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TW201733980A - 製備卡前列素氨丁三醇之新穎方法 - Google Patents

製備卡前列素氨丁三醇之新穎方法 Download PDF

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TW201733980A
TW201733980A TW105139179A TW105139179A TW201733980A TW 201733980 A TW201733980 A TW 201733980A TW 105139179 A TW105139179 A TW 105139179A TW 105139179 A TW105139179 A TW 105139179A TW 201733980 A TW201733980 A TW 201733980A
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Abstract

本發明之主旨為製備卡前列素氨丁三醇鹽之新穎方法，其中通式II烯酮之烷化係於手性佐劑存在下於非質子性溶劑中伴隨格任亞試劑進行。式VII甲酯表異構物係藉重力矽膠層析法分離，且鹽之形成係以固體氨丁三醇鹼進行。

Description

製備卡前列素氨丁三醇之新穎方法
本發明之主旨為製備式I卡前列素及式Ia卡前列素氨丁三醇之新穎方法。
卡前列素氨丁三醇為Upjohn之原產品。適應症：終止妊娠與終止分娩後出血(產後出血)。
首次大規模合成卡前列素氨丁三醇係由Upjohn的化學家提出(J.Am.Chem.Soc.,96(18),5865-5876,1974)。
15-甲基取代基係由苯甲醯基烯酮與三甲鋁或與溴化甲鎂建構(圖1)。
於兩者之情況下，15-甲基表異構物之比為1：1。表異構物無法以TLC方法分離。
於下一步驟，以氫化二異丁基鋁還原內酯基。內酯還原係以含有R為苯甲醯基或三甲基矽基保護基或R為氫原子之內酯表異構物進行(圖2)。
由所有三個內醚醇表異構物之威悌反應產生上部鏈(upper chain)(圖3)。於後處理程序時移除保護基，且在各情況下，皆取得(R,S)卡前列素表異構物。藉由NaH/DMSO試劑，自羧基丁基溴化鏻(CBFBr)釋出磷烷(phosphoran)。
(R,S)卡前列素表異構物混合物係以重氮甲烷酯化，且(R,S)酯類表異構物係以二氯甲烷：丙酮溶析液混合物層析，取得卡前列素甲酯(圖4)。
依據專利說明書IN 185790 A1，以三仲丁基硼氫化鉀或鋰(K- or L-selectride)還原PGE衍生物之側氧基，產生PGF衍生物，其係卡前列素甲酯合成反應之有價值中間物。
專利說明書IN 185790 A1所述之卡前列素甲酯之製備係始於PGE衍生物。選擇性催化氫化反應產生個別PGE2衍生物，其於側氧基還原後，產生經保護之PGF2a衍生物。於最終步驟，移除矽基保護基，取得卡前列素甲酯。
於專利說明書WO2008/081191，卡前列素之製備係依據J.Am.Chem.Soc.,96(18),5865-5876,1974所述途徑(圖5)。
上述卡前列素甲酯製備法之主要優勢如下：
格任亞反應(Grignard reaction)
烯酮係以三乙基矽基保護基保護，使用更經濟之氯化甲鎂而非溴化甲鎂，試劑之量從16莫耳當量降至5莫耳當量，提供之溶劑為甲苯或二甲苯異構物而非THF。
彼等改變之結果，內酯表異構物之比從60：40增至70：30，有利於所需之表異構物。
內酯還原
DIBAL-H之量從4.6-5.4莫耳當量減至3.5莫耳當量。
威悌反應
於威悌反應中，溶劑(二甲亞碸)不變，但在從羧基丁基三苯基溴化鏻(CBFBr)而非NaH鹼釋出磷烷時，則提供較不易燃且更易處理的NaNH2。
威悌反應溫度從20℃降至(-)-25至10℃，使得不需要之反式表異構物從6-8%降至3%。
三乙基矽基(TES)保護基係於威悌反應後之處理條件中切除，其係使用TES保護基之額外好處。
酯化
卡前列素表異構物係以溶於丙酮之硫酸二甲酯或碘甲烷於碳酸鉀存在下酯化，而非使用較不具擴展性之重氮甲烷法。
由於彼等改變，卡前列素甲酯表異構物之產率，其始於經保護之烯酮，從55%增至75%。
層析法
在分離卡前列素甲酯表異構物方面，使用正相與逆相製備型HPLC法：
正相製備型HPLC：填料：Chiralpak AD
溶析液：庚烷或已烷與醇類之混合物。達到最佳分離係使用庚烷：乙醇或庚烷：異丙醇混合物。
逆相製備型HPLC：
填料：Inertsil Prep ODS，溶析液：甲醇：水：乙腈，或
填料：YMC C8，溶析液：甲醇：水：乙腈
提出兩個替代合成途徑。
於第一途徑中，內酯表異構物係藉製備型HPLC法分離，且卡前列素甲酯之製備始於純的R與S表異構物。過程期間未觀察到表異構化作用，但據稱表異構物之製備分離更有利於甲酯濃度。
於第二途徑中，建構下部鏈(lower chain)，其始於較短鏈酮類並使用戊基溴化鎂(圖6)。
此途徑之內酯表異構物之比為50：50%，因此排除此途徑。
專利說明書WO 2011/008756 A1描述合成前列腺素之一般方法，其係藉環閉合與歧化反應(metathesis)(環合歧化反應(Ring-Closing Metathesis)，RCM反應)。
於卡前列素之情況，其使用適當中間物並使用葛盧布(Grubb)催化劑，製得1-9內酯，其在移除保護基及打開內酯環之後，取得卡前列素甲酯(圖7)。
此方法之優勢為，從光學上純的材料製備關鍵中間物，因此所得卡前列素甲酯不含R表異構物。
缺點為，其使反應難以放大(scale-up)，且使用化學敏感性試劑。
專利說明書US2013/190404公開卡前列素氨丁三醇之X光繞射及DSC數據。其描述結晶反應：卡前列素係溶於溶劑(乙腈、丙酮、醚類或C1-4醇類)。溶液係以氨丁三醇水溶液滴加。收集晶體。將卡前列素氨丁三醇溶於水中，並於加入丙酮後，再次收集晶體。
專利說明書CN 102816099 A揭示高純度卡前列素氨丁三醇之製備。
卡前列素酯類粗產物之純化係於極貴之靜相進行，較佳地5-10微米粒徑、正相、氰基鍵結或胺基鍵結或球狀矽膠。彼等矽膠之提供需要高壓製備型液相層析法。此高壓技術耗費時間與成本，需要昂貴的耐壓設備、高純度溶析液、及所列昂貴靜相。
HPLC所得純度99.5%，15-表-表異構物0.5%，5,6-反式異構物0.5%。
高純度酯類係水解，且氨丁三醇鹽係由酸製備。
發明人意在闡明製備卡前列素氨丁三醇鹽之方法，其中難以移除之15-(R)-異構物(15-表-卡前列素，((R)-III))雜質之量不超過0.5%。
本發明之主旨據此為製備式I卡前列素及其式Ia之氨丁三醇鹽之方法，
其方式為選擇性烷化通式II之烯酮， 其中R代表氫原子或保護基，還原通式III所得之烯醇， 其中R之意義如前述定義，移除通式IV所得之內醚醇(lactol)之R保護基， 從而取得式V之內醚醇表異構物 式VI之卡前列素表異構物係於威悌反應(Wittig reaction)中製備， 卡前列素表異構物係轉換成甲酯，以層析法分離式VII之甲酯表異構物 水解式VIII之表異構物 且視需求，轉換成氨丁三醇鹽，其特徵為：a.)選擇性烷化係於手性添加劑存在下於非質子性有機溶劑中伴隨格任亞試劑進行，b.)層析係以重力層析法在矽膠上進行，c.)氨丁三醇鹽之形成係以固體氨丁三醇鹼進行。
於本發明方法中，當所使用之格任亞試劑為氯化甲鎂或溴化甲鎂時，較佳地溴化甲鎂，其量為3至4莫耳當量，較佳地3.5莫耳當量。
當所使用之手性添加劑為複合物形成手性添加劑時，較佳地(S)-Taddol，較佳地其量為1莫耳當量。
所使用之R保護基為醚基、矽醚基、芐基、經取代之芐基、或醯基，較佳地對苯基苯甲醯基。
於本發明方法中，所使用之非質子性有機溶劑為醚類，如二乙基醚、甲基三級丁基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯；鹵化溶劑，如二氯甲烷；或者彼等溶劑之混合物，較佳地甲苯。
甲基化係於溫度介於(-)-80至(-)-20℃之間進行，較佳地(-)-50℃。
依據本發明，所使用之重力矽膠層析法之進行方式為，所使用之溶析液含有鹼，或略鹼性/pH=7.5-8.0/矽膠。
當所使用之鹼為有機鹼或氨時，較佳地三乙基胺，鹼之量較佳地0.1%。所使用之溶析液為二氯甲烷：三乙基胺或二氯甲烷：丙酮：三乙基胺混合物。
所使用之略鹼性矽膠如40-70微米粒徑Chromatorex MB球狀 矽膠。所使用之溶析液較佳地為丙酮-二氯甲烷梯度混合物。
於本發明方法中，鹽類形成係於無水極性有機溶劑中進行，且所使用之極性有機溶劑為醇類及/或酮類，較佳地異丙醇及/或丙酮。
本發明方法係以圖8表示。
本發明方法之顯著優勢為，其產生卡前列素氨丁三醇鹽，其中難以移除之15-(R)-異構物(15-表-卡前列素雜質，其衍生自(R)-III表異構物雜質)之量不超過0.5%。
雜質15-(R)係於合成之第一步驟中以格任亞反應烷化期間形成。
本方法之起始材料為式II烯酮，其包含對苯基苯甲醯基保護基。
本方法之關鍵步驟為烷化式II之烯酮。烷化反應所達成之立體選擇性愈高，所形成之不需要之表異構物((R)-III)之量愈少，且所需之表異構物((S)-III)與進一步自其衍生之中間物之純化亦變得更容易且更經濟。
於本方法中，發明人企圖盡可能以選擇性方式實現烷化(甲基化)，且盡可能以經濟方式移除不需要之表異構物。
由於起始化合物，經保護之PG-烯酮，本身為手性化合物，原則上以良好選擇性進行烷化而不添加手性添加劑是可能的，即使反應中心相對遠離對稱中心。其良好實例位於專利說明書WO 2008/081191 A1，其中經三乙基矽基保護之PG-烯酮係於-78℃下與二甲苯、甲苯、或彼等溶劑之混合物反應，其中伴隨5當量之氯化甲鎂。於烷化時，達成極有利之表異構物比(S：R)=70：30。
反應選擇性可取決於反應條件(溶劑、反應溫度、試劑、添加順序)且取決於起始材料結構。
於CHINOIN前列腺素生產過程中製造之PG-烯酮中間物含 有對苯基苯甲醯基保護基(II)。然而，烯酮與溴化甲鎂之反應產生(S)-III：(R)-III表異構物，其比為55：45。
以溶於甲苯之溴化甲鎂進行烷化，其係於三乙基胺存在下反應，低程度選擇性(55：45)不變，且令人驚訝地，於手性S-二甲基-1-苯基乙基胺鹼存在下，選擇性消失。
以製自三甲鋁與2,6-二-三級丁基-4-甲基酚之試劑加入PG-烯酮時，選擇性增至63：37。
欲增加選擇性，烷化係於多個手性添加劑存在下進行。
可能的手性添加劑(表1)：
於溴化甲鎂烷化劑情況下，(S)-Taddol為最有效之添加劑，所得之比為(S)-III：(R)-III=70：30，因此發明人詳盡研究此反應。烷化係於醚類型與鹵化溶劑與甲苯中進行。
反應於-50℃下進行，係因於較低溫度下時，如於(-)-70與(-)-80℃，反應變慢，同時表異構物比未改進。於較高溫度，如於(-)-25℃下，出現許多副產物。
(S)-Taddol之量對(S)-III：(R)-III表異構物之比的影響(表2)(溶劑：甲苯，反應溫度：(-)-50℃)
上述結果顯示，(S)-Taddol手性佐劑之理想量為1莫耳當量。取較小量時，表異構物之比不佳，而較高量時無進一步效果。
溶劑對(S)-III：(R)-III表異構物之比的影響(表3)((S)-Taddol之量為1莫耳當量，MeMgBr之量為3.5莫耳當量，反應溫度：(-)-50℃)
令人驚訝地，最佳之表異構物比，除了產率極佳以外，並非出現在醚類型溶劑，其常用於格任亞反應，而是甲苯，(S)-III：(R)-III=70：30。
尤其有趣的是，氯仿的S/R選擇性相反。
欲完成反應，選用過量的格任亞試劑，3.5莫耳當量之溴化甲鎂。因此，於本方法中，所使用之格任亞試劑之量比專利說明書WO2008/081191所述的少，其使用5莫耳當量之過量格任亞試劑(MeMgCl)。
進一步優勢為，所引用專利說明書之反應係於較高溫度下進行，如(-)-50℃而非(-)-78℃。
發明人亦探討濃度效應。然而，於研究區間內(溶劑之5、8、及10倍過量)，濃度不影響表異構物之比。最適用之溶劑過量值為8倍過量。更濃之反應混合物難以攪拌，而在更稀之溶液中反應則變慢。
發明人驚訝發現，於非手性三乙基胺存在下，於甲苯中進行 之格任亞反應，表異構物之比為(S)-III：(R)-III=55：45，而非預期之比50：50%。然而，三乙基胺與(S)-Taddol之結合效果未進一步增進70：30選擇性，其達成無需使用鹼。
於格任亞反應中，最佳表異構物比(70：30)係於(-)-50℃下之甲苯中達成，其係使用3.5莫耳當量之溴化甲鎂試劑及1莫耳當量之(S)-Taddol手性佐劑材料。
依據吾人現有知識，(S)-III與(R)-III表異構物之分離僅可藉極昂貴之製備型HPLC，因此在該中間物階段，發明人未進行分離。於反應結束時，反應混合物以稀酸分解。於後處理之後，混合物中有顯著量之(S)-Taddol出現結晶。以矽膠管柱過濾法移除剩餘之(S)-Taddol，其係以已烷-乙酸乙酯及乙酸乙酯溶析液清洗。
回收之(S)-Taddol可再次用於立體選擇性格任亞反應。
由於式III表異構物之分離僅可藉昂貴之製備型HPLC法，發明人尋找其他用於分離表異構物之方法。
夏普氏環氧化反應(Sharpless epoxidation)常用於烯丙基醇類之動力學離析(Kinetic resolution of racemic allylic alcohols by enantioselective epoxidation.A route to substances of absolute enantiomeric purity？,V.S.Martin,S.S.Woodard,T.Katsuki,Y.Yamada,M.Ikeda,K.B.Sharpless,JACS,103,6237-6240(1981))。
分離基礎為，於手性佐劑材料存在下，二表異構物烯丙基醇類之環氧化反應之進行方式可為僅不需要之表異構物形成環氧化物，而所需之表異構物仍未反應。始於1：1之表異構物混合物，並使用0.5莫耳當量之環氧化試劑，理想情況下，所需之表異構物產率可為50%，其係以純度為100%為基準。
於夏普氏環氧化反應中，通常氧化劑為三級丁基過氧化氫(TBHP)，手性佐劑材料為D-或L-酒石酸之二乙基酯(DET)或二異丙基酯(DIPT)，催化劑為四異丙醇鈦。
本情況中，於(D)-酒石酸二異丙基酯((D)-DIPT)手性佐劑材料存在下，不需要之表異構物(R)-III)之環氧化反應發生率較高。始於50：50%表異構物烯醇混合物，所得式III化合物之表異構物純度為70%。
若式III之烯醇之表異構物組成為70：30，則環氧化反應不改變此比率。因此，排除此表異構物分離法。
內酯還原反應
烯醇III之(S)70：(R)30表異構物混合物之內酯基，其係於(S)-Taddol手性佐劑材料存在下製備，於前列腺素化學常用之條件下係經還原，伴隨DIBAL-H試劑，溶於四氫呋喃，且溫度(-)-75℃。
後處理之後所得IV PPB-內醚醇表異構物(四異構物之混合物)之分離，其係於丙酮、乙酸乙酯、甲基三級丁基醚、甲苯-已烷混合物、或前述溶劑之混合物中進行結晶，並未成功。
甲醇分解(Methanolysis)
式IV內醚醇表異構物之對苯基苯甲醯基(PPB)保護基係於甲醇溶液中移除，其係於鹼(碳酸鉀)存在下進行。
後處理之後所得式V內醚醇表異構物(四異構物之混合物)之分離，其係於丙酮、乙酸乙酯、甲基三級丁基醚、甲苯-已烷混合物、或前述溶劑之混合物中進行結晶，並未成功。
威悌反應
威悌反應係於四氫呋喃中進行。欲建構上部鏈，以式V內醚醇表異構物反應於磷烷，其係由溴化(羧基丁基)三苯基鏻(CBFBr)與溶於四氫呋喃溶劑之三級丁酸鉀之反應釋出。後處理之後所得式I卡前列素(R,S)係進入下一酯化步驟而不分離表異構物。
酯化
於卡前列素酯類階段分離15-表異構物似乎最具成效，因此發明人詳盡探討表異構物分離之可能性。
發明人之目的在於以經濟之重力層析法而非極昂貴之製備型HPLC技術進行分離。
依據所製備之酯類之TLC與HPLC研究，發現甲酯最適合用於分離表異構物。
以酯、醚、及酮類型與鹵化溶劑進行層析純化。
除了J.Am.Chem.Soc.,96(18),5865-5876,1974所述方法之 外，其中使用二氯甲烷：丙酮=2：1溶析液混合物，乙酸乙酯：甲基乙基酮、乙酸異丙酯：甲基乙基酮、及甲基三級丁基醚：丙酮混合物亦可達到良好分離效果。
在表異構物分離方面，選用二氯甲烷：丙酮=2：1混合物，但根據卡前列素甲酯於矽膠弱酸表面分解之觀察結果，導入下列創新性改變：
以0.1%之三乙基胺混入層析純化溶析液，防止矽膠管柱上酸敏性三級醇類分解。
卡前列素甲酯粗產物之技術性雜質係以矽膠管柱層析法移除，其中使用甲基三級丁基醚：0.1%三乙基胺及甲基三級丁基醚：丙酮：0.1%三乙基胺溶析液混合物。
卡前列素甲酯表異構物之分離係使用二氯甲烷：0.1%三乙基胺及二氯甲烷：丙酮：三乙基胺=2：1：0.1%混合物，其係以相同層析管柱進行重複層析。
藉由重複層析，可將不需要之表異構物之量降至指定限值(0.5%)。
經蒸發之主餾分，其含有不需要之表異構物，其濃度符合指定限值，係用於進行下一步驟。
於二層析之間，矽膠管柱以0.1%三乙基胺：丙酮及0.1%三乙基胺：二氯甲烷溶析液清洗以再生。
使用略鹼性矽膠亦可成功進行層析。最佳分離係以Chromatorex MB 40-70粒徑球狀矽膠(pH值：7.5-8.0)達成，其以丙酮：二氯甲烷梯度混合物作為溶析液。於此情況下，毋須將0.1%之三乙基胺加入溶析液混合物。
儘管Chromatorex MB 40-70粒徑球狀矽膠之價格高出不規則Geduran Si 60 0.063-0.200毫米矽膠一個量級，但使用較貴矽膠時，可於一次層析分離出產率57%之(R,S)表異構物，且所得卡前列素甲酯之15-表異構物雜質含量不超過0.5%。
水解
卡前列素甲酯於甲醇溶液中水解成卡前列素，其係藉處理氫氧化鈉溶液。以酸化取得卡前列素必須快速進行，避免於酸性介質中發生 表異構化作用(Eur.J.Pharm.Sci.,3,27-38(1995)。
鹽類形成
欲形成氨丁三醇鹽，將卡前列素溶於異丙醇，並將固體氨丁三醇鹼加入溶液，且攪拌混合物。當鹽類形成完成時，過濾反應混合物。藉由添加丙酮、乙酸乙酯、及已烷，使得卡前列素氨丁三醇鹽結晶。
氨丁三醇鹽可有良好再結晶產率。
相較於專利說明書US2013/0190404 A揭示之方法，本方法之優勢為無需使用水，因此無需使用大量溶劑自水中沈澱卡前列素。
本方法中，於(S)-Taddol手性佐劑存在下，發明人達成表異構物之比70：30。此選擇性與專利說明書WO 2008/081191所述相同。
由經保護之PG-烯酮(分別為TES-PG-烯酮與PPB-PG-烯酮)計算至表異構物(R,S)酯類混合物，兩方法之總產率分別為75與86%，這表示本方法所達產率高出10%。
於兩方法中，表異構物酯類混合物粗產物之預先純化皆以重力管柱層析法進行，但專利說明書WO 2008/081191未揭示該層析法之條件。
於專利說明書WO 2008/081191之方法中，異構物之分離係以昂貴之高壓製備型層析法進行，而本發明方法中，異構物以重力層析法分離，其節省時間與成本且可擴展。
以層析法純化更加困難，係因卡前列素甲酯於酸性矽膠上分解。僅在溶析速率高於分解速率時能成功分離。此標準係藉昂貴之製備型層析法達成，其中相對小量之經注射材料以高速率通過矽膠管柱。
本重力層析法之應用性因其創新性而能實現，包含在層析溶析液中加入0.1%之鹼性添加劑，較佳地添加低沸點有機鹼三乙基胺，其藉由結合至矽膠酸性位點，阻止層析管柱上欲純化材料之分解。若以弱酸(pH =7.5-8.0)施予矽膠，亦可有效進行層析。於該情況下，中性溶析液亦適於分離卡前列素甲酯表異構物。
本方法之進一步優勢：
手性催化劑昂貴，但其可再生為90-95%且再利用，而三乙基氯矽烷之使用，其亦昂貴，明顯增加生產成本。
格任亞反應係於較高溫度下(於-50℃而非-78℃)進行，格任 亞試劑之量較小(3.5當量而非5當量)。
於逆相高壓層析法，如專利說明書WO 2008/081191之描述，係最有利之純化方法，純化產物位於水相且需要進一步之提取步驟以得產物，使生產時間變長。於本正相重力管柱層析法中，將滿足品質需求之餾分合併並蒸餾，以得純化產物。
本發明之進一步詳述係以實例證實，且未侷限本發明之範疇。
使用至少0,01%之鹼性添加劑具效用，而使用大於1%之鹼性添加劑並不實用。
實施例
1.a [1,1'-雙苯基]-4-羧酸(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-2-側氧基-4-[(1E)-3-羥基-3-甲基-1-辛烯-1-基]-2H-環戊[b]呋喃-5-基酯
於氮氣環境下，將4.66公斤之(S)-Taddol加至25.4L經蒸餾之甲苯中。將幾乎均勻之溶液冷卻，並於(-)-50℃下加入25公升之1.4M溴化甲鎂溶液。攪拌30分鐘後，4.46公斤之[1,1'-雙苯基]-4-羧酸(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-2-側氧基-4-[(1E)-3-側氧基-1-辛烯-1-基]-2H-環戊[b]呋喃-5-基酯之經蒸餾甲苯溶液，係於(-)-50℃下加入。反應完成後，混合物倒入1M氯化氫與甲苯之混合物中，並充分攪拌。待各相分離後，水相以甲苯萃取。有機相以1M碳酸氫鈉溶液清洗，並以飽和鹽類溶液清洗。有機相蒸發。
乾燥殘餘物係於50℃下溶於甲醇，並冷卻至0℃。沉澱出之(S)-Taddol經過濾移出。
濾液蒸發，殘餘物溶於甲苯，剩餘之(S)-Taddol以過濾層析 法移出，其係於矽膠管柱上進行，使用已烷：乙酸乙酯與乙酸乙酯溶析液。
蒸發含有產物之層析主餾分。
產率：4.40公斤(95%)。
(S)-Taddol之回收
以結晶法與層析分離法再次獲得4.6公斤(S)-Taddol，其係於50℃下溶於丙酮，並加入已烷，於0℃進行結晶。結晶經過濾收集、清洗並乾燥。
產率：4.3公斤(93.5%)，HPLC純度：99.96%。
1.b [1,1'-雙苯基]-4-羧酸(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-2-羥基-4-[(1E)-3-羥基-3-甲基-1-辛烯-1-基]-2H-環戊[b]呋喃-5-基酯
9.7公斤之[1,1'-雙苯基]-4-羧酸，(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-2-側氧基-4-[(1E)-3-羥基-3-甲基-1-辛烯-1-基]-2H-環戊[b]呋喃-5-基酯，係於氮氣環境下溶於62公斤之無水四氫呋喃。於(-)-75℃下加入9.8公斤之氫化二異丁基鋁的甲苯溶液。還原反應結束時，混合物抽吸轉移至2M硫酸氫鈉溶液中，各相充分混合，並於沉澱後分離。水相以甲苯萃取，合併之有機相以1M碳酸氫鈉溶液清洗，並以飽和鹽類溶液清洗。有機相蒸發。
產率：9.74公斤(99.96%)。
1c. 2H-環戊[b]呋喃-2,5-二醇，六氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-辛烯-1-基)
10.3公斤之[1,1'-雙苯基]-4-羧酸，(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-2-羥基-4-[(1E)-3-羥基-3-甲基-1-辛烯-1-基]-2H-環戊[b]呋喃-5-基酯，係溶於46公升之甲醇，加入1.5公斤之碳酸鉀，並於40℃下反應。反應完成後，混合物冷卻至0℃，並以稀磷酸中和。過濾出沉澱之結晶，以甲醇：水混合物清洗，濾液濃縮。在濃縮液中加入水與氯化鈉。產物以乙酸乙酯萃取，合併之有機相以活性碳脫色，過濾出活性碳，濾液蒸發。
產率：6.1公斤(97%)。
1d.卡前列素粗產物
(5Z,9α,11α,13E)-15-甲基-9,11,15-三羥基-前列素-5,13-二烯-1-羧酸，粗產物(R,S)
於惰性氣體下，將20公斤之羧基丁基三苯基溴化鏻(CBFBr)加至133公升之無水四氫呋喃，冷卻至0℃，17公斤之第三丁酸鉀分數次加入混合物中。將橘色懸浮液冷卻至(-)-5至(-)-10℃，加入5.9公斤之2H-環戊[b]呋喃-2,5-二醇，六氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-辛烯-1-基)之無水四氫呋喃溶液。反應完成後，將水加入反應混合物，以2M硫酸氫鈉溶液調整pH值至10-11。將反應混合物濃縮，並冷卻至20℃。過濾沉澱之結晶，以1M碳酸氫鈉溶液與水清洗。濾液以二氯甲烷萃取。水相之pH值以2M硫酸氫鈉溶液調整至中性，並於乙酸乙酯加入後，酸化至pH=2。沉澱之結晶經過濾移出，以乙酸乙酯清洗。將濾液之各相分離。水相以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和鹽類溶液清洗，以硫酸鈉除水並濃縮。濃縮液冷卻至20℃，並加入二異丙基醚進行結晶。將結晶濾出，並以二異丙基醚：丙酮混合物清洗。濾液蒸發。
產率：7.1公斤(93%)。
1e1.卡前列素甲酯
(5Z,9α,11α,13E,15S)-15-甲基-9,11,15-三羥基-前列素-5,13-二烯-1-羧酸甲酯
將7.7公斤之卡前列素(R,S)粗產物溶於28公升經蒸餾之丙酮，並將9公斤之酸鉀與9.1公斤之碘甲烷加至該溶液中，反應混合物於50℃下攪拌。反應結束時，混合物抽吸移至甲基三級丁基醚與1M硫酸氫鈉溶液之混合物中。攪拌並沉澱後，各相分離，水相以甲基三級丁基醚萃取。合併之有機相以碳酸氫鈉溶液清洗，以飽和鹽類溶液清洗，以硫酸鈉除水並蒸發。粗產物：8公斤(100%)。
基於上述，卡前列素甲酯粗產物之產率以PG-烯酮計算為86%。
於蒸發開始時，將70ml之三乙基胺加入該溶液中。濃縮液係經矽膠管柱層析法純化，使用甲基三級丁基醚：三乙基胺(0.1%)，之後使用甲基三級丁基醚：丙酮：三乙基胺=20：1：0.1%溶析液混合物。蒸發含卡前列素甲酯表異構物(R,S)之主餾分。表異構物於矽膠管柱上分離，使用二氯甲烷：三乙基胺(0.1%)，以及二氯甲烷：丙酮：三乙基胺=2：1：0.1%溶析液混合物，重複層析法。在二次層析法循環後，矽膠管柱以丙酮：三乙基胺(0.1%)，之後二氯甲烷：三乙基胺(0.1%)溶析液混合物進行再生。
將主餾分蒸發。
產率：就卡前列素甲(VII)而言，係2.35公斤(42%)(以卡前列素甲酯粗產物含有表異構物比例為70：30計算)。
1e2.純化之替代方法：
將卡前列素甲酯粗產物溶於二氯甲烷，並以層析法純化，於Chromatorex MB70-40/75矽膠管柱上，使用二氯甲烷-丙酮=4：1、2：1梯度混合物，之後使用丙酮溶析液。以HPLC分析含卡前列素甲酯之餾分，蒸發適當品質之餾分。
產率：2.97公斤(57.5%)。
1f.卡前列素
(5Z,9α,11α,13E)-15-甲基-9,11,15-三羥基-前列素-5,13-二烯-1-羧酸)
將550克之卡前列素甲酯溶於5公升之經蒸餾甲醇，加入5公升之2N氫氧化鈉溶液。水解完成後，將水加至反應混合物中，溶液濃縮。在濃縮反應混合物中，加入水與甲基三級丁基醚，充分混合，之後各相分離。將氯化鈉與甲基三級丁基醚加入水相中，pH值以2M硫酸氫鈉溶液調整至4。各相分離，水相以甲基三級丁基醚萃取，有機相以飽和鹽類溶液清洗，以硫酸鈉除水並蒸發。
產率：519克(98%)。
1g.卡前列素氨丁三醇
(5Z,9α,11α,13E)-15-甲基-9,11,15-三羥基-前列素-5,13-二烯-1-羧酸與2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇形成之鹽類
將509克之卡前列素溶於2.7公升之經過濾、蒸餾之異丙醇中，之後加入170.8克之氨丁三醇，反應混合物於室溫下攪拌約1小時。溶液經過濾並濃縮。將異丙醇(經過濾、蒸餾)與丙酮(經過濾、蒸餾)加入濃縮液。反應混合物於20℃下攪拌，結晶沉澱出。結晶懸浮液加入經過濾、蒸餾之乙酸乙酯，之後加入經過濾、蒸餾之己烷，繼續攪拌1小時。結晶過濾出，以已烷：丙酮：乙酸乙酯混合物清洗並乾燥。
產率：593克(86%)。

Claims (19)

  1. 一種製備式I卡前列素及其式Ia之氨丁三醇鹽之方法， 其係選擇性烷化通式II之烯酮， 其中R代表氫原子或保護基，還原通式III所得之烯醇， 其中R之意義如前述定義，移除通式IV所得之內醚醇(lactol)之R保護基， 在威悌反應(Wittig reaction)中反應式V之內醚醇表異構物 以取得式VI之卡前列素表異構物 將卡前列素表異構物轉換成其甲酯，層析分離式VII之甲酯表異構物 水解式VIII之表異構物， 以及視需求形成氨丁三醇鹽，其包含：-選擇性烷化係於手性佐劑存在下於非質子性有機溶劑中伴隨格任亞試劑進行，-層析係以重力矽膠層析法進行，-氨丁三醇鹽係藉使用固體氨丁三醇鹼形成。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含提供氯化甲鎂或溴化甲鎂，較佳地溴化甲鎂作為格任亞試劑。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其包含溴化甲鎂之提供量為3-4莫耳當量，較佳地3.5莫耳當量。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含使用複合物形成手性佐劑材料作為手性佐劑。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其包含提供(S)-Taddol作為複合物形成手性佐劑材料。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其包含(S)-Taddol之用量為1莫耳當量。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含提供醚基、矽醚基、芐基、經取代之芐基、或醯基作為R保護基。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其包含提供對苯基苯甲醯基作為R保護基。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含提供醚類，如二乙基醚、甲基三級丁基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯；鹵化溶劑，如二氯甲烷；或者彼等溶劑之混合物作為非質子性有機溶劑。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其包含提供甲苯作為溶劑。
  11. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含甲基化之進行係於(-)-80至(-)-20℃，較佳地(-)-50℃。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含用於重力矽膠層析法之溶析液含有鹼。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其包含提供有機鹼或氨，較佳地三乙基胺作為鹼。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其包含三乙基胺之量為0.1%。
  15. 如申請專利範圍第12至14項之方法，其包含提供二氯甲烷：三乙基胺或二氯甲烷：丙酮：三乙基胺混合物作為溶析液。
  16. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含在重力矽膠層析期間使用略鹼性矽膠。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其包含提供丙酮-二氯甲烷梯度混合物作為溶析液。
  18. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含鹽之形成係於無水極性有機溶劑中進行。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其包含提供醇類及/或酮類，較佳地異丙醇及/或丙酮作為極性有機溶劑。
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