氟苯甲腈(1.80 g，12.8 mmol，1當量)。在攪拌3 h之後，反應物用乙醚稀釋。乙醚溶液用水、鹽水洗滌，經乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之產物(2.24 g，55%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 7.04 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.23 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 5H)。 中間物89 2 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯甲腈 。 將5-溴-2-(4-氟苯乙氧基)苯甲腈(2.0 g，6.25 mmol，1當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(2.4 g，9.37 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.48 g，0.625 mmol，0.1當量)及KOAc (1.84 g，18.7 mmol，3當量)於二噁烷(31 mL)中之溶液在80℃下加熱18 h。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈黏滯黃色油狀之產物(2.1 g，92%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.04 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 368.05。 中間物90 4 - 溴 - 1 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 苯 ： 向2-(4-氟苯基)乙醇(1.02 g，7.31 mmol，1.2當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加KOtBu (0.96 g，5.99 mmol，1.4當量)及4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯(1.48 g，6.09 mmol，1.2當量)。在攪拌2 h之後，反應物用乙醚稀釋。乙醚溶液用水、鹽水洗滌，經乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(1.36 g，62%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.02 (t,J =8.3 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t,J = 6.5 Hz, 2H)。 中間物91 2 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼㖦 ： 將4-溴-1-(4-氟苯乙氧基)-2-(三氟甲基)苯(1.36 g，3.75 mmol，1當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(1.43 g，5.62 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.274 g，0.375 mmol，0.1當量)及KOAc (1.10 g，11.2 mmol，3當量)於二噁烷(19 mL)中之溶液在80℃下加熱18 h。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈黏滯黃色油狀之產物(1.20 g，78%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.02 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H).19 F NMR (471 MHz, CDCl3 ) δ -62.17 (s, 3F), -116.70 (br s, 1F). LCMS (M+1): 411.0。 中間物92 1 - 溴 - 4 - 苯乙氧基苯 ： 向裝備有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中添加4-溴苯酚(1.00 g，5.78 mmol)、2-苯基乙-1-醇(706 mg，5.78 mmol)、三苯基膦(1.82 g，6.94 mmol)及THF (30 ml)。向攪拌溶液中逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(1.09 mL，6.94 mmol)。在室溫下攪拌溶液2 h。在真空中濃縮反應溶液且用最少的丙酮稀釋所得油，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受矽膠層析(80 g管柱，0-50% EtOAc:Hex，經10 CV)，獲得呈透明油狀之產物1-溴-4-苯乙氧基苯(1.05 g，3.79 mmol，65.5%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.43 - 7.30 (m, 7H), 6.80 (d,J =8.1 Hz, 2H), 4.17 (t,J =7.1 Hz, 2H), 3.11 (t,J =7.1 Hz, 2H) 中間物93 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 2 -( 4 - 苯乙氧基苯基 )- 1 , 3 , 2 - 二氧硼㖦 ： 將1-溴-4-苯乙氧基苯(1.0 g，3.6 mmol)、BISPIN (1.0 g，3.9 mmol)、PdCl2 (dppf) (0.132 g，0.180 mmol)、乙酸鉀(1.06 g，10.8 mmol)在室溫下於1,4二噁烷(18 ml )中組合，脫氣且用N2 回填，且升溫至90℃。使反應物攪拌隔夜。反應物經濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化，獲得4,4,5,5-四甲基-2-(4-苯乙氧基苯基)-1,3,2-二氧硼㖦(1.0 g，3.08 mmol，85%產率)。。LCMS方法4：滯留時間=1.78 min；觀測離子=325.05。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.76 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.91 (d,J =7.9 Hz, 2H), 4.23 (t,J =7.2 Hz, 2H), 3.13 (t,J =7.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H)。 中間物94 5 -( 苯甲氧基 )- 2 - 溴吡啶 ： 向裝備有大型攪拌棒之1 L圓底燒瓶中添加6-溴吡啶-3-醇(24.69 g，142 mmol)、苯甲醇(15.42 mL，149 mmol)、三苯基膦(39.1 g，149 mmol)及THF (600 mL)。將燒瓶置於室溫水浴中。向攪拌溶液中添加六份DIAD (29.0 mL，149 mmol)。內部溫度自20℃增加至35℃，且在添加完成時為35℃。在攪拌18 h之後，在真空中濃縮反應溶液，獲得液體殘餘物。材料用己烷:Et2 O (1:1，850 mL)稀釋。緊接著形成沈澱。攪拌混合物5分鐘，接著傾析且保留液體。固體用Et2 O (200 mL)處理，且攪拌混合物5分鐘。溶液用己烷(200 mL)稀釋，且接著攪拌混合物5分鐘。混合物及保留溶液經組合且經由精細燒結的真空漏斗過濾。在真空中濃縮濾液。所得殘餘物用少量丙酮稀釋且接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 層析(330 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至80:20)，獲得呈無色、結晶固體狀之5-(苯甲氧基)-2-溴吡啶(24.84 g，66%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.16 (d,J =3.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 7.18 (dd,J =8.6, 3.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H)。替代程序 ：向6-溴吡啶-3-醇(100 g，575 mmol)、K2 CO3 (119 g，862 mmol)於丙酮(1 L)中之攪拌溶液中添加苯甲基溴(0.075 L，632 mmol)。在80℃下攪拌混合物3 h。LCMS顯示反應完成。接著，將混合物冷卻至20℃且倒入水(250 mL)中。過濾沈澱物，溶解於DCM中且用飽和NaHCO3 (50 mL)、水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌且濃縮，獲得呈灰白色固體狀之5-(苯甲氧基)-2-溴吡啶(120 g，454 mmol，79%產率)。 中間物95 ( 5 -( 苯甲氧基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 酸 MIDA 酯 ： 向裝備有大型攪拌棒且以5-(苯甲氧基)-2-溴吡啶(21.8527 g，83 mmol)填充之乾燥250 mL圓底燒瓶中添加THF (150 mL)及硼酸三異丙酯(19.40 ml，84 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著溶液經N2 鼓泡5分鐘。燒瓶在-78℃浴中冷卻。經30 min向溶液中逐滴添加含正丁基鋰之己烷(33.4 ml，84 mmol)。移除冷浴且使溶液在攪拌下緩慢升溫至室溫。在2 h之後，將溶液轉移至均壓加料漏斗中。加料漏斗裝配至裝備有大型攪拌棒、以N-甲基亞胺基二乙酸(24.35 g，165 mmol)及DMSO (150 ml)填充之3頸250 mL燒瓶之中心頸上。側頸裝配有熱電偶。另一側頸裝配有收集至250 mL圓底燒瓶中且與鼓泡器通氣之水冷短程蒸餾裝置。加料漏斗經連接至低體積N2 氣流之氣體接頭加蓋。3頸燒瓶用油浴(150℃)加熱。一旦DMSO溶液達到115-120℃，以維持115-120℃之內部溫度所需的速率逐滴添加酸酯溶液。藍色酸酯溶液緊接著在接觸DMSO溶液時變為紅色/琥珀色。反應混合物為深琥珀色溶液。完成添加後，含有THF之接受燒瓶經空的200 mL圓底燒瓶更換。連接至蒸餾裝置之真空臂的鼓泡器管線以受控真空源更換。饋入至加料漏斗中之N2 源經密閉。將系統置於真空中，緩慢升溫至30托。將接受燒瓶清空，接著將真空緩慢升至2托。將浴溫度設定為125℃且壓力維持於2托。當移除大多數DMSO時，燒瓶對環境大氣開放。向燒瓶中添加MeCN (100 mL)。維持加熱直至溶劑達到回流，接著停止加熱。向熱混合物中添加矽藻土。在真空中濃縮混合物，獲得塊狀固體，其經受SiO2 層析(EtOAc:MeCN 100:0至0:100)，獲得呈無色固體狀之所需產物。將此材料溶解/懸浮於MeCN (100 mL)中，接著用Et2 O (400 mL)稀釋。經由真空過濾收集結晶固體。在高真空下乾燥固體，獲得呈無色、細晶固體狀之(5-(苯甲氧基)吡啶-2-基)酸MIDA酯(5.81 g，21%)。1 H NMR (500 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.56 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (dd,J =8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)。簡化程序 ：在-78℃下向5-(苯甲氧基)-2-溴吡啶(98 g，371 mmol)及硼酸三異丙酯(77 g，408 mmol)於THF (800 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(193 mL，482 mmol)且在-78℃下攪拌20 min。接著，在室溫下攪拌反應混合物3 h。在115-120℃(內部溫度)下將反應混合物添加至2,2'-(2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸(109 g，742 mmol)於DMSO (800 mL)中之溶液中。接著，經2 h餾出THF及DMSO以儘可能多地移除溶劑。反應燒瓶經冷卻，用3000 mL乙酸乙酯稀釋且用水(2000 mL ×2)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈淺色固體狀之2-(5-(苯甲氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(41 g，120 mmol，32.2%產率)。 中間物96 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基 - 2 - 乙烯基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-2-乙烯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(18 mg，0.037 mmol)、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(14.58 mg，0.056 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(4.60 mg，0.011 mmol)及磷酸三鉀(59.5 mg，0.280 mmol)於1,4-二噁烷(623 µl)及水(125 µl)中之混合物經N2 鼓泡10分鐘。接著添加Pd(OAc)2 (1.259 mg，5.61 µmol)且反應容器在N2 正壓下密封。反應物在80℃下加熱2 h。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(4 g管柱，5-25% EtOAc:Hex)純化，獲得呈淺色油狀之產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-2-乙烯基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(11 mg，0.018 mmol，47.7%產率)。LCMS (M+1)= 617.7。 中間物97 2 -( 2 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(2-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(200 mg，0.425 mmol)、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(166 mg，0.638 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(34.9 mg，0.085 mmol)及磷酸三鉀(677 mg，3.19 mmol)於1,4-二噁烷(7086 µl)及水(1417 µl)中之混合物接著用氮氣鼓泡10分鐘。將Pd(OAc)2 (9.54 mg，0.043 mmol)添加至反應物且在80℃下加熱2 h。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(40 g管柱，5-50% EtOAc:Hex)純化，獲得呈黃色固體狀之產物2-(2-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(150 mg，0.248 mmol，58.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 (br d,J =2.4 Hz, 2H), 7.13 (dd,J =8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.04 (t,J =8.7 Hz, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.19 (br s, 2H), 5.07 (dt,J =12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.23 (td,J =6.9, 3.3 Hz, 2H), 3.12 (t,J =6.9 Hz, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.85 (br t,J =11.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.15 (br t,J =11.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.25 - 1.25 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.21 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS (M+1)= 606.7。 中間物98 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向N2 下的2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(1 g，2.196 mmol)、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(0.857 g，3.29 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(0.180 g，0.439 mmol)及磷酸三鉀(3.50 g，16.47 mmol)於1,4-二噁烷(36.6 ml)及水(7.32 ml)中之溶液中添加Pd(OAc)2 (0.049 g，0.220 mmol)。反應物在80℃下加熱2 h。反應物冷卻至室溫且用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(40 g管柱，5-50% EtOAc:Hex)純化，得到呈棕色油狀之產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(1.15 g，1.947 mmol，89%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.68 (s, 1H), 7.30 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 6.98 (d,J =8.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.04 (dt,J =12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.24 (t,J =7.0 Hz, 2H), 3.13 (t,J =7.0 Hz, 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.51 (d,J =7.1 Hz, 1H), 2.39 (br. s., 1H), 2.23 (s, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.1 Hz, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (d,J =6.1 Hz, 4H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.72 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 591.4。 中間物99 ( S )- 5 -( 1 -( 第三丁氧基 )- 2 - 異丙氧基 - 2 - 側氧基乙基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 3 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 1 - 氧化物 ： 在室溫下經5 min向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(1.15 g，1.947 mmol)於DCM (10 ml)中之攪拌溶液中添加77% mCPBA (0.654 g，2.92 mmol)。在4 h之後，反應混合物用飽和Na2 CO3 (3×25 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物(1.1 g，1.813 mmol，93%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.55 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 6H), 5.40 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.24 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.13 (t,J =6.9 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 607.4。 中間物100 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氰基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向1打蘭小瓶中的(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物(25 mg，0.041 mmol)及三甲基矽烷甲腈(5.67 µl，0.045 mmol)於乙腈(.5 mL)中之溶液中添加二甲基胺甲醯氯(4.17 µl，0.045 mmol)且使其在室溫下攪拌18 h。經由LCMS監測反應。將反應物加熱至40℃後維持1 h，接著加熱至55℃後再維持1 h以嘗試達到完全轉化。將反應物質轉移至分液漏斗且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，獲得粗產物2-(第三丁氧基)-2-(2-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(20 mg，0.032 mmol，79%產率)。LCMS (M+1) = 616.4。 中間物101 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 -( 氟甲基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 苯甲酯 ： 2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(氟甲基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-苯甲酯(83 mg，0.159 mmol)、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(62.1 mg，0.239 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(13.07 mg，0.032 mmol)及磷酸三鉀(253 mg，1.194 mmol)於1,4-二噁烷(2653 µl)及水(531 µl)中之混合物經N2 鼓泡10分鐘。添加Pd(OAc)2 (3.57 mg，0.016 mmol)且反應物經反應持續時間保持於N2 正壓下。反應物在80℃下加熱1 h。將反應物冷卻至室溫且用水及EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠(24g管柱，5-40% EtOAc:Hex)純化，獲得呈淺色稠油狀之產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(氟甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(S)-苯甲酯(43 mg，0.065 mmol，41.1%產率)。LCMS (M+1) = 657.3。 中間物102 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -( 羥基甲基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(1 g，2.060 mmol)、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(0.804 g，3.09 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(0.169 g，0.412 mmol)及磷酸三鉀(3.28 g，15.45 mmol)於1,4-二噁烷(34.3 ml)及水(6.87 ml)中之混合物經N2 鼓泡10分鐘。添加Pd(OAc)2 (0.046 g，0.206 mmol)且反應容器在N2 正壓下加蓋。反應物在80℃下加熱2 h。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(40 g管柱，5-50% EtOAc:Hex)純化，獲得呈棕色油狀之產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(1.15 g，1.852 mmol，90%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.31 - 7.29 (m, 2H), 7.13 (dd,J =8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.04 (br s, 1H), 5.11 (dt,J =12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.42 (d,J =15.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.08 (d,J =15.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (t,J =6.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31 (br s, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.58 (br s, 4H), 1.26 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.23 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.95 - 0.85 (m, 3H), 0.68 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 621.7。 中間物103 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲醯基 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 在室溫下向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(.960 g，1.546 mmol)於DCM (14.06 ml)及乙腈(1.406 ml)中之攪拌溶液中立即添加戴斯-馬丁高碘烷(0.984 g，2.320 mmol)。在4 h之後，反應混合物用乙醚(25 mL)稀釋，用1 M NaOH (2×25 ml)、鹽水(25 mL)洗滌，經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，獲得產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(829 mg，1.340 mmol，87%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (ddd,J =11.0, 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 7.00 (ddd,J =16.3, 8.3, 2.5 Hz, 2H), 6.14 - 6.03 (m, 1H), 5.13 (dt,J =12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.14 (t,J =6.9 Hz, 2H), 2.98 (br t,J =11.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.31 (br d,J =8.7 Hz, 1H), 2.14 (br d,J =11.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.27 (m, 4H), 1.26 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.24 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.93 (br s, 3H), 0.71 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 619.3。 中間物104 ( S )- 5 -( 1 -( 第三丁氧基 )- 2 - 異丙氧基 - 2 - 側氧基乙基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 3 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基吡啶甲酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(529 mg，0.855 mmol)於DMSO (15 ml)中之溶液中添加含一元磷酸鉀(349 mg，2.56 mmol)之水(0.75 mL)，接著添加含亞氯酸鈉(232 mg，2.56 mmol)之水(1.5 mL)且攪拌混合物3 h。用水及EtOAc稀釋反應物。用水(2×)洗滌有機層。有機層接著用用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，獲得呈黃色易碎發泡體狀之產物(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸(536 mg，0.844 mmol，99%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (br s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.05 (br s, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.24 (td,J =7.0, 1.8 Hz, 2H), 3.29 - 2.69 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.61 - 2.11 (m, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 19H), 1.00 - 0.68 (m, 6H). LCMS (M+1) = 635.3。 中間物105 ( S )-( 5 -( 1 -( 第三丁氧基 )- 2 - 異丙氧基 - 2 - 側氧基乙基 ) - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 酸 ： 向裝備有攪拌棒且置於N2 下的乾燥10 mL施蘭克瓶中添加2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.114 g，0.250 mmol)，接著置於真空中且用N2 回填(3次)，最後留在N2 正壓下。隨後添加THF (3 mL)，接著添加吡啶(0.040 mL，0.501 mmol)。將溶液冷卻至-78℃。向溶液中逐滴添加丁基鋰(0.100 mL，0.250 mmol)，接著溶液變為淺棕色。攪拌溶液5分鐘。向溶液中添加硼酸三甲酯(0.112 mL，1.001 mmol)。在-78℃時維持攪拌5分鐘且接著移除該浴且緩慢升溫至室溫且攪拌18 h。將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗且用水(25 mL)稀釋，接著用EtOAc (50 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得產物(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸，其不經純化即用於下一步驟。LCMS (M+1) = 421.1。 中間物106 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 嘧啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒且以粗(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(113 mg，0.269 mmol)及SPhos-Pd-G3 (10.47 mg，0.013 mmol)填充之14 mL試管中添加磷酸三鉀(514 mg，2.419 mmol)及2-氯-5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶(67.9 mg，0.269 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 大氣壓(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(1 mL)+水(0.4 mL)。將試管置於60℃加熱器中攪拌。在此溫度下攪拌反應物3小時。反應物接著冷卻至室溫且接著用水及EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗物質。粗物質經由矽膠層析(24 g管柱，25-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(20 mg，0.034 mmol，12.55%產率，經2個步驟)。LCMS (M+1) = 593.4。 中間物107 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 氟 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 將(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(0.15 g，0.329 mmol，1當量)、(6-氟吡啶-3-基)酸(0.070 g，0.494 mmol，1.5當量)、SPhos (0.027 g，0.066 mmol，0.2當量)、乙酸鈀(II)(7.4 mg，0.033 mmol，0.1當量)及2 M K3 PO4 (0.494 ml，0.988 mmol，3當量)於二噁烷(3 mL)中之混合物在90℃下加熱4 h。在冷卻至環境溫度後，反應混合物經由矽藻土/Na2 SO4 過濾，用乙酸乙酯稀釋，在真空中濃縮，且藉由矽膠急驟層析(含0-50%乙酸乙酯之己烷)純化，獲得呈無色黏滯油狀之產物(84 mg，54%)。LCMS (M+1): 472.20。 中間物108 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 6 - 甲氧基噠嗪 - 3 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 產物係根據用於製備(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯之程序，藉由使用(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(113 mg，0.269 mmol)及SPhos-Pd-G3 (10.47 mg，0.013 mmol)製備，向所用物添加磷酸三鉀(514 mg，2.419 mmol)及3-氯-6-甲氧基噠嗪(0.269 mmol)，獲得產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(22 mg，0.045 mmol，16.89%產率，經2個步驟)。LCMS (M+1) = 485.3。 中間物109 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 羥基甲基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之10 mL施蘭克瓶管中添加磷酸三鉀(590 mg，2.78 mmol)、(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)酸(174 mg，0.927 mmol)及SPhos-Pd-G3 (24 mg，0.031 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封且接著置於N2 氛圍下。向燒瓶中添加2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(300 mg，0.618 mmol)於二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將燒瓶在攪拌下置於60℃油浴中18 h。反應混合物用飽和NaCl水溶液(「鹽水」，6 mL)及Et2 O (15 mL)稀釋且轉移至24 mL試管。有機相經分離且接著經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中且接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(40 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至60:40)，獲得呈白色固體發泡體狀之2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(223 mg，66%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 (dd,J =5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.44 (d,J =15.3 Hz, 1H), 4.12 (d,J =15.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.35 - 3.11 (m, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 1H), 1.26 - 1.24 (m, 4H), 1.22 (d,J =6.3 Hz, 4H), 1.18 (s, 11H), 0.98 - 0.84 (m, 4H), 0.81 - 0.65 (m, 3H)。 中間物110 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 3 , 4 - 二氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 羥基甲基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加磷酸三鉀(197 mg，0.927 mmol)、(3,4-二氟苯基)酸(48.8 mg，0.309 mmol)、2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.206 mmol)及SPhos-Pd-G3 (8 mg，10 µmol)。試管用橡膠隔片密封且接著置於N2 氛圍下。向試管中添加二噁烷(0.75 mL)及水(0.25 mL)之脫氣(5 min N2 鼓泡)溶液。將試管置於60℃加熱器中18 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著用鹽水(2 mL)及Et2 O (5 mL)稀釋。分離之有機相經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中且接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(24 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至己烷:EtOAc 60:40)，獲得呈無色固體發泡體狀之2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,4-二氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(61.5 mg，58%)。 中間物111 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 吡嗪 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 產物係根據用於製備(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯之程序，藉由使用(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(113 mg，0.269 mmol)及SPhos-Pd-G3 (10.47 mg，0.013 mmol)製備，向所用物添加磷酸三鉀(514 mg，2.419 mmol)及3-氯-6-甲氧基噠嗪(0.269 mmol)，獲得產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)吡嗪-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(30 mg，0.051 mmol，18.83%產率)。LCMS (M+1) = 593.3。 中間物112 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 6 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 噠嗪 - 3 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 產物係根據用於製備(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯之程序，藉由使用(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(113 mg，0.269 mmol)及SPhos-Pd-G3 (10.47 mg，0.013 mmol)製備，向所用物添加磷酸三鉀(514 mg，2.419 mmol)及3-氯-6-(4-氟苯乙氧基)噠嗪(0.269 mmol)，獲得產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(6-(4-氟苯乙氧基)噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(47 mg，0.079 mmol，29.5%產率)。LCMS (M+1) = 593.3。 中間物113 2 -( 6 -( 溴甲基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(930 mg，1.498 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液中添加CBr4 (546 mg，1.648 mmol)，接著添加Ph3 P (432 mg，1.648 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物16 h。接著添加水(10 mL)且混合物用二氯甲烷(10 mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。殘餘物接著藉由Biotage (5-30% EtOAc/己烷)純化.獲得呈白色固體狀之2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(850 mg，1.243 mmol，83%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.38 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.13 (d,J =7.7 Hz, 2H), 7.05 (t,J =8.4 Hz, 2H), 6.99 (t,J =7.2 Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.11 (dt,J =12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.34 (d,J =9.3 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.18 (d,J =9.3 Hz, 1H), 3.20 (d,J =11.7 Hz, 1H), 3.14 (t,J =6.9 Hz, 2H), 2.87 (t,J =12.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (d,J =9.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.24 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.26 (d,J =6.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d,J =14.5 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+2H) = 685.4。 中間物114 ( S )- 2 -( 6 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸異丙酯 。 2-(6-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(1.7 g，3.61 mmol)、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(1.880 g，7.23 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.297 g，0.723 mmol)、乙酸鈀(II)(0.081 g，0.361 mmol)及2 M K3 PO4 (5.42 ml，10.84 mmol)於二噁烷(36 mL)中之混合物在80℃下加熱1 h。在冷卻至環境溫度後，反應混合物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。粗產物使用含5-80%乙酸乙酯之己烷經矽膠(220 g管柱)純化，得到淺橙色固體(1.55 g，71%)。LCMS (M+1) = 606.35。 中間物115 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.6 g，0.842 mmol)及亞硝酸鈉(0.145 g，2.105 mmol)混合在一起且在5℃下逐份添加至己烷(2.1 mL)、DMSO (0.21 mL)及三氟甲磺酸(0.229 mL，2.53 mmol)之混合物中。在5℃下攪拌混合物10 min，接著在環境溫度下攪拌隔夜。將水添加至反應混合物且將其用DCM萃取，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。殘餘物使用0-40%含乙酸乙酯之己烷，接著使用含40-100%乙酸乙酯之己烷經矽膠(80 g管柱)純化。所需溶離份在真空中濃縮，得到呈淡黃色玻璃狀之所需化合物(0.25 g，40%)。LCMS (M+1) = 739.3。 中間物116 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 羥基 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.21 g，0.350 mmol，1當量)於AcOH (3.5 mL)中之溶液中逐份添加NaNO2 (0.15 g，2.10 mmol，6當量)。在1 h之後，在氮氣流下濃縮橙色溶液。將粗中間物溶解於MeOH (3.5 mL)及THF (1 mL)中。添加碳酸鉀(0.39 g，2.80 mmol，8當量)。在1 h之後，將反應物添加之10%檸檬酸溶液中且用DCM (×3)萃取。合併之DCM層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(50-100% EtOAc/Hex)純化粗產物，得到呈黃色發泡體狀之產物(0.20 g，93%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.28 - 7.24 (m, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 5.09 (dt,J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.21 (td,J = 7.0, 1.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.11 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.28 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 0.91 (br d,J = 3.8 Hz, 3H), 0.73 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 607.3。 中間物117 ( S )- 2 -( 6 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸異丙酯 。 2-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(0.27 g，0.701 mmol)、2-(6-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.22 g，0.468 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.058 g，0.140 mmol)、乙酸鈀(II)(0.016 g，0.070 mmol)及2 M K3 PO4 (2.81 ml，5.61 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在80℃下加熱2 h。反應混合物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。粗產物使用含0-70%乙酸乙酯之己烷經矽膠(80 g管柱)純化，得到橙色固體(0.29 g，99%)。LCMS (M+1) = 624.45。 中間物118 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 羥基 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ：將亞硝酸鈉(0.119 g，1.731 mmol)添加至2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.18 g，0.289 mmol)於乙酸(2.9 mL)中之溶液中。混合物在環境溫度下攪拌1 h且濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(5 mL)及THF (1 mL)中。添加K2 CO3 (0.399 g，2.89 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物1 h。添加10%檸檬酸且用DCM (×3)萃取混合物。合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。殘餘物使用含40-100%乙酸乙酯之己烷經矽膠(40 g管柱)純化，得到棕色固體(0.15 g，83%)。LCMS (M+1) = 625.35。 中間物119 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 。 在0℃下向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-羥基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.07 g，0.112 mmol)及吡啶(0.091 ml，1.120 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.026 ml，0.153 mmol)。混合物在0℃下攪拌3 h且接著用NaHCO3 飽和水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。殘餘物使用含0-40%乙酸乙酯之己烷經矽膠(40 g管柱)純化，得到白色多泡固體(55 mg，65%)。LCMS (M+1) = 757.25。 中間物120 2 -( 6 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 3 , 4 , 5 - 三氟苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(6-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.2 g，0.425 mmol)、(3,4,5-三氟苯基)酸(0.075 g，0.425 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.013 g，0.033 mmol)、乙酸鈀(II)(9.54 mg，0.043 mmol)及2 M K3 PO4 (0.850 mL，1.701 mmol)於二噁烷(4.25 mL)中之混合物經脫氣且在微波中在100℃下加熱2 h。反應混合物接著用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(含10-100%乙酸乙酯之己烷)純化。所需溶離份在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之產物(0.19 g，86%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.12 - 6.99 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.09 (dt,J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.32 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.24 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.94 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS (M+1) = 522.40。 中間物121 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 肼基 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.075 g，0.102 mmol)及肼(0.325 g，10.15 mmol)於甲苯(5.1 mL)中之混合物在微波中在150℃下加熱1 h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮，得到淡黃色發泡體，其按原樣用於其他反應。LCMS (M+1) = 621.25。 中間物122 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加磷酸三鉀(419 mg，1.98 mmol)、2-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(103 mg，0.263 mmol)、2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.220 mmol)及SPhos-Pd-G3(8.6 mg，11 µmol)。試管用橡膠隔片密封且接著置於氮氣氛圍下。向試管中添加二噁烷(1.5 mL)及水(0.5 mL)之脫氣(5分鐘氮氣鼓泡)混合物。將試管置於60℃加熱器中攪拌18 h。將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗且用Et2 O (25 mL)稀釋。混合物用水(25 mL)洗滌，接著經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(25 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0 至50:50)，獲得固體殘餘物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯。ESI-MS(+)m/z = 609.3 (M+1)。 中間物123 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加磷酸三鉀(419 mg，1.98 mmol)、2-(2-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(103 mg，0.263 mmol)、2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.220 mmol)及SPhos-Pd-G3(8.6 mg，11 µmol)。試管用橡膠隔片密封且接著置於N2 氛圍下。向燒瓶中添加二噁烷(1.5 mL)及水(0.5 mL)之脫氣(5 min N2 鼓泡)混合物。將試管置於60℃加熱器中攪拌18 h。將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗且用Et2 O (25 mL)稀釋。混合物用水(25 mL)洗滌，接著經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(24 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至:50:50)，獲得呈固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯。ESI-MS(+)m/z = 609.3 (M+1)。 中間物124 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 2 , 3 - 二氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加磷酸三鉀(419 mg，1.97 mmol)、2-(2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(107 mg，0.263 mmol)、2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.220 mmol)及SPhos-Pd-G3(8.6 mg，11 µmol)。試管用橡膠隔片密封且接著置於N2 氛圍下。向燒瓶中添加二噁烷(1.5 mL)及水(0.5 mL)之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將試管置於60℃加熱器中攪拌18 h。將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗且用Et2 O (25 mL)稀釋。混合物用水(25 mL)洗滌，接著經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(24 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至:50:50)，獲得呈固體狀之2-(第三丁氧基)-2-(5-(2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯。ESI-MS(+)m/z = 627.3 (M+1)。 中間物125 2 -( 6 -( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基甲基 )- 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒且以2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(644.7 mg，1.33 mmol)填充之25 mL r.b.燒瓶中添加7-氮雜螺[3.5]壬烷(334 mg，2.67 mmol)及DCM (10 mL)。向溶液中添加乙酸(0.191 mL，3.33 mmol)。向溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(565 mg，2.67 mmol)及MeOH (5 mL)，獲得均質橙色溶液。在室溫下攪拌溶液18 h。在真空中濃縮反應溶液且將所得殘餘物溶解於EtOAc (25 mL)中，接著轉移至125 mL分液漏斗。溶液用NaOH水溶液(1 M，25 mL)，接著用鹽水(15 mL)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(40 g管柱，己烷:EtOAc 100:0至70:30)，獲得呈白色固體發泡體狀之2-(6-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(577 mg，73%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.25 (br s, 1H), 5.03 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.88 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 2.62 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.49 (br s, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (br t, J=5.4 Hz, 4H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.43 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.17 (m, 9H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。 中間物126 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲醯基 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒且以含2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(213 mg，0.388 mmol)之DCM (3.5 mL)及MeCN (0.5 mL)填充之25 mL r.b.燒瓶中添加戴斯-馬丁高碘烷(247 mg，0.582 mmol)。在室溫下攪拌溶液7 h。將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗且用Et2 O (25 mL)稀釋。溶液用NaOH水溶液(1 M，15 mL)洗滌。用Et2 O (25 mL)萃取水相。合併之有機物用鹽水(15 mL)洗滌，接著經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(24 g管柱，己烷:EtOAc 100:0至80:20)，獲得呈白色固體發泡體狀之2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(172.3 mg，81%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.90 (s, 1H), 6.89 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.83 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.11 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.94 (br s, 3H), 0.74 (br s, 3H)。 中間物127 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸乙酯 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(230 mg，0.498 mmol)、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(190 mg，0.731 mmol)及THF (25 mL)。反應物用氬氣沖洗，用0.5 M磷酸三鉀(3 mL，1.500 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(30 mg，0.038 mmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌18 h。將粗反應物溶解於EtOAc中，經萃取且經由矽膠層析(40 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至＞0:100)純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯，260 mg (87%)。LCMS (M+1) = 597.3, 599.3。 中間物128 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲醯基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸乙酯 ： 向氮氣下的乾燥壓力小瓶中添加(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(180 mg，0.367 mmol)、3,5-二氟-4-甲氧基-苯基酸(105 mg，0.559 mmol)及THF (17 mL)。反應物用氬氣沖洗，用0.5 M磷酸三鉀(2.60 mL，1.300 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(32 mg，0.041 mmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌18 h。將粗物質溶解於EtOAc (200 mL)中，用水(1×6 mL)、鹽水(1×10 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。粗物質經由矽膠層析(40 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至＞70:30)純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)乙酸乙酯，60.2 mg，(30%)。LCMS (M+1) = 553.3及555.3。 中間物129 ( S )- 2 -( 6 - 胺基 - 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸乙酯 ： 向氮氣下的乾燥壓力小瓶中添加(32.2 mg，0.068 mmol、(S)-2-(6-胺基-5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)乙酯酸(27 mg，0.104 mmol)及THF (4 mL)。反應物用氬氣沖洗，用0.5 M磷酸三鉀(500 µL，0.250 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(6.6 mg，8.39 µmol)處理且在室溫下攪拌18 h。反應物用乙酸乙酯(75 mL)稀釋，用水(1×5 mL)、鹽水(1×5 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。粗物質經由矽膠層析(12 g SiO2 管柱，二氯甲烷:EtOAc 100:0至＞0:100)純化，獲得(S)-2-(6-胺基-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯，34.9 mg (84%)。LCMS (M+1) = 612.5。 中間物130 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 5 -( 3 , 4 - 二氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲醯基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸乙酯 ： 向氮氣下的反應小瓶中添加2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯(97 mg，0.198 mmol)、(3,4-二氟苯基)酸(60 mg，0.380 mmol)及THF (8 mL)。反應物用氬氣沖洗，用0.5 M磷酸三鉀(1.30 mL，0.650 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(15 mg，0.019 mmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌18 h。將粗物質溶解於EtOAc中，用鹽水萃取且經由矽膠層析(12 g SiO2 管柱，二氯甲烷:EtOAc 100:0至＞0:100)純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-5-(3,4-二氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)乙酸乙酯，60.8 mg，(58%)。LCMS (M+1) = 523.2, 525.2。 中間物131 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲醯基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸乙酯 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(110.5 mg，0.226 mmol)、2-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(104.7 mg，0.291 mmol)及THF (9 mL)。反應物用氬氣沖洗，用0.5 M磷酸三鉀(1.6 mL，0.800 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(13.6 mg，0.017 mmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌18 h。將粗物質溶解於EtOAc (110 mL)中，用水(1×5 mL)、鹽水(1×5 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質經由矽膠層析(24 g SiO2 管柱，二氯甲烷:EtOAc 100:0至＞10:90)純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲醯基吡啶-3-基)乙酸乙酯，67.8 mg (47%)。LCMS (M+1) = 643.3。 中間物132 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲醯基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸乙酯 ： 向氬氣下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(117.5 mg，0.240 mmol)、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(95 mg，0.365 mmol)及THF (9 mL)。反應物用氬氣沖洗，用0.5 M磷酸三鉀(1.65 mL，0.825 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(15 mg，0.019 mmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌18 h。將粗物質溶解於EtOAc中，經萃取且經由矽膠層析(40 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至＞0:100)純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲醯基吡啶-3-基)乙酸乙酯，80.0 mg，(53%)。LCMS (M+1) = 625.4。 中間物133 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸乙酯 ： 向氬氣下的乾燥反應小瓶中添加2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯(105 mg，0.227 mmol)、2-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(150 mg，0.416 mmol)及THF (9 mL)。反應物用氬氣沖洗，用0.5 M磷酸三鉀(1.70 mL，0.850 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(9.7 mg，0.012 mmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌18 h。反應物用乙酸乙酯稀釋，經萃取且粗物質經由矽膠層析(24 g SiO2 管柱，二氯甲烷:EtOAc 100:0至＞0:100)純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯，143 mg (82%)。LCMS (M+1) = 615.3, 617.3。 中間物134 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 2 - 甲醯基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸乙酯 ： 向氬氣下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(104 mg，0.212 mmol)、(5-氟吡啶-3-基)酸(66 mg，0.468 mmol)及THF (9 mL)。反應物用氬氣沖洗，用0.5 M磷酸三鉀(1.80 mL，0.900 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(18 mg，0.023 mmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌48 h。反應物用乙酸乙酯稀釋，經萃取且經由矽膠層析(24 g SiO2 管柱，二氯甲烷:EtOAc 100:0至＞30:70)純化粗殘餘物，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-2-甲醯基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸乙酯，14 mg (13%)。LCMS (M+1) = 506.3。 亦在以上中間物內存在的為 中間物135 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸乙酯 ： LCMS (M+1) = 478.2及480.2。中間物136 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氰基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸乙酯 ： 向氮氣下的乾燥微波小瓶中添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(113.7 mg，0.185 mmol)、鋅(3 mg，0.046 mmol)、氰化鋅(45 mg，0.383 mmol)及DMF (1.0 mL)。反應物用氬氣沖洗，用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13 mg，0.018 mmol)處理，經加蓋且在145℃之微波反應器中加熱19 h。反應物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(3×15 mL)、鹽水(1×50 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質經由矽膠層析(40 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至＞60:40)純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯，63.1 mg，(56%)。LCMS (M+1) = 606.4。 中間物137 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 乙酯 ： 2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯(230 mg，0.498 mmol)及(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸於THF (25 mL)中之混合物經氬氣充分沖洗，接著添加0.5 M磷酸三鉀(3 mL，1.500 mmol)，接著添加第2代X-Phos預催化劑(30 mg，0.038 mmol)，密封小瓶且在室溫下持續16小時攪拌隔夜。LC/MS顯示酯形成。有機層自水層傾析，在氮氣下移除THF，溶解於EtOAc中，經MgSO4 乾燥，過濾，且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到260 mg (93%)呈無色固體狀之2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(S)-乙酯。LCMS (M+1) = 596.7。 中間物138 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 ', 6 '- 二氟 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之100 mL施蘭克瓶中添加二噁烷(40 ml)及水(10.00 ml)。燒瓶用隔膜密封，接著溶液經由N2鼓泡脫氣10 min。向溶液中添加(5,6-二氟吡啶-3-基)酸(2.00 g，12.6 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(3.82 g，8.39 mmol)、磷酸三鉀(8.02 g，37.8 mmol)及SPhos-Pd-G3 (0.327 g，0.420 mmol)。將燒瓶在攪拌下置於60℃加熱浴中4 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著轉移至500 mL分液漏斗中且用水(200 mL)稀釋，接著用Et2 O (200 mL)萃取。有機相經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 層析(80 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至60:40)，獲得呈固體黃色發泡體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(3.5305 g，86%)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.95 (t,J =1.8 Hz, 1H), 7.54 (t,J =8.4 Hz, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.12 (spt,J =6.3 Hz, 1H), 3.43 (br s, 1H), 2.96 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.43 - 2.22 (m, 2H), 1.26 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.24 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.50 - 1.12 (m, 4H), 0.94 (br s, 3H), 0.85 (br s, 3H)。 中間物139 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 '- 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 氟 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 將(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(0.100 g，0.220 mmol，1當量)、3-氯-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(0.057 g，0.220 mmol，1當量)、Cs2 CO3 (0.300 g，0.922 mmol，4.2當量)及Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 加合物(0.018 g，0.022 mmol，0.1當量)於二噁烷中之混合物在110℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，反應混合物經由矽藻土/Na2 SO4 過濾，用乙酸乙酯溶離。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(含0-50%乙酸乙酯之己烷)純化，得到呈白色多泡固體狀之產物(0.069 g，62%)。LCMS (M+1): 506.35。 中間物140 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 氟 - 5 ', 6 - 二甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 將(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(0.030 g，0.066 mmol，1當量)、(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)酸(10.21 mg，0.066 mmol，1當量)、Cs2 CO3 (0.090 g，0.277 mmol，4.2當量)及Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 加合物(5.38 mg，6.59 µmol，0.1當量)於二噁烷中之溶液在110℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，反應物經由矽藻土塞過濾且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化而繼續前進。LCMS (M+1): 486.4。 中間物141 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 氟 - 2 ', 6 - 二甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 將(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(0.15 g，0.329 mmol，1當量)、(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)酸(0.102 g，0.659 mmol，2當量)、Cs2 CO3 (0.451 g，1.383 mmol，4.2當量)及Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 加合物(0.027 g，0.033 mmol，0.1當量)於二噁烷(5 mL)中之混合物在110℃下加熱2 h 。在冷卻至環境溫度後，反應物在真空中濃縮且經矽膠急驟層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色黏滯油狀之產物(42 mg，26%)。LCMS (M+1): 486.40。 中間物142 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 ', 6 '- 二氟 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 將(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(0.15 g，0.329 mmol，1當量)、(2,6-二氟吡啶-3-基)酸(0.105 g，0.659 mmol，2當量)、Cs2 CO3 (0.451 g，1.383 mmol，4.2當量)及Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 加合物(0.027 g，0.033 mmol，0.1當量)於二噁烷(5 mL)中之混合物在110℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，反應物在真空中濃縮且藉由矽膠急驟層析(0-100%乙酸乙酯/己烷純化，得到呈淡黃色黏滯油狀之產物(22 mg，14%)。LCMS (M+1): 490.4。 中間物143 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -( 羥基甲基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向氮氣下的乾燥150 mL耐壓瓶中添加(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(630 mg，1.298 mmol)、2-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(700 mg，1.943 mmol)及THF (60 mL)。反應物用氬氣充分沖洗，用磷酸三鉀，0.5 M於水中(9.75 mL，4.88 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(71.1 mg，0.090 mmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌18 h。粗反應物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，用水(1×10 mL)、鹽水(1×10 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質經由矽膠層析(80 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至＞50:50)純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯，560 mg (54%)。LCMS = 639.4 (M+H)。 中間物144 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲醯基 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(477.3 mg，0.747 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)及乙腈(2.0 mL)之混合物中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(514 mg，1.212 mmol)。用N2 短暫沖洗反應物，經加蓋且在室溫下攪拌4.5 h。粗反應物用Et2 O (400 mL)稀釋，用1.0 M NaOH (2×40 mL)、鹽水(1×20 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠層析(40 g SiO2 管柱，CH2 Cl2 :EtOAc 100:0至＞20:80)純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯，458 mg (96%)。LCMS = 668.7 (M+32)。 中間物145 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -( 1 - 羥乙基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 (滯轉異構體1)： 向N2 下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(40 mg，0.063 mmol)及THF (1.5 mL)。反應物用氬氣極充分地沖洗，冷卻至0℃且經30秒用甲基氯化鎂，3.0 M於THF中(25 µL，0.075 mmol)處理。反應物在0℃下攪拌2 min，接著移除該浴且使反應物經10 min緩慢升溫至室溫。將反應物再冷卻至0℃且用額外甲基氯化鎂，3.0 M於THF中(25 µL，0.075 mmol)處理。移除冷卻浴且將反應物經15 min升溫至室溫。粗物質經由矽膠層析(40 g SiO2 管柱，CH2 Cl2 :EtOAc 100:0至＞50:50)純化，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(1-羥乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(非對映異構體 1 )，15.3 mg (37%)。LCMS = 652.7 (M+H)。 亦自此反應分離的為 中間物146(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(1-羥乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(非對映異構體 2 )，9.7 mg (24%)。LCMS = 652.7 (M+H)。 中間物147 ( S )- 2 -( 6 - 乙醯基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸異丙酯 ： 向N2 下的乾燥反應小瓶中添加(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(1-羥乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(111.5 mg，0.171 mmol)、CH2 Cl2 (4 mL)、乙腈(0.4 mL)及若干片4A°分子篩。反應物接著用戴斯-馬丁高碘烷(129.3 mg，0.305 mmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌18 h。反應物用EtOAc (150 mL)稀釋，用1 M NaOH水溶液(1×5 mL)、水(1×5 mL)、鹽水(1×5 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質經由矽膠層析(24 g SiO2 管柱，CH2 Cl2 :EtOAc 100:0至＞85:15)純化，獲得(S)-2-(6-乙醯基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯，100 mg (90%)。LC/MS = 651.4 (M+H)。 中間物148 ( S )- 2 -( 5 -( 苯甲氧基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之100 mL施蘭克瓶中添加2-(5-(苯甲氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(3.50 g，10.29 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(3.12 g，6.86 mmol)、鈀肆(1.585 g，1.372 mmol)、二乙醯氧基銅(0.623 g，3.43 mmol)及細粉狀無水磷酸三鉀(7.28 g，34.3 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍下。向燒瓶中添加二乙醇胺(0.721 g，6.86 mmol)於DMF (60 mL)中之脫氣(N2鼓泡5 min)溶液。將燒瓶在攪拌下置於100℃油浴中18 h。將反應混合物轉移至1 L分液漏斗中。用水:鹽水稀釋混合物且用EtOAc萃取。然而，此方法製得之乳液極有問題。各溶劑之體積逐漸地增加以最終達成水(175 mL):鹽水(175 mL):EtOAc (250 mL)。然而，乳液仍存留。將整個混合物經由矽藻土過濾。將濾液轉移回分液漏斗且混合物經振盪，接著再形成乳液且存留。經由矽藻土過濾混合物且混合物緊接著在不進一步混合的情況下於分液漏斗中分配。水相與EtOAc (250 mL)混合 。經由與前述相同之矽藻土墊過濾乳液，且混合物緊接著在不進一步混合的情況下於分液漏斗中分配。合併之有機物用水:鹽水(175 mL:175 mL)(不存在有問題的乳液)，接著用鹽水(150 mL)(不存在有問題的乳液)洗滌。合併之有機物經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。將所得琥珀色溶液/固體殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 層析(220 g SiO2 管柱，己烷:EtOAc 100:0至40:60)，獲得呈無色固體狀之(S)-2-(5-(苯甲氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(1.88 g，49%)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.51 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 7H), 7.32 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 2H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 3.31 (br d,J =11.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34 - 2.07 (m, 1H), 1.48 - 1.27 (m, 4H), 1.25 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.22 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.98 - 0.89 (m, 3H), 0.82 (br s, 3H)。 中間物149 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 - 羥基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒且以(S)-2-(5-(苯甲氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(1.8796 g，3.36 mmol)填充之250 mL圓底燒瓶中添加鈀/碳(Degussa型E101 NE/W，10%乾基Pd，50 wt%水，0.179 g，0.168 mmol)及MeOH (20 mL)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著經N2 鼓泡5 min。混合物接著經H2 鼓泡3分鐘，接著在攪拌下置於靜態氣球壓力H2 氛圍下1 h。混合物經N2 鼓泡10分鐘，接著將反應混合物在真空中直接濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 層析(DCM:EtOH 100:0至97.5:2.5至90:10)，獲得無色固體。材料用PhMe共蒸發兩次，獲得呈無色固體發泡體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(1.41 g，80%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.40 (d,J =2.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.14 (quin,J =6.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.09 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 1.77 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 4H), 1.26 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.23 (d,J =6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.90 (br s, 6H)。 中間物150 ( S )- 2 -( 5 -( 4 -( 苯甲氧基 ) 苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加磷酸三鉀(無水，4.19 g，19.76 mmol)、(4-(苯甲氧基)苯基)酸(0.751 g，3.29 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(1.0 g，2.196 mmol)及SPhos-Pd-G3 (0.086 g，0.110 mmol)。小瓶用螺旋蓋橡膠隔片密封且接著置於N2 氛圍下。向小瓶中添加二噁烷:水(15 mL:5 mL)水(5 mL)之脫氣(N2 鼓泡5分鐘)溶液。將小瓶在攪拌下置於65℃加熱器中2 h。將反應混合物轉移至500 mL分液漏斗且用Et2 O (250 mL)稀釋。混合物用水(250 mL)洗滌，接著經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(己烷:EtOAc 90:10至40:60)，獲得無色固體發泡體(S)-2-(5-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(1.0882 g，89%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.49 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.43 (t,J =7.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.06 (d,J =8.5 Hz, 2H), 6.02 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (br s, 1H), 2.22 (br s, 1H), 1.25 (dd,J =11.6, 6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H), 0.93 (br s, 3H), 0.77 (br s, 3H)；4個哌啶質子呈現為0.7與1.7 ppm之間的極寬共振。 中間物151 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 羥苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒且以(S)-2-(5-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(1.0882 g，1.948 mmol)填充之100 mL圓底燒瓶中添加10% Pd-C (0.104 g，0.097 mmol)及MeOH (20 mL)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著混合物經由N2 鼓泡而鼓泡通過溶劑5 min。混合物接著經H2 鼓泡3分鐘。將混合物在攪拌下置於靜態氣球壓力H2 氛圍下30 min。將氛圍交換為N2 (5 min鼓泡)。經由矽藻土墊過濾反應混合物且且將濾液在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(己烷:EtOAc 100:0至0:100)，獲得無色固體(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羥苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(784 mg，85%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 5.11 (spt,J =6.3 Hz, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (br s, 1H), 2.23 (br s, 1H), 1.62 (br s, 4H), 1.24 (dd,J =11.1, 6.2 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H), 0.96 - 0.74 (m, 6H)。 中間物1526-溴-3-(4-氟苯乙氧基)-2-甲基吡啶： 向裝備有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(250 mg，1.330 mmol)、2-(4-氟苯基)乙-1-醇(186 mg，1.330 mmol)、三苯基膦(418 mg，1.596 mmol)及THF (10 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (0.310 mL，1.596 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液2 h。在真空中濃縮反應溶液且用最少的丙酮稀釋所得油，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受矽膠層析(40 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)，獲得呈白色固體狀之產物6-溴-3-(4-氟苯乙氧基)-2-甲基吡啶(386 mg，1.244 mmol，94%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). ESI-MS(+)m/z = 309.9 (M+1)。 中間物153 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 , 6 '- 二甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(100 mg，0.238 mmol)、SPhos-Pd-G3 (9.27 mg，0.012 mmol)、磷酸三鉀(454 mg，2.141 mmol)及6-溴-3-(4-氟苯乙氧基)-2-甲基吡啶(73.8 mg，0.238 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(892 µl)及水(297 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=0)。t=3 h處之LCMS分析發現大型產物質量峰及起始酸之消失。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(20 mg，0.033 mmol，13.88%產率)。ESI-MS(+)m/z = 606.8 (M+1)。 中間物154 2 - 氯 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 - 甲基吡啶 ： 向裝備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(1.0 g，6.97 mmol)、2-(4-氟苯基)乙-1-醇(0.976 g，6.97 mmol)、三苯基膦(2.192 g，8.36 mmol)及THF (25 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (1.625 mL，8.36 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液(t=0)。t=18 h處之LCMS分析發現對應於所需產物之主峰。將反應溶液(藍色)轉移至100 mL r.b.燒瓶中且接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2純化(80 g管柱，0-20% EtOAc:Hex)，獲得呈無色油狀之產物2-氯-5-(4-氟苯乙氧基)-4-甲基吡啶(1.404 g，5.28 mmol，76%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 4.21 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H)。 中間物155 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 , 6 '- 二甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒及(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(100 mg，0.238 mmol)之14 mL試管中添加SPhos-Pd-G3 (9.27 mg，0.012 mmol)、磷酸三鉀(454 mg，2.141 mmol)及2-氯-5-(4-氟苯乙氧基)-4-甲基吡啶(63.2 mg，0.238 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(892 µl)及水(297 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=0)。t=3 h處之LCMS分析發現大型產物質量峰及起始酸之消失。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈紅色/棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-4,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(12 mg，0.020 mmol，8.33%產率)。ESI-MS(+)m/z = 606.4 (M+1)。 中間物156 2 - 氯 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 - 甲基嘧啶 ： 向裝備有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加2-氯-4-甲基嘧啶-5-醇(250 mg，1.729 mmol)、2-(4-氟苯基)乙-1-醇(242 mg，1.729 mmol)、三苯基膦(544 mg，2.075 mmol)及THF (10 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (0.404 mL，2.075 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液2 h。在真空中濃縮反應溶液且用最少的丙酮稀釋所得油，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受矽膠層析(40 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)，獲得呈白色固體狀之產物2-氯-5-(4-氟苯乙氧基)-4-甲基嘧啶(448 mg，1.680 mmol，97%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.26 (dd,J =8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 4.25 (t,J =6.5 Hz, 2H), 3.14 (t,J =6.5 Hz, 2H). ESI-MS(+)m/z = 267 (M+1)。 中間物157 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 - 甲基嘧啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中且添加(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(105 mg，0.250 mmol)及SPhos-Pd-G3 (9.73 mg，0.012 mmol)、磷酸三鉀(477 mg，2.248 mmol)及2-氯-5-(4-氟苯乙氧基)-4-甲基嘧啶(66.6 mg，0.250 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(937 µl)及水(312 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=0)。攪拌反應物3小時。t=3 h處之LCMS分析發現對應於預期產物質量之大型峰。LCMS不再顯示任何酸。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，收集所需溶離份且蒸發揮發物，獲得呈棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)-4-甲基嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(26 mg，0.043 mmol，17.15%產率)。ESI-MS(+)m/z = 607.7 (M+1)。 中間物158 2 - 氯 - 3 - 氟 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 吡啶 ： 向裝備有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加6-氯-5-氟吡啶-3-醇(250 mg，1.695 mmol)、2-(4-氟苯基)乙-1-醇(238 mg，1.695 mmol)、三苯基膦(533 mg，2.033 mmol)及THF (10 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (0.395 mL，2.033 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液2 h。在真空中濃縮反應溶液且用最少的丙酮稀釋所得油，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受矽膠層析(40 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)，獲得呈白色固體狀之產物2-氯-3-氟-5-(4-氟苯乙氧基)吡啶(443 mg，1.643 mmol，97%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 4.21 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.8 Hz, 2H). ESI-MS(+)m/z = 270 (M+1)。 中間物159 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 3 - 氟 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒及(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(100 mg，0.238 mmol)之14 mL試管中添加SPhos-Pd-G3 (9.27 mg，0.012 mmol)、磷酸三鉀(454 mg，2.141 mmol)及2-氯-3-氟-5-(4-氟苯乙氧基)吡啶(64.2 mg，0.238 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(892 µl)及水(297 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=0)。t=3 h處之LCMS分析發現大型產物質量峰及起始酸之消失。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈紅色/棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-氟-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(24 mg，0.039 mmol，16.55%產率)。ESI-MS(+)m/z = 610.3 (M+1)。 中間物160 ( S )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 嘧啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中且添加(S)-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-異丙氧基-2-側氧基-1-(第三戊氧基)乙基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(105 mg，0.242 mmol)及SPhos-Pd-G3 (9.42 mg，0.012 mmol)、磷酸三鉀(462 mg，2.175 mmol)及2-氯-5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶(61.1 mg，0.242 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(906 µl)及水(302 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=0)。攪拌反應物3小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈棕色油狀之產物(S)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸異丙酯(21 mg，0.035 mmol，14.32%產率)。ESI-MS(+)m/z = 607.7 (M+1)。 中間物161 6 - 氯 - 3 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 2 - 甲氧基吡啶 ： 向裝備有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加6-氯-2-甲氧基吡啶-3-醇(250 mg，1.567 mmol)、2-(4-氟苯基)乙-1-醇(220 mg，1.567 mmol)、三苯基膦(493 mg，1.880 mmol)及THF (10 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (0.366 mL，1.880 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液2 h。在真空中濃縮反應溶液且用最少的丙酮稀釋所得油，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得殘餘物經受矽膠層析(40 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)，獲得呈白色固體狀之產物6-氯-3-(4-氟苯乙氧基)-2-甲氧基吡啶(378 mg，1.342 mmol，86%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.26 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.2 Hz, 2H). ESI-MS(+)m/z = 282 (M+1)。 中間物162 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲氧基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(105 mg，0.250 mmol)、SPhos-Pd-G3 (9.73 mg，0.012 mmol)、磷酸三鉀(477 mg，2.248 mmol)及6-氯-3-(4-氟苯乙氧基)-2-甲氧基吡啶(70.4 mg，0.250 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(937 µl)及水(312 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=0)。t=3 h處之LCMS分析發現大型產物質量峰及起始酸之消失。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6-甲氧基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(77 mg，0.124 mmol，49.6%產率)。ESI-MS(+)m/z = 622.3 (M+1)。 中間物163 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 - 甲氧基嘧啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(113 mg，0.269 mmol)及SPhos-Pd-G3 (10.47 mg，0.013 mmol)、磷酸三鉀(514 mg，2.419 mmol)及2-氯-5-甲氧基嘧啶(38.9 mg，0.269 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(1008 µl)及水(336 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=0)。攪拌反應物3小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈棕色油狀之產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(26 mg，0.054 mmol，19.96%產率)。ESI-MS(+)m/z = 485.3 (M+1)。 中間物164 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 - 甲氧基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(105 mg，0.250 mmol)、SPhos-Pd-G3 (9.73 mg，0.012 mmol)、磷酸三鉀(477 mg，2.248 mmol)及2-氯-5-甲氧基吡啶(35.9 mg，0.250 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(937 µl)及水(312 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=0)。攪拌反應物3小時。將反應物冷卻至室溫且用水及EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-甲氧基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(22 mg，0.045 mmol，18.21%產率)。ESI-MS(+)m/z = 484.3 (M+1)。 中間物165 2 - 氯 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 吡啶 ： 向裝備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-醇(1.00 g，5.06 mmol)、2-(4-氟苯基)乙-1-醇(0.710 g，5.06 mmol)、三苯基膦(1.593 g，6.07 mmol)及THF (25 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (1.181 mL，6.07 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液(t=0)。t=24 h處之LCMS分析發現對應於所需產物質量之主峰。在真空中濃縮反應溶液。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末在使用ESI偵測之Interchim系統上經受SiO2純化。管柱條件為80 g SiO2管柱，己烷:EtOAc 100:0至＞80:20，經16 CV，獲得呈無色液體狀之產物2-氯-5-(4-氟苯乙氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(1.3675 g，4.28 mmol，85%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 4.31 (t,J =6.4 Hz, 2H)。 中間物166 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 - 4 -( 三氟甲基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒及(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(100 mg，0.238 mmol)之14 mL試管中添加SPhos-Pd-G3 (9.27 mg，0.012 mmol)、磷酸三鉀(454 mg，2.141 mmol)及2-氯-5-(4-氟苯乙氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(76 mg，0.238 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(892 µl)及水(297 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌t=3 h下。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈紅色/棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-4-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(36 mg，0.055 mmol，22.94%產率)。ESI-MS(+)m/z = 660.3 (M+1)。 中間物167 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 喹啉 - 2 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中且添加(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(105 mg，0.250 mmol)及SPhos-Pd-G3 (9.73 mg，0.012 mmol)、磷酸三鉀(477 mg，2.248 mmol)及2-氯喹啉(40.9 mg，0.250 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 大氣壓(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(937 µl)及水(312 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=0)。攪拌反應物3小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(喹啉-2-基)吡啶-3-基)乙酸異丙酯(74 mg，0.147 mmol，58.8%產率)。ESI-MS(+)m/z = 504.3 (M+1)。 中間物168 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 喹唑啉 - 2 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中且添加(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(105 mg，0.250 mmol)及SPhos-Pd-G3 (9.73 mg，0.012 mmol)、磷酸三鉀(477 mg，2.248 mmol)及2-氯喹唑啉(41.1 mg，0.250 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 大氣壓(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(937 µl)及水(312 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=0)。攪拌反應物3小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(喹唑啉-2-基)吡啶-3-基)乙酸異丙酯(13 mg，0.026 mmol，10.31%產率)。ESI-MS(+)m/z = 505.3 (M+1)。 中間物169 6 - 氯 - 3 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 - 甲基噠嗪 ： 向裝備有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加6-氯-4-甲基噠嗪-3-醇(250 mg，1.729 mmol)、2-(4-氟苯基)乙-1-醇(0.216 mL，1.729 mmol)、三苯基膦(544 mg，2.075 mmol)及THF (10 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (0.404 mL，2.075 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液2 h。在真空中濃縮反應溶液且用最少的丙酮稀釋所得油，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受矽膠層析(40 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)，獲得呈白色固體狀之產物6-氯-3-(4-氟苯乙氧基)-4-甲基噠嗪(429 mg，1.609 mmol，93%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.23 (d, J=1.3 Hz, 3H)。ESI-MS(+)m/z = 267 (M+1)。 中間物170 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 6 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 5 - 甲基噠嗪 - 3 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒且添加(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(105 mg，0.250 mmol)及SPhos-Pd-G3 (9.73 mg，0.012 mmol)之14 mL試管中，磷酸三鉀(477 mg，2.248 mmol)及6-氯-3-(4-氟苯乙氧基)-4-甲基噠嗪(66.6 mg，0.250 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(937 µl)及水(312 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=0)。攪拌反應物3小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，收集所需溶離份且蒸發揮發物，獲得呈棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(6-(4-氟苯乙氧基)-5-甲基噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(56 mg，0.092 mmol，36.9%產率)。ESI-MS(+)m/z = 607.4 (M+1)。 中間物171 ( S )- 5 -( 第三丁氧基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 3 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 5 , 8 - 二氫 - 6H - 吡喃 并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 6 - 酮 ： 向裝備有攪拌棒之乾燥10 mL施蘭克瓶中添加2-(5-(4-氟苯乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(53.7 mg，0.144 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羥甲基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸苯甲酯(50 mg，0.096 mmol)、鈀肆(22.25 mg，0.019 mmol)、二乙醯氧基銅(8.74 mg，0.048 mmol)及細粉狀無水磷酸三鉀(102 mg，0.481 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 大氣壓(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加DMF+二乙醇胺(10.12 mg，0.096 mmol)之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將燒瓶在攪拌下置於100℃油浴中18 h。將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗且用水:鹽水(1:1，50 mL)稀釋。用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機物用水:鹽水(1:1，50 mL)，接著用鹽水(50 mL)洗滌。有機物經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮，獲得琥珀色油。將此物質溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(24 g管柱，5-100% EtOAc:Hex)，獲得呈淡黃色油狀之獨特產物(S)-5-(第三丁氧基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(5-(4-氟苯乙氧基)吡啶-2-基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-6-酮(10.1 mg，0.018 mmol，19.16%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 2H), 6.85 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.70 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.94 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 1.20 (br t, J=5.2 Hz, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.72 (s, 6H). ESI-MS(+)m/z = 548.3 (M+1)。 中間物172 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲醯基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 在室溫下向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羥甲基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(.443 g，0.940 mmol)於DCM (8.54 ml)及乙腈(0.854 ml)中之攪拌溶液中立即添加戴斯-馬丁高碘烷(0.598 g，1.410 mmol)。在6 h之後，反應混合物用乙醚(25 mL)稀釋，用1 M NaOH (2×25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之產物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲醯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(425 mg，0.905 mmol，96%產率)。ESI-MS(+)m/z = 469.1 (M+1)。 中間物1732-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-乙烯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯： 在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(753 mg，2.109 mmol)於THF (8 ml)中之懸浮液中添加氫化鈉(84 mg, 2.109 mmol)且所得混合物在室溫下攪拌45 min。逐滴添加溶解於THF (0.5 mL)THF(8 ml)中之2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲醯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(330 mg，0.703 mmol)且在0℃下攪拌混合物1 h，接著升溫至室溫且攪拌18 h。用水淬滅反應物且用EtOAc萃取產物。有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(40 g管柱；5-20% EtOAc/己烷)純化，獲得2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-乙烯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(184 mg，0.394 mmol，56.0%產率)。ESI-MS(+)m/z = 467.3 (M+1)。 中間物174 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 乙烯基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之乾燥50 mL施蘭克瓶中添加2-(5-(4-氟苯乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(119 mg，0.321 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-乙烯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(100 mg，0.214 mmol)、鈀肆(49.4 mg，0.043 mmol)、二乙醯氧基銅(19.43 mg，0.107 mmol)及細粉狀無水磷酸三鉀(227 mg，1.070 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 大氣壓(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加DMF+二乙醇胺(22.49 mg，0.214 mmol)之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將燒瓶在攪拌下置於100℃油浴中(t=0)且攪拌18 h。將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗且用水:鹽水(1:1，50 mL)稀釋。用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機物用水:鹽水(1:1，50 mL)，接著用鹽水(50 mL)洗滌。有機物經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮，獲得琥珀色油。將此物質溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2純化，獲得所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-乙烯基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(63 mg，0.104 mmol，48.8%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.36 (d,J =2.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.20 (dd,J =17.0, 2.2 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 5.42 (br d,J =12.1 Hz, 1H), 5.09 (dt,J =12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 3.16 (t,J =6.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.29 (m, 3H), 1.27 - 1.25 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (d,J =6.1 Hz, 3H), 0.99 - 0.80 (m, 6H)，未在HNMR中觀測到哌啶上之2個質子(最接近N)。ESI-MS(+)m/z = 604.4 (M+1)。 中間物175 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 乙基 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-乙烯基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(63 mg，0.104 mmol)於MeOH (2.5 mL)中之N2 鼓泡溶液中添加Pd/C (11.10 mg，10.43 µmol)且經橡膠隔片加蓋。H2 接著鼓泡通過溶液10分鐘。將反應物留在H2 正壓下1 h。LCMS指示反應完成。反應物經由0.45 μ耐綸細料過濾器過濾且蒸發揮發物，獲得呈透明油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-乙基-5-(4-氟苯乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(63 mg，0.104 mmol，100%產率)。ESI-MS(+)m/z = 606.7 (M+1)。 中間物176 ( S )- 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 - 異丙氧基乙酸異丙酯 ： 向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-羥基乙酸異丙酯(50 mg，0.125 mmol)及2-碘丙烷(0.025 mL，0.250 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(10.02 mg，0.250 mmol)且在室溫下攪拌。將反應物冷卻至室溫且添加2-碘丙烷(0.025 mL，0.250 mmol)，接著添加氫化鈉(10.02 mg，0.250 mmol)且加熱至60℃。經2天再重複此過程6次。此時，材料似乎顯示酯水解。用水使反應物淬滅，且用EtOAc稀釋。用水(2×)，接著用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(12 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)純化，獲得呈透明油狀之產物(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-異丙氧基乙酸異丙酯(28 mg，0.063 mmol，50.7%產率)。ESI-MS(+)m/z = 441.3及443.3。 中間物177 ( S )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 - 異丙氧基乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之乾燥10 mL施蘭克瓶中添加2-(5-(4-氟苯乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(35.4 mg，0.095 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-異丙氧基乙酸異丙酯(28 mg，0.063 mmol)、鈀肆(14.66 mg，0.013 mmol)、二乙醯氧基銅(5.76 mg，0.032 mmol)及細粉狀無水磷酸三鉀(67.3 mg，0.317 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 大氣壓(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加DMF+二乙醇胺(6.67 mg，0.063 mmol)之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將燒瓶置於100℃油浴中，攪拌t=18 h。將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗且用水:鹽水(1:1，50 mL)稀釋。用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機物用水:鹽水(1:1，50 mL)，接著用鹽水(50 mL)洗滌。有機物經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮，獲得琥珀色油。將此物質溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2純化。收集純溶離份且在真空中濃縮，獲得產物(S)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-異丙氧基乙酸異丙酯(15 mg，0.026 mmol，40.9%產率)。ESI-MS(+)m/z = 578.5 (M+1)。 中間物178 2 - 氯 - 5 -( 苯氧基甲基 ) 吡啶 ： 向裝備有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加(6-氯吡啶-3-基)甲醇(250 mg，1.741 mmol)、酚(164 mg，1.741 mmol)、三苯基膦(548 mg，2.090 mmol)及THF (10 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (0.406 mL，2.090 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液2 h。在真空中濃縮反應溶液且用最少的丙酮稀釋所得油，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受矽膠層析(40 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)，獲得呈白色固體狀之產物2-氯-5-(苯氧基甲基)吡啶(305 mg，1.388 mmol，80%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.48 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd,J =8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (t,J =7.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.09 (s, 2H)。 中間物179 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 - 5 -( 苯氧基甲基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒及(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(210 mg，0.500 mmol)之14 mL試管中添加2-氯-5-(苯氧基甲基)吡啶(27.4 mg，0.125 mmol)、磷酸三鉀(954 mg，4.50 mmol)及SPhos-Pd-G3 (19.46 mg，0.025 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(1873 µl)及水(624 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌(t=18 h)。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈紅色/棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(苯氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(39 mg，0.070 mmol，55.8%產率)。ESI-MS(+)m/z = 560.5 (M+1)。 中間物180 ( Z )- 2 - 氯 - 5 -( 3 - 甲基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 ) 吡啶 ： 向異丁基三苯基溴化鏻(705 mg，1.766 mmol)於THF (10 mL)中之0℃溶液中逐滴添加BuLi (0.706 mL，1.766 mmol)且使其在0℃下攪拌30分鐘。接著在0℃下向反應物逐滴添加6-氯菸鹼醛(250 mg，1.766 mmol)(於2 mL THF中)。接著使反應物升溫至室溫且攪拌2 h。反應物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(24 g管柱，5-20% EtOAc:Hex)純化，獲得產物(Z)-2-氯-5-(3-甲基丁-1-烯-1-基)吡啶(240 mg，1.321 mmol，74.8%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.30 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd,J =8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.22 (d,J =11.7 Hz, 1H), 5.66 (dd,J =11.5, 10.4 Hz, 1H), 2.78 (ddtd,J =13.1, 10.4, 6.6, 0.7 Hz, 1H), 1.07 (d,J =6.6 Hz, 6H)。 中間物181 ( S , Z )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 - 5 -( 3 - 甲基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒及(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(210 mg，0.500 mmol)之14 mL試管中添加(Z)-2-氯-5-(3-甲基丁-1-烯-1-基)吡啶(22.69 mg，0.125 mmol)、磷酸三鉀(954 mg，4.50 mmol)及SPhos-Pd-G3 (19.46 mg，0.025 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(1873 µl)及水(624 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌t=18 h。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈紅色/棕色油狀之不純產物(S,Z)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(164 mg，0.314 mmol，62.9%產率)。ESI-MS(+)m/z = 522.3 (M+1)。 中間物182 6 - 氯 - N - 甲氧基 - N - 甲基菸鹼醯胺 ： 向6-氯菸鹼酸(2 g，12.69 mmol)及N,O-二甲基羥胺, HCl (1.362 g，13.96 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加HATU (5.31 g，13.96 mmol)，接著添加許尼希氏鹼(7.09 mL，40.6 mmol)且在室溫下攪拌18 h。經由LCMS監測反應。在18 h之後，LCMS指示反應完成。用水，接著用鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠(80 g管柱，10-60% EtOAc:Hex)純化，獲得呈透明稀油狀之產物6-氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(2.2 g，10.97 mmol，86%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.80 (d,J =1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd,J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd,J =8.2, 0.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H). ESI-MS(+)m/z = 201.1 (M+1)。 中間物183 1 -( 6 - 氯吡啶 - 3 - 基 )- 3 - 甲基丁 - 1 - 酮 ： 向6-氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(500 mg，2.492 mmol)於THF (10 mL)中之0℃溶液中逐滴添加異丁基溴化鎂(2.492 mL，4.98 mmol)且使其在0℃下攪拌15 min，隨後使其升溫至室溫。接著攪拌反應物1 h。在攪拌1 h之後，反應物用飽和氯化銨溶液淬滅且接著用EtOAc (50 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得黃色固體。粗物質經矽膠(24 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)純化，獲得呈白色固體狀之產物1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基丁-1-酮(386 mg，1.953 mmol，78%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.95 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.21 (dd,J =8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (dd,J =8.4, 0.6 Hz, 1H), 2.85 (d,J =6.9 Hz, 2H), 2.32 (dquin,J =13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.03 (d,J =6.6 Hz, 6H)。 中間物184 2 - 氯 - 5 -( 1 , 1 - 二氟 - 3 - 甲基丁基 ) 吡啶 ： 向1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基丁-1-酮(386 mg，1.953 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加脫氧加氟物(3 mL，8.14 mmol)(50%於甲苯中)。接著將反應物加熱至60℃且攪拌18 h。18 h之後的LCMS顯示一些產物轉化。將反應物冷卻至室溫且逆向添加至1.5 M K3 PO4 水溶液且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(24 g管柱，5-20% EtOAc:Hex)純化，獲得呈透明油狀之產物。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.54 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd,J =8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d,J =8.4 Hz, 1H), 2.06 (td,J =17.6, 6.5 Hz, 2H), 1.88 (dt,J =13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d,J =6.6 Hz, 6H)。 中間物185 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 1 , 1 - 二氟 - 3 - 甲基丁基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒及(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(210 mg，0.500 mmol)之14 mL試管中添加2-氯-5-(1,1-二氟-3-甲基丁基)吡啶(27.4 mg，0.125 mmol)、磷酸三鉀(954 mg，4.50 mmol)及SPhos-Pd-G3 (19.46 mg，0.025 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(1873 µl)及水(624 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌t=18 h。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈紅色/棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(1,1-二氟-3-甲基丁基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(152 mg，0.272 mmol，54.4%產率)。ESI-MS(+)m/z = 560.6 (M+1)。 中間物186 6 - 氯 - 3 - 異丁氧基 - 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 ： 向裝備有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(250 mg，1.266 mmol)、2-甲基丙-1-醇(0.234 mL，1.266 mmol)、三苯基膦(398 mg，1.519 mmol)及THF (10 mL)。向攪拌溶液中逐滴添加DIAD (0.295 mL，1.519 mmol)。在室溫下攪拌溶液18 h。在真空中濃縮反應溶液且用最少的丙酮稀釋所得油，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受矽膠層析(24 g管柱，0-20% EtOAc:Hex)，獲得呈透明油狀之產物6-氯-3-異丁氧基-2-(三氟甲基)吡啶(225 mg，0.887 mmol，70.1%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.47 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J =8.8 Hz, 1H), 3.84 (d,J =6.3 Hz, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.08 (d,J =6.6 Hz, 6H). ESI-MS(+)m/z = 254.1 (M+1)。 中間物188 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 - 異丁氧基 - 6 '- 甲基 - 6 -( 三氟甲基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒及(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(210 mg，0.500 mmol)之14 mL試管中添加6-氯-3-異丁氧基-2-(三氟甲基)吡啶(31.7 mg，0.125 mmol)、磷酸三鉀(954 mg，4.50 mmol)及SPhos-Pd-G3 (19.46 mg，0.025 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(1873 µl)及水(624 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌t=18 h。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈紅色/棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-異丁氧基-6'-甲基-6-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(99 mg，0.167 mmol，33.4%產率)。ESI-MS(+)m/z = 594.6 (M+1)。 中間物189 1 -( 6 - 氯吡啶 - 3 - 基 ) 戊 - 1 - 酮 ： 向6-氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(500 mg，2.492 mmol)於THF (10 mL)中之0℃溶液中逐滴添加丁基溴化鎂(2.492 mL，4.98 mmol)且使其在0℃下攪拌15 min，隨後使其升溫至室溫。接著攪拌反應物1 h。在攪拌1 h之後，反應物用飽和氯化銨溶液淬滅且接著用EtOAc (50 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得黃色固體。粗物質經矽膠(24 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)純化，獲得呈白色固體狀之產物1-(6-氯吡啶-3-基)戊-1-酮(425 mg，2.150 mmol，86%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.96 (dd,J =2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.21 (dd,J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd,J =8.4, 0.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 0.99 (t,J =7.4 Hz, 3H)。 中間物190 2 - 氯 - 5 -( 1 , 1 - 二氟苯基 ) 吡啶 ： 將脫氧加氟物(3 mL，8.14 mmol)(50%於甲苯中)添加至1-(6-氯吡啶-3-基)戊-1-酮(425 mg，2.150 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之溶液中。將反應物升溫至60℃後維持18 h。將反應物冷卻至室溫且用1.5 M K3 PO4 稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經矽膠(24 g管柱，0-20% EtOAc:Hex)純化，獲得呈透明油狀之產物2-氯-5-(1,1-二氟苯基)吡啶(243 mg，1.106 mmol，51.5%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.56 - 8.49 (m, 1H), 7.76 (dd,J =8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (dd,J =8.4, 0.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 4H), 0.95 - 0.90 (m, 3H)。 中間物191 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 1 , 1 - 二氟苯基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒及(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(210 mg，0.500 mmol)之14 mL試管中添加2-氯-5-(1,1-二氟苯基)吡啶(27.4 mg，0.125 mmol)、磷酸三鉀(954 mg，4.50 mmol)及SPhos-Pd-G3 (19.46 mg，0.025 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 大氣壓(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(1873 µl)及水(624 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌t=18 h。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈紅色/棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(1,1-二氟苯基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(130 mg，0.232 mmol，46.5%產率)。ESI-MS(+)m/z = 560.6 (M+1)。 中間物192 2 - 溴 - 5 - 異丁氧基吡啶 ： 向裝備有大型攪拌棒之500 mL r.b.燒瓶中添加6-溴吡啶-3-醇(10.0 g，57.5 mmol)、2-甲基丙-1-醇(4.26 g，57.5 mmol)、三苯基膦(15.8 g，60.3 mmol)及THF (192 ml)。將燒瓶置於室溫下。向攪拌溶液中添加DIAD (11.73 ml，60.3 mmol)。在t=15min時，在真空中濃縮反應溶液。向粗反應產物中添加己烷:Et2 O (1:1，250 mL)。攪拌混合物。大量結晶物質(OPPh3 )經ppt'd且經由過濾移除。在真空中濃縮濾液且將殘餘物溶解於最少丙酮中且接著濃縮至矽藻土上。所得粉末在Biotage (120 g管柱)上經受SiO2純化(0-100% 10 CV)，獲得呈透明油狀之2-溴-5-異丁氧基吡啶(12.7 g，96%)。LCMS方法4：滯留時間=1.36 min；觀測離子=230.0，232.0。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.07 (d,J =3.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd,J =8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.76 (d,J =6.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.05 (d,J =6.8 Hz, 6H)。 中間物193 2 -( 5 - 異丁氧基吡啶 - 2 - 基 )- 6 - 甲基 - 1 , 3 , 6 , 2 - 二氧氮雜硼雜環辛烷 - 4 , 8 - 二酮 ： 向裝備有大型攪拌棒之乾燥250 mL r.b.燒瓶中添加2-溴-5-異丁氧基吡啶(12.7 g，55.2 mmol)。將燒瓶置於N2 氛圍(真空/填充×3)下，接著向燒瓶中添加THF (97 ml)及硼酸三異丙酯(12.9 ml，55.7 mmol)。溶液經N2 脫氣2次。燒瓶在-78℃浴中冷卻。以避免任何局部暗化變色(通常在快速攪拌情況下之中心渦流中可見)之積聚所需的速率向溶液中逐滴添加含正丁基鋰之己烷(22.3 ml，55.7 mmol)。速率為大致0.25-0.50 mL/min。在添加完成時，溶液緩慢開始變為暗黃色。維持攪拌20 min，接著溶液觀測為淺琥珀色。移除該浴且使溶液在攪拌下升溫至室溫(t=0)。隨著溶液升溫，顏色甚至更顯著地深化。在t=3 h時，反應溶液前進至蒸餾步驟。 設置蒸餾： 裝備有大型攪拌棒之3頸250 mL燒瓶以甲基亞胺基二乙酸(16.24 g，110 mmol)及DMSO (97 ml)填充。中心頸裝配有與正N2 壓力通氣之均壓加料漏斗。另一頸裝配有橡膠隔片，熱電偶經由該橡膠隔片插入以顯示內部溫度。最終頸裝配有收集於100 mL r.b.燒瓶中且與鼓泡器通氣之短程蒸餾裝置。此提供緩慢N2 載氣流，其穿過裝置且經由鼓泡器離開以使得THF蒸氣不積聚。 蒸餾： 將含有酸酯之反應溶液轉移至加料漏斗。3頸燒瓶用油浴(160℃)加熱。一旦內部溫度達到115-120℃，以維持115-120℃之內部溫度所需的速率逐滴添加酸酯溶液。添加耗時大致20 min。含有THF之接受燒瓶以空的100毫升r.b.燒瓶更換。連接至蒸餾裝置之真空臂的鼓泡器管線以運行至旋轉蒸發器之管更換。N2 源經密閉。將系統置於真空中，緩慢升溫，接著蒸餾DMSO。維持蒸餾直至僅保留痕量DMSO。將殘餘物溶解於MeCN中，接著僅MIDA (白色粉末)未溶解。將混合物在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末在Biotage上經受SiO2 純化(0-100% EtOAc/ACN梯度，經10 CV)。藉由1:1 EA/ACN進行TLC，以UV且接著以KMnO4染色對其進行觀察(以觀測二元產物)。收集含有產物之部分且濃縮，獲得呈白色固體狀之所需產物：2-(5-異丁氧基吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(7.3 g，23.85 mmol，43.2%產率)。LCMS方法5：滯留時間=1.35 min；觀測離子=307.2。1 H NMR (500 MHz, 丙酮) δ 8.45 - 8.38 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.29 (dd,J =8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.34 (d,J =16.6 Hz, 2H), 4.17 (d,J =16.6 Hz, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.05 (d,J =6.8 Hz, 6H)。 中間物194 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 - 異丁氧基 - 6 '- 乙烯基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之乾燥10 mL施蘭克瓶中添加2-(5-異丁氧基吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮化合物與2-丁基-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(41.6 mg，0.080 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-乙烯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(25 mg，0.053 mmol)、鈀肆(12.36 mg，10.70 µmol)、二乙醯氧基銅(4.86 mg，0.027 mmol)及細粉狀無水磷酸三鉀(56.8 mg，0.267 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 大氣壓(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加DMF+二乙醇胺(5.62 mg，0.053 mmol)之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將燒瓶置於100℃油浴中，攪拌t=18 h。將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗且用水:鹽水(1:1，50 mL)稀釋。用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機物用水:鹽水(1:1，50 mL)，接著用鹽水(50 mL)洗滌。有機物經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮，獲得琥珀色油。將此物質溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2純化，獲得呈暗琥珀色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-異丁氧基-6'-乙烯基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(18 mg，0.033 mmol，62.6%產率)。ESI-MS(+)m/z = 538.5 (M+1)。 中間物195 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 乙基 - 5 - 異丁氧基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-異丁氧基-6'-乙烯基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(18 mg，0.033 mmol)於MeOH (2 mL)中之N2 鼓泡溶液中添加Pd-C (3.56 mg，3.35 µmol)且用橡膠隔片加蓋。H2 接著鼓泡通過溶液10分鐘。將反應物留在H2 正壓下1 h。LCMS指示反應完成。反應物經由0.45 μ耐綸細料過濾器過濾且蒸發揮發物，獲得粗油。反應獲得預期產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-乙基-5-異丁氧基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(18 mg，0.033 mmol，100%產率)。ESI-MS(+)m/z = 540.6 (M+1)。 中間物196 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 氟甲基 )- 5 - 異丁氧基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸苯甲酯 ： 向裝備有攪拌棒之乾燥10 mL施蘭克瓶中添加2-(5-異丁氧基吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮化合物與2-丁基-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(87 mg，0.168 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(氟甲基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(53 mg，0.112 mmol)、鈀肆(25.9 mg，0.022 mmol)、二乙醯氧基銅(10.17 mg，0.056 mmol)及細粉狀無水磷酸三鉀(119 mg，0.560 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 大氣壓(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加DMF+二乙醇胺(11.77 mg，0.112 mmol)之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將燒瓶置於100℃油浴中，攪拌t=18 h。將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗且用水:鹽水(1:1，50 mL)稀釋。用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機物用水:鹽水(1:1，50 mL)，接著用鹽水(50 mL)洗滌。有機物經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮，獲得琥珀色油。將此物質溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2純化，獲得呈琥珀色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(氟甲基)-5-異丁氧基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸苯甲酯(23 mg，0.039 mmol，34.7%產率)。ESI-MS(+)m/z = 592.4 (M+1)。 中間物197 ( S )- 2 -( 5 -( 苯甲氧基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 乙烯基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒之乾燥10 mL施蘭克瓶中添加2-(5-(苯甲氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(1.091 g，3.21 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-乙烯基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(1 g，2.139 mmol)、鈀肆(0.494 g，0.428 mmol)、二乙醯氧基銅(0.194 g，1.070 mmol)及細粉狀無水磷酸三鉀(2.270 g，10.70 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 大氣壓(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加DMF+二乙醇胺(0.225 g，2.139 mmol)之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將燒瓶置於100℃油浴中，攪拌t=18 h。將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗且用水:鹽水(1:1，50 mL)稀釋。用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機物用水:鹽水(1:1，50 mL)，接著用鹽水(50 mL)洗滌。有機物經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮，獲得琥珀色油。將此物質溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2純化，獲得產物(S)-2-(5-(苯甲氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-乙烯基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(670 mg，1.172 mmol，54.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.52 (d,J =2.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 6.33 (dd,J =16.8, 2.1 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.43 (dd,J =10.6, 2.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.10 (dt,J =12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 2H), 1.23 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.17 (d,J =6.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.80 (m, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到哌啶上之亞甲基之6個質子。ESI-MS(+)m/z = 572.6 (M+1)。 中間物198 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 乙基 - 5 - 羥基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸酯 ： 向(S)-2-(5-(苯甲氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-乙烯基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(670 mg，1.172 mmol)於MeOH (15 mL)中之N2 鼓泡溶液中添加Pd-C (125 mg，0.117 mmol)且經橡膠隔片加蓋。H2 接著鼓泡通過溶液10分鐘。將反應物留在H2 正壓下1 h。LCMS指示反應完成。反應物經由0.45 μ耐綸細料過濾器過濾且蒸發揮發物，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-乙基-5-羥基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(447 mg，0.924 mmol，79%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.39 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.31 (br d,J =2.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 3.05 (dq,J =13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 1.38 - 1.35 (m, 3H), 1.25 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.23 - 1.19 (m, 12H), 0.89 (br s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到哌啶環上之亞甲基上之8個質子。ESI-MS(+)m/z = 484.5 (M+1)。 中間物200 2 - 氯 - 6 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 吡啶 ： 向裝備有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加6-氯吡啶-2-醇(250 mg，1.930 mmol)、2-(4-氟苯基)乙-1-醇(0.242 mL，1.930 mmol)、三苯基膦(607 mg，2.316 mmol)及THF (10 mL)。向攪拌溶液中添加DIAD (0.450 mL，2.316 mmol)。將溶液升溫至輕度回流，接著在5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌溶液2 h。在真空中濃縮反應溶液且用最少的丙酮稀釋所得油，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受矽膠層析(40 g管柱，5-40% EtOAc:Hex)，獲得呈白色固體狀之產物2-氯-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶(443 mg，1.760 mmol，91%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.52 (dd,J =8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd,J =8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (dd,J =7.6, 0.6 Hz, 1H), 6.65 (dd,J =8.2, 0.6 Hz, 1H), 4.51 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.07 (t,J =6.9 Hz, 2H). ESI-MS(+)m/z = 252.1 (M+1)。 中間物201 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸異丙酯 ： 向裝備有攪拌棒及(S)-(5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)酸(210 mg，0.500 mmol)之14 mL試管中添加2-氯-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶(31.4 mg，0.125 mmol)、磷酸三鉀(954 mg，4.50 mmol)及SPhos-Pd-G3 (19.46 mg，0.025 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加經脫氣(N2 鼓泡5 min)二噁烷(1873 µl)及水(624 µl)。將試管置於60℃加熱器中攪拌t=18 h。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。粗產物經由矽膠層析(24 g管柱，20-100% EtOAc:Hex)純化，獲得呈紅色/棕色油狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(132 mg，0.223 mmol，44.6%產率)。ESI-MS(+)m/z = 592.4 (M+1)。 中間物202 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 2 , 6 - 二氯苯乙氧基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(300 mg，0.639 mmol)及碳酸鈉(508 mg，4.79 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之混合物，添加甲磺酸2,6-二氯苯乙酯(860 mg，3.19 mmol)且在25℃下攪拌16小時。接著，在真空下濃縮反應混合物且用HCl水溶液(1 N，0.5 ml)處理殘餘物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物2-(第三丁氧基)-2-(5-(2,6-二氯苯乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(300 mg，0.387 mmol，60.7%產率)。LCMS [M + H] = 642.2。 中間物203 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 - 丁氧基 - 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(250 mg，0.532 mmol)、1-溴丙烷(524 mg，4.26 mmol)及K2 CO3 (441 mg，3.19 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。過濾懸浮液且藉由製備型HPLC純化濾液，得到呈白色固體狀之所需產物2-(第三丁氧基)-2-(5-丁氧基-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(240 mg，0.457 mmol，86%產率)。LCMS [M + H] = 526.3。 中間物204 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 - 異丁氧基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(500 mg，1.065 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物、K2 CO3 (736 mg，5.32 mmol)及1-溴-2-甲基丙烷(438 mg，3.19 mmol)在70℃下攪拌20小時。過濾反應混合物，濃縮且藉由矽膠層析純化，用EtOAc/石油醚(10:1至1:1)溶離，獲得呈白黃色油狀之2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-異丁氧基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(500 mg，0.951 mmol，89%產率)。LCMS [M + H] = 526.3。 中間物205 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 3 - 氯苯乙氧基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向甲磺酸3-氯苯乙酯(750 mg，3.19 mmol)、2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(300 mg，0.639 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌混合物中添加K2 CO3 (662 mg，4.79 mmol)且在60℃下加熱2小時。接著，藉由DCM (20 ml)及水(5 ml)稀釋反應混合物，分離有機層且藉由DCM (20 ml)萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=10:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所需產物2-(第三丁氧基)-2-(5-(3-氯苯乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(300 mg，0.486 mmol，76%產率)。LCMS [M + H] = 608.3。 中間物206 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(300 mg，0.639 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加碳酸銫(624 mg，1.916 mmol)且在75℃下攪拌混合物隔夜。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc，8:1)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之所需產物2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(210 mg，0.341 mmol，53.3%產率)。LCMS [M + H] = 592.3。 中間物207 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 3 , 5 - 二氟苯乙氧基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(200 mg，0.426 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(294 mg，2.129 mmol)且在75℃下攪拌隔夜。過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc 1:1)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之所需產物2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟苯乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(210 mg，0.313 mmol，73.6%產率)。LCMS [M + H] = 610.2。 中間物208 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 異戊氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(240 mg，0.511 mmol)、1-溴-3-甲基丁烷(116 mg，0.767 mmol)及K2 CO3 (212 mg，1.533 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。接著，用EtOAc (20 ml)及水(15 ml)稀釋，分離水相且用水(10 ml×2)洗滌有機相，經Na2 SO4 脫水且濃縮。藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚；1:2)純化殘餘物，獲得2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(異戊氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(240 mg，0.445 mmol，87%產率)。LCMS [M + H] = 540。 中間物209 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 - 5 -( 戊氧基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(200 mg，0.426 mmol)、1-溴戊烷(96 mg，0.639 mmol)及K2 CO3 (294 mg，2.129 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。接著，用EtOAc (20 ml)及水(15 ml)稀釋反應混合物。分離水相且用水(10 ml×2)洗滌有機相，經Na2 SO4 脫水且濃縮。藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚；1:2)純化殘餘物，獲得2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(戊氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(220 mg，0.408 mmol，96%產率)。LCMS [M + H] = 540。 中間物210 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 - 5 - 苯乙氧基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(200 mg，0.426 mmol)、(2-溴乙基)苯(394 mg，2.129 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (589 mg，4.26 mmol)且在室溫下攪拌16 h。接著，用水(20 ml)及EtOAc (10 ml)稀釋，分離有機相，用水(20 ml ×2)、鹽水(20 ml)洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc；2:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所需產物2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-苯乙氧基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(200 mg，0.349 mmol，82%產率)。LCMS [M + H] = 574.0。 中間物211 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 甲氧基苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(200 mg，0.426 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯(733 mg，3.41 mmol)、K2 CO3 (353 mg，2.56 mmol)。所得混合物在25℃下攪拌約8小時且用Et2 O (100 ml)稀釋。有機層用水(40 ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色油狀之所需產物2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(250 mg，0.414 mmol，97%產率)。LCMS (M + H) = 604.3。 中間物212 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 - 5 -( 3 - 甲基苯乙氧基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(300 mg，0.639 mmol)、1-(2-溴乙基)-3-甲苯(191 mg，0.958 mmol)及K2 CO3 (441 mg，3.19 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物在80℃下加熱1 h。接著，添加1-(2-溴乙基)-3-甲苯(191 mg，0.958 mmol)且在80℃下攪拌混合物2 h。用EtOAc (20 ml)及水(15 ml)稀釋反應混合物，分離有機相且用水(10 ml×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮。藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚；1:2)純化殘餘物，獲得2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(3-甲基苯乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(280 mg，0.476 mmol，74.6%產率)。LCMS [M + H] = 589。 中間物213 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 6 '-( 戊氧基 )-[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將戊-1-醇(65 mg，0.737 mmol)及氫化鈉(30 mg，1.250 mmol)於THF (10 mL)中之混合物攪拌30 min。向反應混合物中添加2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.148 mmol)且在25℃下攪拌。在4 h之後，用H2 O (100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (150 mL×3)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮。在矽膠管柱(石油醚/EtOAc 4:1)上純化殘餘物，獲得所需產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-6'-(戊氧基)-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(60 mg，65.2%產率)。LCMS [M + H] = 540.3。 中間物214 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-甲基丙-1-醇(11.00 mg，0.148 mmol)及氫化鈉(3.56 mg，0.148 mmol)於THF (15 mL)中之混合物攪拌30 min。接著，添加2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.148 mmol)且在25℃下攪拌。在4 h之後，反應混合物用H2 O (100 mL)稀釋，用EtOAc (150 mL×3)萃取且經Na2 SO4 乾燥且濃縮。在矽膠管柱(石油醚/EtOAc 4:1)上純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所需產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(75 mg，79%產率)。LCMS [M + H] = 526.2。 中間物215 ( 6 - 氟 - 5 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 酸 ： 向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(2.465 g，9.71 mmol)、乙酸鉀(1.429 g，14.56 mmol)及5-溴-2-氟-3-甲氧基吡啶(1 g，4.85 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物中添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(0.355 g，0.485 mmol)。將混合物在83℃下在氮氣下攪拌隔夜。接著，將反應混合物溶解於EtOAc (300 ml)及H2 O (150 mL)中。分離有機層且用H2 O (100 mL×3)洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc 3:1)純化殘餘物，獲得所需產物(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)酸(0.67 g，76%產率)。LCMS [M + H] = 172.1。 中間物216 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 氟 - 5 '- 甲氧基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(500 mg，1.098 mmol)、碳酸鈉(233 mg，2.196 mmol)、(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)酸(281 mg，1.647 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)及水(5.0 mL)中之混合物中添加(Ph3 P)4 Pd (254 mg，0.220 mmol)。將燒瓶置於N2 氛圍(真空/填充×3)下且在84℃下攪拌隔夜。接著，溶解於EtOAc (400mL)及H2 O (150 mL)中，分離有機層，用H2 O (200 mL×3)洗滌，經Na2 SO4 脫水且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAC 3:1)純化殘餘物，獲得所需產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，16.52%產率)。LCMS [M + H] = 502.2。 中間物217 1 -( 5 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 甲基丁 - 1 - 醇 ： 向5-溴吡啶甲醛(8 g，43.0 mmol)於無水THF (100 ml)中之預冷卻溶液中逐滴添加異丁基溴化鎂(86 mL，86 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時且用冰水小心地淬滅。移除溶劑且將水(100 ml)添加至殘餘物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機相經NaSO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗物質，得到1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-醇(4.3 g，36%)。LCMS [M + H] = 244.1。 中間物218 5 - 溴 - 2 -( 1 - 氟 - 3 - 甲基丁基 ) 吡啶 ： 在低於0℃下向1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-醇(800 mg，3.28 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(2113 mg，13.11 mmol)。在35℃下在氮氣下攪拌混合物隔夜。接著移除溶劑，且添加EtOAc (200 mL)及飽和NaHCO3 溶液(100 mL)。分離有機相且用NaHCO3 飽和溶液(100 mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得所需產物5-溴-2-(1-氟-3-甲基丁基)吡啶(320 mg，39.7%產率)。LCMS [M + H] = 242.0。 中間物219 ( 6 -( 1 - 氟 - 3 - 甲基丁基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 酸 ： 向5-溴-2-(1-氟-3-甲基丁基)吡啶(220 mg，0.894 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(65.4 mg，0.089 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(263 mg，2.68 mmol)且在83℃下在氮氣下攪拌隔夜。接著，用EtOAc (300 mL)及H2 O (150 mL)稀釋 反應混合物，分離有機層，用H2 O (100 mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。在矽膠管柱(石油醚/EtOAc 20:1)上純化殘餘物，獲得所需產物(6-(1-氟-3-甲基丁基)吡啶-3-基)酸(300 mg，135%產率)。LCMS [M + H] = 212.2。 中間物220 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 1 - 氟 - 3 - 甲基丁基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( 2S )- 異丙酯 ： 向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(600 mg，1.317 mmol)、碳酸鈉(279 mg，2.63 mmol)、(6-(1-氟-3-甲基丁基)吡啶-3-基)酸(278 mg，1.317 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)及水(5.0 mL)中之混合物中添加(Ph3 P)4 Pd (304 mg，0.263 mmol)。將燒瓶置於N2 氛圍(真空/填充×3)下且在84℃下攪拌隔夜。接著，添加EtOAc (400 mL)及H2 O (150 mL)，分離有機層且用H2 O (200 mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。在矽膠管柱(石油醚/EtOAc 4:1)上純化殘餘物，獲得所需產物2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(1-氟-3-甲基丁基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(400 mg，35.9%產率)。LCMS [M + H] = 542.3。 中間物221 2 - 氯 - 6 - 異丁氧基吡啶 ： 向2-甲基丙-1-醇(3.38 g，45.6 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.976 g，49.4 mmol)且攪拌20 min。接著，添加2-氯-6-氟吡啶(5.0 g，38.0 mmol)且在60℃下攪拌隔夜。將溶液冷卻至室溫，用50 mL EtOAc稀釋且用水(50 mL×2)洗滌混合物。有機層經乾燥、過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，用石油醚:EtOAc (10:1)溶離，得到2-氯-6-異丁氧基吡啶(3.96 g，12.12 mmol，31.9%產率)。LCMS [M + H] = 186。 中間物222 3 - 溴 - 2 - 氯 - 6 - 異丁氧基吡啶 ： 將2-氯-6-異丁氧基吡啶(2 g，10.77 mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(2.88 g，16.16 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物在85℃下加熱隔夜。蒸發溶液且將殘餘物溶解於EtOAc (20 m:)中，用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，獲得粗產物。粗產物藉由層析(石油醚:EtOAc；100:1)純化為3-溴-2-氯-6-異丁氧基吡啶及5-溴-2-氯-6-異丁氧基吡啶混合物(2.6 g，8.78 mmol，81%產率)。LCMS [M + H] = 264。 中間物223 3 - 溴 - 6 - 異丁氧基 - 2 - 甲氧基吡啶 ： 在N2 氛圍下向3-溴-2-氯-6-異丁氧基吡啶及5-溴-2-氯-6-異丁氧基吡啶混合物(2.0 g，7.56 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(2.042 g，37.8 mmol)。在微波中於100℃下攪拌混合物4 h。蒸發溶液且將殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，用鹽水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，獲得粗產物。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc；100:1)純化粗產物，得到3-溴-6-異丁氧基-2-甲氧基吡啶(1.1 g，3.85 mmol，51%產率)。LCMS [M + H] = 260及261。 中間物224 ( 6 - 異丁氧基 - 2 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 酸 ： 在-78℃下向3-溴-6-異丁氧基-2-甲氧基吡啶(500 mg，1.922 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(1.153 mL，2.88 mmol)且攪拌20 min。接著，添加硼酸三異丙酯(398 mg，2.114 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1 h。反應混合物接著用20 mL水稀釋且經HCl水溶液中和至pH=6-7。接著，混合物用EtOAc (20 mL×2)萃取，乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚；1:4)純化殘餘物，得到(6-異丁氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)酸(70 mg，0.229 mmol，11.91%產率)。LCMS [M + H] = 226。 中間物225 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 2 '- 甲氧基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.220 mmol)、(6-異丁氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)酸(59.3 mg，0.263 mmol)及碳酸鈉(69.8 mg，0.659 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)及水(0.500 mL)中之混合物經N2 脫氣。接著，添加Pd(PPh3 )4 (50.7 mg，0.044 mmol)且藉由微波在110℃下加熱混合物1 h。接著，反應混合物用20 mL水稀釋且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層經乾燥，濃縮且所得殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚；1:3)純化，得到2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-2'-甲氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(60 mg，0.108 mmol，49.2%產率)。LCMS [M + H] = 556.4。 中間物226 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '-( 丁胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 丁-1-胺(1 mL，10.12 mmol)及2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.143 mmol)之混合物密封於微波管中且在100℃下加熱1 h。接著，移除溶劑且殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；1:1)純化，獲得2-(第三丁氧基)-2-(6'-(丁胺基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.129 mmol，90%產率。LCMS = 543 [M+H]。 中間物227 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-( 異丁基 - 胺基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-甲基丙-1-胺(1 mL，10.12 mmol)及2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(80 mg，0.163 mmol)之混合物密封於微波管中且在100℃下加熱1 h。移除溶劑且殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；1:1)純化，獲得2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-(異丁胺基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.129 mmol，79%產率)。LCMS m/z = 543 [M+H]。 中間物228 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-(( 4 - 氟苯乙基 ) 胺基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(4-氟苯基)乙胺(1 mL，7.62 mmol)及2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(80 mg，0.163 mmol)之混合物密封於微波管中且在100℃下加熱1 h。接著，移除溶劑且殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；1:1)純化，獲得2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-((4-氟苯乙基)胺基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(80 mg，0.131 mmol，80%產率)。LCMS = 609 [M+H]。 中間物229 5 - 溴 - 3 - 氯 - 2 - 異丁氧基吡啶 ： 將2-甲基丙-1-醇(1.240 g，16.73 mmol)、Cs2 CO3 (5.95 g，18.25 mmol)及5-溴-3-氯-2-氟吡啶(3.2 g，15.21 mmol)於DMSO (20 mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。接著，將反應混合物溶解於50 mL EtOAc中且用水(50 mL×2)洗滌。有機層經乾燥，濃縮且殘餘物藉由矽膠層析純化，得到5-溴-3-氯-2-異丁氧基吡啶(3.0 g，11.34 mmol，74.6%產率)。LCMS = 264 [M+H]。 中間物230 3 - 氯 - 2 - 異丁氧基 - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 吡啶 ： 將1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(277 mg，0.378 mmol)、5-溴-3-氯-2-異丁氧基吡啶(1000 mg，3.78 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(1152 mg，4.54 mmol)及乙酸鉀(1113 mg，11.34 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物在90℃下於N2 氛圍(真空/填充×3)下加熱。接著，反應混合物用50 mL水稀釋且用EtOAc (50 mL×2)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且殘餘物藉由製備型TLC純化，得到3-氯-2-異丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(630 mg，1.820 mmol，48.1%產率)。LCMS = 312 [M+H]。 中間物231 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 '- 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(250 mg，0.549 mmol)、3-氯-2-異丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(257 mg，0.823 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (127 mg，0.110 mmol)及Na2 CO3 (175 mg，1.647 mmol)、水(3 mL)及1,4-二噁烷(20 mL)之混合物經N2 (真空/填充×3)脫氣且在90℃下於N2 下加熱隔夜。接著冷卻，用EtOAc (20 ml)及H2 O (20 ml)稀釋，分離有機相且用EtOAc (20 ml×3)萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(EtOAc:石油醚；1:5)純化，獲得2-(第三丁氧基)-2-(5'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(65 mg，0.079 mmol，14.37%產率)。LCMS = 560 [M+H]。 中間物232 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 氟 - 2 ', 6 - 二甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(300 mg，0.659 mmol)、(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)酸(153 mg，0.988 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (114 mg，0.099 mmol)及Na2 CO3 (209 mg，1.976 mmol)、水(3 mL)及1,4-二噁烷(20 mL)之混合物經N2 脫氣，密封於微波管中且在110℃下加熱40 min。接著冷卻，用EtOAc (20 ml)及H2 O (50 ml)稀釋，分離有機相且用EtOAc (20 ml×3)萃取水相。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(EtOAc:石油醚；1:5)純化，獲得2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-2',6-二甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(240 mg，0.257 mmol，39.0%產率)。LCMS = 486 [M+H]。 中間物233 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 2 ', 6 - 二甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-甲基丙-1-醇(145 mg，1.956 mmol)、2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-2',6-二甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(190 mg，0.391 mmol)及Cs2 CO3 (637 mg，1.956 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物密封於微波管中且在150℃下加熱4 h。接著冷卻，用20 mL EtOAc稀釋且用水洗滌混合物。有機層經濃縮且殘餘物藉由製備型TLC純化，得到2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-2',6-二甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(37 mg，0.065 mmol，16.65%產率)。LCMS = 540 [M+H]。 中間物234 3 - 溴 - 5 -( 3 - 甲基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 ) 吡啶 ： 在-78℃下向溴(異丁基)三苯基磷烷(8.37 g，20.97 mmol)於甲苯(40 mL)中之混合物中添加2-甲基丙-2-醇化鉀(20.97 mL，20.97 mmol)且在室溫下攪拌4 h。接著，添加含5-溴菸醛(3.0 g，16.13 mmol)之10 mL甲苯且在室溫下攪拌隔夜。接著，用50 ml水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到3-溴-5-(3-甲基丁-1-烯-1-基)吡啶(2.85 g，10.34 mmol，64.1%產率)。LCMS = 226 [M+H]。 中間物235 3 -( 3 - 甲基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 )- 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 吡啶 ： 1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(324 mg，0.442 mmol)、3-溴-5-(3-甲基丁-1-烯-1-基)吡啶(1000 mg，4.42 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(1685 mg，6.63 mmol)及KOAc (1302 mg，13.27 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物在90℃下於N2 下加熱隔夜。接著冷卻，用30 ml水稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=3:1)純化，得到3-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(950 mg，2.71 mmol，61.3%產率)。LCMS = 192 [M-81]。 中間物236 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 5 '-( 3 - 甲基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 )-[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(200 mg，0.439 mmol)、3-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(180 mg，0.659 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (507 mg，0.439 mmol)及Na2 CO3 (140 mg，1.317 mmol)、水(3 mL)及1,4-二噁烷(10 mL)之攪拌混合物置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。在90℃下於N2 下加熱混合物隔夜且冷卻，用EtOAc (50 ml)及H2 O (50 ml)稀釋。分離有機相且用EtOAc (50 ml×3)萃取水相。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚；1:5)純化，獲得2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-5'-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(160 mg，0.264 mmol，60.1%產率)。LCMS = 522 [M+H]。 中間物237 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 異戊基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-5'-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(80 mg，0.153 mmol)及Pd/C (15 mg)於甲醇(5 mL)中之混合物在室溫下於H2 下攪拌1 h。過濾混合物且濃縮，得到2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-異戊基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.116 mmol，76%產率)。LCMS = 524 [M+H]。 中間物238 5 - 溴 - 2 -( 3 - 甲基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 ) 吡啶 ： 在-78℃下向溴(異丁基)聯三苯-磷烷(8.37 g，20.97 mmol)於甲苯(40 mL)中之混合物中添加2-甲基丙-2-醇化鉀(20.97 mL，20.97 mmol)且在室溫下攪拌4 h。接著，添加含5-溴吡啶甲醛(3.0 g，16.13 mmol)之10 mL甲苯且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用50 ml水稀釋且用EtOAc萃取，有機層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到5-溴-2-(3-甲基丁-1-烯-1-基)吡啶(3.0 g，8.89 mmol，55.1%產率。LCMS = 226 [M+H]。 中間物239 2 -( 3 - 甲基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 )- 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 吡啶 ： 將1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(324 mg，0.442 mmol)、(E)-5-溴-2-(3-甲基丁-1-烯-1-基)吡啶(1000 mg，4.42 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(1685 mg，6.63 mmol)及KOAc (1302 mg，13.27 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物在90℃下於N2 下加熱隔夜。接著用30 ml水稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物，合併之有機層經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；3:1)純化，得到2-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(950 mg，1.426 mmol，32.2%產率)。LCMS = 192 [M-81]。 中間物240 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 6 '-( 3 - 甲基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 )-[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(500 mg，1.098 mmol)、2-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(450 mg，1.647 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (127 mg，0.110 mmol)、Na2 CO3 (349 mg，3.29 mmol)、水(3 mL)及1,4-二噁烷(10 mL)之攪拌混合物置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。接著，在90℃下於N2 下加熱混合物隔夜且冷卻，用EtOAc (50 ml)及H2 O (50 ml)稀釋。分離有機相且用EtOAc (50 ml×3)萃取水相。合併之有機層經Na2 SO4 脫水，濃縮且殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚；1:2)純化，獲得2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-6'-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(250 mg，0.457 mmol，41.6%產率。LCMS = 522.2 [M+H]。 中間物241 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異戊基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-6'-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(80 mg，0.153 mmol)及Pd/C (30 mg)於甲醇(5 mL)中之混合物在室溫下於H2 下攪拌1 h。過濾混合物且濃縮，得到2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異戊基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(75 mg，0.121 mmol，79%產率)。LCMS = 524 [M+H]。 中間物242 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '-(( 2 - 氯 - 6 - 甲苯甲基 ) 氧基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向(2-氯-6-甲基苯基)甲醇(166 mg，1.060 mmol)於DMF (1 mL)中之預冷卻溶液中逐份添加NaH (42.4 mg，1.060 mmol)。接著，添加2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.212 mmol)且再在室溫下攪拌混合物16 h。將反應混合物倒入至冰水(3 ml)中。用EtOAc (30 ml×3)萃取水層，合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之2-(第三丁氧基)-2-(6'-((2-氯-6-甲苯甲基)氧基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(80 mg，0.092 mmol，43.4%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。LCMS [M + H] = 609.0。 中間物243 2 , 3 - 二氯 - 6 - 甲基 - 5 - 硝基吡啶 ： 在0℃下於N2 下向喹啉(1.370 g，10.61 mmol)之溶液中逐滴添加POCl3 (1.977 ml，21.21 mmol)且在0℃下攪拌30 min。接著，在0℃下添加3-氯-6-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(4 g，21.21 mmol)且將混合物在120℃下於N2 下加熱2 h。將冰水(30 ml)及EtOAc (30 ml)在攪拌下添加至反應混合物。藉由飽和NaHCO3 將pH調節至8。有機層用鹽水洗滌，經N2 SO4 乾燥，濃縮，得到粗產物。藉由急驟層析(石油醚:EtOAc；20:1)純化產物，得到呈白色固體狀之2,3-二氯-6-甲基-5-硝基吡啶(1.7 g，8.21 mmol，38.7%產率)。LCMS [M + H] = 207.0。 中間物244向2,3-二氯-6-甲基-5-硝基吡啶(1.7 g，8.21 mmol)及氯化銨(4.39 g，82 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加鐵(2.293 g，41.1 mmol)。在90℃下攪拌混合物6 h。將冰水及EtOAc (各20 ml)在攪拌下添加至反應混合物。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；6:1)純化產物，得到呈白色固體狀之目標產物5,6-二氯-2-甲基吡啶-3-胺(800 mg，4.52 mmol，55.0%產率)。LCMS [M + H] = 177。 中間物245在0-5℃下向5,6-二氯-2-甲基吡啶-3-胺(850 mg，4.80 mmol)於HBr (48%，25 ml)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(358 mg，5.19 mmol)於水(8 mL)中之溶液。在0-5℃下攪拌混合物10 min且在0℃下添加溴化銅(I)(758 mg，5.28 mmol)。接著，在室溫下攪拌反應混合物1 h且將冰水及EtOAc (各30 ml)在攪拌下添加至反應混合物。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；20:1)純化產物，得到呈白色固體狀之所需產物3-溴-5,6-二氯-2-甲基吡啶(0.6 g，2.491 mmol，51.9%產率)。LCMS [M + H] = 240.0。 中間物246在0-5℃下向2-甲基丙-1-醇(0.923 g，12.45 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (0.548 g，13.70 mmol)且在室溫下攪拌10 min。接著，添加含3-溴-5,6-二氯-2-甲基吡啶(0.6 g，2.491 mmol)之DMF (2 mL)且在室溫下攪拌混合物16 h。將冰水(20 ml)及EtOAc (20 ml)在攪拌下添加至反應混合物。有機層用水(20 ml×3)洗滌，經N2 SO4 乾燥，濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；20:1)純化產物，得到呈油狀之所需產物3-溴-5-氯-6-異丁氧基-2-甲基吡啶(0.4 g，1.350 mmol，54.2%產率)。LCMS [M +H] = 278。 中間物247在-78℃下向3-溴-5-氯-6-異丁氧基-2-甲基吡啶(200 mg，0.718 mmol)於THF (3 mL)於中之溶液中添加正丁基鋰(0.373 mL，0.933 mmol)且在-78℃下攪拌20 min。接著，添加含硼酸三異丙酯(270 mg，1.436 mmol)之THF (2 ml)且在室溫下攪拌反應混合物1 h。添加10 mL水且混合物經HCl水溶液中和至pH=6-7。接著，混合物用EtOAc (20 mL ×2)萃取，乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚；1:4)純化，得到呈白色固體狀之(5-氯-6-異丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)酸(80 mg，0.245 mmol，34.1%產率)。LCMS [M + H] = 244。中間物2482-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(122 mg，0.267 mmol)、(5-氯-6-異丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)酸(65 mg，0.267 mmol)及Na2 CO3 (85 mg，0.801 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)及水(0.500 mL)中之混合物經N2 脫氣。接著，添加Pd(PPh3 )4 (61.7 mg，0.053 mmol)且藉由微波在110℃下加熱1小時。添加20 mL水且用EtOAc (20 mL×2)萃取混合物，合併之有機層經乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚；1:3)純化，得到呈白色固體狀之目標產物2-(第三丁氧基)-2-(5'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-2',6-二甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(20 mg，0.033 mmol，12.40%產率)。LCMS [M + H] = 575。 中間物248 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 6 '- 丁氧基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 向丁-1-醇(55.0 mg，0.742 mmol)於無水THF (3 mL)中之冰冷溶液中添加氫化鈉(29.7 mg，0.742 mmol)。在室溫下攪拌混合物20 min。接著，添加2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.148 mmol)且在室溫下攪拌2 h。將混合物倒入至冰水中，用EtOcAc (25 ml×3)萃取，合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；4:1)純化，得到2-第三丁氧基-2-(6'-丁氧基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(55 mg，58%)。LCMS [M + H] = 526.4。 中間物250 1 -( 5 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 甲基丁 - 1 - 酮 ： 向1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-醇(3.35 g，13.72 mmol)於二氯甲烷(70 mL)中之冰冷溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(11.64 g，27.4 mmol)。在25℃下攪拌混合物4 h。接著添加飽和NaHCO3 (100 ml)，用EA (200 ml ×3)萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮。在矽膠管柱(PE/EA 20:1)上純化殘餘物，獲得所需產物1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-酮(3.3 g，13.49 mmol，98%產率)黃色油。LCMS [M + H] = 242.1。 中間物251 5 - 溴 - 2 -( 1 , 1 - 二氟 - 3 - 甲基丁基 ) 吡啶 ： 向冰冷的1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-酮(3.3 g，13.63 mmol)中添加Bast (10.05 ml，54.5 mmol)。混合物在60℃下攪拌隔夜。接著冷卻，用5 M K3 PO4 (100 ml)稀釋且用EA (150 ml×3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈黃色油狀之所需產物5-溴-2-(1,1-二氟-3-甲基丁基)吡啶(600 mg，2.272 mmol，16.67%產率)。LCMS [M + H] = 264.2。 中間物252 6 -( 1 , 1 - 二氟 - 3 - 甲基丁基 ) 吡啶 - 3 - 基酸 ： 將5-溴-2-(1,1-二氟-3-甲基丁基)吡啶(300 mg，1.136 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(433 mg，1.704 mmol)、乙酸鉀(334 mg，3.41 mmol)及PdCl2 (dppf) (166 mg，0.227 mmol)於1,4-二噁烷(10 ml)中之混合物在100℃下於N2 氛圍下加熱16 h。混合物接著經過濾，濃縮，將殘餘物溶解於水中且用EtOAc (70 ml×3)萃取。合併之有機層經NaSO4 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；5:1)純化，得到6-(1,1-二氟-3-甲基丁基)吡啶-3-基酸(160 mg，29%)。LCMS [M + H] = 230.1。 中間物253 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 6 '-( 1 , 1 - 二氟 - 3 - 甲基丁基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.220 mmol)、(6-(1,1-二氟-3-甲基丁基)吡啶-3-基)酸(101 mg，0.439 mmol)、Na2 CO3 (69.8 mg，0.659 mmol)於1,4-二噁烷(3 ml)及水(1 ml)中之混合物經N2 脫氣。接著，添加Pd(PPh3 )4 (50.7 mg，0.044 mmol)且在110℃下於N2 氛圍下加熱16 h。混合物接著經過濾，濃縮，使殘餘物溶於水中且用EA (50 mL×3)萃取。合併之有機層經NaSO4 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；6:1)純化，得到2-第三丁氧基-2-(6'-(1,1-二氟-3-甲基丁基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，57%)。LCMS [M + H] = 560.3。 中間物254 ( 2 - 氯 - 6 - 異丁氧基吡啶 - 3 - 基 ) 酸 ： 在-78℃下向3-溴-2-氯-6-異丁氧基吡啶(1.4 g，5.29 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(3.18 mL，7.94 mmol)且在-78℃下攪拌20 min。接著，添加硼酸三異丙酯(1.095 g，5.82 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1 h。用水(20 mL)稀釋反應混合物，經HCl水溶液中和至pH=6-7且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na2SO-乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚=1:3)純化，得到呈白色固體狀之(2-氯-6-異丁氧基吡啶-3-基)酸(450 mg，1.902 mmol，35.9%產率)。LCMS [M + H] = 230。 中間物255 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 2 '- 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ( 2S )- 異丙酯 ： 2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-異丙酯(200 mg，0.439 mmol)、2-氯-6-異丁氧基吡啶-3-基酸(202 mg，0.878 mmol)及碳酸鈉(140 mg，1.317 mmol)於1,4-二噁烷(3 ml)及水(1 ml)中之溶液經N2 脫氣。接著，添加Pd(PPh3 )4 (101 mg，0.088 mmol)且在微波中於110℃下加熱1 h。混合物經過濾，濃縮，溶解於水中且用EtOAc (50 ml×3)萃取。合併之有機層經NaSO4 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；3:1)純化粗物質，得到2-第三丁氧基-2-(2'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(100 mg，27%)。LCMS [M + H] = 560.3。 中間物256 6 -( 1 - 羥基 - 3 - 甲基丁基 ) 吡啶 - 3 - 基酸 ： 將1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁-1-醇(800 mg，3.28 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(1248 mg，4.92 mmol)、乙酸鉀(965 mg，9.83 mmol)及PdCl2 (dppf)(480 mg，0.655 mmol)於1,4-二噁烷(10 ml)中之混合物在N2 氛圍下於100℃下加熱16 h。混合物不經純化即用於下一步驟中。LCMS [M + H] = 210.0。 中間物257 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 1 - 羥基 - 3 - 甲基丁基 )- 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ( 2S )- 異丙酯 ： 2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(600 mg，1.32 mmol)、6-(1-羥基-3-甲基丁基)吡啶-3-基酸(來自前述反應之粗物質，3.83 mmol)、Na2 CO3 (1217 mg，11.48 mmol)於1,4-二噁烷(5 ml)及水(1.5 ml)中之混合物經N2 脫氣。接著，添加Pd(Ph3 P)4 (884 mg，0.765 mmol)且在N2 氛圍下於110℃下加熱16 h。混合物經過濾，濃縮且使殘餘物溶於水中且用EtOAc (80 ml×3)萃取。合併之有機層經NaSO4 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc；1:1)純化，得到2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(1-羥基-3-甲基丁基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(250 mg，35%)。LCMS [M + H] = 540.3。 中間物2582-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-異丙酯(400 mg，0.878 mmol)、2,6-二氟吡啶-3-基酸(279 mg，1.757 mmol)及碳酸鈉(279 mg，2.63 mmol)於1,4-二噁烷(6 ml)及水(2 ml)中之混合物藉由將N2 鼓泡通過反應混合物而脫氣。接著，添加Pd(PPh3 )4 (203 mg，0.176 mmol)且在微波中於110℃下加熱混合物1 h。接著，過濾混合物且濃縮濾液。將殘餘物懸浮於水中且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=2:1)純化粗產物，得到2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2',6'-二氟-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(210 mg，24%)。LCMS [M + H] = 490.2。 中間物259 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 '- 氟 - 6 '- 異丁氧基 - 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ( 2S )- 異丙酯 ： 向2-甲基丙-1-醇(32 mg，0.43 mmol)於無水DMF (3 mL)中之預冷卻溶液中添加NaH (17 mg，0.43 mmol)且在此溫度下攪拌混合物30 min。接著，添加2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2',6'-二氟-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(210 mg，0.43 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜且倒入至冰水中，用EtOAc (50 mL×3)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2'-氟-6'-異丁氧基-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(51 mg，17%)。LCMS [M + H] = 544.4。 亦分離 中間物260 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 氟 - 2 '- 異丁氧基 - 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ( 2S )- 異丙酯 ：(30 mg，38%)。LCMS [M + H] = 544.4。 中間物261 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 異丁胺基 )- 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.212 mmol)及2-甲基丙-1-胺(736 mg，10.06 mmol)於THF (5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。接著，用水(20 ml)稀釋反應物且用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮，獲得呈油狀之粗產物。在矽膠管柱(石油醚:EtOAc=4:1)上純化粗產物，獲得2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(異丁胺基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(55 mg，41.48%)。LCMS [M + H] = 525.4。 中間物262 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 6 '-( 丁胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.148 mmol)及丁-1-胺(217 mg，2.97 mmol)於THF (5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。接著用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮，獲得2-第三丁氧基-2-(6'-(丁胺基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(55 mg，29.3%)。LCMS [M + H] = 525.0。 中間物263 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 - 5 -((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 在0℃下向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(500 mg，1.065 mmol)及三乙胺(215 mg，2.129 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之混合物中添加1,1,1-三氟-N-(吡啶-2-基)-N-((三氟甲基)-磺醯基)甲磺醯胺(496 mg，1.384 mmol)且在室溫下攪拌2 h。接著，反應混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=5:1)純化，獲得呈糖漿狀之2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(((三氟甲基)磺醯基)-氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(580 mg，0.954 mmol，90%產率。LCMS [M + H] = 602。 中間物264 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 丁胺基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(22.83 mg，0.025 mmol)、2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(150 mg，0.249 mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(28.9 mg，0.050 mmol)、丁-1-胺(36.5 mg，0.499 mmol)及Cs2 CO3 (244 mg，0.748 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌混合物置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。在100℃下於N2 下加熱混合物隔夜。接著，用EtOAc (50 ml)及H2 O (20 ml)稀釋且用EtOAc (50 ml×3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=1:1)純化，得到2-(第三丁氧基)-2-(5-(丁胺基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(65 mg，0.105 mmol，42.2%產率)。LCMS [M + H] = 525。 中間物265 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 丁胺基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ( S )- 異丙酯 ： 將參(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(22.83 mg，0.025 mmol)、2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基-哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(150 mg，0.249 mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(28.9 mg，0.050 mmol)、N-甲基丁-1-胺(43.5 mg，0.499 mmol)及Cs2 CO3 (244 mg，0.748 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌混合物置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。在100℃下於N2 下加熱混合物隔夜。接著，用EtOAc (50 ml)及H2 O (20 ml)稀釋且用EtOAc (50 ml×3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=1:1)純化，得到2-(第三丁氧基)-2-(5-(丁胺基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(50 mg，0.094 mmol，37.6%產率)。LCMS [M + H] = 539。 實例1 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基 - 2 - 乙烯基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-2-乙烯基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(11 mg，0.018 mmol)於EtOH (1 mL)及水(0.111 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(7.48 mg，0.178 mmol)且在75℃下加熱48 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-2-乙烯基吡啶-3-基)乙酸(7.3 mg，0.013 mmol，71.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.38 (dd,J =8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.26 (dd,J =16.9, 2.9 Hz, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.30 (dd,J =10.8, 2.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.06 (t,J =6.7 Hz, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (br t,J =11.6 Hz, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。哌啶環上之3個質子及4-氟苯乙氧基上之亞甲基之2個質子由於實驗中之水而未經由1 H NMR解析。LCMS (M+1)= 575.2。 實例2 ( S )- 2 -( 2 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向2-(2-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(20 mg，0.033 mmol)於EtOH (1 mL)及水(0.111 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(13.85 mg，0.330 mmol)且在75℃下加熱2 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(2-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(1.8 mg，2.94 µmol，8.90%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.37 (dd,J =8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 5.81 - 5.70 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 3.04 (t,J =7.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 3H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 0.90 - 0.54 (m, 6H)。哌啶環上之5個質子由於實驗中之水抑制而未經由1 H NMR解析。LCMS (M+1)= 564.2。 實例3 實例4 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲氧基 - 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸及 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(2-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(50 mg，0.083 mmol)及氯化銅(II)(33.3 mg，0.248 mmol)在7 ml小瓶中之37% HCl (413 µl)及MeOH (413 µl)中組合。接著將混合物冷卻至0℃且添加亞硝酸鈉(17.08 mg，0.248 mmol)於0.1 mL H2 O中之溶液。小瓶經密封且將混合物升溫至室溫且攪拌5 h。混合物用EtOAc稀釋且用水、鹽水洗滌，經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於EtOH (1 mL)及水(0.1 mL)中且添加單水合氫氧化鋰(34.6 mg，0.825 mmol)。將反應物加熱至75℃後維持18 h。將反應物冷卻至室溫且經由0.45 μ耐綸細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)乙酸(2.6 mg，4.49 µmol，5.44%產率)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙酸(6.8 mg，0.012 mmol，14.59%產率)。 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)乙酸1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.36 (dd,J =8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.03 (t,J =6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.82 - 0.75 (m, 3H), 0.54 (br s, 3H)。哌啶環上之4個質子由於受到實驗中之水壓制而未經由1 H NMR解析。LCMS (M+1)= 579.1。 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙酸1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.35 (dd,J =8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.97 (br t,J =7.3 Hz, 2H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.02 (t,J =6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.78 - 0.45 (m, 6H)。哌啶環上之4個質子由於實驗中之水抑制而未經由1 H NMR解析。LCMS (M+1)= 565.2。 實例5 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氰基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(2-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(20 mg，0.032 mmol)於EtOH (1 ml)及水(0.111 ml)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(2.73 mg，0.065 mmol)且在75℃下加熱30 min。在30分鐘之後，LCMS指示反應完成。將反應物冷卻至室溫，經由0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸(2.4 mg，4.10 µmol，12.62%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.36 (dd,J =8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.27 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 5H), 5.47 (s, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.06 (t,J =6.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.24 (br d,J =12.1 Hz, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.80 - 0.50 (m, 6H)。哌啶環上之6個質子由於實驗中之水抑制而未經由1 H NMR解析。LCMS (M+1) = 574.2。 實例6 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 胺甲醯基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(2-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(50 mg，0.081 mmol)於EtOH (1 mL)及水(0.111 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(34.1 mg，0.812 mmol)且在75℃下加熱30 min。在30分鐘之後，LCMS指示反應完成。將反應物冷卻至室溫，經由0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-胺甲醯基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸(1.5 mg，2.459 µmol，3.03%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 5H), 5.64 (s, 1H), 4.27 (q,J =6.0 Hz, 2H), 3.06 (br t,J =6.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.28 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 4H), 1.10 (s, 9H), 0.72 (br s, 6H)。4-氟苯乙氧基上之亞甲基之4個質子由於實驗中之水抑制而未經由1 H NMR解析。LCMS (M+1) = 592.1。 實例7 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 -( 氟甲基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(氟甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(S)-苯甲酯(43 mg，0.065 mmol)於MeOH (2 mL)中之N2 鼓泡溶液中添加Pd/C (6.97 mg，6.55 µmol)且用橡膠隔片加蓋。氫氣接著鼓泡通過溶液10分鐘。接著將反應物留在氫正壓下1 h。LCMS指示反應完成。反應物經由0.45 μ耐綸細料過濾器過濾且蒸發揮發物。將粗物質溶解於MeOH中且經由製備型LC/MS純化，獲得呈灰白色蓬鬆固體狀之產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(氟甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(30 mg，0.052 mmol，80%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.36 (dd,J =8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.27 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.27 (t,J =6.7 Hz, 2H), 3.12 (t,J =6.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.88 (br s, 6H)。哌啶環上之5個質子由於實驗中之水而未經由1 H NMR解析。LCMS (M+1) = 567.3。 實例8 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 -( 羥基甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羥甲基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(50 mg，0.106 mmol)、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(41.4 mg，0.159 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(8.71 mg，0.021 mmol)及磷酸三鉀(169 mg，0.795 mmol)於1,4-二噁烷(1768 µl)及水(354 µl)中之混合物經N2 鼓泡10分鐘。添加Pd(OAc)2 (2.381 mg，10.61 µmol)且反應物經反應持續時間保持於N2 正壓下。反應物在80℃下加熱18 h。將反應物冷卻至室溫且用水及EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，得到粗產物。粗產物經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-(羥基甲基)吡啶-3-基)乙酸(11.3 mg，0.018 mmol，17.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.20 - 8.00 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 5H), 5.62 (br s, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.12 (t,J =6.8 Hz, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.93 - 0.89 (m, 6H). LCMS (M+1) = 565.2。 實例9 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -(( 環丙基磺醯基 ) 胺甲醯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸(25 mg，0.039 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMAP (0.962 mg，7.88 µmol)，接著添加環丙烷磺醯胺(5.25 mg，0.043 mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺•鹽酸鹽(9.06 mg，0.047 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。在氮氣流下蒸發反應揮發物，獲得粗產物。將粗殘餘物溶解於EtOH (1 mL)及水(0.1 mL)中且添加單水合氫氧化鋰(16.53 mg，0.394 mmol)。在75℃下加熱反應物且攪拌18 h。接著將反應物冷卻至室溫，經由0.45 μ耐綸細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-((環丙基磺醯基)胺甲醯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(13.6 mg，0.020 mmol，49.6%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.36 (dd,J =8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.27 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.13 (t,J =8.9 Hz, 2H), 7.04 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 6.94 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 6.88 (br d,J =6.1 Hz, 1H), 5.89 - 5.83 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.03 (br t,J =6.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.88 - 0.59 (m, 6H), 0.55 - 0.32 (m, 2H)。4個質子(哌啶質子)由於實驗中之水抑制而未經由1 H NMR解析。LCMS (M+1) = 696.2。 實例10 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 1 , 1 - 二氧離子基硫代嗎啉 - 4 - 羰基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸(25 mg，0.039 mmol)、許尼希氏鹼(0.015 mL，0.087 mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(5.32 mg，0.039 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HATU (16.47 mg，0.043 mmol)且在室溫下攪拌1 h。經由氮氣流移除反應揮發物，獲得粗產物。將粗產物溶解於EtOH (1 mL)及水(0.1 mL)中且添加單水合氫氧化鋰(16.53 mg，0.394 mmol)且加熱至75℃後維持18 h。將反應物冷卻至室溫且經由0.45 μ耐綸細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-羰基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(17.5 mg，0.025 mmol，62.6%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.35 (dd,J =8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (dd,J =8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 4.26 (t,J =6.7 Hz, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.62 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.11 (t,J =6.7 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.37 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.26 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.17 - 1.02 (m, 1H), 1.00 - 0.69 (m, 6H). LCMS (M+1) = 710.1。 實例11 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 羰基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸(25 mg，0.039 mmol)、許尼希氏鹼(0.015 mL，0.087 mmol)及4,4-二甲基哌啶(4.46 mg，0.039 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HATU (16.47 mg，0.043 mmol)且在室溫下攪拌1 h。接著用DCM稀釋反應物且用水洗滌。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。將粗產物溶解於EtOH (2 mL)及水(0.2 mL)中且添加單水合氫氧化鋰(16.53 mg，0.394 mmol)且加熱至75℃。在18 h之後，反應物經由0.45 μ耐綸細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(11.5 mg，0.017 mmol，42.4%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.36 (dd,J =8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.20 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.13 (t,J =8.9 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.97 (dd,J =8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.03 (br t,J =6.6 Hz, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 0.98 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 6H), 0.66 (br d,J =15.6 Hz, 6H)。哌啶亞甲基質子之4個質子由於實驗中之水而未經由1 H NMR觀測到。LCMS (M+1) = 688.3。 實例12 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -((( 1r , 4S )- 4 - 甲基環己基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸(25 mg，0.039 mmol)、許尼希氏鹼(0.015 mL，0.087 mmol)及(1r,4r)-4-甲基環己胺(4.46 mg，0.039 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HATU (16.47 mg，0.043 mmol)且在室溫下攪拌1 h。接著用DCM稀釋反應物且用水洗滌。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。將粗產物溶解於EtOH (2 mL)及水(0.2 mL)中且添加單水合氫氧化鋰(16.53 mg，0.394 mmol)且加熱至75℃後維持18 h。接著將反應物冷卻至室溫且經由0.45 μ耐綸細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((1r,4S)-4-甲基環己基)胺甲醯基)吡啶-3-基)乙酸(8.4 mg，0.012 mmol，31.0%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.88 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd,J =8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 5.79 (br s, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.02 (t,J =6.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.00 (br t,J =11.4 Hz, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 4H), 1.37 - 1.19 (m, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.88 - 0.71 (m, 8H), 0.63 (s, 3H)。哌啶亞甲基質子之4個質子由於實驗中之水而未經由1 H NMR觀測到。LCMS (M+1) = 688.3。 實例13 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 - 胺甲醯基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-異丙氧基-2-側氧基乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸(25 mg，0.039 mmol)、許尼希氏鹼(0.015 mL，0.087 mmol)及氯化銨(10.53 mg，0.197 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HATU (16.47 mg，0.043 mmol)且在室溫下攪拌1 h。接著用DCM稀釋反應物且用水洗滌。有機層用鹽水洗滌，收集，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發揮發物，獲得粗產物。將粗產物溶解於EtOH (1 mL)及水(0.1 mL)中且添加單水合氫氧化鋰(16.53 mg，0.394 mmol)且加熱至75℃後維持18 h。接著將反應物冷卻至室溫且經由0.45 μ耐綸細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-胺甲醯基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(9.7 mg，0.016 mmol，41.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.55 (s, 1H), 7.37 (dd,J =8.5, 5.8 Hz, 2H), 7.20 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.14 (t,J =8.9 Hz, 2H), 7.08 (br d,J =10.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (dd,J =8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.06 - 3.03 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.35 - 1.14 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。哌啶亞甲基質子之3個質子由於實驗中之水而未經由1 H NMR觀測到。LCMS (M+1) = 592.2。 實例14 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 嘧啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(20 mg，0.034 mmol)於EtOH (1 mL)及水(0.111 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(14.16 mg，0.337 mmol)且在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(8.4 mg，0.015 mmol，45.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.61 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.04 (t,J =8.8 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 3.16 (t,J =6.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.74 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (br d,J =4.4 Hz, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H) LCMS (M+1) = 551.3。 實例15 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 6 - 甲氧基噠嗪 - 3 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(22 mg，0.045 mmol)於EtOH (1 mL)及水(0.111 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(19.05 mg，0.454 mmol)且在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(16.1 mg，0.036 mmol，80%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.03 - 2.68 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 9H), 0.90 (s, 6H). LCMS (M+1) = 443.2。 實例16 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 吡嗪 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)吡嗪-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(30 mg，0.051 mmol)於EtOH (1 mL)及水(0.111 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(21.24 mg，0.506 mmol)且在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)吡嗪-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(7.5 mg，0.014 mmol，26.9%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.29 (d,J =1.5 Hz, 1H), 8.24 (d,J =1.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.66 (t,J =6.8 Hz, 2H), 3.14 (t,J =6.8 Hz, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.90 (s, 6H). LCMS (M+1) = 551.3。實例17 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 6 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 噠嗪 - 3 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(6-(4-氟苯乙氧基)噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(47 mg，0.079 mmol)於EtOH (1 mL)及水(0.111 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(33.3 mg，0.793 mmol)且在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(6-(4-氟苯乙氧基)噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(25.6 mg，0.046 mmol，58.0%產率)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.66 (dt, J=13.0, 7.2 Hz, 1H), 4.37 (dt, J=13.0, 7.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.97 (s, 6H). LCMS (M+1) = 551.2。 實例18 ( 2S )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -{ 4 -[ 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙氧基 ] 苯基 }- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ]- 2 -[( 2 - 甲基丁 - 2 - 基 ) 氧基 ] 乙酸 ： 將2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸(S)-異丙酯(45 mg，0.096 mmol)、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(37 mg，0.14 mmol)、(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)甲磺酸鹽(7 mg，10 µmol)、磷酸三鉀(61 mg，0.29 mmol)於N2 (g)下組合。於N2 (g)下添加1,4-二噁烷(1.6 ml)及水(0.32 ml)。在80℃下攪拌反應物1 h。反應物經濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化。主要產物經分離且溶解於EtOH中且添加0.1 mL之5 N NaOH且在100℃下攪拌反應物5 h。接著經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-甲基吡啶-3-基]-2-[(2-甲基丁-2-基)氧基]乙酸(15.3 mg)。LCMS (M+H) = 563.24。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.36 (t,J =6.6 Hz, 2H), 7.20 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (d,J =7.5 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.05 (t,J =6.8 Hz, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 3H), 1.30 (br s, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.80 (br s, 7H), 0.71 (t,J =7.3 Hz, 4H)。並非所有哌啶質子經充分解析。 實例19 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -[ 4 -({ 8 - 氧雜 - 3 , 5 - 二氮雜三環 [ 7 . 4 . 0 . 0 ² , 7 ] 十三碳 - 1 ( 9 ), 2 ( 7 ), 3 , 5 , 10 , 12 - 己烯 - 6 - 基 } 甲氧基 ) 苯基 ] 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 將4-(氯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(12 mg，0.056 mmol)在室溫下添加至(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羥苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(20 mg，0.047 mmol)及K2 CO3 (32 mg，0.23 mmol)及KI (8 mg，0.05 mmol)於ACN (1 mL)中之攪拌溶液中。在80℃下攪拌反應物12 h且接著經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-[4-({8-氧雜-3,5-二氮雜三環[7.4.0.0²,7 ]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-己烯-6-基}甲氧基)苯基]吡啶-3-基]乙酸(10.0 mg)。LCMS (M+H) = 609.28。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.28 (d,J =7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.61 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.02 (d,J =8.4 Hz, 3H), 6.80 (d,J =8.4 Hz, 3H), 6.13 (br s, 1H), 5.76 (d,J =13.9 Hz, 1H), 5.56 (d,J =13.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 4H), 1.17 (s, 15H), 0.67 (br s, 8H)。並非所有哌啶質子經充分解析。 實例20 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 4 -{[ 甲基 ({ 8 - 氧雜 - 3 , 5 - 二氮雜三環 [ 7 . 4 . 0 . 0 ² , 7 ] 十三碳 - 1 ( 9 ), 2 ( 7 ), 3 , 5 , 10 , 12 - 己烯 - 6 - 基 }) 胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 將2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(25 mg，0.055 mmol)、N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(27 mg，0.066 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)(3.95 mg，5.49 µmol)、磷酸三鉀(35 mg，0.17 mmol)於N2 (g)下組合。於N2 (g)下添加1,4-二噁烷(1 ml)及水(0.2 ml)。在80℃下攪拌反應物1 h。反應物經濃縮且經受水解條件(0.1 mL 5 N NaOH於1.5 mL EtOH中)，在100℃下攪拌5 h。樣品接著經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(4-{[甲基({8-氧雜-3,5-二氮雜三環[7.4.0.0²,7 ]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-己烯-6-基})胺基]甲基}苯基)吡啶-3-基]乙酸(12.0 mg) LCMS (M+H) = 622.13。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.11 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.68 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.50 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.41 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 7.29 (br d,J =7.7 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.21 (br s, 3H), 1.09 (s, 11H), 0.80 (br s, 4H), 0.48 (br s, 3H)。並非所有哌啶質子經充分解析。 實例21 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -{ 4 -[({ 8 - 氧雜 - 3 , 5 - 二氮雜三環 [ 7 . 4 . 0 . 0 ² , 7 ] 十三碳 - 1 ( 9 ), 2 ( 7 ), 3 , 5 , 10 , 12 - 己烯 - 6 - 基 } 胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 將2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(25 mg，0.055 mmol)、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(26 mg，0.066 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)(4 mg，5 µmol)、磷酸三鉀(35 mg，0.17 mmol)於N2 (g)下組合。於N2 (g)下添加1,4-二噁烷(1 ml)及水(0.2 ml)。在80℃下攪拌反應物1 h。反應物經濃縮，溶解於1.5 mL EtOH中且用0.1 mL之5 N NaOH處理且在100℃下攪拌5 h。接著經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-{4-[({8-氧雜-3,5-二氮雜三環[7.4.0.0²,7 ]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-己烯-6-基}胺基)甲基]苯基}吡啶-3-基]乙酸(11.3 mg)。LCMS (M+H) = 608.25。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.78 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.71 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.27 (d,J =7.7 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.84 (br d,J =5.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 1.26 (br s, 2H), 1.11 (s, 10H), 0.84 (br s, 4H), 0.60 (br s, 3H)。並非所有哌啶質子經充分解析。 實例22 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 6 - 氰基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 4 -{[ 甲基 ({ 8 - 氧雜 - 3 , 5 - 二氮雜三環 [ 7 . 4 . 0 . 0 ² , 7 ] 十三碳 - 1 ( 9 ), 2 ( 7 ), 3 , 5 , 10 , 12 - 己烯 - 6 - 基 }) 胺基 ] 甲基 } 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 將2-(5-溴-6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(30 mg，0.062 mmol)、N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(29 mg，0.069 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)(4 mg，5 µmol)及磷酸三鉀(40 mg，0.19 mmol)於N2 下組合。於N2 下添加1,4-二噁烷(1 ml)及水(0.2 ml)。在80℃下加熱反應物1 h。反應物經濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化，分離2-(5-(4-((苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基(甲基)胺基)甲基)苯基)-6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯，其根據LCMS一致。將此物質溶解於3 mL EtOH中且向其添加溶解於0.3 mL H2 O中之中氫氧化鋰水合物(5 mg，0.1 mmol)。反應物在70℃下攪拌隔夜。添加額外的溶解於0.3 mL H2 O中之氫氧化鋰水合物(5 mg，0.1 mmol)且在80℃下攪拌反應物6 h。LCMS顯示產物之混合物，一種為預期產物。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得所需化合物(6.2 mg)。LCMS (M+H) = 647.28。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.76 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.69 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 5H), 7.26 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 3H), 3.45 (s, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 1.17 (br s, 3H), 1.11 (s, 12H), 0.58 (br s, 6H)。 實例23 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將NaH (60%分散液於油中)(2.6 mg，0.064 mmol)在室溫下添加至2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(22 mg，0.032 mmol)及胺基甲酸第三丁酯(5.7 mg，0.048 mmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中。使混合物在此溫度下攪拌4 h。LCMS顯示定量轉化為所需產物。將混合物濃縮為棕色油。接著將此油溶解於EtOH (1 mL)中且添加5 M NaOH (0.097 mL，0.483 mmol)。將混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌2 h。過濾混合物且接著經由製備型LC/MS純化，得到(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(4.8 mg，22%產率)。LCMS (M+H) = 678.31。 實例24 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及四氫-2H-哌喃-4-胺(0.011 mL，0.108 mmol)於NMP (0.63 mL)中之混合物在180℃下加熱3 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且在80℃下加熱混合物7 h，冷卻至環境溫度且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(9.6 mg，55%)。LCMS (M+1) = 648.35。 實例25 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ：將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.06 g，0.081 mmol)及1-甲基哌啶-4-胺(0.041 mL，0.325 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物在180℃下加熱3 h且冷卻至環境溫度。將反應混合物溶解於水中且過濾所得懸浮液。用水洗滌濾餅，吸乾。將固體溶解於乙酸乙酯中，經乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.162 mL，0.812 mmol)。將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(15.9 mg，30%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.01 (m, 6H), 5.71 (br. s., 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.96 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.05 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 1.98 (m, 5H), 1.96 - 1.70 (m, 3H), 1.48 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 1.37 - 1.09 (m, 16H), 1.00 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS (M+1) = 661.4。 實例26 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 2 - 嗎啉基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ：將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及2-(N-嗎啉基)乙胺(0.014 g，0.108 mmol)於NMP (0.63 mL)中之混合物在180℃下加熱3 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且在80℃下加熱混合物7 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(12.3 mg，67%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (dd,J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.00 (m, 6H), 5.72 (br. s., 1H), 4.82 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.06 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.42 - 2.11 (m, 10H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 1.21 - 1.09 (m, 10H), 1.01 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 677.3。 實例27 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -(( 2 - 甲氧基乙基 ) 胺基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ：將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及2-甲氧基乙胺(8.13 mg，0.108 mmol)於NMP (0.63 mL)中之混合物在180℃下加熱3 h (LCMS將所需產物峰顯示為主峰)。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且在80℃下加熱混合物4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(8.4 mg，50%)。LCMS (M+1) = 622.3。 實例28 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 ) 胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ：將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(9.54 mg，0.108 mmol)於NMP (0.63 mL)中之混合物在180℃下加熱3 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH(0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(7.3 mg，43%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.20 - 6.97 (m, 6H), 5.71 (br. s., 1H), 4.65 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.26 (br. s., 1H), 3.05 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.35 - 2.24 (m, 5H), 2.16 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.47 (br. s., 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.00 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 635.3。 實例29 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 2 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及2-(哌啶-1-基)乙胺(0.014 g，0.108 mmol)於NMP (0.63 mL)中之混合物在180℃下加熱3 h。乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.27 mmol)。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(7.6 mg，40%)。LCMS (M+1) = 675.4。 實例30 ( S )- 2 -( 6 -((( 1H - 吡唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及(1H-吡唑-5-基)甲胺(10.52 mg，0.108 mmol)於NMP (0.63 mL)中之混合物在180℃下加熱3 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH(0.054 mL，0.271 mmol)且在80℃下加熱混合物4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(2.3 mg，13%)。LCMS (M+1) = 675.4。 實例31 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 2 -( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及2-(1-甲基哌啶-4-基)乙胺(0.015 g，0.108 mmol)於NMP (0.63 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且在80℃下加熱混合物4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(3.1 mg，16%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (dd,J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.22 - 6.99 (m, 6H), 5.62 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.05 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.76 (br. s., 2H), 1.59 - 1.41 (m, 3H), 1.28 (br. s., 3H), 1.20 - 0.92 (m, 14H), 0.82 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS (M+1) = 689.3。 實例32 ( S )- 2 -( 6 -(( 2 -( 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 乙基 ) 胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(0.012 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(4.8 mg，26%)。LCMS (M+1) = 658.3。 實例33 ( S )- 2 -( 6 -(( 2 -( 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 乙基 ) 胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及2-(1H-吡唑-1-基)乙胺(0.012 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(6.7 mg，38%)。LCMS (M+1) = 658.3。 實例34 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 3 -( N - 嗎啉基 ) 丙基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及3-(N-嗎啉基)丙-1-胺(0.016 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(4.1 mg，22%)。LCMS (M+1) = 691.4。 實例35 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 3 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ：將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及3-(哌啶-1-基)丙-1-胺(0.015 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(4.2 mg，21%)。LCMS (M+1) = 689.4。 實例36 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ：2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.03 g，0.041 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(0.017 g，0.081 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (9.38 mg，8.12 µmol)及2 M Na2 CO3 (0.051 ml，0.102 mmol)於甲苯(1 mL)及乙醇(1 mL)中之混合物經脫氣。接著將反應物在90℃下於密封管中加熱2小時。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且5 M NaOH (0.081 mL，0.406 mmol)。將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(15.7 mg，62%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 (dd,J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 5H), 7.00 (dd,J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.08 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t,J = 12.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.03 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 10H), 1.03 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.3。 實例37 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -( 1 , 3 - 二甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 。 2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.034 mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(0.015 g，0.068 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (7.82 mg，6.77 µmol)及2 M Na2 CO3 (0.042 ml，0.085 mmol)於甲苯(1 mL)及乙醇(1 mL)中之混合物經脫氣。將反應物在90℃下於密封管中加熱2小時。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中。添加5 M NaOH (0.068 mL，0.338 mmol)且將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(14.7 mg，68%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.05 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 5H), 2.23 - 2.13 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 3H), 1.52 (br. s., 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.16 (s, 10H), 1.02 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 643.4。 實例38 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 3 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.034 mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(0.014 g，0.068 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (7.82 mg，6.77 µmol)及2 M Na2 CO3 (0.042 ml，0.085 mmol)於甲苯(1 mL)及乙醇(1 mL)中之混合物經脫氣。將反應物在90℃下於密封管中加熱2 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中。添加5 M NaOH (0.068 mL，0.338 mmol)且將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。接著經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(3.1 mg，15%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (dd,J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.15 (q,J = 8.9 Hz, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.05 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.53 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 - 1.11 (m, 10H), 1.01 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.3。 實例39 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 嘧啶 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.034 mmol)、嘧啶-5-基酸(8.39 mg，0.068 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (7.82 mg，6.77 µmol)及2 M Na2 CO3 (0.042 mL，0.085 mmol)於甲苯(1 mL)及乙醇(1 mL)中之混合物經脫氣。將反應物在90℃下於密封管中加熱2 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中。添加5 M NaOH (0.068 ml，0.338 mmol)且將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(1.2 mg，5%)。LCMS (M+1) = 627.3。 實例40 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -(( 3 -( 二甲胺基 ) 丙基 ) 胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.011 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(1.4 mg，8%)。LCMS (M+1) = 649.4。 實例41 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 3 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.03 g，0.041 mmol)、吡啶-3-基酸(9.98 mg，0.081 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (9.38 mg，8.12 µmol)及2 M Na2 CO3 (0.051 ml，0.102 mmol)於甲苯(1 mL)及乙醇(1 mL)中之混合物經脫氣。將反應管在90℃下於密封管中加熱2 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中。添加5 M NaOH (0.081 ml，0.406 mmol)且將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(6.4 mg，25%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 - 8.32 (m, 2H), 7.77 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 6.66 (m, 10H), 5.80 (br s, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.00 (br t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.19 (s, 12H), 0.78 (br s, 6H). LCMS (M+1) = 626.3。 實例42 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(0.014 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(13.6 mg，73%)。LCMS (M+1) = 649.4。實例43 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 2 -( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(0.016 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(11.8 mg，62%)。LCMS (M+1) = 690.2。 實例44 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -((( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(0.012 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(11.6 mg，65%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 (dd,J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.23 - 6.98 (m, 6H), 5.73 (br. s., 1H), 4.45 (br. s., 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 4H), 2.75 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.72 (br. s., 1H), 1.56 - 1.24 (m, 4H), 1.23 - 0.95 (m, 12H), 0.88 - 0.79 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 662.4。 實例45 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -( 1H - 咪唑 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及1H-咪唑(0.018 g，0.271 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(5.7 mg，34%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 (s, 1H), 7.36 (dd,J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.03 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (br. s., 1H), 2.55 (s, 2H), 2.21 (br. s., 1H), 1.92 (s, 2H), 1.55 (br. s., 1H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 1.05 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 615.3。 實例46 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ：2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.034 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(0.014 g，0.068 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (7.82 mg，6.77 µmol)及2 M Na2 CO3 (0.042 ml，0.085 mmol)於甲苯(1 mL)及乙醇(1 mL)中之混合物經脫氣。將反應物在90℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中。添加5 M NaOH (0.068 mL，0.338 mmol)且將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(14.6 mg，68%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.14 (t,J = 8.6 Hz, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 5.51 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 (br. s., 1H), 3.03 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.20 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.51 (br. s., 1H), 1.30 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 11H), 1.03 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.3。 實例47 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -( 1 - 環丙基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)、1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(0.013 g，0.054 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (6.26 mg，5.41 µmol)及2 M Na2 CO3 (0.034 ml，0.068 mmol)於甲苯及乙醇中之脫氣混合物在90℃下加熱2 h。使反應混合物冷卻至環境溫度且接著經由矽藻土墊過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中。添加5 M NaOH (0.054 ml，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(9.6 mg，53%)。LCMS (M+1) = 655.3。 實例48 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡咯 - 3 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡咯(0.011 g，0.054 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (6.26 mg，5.41 µmol)及2 M Na2 CO3 (0.034 ml，0.068 mmol)於甲苯及乙醇中之脫氣混合物在90℃下加熱2 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中，添加5 M NaOH (0.054 ml，0.271 mmol)，且將混合物在80℃下加熱3 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(7.5 mg，43%)。LCMS (M+1) = 628.2。 實例49 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -( 1 , 5 - 二甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ：將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(0.012 g，0.054 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (6.26 mg，5.41 µmol)及2 M Na2 CO3 (0.034 ml，0.068 mmol)於甲苯(1 mL)及乙醇(1 mL)中之脫氣混合物在90℃下加熱2 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.054 ml，0.271 mmol)。將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(6.1 mg，35%)。LCMS (M+1) = 643.3。 實例50 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 5 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(0.011 g，0.054 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (6.26 mg，5.41 µmol)及2 M Na2 CO3 (0.034 ml，0.068 mmol)於甲苯(1 mL)及乙醇(1 mL)中之脫氣混合物在90℃下加熱2 h。反應混合物經由矽藻土塞過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)。將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(8.8 mg，52%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (dd,J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.80 (dd,J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.57 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 8H), 2.19 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.38 - 1.20 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.05 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 629.3。 實例51 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.034 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(0.030 g，0.068 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (7.82 mg，6.77 µmol)及2 M Na2 CO3 (0.042 ml，0.085 mmol)於甲苯(1 mL)及乙醇(1 mL)中之混合物在90℃下加熱2 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.068 ml，0.338 mmol)。將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)及DCM (1 mL)中，添加2滴濃HCl且在40℃下攪拌混合物3天。濃縮反應混合物，溶解於乙醇中，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(9.1 mg，44%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 (dd,J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.08 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.27 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 10H), 1.04 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 615.3。 實例52 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 3 -( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺(0.017 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱3 h。添加乙醇(1 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)。將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(10.5 mg，55%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 3H), 5.71 (br. s., 1H), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 3.34 - 3.11 (m, 3H), 3.05 (t,J = 6.6 Hz, 3H), 2.74 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 - 1.82 (m, 23H), 1.61 - 1.39 (m, 4H), 1.27 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 9H), 0.99 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 704.4。 實例53 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -( 2 , 4 - 二甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及2,4-二甲基-1H-咪唑(0.026 g，0.271 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)。將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(7.0 mg，40%)。LCMS (M+1) = 643.3。 實例54 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 2 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及2-甲基-1H-咪唑(0.022 g，0.271 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)。將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(7.2 mg，42%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (dd,J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.15 (dt,J = 13.5, 6.6 Hz, 3H), 3.01 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 2.89 (br. s., 1H), 2.55 (s, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.01 (s, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.56 (br. s., 1H), 1.25 (br. s., 2H), 1.15 (s, 9H), 1.06 (br. s., 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.65 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 629.2。 實例55 實例56 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸及 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及4-甲基-1H-咪唑(0.022 g，0.271 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)。將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(2.7 mg，16%)及(6.4 mg，38%)。未指定異構體區位化學。第一溶離異構體，LCMS (M+1) = 629.2。第二溶離異構體，LCMS (M+1) = 629.2。 實例57 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 1 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.03 g，0.041 mmol)、1-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑(0.022 mL，0.063 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (9.38 mg，8.12 µmol)及含催化量氯化鋰之DME (1 mL)之混合物經脫氣。將反應物在110℃下加熱1 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.081 mL，0.406 mmol)。將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(11.6 mg，45%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 6.96 (m, 5H), 6.87 (dd,J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.05 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.56 - 2.56 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 11H), 1.05 - 0.99 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.4。 實例58 ( S )- 2 -( 6 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 3 , 4 , 5 - 三氟苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將10 N NaOH (0.1 mL，1.0 mmol)添加至2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.038 mmol)於乙醇(1 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下加熱18 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(10.3 mg，52%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 5.29 (s, 2H), 3.27 (br. s., 1H), 2.76 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.20 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.09 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS (M+1) = 480.1。 實例59 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -( 3 , 5 - 二甲基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將乙醯丙酮(0.015 g，0.150 mmol)添加至2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-肼基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.031 g，0.050 mmol)於AcOH (0.5 mL)中之溶液中且在80℃下加熱1 h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用10% K2 CO3 洗滌，經乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (1.5 mL)中且10 N NaOH，在70℃下加熱18 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(18.2 mg，57%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.34 (dd,J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.13 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 6.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.67 (s, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.52 - 3.26 (m, 2H), 3.00 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (br. s., 1H), 2.49 (s, 3H), 2.15 (br. s., 1H), 2.01 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.55 (br. s., 1H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.05 (br. s., 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.65 (br. s., 3H). LCMS(M+1) = 643.3 實例60 ( S )- 2 -( 6 - 胺基 - 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將2-(6-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.027 g，0.057 mmol)、2-(3,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.028 g，0.075 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(4.71 mg，0.011 mmol)、乙酸鈀(II)(1.289 mg，5.74 µmol)及2 M K3 PO4 (0.086 mL，0.172 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物用氮氣淨化。將反應物在80℃下加熱1 h。反應混合物接著經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經乾燥(Na2 SO4 )，在真空中濃縮，且使用含0-70%乙酸乙酯之己烷經矽膠(220 g管柱)純化。在真空中濃縮所需溶離份，得到淺橙色固體。將固體溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.115 mL，0.574 mmol)。將混合物在80℃下加熱2 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(10.2 mg，29%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (br d,J =11.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.68 - 5.63 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.03 (t,J =6.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.28 (s, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.22 - 1.02 (m, 12H), 0.86 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS (M+1) = 600.22。 實例61 ( S )- 2 -( 6 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 3 , 5 - 二甲基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將2-(6-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.035 g，0.074 mmol)、2-(4-(4-氟苯乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.036 g，0.097 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(6.11 mg，0.015 mmol)、乙酸鈀(II)(1.670 mg，7.44 µmol)及2 M K3 PO4 (0.112 mL，0.223 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物用氮氣淨化且接著在80℃下加熱1 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經乾燥(Na2 SO4 )，在真空中濃縮，且使用含0-70%乙酸乙酯之己烷經矽膠(220 g管柱)純化。在真空中濃縮所需溶離份，得到淺橙色固體。將固體溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.115 mL，0.574 mmol)。將混合物在80℃下加熱2 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(14.5 mg，33%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.81 - 6.80 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.80 - 5.64 (m, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 2H), 3.06 (br t,J =6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 6H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 10H), 0.99 (br d,J =11.0 Hz, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 592.29。 實例62 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將1,1,3,3-四乙氧基丙烷(0.024 g，0.100 mmol)添加至2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-肼基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.031 g，0.050 mmol)於AcOH (0.5 mL)中之溶液中。將反應物加熱至80℃後維持1 h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用10% K2 CO3 洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (1.5 mL)中且10 N NaOH (0.15 mL)。將反應物在70℃下加熱18 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(1.4 mg，4%)。LCMS (M+1) = 615.1。 實例63 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 吡啶 - 2 - 基胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.05 g，0.083 mmol)、2-氯吡啶(0.011 g，0.099 mmol)、氧雜蒽膦(2.87 mg，3 4.95 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.512 mg，1.651 µmol)及碳酸銫(0.038 g，0.116 mmol)於二噁烷(0.825 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱18 h。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.132 mL，0.660 mmol)。將混合物在60℃下加熱18 h，冷卻至環境溫度且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(27.1 mg，50%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 5H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.80 (br. s., 1H), 4.29 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.18 (br. s., 1H), 3.09 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.20 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.05 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 641.1。 實例64 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 吡啶 - 3 - 基胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.032 g，0.053 mmol)、3-溴吡啶(0.012 g，0.074 mmol)、氧雜蒽膦(1.834 mg，3.17 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.967 mg，1.056 µmol)及碳酸銫(0.024 g，0.074 mmol)於二噁烷(0.528 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱4 h。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.132 mL，0.660 mmol)。將混合物在60℃下加熱18 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(4.2 mg，12%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (br. s., 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 4.27 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.15 (s, 9H), 1.03 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H) [附註：哌啶之 1H 可能由於水抑制而不顯示 ]。LCMS (M+1) = 641.1。 實例65 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.04 g，0.066 mmol)、2-溴-3-甲基吡啶(0.014 g，0.079 mmol)、氧雜蒽膦(2.292 mg，3.96 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.209 mg，1.321 µmol)及碳酸銫(0.030 g，0.092 mmol)於二噁烷(1.1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.132 mL，0.660 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(17.0 mg，39%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 4H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (br dd,J =6.1, 5.3 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.02 (t,J =6.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 3H), 2.21 (br d,J =11.7 Hz, 1H), 2.01 (s, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.24 - 1.09 (m, 10H), 1.03 (br d,J =14.3 Hz, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 3H), 0.67 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.11。 實例66 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 嘧啶 - 5 - 基胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.03 g，0.050 mmol)、5-溴嘧啶(0.011 g，0.069 mmol、氧雜蒽膦(1.719 mg，2.97 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.907 mg，0.990 µmol)及碳酸銫(0.023 g，0.069 mmol)於二噁烷(0.495 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.132 mL，0.660 mmol)。將混合物在70℃下加熱18 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(19.5 mg，59%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 6H), 5.72 (br. s., 1H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 3.49 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.07 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 11.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.50 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 1.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.01 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 642.1。 實例67 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 苯胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.023 g，0.038 mmol)、溴苯(8.35 mg，0.053 mmol)、氧雜蒽膦(1.318 mg，2.278 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.695 mg，0.759 µmol)及碳酸銫(0.017 g，0.053 mmol)於二噁烷(0.380 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱18 h。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.132 mL，0.660 mmol)。將混合物在70℃下加熱18 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(10.0 mg，41%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51 - 7.02 (m, 13H), 6.92 (br. s., 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.41 - 4.16 (m, 2H), 3.08 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 0.92 - 0.60 (m, 6H)[附註：哌啶質子極寬且不佳地解析 ]。LCMS (M+1) = 640.1。 實例68 ( 2S )- 2 -( 6 - 胺基 - 5 -( 2 , 5 - 二氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將2-(6-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.036 g，0.077 mmol)、2-(2,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(0.047 g，0.115 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(9.42 mg，0.023 mmol)、乙酸鈀(II)(2.58 mg，0.011 mmol)及2 M K3 PO4 (0.459 mL，0.918 mmol)於二噁烷(1.53 mL)中之混合物用氮氣淨化且在80℃下加熱2 h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中且10 N NaOH (0.1 mL，1.0 mmol)。接著將反應物加熱至70℃後維持6 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(4.4 mg，9%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.38 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.27 (dd,J = 10.6, 7.3 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (dd,J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 5.69 (br. s., 1H), 5.19 (s, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.08 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 12.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 1.07 (br. s., 1H), 0.87 (s, 3H), 0.63 (s, 3H) [附註 ： 哌啶質子不佳地解析且並非全部可見 ， 可呈現為旋轉異構體 ]。LCMS (M+1) = 600.1。 實例69 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 嘧啶 - 2 - 基胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.031 g，0.051 mmol)、2-溴嘧啶(11 mg，0.072 mmol)、氧雜蒽膦(1.8 mg，3 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1 mg，1.0 µmol)及碳酸銫(0.023 g，0.072 mmol)於二噁烷中之混合物經脫氣且在100℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中且添加10 N NaOH (0.1 mL)。將混合物在70℃下加熱18 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(21.4 mg，81%)。LCMS (M+1) = 660.3。 實例70 實例71 ( 2S )- 2 -( 6 - 胺基 - 5 -( 2 , 3 - 二氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸及滯轉異構體 ： 將2-(6-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.036 g，0.077 mmol，1當量)、2-(2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(0.047 g，0.115 mmol，1.5當量)、Pd(OAc)2 (0.003 g，0.12 mmol，0.15當量)及SPhos (0.009 g，0.23 mmol，0.3當量)於脫氣二噁烷(1.5 mL)及2 M K3 PO4 (0.5 mL)中之溶液在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中且10 N NaOH (0.1 mL，1.0 mmol)。接著將反應物加熱至70℃後維持18 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得產物(3.6 mg，8%)及其滯轉異構體(5.5 mg，12%)。第1溶離異構體：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 5H), 7.03 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.50 - 4.22 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.26 (br. s., 4H), 1.16 (s, 9H), 0.78 (br. s., 6H) [附註：哌啶質子較寬、不佳地解析且並非全部可見；呈現為兩種旋轉異構體 ]；LCMS (M+1) = 600.1。第2溶離異構體：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 (dd,J = 8.3, 5.7 Hz, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 7.01 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.47 - 4.26 (m, 2H), 3.09 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.47 (br. s., 1H), 1.27 (br. s., 3H), 1.14 (s, 9H), 0.77 (br. s., 6H) [附註 ： 哌啶質子較寬、不佳地解析且並非全部可見 ； 呈現為兩種旋轉異構體 ]；LCMS (M+1) = 600.3。 實例72 ( 2S )- 2 -( 6 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將2-(6-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.042 g，0.089 mmol，1當量)、2-(2-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(0.052 g，0.134 mmol，1.5當量)、Pd(OAc)2 (0.003 g，0.13 mmol，0.15當量)及SPhos (0.011 g，0.027 mmol，0.3當量)於脫氣二噁烷(1.8 mL)及2 M K3 PO4 (0.5 mL)中之溶液在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中且10 N NaOH (0.1 mL)。接著將反應物加熱至70℃後維持18 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(20.2 mg，37%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 7.08 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (br s, 2H), 5.68 (br s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.05 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.31 (br d,J = 9.2 Hz, 1H), 1.19 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H) [附註：哌啶質子不佳地解析且並非全部可見；呈現為兩種旋轉異構體之混合物 ]；LCMS (M+1) = 582.3。 實例73 ( S )- 2 -( 6 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將2-(6-胺基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.033 g，0.07 mmol)、2-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(0.041 g，0.105 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(8.64 mg，0.021 mmol)、乙酸鈀(II)(2.362 mg，10.52 µmol)及2 M K3 PO4 (0.421 mL，0.842 mmol)於二噁烷(1.40 mL)中之混合物用氮氣淨化。在80℃下加熱反應物2 h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中且10 N NaOH (0.1 mL，1.0 mmol)，加熱至70℃，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(13.2 mg，32%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42 - 7.25 (m, 7H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 6.84 (m, 7H), 5.70 (br s, 1H), 5.03 (br d,J = 18.7 Hz, 2H), 4.44 - 4.19 (m, 2H), 3.53 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.10 - 0.96 (m, 1H), 0.85 (br s, 3H), 0.62 (br d,J = 4.8 Hz, 3H) [附註：呈現為兩種旋轉異構體 ]。LCMS (M+1) = 582.3。 實例74 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 噠嗪 - 4 - 基胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.043 mmol)、4-溴噠嗪氫溴酸鹽(0.014 mg，0.060 mmol)、氧雜蒽膦(3.73 mg，6.44 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.965 mg，2.146 µmol)及第三丁醇鈉(12 mg，0.129 mmol)於二噁烷(0.858 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱2 h。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中且添加10 N NaOH (0.1 mL，01.0 mmol)。將混合物在70℃下加熱18 h，冷卻至環境溫度且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(14.0 mg，51%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 - 9.07 (m, 1H), 8.75 (br d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 5.3, 3.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (br dd,J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.28 (br d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 7.07 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.40 - 4.15 (m, 2H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.02 (br d,J = 14.7 Hz, 1H), 0.86 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 642.3。 實例75 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 3 , 4 , 5 - 三甲基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將3-甲基戊烷-2,4-二酮(8.09 mg，0.071 mmol)及1 M HCl (0.039 ml，0.039 mmol)添加至2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-肼基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.022 g，0.035 mmol)於乙醇(0.5 mL)中之溶液中且加熱至80℃後維持2 h。接著添加10 N NaOH (0.1 mL，1.0 mmol)且在80℃下繼續加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(12.3 mg，52%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.33 (dd,J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.12 (br d,J = 18.0 Hz, 2H), 7.06 (br d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (br t,J = 10.1 Hz, 2H), 6.74 (br d,J = 7.0 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.99 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.09 - 0.98 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.65 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 657。實例76 ( S )- 2 -( 6 -( 3 - 胺基 - 5 , 6 - 二氫環戊 [ c ] 吡唑 - 2 ( 4H )- 基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將2-側氧基環戊烷甲腈(0.011 mg，0.103 mmol)及1 M HCl (0.057 ml，0.057 mmol)添加至2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-肼基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.032 g，0.052 mmol)於乙醇(0.5 mL)中之溶液中且加熱至80℃後維持2 h。添加10 N NaOH (0.1 mL，1.0 mmol)且在80℃下繼續加熱2 h。接著將反應物冷卻至環境溫度且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(10.8 mg，31%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (dd,J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (br t,J = 9.0 Hz, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.01 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 4H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 670.4。 實例77 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 吡啶 - 4 - 基胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、4-溴吡啶鹽酸鹽(8.03 mg，0.041 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及第三丁醇鈉(9.52 mg，0.099 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(6.9 mg，26%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (br d,J = 5.9 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 7.39 (dd,J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 6H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (br d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 10H), 1.03 (br d,J = 12.1 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 641.3。 實例78 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 5 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、2-溴-5-甲基吡啶(8.52 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(11.4 mg，42%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 - 8.38 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (br d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.09 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (br t,J = 11.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (br d,J = 12.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 10H), 1.09 - 1.00 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.3。 實例79 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 4 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、2-溴-4-甲基吡啶(8.52 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(9.8 mg，36%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 - 8.32 (m, 1H), 7.90 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (br d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.09 (br t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (br d,J = 2.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 10H), 1.04 (br d,J = 13.2 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.33。 實例80 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(8.52 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(13.9 mg，51%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.10 (m, 5H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.23 (s, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 11H), 1.05 - 1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.28。 實例81 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -(( 4 - 氟吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、2-溴-4-氟吡啶(8.72 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(5.7 mg，20%)且藉由LCMS分析估計其純度。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.07 (dd,J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.07 (br t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (br t,J = 11.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.93 (br t,J = 11.6 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 10H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 659.3。 實例82 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -(( 3 - 氟吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、2-溴-3-氟吡啶(8.72 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(20.1 mg，74%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.47 (dd,J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.92 (dt,J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.02 (br t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (br d,J = 8.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.06 - 1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 659.26。 實例83 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -(( 5 - 氟吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(8.72 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(10.2 mg，38%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.83 - 5.73 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.30 (br d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.07 (br t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 10H), 1.03 (br d,J = 11.4 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 659.31。 實例84 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、5-溴-2-甲基吡啶(8.52 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(6.5 mg，24%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 - 8.46 (m, 1H), 7.84 (dd,J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 6H), 6.61 (s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.06 (br t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.36 (d,J = 9.9 Hz, 6H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.30 (td,J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 10H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.33。 實例85 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -(( 2 , 6 - 二甲基吡啶 - 3 - 基 ) 胺基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、3-溴-2,6-二甲基吡啶(9.21 mg，0.050 mmol、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(10.5 mg，38%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 - 8.32 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 5H), 7.00 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.17 - 6.10 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.07 (br t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (br t,J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 (d,J = 18.0 Hz, 7H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 10H), 1.08 - 1.01 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 669.3。 實例86 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 4 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、3-溴-4-甲基吡啶(8.52 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(7.4 mg，26%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 - 9.16 (m, 1H), 8.06 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.07 (m, 6H), 6.26 (s, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.57 (br d,J = 2.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 11H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.65 - 0.59 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.33。 實例87 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.036 g，0.06 mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.012 g，0.072 mmol)、BrettPhos (0.966 mg，1.800 µmol)、BrettPhos預催化劑(1.438 mg，1.800 µmol)及第三丁醇鈉(5.77 mg，0.060 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物在110℃下加熱，加熱23 h，冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.120 ml，0.600 mmol)。將混合物在80℃下加熱2 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(3.4 mg，9%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.26 - 7.06 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.08 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (br t,J = 12.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (br d,J = 9.9 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 10H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 644.42。 實例88 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 嘧啶 - 4 - 基胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、4-氯嘧啶(5.67 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(3.1 mg，12%)。LCMS (M+1) = 642.28 實例89 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -(( 6 - 氟吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、2-溴-6-氟吡啶(8.72 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(10.3 mg，35%)。LCMS (M+1) = 659.31。 實例90 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -(( 2 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 胺基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、3-溴-2-氟吡啶(8.72 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土塞過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(9.7 mg，36%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 - 8.77 (m, 1H), 7.65 (br d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.49 - 6.99 (m, 9H), 6.52 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.09 (m, 10H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.65 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+1) = 659.31。 實例91 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -(( 3 - 環己基丙基 ) 胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及3-環己基丙-1-胺(0.015 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(5.3 mg，28%)。LCMS (M+1) = 688.41。 實例92 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 吡啶 - 3 - 基甲基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及吡啶-3-基甲胺(0.012 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱2 h。添加乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(2.2 mg，12%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.36 (br d,J = 3.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 5.15 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.05 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 11H), 1.04 - 0.97 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 3H), 0.63 - 0.54 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.33。 實例93 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -(( 3 - 氟吡啶 - 4 - 基 ) 胺基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、4-溴-3-氟吡啶(8.72 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(8.2 mg，30%)。LCMS (M+1) = 659.29。 實例94 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ：2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、3-溴-2-甲基吡啶(8.52 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(18.2 mg，67%)。LCMS (M+1) = 655.4。 實例95 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -(( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 ) 胺基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、4-溴-2-氟吡啶(8.72 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(9.5 mg，35%)。LCMS (M+1) = 659.29。 實例96 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -(( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 ) 胺基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ：2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、4-溴-2-氟吡啶(8.72 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 mL，0.413 mmol)。將混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(9.5 mg，35%)。LCMS (M+1) = 659.4。 實例97 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 吡啶 - 2 - 基甲基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及吡啶-2-基甲胺(0.012 g，0.108 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱5 h。添加乙醇及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(9.8 mg，55%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 - 8.28 (m, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 6.88 (m, 11H), 5.75 (s, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 10H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 3H), 0.68 - 0.55 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.4。 實例98 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -(( 3 -( 二甲胺基 ) 丙基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ：將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)及N1,N1,N3-三甲基丙-1,3-二胺(3.15 mg，0.027 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱5 h。添加乙醇(mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)且將混合物在80℃下加熱4.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(4.5 mg，25%)。LCMS (M+1) = 663.4。 實例99 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -(( 1 -( 甲磺醯基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)、1-(甲磺醯基)哌啶-4-胺(0.019 g，0.108 mmol)及第三丁醇鈉(5.20 mg，0.054 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱5 h且冷卻至環境溫度。將乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)添加至反應混合物且在80℃下加熱2 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(2.9 mg，15%)。LCMS (M+1) = 725.29。 實例100 ( S )- 2 -( 6 -(( 1 - 乙醯基哌啶 - 4 - 基 ) 胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.02 g，0.027 mmol)、1-(4-胺基哌啶-1-基)乙酮(0.015 g，0.108 mmol及第三丁醇鈉(5.20 mg，0.054 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱5 h。接著將反應物冷卻至環境溫度。將乙醇(0.5 mL)及5 M NaOH (0.054 mL，0.271 mmol)添加至反應混合物且在80℃下加熱2 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(2.7 mg，14%)。LCMS (M+1) = 689.3。 實例101 ( S )- 6 -(( 5 -( 第三丁氧基 ( 羧基 ) 甲基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 3 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、2-溴-5-氰基吡啶(9.06 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 ml，0.413 mmol)。將混合物在80℃下加熱2.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(9.2 mg，32%)。LCMS (M+1) = 685.2。 實例102 ( S )- 4 -(( 5 -( 第三丁氧基 ( 羧基 ) 甲基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 3 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.041 mmol)、4-溴-2-氰基吡啶(9.06 mg，0.050 mmol)、氧雜蒽膦(1.433 mg，2.476 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.756 mg，0.825 µmol)及碳酸銫(0.019 g，0.058 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.083 ml，0.413 mmol)。將混合物在80℃下加熱2.5 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(20.1 mg，70%)。LCMS (M+1) = 685.2。 實例103 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -( 2 - 羥基乙氧基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將NaH (0.012 g，0.297 mmol)添加至2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-羥基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.03 g，0.049 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中。攪拌混合物15 min且添加2-溴乙醇(0.019 g，0.148 mmol)。在環境溫度下繼續攪拌18 h。將反應混合物在80℃下加熱1.5 h且冷卻至環境溫度。添加乙醇(1 mL)及5 M NaOH (0.099 mL，0.494 mmol)且在80℃下加熱混合物2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(5.8 mg，19%)。LCMS (M+1) = 609.4。 實例104 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 吡啶 - 4 - 基胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.040 mmol)、4-溴吡啶鹽酸鹽(9.35 mg，0.048 mmol)、氧雜蒽膦(1.391 mg，2.405 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.734 mg，0.802 µmol)及第三丁醇鈉(9.24 mg，0.096 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.080 ml，0.401 mmol)。將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(9.4 mg，36%)。LCMS (M+1) = 659.4。 實例105 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 嘧啶 - 2 - 基胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.040 mmol)、2-溴嘧啶(7.65 mg，0.048 mmol)、氧雜蒽膦(1.391 mg，2.405 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.734 mg，0.802 µmol)及碳酸銫(0.018 g，0.056 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.080 mL，0.401 mmol)。將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(21.4 mg，81%)。LCMS (M+1) = 660.3。 實例106 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -( 環丙胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.034 mmol)及環丙胺(7.73 mg，0.135 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱3 h (LCMS將所需產物峰顯示為主峰)。添加乙醇及5 M NaOH (0.068 mL，0.338 mmol)。將混合物在80℃下加熱3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(2.6 mg，12%)。LCMS (M+1) = 604.4。 實例107 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -( 環丙胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.033 mmol)及環丙胺(0.038 g，0.661 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱10 h (LCMS將所需產物峰顯示為主峰)。添加乙醇及5 M NaOH (0.066 mL，0.330 mmol)且在80℃下加熱混合物3 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(1.1 mg，5%)。LCMS (M+1) = 622.4。 實例108 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基 - 6 -( 甲胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(0.025 g，0.033 mmol)及甲胺(0.311 g，3.30 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物在180℃下加熱22 h (LCMS將所需產物峰顯示為主峰)。添加乙醇及5 M NaOH (0.066 mL，0.330 mmol)且在80℃下加熱混合物2 h，冷卻至環境溫度，且過濾。經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(3.6 mg，18%)。LCMS (M+1) = 622.4。 實例109 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 -(( 5 - 氰基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： (S)-2-(6-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(0.03 g，0.053 mmol)、2-溴-5-氰基吡啶(0.012 g，0.064 mmol)、氧雜蒽膦(1.848 mg，3.19 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.975 mg，1.064 µmol)及碳酸銫(0.024 g，0.075 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物經脫氣且在100℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中且經由製備型HPLC純化粗混合物，獲得所需產物(20.2 mg，57%。LCMS (M+1) = 666.3。 實例110 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-(( 4 - 氟苯乙基 ) 胺基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ：將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(33 mg，0.070 mmol，1當量)及2-(4-氟苯基)乙胺(29 mg，0.21 mmol，3當量)於乙腈(2.3 mL)中之溶液在120℃下加熱18 h。在冷卻至環境溫度後，濃縮反應物。將殘餘物溶解於9:1 EtOH:10 N NaOH中且在80℃下加熱1 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。藉由製備型LC/MS純化粗混合物，得到產物(13.7 mg，34%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.61 - 6.48 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.60 - 1.16 (m, 4H), 1.13 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H) [附註：哌啶質子較寬且並非全部可見 ]。LCMS (M+1) = 549.3。 實例111 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '-( 二甲胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(31 mg，0.066 mmol，1當量)於DMF (2 mL)、EtOH (2 ml)及10 N NaOH (0.2 mL)中之溶液在90℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。藉由製備型LC/MS純化粗混合物，得到產物(7.6 mg，25%)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-乙氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(8.7 mg，28%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 - 7.90 (m, 2H), 7.44 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.50 (br s, 3H), 1.33 (br s, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H) [附註：哌啶質子較寬且並非全部可見 ]。LCMS (M+1) = 455.2。 實例112 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 乙氧基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 在相同反應中分離為28%產率之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6'-(二甲胺基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (dd,J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.38 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.40 - 1.22 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H) [附註：哌啶質子較寬且並非全部可見 ]。LCMS (M+1) = 456.2。 實例113 ( S )- 2 -( 2 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-(( 4 - 氟苯乙基 ) 胺基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 將2-(2-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.031 g，0.061 mmol，1當量)及2-(4-氟苯基)乙胺(0.043 g，0.307 mmol，5當量)於DMF (1.5 mL)中之溶液在100℃下加熱3 h。在冷卻至環境溫度後，將反應物分配於EtOAc與鹽水之間。EtOAc層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。將粗中間物溶解於EtOH (0.9 mL)及10 N NaOH (0.1 mL)中且在80℃下加熱4 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。藉由製備型LC/MS純化粗混合物，得到產物(5.5 mg，15%)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6'-(二甲胺基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(12.1 mg，39%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.26 (br d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.61 (br s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.75 - 3.49 (m, 2H), 2.90 (br t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.13 - 1.07 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.66 (br s, 3H) [附註：哌啶質子較寬且並非全部可見 ]。LCMS (M+1) = 582.3。 實例114 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '-( 二甲胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 自相同反應分離為副產物，39%產率之(S)-2-(2-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-((4-氟苯乙基)胺基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (br s, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.07 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.13 - 1.11 (m, 1H), 0.87 (br d,J = 0.7 Hz, 3H), 0.65 (br d,J = 1.5 Hz, 3H) [附註 ： 哌啶質子較寬且並非全部可見 ； 一些整合可自水溶劑抑制關斷 ]。LCMS (M+1) = 488.3。 實例115 ( S )- 2 -( 2 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ：向2-(2-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.055 g，0.109 mmol，1當量)及2-(4-氟苯基)乙醇(0.076 g，0.545 mmol，5當量)於THF (2.7 mL)中之溶液中添加60% NaH (0.022 g，0.545 mmol，5當量)。在60℃下加熱反應物1 h。添加EtOH (0.9 mL)及10 N NaOH (0.1 mL)且將溫度升至80℃後維持4 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。藉由製備型LC/MS純化粗混合物，得到產物(15 mg，24%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.74 (br s, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.12 (br t,J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (br s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.62 (br s, 3H) [附註：哌啶質子較寬且並非全部可見 ]。LCMS (M+1) = 583.3。 實例116 ( S )- 2 -( 2 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-( 3 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ：向2-(2-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.042 g，0.059 mmol，1當量)及2-(3-氟苯基)乙醇(0.042 g，0.297 mmol，5當量)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加60% NaH (0.012 g，0.297 mmol，5當量)。在60℃下加熱反應物1 h。添加EtOH (0.9 mL)及10 N NaOH (0.1 mL)且將溫度升至80℃後維持4 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。藉由製備型LC/MS純化粗混合物，得到產物(9 mg，26%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.75 - 4.53 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.91 - 2.64 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.09 - 0.98 (m, 1H), 0.86 (br s, 3H), 0.62 (br s, 3H) [附註：呈現為吡啶吡啶聯芳基鍵周圍的旋轉異構體之 60 : 40 混合物，哌啶質子較寬且並非全部可見 ]。LCMS (M+1) = 583.3。 實例117 ( S )- 2 -( 2 - 胺基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-( 2 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向2-(2-胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(0.057 g，0.081 mmol，1當量)及2-(2-氟苯基)乙醇(0.057 g，0.406 mmol，5當量)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加60% NaH (0.016 g，0.406 mmol，5當量)。在60℃下加熱反應物1 h。添加EtOH (0.9 mL)及10 N NaOH (0.1 mL)且將溫度升至80℃後維持4 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。藉由製備型LC/MS純化粗混合物，得到產物(25 mg，52%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (br t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (br t,J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.75 - 4.56 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.26 (br s, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.86 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H) [附註：呈現為吡啶吡啶聯芳基鍵周圍的旋轉異構體之 60 : 40 混合物，哌啶質子較寬且並非全部可見 ]。LCMS (M+1) = 583.2。 實例118 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ：將2-(4-氟苯基)乙醇(0.052 mL，0.419 mmol)、NaH (0.017 g，0.419 mmol)及2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(0.041 g，0.084 mmol)於THF中之混合物在環境溫度下攪拌1 h。完成後，添加5 M NaOH (0.167 mL，0.837 mmol)且在80℃下加熱混合物2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。藉由製備型LC/MS純化粗混合物，得到產物(23.5 mg，49%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.93 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 3.10 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.90 - 0.76 (m, 6H) [附註：哌啶質子並非全部可見 ]。LCMS (M+1) = 568.3。 實例119 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-( 3 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ：將2-(3-氟苯基)乙醇(0.052 mL，0.419 mmol)、NaH (0.017 g，0.419 mmol)及2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(0.041 g，0.084 mmol)於THF中之混合物在環境溫度下攪拌1 h。接著，添加5 M NaOH (0.167 mL，0.837 mmol)且在80℃下加熱混合物2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。藉由製備型LC/MS純化粗混合物，得到產物(23.4 mg，49%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 - 8.03 (m, 1H), 7.93 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 6.97 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.67 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 1H), 1.32 (br s, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.89 - 0.76 (m, 6H) [附註：哌啶質子並非全部可見 ]。LCMS (M+1) = 568.3。 實例120 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-( 2 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(2-氟苯基)乙醇(0.056 mL，0.419 mmol)、NaH (0.017 g，0.419 mmol)及2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(0.041 g，0.084 mmol)於THF中之混合物在環境溫度下攪拌1 h。接著，添加5 M NaOH (0.167 mL，0.837 mmol)且在80℃下加熱混合物2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物。藉由製備型LC/MS純化粗混合物，得到產物(25 mg，52%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 4H), 1.15 (s, 9H), 0.83 (br s, 6H) [附註：哌啶質子並非全部可見 ]。LCMS (M+1) = 568.3。 實例121 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-(( 4 - 氟苯乙基 ) 胺基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(4-氟苯基)乙胺(0.055 mL，0.419 mmol)及2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(0.041 g，0.084 mmol)於NMP中之混合物在100℃下加熱2 h且冷卻至室溫。接著，添加5 M NaOH (0.167 mL，0.837 mmol)且將混合物在80℃下加熱2 h，冷卻至室溫，過濾且藉由製備型LC/MS純化，得到產物(25.0 mg，50%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.67 (br t,J = 6.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 2.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (br s, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 10H), 0.95 - 0.73 (m, 6H) [附註：哌啶質子並非全部可見 ]。LCMS (M+H) = 567.32 實例122 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向全部以上文所製備之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯填充之7 mL小瓶中添加乙醇(4 mL)及攪拌棒。向溶液中添加氫氧化鈉水溶液(5 M，0.511 mL，2.56 mmol)。小瓶經密封，接著置於90℃加熱器中攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著經由4微米針筒過濾器過濾。濾液經受HPLC純化，獲得呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸，82 mg (66%，經兩個步驟)。LCMS = 567.30 (M + H)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (t,J =8.5 Hz, 1H), 7.13 (br d,J =11.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 4.31 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.12 (t,J =6.5 Hz, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.52 - 1.34 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例123 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向全部以上文所製備之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯填充之7 mL小瓶中添加乙醇(4 mL)及攪拌棒。向溶液中添加氫氧化鈉水溶液(5 M，0.511 mL，2.56 mmol)。小瓶經密封，接著置於90℃加熱器中攪拌4.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著經由4微米針筒過濾器過濾。濾液經受HPLC純化，獲得呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸，65 mg (52%，經兩個步驟)。LCMS = 567.30 (M + H)。1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ，兩種滯轉異構體以60:40比率存在，報導主要異構體) δ 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (br t,J =8.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.25 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.10 (t,J =6.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.49 - 1.31 (m, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H) 實例124 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 2 , 3 - 二氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向全部以上文所製備之2-(第三丁氧基)-2-(5-(2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯填充之7 mL小瓶中添加乙醇(4 mL)及攪拌棒。向溶液中添加氫氧化鈉水溶液(5 M，0.511 mL，2.56 mmol)。小瓶經密封，接著置於90℃加熱器中攪拌4.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著經由4微米針筒過濾器過濾。濾液經受HPLC純化，獲得呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸，53 mg (41%，經兩個步驟)。LCMS = 585.25 (M + H)。1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ，兩種滯轉異構體以69:31比率存在，報導主要異構體) δ 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.35 (dd,J =8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.07 - 6.93 (m, 4H), 5.74 (br s, 1H), 4.33 (t,J =6.5 Hz, 2H), 3.13 (br t,J =6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H) 實例125 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -{ 2 , 5 - 二氟 - 4 -[ 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙氧基 ] 苯基 }- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加磷酸三鉀(105 mg，0.494 mmol)、2-(2,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(26.8 mg，0.066 mmol)、2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(25 mg，0.055 mmol)及SPhos-Pd-G3 (2.1 mg，2.7 µmol)。試管用橡膠隔片密封且接著置於N2 氛圍下。向燒瓶中添加二噁烷(0.563 mL)及水(0.188 mL)之脫氣溶液(N2 鼓泡5 min)。將試管置於60℃加熱器中攪拌24 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著用Et2 O (5 mL)稀釋且接著用水(5 mL)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著轉移至7 mL小瓶且在N2 流下蒸發。向小瓶中添加乙醇(1.0 mL)及攪拌棒。向溶液中添加氫氧化鈉水溶液(5 M，0.15 mL，0.750 mmol)。小瓶經密封，接著置於90℃加熱器中攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著經由針筒過濾器過濾。經由製備型LC/MS純化粗物質(濾液)，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-{2,5-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(11.9 mg，37%)。LCMS (M+H) : 585.26。如藉由1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.76 (br s, 1H), 5.70 (br s, 0.6H)所測定，滯轉異構體之比率為63:37。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.38 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 5.76 (br s, 0.63H), 5.70 (br s, 0.36H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.15 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.69 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (br s, 6H)。 實例126 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -[ 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙氧基 ]- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ] 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加2-(5-(4-氟苯乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(31 mg，0.082 mmol)、2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(25 mg，0.055 mmol)、SPhos-Pd-G3 (2 mg，3 µmol)、二乙醯氧基銅(5 mg，0.03 mmol)及無水磷酸三鉀(細粉狀，58.3 mg，0.274 mmol)。試管用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍下。向試管中添加DMF及二乙醇胺(5.8 mg，0.055 mmol)之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將試管置於100℃加熱器中攪拌4天(時間未經最佳化)。將反應溶液冷卻至室溫，接著用EtOAc (5 mL)及水(5 mL)稀釋。混合各相，接著丟棄水相。有機相經MgSO4 乾燥，接著過濾至7 mL小瓶中，接著在N2 流下蒸發揮發物。向小瓶中添加攪拌棒及乙醇(1 mL)，接著添加氫氧化鈉水溶液(5 M，0.11 mL，0.55 mmol)。將小瓶置於90℃加熱器中攪拌3 h。反應物經由針筒過濾器過濾且獲得粗產物之溶液。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(3 mg，10%)。LCMS (M+H) = 550.24。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.35 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.12 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.87 (s, 6H)。 實例127至199係藉由遵循下文所述之一般方法A-D合成。一般方法 ： 方法 A ：向裝備有攪拌棒之7 mL小瓶中添加胺(0.091 mmol)，接著添加乙醛(0.046 mmol)及乙酸(6.55 µl，0.114 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液。向溶液中添加甲醇(0.25 mL)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(19.4 mg，0.091 mmol)。小瓶經加蓋且在室溫下攪拌溶液5-18 h。在氮氣流下濃縮反應溶液，且將所得殘餘物溶解於EtOAc (4 mL)中且轉移至14 mL試管中。用NaOH水溶液(1 M，2 mL)洗滌混合物。用EtOAc (1 mL)反萃取水相。合併之有機物用鹽水(2 mL)洗滌，接著經MgSO4 乾燥，接著過濾至7 mL小瓶中。在氮氣流下移除揮發物。向小瓶中添加攪拌棒及乙醇(1 mL)，接著添加NaOH水溶液(5 M，0.091 mL，0.457 mmol)。小瓶經加蓋，接著置於80℃加熱器中攪拌24 h。藉由LCMS監測反應進程。若轉化率小於50%，則向反應溶液中添加NaOH水溶液(5 M，0.091 mL，0.457 mmol)且在80℃下攪拌所得混合物24 h。經由針筒過濾器過濾混合物，獲得粗產物之溶液。方法 B ：向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加2-(6-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(28.9 mg，0.049 mmol)、酸(0.098 mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(3.45 mg，4.88 µmol)及磷酸三鉀(62.1 mg，0.293 mmol)。試管用橡膠隔片密封，接著置於氮氣氛圍下。向試管中添加經脫氣(氮氣鼓泡5 min)二噁烷(0.75 mL)+水(0.25 mL)。將試管置於90℃加熱器中， 攪拌3至18 h。將反應混合物用Et2 O (5 mL)稀釋且接著用水(5 mL)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著在氮氣流下於7 mL小瓶中濃縮。向小瓶中添加攪拌棒及EtOH (1.0 mL)，接著添加氫氧化鈉水溶液(5 M，0.098 mL，0.488 mmol)。小瓶經加蓋，接著置於90℃加熱器中攪拌5-18 h。經由針筒過濾器過濾反應混合物，獲得粗產物之溶液。方法 C ：向裝備有攪拌棒且以溴化物(0.055 mmol)及(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)甲磺酸鹽(「SPhos-Pd-G3」，2.1 mg，2.7 µmol)填充之14 mL試管中添加磷酸三鉀(105 mg，0.494 mmol)及酸(0.082 mmol)。燒瓶用橡膠隔片密封，接著置於氮氣氛圍下。向試管中添加二噁烷(0.563 mL)及水(0.188 mL)之脫氣(氮氣鼓泡5 min)溶液。將試管置於80℃加熱器中攪拌2-18 h中。用二乙醚(5 mL)稀釋反應混合物且接著用水(5 mL)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著轉移至7 mL小瓶中，揮發物在氮氣流下於該小瓶中蒸發。向小瓶中添加乙醇(1.0 mL)及攪拌棒。向溶液中添加氫氧化鈉水溶液(5 M，0.15 mL，0.75 mmol)。小瓶經密封，接著置於90℃加熱器中攪拌2-18 h。過濾反應混合物，獲得粗產物之溶液。方法 D ：向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加酸酯(0.082 mmol)、溴化物(0.055 mmol)、Pd(PPh3 )4 (13 mg，11 µmol)、Cu(OAc)2 (5 mg，0.03 mmol)及無水磷酸三鉀(細粉狀，58.3 mg，0.274 mmol)。試管用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍下。向試管中添加DMF (0.5 mL)及二乙醇胺(6 mg，0.06 mmol)之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將試管置於85℃加熱器中攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc (5 mL)及水(5 mL)稀釋。分離之有機相經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著在N2 流下於7 mL小瓶中濃縮。向小瓶中添加攪拌棒及乙醇(1.0 mL)，接著添加氫氧化鈉水溶液(5 M，1.1 mL，0.55 mmol)。小瓶經蓋子密封，接著置於90℃加熱器中攪拌3-18 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著經由針筒過濾器過濾，獲得粗產物之溶液。實例127 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 使用2-(3,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(9.6 mg，30%)。LCMS (M+H) = 585.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.03 (br s, 1H), 2.74 (br s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例128 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 2 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 以(3-氟-4-(2-氟苯乙氧基)苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(2-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(12.9 mg，42%)。LCMS (M+H) = 567.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (t,J =8.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.06 (dd,J =8.1, 6.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.37 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.19 (t,J =6.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.75 (br dd,J =11.0, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例129 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 3 , 4 , 5 - 三氟苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 遵循一般方法C，其中偶合係在60℃下進行3 h。反應規模為55 µmol且偶合搭配物為(3,4,5-三氟苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基]乙酸(11.5 mg，45%)。LCMS (M+H) + 465.21。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (s, 6H)。 實例130 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 , 5 - 二氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 遵循一般方法C，其中偶合係在60℃下進行3 h。反應規模為55 µmol且偶合搭配物為(2,5-二氟苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2,5-二氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(11.7 mg，48%)。LCMS (M+H) = 447.2。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.85 (br s, 1.00H), 5.76 (br s, 0.84H)所測定，滯轉異構體之比率為54:46。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.12 (br s, 0.6H), 8.07 (br s, 0.4H), 7.37 - 7.22 (m, 2.8H), 7.16 - 7.09 (m, 0.6H), 5.85 (br s, 0.5H), 5.76 (br s, 0.4H), 3.10 (br s, 1.6H), 2.91 (br s, 1H), 2.78 (br s, 1.2H), 2.65 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (br d, J=12.8 Hz, 6H)。 實例131 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 - 氟苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2-氟苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C (其中偶合係在60℃下進行3 h)。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(13.5 mg，57%)。LCMS (M+H) = 429.2。如藉由1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.82 (s, 1H), 5.73 (s, 0.72H)所測定，滯轉異構體之比率為58:42。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.11 (s, 0.6H), 8.05 (s, 0.4H), 7.54 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 0.4H), 7.38 - 7.24 (m, 2.8H), 5.82 (s, 0.6H), 5.73 (s, 0.4H), 3.27 - 2.97 (m, 1.6H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1.2H), 2.67 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.22 (br d, J=5.8 Hz, 9H), 0.91 (s, 2.4H), 0.88 - 0.84 (m, 3.5H)。 實例132 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 , 3 - 二氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2,3-二氟苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C (其中偶合係在60℃下進行3 h)。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2,3-二氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(4.7 mg，15%)。LCMS (M+H) = 447.2。如藉由1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.84 (s, 1H), 5.77 (s, 0.62H)所測定，滯轉異構體之比率為61:39。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.11 (s, 0.61H), 8.05 (s, 0.39H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (br t, J=6.6 Hz, 0.39H), 7.13 (br t, J=6.6 Hz, 0.61H), 5.84 (s, 0.61H), 5.77 (s, 0.39H), 3.09 (br s, 1.56H), 2.87 (br s, 1H), 2.75 (br s, 1.24H), 2.65 (s, 3H), 2.01 (s, 0.21H), 1.43 (br s, 4H), 1.22 - 1.20 (m, 9H), 0.94 - 0.89 (m, 2.3H), 0.89 - 0.85 (m, 3.6H)。 實例133 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(3-氟苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C (其中偶合係在60℃下進行3 h)。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(11 mg，47%)。LCMS (M+H) = 429.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 2.75 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.88 (s, 6H)。 實例134 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 - 苯基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用苯基酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-苯基吡啶-3-基]乙酸(11.3 mg，50%)。LCMS (M+H) = 411.13。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.30 (br d, J=2.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.87 - 0.70 (m, 6H)。 實例135 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(4-氟苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(10.1 mg，43%)。LCMS (M+H) = 429.12。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.74 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例136 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 甲氧基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(4-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(11.3 mg，47%)。LCMS (M+H) = 441.14。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例137 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 2 - 甲基苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用6-甲基-2-(鄰甲苯基)-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸(3.3 mg，14%)。LCMS (M+H) = 425.15。根據1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 6.71 (s, 1H), 6.66 (s, 0.24H)，滯轉異構體之比率為80:20；根據HPLC，滯轉異構體之比率為77:23。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (s, 0.8H), 8.68 (s, 0.2H), 8.19 - 8.12 (m, 2.35H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.93 (d, J=7.3 Hz, 0.8H), 6.71 (s, 0.8H), 6.66 (s, 0.2H), 2.92 (s, 2.4H), 2.81 (s, 0.6H), 2.14 - 2.02 (m, 2.6H), 1.98 - 1.96 (m, 1.8H), 1.95 (s, 8.5H), 1.54 (br s, 6H) 實例138 ( 2S )- 2 -( 5 -{[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 2 - 基 }- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 使用[1,1'-聯苯]-2-基酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(5-{[1,1'-聯苯]-2-基}-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(14.3 mg，53%)。LCMS (M+H ) = 487.19, 487.19。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 6.66 (s, 1H), 6.27 (s, 0.34H)所測定，滯轉異構體之比率為75:25；如藉由HPLC所測定，滯轉異構體之比率為60:40。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.91 (s, 0.25H), 8.46 (s, 0.75H), 8.37 - 8.28 (m, 3H), 8.13 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 3H), 7.99 - 7.91 (m, 2.25H), 6.66 (s, 0.75H), 6.27 (s, 0.25H), 3.29 (br s, 0.75H), 3.19 (s, 2.25H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.89 (s, 6.75H), 1.87 (s, 2.3H), 1.73 - 1.52 (m, 6H)。 實例139 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 羥基甲基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒且以2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(10 mg，0.018 mmol)填充之7 mL小瓶中添加乙醇(0.50 mL)及氫氧化鈉水溶液(5 M，0.050 mL，0.250 mmol)。將小瓶置於90℃加熱器中攪拌7 h。經由針筒過濾器過濾反應混合物，獲得粗產物之溶液。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(7.0 mg，0.014 mmol，76%產率)。LCMS (M+H) = 507.21.1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.12 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.29 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.39 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.87 (s, 6H)。 實例140 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 3 , 4 - 二氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 羥基甲基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒且以2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,4-二氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯(10 mg，0.019 mmol)填充之7 mL小瓶中添加乙醇(0.50 mL)及氫氧化鈉水溶液(5 M，0.050 mL，0.250 mmol)。將小瓶置於90℃加熱器中攪拌7 h。經由針筒過濾器過濾反應混合物，獲得粗產物之溶液。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(3,4-二氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(6 mg，66%)。LCMS (M+H) = 477.15。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H)所測定，滯轉異構體之比率為1.0:1.0。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.50 - 7.36 (m, 1.5H), 7.24 (br dd, J=8.1, 2.6 Hz, 0.5H), 7.22 - 7.17 (m, 0.5H), 7.05 (dt, J=3.9, 2.1 Hz, 0.5H), 5.83 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 0.5H), 4.26 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 1.5H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 0.5H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.85 (d, J=4.0 Hz, 6H)。 實例141 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 4 '- 聯吡啶 ]- 5 - 基 ] 乙酸 ： 使用吡啶-4-基酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基]乙酸(0.7 mg，3%)。LCMS (M+H) = 412.22。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br s, 2H), 7.25 (br s, 1H), 6.65 (br s, 2H), 5.04 (br s, 1H), 2.28 (br s, 2H), 1.93 (br s, 2H), 1.84 (br s, 3H), 0.62 (br s, 4H), 0.40 (br s, 9H), 0.08 (br s, 6H)。 實例142 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 ', 6 - 二甲基 -[ 3 , 4 '- 聯吡啶 ]- 5 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2-甲基吡啶-4-基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2',6-二甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基]乙酸(4.4 mg，19%)。LCMS (M+H) = 426.15。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.08 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例143 實例144 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 3 - 氯苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸及 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -{ 3 '- 氯 -[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 3 - 基 }- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 使用(3-氯苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C之鈴木交叉偶合程序。在鈴木交叉偶合反應之後，粗中間物酯如下地進一步純化：將粗物質溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(24 g管柱，己烷:EtOAc 100:0至60:40)。基於所需酯中間物之質量純度選擇分率。合併樣品之濃縮獲得無色固體，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(3-氯苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(3'-氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯之混合物。將此物質轉移至7 mL小瓶。接著為一般方法C之皂化程序。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(3-氯苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(4.9 mg，20%)及(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-{3'-氯-[1,1'-聯苯]-3-基}-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(2.1 mg，7%)。對實例 143 之分析 ： LCMS (M+H) = 445.11.1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.48 (br s, 3H), 1.34 - 1.28 (br s, 2H), 1.15 - 1.12 (br s, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.83 (br s, 6H)。對實例 144 之分析 ： LCMS (M+H) = 521.16.1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.92 (s, 0.65H), 1.29 (br dd, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.76 (br s, 6H)。 實例145 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 3 - 氯 - 2 - 氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(3-氯-2-氟苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C之鈴木交叉偶合程序。在鈴木交叉偶合反應之後，粗中間物酯如下地進一步純化：將粗物質溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(24 g管柱，己烷:EtOAc 100:0至60:40)。基於所需酯中間物之質量純度選擇分率。合併樣品之濃縮獲得無色固體，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯。將此物質轉移至7 mL小瓶。接著為一般方法C之皂化程序。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(5.7 mg，22%)。LCMS (M+H) = 463.11。如藉由1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.80 (s, 1H), 5.74 (s, 1H)所測定，滯轉異構體之比率為1:1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 8.01 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 2H), 5.80 (s, 0.5H), 5.74 (s, 0.5H), 2.52 (br s, 3H), 1.47 - 1.20 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.81 (br s, 6H)。 實例146 實例147 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 3 - 胺甲醯基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸及 3 -{ 5 -[( S )-( 第三丁氧基 )( 羧基 ) 甲基 ]- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 } 苯甲 酸 ： 使用3-(6-甲基-4,8-二側氧基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛-2-基)苯甲腈及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(3-胺甲醯基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(4.9 mg，20%)及3-{5-[(S)-(第三丁氧基)(羧基)甲基]-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基}苯甲酸(10.2 mg，41%)。對實例 146 之分析 ： LCMS (M+H) = 454.15.1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (br s, 1H), 7.93 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.30 (br s, 2H), 1.15 (br s, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.79 (br s, 6H)。對實例 147 之分析 ： LCMS (M+H) = 455.13.1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.99 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.30 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.79 (br s, 6H)。 實例148 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 - 基 ] 乙酸 ： 使用(5-氟吡啶-3-基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(7.4 mg，31%)。LCMS (M+H) = 430.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.32 (br s, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H)。 實例149 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 , 3 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(13 mg，50%)。LCMS (M+H) = 477.13。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 5.82 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.92 (s, 0.6H), 1.38 - 1.23 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H)。 實例150 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 - 氟 - 5 - 甲氧基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2-氟-5-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(10 mg，40%)。LCMS (M+H) = 459.15。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 5.83 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 4H), 1.15 (s, 9H), 0.81 (br d, J=1.5 Hz, 6H)。 實例151 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 - 氟 - 2 - 甲氧基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(5-氟-2-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(7.9 mg，33%)。LCMS (M+H) = 459.15。如藉由1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.84 (br s, 1H), 5.78 (br d, J=0.7 Hz, 0.8H)所測定，滯轉異構體之比率為55:45。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (br s, 0.55H), 7.89 (br s, 0.45H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 0.55H), 7.07 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 0.45H), 5.84 (br s, 0.55H), 5.78 (br d, J=0.7 Hz, 0.45H), 3.71 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 2.50 (br s, 3H), 1.29 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 1.15 (br d, J=8.4 Hz, 9H), 0.81 (br s, 6H)。 實例152 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 3 - 氯 - 2 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(3-氯-2-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C之鈴木交叉偶合程序。粗酯產物如下純化：將粗物質溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 (24 g管柱，己烷:EtOAc 100:0至60:40)。基於所需酯中間物之質量純度選擇分率。合併樣品之濃縮獲得呈無色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯。將物質轉移至7 mL小瓶且接著進行一般方法C之皂化程序。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(4.7 mg，18%)。LCMS (M+H) = 475.1。如藉由1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.99 (s, 0.7H)所測定，滯轉異構體之比率為60:40。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 0.6H), 7.99 (s, 0.4H), 7.54 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1.5H), 7.18 - 7.13 (m, 0.8H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.26 (br s, 1.8H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 1.91 (s, 0.7H), 1.34 - 1.19 (m, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.80 (br s, 6H)。 實例153 實例154 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 - 氰基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸及 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 - 胺甲醯基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用2-(6-甲基-4,8-二側氧基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛-2-基)苯甲腈及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2-氰基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(1.7 mg，7%)及(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2-胺甲醯基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(1 mg，4%)。對實例 153 之分析 ： LCMS (M+H) = 436.13。如藉由1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.80 (s, 1H), 5.73 (s, 0.33H)所測定，滯轉異構體之比率為75:25。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 0.75H), 8.01 - 7.91 (m, 1.25H), 7.85 - 7.76 (m, 1.25H), 7.64 (br t, J=7.5 Hz, 1.25H), 7.59 (br d, J=8.1 Hz, 0.25H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 0.75H), 5.80 (s, 0.75H), 5.73 (s, 0.25H), 2.54 (s, 3H), 1.91 (s, 0.6H), 1.33 - 1.22 (m, 3H), 1.15 - 1.12 (m, 9H), 0.76 (br s, 6H)。對實例 154 之分析 ： LCMS (M+H) = 454.15。如藉由1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.73 (s, 1H), 5.37 (s, 0.5H)所測定，滯轉異構體之比率為66:34。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 0.25H), 8.05 (s, 0.75H), 7.65 (br d, J=7.3 Hz, 0.8H), 7.59 - 7.50 (m, 2.2H), 7.26 (br d, J=7.3 Hz, 1.2H), 7.23 - 7.15 (m, 0.8H), 5.73 (s, 0.66H), 5.37 (s, 0.34H), 3.51 - 3.36 (m, 0.5H), 3.05 (br dd, J=6.4, 5.3 Hz, 0.5H), 2.98 - 2.90 (m, 0.8H), 2.67 - 2.62 (m, 0.6H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 2H), 0.99 (s, 1H), 0.85 (s, 1H), 0.81 (s, 4H)。 實例155 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 - 基 ] 乙酸 ： 使用吡啶-3-基酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC純化粗物質/獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(14.4 mg，64%)。LCMS (M+H) = 412.12。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.50 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.35 - 1.24 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.79 (br s, 6H)。 實例156 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 - 氟 - 3 - 甲氧基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2-氟-3-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(10.3 mg，41%)。 LCMS (M+H) = 459.22。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.90 (br s, 1H), 5.83 (br s, 0.75H)所測定，滯轉異構體之比率為57:43。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 5.90 (br s, 0.6H), 5.83 (br s, 0.4H), 5.83 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H)。 實例157 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 , 3 - 二氟 - 5 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(11.2 mg，43%)。LCMS (M+H) = 477.24。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.05 (br s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 1H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.87 (br s, 6H) 實例158 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 , 3 - 二甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2,3-二甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(14.5 mg，56%)。LCMS (M+H) = 471.15及471.15。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.82 (s, 1H), 5.73 (s, 0.56H)所測定，滯轉異構體之比率為65:35。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.01 (s, 0.65H), 7.97 (s, 0.35H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.84 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 0.35H), 6.80 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 0.65H), 5.82 (s, 0.65H), 5.73 (s, 0.35H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 1.8H), 3.53 (s, 1H), 3.11 (br s, 2H), 2.94 (br s, 0.70H), 2.84 - 2.76 (m, 1.4H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.00 (s, 1.5H), 1.40 (br s, 4H), 1.22 - 1.19 (m, 9H), 0.88 (s, 2H), 0.85 (s, 4H)。 實例159 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 , 3 - 二氟 - 4 - 甲基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2,3-二氟-4-甲基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(17.6 mg，70%)。LCMS (M+H) = 461.22。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.15 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H)。 實例160 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 2 - 甲基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(3-氟-2-甲基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(8.6 mg，35%)。LCMS (M+H) = 443.25及443.25。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.92 (s, 1H), 5.81 (s, 0.33H所測定，滯轉異構體之比率為75:25。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.98 (s, 0.75H), 7.91 (s, 0.25H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 0.25H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 0.75H), 5.92 (s, 0.75H), 5.81 (s, 0.25H), 3.10 - 2.84 (m, 2.5H), 2.76 - 2.68 (m, 1.5H), 2.68 - 2.64 (m, 3H), 2.11 (d, J=2.1 Hz, 2.25H), 2.01 (d, J=2.4 Hz, 0.75H), 1.43 - 1.34 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.86 - 0.83 (m, 6H)。 實例161 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 - 氯 - 3 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2-氯-3-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C之鈴木交叉偶合程序。粗酯中間物如下純化：將粗樣品溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(24 g管柱，己烷:EtOAc 100:0至60:40)。基於質量純度選擇產物分率，接著合併且在真空中濃縮。使用丙酮將所得殘餘物轉移至7 mL小瓶，接著在N2 流下濃縮。接著為一般方法C之皂化程序。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(13.1 mg，50%)。LCMS (M+H) = 475.23及475.23。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.88 (s, 1H), 5.77 - 5.72 (m, 0.32H)所測定，滯轉異構體之比率為75:25。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.97 (s, 0.75H), 7.87 (s, 0.25H), 7.43 - 7.33 (m, 1.25H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.3 Hz, 0.25H), 6.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 0.75H), 5.74 (s, 0.25H), 3.95 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 0.5H), 3.02 - 2.87 (m, 1.75H), 2.83 - 2.72 (m, 1.75H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 4H), 1.23 - 1.16 (m, 9H), 0.85 - 0.79 (m, 6H)。 實例162 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 2 , 3 , 4 - 三氟苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2,3,4-三氟苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(2,3,4-三氟苯基)吡啶-3-基]乙酸(11.1 mg，43%)。LCMS (M+H) = 465.21。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.00 (br s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 3.04 (br s, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H)。 實例163 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 - 氟 - 3 - 甲基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2-氟-3-甲基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-3-甲基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(9.2 mg，38%)。LCMS (M+H) = 443.27。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.94 - 5.88 (m, 1H), 5.83 (br s, 0.7H)所測定，滯轉異構體之比率為60:40。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 5.91 (br s, 0.6H), 5.83 (br s, 0.4H), 3.03 (br s, 1.8H), 2.86 (br s, 0.8H), 2.75 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (br s, 4H), 1.22 (br s, 9H), 0.90 - 0.82 (m, 6H) 實例164 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 '- 甲氧基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 4 '- 聯吡啶 ]- 5 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2-甲氧基吡啶-4-基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2'-甲氧基-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基]乙酸(10.4 mg，49%)。LCMS (M+H) = 442.16。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.95 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.09 (br s, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.88 (s, 6H)。 實例165 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 - 氯 - 3 - 氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2-氯-3-氟苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C之鈴木交叉偶合程序。粗酯中間物如下純化：將粗樣品溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(24 g管柱，己烷:EtOAc 100:0至60:40)。基於質量純度選擇產物分率，接著合併且在真空中濃縮。使用丙酮將所得殘餘物轉移至7 mL小瓶，接著在N2 流下濃縮。接著為一般方法C之皂化程序。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(3.9 mg，15%)。LCMS (M+H) = 463.17及463.17。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.94 (s, 1.0H), 5.82 (s, 0.35H)所測定，滯轉異構體之比率為74:26。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 0.3H), 7.51 - 7.42 (m, 1.3H), 7.41 - 7.34 (m, 1.3H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 0.3H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.82 (s, 0.3H), 3.08 - 2.87 (m, 2.6H), 2.83 - 2.74 (m, 2.6H), 2.65 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 5.2H), 1.23 (s, 12H), 0.87 (s, 2H), 0.85 (s, 6H)。 實例166 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 2 - 甲氧基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(3-氟-2-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(10.4 mg，41%)。LCMS (M+H) = 459.23。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.88 (s, 1H), 5.78 (s, 1H)所測定，滯轉異構體之比率為61:39。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 0.6H), 7.30 - 7.23 (m, 1.6H), 7.17 (td, J=8.0, 5.0 Hz, 1.6H), 7.07 (br d, J=7.9 Hz, 0.6H), 7.01 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.78 (s, 0.6H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 1.8H), 3.13 - 2.97 (m, 2.8H), 2.97 - 2.87 (m, 1.3H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.65 (s, 4.8H), 1.40 (br s, 6.4H), 1.22 (s, 9H), 1.21 (s, 5H), 0.89 (s, 3.6H), 0.85 (s, 6H)。 實例167 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 - 甲氧基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，在55 µmol反應規模上遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(11.4 mg，47%)。LCMS (M+H) = 441.25。如藉由1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.90 (s, 1H), 5.82 (s, 0.7H)所測定，滯轉異構體之比率為59:41比率。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 0.6H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 3.3H), 5.90 (s, 1H), 5.82 (s, 0.7H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 2.1H), 2.49 (s, 5H), 1.28 (br s, 4H), 1.17 - 1.14 (m, 9H), 1.13 (s, 6.5H), 0.82 - 0.68 (m, 10H)。 實例168 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 甲氧基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(3-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，在55 µmol反應規模上遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(12.9 mg，53%)。LCMS (M+H) = 441.24。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 6.66 (br s, 1H), 4.62 (s, 3H), 3.36 (br s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 4H), 1.95 (br s, 9H), 1.67 - 1.58 (m, 6H)。 實例169 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -{ 5 -[ 2 , 3 - 二氟 - 4 -( 丙 - 2 - 基氧基 ) 苯基 ]- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 } 乙酸 ： 使用(2,3-二氟-4-異丙氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2,3-二氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基}乙酸(14.5 mg，52%)。LCMS (M+H) = 505.26。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.06 (br s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 5.93 (br s, 1H), 4.72 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.1, 3.1 Hz, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (br s, 6H)。 實例170 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 , 3 - 二氟 - 5 - 甲基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2,3-二氟-5-甲基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2,3-二氟-5-甲基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(10.4 mg，41%)。LCMS (M+H) = 461.22。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (br s, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H)。 實例171 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 2 , 4 - 二氟 - 3 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(12.6 mg，48%)。LCMS (M+H) = 477.21。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.95 - 5.89 (m, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 1H)所測定，滯轉異構體之比率為1:1。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 - 7.91 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 5.98 - 5.79 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.11 - 2.88 (m, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.40 (br dd, J=6.0, 4.1 Hz, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H)。 實例172 實例173 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -{ 5 -[ 2 , 3 - 二氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 } 乙酸及 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -[ 3 - 乙氧基 - 2 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC純化粗物質/獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基}乙酸(4.3 mg，15%)及(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[3-乙氧基-2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(6 mg，20%)。對實例 172 之分析 ： LCMS (M+H) = 515.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 - 8.00 (m, 1H), 7.62 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 1H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 2.96 (br s, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H)。對實例 173 之分析 ： LCMS (M+H) = 541.26。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.97 - 5.90 (m, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 1H)所測定，滯轉異構體之比率為1:1。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 1H), 5.98 - 5.80 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 7H), 1.20 (s, 9H), 0.86 (br d, J=15.6 Hz, 6H)。 實例174 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 2 , 3 , 5 - 三氟苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2,3,5-三氟苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，在55 µmol反應規模上遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(2,3,5-三氟苯基)吡啶-3-基]乙酸(8.5 mg，33%)。LCMS (M+H) = 465.18。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.01 (m, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.31 (br s, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H)。 實例175 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 乙氧基 - 2 , 3 - 二氟苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(4-乙氧基-2,3-二氟苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-乙氧基-2,3-二氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(11.4 mg，42%)。LCMS (M+H) = 491.24。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br s, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 5.88 - 5.76 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.31 (br s, 4H), 1.15 (s, 9H), 0.90 - 0.73 (m, 6H)。 實例176 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 異喹啉 - 7 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用異喹啉-7-基酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(異喹啉-7-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(5.9 mg，23%)。LCMS (M+H) = 462.2。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 6.00 (br s, 1H), 5.84 - 5.80 (m, 0.85H)所測定，滯轉異構體之比率為55:45；根據HPLC，滯轉異構體之比率為69:31。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.99 - 8.91 (m, 1H), 8.81 (br s, 0.8H), 8.51 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 8.07 (br t, J=7.0 Hz, 1.8H), 7.96 - 7.87 (m, 3.7H), 7.65 (d, J=7.0 Hz, 0.8H), 7.59 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.82 (s, 0.8H), 2.70 (s, 6H), 1.24 (s, 9H), 1.31 - 1.21 (m, 3.2H), 1.22 (s, 7.2H), 1.18 - 1.12 (m, 3.2H), 0.72 (s, 6H), 0.56 - 0.49 (m, 4.8H)。 實例177 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 3 - 甲基苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用間甲苯基酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸(9.4 mg，40%)。LCMS (M+H) = 425.24。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.87 - 5.83 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.84 - 0.74 (m, 6H)。 實例178 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 甲氧基 - 3 - 甲基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(4-甲氧基-3-甲基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(19.8 mg，79%)。LCMS (M+H) = 455.24。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.11 - 7.91 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 - 5.52 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 - 3.01 (m, 2H), 2.90 - 2.59 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.36 - 1.13 (m, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例179 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(3-氟-4-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(13.5 mg，54%)。LCMS (M+H) = 459.23。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.44 (br d, J=4.3 Hz, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例180 ( 2S )- 2 -[ 5 -( 2H - 1 , 3 - 苯并間二氧雜環戊烯 - 5 - 基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ]- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 使用苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-[5-(2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-2-(第三丁氧基)乙酸(12.9 mg，52%)。LCMS (M+H) = 455.34。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.04 (s, 1H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.91 (s, 6H)。 實例181 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 - 氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用(2-氟-4-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(8.3 mg，33%)。LCMS (M+H) = 459.21。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.97 - 5.80 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (br s, 6H)。 實例182 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 萘 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用萘-1-基酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(萘-1-基)吡啶-3-基]乙酸(13.5 mg，48%)。LCMS (M+H) = 461.23, 461.23。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.19 (s, 0.9H), 8.16 (s, 1H)所測定，滯轉異構體之比率為53:47。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 8.02 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 6H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.79 - 2.78 (m, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 10H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (s, 8H), 1.21 - 1.10 (m, 4H), 0.78 (s, 6H), 0.58 (s, 5H)。 實例183 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 萘 - 2 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用萘-2-基酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(萘-2-基)吡啶-3-基]乙酸(14.6 mg，58%)。LCMS (M+H) = 461.24。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.56 - 2.55 (m, 3H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 0.85 - 0.63 (m, 5H)。 實例184 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 喹啉 - 8 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用喹啉-8-基酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(喹啉-8-基)吡啶-3-基]乙酸(13.5 mg，53%)。LCMS (M+H) = 462.2。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 5.84 - 5.80 (m, 1H), 5.72 (s, 0.45H)所測定，滯轉異構體之比率為70:30。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1.3H), 8.10 - 7.99 (m, 2.4H), 7.74 - 7.65 (m, 2.5H), 7.58 - 7.51 (m, 1.2H), 5.82 (s, 0.7H), 5.72 (s, 0.3H), 3.04 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (s, 7.7H), 1.21 (s, 4.5H), 0.75 (s, 4.2H), 0.59 - 0.52 (m, 1.8H)。 實例185 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 , 6 '- 二甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ] 乙酸 ： 使用6-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法D。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(3.1 mg，13%)。LCMS (M+H) = 426.22。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (br t, J=5.2 Hz, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.85 (s, 6H)。 實例186 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ] 乙酸 ： 使用6-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法D。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(8.7 mg，38%)。LCMS (M+H) = 412.23。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.64 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.65 - 2.63 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.85 (s, 6H)。 實例187 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 嘧啶 - 2 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(75 mg，0.165 mmol)、氟化銫(25 mg，0.165 mmol)及Pd(PPh3 )4 (19 mg，16.5 µmol)。試管用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍下。向試管中添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶於二噁烷(1.5 mL)中之脫氣(用N2 鼓泡5 min)溶液。將試管置於80℃加熱器中攪拌24 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著用Et2 O (5 mL)及水(5 mL)稀釋。有機相經分離且經MgSO4 乾燥，接著過濾，接著在N2 流下於7 mL小瓶中濃縮。向小瓶中添加攪拌棒及EtOH (1.5 mL)，接著添加氫氧化鈉水溶液(0.330 mL，1.650 mmol)。小瓶經加蓋，接著置於90℃加熱器中攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，接著經由針筒過濾器過濾，獲得粗產物之溶液。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]乙酸(6 mg，7%)。LCMS (M+H) = 413.07。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 9.00 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.57 (t, J=5.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.03 (br d, J=18.9 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 0.97 (s, 6H)。 實例188 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 2 , 3 - 二氟 - 6 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 使用(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)酸及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法C。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(0.7 mg，3%)。LCMS (M+H) = 477.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.36 (q, J=9.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.05 (br s, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.87 (s, 6H)。 實例189 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲氧基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 使用2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮及2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以55 µmol反應規模遵循一般方法D。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲氧基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(4.9 mg，17%)。LCMS (M+H) = 442.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.28 (s, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.94 (s, 6H)。 實例190 ( 2S )- 2 -[ 6 -({ 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 } 甲基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 - 苯基吡啶 - 3 - 基 ]- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 使用苯基酸及2-(6-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以49 µmol反應規模遵循一般方法B。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-[6-({7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-苯基吡啶-3-基]-2-(第三丁氧基)乙酸(0.9 mg，3%)。LCMS (M+H) = 548.38。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.07 (br s, 1H), 4.16 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 3.83 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 3.17 (br s, 4H) 2.68 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 10H), 1.42 - 1.27 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.78 (br s, 6H)。 實例191 ( 2S )- 2 -[ 6 -({ 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 } 甲基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ]- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 使用(4-氟苯基)酸及2-(6-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以49 µmol反應規模遵循一般方法B。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-[6-({7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]-2-(第三丁氧基)乙酸(1.4 mg，5%)。LCMS (M+H) = 566.38。 實例192 ( 2S )- 2 -[ 6 -({ 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 } 甲基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 甲氧基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ]- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 使用(4-甲氧基苯基)酸及2-(6-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以49 µmol反應規模遵循一般方法B。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-[6-({7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]-2-(第三丁氧基)乙酸(4.3 mg，15%)。LCMS (M+H) = 578.39。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.04 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 4H), 2.65 (d, J=2.1 Hz, 7H), 1.99 - 1.87 (m, 6H), 1.86 - 1.80 (m, 8H), 1.33 (br s, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.79 (s, 6H)。 實例193 ( 2S )- 2 -[ 6 -({ 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 } 甲基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 3 , 4 , 5 - 三氟苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ]- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加(3,4,5-三氟苯基)酸(19 mg，0.111 mmol)、2-(6-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(43.5 mg，0.072 mmol)、磷酸三鉀(46.7 mg，0.219 mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(5.2 mg，7.2 µmol)。試管用橡膠隔片加蓋，接著置於N2 氛圍下。向小瓶中添加二噁烷(1.125 mL)及水(0.375 mL)之脫氣(N2 起泡5分鐘)溶液。將小瓶置於60℃加熱器中攪拌。在3 h之後，溫度增加至90℃。在3 h之後，將反應混合物冷卻至室溫且接著用Et2 O (5 mL)稀釋。溶液用水(5 mL)洗滌。分離之有機相經MgSO4 乾燥，接著過濾至7 mL小瓶中。在N2 流下移除揮發物。向小瓶中添加攪拌棒及乙醇(1.5 mL)，接著添加氫氧化鈉於水中之水溶液(5 M，0.200 mL，1.00 mmol)。小瓶經加蓋，接著置於90℃加熱器中攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著經由針筒過濾器過濾，獲得粗產物之溶液。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-[6-({7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基]-2-(第三丁氧基)乙酸(8.2 mg，19%)。LCMS (M+H) = 602.16。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.20 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 11H), 1.76 - 1.22 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.01 - 0.68 (m, 6H)。 實例194 ( 2S )- 2 -[ 6 -({ 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 } 甲基 )- 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ]- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 使用(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)酸及2-(6-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以49 µmol反應規模遵循一般方法B。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-[6-({7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-2-(第三丁氧基)乙酸(3 mg，10%)。LCMS (M+H) = 614.15。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.12 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.23 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.83 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 10H), 1.53 - 1.28 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.98 - 0.72 (m, 6H)。 實例195 ( 2S )- 2 -[ 6 -({ 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 } 甲基 )- 5 -( 3 , 4 - 二氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ]- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 使用(3,4-二氟苯基)酸及2-(6-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以49 µmol反應規模遵循一般方法B。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-[6-({7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-5-(3,4-二氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-2-(第三丁氧基)乙酸(2.5 mg，9%)。LCMS (M+H) = 584.17。如藉由1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 3.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H)所測定，滯轉異構體之比率為1.0:1.0。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.53 - 7.38 (m, 1.5H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 0.5H), 5.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=15.3, 11.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.99 - 1.81 (m, 12H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 1.19 (d, J=1.2 Hz, 9H), 0.96 - 0.68 (m, 6H)。 實例196 ( 2S )- 2 -{ 6 -[( 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 甲基 ]- 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 }- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 使用氮雜環丁烷及2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以46 µmol反應規模遵循一般方法A。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-{6-[(氮雜環丁-1-基)甲基]-5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基}-2-(第三丁氧基)乙酸(6 mg，24%)。LCMS (M+H) = 546.31。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.93 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 1.50 - 1.24 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.85 (br s, 6H)。 實例197 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 6 -[( 二甲胺基 ) 甲基 ]- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用含二甲胺之MeOH (2 M)及2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以46 µmol反應規模遵循一般方法A。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-[(二甲胺基)甲基]-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(10.7 mg，44%)。LCMS (M+H) = 534.29。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.95 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.22 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 1.38 (br d, J=2.7 Hz, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.85 (s, 6H)。 實例198 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 6 -[( 吡咯啶 - 1 - 基 ) 甲基 ] 吡啶 - 3 - 基 ] 乙酸 ： 使用吡咯啶及2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以46 µmol反應規模遵循一般方法A。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-6-[(吡咯啶-1-基)甲基]吡啶-3-基]乙酸(8.6 mg，33%)。LCMS (M+H) = 560.29。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.09 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.37 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.07 (dt, J=6.9, 3.4 Hz, 4H), 1.43 - 1.30 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.85 (br s, 6H)。 實例199 ( 2S )- 2 -{ 6 -[( 氮雜環辛烷 - 1 - 基 ) 甲基 ]- 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 }- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 使用氮雜環辛烷及2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(S)-異丙酯作為起始物質，以46 µmol反應規模遵循一般方法A。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-{6-[(氮雜環辛烷-1-基)甲基]-5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基}-2-(第三丁氧基)乙酸(9.6 mg，35%)。LCMS (M+H) = 602.33。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.11 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.24 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.91 (br s, 4H), 1.77 (br s, 6H), 1.44 - 1.33 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.86 (s, 6H)。 實例200 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向反應小瓶中的(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(14.7 mg，0.025 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(8.0 mg，0.011 mmol)。反應物用氮氣沖洗，經加蓋，用H2 吹掃且在室溫下於H2 氛圍(氣球)下攪拌3 h。反應物接著用乙酸(33.4 µL，0.583 mmol)處理，用H2 吹掃且在50℃下加熱18 h。經由45 m玻璃料濾出催化劑且將所得溶液轉移至耐壓瓶。反應物以氫氧化鈀(9 mg)及Pd/C (6 mg)之混合物填充，用H2 氣體吹掃，經加蓋且在65℃下加熱18 h。經由45 m玻璃料濾出催化劑且在平緩氮氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOH (3 mL)中，用10 M氫氧化鈉(100 µL，1.000 mmol)處理且在105℃下加熱4.5 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸，5.0 mg)，(38%)。LCMS (M+1) = 535.3。 實例201 ( S )- 2 -( 5 -( 4 -(( 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )- 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(32.6 mg，0.071 mmol)、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(34 mg，0.085 mmol)及THF (4 mL)。反應物用氬氣沖洗，用0.5 M磷酸三鉀(490 µL，0.245 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(4 mg，5.08 µmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌18 h。在平緩空氣流下移除溶劑且將粗產物溶解於二氯甲烷(4 mL)中。所得溶液用QuadraSil AP處理，負載1.5-2 mmol/g (36 mg)，在室溫下攪拌10 min，經由45 μ玻璃料過濾且在平緩空氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOH (4 mL)中，用10 M氫氧化鈉(110 µL，1.100 mmol)處理且在105℃下加熱3.5 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(5-(4-((苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)甲基)苯基)-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，8.4 mg (19%)。LCMS (M+1) = 628.2。 實例202 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 -( 吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥微波小瓶中添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(9.1 mg，0.015 mmol)、NMP (1.0 mL)、吡咯啶(20 µL，0.242 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)。反應物經加蓋且在140-200℃下於微波反應器中加熱14 h。在平緩氮氣流下移除溶劑且將殘餘物再溶解於EtOH (3 mL)中。所得溶液用含10 M氫氧化鈉之水(85 µl，0.850 mmol)處理且在105℃下加熱18 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸，7.0 mg (72%)。LCMS (M+1) = 604.3。 實例203 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -(((( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥小瓶中添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)乙酸乙酯(30 mg，0.054 mmol)、4-胺基甲基四氫哌喃(20.25 mg，0.176 mmol)、ClCH2 CH2 Cl (1.25 mL)、乙酸(11.5 µl，0.201 mmol)及若干片4A分子篩。將反應物在室溫下攪拌10 min，用乙醇(0.625 mL)處理且在室溫下攪拌3 h。反應物接著用氰基硼氫化鈉，1.0 M於THF (217 µL，0.217 mmol)中處理(緩慢)。完全添加後，在室溫下攪拌反應物5 min，接著在平緩氮氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOH (2.5 mL)中，用10 M氫氧化鈉(115 µL，1.15 mmol)處理且在105℃下加熱2.5 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸，20 mg (58%)。LCMS (M+1) = 624.2。 實例204 ( S )- 2 -( 6 -(( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 ) 甲基 )- 2 - 氯 - 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥小瓶中添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)乙酸乙酯(30 mg，0.054 mmol)、7-氮雜螺[3.5]壬烷(22 mg，0.176 mmol)、ClCH2 CH2 Cl (1.25 mL)、乙酸(11.5 µl，0.201 mmol)及若干片4A分子篩。將反應物在室溫下攪拌10 min，用乙醇(0.625 mL)處理且在室溫下攪拌70 min。反應物接著用氰基硼氫化鈉，1.0 M於THF (217 µL，0.217 mmol)中處理(緩慢)。完全添加後，在室溫下攪拌反應物5 min，接著在平緩氮氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOH (2.5 mL)中，用10 M氫氧化鈉(70 µL，0.70 mmol)處理且在105℃下加熱7 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(6-((7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)-2-氯-5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，8.2 mg (23%)。LCMS (M+1) = 634.2。 亦自此反應分離的為 實例205 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 5 -( 3 , 5 - 二氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 羥基甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ，2.5 mg (8%)。LCMS (M+1) = 527.1。 實例206 ( S )- 2 -( 6 - 胺基 - 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的反應小瓶中添加(S)-2-(6-胺基-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(34.9 mg，0.057 mmol)及乙醇(4 mL)。將反應物用10 M氫氧化鈉(70 µL，0.700mmol)處理且在105℃下加熱3.5 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(6-胺基-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，15.3 mg (46%)。LCMS (M+1) = 584.2。 實例207 ( S )- 2 -( 6 -(( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 ) 甲基 )- 2 - 氯 - 5 -( 3 , 4 - 二氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-5-(3,4-二氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲醯基吡啶-3-基)乙酸乙酯(60.8 mg，0.116 mmol)於ClCH2 CH2 Cl (3.0 mL)及EtOH (2.0 mL)之混合物中之溶液中添加7-氮雜螺[3.5]壬烷(55 mg，0.439 mmol)、乙酸(28 µL，0.489 mmol)及若干片4A分子篩。在室溫下攪拌反應物2 h，接著用氰基硼氫化鈉，1.0 M於THF (410 µL，0.410 mmol)中處理(緩慢)。完全添加後，在室溫下攪拌反應物5 min，接著在平緩氮氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOH (4.5 mL)中，用10 M氫氧化鈉(180 µL，1.80 mmol)處理且在105℃下加熱3.5 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(6-((7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)-2-氯-5-(3,4-二氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，9.7 mg，(12%)。LCMS (M+1) = 604.3。 亦自此反應分離的為 實例208 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 5 -( 3 , 4 - 二氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 (1.7 mg，3%)。LCMS (M+1) = 467.2。 實例209 ( S )- 2 -( 6 - 胺基 - 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(6-胺基-5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(34 mg，0.071 mmol)、2-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(50 mg，0.139 mmol)及THF (4 mL)。將反應物用氬氣沖洗，用0.5 M磷酸三鉀(0.6 mL，0.300 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(5.2 mg，6.61 µmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌18 h。將反應物溶解於EtOAc中，用水、鹽水萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質經由矽膠層析(12 g SiO2 管柱，二氯甲烷:EtOAc 100:0至＞65:35)純化，獲得所需酯35.2 mg (78%)。將此中間物溶解於乙醇(4.5 mL)中，用10 M氫氧化鈉(75 µL，0.750 mmol)處理且在105℃下加熱3.5 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(6-胺基-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，29.8 mg (88%)。LCMS (M+1) = 602.2。 實例210 ( S )- 2 -( 6 -(( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 ) 甲基 )- 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲醯基吡啶-3-基)乙酸乙酯(67.8 mg，0.105 mmol)、ClCH2 CH2 Cl (2.0 mL)、7-氮雜螺[3.5]壬烷(51 mg，0.407 mmol)、乙酸(24 µL，0.419 mmol)及4A分子篩。在室溫下攪拌反應物15 min，接著用EtOH (1.0 mL)處理。在室溫下攪拌反應物90 min，用氰基硼氫化鈉，1.0 M於THF (420 µL，0.420 mmol)中處理(緩慢，經2.5 h)。完全添加後，使反應物在室溫下攪拌20 min，接著在平緩氮氣流下移除溶劑隔夜。將殘餘物溶解於EtOH (4 mL)中，用10 M氫氧化鈉(160 µL，1.600 mmol)處理且在105℃下加熱4.5 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(6-((7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，17.3 mg (23%)。LCMS (M+1) = 724.3。 實例211 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(36.2 mg，0.078 mmol)、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)酸(25.3 mg，0.097 mmol)及THF (4 mL)。將反應物用氬氣沖洗，用0.5 M磷酸三鉀(450 µl，0.225 mmol)，接著用第2代X-Phos預催化劑(5 mg，6.35 µmol)處理，經加蓋且在室溫下攪拌18 h。在平緩空氣流下移除溶劑且將粗產物溶解於二氯甲烷(4 mL)中且在平緩空氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOH (2 mL)中，在室溫下攪拌1 h，用10 M氫氧化鈉(115 µL，1.150 mmol)處理且在105℃下加熱35 min。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸，34.1 mg (76%)。LCMS (M+1) = 569.1。 實例212 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -( 羥基甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲醯基吡啶-3-基)乙酸乙酯(40 mg，0.064 mmol)及EtOH (2 mL)。將反應物用硼氫化鈉(11 mg，0.291 mmol)處理，在室溫下攪拌5 min，接著用10 M氫氧化鈉(55 µl，0.550 mmol)處理且在105℃下加熱20 min。將反應物用額外10 M氫氧化鈉(40 µl，0.400 mmol)處理且在105℃下加熱2 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羥基甲基)吡啶-3-基)乙酸，20.5 mg (52%)。LCMS (M+1) = 599.2。 實例213 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -(( 甲基 (( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加N-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(30 mg，0.232 mmol)、2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲醯基吡啶-3-基)乙酸(S)-乙酯(40 mg，0.064 mmol)、ClCH2 CH2 Cl (1.5 mL)、乙酸(14 µl，0.245 mmol)及4片活化4 A篩。將反應物用氬氣沖洗，在室溫下攪拌1 min，用乙醇(0.5 mL)處理且在室溫下攪拌1 h。反應物接著用氰基硼氫化鈉，1 M於THF (250 µl，0.250 mmol)中處理(緩慢)。完全添加後，在平緩氮氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於乙醇(3 mL)中，用10 M氫氧化鈉(80 µl，0.800 mmol)處理且在60℃下加熱18 h。將反應物用額外10 M氫氧化鈉(175 µl，1.75 mmol)處理且在105℃下加熱44 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸，16.1 mg (34%)。LCMS (M+1) = 710.3。 實例214 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(S)-乙酯(56 mg，0.091 mmol)、乙醇(4 mL)及氫氧化鈉10 N (90 µl，0.900 mmol)。反應物經加蓋且在105℃下加熱5 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸，26.8 mg (50%)。LCMS (M+1) = 587.2。 實例215 ( S )- 2 -( 2 -(( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 ) 甲基 )- 6 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加2-(第三丁氧基)-2-(6-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-2-甲醯基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-乙酯及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸乙酯(14 mg，0.028 mmol)、ClCH2 CH2 Cl (1.5 mL)、7-氮雜螺[3.5]壬烷(50 mg，0.399 mmol)、乙酸(14 µl，0.245 mmol)及2片4 A分子篩。將反應物在室溫下攪拌2 min，用乙醇(0.5 mL)處理且在室溫下攪拌20 min。將反應物用氰基硼氫化鈉，1 M於THF (330 µl，0.330 mmol)中處理(緩慢)。完全添加後，在平緩氮氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於乙醇(92 mL)中，用10 M氫氧化鈉(110 µl，1.100 mmol)處理且在105℃下加熱6 h。反應物接著用額外10 M氫氧化鈉(60 µl，0.600 mmol)處理且在105℃下加熱5 h。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(2-((7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)-6-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-[3,3'-二吡啶]-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，0.6 mg (1.1%)。LCMS (M+1) = 587.3。 亦自此反應分離的為 實例216 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ，0.3 mg (0.7%)。LCMS (M+1) = 450.1。 實例217 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氰基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加2-(第三丁氧基)-2-(2-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(S)-乙酯(29.1 mg，0.048 mmol)、乙醇(2 mL)及氫氧化鋰2 M (50.5 µL，0.101 mmol)。反應物用氮氣沖洗且在100℃下加熱35 min。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸，16.2 mg (56%)。LCMS (M+1) = 578.2。 實例218 ( S )- 2 -( 5 -( 4 -(( 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 基胺基 ) 甲基 )- 3 - 氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 在裝備有磁性攪拌棒之壓力小瓶中添加2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(66 mg，0.145 mmol)及N -(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(91 mg，0.217 mmol)。將固體懸浮於蒸餾THF (5 mL)中。將混合物用0.5 M K3 PO4 (1.014 mL，0.507 mmol)及X-Phos預催化劑G2 (9.69 mg，0.012 mmol)處理。氬氣藉由音波處理流經且鼓泡至混合物中5分鐘。小瓶經加蓋且在室溫下攪拌16小時。LC/MS顯示所需酯中間物。移除水層且接著於真空中移除溶劑。將固體懸浮於一定壓力內之乙醇(2 mL)中。將10 M氫氧化鈉(0.130 mL，1.299 mmol)添加至混合物中，且小瓶經加蓋且加熱至80℃後維持16小時。LC/MS顯示水解產物中的一些。反應混合物經冷卻，接著過濾且經由製備型LC/MS純化，得到9.1 mg (10%)所需化合物。LCMS (M+1) = 626.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (br t,J =6.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d,J =7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.71 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.52 (td,J =7.6, 2.8 Hz, 2H), 7.18 (br d,J =10.6 Hz, 1H), 7.09 (d,J =8.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 5H), 1.20 - 0.98 (m, 12H), 0.87 - 0.63 (m, 6H)。 實例219 ( S )- 2 -( 5 -( 4 -(( 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 基胺基 ) 甲基 )- 3 , 5 - 二氟苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 在裝備有磁性攪拌棒之壓力小瓶中添加2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-異丙酯(50 mg，0.110 mmol)及N -(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(72.0 mg，0.165 mmol)。將固體懸浮於蒸餾THF (5 mL)中。將混合物用0.5 M K3 PO4 (0.769 mL，0.384 mmol)及X-Phos預催化劑G2 (7.34 mg，9.33 µmol)處理。氬氣藉由音波處理流經且鼓泡至混合物中5分鐘。小瓶經加蓋且在室溫下攪拌48小時。LC/MS顯示所需酯中間物。移除水層且接著於真空中移除溶劑。將其餘的殘餘物溶解於乙醇(2 mL)中。將10 M氫氧化鈉(0.110 mL，1.098 mmol)添加至混合物中，且小瓶經加蓋且加熱至80℃後維持16小時。LC/MS顯示水解產物。反應混合物經由製備型LC/MS純化，得到36.6 mg (51%)所需化合物。LCMS (M+1) = 644.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 - 8.42 (m, 2H), 8.09 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.69 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.50 (t,J =7.2 Hz, 1H), 7.06 (d,J =8.8 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.88 (d,J =5.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.26 (br d,J =13.9 Hz, 4H), 1.12 (s, 12H), 0.76 (br s, 3H), 0.72 (br s, 5H)。 實例220 ( S )- 2 -( 5 -( 4 -(( 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 )- 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 在裝備有磁性攪拌棒之小瓶中添加2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯(31 mg，0.067 mmol)及N -甲基-N -(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(34.8 mg，0.084 mmol)。將固體懸浮於THF (5 mL)中。混合物用0.5 M K3 PO4 (0.537 mL，0.269 mmol)及X-Phos預催化劑G2 (3.96 mg，5.03 µmol)處理。使氬氣流經混合物5分鐘。燒瓶經加蓋且在室溫下攪拌16小時。LC/MS顯示一些所需產物。在冷卻至室溫後，在空氣流下移除溶劑且將殘餘物溶解於3 mL DCM中且添加30 mg Quadrasil AP以幫助移除反應混合物中殘餘的活性鈀。在空氣中攪拌45分鐘之後，過濾混合物且在空氣流下濃縮，得到殘餘物。添加10 M氫氧化鈉(0.101 mL，1.007 mmol)且小瓶經加蓋且加熱至80℃後維持16小時。LC/MS顯示水解完成。反應混合物經冷卻，接著過濾且經由製備型LC/MS純化，得到4.1 mg (9%)所需化合物。LCMS (M+1) = 642.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.50 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.45 (d,J =7.7 Hz, 2H), 7.32 (d,J =8.1 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.31 - 5.08 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.14 (s, 13H), 0.66 (br s, 6H)。 實例221 ( S )- 2 -( 5 -( 4 -(( 苯并呋喃并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 基胺基 ) 甲基 )- 3 - 氟苯基 )- 2 - 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 在裝備有磁性攪拌棒之壓力小瓶中添加2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯(60 mg，0.130 mmol)及N -(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(82 mg，0.195 mmol)。將固體懸浮於蒸餾THF (5 mL)中。將混合物用0.5 M K3 PO4 (0.909 mL，0.455 mmol)及X-Phos預催化劑G2 (8.69 mg，0.011 mmol)處理。氬氣藉由音波處理流經且鼓泡至混合物中5分鐘。小瓶經加蓋且在室溫下攪拌16小時。LC/MS顯示所需酯中間物。移除水層且接著於真空中移除溶劑。將固體懸浮於乙醇(8 mL)中且轉移至壓力小瓶中。添加10 M氫氧化鈉(0.130 mL，1.299 mmol)，且小瓶經加蓋且加熱至80℃後維持16小時。LC/MS顯示水解產物中的一些。反應混合物經冷卻，接著過濾且經由製備型LC/MS純化，得到5.6 mg (7%)所需化合物。LCMS (M+1) = 646.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 - 8.52 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d,J =7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.24 (br d,J =11.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J =7.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.34 - 1.11 (m, 16H), 0.78 - 0.64 (m, 6H)。 實例222 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 2 - 氰基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 在裝備有磁性攪拌棒之微波壓力容器中添加經純化之2-(第三丁氧基)-2-(2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(S)-乙酯(30 mg，0.050 mmol)、經氬氣脫氣之肆(三苯基膦)鈀(0)(14.51 mg，0.013 mmol)、DMF (2 mL)。接著添加二氰基鋅(20.64 mg，0.176 mmol)且將小瓶用氬氣吹掃，加蓋且在微波反應器內加熱至160℃後維持2小時。在微波反應器內於160℃下加熱2 h之後，LC/MS將所需M+1產物顯示為次要產物。藉由TFA緩衝HPLC純化反應混合物。在氮氣流下乾燥相同溶離份隔夜。LC/MS顯示所需化合物之峰。反應混合物經由製備型LC/MS純化，得到2.5 mg (9%)所需化合物。LCMS (M+1) = 559.8。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.38 (t,J =6.7 Hz, 2H), 7.25 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.07 (d,J =8.8 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 3.06 (t,J =6.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.83 (s, 6H), 0.44 (s, 1H), 0.37 (s, 2H), 0.30 (s, 1H)。 實例223 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 6 '- 氯 - 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ] 乙酸 ： 使用6-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮及2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯作為起始物質，以54 µmol反應規模遵循一般方法D。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[6'-氯-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(7.3 mg，31%)。LCMS (M+H ) = 432.11。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.66 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.00 - 2.69 (m, 4H), 1.30 - 1.28 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.83 (s, 6H)。 實例224 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '- 氯 - 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 - 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 使用6-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮及2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯作為起始物質，以54 µmol反應規模遵循一般方法D。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6'-氯-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(1.2 mg，4%)。LCMS (M+H) = 446.1。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.28 (s, 9H), 0.85 (s, 6H)。 實例225 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -[ 6 '- 氯 - 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -[ 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙氧基 ]-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ] 乙酸 ： 使用2-(5-(4-氟苯乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮及2-(5-溴-2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯作為起始物質，以54 µmol反應規模遵循一般方法D。經由製備型LC/MS純化粗物質，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[6'-氯-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(0.9 mg，2%)。LCMS (M+H) = 570.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.36 (td, J=6.6, 1.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.79 (br s, 4H), 1.37 - 1.32 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 0.85 (s, 6H)。 實例226 ( S )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加磷酸三鉀(407 mg，1.917 mmol)、2-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(92 mg，0.256 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸異丙酯(100 mg，0.213 mmol)及SPhos-Pd-G3 (8.30 mg，10.65 µmol)。試管用橡膠隔片密封且接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加二噁烷(1.5 mL)+水(0.5 mL)(經由N2 鼓泡脫氣5分鐘)。將試管置於60℃加熱器中攪拌18 h。反應溶液用Et2 O (5 mL)稀釋，接著用水(5 mL)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥；過濾至7 mL小瓶中；接著在N2 流下濃縮。向小瓶中添加攪拌棒及乙醇(4 mL)，接著添加氫氧化鈉(0.4 mL，2.000 mmol)。小瓶經加蓋，接著置於80℃加熱板中攪拌t=20 h。反應溶液經過濾；且經由InterChim系統上之HPLC純化來純化濾液。第一遍係於水:MeCN w/經0.1% TFA改質中。第二遍係於水:MeCN w 10 mM NH4 OAc中。分率係基於質量純度選擇，且純度如藉由LCMS所量測。將組合樣品在真空中濃縮且藉由乾冰冷凍水溶液，接著凍乾。實驗獲得所需產物(S)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸(36.0 mg，0.061 mmol，28%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.35 (dd,J =8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.19 (t,J =8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd,J =11.7, 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.34 (t,J =6.7 Hz, 2H), 3.13 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.89 (s, 6H), 0.79 (t,J =7.5 Hz, 3H). ESI-MS(+)m/z = 581.3 (M+1)。 實例227 ( S )- 2 -( 5 -( 2 , 3 - 二氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加磷酸三鉀(407 mg，1.917 mmol)、2-(2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(104 mg，0.256 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸異丙酯(100 mg，0.213 mmol)及SPhos-Pd-G3 (8.30 mg，10.65 µmol)。試管用橡膠隔片密封且接著置於N2 氛圍(真空/填充×3)下。向燒瓶中添加二噁烷(1.5 mL)+水(0.5 mL)(經由N2 鼓泡脫氣5分鐘)。將試管置於60℃加熱器中攪拌t=18 h。將反應溶液用Et2 O (5 mL)稀釋，接著用水(5 mL)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥；過濾至7 mL小瓶中；接著在N2 流下濃縮。向小瓶中添加攪拌棒及乙醇(4 mL)，接著添加5 N氫氧化鈉水溶液(0.15 mL，0.750 mmol)。小瓶經封端，接著置於80℃加熱器中攪拌。20 h處之LCMS分析發現對應於所需產物之主峰。過濾反應溶液；濾液在ESI偵測下於InterChim系統上經受HPLC純化。溶離劑為水:MeCN，以0.1% TFA作為改質劑。藉由質量識別產物分率，接著在Genevac中濃縮隔夜。將所得殘餘物溶解於MeOH中且接著在InterChim系統上經受第二輪HPLC純化。溶離劑為水:MeCN w/10 mM NH4 OAc作為改質劑。基於LCMS分析選擇產物分率。組合樣品經冷凍，接著凍乾，獲得低密度白色固體。(S)-2-(5-(2,3-二氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸(12.3 mg，0.021 mmol，9.64%產率)。ESI-MS(+)m/z (TFA緩衝液) = 599.2 (M+1)駐留時間= 1.33 min。ESI-MS(+)m/z (AA緩衝液) = 599.3 (M+1)駐留時間 = 2.31 min。 實例228 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 - 甲氧基嘧啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(26 mg，0.054 mmol)於EtOH (1 mL)及水(0.100 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(22.51 mg，0.536 mmol)且在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(12.8 mg，0.029 mmol，53.9%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.04 - 2.79 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.93 (s, 6H). ESI-MS(+)m/z = 443.2 (M+1)。 實例229 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 - 甲氧基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-甲氧基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(22 mg，0.045 mmol)於EtOH (1 mL)及水(0.100 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(19.09 mg，0.455 mmol)且在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-甲氧基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(13.4 mg，0.030 mmol，66.7%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.06 - 2.75 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H). ESI-MS(+)m/z = 442.3 (M+1)。 實例230 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -( 羥基甲基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向N2 下的20 mL壓力小瓶中添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(62.7 mg，0.098 mmol)、乙醇(4.5 mL)及10 M氫氧化鈉(140 µl，1.400 mmol)。用N2 短暫沖洗反應物，經加蓋且在105℃下加熱7.5 h，接著在室溫下加熱18 h。反應物用MeOH (100 μlit)及額外10 M NaOH (15 μlit，150mmol)處理且在105℃下加熱8 h。經由製備型LCMS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羥基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸，37.3 mg (64%)。LCMS = 597.3 (M+H)。 實例231 ( S )- 2 -( 6 -(( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 ) 甲基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向氮氣下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲醯基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(50 mg，0.079 mmol)、7-氮雜螺[3.5]壬烷(37.2 mg，0.297 mmol)、ClCH2 CH2 Cl (2.0 mL)、乙酸(18 µL，0.314 mmol)及若干片4A°分子篩。在室溫下攪拌反應物10 min，接著用EtOH (1.0 mL)處理(先前經4 A°分子篩乾燥)。在室溫下攪拌反應物25 min，接著藉由氰基硼氫化鈉，1.0 M於THF (300 µL，0.300 mmol)中處理(極緩慢，逐滴，經幾個小時)。完全添加後，在平緩N2 流下蒸發溶劑。將所得殘餘物再溶解於乙醇(4 mL)及甲醇(400 μlit)之混合物中，用10 M氫氧化鈉(115 µL，1.150 mmol)處理且在105℃下加熱20 h。經由製備型LCMS純化粗物質，獲得(S)-2-(6-((7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，31.6 mg (56%)。LCMS = 704.3 (M+H)。 實例232 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 , 6 '- 二甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(20 mg，0.033 mmol)於EtOH (1 mL)及水(0.100 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(13.85 mg，0.330 mmol)且在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LCMS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(6.9 mg，0.012 mmol，36.7%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.33 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.72 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.88 (s, 6H). ESI-MS(+)m/z = 564.2 (M+1)。 實例233 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 3 - 氟 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-氟-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(24 mg，0.039 mmol)於EtOH (1 mL)及水(0.100 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(16.52 mg，0.394 mmol)且在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-氟-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(10.9 mg，0.019 mmol，48.3%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.72 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.87 (s, 6H). ESI-MS(+)m/z = 568.9 (M+1)。 實例234 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '-( 2 , 4 - 二氯苯乙氧基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(2,4-二氯苯基)乙-1-醇(0.045 g，0.235 mmol，5當量)、60% NaH (9.39 mg，0.235 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.023 g，0.047 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物攪拌1 h。完全添加後，添加5 NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且在80℃下加熱混合物2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾混合物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(12.4 mg，42%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.92 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.57 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.88 - 0.78 (m, 6H)。[附註：一些哌啶質子不可見 ]。LCMS (M+1): 618.2。 實例235 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 3 - 氯 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(0.10 g，0.220 mmol，1當量)、2-(3-氯-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.124 g，0.329 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (16 mg，0.022 mmol，0.1當量)及2 M K3 PO4 (0.66 ml，1.32 mmol，6當量)於二噁烷(2.2 mL)中之溶液在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(2 mL)中且添加10 M NaOH (0.2 mL)。在80℃下加熱混合物4 h。在冷卻至環境溫度後，過濾混合物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(40 mg，32%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.41 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 3.10 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.65 - 1.38 (m, 1H), 1.32 (br d,J = 2.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.83 (br s, 6H) [附註：一些哌啶質子不可見 ]。LCMS (M+1): 583.2。 實例236 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -( 1 - 羥乙基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向N2 下的乾燥反應小瓶中添加(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(1-羥乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(15.3 mg，0.023 mmol，非對映異構體1)、EtOH (3 mL)、甲醇(500 µL)及10 M氫氧化鈉(35 µL，0.350 mmol)。反應物用N2 短暫沖洗，經加蓋且在105℃下加熱6 h。反應物用額外氫氧化鈉，10 M於水中(10 mlit，0.100 mmol)處理且在105℃下加熱18 h。粗物質經由製備型LCMS純化，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(1-羥乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(非對映異構體 1 )，13.4 mg (82%)。LCMS = 611.3 (M+H)。 實例237 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -( 1 - 羥乙基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向N2 下的乾燥反應小瓶中添加(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(1-羥乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(9.7 mg，0.015 mmol，非對映異構體2)、EtOH (3 mL)、甲醇(500 µL)及10 M氫氧化鈉(23 µL，0.230 mmol)。反應物用N2 短暫沖洗，經加蓋且在105℃下加熱6 h。反應物用額外10 M氫氧化鈉(23 µlit，0.230 mmol)處理且在105℃下加熱18 h。粗物質經由製備型LCMS純化，獲得(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(1-羥乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(非對映異構體 2 )，13.4 mg (82%)。LCMS = 611.3 (M+H)。 實例238 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '-( 2 - 氯苯乙氧基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 。 將2-(2-氯苯基)乙-1-醇(0.037 g，0.235 mmol，5當量)、60% NaH (9.39 mg，0.235 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.023 g，0.047 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物攪拌1 h。完成後，添加5 N NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾混合物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(11.1 mg，40%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 5.77 (br d,J = 2.6 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 10H), 0.96 - 0.75 (m, 6H) [附註：一些哌啶質子不可見 ]。LCMS (M+1): 584.2。 實例239 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '-( 2 - 氯 - 6 - 氟苯乙氧基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-醇(0.041 g，0.235 mmol，5當量)、60% NaH (9.39 mg，0.235 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.023 g，0.047 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物攪拌1 h。在完全添加之後，添加5 N NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾混合物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(15 mg，53%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.68 (dd,J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.91 - 0.76 (m, 6H) [附註：一些哌啶質子不可見 ]。LCMS (M+1): 602.2。 實例240 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 - 甲基 - 6 '- 苯乙氧基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-苯基乙-1-醇(0.029 g，0.235 mmol，5當量)、60% NaH (9.39 mg，0.235 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.023 g，0.047 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌1 h。在完全添加後，添加5 N NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾混合物且接著藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(18 mg，71%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.70 (dd,J = 11.2, 1.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 5H), 5.82 (s, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 10H), 0.94 - 0.78 (m, 6H) [附註：未觀測到一些哌啶質子 ]。LCMS (M+1): 550.3。 實例241 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(0.04 g，0.088 mmol，1當量)、2-(4-(4-氟苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.054 g，0.132 mmol，1.5當量)、SPhos (7.21 mg，0.018 mmol，0.2當量)、乙酸鈀(II)(1.972 mg，8.78 µmol，0.1當量)及2 M K3 PO4 (0.132 ml，0.263 mmol，3當量)於二噁烷中之混合物在90℃下加熱4 h。反應混合物經由矽藻土/Na2 SO4 過濾，用乙酸乙酯溶離且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.176 ml，0.878 mmol，10當量)。將混合物在90℃下加熱4 h。在冷卻至環境溫度後，過濾混合物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(8 mg，14%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.57 (br d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.09 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 10H), 0.92 - 0.73 (m, 6H) [附註：哌啶質子並非全部可觀測 ]。LCMS (M+1): 617.3。 實例242 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 6 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 (鎖定滯轉異構體1)： 向N2 下的乾燥反應小瓶中添加(S)-2-(6-乙醯基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(16.5 mg，0.025 mmol)及THF (700 µL)。反應物用氬氣極充分地沖洗，接著在冰/水浴中冷卻至0℃。反應物接著用含3 M甲基氯化鎂之THF (13 µL，0.039 mmol)處理30秒。使反應物在0℃下攪拌，同時經40 min緩慢升溫至室溫。反應物藉由添加乙醇(1.0 mL)淬滅且在平緩N2 流下移除溶劑。將殘餘物再溶解於乙醇(4 mL)中，用10 M氫氧化鈉(45 µL，0.450 mmol)處理且在105℃下加熱6 h。將反應物用甲醇(500 μlit)、額外10 M氫氧化鈉(25 μlit，0.250 mmol)處理且在105℃下加熱10.5 h。經由製備型LCMS純化粗物質，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(滯轉異構體1)，3.9 mg (9%)。LCMS = 625.3 (M+H)。 亦自此反應分離的為滯轉異構體2 實例243(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸，6.1 mg (24%)。LCMS = 625.3 (M+H)。 實例244 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 - 4 -( 三氟甲基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-4-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(36 mg，0.055 mmol)於EtOH (1.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.109 mL，0.546 mmol)且在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-4-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(24.4 mg，0.040 mmol，72.4%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (dd,J =8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.03 (t,J =8.8 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 3.18 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.48 - 1.20 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.87 (br s, 6H)。未在HNMR中觀測到4個質子(來自最接近哌啶氮之亞甲基的4個質子)及2個質子(苯甲基質子)。ESI-MS(+)m/z = 618.2 (M+1)。 實例245 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 - 甲基嘧啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)-4-甲基嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(26 mg，0.043 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉(0.086 mL，0.428 mmol)，接著在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LCMS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)-4-甲基嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(19.4 mg，0.034 mmol，80%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.44 (td, J=6.4, 1.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.79 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.91 (s, 6H). ESI-MS(+)m/z = 565.3 (M+1)。 實例246 ( S )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒之14 mL試管中添加2-(5-(4-氟苯乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(59.5 mg，0.160 mmol)、(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸異丙酯(50 mg，0.107 mmol)、鈀肆(24.62 mg，0.021 mmol)、二乙醯氧基銅(9.67 mg，0.053 mmol)及無水磷酸三鉀(細粉狀，113 mg，0.533 mmol)。試管用橡膠隔片密封，接著置於N2 氛圍下。向試管中添加二乙醇胺(11.2 mg，0.107 mmol)於DMF (1.0 mL)中之脫氣(N2 鼓泡5 min)溶液。將試管置於100℃加熱器中攪拌18 h。向試管中添加水(4 mL)。用EtOAc (2×5 mL)萃取混合物。有機相經MgSO4 乾燥；過濾；接著在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於最少丙酮中，接著在真空中濃縮至矽藻土上。所得粉末經受SiO2 純化(己烷:EtOAc)，獲得所需中間物，(S)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-(第三戊氧基)乙酸異丙酯。將此物質轉移至1打蘭小瓶。向小瓶中添加攪拌棒及乙醇(2 ml)，接著添加氫氧化鈉水溶液(5.0 M，0.213 mL，1.065 mmol)。小瓶經加蓋，接著置於90℃加熱器中攪拌3.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，接著經由0.4微米針筒過濾器過濾。濾液在以下條件下直接經受HPLC純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水及10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水及10 mM乙酸銨；梯度：35-75% B，經20分鐘，接著在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min。此純化獲得所需化合物，(S)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-(第三戊氧基)乙酸(15.6 mg，27%產率，563.71%純度)。LCMS方法2：滯留時間=2.04 min；觀測離子=564.4。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4)偏移 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.89 (s, 6H), 0.79 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 實例247 ( S )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 嘧啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸異丙酯(21 mg，0.035 mmol)於EtOH (1.5 mL)及水(0.150 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(14.52 mg，0.346 mmol)且在75℃下加熱24 h。在24 h之後，添加氫氧化鈉(0.069 mL，0.346 mmol)且再攪拌3 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(5-(4-氟苯乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸(12.4 mg，0.022 mmol，63.4%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 (s, 2H), 8.38 - 8.22 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 2H), 3.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.74 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.44 (br s, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.78 (t, J=7.5 Hz, 3H). ESI-MS(+)m/z = 565.3 (M+1)。 實例248 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 , 6 '- 二甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-4,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(12 mg，0.020 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.040 mL，0.198 mmol)，接著在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-4,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(8.5 mg，0.015 mmol，76%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.10 - 2.65 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.87 (s, 6H). ESI-MS(+)m/z = 564.4 (M+1)。 實例249 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲氧基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6-甲氧基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(77 mg，0.124 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.248 mL，1.238 mmol)，接著在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥。純化獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6-甲氧基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(15.8 mg，0.027 mmol，21.79%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.02 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.30 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.76 (m, 4H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.91 (s, 6H). ESI-MS(+)m/z = 580.4 (M+1)。 實例250 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 '- 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(4-氟苯基)乙-1-醇(0.032 g，0.227 mmol，5當量)、60% NaH (9.09 mg，0.227 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.023 g，0.045 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物攪拌1 h。在完全添加之後，添加5 M NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物且藉由逆相製備型HPLC純化，獲得產物(9.5 mg，36%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.87 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.62 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.94 - 0.75 (m, 6H) [附註：一些哌啶質子不可見 ]。LCMS (M+1): 584.1。 實例251 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 '- 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 3 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(3-氟苯基)乙-1-醇(0.032 g，0.227 mmol，5當量)、60% NaH (9.09 mg，0.227 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.023 g，0.045 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物攪拌1 h。在完全添加之後，添加5 M NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(17.2 mg，64%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.87 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 - 6.92 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 4.65 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.32 (br s, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.00 - 0.74 (m, 6H), 0.80 - 0.72 (m, 1H). LCMS (M+1): 584.2。 實例252 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 '- 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 2 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(2-氟苯基)乙-1-醇(0.032 g，0.227 mmol，5當量)、60% NaH (9.09 mg，0.227 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.023 g，0.045 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物攪拌1 h。在添加之後，添加5 M NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物且藉由逆相製備型HPLC純化，獲得產物(1.9 mg，7%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.44 - 7.08 (m, 4H), 5.72 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.13 (s, 9H), 0.92 - 0.74 (m, 6H). LCMS (M+1): 584.2。 實例253 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 4 - 氟苯乙氧基 )- 5 ', 6 - 二甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(4-氟苯基)乙-1-醇(0.033 g，0.237 mmol，5當量)、60% NaH (9.47 mg，0.237 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-5',6-二甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.023 g，0.047 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物攪拌1 h。在完全添加之後，添加5 M NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(8.8 mg，33%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.92 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.55 (t,J =6.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.40 - 1.25 (m, 3H), 1.13 (s, 10H), 0.91 - 0.73 (m, 6H). LCMS (M+1): 564.3。 實例254 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(4-氟苯基)乙-1-醇(0.031 g，0.223 mmol，5當量)、60% NaH (8.90 mg，0.223 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.021 g，0.045 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌1 h。在完全添加後，添加5 M NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。使反應物冷卻至環境溫度，過濾，且藉由製備型逆相HPLC純化，得到產物(6.9 mg，28%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (dd,J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 10H), 0.94 - 0.74 (m, 6H) [附註：未觀測到一些哌啶質子 ]。LCMS (M+1): 550.2。 實例255 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 3 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(3-氟苯基)乙-1-醇(0.031 g，0.223 mmol，5當量)、60% NaH (8.90 mg，0.223 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.021 g，0.045 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌1 h。在完全添加後，添加5 M NaOH (0.089 mL，0.445 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。使反應物冷卻至環境溫度，過濾，且藉由製備型逆相HPLC純化，得到產物(10 mg，40%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 - 7.97 (m, 2H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 6.94 (m, 3H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 5.86 - 5.75 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 3H), 1.18 - 1.02 (m, 10H), 0.91 - 0.70 (m, 6H). LCMS (M+1): 550.3。 實例256 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 3 - 氰基 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(0.04 g，0.097 mmol，1當量)、2-(4-氟苯乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲腈(0.053 g，0.145 mmol，1.5當量)、SPhos (7.95 mg，0.019 mmol，0.2當量)、乙酸鈀(II)(2.173 mg，9.68 µmol，0.1當量)及2 K3 PO4 (0.145 ml，0.290 mmol，3當量)於二噁烷(1 mL)中之混合物在90℃下加熱4 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土/Na2 SO4 過濾反應混合物，用乙酸乙酯溶離且在真空中濃縮。藉由逆向製備型HPLC純化粗產物，得到產物(4 mg，7%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.65 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.12 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 5.79 - 5.69 (m, 1H), 4.48 (br d,J = 4.4 Hz, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 10H), 0.91 - 0.75 (m, 6H). LCMS (M+1): 574.4。 實例257 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 -( 3 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(0.065 g，0.143 mmol，1當量)、2-(3-氟-4-(3-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.077 g，0.214 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (10 mg，0.014 mmol，0.1當量)及2 M K3 PO4 (0.43 ml，0.856 mmol，6當量)於二噁烷(1.4 mL)中之混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(2 mL)中且添加10 M NaOH (0.2 mL)。在80℃下加熱混合物18 h。在冷卻至環境溫度後，過濾混合物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(20 mg，23%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.37 (td,J = 6.7, 3.9 Hz, 2H), 3.12 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (br s, 3H), 1.33 (br d,J = 5.5 Hz, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.83 (s, 6H) [附註：一些哌啶質子不可見 ]。LCMS (M+1): 567.3。 實例258 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 3 - 氟 - 4 - 苯乙氧基苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 將(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(0.064 g，0.141 mmol，1當量)、2-(3-氟-4-苯乙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.072 g，0.211 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (10 mg，0.014 mmol，0.1當量)及2 K3 PO4 (0.42 ml，0.843 mmol，6當量)於二噁烷(1.4 mL)中之溶液在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(2 mL)中且添加10 M NaOH (0.2 mL)。在80℃下加熱混合物18 h。在冷卻至環境溫度後，過濾混合物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(27 mg，34%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 6H), 7.18 (dd,J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.35 (td,J = 6.7, 4.6 Hz, 2H), 3.09 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.32 (br d,J = 2.6 Hz, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.83 (s, 6H) [附註：一些哌啶質子不可見 ]。LCMS (M+1): 549.2。 實例259 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 -( 2 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 。 將(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(0.04 g，0.088 mmol，1當量)、2-(4-(3-氟苯乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.045 g，0.132 mmol，1.5當量)、Sphos (7.21 mg，0.018 mmol，0.2當量)、乙酸鈀(II)(1.972 mg，8.78 µmol，0.1當量)及2 M K3 PO4 (0.132 ml，0.263 mmol，3當量)於二噁烷中之混合物在90℃下加熱4 h。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物經由矽藻土/Na2 SO4 過濾，用乙酸乙酯溶離。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙醇(1 mL)中且添加5 M NaOH (0.176 ml，0.878 mmol，10當量)。在90℃下加熱混合物4 h。在冷卻至環境溫度後，過濾混合物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(23 mg，46%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 4H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 5.86 - 5.80 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 1.32 (br d,J = 4.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.82 (s, 6H). LCMS (M+1): 549.4。 實例260 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 4 - 氟苯乙氧基 )- 2 ', 6 - 二甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(4-氟苯基)乙-1-醇(0.033 g，0.237 mmol，5當量)、60% NaH (9.47 mg，0.237 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-2',6-二甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.023 g，0.047 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物攪拌1 h。在完全添加之後，添加5 M NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(6 mg，22%)。NMR顯示滯轉異構體，轉錄之主要異構體的2:1混合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.76 (br s, 6H) [附註：未觀測到一些哌啶質子 ]。LCMS (M+1): 564.4。 實例261 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 3 - 氟苯乙氧基 )- 2 ', 6 - 二甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(3-氟苯基)乙-1-((0.033 g，0.237 mmol，5當量)、60% NaH (9.47 mg，0.237 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-2',6-二甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.023 g，0.047 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物攪拌1 h。完成後，添加5 N NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物(6.6 mg，24%)。NMR顯示滯轉異構體，轉錄之主要異構體的混合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m,J = 4.8 Hz, 2H), 7.04 (td,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 3.09 (td,J = 6.5, 3.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.77 (br s, 6H) [附註：未觀測到一些哌啶質子 ]。LCMS (M+1): 564.4。 實例262 實例263 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 氟 - 2 '-( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 - [ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸及 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 '- 氟 - 6 '-( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基 - [ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(4-氟苯基)乙-1-醇(0.031 g，0.225 mmol，5當量)、60% NaH (8.99 mg，0.225 mmol，5當量)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯(0.022 g，0.045 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之混合物攪拌1 h。完成後，添加5 M NaOH (0.167 mL，0.837 mmol，10當量)且將混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應物且藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物之兩種區位異構體(4.6 mg，17%)及(3.4 mg，13%)。異構體1 (指定為2-F之置換)：LCMS (M+1): 568.2。異構體2 (指定為6-F之置換)：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (br s, 1H), 7.92 - 7.81 (m,J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.12 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.70 (br d,J = 1.5 Hz, 1H), 4.51 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.07 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.44 - 1.25 (m, 4H), 1.15 (s, 9H), 0.84 (s, 6H) [附註：未觀測到一些哌啶質子 ]。LCMS (M+1): 568.3。 實例264 ( S )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 4 - 苯乙氧基苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 ： (S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸異丙酯(20 mg，0.043 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-苯乙氧基苯基)-1,3,2-二氧硼㖦(21 mg，0.064 mmol)、Sphos Pd G3 (3.3 mg，4.3 µmol)及磷酸三鉀(27 mg，0.13 mmol)於1,4-二噁烷(0.7 mL)及水(0.1 mL)中之混合物，反應容器在N2 正壓下加蓋。將反應物在80℃下加熱1 h。反應物經濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化，獲得中間物，將其溶解於EtOH (1.5 ml)中且添加5 N NaOH (10當量)且在100℃下攪拌反應物3 h且接著，混合物接著經冷卻且在C18 Prep HPLC上純化，獲得預期羧酸：(S)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(4-苯乙氧基苯基)吡啶-3-基)-2-(第三戊氧基)乙酸(14.9 mg，64%產率)。LCMS方法2：滯留時間=2.29 min；觀測離子=545.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.03 (d,J =7.4 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.07 (t,J =6.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.36 (m, 4H), 1.31 (br s, 3H), 1.12 (s, 4H), 1.04 (s, 4H), 0.82 (br s, 7H), 0.72 (t,J =7.5 Hz, 4H)。 實例265 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 4 - 苯乙氧基苯基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： (S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(30 mg，0.066 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-苯乙氧基苯基)-1,3,2-二氧硼㖦(32.0 mg，0.099 mmol)、Sphos Pd G3 (5.13 mg，6.59 µmol)及磷酸三鉀(41.9 mg，0.198 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)及水(0.2 ml)中之混合物，反應容器在N2 正壓下加蓋。將反應物在80℃下加熱1 h。反應物經濃縮，吸附至矽藻土上且經矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，經10 CV)純化，得到酯中間物，其經受水解條件(1.5 mL EtOH，.1 mL之5 N NaOH，100℃，持續3 h)。所得羧酸在C18上純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(4-苯乙氧基苯基)吡啶-3-基)乙酸(9.5 mg，27%產率)。LCMS方法1：滯留時間=2.27 min；觀測離子=531.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.18 (s, 1H), 6.50 - 6.30 (m, 5H), 6.21 (br d,J =8.4 Hz, 2H), 5.89 (br dd,J =17.2, 8.1 Hz, 3H), 4.33 (br d,J =6.6 Hz, 1H), 3.46 (br d,J =17.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 6H), 2.00 (br s, 3H), 1.95 (br s, 3H), 0.22 - 0.06 (m, 12H)。 實例266 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 喹啉 - 2 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(喹啉-2-基)吡啶-3-基)乙酸異丙酯(74 mg，0.147 mmol)於EtOH (1.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.294 mL，1.469 mmol)，接著在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(喹啉-2-基)吡啶-3-基)乙酸(14.5 mg，0.031 mmol，21.38%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.41 - 1.20 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.84 - 0.62 (m, 6H) 未在HNMR光譜中觀測到4個質子(來自最接近哌啶氮之2個亞甲基的4個)。ESI-MS(+)m/z = 462.2 (M+1)。 實例267 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 -( 喹唑啉 - 2 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(喹唑啉-2-基)吡啶-3-基)乙酸異丙酯(13 mg，0.026 mmol)於EtOH (1.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.052 mL，0.258 mmol)且在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(喹唑啉-2-基)吡啶-3-基)乙酸(8.6 mg，0.019 mmol，72.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 9.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.83 (ddd, J=8.2, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.85 (s, 6H) 未在HNMR中觀測到最接近哌啶氮之亞甲基上之2個質子。ESI-MS(+)m/z = 463.2 (M+1)。 實例268 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 6 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 5 - 甲基噠嗪 - 3 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(6-(4-氟苯乙氧基)-5-甲基噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(56 mg，0.092 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.185 mL，0.923 mmol)，接著在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(6-(4-氟苯乙氧基)-5-甲基噠嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(36.5 mg，0.065 mmol，70.0%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.39 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 4H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.26 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (s, 6H). ESI-MS(+)m/z = 565.3 (M+1)。 實例269 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '-( 羥基甲基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-5-(第三丁氧基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(5-(4-氟苯乙氧基)吡啶-2-基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-6-酮(17 mg，0.031 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.062 mL，0.310 mmol)，接著在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-(羥基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(5.1 mg，29%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.06 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 5.91 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.10 - 4.71 (m, 1H), 4.36 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.15 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 1.43 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.93 - 0.87 (m, 6H) 未在HNMR光譜中觀測到2個質子(最接近哌啶上之N的2個)。ESI-MS(+)m/z = 566.3 (M+1)。 實例270 ( S )- 2 -( 5 - 溴 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 - 異丙氧基乙酸異丙酯 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-乙基-5-(4-氟苯乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(63 mg，0.104 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加5 N氫氧化鈉水溶液(0.208 mL，1.040 mmol)，接著在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型HPLC純化。收集所需溶離份且凍乾，獲得呈白色蓬鬆固體狀之產物(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-異丙氧基乙酸異丙酯(50.4 mg，0.089 mmol，86%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.34 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (dd,J =8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.06 (t,J =8.7 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.36 (td,J =6.7, 1.2 Hz, 2H), 3.15 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.67 (m, 4H), 1.43 (br s, 4H), 1.31 (t,J =7.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H) 未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶氮之亞甲基上之2個質子。ESI-MS(+)m/z = 564.2 (M+1)。 實例271 ( S )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 - 異丙氧基乙酸 ： 向(S)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-異丙氧基乙酸異丙酯(15 mg，0.026 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.052 mL，0.260 mmol)，接著在75℃下加熱3 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-異丙氧基乙酸(11 mg，0.021 mmol，79%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.33 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (dd,J =8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J =8.1, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t,J =8.7 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.35 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.15 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.76 (br s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.37 (br s, 4H), 1.26 (d,J =5.8 Hz, 3H), 1.02 (d,J =6.1 Hz, 3H), 0.87 (s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到1個質子(最接近胡椒鹼氮之亞甲基質子之加寬峰)。ESI-MS(+)m/z = 536.3 (M+1)。 實例272 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 - 5 -( 苯氧基甲基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(苯氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(39 mg，0.070 mmol)於EtOH (464 µl)中之溶液中添加氫氧化鈉(139 µl，0.697 mmol)，接著在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(苯氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(20 mg，0.039 mmol，55.5%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.60 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.05 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 6.98 (br t,J =7.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.84 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.18 - 2.74 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.88 (s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基中之一者上之1個質子。ESI-MS(+)m/z = 518.3 (M+1)。 實例273 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 - 異戊基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S,Z)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(164 mg，0.314 mmol)於乙醇(3 mL)中之N2 鼓泡溶液(N2 鼓泡5分鐘)中添加Pd-C (33.5 mg，0.031 mmol)。容器經密封且溶液經H2 鼓泡5分鐘。接著將反應物留在H2 正壓下2 h。反應溶液用N2 鼓泡且溶液經由0.45μ耐綸細料過濾器過濾至7 mL小瓶中。向小瓶中添加5 N氫氧化鈉(0.629 mL，3.14 mmol)且在75℃下攪拌溶液18 h。接著將反應物冷卻至室溫，且經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-異戊基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(27.2 mg，18%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.50 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.09 - 2.83 (m, 2H), 2.79 (br t,J =6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.61 (br s, 2H), 1.43 (br s, 4H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.00 (br d,J =4.0 Hz, 6H), 0.90 (s, 6H)。未在HNMR中觀測到最接近哌啶N之亞甲基上之2個質子。ESI-MS(+)m/z = 482.3 (M+1)。 實例274 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 1 , 1 - 二氟 - 3 - 甲基丁基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(1,1-二氟-3-甲基丁基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(152 mg，0.272 mmol)於EtOH (1810 µl)中之溶液中添加氫氧化鈉(543 µl，2.72 mmol)，接著在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(1,1-二氟-3-甲基丁基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(24.8 mg，0.046 mmol，16.87%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.86 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.15 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.71 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.84 (br s, 2H), 2.69 (br s, 3H), 2.22 (td,J =17.2, 6.3 Hz, 2H), 1.81 (dt,J =13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.44 (br s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.00 (br s, 6H), 0.90 (s, 7H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基中之一者上之1個質子。ESI-MS(+)m/z = 518.3 (M+1)。 實例275 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 - 異丁氧基 - 6 '- 甲基 - 6 -( 三氟甲基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-異丁氧基-6'-甲基-6-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(99 mg，0.167 mmol)於EtOH (1112 µl)中之溶液中添加氫氧化鈉(333 µl，1.667 mmol)，接著在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-異丁氧基-6'-甲基-6-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(22.6 mg，0.041 mmol，24.57%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 5.84 (br s, 1H), 4.02 (br d,J =6.1 Hz, 2H), 3.20 - 2.71 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.19 (dt,J =12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.46 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.11 (br d,J =6.4 Hz, 6H), 0.93 (s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基中之一者上之1個質子。ESI-MS(+)m/z = 552.3 (M+1)。 實例276 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 1 , 1 - 二氟苯基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(1,1-二氟苯基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(130 mg，0.232 mmol)於EtOH (1548 µl)中之溶液中添加5 N氫氧化鈉水溶液(464 µl，2.322 mmol)，接著在75℃下加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(1,1-二氟苯基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(29.8 mg，0.056 mmol，24.12%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.14 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.71 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 2.84 (br s, 3H), 2.69 (br s, 3H), 2.30 (br s, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 8H), 1.21 (s, 9H), 0.96 - 0.86 (m, 10H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基中之一者上之1個質子。ESI-MS(+)m/z = 518.3 (M+1)。 實例277 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 乙基 - 5 - 異丁氧基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-乙基-5-異丁氧基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(16 mg，0.030 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.059 mL，0.296 mmol)，接著在75℃下加熱48 h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-乙基-5-異丁氧基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(5.4 mg，10.85 µmol，36.6%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.38 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 5.87 (br s, 1H), 3.93 (br d,J =6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.16 (dt,J =13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.32 (br d,J =7.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.10 (br d,J =6.4 Hz, 6H), 0.92 (s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基上之2個質子。ESI-MS(+)m/z = 498.3 (M+1)。 實例278 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 氟甲基 )- 5 - 異丁氧基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(氟甲基)-5-異丁氧基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸苯甲酯(23 mg，0.039 mmol)於MeOH (2 mL)中之N2 鼓泡溶液中添加Pd-C (4.14 mg，3.89 µmol)且用橡膠隔片加蓋。H2 接著鼓泡通過溶液10分鐘。將反應物留在H2 正壓下3天。LCMS指示反應完成。將反應物經由0.45 μ耐綸細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(氟甲基)-5-異丁氧基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(9.3 mg，0.018 mmol，46.8%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.37 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.74 - 5.55 (m, 2H), 3.93 (br d,J =6.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.52 - 1.34 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 1.10 (d,J =6.7 Hz, 6H), 0.90 (s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基上之4個質子。ESI-MS(+)m/z = 502.3 (M+1)。 實例279 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 - 丁氧基 - 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 乙基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒且以(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-乙基-5-羥基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(25 mg，0.052 mmol)填充之1打蘭小瓶中添加丁-1-醇(7.10 µl，0.078 mmol )。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向小瓶中添加三苯基膦(20.34 mg，0.078 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向溶液中添加DIAD (0.015 mL，0.078 mmol)。在室溫下攪拌溶液。t=5 h處之LCMS分析發現清潔且完全轉化為所需酯中間物。在N2 流下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於EtOH (1.0 mL)中。向溶液中添加NaOH (0.207 mL，1.034 mmol)。在75℃下攪拌溶液18 h。18 h之後的LCMS分析發現酯峰及較大預期產物峰(酸)消失。經由針筒過濾器過濾混合物，經乙酸(0.059 mL，1.034 mmol)中和且經由製備型LC/MS純化濾液。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-丁氧基-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-乙基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(10.6 mg，0.021 mmol，41.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.37 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 5.85 (br s, 1H), 4.16 (br t,J =6.3 Hz, 2H), 3.00 (q,J =7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.70 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.57 (sxt,J =7.4 Hz, 2H), 1.45 (br s, 4H), 1.32 (br d,J =7.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.03 (t,J =7.3 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基上之2個質子。ESI-MS(+)m/z = 498.3 (M+1)。 實例280 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(132 mg，0.223 mmol)於EtOH (1.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.446 mL，2.231 mmol)，接著在75℃下加熱-- h。將反應物冷卻至室溫，經由耐綸0.45 μ細料過濾器過濾且經由製備型LC/MS純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(4-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(20.5 mg，17%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.81 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 7.28 (br t,J =6.6 Hz, 2H), 7.08 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 6.99 (br t,J =8.5 Hz, 2H), 6.85 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.06 (br t,J =6.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.88 (s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基上之1個質子。ESI-MS(+)m/z = 550.3 (M+1)。 實例281 實例282 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -(( S )- 1 -( 2 - 氯 - 6 - 甲基苯基 ) 乙氧基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸及 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -(( R )- 1 -( 2 - 氯 - 6 - 甲基苯基 ) 乙氧基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒且以(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(50 mg，0.106 mmol)填充之1打蘭小瓶中添加1-(2-氯-6-甲基苯基)乙-1-醇(27.3 mg，0.160 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向小瓶中添加三苯基膦(41.9 mg，0.160 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向溶液中添加DIAD (0.031 mL，0.160 mmol)。在室溫下攪拌溶液。t=5 h處之LCMS分析發現清潔且完全轉化為所需酯中間物。在N2 流下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於EtOH (1.5 mL)中。向溶液中添加NaOH (0.426 mL，2.129 mmol)。在75℃下攪拌溶液18 h。經由針筒過濾器過濾混合物，經乙酸(0.122 mL，2.129 mmol)中和且經由製備型LC/MS純化濾液。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，獲得產物： (第一溶離)：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-((S)-1-(2-氯-6-甲基苯基)乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(20.4mg，0.034mmol，31.7%產率)：1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.29 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.17 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.19 (br d,J =6.7 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 2.68 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.80 (br d,J =6.4 Hz, 3H), 1.37 (br s, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.88 (s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基上之2個質子。ESI-MS(+)m/z = 580.3 (M+1)。 第二溶離：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-((R)-1-(2-氯-6-甲基苯基)乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(15.1 mg，0.026 mmol，24.45%產率)：1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.28 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.18 (br t,J =7.8 Hz, 1H), 7.11 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 6.20 (br d,J =6.7 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 3.09 - 2.67 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.80 (br d,J =6.4 Hz, 3H), 1.36 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.78 (br s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基上之1個質子。ESI-MS(+)m/z = 580.3 (M+1)。 實例283 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -(( 2 - 氯 - 6 - 甲苯甲基 ) 氧基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒且以(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(25 mg，0.053 mmol)填充之1打蘭小瓶中添加(2-氯-6-甲基苯基)甲醇(12.51 mg，0.080 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向小瓶中添加三苯基膦(20.94 mg，0.080 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向溶液中添加DIAD (0.016 mL，0.080 mmol)。在室溫下攪拌溶液。t=5 h處之LCMS分析發現清潔且完全轉化為所需酯中間物。在N2 流下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於EtOH (1.0 mL)中。向溶液中添加5 N NaOH水溶液(0.213 mL，1.065 mmol)。在75℃下攪拌溶液18 h。18 h之後的LCMS分析發現酯峰及較大預期產物峰(酸)消失。經由針筒過濾器過濾混合物，經乙酸(0.061 mL，1.065 mmol)中和且經由製備型LC/MS純化濾液。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-((2-氯-6-甲苯甲基)氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(19 mg，63%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.47 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (br d,J =8.9 Hz, 1H), 7.53 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 5.82 (br s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.16 - 2.70 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基上之1個質子。ESI-MS(+)m/z = 566.3 (M+1)。 實例284 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 2 - 氯 - 6 - 甲基苯乙氧基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒且以(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(25 mg，0.053 mmol)填充之1打蘭小瓶中添加2-(2-氯-6-甲基苯基)乙-1-醇(13.63 mg，0.080 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向小瓶中添加三苯基膦(20.94 mg，0.080 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向溶液中添加DIAD (0.016 mL，0.080 mmol)。在室溫下攪拌溶液。t=5 h處之LCMS分析發現清潔且完全轉化為所需酯中間物。在N2 流下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於EtOH (1.0 mL)中。向溶液中添加NaOH (0.213 mL，1.065 mmol)。在75℃下攪拌溶液18 h。18 h之後的LCMS分析發現酯峰及較大預期產物峰(酸)消失。經由針筒過濾器過濾混合物，經乙酸(0.061 mL，1.065 mmol)中和且經由製備型LC/MS純化濾液。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(2-氯-6-甲基苯乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(16 mg，0.028 mmol，51.8%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.33 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.43 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.27 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.74 (br s, 1H), 4.36 (br t,J =6.9 Hz, 2H), 3.39 (br t,J =7.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。未在HNMR光譜中觀測到最接近哌啶N之亞甲基上之2個質子。ESI-MS(+)m/z = 580.3 (M+1)。 實例285 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 - 5 - 苯乙氧基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒且以(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(20 mg，0.043 mmol)填充之1打蘭小瓶中添加三苯基膦(16.76 mg，0.064 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向小瓶中添加2-苯基乙-1-醇(7.80 mg，0.064 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向溶液中添加DIAD (0.012 mL，0.064 mmol)。在室溫下攪拌溶液。在20 min之後，在N2 流下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於EtOH (1.0 mL)中。向溶液中添加NaOH水溶液(5.0 M，0.100 mL，0.500 mmol)。將小瓶置於85℃加熱器中攪拌5 h。經由0.4微米針筒過濾器過濾混合物且使濾液經受製備型HPLC純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-苯乙氧基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(13.4 mg，59%產率，100%純度)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.32 (d,J =2.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (dd,J =8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.38 (br t,J =6.6 Hz, 2H), 3.15 (t,J =6.7 Hz, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.88 (s, 6H)。 實例286 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟 - 2 - 甲基苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒且以(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(20 mg，0.043 mmol)填充之1打蘭小瓶中添加三苯基膦(16.76 mg，0.064 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向小瓶中添加2-(4-氟-2-甲基苯基)乙-1-醇(9.85 mg，0.064 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向溶液中添加DIAD (0.012 mL，0.064 mmol)。在室溫下攪拌溶液。在20 min之後，在N2 流下濃縮反應溶液。將所得殘餘物溶解於乙醇(1.0 mL)中。向溶液中添加NaOH水溶液(5.0 M，0.100 mL，0.500 mmol)。將小瓶置於85℃加熱器中攪拌5 h。經由0.4微米針筒過濾器過濾混合物且使濾液經受製備型HPLC純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥。物質經由製備型LC/MS進一步純化且含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟-2-甲基苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(9.1 mg，37%產率，97.6%純度)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.40 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.27 (dd,J =8.2, 5.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.87 (t,J =8.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.36 (t,J =6.7 Hz, 2H), 3.16 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.95 (s, 6H)。替代程序 ：向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-苯乙氧基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(210 mg，0.366 mmol)於乙醇(3 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(146 mg，3.66 mmol)溶解於水(0.3 mL)中之溶液且在90℃下加熱16 h。接著，藉由乙酸將pH調節至約7，經過濾且使濾液直接經受HPLC純化，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-苯乙氧基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(66 mg，0.121 mmol，33.1%產率)。LCMS (M + H) = 532。 實例287 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 - 羥基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向以(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(25 mg，0.053 mmol)填充且裝備有攪拌棒之1打蘭小瓶中添加乙醇(1.0 mL)，接著添加NaOH水溶液(0.106 mL，0.532 mmol)。將小瓶置於85℃加熱器中攪拌18 h。經由0.4微米針筒過濾器過濾混合物且使濾液經受製備型HPLC純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(17.7 mg，74%產率，95%純度)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 5.84 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.83 (br s, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.66 (br s, 1H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例288 ( S )- 2 -( 5 -( 苯甲氧基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三丁氧基 ) 乙酸 ： 向裝備有攪拌棒之1打蘭小瓶中添加(S)-2-(5-(苯甲氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-(第三丁氧基)乙酸異丙酯(30 mg，0.054 mmol)，接著添加乙醇(1.0 mL)，接著添加氫氧化鈉水溶液(5.0 M，0.11 mL，0.54 mmol)。小瓶經加蓋，接著置於100℃加熱器中攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫且接著經由0.4微米針筒過濾器過濾。濾液經受製備型HPLC純化。含有所需產物之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，獲得(S)-2-(5-(苯甲氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(18.3 mg，65%產率，99%純度)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.49 (d,J =2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (dd,J =8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.93 (s, 6H)。 實例289至417係藉由下文所述之一般方法中之一者製備。一般程序 E 向裝備有攪拌棒之1打蘭小瓶中添加乙醇(0.080 mmol)、(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸異丙酯(25 mg，0.053 mmol)及THF (0.25 mL)中之溶液形式的三苯基膦(20.9 mg，0.080 mmol)。以THF (0.25 mL)中之溶液的形式向溶液中添加DIAD (0.016 mL，0.080 mmol)。在室溫下攪拌溶液30 min至18 h。在N2 流下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於EtOH (1.0 mL)中。向溶液中添加NaOH水溶液(5.0 M，0.110 mL，0.532 mmol)。小瓶經加蓋，接著置於85℃加熱器中攪拌4 h至18 h。將混合物冷卻至室溫，接著經由0.4微米針筒過濾器過濾且濾液直接經受HPLC純化，獲得純化產物。一般程序 F 向裝備有攪拌棒之1打蘭小瓶中添加乙醇(0.080 mmol)、THF (0.355 M，0.150 mL，0.053 mmol)中之溶液形式的(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-羥基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸酯，及THF (0.535 M，0.150 mL，0.080 mmol)中之溶液形式的三苯基膦。以THF (0.535 M，0.150 mL，0.080 mmol)中之溶液的形式向攪拌溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(「DIAD」)。在室溫下攪拌溶液30 min至18 h。在N2 流下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於EtOH (1.0 mL)中。向溶液中添加氫氧化鈉水溶液(5.0 M，0.160 mL，0.795 mmol)。小瓶經封端，接著置於85℃加熱器中攪拌4 h至18 h。將混合物冷卻至室溫且向混合物中添加AcOH (0.050 mL)。經由0.4微米針筒過濾器過濾混合物且濾液直接經受HPLC純化，獲得純化產物。一般程序 G 向裝備有攪拌棒之1打蘭小瓶中添加乙醇(0.080 mmol)、(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羥苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(0.355 M，0.150 ml，0.053 mmol)於THF中之溶液、三苯基膦(0.535 M，0.150 ml，0.080 mmol)於THF中之溶液，接著添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.535 M，0.150 ml，0.080 mmol)於THF中之溶液。替代地，向裝備有攪拌棒之1打蘭小瓶中添加乙醇(0.080 mmol)，接著添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-羥苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸異丙酯(0.355 M，0.053 mmol)、三苯基膦(0.535 M，0.080 mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.535 M，0.080 mmol)於THF (0.450 mL)中之溶液。在任一製備中，接著在室溫下攪拌反應溶液18 h。在N2 氣流下濃縮反應溶液。向各小瓶中添加EtOH (1.0 mL)，接著添加氫氧化鈉(水溶液) (5.0 M，0.160 ml，0.795 mmol)。小瓶經加蓋，接著置於85℃加熱器中4 h。將反應混合物冷卻至室溫且接著經由0.4微米針筒過濾器過濾。濾液經受HPLC純化，獲得純化產物。一般程序 H 向裝備有攪拌棒之1打蘭小瓶中添加乙醇(0.080 mmol)及THF (0.105 M，0.500 ml，0.053 mmol)中之溶液形式的(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5',6'-二氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸異丙酯，接著添加含第三丁醇鉀之THF (1.00 M，0.077 mL，0.077 mmol)。在室溫下攪拌溶液15 min，接著在N2 氣流下蒸發揮發物。將殘餘物溶解於EtOH (1.0 mL)中。向溶液中添加氫氧化鈉水溶液(5.0 M，0.160 ml，0.795 mmol)。小瓶經加蓋，接著置於85℃加熱器中攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫。向混合物中添加乙酸(0.050 mL)。經由0.4微米針筒過濾器過濾混合物。濾液直接經受HPLC純化，獲得純化產物。 實例289遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(8.7 mg，30%產率，98.8%純度)。LCMS觀測離子 = 546.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.27 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。 實例290遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(11.4 mg，39%產率，98.5%純度)。LCMS觀測離子 = 546.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。替代程序 ：向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(3-甲基苯乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(280 mg，0.476 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(381 mg，9.53 mmol)之水(3 mL)且在80℃下攪拌隔夜。接著，混合物用HCl水溶液酸化至pH=7且濃縮。粗物質藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(3-甲基苯乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(210 mg，0.381 mmol，80%產率)。LCMS [M + H] 546。 實例291遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(11.1 mg，36%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 576.4。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (q, J=9.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 3.82 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.06 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.25 (d, J=1.5 Hz, 9H), 0.98 - 0.94 (m, 6H)。 實例292遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(12.2 mg，40%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 576.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例293遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(16.1 mg，54%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 562.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.32 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 - 6.87 (m, J=8.5 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.32 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。替代程序 ：向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(0.290 g，0.480 mmol)於乙醇(5 mL)及水(1.0 mL))中之溶液中立即添加NaoH (0.192 g，4.80 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物10小時。接著，冷卻反應物，用EtOAc (10 ml)稀釋，用1 N HCl及鹽水(各10 ml)洗滌，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(140 mg，0.243 mmol，50.6%產率)。LCMS (M + H) = 562.3。 實例294遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(4-氟-3-甲基苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(10.4 mg，34%產率，98.5%純度)。LCMS觀測離子 = 564.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.22 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.97 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。 實例295遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(5-氟-2-甲基苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(9.7 mg，32%產率，97.6%純度)。LCMS觀測離子 = 564.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=9.9, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (td, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.18 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例296遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(10 mg，33%產率，99%純度)。LCMS觀測離子 = 562.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.35 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (s, 6H)。 實例297遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(10.9 mg，34%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 600.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.44 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.49 (br d, J=4.0 Hz, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (s, 6H)。替代程序 ：向2-(第三丁氧基)-2-(5-(2,6-二氯苯乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(300 mg，0.467 mmol)於甲醇(10 mL)及水(2.00 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(373 mg，9.34 mmol)且在100℃下攪拌20小時。接著，中和且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(2,6-二氯苯乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(110 mg，0.180 mmol，38.6%產率)。LCMS (M + H) = 600.2。 實例298遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(10.5 mg，33%產率，97.6%純度)。LCMS觀測離子 = 586.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 6.89 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.58 (br s, 1H), 4.37 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.92 (br s, 4H), 2.78 (br s, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.95 (s, 6H)。 實例299遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(3,4-二氟苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(11.3 mg，37%產率，97%純度)。LCMS觀測離子 = 568.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.29 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.67 (br s, 1H), 4.38 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.95 (s, 6H)。 實例300遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(13.3 mg，45%產率，98%純度)。LCMS觀測離子 = 546.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.13 (m, J=7.9 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.98 - 0.92 (m, 6H)。 實例301遵循一般程序E。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(11.7 mg，39%產率，98%純度)。LCMS觀測離子 = 562.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.92 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.39 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。 實例302遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(22.4 mg，74%產率，98.6%純度)。LCMS觀測離子 = 566.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.43 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。 實例303遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(20 mg，68%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 550.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J=9.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。替代程序 ：向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(210 mg，0.355 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(142 mg，3.55 mmol)於水(3 ml)中之溶液。在回流下攪拌混合物6 h。接著，將pH調節至8且藉由製備型HPLC純化，得到所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟苯乙氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(110 mg，0.194 mmol，54.7%產率)。LCMS [M + H] = 550.2。 實例304遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(19.9 mg，68%產率，96.4%純度)。LCMS觀測離子 = 550.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。 實例305遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(19.9 mg，64%產率，98.7%純度)。LCMS觀測離子 = 584.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.42 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (s, 6H)。 實例306遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(21.6 mg，71%產率，98.6%純度)。LCMS觀測離子 = 568.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.38 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。 實例307遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(18.5 mg，59%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 584.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.23 - 2.85 (m, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例308遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(25.7 mg，85%產率，98.7%純度)。LCMS觀測離子 = 566.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 5.70 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.49 (br d, J=4.0 Hz, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。替代程序 ：向2-(第三丁氧基)-2-(5-(3-氯苯乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(300 mg，0.493 mmol)於甲醇(1 mL)及三氟乙醇(1.000 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(4.93 mL，4.93 mmol)且在100℃下攪拌20小時。接著，反應混合物經HCl (1 N，0.5 ml)中和且藉由HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(3-氯苯乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(95.7 mg，0.165 mmol，33.4%產率)。LCMS [M + H] = 566.2。 實例309遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(26.7 mg，89%產率，98.7%純度)。LCMS觀測離子 = 566.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 4.38 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.49 (br d, J=4.3 Hz, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。 實例310遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(23.7 mg，76%產率，98.5%純度)。LCMS觀測離子 = 584.1。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 6.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.41 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。 實例311遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-{[(2S)-3-甲基丁-2-基]氧基}-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(13.1 mg，49%產率，96.4%純度)。LCMS觀測離子 = 498.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.59 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.44 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 2.97 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 4H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.27 - 1.23 (m, 9H), 1.07 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。 實例312遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(2-甲基丙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(17.6 mg，68%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 484.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.92 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.83 (br s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.15 (dt, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.91 (s, 6H)。替代程序 ：向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-異丁氧基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.190 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中添加含NaOH (152 mg，3.80 mmol)之水(1.00 mL)且在90℃下攪拌18小時。混合物經濃縮且殘餘物用EtOAc (50 ml)、水(20 ml)稀釋且藉由乙酸將pH調節至7。接著，分離有機層且用鹽水(20 ml ×3)洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，獲得呈白色發泡體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-異丁氧基-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(80 mg，0.163 mmol，86%產率)。LCMS (M + H) = 484。 實例313遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-丁氧基-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(20.1 mg，78%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 484.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 (br s, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.57 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H)。替代程序 ：向2-(第三丁氧基)-2-(5-丁氧基-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(250 mg，0.476 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加NaOH (285 mg，7.13 mmol)於水(1 mL)中之溶液。在70℃下攪拌所得混合物16 h。接著，藉由製備型HPLC純化反應溶液，獲得呈白色固體狀之所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-丁氧基-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(180 mg，0.361 mmol，76%產率)。LCMS (M + H) = 484.3。 實例314遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(丙-2-基氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(17.3 mg，69%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 470.1。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 2.98 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 4H), 1.41 (dd, J=6.0, 3.5 Hz, 6H), 1.25 (s, 9H), 0.97 (s, 5H), 0.96 - 0.95 (m, 1H)。 實例315遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(3-甲基丁氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(14.4 mg，54%產率，98.8%純度)。LCMS方法2：滯留時間=2.06 min；觀測離子=498.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.19 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.83 (br s, 1H), 3.15 - 2.75 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.90 (spt, J=6.6 Hz, 1H), 1.76 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.91 (s, 6H)。替代程序 ：向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(異戊氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(240 mg，0.445 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(534 mg，13.34 mmol)於水(3.00 mL)中之溶液。在75℃下攪拌混合物隔夜，冷卻，將pH調節至8且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(異戊氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(153 mg，0.307 mmol，69.1%產率)。LCMS [M + H] = 498.4。 實例316遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[5-(3,3-二甲基丁氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(13.1 mg，48%產率，98.8%純度)。LCMS觀測離子 = 512.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.14 - 2.72 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.81 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.05 (s, 9H), 0.91 (s, 6H)。 實例317遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(戊氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(11.6 mg，44%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 498.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.15 - 2.72 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 8H), 1.21 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H)。替代程序 ：向2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(戊氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(220 mg，0.408 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(489 mg，12.23 mmol)於水(3.00 mL)中之溶液。在75℃下攪拌混合物隔夜且冷卻，將pH調節至8且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(戊氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(121 mg，0.238 mmol，58.5%產率)。LCMS [M + H] = 498.4。 實例318遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-丙氧基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(5.2 mg，20%產率，97.5%純度)。LCMS觀測離子 = 470.1。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.13 - 2.72 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.45 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.92 (s, 6H)。 實例319遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-{[(2R)-3-甲基丁-2-基]氧基}-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(9.3 mg，35%產率，98.6%純度)。LCMS觀測離子 = 498.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.43 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 2.83 (br s, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.01 (sxt, J=7.0 Hz, 1H), 1.44 (br s, 4H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H)。 實例320遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(18.3 mg，60%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 576.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 - 6.86 (m, J=8.5 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.32 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 7H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例321遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(3-苯基丙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(10.1 mg，34%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 546.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.38 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.14 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.86 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 3.16 - 2.77 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.45 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例322遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(14.1 mg，48%產率，98.1%純度)。LCMS觀測離子 = 560.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.30 (br s, 4H), 3.04 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.57 (q, J=7.9 Hz, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.07 (br s, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 1H), 1.30 (br s, 2H), 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.88 (br s, 3H), 0.77 (br s, 3H)。 實例323遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(3,5-二氟苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(5.2 mg，17%產率，99.3%純度)。LCMS觀測離子 = 568.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 6.83 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.39 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。替代程序 ：向2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟苯乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(200 mg，0.328 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(394 mg，9.84 mmol)於水(3.00 mL)中之溶液。在75℃下攪拌混合物隔夜且將pH調節至8。藉由製備型HPLC純化混合物，獲得呈白色固體狀之所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟苯乙氧基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(60 mg，0.106 mmol，32.2%產率)。LCMS [M + H] = 568.2。 實例324遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(3,5-二氯苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(1.3 mg，4%產率，98.5%純度)。LCMS觀測離子 = 600.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.39 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.80 (br s, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例325遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[2-(4-丙氧基苯基)乙氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(16.5 mg，53%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 590.4。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 - 6.86 (m, J=8.5 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.32 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.93 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.05 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H)。 實例326遵循一般程序B。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(庚氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(11.1 mg，39%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 526.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.84 (br s, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.54 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 6H), 1.37 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.96 - 0.91 (m, 9H)。 實例327遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(16.7 mg，55%產率，98.6%純度)。LCMS觀測離子 = 568.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.25 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例328遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(2,3-二氯苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(6.7 mg，21%產率，99.3%純度)。LCMS觀測離子 = 600.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.42 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例329遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(2,3-二氟苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(11.9 mg，39%產率，99.4%純度)。LCMS觀測離子 = 568.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 4.39 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 3.23 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.40 (br s, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.87 (s, 6H)。 實例330遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(21.1 mg，68%產率，98.6%純度)。LCMS觀測離子 = 580.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 4.33 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.09 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.88 (s, 6H)。 實例331遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(3-氯-4-甲基苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(14.8 mg，48%產率，99.4%純度)。LCMS觀測離子 = 580.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.35 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.12 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例332遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[2-(3-氟-4-甲基苯基)乙氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(10 mg，33%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 564.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 5.81 (br s, 1H), 4.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.13 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.91 (s, 6H)。 實例333遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(3-氯-5-氟苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(2.5 mg，8%產率，95.9%純度)。LCMS觀測離子 = 584.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (br t, J=8.2 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.41 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.19 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。 實例334遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(己氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(10.9 mg，40%產率，97.3%純度)。LCMS觀測離子 = 512.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 (br s, 2H), 3.15 - 2.76 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.54 (br s, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 8H), 1.21 (s, 9H), 0.98 - 0.94 (m, 3H), 0.92 (s, 6H)。 實例335遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(3,4-二氯苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(8 mg，25%產率，98.8%純度)。LCMS觀測離子 = 600.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.65 (br s, 4H), 4.38 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例336遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(13.5 mg，46%產率，98.5%純度)。LCMS觀測離子 = 552.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J=6.2 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例337遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[(3-氯苯基)甲氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(15 mg，51%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 552.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例338遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[(4-氯苯基)甲氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(12.1 mg，41%產率，98%純度)。LCMS觀測離子 = 552.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.53 (br s, 1H), 1.29 (br s, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.05 (br s, 1H), 0.89 (br s, 3H), 0.72 (br s, 3H)。 實例339遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(4.1 mg，14%產率，95.7%純度)。LCMS觀測離子 = 548.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.94 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.95 (s, 6H)。 實例340遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(16.3 mg，56%產率，97.4%純度)。LCMS觀測離子 = 548.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.93 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.94 (s, 6H)。 實例341遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(4-苯基丁氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(11.8 mg，39%產率，94.5%純度)。LCMS觀測離子 = 560.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.93 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.94 (s, 6H)。 實例342遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[(4-甲基苯基)甲氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(12.9 mg，45%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 532.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.61 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 5.80 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例343遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[(3-氟苯基)甲氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(12.8 mg，45%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 536.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.09 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例344遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[(4-氟苯基)甲氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(8.6 mg，30%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 536.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 5.81 (br s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例345遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[(4-甲基戊基)氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(11 mg，40%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 512.4。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 6H), 1.21 (s, 9H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.92 (s, 6H)。 實例346遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[(2-甲基苯基)甲氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(13.8 mg，49%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 532.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例347遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[(3-甲基苯基)甲氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(12 mg，42%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 532.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例348遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[(2-氟苯基)甲氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(11.7 mg，41%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 536.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J=9.3 Hz, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例349遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[(1S)-1-苯基乙氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(10.3 mg，36%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 532.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 5.78 (br s, 1H), 5.61 (q, J=6.3 Hz, 1H), 2.88 (br s, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例350遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(16.8 mg，59%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 532.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.29 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 5.59 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.77 - 2.52 (m, 4H), 1.70 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.33 (br s, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.76 (br s, 6H)。 實例351遵循一般程序B。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[(4,4-二甲基戊基)氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(12.9 mg，46%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 526.4。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.38 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.14 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 0.98 - 0.96 (m, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例352遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[2-(3,4,5-三氟苯基)乙氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(5.5 mg，17%產率，99.3%純度)。LCMS觀測離子 = 586.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.38 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.16 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.91 (s, 6H)。 實例353遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-[2-(2,4,5-三氟苯基)乙氧基]-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(13.7 mg，44%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 586.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.38 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.18 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例354遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[2-(3-氯-2-氟苯基)乙氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(12.8 mg，41%產率。99.3%純度)。LCMS觀測離子 = 584.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.42 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.26 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.11 - 2.87 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.48 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H)。 實例355遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(16.8 mg，54%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 586.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.48 (br s, 3H), 2.17 - 1.90 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.30 (br s, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.88 (br s, 3H), 0.76 (br s, 3H)。 實例356遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[(2,6-二甲基苯基)甲氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(6 mg，20%產率，99.3%純度)。LCMS觀測離子 = 546.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.81 (br s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.01 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 1.46 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.93 (s, 6H)。 實例357遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-[(2-甲氧基苯基)甲氧基]-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(12.3 mg，42%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 548.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.00 (br s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例358遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{5-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基}乙酸(7.4 mg，24%產率，98.5%純度)。LCMS觀測離子 = 578.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.21 - 5.19 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例359遵循一般程序B。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-乙基丁氧基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(14.9 mg，54%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 512.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.07 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 6H)。 實例360遵循一般程序F。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-5-(2-甲基丁氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基]乙酸(13.3 mg，50%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 498.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.02 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.02 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.46 (br s, 4H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.92 (s, 6H)。 實例361遵循一般程序G。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-[4-(3-甲基丁氧基)苯基]吡啶-3-基]乙酸(8.3 mg，31%產率，97.7%純度)。LCMS觀測離子 = 497.3。 實例362遵循一般程序G。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(4-{[(2R)-3-甲基丁-2-基]氧基}苯基)吡啶-3-基]乙酸(4.6 mg，17%產率，98.8%純度)。LCMS觀測離子 = 497.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (br s, 1H), 7.26 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.68 (br s, 1H), 4.33 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 2.78 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.44 (br s, 4H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H)。 實例363遵循一般程序G。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(4-{[(2S)-3-甲基丁-2-基]氧基}苯基)吡啶-3-基]乙酸(6.4 mg，24%產率，99.4%純度)。LCMS觀測離子 = 497.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (br s, 1H), 7.26 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.68 (br s, 1H), 4.33 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 2.78 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.44 (br s, 4H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H)。 實例364遵循一般程序G。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-{4-[2-(3-氯苯基)乙氧基]苯基}-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(8.2 mg，27%產率，98.3%純度)。LCMS觀測離子 = 565.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.12 (br s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 5H), 7.09 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 5.67 (br s, 1H), 4.29 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.13 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例365遵循一般程序G。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-{4-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]苯基}吡啶-3-基]乙酸(9.1mg，31%產率，98.4%純度)。LCMS觀測離子 = 545.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.27 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 4H), 5.67 (br s, 1H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.19 (br s, 2H), 3.08 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例366遵循一般程序G。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-{4-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]苯基}-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸(5.7 mg，17%產率，97.9%純度)。LCMS觀測離子 = 599.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 7.08 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.30 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.51 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.91 (s, 6H)。 實例367遵循一般程序G。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-甲基吡啶-3-基]乙酸(9.7 mg，32%產率，100%純度)。LCMS觀測離子 = 561.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 4H), 7.07 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.23 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.06 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.91 (s, 6H)。 實例368遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-(3-甲基丁氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(26.6 mg，51%產率，515.67%純度)。LCMS觀測離子 = 516.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (br s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.75 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.93 (s, 6H)。 實例369遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-{[(2R)-3-甲基丁-2-基]氧基}-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(14.8 mg，28%產率，515.67%純度)。LCMS觀測離子 = 516.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.24 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 3.12 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.45 (br s, 4H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 6H), 0.92 (s, 6H)。 實例370遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-{[(2S)-3-甲基丁-2-基]氧基}-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(12.4 mg，23%產率。515.67%純度)。LCMS觀測離子 = 516.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.20 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 3.14 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.45 (br s, 4H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.08 - 1.00 (m, 6H), 0.92 (s, 6H)。 實例371遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{6'-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基}乙酸(10.8 mg，18%產率，584.13%純度)。LCMS觀測離子 = 584.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.56 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 5.75 (br s, 1H), 4.70 - 4.67 (m, 2H), 3.16 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.91 (s, 6H)。 實例372遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(25.3 mg，44%產率，563.71%純度)。LCMS觀測離子 = 564.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 2H), 3.11 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例373遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{6'-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基}乙酸(7.8 mg，12%產率，618.57%純度)。LCMS觀測離子 = 618.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.77 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.53 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (s, 6H)。 實例374遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(26.3 mg，45%產率，579.71%純度)。LCMS觀測離子 = 580.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 - 6.86 (m, J=8.5 Hz, 2H), 5.79 (br s, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例375遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(2,2-二甲基丙氧基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(15.3 mg，29%產率，515.67%純度)。LCMS觀測離子 = 516.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.09 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例376遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[6'-(3,3-二甲基丁氧基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(16.3 mg，30%產率，529.7%純度)。LCMS觀測離子 = 530.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.06 - 1.02 (m, 9H), 0.93 (s, 6H)。 實例377遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[6'-丁氧基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(12.7 mg，25%產率，501.64%純度)。LCMS觀測離子 = 502.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.84 (quin, J=7.1 Hz, 2H), 1.54 (sxt, J=7.3 Hz, 2H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.05 - 1.00 (m, 3H), 0.92 (s, 6H)。 實例378遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-[6'-(苯甲氧基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]-2-(第三丁氧基)乙酸(11.9 mg，22%產率，535.66%純度)。LCMS觀測離子 = 536.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.60 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。 實例379遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-{[(2S)-1-苯基丙-2-基]氧基}-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(13.6 mg，24%產率，563.71%純度)。LCMS觀測離子 = 564.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 3.14 (br dd, J=13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.97 (br dd, J=13.7, 5.8 Hz, 1H), 2.76 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.40 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例380遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-{[(2R)-1-苯基丙-2-基]氧基}-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(12.2 mg，21%產率，563.71%純度)。LCMS觀測離子 = 564.3。 實例381遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(12.8 mg，25%產率，501.64%純度)。LCMS觀測離子 = 502.3。 實例382遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(16.5 mg，28%產率，579.71%純度)。LCMS觀測離子 = 580.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.93 (s, 6H)。 實例383遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(17.5 mg，30%產率，579.71%純度)。LCMS觀測離子 = 580.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 6.80 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.67 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.13 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例384遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-[(4-甲基戊-2-基)氧基]-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(11.6 mg，21%產率，529.7%純度)。LCMS觀測離子 = 530.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.17 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.57 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.55 - 5.46 (m, 1H), 3.13 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 5H), 1.41 - 1.36 (m, J=6.4, 6.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.98 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 0.94 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 6H)。 實例385遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(18.2 mg，32%產率，563.71%純度)。LCMS觀測離子 = 564.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 3.18 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.93 (s, 6H)。 實例386遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-(2-甲基丁氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(16.9 mg，32%產率，515.67%純度)。LCMS觀測離子 = 516.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.67 (br s, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.61 (dt, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 1.46 (br s, 4H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.93 (s, 6H)。 實例387所需化合物在合成實例EG-195期間分離為第二產物。經分離物質為(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-羥基-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(14.3 mg，32%產率，445.54%純度)。LCMS觀測離子 = 446.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.48 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.94 (br s, 6H)；由於譜線增寬而未觀測到哌啶質子。 實例388遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-[(2S)-2-苯基丙氧基]-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(19 mg，33%產率，563.71%純度)。LCMS觀測離子 = 564.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 4H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.62 (dd, J=10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.93 (s, 6H)。 實例389遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-丙氧基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(15.7 mg，32%產率，487.62%純度)。LCMS觀測離子 = 488.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.93 (s, 6H)。 實例390遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{6'-[2-(3,5-二氟苯基)乙氧基]-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基}乙酸(6.8 mg，11%產率，585.67%純度)。LCMS觀測離子 = 586.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 6.82 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例391遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙氧基]-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(15.5 mg，26%產率，593.74%純度)。LCMS觀測離子 = 594.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.91 (s, 6H)。 實例392遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{6'-[2-(3,4-二氟苯基)乙氧基]-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基}乙酸(8.1 mg，13%產率，585.67%純度)。LCMS觀測離子 = 586.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (br s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 3.15 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例393遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{6'-[2-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基}乙酸(11.6 mg，19%產率，585.67%純度)。LCMS觀測離子 = 586.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.96 (t, J=7.8 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.71 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 3.24 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.93 (s, 6H)。 實例394遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-[(4-甲基戊基)氧基]-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(12 mg，22%產率，529.7%純度)。LCMS觀測離子 = 530.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (br s, 4H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.93 (s, 6H)。 實例395遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{6'-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基}乙酸(17.4 mg，29%產率，584.13%純度)。LCMS觀測離子 = 584.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 3.15 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例396遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-[(1R)-1-苯基乙氧基]-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(18.3 mg，33%產率，549.69%純度)。LCMS觀測離子 = 550.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.11 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.34 (q, J=6.2 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 2.69 (br s, 2H), 2.64 (br s, 3H), 1.71 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H)。 實例397遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-[2-(4-氟-3-甲基苯基)乙氧基]-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(20.1 mg，34%產率，581.71%純度)。LCMS觀測離子 = 582.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 2H), 3.10 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例398遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-[2-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基]-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(21.3 mg，36%產率，581.71%純度)。LCMS觀測離子 = 582.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.65 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.16 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例399遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-[2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙氧基]-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(18.4 mg，30%產率，593.74%純度)。LCMS觀測離子 = 594.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.11 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例400遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-[(1S)-1-苯基乙氧基]-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(20 mg，36%產率，549.69%純度)。LCMS觀測離子 = 550.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.35 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.91 (s, 6H)。 實例401遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-[2-(5-氟-2-甲基苯基)乙氧基]-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(17.9 mg，30%產率，581.71%純度)。LCMS觀測離子 = 582.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 7.20 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 7.07 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 6.95 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 3.09 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (br s, 2H), 1.53 (br s, 1H), 1.31 (br s, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.89 (br s, 3H), 0.74 (br s, 3H)。 實例402遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-(2-甲基-2-苯基丙氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(14.3 mg，24%產率，577.74%純度)。LCMS觀測離子 = 578.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例403遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{6'-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙氧基]-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基}乙酸(13.4 mg，22%產率，602.12%純度)。LCMS觀測離子 = 602.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 3.15 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例404遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙氧基]-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(14.4 mg，23%產率，603.66%純度)。LCMS觀測離子 = 604.2。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 6.86 (br t, J=8.4 Hz, 2H), 5.78 (br s, 1H), 4.69 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.21 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例405遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(17.7 mg，31%產率，563.71%純度)。LCMS觀測離子 = 564.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, J=7.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, J=7.6 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 2H), 3.10 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例406遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-(3-苯基丙氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(15.6 mg，27%產率，563.71%純度)。LCMS觀測離子 = 564.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.17 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。 實例407遵循一般程序H。實驗獲得所需化合物，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-6'-(戊氧基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基]乙酸(16.9 mg，32%產率，515.67%純度)。觀測離子 = 516.4。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 8H), 1.21 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (s, 6H)。 實例408 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 6 '-( 戊氧基 )-[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-6'-(戊氧基)-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(60 mg，0.111 mmol)於甲醇(15 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(133 mg，3.33 mmol)於水(3.00 mL)中之溶液。在75℃下攪拌混合物隔夜且將pH調節至8。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-6'-(戊氧基)-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(25 mg，45.2%產率)。LCMS [M + H] = 498.2。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.37 (qd,J = 8.8, 3.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 8H), 1.23 (s, 9H), 1.00 - 0.92 (m, 9H)。 實例409向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(75 mg，0.143 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(5.71 mg，0.143 mmol)於水(3.0 mL)中之溶液。在75℃下攪拌混合物隔夜且將pH調節至8。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(40 mg，58.0%產率)。LCMS [M + H] = 484.2。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.13 (d,J = 14.7 Hz, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.13 (dt,J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.06 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 0.97 (s, 6H)。 實例410 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 5 '- 甲氧基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將氫化鈉(71.8 mg，2.99 mmol)及2-甲基丙-1-醇(148 mg，1.993 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物攪拌30 min。接著，添加2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.199 mmol)且在25℃下攪拌。在4 h之後，將反應混合物之pH調節至8，經濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之所需產物(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-5'-甲氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(25 mg，23.19%產率)。LCMS [M + H] = 514.3。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.47 (s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.06 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 0.92 (s, 6H)。 實例411 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 1 - 氟 - 3 - 甲基丁基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(1-氟-3-甲基丁基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(410 mg，0.757 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(908 mg，22.70 mmol)於水(5.00 mL)中之溶液。混合物在75℃下攪拌隔夜。接著，將pH調節至8且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之所需產物(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(1-氟-3-甲基丁基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(27.5 mg，7.05%產率)。LCMS [M + H] = 500.3。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.72 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.73 (ddd,J = 15.9, 10.4, 3.7 Hz, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.45 (s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。 實例412 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '-( 2 - 氯 - 6 - 甲基苯乙氧基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(2-氯-6-甲基苯基)乙醇(28.9 mg，0.170 mmol)於DMF (4 mL)中之預冷卻溶液中逐份添加NaH (67.8 mg，1.696 mmol)。接著，快速添加含2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-羥基-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(80 mg，0.170 mmol)之DMF (1 ml)。在室溫下攪拌混合物16 h且藉由乙酸使反應混合物之pH達到7。過濾混合物且藉由製備型HPLC (NH4 HCO3 作為緩衝液)純化濾液，得到(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6'-(2-氯-6-甲基苯乙氧基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(21.8 mg，0.038 mmol，22.15%產率)。LCMS [M + H] = 580.0。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.60 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.36 (d,J = 7.2 Hz ,2H), 3.11 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (s, 6H)。 實例413 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 2 '- 甲氧基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-2'-甲氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(69 mg，0.124 mmol)於甲醇(3 mL)及H2 O (0.5 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(149 mg，3.72 mmol)。在70℃下攪拌混合物36 h，冷卻，將混合物之pH調節至約7且藉由製備型HPLC純化，得到(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-2'-甲氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(20 mg，0.039 mmol，31.4%產率)。LCMS [M + H] = 514.0。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 42.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 44.4, 8.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 51.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.92 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.25 - 2.06 (m, 1H), 1.44 (s, 4H), 1.20 (d, J = 11.5 Hz, 9H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 17.6 Hz, 6H)。 實例414 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '-( 丁胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(6'-(丁胺基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.129 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(103 mg，2.58 mmol)之H2 O (3 mL)。接著，在80℃下攪拌反應混合物隔夜。將混合物在室溫下用HCl水溶液酸化至pH=7且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，獲得呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6'-(丁胺基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(43.3 mg，0.086 mmol，67.1%產率)。LCMS = 501[M+H]。1 H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.15 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 6H), 1.24 (s, 9H), 1.09 - 0.88 (m, 9H)。 實例415 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-( 異丁胺基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-(異丁胺基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.129 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(103 mg，2.58 mmol)之H2 O (3 mL)。接著將反應混合物在80℃下攪拌隔夜，冷卻，用HCl水溶液酸化至pH=7且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，獲得呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-(異丁胺基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(45.5 mg，0.091 mmol，70.5%產率)。LCMS = 501.2 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.18 (brs, 2H), 2.98 (brs, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.08-1.89 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 12H)。 實例416 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 氟 - 6 '-(( 4 - 氟苯乙基 ) 胺基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-((4-氟苯-乙基)胺基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(80 mg，0.131 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(105 mg，2.63 mmol)之H2 O (3 mL)。接著，將反應混合物在80℃下攪拌隔夜，冷卻，用HCl水溶液酸化至pH=7且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，獲得呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-氟-6'-((4-氟苯乙基)胺基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(42.4 mg，0.075 mmol，56.9%產率)。LCMS = 567 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.37 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.33 -7.22 (m, 2H), 7.10-6.93 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.18 (brs, 2H), 3.09 -2.85 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.64-1.39 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.99 (s, 6H)。 實例417 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 '- 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(5'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(65 mg，0.116 mmol)及氫氧化鈉(93 mg，2.321 mmol)於甲醇(6 mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。混合物用HCl水溶液中和至pH=7。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(45 mg，0.087 mmol，74.9%產率)。LCMS = 518 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H), 3.14 (brs, 2H), 2.98 (brs, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.27- 2.12 (m, 1H), 1.55-148 (s, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.98 (s, 6H)。 實例418 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 2 ', 6 - 二甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-2',6-二甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(37 mg，0.069 mmol)及氫氧化鈉(54.8 mg，1.371 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。混合物用HCl水溶液中和至pH=7。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-2',6-二甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(22 mg，0.044 mmol，64.5%產率)。LCMS = 498 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 0.7H), 8.14 (s, 0.4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 0.8H), 5.57 (s, 0.4H), 4.23-4.00 (m, 2H), 3.25-2.84 (m, 4H), 2.77 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.55-1.33 (m, 4H), 1.25 (d, J = 3.0 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 4.8 Hz, 6H)。 實例419 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 '- 異戊基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-異戊基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.134 mmol)及氫氧化鈉(107 mg，2.67 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。混合物用HCl水溶液中和至pH=7。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5'-異戊基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(27 mg，0.056 mmol，41.8%產率)。LCMS = 482 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.20-3.02 (m, 4H), 2.89-2.68 (m, 5H), 1.81-1.56 (m, 3H), 1.47 (brs, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.01 (dd, J = 6.2, 1.1 Hz, 6H), 0.96 (s, 6H)。 實例420 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異戊基 - 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異戊基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(75 mg，0.143 mmol)及氫氧化鈉(115 mg，2.86 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。混合物用HCl水溶液中和至pH=7。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異戊基-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(34.8 mg，0.072 mmol，50.5%產率)。LCMS = 482 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.12-2.80 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 1.82-1.54 (m, 3H), 1.43 (brs, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.10-0.96 (m, 12H)。 實例421 ( S , E )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 6 '-( 3 - 甲基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 )-[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-6'-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S,E)-異丙酯(30 mg，0.058 mmol)及氫氧化鈉(46.0 mg，1.150 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。混合物用HCl水溶液中和至pH=7。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S,E)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-6'-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(9.6 mg，0.020 mmol，34.8%產率)。LCMS = 480 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07- 6.80 (m, 1H), 6.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.15(brs, 2H), 3.05 (brs, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.97 (s, 6H)。 實例422 ( S , Z )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 6 '-( 3 - 甲基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 )-[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 將2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-6'-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S,Z)-異丙酯(70 mg，0.134 mmol)及氫氧化鈉(107 mg，2.68 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。接著，混合物用HCl水溶液中和至pH=7。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S,Z)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-6'-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(38.6 mg，0.079 mmol，58.9%產率)。LCMS = 480 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.41 (brs, 1H), 3.10-2.95 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.48 (brs, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.11 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 6H), 0.97 (s, 6H)。 實例423 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '-(( 2 - 氯 - 6 - 甲苯甲基 ) 氧基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(6'-((2-氯-6-甲苯甲基)氧基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.115 mmol)於乙醇(3 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(46.0 mg，1.151 mmol)於H2 O (0.3 mL)中之溶液且在90℃下加熱16 h。接著，用乙酸調節pH且藉由製備型HPLC (NH4 CO3 作為緩衝液)純化，得到呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6'-((2-氯-6-甲苯甲基)氧基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(21.2 mg，0.037 mmol，32.4%產率)。LCMS [M + H] = 565.27。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ):1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.56 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 5.46 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.32 (s, 2H), 1.13 (s, 10H), 0.82 (d,J = 62.4 Hz, 6H)。 實例424 ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 '-( 1 -( 2 - 氯 - 6 - 甲基苯基 ) 乙氧基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 向1-(2-氯-6-甲基苯基)乙醇(145 mg，0.848 mmol)於DMF (4 mL)中之預冷卻溶液中逐份添加NaH (33.9 mg，0.848 mmol)。接著，快速添加含2-(第三丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(80 mg，0.170 mmol)之DMF (1 ML)且在室溫下攪拌。在16 h之後，用乙酸將pH調節至約7，過濾混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6'-(1-(2-氯-6-甲基苯基)乙氧基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(21.6 mg，21.6%產率)。LCMS [M + H] = 580及582。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.64 (dt,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.95 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (tt,J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 5.73 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.57 (d,J = 3.2 Hz, 3H), 1.75 (dd,J = 6.9, 1.9 Hz, 3H), 1.36 (d,J = 11.3 Hz, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.87 (d,J = 15.0 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H)。 實例425 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 '- 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 2 ', 6 - 二甲基 -[ 3 , 3 '- 二吡啶 ]- 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(5'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-2',6-二甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(20 mg，0.035 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaOH (13.93 mg，0.348 mmol)於H2 O (0.5 mL中之溶液。將混合物在室溫下攪拌72 h。藉由用HCl水溶液(1 M)將反應混合物之pH值調節至約7且藉由製備型HPLC (NH4 CO3 作為緩衝液)純化為呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-2',6-二甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(2 mg，3.62 µmol，10.40%產率)。LCMS [M + H] = 532。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.80 - 4.46 (m, 2H), 4.33 - 4.13 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 4H), 2.30 (s, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.42 (s, 4H), 1.22 (d,J = 1.3 Hz, 9H), 1.08 (dd,J = 6.7, 2.9 Hz, 6H), 0.90 (d,J = 3.4 Hz, 6H)。 實例426 ( S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 6 '- 丁氧基 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-第三丁氧基-2-(6'-丁氧基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(55 mg，0.105 mmol)於甲醇(3 mL)及水(0.5 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(42 mg，1.05 mmol)且在70℃下加熱隔夜。接著，反應混合物用乙酸中和且藉由製備型HPLC (TFA作為緩衝液)純化，得到(S)-2-第三丁氧基-2-(6'-丁氧基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(30 mg，59%)。LCMS [M + H] = 484.3。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 14.4, 6.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.05 - 0.90 (m, 9H)。 實例427 ( S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 異戊氧基 )- 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向3-甲基丁-1-醇(74.8 mg，0.848 mmol)於無水DMF (3 mL)中之冰冷溶液中添加氫化鈉(33.9 mg，0.848 mmol)。在室溫下攪拌混合物20 min。接著，添加2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(80 mg，0.170 mmol)且在90℃下攪拌隔夜。接著冷卻、中和且藉由製備型HPLC (TFA作為緩衝液)純化，得到(S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(異戊氧基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(35 mg，41%)。LCMS [M + H] = 498.4。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.42 (dq,J = 6.7, 4.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.77 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.85 (dt,J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.72 (q,J = 6.7 Hz, 2H), 1.48 (d,J = 10.7 Hz, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.04 - 0.90 (m, 12H)。 實例428 ( S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 5 ', 6 - 二甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-甲基丙-1-醇(198 mg，2.68 mmol)於無水THF (1 mL)中之冰冷溶液中添加氫化鈉(107 mg，2.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min。接著，添加2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-5',6-二甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.148 mmol)且在70℃下攪拌隔夜。接著，反應混合物用HCl水溶液酸化且藉由製備型HPLC (TFA作為緩衝液)純化，得到(S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-5',6-二甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(55 mg，58%)。LCMS [M + H] = 498.3。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (dt,J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.58 - 1.40 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.08 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 0.97 (s, 6H)。 實例429 ( 2S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 4 ', 6 - 二甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-甲基丙-1-醇(275 mg，3.71 mmol)於無水THF (4 mL)中之冰冷溶液中添加氫化鈉(148 mg，3.71 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min。接著，添加2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-4',6-二甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(180 mg，0.371 mmol)且在70℃下攪拌隔夜。接著，反應混合物用HCl水溶液酸化且藉由製備型HPLC (TFA作為緩衝液)純化，得到(2S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-4',6-二甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(50 mg，27%)。LCMS [M + H] = 498.3。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d,J = 60.7 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 47.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 5.62 (d,J = 43.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.22 - 2.86 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (dd,J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 4H), 1.25 (d,J = 1.8 Hz, 9H), 1.05 (dd,J = 6.7, 3.3 Hz, 6H), 0.94 (d,J = 8.3 Hz, 6H)。 實例430 ( S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 6 '-( 1 , 1 - 二氟 - 3 - 甲基丁基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-第三丁氧基-2-(6'-(1,1-二氟-3-甲基丁基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(70 mg，0.125 mmol)於甲醇(3 mL)及水(0.5 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(50 mg，1.25 mmol)且在70℃下加熱隔夜。接著，將pH調節至中性且藉由製備型HPLC (TFA作為緩衝液)純化，得到(S)-2-第三丁氧基-2-(6'-(1,1-二氟-3-甲基丁基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(50 mg，77%)。LCMS [M + H] = 518.3。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.76 (t,J = 26.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.30 (tdd,J = 17.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 1.81 (dt,J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.40 (d,J = 21.1 Hz, 4H), 1.26 - 1.16 (m, 9H), 0.97 (dd,J = 6.7, 2.3 Hz, 6H), 0.89 (s, 6H)。 實例431 ( 2S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 2 '- 氯 - 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 異丁氧基 - 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-第三丁氧基-2-(2'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(100 mg，0.179 mmol)於甲醇(3 mL)及水(0.5 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(72 mg，1.79 mmol)且在70℃下加熱隔夜。接著冷卻，用乙酸將pH調節至中性且藉由製備型HPLC (TFA作為緩衝液)純化，得到(2S)-2-第三丁氧基-2-(2'-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-異丁氧基-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(20 mg，21%)。LCMS [M + H] = 518.2。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d,J = 38.6 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 40.7, 8.3 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 65.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.32 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 9H), 0.94 (dd,J = 6.7, 2.8 Hz, 6H), 0.85 - 0.74 (m, 6H)。 實例432 實例433 ( S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-(( S )- 1 - 羥基 - 3 - 甲基丁基 )- 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(1-羥基-3-甲基丁基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(250 mg，0.463 mmol)於甲醇(3 mL)及水(0.5 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(185 mg，4.63 mmol)。接著，在70℃下加熱溶液隔夜，冷卻，用乙酸將pH調節至中性且藉由製備型HPLC (TFA作為緩衝液)純化，得到(S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-((S)-1-羥基-3-甲基丁基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(5 mg，2%)。LCMS [M + H] = 498.4。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.87 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.40 (d,J = 22.5 Hz, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.00 (dd,J = 8.1, 6.7 Hz, 6H), 0.88 (s, 6H)。 亦分離 (S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-((R)-1-羥基-3-甲基丁基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(5 mg，2%))。LCMS [M + H] = 498.4。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 2H), 3.18 - 2.90 (m, 2H), 2.74 (dd,J = 33.7, 15.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 1.40 (d,J = 22.3 Hz, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.00 (dd,J = 11.3, 6.6 Hz, 6H), 0.89 (s, 6H)。 實例434 ( 2S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 2 '- 氟 - 6 '- 異丁氧基 - 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2'-氟-6'-異丁氧基-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(51 mg，0.094 mmol)於甲醇(2 mL)及水(0.5 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(38 mg，0.94 mmol)。接著，在70℃下加熱溶液隔夜，冷卻，用酸性酸調節至中性且藉由製備型HPLC (TFA作為緩衝液)純化，得到(2S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2'-氟-6'-異丁氧基-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(14 mg，30%)。LCMS [M + H] = 502.1。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d,J = 26.9 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 40.1 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 36.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.06 (d,J = 38.1 Hz, 2H), 2.91 (d,J = 19.5 Hz, 1H), 2.79 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.13 (dt,J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.45 (d,J = 3.5 Hz, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.06 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 0.91 (s, 6H)。 實例435 ( 2S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 氟 - 2 '- 異丁氧基 - 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ：向2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-2'-異丁氧基-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(2S)-異丙酯(30 mg，0.055 mmol)於甲醇(2 mL)及水(0.5 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(22 mg，0.55 mmol)且在70℃下加熱隔夜。溶液接著經酸化且藉由製備型HPLC (TFA作為緩衝液)純化，得到(2S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-2'-異丁氧基-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(4 mg，12%)。LCMS [M + H] = 502.1。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d,J = 41.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 1H), 6.62 (dt,J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.81 (dt,J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.30 (s, 4H), 1.08 (s, 9H), 0.84 - 0.67 (m, 12H)。 實例436 ( S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '-( 異丁胺基 )- 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(異丁胺基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(55 mg，0.105 mmol)於甲醇(5 ml)及水(1 ml)中之溶液中添加NaOH (62.9 mg，1.572 mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時。混合物接著用乙酸酸化(將溶液調節至pH=7)，濃縮且藉由製備型HPLC (TFA作為緩衝液)純化，得到(S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-(異丁胺基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(25 mg，49.4%)。LCMS [M + H] = 483.3。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.10 (dd,J = 11.1, 9.2 Hz, 4H), 3.01 - 2.77 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.88 (dp,J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.51 - 1.27 (m, 4H), 1.09 (s, 9H), 0.91 (t,J = 8.4 Hz, 6H), 0.85 (s, 6H)。 實例437 ( S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 6 '-( 丁胺基 )- 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(6'-(丁胺基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-[3,3'-二吡啶]-5-基)乙酸(S)-異丙酯(55 mg，0.105 mmol)於甲醇(5 ml)及水(1 ml)中之溶液中添加NaOH (41.9 mg，1.048 mmol)且在100℃下攪拌16小時。接著，反應混合物用乙酸酸化(將溶液調節至pH=7)，濃縮且藉由製備型HPLC (TFA作為緩衝液)純化，得到(S)-2-第三丁氧基-2-(6'-(丁胺基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(25 mg，49.4%)。LCMS [M + H] = 483.2。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.45 (dd,J = 22.1, 14.9 Hz, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.76 (s, 4H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.52 (dd,J = 14.9, 7.6 Hz, 6H), 1.24 (s, 10H), 1.03 (dd,J = 13.4, 5.9 Hz, 10H)。 實例438 ( 2S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 6 '-( 3 - 甲基丁 - 2 - 基氧基 )- 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向3-甲基丁-2-醇(187 mg，2.120 mmol)於無水DMF (5 ml)中之溶液中添加NaH (127 mg，3.18 mmol)且將所得混合物在100℃下攪拌30 min。接著，將2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.212 mmol)添加至混合物中且在100℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (2×40 mL)萃取且將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，獲得粗產物。將粗產物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC純化，獲得(2S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-6'-(3-甲基丁-2-基氧基)-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(25 mg，23.69%)。LCMS [M + H] = 497.3。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.12 (tt,J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.91 (d,J = 46.5 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.13 - 1.87 (m, 1H), 1.46 (t,J = 17.1 Hz, 4H), 1.30 (dt,J = 8.9, 4.5 Hz, 3H), 1.25 (s, 8H), 1.13 - 0.85 (m, 11H)。 實例439 ( 2S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 6 '-( 4 - 甲基戊 - 2 - 基氧基 )- 3 , 3 '- 二吡啶 - 5 - 基 ) 乙酸 ： 向4-甲基戊-2-醇(217 mg，2.120 mmol)於無水DMF (5 ml)中之溶液中添加NaH (127 mg，3.18 mmol)且將所得混合物在100℃下攪拌30 min。接著，添加2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-氟-6-甲基-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(S)-異丙酯(100 mg，0.212 mmol)且在100℃下攪拌16小時。向反應混合物中添加水(20 ml)，用EtOAc (2×40 mL)萃取且將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，獲得粗產物。將粗產物溶解於MeOH中，且藉由製備型HPLC純化溶液，獲得(2S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-6'-(4-甲基戊-2-基氧基)-3,3'-二吡啶-5-基)乙酸(40 mg，36.9%)。LCMS [M + H] = 511.3。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.42 (dt,J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.92 (d,J = 32.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.45 (dd,J = 12.3, 6.3 Hz, 4H), 1.41 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 1.34 (dd,J = 6.0, 4.7 Hz, 3H), 1.25 (s, 7H), 1.06 - 0.84 (m, 10H)。 實例440 ( S )- 2 - 第三丁氧基 - 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 碘 - 5 - 異丁氧基 - 6 '- 甲基 - 2 , 3 '- 二吡啶 - 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向2-第三丁氧基-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-碘-5-異丁氧基-6'-甲基-2,3'-二吡啶-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(150 mg，0.230 mmol)於MeOH (10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加NaOH (27.6 mg，0.691 mmol)且在100℃下攪拌20小時。在真空下濃縮混合物，接著添加HCl (1 N，0.5 mL)。藉由EtOAc (5 ml)萃取混合物且濃縮，得到粗產物。藉由HPLC純化粗產物，得到(S)-2-第三丁氧基-2-(4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-碘-5-異丁氧基-6'-甲基-2,3'-二吡啶-5'-基)乙酸(53 mg，37.8%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z)+ [M + H]+ 610.2。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.20 (s, 1H), 7.48 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.19 (td,J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.48-1.42 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.16 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 0.96 (d,J = 17.1 Hz, 6H)。 實例441 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 丁胺基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(5-(丁胺基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(65 mg，0.124 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(99 mg，2.477 mmol)之H2 O (3 mL)。接著，在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用HCl將混合物酸化至pH=7。藉由製備型HPLC純化粗物質，獲得呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(丁胺基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(28 mg，0.057 mmol，46.2%產率)。LCMS [M + H] = 483。 實例442 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 5 -( 丁基 ( 甲基 ) 胺基 )- 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 ： 向2-(第三丁氧基)-2-(5-(丁基(甲基)胺基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(S)-異丙酯(50 mg，0.093 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(74.2 mg，1.856 mmol)之H2 O (3 mL)。接著，在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用HCl將混合物酸化至pH=7。藉由製備型HPLC純化粗物質，獲得呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(5-(丁基(甲基)胺基)-4'-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)乙酸(24.1 mg，0.049 mmol，52.3%產率)。LCMS [M + H] = 497。 以下化合物可藉由與關於以上實例在本說明書中所述之程序類似的程序製備。 實例443 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 - 甲氧基吡嗪 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 實例444 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 嘧啶 - 5 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 實例445 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 實例446 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 6 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 1 , 2 , 4 , 5 - 四嗪 - 3 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 實例447 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 - 氯 - 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 實例448 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基吡嗪 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 乙酸 實例449 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 - 甲氧基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 實例450 ( S )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 - 氟 - 4 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 苯基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例451 ( S )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 , 6 '- 二甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例452 ( S )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 3 - 氟 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例453 ( S )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 4 - 氟 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例454 ( S )- 2 -( 4 - 氯 - 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例455 ( S )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 - 4 -( 三氟甲基 )-[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例456 ( S )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 - 甲氧基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例457 ( S )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 - 甲基嘧啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例458 ( S )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 2 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 嘧啶 - 5 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例459 ( S )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 ) 吡嗪 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例460 ( S )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲基吡嗪 - 2 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例461 ( S )- 2 -( 4 -( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 6 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 1 , 2 , 4 , 5 - 四嗪 - 3 - 基 )- 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例462 ( S )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 4 , 6 '- 二甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例463 ( S )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 - 甲氧基 - 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 實例464 ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 氟 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 ) 乙酸 實例465 ( S )- 2 -( 4 '-( 4 , 4 - 二甲基哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 氟 - 5 -( 4 - 氟苯乙氧基 )- 6 '- 甲基 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 '- 基 )- 2 -( 第三戊氧基 ) 乙酸 生物學方法 HIV複製之抑制：構建重組NL-RLuc原病毒純系，其中一部分來自NL4-3之nef基因經海腎螢光素酶基因置換。此病毒為充分感染性的且可在細胞培養物中進行多個循環。另外，發光報導子提供定量病毒生長程度且因此定量測試化合物之抗病毒活性的簡單且容易之方法。質體pNLRLuc含有選殖至pUC18之PvuII位點中的原病毒NL-Rluc DNA。藉由用質體pNLRLuc轉染293T細胞製備NL-Rluc病毒。使用來自Invitrogen之LipofectAMINE PLUS套組(Carlsbad, CA)根據製造商進行轉染且在MT-2細胞中滴定所產生之病毒。為進行易感性分析，在化合物存在下使用經滴定之病毒感染MT-2細胞，且在培育5天後，處理細胞且藉由所表現螢光素酶之量定量病毒生長。分析培養基為補充有10%熱不活化胎牛血清(FBS)、100單位/毫升青黴素G/100單位/毫升鏈黴素、10 mM HEPES緩衝液(pH 7.55)及2 mM L-麩醯胺酸的RPMI 1640。使用來自至少2個實驗的結果來計算EC50 值。使用來自Promega (Madison, WI)之雙螢光素酶套組定量螢光素酶。藉由在化合物之連續稀釋液存在下培育測定病毒對化合物之敏感性。藉由使用中效方程式之指數形式計算50%有效濃度(EC50 )，其中(Fa) = 1/[1+ (ED50 /藥物濃度)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay.Techniques in HIV Research . Aldovini A, Walker BD.編 71-76. New York: Stockton Press.1990)。結果概述於表1中。 表1. nd：未測定 熟習此項技術者顯而易知本發明不限於前述說明性實例，且其可以其他不悖離本發明基本屬性之形式實施。因此，需要在所有方面將實例視為說明性而非限制性的，參考隨附申請專利範圍而非前述實例，且所有在申請專利範圍等效意義或範圍內的變化因此意欲涵蓋於其中。

Claims (16)

  1. 一種式I化合物，I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為氫、鹵基、氰基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、-C1 - 10 烷基-OH、HO-C1 - 10 烷基-O-、Ar1 、-N(R5 )(R6 )、-C(O)N(R7 )(R8 )或(R9 )(R10 )NC1 - 10 烷基-； 其限制條件為R1 及R4 不均為烷基； R2 為苯并間二氧雜環戊烯基、萘基、苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、四嗪基或三嗪基，且視情況經1-4個選自以下之取代基取代：氰基、胺甲醯基、羧基、鹵基、羥基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、-N(R5 )(R7 )、C1 - 10 烷基-O-、Ar4 、Ar4 -C1 - 10 烷基-O-、(R5 )(Ar4 -C1 - 10 烷基)N-、Ar4 -O-C1 - 10 烷基-或(Ar4 )(R5 )N-C1 - 10 烷基-； R3 為C1 - 10 烷基； R4 為氫、氰基、鹵基、C1 - 10 鹵烷基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 烷基-O-、C1 - 10 烯基、NH2 、羥基、-C1 - 10 烷基-OH、胺甲醯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基； R5 為氫或C1 - 10 烷基； R6 為氫、C1 - 10 烷基、C1 - 10 烷基-O-C1 - 10 烷基-、C1 - 10 烷基-O-C(O)-、C3 - 9 環烷基、(C3 - 9 環烷基)C1 - 10 烷基-、1-(C1 - 10 烷基)哌啶基-、四氫哌喃基、(四氫哌喃基)C1 - 10 烷基-、N-嗎啉基C1 - 10 烷基-、(C1 - 10 烷基)2 N-C1 - 10 烷基-、哌啶基C1 - 10 烷基-、1-(C1 - 10 烷基)哌啶基C1 - 10 烷基-、1-(C1 - 10 烷基)哌嗪基C1 - 10 烷基-、Ar2 -C1 - 10 烷基-、Ar3 、1-(C1 - 10 烷基磺醯基)哌啶基-，或1-(C1 - 0 烷基羰基)哌啶基-； R7 為氫或C1 - 10 烷基； R8 為氫、C1 - 10 烷基、C3 - 9 環烷基、(C1 - 10 烷基)C3 - 9 環烷基-、-SO2 (C1 - 10 烷基)或-SO2 (C3 - 9 環烷基)； R9 為氫或C1 - 10 烷基； R10 為氫、C1 - 10 烷基、(四氫哌喃基)C1 - 10 烷基或C1 - 10 烷基-O-C(O)-； (R7 )(R8 )N結合在一起形成氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基或嗎啉基環； (R9 )(R10 )N結合在一起形成氮雜環丁基、氮雜環辛基、吡咯啶基、哌啶基或氮雜螺壬烷基環，且視情況經1-3個C1 - 10 烷基取代基取代； Ar1 為咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基或二氫環戊吡唑基且視情況經1-3個選自胺基、C1 - 10 烷基或C3 - 9 環烷基之取代基取代； Ar2 為咪唑基、吡唑基或吡啶基，且視情況經1-3個選自C1 - 10 烷基及鹵基取代基之取代基取代； Ar3 為苯基、吡啶基、吡唑基、噠嗪基或嘧啶基，且視情況經1-3個選自C1 - 6 烷基、鹵基、羧基及氰基之取代基取代；且 Ar4 為苯基、苯并呋喃并嘧啶基或吡啶并呋喃并嘧啶基且視情況經1-3個選自氰基、鹵基、C1 - 10 烷基及C1 - 10 烷基-O-之取代基取代； 且其中各提及之「鹵烷基」包括單鹵至全鹵之所有鹵化異構物。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫、鹵基、氰基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、-C1 - 10 烷基-OH、Ar1 、-N(R5 )(R6 )或(R9 )(R10 )NC1 - 10 烷基-；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基。
  3. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫或(R9 )(R10 )NC1 - 10 烷基-。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，且視情況經1-4個選自以下之取代基取代：氰基、胺甲醯基、羧基、鹵基、羥基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、-N(R5 )(R7 )、C1 - 10 烷基-O-、Ar4 、Ar4 -C1 - 10 烷基-O-、(R5 )(Ar4 -C1 - 10 烷基)N-、Ar4 -O-C1 - 10 烷基-或(Ar4 )(R5 )N-C1 - 10 烷基-。
  5. 如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基或嘧啶基，且視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：氰基、胺甲醯基、羧基、鹵基、羥基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、-N(R5 )(R7 )、C1 - 10 烷基-O-、Ar4 、Ar4 -C1 - 10 烷基-O-、(R5 )(Ar4 -C1 - 10 烷基)N-、Ar4 -O-C1 - 10 烷基-或(Ar4 )(R5 )N-C1 - 10 烷基-。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氫、氰基、鹵基、C1 - 10 鹵烷基、C1 - 10 烷基、C1 - 10 烷基-O-、C1 - 10 烯基、羥基或-C1 - 10 烷基-OH；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基，更佳地，R4 為C1 - 10 烷基、氰基、鹵基或C1 - 10 鹵烷基；其限制條件為R1 及R4 不均為烷基。
  7. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫，R2 為吡啶基且視情況經C4 烷基-O-取代，R3 為C4 烷基，且R4 為甲基。
  8. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至3及7至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療。
  11. 如請求項1至3及7至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療HIV感染。
  12. 如請求項1至3及7至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造供治療HIV感染用之藥物。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之組合物，其進一步包含選自以下之至少一種其他用於治療AIDS或HIV感染之藥劑：核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附接抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、CAPSID抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑及HIV整合酶抑制劑，及醫藥學上可接受之載劑。
  15. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項13之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療HIV感染用之藥物。
  16. 如請求項15之用途，其中該藥劑與選自以下之至少一種用於治療AIDS或HIV感染之其他藥劑組合使用或進一步包含該至少一種其他藥劑：核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附接抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、CAPSID抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑及HIV整合酶抑制劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3519409B1 (en) 2016-09-28 2024-09-18 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
WO2019244066A2 (en) * 2018-06-19 2019-12-26 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2020003093A1 (en) * 2018-06-25 2020-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7939545B2 (en) 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5269086B2 (ja) 2007-11-15 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
WO2009062288A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EA201200631A1 (ru) 2007-11-16 2012-11-30 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
JP5269087B2 (ja) 2007-11-16 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
MX2012007410A (es) 2009-12-23 2012-07-17 Univ Leuven Kath Compuestos antivirales novedosos.
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
KR20130124291A (ko) 2010-07-02 2013-11-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 항바이러스 화합물로서의 2-퀴놀리닐-아세트산 유도체
SG186820A1 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht- 2 -ylacetic acid derivatives to treat aids
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PT2699558T (pt) 2011-04-21 2016-12-29 Gilead Sciences Inc Compostos de benzotiazole e a sua utilização farmacêutica
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
US8629276B2 (en) 2012-02-15 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2013159064A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol- 6 -yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
EP2970298A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2014159959A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9193720B2 (en) 2014-02-20 2015-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2018519354A (ja) * 2015-07-09 2018-07-19 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
EP3319953A1 (en) * 2015-07-09 2018-05-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AR105653A1 (es) * 2015-08-11 2017-10-25 VIIV HEALTHCARE UK (Nº 5) LTD Derivados del ácido 5-(n-bencil-tetrahidroisoquinolin-6-il)-piridin-3-il acético como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
TW201718537A (zh) 2015-08-12 2017-06-01 Ｖｉｉｖ醫療保健英國（Ｎｏ．５）有限公司 做為人類免疫缺陷病毒複製抑制劑之吡啶－３－基乙酸衍生物
WO2017195113A1 (en) * 2016-05-11 2017-11-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication

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