TW201728577A

TW201728577A - 作為nik抑制劑的新穎的經取代氰基吲哚啉衍生物

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Publication number: TW201728577A
Application number: TW105143703A
Authority: TW
Inventors: 斯坦斯菲爾德伊恩; 凱羅勒奧利弗亞歷西斯喬治; 彭賽列維吉尼亞蘇菲; 葛洛斯格哈德麥克斯; 雅可比埃德加; 梅爾波理文; 庫拉格斯基雅努什約瑟夫; 麥克勞德卡倫; 曼山缪愛德華; 格林賽門理查; 海因德喬治
Original assignee: 健生藥品公司
Priority date: 2016-01-22
Filing date: 2017-01-20
Publication date: 2017-08-16
Also published as: CN108697710A; MX2018008974A; KR20180100441A; CA3011880A1; US11180487B2; JP2019504067A; AU2017209935A1; LT3405196T; JP6910359B2; PH12018501567A1; WO2017125530A1; SI3405196T1; AU2017209935B2; BR112018014675A2; EP3405196B1; DK3405196T3; HRP20200133T1; HUE047684T2; TWI739783B; ES2775449T3

Abstract

本發明涉及可用於在哺乳動物中進行治療和/或預防的藥物試劑，並且具體來說涉及NF-κB誘導激酶（NIK - 也稱為MAP3K14）之抑制劑，該等抑制劑可用於治療如下疾病，比如癌症、炎性障礙、代謝失調以及自體免疫疾病。本發明還針對包含此類化合物之醫藥組成物；並且針對此類化合物或醫藥組成物用於預防或治療疾病之用途，該等疾病比如癌症、炎性障礙、包括肥胖症和糖尿病之代謝失調、以及自體免疫疾病。

Description

作為NIK抑制劑的新穎的經取代氰基吲哚啉衍生物

本發明涉及可用於在哺乳動物中進行治療和/或預防之藥物試劑，並且尤其涉及可用於治療疾病（如癌症（特別是包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的B細胞惡性腫瘤）、炎性障礙、包括肥胖症和糖尿病的代謝失調以及自體免疫疾病）的NF-κB誘導激酶（NIK，也稱為MAP3K14）抑制劑。本發明還針對包含此類化合物之醫藥組成物；並且針對此類化合物或醫藥組成物用於預防或治療疾病之用途，該等疾病如癌症、炎性障礙、包括肥胖症和糖尿病的代謝失調以及自體免疫疾病。

本發明涉及可用於在哺乳動物中進行治療和/或預防之藥物試劑，並且具體來說涉及可用於治療疾病（如癌症和炎性障礙）的NF-κB誘導激酶（NIK-也稱為MAP3K14）抑制劑。核因數-κB（NF-κB）係調節參與免疫應答、細胞增殖、細胞黏著、細胞凋亡以及癌發生的不同基因的表現之轉錄因數。NF-κB依賴性轉錄活化係藉由連續事件（包括磷酸化和蛋白質降解）進行的緊密控制的傳訊路徑。NIK係調節NF-κB路徑活化的絲胺酸/蘇胺酸激酶。存在兩種NF-κB傳訊路徑，即標準的和非標準的。NIK對於非標準傳訊路徑係必不可少的，其中它使IKKα磷酸化，導致p100部分蛋白水解；釋放p52，然後p52與RelB雜二聚，易位到核並且介導基因表現。非標準路徑僅由少數配位基（如CD40配位基、B-細胞活化因數（BAFF）、淋巴毒素β受體配位基以及TNF相關的弱細胞凋亡誘導劑（TWEAK））活化，並且NIK已經顯示為由該等配位基活化路徑所需。由於其關鍵作用，因此NIK表現受到緊密調節。在正常非刺激條件下，NIK蛋白質水準非常低，這係由於其與一系列TNF受體相關因數（TRAF2和TRAF3）的相互作用，該等因數係泛素連接酶並且引起NIK降解。相信當配位基刺激非標準路徑時，被活化的受體現在為TRAF而競爭，使TRAF-NIK複合物解離並且從而增加NIK水準。（杜和裡奇蒙，細胞介素與生長因數評論，2010，21，213-226（Thu and Richmond,Cytokine Growth F. R. 2010 ,21 , 213-226））研究已經顯示，阻斷癌細胞中的NF-κB傳訊路徑可以導致細胞停止增殖、死亡以及變得對其他抗癌療法的作用更敏感。NIK的作用已經在血液惡性病和實體腫瘤的發病機制中得以顯示。

NF-κB途徑在多發性骨髓瘤中失調，這係由於一系列不同的遺傳異常導致標準和非標準途徑的參與（阿努西塔（Annuziata）等人，癌細胞（Cancer Cell ）2007 ,12 , 115-130；基茨（Keats）等人，癌細胞（Cancer Cell）2007,12 , 131-144；傑姆琴科（Demchenko），血液（Blood）2010 ,115 , 3541-3552）。骨髓瘤患者樣品時常具有增加的NIK活性水準。這可能是由於染色體擴增、易位（易位產生已經喪失TRAF結合域的NIK蛋白質）、突變（在NIK的TRAF結合域中）或TRAF喪失功能的突變。研究者已經證實，骨髓瘤細胞系可以依賴於NIK而增殖；在該等細胞系中，如果NIK活性藉由shRNA或者化合物抑制而降低，那麼這將導致NF-κB傳訊和誘導細胞死亡的失敗（阿努西塔2007（Annuziata 2007））。

以一種類似方式，TRAF突變和NIK水準增加還已經在來自何傑金氏淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）患者的樣品中可見。同樣，來源於HL患者的細胞系的增殖對shRNA和化合物兩者對NIK功能的抑制敏感（拉農可羅（Ranuncolo）等人，血液（Blood），第一版論文，2012, DOI 10.1182/血液-2012-01-405951）。

NIK水準還在成人T細胞白血病（ATL）細胞中有所提高並且用shRNA靶向NIK減少體內ATL生長（齋騰（Saitoh）等人，血液（Blood ）2008,111 , 5118-5129）。已經證實，由黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤中藉由重複發生的易位t（11;18)(q21;q21)產生的API2-MALT1融合癌蛋白誘導NF-κB誘導激酶（NIK）在精胺酸325處蛋白水解裂解。NIK裂解產生C末端NIK片段，該片段保持激酶活性並且對蛋白酶體降解具有抗性（由於喪失TRAF結合區）。這種截短的NIK的存在產生了組成性非標準的NF-κB傳訊、增強的B細胞黏附以及細胞凋亡抗性。因此，NIK抑制劑可以代表用於難治性t(11;18)陽性MALT淋巴瘤之新型治療方法（羅斯貝克（Rosebeck）等人，科學（Science ）2011,331 , 468-472）。

由於B-細胞活化因數（BAFF）藉由與固有的B-淋巴細胞刺激劑（BLyS）配位基相互作用而組成性活化，NIK在彌漫性大B-細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞中異常積累。人類DLBCL細胞系和患者腫瘤樣品中的NIK積累表明，組成性NIK激酶活化很可能是參與異常淋巴瘤腫瘤細胞增殖的關鍵傳訊機制。生長測定顯示，使用shRNA來抑制GCB-和ABC-樣DLBCL細胞中的NIK激酶蛋白表現可減少體外淋巴瘤細胞生長，暗示NIK誘導的NF-κB路徑活化在DLBCL增殖中具有顯著作用（範（Pham）等人，血液（Blood ）2011 , 117, 200-210）。更最近，在人和犬DLBCL中已經表徵了TRAF3中的功能缺失突變（布謝爾（Bushell）等人，血液（ Blood）2015, 125, 999-1005）。

最近，在非經典NFkB信號通路（TRAF2、TRAF3、NIK、BIRC3）中的類似突變在依魯替尼（ibrutinib）難治性套膜細胞淋巴瘤細胞系中發現（拉阿爾（Rahal）等人，自然醫藥（Nat Med ）2014 , 1, 87-92）。

如所提及，NIK在腫瘤細胞增殖中的作用並不限於血液細胞，有報導稱NIK蛋白水準在一些胰臟癌細胞系中是穩定的，並且如血液細胞中所見，該等胰臟癌細胞系的增殖易受NIK siRNA治療所影響（仁科（Nishina）等人，生物化學與生物物理學研究通訊（Biochem. Bioph. Res. Co.），2009 ,388 , 96-101）。NF-κB的組成性活化優先參與基底樣亞型乳癌細胞系的增殖，包括提高特定細胞系中的NIK蛋白質水準（山本（Yamamoto）等人，癌症科學（Cancer Sci），2010,101 , 2391-2397）。在黑色素瘤腫瘤中，NIK表現的組織微陣列分析揭露，當與良性組織相比時，NIK表現存在統計上顯著的提高。此外，使用shRNA技術敲低NIK，所得缺乏NIK的黑色素瘤細胞系在小鼠異種移植模型中展現出減少的增殖、增加的細胞凋亡、延遲的細胞週期進程以及減少的腫瘤生長（杜（Thu）等人，癌基因（Oncogene ）2012,31 （ 20),2580-92）。大量證據表明，NF-κB通常在非小細胞肺癌組織標本和細胞系中被組成性活化。藉由RNAi使NIK缺乏誘導細胞凋亡並且影響非貼壁依賴性NSCLC細胞生長的效率。

另外，研究已經顯示，NF-κB控制許多參與發炎的基因的表現，並且發現NF-κB傳訊在許多發炎性疾病（如類風濕性關節炎、發炎性腸病、敗血症和其他發炎性疾病）中係慢性活性的。因此，能夠抑制NIK並且從而減少NF-κB傳訊路徑的藥物試劑對於治療觀察到NF-κB傳訊過度活化的疾病和病症具有治療效益。

失調的NF-κB活性與結腸發炎和癌症相關，並且已經顯示，缺乏Nlrp12的小鼠非常易受結腸炎和結腸炎相關的結腸癌影響。在此情形下，研究顯示，NLRP12藉由其與NIK和TRAF3的相互作用和對NIK和TRAF3的調節而充當NF-κB路徑的負調節劑，並且充當與發炎和發炎相關腫瘤發生相關的關鍵路徑的檢驗點（艾倫（Allen）等人，免疫學（mmunity ）2012,36 , 742-754）。

腫瘤壞死因子（TNF）-α響應於疾病（如類風濕性關節炎和發炎性腸病）中的發炎性刺激而分泌。在結腸上皮細胞和小鼠胚胎成纖維細胞中的一系列實驗中，TNF-α介導細胞凋亡和發炎，藉由非標準NF-κB活化路徑刺激發炎級聯，導致核RelB和p52增加。TNF-α誘導TRAF的泛素化，它與NIK相互作用，引起磷酸化NIK的水準增加（巴特查裡亞（Bhattacharyya）等人，生物化學雜誌 （J Biol. Chem .）2011 ,285 , 39511-39522）。

炎性應答係慢性阻塞性肺病（COPD）的關鍵組分，因此，已經顯示，NIK在使革蘭氏陰性細菌不可分型流感嗜血桿菌（Hemophilus influenza）感染之後的疾病惡化中起關鍵作用（秀人（Shuto）等人，美國科學院院報（PNAS ），2001,98 , 8774-8779）。同樣地，香煙煙霧（CS）含有多種反應性氧/氮物質、反應性醛以及醌，它們被視為係慢性發炎性肺病（如COPD和肺癌）的發病機制的最重要原因中的一些。增加的NIK和p-IKKα水準已經在患有COPD的吸煙者和患者的周邊肺中觀察到。另外，已經顯示，內源NIK響應於CS或TNFα而募集到促炎性基因的啟動子位點以誘導組蛋白的翻譯後修飾，從而修飾基因表現譜（鐘（Chung）等人，公共科學圖書館期刊（PLoS ONE）2011 ,6(8) : e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488）。shRNA篩選用於氧化應激誘導的細胞死亡的體外模型（作為COPD的模型）中來詢問人類可藥化基因組siRNA庫以便鑒別調節細胞對應激的響應的基因。NIK係在這種篩選中被鑒定為用以調節慢性肺病中的上皮細胞凋亡的潛在新型治療標靶的基因之一（威世德（Wixted）等人，體外毒理學（Toxicol. In Vitro ）2010,24 , 310-318）。

糖尿病個體可能受一系列與發炎相關的另外的表現困擾。一種此類併發症係心血管疾病，並且已經顯示，在糖尿病性主動脈組織中p-NIK、p-IKK-α/β以及p-IκB-α的水準提高（比塔爾（Bitar）等人，生命科學（Life Sci），2010,86 , 844-853）。以類似方式，NIK已經顯示經由涉及TRAF3的機制調節腎近端管狀上皮細胞的促炎性應答。這表明NF-κB非標準路徑活化在調節腎管狀上皮中糖尿病誘導的發炎中的作用（趙（Zhao）等人，實驗糖尿病研究（Exp. Diabetes Res ）2011, 1-9）。同一組已經顯示，NIK在非標準NF-κB路徑活化中起關鍵作用，體外誘導骨骼肌胰島素抗性，表明NIK可能是用於治療與肥胖和2型糖尿病中的發炎相關的胰島素抗性的重要治療標靶（喬杜裡（Choudhary）等人，內分泌學（Endocrinology ）2011,152 , 3622-3627）。

NF-κB係類風濕性關節炎（RA）中自體免疫和骨破壞的重要組分。缺乏功能性NIK的小鼠不具有周邊淋巴結、具有缺陷性B和T細胞以及NF-κB配位基刺激的破骨細胞生成的受體活化劑受損。阿雅（Aya）等人（臨床研究雜誌（J. Clin. Invest .）2005 ,115 , 1848-1854）使用Nik-/-小鼠研究了NIK在發炎性關節炎的鼠模型中的作用。血清轉移關節炎模型藉由預先形成的抗體引發，並且在接受者中僅需要完整的嗜中性球和補體系統。雖然Nik-/-小鼠具有等效於Nik+/+對照的發炎，但它們顯示顯著較少關節周破骨細胞生成和較少骨侵蝕。相比之下，Nik-/-小鼠完全可抗抗原誘導的關節炎（AIA），該關節炎需要完整抗原呈遞和淋巴細胞功能但不需要淋巴結。另外，將Nik+/+脾細胞或T細胞轉移到Rag2-/-小鼠中賦予AIA易感性，而轉移Nik-/-細胞則不。Nik-/-小鼠還抗在表現KRN T細胞受體和H-2g7的小鼠中產生的關節炎的遺傳自發形式。同一組使用轉基因小鼠（具有缺乏TRAF3結合域（NT3）的NIK的OC譜系表現）來展示NIK的組成性活化在基礎條件下和響應於發炎性刺激的情況下都驅使破骨細胞生成和骨骼再吸收增加（楊（Yang）等人，公共科學圖書館期刊（PLoS ONE）2010 ,5(11) : e15383. doi:10.1371/journal.pone.0015383）。因此，這個組推斷，NIK在發炎性關節炎的免疫和骨破壞性組分中係重要的，並且代表了用於該等疾病的可能治療標靶。

還已經假設，操縱T細胞中NIK的水準可能具有治療價值。降低T細胞中的NIK活性可以顯著改善自體免疫應答和同種異體應答（如GVHD（移植物抗宿主疾病）和移植排斥）而不會像標準NF-κB活化的抑制劑那樣嚴重地損害免疫系統。

WO 2003030909描述了用於在癌症治療中用作激酶抑制劑的由雙環N-取代的2-和4-胺基嘧啶之製備。

WO 2002079197描述了4-芳基取代的2-嘧啶胺和2-吡啶胺，其可用作c-Jun N-末端激酶（JNK）和其他蛋白激酶的抑制劑。

本發明涉及新穎的具有式 (I) 之化合物其互變異構物和立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ 或N； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示鹵素、Het^3a 、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫或C_1-4 烷基； R^6b 表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；-C(=O)-Het⁴ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-NR^16a R^16b ；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、C_1-4 烷基、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、-P(=O)₂ -OH、-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ 、或-C_1-4 烷基-Het^3b ； R^8a 表示氫或C_1-4 烷基； R^8b 表示氫、C_1-4 烷基、或C_3-6 環烷基； R⁹ 表示C_1-6 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-6 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 、-COOH和Het⁶ ； R^16a 和R^16b 各自獨立地表示氫、C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的-O-C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；R²¹ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代基C_1-4 烷基；被一個R¹⁸ 取代的C_1-4 烷基；C_2-6 烯基；被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基；C_2-6 炔基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 炔基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^11a R^11b 或Het² ； R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R²¹ 表示3,6-二氫-2H-呱喃-4-基或1,2,3,6-四氫-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氫-4-吡啶基在N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子的；或6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合的、螺和橋接的環，該雜環基含有一個、兩個或三個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述6-至11-員二環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個、兩個或三個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述6-至11-員二環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁴ 、Het⁷ 和Het⁸ 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁴ 、Het⁷ 和Het⁸ 含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有選自O、S、S(=O)_p 和N的一個另外的雜原子，或表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的一個或兩個另外的雜原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基和Het⁷ ；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、-OH、氰基、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-N(C_1-4 烷基)₂ 和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示氫；Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；-C_1-4 烷基-Het⁸ ；被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或-C(=O)-Het^1f ； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、-S(=O)(=N-R^20b )-C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar¹ 表示視情況被一個羥基取代的苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； Het^3a 、Het^3b 、Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 之雜環基：； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代；並且其中 (c-1) 在一個或兩個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 、R^17a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R^20a 和R^20b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基； p代表1或2；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明還涉及醫藥組成物，該醫藥組成物包含治療有效量的具有式 (I) 之化合物，其藥學上可接受的加成鹽、或溶劑化物，以及藥學上可接受的載體和賦形劑。

此外，本發明涉及具有式 (I) 化合物、其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物用作藥物；並且涉及具有式 (I) 化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物用於治療或預防癌症、炎性障礙、自體免疫疾病以及代謝失調（如糖尿病和肥胖症）。

在一個特定實施方式中，本發明涉及具有式 (I) 化合物、其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物用於治療或預防血液惡性腫瘤或實體腫瘤。

在一個特定實施方式中，所述血液惡性腫瘤選自下組，該組由以下各項組成：多發性骨髓瘤、何傑金氏淋巴瘤、T-細胞白血病、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤以及套膜細胞淋巴瘤。在本發明的另一個特定實施方式中，該實體腫瘤選自下組，該組由以下各項組成：胰臟癌、乳癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌。

本發明還涉及具有式 (I) 化合物、其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物與另一種藥物試劑的組合之用途，用於治療或預防癌症、炎性障礙、自體免疫疾病以及代謝失調（如糖尿病和肥胖症）。

此外，本發明涉及用於製備根據本發明的醫藥組成物之方法，其特徵在於藥學上可接受的載體與治療有效量的具有式 (I) 化合物、其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物緊密地混合。

本發明還涉及包含具有式 (I) 化合物、其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物以及另外的藥物試劑之產品，作為用於同時、分開或順序地用於治療或預防癌症、炎性障礙、自體免疫疾病以及代謝失調（如糖尿病和肥胖症）之組合製劑。

此外，本發明涉及治療或預防溫血動物的細胞增生性疾病之方法，該方法包括向該所述動物給予有效量的如在此定義的具有式 (I) 化合物、其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物、或者如在此定義的醫藥組成物或組合。

本發明的一些化合物可以在體內經歷代謝為更具活性的形式（前藥）。

如在此所用的術語‘鹵基’或‘鹵素’代表氟、氯、溴以及碘。如在此所用的首碼‘C_x-y ’（其中x和y係整數）係指一個給定基團中碳原子的數目。因此，C_1-6 烷基含有從1到6個碳原子，C_3-6 環烷基含有從3到6個碳原子，等等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_1-4 烷基’代表具有從1到4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_1-6 烷基’代表一個具有從1到6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如關於C_1-4 烷基定義的基團以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

如在此作為基團或基團的一部分使用的術語“C_2-6 烯基”代表含有從2到6個碳原子並且含有碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，諸如但不限於：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基、等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語“C_2-6 炔基”代表具有從2至6個碳原子並且含有碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_3-6 環烷基’代表具有從3到6個碳原子的環狀飽和烴基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

通常，每當術語“取代的”用於本發明時，除非另外指明或從上下文係清楚的，它意為指明在使用“取代的”的表述中指示的原子或基團上的一個或多個氫（特別是從1至4個氫、更特別是從1至3個氫、較佳的是1或2個氫、更佳的是1個氫）被選自所指示組的選擇項替代，其條件係未超過正常的化合價，並且該取代導致了化學穩定的化合物（即足夠穩健以承受從反應混合物分離至有用的純度並且足夠穩健以承受被配製到治療劑中的化合物）。

取代基和/或變數的組合係可容許的，只要這樣的組合產生化學上穩定化合物即可。“穩定化合物”意欲指示足夠穩健以經受住從反應混合物分離到適用純度程度和配製為一治療劑的化合物。

技術人員將理解術語“視情況取代的”係指使用“視情況取代的”表示的原子或基團可以是或可以不是取代的（這分別表示取代的或未取代的）。

當一個部分上存在兩個或更多個取代基時，在可能情況下並且除非另外指明或上下文中是明確的，該等取代基可以取代相同原子上的氫，或者該等取代基可以取代在該部分不同原子上的氫原子。

對於熟習該項技術者顯而易見的是，除非另有說明或從上下文可以清楚，否則雜環基基團上的取代基可以替代環碳原子上或環雜原子上的任何氫原子（例如氮原子上的氫可以被取代基替代），例如在飽和雜環基基團或如R¹⁸ 的定義中所使用的5-員芳香族環中。

C(O)或C(=O)代表羰基部分。

S(=O)₂ 或SO₂ 表示磺醯基部分。

技術人員將會理解-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基對應於。

在本發明的上下文中，如果沒有另外說明‘飽和’意指‘完全飽和’。

如果沒有另外說明，Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 可以藉由任何可用的環碳或環氮原子適當地附接至具有式 (I) 分子的剩餘部分。

如果沒有另外說明，含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環（如在R¹⁸ 的定義中所提及的）可以藉由任何可用的環碳或環氮原子附接至具有式 (I) 分子的剩餘部分。

將清楚的是，在飽和的環部分在兩個環碳原子上被一個取代基取代的情況下，總共兩個碳連接的取代基存在於該飽和的環部分（在各自碳原子上一個取代基）上。

將清楚的是，在飽和的環部分在兩個環碳原子上被兩個取代基取代的情況下，總共四個碳連接的取代基存在於該飽和的環部分（在各自碳原子上兩個取代基）上。

將清楚的是，在飽和的環部分在三個環碳原子上被兩個取代基取代的情況下，總共六個碳連接的取代基存在於該飽和的環部分（在各自碳原子上兩個取代基）上。

將清楚的是，在飽和的環部分在兩個環N-原子上被一個取代基取代的情況下，總共兩個N連接的取代基存在於該飽和的環部分（在各自N-原子上一個取代基）上。

將清楚的是，在可能的情況下飽和的環部分可以在碳原子和N-原子上都具有取代基，除非另有說明或者從上下文中清楚。

在本發明的上下文中，二環飽和的雜環基基團包括稠合的、螺的和橋接的飽和雜環。

稠合的二環基團係共用兩個原子和在該等原子之間的鍵的兩個環。

螺二環基團係在單個原子處連接的兩個環。

橋接的二環基團係共用兩個以上原子的兩個環。

N-連接的6-至11-員稠合的二環飽和雜環基基團的實例包括但不限於、、、、等等。

N-連接的6-至11-員螺二環飽和雜環基基團實例包括但不限於、、、等等。

N-連接的6-至11-員橋接的二環飽和雜環基基團實例包括但不限於、等等。

技術人員將認識到，Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 的定義也包括C-連接的二環（藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分）。

應當理解的是，在可能的情情況下，根據任何實施方式，上文提及的示例性二環飽和雜環基基團在碳和/或氮原子上可以視情況被取代。

含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子的4-至7-員單環飽和的雜環基部分的非限制性實例（如在Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 中的定義）如下所示：在可能的情況下，它們中的每個在根據任何實施方式的碳和/或氮原子上可以視情況被取代。

藉由任何可用的環碳原子（C-連接）附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上並且含有一個或兩個獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子的4-至7-員單環飽和的雜環基部分的非限制性實例（如在Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁴ 、Het⁷ 和Het⁸ 中的定義中）如下所示：在可能的情況下，它們中的每個在根據任何實施方式的碳和/或氮原子上可以視情況被取代。

視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子的N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基部分的非限制性實例（如在 (b-1) 和 (c-1) 中的定義）如下所示：在可能的情況下，它們中的每個在根據任何實施方式的碳和/或氮原子上可以視情況被取代。

如在R¹⁸ 的定義中提及的含有一個、兩個或三個N-原子的5員芳香族環的非限制性實例如下所示：在可能的情況下，它們中的每個在根據任何實施方式的碳和/或氮原子上可以視情況被取代。

每當取代基由化學結構表示時，“---”代表連接到式 (I) 分子的剩餘部分的鍵。

畫在環系統中的線（例如“---”）指示該鍵可以附接至任何適合的環原子。

當任何變數在任何成分中出現多於一次時，每條定義係獨立的。

當任何變數在任何式（例如式 (I)）中出現多於一次時，每條定義係獨立的。

如在此所用，術語“受試者”係指係或已經係治療、觀察或實驗的物件的動物，較佳的是哺乳動物（例如貓、狗、靈長類動物或人類），更佳的是人類。

如在此所用，術語“治療有效量”意指活性化合物或藥物試劑的引發組織系統（動物或人類）的生物或醫藥應答的量，該生物或醫藥應答正為研究者、獸醫、醫藥醫生或其他臨床醫生所尋求，包括所治療的疾病或障礙的症狀的減輕或逆轉。

術語“組成物”旨在涵蓋包含指定量的指定成分的產品，以及任何直接或間接由指定量的指定成分的組合產生的產品。

如在此所用，術語“治療”旨在係指其中可能減緩、中斷、遏制或阻止疾病的進展的所有過程，但未必指示所有症狀都全部消除。

如在此所用，術語“（本）發明的一種或多種化合物”或“根據（本）發明的一種或多種化合物”意指包括具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

如在此所用，任何具有僅僅顯示為實線並且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊組態（例如R，S ）的式，考慮每種可能的立體異構物，或者兩種或更多種立體異構物的混合物。

在上文和下文中，術語“一種或多種具有式 (I) 化合物”意指包括其互變異構和其立體異構物形式。

在上文或下文中，術語“立體異構物”、“立體異構形式”或“立體化學異構形式”可互換使用。

本發明包括本發明的化合物呈純立體異構物形式或呈兩種或更多種立體異構物的混合物形式的所有立體異構物。

鏡像異構物係作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構物。鏡像異構物對的1 : 1混合物係外消旋體或外消旋混合物。

阻轉異構物（Atropisomer）（或阻轉異構物（atropoisomer））係具有特定空間組態的立體異構物，該特定空間組態由大位阻所致的圍繞單鍵受限制的旋轉所產生。式 (I) 化合物的所有阻轉異構形式意欲包括在本發明的範圍內。

非鏡像物（或非鏡像異構物）為非鏡像物的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。如果化合物含有雙鍵，那麼取代基可以呈E或Z組態。

在二價環飽和的或部分飽和的基團上的取代基可以具有順式-（cis-）或反式-（trans-）組態，例如，如果化合物包含雙取代的環烷基，則取代基可以處於順式或反式組態。

因此，本發明包括鏡像異構物、阻轉異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物以及其混合物，只要化學上可能即可。

所有那些術語（即鏡像異構物、阻轉異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物以及其混合物）的含義為熟練的人員所已知。

絕對組態係根據嵌-英格-普洛（Cahn-Ingold-Prelog）系統指定的。不對稱原子處的組態由R或S 規定。絕對組態未知的經過拆分的立體異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由 (+) 或 (-) 指定。舉例來說，絕對組態未知的經過拆分的鏡像異構物可以取決於它們旋轉平面偏振光的方向而由 (+) 或 (-) 指定。

當鑒別特定立體異構物時，這意指所述立體異構物實質上不含其他立體異構物，即與少於50%、較佳的是少於20%、更佳的是少於10%、甚至更佳的是少於5%、具體地少於2%並且最較佳的是少於1%的其他立體異構物相關。因此，當式 (I) 化合物例如規定為 (R) 時，這意指該化合物實質上不含 (S) 異構物；當式 (I) 化合物例如規定為E時，這意指該化合物實質上不含Z異構物；當式 (I) 化合物例如規定為順式時，這意指該化合物實質上不含反式異構物。

一些根據式 (I) 之化合物還能以其互變異構形式存在。儘管在以上式 (I) 中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發明的範圍內。由此得出，單一化合物可以按立體異構和互變異構形式存在。

藥學上可接受的加成鹽包括酸加成鹽和鹼加成鹽。可以藉由常規手段，例如藉由使遊離酸或遊離鹼形式與一個或多個當量的適當的酸或鹼、視情況在溶劑中或在其中該鹽不可溶的介質中進行反應，接著使用標準技術（例如，在真空中，藉由冷凍乾燥或藉由過濾）去除所述溶劑或所述介質來形成此類鹽。還可以藉由將處於鹽形式的本發明的化合物的相對離子與另一種相對離子進行交換，例如使用適合的離子交換樹脂，來製備多種鹽。

如在上文或下文提及的藥學上可接受的加成鹽意在包括具有式 (I) 之化合物及其溶劑化物能夠形成的有治療活性的無毒的酸加成鹽和鹼加成鹽形式。

適當的酸包括例如，無機酸，如氫鹵酸（例如鹽酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（即乙二酸）、丙二酸、琥珀酸（即丁二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸以及類似酸。相反地，可以藉由用適當的鹼處理將所述鹽形式轉化為遊離鹼形式。

還可以藉由用適當的有機和無機鹼處理將包含酸性質子的具有式 (I) 之化合物及其溶劑化物轉化為它們的無毒金屬或胺加成鹽形式。

適當的鹼鹽形式包括，例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及類似物，以下有機鹼的鹽類：例如一級、二級及三級脂肪族與芳香族胺類例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、呱啶、ఌ啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、口昆啶、吡啶、喹啉及異喹啉；苄星青黴素（benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺鹽（hydrabamine salt)、及以下胺基酸的鹽類：例如像精胺酸、賴胺酸等。相反地，該鹽形式可以藉由用酸處理而轉化成遊離酸形式。

術語溶劑化物包括具有式 (I) 之化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及鹽。這樣的溶劑加成形式實例係例如水合物、醇化物等。

如在以下描述的方法中製備的本發明的化合物可以合成為鏡像異構物的混合物形式，特別是鏡像異構物的外消旋混合物，該等鏡像異構物可以根據本領域中已知的拆分程式相互分離。分離具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物的鏡像異構形式的方式涉及使用手性固定相的液相層析。所述純立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對應的純立體化學異構形式，其條件係反應立體特異性地進行。較佳的是，如果特定立體異構物係所希望的，所述化合物將藉由立體定向的製備方法合成。該等方法將有利地使用鏡像異構物純的起始材料。

本發明還包括本發明的同位素標記的化合物，該等同位素標記的化合物與在此列舉的那些相同，但是事實上一個或多個原子由具有原子質量或質量數不同於自然中通常發現（或自然中發現的最多的那一個）的原子質量或質量數的原子所代替。

在此所指定的任何具體原子或元素的所有同位素和同位素混合物都被認為係在本發明範圍之內，不論是天然存在的或是合成地產生的，具有天然豐度或呈同位素富集的形式。可以包含在本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，諸如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O 、³² P、³³ P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl、¹²² I、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³¹ I、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br和⁸² Br。較佳的是，放射性同位素選自下組：² H、³ H、¹¹ C和¹⁸ F。更佳的是，放射性同位素係² H。具體地說，氘化的化合物旨在包括在本發明的範圍內。

本發明的某些同位素標記的化合物（例如，用³ H和¹⁴ C標記的那些）在化合物中係有用的並且用於底物組織分佈測定。氚化（³ H）和碳-l4（¹⁴ C）同位素係有用的，因為它們使得製備和可檢測性變得容易。此外，用更重同位素（諸如氘）（即，² H）取代可以提供由於更大的代謝穩定性而產生的某些治療優點（例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求）並且因此在一些環境下可以是較佳的。正電子發射同位素（諸如¹⁵ O、¹³ N、¹¹ C和¹⁸ F）對於正電子發射斷層術（PET）研究係有用的以檢查底物受體的佔用率。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示Het^3a 、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫或C_1-4 烷基； R^6b 表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；-C(=O)-Het⁴ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-NR^16a R^16b ；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、C_1-4 烷基、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、-P(=O)₂ -OH、-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ 、或-C_1-4 烷基-Het^3b ； R^8a 表示氫或C_1-4 烷基； R^8b 表示氫、C_1-4 烷基、或C_3-6 環烷基； R⁹ 表示C_1-6 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-6 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 、-COOH和Het⁶ ； R^16a 和R^16b 各自獨立地表示氫、C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的-O-C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；R²¹ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基；被一個R¹⁸ 取代的C_1-4 烷基；C_2-6 烯基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^11a R^11b 或Het² ； R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R²¹ 表示3,6-二氫-2H-呱喃-4-基或1,2,3,6-四氫-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氫-4-吡啶基在N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；或6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合的、螺和橋接的環，該雜環基含有一個、兩個或三個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述6-至11-員二環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個、兩個或三個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述6-至11-員二環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 和Het⁴ 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 和Het⁴ 含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子，或表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、-OH、氰基、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-N(C_1-4 烷基)₂ 和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示氫；Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或-C(=O)-Het^1f ； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、 -S(=O)(=N-R^20b )-C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar¹ 表示視情況被一個羥基取代的苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； Het^3a 、Het^3b 、Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 之雜環基：； (c-1)表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代；並且其中 (c-1) 在一個或兩個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 、R^17a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R^20a 和R^20b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基； p代表1或2；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ 或N； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示鹵素、Het^3a 、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫或C_1-4 烷基； R^6b 表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-NR^16a R^16b ；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、C_1-4 烷基、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、-P(=O)₂ -OH、-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ 、或-C_1-4 烷基-Het^3b ； R^8a 表示氫或C_1-4 烷基； R^8b 表示氫、C_1-4 烷基、或C_3-6 環烷基； R⁹ 表示C_1-4 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 、-COOH和Het⁶ ； R^16a 和R^16b 各自獨立地表示氫、C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的-O-C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；R²¹ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代基C_1-4 烷基；被一個R¹⁸ 取代的C_1-4 烷基；C_2-6 烯基；被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基；C_2-6 炔基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 炔基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^11a R^11b 或Het² ； R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R²¹ 表示3,6-二氫-2H-呱喃-4-基或1,2,3,6-四氫-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氫-4-吡啶基在N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁷ 和Het⁸ 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁷ 和Het⁸ 含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子，或表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基和Het⁷ ；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、-OH、氰基、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-N(C_1-4 烷基)₂ 和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示氫；Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；-C_1-4 烷基-Het⁸ ；被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或-C(=O)-Het^1f ； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、-S(=O)(=N-R^20b )-C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar¹ 表示視情況被一個羥基取代的苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； Het^3a 、Het^3b 、Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 之雜環基：； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代；並且其中 (c-1) 在一個或兩個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 、R^17a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R^20a 和R^20b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基； p代表1或2；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示Het^3a 、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫或C_1-4 烷基； R^6b 表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-NR^16a R^16b ；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、C_1-4 烷基、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、-P(=O)₂ -OH、-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ 、或-C_1-4 烷基-Het^3b ； R^8a 表示氫或C_1-4 烷基； R^8b 表示氫、C_1-4 烷基、或C_3-6 環烷基； R⁹ 表示C_1-4 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 、-COOH和Het⁶ ； R^16a 和R^16b 各自獨立地表示氫、C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的-O-C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；R²¹ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基；被一個R¹⁸ 取代的C_1-4 烷基；C_2-6 烯基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^11a R^11b 或Het² ； R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R²¹ 表示3,6-二氫-2H-呱喃-4-基或1,2,3,6-四氫-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氫-4-吡啶基在N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、和Het^1g 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 、和Het^1g 含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子，或表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、-OH、氰基、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-N(C_1-4 烷基)₂ 和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示氫；Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或-C(=O)-Het^1f ； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、-S(=O)(=N-R^20b )-C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar¹ 表示視情況被一個羥基取代的苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； Het^3a 、Het^3b 、Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 之雜環基：； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代；並且其中 (c-1) 在一個或兩個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 、R^17a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R^20a 和R^20b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基； p代表1或2；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ 或N； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示鹵素、Het^3a 、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫或C_1-4 烷基； R^6b 表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；-C(=O)-Het⁴ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-NR^16a R^16b ；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、C_1-4 烷基、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、-P(=O)₂ -OH、-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ 、或-C_1-4 烷基-Het^3b ； R^8a 表示氫或C_1-4 烷基； R^8b 表示氫、C_1-4 烷基、或C_3-6 環烷基； R⁹ 表示C_1-4 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 、-COOH和Het⁶ ； R^16a 和R^16b 各自獨立地表示氫、C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的-O-C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；R²¹ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代基C_1-4 烷基；被一個R¹⁸ 取代的C_1-4 烷基；C_2-6 烯基；被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基；C_2-6 炔基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 炔基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^11a R^11b 或Het² ； R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R²¹ 表示3,6-二氫-2H-呱喃-4-基或1,2,3,6-四氫-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氫-4-吡啶基在N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子的；或6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合的、螺和橋接的環，該雜環基含有一個、兩個或三個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述6-至11-員二環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個、兩個或三個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述6-至11-員二環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個各自獨立地選自下組的一個取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁴ 、Het⁷ 和Het⁸ 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁴ 、Het⁷ 和Het⁸ 含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子，或表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基和Het⁷ ；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、-OH、氰基、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-N(C_1-4 烷基)₂ 和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示氫；Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；-C_1-4 烷基-Het⁸ ；被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或-C(=O)-Het^1f ； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、-S(=O)(=N-R^20b )-C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar¹ 表示視情況被一個羥基取代的苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； Het^3a 、Het^3b 、Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 之雜環基：； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代；並且其中 (c-1) 在一個或兩個環C-原子上可以視情況被一個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 、R^17a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R^20a 和R^20b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基； p代表1或2；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示Het^3a 、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫或C_1-4 烷基； R^6b 表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；-C(=O)-Het⁴ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-NR^16a R^16b ；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、C_1-4 烷基、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、-P(=O)₂ -OH、-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ 、或-C_1-4 烷基-Het^3b ； R^8a 表示氫或C_1-4 烷基； R^8b 表示氫、C_1-4 烷基、或C_3-6 環烷基； R⁹ 表示C_1-4 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 、-COOH和Het⁶ ； R^16a 和R^16b 各自獨立地表示氫、C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的-O-C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；R²¹ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基；被一個R¹⁸ 取代的C_1-4 烷基；C_2-6 烯基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^11a R^11b 或Het² ； R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R²¹ 表示3,6-二氫-2H-呱喃-4-基或1,2,3,6-四氫-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氫-4-吡啶基在N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子的；或6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合的、螺和橋接的環，該雜環基含有一個、兩個或三個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述6-至11-員二環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個、兩個或三個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述6-至11-員二環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個各自獨立地選自下組的一個取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 和Het⁴ 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 和Het⁴ 含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有選自O、S、S(=O)_p 和N的一個另外的雜原子，或表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的一個或兩個另外的雜原子；

其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、-OH、氰基、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-N(C_1-4 烷基)₂ 和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示氫；Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或-C(=O)-Het^1f ； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、-S(=O)(=N-R^20b )-C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar¹ 表示視情況被一個羥基取代的苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； Het^3a 、Het^3b 、Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 之雜環基：； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代；並且其中 (c-1) 在一個或兩個環C-原子上可以視情況被一個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 、R^17a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R^20a 和R^20b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基； p代表1或2；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ 或N； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示鹵素、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫或C_1-4 烷基； R^6b 表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-NR^16a R^16b ；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、C_1-4 烷基、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、-P(=O)₂ -OH、或-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ ； R^8a 表示氫或C_1-4 烷基； R^8b 表示氫、C_1-4 烷基、或C_3-6 環烷基； R⁹ 表示C_1-4 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 和-COOH； R^16a 和R^16b 各自獨立地表示氫、C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的-O-C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基；C_2-6 烯基；被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基；C_2-6 炔基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 炔基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、或-NR^11a R^11b ； R^11b 表示氫；C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、或C_3-6 環烷基； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、-S(=O)(=N-R^20b )-C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、或Ar² ； Ar¹ 表示視情況被一個羥基取代的苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 、R^17a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R^20a 和R^20b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫或C_1-4 烷基； R^6b 表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-NR^16a R^16b ；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、C_1-4 烷基、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、-P(=O)₂ -OH、或-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ ； R^8a 表示氫或C_1-4 烷基； R^8b 表示氫、C_1-4 烷基、或C_3-6 環烷基； R⁹ 表示C_1-4 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 和-COOH； R^16a 和R^16b 各自獨立地表示氫、C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的-O-C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基；C_2-6 烯基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、或-NR^11a R^11b ； R^11b 表示氫；C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、或C_3-6 環烷基； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、-S(=O)(=N-R^20b )-C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、或Ar² ； Ar¹ 表示視情況被一個羥基取代的苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 、R^17a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R^20a 和R^20b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ 或N； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示鹵素、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫； R^6b 表示-C(=O)-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、或-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ ； R^8a 表示氫； R^8b 表示C_3-6 環烷基； R⁹ 表示C_1-6 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-6 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 、-COOH和Het⁶ ； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 炔基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^11a R^11b 或Het² ； R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個-O-C_1-4 烷基取代的C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁷ 和Het⁸ 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁷ 和Het⁸ 含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH和鹵素； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O和N的另外的雜原子，或表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個另外的N-原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基和Het⁷ ；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氰基、C_1-4 烷基和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；-C_1-4 烷基-Het⁸ ；被一個、兩個或三個OH取代基取代的C_1-4 烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素和-OH； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或-C(=O)-Het^1f ； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar¹ 表示苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 雜環基：； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 、R^17a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；視情況被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫； R^6b 表示-C(=O)-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、或-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ ； R⁹ 表示C_1-4 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 、-COOH和Het⁶ ； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^11a R^11b 或Het² ； R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個-O-C_1-4 烷基取代的C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、和Het^1g 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 和Het^1g 含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個-OH取代基取代； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個另外的N-原子，或表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個另外的N-原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氰基和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；被一個、兩個或三個OH取代基取代的C_1-4 烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素和-OH； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或-C(=O)-Het^1f ； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar¹ 表示苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 雜環基：； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個-O-C_1-4 烷基取代的C_1-4 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫或-C(=O)-R⁹ ； R⁹ 表示C_1-4 烷基； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； R¹⁰ 表示-O-C_1-4 烷基、-NR^11a R^11b 或Het² ； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個-O-C_1-4 烷基取代的C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、和Het^1g 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 和Het^1g 含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個-OH取代基取代； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1)表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個另外的N-原子，或表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個另外的N-原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氰基和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示Het^1e ；C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個OH取代基取代的C_1-4 烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素和-OH； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或-C(=O)-Het^1f _； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； Het^1f 表示具有式(c-1)的雜環基:； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代； R^11a 、R^14a 、R^14c 和R^15a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 和R^15b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；或C_3-6 環烷基；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫或-C(=O)-R⁹ ； R⁹ 表示C_1-4 烷基；或被一個-NH₂ 取代基取代的C_1-4 烷基； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；-O-C_3-6 環烷基；-O-Het^1b ；-NH-C(=O)-Het^1g ；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； R¹⁰ 表示-NR^11a R^11b 或Het² ； Het^1g 表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1g 含有一個或兩個N-原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基取代基取代； Het^1b 表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 含有一個或兩個N-原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基取代基取代；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個環C-原子上可以視情況被一個鹵素取代基取代； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基其中 (b-1) 在一個C-原子上可以視情況被一個-OH取代基取代； R^11b 表示C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基； R¹² 表示-O-C_1-4 烷基； R^11a 表示氫；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫或-C(=O)-R⁹ ； R⁹ 表示C_1-4 烷基； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；-NH-C(=O)-Het^1g ；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； R¹⁰ 表示-NR^11a R^11b 或Het² ； Het^1g 表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1g 含有一個或兩個N-原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基取代基取代； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基其中 (b-1) 在一個C-原子上可以視情況被一個-OH取代基取代； R^11b 表示C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基； R¹² 表示-O-C_1-4 烷基； R^11a 表示氫；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫或-C(=O)-R⁹ ； R⁹ 表示C_1-4 烷基；或被一個-NH₂ 取代基取代的C_1-4 烷基； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；-O-C_3-6 環烷基；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； R¹⁰ 表示-NR^11a R^11b ； R^11b 表示C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基； R¹² 表示-O-C_1-4 烷基； R^11a 表示氫；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫或-C(=O)-R⁹ ； R⁹ 表示C_1-4 烷基； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；-O-C_3-6 環烷基；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； R¹⁰ 表示-NR^11a R^11b ； R^11b 表示C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基； R¹² 表示-O-C_1-4 烷基； R^11a 表示氫；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫或-C(=O)-R⁹ ； R⁹ 表示C_1-4 烷基；或被一個-NH₂ 取代基取代的C_1-4 烷基； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-O-C_3-6 環烷基；和-O-Het^1b ； R¹⁰ 表示-NR^11a R^11b ； Het^1b 表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 含有一個或兩個N-原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基取代基取代；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個環C-原子上可以視情況被一個鹵素取代基取代； R^11b 表示C_1-4 烷基； R^11a 表示氫；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-4 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；-O-C_3-6 環烷基；-O-Het^1b ；-NH-C(=O)-Het^1g ；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； R¹⁰ 表示-NR^11a R^11b ； Het^1b 表示藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上的吡咯啶，其中N-原子被甲基取代並且一個環C-原子被一個鹵素取代基取代； Het^1g 表示4-呱啶基（其中N-原子被甲基取代）； R^11b 表示C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基； R¹² 表示-O-C_1-4 烷基； R^11a 表示氫；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-4 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；-NH-C(=O)-Het^1g ；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基；特別地R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； R¹⁰ 表示-NR^11a R^11b ； Het^1g 表示4-呱啶基（其中N-原子被甲基取代）； R^11b 表示C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基； R¹² 表示-O-C_1-4 烷基； R^11a 表示氫；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫或-C(=O)-R⁹ ； R⁹ 表示C_1-4 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 和-COOH； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；和C_1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；和C_1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示甲基； R² 表示被一個R⁵ 取代的甲基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫或-C(=O)-R⁹ ； R⁹ 表示被一個-NH₂ 取代基取代的C_1-4 烷基； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：氰基和C_1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明特別地涉及如在此定義的具有式 (I) 化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹ 表示甲基； R² 表示被一個R⁵ 取代的甲基； Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：氰基和C_1-6 烷基；及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個實施方式中，本發明涉及那些式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實施方式中提及的其任何子組，其中 R⁵ 表示-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6b 表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-NR^16a R^16b ；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、C_1-4 烷基、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、-P(=O)₂ -OH、或-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ 。

本發明的另一個實施方式涉及那些具有式 (I) 之化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如在任何其他實施方式中提及的其任何子組，其中Y代表CR⁴ 或N，特別地其中Y表示CR⁴ ；並且其中以下限制中的一個或多個適用： (a) R⁵ 表示鹵素、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ；特別地R⁵ 表示-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； (b) R^6a 表示氫； (c) R^6b 表示-C(=O)-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； (d) R⁷ 表示氫、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、或-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ ；特別地R⁷ 表示氫、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、或-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ ； (e) R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 炔基；特別地，R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； (f) R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基； (g) Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個-O-C_1-4 烷基取代的C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基和-N(C_1-4 烷基)₂ ； (h) Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁷ 和Het⁸ 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁷ 和Het⁸ 含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立的選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH和鹵素；特別地Het^1b 、Het^1e 和Het^1g 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 和Het^1g 含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立的選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個-OH取代基取代； (i) Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O和N的另外的雜原子，或表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個另外的N-原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基和Het⁷ ；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氰基、C_1-4 烷基和C_1-4 烷基-OH；特別地Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個另外的N-原子，或表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個另外的N-原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氰基和C_1-4 烷基-OH； (j) R^11b 表示Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；-C_1-4 烷基-Het⁸ ；被一個、兩個或三個OH取代基取代的C_1-4 烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素和-OH；特別地R^11b 表示Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；被一個、兩個或三個OH取代基取代的C_1-4 烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素和-OH； (k) R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或 -C(=O)-Het^1f _； (l) R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； (m) Ar¹ 表示苯基； (n) Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 之雜環基：； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代； (o) R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；特別地R^14b 、R^14d 、R^15b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個-O-C_1-4 烷基取代的C_1-4 烷基。

本發明的另一個實施方式涉及那些具有式 (I) 之化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如在任何其他實施方式中提及的其任何子組，其中Y代表CR⁴ 或N，特別地其中Y表示CR⁴ ；並且其中以下限制中的一個或多個適用： (a) R⁴ 表示氫； (b) R⁵ 表示-OR⁷ ； (c) R⁷ 表示氫或-C(=O)-R⁹ ； (d) R⁹ 表示C_1-4 烷基； (e) R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；-NH-C(=O)-Het^1g ；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； (f) R¹⁰ 表示-NR^11a R^11b 或Het² ； (g) Het^1g 表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1g 含有一個或兩個N-原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基取代基取代； (h) Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基其中 (b-1) 在一個C-原子上可以視情況被一個-OH取代基取代； (i) R^11b 表示C_1-4 烷基； (j) R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基； (k) R¹² 表示-O-C_1-4 烷基； (l）R^11a 表示氫。

在一個實施方式中，本發明涉及具有式 (I) 之子組，在此命名為具有式 (I’) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物：其中R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基；特別地其中R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； R⁵ 表示-OR⁷ ；更特別地其中R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫；並且其中所有其他變數根據任何其他實施方式來定義。

在一個實施方式中，本發明涉及具有式 (I) 之子組，在此命名為具有式 (I’’) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物：其中R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基；特別地其中R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； R⁵ 表示-OR⁷ ；更特別地其中R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫；並且其中所有其他變數根據任何其他實施方式來定義。

在一個實施方式中，本發明涉及那些具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實施方式中提及的其任何子組，其中 R¹ 表示氫； R² 表示甲基或-CH₂ -OH。

在一個實施方式中，本發明涉及那些具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實施方式中提及的其任何子組，其中 R¹ 表示氫；R² 表示-CH₂ -OH。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中R³ 表示被一個、兩個或三個根據任何其他的實施方式的取代基取代的苯基。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中提及的那些具有式 (I) 化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中 R³ 表示視情況被一個、兩個或三個根據任何其他實施方式中的取代基取代的苯基，然而其條件係該取代基不選自下組，該組由以下各項組成：-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基；和-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ 。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中R⁴ 係氫或氟。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中R⁴ 係氫。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中 R⁷ 表示氫。

在一個實施方式中，本發明涉及那些式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實施方式中提及的其任何子組，其中 R⁵ 表示-OR⁷ ；並且 R⁷ 表示氫。

在一個實施方式中，本發明涉及那些式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實施方式中提及的其任何子組，其中 R⁹ 表示C_1-4 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 、-COOH和Het⁶ 。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中R¹⁸ 經碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中R¹⁸ 表示，特別是，根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中R¹⁸ 表示，特別是，在NH上各自被C_1-4 烷基取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示ఌ啉基、呱啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基（oxetanyl）、氮雜環丁烷基（azetidinyl）、呱௤基、四氫-2H-呱喃基、四氫呋喃基、或六氫-1,4-氧氮雜環庚三烯基，根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示ఌ啉基、呱啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、呱௤基、四氫-2H-呱喃基、或六氫-1,4-氧氮雜環庚三烯基，根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1a 表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1c 表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1d 表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 和Het⁴ 各自獨立地表示ఌ啉基、呱啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、呱௤基、四氫-2H-呱喃基、四氫呋喃基、或六氫-1,4-氧氮雜環庚三烯基，其藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分，根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 和Het⁴ 各自獨立地表示呱啶基、四氫-2H-呱喃基、或吡咯啶基，其藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分，根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 和Het⁴ 各自獨立地表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1g 表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上任選被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1e 表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1b 表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het² 表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^3a 、Het^3b 、Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het⁴ 表示吡咯啶基、呱啶基、四氫呱喃基、氮雜環丁烷基、或1,1-二氧化硫代呱喃基；根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het⁵ 表示根據任何其他實施方式各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het⁶ 表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1f 表示根據任何其他實施方式，其在碳和/或氮原子上各自視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het⁷ 和Het⁸ 各自獨立地表示根據任何其他實施方式，其在碳原子上視情況被取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些具有式 (I) 化合物和其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物或其任何子組，其中Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ 。

在一個實施方式中，本發明涉及那些式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實施方式中提及的其任何子組，其中 Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (b-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、-OH、氰基、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-N(C_1-4 烷基)₂ 和C_1-4 烷基-OH。

在一個實施方式中，本發明涉及那些式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實施方式中提及的其任何子組，其中 Het^1a 表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子的；或6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，含有一個、兩個或三個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述6-至11-員二環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述6-至11-員二環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；或在Het^1c 和Het^1d 藉由N-原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘殘基上的情況下，Het^1c 和Het^1d 也可以表示N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基，在可能的情況下，在一個、兩個或三個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環飽和的雜環基或所述N-連接的6-至11-員二環飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ 。

在一個實施方式中，本發明涉及那些具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實施方式中提及的其任何子組，其中Y表示CR⁴ 。

在一個實施方式中，本發明涉及具有式 (I) 之子組，在此命名為具有式 (I-x) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物：並且其中所有變數根據任何其他實施方式來定義。

在一個實施方式中，本發明涉及那些具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實施方式中提及的其任何子組，其中Y表示N。

在一個實施方式中，本發明涉及式 (I) 之子組，在此命名為具有式 (I-y) 之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物：並且其中所有變數根據任何其他實施方式來定義。

在一個實施方式中，本發明涉及如在通用反應方案中定義的具有式 (I) 之子組。

在一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物選自下組，該組由以下各項組成：化合物1、4、45、66、68、73、74、110、125、138、155、156和232，其互變異構物和立體異構形式，以及其遊離鹼、任何藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個實施方式中，具有式 (I) 化合物選自下組，該組由以下各項組成：化合物1、4、45、66、68、73、74、110、125、138、155、156和232。

在一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物選自下組，該組由以下各項組成：化合物1、138、155、156和232，其互變異構物和立體異構形式，以及其遊離鹼、任何藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物選自下組，該組由以下化合物組成：1、138、155、156和232。

在一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物選自下組，該組由以下各項組成：化合物1、4、45、66、68、73、74、110和125，其互變異構物和立體異構形式，以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個實施方式中，具有式 (I) 化合物選自下組，該組由以下各項組成：化合物1、4、45、66、68、73、74、110和125。

在一個實施方式中，具有式 (I) 化合物選自下組，該組由以下各項組成：示例的化合物中任一者，其互變異構物及立體異構形式，以及其遊離鹼、任何藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在實施方式中，具有式(I)的化合物選自下組，該組由以下各項組成：其互變異構物及立體異構形式，以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物選自下組，該組由以下各項組成：其互變異構物及立體異構形式，以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。

以上指示的實施方式的所有可能組合都視為包涵在本發明的範圍內。用於製備具有式 (I) 之化合物之方法

在這一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另有說明，否則提及式 (I) 還包括所有其他的子組和其實例，如在此所定義的。

具有式 (I) 之化合物的一些典型實例的一般製備在下文以及在具體實例中進行了描述，並且通常製備自可商購的或藉由熟習該項技術者常用的標準合成過程製備的起始材料。以下方案僅意在代表本發明的實例並且決不意在是本發明的限制。

可替代地，還可以藉由將如在下面的通用方案中所描述的類似反應試驗方案與有機化學領域的普通技術人員常用的標準合成過程組合來製備本發明的化合物。

技術人員將認識到，對於具有式 (I) 化合物（其中Y係CR⁴ ），以下方案中所示的官能化反應也可以對化合物（其中Y係N）進行。技術人員將認識到這一點，例如但不限於，方案2和方案18的步驟3和4。

本技術人員將認識到，在方案中描述的反應中，儘管並不總是明確地顯示，但是保護在終產物中所希望的反應性官能團（例如羥基、胺基、或羧基基團）可能是必要的，以避免所它們參與不希望的反應。例如在方案6中，在嘧啶基上的NH部分可以用三級丁氧基羰基保護基團保護。通常，可根據標準實踐使用常規保護基團。可使用本領域已知的方法在方便的後續階段除去保護基團。這在具體的實例中進行說明。

技術人員將認識到，在方案裡所描述的反應中，在惰性氣氛（例如在N₂ 氣氛下）下進行反應或許是可取的或必要的。

技術人員將清楚的是，可能需要在反應處理（指的是分離和純化化學反應的一種或多種產物所必須的一系列操作，例如像淬滅、柱層析、萃取）前，冷卻反應混合物。

技術人員將認識到，在攪拌下加熱該反應混合物可增加反應產出。在一些反應中，可使用微波加熱替代常規的加熱以縮短整個反應時間。

技術人員將認識到在以下方案中示出的另一序列的化學反應也可能導致所希望的具有式 (I) 之化合物。

技術人員將認識到，下面的方案中展示的中間體和最終化合物可以根據熟習該項技術者熟知的方法被進一步官能化。方案 1

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係R^2a （係C_1-6 烷基），Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Ia) 之化合物）可以根據以下反應方案1製備。在方案1中，鹵素¹ 定義為Cl、Br或I；並且PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級-(丁氧基羰基)）。方案1中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案1中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如80°C）下，在適當的配位基（例如4,4’-二-三級丁基-2,2’-二吡啶基）、適當的催化劑（例如雙（1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)([Ir(OCH₃ )(C₈ H₁₂ )]₂ )）和適當的溶劑（例如庚烷）的存在下； 2：在適當的溫度（例如85°C）下，在適當的催化劑（例如[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)視情況與二氯甲烷複合物）、適當的鹼（例如乙酸鉀）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி存在下； 3：在適當的溫度（例如85°C）下，在適當的催化劑（例如四鈀(Pd(PPh₃ )₄ )）、適當的鹼（例如碳酸鈉）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下； 4：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的鹼（例如氫化鈉）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 5：在適當的溫度（例如100°C）下，在適當的催化劑（例如乙酸鈀(Pd(OAc)₂ )）、適當的配位基（例如2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-二萘基(BINAP)）、適當的鹼（例如碳酸銫）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下，視情況在微波下啟動；或可替代地，在適當的溫度（例如95°C）下，在適當的酸（例如對甲苯磺酸）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下； 6：在適當的溫度（例如0°C或室溫或回流溫度）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）的存在下，或可替代地，在二氧化矽的存在下在適當的溶劑（例如甲苯）中、在適當的溫度（例如125°C）下以及適當的時間（例如3小時）。方案 2

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係R^2a （係C_1-6 烷基），R³ 係被-C(=O)-R¹⁰ 取代的苯基並且根據本發明的範圍任選被其他取代基取代，Y係CR⁴ ，並且其中所有其他係如變數根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Ib) 之化合物）可以根據以下反應方案2製備。在方案2中，鹵素¹ 定義為Cl、Br或I；PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級-(丁氧基羰基)）。方案2中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案2中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如100°C）下，在適當的催化劑（例如乙酸鈀(Pd(OAc)₂ )）、適當的配位基（例如2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-二萘基(BINAP)）、適當的鹼（例如碳酸銫）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下，視情況在微波下啟動； 2：在適當的溫度（例如70°C）下，在適當的鹼（例如氫氧化鋰）和適當的溶劑（例如四氫呋喃和水的混合物）的存在下； 3：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的偶合試劑（例如1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)）、適當的鹼（例如N ,N -二異丙基乙胺）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 4：在適當的溫度（例如0°C或室溫或回流溫度）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）和適當的時間（例如3小時）存在下。方案 3

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係R^2b （係被一個OH取代的C_1-6 烷基），Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Ic) 之化合物）可以根據以下反應方案3製備。在方案3中，鹵素¹ 定義為Cl、Br或I；PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)，並且PG² 表示適當的保護基團（例如三級丁基-二甲基矽基）。方案3中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案3中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如80°C）下，在適當的配位基（例如4,4’-二-三級丁基-2,2’-二吡啶基）、適當的催化劑（例如雙（1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)([Ir(OCH₃ )(C₈ H₁₂ )]₂ )）和適當的溶劑（例如庚烷）的存在下； 2：在適當的溫度（例如85°C）下，在適當的催化劑（例如[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)視情況與二氯甲烷複合物）、適當的鹼（例如乙酸鉀）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி存在下； 3：在適當的溫度（例如85°C）下，在適當的催化劑（例如四鈀(Pd(PPh₃ )₄ )）、適當的鹼（例如碳酸鈉）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下； 4：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的鹼（例如氫化鈉）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 5：在適當的溫度（例如100°C）下，在適當的催化劑（例如乙酸鈀(Pd(OAc)₂ )）、適當的配位基（例如2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-二萘基(BINAP)）、適當的鹼（例如碳酸銫）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下，視情況在微波下啟動； 6：在適當的溫度（例如0°C或室溫或回流溫度）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）的存在下，或可替代地，在二氧化矽的存在下在適當的溶劑（例如甲苯）中、在適當的溫度（例如125°C）下以及適當的時間（例如3小時）； 7：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的脫矽烷化劑（例如四-正丁基氟化銨）和適當的溶劑（例如2-甲基四氫呋喃或四氫呋喃）的存在下； 8：在適當的溫度（例如回流溫度）下，在適當的酸（例如水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）和適當的時間（例如6小時）的存在下； 9：在適當的溫度（例如95°C）下，在適當的酸（例如對甲苯磺酸）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下。方案 4

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係R^2b （係被一個OH取代的C_1-6 烷基），R³ 係被-C(=O)-R¹⁰ 取代的苯基並且根據本發明的範圍任選被其他取代基取代，Y係CR⁴ ，並且其中所有其他係如變數根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Id) 之化合物）可以根據以下反應方案4製備。在方案4中，鹵素¹ 定義為Cl、Br或I；PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)，並且PG² 表示適當的保護基團（例如三級丁基-二甲基矽基）。方案4中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案4中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如100°C）下，在適當的催化劑（例如乙酸鈀(Pd(OAc)₂ )）、適當的配位基（例如2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-二萘基(BINAP)）、適當的鹼（例如碳酸銫）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下，視情況在微波下啟動； 2：在適當的溫度（例如70°C）下，在適當的鹼（例如氫氧化鋰）和適當的溶劑（例如四氫呋喃和水的混合物）的存在下； 3：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的偶合試劑（例如1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)）、適當的鹼（例如N ,N -二異丙基乙胺）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 4：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的脫矽烷化劑（例如四-正丁基氟化銨）和適當的溶劑（例如2-甲基四氫呋喃或四氫呋喃）的存在下； 5：在適當的溫度（例如0°C或室溫或回流溫度）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）的存在下，或可替代地，在二氧化矽的存在下在適當的溶劑（例如甲苯）中、在適當的溫度（例如125°C）下以及適當的時間（例如3小時）。 6：在適當的溫度（例如回流溫度）下，在適當的酸（例如水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）和適當的時間（例如6小時）的存在下。方案 5

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係R^2c （係被一個Het^3a 或-NR^6a R^6b 取代的C_1-6 烷基（其中R^6b 係R^6ba （係H、C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基）），Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Ie) 和式 (If) 之化合物）可以根據以下反應方案5製備。在方案5中，PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)）。方案5中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案5中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如-78°C）下，在草醯氯和二甲亞碸作為試劑、適當的鹼（例如N ,N -二異丙基乙胺）和適當的溶劑（例如二氯甲烷）的存在下； 2：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的酸（例如乙酸）、適當的還原劑（例如三乙醯氧基硼氫化鈉）和適當的溶劑（例如二氯乙烷）的存在下； 3：在適當的溫度（例如0°C或室溫或回流溫度）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）的存在下，或可替代地，在二氧化矽的存在下在適當的溶劑（例如甲苯）中、在適當的溫度（例如125°C）下以及適當的時間（例如3小時）。方案 6

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係被一個OR^7a 取代的C_1-6 烷基（R^7a 係-C(=O)-R⁹ 或-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ ），Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Ig) 之化合物）可以根據以下反應方案6製備。在方案6中，PG³ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)、三級丁基或苄基）。方案6中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案6中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的偶合試劑（例如1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)）的存在下，在適當的鹼（例如N ,N -二異丙基乙胺）和適當的溶劑（例如四氫呋喃和二甲基甲醯胺的混合物）的存在下，並且視情況隨後使用適當的酸（例如鹽酸）在適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）中去保護步驟； 2：在適當的溫度（例如0°C或室溫）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）的存在下，或可替代地，在二氧化矽的存在下在適當的溶劑（例如甲苯）中、在適當的溫度（例如125°C）下以及適當的時間（例如3小時）。方案 7

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係被一個OR^7b 取代的C_1-6 烷基（R^7b 係C_1-4 烷基），Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Ih) 之化合物）可以根據以下反應方案7製備。在方案7中，鹵素¹ 定義為Cl、Br和I；PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)）並且PG² 表示適當的保護基團（例如三級丁基-二甲基矽基；W表示離去基團（例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或鹵素（Cl、Br或I）。方案7中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案7中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的脫矽烷化劑（例如四-正丁基氟化銨）和適當的溶劑（例如2-甲基四氫呋喃或四氫呋喃）的存在下； 2：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的鹼例如（氫化鈉）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 3：在適當的溫度（例如85°C）下，在適當的催化劑（例如[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)視情況與二氯甲烷複合物）、適當的鹼（例如乙酸鉀）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）存在下； 4：在適當的溫度（例如80°C）下，在適當的催化劑（例如四鈀(Pd(PPh₃ )₄ )）、適當的鹼（例如碳酸鈉）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下； 5：在適當的溫度（例如100°C）下，在適當的催化劑（例如乙酸鈀(Pd(OAc)₂ )）、適當的配位基（例如2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-二萘基(BINAP)）、適當的鹼（例如碳酸銫）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下，視情況在微波下啟動； 6：在適當的溫度（例如0°C或室溫或回流溫度）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）的存在下，或可替代地，在二氧化矽的存在下在適當的溶劑（例如甲苯）中、在適當的溫度（例如125°C）下以及適當的時間（例如3小時）。方案 8

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係被一個OR^7c 取代的C_1-6 烷基（R^7c 係C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 或C_1-4 烷基-Het^3b ），Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Ii) 和式 (Ij) 之化合物）可以根據以下反應方案8製備。在方案8中，鹵素¹ 定義為Cl、Br或I；PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)）；W¹ 表示離去基團（例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或鹵素（Cl、Br或I）；W² 表示離去基團（例如甲磺醯基或甲苯磺醯基）。方案8中的所有其他變數都根據本發明範圍進行定義。

在方案8中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的鹼例如（氫化鈉）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 2：在適當的溫度（例如55°C）下，在還原劑（例如硼氫化鈉）和適當的溶劑（例如四氫呋喃和甲醇的混合物）的存在下； 3：在適當的溫度（例如100°C）下，在適當的催化劑（例如[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)視情況與二氯甲烷複合物）、適當的鹼（例如乙酸鉀）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）存在下； 4：在適當的溫度（例如85°C）下，在適當的催化劑（例如四鈀(Pd(PPh₃ )₄ )）、適當的鹼（例如碳酸鈉）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下； 5：在適當的溫度（例如120°C）下，在適當的催化劑（例如乙酸鈀(Pd(OAc)₂ )）、適當的配位基（例如2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-二萘基(BINAP)）、適當的鹼（例如碳酸銫）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下，視情況在微波下啟動； 6：在適當的溫度（例如5°C）下，在適當的鹼（例如三乙胺）和適當的溶劑（例如二氯甲烷）的存在下； 7：在適當的溫度（例如80°C）下，在適當的溶劑（例如乙腈）的存在下； 8：在適當的溫度（例如0°C或室溫或回流溫度）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）的存在下，或可替代地，在二氧化矽的存在下在適當的溶劑（例如甲苯）中、在適當的溫度（例如125°C）下以及適當的時間（例如3小時）。方案 9

通常，具有式 (II) 和 (III) 中間體（其中R² 係R^2a （係C_1-6 烷基），並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (II) 和 (III) 之化合物）可以根據以下反應方案9製備。在方案9中，鹵素¹ 定義為Cl、Br、I；鹵素² 定義為Cl、Br、I；PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)）；W¹ 表示離去基團（例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或鹵素（Cl、Br或I）。方案9中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案9中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如45°C）下，在適當的試劑（例如二碳酸二三級丁酯）的存在下，在適當的催化劑（例如4-二甲基胺基吡啶（DMAP））和適當的溶劑（例如二氯甲烷）的存在下； 2：在適當的溫度（例如65°C）下，在適當的溶劑（例如甲醇）的存在下； 3：在 (XLIXa) 之情況下，在適當的溫度（例如在室溫）下，在三-n-丁基膦和1,1’-(偶氮二羰基)呱啶以及適當的溶劑（例如2-甲基四氫呋喃）的存在下；在 (XLIXb) 之情況下，在適當的溫度（例如80°C）下，在適當的鹼（例如碳酸鉀）、適當的添加劑（例如碘化鈉）、在適當的溶劑（例如乙腈）的存在下； 4：在適當的溫度（例如85°C）下，在乙酸鈉、甲酸鈉和氯化四乙胺，適當的催化劑（例如乙酸鈀(Pd(OAc)₂ )）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 5：在適當的溫度（例如60°C）下，在乙酸鈉、脫水的甲酸鈉、和氯化四乙胺，適當的催化劑（例如[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)視情況與二氯甲烷複合物）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 6：在適當的溫度（例如40°C）下，在N-鹵素-琥珀醯亞胺和適當的溶劑（例如乙腈）的存在下。可替代地，在適當的試劑（例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、在適當的溶劑（例如乙腈）的存在下。方案 10

通常，具有式 (XII) 和 (XIII) 中間體（其中R² 係R^2b （係被一個OH取代的C_1-6 烷基），並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (XII) 和 (XIII) 之化合物）可以根據以下反應方案10備。在方案10中，鹵素¹ 定義為Cl、Br、I；鹵素² 定義為Cl、Br、I；PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)，並且PG² 表示適當的保護基團（例如三級丁基-二甲基矽基）。方案10中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案10中，以下反應條件適用：1：在 (XLIXc) 之情況下，在適當的溫度（例如在室溫下），在三-n-丁基膦和1,1’-(偶氮二羰基)呱啶和適當的的溶劑（例如2-甲基四氫呋喃）的存在下；在 (XLIXd) 之情況下，在適當的溫度（例如80°C）下，在適當的鹼（例如碳酸鉀）、適當的添加劑（例如碘化鈉）、在適當的溶劑（例如乙腈）的存在下； 2：在適當的溫度（例如85°C）下，在乙酸鈉、甲酸鈉和氯化四乙胺，適當的催化劑（例如乙酸鈀(Pd(OAc)₂ )）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 3：在適當的溫度（例如60°C）下，在乙酸鈉、脫水的甲酸鈉、和氯化四乙胺，適當的催化劑（例如[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)視情況與二氯甲烷複合物）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 4：在適當的溫度（例如40°C）下，在N-鹵素-琥珀醯亞胺和適當的溶劑（例如乙腈）的存在下。可替代地，在適當的試劑（例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、在適當的溶劑（例如乙腈）的存在下。方案 11

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係如在方案11中所示，Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Ik) 之化合物）可以根據以下反應方案11製備。在方案11中，PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)）。方案11中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案11中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如在室溫）下，以及適當的溶劑（例如四氫呋喃）； 2：在適當的溫度（例如0°C或室溫或回流溫度）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）的存在下，或可替代地，在二氧化矽的存在下在適當的溶劑（例如甲苯）中、在適當的溫度（例如125°C）下以及適當的時間（例如3小時）。方案 12

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係如在方案12中所示，Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Il）的化合物）可以根據以下反應方案12製備。在方案12中，PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)）。方案12中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案12中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如在室溫）下，在三級丁基醇、2-甲基-2-丁烯、磷酸二氫鈉和蒸餾水的存在下； 2：在適當的溫度（例如在室溫）下，在1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽（HATU）和二甲基胺基吡啶（DMAP）、適當的鹼（例如DIPEA）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 3：在適當的溫度（例如在室溫）下，以及適當的溶劑（例如四氫呋喃）； 4：在適當的溫度（例如0°C或室溫或回流溫度）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）的存在下，或可替代地，在二氧化矽的存在下在適當的溶劑（例如甲苯）中、在適當的溫度（例如125°C）下以及適當的時間（例如3小時）。方案 13

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係如在方案13中所示，Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Im) 之化合物）可以根據以下反應方案13製備。在方案13中，PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)）。方案13中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案13中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如在室溫）下，在三級丁基醇、2-甲基-2-丁烯、磷酸二氫鈉和蒸餾水的存在下； 2：在適當的溫度（例如在室溫）下，在1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽（HATU）和二甲基胺基吡啶（DMAP）、適當的鹼（例如DIPEA）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下； 3：在適當的（溫度例如在0°C）下，以及適當的溶劑（例如四氫呋喃（“AlD₄ Li”係指氘化鋰鋁））； 4：在適當的溫度（例如0°C或室溫或回流溫度）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）的存在下，或可替代地，在二氧化矽的存在下在適當的溶劑（例如甲苯）中、在適當的溫度（例如125°C）下以及適當的時間（例如3小時）。方案 14

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係被一個Het^3a 或-NR^6a R^6b （其中R^6a 係H，R^6b 係-C(=O)-C_1-4 烷基；-C(=O)-Het⁴ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基）取代的C_1-6 烷基，Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (In)、式 (Io) 和式 (Ip) 之化合物）可以根據以下反應方案14製備。在方案14中，PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)）。方案14中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案14中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度(例如在室溫）下，在適當的酸（例如乙酸）的存在下，在適當的還原劑（例如三乙醯氧基硼氫化鈉）、在適當的溶劑（例如二氯乙烷）的存在下； 2：在適當的溫度（例如在室溫）下，在適當的鹼（例如三乙胺）、在適當的溶劑（例如四氫呋喃）的存在下； 3：在適當的溫度（例如在室溫）下，在適當的酸例如三氟乙酸、在適當的溶劑（例如二氯甲烷）的存在下。方案 15

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係被一個Het^3a 或-NR^6a R^6b （其中R^6a 係C_1-4 烷基，R^6b 係-C(=O)-C_1-4 烷基；-C(=O)-Het⁴ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基）取代的C_1-6 烷基，Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Iq)、式 (Ir) 和式 (Is) 之化合物）可以根據以下反應方案15製備。在方案15中，PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)）。方案15中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案15中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度(例如在室溫）下，在適當的酸（例如乙酸）的存在下，在適當的還原劑（例如三乙醯氧基硼氫化鈉）、在適當的溶劑（例如二氯乙烷）的存在下； 2：在適當的溫度（例如在室溫）下，在適當的鹼（例如三乙胺）、在適當的溶劑（例如四氫呋喃）的存在下； 3：在適當的溫度（例如在室溫）下，在適當的酸例如三氟乙酸、在適當的溶劑（例如二氯甲烷）的存在下。方案 16

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係被一個OR^7d （R^7d 係-S(=O)₂ -OH或-P(=O)-(OH)₂ ）取代的C_1-6 烷基，Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (It) 和式 (Iu) 之化合物）可以根據以下反應方案16製備。方案16中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案16中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如在室溫）下，在適當的溶劑（例如四氫呋喃）中，在適當的鹼（例如氫氧化鈉）的存在下； 2：在適當的試劑（例如四唑）的存在下，在適當的氧化劑（例如間氯過氧苯甲酸）、適當的溶劑（例如乙腈）的存在下； 3：在適當的溫度（例如在室溫）下，在適當的酸（例如鹽酸）、適當的溶劑（例如乙腈）的存在下。方案 17

通常，具有式 (XII) 之中間體（其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的）可以根據以下反應方案17製備。

在方案17中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（範圍在-5°C和5°C之間）下，在適當的鹼（例如三級丁醇鈉）、在適當的溶劑（例如四氫呋喃）的存在下； 2：在適當的溫度（範圍在65°C和70°C之間）下，在適當的試劑（例如二碳酸二三級丁酯）的存在下，在適當的催化劑（例如4-二甲基胺基吡啶（DMAP））和適當的溶劑（例如四氫呋喃）的存在下； 3：在適當的溫度（範圍在45°C和50°C之間）下，在乙酸鈉、脫水的甲酸鈉和氯化四乙胺，適當的催化劑（例如乙酸鈀或[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)視情況與二氯甲烷複合物）以及適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下。方案 18

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係被一個R⁵ （R⁵ 係氟）取代的C_1-6 烷基，Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Iv) 之化合物）可以根據以下反應方案18製備。方案18中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案18中，以下反應條件適用：1：在適當的氟化試劑（例如二乙基胺基三氟化硫）、適當的溶劑（例如二氯甲烷）的存在下，在適當的溫度（例如室溫）。方案 19

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係R^2b （係被一個OH取代的C_1-6 烷基，Y係N，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Iw) 之化合物）可以根據以下反應方案19製備。在方案19中，鹵素¹ 定義為Cl、Br或I；PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)，並且PG² 表示適當的保護基團（例如三級丁基-二甲基矽基）。方案19中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案19中，以下反應條件適用：1：在適當的鹼（例如二異丙基乙胺）、在適當的溶劑（例如乙腈）的存在下； 2：在適當的催化劑（例如[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)視情況與二氯甲烷複合物）、適當的鹼（例如碳酸氫鹽的水性溶液）的存在下，在適當的溫度（例如80°C）下； 3：在適當的溫度（例如0°C或室溫或回流溫度）下，在適當的酸（例如三氟乙酸或水性鹽酸）與適當的溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二㗁ி）的存在下，或可替代地，在二氧化矽的存在下在適當的溶劑（例如甲苯）中、在適當的溫度（例如125°C）下以及適當的時間（例如3小時）； 4：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的脫矽烷化劑（例如四-n-丁基氟化銨）和適當的溶劑（例如2-甲基四氫呋喃或四氫呋喃）的存在下。方案 20

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係R^2b （係被一個OH取代的C_1-6 烷基），R³ 係被-C(=O)-R¹⁰ 取代的苯基並且根據本發明的範圍任選被其他取代基取代，Y係CR⁴ ，並且其中所有其他係如變數根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Ida)、(Idb) 和 (Idc) 之化合物），可以根據以下反應方案20製備。在方案20中，鹵素¹ 定義為Cl、Br或I；PG¹ 表示適當的保護基團（例如三級(丁氧基羰基)，並且PG² 表示適當的保護基團（例如三級丁基-二甲基矽基）。方案20中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案20中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如120°C）下，在適當的催化劑（例如乙酸鈀(Pd(OAc)₂ )）、適當的配位基（例如2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-二萘基(BINAP)）、適當的鹼（例如碳酸銫）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下，視情況在微波下啟動； 2：在適當的溫度（例如60°C）下，在適當的鹼（例如氫氧化鋰）的存在下和適當的溶劑（例如四氫呋喃和水的混合物）； 3：在適當的溫度（例如室溫）下，在適當的偶合試劑（例如1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)）、適當的鹼（例如N ,N -二異丙基乙胺）和適當的溶劑（例如二甲基甲醯胺或二氯甲烷）的存在下。方案 21

通常，具有式 (I) 之化合物（其中R² 係R^2b （係被一個OH取代的C_1-6 烷基），Y係CR⁴ ，並且其中所有其他變數係根據本發明範圍所定義的，在此命名為具有式 (Ic) 之化合物）可以根據以下反應方案21製備。方案21中的所有其他變數都根據本發明範圍或如上文進行定義。

在方案21中，以下反應條件適用：1：在適當的溫度（例如90°C）下，在適當的酸（例如對甲苯磺酸）和適當的溶劑（例如1,4-二㗁ி）的存在下。

將理解的是，在存在適當官能團時，具有不同式的化合物或用於其製備的任何中間物可以藉由一種或多種標準合成方法採用縮合、取代、氧化、還原或裂解反應來進一步衍生。具體取代方法包括常規烷基化、芳基化、雜芳基化、醯化、磺醯化、鹵化、硝化、甲醯化以及偶合程式。

具有式 (I) 之化合物能以鏡像異構物的可以遵循領域已知的拆分程式與彼此分離的外消旋混合物形式合成。具有式 (I) 之外消旋化合物（含有鹼性氮原子）可藉由與合適的手性酸反應而轉化成相應的非鏡像異構鹽形式。所述非鏡像異構鹽形式隨後例如藉由選擇性或分步結晶法分離，且藉由鹼使鏡像異構物從其中釋出。分離式 (I) 化合物的鏡像異構形式的替代性方式涉及使用一種手性固定相的液相層析法。所述純立體化學異構形式還可以衍生自適當起始物質的相對應的純立體化學異構形式，其條件係反應立體特異性地進行。

在本發明的化合物的製備中，中間物的遠端官能團（例如一級或二級胺）的保護可能是必需的。這樣的保護的需要將取決於遠端官能團的性質和製備方法的條件而不同。適合的胺基保護基（NH-Pg）包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧基羰基（BOC）、苯甲氧基羰基（CBz）以及9-茀基亞甲基氧基羰基（Fmoc）。這樣的保護的需要容易由熟習該項技術者確定。關於保護基和其用途的一般說明，參看T. W.格林和P. G. M.伍茲，有機合成中的保護基，第4版，威利，霍博肯，新澤西，2007（T. W. Greene and P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，4th ed.，Wiley，Hoboken，New Jersey，2007）。藥理

已經發現，本發明的化合物抑制NF-κB誘導激酶（NIK，也稱為MAP3K14）。本發明的一些化合物可以在體內經歷代謝為更具活性的形式（前藥）。因此，根據本發明的化合物和包含此類化合物的醫藥組成物可以適用於治療或預防疾病，如癌症、炎性障礙、代謝失調（包括肥胖症和糖尿病）以及自體免疫疾病。具體地說，根據本發明的化合物和其醫藥組成物可以適用於治療血液惡性腫瘤或實體腫瘤。在具體的實施方式中，所述血液惡性腫瘤選自下組，該組由以下各項組成：多發性骨髓瘤、非何傑金氏淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、T-細胞白血病、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤和套膜細胞淋巴瘤（在特定實施方式套膜細胞淋巴瘤）。在本發明的另一個特定實施方式中，該實體腫瘤選自下組，該組由以下各項組成：胰臟癌、乳癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌。

可以被治療（或抑制）的癌症的實例包括但不限於一種癌瘤，例如膀胱癌、乳癌、結腸癌（例如結腸直腸癌，如結腸腺癌和結腸腺瘤）、腎癌、尿道上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌（例如腺癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌、鱗狀肺癌）、食管癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌（例如外分泌胰臟癌）、胃癌、胃腸癌（也稱為胃癌）（例如胃腸間質腫瘤）、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌（例如鱗狀細胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤）；垂體癌，一淋巴系造血腫瘤，例如白血病、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、B-細胞淋巴瘤（例如彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤）、T-細胞白血病/淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma）、非何傑金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）、毛細胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤（Burkett's lymphoma）；一骨髓系造血腫瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病（CMML）、骨髓增生性病症、骨髓增生性綜合症、骨髓發育不良綜合症或前髓細胞性白血病；多發性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細胞癌，一間充質源腫瘤（例如尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma）），例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；一種中樞或周邊神經系統腫瘤，例如星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤（多形性神經膠質母細胞瘤）或神經鞘瘤；黑色素瘤；精原細胞瘤；畸形癌；骨肉瘤；著色性乾皮病；角化棘皮瘤；甲狀腺濾泡癌；或卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）。

可以治療（或抑制）的癌症的具體實例包括B細胞惡性腫瘤（例如多發性骨髓瘤、何傑金氏淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病），在非經典NFkB傳訊途徑（例如在NIK（MAP3K14）、TRAF3、TRAF2、BIRC2或BIRC3基因中）中具有突變。

因此，本發明涉及具有式 (I) 化合物、其互變異構物和立體異構形式以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物，用作藥劑。

本發明還涉及具有式 (I) 化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物或根據本發明的醫藥組成物的用途，用於製造藥劑。

本發明還涉及具有式 (I) 化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物或根據本發明的醫藥組成物，用於治療、預防、改善、控制或降低哺乳動物（包括人類）的與NF-κB誘導激酶功能障礙相關的病症的風險，該等病症的治療或預防受NF-κB誘導激酶的抑制影響或促進。

此外，本發明涉及具有式 (I) 化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物或根據本發明的醫藥組成物的用途，用於製造用於治療、預防、改善、控制或降低哺乳動物（包括人類）的與NF-κB誘導激酶功能障礙相關的病症的風險的藥劑，該等病症的治療或預防受NF-κB誘導激酶的抑制影響或促進。

本發明還涉及具有式 (I) 化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物，用於治療或預防上文中提及的疾病中任一者。

本發明還涉及具有式 (I) 化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物之用途，用於製造用於治療或預防上文中提及的疾病病狀中任一者的藥劑。

可以將本發明的化合物給予哺乳動物（較佳的是人類）用於治療或預防在上文中提及的任何一種疾病。

鑒於具有式 (I) 化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物的效用，提供了一種治療罹患上文中提及的疾病中任一者的溫血動物（包括人類）的方法。

所述方法包括將治療有效量的具有式 (I) 化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物給予（即全身性或局部給予）、較佳的是經口給予溫血動物（包括人類）。

因此，本發明還涉及一種用於治療上文中提及的疾病中任一者之方法，包括將治療有效量的根據本發明的化合物給予對其有需要的患者。

熟習該項技術者將認識到，本發明的化合物的治療有效量係足以具有治療活性的量，並且這個量取決於疾病類型、治療性配製物中化合物的濃度以及患者的病狀而特別不同。一般來說，本發明的化合物的待以治療劑形式給予用於治療在此提及的病症的量將由主治醫生根據情況來確定。

在此類疾病的治療中，普通技術人員可以從下文提供的測試結果確定有效治療日用量。有效治療日用量應是從約0.005 mg/kg到50 mg/kg體重，特別是0.01 mg/kg到50 mg/kg體重，更特別是從0.01 mg/kg到25 mg/kg體重，較佳的是從約0.01 mg/kg到約15 mg/kg體重，更佳的是從約0.01 mg/kg到約10 mg/kg體重，甚至更佳的是從約0.01 mg/kg到約1 mg/kg體重，最較佳的是從約0.05 mg/kg到約1 mg/kg體重。特別的有效治療日用量應是從約10 mg/kg體重至40 mg/kg體重。特別的有效治療日用量應是1 mg/kg體重、2 mg/kg體重、4 mg/kg體重或8 mg/kg體重。根據本發明的化合物（此處也稱為活性成分）的達到治療作用所需的量可以根據情況隨例如具體化合物、給藥途徑、接受者的年齡和病狀以及所治療的具體病症或疾病而不同。治療方法還可以包括按照每天一次與四次之間的攝取的方案來給予活性成分。在該等治療方法中，根據本發明的化合物較佳的是在給予之前進行配製。如在此下文中所述的，適合的藥物配製物藉由已知程式使用熟知並且容易可用的成分來製備。

本發明還提供了用於預防或治療在此提及的病症之組成物。所述組成物包含治療有效量的具有式 (I) 化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。

雖然有可能單獨給予活性成分，但較佳的是將其以醫藥組成物形式呈遞。因此，本發明進一步提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據本發明的化合物連同藥學上可接受的載體或稀釋劑。該載體或稀釋劑在與該組成物的其他成分相容的意義上必須是“可接受的”並且對於其接受者是無害的。

可以藉由製藥領域所熟知的任何方法來製備本發明的醫藥組成物，例如使用像在那羅（Gennaro）等人中所描述的那些方法。雷明頓藥學大全（Remington’s Pharmaceutical Sciences）（第18版，麥克出版公司（Mack Publishing Company），1990，參見尤其係部分8：藥物製劑及其製造（Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture））。治療有效量的呈鹼形式或加成鹽形式的作為活性成分的具體化合物與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物，該載體可以取決於給藥所希望的製劑形式而採用多種多樣的形式。該等醫藥組成物合意地呈整體劑型，較佳的是適用於全身性給予，如經口、經皮或腸胃外給予；或局部給予，如經由吸入、鼻用噴霧、滴眼劑或經由乳膏、凝膠、香波（shampoo）等。例如，在製備呈經口劑型的組成物時，可以使用任何常見藥物介質，例如像在經口液體製劑（如懸浮液、糖漿、酏劑以及溶液）的情況下，係水、二醇、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠囊以及片劑的情況下，係固體載體，如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等。片劑和膠囊由於其給藥簡易性而代表了最有利的經口單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對於腸胃外組成物來說，載體通常將包括至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。例如可製備注射溶液，其中該載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備可注射懸浮液，在該情況下可以採用適當的液體載體、助懸劑以及類似物。在適合於經皮給予的組成物中，載體視情況包括滲透增強劑和/或適合的可濕潤劑，視情況與小比例的具有任何性質的適合添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚造成任何顯著有害作用。所述添加劑可促進向皮膚給藥和/或可有助於製備期望的組成物。該等組成物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑（patch）、作為滴劑（spot-on）或作為軟膏給予。

尤其有利的是將以上提及的醫藥組成物配製成單位劑型以實現給藥簡易性和劑量均一性。如本說明書和申請專利範圍中所用的單位劑型在此係指適合作為單位元劑量的物理離散單位元，每一單位含有經計算以與所需的藥物載體結合而產生所希望的治療作用的預定量的活性成分。此類單位劑型的實例係片劑（包括刻痕或包衣片劑）、膠囊、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑（wafer）、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑以及類似劑型，及其分開的多個。

本發明化合物可以用於全身性給予，如經口、經皮或腸胃外給予；或局部給予，如經由吸入、鼻用噴霧、滴眼劑或經由乳膏、凝膠、香波等。化合物較佳的是經口給予。給藥的確切劑量和頻率取決於所用的具體式 (I) 化合物、所治療的具體病狀、所治療的病狀的嚴重程度、具體患者的年齡、體重、性別、病症程度和一般物理病狀以及個體可以服用的如熟習該項技術者所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效每天量可以取決於所治療的受試者的應答和/或取決於開處本發明的化合物的醫生的評估而減少或增加。

本發明的化合物可以單獨或與一種或多種另外的治療劑組合給予。組合療法包括給予含有根據本發明的化合物和一種或多種另外的治療劑的單一藥物劑量配製物，以及給予根據本發明的化合物和每種另外的治療劑（呈其自身單獨藥物劑量配製物形式）。舉例來說，根據本發明的化合物和治療劑可以按一種單一經口劑量組成物（如片劑或膠囊）形式一起給予患者，或每種藥劑可以按單獨經口劑量配製物形式給予。

因此，本發明的實施方式涉及產品，該產品含有作為第一活性成分的根據本發明的化合物和作為其他活性成分的一種或多種藥物，更具體地，與一種或多種抗癌劑或佐劑作為組合製劑用於同時、分開或順序地用於治療遭受癌症的患者。

因此，為了治療以上提及的病症，本發明的化合物可以有利地與一種或多種其他醫藥劑（也稱為治療試劑）、更具體地說與其他抗癌劑或癌症療法中的佐劑組合使用。抗癌劑或佐劑（療法中的支援劑）的實例包括但不限於： - 鉑配位化合物，例如順鉑（視情況與阿米福汀（amifostine）組合）、卡鉑或奧沙利鉑； - 紫杉烷化合物，例如紫杉醇（paclitaxel）、紫杉醇蛋白結合顆粒（AbraxaneTM）或多西他賽（docetaxel）； - 拓撲異構酶I抑制劑，如喜樹鹼（camptothecin）化合物，例如伊立替康（irinotecan）、SN-38、拓撲替康（topotecan）、鹽酸拓撲替康（topotecan hcl）； - 拓撲異構酶II抑制劑，如抗腫瘤表鬼臼毒素（antitumour epipodophyllotoxins）或鬼臼毒素（podophyllotoxin）衍生物，例如依託泊苷（etoposide）、磷酸依託泊苷（etoposide phosphate）或替尼泊苷（teniposide）； - 抗腫瘤長春花生物鹼，例如長春鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）或長春瑞濱（vinorelbine）； - 抗腫瘤核苷衍生物，例如5氟尿嘧啶（5fluorouracil）、甲醯四氫葉酸（leucovorin）、吉西他濱（gemcitabine）、鹽酸吉西他濱（gemcitabine hcl）、卡培他濱（capecitabine）、克拉屈濱（cladribine）、氟達拉濱（fludarabine）、奈拉濱（nelarabine）； - 烷基化劑，如氮芥或亞硝基脲，例如環磷醯胺、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、卡莫司汀（carmustine）、噻替派（thiotepa）、馬法蘭（美法侖）（mephalan (melphalan)）、洛莫司汀（lomustine）、六甲蜜胺（altretamine）、白消安（busulfan）、達卡巴௤（dacarbazine）、雌莫司汀（estramustine）、異環磷醯胺（ifosfamide）（視情況與美司鈉（mesna）組合）、呱泊溴烷（pipobroman）、丙卡巴肼（procarbazine）、鏈佐星（streptozocin）、替莫唑胺（temozolomide）、尿嘧啶（uracil）； - 抗腫瘤蒽環黴素衍生物，例如道諾黴素（daunorubicin）、多柔比星（doxorubicin）（視情況與右雷佐生（dexrazoxane）組合）、阿黴素脂質體（doxil）、伊達比星（idarubicin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、表柔比星（epirubicin）、鹽酸表柔比星（epirubicin hcl）、戊柔比星（valrubicin）； - 靶向IGF-1受體的分子，例如鬼臼苦素（picropodophilin）； - 替曲卡星衍生物，例如替曲卡星（tetrocarcin）A； - 糖皮質激素，例如強體松； - 抗體，例如曲妥珠單抗（trastuzumab）（HER2抗體）、利妥昔單抗（rituximab）（CD20抗體）、吉妥珠單抗（gemtuzumab）、吉妥珠單抗奧唑米星（gemtuzumab ozogamicin）、西妥昔單抗（cetuximab）、帕妥珠單抗（pertuzumab）、貝伐單抗（bevacizumab）、阿侖單抗（alemtuzumab）、艾庫組單抗（eculizumab）、替伊莫單抗（ibritumomab tiuxetan）（ibritumomab tiuxetan）、諾非單抗（nofetumomab）、帕尼單抗（panitumumab）、托西莫單抗（tositumomab）、CNTO 328； - 雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑或雌激素合成抑制劑，例如它莫西芬（tamoxifen）、氟維司群（fulvestrant）、托瑞米芬（toremifene）、屈洛昔芬（droloxifene）、芙仕得（faslodex）、雷洛昔芬（raloxifene）或來曲唑（letrozole）； - 芳香酶抑制劑，如依西美坦（such as exemestane）、阿那曲唑（anastrozole）、來曲唑（letrazole）、睾內酯（testolactone）以及伏氯唑（vorozole）； - 分化劑，如類視黃醇（retinoids）、維生素D或視黃酸（retinoic acid），和視黃酸代謝阻斷劑（RAMBA），例如異維甲酸（accutane）； - DNA甲基轉移酶抑制劑，例如氮胞苷（azacytidine）或地西他濱（decitabine）； - 抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉（premetrexed disodium）； - 抗生素，例如抗黴素D（ antinomycin D）、博萊黴素（bleomycin）、絲裂黴素C（mitomycin C）、放線菌素（dactinomycin）、洋紅黴素（carminomycin）、道諾黴素（daunomycin）、左旋咪唑（levamisole）、普卡黴素（plicamycin）、光神黴素（mithramycin）； - 抗代謝物，例如氯法拉濱（clofarabine）、胺基喋呤（aminopterin）、胞嘧啶阿拉伯糖苷（cytosine arabinoside）或甲胺喋呤（methotrexate）、氮胞苷（azacytidine）、阿糖胞苷（cytarabine）、氟尿苷（floxuridine）、噴司他汀（pentostatin）、硫鳥嘌呤（thioguanine;）； - 細胞凋亡誘導劑和抗血管生成劑，如Bcl-2抑制劑，例如YC 137、BH 312、ABT 737、（gossypol）、HA 14-1、TW 37或癸酸； - 微管蛋白結合劑，例如康普瑞汀（combrestatin）、秋水仙鹼（colchicines）或諾考達唑（nocodazole）； - 激酶抑制劑（例如EGFR（上皮生長因數受體）抑制劑、MTKI（多標靶激酶抑制劑）、mTOR抑制劑），例如夫拉平度（ flavoperidol）、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）、埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、達沙替尼（dasatinib）、拉帕替尼（lapatinib）、二甲苯磺酸拉帕替尼（lapatinib ditosylate）、索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、馬來酸舒尼替尼（sunitinib maleate）、坦羅莫司（temsirolimus）； - 法呢基轉移酶（farnesyltransferase）抑制劑，例如替吡法尼（tipifarnib）； - 組蛋白脫乙醯基酶（HDAC）抑制劑，例如丁酸鈉、辛二醯苯胺異羥肟酸（suberoylanilide hydroxamic acid）（SAHA）、縮肽（FR 901228）、NVP-LAQ824、R306465、奎西諾他（quisinostat）、曲古黴素A（trichostatin A）、伏立諾他（vorinostat）； - 泛素-蛋白酶體（ubiquitinproteasome）路徑抑制劑，例如PS-341、萬珂（Velcade）（MLN-341）或硼替佐米（bortezomib）； - 曲貝替定（Yondelis）； - 端粒酶（Telomerase）抑制劑，例如端粒抑素（telomestatin）； - 基質金屬蛋白酶抑制劑，例如（batimastat）、馬立馬司他（marimastat）、普林司他（prinostat）或美他司他（metastat）； - 重組白細胞介素，例如阿地白介素（aldesleukin）、地尼白介素迪夫托斯、幹擾素α 2a（interferon alfa 2a）、幹擾素α 2b（interferon alfa 2b）、聚乙二醇化幹擾素α 2b（peginterferon alfa 2b）； - MAPK抑制劑； - 類視黃素（Retinoid），例如阿利維A酸（alitretinoin）、貝瑟羅汀（bexarotene）、維甲酸（tretinoin）； - 三氧化二砷； - 天冬醯胺酶； - 類固醇，例如丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate）、乙酸甲地孕酮（megestrol acetate）、諾龍（nandrolone ）（癸酸鹽、苯丙酸鹽）、地塞米松（dexamethasone）； - 促性腺激素釋放激素激動劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克（abarelix）、乙酸戈舍瑞林（goserelin acetate）、乙酸組胺瑞林（histrelin acetate）、乙酸亮丙立德（leuprolide acetate）； - 沙立度胺（ Thalidomide）、來那度胺（lenalidomide）； - 巰嘌呤（ Mercaptopurine）、米托坦（mitotane）、帕米膦酸鹽（pamidronate）、培加酶（pegademase）、培門冬酶（pegaspargase）、拉布立酶（rasburicase）； - BH3模擬物，例如ABT-199； - MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040； - 群落刺激因數類似物，例如非格司亭（filgrastim）、乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim）、沙格司亭（sargramostim）；紅血球生成素（erythropoietin）或其類似物（例如達貝泊汀α（darbepoetin alfa））；白細胞介素11（interleukin 11）；oprelvekin；唑來膦酸鹽（zoledronate）、唑來膦酸（zoledronic acid）；芬太尼（fentanyl）；雙膦酸鹽；帕利夫明（palifermin）； - 類固醇細胞色素P450 17α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑（CYP17），例如阿比特龍（abiraterone）、乙酸阿比特龍。

一種或多種其他醫藥劑與根據本發明的化合物可以同時（例如以單獨或單元組成物形式）或以任一順序依序給予。在後一種情況下，兩種或更多種化合物將在一個時間段內並且以一定量和方式給予，以便足以確保實現一種有利或協同作用。應瞭解，組合的每種組分的較佳的給予方法和順序以及對應的劑量和方案將取決於所給予的具體其他醫藥劑和本發明的化合物、其給藥途徑、所治療的具體腫瘤以及所治療的具體宿主。最佳給予方法和順序以及劑量和方案可以由熟習該項技術者使用常規方法並且鑒於在此陳述的資訊而容易地確定。

當以組合形式給出時，根據本發明的化合物與一種或多種其他抗癌劑的重量比可以由熟習該項技術者確定。所述比率以及確切的給予劑量和頻率取決於所用的具體的根據本發明的化合物以及其他一種或多種抗癌劑、所治療的具體病症、所治療的病症的嚴重程度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般身體狀況、給藥方式以及個體可以服用的其他藥物，如熟習該項技術者所熟知的。此外，顯然該有效的每日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的響應和/或取決於給出本發明化合物處方的醫生的評估。本發明的具有式（I) 之化合物與另一種抗癌劑的具體重量比可以在從1/10到10/1，更尤其從1/5到5/1，甚至更尤其從1/3到3/1的範圍內。

鉑配位化合物有利地以1到500毫克/平方米（mg/m² ）、例如50到400 mg/m² 體表面積的劑量給予，特別是對於順鉑，以約75 mg/m² 的劑量給予，並且對於卡鉑，以每個療程約300 mg/m² 給予。

紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米（mg/m² ）、例如75到250 mg/m² 體表面積的劑量給予，特別是對於太平洋紫杉醇，以約175到250 mg/m² 的劑量給予，並且對於多西他賽，以每個療程約75到150 mg/m² 給予。

喜樹鹼化合物有利地以0.1到400毫克/平方米（mg/m² ）、例如1到300 mg/m² 體表面積的劑量給予，特別地對於伊立替康，以約100到350 mg/m² 的劑量給予，並且對於拓撲替康，以每個療程約1到2 mg/m² 給予。

抗腫瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米（mg/m² ）、例如50到250 mg/m² 體表面積的劑量給予，特別對於依託泊苷，以約35到100 mg/m² 的劑量給予，並且對於替尼泊苷，以每個療程約50到250 mg/m² 給予。

抗腫瘤長春花生物鹼有利地以2到30毫克/平方米（mg/m² ）體表面積的劑量給予，特別對於長春鹼，以約3到12 mg/m² 的劑量給予，對於長春新鹼，以約1到2 mg/m² 的劑量給予，並且對於長春瑞濱，以每個療程約10到30 mg/m² 的劑量給予。

抗腫瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米（mg/m² ）、例如700到1500 mg/m² 體表面積的劑量給予，特別對於5-FU，以200到500 mg/m² 的劑量給予，對於吉西他濱，以約800到1200 mg/m² 的劑量給予，並且對於卡培他濱，以每個療程約1000到2500 mg/m² 給予。

烷基化劑（如氮芥或亞硝基脲）有利地以100到500毫克/平方米（mg/m² ）、例如120到200 mg/m² 體表面積的劑量給予，特別對於環磷醯胺，以約100到500 mg/m² 的劑量給予，對於苯丁酸氮芥，以約0.1到0.2 mg/kg的劑量給予，對於卡莫司汀，以約150到200 mg/m² 的劑量給予，並且對於洛莫司汀，以每個療程約100到150 mg/m² 的劑量給予。

抗腫瘤蒽環黴素衍生物有利地以10到75毫克/平方米（mg/m² ）、例如15到60 mg/m² 體表面積的劑量給予，特別對於多柔比星，以約40到75 mg/m² 的劑量給予，對於道諾黴素，以約25到45 mg/m² 的劑量給予，並且對於黃膽素（idarubicin），以每個療程約10到15 mg/m² 的劑量給予。

抗雌激素劑有利地取決於具體藥劑和所治療的病症而以每天約1到100 mg的劑量給予。它莫西芬有利地以一天兩次5到50 mg，較佳的是10到20 mg的劑量經口給予，使該療法持續充足時間以達到並且維持一種治療作用。托瑞米芬有利地以一天一次約60 mg的劑量經口給予，使該療法持續充足時間以達到並且維持一種治療作用。阿那曲唑有利地以一天一次約1 mg的劑量經口給予。屈洛昔芬有利地以一天一次約20-100 mg的劑量經口給予。雷洛昔芬有利地以一天一次約60 mg的劑量經口給予。依西美坦有利地以一天一次約25 mg的劑量經口給予。

抗體有利地以約1到5毫克/平方米（mg/m² ）體表面積的劑量給予，或如果不同，那麼如本領域中已知。曲妥珠單抗有利地以每個療程1到5毫克/平方米（mg/m² ）、尤其2到4 mg/m² 體表面積的劑量給予。

該等劑量可以每個療程給予例如一次、兩次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重複該療程。

以下實例進一步展示了本發明。實例

數種用於製備本發明的化合物的方法在以下實例中進行了展示。除非另外指出，所有的起始材料係從商業供應商獲得並且不進行進一步純化而使用。

在下文中，該等術語：‘ACN’意指乙腈，‘AcOH’意指乙酸，‘AcCl’意指乙醯氯，‘Ar’意指氬，‘BINAP’意指2,2'-雙(二苯基磷基)-1,1'-二萘基，‘BOC’或‘Boc’意指三級丁基氧基羰基，‘Boc₂ O’意指二碳酸二三級丁酯，‘celite^® ’意指矽藻土，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DIEA’或‘DIPEA’意指二異丙基乙胺，‘DiPE’意指二異丙基醚，‘h’意指一個或多個小時，‘min’意指一個或多個分鐘，‘DMAP’意指二甲基胺基吡啶，‘DMF’意指二甲基甲醯胺，‘Et₂ O’意指二乙醚，‘EtOAc’或‘AcOEt’意指乙酸乙酯，‘HPLC’意指高效液相層析，‘IPrNH₂ ’意指異丙胺，‘iPrOH’意指異丙醇，‘KHMDS’意指雙(三甲基矽基)醯胺鉀，‘HATU’意指1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽，‘LC/MS’意指液相層析/質譜，‘LiHMDS’意指雙(三甲基矽基)醯胺鋰，‘Me’意指甲基，‘Me-THF’意指2-甲基-四氫呋喃，‘MeOH’意指甲醇，‘NBS’意指N-溴代琥珀醯亞胺，‘NCS’意指N-氯代琥珀醯亞胺，‘NMR’意指核磁共振，‘Pd/C 10%’意指鈀碳負載10%，‘Pd(OAc)₂ ’意指乙酸鈀(II)，‘Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ ’意指雙(三苯基膦)氯化鈀(II)，‘Pd(PPh₃ )₄ ’意指四(三苯基膦)鈀(0)，‘Pd(dppf)Cl₂ ’或‘PdCl₂ dppf’意指[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，‘Pd(t-Bu₃ P)₂ ’意指雙(三-三級丁基-膦)鈀(0)，‘rt’意指室溫，‘SFC’意指超臨界流體層析，‘ee’意指對應異構物過量，‘TBAF’意指氟化四丁基銨，‘tBDMS’、‘TBDMS’或‘SMDBT’意指三級丁基二甲基矽基，‘TEA’或‘Et₃ N’意指三乙胺，‘TFA’意指三氟乙酸，‘THF’意指四氫呋喃，‘CV’意指柱體積，‘Quant.’意指定量的，‘o/n’意指過夜，‘@’意指在，‘eq.’或‘equiv.’意指一個或多個當量，‘Psi’意指每平方英寸（壓力）磅數，‘M.P.’、‘MP’或‘m.p.’意指熔點，‘OR’意指旋光度，‘DSC’意指差示掃面量熱法。

當立體中心用‘RS’表示時，這意指獲得了外消旋混合物。化合物（像化合物39和化合物124（其具有兩個立體中心，用‘RS’表示））獲得為非鏡像異構物的混合物。

熟習該項技術者眾所周知，保護基團（例如TBDMS）可以常規地在多種溶劑（例如THF）中用TBAF除去。類似地，用於去除BOC保護基團的條件係熟習該項技術者眾所周知的，通常包括例如在溶劑（例如DCM）中的TFA，或在溶劑（例如二㗁ி）中的HCl。

熟習該項技術者將意識到在實驗方案的終末獲得有機層的一些情況下，必要的是使用典型的乾燥劑（比如MgSO₄ ）或藉由共沸蒸餾來乾燥該有機層並且蒸發溶劑，然後將產物用作下一反應步驟的起始材料。

A.中間體的製備

實例A1

中間體1的製備：向2,4-二溴-6-氰基苯胺（200.00 g，724.82 mmol）和DMAP（17.71 g，144.96 mmol）在DCM（3 L）裡的溶液中添加Boc₂ O（474.58 g，2.17 mol）並且將該反應混合物在45°C下攪拌4 h。將粗混合物相繼地用飽和的NaHCO₃ （2 x 1 L）和鹽水（2 x 1 L）洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮以給出323 g的中間體1（56%產率，黃色固體，藉由LC/MS評估為86%純度）。將該產物在下個步驟中使用而未經任何進一步純化。

中間體2的製備：將在MeOH（6 L）裡的中間體1（620.00 g，1.30 mol）和K₂ CO₃ （539.02 g，3.90 mol）的混合物在65°C下攪拌3 h。該反應混合物冷卻至25°C，過濾並在真空下濃縮。然後，將殘餘物溶解在EtOAc（4 L）中並將機層用鹽水（2 L）洗滌，經MgSO₄ 乾燥並過濾。將濾液在真空下蒸發至1/8溶劑，過濾以收集固體並在減壓下乾燥以給出300 g的中間體2（60%產率，黃色固體）。將該產物在下個步驟中使用而未經任何進一步純化。

中間體3的製備：將中間體2（100.00 g，265.93 mmol）、2-(((三級丁基-二甲基-矽基)氧基)甲基)丙-2-烯基-1-醇（80.72 g，398.90 mmol）和三丁基膦烷（107.61 g，531.86 mmol）溶解在THF（2 L）中並冷卻至0°C。在N₂ 下逐滴添加1,1'-(偶氮二羰基)-二呱啶（147.61 g，585.05 mmol）在THF（50 mL）中的溶液並在0°C下攪拌1 h，然後25°C攪拌12 h。將所得混合物用石油醚（3 L）研磨，過濾並在真空下濃縮。然後，將殘餘物溶解在EtOAc（6 L）中，相繼地用水（2 x 2 L）和鹽水（2 x 2 L）洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。三個反應（各自100 g）平行進行。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，流動相：石油醚/EtOAc，10 : 1）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出350 g的中間體3（78%產率，黃色油）。

中間體3a的製備：在0°C下，將三乙胺（196.3 mL；1.408 mol）添加至2-(((三級丁基 -二甲基-矽基)氧基)甲基)丙-2-烯基-1-醇（114 g，563.3 mmol）在DCM（1 L）中的溶液中。將甲磺醯氯（56.0 mL；704.2 mmol）緩慢添加至該混合物中並將此混合物在0°C下攪拌2 h。將該反應用飽和的水性NaHCO₃ （100 mL）溶液淬滅並用DCM（500 ml * 2）萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（石油醚/乙酸乙酯從0/100至5/1）進行純化以給出50 g（32%；淺黃色油）的中間體3a。

中間體3a的替代製備：在0°C下，將1,3-羥基-2-亞甲基丙烷（100 g）在乾THF（200 mL）中的溶液逐滴添加至氫化鈉（0.95當量）在乾THF（600 mL）中的懸浮液中。在30 min之後，將三級丁基二甲基氯矽基（0.95當量）在乾THF（200 mL）中的溶液逐滴添加至該混合物中。在約18小時之後，在0-5°C下，該反應完成（利用GC），並緩慢地添加水（500 mL）保持溫度在0-5°C之間。在相分離之後，將水性層用乙酸乙酯（500 mL）反萃取並將合併的有機層用水（500 mL）洗滌。將有機相濃縮成殘餘物，將該殘餘物藉由與THF共蒸發共沸乾燥，得到252.7 g的粗單TBDMS-保護的二醇。將一部分粗單TBDMS-保護的二醇（152.4 g）溶解在乾二氯甲烷（610 mL）中並添加三乙胺（1.4當量）。然後將該混合物在0°C下攪拌30 min，並且甲磺酸酐（1.2當量）作為在二氯甲烷（950 mL）中的溶液添加，並將混合物在-5°C和5°C之間攪拌1 h。添加另一等份的甲磺酸酐（0.1當量）和三乙胺（0.2當量），在另外的1小時之後，添加水（500 mL）。在相分離之後，將有機層用水（500 mL）洗滌兩次並濃縮成殘餘物，將該殘餘物用THF再稀釋並部分濃縮以獲得中間體3a的溶液（311.1 g，中間體3a係57重量%，在溶液中）。

中間體3的替代製備：將中間體2（140 g；372.3 mmol）溶解在乙腈（1.3 L）中。添加中間體3a（104.4 g；372.3 mmol）、碳酸鉀（128.6 g；930.7 mmol）和碘化鈉（5.58 g；37.2 mmol）。將該混合物在80°C下攪拌12 h，冷卻並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在水（1 L）中，並用乙酸乙酯萃取（1 L x 2）。將合併的有機相用鹽水（1 L）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液在真空下濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由矽膠層析（石油醚/乙酸乙酯從100/0至40/1）進行純化以給出180 g（86%；澄清的油）的中間體3。

中間體4和中間體4’的製備：

中間體4 中間體4’ 將中間體3（120.00 g，214.14 mmol）、乙酸鈉（45.67 g，556.76 mmol）、甲酸鈉（37.86 g，556.76 mmol）、Pd(OAc)₂ （4.81 g，21.41 mmol）和氯化四乙胺（44.35 g，267.67 mmol）在DMF（1.26 L）中的懸浮液在真空下脫氣，用Ar吹掃三次，並在85°C下攪拌2 h。將所得混合物通過矽藻土^Ò 墊過濾並將固體用DCM（2 L）洗滌。將濾液在真空下進行濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯（4 L）中，相繼地用水（2 x 2 L）和鹽水（2 x 2 L）洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。然後，將殘餘物藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，流動相：石油醚/EtOAc，15 : 1）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出中間體5和5’的混合物。三個反應（各自用100-120 g的中間體3）平行進行，得到含有38%中間體4（藉由LC/MS評估）的中間體4和4'的混合物（總共160 g）。

中間體4的替代製備：向在CH₃ CN（1.60 L）中的間體4和4’的混合物中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮（212.20 g，1.19 mol）並在40°C下攪拌16 h。將溶劑藉由在減壓下蒸發去除。將殘餘物溶解在乙酸乙酯（2 L）中，相繼地用NaHCO₃ （2 x 1 L）和鹽水（2 x 1 L）洗滌，經MgSO₄ 乾燥並過濾。將濾液在真空下蒸發並藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，流動相：石油醚/EtOAc，50 : 1）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出110.00 g的中間體4（56%產率，黃色油，藉由LC/MS評估97%純度）。

中間體4’的替代製備A：在N₂ 下在室溫下，向中間體3（295.00 g，473.70 mmol）、乙酸鈉（101.05 g，1.23 mol）、甲酸鈉二水合物（128.15 g，1.23 mol）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)與二氯甲烷複合物（19.34 g，23.70 mmol）在DMF（2 L）中的溶液中添加四-N -丁基氯化銨（164.60 g，592.20 mmol）。將該反應混合物在60°C下攪拌過夜，然後通過矽藻土^Ò 墊過濾並將固體用DCM（400 mL）洗滌。將濾液在真空下進行濃縮。將所得殘餘物溶解在EtOAc（4 L）中，並將有機層相繼地用水（2 L）和鹽水（2 L）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黑色油的粗產物。將此殘餘物藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，流動相：石油醚/EtOAc，梯度從100 : 0至10 : 1）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出155 g的中間體4’（70%產率，黃色油）。

中間體4’的替代製備B；將中間體550（50.0 g）溶解在DMF（250 mL）中。添加脫水的甲酸鈉（2.6當量）、乙酸鈉（2.6當量）、氯化四乙胺（1.25當量）和乙酸鈀（0.05當量）。將混合物用氮氣脫氣（3次）並且然後溫至45°C-50°C直至完全轉化（典型地藉由HPLC 24小時監測）。然後添加水（350 mL），隨後添加庚烷（350 mL）。將該混合物過濾並在相分離之後，將水性層用庚烷（350 mL）萃取。將合併的有機層用水（250 mL）洗滌並且然後在矽藻土墊（25 g；矽藻土）上過濾。將濾液濃縮至100-150 mL，冷卻至-10°C至-5°C持續2小時並過濾以得到37.6 g的中間體4’。另外量的中間體4’藉由以下來回收：在矽膠墊上過濾母液除去雜質，然後將濾液冷卻至-10°C以結晶出另外量的中間體4’。

中間體4’R的製備從中間體4’的手性層析分離獲得中間體4’R（柱CHIRALPAK IC 5 cm * 25 cm；流動相：己烷/EtOH：80/20；流速：60.0 mL/min；波長：UV 254 nm；溫度：35°C）。

中間體4R和中間體4S的製備：將中間體4（500 g）經由正相手性分離（固定相：Daicel Chiralpak IC 2000克10微歐姆，流動相：庚烷/EtOH，等度80%庚烷，20% EtOH）進行純化。將含有產物的級分混合並濃縮以得到266 g的中間體4R（53%產率，ee ＞ 98%）和225 g的中間體4S（45%產率，ee ＞ 98%）。可替代地，中間體4（10 g）藉由手性SFC（固定相：手性PAK IC 5 µm 250 x 30 mm，流動相：85% CO₂ ，15% iPrOH）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生4.3 g的中間體4R（43%產率，ee = 100%）和4.5 g的中間體4S（45% 產率，ee = 100%）。

中間體4R的替代製備：向中間體4’R（10.0 g）在ACN（100 mL）中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.75當量）並將混合物在20°C下攪拌24-28小時，藉由HPLC監測轉化。在完全轉化之後，添加水性5% NaHCO₃ （250 mL）並將混合物攪拌30分鐘。然後添加甲苯（250 mL），並在室溫下攪拌30 min之後，允許該混合物靜置並且各層分離。將有機層用水（100 mL）洗滌兩次並直接用於下個步驟（轉化99.6%）。

實例A2

中間體5的製備：向中間體4（127.00 g，234.70 mmol）在1,4-二㗁ி（1.2 L）中的溶液中添加雙(皮那醇並（pinacolato）)二硼（74.50 g，293.40 mmol）和乙酸鉀（69.11 g，704.24 mmol）。然後，添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)（8.59 g，11.74 mmol）並在85°C下在N₂ 氣氛下攪拌4 h。將混合物冷卻，在EtOAc（2 L）和水（500 mL）之間分段並通過矽藻土^Ò 墊過濾。有機層和水性層分離。將有機層相繼地用水（300 mL）、鹽水（300 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物溶解在DCM/EtOAc（90 : 10，600 mL）的混合物中，藉由快速矽膠塞過濾，用DCM/EtOAc（90 : 10，3 L）洗滌。將濾液蒸發以給出125 g的粗中間體5（棕色油），將其直接在下個步驟中使用。

中間體5R的製備：向中間體4R（20.00 g，41.50 mmol）在1,4-二㗁ி（200 mL）中的溶液中添加雙(皮那醇並)二硼（13.20 g，51.90 mmol）和乙酸鉀（12.20 g，124.60 mmol）。然後，添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)與二氯甲烷（1.70 g，2.08 mmol）複合物並在85°C下在N₂ 下攪拌4 h。將混合物冷卻，在EtOAc（200 mL）和水（100 mL）之間分段，並通過矽藻土^Ò 墊過濾。有機層和水性層分離。將有機層相繼地用水（100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物溶解在DCM/EtOAc（90 : 10，200 mL）的混合物中，藉由快速矽膠塞過濾並用DCM/EtOAc（90 : 10，1 L）的混合物洗滌。將濾液蒸發以給出25 g的粗中間體5R（棕色油），將其直接在下個步驟中使用。

中間體6的製備：將中間體5（160.00 g，302.70 mmol）在1,4-二㗁ி（1.2 L）中的溶液中用NaHCO₃ （76.30 g，908.10 mmol）在水（400 mL）中的溶液處理。然後，在N₂ 下添加2,4-二氯嘧啶（67.64 g，545.06 mmol）和Pd(PPh₃ )₄ （17.50 g，15.13 mmol）。在80°C下在N₂ 下攪拌反應混合物。將混合物冷卻，在EtOAc（2 L）和水（800 mL）之間分段，並將混合物通過矽藻土^Ò 墊過濾。有機層和水性層分離。將有機層相繼地用水（800 mL）和鹽水（500 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析（SiO₂ ，流動相：石油醚/EtOAc，梯度從100 : 0至10 : 1）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出100 g的中間體6（71%產率，在2步驟中，黃色固體）。

中間體6R和中間體6S的製備：將中間體6（52.00 g）藉由手性SFC（固定相：CHIRALPAK IC 5 µm 250 x 30 mm，流動相：60% CO₂ ，40% MeOH）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出25 g的中間體6R（含有少量雜質）（48%產率）和25.1 g的中間體6S（48%產率）。中間體6R的若干個合併的批（總共50.10 g）進一步藉由手性SFC（固定相：CHIRALPAK IA 5 µm 250 * 20 mm，流動相：87.5% CO₂ ，12.5% MeOH）進行純化。將純級分混合並將溶劑蒸發以得到49.10 g的中間體6R。

中間體6R的替代製備：將中間體5R（25.00 g，41.90 mmol）在1,4-二㗁ி（1.2 L）中的溶液中用NaHCO₃ （10.50 g，125.72 mmol）在水（80 mL）中的溶液處理。然後，在N₂ 下添加2,4-二氯嘧啶（9.36 g，62.86 mmol）和Pd(PPh₃ )₄ （2.42 g，2.09 mmol）。在80°C下N₂ 下攪拌反應混合物。將混合物冷卻，在EtOAc（300 mL）和水（100 mL）之間分段，並通過矽藻土^Ò 墊過濾。將有機層用水（100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮。將所得殘餘物與來自用25 g的中間體5R進行的反應的3個其他批次合併。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析（SiO₂ ，流動相：石油醚/EtOAc，梯度從100 : 0至10 : 1）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出63 g的中間體6R（70%產率，經2個步驟，黃色固體）。

中間體6R的替代製備：向中間體4R（50.0 g）在甲苯（400 mL）中的溶液中添加雙(皮那醇並)二硼（1.3當量）、乙酸鉀（3.0當量）和Pd(dppf)Cl₂ （0.05當量）。將混合物用氮氣脫氣3次並加熱至90°C持續12-14小時。隨後，將混合物冷卻至室溫並在用甲苯（150 mL）洗滌的矽藻土墊上過濾。將濾液用水（250 mL）洗滌，並然後在矽藻土墊上（10 g）過濾以得到甲苯溶液（含有49 g的中間體5R）。向此溶液中添加2,4-二氯嘧啶（1.5當量）、NaHCO₃ （3.0當量）、水（25 mL）和Pd(PPh₃ )₄ （0.05當量）。在用氮氣脫氣三次之後，將混合物在90°C下攪拌，藉由HPLC監測轉化。在完全轉化之後（24-48小時），將混合物冷卻至室溫，在矽藻土墊上過濾並用水（250 mL）洗滌。向該有機層添加矽硫醇清除樹脂（10 g）並將混合物在90°C下攪拌3小時，然後冷卻至室溫並過濾。藉由重複蒸餾將溶劑完全轉化為異丙醇直至留下約100 mL的異丙醇溶液。將溶液溫至50°C並添加250 mL的甲醇。在50°C下攪拌4小時之後，將混合物在4小時內冷卻至0°C，在相同溫度下保持16小時，並最後過濾以獲得26 g的中間體6R。

中間體6a的製備：向中間體5（3.89 g，4.92 mmol）、5-氟-2,4-二氯嘧啶（1.07 g，6.40 mmol）和Cs₂ CO₃ （4.81 g，14.80 mmol）在1,4-二㗁ி（25 mL）和蒸餾水（2.5 mL）中的溶液中添加Pd(PPh₃ )₄ （0.28 g，0.25 mmol），並將該反應混合物在95°C加熱過夜。將混合物傾倒進冰中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠柱層析（240 g，15-40 µm，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從1 : 0至0 : 1）進行純化。將純級分混合並將溶劑蒸發以給出1.92 g的中間體6a（73%產率）。

下表中的中間體藉由從各起始材料開始、使用類似物製備。

實例A3

中間體7R的製備：在三頸圓底燒瓶中，在室溫下將SiO₂ （35-70 µm）（200 g）添加至中間體6R（45.00 g，87.36 mmol）在甲苯（640 mL）中的溶液中。在機械攪拌下將該反應混合物回流（浴溫125°C）6 h。然後，將SiO₂ （35-70 µm）過濾出，相繼地用THF和EtOAc洗滌，並將濾液蒸發至乾燥以給出37.2 g的粗中間體7R，將其直接用於下面步驟。

中間體392的製備：中間體392（310 mg；98%）藉由使用與上文描述以得到中間體7R的方法類似的反應方案製備，但是從中間體391開始。

中間體7R的替代製備：在-10°C下將TFA（135 mL，1.76 mol）逐滴添加（經50 min）至中間體6R（20.00 g，38.82 mmol）在DCM（550 mL）中的溶液中。將反應混合物在低於0°C下攪拌15分鐘以上，然後傾倒入碎冰和飽和的水性K₂ CO₃ 溶液的混合物中。在用DCM處理（兩次）之後，將有機層合併，用水性K₂ CO₃ 溶液洗滌，經MgSO₄ 乾燥並蒸發至乾燥。將殘餘物（17.40 g）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，80 g，流動相：NH₄ OH/MeOH/DCM，梯度從0% NH₄ OH、0% MeOH、100% DCM至0.2% NH₄ OH、2% MeOH、98% DCM）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出12.1 g的中間體7R（75%產率）。

中間體7的製備：在0-5°C下，向中間體6（1.50 g，2.91 mmol）在DCM（30 mL）中的溶液中添加TFA（7 mL，91.50 mmol）並在0-5°C下攪拌1 h，然後室溫下攪拌1 h。將粗產物傾倒入碎冰和飽和的水性NaHCO₃ 溶液的混合物中。在用DCM（兩次）處理之後，將有機層合併，用飽和的NaHCO₃ 溶液洗滌，經MgSO₄ 乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 µm，流動相：NH₄ OH/MeOH/DCM，梯度從0% NH₄ OH、0% MeOH、100% DCM至0.1% NH₄ OH、2% MeOH、98% DCM）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出524 mg的中間體7（65%產率）。

實例A4

中間體150的製備：將中間體6（500.00 mg，0.97 mmol）在THF（5.71 mL，70.21 mmol）中的溶液用TBAF（1 M，在THF中）（1.16 mL，1.16 mmol）處理，並在室溫下攪拌12 h。該反應混合物傾倒入EtOAc。將有機層用水然後鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥並在真空中蒸發。將殘餘物（483 mg）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 µm，40 g，流動相：DCM/MeOH/NH₄ OH，梯度從100% DCM至98% DCM、2% MeOH、0.2% NH₄ OH）進行純化。將純級分合併並將溶劑蒸發以給出358 mg的中間體150（92%產率）。

實例A5

中間體271的製備：在N₂ 下，將中間體2（10.00 g，26.59 mmol）和2-甲基-2-丙-1-醇（4.50 mL，53.69 mmol）在Me-THF（200 mL）中的溶液用EtOH/冰浴冷卻至-5°C的內部溫度。添加三-N-丁基膦（13.30 mL，53.19 mmol）。然後經25 min逐滴添加1,1’-(偶氮二羰基)呱啶（14.80 g，58.62 mmol）在Me-THF（120 mL）中的溶液。將該溶液在此溫度下攪拌多於5 min，然後去除冰浴並將溶液在室溫下攪拌18 h。將該反應混合物傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中並用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（20 g）用庚烷吸收並將難溶解材料藉由過濾去除。將濾液濃縮至20 mL並藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，80 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從100 : 0至88 : 12）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出10.80 g的中間體271（94%產率）。

中間體272和中間體272’的製備：將在DMF（100 mL）中的中間體271（10.80 g，25.11 mmol）、乙酸鈉（5.35 g，65.28 mmol）、甲酸鈉（4.44 g，65.28 mmol）和氯化四乙胺（5.20 g，31.38 mmol）的混合物藉由聲波降解法在Ar氣流下脫氣10 min。添加Pd(OAc)₂ （563.00 mg，2.51 mmol）並然後將所得橙色懸浮液在85°C（加熱塊溫度）下攪拌4 h。將殘餘物用EtOAc和水稀釋，然後通過矽藻土^® 墊過濾。將有機層傾析，相繼地用飽和的水性NaHCO₃ 溶液和鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（8.3 g，中間體272和272’的混合物）溶解在CH₃ CN（230 mL）中，並添加NBS（4.47 g，25.11 mmol）。該反應混合物在55°C（加熱塊溫度）下加熱18 h。將該反應混合物蒸發至乾燥並將殘餘物用庚烷/DCM吸收。將沈澱物過濾出（1 g衍生物）並將濾液（10 g）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，120 g，注射在DCM中，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從100 : 0至80 : 20）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出4 g的中間體272（45%產率）。

中間體273的製備：將[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷（243.00 mg，0.30 mmol）複合物添加至中間體272（2.09 g，5.95 mmol）、雙(皮那醇並)二硼（1.90 g，7.44 mmol）和乙酸鉀（1.75 g，17.85 mmol）在1,4-二㗁ி（45 mL）中的溶液中，並將該反應混合物在85°C加熱18 h。該反應混合物用EtOAc稀釋並通過矽藻土^® 墊過濾。將濾液用水洗滌並將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物從DiPE中結晶並且將沈澱物過濾並乾燥以給出1.85 g的中間體273（78%產率）。

中間體274的製備：中間體273（1.12 g，2.81 mmol）、2,4-二氯吡啶（502.00 mg，3.37 mmol）、Pd(PPh₃ )₄ （162.00 mg，0.14 mmol）和2 M Na₂ CO₃ 的溶液（4.20 mL，8.14 mmol）在1,4-二㗁ி（24 mL）中的懸浮液在85°C下加熱18 h。該反應混合物在DCM和飽和的水性NaHCO₃ 之間分段。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（2 g）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從70 : 30至50 : 50）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出933 mg的中間體274（86%產率，85%純度，基於LC/MS）。

中間體361的製備：在5°C下，將TFA（6 mL）逐滴添加至中間體274（3.00 g，7.79 mmol）在DCM（60 mL）中的溶液中並將該反應混合物在5°C攪拌1 h。該反應混合物用DCM稀釋並傾倒進冰和10%水性K₂ CO₃ 的混合物中。過濾難溶解材料，用水然後Et₂ O洗滌並乾燥以給出1.93 g的中間體361（87%產率）。M.P. = 207°C（K）。

實例A6

中間體8R的的製備：

方法A：在密封容器內，將中間體7R（14.75 g，35.54 mmol）在1.4-二㗁ி（285 mL）中的溶液中用N₂ 吹掃。相繼地添加3-胺基-4-甲基苯甲腈（7 g，53.312 mmol）和Cs₂ CO₃ （23.16 g，71.083 mmol）並在每次添加後將懸浮液脫氣。然後添加Pd(OAc)₂ （798.00 mg，3.55 mmol）和BINAP（2.21 g，3.55 mmol）。該反應混合物用N₂ 脫氣並在120°C（預熱浴）下攪拌3 h。該反應混合物冷卻至室溫，傾倒進冰-水中並用EtOAc萃取。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經經MgSO₄ 乾燥，過濾經矽藻土^® 墊過濾並在真空中濃縮。將殘餘物（30 g）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，400 g，流動相：DCM/EtOAc，梯度從100 : 0至85 : 15（12 x 200 mL））進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出14.3 g的中間體8R（79%產率，藉由¹ HNMR評估被7%的3-胺基-4-甲基苯甲腈污染）。將此固體懸浮在Et₂ O/CH₃ CN中，並將混合物在室溫下進行超音波15 min。將沈澱物過濾，用CH₃ CN洗滌並乾燥以給出8.6 g的中間體8R（47%產率）。將濾液蒸發並將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，80 g，流動相：DCM/EtOAc，梯度從100 : 0至90 : 10）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥。將所得固體懸浮在Et₂ O/CH₃ CN中並將混合物在室溫下進行超音波15 min。將沈澱物過濾，用CH₃ CN洗滌並乾燥以給出另外的2.6 g的中間體8R（14%產率）。該反應的總產率係62%（11.2 g）。

方法B：在室溫下，將SiO₂ 35-70 µm（25 g）添加至中間體9R（6.10 g，10.00 mmol）在甲苯（75 mL）中的溶液中。在劇烈攪拌下將該反應混合物回流（浴溫125°C）6 h。然後，將SiO₂ 35-70 µm過濾出，相繼地用THF和EtOAc洗滌並將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物用Et₂ O吸收並且過濾沈澱物並乾燥以給出4.34 g的中間體8R（85%產率）。

下表中的中間體藉由使用如在方法A中描述的類似方法由各自的起始材料製備。與初始方法最相關的小差異在‘方法’列中指示。

中間體423的製備：將在1,4-二㗁ி（260 mL）中的中間體422（8.68 g，47.6 mmol）、中間體7R（13.18 g，31.8 mmol）和Cs₂ CO₃ （20.7 g，63.5 mmol）的混合物用N₂ 吹掃。然後添加Pd(OAc)₂ （713 mg，3.18 mmol）和BINAP（1.98 g，3.18 mmol）。將圓底燒瓶密封並將該反應混合物用N₂ 吹掃並在120°C下攪拌3小時。將所得混合物傾倒進水和DCM中。然後，經矽藻土^® 過濾，傾析並將有機層分離，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物（22.5 g）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 µm，120 g，流動相：庚烷/EtOAc/MeOH：60/35/5）進行純化。將純級分合併並將溶劑蒸發以給出10.66 g（60%）的呈淡橙色泡沫的中間體423。

中間體430

和中間體431的製備在密封的管中，將中間體7R（936 mg；2.25 mmol）在1,4-二㗁ி（25 mL）中的混合物用N₂ 吹掃。相繼地添加中間體428和429（758 mg；3.38 mmol）和碳酸銫（1.47 g；4.51 mmol）的混合物並在各添加之後將懸浮液脫氣。然後添加Pd(OAc)₂ （51 mg；0.226 mmol）和BINAP（140 mg；0.226 mmol）。將燒瓶密封，並將該反應混合物用N₂ 脫氣並在120°C（預-熱浴）攪拌4小時。該反應混合物冷卻至室溫，傾倒進水中並用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，經矽藻土^® 過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，80 g；流動相：梯度從20% EtOAc、80%庚烷至40% EtOAc、60%庚烷）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生451 mg（33%）的中間體430（33%）和530 mg（39%）的中間體431。

中間體618的製備：在密封容器內，將在二㗁ி（11 mL）中的中間體7R（184 mg；0.443 mmol）的混合物用N₂ 吹掃。相繼地添加中間體616（156 mg；0.663 mmol）和碳酸銫（289 mg；0.886 mmol）的混合物並在各添加之後將懸浮液脫氣。然後添加Pd(OAc)2（10 mg；0.044 mmol）和BINAP（27 mg；0.044 mmol）。該反應混合物用N₂ 脫氣並在120°C（預-熱浴）下攪拌4小時。該反應混合物冷卻至室溫，傾倒進水中並用EtOAc萃取。將有機層傾析，用水然後鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，50 g；流動相：梯度0% MeOH、100% DCM至5% MeOH、95% DCM）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥產生234 mg（86%產率，藉由LCMS評估87%純度）的中間體618。

下表中的中間體藉由使用如在方法B中描述的類似方法由各自的起始材料製備。與參考方法最相關的小差異在‘方法’列中指示。

實例A7

中間體9R的製備：

方法C：在密封容器內，將6R（5.15 g，10.00 mmol）在1,4-二㗁ி（80 mL）中的混合物用N₂ 吹掃。相繼地添加3-胺基-4-甲基苯甲腈（2.00 g，15.00 mmol）和Cs₂ CO₃ （6.51 g，20.00 mmol）並在每次添加後將懸浮液脫氣。然後添加Pd(OAc)₂ （224.45 mg，1.00 mmol）和BINAP（622.53 mg，1.00 mmol）。該反應混合物用N₂ 脫氣並在120°C（預熱浴）下攪拌3 h。該反應混合物冷卻至室溫，傾倒進冰-水中並用EtOAc萃取。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，經矽藻土^® 墊過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，120 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從85 : 15至70 : 30）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出4.17 g的中間體9R（68%產率）。

方法D：在N₂ 氣氛下在室溫下，將NaH（60%，分散在礦物油中）（0.90 g，22.49 mmol）分部分添加至N -(5-氰基-2-甲基苯基)-甲醯胺（2.40 g，15.00 mmol）在DMF（100 mL）中的攪拌的溶液中並攪拌30 min。然後添加中間體6R（5.15 g，1.00 mmol）並將該反應混合物在室溫下攪拌18 h。將所得粗產物傾倒進水中並用EtOAc萃取。將有機層傾析，相繼地用水和鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮至乾燥以給出7.8 g的粗中間體9R，將其不經任何進一步純化而直接用於下個步驟。

下表中的中間體藉由使用如在方法C中描述的類似方法由各自的起始材料製備。與參考方法最相關的小差異在‘方法’列中指示。

實例A8

中間體154的製備：將在1,4-二㗁ி（12.77 mL）中的中間體150（300.00 mg，0.75 mmol）、中間體153（198.67 mg，0.82 mmol）和Cs₂ CO₃ （609.59 mg，1.87 mmol）的混合物用N₂ 吹掃。然後在密封的管內添加催化量的Pd(OAc)₂ （13.44 mg，59.87 µmol）和BINAP（37.28 mg，59.87 µmol）。該反應混合物用N₂ 吹掃，並使用單模式微波（微波反應器引發者60（拜泰齊（Biotage）Initiator EXP 60））在0 W至400 W的功率輸出下在120°C下攪拌30 min。將所得混合物倒入水和DCM中。然後，經矽藻土^® 過濾，傾析並將有機層分離，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物（948 mg）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH從，40 µm，40 g，流動相：庚烷/EtOAc/MeOH/NH₄ OH，梯度從50%庚烷、50% EtOAc至40%庚烷、10% MeOH、50% EtOAc，1% NH₄ OH）進行純化。將純級分合併並將溶劑蒸發以給出300 mg的中間體154（66%產率）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體154的類似方法由各自起始材料開始製備。

實例A9

中間體277的製備：向中間體274（0.10 g，0.24 mmol）、中間體276（56.70 mg，0.24 mmol）、BINAP（14.90 mg，0.024 mmol）、Cs₂ CO₃ （237.00 mg，0.73 mmol）在1,4-二㗁ி（3 mL）中的溶液中添加Pd(OAc)₂ （5.39 mg，0.024 mmol），並將該反應混合物在95°C下加熱30 min。將該反應混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空中濃縮以給出227 mg的中間體277（65%純度，基於LC/MS，黃色油），並將其如是在下個步驟中使用。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體277的類似方法由各自起始材料開始製備。

實例A10

中間體362的製備：在密封的管內，將Pd(OAc)₂ （16.00 mg，70.20 µmol）和BINAP（44.00 mg，70.20 mmol）添加至先前脫氣的中間體361（200.00 mg，0.70 mmol）、中間體360（250.00 mg，0.78 mmol）和Cs₂ CO₃ （686.00 mg，2.11 mmol）在1,4-二㗁ி（10 mL）中的溶液中，並將該反應混合物使用單一模式微波（微波反應器引發者60（拜泰齊（Biotage）Initiator EXP 60））在0 W至400 W的功率輸出下在120°C下攪拌20 min。用另一批次（50.00 mg的中間體361）收集反應混合物用於後處理，用EtOAc稀釋並傾倒進水中。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，24 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從80 : 20至60 : 40）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出168 mg的中間體362（34%產率）。

實例A11

中間體10R的製備：

方法E 將在Me-THF（90 mL）中的中間體9R（5.30 g，8.68 mmol）和TBAF（1 M，在THF中，17.3 mL，17.35 mmol）的混合物在室溫下攪拌3 h。該反應混合物傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中，用EtOAc稀釋並然後用飽和的NaCl溶液稀釋（以幫助傾析）。將有機層傾析，再次用10%水性K₂ CO₃ 溶液（+100 mL的飽和的NaCL溶液）洗滌，然後用飽和的NaCl溶液洗滌。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物用CH₃ CN吸收並且將沈澱物過濾並乾燥以給出2.72 g的中間體10R（63%產率）。

實例A12

中間體225的製備：將TBAF（在矽膠上，1.5 mmol/g）（1.08 g，1.62 mmol）添加至中間體224（329.00 mg，0.54 mmol）在Me-THF（13.5 mL）中的溶液中並將該反應混合物在室溫下攪拌18 h。第二天，檢查反應並且其已完成。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水和NaCl洗滌兩次。分離各層並將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾出並將溶劑在減壓下去除。將殘餘物（300 mg）與另一批次（400 mg）一起收集用於純化。兩種粗品藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相DCM/MeOH，梯度從100 : 0至96 : 4）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出632 mg的中間體225（淺粉色粉末）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體225的類似方法由各自起始材料開始製備。與參考方法最相關的小差異在‘質量（mg）’列中表示為附加資訊。

實例A13

中間體13和中間體14的製備：

方法F 向中間體11和中間體12（85/15）（1.11 g，1.55 mmol）在DCM（35 mL）中的溶液中添加TFA（3.50 mL，45.70 mmol）並在室溫下攪拌30 min。將混合物用DCM稀釋並傾倒入水性NaHCO₃ 溶液中。有機層和水性層分離。將水層用DCM進行萃取。將合併的有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空下蒸發。將殘餘物（960 mg）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，15-40 µm，50 g，乾法載入在矽藻土^® 上，流動相：庚烷/EtOAc/MeOH，梯度從85%庚烷、15% EtOAc/MeOH（9 : 1）至60%庚烷、40% EtOAc/MeOH（9 : 1））進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出695 mg的中間體13和中間體14（85/15）的混合物（73%產率）。

下表中的中間體藉由使用如在方法F中描述的類似方法由各自的起始材料製備。與參考方法最相關的小差異在‘方法’列中指示。

實例A14

中間體354的製備：在圓底燒瓶內，將中間體352（0.10 g，0.18 mmol）稀釋在THF（1 mL）和水（1 mL）的混合物中。然後添加LiOH（37.90 mg，0.89 mmol）並將該反應混合物在70°C下攪拌5 h 30 min。該反應混合物用DCM稀釋並用1 M水性HCl酸化。將有機層迅速的分離（以避免任何boc裂解），經MgSO₄ 乾燥並濃縮以得到98 mg的中間體354（定量的，產率）。將中間體354直接用於下個步驟中而未經任何進一步純化。

中間體355的製備：在圓底燒瓶內，在室溫下，將中間體354（98.00 mg，0.18 mmol）和4-胺基四氫呋喃（18.60 mg，0.18 mmol）稀釋在DMF（2.5 mL）中。然後添加HATU（135.00 mg，0.36 mmol）和DIEA（92.10 µL，0.53 mmol），並將該反應混合物在室溫下攪拌12 h。然後將該反應混合物在水和EtOAc之間分段，並將有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiO₂ ，24 g，流動相：DCM/MeoH，梯度從100 : 0至95 : 5）進行純化。將含有產物的級分混合並濃縮以得到80 mg的中間體355（71%產率）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體355的類似方法由各自起始材料開始製備。

實例A15

中間體363的製備：在圓底燒瓶內，在DMF（2.33 mL）中將中間體354（0.10 g，0.17 mmol）和胺基-2-丙醇（14.60 µL，0.19 mmol）混合。然後添加EDC-HCl（53.1 mg，0.34 mmol）和DIEA（147.00 µL，0.85 mmol）並將該反應混合物攪拌3 h。由於轉化非常低，添加HATU（0.13 g，0.34 mmol）和DIEA（2當量）並將該反應混合物攪拌48 h。將該反應混合物在水和EtOAc之間分段。將有機層用水洗滌一次，然後用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相DCM/MeOH，梯度從100 : 0至96 : 4）進行純化。將含有產物的級分混合並濃縮以得到81 mg的中間體363（78%產率）。

實例A16

中間體15的製備：在Schlenck反應器中，將在乾DMF（40 mL）中的2-溴-4-(甲基磺醯基）苯胺（2.00 g，8.00 mmol）、乙炔基環丙烷（1.06 g，16.00 mmol）和TEA（5.56 mL，40.00 mmol）的混合物用N₂ 吹掃。然後添加Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ （281.00 mg，0.40 mmol）和CuI（152.00 mg，0.80 mmol）。將該混合物用N₂ 吹掃並在100°C下攪拌2 h。然後添加另外的乙炔基環丙烷（1.06 g，16.00 mmol）、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ （281 mg，0.4 mmol）和CuI（152.00 mg，0.80 mmol）。將該混合物用N₂ 吹掃並在100°C下攪拌1 h，然後添加另外的乙炔基環丙烷（1.06 g，16.00 mmol）、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ （281 mg，0.4 mmol）和CuI（152.00 mg，0.80 mmol）。將混合物用N₂ 吹掃並在100°C下攪拌1 h。將該所得混合物冷卻至室溫並在真空下蒸發。將殘餘物（7 g）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，15-40 µm，220 g，乾法載入在矽藻土^® ，流動相：DCM/EtOAC，梯度從100 : 0至98 : 2）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出1.59 g的中間體15（84%產率，含有21% 2-溴-4-(甲基磺醯基）苯胺，根據¹ H NMR，橙色固體）。

中間體16和中間體17的製備：在密封的管內，添加中間體15（930.00 mg，3.95 mmol）、甲酸銨（15.00 g，237.14 mmol）和Pd/C（10 wt. %）（2.50 g，2.37 mmol）在iPrOH（32 mL）和Me-THF（16 mL）中的混合物中的溶液並在70°C下攪拌30 min。將粗產物通過矽藻土^Ò 墊過濾並將濾餅用EtOAc和iPrOH洗滌。將濾液在真空下蒸發並將殘餘油吸收在DCM中並用水洗滌。將有機層經MgSO₄ 乾燥過濾出並在真空下濃縮。將殘餘物（880 mg）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，15-40 µm，50 g，乾法載入在矽藻土^Ò 上，流動相：庚烷/EtOAc/MeOH，梯度從85%庚烷、13.5% EtOAc和1.5% MeOH至30%庚烷、63% EtOAc和7% MeOH）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出552 mg的中間體16和中間體17（58%產率，淡黃色油，85/15藉由¹ H NMR計算）的混合物。

實例A17

中間體22的製備：在5°C下，向2-甲氧基乙醇（721.00 µL，9.09 mmol）在THF（24 mL）中的溶液中逐滴添加LiHMDS（1.5 M，在甲苯中，6.06 mL，9.09 mmol）。在30 min之後，迅速添加4-氟-3-硝基溴苯（1.11 mL，9.09 mmol）並允許該反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。該反應混合物用水淬滅並用EtOAc稀釋。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，120 g，15-40 µm，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從100 : 0至0 : 100）進行純化。收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出1.923 g的中間體22（77%產率）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體22的類似方法由各自起始材料開始製備。與參考方法最相關的小差異在‘質量（g）’列中表示為附加資訊。

中間體614和中間體615的製備在5°C下，將1.5 M LiHMDS在THF（5.6 mL；8.42 mmol）中的溶液逐滴添加至中間體614a（590 mg；4.95 mmol）在Me-THF（18.4 mL）中的溶液中。在30 min之後，迅速添加4-氟-3-硝基苯甲腈（823 mg；4.95 mmol）並允許該反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。該反應混合物傾倒進冰水、10% 水性K₂ CO₃ 溶液中，並用EtOAc萃取。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（1.16 g；黃色固體）藉由矽膠層析（SiO₂ ，40 g，洗提液：從98% DCM、2% MeOH、0.2% NH₄ OH至95% DCM、5% MeOH、0.5% NH₄ OH）進行純化。收集含有產物的級分並將溶劑蒸發以給出486 mg的黃色固體外消旋反式產物（37%）。將該外消旋反式產物藉由手性SFC（Chiralpak AD-H 5 µm 250 * 30 mm，流動相：95.7% CO₂ ，4.3% MeOH（0.3% iPrNH₂ ））進行純化。收集純級分並將溶劑蒸發以給出177 mg（13%）的中間體614（反式A；RR或SS；第一洗提）和174 mg（13%）的中間體615（反式B；SS或RR；第二洗提）。

中間體614a的製備：在室溫下，將甲醛（10.6 mL；141.3 mmol）添加至在甲醇（55 mL）中反式-4-氟-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽（1 g；7.06 mmol）和乙酸（809 µL；14.13 mmol）的混合物。該反應混合物在室溫下攪拌30 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（3.74 g；17.66 mmol）並將該反應混合物在室溫下攪拌3 h。在5°C下，將混合物用飽和的水性NaHCO₃ 溶液鹼化。將混合物用二乙醚稀釋並用飽和的水性NaHCO₃ 溶液洗滌。然後，將水性層用二乙醚萃取（3次）但是中間體614a任然在水性層中。然後，將水性層用EtOAc萃取（3次）但是中間體614a任然在水性層中。然後，將水性層用DCM萃取（3次）。將有機層合併，經MgSO₄ 乾燥，過濾並將溶劑在室溫下蒸發已給出呈無色揮發油的1.09 g的中間體614a，不經進一步純化在下個步驟中使用。

實例A18

中間體23的製備：在密封的管內，將中間體22（500.00 mg，1.81 mmol）、二甲基膦氧化物（167.00 mg，1.99 mmol）和K₃ PO₄ （423.00 mg，1.99 mmol）在乾DMF（7.5 mL）中的溶液用N₂ 吹掃。然後添加Pd(OAc)₂ （40.70 mg，0.18 mmol）和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基ி口星（105 mg，0.18 mmol）。將混合物用N₂ 吹掃並在130°C下攪拌3 h。用相同量的中間體22將反應進行兩次。將2批合併。將所得混合物在矽藻土^® 墊上過濾並將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液在真空下蒸發以給出棕色油。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，15-40 µm，80 g，乾法載入在矽藻土^® 上，流動相：DCM/MeOH，梯度從99.5 : 0.5至95 : 5）進行純化收集希望的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出0.895 g的中間體23（90%產率，橙色油）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體23的類似方法由各自起始材料開始製備。與參考方法最相關的小差異在‘質量’列中表示為附加資訊。

中間體24的製備：在N₂ 下，向中間體23（877.00 mg，3.21 mmol）在MeOH（23 mL）中的溶液中添加雷氏鎳（19.00 mg，0.32 mmol）。將混合物在室溫下在1.5巴的H₂ 下攪拌3 h。將混合物在矽藻土^Ò 墊上過濾並將濾餅用EtOH洗滌。將濾液在真空下蒸發以給出726 mg的中間體24（93%產率）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體24的類似的方法由各起始材料開始進行製備。與參考方法最相關的小差異在‘質量’列中表示為附加資訊。

實例A19

中間體28的製備：向3-胺基-4-碘苯甲腈（0.50 g，2.05 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加Pd(t-Bu₃ P)₂ （105 mg，0.20 mmol）在正丙基溴化鋅溶液（在THF（0.5 M，8.20 mL，0.41 mmol）中）中的預混合脫氣溶液並在室溫下攪拌2 h。該反應混合物傾倒進10%水性K₂ CO₃ 的溶液中並添加EtOAc。將粗產物通過矽藻土^® 墊過濾並將有機層傾析，用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，24 g，流動相：庚烷/EtOAc：梯度從90%庚烷、10% EtOAc至70%庚烷、30% EtOAc）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出250 mg的中間體28（76%產率）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體28的類似方法由各自起始材料開始製備。

實例A20

中間體31的製備：在Ar下，將4-氟-3-硝基苯甲腈（1.00 g，6.02 mmol）和2-(三級丁基 二甲基矽氧基)乙醇（1.32 mL，6.62 mmol）溶解在稀釋的THF（7 mL）中（以給出0.1-0.2 M溶液）並冷卻至0°C。逐滴添加溶解在稀釋的THF（5.3 mL）中（以給出0.5 M溶液）的KHMDS（6.62 mL，6.62 mmol），導致從無色到深色的顏色變化。經3 h將此溶液從0°C至室溫攪拌並且然後將該反應混合物用DCM稀釋並用飽和的水性NH₄ Cl洗滌一次。將水性層用DCM反萃取一次。將有機層合併，經MgSO₄ 乾燥，濃縮。將殘餘物（1.5 g，黑色油）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，80 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從100%庚烷、0% EtOAc至70%庚烷、30% EtOAc）進行純化。收集希望的級分並蒸發至乾燥以給出0.30 g的中間體31（15%產率，橙色粉末）。然而，藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，80 g，沈積固體，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從100 : 0至70 : 30）再次純化。收集希望的級分並蒸發至乾燥以給出0.659 g的中間體31（34%產率，橙色粉末），具有49%的總產率。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體31的類似方法由各自起始材料開始製備。

中間體32的製備：將鐵粉末（0.83 g，14.87 mmol）添加至中間體31（0.96 g，2.97 mmol）、NH₄ Cl（0.64 g；11.90 mmol）在EtOH（8.34 mL）和蒸餾水（4.19 mL）中的溶液中。該反應混合物在75°C下攪拌3 h。該反應混合物過濾經矽藻土^® 墊過濾並用DCM洗滌。添加飽和的NaHCO₃ 溶液並將混合物用DCM萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以給出701 mg的中間體32（81%產率，棕色油）。

中間體422的製備：將中間體421（10.47 g；49.35 mmol）、鐵粉末（13.78 g；246.72 mmol）和氯化銨（10.56 g；197.38 mmol）在EtOH（350 mL）和水（118 mL）中的混合物在80°C下加熱1小時。將該反應將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，經矽藻土^® 過濾並用10%水性K₂ CO₃ 溶液鹼化。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並將溶劑蒸發以給出呈橙色固體的8.68 g（97%）的中間體422，將其不經任何進一步純化而用於下個步驟中。

下表中的中間體藉由從各起始材料開始使用與製備中間體32的類似方法進行製備。與參考方法最相關小差異在‘質量（mg）’列中表示為附加資訊。

中間體397的製備：將中間體396（2.1g；10 mmol）溶解在THF（40 mL）、甲醇（20 mL）和水（20 mL）中。添加鐵（2.8 g；50.18 mmol）和NH₄ Cl（2.68 g；50.18 mmol）。將混合物回流2小時。將混合物用乙酸乙酯萃取（50 mL * 2）。有機相藉由水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中蒸發以給出呈棕色油的1.75 g（97%）的中間體397。

中間體481的製備：中間體481（5.5 g；99%）按照一種如用於製備中間體397的類似方法，從中間體480開始製備。

中間體616的製備：將在乙醇（6 mL）和水（1 mL）中的中間體614（177 mg；0.667 mmol）、鐵粉末（186 mg；3.337 mmol）和氯化銨（143 mg；2.67 mmol）的混合物在70°C加熱1小時。該反應將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，經矽藻土^® 過濾並用10%水性K₂ CO₃ 溶液鹼化。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥產生156 mg（99%）的中間體616。

實例A21

中間體36的製備：在密封的管內，將3-胺基-4-碘苯甲腈（1.70 g，6.97 mmol）、環丙基乙炔（1.50 mL，17.42 mmol）和TEA（3.00 mL，20.90 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液脫氣（N₂ 鼓泡）。添加Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ （244.00 mg；0.35 mmol）和CuI（267.00 mg；1.39 mmol）並將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物傾倒進水中並用Et₂ O/EtOAc萃取。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從80%庚烷、20% EtOAc至60%庚烷、40% EtOAc）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出1.13 g的中間體36（89%產率）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體36的類似方法從各起始材料開始製備。

中間體37的製備：將活性炭（一勺）和中間體36（1.10 g，6.04 mmol）在MeOH（30 mL）中的懸浮液在室溫下攪拌過週末。藉由經矽藻土^® 過濾去除固體並將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在MeOH（30 mL）中並添加Pd/C（10 wt.%，220 mg）。在室溫下在H₂ 的氣氛下，將懸浮液氫化持續3 h。藉由過濾去除催化劑並將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從90%庚烷、10% EtOAc至70%庚烷、30% EtOAc）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出509 mg的中間體37（45%產率）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體37的類似方法從各起始材料開始製備。

實例A22

中間體43的製備：將2-氟-4-甲基苯甲腈（5.50 g，40.70 mmol）在H₂ SO₄ （45 mL）中的溶液在0°C下冷卻。然後分部分添加KNO₃ （8.23 g，81.40 mmol）。在0°C下攪拌2 h之後，該反應混合物傾倒進NaHCO₃ （103.00 g，1.22 mol）在1 L的冰水中的攪拌的溶液中。將不均勻的混合物在玻璃料上過濾。將沈澱物用水洗滌兩次並收集。在50°C下在真空中將固體乾燥12 h以給出6.68 g的中間體43（91%產率，白色固體）。

中間體44的製備：在催化量的Pd/C（10 wt. %，591.00 mg，0.55 mmol）的存在下，將中間體43（2.00 g，11.10 mmol）在Me-THF（20 mL）和EtOH（20 mL）中的溶液在室溫下在1巴的H₂ 下氫化2 h。將該反應混合物通過矽藻土^® 墊過濾並將濾液在真空下蒸發。在室溫下在1巴的H₂ 下，在催化量的Pd/C（10 wt.%，591.00 mg，0.55 mmol）的存在下將溶解在Me-THF（20 mL）和EtOH（20 mL）中的殘餘物氫化2 h。將該反應混合物通過矽藻土^® 墊過濾並將濾液在真空下蒸發以給出黑色固體。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，15-40 µm，80 g，液體裝載，流動相：庚烷/EtOAc，梯度：從庚烷80%、EtOAc 20%至庚烷60%、EtOAc 40%）進行純化。收集希望的級分並蒸發至乾燥以給出610 mg的中間體44（37%產率，淡黃色固體）。

實例A23

中間體65的製備：將4-溴-2-氟-1-硝基苯（3.00 g，13.60 mmol）和Cs₂ CO₃ （13.50 g，41.40 mmol）在iPrOH（30 mL）中的混合物攪拌並回流2 h。將混合物冷卻至室溫並在矽藻土^® 墊上過濾。將濾餅用iPrOH洗滌並將濾液在真空中蒸發。將殘餘物吸收在EtOAc和水中。分離各層並將水性有機層用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾出並在真空中濃縮以給出橙色液體。將殘餘物（3.6 g）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，15-40 µm，120 g，乾法載入在矽藻土^® 上，流動相：庚烷/DCM，梯度：從80%庚烷、20% DCM至50%庚烷、50% DCM）進行純化。收集希望的級分並蒸發至乾燥以給出3.12 g的中間體65（88%產率，黃色液體（其在靜置係結晶））。

中間體67的製備：在N₂ 下，將Pd/C（10 wt.%，310.00 mg，0.29 mmol）添加至中間體66（750.00 mg，2.92 mmol）在EtOH（30 mL）中的溶液中。將混合物在室溫下在H₂ 氣氛下（P atm）攪拌3 h。將混合物在矽藻土^® 墊上過濾並將濾餅用EtOH洗滌。將濾液在真空中蒸發以給出630 mg的中間體67（89%產率，深綠色油）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體67的類似方法從各起始材料開始製備。

實例A24

中間體72的製備：將中間體71（2.35 g，9.30 mmol）、3,6-二氫-2H-呱喃-4-硼酸皮那醇酯（3.00 g，14.30 mmol）和K₂ CO₃ （1.64 g，11.80 mmol）的混合物在1,4-二㗁ி（80 mL）和蒸餾水（15 mL）的混合物中用N₂ 吹掃。添加1,1’-雙(二-三級丁基 膦基)二茂鐵二氯鈀（630.00 mg，0.97 mmol）並將該混合物用N₂ 吹掃並在90°C下攪拌18 h。將混合物在EtOAc/水之間分段。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，蒸發並藉由矽膠柱層析（不規則SiOH 15-40 µm，120 g，液體注射（DCM），流動相：DCM/MeOH，梯度從100 : 0至95 : 05，在10 CV中）進行純化以給出1.86 g的中間體72（66%產率，棕色固體）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體72的類似方法由各自起始材料開始製備。與參考方法最相關的小差異在“質量（mg）”列中表示為附加資訊。

中間體73的製備：將在MeOH（25 mL）中的中間體72（0.80 g，2.66 mmol）和Pd/C（10 wt%，140.00 mg，0.13 mmol）的混合物在室溫下在H₂ 的氣氛下攪拌2 h 15 min。將混合物經矽藻土^® 墊過濾並用MeOH漂洗以給出525 mg的中間體73（72%產率，白色固體）。然後，將矽藻土^® 再次用DCM/MeOH（80 : 20）的混合物漂洗以給出200 mg的中間體72和73。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體73的類似方法從各起始材料開始製備。

實例A25

中間體83的製備：向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸（0.50 g，2.54 mmol）、HATU（1.25 g，3.30 mmol）和DIEA（1.32 mL、7.61 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加4-胺基四氫呋喃（0.26 g，2.54 mmol）並將該反應混合物在室溫下攪拌2 h。該反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物在最小量的DCM中研磨，藉由過濾回收形成的固體，並在真空中乾燥，得到中間體83（72%產率，淡黃色固體）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體83的類似方法從各起始材料開始製備。

中間體84的製備：中間體83（0.51 g，1.84 mmol）、Pd/C（10 wt.%，0.26 g）和甲酸銨（1.16 g，18.37 mmol）在EtOH（50 mL）中的懸浮液在80°C下攪拌2 h。將該反應混合物通過矽藻土^® 墊過濾並將溶液在真空中濃縮。將殘餘物載入到Isolute® SCX-2筒（陽離子交換層析）上，用MeOH洗滌，然後將產物用在MeOH中的2M氨洗滌。將在MeOH溶液中的2M氨在真空中濃縮以給出中間體84（96%產率，白色固體）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體84的類似方法從各起始材料開始製備。

實例A26

中間體86的製備：向4-氯-5-氟-2-硝基苯酚（10.00 g，52.21 mmol）在乾DMF（50 mL）中的溶液中添加K₂ CO₃ （11.00，79.60 mmol），隨後添加碘甲烷（4.00 mL，64.25 mmol），並將所得懸浮液在室溫下攪拌2.5天。將所得深橙色懸浮液在真空中濃縮以去除DMF溶劑，並將殘餘物在EtOAc（300 mL）和1N HCl（100 mL）之間分段。分離生成物並將有機層相繼地用1M NaOH（100 mL）、水（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並蒸發以給出10.34 g的中間體86（96%產率，深橙色固體）。

中間體87的製備：將中間體86（0.35 g，1.70 mmol）、4-(二甲基胺基)呱啶（0.41 g，1.87 mmol）和CsCO₃ （1.10 g，3.41 mmol）在DMF（4 mL）中的懸浮液加熱至80°C持續15 min。該反應混合物在EtOAc和飽和的NaHCO₃ 溶液之間分段。將有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮以給出553 mg的中間體87（當量，產率，黃色油）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體87的類似方法由各自起始材料開始製備。

實例A27

中間體94的製備：將3-甲氧基-4-硝基苯甲酸（0.50 g，2.73 mmol）和NCS（0.41 g，3.00 mmol）在CH₃ CN（5 mL）中的懸浮液加熱至80°C持續2 h。將該反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析（Si-PPC，40 g，流動相環己烷/EtOAc，梯度從100 : 0至20 : 80）進行純化。收集希望的級分並蒸發至乾燥以給出460 mg的中間體94（77% 產率，黃色固體）。

實例A28

中間體98的製備：在0°C下，將NaH（60%，分散在礦物油中）（0.41 g，10.19 mmol）添加至N-甲基-4-呱啶醇（1.08 g，9.34 mmol）在DMF（9 mL）中的溶液中並將混合物溫至室溫持續15 min。添加5-氯-2-氟硝基苯（1.49 g，8.49 mmol）並在室溫下將混合物攪拌另外的2 h。將該反應混合物在EtOAc和飽和的NaHCO₃ 溶液之間分段。將有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（Si-PPC，40 g，流動相：DCM/在MeOH中的2 M氨，梯度從100 : 0至90 : 10）進行純化。收集希望的級分並蒸發至乾燥以給出1.69 g的中間體94（74%產率，黃色油）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體98的類似方法由各自起始材料開始製備。與參考方法最相關的小差異在‘結構’列中表示為附加資訊。

實例A29

中間體125的製備：在0°C下在Ar下，將硼氫化鈉（0.54 g，14.36 mmol）分部分添加至N-環丙基-4-呱啶酮（1.00 g，7.18 mmol）在DCM（33 mL）和MeOH（3.3 mL）的混合物中的溶液中。將混合物攪拌1 h並允許溫至室溫。將淡黃色混合物傾倒進1M NaOH（20 mL）中。分離各層並將水性層用DCM（2 x 20 mL）萃取。將合併的有機層藉由穿過相分離筒並將溶劑在減壓下蒸發以獲得1.25 g的中間體125（黃色油）。將殘餘物未經進一步純化用於下個步驟中。

實例A30

中間體129的製備：將2-溴-5-硝基三氟甲苯（1.00 g，3.704 mmol）和3,6-二氫-2H-呱喃-4-硼酸皮那醇酯（1.01 g，4.82 mmol）在1,4-二㗁ி（15.28 mL）和蒸餾水（2.59 mL）的混合物中的溶液用K₂ CO₃ （2.36 g，11.11 mmol）處理並用N₂ 吹掃。然後添加[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀II、DCM加合物（303.20 mg，370.36 µmol）並將該反應混合物再次用N₂ 吹掃並在120°C下，使用功率輸出範圍從0至400 W的單一模式微波（微波反應器引發者60（拜泰齊（Biotage）Initiator EXP 60））攪拌10分鐘[固定的保持時間]。然後添加水。將水性層用DCM萃取兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 µm，流動相DCM，100% DCM）進行純化。將純級分合併並將溶劑蒸發以給出900 mg的中間體129。

中間體130的製備：在60°C下用Pd/C（10 wt. %，71.64 mg，67.30 µmol）作為催化劑在8巴壓力下，將中間體129（690.00 mg，2.53 mmol）在MeOH（10.23 mL）中的溶液氫化24 h。將催化劑在矽藻土^® 上過濾出並將濾液蒸發以給出609 mg的中間體130。

實例A31

中間體138的製備：在4巴的H₂ 下在室溫下用Pd/C（10 wt.%，0.12 g，0.11 mmol）作為催化劑在Parr^® 壓力容器式反應器中，將中間體137（0.67 g，2.65 mmol）在EtOAc（15.50 mL）和MeOH（15.60 mL）中的混合物氫化。在4 h之後，在矽藻土^® 墊上將催化劑過濾出。將溶蒸發直至乾燥以給出535 mg的中間體138（91%產率）。將此產物未經進一步純化用於下個步驟中。

實例A32

中間體147的製備：將1-溴-2-氯-4-硝基苯（1.00 g，4.42 mmol）和吡啶-4-硼酸皮那醇酯（1.10 g，5.36 mmol）、K₃ PO₄ （2.70 g，12.72 mmol）、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀II DCM加合物（0.350 g，0.43 mmol）在1,4-二㗁ி（15.00 mL）和蒸餾水（2.50 mL）的混合物中的溶液中再次用N₂ 吹掃。該反應混合物在110°C下使用功率輸出範圍從0到400W單一模式的微波（微波反應器引發者60（拜泰齊（Biotage）Initiator EXP 60））攪拌10 min[固定的保持時間]。此方法使用三批1 g的1-溴-2-氯-4-硝基苯進行。將該三個反應合併並添加水。將水性層用DCM萃取兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發以給出。將殘餘物（4.40 g）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 µm，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從60 : 40至50 : 50）進行純化。將純級分合併並將溶劑蒸發以得到1.97 g的中間體147（66%產率），將其如是用於下個步驟中。

中間體148的製備：將碘乙烷（2.80 mL，35.01 mmol）添加至中間體147（1.95 g，8.31 mmol）在甲苯（20 mL）中的混合物。將該反應在密封管中在回流（115°C）下攪拌7 h。將該反應冷卻至室溫。再次添加碘乙烷（1.50 mL，18.75 mmol）添加並將混合物在回流（120°C）下攪拌另外的5 h。將溶劑濃縮至乾燥以給出2.89 g的中間體148（89% 產率），將其如是用於下個步驟。

中間體149的製備：在室溫下在EtOH（35 mL）中用鉑(IV)氧化物（300 mg，1.30 mmol）作為催化劑在3巴下，中間體148（1.00 g，2.56 mmol）的混合物氫化。在過夜之後，在矽藻土^® 墊上將催化劑過濾出並將溶劑濃縮直至乾燥。將此殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 µm，40 g，流動相：NH₄ OH/DCM/MeOH，梯度從：0.5% NH₄ OH、95% DCM、5% MeOH至1% NH₄ OH、90% DCM、10% MeOH）進行純化。收集純級分並將溶劑濃縮直至乾燥以給出0.690 g的中間體149（98%產率，純度 = 84%，藉由LC/MS確定），將其如是用於下個步驟中。

實例A33

中間體152的製備：將在DMF中4-異丙基苄基溴（4.18 g，19.61 mmol）、3-硝基苯酚（3.00 g，21.57 mmol）、K₂ CO₃ （4.06 g，29.41 mmol）的混合物在100°C下加熱。在完成之後，添加水和EtOAc。將有機層用水洗滌，傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物用DiPE重結晶DiPE以給出2.87 g的中間體152（54%產率）。M. P. = 88°C（K）。

中間體153的製備向中間體152（2.80 g，10.32 mmol）在1,4二㗁ி（20 mL）和水（5 mL）的混合物中的溶液中添加鐵粉末（5.80 g，103.20 mmol）和五水硫酸鐵(II)（6.30 g，41.28 mmol）。將所得溶液加熱至回流過夜。將反應混合物在矽藻土^® 墊上過濾出並用DCM洗滌。將有機層用水和K₂ CO₃ 洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發以給出2.35 g的中間體153（94%產率）。

實例A34

中間體158的製備：將TEA（3.52 mL，25.00 mmol）添加至Boc₂ O（3.00 g，13.77 mmol）和2-(甲基胺基)乙醇（1.00 mL，12.52 mmol）在DCM（80 mL）中的溶液中並在室溫下攪拌過夜。混合物用鹽水洗滌，在MgSO₄ 上乾燥，過濾並濃縮以得到2.40 g的中間體158（無色油）。

實例A36

中間體175的製備：向2-甲基-5-硝基三氟甲苯（14.00 g，68.25 mmol）在AcOH（58.60 mL，1.02 mol）中的懸浮液中添加NBS（12.75 g，71.66 mmol）和苯甲酸過氧化物（1.65 g，6.83 mmol）。將該反應混合物在回流下加熱過夜（120°C）。冷卻後，在真空中去除溶劑，添加EtOAc和水性NaHCO₃ ，並分離各層。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到18 g的中間體175（93%產率）。將其未經進一步純化而直接用於下個步驟中。

中間體176（順式）的製備：將順式-2,6-二甲基呱௤（1.00 g，8.49 mmol）添加至中間體175（3.62 g，12.74 mmol）和TEA（4.72 mL，33.98 mmol）在DCM（10.88 mL）中的攪拌溶液中在室溫下持續48 h。將該反應混合物用10% K₂ CO₃ 的溶液洗滌。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，15-40 µm，80 g，流動相：DCM/MeOH/NH₄ OH，梯度從DCM：100%至DCM：98%、MeOH：2%、NH₄ OH: 0.1%）進行純化以給出1.82 g的中間體176（68%產率）。

中間體177（順式）的製備：在室溫下在N₂ 下，將氰基硼氫化鈉（403.89 mg，6.43 mmol）添加至中間體176（1.70 g，5.36 mmol）和甲醛（37 wt.%，在水中）（481.96 µL，6.43 mmol）在MeOH（6.39 mL，157.64 mmol）和AcOH（756.69 µL，13.22 mmol）的混合物中的攪拌溶液中並在室溫下攪拌2 h。然後，該反應混合物傾倒進水中，用K₂ CO₃ 粉末鹼化，用DCM萃取，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發以給出中間體177（96%產率）。將其未經純化而直接用於下個步驟中。

中間體178的製備：（順式）將在MeOH（12.41 mL）中的中間體177（500.00 mg，1.51 mmol）用RaNi（329.95 mg，5.62 mmol）作為催化劑在室溫下在3巴壓力下氫化12 h。將催化劑在矽藻土^® 墊上過濾出並將濾液蒸發以給出489 mg的中間體178。

實例A37

中間體185的製備：在N₂ 下在室溫下，將二甲胺在THF（2.0 M，1,18 mL，2.37 mmol）中的溶液添加至在DMF（9.77 mL，126.16 mmol）中的5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸（340.00 mg，1.58 mmol）、HBTU（598.09 mg，1.58 mmol）和DIPEA（679.42 µL，3.94 mmol）中。將溶液在室溫下攪拌6 h。將溶液傾倒進冰水中，並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（2.07 g）藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，40 g，流動相：DCM/MeOH/NH₄ OH，梯度從100% DCM至97% DCM、3% MeOH、0.3% NH₄ OH）進行純化。收集純級分並將溶劑蒸發直至乾燥以給出315 mg的中間體185（82%產率）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體185的類似方法由各自起始材料開始製備。

實例A38

中間體201的製備：將在TFA（0.70 mL）中的中間體200（68.00 mg，0.21 mmol）和亞硝酸鈉（18.00 mg；0.21 mmol）的混合物在室溫下攪拌6 h。將該混合物傾倒入冰和水性NaHCO₃ 的混合物中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥並蒸發。將殘餘物（60 g，黑色油）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，15-40 µm，12 g，液體注射（DCM），流動相：DCM/MeOH，梯度從：100 : 0至95 : 05，在10 CV中）進行純化以給出40 mg的呈淺黃色油2（含有中間體201（66%純度））的殘餘物。藉由手性SFC（固定相：CYANO 6 µm 150 x 21.2 mm，流動相：95% CO₂ 、5% MeOH）完成進一步純化以給出17 mg的中間體201（30%產率，白色固體）。

中間體202的製備：將在MeOH（20 mL）和THF（5 mL）中的中間體201（650.00 mg，2.41 mmol）和鉑(IV)氧化物（130.00 mg，0.57 mmol）的混合物在室溫下在H₂ 的氣氛下攪拌20 min（用H₂ 吹掃3次（總共執行時間：1 h））。將該混合物經矽藻土^® 墊過濾。將有機層蒸發並藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，15-40 µm，80 g，液體注射（DCM），流動相：庚烷/EtOAc，梯度從100 : 0至0 : 100，在10 CV中）進行純化。收集純級分並將溶劑蒸發直至乾燥以給出174 mg的中間體202（30%產率，白色固體）。

實例A39

中間體207的製備：在0°C下，將NaH（60%，分散在礦物油中）（182.00 mg，4.55 mmol）緩慢地添加至在THF（20 mL）中的2-甲氧基乙醇（0.36 mL，4.55 mmol）中。將該混合物在N₂ 下在0°C下攪拌30 min。添加4-溴-2-氟硝基苯（1.00 g，4.55 mmol）並將混合物攪拌並緩慢加熱至室溫持續5 h。將混合物用1N HCl（pH = 7）中和然後用EtOAc/NaHCO₃ 的混合物萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，蒸發，藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，15-40 µm，80 g，液體注射（DCM），流動相；庚烷/EtOAc，梯度從100 : 0至50 : 50，在10 CV中）進行純化以給出1.13 g的中間體207（90%產率，白色固體）。

實例A40

中間體214的製備：將在Me-THF（3.75 mL，37.44 mmol）和2-甲基-2-丙醇（3.91 mL，41.74 mmol）的混合物中的5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸（3.00 g，13.91 mmol）、二苯基磷醯基疊氮化物（4.49 mL，20.87 mmol）和TEA（2.71 mL，19.48 mmol）回流3 h。將混合物傾倒進NH₄ Cl並將有機層用EtOAc萃取兩次，經MgSO₄ 乾燥並將溶劑蒸發直至乾燥。將殘餘物（5.08 g）吸收進EtOAc中，並出現沈澱物並過濾（雜質）。將濾液蒸發直至乾燥。將殘餘物（4.77 g）吸收在CH₃ CN中，並出現沈澱物並過濾。將濾液蒸發直至乾燥並藉由矽膠柱層析（不規則SiOH和Si 60 15-40 µm，40 µm，80 g，固體沈積，流動相：庚烷/EtOAc，80 : 20）進行純化。將純級分合併，將溶劑蒸發以給出3.42 g的中間體214（86%產率）。

中間體215的製備：向中間體214（200.00 mg，0.70 mmol）在AcOH（8 mL）中的攪拌的溶液中添加鐵（389.56 mg，6.98 mmol）並在70°C下攪拌2 h。將粗混合物用EtOAc稀釋，經矽藻土^® 過濾，並將濾餅用EtOAc洗滌。將水添加至濾液然後添加K₂ CO₃ 粉末直至鹼性pH。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物（180 mg）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 µm，24 g，流動相：庚烷/EtOAc，60 : 40）進行純化。將純級分合併，並將溶劑蒸發以給出95 mg的中間體215（53%產率）。

中間體216的製備：添加在DCM（50 mL）中的中間體215（1.00 g，3.89 mmol）、乙醯氯（0.35 mL，4.87 mmol）和TEA（3.25 mL，23.37 mmol），在0°C下在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒進NH₄ Cl中，並將有機層用DCM萃取，用NaCl洗滌並乾燥。將沈澱物過濾以給出483 mg的中間體216（42%產率）。將濾液蒸發直至乾燥並將殘餘物（750 mg）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相：DCM/MeOH，梯度從100 : 0至98 : 2）進行純化。將純級分合併並將溶劑蒸發以給出236 mg的中間體216（20%產率）。合併兩批，以給出719 mg的中間體216（62%產率）。

中間體217的製備：在0°C下,將4M HCl在二㗁ி（2.76 mL，11.04 mmol）中的溶液添加至中間體216（660.00 mg，2.21 mmol）在CH₃ CN（49.5 mL）中的攪拌溶液中。將混合物在0°C下攪拌30 min並在室溫下攪拌1 h。混合物傾倒進冷卻的水中並用NH₄ OH鹼化。將有機層用EtOAc萃取兩次，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發直至乾燥。將殘餘物吸收在DCM中，並用鹽水洗滌，蒸發並藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，24 g，固體沈積，流動相：庚烷/MeOH/EtOAc/NH₄ OH，60 : 38 : 2 : 0.1）進行純化。將純級分合併，並將溶劑蒸發以給出210 mg的中間體217（48%產率）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體217的類似方法從各起始材料開始製備。

實例A41

中間體221的製備：在MeOH（8 mL）中的中間體220（334.00 mg，1.46 mmol）、鋅（953.00 mg，14.60 mmol）和AcOH（0.83 mL，14.60 mmol）的混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物在矽藻土^® 墊上過濾，然後用EtOAc和1N Hcl進行萃取。將水性層用1N NaOH鹼化並用EtOAc萃取（10次）。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO₄ 乾燥並蒸發以給出226 mg的中間體221（78%產率，棕色油）。

下表中的中間體藉由使用類似方法從各起始材料開始進行製備。

實例A42

中間體234的製備：將HATU（2.02 g，5.32 mmol）、DIPEA（1.85 mL，10.63 mmol）和乙基1-甲基-4-呱啶甲酸酯、HCl鹽（827.80 mg，4.61 mmol）在Me-THF（9.10 mL，90.86 mmol）中的溶液在70°C下攪拌2 h。然後，添加中間體215（910.00 mg，3.54 mmol）並將混合物在70°C攪拌過夜。將混合物倒入水中並將有機層用DCM萃取兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發直至乾燥。將殘餘物（776 mg）吸收在MeOH和DCM中，研磨並過濾。將沈澱物乾燥至乾以給出315 mg的中間體234（23%產率）。

實例A43

中間體238的製備：在5°C下，將DIAD（3.00 mL，15.28 mmol）逐滴添加至在THF（30 mL）中的5-氟-2-硝基苯酚（1.60 g，10.18 mmol）、2-甲氧基乙醇（807.00 µL，10.18 mmol）和PPh₃ （1.4 mmol/g，在聚苯乙烯上）（10.90 g，15.28 mmol）的混合物中。將混合物在室溫下攪拌2 h。添加水並將該反應混合物用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從80 : 20至60 : 40）進行純化。收集級分並蒸發至乾燥以給出954 mg的中間體238（43%產率）。

實例A44

中間體244的製備：將二(1-金剛烷)-N-丁基膦（157.00 mg，0.44 mmol）和Pd(OAc)₂ （98.00 mg，0.44 mmol）添加至在1,4-二㗁ி（18 mL）和蒸餾水（4 mL）的混合物中的4-氯-3-硝基苯甲腈（800.00 mg，4.38 mmol）、環丙基三氟硼酸鉀（972.00 mg，6.57 mmol）和CsCO₃ （2.85 g，8.76 mmol）的脫氣的N₂ 溶液中。該反應混合物在100°C下加熱攪拌18 h。然後，將其冷卻至室溫，用DCM稀釋並傾倒進水中。將有機層傾析，經MgSO⁴ 乾燥，經矽藻土^® 過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，24 g，流動相：DCM/MeOH，梯度從100 : 0至98 : 2）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出546 mg的中間體244（66%產率）。

實例A45

中間體249的製備：向4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（2.00 g，11.70 mmol）在MeOH（38 mL）中的溶液中逐滴添加甲硫醇鈉（1.50 g，21.00 mmol）在蒸餾水（6.5 mL）和MeOH（38 mL）中的溶液，並且將所得混合物在回流下在N₂ 下攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物在DCM和MeOH（1 : 1）的混合物中研磨並將固體過濾出。將濾液藉由矽膠柱層析（15-40 µm，240 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從100 : 0至50 : 50）進行純化。將純級分混合並將溶劑蒸發以給出2.11 g的中間體249（91%產率）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體249的類似方法由各自起始材料開始製備。與參考方法最相關的小差異在“質量（mg）”列中表示為附加資訊。

中間體250的製備：將中間體249（2.11 g，10.60 mmol）在DCM（106 mL）中的溶液在Ar氣氛下用mCPBA（5.49 g，31.80 mmol）處理並在室溫下攪拌24 h。將混合物過濾出。將濾液濃縮並藉由矽膠柱層析（SiO2，乾法載入，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從1 : 0至0 : 1）進行純化。將純級分合併，並濃縮至乾燥以得到1.65 g的中間體250（67%產率，淡黃色結晶的固體）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體250的類似方法由各自起始材料開始製備。

實例A46

中間體257的製備：在0°C下，向2-溴-4-甲基苯甲腈（2.00 g，10.20 mmol）在H₂ SO₄ （7 mL）中的溶液中添加KNO₃ 在H₂ SO₄ （5 mL）（1.03 g，10.20 mmol）中的溶液。在0°C下攪拌1.5 h之後，將該反應混合物傾倒進500 mL的冰水中。藉由過濾收集沈澱物並用大量水洗滌。將沈澱物乾燥以提供2.01 g的中間體257（82%產率，白色粉末）。

中間體258的製備：在密封的管內，將中間體257（1.00 g，4.15 mmol）、3,6-二氫-2H-呱喃-4-硼酸皮那醇酯（1.05 g，4.98 mmol）和K₃ PO₄ （1.76 g，8.30 mmol）在1,4-二㗁ி（29 mL）和蒸餾水（3.86 mL）的混合物中的溶液在N2下脫氣。添加[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷（340.00 mg，0.41 mmol）複合物並該反應混合物在N2下再次脫氣並在80°C下加熱5 h。該反應混合物冷卻至室溫，傾倒進水中並用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（2 g，黑色油）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，80 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從100 : 0至75 : 25）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出0.787 g的中間體258（78%產率，白色粉末）。

中間體259的製備：將在EtOAc（10 mL）中的中間體258（0.79 g，3.22 mmol）和Pd/C（10 wt.%，72.00 mg，0.067 mmol）的混合物在室溫下在H₂ 的氣氛下攪拌過夜。將混合物經矽藻土^® 墊過濾並蒸發至乾燥以給出中間體259（白色固體）。此殘餘物如此用於下個步驟中。

中間體260的製備：將在EtOH（11.5 mL）中的中間體259（0.70 g，3.27 mmol）和Pd/C（10 wt.%，174.00 mg，0.16 mmol）的混合物在室溫下在H₂ 的氣氛下攪拌過夜。將混合物經矽藻土^® 墊過濾。將有機層蒸發以給出512 mg的中間體260（72%產率，90%純度，基於LC/MS，白色固體）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體259的類似方法由各自起始材料開始製備。與原始方法最相關的小差異在“質量”列中指示。

實例A47

中間體267的製備：在室溫下，將AcCl（19.5 mL）逐滴添加至3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸（19.50 g，83.00 mmol）在MeOH（195 mL）中的溶液中並攪拌18 h。將所得混合物在真空下濃縮，用10%的K₂ CO₃ 溶液洗滌，用DCM萃取兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮以給出19 g的中間體267（92%產率）。

實例A48

中間體278的製備：將在DMF（10 mL）中的1-溴-2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯（1.00 g，3.75 mmol）、ఌ啉（395.00 µL，4.12 mmol）、K₂ CO₃ （1.04 g，7.51 mmol）的混合物攪拌並在80°C下加熱持續18 h。添加另外的ఌ啉（35.00 µL，0.40 mmol）並將該反應混合物在80°C下攪拌並加熱另外的23 h。將該反應混合物添加至冰/水中並攪拌以給出黃色沈澱物。將其過濾出，用水和EtO₂ 洗滌，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮以給出黃色固體。將濾液進一步用EtOAc萃取（兩次）並將合併的有機物相繼地用水和飽和的鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在真空中去除以給出棕色固體（100 mg），將其與沈澱物合併並藉由矽膠柱層析（80 g矽膠筒，流動相：環己烷/EtOAc（含有0-40% EtOAc））進行純化以給出703 mg的中間體278（69%產率，黃色固體）。

實例A49

中間體283的製備：將乙醇酸乙酯（0.91 mL，9.61 mmol）溶解在二甲胺（40%，在水中）（10 mL）中並將所得混合物在室溫下攪拌18 h。將反應在減壓下蒸發。將殘餘物吸收在EtOH中並在減壓下蒸發（兩次）以給出無色油。將殘餘物（950 mg）藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，25 g，流動相 DCM/MeOH，梯度從100 : 0至95 : 5）進行純化。將含有產物的級分合併並在減壓下蒸發以給出576 mg的中間體283（58%產率，無色油）。

中間體284的製備：向中間體283（376.00 mg，3.65 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中分部分添加NaH（60%，分散在礦物油中）（145.92 mg，3.65 mmol）並將所得混合物在室溫下在N₂ 下攪拌30 min。添加中間體86（0.50 g，2.43 mmol）並將所得混合物攪拌1 h。將反應用1M水性NH₄ Cl淬滅並用EtOAc萃取三次。將有機層分離，合併，經Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，40 g，流動相：DCM/MeOH，梯度從100 : 0至95 : 5）進行純化。將含有產物的級分合併並在減壓下蒸發以給出619 mg的中間體284（88%產率，灰白色固體）。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體284的類似方法從各起始材料開始製備。

實例A50

中間體294的製備：將3-甲氧基-4-硝基-苯基-甲醇（1.00 g，5.46 mmol）和NCS（1.14 g，8.54 mmol）在CH₃ CN（10 mL）中的懸浮液在80°C下加熱2 h。將該反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從1 : 0至1 : 1）進行純化。收集希望的級分以得到1.093 g的中間體294（89% 產率，黃色固體）。

中間體295的製備：在N₂ 氣氛下在0°C下，將中間體294（0.60 g，2.76 mmol）、CBr₄ （1.19 g，3.59 mmol）、PPh₃ （0.94 g，3.59 mmol）和THF（5.5 mL）的攪拌的混合物溫至室溫並攪拌30 min。將該混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從1 : 0至0 : 1）進行純化。收集希望的級分以得到714 mg的中間體295（95%產率，灰白色固體）。

中間體296的製備：將中間體295（0.41 g，1.45 mmol）、1-乙基呱௤（0.41 ml，3.20 mmol）、K₂ CO₃ （0.44 g，3.20 mmol）和DMF（6 mL）的攪拌的混合物在80°C下攪拌30 min。將混合物冷卻至室溫並在水和EtOAc之間分段。將有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（SiO2，流動相：戊烷和EtOAc（1 : 1至0 : 1），隨後是DCM和MeOH（1 : 0至9 : 1））進行純化。收集希望的級分以得到421 mg的中間體296（92%產率，黃色油）。

實例A51

中間體299的製備：在Ar氣氛下，向中間體294（100.00 mg，0.46 mmol）和Cs₂ CO₃ （0.450 g，1.38 mmol）在THF（0.5 mL）和DMF（0.5 mL）的混合物中的攪拌的懸浮液中添加碘甲烷（286 µL，4.60 mmol）。將該反應混合物在室溫下攪拌18 h。將該反應混合物在EtOAc和水之間分段。將水性層用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用飽和的鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，12 g矽膠筒，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從100 : 0至70 : 30）進行純化。收集希望的級分以給出39 mg的中間體299（36%產率，非常淡的黃色固體）。

實例A52

中間體316的製備：將5-溴-4-甲基-2-硝基苯甲醚（60.00 mg，0.24 mmol）和N-Boc1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸皮那醇酯（202.00 mg，0.65 mmol）在1,4-二㗁ி（5 mL）中的溶液藉由將Ar在10mL螺旋蓋反應小瓶中鼓泡通過攪拌的溶液脫氣10 min。添加新製備的2M水性碳酸鈉（0.50 ml，1.0 mmol）,藉由鼓泡N₂ 通過攪拌的溶液脫氣15 min，隨後添加催化劑[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷（20.00 mg，0.027 mmol）複合物。將反應小瓶在Ar下密封，將混合物加熱至100°C（加熱塊溫度）持續16 h。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc（50 mL）和水（25 mL）稀釋。分離水性層並進一步用EtOAc（25 mL）萃取。將合併的有機層用水（25 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，通過矽藻土^® 墊過濾並蒸發以給出紅色膠。此殘餘物藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，4 g，50 µm筒，流動相：環己烷/EtOAc，1CV 100%環己烷，然後線性梯度從1 : 0至0 : 1）進行純化。將希望的級分合併，並蒸發以給出94 mg的中間體316（定量的產率，紅色玻璃）。

中間體317的製備：將中間體316（850.00 mg，2.40 mmol）和TFA（1.90 mL，24.80 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液在室溫下攪拌6 h。將該反應混合物藉由離子交換層析（50 g Isolute SCX-2筒，流動相：DCM/MeOH，梯度從1 : 0（200 mL），1 : 1（100 mL）至0 : 1（50 mL）直接進行純化。更換接收燒瓶，用2M氨在MeOH（150 mL）中的溶液從柱上釋放產物。將所得紅色產物溶液蒸發至乾燥以給出566 mg的中間體317（93%產率，紅色無色玻璃）。

中間體318的製備：將中間體317（566.00 mg，2.28 mmol）、2-溴-1-甲氧基乙烷（520.00 µL，2.77 mmol）和DIEA（1.20 mL，7.01 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液在室溫下攪拌18 h。該反應不完全，再次分部分添加260 µL（2.77 mmol）的2-溴-1-甲氧基乙烷並繼續攪拌另外的7 h。然後，將該混合物在室溫下放置過週末。然後將該反應混合物用DCM（20 mL）稀釋並藉由離子交換層析（50 g Isolute SCX-2筒，流動相：DCM/MeOH，梯度從1 : 0（100 mL），1 : 1（100 mL）至0 : 1（50 mL）直接進行純化。更換接收燒瓶並將筒用2M氨在MeOH中的溶液洗提以釋放呈紅色溶液的產物。將溶劑蒸發並將粗產物藉由矽膠柱層析（SiO₂ ，12 g，15 µm SiO2筒，流動相：DCM/MeOH，梯度從100 : 0至95 : 5）進行純化。將相關級分合併，並蒸發以給出461 mg中間體318（66%產率，淡黃色膠）。

中間體319的製備：將中間體318（461.00 mg，1.51 mmol）和Pd/C（10 wt.%，100 mg）在DCM（15 mL）和MeOH（5 mL）中的懸浮液在室溫下在H₂ 氣氛下攪拌1 h。該反應混合物通過矽藻土^® 墊過濾並在真空中濃縮。將殘餘物再懸浮於具有Pd/C（10 wt.%，（100 mg））的DCM（15 mL）和MeOH（5 mL）中，並在H₂ 氣氛下再攪拌另外的72 h。將反應混合物通過矽藻土^® 墊過濾並在真空中濃縮以給出420 mg中間體319（定量產率，黃色油）。

實例A53

中間體334的製備：在0°C下在Ar下，將NaBH₄ （0.54 g，14.36 mmol）分部分添加至N-環丙基-4-呱啶（1.00 g，7.18 mmol）在DCM（33 mL）和MeOH（3.3 mL）的混合物中的溶液中。將混合物攪拌1 h並允許溫至室溫。然後，將淡黃色混合物傾倒進1M NaOH（20 mL）中並分離各相。將水性相用二氯甲烷（2 x 20 mL）萃取。將合併的有機層藉由穿過相分離筒並將溶劑在減壓下蒸發以獲得1.25 g的中間體334（黃色油）。將殘餘物如是用於下個步驟中。

實例A54

中間體348的製備：在0°C下，將NaH（60%，分散在礦物油中）（1.28 g，31.99 mmol）分部分添加至4-氯-3-甲基-6-硝基苯酚（5.00 g，26.66 mmol）在DMF（60 mL）中的溶液中並將混合物在此溫度下攪拌15 min。添加碘甲烷（1.83 mL，29.33 mmol）並將混合物溫至室溫並攪拌24 h。該反應混合物在EtOAc和水之間分段。將有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（Si-PPC，80 g，流動相：環己烷/EtOAc，梯度從1 : 0至4 : 1）進行純化。收集希望的級分並在真空下濃縮以給出4.09 g的中間體348（76%產率，淡黃色固體）。

中間體349的製備：將中間體348（4.00 g，19.80 mmol）和KMnO₄ （6.27 g，39.70 mmol）在蒸餾水（400 mL）中的懸浮液在回流下加熱24 h。添加第二部分KMnO₄ （6.27 g，39.70 mmol）並繼續加熱另外的24 h。然後，將該反應將混合物冷卻至0°C並用用濃縮的HCl酸化至pH 2。將水性層用EtOAc萃取若干次。將有機層經MgSO₄ 乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物用DCM吸收並將沈澱物過濾以得到1.81 g的中間體349（23%產率，基於60%的純度，藉由¹ H NMR評估）。將中間體349直接用於下個步驟中而未經任何進一步純化。

中間體350的製備：將中間體349（1.81 g，4.69 mmol）溶解在MeOH（90 mL）中。然後添加濃縮的H₂ SO₄ （1.81 mL）並將所得混合物在回流下加熱18 h。然後將反應將混合物冷卻至室溫，與另一批次（從498 mg的中間體349）混合並在水和EtOAc之間分段。將有機層分離，經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiO₂ ，80 g，流動相：庚烷/EtOAc，80 : 20）進行純化。將含有產物的級分混合並將溶劑濃縮以得到830 mg的中間體350（77%產率）。

實例A55

中間體358的製備：將2-硝基苯甲酸（1.00 g，5.98 mmol）、3-吡咯醇（727.00 µL，8.97 mmol）、HATU（3.40 g，8.97 mmol）和TEA（2.50 mL，17.95 mmol）在在DCM/THF（40 mL，1 : 1，v/v）的混合物中的混合物在室溫下攪拌2 h。該反應混合物用DCM稀釋並傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（2.6 g）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，24 g，流動相：NH₄ OH/MeOH/DCM，梯度從0% NH₄ OH、0% MeOH、100% DCM至1% NH₄ OH、10% MeOH、90% DCM）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出2 g的中間體358，將其如是用於下個步驟中。

中間體359的製備：將TBDMS-Cl（1.08 g，7.18 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液添加至在Me-THF（25 mL）中的中間體358（1.41 g，5.98 mmol）和咪唑（1.22 g，17.95 mmol）的混合物中並將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。該反應混合物用DCM稀釋並傾倒進水中。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相：DCM/MeOH，梯度從100 : 0至97 : 3）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出921 mg的中間體359（44%產率）。將中間體359如是用於下個步驟中。

實例A56

中間體376的製備：在圓底燒瓶中，將5-氯-2-碘苯胺（2.00 g，7.89 mmol）、甲基炔丙基醚（1.00 mL，11.84 mmol）和TEA（1.92 mL，13.41 mmol）稀釋在DMF中。將混合物脫氣（N₂ 鼓泡）並添加Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ （0.28 g，0.39 mmol）和CuI（0.30 g，1.58 mmol）。該反應混合物在室溫下攪拌4 h。該反應混合物在水和EtOAc之間分段。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析（不規則SiO₂ ，40 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從90 : 10至80 : 20）進行純化。將產物級分濃縮以得到1.013 g的中間體376（70%產率，橙色液體，其靜置固化）。

中間體377和中間體378的製備：中間體377 中間體378 在圓底燒瓶中，將中間體376（1.01g，5.58 mmol）稀釋在MeOH（50.8 mL）中。然後將溶液用N₂ 脫氣並添加Pd/C（10 wt.%，0.50 g，4.74 mmol）。然後將該反應混合物在1巴氫化4 h。將該反應混合物經矽藻土^® 墊過濾並將濾液濃縮。然後，將殘餘物稀釋在MeOH（50 mL）中並用N₂ 脫氣。添加Pd/C（10 wt.%，0.50 g，4.74 mmol）並且然後將該反應混合物在1巴氫化4 h。該反應混合物經矽藻土^® 墊過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，80 g，流動相：庚烷/EtOAc，梯度從95 : 5至80 : 20）進行純化。將含有產物的級分混合並濃縮以得到336 mg的中間體377和378（21%產率，純度70 : 30，基於NMR）的混合物。

實例A57

中間體380的製備：將DCM（30 mL）冷卻至-78°C並添加草醯氯（4.53 mL，9.06 mmol）隨後添加十二烷基甲基碸（2.11 g，9.06 mmol）。在30 min之後，逐滴添加中間體10R（3.00 g，6.04 mmol）在DCM（30 mL）中的懸浮液。在-78°C下，將該反應混合物攪拌30 min，然後添加DIPEA（5.21 mL，30.21 mmol）。在-78°C下，將該攪拌繼續3 h並允許該反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。添加稀釋的NH₄ Cl溶液並將水性層用DCM萃取兩次。將合併的層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物從Et₂ O結晶並將沈澱物過濾，用DiPE洗滌並乾燥以給出2.62 g的中間體380（87%產率）。

中間體381的製備：將中間體380（600.00 mg，1.21 mmol）溶解在三級丁基醇（44 mL）和2-甲基-2-丁烯（22 mL）的混合物中。然後添加蒸餾水（44 mL），隨後添加磷酸二氫鈉（2.18 g，18.20 mmol）和NaO₂ Cl（2.19 g，24.26 mmol）。將懸浮液在室溫下劇烈地攪拌過夜。混合物傾倒進NH₄ Cl中並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並將溶劑蒸發以給出619 mg的中間體381（100%產率）。

中間體382的製備：將在DMF（14.4 mL）中的EtOH（0.28 mL，4.85 mmol）、中間體381（0.62 g，1.21 mmol）、HATU（0.51 mg，1.33 mmol）、DIPEA（0.52 mL，3.03 mmol）和DMAP（14.80 mg，0.12 mmol）的混合物在室溫下攪拌24 h。將溶液傾倒進水中並用EtOAc萃取。將有機層相繼地用水和鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（15-40 µm，40 g，流動相：DCM/MeOH，梯度從100 : 0至98 : 2）進行純化。將純級分合併，並蒸發至乾燥以給出239 mg的中間體382（37%產率，98%純度，基於LC/MS）。

中間體383的製備：在圓底燒瓶中，將中間體382（0.18 g，0.34 mmol）稀釋在THF（33 mL）中。然後，將溶液冷卻至0°C並逐滴添加溴化甲基鎂（0.42 mL，1.36 mmol）。將溶液攪拌允許溫度升至室溫。在室溫下添加另外的溴化甲基鎂（0.42 mL，1.36 mmol）並將該反應混合物攪拌另外的2 h。將混合物傾倒進NH₄ Cl的飽和的水性溶液中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠柱層析（15-40 µm，24 g，流動相：DCM/MeOH，梯度從100 : 0至95 : 5）進行純化。將純級分混合並將溶劑蒸發以給出178 mg的中間體383（100%產率，90%純度，基於LC/MS）。

實例A58

中間體384的製備：在圓底燒瓶中，將中間體382（164.00 mg，0.30 mmol）溶解在THF（5.2 mL）中。然後，該反應將混合物冷卻至0°C並添加氘化鋰鋁（34.72 mg，0.61 mmol）。將該混合物在0°C下攪拌1 h。該反應混合物用10%水性NaHCO₃ 淬滅並與另一批混合（來自87 mg的中間體382）。然後，該混合物用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，24 g，流動相：DCM/MeOH，梯度從99 : 1至95 : 5）進行純化。將含有產物的級分混合並濃縮以得到中間體384（168 mg；72%，基於這兩個批次）。

實例A59

中間體385的製備：將在DMF（120 mL）中的化合物1（4 g；10.1 mmol）、Boc-甘胺酸（4.4 g；25.22 mmol）、HATU（9.6 g；25.22 mmol）、DIPEA（8.7 mL；50.45 mmol）和DMAP（67 mg；0.546 mmol）的混合物在室溫攪拌18小時。將溶液傾倒進冰水中。然後，過濾沈澱物並用水洗滌。將固體溶解在EtOAc中。將有機層用H₂ O、然後鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，120 g；流動相：65%庚烷，5% MeOH（+10% NH₄ OH），35% AcOEt）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生3.57g（64%）的中間體385。

中間體386的製備：將在DMF（63 mL）中的化合物1（2.1 g；5.30 mmol）、Boc-L-丙胺酸（2.5 g；13.24 mmol）、HATU（5 g；13.24 mmol）、DIPEA（4.5 mL；26.48 mmol）和DMAP（35 mg；0.29 mmol）的混合物在室溫攪拌18小時。將溶液傾倒進水中並用EtOAc萃取。將有機層用H₂ O、然後鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，150 g；流動相：65%庚烷，5% MeOH（+ 10% NH₄ OH），35% AcOEt）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生2.73 g（91%）的中間體386。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體385和386所報導的類似方法從各自起始材料開始製備。

實例A60

中間體393的製備：在5°C下，將氘化鋰鋁（263 mg；6.27 mmol）分部分添加至甲基-5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲酸酯（383 mg；2.09 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中並該反應混合物在室溫攪拌5 h。該反應混合物藉由添加EtOAc小心地淬滅並傾倒進冰水中。然後，添加更多的EtOAc並將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並將溶劑蒸發以給出337 mg（定量的）的棕色固體，將其不經進一步純化而用於下個步驟中。

實例A61

中間體395的製備：將在DCM（40 mL）中的4-甲基-3-硝基苄基乙醇（2.5 g；14.95 mmol）和亞硫醯氯（10 mL）的混合物在80°C下攪拌過夜。將混合物在真空中蒸發。將粗化合物（3 g）藉由矽膠柱層析（洗提液：石油醚/乙酸乙酯：10/1）進行純化。將含有產物的級分在真空中蒸發以給出呈黃色固體的2.7 g（97%）的中間體395。

中間體396的製備：將在異丙醇中的中間體395（2.7 g；14.55 mmol）和異丙氧化鈉（8.63 g；105.14 mmol）的混合物在100°C下攪拌過夜。添加水（100 mL），並將水性層用乙酸乙酯萃取（150 mL*2）。將有機層藉由鹽水（100 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在真空中蒸發。將粗化合物（3 g）藉由矽膠柱層析（洗提液：石油醚/乙酸乙酯：10/1）進行純化。將含有產物的級分在真空中蒸發以給出呈澄清的油的2.1 g（69%）的中間體396。

實例A62

中間體399的製備：在0°C下，向甲基3-胺基-4-甲基苯甲酸酯（5 g；30.27 mmol）和三乙胺（4.59 g；45.4 mmol）在DCM（50 mL）中的溶液中逐滴添加乙醯氯（3.09 g；39.35 mmol）。該反應混合物在室溫攪拌過夜。添加水性飽和的NaHCO₃ （100 mL）的溶液。將混合物過濾並且將濾餅藉由水（30 mL*2）和石油醚（30 mL*2）洗滌。將濾餅在真空中乾燥以給出呈白色固體的5.6 g（88%）的中間體399。

中間體400的製備：在室溫下，向中間體399（3.4 g；16.24 mmol）在1/2THF/水（30 mL）的混合物中的溶液中添加氫氧化鈉（3.25 g；81.2 mmol）。將混合物在室溫攪拌24小時並傾倒入水（30 mL）和乙酸乙酯（30 mL）的混合物中。分離水性層並藉由HCl（12M）酸化直至pH = 2。將沈澱的固體過濾並乾燥以得到呈白色固體的2.7 g（86%）中間體400。

中間體401的製備：在0°C下，向中間體400（2.7 g；13.97 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中逐滴添加異丁基氯甲酸酯（2.3 g；16.8 mmol）。然後在0°C下，添加DIPEA（5.42 g；41.93 mmol）並將混合物在0°C下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯（30 mL）稀釋並將有機層用水（15 mL*3）洗滌。將有機層乾燥（MgSO₄ ），過濾並濃縮以得到呈淺黃色固體的3.87 g（94%）的中間體401。

中間體402的製備：在0°C下，向中間體401（2 g；6.82 mmol）在氘化的甲醇（50 mL）中的溶液中緩慢添加硼氫化鈉（1.43 g；34.1 mmol）。將該混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析（洗提液：石油醚/乙酸乙酯：從100 : 0至0 : 100）進行純化。收集含有產物的級分並將溶劑蒸發以得到呈白色固體的988 mg（80%）的中間體402。

中間體403的製備：將在4/1甲醇/水（20 mL）的混合物中的中間體402（980 mg；5.41 mmol）和氫氧化鈉（18.2 g；324.45 mmol）的混合物在90°C下攪拌48小時。將混合物濃縮，用水（20 mL）稀釋並用乙酸乙酯（15 mL*3）萃取。將有機層乾燥（MgSO₄ ），過濾並濃縮以得到呈淺黃色固體的650 mg（86%）的中間體403。

實例A63

中間體405的製備：在-78°C在N₂ 下，向中間體399（1 g；4.82 mmol）在THF（30 mL）中的溶液中逐滴添加溴化甲基鎂（3M，在Et₂ O；8.04 mL；24.13 mmol）。該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加NH₄ Cl（60 mL）的飽和溶液並將該反應混合物用乙酸乙酯萃取（50 mL*3）。將有機層藉由鹽水（50 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在真空中蒸發以給出粗化合物。將該粗化合物（0.9 g）藉由矽膠柱層析（洗提液：石油醚/乙酸乙酯：1/3）進行純化。將含有產物的級分在真空中蒸發以給出呈白色固體的700 mg（70%）的中間體405。

中間體406的製備：中間體406按照一種與用於製備中間體403的方法類似的方法從中間體405開始製備（490 mg；89%；黃色固體）。

實例A64

中間體408的製備：在0°C下，經3分鐘向2-氟-4-甲基苯甲酸（1 g；6.5 mmol）在硫酸（15 mL）中的溶液中逐滴添加新製備的C（0.415 mL）和B（0.44 mL：10.5 mmol）的混合物。將混合物在0°C下攪拌3 h並小心地添加至66 ml的冰/冰水中。將所得混合物攪拌1小時。將獲得的沈澱物過濾並在真空下在50°C下乾燥以給出呈白色固體的1.26 g（98%）的中間體408。

中間體409的製備：將中間體408（1.26 g；6.32 mmol）溶解在THF（15.7 mL）中。在0°C下逐滴添加硼烷-THF複合物（1M；19 mL；19 mmol）。將混合物在50°C下攪拌過夜。將混合物用60 mL的飽和的水性NaHCO₃ 淬滅並用乙酸乙酯萃取（80 mL*3）。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO₄ 乾燥並過濾。在真空下將溶劑去除以給出呈黃色固體的1.17 g（100%）的中間體409。

實例A65

中間體413和中間體414的製備在0°C下，將雙(三甲基矽基)胺基鈉（28.15 mL；28.15 mmol）逐滴添加至異丙醇（2.15 mL；28.15 mmol）和THF（150 mL）的溶液中並將反應攪拌10分鐘。在0°C下，將所得溶液添加至乙基-4-氟-3-硝基苯甲酸酯（4 g；18.76 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中，並將該反應混合物攪拌過夜。添加水（80 mL）並將混合物用乙酸乙酯萃取（100 mL*3），經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以給出黃色固體。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析（洗提液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至60/40）進行純化。收集含有產物的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出呈黃色固體的中間體413和414的未確定的3.2 g混合物。

中間體415的製備：在0°C下，將氫化鋰鋁（0.7 g；18.44 mmol）添加至中間體413和414（3.2g）在THF（60 mL）中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。在0°C下，添加水（0.49 mL），隨後添加10%水性NaOH溶液（0.49 mL）和另外的水（1.47 mL）。將混合物經MgSO₄ 乾燥，過濾並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析（洗提液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至60/40）進行純化。收集含有產物的級分並將溶劑在真空下濃縮至乾燥以給出呈黃色油的420 mg（32%）的中間體415。

中間體416的製備將在甲醇（10 mL）中的中間體415（500 mg；2.37 mmol）的混合物在室溫下氫化（15 Psi），用在活性炭上的鉑作為催化劑。在H₂ （3當量）吸收之後，將混合物在室溫下攪拌過夜。將催化劑過濾出並將濾液蒸發以給出呈棕色油的400 mg（93%）的中間體416。

中間體418的製備：向中間體417（340 mg；0.41 mmol）在DCM中的溶液中添加三氟乙酸（0.8 mL；10.45 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h，然後傾倒進水（15 mL）中並用飽和的水性Na₂ CO₃ 將pH調節至10。將混合物用DCM萃取（30 mL*3），將經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發以給出呈黃色固體的420 mg（59%）的中間體418。

中間體419的製備：將在甲醇（5 mL）中的中間體418（400 mg；0.36 mmol）和碳酸鉀（178.5 mg；1.29 mmol）的混合物在80°C下攪拌30 min。將懸浮液通過矽藻土墊過濾，將其用EtOA洗滌（10 mL*3）。將合併的濾液濃縮至乾燥以給出呈黃色油的320 mg（95%）的中間體419。

實例A66

中間體420的製備：將此反應在5 g的2-氟-4-甲基苯甲酸上進行兩次。將2-氟-4-甲基苯甲酸（5 g；32.4 mmol）、HATU（13.6 g；35.7 mmol）和DIPEA（12.3 mL；71.4 mmol）的混合物在DCM（129 mL）中攪拌30 min並添加甲基胺（17.8 mL g；35.7 mmol）。將混合物在室溫下攪拌5 h。將該混合物蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析（15-40 µm，120 g，洗提液：庚烷/EtOAc：80/20至10/90）進行純化。將純級分混合並將溶劑蒸發以給出9.07 g（84%）的中間體420。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體420所報導的類似方法從各自的起始材料開始製備。與現有程式最相關的小差異在“質量”欄中指出

中間體421的製備：在5°C下，經3分鐘（冰浴）將在硫酸（4 mL）中的發煙硝酸（3.3 mL；79.28 mmol）的混合物逐滴添加至中間體420（9 g；53.83 mmol）在硫酸（120 mL）中的溶液中[無放熱]。將該反應混合物在5°C下攪拌3小時並用冰/冰-水（500 mL）在0-5°C下謹慎地淬滅。將該混合物劇烈地攪拌1 h。將沈澱物過濾，用冰-水（3 x 300 mL）洗滌並乾燥。將獲得的固體用DCM溶解並將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並將溶劑蒸發以給出呈白色固體的10.47 g（92%）的中間體421。

實例A67

中間體424的製備：將在DCM（50 mL）中的2,4-二氟苯甲酸（2 g；12.65 mmol）、HATU（5.3 g；13.915 mmol）和DIPEA（4.8 mL；27.83 mmol）的混合物攪拌30 min並添加在THF（7 mL；13.915 mmol）中的2N甲基胺。將該反應混合物在室溫攪拌18小時，傾倒進水中並用DCM萃取。將有機層傾析，通過chromabond®過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，40 g；梯度：20% EtOAc、80%庚烷至40% EtOAc、60%庚烷）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生1.68 g（77%）的中間體424。

中間體425的製備：在5°C下，將在濃縮的硫酸（1 mL）中的發煙硝酸（0.6 mL；14.456 mmol）的混合物逐滴添加至中間體424（1.68 g；9.816 mmol）在濃縮的硫酸（21 mL）中的溶液中。將該反應混合物在5°C下攪拌4小時並傾倒進冰水中。將懸浮液在室溫下攪拌30 min並將沈澱物過濾，用水洗滌並乾燥產生1.38 g（65%）的中間體425。

下表中的中間體藉由使用與用於製備中間體425所報導的類似方法從各自的起始材料開始製備。

中間體426和中間體427的製備將在1,4-二㗁ி（15 mL）中的中間體425（1.15 g；5.32 mmol）、環丙醇（337 µL；5.32 mmol）和碳酸銫（3.5 g；10.64 mmol）的混合物在80°C下加熱1小時。該反應混合物冷卻至室溫，並用DCM稀釋。將有機層用水洗滌，通過chromabond®過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，50 g；流動相：梯度從20% EtOAc/80%庚烷至40% EtOAc、0%庚烷）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥產生的中間體426和427的860 mg（63%）混合物（直接用於下個步驟而未經任何進一步純化）。

中間體428和中間體429的製備將在乙醇（22 mL）和水（5.6 mL）中的中間體426和427（860 mg；3.38 mmol）、鐵粉末（945 mg；16.91 mmol）和氯化銨（724 mg；13.53 mmol）的混合物在70°C下加熱1小時。該反應將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，經矽藻土^® 過濾並用10%水性K₂ CO₃ 溶液鹼化。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥產生791 mg的中間體428和429的混合物（直接用於下個步驟）。

實例A68

中間體455的製備：在0°C下，向2-溴-4-甲基苯甲腈（4.0 g；20.40 mmol）在硫酸（6 mL）中的溶液中添加在硫酸（18 mL）中的硝酸鉀（2.063 g；20.40 mmol）。在0°C下攪拌1.5小時之後，將該反應混合物傾倒進500 mL的冰水中。藉由過濾收集沈澱物並用大量水洗滌。將沈澱物乾燥以給出4.5 g（91%）的中間體455。

中間體456的製備：將在1,4-二㗁ி（8.8 mL）中的中間體455（500 mg；2.07 mmol）、N-boc-炔丙基胺（483 mg；3.11 mmol）、三-三級丁基膦（0.0287 mL；0.122 mmol）、二異丙胺（0.33 mL；2.41 mmol）、碘化銅(I)（4.7 mg；0.024 mmol）和二氯雙(三苯基膦)鈀（57 mg；0.081 mmol）的混合物用N₂ 吹掃三次並在45°C下加熱1 h。將混合物傾倒進冰中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析（80 g；15-40 µm，洗提液：庚烷/EtOAc：100/0至0/100）進行純化。將純級分混合並將溶劑蒸發以給出0.594 g（91%）的中間體456。

中間體457的製備：將在EtOAc（11 mL）中的中間體456（555 mg；1.76 mmol）和在活性炭（187 mg）上的Pd（10%）的混合物在室溫下在1巴的H₂ 下氫化過夜。混合物經矽藻土過濾並將將濾液蒸發直至乾燥以給出0.352 g（69%）的中間體457。

實例A69

中間體465的製備：將在2N Na₂ CO₃ （1.82 mL；3.63 mmol）和1,4-二㗁ி（5.2 mL）中的中間體455（0.5 g；2.074 mmol）、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環（0.528 mL；3.11 mmol）和四(三苯基膦)鈀（0)（120 mg；0.104 mmol）的混合物脫氣並然後在100°C下加熱過夜。將混合物傾倒進冰中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析（80 g，15-40 µm，洗提液：庚烷/EtOA：100/0至0/100）進行純化。將純級分混合並將溶劑蒸發以給出0.181 g（46%）的中間體465。

中間體466的製備：在密封的管中，將在MeOH（4.7 mL）中的中間體465（250 mg；1.33 mmol）和ఌ啉（821 mg；6.64 mmol）的混合物在60°C下攪拌1 h。混合物傾倒進冰中並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析（15-40 µm，24 g，洗提液：DCM/MeOH：100/0至95/50）進行純化。將純級分合併，並將溶劑蒸發以給出0.329 g（90%）的中間體466。

中間體469的製備：使用與用於製備中間體466的方法類似的方法，從中間體465和3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽開始，製備中間體469（247 mg；67%）。

實例A70

中間體472的製備：將在1,4-二㗁ி（7 mL）和水（4 mL）中的中間體455（500 mg；2.07 mmol）、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸皮那醇酯（509 mg；2.28 mmol）和磷酸鉀（881 mg；41.5 mmol）的混合物用N₂ 脫氣。添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(ii)二氯甲烷（17 mg；0.0207 mmol）並將該反應混合物在120°C下使用功率輸出範圍從0至400 W的單一模式微波（微波反應器引發者60（拜泰齊（Biotage）Initiator EXP 60））加熱15 min。將混合物傾倒進水中並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，80 g；流動相：DCM/MeOH：100/0至95/5）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥以給出0.515 g（96%）的中間體472。

中間體475的製備：中間體475（1.45 g；93%）藉由使用與用於製備中間體472的方法相同的方法從中間體455和三級丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯開始合成。

中間體473的製備：在2巴的H₂ 下在室溫下在活性炭上10%鈀（54.8 mg）的存在下，將的中間體472（0.478 mg；1.86 mmol）在MeOH（21.9 mL）中的溶液氫化過夜。將混合物經矽藻土過濾，並將濾液蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析（40 g，15-40 µm，洗提液：DCM/MeOH：100/0至90/10）進行純化、將含有產物的級分混合並將溶劑蒸發以給出0.155 g（36%）的中間體473。

實例A71

中間體476的製備：將TFA（4.4 mL；58 mmol）添加至中間體475（1.45 g；4.22 mmol）在DCM（22 mL）中的溶液中並將混合物攪拌30 mins，然後傾倒入冰中，用K₂ CO₃ 鹼化並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發溶劑產生0.89 g（87%）的中間體476。

中間體477的製備：將甲醛（0.54 mL；7.24 mmol）添加至中間體476（0.873 g；3.59 mmol）和乙酸鈉（0.295 g；3.6 mmol）在MeOH（30 mL）和DCM（15 mL）中的溶液中並將該混合物在室溫下攪拌5分鐘。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.53 g；7.19 mmol）並將混合物攪拌1 h。將混合物傾倒進冰中，用K₂ CO₃ 鹼化並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析（15-40 µm，80 g，洗提液：DCM/MeOH：100/0至90/10）進行純化。將純級分混合，並將溶劑蒸發以給出1.15 g（99%）的中間體477。

中間體478的製備：中間體478（1.04 g；84%的純度，基於LC/MS）係藉由使用與用於製備中間體473的方法不同的類似方法，由中間體477開始合成的。

實例A72：

中間體488的製備：將在濃縮的HCl（11 mL）中的中間體40（575 mg；2.816 mmol）的混合物在100°C下加熱5小時。該反應混合物冷卻至室溫，傾倒進冰冷水中並用Et₂ O萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥產生632 mg的中間體488。

實例A73：

中間體492的製備：在溫度低於5°C下，將硝酸鉀（2.46 g；0.024 mol）在濃縮的硫酸（36 mL）中的溶液逐滴添加至3-溴-4-氟甲苯（2.52 mL；0.02 mol）在濃縮的硫酸（4 mL）中的溶液中。將混合物在5°C下攪拌2小時，然後傾倒進冰水中。將獲得的沈澱物過濾並乾燥產生3.94g（84%）的中間體492。

中間體493的製備：向用N₂ 吹掃的高壓鍋（300 mL）中添加在MeOH（117 mL）中的中間體492（2.93 g；12.5 mmol）。添加三乙胺（3.58 mL；25 mmol），然後添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)（0.615 g；0.751 mmol）。將高壓鍋吹掃，並將混合物在30巴的一氧化碳下在90°C下攪拌過夜。將混合物蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析（15-40 µm，90 g，洗提液：庚烷/EtOAc：100/0至0/100）進行純化。將純級分混合並將溶劑蒸發以給出1.22 g（28%）的中間體493。

中間體494的製備：將氫氧化鋰（0.9 g；21.4 mmol）在水（4.4 mL）中的溶液添加至中間體494（0.982 g；5.36 mmol）在THF（47 mL）中的溶液中。該反應混合物回流過夜。混合物傾倒進冰中，用3N水性HCl酸化並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並將溶劑蒸發產生907 mg的中間體494（直接用於下個步驟中）。

實例A74:

中間體497的製備：在密封的管內，將2-溴-4-甲基-5-硝基-苯甲腈（1.0 g；4.15 mmol）、1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑（1.29 g；6.22 mmol）和K₃ PO₄ （2.64 g；12.44 mmol）在1,4-二㗁ி（30.8 mL）和蒸餾水（9.7 mL）中的溶液用N₂ 吹掃。添加PdCl₂ dppf（340 mg；415 µmol），將該反應混合物再次用N₂ 吹掃並在80°C下加熱18 h。將該反應混合物傾倒進K₂ CO₃ 的水性溶液中並用EtAOc萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發直至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，40 g；流動相：梯度從0% EtOAc、100%庚烷至40% EtOAc、60%庚烷）進行純化。收集級分並蒸發至乾燥產生800 mg（80%）的中間體497。

下表中的化合物使用對於中間體497所述的類似方法從各自的起始材料開始製備。

中間體499：將在MeOH（8.3 mL）中的中間體497（800 mg；3.30 mmol）和Pd/C（10% wt；176 mg）的混合物在室溫下在1大氣壓的H₂ 下攪拌過夜。該反應混合物經矽藻土®過濾並將濾液蒸發至乾燥產生700 mg的中間體499。

使用與用於製備中間體499所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例A75：

中間體500A：將在DMF（19 mL）中的2-硝基-4-溴甲苯（1 g；4.629 mmol）、1-甲基-1H- 吡唑-5-硼酸（874 mg；6.94 mmol）、K₂ CO₃ （1.024 g；7.406 mmol）、PdCl₂ dppf（339 mg；0.463 mmol）的混合物在85°C下攪拌18 h。該反應混合物蒸發。將殘餘物用EtOAc溶解。將有機層用水然後鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（流動相：梯度從0% EtOAc、100%庚烷至30% EtOAc、70%庚烷）進行純化。收集級分並蒸發至乾燥產生870 mg（87%）的中間體500A。

實例A76

中間體510：在0°C下，將1M氫化鋰鋁在THF（1.5 mL；1.56 mmol）中的溶液逐滴添加至3-胺基-5-氰基-2-甲基-苯甲酸甲基酯（297 mg；1.56 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中並將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。該反應混合物傾倒進冰的水中並用EtOAc萃取。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥產生216 mg（85%）的中間體510。

中間體512：將在1,4-二㗁ி（20 mL）中的中間體510（341 mg；2.10 mmol）和二氧化錳（913 mg；10.51 mmol）的混合物在100°C下加熱6小時。該反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，通過矽藻土®墊過濾並蒸發至乾燥產生300 mg（89%）的中間體512，將其直接在下個步驟中使用。

使用與用於製備中間體512所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。與原始方法最相關的小差異在“量”列中指示

中間體513的製備：將中間體512（551 mg；3.44 mmol）、順式-2,6-二甲基ఌ啉（847 µL；6.88 mmol）和AcOH（387 µL；6.76 mmol）在DCM（20 mL）中的混合物在室溫下攪拌1小時。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.45 g；6.88 mmol）。將該反應混合物在室溫下攪拌過週末。該反應混合物傾倒進10% K₂ CO₃ 水性溶液中並用DCM萃取。將有機層傾析，通過chromabond^® 過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由層析（不規則SiOH，24g；流動相：梯度從20% EtOAc、80%庚烷至40% EtOAc、60%庚烷）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生632 mg（52%，純度73%，基於LC/MS）的中間體513，將其直接在下個步驟中使用。

使用與用於製備中間體513所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例A77

中間體519的製備：在5°C下，將氘化鋰鋁（203 mg；4.832 mmol）分部分添加至中間體521b（400 mg；1.61 mmol）在THF（16 mL）中的溶液中並將該反應混合物在室溫下攪拌3天。將該反應混合物藉由添加EtOAc小心地淬滅並傾倒進冰水中並添加更多的EtOAc。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，12g；流動相：梯度從0% MeOH、100% DCM至5% MeOH、95% DCM）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生286 mg（75%）的中間體519。

實例A78

中間體523的製備：將在ACN（200 mL）中的1-boc-呱௤（5 g；26.845 mmol）、碘甲烷-D3（1.7 mL；26.845 mmol）和碳酸鉀（11 g；80.54 mmol）的混合物在85°C下加熱18 h。將懸浮液過濾並將難溶解材料用EtOAc洗滌。將合併的濾液蒸發至乾燥。將殘餘物用DCM吸收並將難溶解材料過濾。將濾液濃縮並藉由矽膠層析（不規則SiOH，40 g；流動相：梯度從5% MeOH，95% DCM至10% MeOH、90% DCM）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生3.25 g（59%）的中間體523。

中間體524的製備：將4N HCl在1,4-二㗁ி（11 mL；44.27 mmol）中的溶液添加至中間體523（3 g；14.757 mmol）在ACN（70 mL）中的溶液中並將該反應混合物攪拌18小時。將沈澱物過濾，用ACN然後Et₂ O洗滌並乾燥產生2.54 g（98%）的中間體524。

實例A79

中間體525的製備：在5°C下，將氯三級丁基二甲基矽烷（391 mg；2.59 mmol）在DCM（1.7 mL）中的溶液逐滴添加至2,4-二氟-5-硝基-苯甲醇（490 mg；2.59 mmol）和Et₃ N（720 µL；5.18 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中並將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。可替代地，使用從2,4-二氟-5-硝基-苯甲醇（500 mg；2.644 mmol）和三氟甲磺酸三級丁基二甲基矽基酯（0.607 mL；2.64 mmol）開始的相同條件進行相同的反應，將兩種反應混合物合併用於後處理：添加DCM並將懸浮液傾倒進飽和的水性NH₄ Cl溶液中。將有機層傾析，用水然後用10%水性K₂ CO₃ 飽和的水性NH₄ Cl溶液洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，40 g；流動相：梯度從10% EtOAc、90%庚烷至30% EtOAc、70%庚烷）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生858 mg的中間體525（定量的）。

中間體526的製備：在1,4-二㗁ி（9.5 mL）中的中間體525（858 mg；2.83 mmol）、環丙醇（717 µL；11.3 mmol）和碳酸銫（1.84 g；5.66 mmol）的混合物在100°C下加熱2 h。該反應混合物100°C下加熱過夜，冷卻至室溫並用DCN稀釋。添加水並將該反應混合物用DCM萃取（三次）。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，40 g；流動相：梯度從10% EtOAc、90%庚烷至20% EtOAc、80%庚烷）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生581 mg（60%）的中間體526。

使用與用於製備中間體526所述的類似方法，由相應的起始材料開始製備下表中的中間體。與原始方法最相關的小差異在“產率”列中指示

中間體527的製備：將在EtOH（10 mL）和蒸餾水（2.5 mL）中的中間體526（527 mg；1.543 mmol）、鐵粉末（431 mg；7.717 mmol）和NH₄ Cl（330 mg；6.174 mmol）的混合物在70°C下加熱1小時。將該反應將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，經矽藻土^® 過濾並用10%水性K₂ CO₃ 溶液鹼化。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥產生485 mg（定量的）的中間體527，直接用於下個步驟而未經任何進一步的純化。

使用與用於製備中間體527所述的類似方法，由相應的起始材料開始，製備下表中的中間體。

實例A80

中間體532的製備：在乾燥燒瓶內在N₂ 下，將鋅（4.05 g；62 mmol）懸浮在乾二甲基乙醯胺（200 mL）中。將懸浮液溫至65°C，並且然後添加二溴乙烷（0.45 g；2.39 mmol）和氯三甲基矽烷（0.207 g；1.91 mmol），並且然後在65°C下攪拌0.5小時。在65°C下，逐滴添加在二甲基乙醯胺（100 mL）中的1-三級丁氧基羰基-3-碘氮雜環丁烷（13.5 g；47.68 mmol）並將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。將粗產物直接用於下個反應步驟而不經後處理和純化。

中間體533的製備：在N₂ 下，將在二甲基乙醯胺（300 mL）中的4-溴-1-甲基-2-硝基苯（6.06 g；28.08 mmol）,中間體532（16.62 g；47.68 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ .DCM（703 mg；0.86 mmol）和碘化銅(I)（323.7 mg；1.7 mmol）的混合物在90°C下攪拌過夜。添加水（900 mL）並將該反應混合物用乙酸乙酯萃取（600 mL*2）。將有機層合併，用水、鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗中間體（8 g）藉由矽膠柱層析（洗提液：石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）進行純化。將含有產物的級分混合並在真空中蒸發以給出呈黃色油的5 g的中間體533（61%）。

中間體534的製備：將中間體533（5 g；17.1 mmol）和在二㗁ி（50 mL；200 mmol）中的4M HCl在二㗁ி（20 mL）中的溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中蒸發以給出3.91 g的粗中間體534，將其直接用於下個步驟中而未經任何進一步的純化。

中間體535的製備：將在MeOH（150 mL）中的中間體534（3.9 g；17.10 mmol）、多聚甲醛（3 g；102.62 mmol）和乙酸鈉（1.4 g；17.10 mmol）的混合物在室溫下攪拌2小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（21.7 g；102.62 mmol）並將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物緩慢地用飽和的水性NaHCO₃ 溶液（400 mL）鹼化並用DCM萃取（2 X 300 mL）。將有機層藉由鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（流動相 : 石油醚/EtOAc（1/2））進行純化。將希望的級分蒸發至乾燥產生1.58 g（45%）的中間體535。

中間體536的製備：將中間體535（1.58 g；7.66 mmol）溶解在THF（20 mL）、MeOH（10 mL）和蒸餾水（10 mL）中。添加鐵粉末（2.1g；38.35 mmol）和NH₄ Cl（2 g；38.30 mmol）。該反應混合物回流過夜，通過矽藻土^® 過濾並用80 mL 的EtOAc/MeOH（8/1）的混合物洗滌。將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（流動相：EtOAc/MeOH（5/1））進行純化。將希望的級分蒸發至乾燥產生880 mg（65%）的中間體536。

實例A81

中間體380的替代製備：將DCM（5 mL）冷卻至-78°C並添加草醯氯（3 mL；6.04 mmol），隨後添加DMSO（865 µL；12.1 mmol）。在30 min之後，逐滴添加中間體10R（2 g；4.03 mmol）在DCM（15 mL）中的懸浮液。該反應混合物在-78°C下攪拌30 min，然後添加DIPEA（4.1 mL；24.17 mmol）。在-78°C下，將攪拌繼續3小時並允許該反應混合物溫至室溫並攪拌30 min，添加稀釋的水性NH₄ Cl溶液並將水性層用DCM萃取（兩次）。將合併的層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物從Et₂ O結晶並將沈澱物過濾，用DiPE洗滌並乾燥產生2 g的中間體380。

中間體540的製備：將中間體380（2 g；4.044 mmol）、2,4-二甲氧基苄基胺（3.6 mL；24.26 mmol）和AcOH（1.4 mL；24.26 mmol）在DCE（100 mL）中的溶液攪拌3小時並添加NaBH(OAc)₃ （8.5 g；40.44 mmol）。該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和的水性NaHCO₃ 溶液並將水性層用DCM萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，80g；流動相：梯度從40% EtOAc、60%庚烷至2% MeOH、60% EtOAc、40%庚烷）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥產生1 g（38%）的中間體540和855 mg的中間體380。

中間體541的製備：將在THF（10 mL）中的中間體540（500 mg；0.77 mmol）、乙醯氯（66 µL；0.93 mmol）和Et₃ N（215 µL；1.55 mmol）的混合物在室溫下攪拌18小時。該反應混合物傾倒進10% K₂ CO₃ 水性溶液中並用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，24 g；流動相：梯度從0% MeOH、100% DCM至6% MeOH、94% DCM）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥產生540 mg（定量的）的中間體541。

中間體542的製備：將在THF（8 mL）中的中間體540（415 mg；0.64 mmol）、甲烷磺醯基氯（74 µL；0.96 mmol）和Et₃ N（223 µL；1.61 mmol）的混合物在室溫下攪拌18小時。該反應混合物傾倒進10% K₂ CO₃ 水性溶液中並用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，40g；流動相；0.1% NH₄ OH、99.5% DCM、0.5% MeOH）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥產生318 mg（68%）的中間體542。

實例A82

中間體543的製備：將DIPEA（1 mL；5.8 mmol）添加至3-胺基-4-甲基苯甲腈（661 mg；5 mmol）和2,4-二氯-1,3,5-三௤（750 mg；5 mmol）在ACN（30 mL）中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑藉由蒸發去除並將殘餘物在水和EtOAc之間分段。將有機層傾析，用水然後鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH；流動相：梯度從0% EtOAc、100%石油醚至50% EtOAc、50%石油醚）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥產生700 mg（57%）的中間體543。

使用與用於製備中間體243所述的類似方法，從相應的起始材料開始製備下表中的中間體。與原始方法最相關的小差異在“量”列中指示

中間體544的製備：將中間體5R（1.58 g；3 mmol）、中間體243（663 mg；2.7 mmol）和水性2M NaHCO₃ （6 mL；12 mmol）在1,4-二㗁ி（24 mL）中的溶液中用N₂ 吹掃。添加PdCl₂ dppf（219 mg；0.3 mmol），該反應混合物用N₂ 再次吹掃並在80°C下加熱10 h。該反應混合物傾倒入水中並且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發直至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH；流動相：梯度從0% EtOAc、100%石油醚至50% EtOAc、50%石油醚）進行純化。收集級分並蒸發至乾燥產生600 mg（32%）的中間體544。

使用與用於製備中間體544所述的類似方法，從相應的起始材料開始，製備下表中的中間體。

實例A83

中間體549的製備：向2-胺基-3-溴苯甲腈（30.0 g）在THF（240 mL）中的溶液中添加三級丁醇鈉（1.1當量）並將混合物在-5°C至5°C下攪拌1小時。然後逐滴添加中間體3a在THF（85.0 g）中的溶液並將混合物攪拌2-4小時，藉由高效液相層析（HPLC）監測轉化。然後逐滴添加水（210 mL）並將該混合物濃縮以去除大多數的THF。然後添加庚烷（300 mL）並將混合物攪拌30 min。在相分離之後，將有機層用水（210 mL）洗滌，濃縮至2-3體積並通過矽膠墊（60 g）過濾，用庚烷（300 mL）洗滌該墊，得到63.3g的中間體549。

中間體550的製備：向中間體549（50.0 g）在乾THF（500 mL）中的溶液中添加二甲基胺基吡啶（0.5當量）並將溫度調節至65°C-70°C。然後添加二-三級丁基碳酸氫鈉（2.2當量）並將混合物攪拌2小時藉由HPLC監測轉化。添加水（350 mL）並將混合物濃縮至350-400 mL。添加庚烷（500 mL）並將pH藉由添加20%水性AcOH調節至4-6。分離該等層並添加水（350 mL）。在用水性8% NaHCO₃ pH調節至7-8之後，將該等層分離並將有機層用水（350 mL）洗滌並濃縮以得到64 g（定量的）的中間體550。

實例A84

中間體553和中間體554的製備在5°C在N₂ 流下，將甲烷磺醯基氯（377 µL；4.87 mmol）逐滴添加至中間體8（1.5 g；2.44 mmol）和Et₃ N（848 µL；6.09 mmol）在DCM（24 mL）中的溶液中。該反應混合物在5°C下攪拌1 h，並然後在室溫下攪拌2 h。該反應混合物傾倒進冰水中並添加DCM。將有機層通過CHROMABOND^® 過濾並將溶劑蒸發（30°C）以給出1.86 g的橙色泡沫中間體553和中間體554。將粗產物用於下個步驟中而未經進一步的純化。

中間體555的製備和中間體556的製備在密封的管內，在ACN（2 mL）中的中間體553和中間體554（269 mg；0.39 mmol）、吡咯啶（0.32 mL；3.88 mmol）的混合物在140°C下使用功率輸出範圍從0至400 W的單一模式微波（Anton Parr^® ）加熱1 h。混合物傾倒進水和EtOAc中。將有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（160 mg，黃色油）藉由矽膠層析（不規則裸二氧化矽40 g，流動相：0.4% NH₄ OH、96% DCM、4% MeOH）進行純化。收集含有產物的級分並將溶劑蒸發以給出59 mg的中間體555（23%）以及中間體555和中間體556的39 mg混合物。將兩個級分合併用於下個反應步驟中。

中間體560和中間體561的製備在密封的管內，將在ACN（10 mL）中的中間體553和中間體554（850 mg；1.23 mmol）、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（476 mg；3.68 mmol）和DIPEA（844 µL；4.9 mmol）的混合物在140°C下使用功率輸出範圍從0至400 W的單一模式微波（Anton Parr）加熱1 h（固定保持時間）。將混合物傾倒進水和EtOAc中。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（1.05 g；橙色油）藉由矽膠層析（不規則裸二氧化矽40 g；流動相：99% DCM、1% MeOH）進行純化。收集含有產物的級分並將溶劑蒸發以給出555 mg的中間體560和中間體561的混合物。

中間體562的製備和中間體563的製備根據如用於合成中間體560和中間體561的混合物所述的類似方法，使用中間體553和中間體554的混合物和3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽作為起始原料製備中間體562和中間體563（289 mg；黃色油，中間體562和中間體563的混合物）。

中間體557的製備和中間體558的製備根據如用於合成中間體555和中間體556的混合物所述的類似方法，使用中間體553和中間體554的混合物和2-甲氧基乙胺作為原料製備中間體557和中間體558（485 mg）。

中間體559和中間體559雙的製備根據如用於合成中間體555和中間體556的混合物所述的類似方法，使用中間體553和中間體554的混合物和環丙胺作為材料製備中間體559（145 mg；10%）和中間體559雙（168 mg；10%）。由於超壓，反應時間減少到5分鐘。

實例A85

中間體564的製備：將硼烷二甲基硫醚複合物（9.9 mL；19.87 mmol）逐滴添加至4-甲基-2-硝基苯甲酸（3 g；16.56 mmol）在THF（18 mL）中的溶液中並將混合物在80°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並將3M 水性HCl溶液逐滴添加進反應系統中直至不在觀察到冒泡。將混合物用EtOAc萃取。將有機層用飽和的水性Na₂ CO₃ 溶液和鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在減壓下去除以給出2.46 g（89%）的中間體24。

中間體565的製備：將三溴化磷添加至中間體564（2.46 g；14.70 mmol）在二乙醚（150 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌過夜。然後，將飽和的水性NaHCO₃ 溶液逐滴添加至反應混合物中直至獲得中性pH。將混合物用二乙基醚萃取並將有機層用鹽水洗滌。將所得有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出2.39 g（71%）的中間體656。

中間體567的製備：將在ACN（25 mL）中的中間體566（1.17 g；5.09 mmol）、4-羥基呱啶（1.03 g；10.17 mmol）和Et₃ N（2.13 mL；15.26 mmol）的混合物在回流攪拌1 h並然後在室溫下攪拌過夜。該反應混合物用EtOAc稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層在減壓下去除以產生1g（78%）的中間體567，將其未經進一步的純化而用於下個步驟中。

中間體570的製備：將四氫-1,4-㗁௤（574 µL；6.52 mmol）添加至在ACN（10 mL）中的中間體565（500 mg；2.17 mmol）中並將溶液在80°C下加熱1 h。將混合物用EtOAc稀釋並用水性NaHCO₃ 和鹽水洗滌。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並在減壓下去除以給出500 mg（97%）的中間體570。

實例A86

中間體578的製備：在密封的管內，將在乙酸（15 mL）中3-硝基-對甲苯腈（1.2 g；7.40 mmol）、N -溴琥珀醯亞胺（2.6 g；14.80 mmol）和苯甲酸過氧化物（182 mg；0.75 mmol）的混合物在140°C下使用功率輸出範圍從0至400 W的單一模式微波（微波反應器引發者60（拜泰齊（Biotage）Initiator EXP 60））加熱40 min。將該混合物傾倒進冰-水中，添加K₂ CO₃ 固體和EtOAc。將該混合物用EtOAc進行萃取（3x）。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，並蒸發溶劑。將殘餘物用甲苯吸收並將溶劑蒸發以給出呈棕色油的中間體578和3-硝基-對甲苯腈的1.47 g混合物，將其將其用於下個反應步驟中而未經任何進一步的純化。

中間體579的製備：將Et₃ N（1.71 mL；12.20 mmol）添加至中間體578和3-硝基-對甲苯腈（1.47 g；6.10 mmol）和ఌ啉（0.8 mL；9.15 mmol）的混合物在DCM（20 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌過夜。添加水和DCM。將混合物用DCM萃取（3X）。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並將溶劑蒸發至乾燥。將殘餘物（3.07 g）用DCM吸收並將混合物過濾出。將濾餅用DCM洗滌（兩次）並將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物（1.33 g；棕色油）藉由矽膠層析（SiO2；40 g，洗提液：從90%庚烷、10% EtOAc至80%庚烷、20% EtOAc）進行純化。收集含有產物的級分並將溶劑蒸發以給出呈黃色油的226 mg（15%）中間體579。

中間體582的製備：將環丙基胺（367 µL；5.29 mmol）添加至在ACN（6 mL）中的中間體578（500 mg；1.76 mmol）的混合物中。該反應混合物在室溫下攪拌1 h。將粗品用EtOAc稀釋並用NaHCO₃ 和鹽水洗滌。將有機層經MgSO₄ 乾燥並在減壓下去除以給出粗品，將該粗品用DCM-MeOH藉由快速層析洗提進行純化以給出350 mg（91%）的中間體582。

中間體586的製備：將中間體578（400 mg；1.66 mmol）添加至在ACN（5 mL）中的N- 甲基呱௤（502 µL；3.32 mmol）和Et₃ N（694 µL；4.98 mmol）的混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑去除並將粗品溶解在EtOAc中並用水淬滅。有機層乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由快速層析使用庚烷和DCM進行純化。收集純級分並將溶劑蒸發以給出250 mg（58%）的中間體586。

下表中的化合物藉由使用與用於製備的類似方法從各起始材料開始製備。

實例A87

中間體598的製備：在密封的管內，在MeOH（9 mL）中的4-乙烯基-3-硝基-苯甲腈（353 mg；2.03 mmol）、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（678 mg；6.08 mmol）和Et₃ N（1.1 mL；8.11 mmol）的混合物回流1 h。將該反應混合物傾倒進水中並用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（519 mg）藉由矽膠層析（不規則SiOH，24 g；流動相：梯度從0.2% NH₄ OH、2% MeOH、98% DCM至0.5% NH₄ OH、5% MeOH、95% DCM）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發以給出431 mg（85%）的中間體598。

實例A88

中間體602的製備：向含有中間體601（440 mg；1.20 mmol）和1,4-二㗁ி（7 mL）的圓底燒瓶中添加HCl在二㗁ி（7.5 mL；30.11 mmol）中的4M溶液並將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗品濃縮並用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅並用DCM萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥在真空下濃縮以給出300 mg的中間體602（94%）。

下表中的化合物藉由使用與用於製備中間體602的類似方法從各起始材料開始製備。

中間體603的製備：向中間體602（300 mg；1.13 mmol）在MeOH（mL）中的溶液中添加甲醛（184 µL；2.26 mmol）並然後添加甲酸（427 µL；0.01 mmol）。將該反應混合物在室溫下攪拌1 h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（300 mg；1.41 mmol）並將攪拌繼續1 h。然後，將該反應混合物藉由添加飽和的NaHCO₃ 溶液小心地淬滅並用EtOAc萃取。將有機層蒸發至乾燥並裝載在矽膠柱（乙酸乙酯，100%）上。收集純級分並將溶劑蒸發以給出250 mg（79%）的中間體603。

下表中的化合物藉由使用與用於製備中間體603的類似方法從各起始材料開始製備。

實例A89

中間體623的製備：將4-甲基-2-硝基苯酚（1 g；6.53 mmol）溶解在ACN（50 mL）中，產生澄清、亮黃色溶液。添加K₂ CO₃ （4.5 g；32.65 mmol）,並將反應攪拌直至顏色變暗至深紅色。添加1,2-二溴乙烷（2.8 mL；32.65 mmol）並將反應在80°C下回流過夜。將該反應混合物過濾並且將該濾液蒸發。將該粗品（黃色油）在矽膠柱上，用5% EtOAc/庚烷洗提進行純化以給出1.37 g（80%）的中間體623。

中間體624的製備：中間體624（600 mg；48%）按照與用於製備中間體570的類似方案，從中間體623和環丙胺開始製備。

中間體625的製備：在0°C下，向中間體624（550 mg；2.33 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加Boc₂ O（559 mg；2.56 mmol）。將該混合物在室溫下攪拌2 h。將該粗品用DCM稀釋並用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥並在減壓下去除以給出粗品，將該粗品藉由快速層析用DCM-MeOH洗提進行純化。收集含有產物的級分並將溶劑蒸發以給出704 mg（90%）的中間體625。

實例A90

中間體628的製備：在圓底燒瓶中，將2-溴-5-硝基苯甲醛（29.17g，0.127 mol）、三甲基原甲酸酯（21 mL，0.192 mol）、對甲苯磺酸一水合物（2.4 g，12.6 mmol）混合在MeOH（600mL）中。然後，將該反應混合物回流8小時。將反應冷卻並將溶劑去除。將殘餘物用水、K₂ CO₃ 和DCM吸收。分離有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發直至乾燥以給出34g（97%）的中間體628。

中間體629的製備：在密封的管內，將在二㗁ி（210 mL）和水（60 mL）中的中間體628（15 g；54.33 mmol）、1,2,3,6-四氫呋喃-4-硼酸皮那醇酯（13.8 g；65.7 mmol）、磷酸鉀（34.8 g；0.164 mol）、PdCl₂ dppf.DCM（4.5 g；5.5 mmol）的混合物用N₂ 脫氣並在80°C下加熱16小時。將混合物傾倒進水和K₂ CO₃ 的混合物中並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發直至乾燥。將殘餘物（25.5 g）藉由矽膠層析（330 g的SiOH 35-40 µm，梯度從90%庚烷、10% EtOAc至60%庚烷、40% EtOAc）進行純化。收集級分並蒸發直至乾燥以給出12.21g（80%）的中間體629。

中間體630的製備：在室溫下，將HCl（3M，在水中；58.28 mL；0.175 mol）添加至中間體630（12.21g ；43.72 mmol）在1,4-二㗁ி（233 mL）中的溶液中。將該混合物攪拌2小時。添加水然後EtOAc。分離有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發直至乾燥以得到8.97 g（88%）的中間體630。

中間體631的製備：將中間體630（8.97 g；38.5 mmol）、二甲胺（9.7 mL；76.6 mmol）在ACN（240 mL）中的溶液攪拌30 min。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（16.3 g ；76.9 mmol）並在室溫下攪拌15小時。添加水並將該反應混合物用K₂ CO₃ 鹼化並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發直至乾燥。將殘餘物（8.24 g）的純化藉由矽膠層析（固定相：不規則SiOH 15-40 µm 120 g，流動相：梯度從DCM 100%至DCM 95%，MeOH 5%，0.1% NH₄ OH）進行。收集希望的級分並將溶劑蒸發直至乾燥以給出2.15 g的中間體631和4.22 g的不純的級分，將其藉由矽膠層析（固定相：不規則SiOH 15-40 µm 80 g，流動相：梯度從DCM 100%至DCM 95%，MeOH 5%，0.1% NH₄ OH）進行純化。收集希望的級分並將溶劑蒸發直至乾燥以給出另外的2.65 g的中間體631。總產率：47%

中間體632的製備：將在MeOH（50 mL）中的中間體632（2.15 g；8.2 mmol）、Pd/C10%（0.43 g）的混合物用3巴的H₂ 在室溫下氫化15小時。混合物通過矽藻土^® 墊過濾並將濾液蒸發直至乾燥以給出1.76 g（92%）的中間體632。

實例A91

中間體635的製備：在密封的玻璃器皿中，將在乾DMF（30 mL）中的1-溴-2-硝基苯（800 mg；3.96 mmol）、N-boc-2,3-二氫-1H-吡咯（938 mg；5.54 mmol）和碳酸鉀（1.6 g；11.88 mmol）的混合物用氮氣鼓泡（10分鐘）。然後，添加三苯基膦（207 mg；0.792 mmol）和Pd(OAc)₂ （89 mg；0.396 mmol）。該反應混合物在100°C下加熱過夜，冷卻至室溫，傾倒進水並用EtOAc萃取。混合物通過矽藻土^® 墊過濾並將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，40 g；流動相：梯度從20% EtOAc、80%庚烷至40% EtOAc、60%庚烷）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥產生482 mg（42%）的中間體635。

中間體636的製備：將在EtOH（40 mL）中的中間體635（482 mg；1.66 mmol）和Adam’s催化劑（氧化鉑(IV)）（75 mg；0.332 mmol）的混合物在2巴的H₂ 下氫化2 h。將催化劑經矽藻土®藉由過濾去除並將將濾液蒸發至乾燥產生437 mg的中間體636。

實例A92

中間體638和中間體639的製備藉由對中間體637（CHIRALPAK AD-H 5 µm 250 x 20 mm；流動相：80% CO₂ ，20% iPrOH）進行SFC分離，獲得中間體638和639。收集純級分並蒸發至乾燥產生169 mg的中間體638和177 mg的中間體639。

實例A93

中間體640的製備：在室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉（133 mg；0.63 mmol）添加至在MeOH（2 mL）中的中間體559雙（164 mg；0.25 mmol）、甲醛（375 µL；5.01 mmol）、乙酸（28.7 µL；0.50 mmol）的混合物中。該反應混合物在室溫下在N₂ 下攪拌過夜。將混合物用飽和的水性NaHCO₃ 溶液鹼化並將溶劑蒸發。將混合物用EtOAc稀釋並用飽和的水性NaHCO₃ 溶液洗滌。將水性層用EtOAc萃取（2x）。將有機層合併並用水、鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物（209 mg）藉由矽膠層析（SiO₂ ，4 g；洗提液：從99% DCM、1% MeOH、0.1% NH₄ OH至99% DCM、1% MeOH、0.1% NH₄ OH）進行純化。收集含有產物的級分並將溶劑蒸發以得到呈黃色油的106 mg（63%）的中間體640。

實例A94

中間體642的製備：在室溫下，將乙烷磺醯基氯（1.28 mL；13.5 mmol）添加進三級丁基 -(3-(甲基胺基)苯基)胺基甲酸酯（2 g，9 mmol）、三乙胺（3.79 mL，26.99 mmol）在ACN（100 mL）中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌4 h。添加水並且將該反應混合物用DCM萃取。分離有機層並經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物（3.2 g）藉由矽膠層析（不規則SiOH，40 µm，80 g，流動相：梯度從90%：DCM，10%庚烷至97% DCM、3% MeOH、0.3% NH₄ OH）進行純化。將級分合併並將溶劑蒸發以給出2.55g的不純的級分，將其藉由矽膠層析（不規則SiOH，40µm，80g，流動相：梯度從70% DCM、30%庚烷至97% DCM、3% MeOH、0.3% NH₄ OH）進行純化。將級分合併並將溶劑蒸發以給出1.24 g（39%，88%的純度，基於LC/MS）的中間體642（39%，純度在88%）。

中間體643的製備：將中間體642（1.24 g，3.47 mmol）在TFA（2.66 mL，34.71 mmol）和DCM（22.1 mL）中的溶液在室溫下攪拌12 h。將溶劑蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，15-40 µm，40 g，流動相：從DCM：100%至DCM：97%、MeOH：3%、NH₄ OH：0.3%）進行純化以給出1.17 g的中間體643。

B.最終化合物的製備

實例B1

化合物1的製備：將在Me-THF（0.7 L）中的中間體8R（36.00 g，71.08 mmol）和TBAF（1M在THF中，142.15 mL，142.15 mmol）的混合物在室溫下攪拌3 h 30 min。將該反應混合物傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液（700 mL）中，用EtOAc（700 mL）稀釋。然後，添加100 mL的飽和的NaCl溶液（以幫助傾析）。將有機層傾析，再次用300 mL的10%水性K₂ CO₃ 溶液（+ 100 mL的飽和的NaCL溶液）洗滌，然後用飽和的NaCl溶液洗滌（200 mL）。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物用300 mL的EtOH吸收三次並蒸發至乾燥。將殘餘物用CH₃ CN吸收並在50°C下攪拌。然後，將沈澱物過濾並乾燥（50°C，在真空下持續5 h）以給出27 g的化合物1（96%產率）。然後，在CH₃ N（250 mL）中將來自不同反應的不同批的化合物1（批1：36.8 g，批2：27 g，批3：5.7 g，批4：7.45 g和批5：6.7 g）混合在一起並將懸浮液攪拌15 min。將沈澱物過濾並在50°C下乾燥過夜以給出81.1 g的化合物1（97.1%產率）。M.P.：222°C（DSC）。

化合物4的製備：將中間體19（403.00 mg，0.74 mmol）在Me-THF（8.9 mL）中的溶液用TBAF（1M in THF)（0.82 mL，0.82 mmol）處理並在室溫下攪拌17 h。添加矽藻土^® 並將粗混合物在真空中蒸發以給出乾法載入，將其藉由矽膠柱層析（不規則SiOH 15-40 µm，40 g，流動相：DCM/（含有5%當量的NH₃ 的MeOH），梯度從98 : 2至85 : 15）進行純化。將含有產物的級分合併並蒸發至乾燥以給出固體。此固體自EtOH重結晶。在冷卻至室溫之後，將混合物在玻璃料上過濾。將該固體用Et₂ O洗滌，收集並在真空中乾燥以得到191 mg的化合物4（60%產率，經2步驟，淡黃色固體）。M.P. = 193°C（DSC）。

化合物68的製備：將在Me-THF（1.60 mL）中的中間體237（132.00 mg，0.20 mmol）和TBAF（1M在THF中）（0.30 mL，1 M，0.30 mmol）的混合物在室溫下攪拌24 h。將混合物傾倒進水中並將有機層用EtOAc萃取，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發直至乾燥（批1，52 mg）。將水性相用DCM和MeOH再次萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥（批2，770 mg）。將在水性層中的難溶解產物經矽藻土^® 過濾。將矽藻土相繼地用DCM和MeOH洗滌。將此有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥（批3，300 mg）。將各批合併並藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，固體沈積，流動相：DCM/MeOH，梯度從100 : 0至90 : 10）進行純化。收集純級分並將溶劑蒸發。將殘餘物（84 mg)吸收在EtOH中，研磨，過濾並乾燥以給出31 mg的化合物68（28%產率）。

下表中的化合物藉由使用與用於製備化合物1所報導的方法類似的方法從各自的起始原料開始製備。與參考方法最相關的小差異在‘質量（mg）’列中表示為附加資訊。

化合物155的製備：將中間體423（10.66 g，19 mmol）在Me-THF（210 mL）中的溶液用TBAF（1M，在THF中）（38 mL，38 mmol）處理並在室溫下攪拌3 h。將該反應混合物傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中並濃縮。添加DCM/MeOH（9/1）並將混合物用10%水性K₂ CO₃ （3 x 400 mL）、水（2 x 200 mL）並用鹽水（2 x 400 mL）洗滌。將有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，並蒸發溶劑。在回流下，將殘餘物溶解在CH₃ CN（800 mL + 200 mL）中。允許溶液冷卻至室溫過夜。然後，將沈澱物過濾並乾燥以給出呈灰白色固體的6.37 g的化合物155（75%）。M.P.：218°C（DSC）。

化合物156的製備：將TBAF（1M，在THF中）（1.5 mL；1.5 mmol）逐滴添加至中間體430（451 mg；0.748 mmol）在Me-THF（15 mL）中的溶液中並該反應混合物在室溫下攪拌3小時。該反應混合物傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中並用EtOAc萃取。將有機層用10%水性K₂ CO₃ （2 X 30 mL）、水（30 mL）和鹽水（30 mL）洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物從ACN結晶。將沈澱物過濾，用Et₂ O洗滌並乾燥產生295 mg（81%）的化合物156。M.P.：206°C（DSC）。

化合物232的製備：將TBAF（1M，在THF中；0.65 mL；0.65 mmol）逐滴添加至中間體618（234 mg；0.328 mmol）在Me-THF（10 mL）中的溶液中並該反應混合物在室溫下攪拌3小時。該反應混合物傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中並用EtOAc萃取。將有機層用10%水性K₂ CO₃ （2 x 30 mL）、水（30 mL）和鹽水（30 mL）洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物從ACN結晶並將沈澱物過濾，用Et₂ O洗滌並乾燥產生133 mg的中間體化合物，將其在50°C下懸浮在MeOH中並攪拌30 min。將沈澱物過濾並乾燥產生77 mg（47%）的化合物232。M.P.：167°C（DSC）。

化合物221的製備：將四丁基氟化銨三水合物（164.4 mg；0.52 mmol）添加至在Me-THF（2 mL）中的中間體569（260 mg；0.43 mmol）的混合物中並攪拌過夜。該反應混合物藉由添加飽和的水性NaHCO₃ 淬滅並用DCM萃取。將有機層乾燥，過濾並且在減壓下進行濃縮。將粗品藉由矽膠層析（庚烷和乙酸乙酯作為洗提劑，從庚烷開始並增加EtOAc的比例）進行純化。將含有產物的級分混合並濃縮得到170 mg（81%）的化合物221。MP = 181°C（MP50）。

下表中的化合物藉由使用與用於製備化合物221所報導的方法類似的方法從各自的起始原料開始製備。與參考方法最相關小差異在‘質量（mg）’列中表示為附加資訊。

實例B2

化合物1的替代製備A：向中間體7R（231 g，0.556 mol）在1,4-二㗁ி（2.3 L）中的溶液中添加對甲苯磺酸一水合物（179 g，0.95 mol）和3-胺基-4-甲基苯甲腈（110 g，0.83 mol），用N₂ 吹掃三次並在95°C下攪拌12 h。然後，將該反應混合物冷卻至20°C，並將NaHCO₃ 溶液添加以中和該混合物。將形成的沈澱的固體過濾並與來自在179 g中間體7R上進行的反應的另一沈澱物合併。將所得固體溶解在Me-THF（5 L）中，用水洗滌三次（3 x 5 L）。將矽烷硫醇樹脂[來自上海邁瑞爾公司（Shanghai Meryer CO，LTD）]（60 g）添加至混合物中並回流1.5小時。然後，將所得混合物通過矽藻土^® 墊過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物懸浮在EtOH（5L）中過夜，過濾並溶解在THF（3L）中。將甲基三級丁基醚（6 L）添加至THF中並將固體進行沈澱，過濾並乾燥以得到243 g的化合物1。

化合物1的替代製備B：將中間體6R（10.0 g）和對甲苯磺酸（3.0當量）在二㗁ி（100 mL）中的溶液共沸乾燥直至水含量＜ 0.1%（藉由KF滴定測定）。隨後添加3-胺基-4-甲基苯甲腈（1.3當量）並將混合物共沸乾燥直至水含量＜0.3%（藉由KF滴定測定）並且體積大約為50 mL。然後將混合物在90°C下加熱24小時（藉由HPLC監測轉化）。在完全轉化之後，混合物冷卻至室溫並添加水（50 mL）。在攪拌1小時之後，分離各層。將有機層濃縮至大約50 mL並在50°C下經2小時添加甲基三級丁基 醚（100 mL）。將混合物經4小時冷卻至10°C，並然後過濾，在乾燥之後得到5 g（純度98%，藉由HPLC評估）的化合物1。

化合物1的重結晶：在室溫下，向化合物1（270 g）在THF（1350 mL）中的溶液中緩慢添加甲基三級丁基 醚（2160 mL）。將混合物過濾，產物在50°C下在真空下乾燥，以獲得210 g黃色固體的化合物1（99.4%的純度，藉由HPLC評估）。

化合物148的替代製備：化合物148也按照與化合物1的替代製備A類似的方法，從中間體7R和中間體393開始製備（151 mg；24%）。

化合物152的替代製備：化合物152也按照與化合物1的替代製備A類似的方法，從中間體7R和中間體410開始製備。

化合物200的製備：將在1,4-二㗁ி（5 mL）中的中間體7R（415 mg；1 mmol）、3-胺基-5-氰基-2-甲基-苯甲酸甲基酯（285 mg；1.5 mmol）和對甲苯磺酸一水合物（323 mg；1.7 mmol）的混合物在95°C下加熱過夜。該反應混合物傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中，並用DCM/MeOH的混合物萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物用ACN吸收並將沈澱物過濾並乾燥產生216 mg（47%）的化合物200。M.P.：260°C（科夫勒（Kofler））

實例B3

化合物15的製備：在室溫下，將TBAF（1.5 mmol/g在矽膠上）（1.60 g，2.46 mmol）添加至中間體57（340.00 mg，0.61 mmol）在Me-THF（15 mL）中的溶液中並將該反應混合物在室溫下攪拌18 h。該反應不完全。同樣，添加TBAF（1M，在THF中）（1.00 mL，1.00 mmol）的溶液並將該反應混合物在室溫下攪拌1 h。該反應混合物用EtOAc稀釋，藉由紙過濾並傾倒在10%水性K₂ CO₃ 溶液中。將有機層傾析，用水然後鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相NH₄ OH/MeOH/EtOAc/庚烷，0.5% NH₄ OH、10% MeOH、50% EtOAc、40%庚烷）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物用Et₂ O吸收並將沈澱物過濾並乾燥以給出134 mg的化合物15（50%產率）。M.P.（膠）= 110°C（K）。

化合物73的製備：在圓底燒瓶中，將中間體253（221.00 mg，0.38 mmol）在Me-THF（10.3 mL）中稀釋。然後，將溶液冷卻至0°C並添加TBAF（在矽膠上1.5 mmol/g，1.52 mL，2.29 mmol）。將該反應混合物攪拌3 h允許溫度達到室溫並然後在飽和的NaHCO₃ 溶液和DCM之間分段。分離各層。將水層再次用DCM萃取。將有機層混合物，經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物（225 mg）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相：NH₄ OH/DCM/MeOH，梯度從0.2% NH₄ OH、2% MeOH、98% DCM至1 % NH₄ OH、10% MeOH、90% DCM）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物（79 mg，44%）從Et₂ O結晶。將沈澱物過濾並乾燥以給出54 mg的化合物73（30%產率）。M.P. = 201 °C（DSC）。

化合物74的製備：將TBAF（在矽膠上1.5 mmol/g）（3.70 g，5.57 mmol）添加至中間體256（1.20 g，1.39 mmol）在Me-THF（35 mL）中的溶液中並將該反應混合物在室溫下攪拌18 h。添加TBAF（1M，在THF中）（2.80 mL，2.78 mmol）並將該反應混合物在室溫下攪拌另外的2小時。該反應混合物用DCM稀釋，通過紙過濾並傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中。將有機層傾析，用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相DCM/MeOH/NH₄ OH，梯度從0.3% NH₄ OH、3% MeOH、 97% DCM至1% NH₄ OH、10% MeOH、90% DCM）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥並將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相DCM/MeOH/NH₄ OH與0.5% NH₄ OH、5% MeOH、95% DCM）進行第二次純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物（520 mg，54%）從CH₃ CN/Et₂ O結晶並將沈澱物過濾並乾燥以給出443 mg的化合物74（46%產率）。M.P. = 124°C（K）。

下表中的化合物藉由使用類似方法從各起始材料開始進行製備。與參考方法最相關的小差異在‘質量（mg）’列中表示為附加資訊。

實例B4

化合物7的製備：在5°C下，將TFA（1.50 mL，19.60 mmol）逐滴添加至中間體30（270.00 mg，0.51 mmol）在DCM（用戊烯穩定，10 mL）中的溶液中並該反應混合物在此溫度下攪拌1 h。將該反應混合物用10%水性K₂ CO₃ 溶液淬滅並用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物從CH₃ CN結晶並將沈澱物過濾並乾燥以給出165 mg的化合物7（75%產率）。M.P.：215°C（DSC）。

化合物1的替代製備：在5°C下，將TFA（3.93 mL，51.35 mmol）添加至中間體10R（1.16 g，2.33 mmol）在DCM（25.4 mL）中的溶液中。將該反應混合物攪拌30 min。將反應混合物用DCM稀釋並傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（1200 mg，黃色固體）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，沈積固體，30 g，流動相：NH₄ OH/DCM/MeOH，梯度從100% DCM至95% DCM、5% MeOH、0.5% NH4OH）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥以給出三批（批1：167 mg，批2：568 mg和批3：253 mg，呈黃色粉末）。將批2和3合併並經手性SFC（固定相：CHIRALPAK IC 5 µm 250 x 30 mm，流動相：60% CO₂ ，36% EtOH，4% DCM）進行純化。將含有產物的級分合併並蒸發至乾燥。將殘餘物（388 mg）與兩個另外的批的化合物1（517 mg和200 mg）合併並用CH₃ CN吸收以提供1.165 g的化合物1（淺黃色粉末）。

化合物66的製備：在5°C下，將TFA（0.47 mL，6.12 mmol）添加至中間體229（227.00 mg，0.41 mmol）在DCM（10 mL，用戊烯穩定的，）中的溶液中。該反應混合物在0°C下攪拌1 h，用DCN稀釋並傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中。將有機層傾析，用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物懸浮在EtOH中，並將混合物在50°C下加熱2 h。將沈澱物過濾並乾燥以給出114 mg的化合物66（61%產率）。M.P. = 165°C（K）。

下表中的化合物藉由使用類似於製備化合物7、1或66所報導的方法由各自起始材料製備。與參考方法最相關的小差異在“質量（mg）”列中表示為附加資訊。

實例B5

化合物21的製備：向中間體85（0.28 g，0.29 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中添加TFA（3 mL）並將該反應混合物在室溫下攪拌2 h。將該溶液在真空中濃縮並添加純的TFA（3 mL），該反應混合物攪拌另外的4 h。該反應混合物攪拌另外的1 h並將溶液在真空中濃縮。在50°C下，將殘餘物用在DMF（2 mL）中的K₂ CO₃ （0.24 g，1.75 mmol）處理2 h。該反應混合物在EtOAc和水之間分段，並將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由質量觸發自動純化系統進行純化。

實例B6

化合物23的製備：將HCl（3M，在H₂ O中）（2.18 mL，6.55 mmol）添加至中間體93（698.00 mg，0.65 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中並將該反應混合物在回流攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫，用DCN稀釋並小心地用飽和的NaHCO₃ 溶液中和。然後，添加很少mL的MeOH以溶解沈澱物。該反應混合物分離並將水性層用DCM/MeOH（9/1）萃取。合併有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物（620 mg）用DCM/MeOH（9/1）吸收。將沈澱物過濾並再次用5 mL DCM/MeOH（9/1）吸收。在室溫下，將所得漿液懸浮液攪拌30 min。將沈澱物過濾，用Et₂ O洗滌並乾燥。將所得殘餘物（226 mg）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，固體沈積，40 g，流動相：DCM/MeOH，梯度從98 : 2至94 : 6）進行純化。將含有產物的級分濃縮以給出兩批的化合物23：批A（131 mg，38%產率）和批B（23 mg，6%產率）。將含有一些溶劑的批A溶解在DCM/MeOH中，濃縮並用CH₃ CN吸收。將沈澱物過濾，乾燥後得到化合物23（112 mg）的批次C，但仍含有一些溶劑。最後，將批C溶解在DCM/EtOH中，濃縮並用CH₃ CN吸收。將沈澱物過濾並乾燥以得到另外的93 mg的化合物23（27%產率）。M.P.：＞ 260°C（K）。總產率係33%。

化合物45的製備：將HCl（3M，在H₂ O中）（1.32 mL，3.95 mmol）添加至中間體164（269.00 mg，0.40 mmol）在MeOH（6.0 mL）中的溶液中並該反應混合物在回流攪拌10 h。該反應混合物冷卻至室溫，傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液並用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以提供橙色粉末。將殘餘物（220 mg）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，25 g，固體沈積，流動相NH₄ OH/DCM/MeOH，梯度從0% NH₄ OH、0% MeOH、100% DCM至1% NH4OH、 10% MeOH、90% DCM）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥以給出69 mg的黃色固體。將此固體吸收在Et₂ O中以提供62 mg的化合物45（34%產率，白色粉末）。 M.P. = 169°C（K）。

下表中的化合物藉由使用類似於製備化合物23或45所報導的方法由各自起始材料進行製備。

化合物170的製備：在室溫下，將在1,4-二㗁ி（0.19 mL；0.759 mmol）中的4N HCl添加至中間體461（84 mg；0.152 mmol）在乙腈（2.4 mL）中的溶液中並該反應混合物攪拌3小時。將沈澱物過濾，用乙腈洗滌並在50°C下在真空下乾燥以給出0.068 g（82%）化合物170。MP = 207°C（科夫勒）。

化合物171的製備：從中間體464開始，藉由使用與用於製備化合物170相似的方法合成化合物171（235 mg；99%；MP = 249°C，科夫勒）。

化合物180的製備：從中間體482雙開始，藉由使用與用於製備化合物170相似的方法合成化合物180（162 mg；81%；MP = 膠，在194°C，科夫勒）。

化合物184的製備：從中間體487開始，藉由使用類似於用於製備化合物170的方法（使用在環戊基甲基醚中的3N HCl）合成化合物184（223 mg；60%；MP = 膠，在134°C，科夫勒）。

化合物235的製備：向含有中間體627（500 mg；0.64 mmol）和1,4-二㗁ி（20 mL）的圓底燒瓶中添加HCl 4M/二㗁ி（3.5 mL；14.01 mmol）並將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗品濃縮並用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅並用DCM萃取（2 x 50 mL）。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以給出粗品，將該粗品藉由快速層析用DCM（75%） : MeOH（25%）洗提進行純化。收集含有產物的級分並溶劑蒸發以給出95 mg（32%）的化合物235。

化合物237的製備：從中間體639開始，使用用於製備化合物235的類似方法（使用DCM作為溶劑）合成化合物237（123 mg；86%）。

化合物238的製備：從中間體638開始，使用用於製備化合物235的類似方法（使用DCM作為溶劑）合成化合物238（116mg；88%）。

實例B7

化合物78的製備：向中間體277（227.00 mg，0.242 mmol）在DCM（3 mL）的溶液中添加TFA（3 mL）並在室溫下攪拌2 h。將溶液在真空中濃縮以給出橙色油。將殘餘物用反相半製備型HPLC（C18 柱，流動相：H₂ O + 0.1% HCO₂ H/CH₃ CN，梯度30%至80%，在CH₃ CN中）進行純化。將希望的級分合併，並冷凍-乾燥以給出32 mg的化合物78（26%，黃色固體）。

化合物110的製備：將中間體357（500 mg，0.83 mmol）在DCM（37.5 mL）中攪拌。在0°C下，向該溶液中添加TFA（12.5 mL）並在室溫下攪拌1 h。向將所得反應混合物中添加NaHCO₃ 直至pH = 8。一些固體沈澱並過濾以給出粗產物。將殘餘物藉由製備型高效液相層析（沃特斯（Waters）Xbridge Prep OBD C18 100 x 19 mm x 5 µm，流動相：CH₃ CN/H₂ O（10 mM NH₄ HCO₃ ）在12 min內從30%至60%的 CH₃ CN，然後在2 min內100%的CH₃ CN，流速 = 25 mL/min）進行純化。將該等純級分進行收集並且將該溶劑在真空下蒸發。將水性層凍乾以給出102 mg的化合物110（24%產率，白色固體）。

下表中的化合物藉由使用類似於合成化合物78或110所報導的方法由各自起始材料進行製備。與參考方法最相關的小差異在‘質量（mg）’列中表示為附加資訊。

實例B8

化合物80的製備：將HCl（3M，在H₂ O中）（1.72 mL，5.16 mmol）添加至中間體281（304.00 mg，0.52 mmol）在EtOAc（19.3 mL）中的溶液中並將該反應混合物在室溫下攪拌2 h。在2 h之後，將該反應藉由LC/MS檢查但是沒有觀察到轉化。同樣，將反應在45°C下加熱過夜。為了加速轉化將溫度提高直至65°C持續多於一天。在反應完成之後，將所得混合物冷卻至室溫，傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中並用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（183 mg，黃色油）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，24 g，流動相：NH₄ OH/MeOH/DCM，梯度從0% NH₄ OH、 0% MeOH、100% DCM至1.5% NH₄ OH、15% MeOH、85% DCM）進行純化。將含有產物的級分蒸發。將殘餘物（103 mg，黃色油）藉由反相半製備型HPLC(固定相：X-Bridge-C18，5 µm 30 x 150 mm，流動相：梯度從40% NH₄ HCO₃ 0.5%、60% MeOH至 0% NH₄ HCO₃ 0.5%、100% MeOH）進行純化。將含有產物的級分濃縮以給出無色油。將殘餘物（60 mg）用Et2O沈澱以給出54 mg的化合物78（21%產率，白色粉末）M. P = 192°C（K）。

下表中的化合物藉由使用與用於製備化合物80所報導的方法類似的方法從各自的起始原料開始製備。與參考方法最相關的小差異在‘質量（mg）’列中表示為附加資訊。

實例B9

化合物110的製備：將在HCl/二㗁ி（4M）中的中間體357（160.00 mg，0.26 mmol）的的混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物在真空下蒸發並藉由高效液相層析（柱：沃特斯Xbridge Prep OBD C18 150 x 30，5 µm，流動相：水（0.05%氫氧化氨v/v）/CH₃ CN，梯度在從10 min內33%至63%的CH₃ CN，然後在3 min內100%的CH₃ CN，用25 mL/min的流速）進行純化。收集希望的級分，並將溶劑在真空中濃縮以給出38 mg的化合物110（28%產率）。

實例B10

化合物111的製備：將TBAF（1M，在THF中）（0.59 mL，0.59 mmol）添加至中間體362（168.00 mg，0.29 mmol）在Me-THF（5 mL）中的溶液中並將該反應混合物在室溫下攪拌4 h。該反應混合物用EtOAc稀釋並傾倒進10%水性K₂ CO₃ 溶液中將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物從CH3CN/DiPE結晶並將沈澱物過濾並乾燥以給出102 mg的化合物111（76%產率）。M.P. = 219°C（K）。

實例B11

化合物135的製備：在5°C下，將TFA（0.88 mL，11.50 mmol）逐滴添加至中間體383（178.00 mg，0.34 mmol）在DCM（用戊烯穩定）（6 mL）中的溶液中並該反應混合物在此溫度下攪拌30 min。將該反應混合物用10%水性K₂ CO₃ 溶液淬滅並用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，24 g，流動相：DCM/MeOH，梯度從97 : 3至95 : 5）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物（98 mg）藉由矽膠層析藉由手性SFC（固定相：2-乙基吡啶 6 µm 150 x 21.2 mm，流動相：75% CO₂ ，25% MeOH（0.3% iPrNH₂ ））進行純化。將純級分混合並將溶劑蒸發。將殘餘物（52 mg）從Et₂ O結晶，過濾並乾燥以給出25 mg的化合物135（17%產率）。

化合物136的製備：在5°C下，將TFA（0.77 mL，10.02 mmol）逐滴添加至中間體384（147.00 mg，0.29 mmol）在DCM（用戊烯穩定）（5 mL）中的溶液中並該反應混合物在此溫度下攪拌1 h。將該反應混合物用10%水性K₂ CO₃ 溶液淬滅並用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，24 g，流動相：DCM/MeOH，梯度從97 : 3至95 : 5）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物（44 mg）藉由反相（固定相：YMC-actus Tria室溫-C18，10 µm，30 x 150 mm，流動相：梯度從60% NH₄ HCO₃ 0.2%、40% MeOH至0% NH₄ HCO₃ 0.2%、 100% MeOH）進行純化。混合物藉由CH₃ CN吸收，過濾並乾燥以給出24 mg的化合物136（20%產率）。

實例B12

化合物137的製備：在室溫下，將HCl（4M，在二㗁ி中）（8 mL；32.24 mmol）添加至中間體385（3.57 g；6.45 mmol）在ACN（95 mL）中的溶液中並將該反應混合物攪拌3小時。將懸浮液進行超音波15 min並然後將沈澱物過濾，用ACN洗滌並在50°C下在真空下乾燥產生2.92 g（86%）的化合物137，M.P.：290°C（DSC）。

化合物138的製備：在室溫下，將HCl（4M，在二㗁ி中）（35.2 mL；140.93 mmol）添加至中間體386（16 g；28.19 mmol）在ACN（400 mL）中的溶液中並將該反應混合物攪拌3小時。然後，將懸浮液進行超音波30分鐘。將沈澱物過濾，用ACN洗滌並乾燥產生14.21 g（93%）的化合物138。

下表中的化合物藉由使用用於製備化合物137和138報導的類似方法從各自的起始材料開始製備。

實例B13

化合物182的製備：將氫氧化鋰（213 mg；5.074 mmol）在水（5 mL）中的溶液添加至中間體483（570 mg；1.015 mmol）在THF（25 mL）中的溶液中並將該反應混合物攪拌18小時。再次添加氫氧化鋰（213 mg；5.074 mmol）在水（2 mL）中的溶液並將該反應混合物在室溫下攪拌多於24小時。在60°C下，將該反應混合物加熱4小時。該反應混合物用3N水性HCl酸化，並用ACN稀釋並濃縮。將殘餘物從水結晶。將沈澱物過濾並乾燥以給出402 mg（84%）的化合物182。

化合物202的製備：按照一種與用於製備化合物182的方法類似的方法，由中間體522開始製備化合物202（491 mg；84%）。

C.最終化合物的轉化

實例C1

化合物125的製備：在5°C將DIPEA（2.16 mL，12.51 mmol）逐滴添加至在THF（4.07 mL）和DMF（3.88 mL）的混合物中的化合物1（992.00 mg，2.50 mmol）、乙酸（0.28 mL，5.00 mmol）和HATU（3.80 g，10.01 mmol）的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然後添加水並且將該反應混合物用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（2 g，黃色油）藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，120 g，流動相：DCM/MeOH，梯度從100 : 0至98 : 2）進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥以給出566 mg的第一批的化合物125（58%純度，基於LC/MS，黃色油）收集其他級分並蒸發至乾燥以給出第二批的化合物125（800 mg，黃色油）。將此批再次藉由矽膠柱層析（不規則SiOH，40 g，流動相：DCM，100%）進行純化。將含有產物的級分收集並蒸發。將殘餘物（563 mg，黃色粉末）用CH₃ CN吸收以提供393 mg的化合物125（36%產率，黃色粉末）。M.P = 213°C（K）。

下表中的化合物藉由使用與對於化合物125所報導的方法類似的方法從各起始材料開始製備。與參考方法最相關的小差異差異在‘質量（mg）’列中表示為附加資訊。

實例C2

化合物129的製備：在5°C下，將HCl（4M，在二㗁ி中）（126.00 µL，0.50 mmol）逐滴添加至化合物1（200.00 mg，0.50 mmol）在CH₃ CN（20 mL）中的懸浮液中。允許該反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。將沈澱物過濾，用CH₃ CN洗滌並在50°C下在真空下乾燥整個週末以給出204 mg的化合物129（93%產率）。M.P. = 190°C（K）。

實例C3

化合物130的製備：在5°C下，將水性H₂ SO₄ （3M）（168.00 µL，0.50 mmol）逐滴添加至化合物1（200.00 mg，0.50 mmol）在CH₃ CN（20 mL）中的懸浮液中。允許該反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。將沈澱物過濾，用CH₃ CN洗滌並在50°C下在真空下乾燥整個週末以給出214 mg的化合物130（83%產率）。M.P. = 264°C（K）。

實例C4

化合物131的製備：在5°C下，將磷酸（3M）（168.00 µL，0.50 mmol）逐滴添加至化合物1（200.00 mg，0.50 mmol）在CH₃ CN（20 mL）中的懸浮液中。允許該反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。將沈澱物過濾，用CH₃ CN洗滌並在50°C下在真空下乾燥整個週末以給出228 mg的化合物131（75%產率）。M.P. = 174°C（K）。

實例C5

化合物132的製備：甲磺酸（33.00 µL，0.50 mmol）逐滴添加至化合物1（200.00 mg，0.50 mmol）在CH₃ CN（20 mL）中的懸浮液中。將該反應混合物攪拌過夜。將沈澱物過濾，用Et₂ O洗滌並在50°C下在真空下乾燥以給出115 mg的化合物132（46%產率）。M.P. = 234°C（K）。

實例C6

化合物133的製備：將對甲苯磺酸一水合物（96.00 mg，0.50 mmol）在水（0.5 mL）中的溶液逐滴添加至化合物1（200.00 mg，0.50 mmol）在CH₃ CN（20 mL）中的懸浮液中。將該反應混合物攪拌過夜。將沈澱物過濾，用Et₂ O洗滌並在50°C下在真空下乾燥以給出229 mg的化合物133（79%產率）。M.P. = 262°C（K）。

實例C7

化合物134的製備：將馬來酸（58.56 mg，0.50 mmol）在CH₃ CN（0.50 mL）和水（0.50 mL）中的溶液逐滴添加至化合物1（200.00 mg，0.50 mmol）在CH₃ CN（20 mL）中的懸浮液中。允許該反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。將沈澱物過濾，用Et₂ O洗滌並在50°C下在真空下乾燥以給出169 mg的化合物134（65%產率）。M.P. = 190°C（K）。

實例C8

化合物143的製備：將化合物1（200 mg；0.504 mmol）添加至吡啶三氧化硫（48%-50%）（163 mg；0.504 mmol）在THF（2 mL）中的懸浮液中，並該反應混合物在室溫下攪拌3小時。在添加丙酮之前，添加氫氧化鉀（28 mg；0.504 mmol）在水（0.5 mL）中的溶液並將所得溶液冷卻至5°C。產物在靜置下沈澱。然後，將其過濾並用丙酮洗滌產生250 mg的級分A（＞ 100%）。將級分A用甲苯然後EtOH吸收並將溶劑蒸發至乾燥。將沈澱物用ACN吸收，過濾並乾燥產生233 mg的級分B（97%）。將級分B懸浮在水中並攪拌15分鐘，然後過濾並乾燥產生159 mg（59%）的化合物143，M.P.：＞ 270°C（科夫勒）。

化合物144的製備：將化合物65（200 mg；0.504 mmol）添加至吡啶三氧化硫（164 mg；0.504 mmol）在THF（2 mL）中的懸浮液中，並該反應混合物在室溫下攪拌3小時。在添加丙酮之前，添加氫氧化鉀（28 mg；0.504 mmol）在水（0.5 mL）中的溶液並將溶液冷卻至5°C。產物在靜置下沈澱。然後，將其過濾並用丙酮洗滌產生249 mg的級分A（＞ 100%）。將級分A用水然後丙酮洗滌並乾燥產生127 mg（51%）的化合物144。

實例C9:

化合物145的製備：將在DMF（7.5 mL）中的化合物1（250 mg；0.63 mmol）、4-甲基-1-呱௤乙酸（249 mg；1.58 mmol）、HATU（599 mg；1.58 mmol）、DIPEA（543 µL；3.15 mmol）和DMAP（4 mg；0.034 mmol）的混合物在室溫下攪拌18小時。將溶液傾倒進水中並用EtOAc萃取。將有機層用H₂ O、然後鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH從，24 g；流動相：0.2% NH₄ OH、2% MeOH、98% DCM至0.5% NH₄ OH、 5% MeOH、95% DCM）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生395 mg的中間體加分，其溶解在ACN（15 mL）中。將溶液冷卻至5°C並添加HCl（4M，在二㗁ி中）（473 µL；1.89 mmol）。將懸浮液攪拌3小時並將沈澱物過濾並乾燥產生203 mg（54%）化合物145，M.P.：膠，在216°C（科夫勒）。

化合物146的製備：化合物146按照用於製備化合物145的相似的方法，從化合物1和4-甲基-1-ఌ啉乙酸開始製備。獲得86 mg（22%）的化合物146，膠，在186°C（科夫勒）。

實例C10

化合物164的製備：在-78°C下，將二乙基胺基三氟化硫（0.247 mL；2.02 mmol）添加至化合物1（200 mg；0.504 mmol）在THF（7 mL）中的溶液中。在2小時之後，再次添加二乙基胺基三氟化硫（0.247 mL；2.02 mmol）並將混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物傾倒進冰中。將獲得的沈澱物過濾出。將母層藉由碳酸鉀鹼化並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析（50g，15-40 µm，固體沈積，洗提液：DCM/MeOH：100/0至95/5）進行純化。將純級分混合並將溶劑蒸發。將所得殘餘物（0.05 g）經手性SFC（固定相：二乙基胺基丙基5 µm 150 x 21.2 mm，流動相：85% CO₂ ，15% MeOH）進行純化。將純級分和溶劑蒸發以給出0.02 g（10%）的化合物164。M.P. = 194°C（科夫勒）。

實例C11

化合物172的製備：將在DCM（0.8 mL）中的化合物170（39 mg；0.086 mmol）、丙酸（0.095 mL；0.0946 mmol）、 HATU（36 mg；0.0946 mmol）和DIPEA（0.0445 mL；0.258 mmol）的混合物在室溫下攪拌18小時。將溶液傾倒進水中並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析（不規則SiOH，4 g；流動相：DCM/MeOH：100/0至95/5）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥以給出20 mg（46%）的化合物172。MP = 193°C（科夫勒）。

化合物176的製備：由化合物171開始，藉由使用與用於製備上述化合物172類似的方法合成化合物176（21 mg；20%）。

化合物181的製備：從化合物180開始，使用與用於製備化合物172的方法類似的方法合成化合物181（4 mg；18%）。

化合物183的製備：由化合物182開始，使用如用於製備化合物172的類似方法（溶劑：DCM/THF/DMF：50/50/5）合成化合物183（280 mg；65%；MP = 209°C；DSC）。

化合物185的製備：從化合物184開始，藉由使用與用於製備化合物172相似的方法（溶劑：DCM/THF），合成化合物184（35 mg；45%；MP =膠，在156°C；科夫勒）。

化合物203的製備：將在DCM（10 mL）中的化合物201（260 mg；0.38 mmol）、1-甲基呱௤（63 µL；0.57 mmol）、 HATU（159 mg；0.42 mmol）和DIEA（265 µL；1.52 mmol）的混合物在室溫下攪拌18小時。添加水並且將該反應混合物用DCM萃取。將有機層通過chromabond^® 過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物（180 mg）藉由矽膠層析（不規則SiOH，10 g；流動相：梯度從0.3% NH₄ OH、3% MeOH、97% DCM至1.5% NH₄ OH、 15% MeOH、85% DCM）進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物用ACN吸收並將沈澱物過濾並乾燥產生72 mg（36%）的化合物203。M.P.：294°C（DSC）。

使用與用於製備化合物203所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例C12

化合物178和化合物179的製備藉由手性SFC（固定相：Chiralpak IC 5 µm 250 x 20mm，流動相：50% CO₂ ，50% EtOH（0.3% iPrNH₂ ））進行純化獲得化合物178和化合物179。將含有產物的級分混合並將溶劑蒸發以得到期望的47 mg的化合物178和43 mg的化合物179。

實例C13

化合物201的製備：將LiOH.H₂ O（77 mg；1.83 mmol）在蒸餾水（2 mL）中的溶液添加至化合物8（166 mg；0.365 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中並該反應混合物攪拌18小時。該反應混合物用6N水性HCl酸化，並用ACN稀釋並濃縮。將殘餘物從水/ACN結晶。將沈澱物過濾，用水洗滌並乾燥產生118 mg（72%）的化合物201。M.P.：220°C（膠，科夫勒）。

化合物202的製備：按照與用於製備化合物501的方法類似的方法，由中間體522開始製備化合物202（491 mg；84%）。分析部分

LCMS（液相層析/質譜）

使用LC泵、二極體陣列（DAD）或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析（HPLC）測量。若需要，包括其他檢測器（參見下文的方法表格）。

使流自柱通入配置有大氣壓離子源的質譜儀（MS）。以下在技術人員的知識內：設定調諧參數（例如掃描範圍、採樣時間……）以獲得允許鑒別出化合物的標稱單同位素分子量（MW）的離子。利用適宜軟體進行數據獲取。

藉由其實驗保留時間（R_t ）和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]⁺ （質子化的分子）和/或[M-H]^- （去質子的分子）。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型（即[M+NH₄ ]⁺ 、[M+HCOO]^- 等）。對於具有多種同位素模式的分子（Br、Cl等）來說，報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所有結果具有與使用的方法通常相關的實驗不確定性。

在下文中，“SQD”意思係單四極檢測器，“RT”室溫，“BEH”橋連的乙基矽氧烷/二氧化矽雜合體，“HSS”高強度二氧化矽，“DAD”二極體陣列檢測器。

表：LCMS方法代碼（以mL/min表示流量；以°C表示柱溫度（T）；以分鐘表示執行時間）。熔點

對於多種化合物，熔點（MP）係用DSC1（梅特勒-托利多（Mettler-Toledo））來確定的。使用10°C/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最大溫度係350°C。值係峰值。在表中表示為DSC。

對於許多化合物，熔點係用科夫勒熱台（Kofler hot bench）（在分析表中用（K）表示）獲得的，科夫勒熱台由具有線性溫度梯度的加熱板、滑動指標以及單位係攝氏度的溫度標組成。

對於許多化合物，使用自動熔點儀WRS-2A（在分析表中用WRS-2A表示）獲得熔點。熔點是利用以下來測量：5°C /分鐘的溫度梯度，從室溫開始至320°C 的最大值。

對於許多化合物，使用Mettler Toledo MP50裝置（在分析表中用MP50表示）獲得熔點。熔點是利用以下來測量：10°C /分鐘的溫度梯度，從50°C（等待時間是10秒）開始至300°C 的最大值。

表：Co.No.意指化合物編號；保留時間（Rt）以分鐘計；MP意指熔點（°C）；dec意指分解；n.d.表示未確定。 OR

旋光度用偏振計測量，例如341 Perkin Elmer，Autopol IV自動旋光儀（Rodolph研究分析）或P-2000（Jasco）。

比旋光度(OR): [α]^θ _λ = (100 * α) / (c * l)

α（測量的旋光度）係平面偏振光藉由質量濃度c和路徑長度l的溶液旋轉的角度。濃度係克100 mL；路徑長度l係以分米計並且係1.000分米。

θ係溫度(°C) 並且 λ係所使用的光的波長。

除非另外說明，溫度係20 °C，並且使用鈉D線(589 nanometer).

OR數據：溶劑：DMF（除非另有說明）；溫度：20°C（除非另有說明）；波長：589 nm (除非另外說明)；‘Conc.’係指樣品的濃度以克/100 mL；‘OR’表示旋光度（比旋光度）。‘Co. No.’表示化合物編號 SFC-MS 方法：

用於SFC-MS方法的通用方法

使用分析型超臨界流體層析（SFC）系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳（CO2）和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱烘箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀（MS），來自柱的流被帶至該（MS）。設置調諧參數（例如掃描範圍、停留時間等）以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量（MW）的離子係在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。

表：分析型SFC-MS方法（以mL/min表示流量；以°C表示柱溫度（T）；以分鐘表示執行時間，以巴表示背壓（BPR））。

表：分析的SFC-MS數據-Rt意指保留時間（以分鐘計），方法係指用於鏡像異構物純的化合物的（SFC）MS分析的方法。 NMR

使用Bruker Avance 500III、使用內部氘鎖和裝備有反向三重共振（¹ H，¹³ C，¹⁵ N TXI）的探針頭，或使用Bruker Avance DRX 400光譜儀在環境溫度下、使用內部氘鎖和裝備有z梯度的反向雙共振（¹ H，¹³ C，SEI）探針頭，並且在對於質子400 MHz下和對於碳在100MHz下進行NMR試驗。化學位移（d）以百萬分率（ppm）報告。J值表示為Hz。

化合物1：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ):δ 8.92 (s, 1 H), 8.40 (d,J = 5.3 Hz, 1 H), 8.17 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 8.07 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 7.92 (d,J = 1.3 Hz, 1 H), 7.48 - 7.40 (m, 3 H), 7.36 (d,J = 5.4 Hz, 1 H), 4.98 (t,J = 5.4 Hz, 1 H), 3.69 (d,J = 9.8 Hz, 1 H), 3.44 (dd,J = 10.7 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H, 被溶劑峰部分遮蓋), 3.29 (d,J = 9.8 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H)。

化合物4：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ):δ 8.80 (s, 1 H), 8.33 - 8.37 (m, 2 H), 8.20 (d,J = 0.9 Hz, 1 H), 8.04 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.91 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.52 (dd,J = 7.9 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30 - 7.22 (m, 2 H), 4.95 (br s, 1 H), 3.70 (d,J = 9.1 Hz, 1 H), 3.42 (dd,J = 9.8 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H, 被溶劑峰部分遮蓋), 3.27 (d,J = 9.1 Hz, 1 H), 2.77 (d,J = 4.4 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H)。

化合物45：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ):δ 8.62 (d,J = 2.5 Hz, 1 H), 8.49 (d,J = 5.4 Hz, 1 H), 8.13 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.00 (d,J = 1.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.46 (d,J = 5.4 Hz, 1 H), 7.12 (d,J = 8.5 Hz, 1 H), 7.01 (dd,J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1 H), 5.01 (t,J = 5.4 Hz, 1 H), 4.24 - 4.20 (m, 2 H), 3.74 - 3.69 (m, 3 H), 3.46 (dd,J = 10.7 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 3.42 - 3.34 (m, 4 H), 3.31 - 3.37 (m, 1H, 被溶劑峰部分遮蓋), 1.30 (s, 3 H)。

化合物66：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ):δ 8.77 (d,J = 1.9 Hz, 1 H), 8.50 (d,J = 5.4 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.11 (d,J = 1.9 Hz, 1 H), 7.97 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.45 (m, 3 H), 7.27 (d,J = 8.5 Hz, 1 H), 4.97 (t,J = 5.5 Hz, 1 H), 4.34 - 4.30 (m, 2 H), 3.77 - 3.74 (m, 2 H), 3.71 (d,J = 9.8 Hz, 1 H), 3.47 (dd,J = 10.7 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 3.38 (dd,J = 10.7 Hz, 5.7 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (d,J = 10.1 Hz, 1 H), 1.30 (s, 3 H)。

化合物68：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 9.39 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H) 8.36 (d,J =5.0 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.32 (d,J =5.4 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 4.99 (br t,J =5.2 Hz, 1 H) 3.69 (br d,J =9.8 Hz, 1 H) 3.50 - 3.35 (m, 2 H, 被溶劑峰部分遮蓋) 3.29 (br d,J =10.1 Hz, 1 H) 2.81 (br d,J =11.0 Hz, 2 H) 2.31 - 2.40 (m, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 1.87 (br t,J =11.2 Hz, 2 H) 1.78 (br d,J =11.0 Hz, 2 H) 1.58 - 1.73 (m, 2 H) 1.27 (s, 3 H)。

化合物73：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ):δ 8.67 (d,J = 8.5 Hz, 1 H), 8.51 (d,J = 5.4 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.16 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 8.03 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.54 (dd,J = 8.5 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 3 H), 5.04 (t,J = 5.4 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.68 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 3.47 (dd,J = 10.7 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 3.40 (dd,J = 10.4 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 3.29 - 3.33 (m, 1 H, 被溶劑峰部分遮蓋), 3.21 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H)。

化合物74：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.92 (s, 1 H), 8.38 (d,J = 5.0 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.05 (d,J = 1.3 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.51 (dd,J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.35 (d,J = 5.4 Hz, 1 H), 4.97 (t,J = 5.2 Hz, 1 H), 3.69 (d,J = 9.8 Hz, 1 H), 3.44 (dd,J = 10.4 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 3.33 - 3.38 (m, 1 H, 被溶劑峰部分遮蓋), 3.27 - 3.31 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.79 (t,J = 7.6 Hz, 2 H), 1.78 (q,J = 6.9 Hz, 2 H), 1.27 (s, 3 H)。

化合物110：¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.63 (s, 1 H), 8.50 (d,J = 5.5 Hz, 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 5.80 (br. s., 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.93 (s, 3 H), 3.76 (m, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 1.33 (s, 6 H)。

化合物125：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ):δ 8.90 (s, 1 H), 8.42 (d,J = 5.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.38 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 4.00 - 4.14 (m, 2 H), 3.62 (d,J = 10.1 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H)。

化合物138：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 9.47 (br s, 1H) 8.51 (br s, 2H) 8.47 (d,J =5.7 Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.20 (d,J =1.3 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 7.57 - 8.03 (m, 1H) 7.46 - 7.56 (m, 3H) 5.20 - 7.15 (m, 1H) 4.35 (d,J =10.7 Hz, 1H) 4.14 (d,J =10.7 Hz, 1H) 3.95 - 4.09 (m, 1H) 3.73 (d,J =10.7 Hz, 1H) 3.47 (d,J =10.7 Hz, 1H) 2.39 (s, 3H) 1.40 (s, 3H) 1.25 (d,J =7.3 Hz, 3H)

化合物137：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 9.24 (br s, 1H) 8.45 (d,J =5.6 Hz, 1H) 8.36 (br s, 3H) 8.20 (s, 1H) 8.17 (d,J =1.5 Hz, 1H) 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1H) 7.63 (br s, 1H) 7.48 - 7.53 (m, 1H) 7.42 - 7.48 (m, 2H) 6.34 (br s, 2H) 4.22 (s, 2H) 3.76 - 3.89 (m, 2H) 3.70 (d,J =10.6 Hz, 1H) 3.42 (d, J=10.6 Hz, 1H) 2.38 (s, 3H) 1.39 (s, 3H)

化合物148：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.72 (s, 1H) 8.30 (br d,J =5.0 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.57 (br d,J =7.3 Hz, 1H) 7.35 (s, 1H) 7.23 (br d,J =5.4 Hz, 1H) 7.02 (br d,J =10.7 Hz, 1H) 5.15 (s, 1H) 4.99 (br t,J =5.0 Hz, 1H) 3.67 (br d,J =9.8 Hz, 1H) 3.39 - 3.46 (m, 1H) 3.34 - 3.39 (m, 1H) 3.28 (br d,J =9.8 Hz, 1H) 2.21 (s, 3H) 1.26 (s, 3H)

化合物155：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 8.40 (d,J =5.4 Hz, 1H) 8.12 - 8.20 (m, 1H) 8.10 (d,J =1.6 Hz, 1H) 8.01 (br d,J =7.3 Hz, 1H) 7.97 (d,J =1.3 Hz, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.34 (d,J =5.4 Hz, 1H) 7.23 (d,J =11.3 Hz, 1H) 5.01 (t,J =5.4 Hz, 1H) 3.75 (d,J =9.5 Hz, 1H) 3.46 - 3.53 (m, 1H) 3.41 (dd,J =10.7, 5.7 Hz, 1H) 3.34 (d,J =9.5 Hz, 1H) 2.85 (d,J =4.4 Hz, 3H) 2.34 (s, 3H) 1.31 (s, 3H)

化合物156：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.53 (br d,J =7.9 Hz, 1H) 8.39 (d, J=5.4 Hz, 1H) 8.06 - 8.13 (m, 2H) 7.93 - 8.06 (m, 2H) 7.40 (s, 1H) 7.36 (d,J =5.0 Hz, 1H) 7.25 (d,J =12.3 Hz, 1H) 4.93 (t,J =5.4 Hz, 1H) 3.99 - 4.07 (m, 1H) 3.72 (br d,J =9.8 Hz, 1H) 3.47 - 3.53 (m, 1H) 3.40 (br dd,J =10.6, 5.5 Hz, 1H) 3.29 (br d,J =9.8 Hz, 1H) 2.81 (d,J =4.4 Hz, 3H) 1.29 (s, 3H) 0.67 - 0.91 (m, 4H)

化合物232：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.72 (s, 1H) 8.45 - 8.56 (m, 2H) 8.12 (s, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.52 (br d,J =8.2 Hz, 1H) 7.43 - 7.48 (m, 2H) 7.22 (br d,J =8.5 Hz, 1H) 5.23 - 5.42 (m, 1H) 5.05 - 5.17 (m, 1H) 4.97 (br t,J =5.0 Hz, 1H) 3.71 (br d,J =9.8 Hz, 1H) 3.44 - 3.52 (m, 1H) 3.38 (br dd,J =10.6, 5.5 Hz, 1H) 3.28 - 3.33 (m, 2H, 被溶劑峰部分遮蓋) 3.25 (br dd,J =9.8, 6.6 Hz, 1H) 2.74 - 2.95 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 1.30 (s, 3H)藥理學部分

生物分析A重組人類 NF- κ B 誘導激酶（ NIK/MAP3K14）的自身磷酸化活性之抑制（AlphaScreen^Ò ）

使用AlphaScreen^Ò （a篩選）（珀金埃爾默（Perkin Elmer））測量NIK/MAP3K14自身磷酸化活性。將所測試的所有化合物都溶解於二甲亞碸（DMSO）中，並且在分析緩衝液中進行進一步稀釋。在分析中最終DMSO濃度係1%（v/v）。分析緩衝液係50 mM Tris pH 7.5，含有1 mM EGTA（乙二醇四乙酸）、1 mM DTT（二硫蘇糖醇）、0.1 mM Na₃ VO₄ 、5 mM MgCl₂ 、0.01% Tween 20。在384孔α板（珀金埃爾默）中進行分析。培養物由化合物、25 μM 5'-三磷酸腺苷（ATP）以及0.2 nM NIK/MAP3K14組成。使培養藉由添加加了GST標籤的NIK/MAP3K14酶而起始，在25°C下進行1小時，並且藉由添加含有抗磷酸化IKK Ser176/180抗體的終止緩衝液而終止。添加蛋白A受體和穀胱甘肽供體珠子，隨後使用EnVision^Ò 多標記板讀取器（珀金埃爾默）來讀數。將含有空白樣品的孔中獲得的信號從所有其他孔減去，並且藉由將S形曲線擬合為對照的抑制%相較於Log₁₀ 化合物濃度來測定IC₅₀ 。

生物分析B化合物對 L363細胞中的 P-IKKa 水準（NIK 轉移的多發性骨髓瘤）之作用

將所測試的所有化合物都溶解於DMSO中，並且在培養基中進行進一步稀釋。在細胞分析中最終DMSO濃度係1%（v/v）。將人類L363細胞（ATCC）在補充有GlutaMax和10%胎牛血清（PAA）的RPMI 1640培養基中培養。常規地將細胞維持在0.2 × 10⁶ 個細胞/ml-1 × 10⁶ 個細胞/ml的密度下、在37°C下、在潮濕5% CO₂ 氛圍中。使細胞一週兩次進行傳代，分裂回以獲得低密度。將細胞以2 × 10⁶ /ml培養基接種於96孔板（Nunc 167008）中，體積係75 ml/孔，加25 ml 1 mg/ml重組人類B細胞活化因數（BAFF/BLyS/TNFSF13B）。將接種的細胞在37°C下在潮濕5% CO₂ 氛圍中培養24小時。添加藥物和/或溶劑（20 μl）到120 μl的最終體積。2小時之後，將處理板從培養箱移出，並且藉由添加30 μl 5 × 溶解緩衝液接著在板振盪器上在4°C下振盪10分鐘來實現細胞溶解。在這一培養結束時，將溶解的細胞在4°C下以800×g離心20分鐘，並且藉由在抗兔抗體塗布的Mesoscale板中進行的夾心免疫分析評估溶解物的P-IKKα水準。在一個實驗內，每個處理的結果係2個重複孔的平均值。出於初始篩選目的，使用8點稀釋曲線（連續1 : 3稀釋）來測試化合物。在每個實驗中，使對照（含有MG132和BAFF但不含有測試藥物）和空白培養物（含有MG132和BAFF以及10 mM ADS125117，已知給出完全抑制的測試濃度）平行地運行。將空白培養值從所有對照和樣品值減去。為測定IC₅₀ ，將S形曲線擬合為對照P-IKKa水準的抑制%相較於Log₁₀ 化合物濃度的圖。注：化合物237和238在823 nM 的最大濃度進行測試。

生物分析C測定對 JJN-3（ NIK轉移）和 KMS12-BM（ NIK WT）多發性骨髓瘤細胞之抗增生活性

將所測試的所有化合物都溶解於DMSO中，並且在培養基中進行進一步稀釋。在細胞增殖分析中最終DMSO濃度係0.3%（v/v）。使用CellTiter-Glo細胞活力分析套組（kit）（普洛麥格（Promega））來評估活力。將人類JJN-3以及KMS12-BM細胞（DSMZ）在補充有2 mM L-穀胺醯胺和10%胎牛血清（PAA）的RPMI 1640培養基中培養。常規地將細胞維持為懸浮細胞、在37°C下、在潮濕5% CO₂ 氛圍中。使細胞一週兩次以0.2 × 10⁶ /ml的接種密度進行傳代。將細胞接種於黑色組織培養物處理的96孔板（珀金埃爾默）中。用於塗布的密度在135 μl培養基的總體積中在從15000（JJN3）到20000（KMS12BM）個細胞/孔的範圍內。添加藥物和/或溶劑（15 μl）到150 μl的最終體積。96小時處理之後，將板從培養箱移出，並且使其平衡到室溫後持續約10分鐘。添加75 μl CellTiter-Glo試劑到每個孔中，該孔然後被遮蓋（珀金埃爾默頂部密封），並且在板振盪器上振盪10分鐘。在HTS Topcount（珀金埃爾默）上測量發光。在一個實驗內，每個處理的結果係2個重複孔的平均值。出於初始篩選目的，使用9點稀釋曲線（連續1 : 3稀釋）來測試化合物。在每個實驗中，使對照（不含有藥物）和空白培養物（含有細胞，在化合物添加時讀取）平行地運行。將空白值從所有對照和樣品值減去。對於每個樣品，將細胞生長的平均值（以相對光單位為單位）表示為對照的細胞生長的平均值的百分比。在以上分析中本發明的化合物的數據提供在表A中

（表中的值係對所有批次的化合物的所有測量的平均值）。（‘n.c.’：意指未計算）

表A：

預示組成物實例如遍及該等實例中所用的“活性成分”（a.i.）涉及一種具有式 (I) 之化合物，包括其任何互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物；具體涉及所示例的化合物中的任一者。

用於本發明的配製物的配方的典型實例如下：

1.片劑活性成分 5至50 mg 磷酸二-鈣 20 mg 乳糖 30 mg 滑石 10 mg 硬脂酸鎂 5 mg 馬鈴薯澱粉補足到200 mg

2.懸浮液製備用於經口給予的水性懸浮液，以使得每毫升含有1到5 mg活性成分、50 mg羧甲基纖維素鈉、1 mg苯甲酸鈉、500 mg山梨糖醇以及水（加到1 ml）。

3.注射劑藉由在0.9% NaCl溶液中或在按體積計10%丙二醇的水溶液中攪拌1.5%（重量/體積）的活性成分來製備腸胃外組成物。

4.軟膏劑活性成分 5至1000 mg 硬脂醇 3 g 羊毛脂 5 g 白凡士林 15 g 水補足到100 g

在此實例中，可以將活性成分替代為相同量的根據本發明的任何化合物，特別是相同量的任何示例性化合物。

無。

Claims

一種具有式 (I) 之化合物：其互變異構物或立體異構形式，其中 R¹ 表示C_1-4 烷基； R² 表示C_1-6 烷基或被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； Y表示CR⁴ 或N； R⁴ 表示氫或鹵素； R⁵ 表示鹵素、Het^3a 、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫或C_1-4 烷基； R^6b 表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；-C(=O)-Het⁴ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-NR^16a R^16b ；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、C_1-4 烷基、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、-P(=O)₂ -OH、-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ 、或-C_1-4 烷基-Het^3b ； R^8a 表示氫或C_1-4 烷基； R^8b 表示氫、C_1-4 烷基、或C_3-6 環烷基； R⁹ 表示C_1-6 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-6 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 、-COOH和Het⁶ ； R^16a 和R^16b 各自獨立地表示氫、C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的-O-C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；R²¹ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代基C_1-4 烷基；被一個R¹⁸ 取代的C_1-4 烷基；C_2-6 烯基；被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基；C_2-6 炔基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 炔基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^11a R^11b 或Het² ； R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R²¹ 表示3,6-二氫-2H-呱喃-4-基或1,2,3,6-四氫-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氫-4-吡啶基在N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；或表示6-至11-員二環的飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，該雜環基含有一個、兩個或三個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基或所述6-至11-員二環的飽和的雜環基在可能的情況下在一個、兩個或三個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基或所述6-至11-員二環的飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁴ 、Het⁷ 和Het⁸ 各自獨立地表示4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁴ 、Het⁷ 和Het⁸ 含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)p和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在可能的情況下在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；或表示N-連接的6-至11-員二環的飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基和Het⁷ ；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、-OH、氰基、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-N(C_1-4 烷基)₂ 和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示氫；Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；-C_1-4 烷基-Het⁸ ；被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或-C(=O)-Het^1f ； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、-S(=O)(=N-R^20b )-C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar¹ 表示視情況被一個羥基取代的苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； Het^3a 、Het^3b 、Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 之雜環基：； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基取代；並且其中 (c-1) 在一個或兩個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 、R^17a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；被一個選自下組的取代基取代的-C(=O)-C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R^20a 和R^20b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基； p代表1或2；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
如請求項1所述之化合物，其中 Y表示CR⁴ ； R⁵ 表示Het^3a 、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-S(=O)(=N-R^20a )-C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的-O-C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；R²¹ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基；被一個R¹⁸ 取代的C_1-4 烷基；C_2-6 烯基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；或表示N-連接的6-至11-員二環的飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、-OH、氰基、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-N(C_1-4 烷基)₂ 和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示氫；Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基；並且 R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：鹵素、-OH和-O-C_1-4 烷基。
如請求項1所述之化合物，其中 R⁵ 表示鹵素、-NR^6a R^6b 、或-OR⁷ ； R^6a 表示氫； R^6b 表示-C(=O)-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、-C_1-4 烷基-NR^8a R^8b 、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、或-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ ； R^8a 表示氫； R^8b 表示C_3-6 環烷基； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；-NR^17a R^17b ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基；被一個R¹³ 取代的C_2-6 烯基；和被一個R¹³ 取代的C_2-6 炔基； R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在可能的情況下在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個-O-C_1-4 烷基取代的C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁷ 和Het⁸ 各自獨立地表示4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 、Het^1g 、Het⁷ 和Het⁸ 含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在可能的情況下在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基；並且其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH和鹵素； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O和N的另外的雜原子；或表示N-連接的6-至11-員二環的飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個另外的N-原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基和Het⁷ ；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氰基、C_1-4 烷基和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；-C_1-4 烷基-Het⁸ ；被一個、兩個或三個OH取代基取代的C_1-4 烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素和-OH； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar¹ 表示苯基； Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 雜環基：； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代；並且 R^14b 、R^14d 、R^15b 、R^17b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；-C(=O)-C_1-4 烷基；視情況被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基。
如請求項1或2所述之化合物，其中，其中R⁵ 表示-NR^6a R^6b 或-OR⁷ ； R^6a 表示氫； R^6b 表示-C(=O)-C_1-4 烷基；或-S(=O)₂ -C_1-4 烷基； R⁷ 表示氫、-C(=O)-R⁹ 、-S(=O)₂ -OH、或-(C=O)-CH(NH₂ )-C_1-4 烷基-Ar¹ ； R⁹ 表示C_1-4 烷基、或被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-NH₂ 、-COOH和Het⁶ ； R³ 表示視情況被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；C_3-6 環烷基；-O-C_3-6 環烷基；Het^1a ；-O-Het^1b ；R¹⁸ ；-P(=O)-(C_1-4 烷基)₂ ；-NH-C(=O)-C_1-4 烷基；-NH-C(=O)-Het^1g ；被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4 烷基；被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4 烷基；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； R¹⁰ 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^11a R^11b 或Het² ； R¹⁸ 表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-員芳香族環；其中所述5-員芳香族環可以視情況被一個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基； Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在可能的情況下在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個-O-C_1-4 烷基取代的C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基和-N(C_1-4 烷基)₂ ； Het^1b 、Het^1e 、和Het^1g 各自獨立地表示4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 、Het^1e 和Het^1g 含有一個或兩個各自獨立地選自O和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在可能的情況下在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基和C_3-6 環烷基；並且其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個-OH取代基取代； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個另外的N-原子；或表示N-連接的6-至11-員二環的飽和的雜環基，該雜環基包括稠合環、螺環和橋接環，視情況含有一個或兩個另外的N-原子；其中在 (b-1) 含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、氰基和C_1-4 烷基-OH； R^11b 表示Het^1e ；C_1-4 烷基；-C_1-4 烷基-Het⁵ ；被一個、兩個或三個OH取代基取代的C_1-4 烷基；或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的C_3-6 環烷基，該組由以下各項組成：鹵素和-OH； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基、-C(=O)NR^15a R^15b 、-NR^19a R^19b 、C_3-6 環烷基、Het^1d 、或-C(=O)-Het^1f ； R¹² 表示-OH、-O-C_1-4 烷基、-NR^14a R^14b 、-C(=O)NR^14c R^14d 、-S(=O)₂ -C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、Ar² 、或Het^1c ； Ar¹ 表示苯基； Ar² 表示視情況被一個C_1-4 烷基取代的苯基； Het⁵ 、Het⁶ 和Het^1f 各自獨立地表示具有式 (c-1) 雜環基：； (c-1) 表示N-連接的4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O和N的另外的雜原子；其中在 (c-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代； R^11a 、R^14a 、R^14c 、R^15a 和R^19a 各自獨立地表示氫或C_1-4 烷基； R^14b 、R^14d 、R^15b 和R^19b 各自獨立地表示氫；C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；或被一個-O-C_1-4 烷基取代的C_1-4 烷基。
如請求項1或2所述之化合物，其中 Y表示CR⁴ ； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫或-C(=O)-R⁹ ； R⁹ 表示C_1-4 烷基； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；-O-C_3-6 環烷基；-O-Het^1b ；-NH-C(=O)-Het^1g ；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； R¹⁰ 表示-NR^11a R^11b 或Het² ； Het^1g 表示4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1g 含有一個或兩個N-原子；其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在可能的情況下在一個或兩個環N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基取代基取代； Het^1b 表示4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1b 含有一個或兩個N-原子；其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在可能的情況下在一個或兩個環N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基取代基取代；並且其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在一個環C-原子上可以視情況被一個鹵素取代基取代； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環的飽和的雜環基其中 (b-1) 在一個C-原子上可以視情況被一個-OH取代基取代； R^11b 表示C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基； R¹² 表示-O-C_1-4 烷基；並且 R^11a 表示氫。
如請求項1或2所述之化合物，其中 R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 表示氫或-C(=O)-R⁹ ； R⁹ 表示C_1-4 烷基； R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；C_1-6 烷基；-O-C_1-4 烷基；-C(=O)-R¹⁰ ；-S(=O)₂ -C_1-4 烷基；-O-C_1-4 烷基-R¹² ；-NH-C(=O)-Het^1g ；和被一個R¹³ 取代的C_1-4 烷基； R¹⁰ 表示-NR^11a R^11b 或Het² ； Het^1g 表示4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基藉由任何可用的環碳原子附接至具有式 (I) 之分子的剩餘部分上，所述Het^1g 含有一個或兩個N-原子；其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在可能的情況下在一個或兩個環N-原子上可以視情況被C_1-4 烷基取代基取代； Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環的飽和的雜環基其中 (b-1) 在一個C-原子上可以視情況被一個-OH取代基取代； R^11b 表示C_1-4 烷基； R¹³ 表示-O-C_1-4 烷基； R¹² 表示-O-C_1-4 烷基；並且 R^11a 表示氫。
如請求項1或2所述之化合物，其中 R² 表示被一個R⁵ 取代的C_1-6 烷基； R⁴ 表示氫； R⁵ 表示-OR⁷ ； R⁷ 代表氫；並且 R³ 表示被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；氰基；和C_1-6 烷基。
如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中 R¹ 表示甲基； R² 表示甲基或-CH₂ -OH。
如請求項1至4中任一項所述之化合物，其中 R⁴ 係氫。
如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中 R⁵ 表示-OR⁷ ；並且 R⁷ 表示氫。
如請求項1或2所述之化合物，其中 Het^1a 、Het^1c 和Het^1d 各自獨立地表示4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(=O)_p 和N的雜原子；其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在可能的情況下在一個或兩個環N-原子上可以視情況被各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、和被一個選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：-OH和-O-C_1-4 烷基；並且其中所述4-至7-員單環的飽和的雜環基在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-OH、鹵素、C_1-4 烷基、氰基、-C(=O)-C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)和-N(C_1-4 烷基)₂ 。
如請求項1或2所述之化合物，其中 Het² 表示具有式 (b-1) 之雜環基：； (b-1) 表示N-連接的4-至7-員單環的飽和的雜環基，該雜環基視情況含有一個選自O、S、S(=O)_p 和N的另外的雜原子；其中在 (b-1) 含有一個另外的N-原子的情況下，所述N-原子可以視情況被C_1-4 烷基取代；並且其中 (b-1) 在一個、兩個或三個環C-原子上可以視情況被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、-OH、氰基、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-N(C_1-4 烷基)₂ 和C_1-4 烷基-OH。
如請求項1所述之化合物，其中，其中該化合物選自其互變異構物和立體異構形式、及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。
一種醫藥組成物，包含如請求項1至13中任一項所述之化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
如請求項1至13中任一項所述之化合物，用作藥物。
如請求項1至13中任一項所述之化合物，用於預防或治療癌症。
如請求項14所述之醫藥組成物，用於預防或治療癌症。
一種治療或預防溫血動物的細胞增生性疾病之方法，該方法包括給予該所述動物有效量的如請求項1至13中任一項所述之化合物。