TW201726744A - 用於檢測奧美沙坦(olmesartan)及改善治療高血壓之遵從性的組成物、裝置及方法 - Google Patents
用於檢測奧美沙坦(olmesartan)及改善治療高血壓之遵從性的組成物、裝置及方法 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供一種用於檢測以及量化一樣本中之奥美沙坦(olmesartan)的組成物(包括抗體或其片段或衍生物)，及相關的裝置及方法。該組成物、裝置及方法可藉由在抗高血壓藥物投與後，用床邊檢驗(point-of-care)裝置測定一個體中之一或多種藥動學參數來監控該個體的遵從性，改善高血壓治療法之效率。在一實施例中，該抗高血壓藥物是奥美沙坦以及該藥動學參數是AUC。
Description
相關申請案之交叉引用 本申請案請求於2016年1月11日提申之美國臨時申請案第62/277406號之權益，其全文在此併入本案以為參考。
發明領域 本發明有關在抗高血壓藥物之投與後，藉由測定一個體中一或多種藥動學參數來監控該個體之遵從性，改善高血壓治療法之效率之裝置及方法。
發明背景 現今，高血壓影響全世界約10億人，預計到2019年將增加到13.8億人。高血壓是一種被視為會進展成心臟疾病以及最終引起不利的心臟症狀之風險因子之病況。
血壓控制通常可使用一或多種藥物之抗高血壓治療法達到。然而，儘管最高劑量之抗高血壓藥物，諸如血管收縮素受體阻斷劑(ARBs) (如，40mg/天之奥美沙坦(olmesartan))之處方，但僅約50%的個體達到目標血壓降低。利用抗血壓藥物治療法治療高血壓之效率差異，可能由於個體對給藥方案之遵從性而引起。不遵從經常會導致個體無法達到目標血壓降低。此外，文獻指出耐藥性高血壓是不遵從的結果。因此，不令人意外地，個體未能遵從指示的抗高血壓藥物給藥方案，將導致無效的血壓降低以及治療總體無效。
儘管在發展抗高血壓藥物、其等之配方以及其等給藥之方法方面有所進展，仍存在進一步的改善抗高血壓藥物之投與的臨床效率，特別是克服不遵從之需求。本發明力求滿足此需求，且提供另外相關的優點。
發明概要 此發明概要是提供以簡要的形式介紹將於以下詳細說明中進一步說明之概念。此發明概要並非旨在標識所請求的主題之關鍵特徵，亦非旨在幫助確定所請求之主題的範疇。
在一態樣方面，本發明提供一種可結合至奥美沙坦之抗體或其抗原結合片段或衍生物。在一實施例中，該抗體或其抗原結合片段或衍生物是單離的。在一實施例中，該單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物結合至奥美沙坦之親和力為至少1X10-6 KD。在一實施例中，該單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物結合至奥美沙坦之親和力為至少1X10-9 KD。在一實施例中，該抗體或其抗原結合片段或衍生物具有至少約1X104之Kon以及小於約1X10-3之Koff。在一實施例中，該抗體或其抗原結合片段或衍生物專一性地結合至奥美沙坦。在一實施例中，該抗體是一單株抗體。在一實施例中，該抗原結合片段是一Fab片段或一F(ab)2片段。在一實施例中，該抗原結合衍生物是一單鏈抗體。在一實施例中，該單鏈抗體是一單鏈可變片段(scFv)或單鏈Fab片段(scFab)。在一實施例中，該抗體或抗原結合片段或衍生物是可檢測標記的。
在另一態樣方面，本發明提供一種側流分析裝置，其包含： (a) 一樣本接收區，用於接收該液體樣本； (b) 一檢測試劑區，其與該樣本接收區液體連通，且位在該樣本接收區之液體流動方向的下游，其中該檢測試劑區包含沈積在其上之一檢測試劑，以及其中該檢測試劑包含如在此所述標記有一可檢測的報告基團之一抗奥美沙坦抗體或其抗原結合片段或衍生物；以及 (c)一捕捉區，其與該檢測試劑區液體連通，且位在該檢測試劑區之液體流動方向的下游，其中該捕捉區包含固定於其上之一第一捕捉試劑，其中該第一捕捉試劑包含能夠結合該檢測試劑之一奥美沙坦結構。
在一實施例中，該捕捉區進一步包含在該第一捕捉試劑的一下游位置固定於其上的一第二捕捉試劑，其中該第二捕捉試劑是能夠結合該檢測試劑的一抗體或抗體片段或衍生物，不管該檢測試劑是否結合至奥美沙坦。
在一實施例中，該可檢測的報告基團是選自於膠體金、乳膠粒子、顏色染料、順磁性及螢光粒子。在一實施例中，該奥美沙坦結構是與奥美沙坦競爭結合該檢測試劑的一奥美沙坦抗原。在一實施例中，該第一捕捉試劑是一奥美沙坦蛋白綴合物。在一實施例中，改變該樣本接收區與該第一捕捉試劑間之距離，以優化奥美沙坦之檢測靈敏度。在一實施例中，將該樣本接收區與該第一捕捉試劑間之距離最小化，以優化奥美沙坦之檢測靈敏度。
在另一態樣方面，本發明提供一種檢測一樣本中是否存在奥美沙坦之方法，其包含： 在足以允許該樣本中之奥美沙坦與以上所述之抗奥美沙坦抗體或其抗原結合片段或衍生物結合的條件下，使該樣本與該抗體或其抗原結合片段或衍生物接觸；以及 檢測該奥美沙坦與該抗體或其抗原結合片段或衍生物之結合，藉此檢測該樣本中是否存在奥美沙坦。
在一實施例中，該方法進一步包含藉由量化結合至該抗體或其抗原結合片段或衍生物之奥美沙坦之量，量化該樣本中奥美沙坦之量。在一實施例中，檢測該樣本中是否存在奥美沙坦，是在一競爭性分析型式中進行。在一實施例中，檢測該樣本中是否存在奥美沙坦，是在一直接或間接三明治分析型式中進行。在一實施例中，檢測該樣本中是否存在奥美沙坦，是在一側流分析型式中進行。在一實施例中，該側流分析法型式包含： (a) 將包含奥美沙坦之一液體樣本施用於一側流分析裝置，該裝置包含： (i) 一樣本接收區，用於接收該液體樣本； (ii) 一檢測試劑區，其與該樣本接收區液體連通，且位在該樣本接收區之液體流動方向的下游，其中該檢測試劑區包含沈積在其上之一檢測試劑，以及其中該檢測試劑包含標記有一可檢測的報告基團之該抗奥美沙坦抗體或其抗原結合片段或衍生物；以及 (iii) 一捕捉區，其與該檢測試劑區液體連通，且位在該檢測試劑區之液體流動方向的下游，其中該捕捉區包含固定於其上之一第一捕捉試劑，其中該第一捕捉試劑包含能夠結合該檢測試劑之一奥美沙坦結構；以及 (b) 允許該樣本從該樣本接收區流過該檢測試劑區，提供一帶有奥美沙坦之檢測試劑； (c) 允許該帶有奥美沙坦之檢測試劑流過該捕捉區，藉此該第一捕捉試劑結合游離的檢測試劑，以提供結合至該第一捕捉試劑的檢測試劑；以及 (d) 觀察結合至該第一捕捉試劑的檢測試劑之量。
在一實施例中，該捕捉區進一步包含在該第一捕捉試劑的一下游位置固定於其上的一第二捕捉試劑，其中該第二捕捉試劑是能夠結合該檢測試劑的一抗體或抗體片段或衍生物，不管該檢測試劑是否結合至奥美沙坦；以及其中該方法包含(d)觀察結合至該第一捕捉試劑相對於該第二捕捉試劑之檢測試劑的量。
在一實施例中，該方法進一步包含藉由量化結合至該第一捕捉試劑以及該第二捕捉試劑之檢測試劑之量，測定該樣本中奥美沙坦之量。在一實施例中，其中量化結合至該等捕捉試劑之檢測試劑之量包含光學密度之測量。在一實施例中，該可檢測的報告基團係選自於膠體金、乳膠粒子、顏色染料、順磁性及螢光粒子。在一實施例中，該奥美沙坦結構是與奥美沙坦競爭結合該檢測試劑的一奥美沙坦抗原。在一實施例中，該第一捕捉試劑是一奥美沙坦蛋白綴合物。在一實施例中，改變該樣本接收區與該第一捕捉試劑間之距離，以優化奥美沙坦之檢測靈敏度。在一實施例中，將該樣本接收區與該第一捕捉試劑間之距離最小化，以優化奥美沙坦之檢測靈敏度。在一實施例中，該方法進一步包含觀察結合至該第二捕捉試劑之過量的檢測試劑之量。在一實施例中，進一步包含藉由量化結合至該第二捕捉試劑之過量的檢測試劑之量，測定該樣本中奥美沙坦之量。在一實施例中，該樣本是一液體生物樣本。在一實施例中，該液體生物樣本是從一個體而來之血液，其中該個體已事先投與奥美沙坦或其前驅藥。
在另一態樣方面，本發明提供一種藉由在投與抗高血壓藥物後用床邊檢驗(point-of-care)裝置測定該個體中之一或多種藥動學參數來改善高血壓治療法之效率之方法，該方法包含： (a) 對需要高血壓治療之一個體，提供投與該抗高血壓藥物之一第一劑量； (b) 測定投與後之一或多個時間點上該個體的血液中該抗高血壓藥物之濃度，提供一組之該抗高血壓藥物濃度/時間數據點，其中該抗高血壓藥物之濃度係使用在此所述之裝置或利用在此所述之方法測定； (c) 轉換該組之該抗高血壓藥物之濃度/時間數據點，提供一或多種藥動學參數；以及 (d) 提供投與該抗高血壓藥物之後續劑量，以便達到該一或多種藥動學參數之一標的最佳值。
在一實施例中，該一或多種藥動學參數係選自於由下列所構成之群組：最大濃度之時間(Tmax
)、最大濃度(Cmax
)、曲線下面積(AUC)、廓清率(CL)、分佈體積(Vd
)、末相期間之擬分佈體積(Vz)、穩定狀態期間之擬分佈體積(Vss
)以及其等之組合。在一實施例中，該一或多種藥動學參數是曲線下面積(AUC)。
在一實施例中，該抗高血壓藥物係選自於由下列所構成之群組：血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)、b-腎上腺素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、直接血管擴張劑(如，噻嗪利尿劑)、a-1-腎上腺素受體阻斷劑、中樞a-2-腎上腺素受體同效劑以及醛固酮受體同效劑。在一實施例中，該抗高血壓藥物是選自於由下列所構成之群組之血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)：奥美沙坦、洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、伊普沙坦(eposartan)、阿齊沙坦(azilsartan)以及非馬沙坦(fimasartan)。在一實施例中，該抗高血壓藥物是奥美沙坦。
在一實施例中，該個體需要高血壓以及血脂異常的治療，以及該方法包含提供奥美沙坦以及抗血脂異常藥物之投與。在一實施例中，一單一劑型包含奥美沙坦以及羅蘇伐他汀(rosuvastatin)。在一實施例中，該高血壓是耐藥性高血壓。在一實施例中，該個體已事先經過包含第一藥物、第二藥物以及第三藥物之三種藥物療程之高血壓處理，其中該第一藥物是利尿劑，以及其中該個體之血壓在該三種藥物療程後仍保持高於一設定的血壓目標。
在一實施例中，該第二以及該第三藥物係選自於由下列所構成之群組：血管收縮素轉化酵素抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑、b-腎上腺素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、直接血管擴張劑、a-1-腎上腺素受體阻斷劑、中樞a-2-腎上腺素受體同效劑以及醛固酮受體同效劑。在一實施例中，該第一、第二以及第三藥物係以最高核准劑量投與。
在另一態樣方面，本發明提供一種套組，其包含在此所述之單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物。
本發明提供一種用於檢測以及量化一樣本中之高血壓藥物之組成物、方法、裝置以及套組。在一態樣方面，該組成物、方法、裝置以及套組可用於檢測以及量化奥美沙坦。本發明之組成物、裝置、方法以及套組可用於改善一般的高血壓治療法之遵從性以及用於改善使用奥美沙坦之高血壓治療法之遵從性。在一態樣方面，本發明提供一種調配抗高血壓藥物如奥美沙坦之方法，其利用床邊檢驗監控一個體之血液，測定一或多種藥動學參數如曲線下面積(AUC)來改善遵從性。在另一態樣方面，本發明提供一種用於快速測定一個體之血液中抗高血壓藥物之濃度之床邊檢驗監控裝置。
本發明之組成物、方法以及裝置可藉由床邊檢驗監控所投與之抗高血壓藥物(如，奥美沙坦)，有效的改善耐藥性高血壓治療之遵從性，以及藉由床邊檢驗監控所投與之抗高血壓與抗血脂異常藥物(如，奥美沙坦與羅蘇伐他汀之固定劑量的組合)，有效的改善結合高血壓與血脂異常治療之遵從性。
在本發明之實施中，治療藥物監控證實可改善高血壓治療中達到血壓控制的效率。
Brinker et al., Therapeutic Drug Monitoring Facilitates Blood Pressure Control in Resistant Hypertension, J Am Coll Cardiol. 2014;63:834-835描述一研究，其在使用治療藥物監控來優化耐藥性高血壓(RH)之血壓(BP)控制方面，提供很有力的支持。一個對新RH病人(UTSMC)的回顧分析(2009-2012)，111/397描述其中病人符合RH之條件之分析–利用TDM測試40個RH病人中76種藥物之血清位準。在該研究中，23/40 (58%)之病人無法檢測到至少一種篩選的藥物之血清位準，顯示出未配合服藥。TDM引導的配合諮詢，在平均25±4個月後BP持續的減少(從200±13/121±8mmHg至117±13/75±6mmHg)。
事實上，可能沒有真正因藥物生物抗性產生的耐藥性高血壓，僅有因非遵從而導致之耐藥性高血壓。本發明之方法以及裝置改善對用於治療耐藥性高血壓之抗高血壓劑的遵從性。
本發明之方法以及裝置亦改善對用於治療結合的高血壓以及血脂異常(即，共同治療)之高血壓劑的遵從性。
在美國，於人類免疫不全病毒感染(HIV)和後先免疫不全症候群(AIDS)的治療中，固定劑量組合(FDC)證明了明確的臨床效益，這一發現受益於總統愛滋病緊急救援計劃的支持。多種病況之同時治療以降低總體心血管疾病風險之方法，落後於HIV/AIDS之多方面的治療方法。在Optum數據庫中，2012年五種最常用的心血管單劑之配對，是他汀類藥物(statin)與抗高血壓劑之各種組合。這五對中，在美國僅可用氨氯地平(amlodipine)/阿托伐他汀(atorvastatin) FDC。剩餘的四對是ACE/他汀類藥物、b-阻斷劑/他汀類藥物、雙胍/他汀類藥物以及ARB/他汀類藥物。ARB/他汀類藥物在使用上排名第五，每100,000個主動參與者中有751個使用者(Wang et al. 2015)。因此，需要ARB/他汀類藥物FDCs，諸如ST-101 (奥美沙坦、奥美沙坦酯(medoxomil)與羅蘇伐他汀鈣之固定劑量組合(FDC))。
高血壓以及高血脂是早發性心血管疾病發展的獨立風險因子。許多研究指出，出現其中一個病況使得個體傾向於發展出另一個，因此此二種病況常常同時存在。全世界10億高血壓患者中，約40%至50%的病人亦患有高膽固醇血病(HCE) (NCEP 2002)。由於任一病況之有效治療相關的發表之有利的結果，美國與加拿大二國發佈高血脂與高血壓治療建議之專業組織，繼續倡導針對各個病況欲達到心血管風險之最佳降低時之標準治療目標。此外，當風險因子二者同時存在時，此等專業組織對任一病況提出更積極的治療方法建議。高膽固醇血症是心血管疾病之風險因子，且在抗高血壓治療中添加他汀類藥物之益處已經確立；反過來，BP之控制是減低血脂之治療時必要的要素(ESH/ESCardiology 2013; Joint National Committee 2014; NICE 2011)。此外， 此等二個因子被認為是協同的；降低10%的BP以及降低總膽固醇10%，可降低45%之心血管疾病發生率(Emberson et al. 2004; Jackson 2005)。
FDC非常有利於同時有效的控制高膽固醇血症以及高血壓，因為大部分的高血壓病人需要多種藥物進行有效管理。然而，同步高血壓以及高膽固醇血症療法之配合度，隨著藥物數目增加而降低。隨著藥丸負荷增加，病人的配合度迅速降低，從一顆藥丸之58.8%降低至≥10顆藥丸之24.5% (Resnic et al. 2006)。單一FDC錠劑之配合度，比2顆錠劑之組合療法所觀察到之配合度高20% (Dezii et al. 2000)。
奥美沙坦是一種血管收縮素II受體拮抗劑，且被指示用於治療高血壓。羅蘇伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，且被指示用於治療高膽固醇血症或混合型血脂異常。除了藥理學可行性有利於組合外，參考文獻亦支持於高血壓以及高膽固醇血症/混合型血脂異常(目標族群)之病人中，合併使用此二種組份。目前的實施指南建議藉由抑制腎素–血管收縮素–醛固酮系統以及脂質之共同治療來降低BP，且在臨床實務上已採用此等建議，增加奥美沙坦以及羅蘇伐他汀之聯合處方之數目。目前有很多評估奥美沙坦與羅蘇伐他汀之臨床研究報告，其等許多證明FDC改善了病人對治療法之配合度。各種參考文獻顯示，藥物之固定劑量組合有利於病人的遵從性。
Gupta et al. 2010, Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents: A Meta-Analysis描述一種整合分析，用以評估FDC和其等之自由藥物組份，在遵從性、持續性、BP控制以及安全性方面之比較。遵從性有顯著的改變(p=0.02)，但持續性、BP以及副作用沒有顯著的改變。
Bangalore et al. 2007, Fixed-Dose Combinations Improve Medication Compliance: A Meta-Analysis描述，相較於自由藥物組份方案，固定劑量組合之不遵從性之風險減少26% (p＜0.0001)。固定劑量組合可減少服藥不遵從之風險，因此在患有像高血壓之慢性病況之病人中應可考慮使用，以改善藥物治療之遵從性，其可轉化出更佳的臨床結果。
Gerbino and Shoheiber 2007描述，用固定劑量組合對分開抗高血壓劑治療之病人間之配合度模式。接受固定劑量氨氯地平–貝那普利(benazepril)對ACE抑制劑加上二氫吡啶鈣離子通道阻斷劑(CCB)之病人間，平均追蹤259以及247天後之配合率分別為87.9%以及69.2% (p＜0.0001)。固定劑量氨氯地平–貝那普利，比分別服用ACE抑制劑加上二氫吡啶CCB二個錠劑，具有較高的配合度，不管共存的藥物處方之數目多少。
Vanderpoel et al. 2004, Adherence to a Fixed-Dose Combination of Rosiglitazone Maleate/Metformin HCl in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Database Analysis 描述，單-對-FDC群組之MPR變化之降低程度，顯著地低於單-對-雙群組(-4.6%對-12.4%；p＜0.001)。雙-對-固定劑量組合療法(FDCT)群組與雙-對-雙群組相比，在平均MPR變化上有顯著的改善(3.5%對-1.3%；p＜0.005)。
Barner 2011, Adherence to Oral Antidiabetic Agents with Pioglitazone and Metformin: Comparison of Fixed-Dose Combination Therapy with Monotherapy and Loose-Dose Combination Therapy描述一研究，其中從散劑量組合療法(LDCT)轉換成FDCT之病人(n=60)，配合度顯著地增加8.9% (p=0.0081)。該等從單藥療法(MT)轉換成FDCT之病人(n=270)之配合度顯著地減低9% (p＜0.0001)。
ESH/ESC指南2013，用於管理動脈高血壓之2013 ESH/ESC指南指出，指南偏好使用二種固定劑量之抗高血壓藥物於單一錠劑中之組合，因為減少每天需服用藥丸之數目，可改善高血壓治療之極低的配合度，以及增加奥美沙坦加上羅蘇伐他汀之FDC之BP控制率。
Dezii 2000b, A Retrospective Study of Persistence With Single-Pill Combination Therapy vs Concurrent Two-Pill Therapy In Patients With Hypertension描述一研究，其中在12個月期間，持續用賴諾普利(lisinopril)/HCTZ (68.7%)以及依那普利(enalapril)/HCTZ (70.0%)治療之病人的百分比，分別比用賴諾普利加上同時利尿劑治療(57.8%)或馬來酸依那普利加上同時利尿劑治療(57.5%)高出18.8%以及21.7%。在6以及12個月期間，二者之比較均顯示出統計顯著性(p＜0.05)。
Pan et al. 2008, Impact of Fixed-Dose Combination Drugs on Adherence to Prescription Medications描述一研究，其中與2顆藥丸之方案相比，FDC之配合率提高約13%。與2顆藥丸之療法相比，FDC在病人配合度方面產生顯著的增加。經濟分析有必要確定歸因於配合度所獲得的臨床收益，是否值得FDC增加的成本。
Dickson and Plauschinat 2008, Compliance with Antihypertensive Therapy in the Elderly描述，使用固定劑量療法之遵從率，顯著地大於使用自由組合療法之遵從率(63.4%對49.0%；p＜0.0001)。相對於自由組合療法，使用固定劑量療法之病人之平均總成本減少12.5% (p＜0.003)。
Han et al. 2012, Lycemic Effectiveness and Medication Adherence with Fixed-Dose Combination or Co-Administered Dual Therapy of Antihyperglycemic Regimens: A Meta-Analysis描述一種整合分析，其顯示使用FDC具有非常大的HbA1c降低(平均差[MD]=0.53% [95% CI：0.78，0.28]；p＜0.0001)。五個比較說明FDC對共同投藥雙療法(CDT)群組之藥品持有率(MPR)，使用FDC具有顯著較高的MPR (MD=8.6% [95% CI：1.6，15.6]；p=0.0162])。四個比較檢驗從單一療法轉換成FDC或CDT之病人，轉換成FDC之病人具較高的MPR (MD=7.7% [95% CI：5.7，9.6]；p＜0.0001)。三個比較說明從CDT轉換成FDC或停留在CDT下之病人的結果，轉換成FDC之病人具較高的MPR (MD=5.0% [95% CI：3.1，6.8]；p＜0.0001)。
Thom et al. 2013, Effects of a Fixed-Dose Combination Strategy on Adherence and Risk Factors in Patients With or at High Risk of CVD描述一研究，其中FDC群相對於一般的照護，具有改善的配合度(86%對65%；p＜0.001)，在研究結束時(中位隨訪：15個月)，SBP (−2.6mmHg；p＜0.001)以及LDL-C (−4.2mg/dL; p＜0.001)同時降低。在患有CVD或具有高CVD風險之病人中，與一般的照護相比，使用FDC在15個月之藥物配合下之BP、膽固醇以及血小板控制得到顯著地改善且為統計上顯著的，但SBP以及LDL‑C方面僅小幅改善。
Chapman et al. 2010, Association Between Adherence to Calcium-Channel Blocker and Statin Medications and Likelihood of Cardiovascular Events Among US Managed Care Enrollees描述一研究，其中相較於17,910個CCB/他汀類病人之21.4%的配合度，SPAA病人在6個月後具56.5%之配合度(p＜0.001)。接受SPAA而不是2顆CCB/他汀類藥丸方案之病人，更可能配合。反過來，在主要預防病人中，配合CCB以及他汀類藥物之治療與低的CV事件風險有關。縮寫
ACE，血管張力素轉化酶；BP，血壓；CCB，鈣離子通道阻斷劑；CDT，共同投藥雙療法；CI，信賴區間；CV，心血管；CVD，心血管疾病；ESC，歐洲心臟病協會；ESH，歐洲高血壓協會；FDC，固定劑量組合；FDCT，固定劑量組合療法；HCl，氫氯化物；HCTZ，氫氯噻嗪；LDCT，散劑量組合療法；LDL-C，低密度脂蛋白-膽固醇；MD，平均差；MPR，藥物持有率；SBP，收縮壓；SPAA， 氨氯地平/阿托伐他汀單一藥丸。定期服用奥美沙坦7 天之個體血液中，奥美沙坦之位準相對於僅服用藥物一次之個體增加。
於二個臨床研究中，研究年齡介於20與50歲之間之韓國健康男性之藥物曝露AUC：(1)定期服用藥物7天(對受試者投與1錠40mg奥美沙坦酯、1錠20mg羅蘇伐他汀鈣或1錠包括二者之劑，每24個小時口服一次，歷7天)以及(2)僅服用藥物一天(將58位受試者分成2個群組以及經歷2個周期之處理；一錠ST-101 (FDC奥美沙坦與羅蘇伐他汀)錠劑，具有40mg之奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)/20mg之羅蘇伐他汀鈣，口服一次作為測試藥物，或同時口服投與各具40mg之奥美沙坦酯以及20mg之羅蘇伐他汀鈣之錠劑，作為比較組)。
進行藥動學分析。在PK分析方面，在各以FDC或單一劑之方式投與奥美沙坦後，於0 (投藥前)、0.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、16、24以及48小時採集血液樣本。結果用圖1表示。圖1比較定期服用奥美沙坦7天之受試者(多次投藥X7，實心圓圈)以及僅服用奥美沙坦1天之受試者(單次投藥X1，空心圓圈)之奥美沙坦的AUC (曲線下面積)：定期服用奥美沙坦7天之受試者之平均值+/-95%信賴區間(CI)。奥美沙坦之血液濃度減少證明因為不遵從。於24 個小時期間，遵從與不遵從間之差異。
測定於24個小時期間，遵從與不遵從間之差異(見表1)。血液濃度減少之%可用於確定病人是否忘記吃藥。如上所述，藥動學(AUC)證明，奥美沙坦展現快速的廓清率，大部分的藥物在48個小時時被系統排除。在24個小時時，剩下約40ng/mL，其在連貫地投藥7天後累積至約60ng/mL。完全遵從7天對不遵從之間之比較製表如下。 表1：遵從對不遵從投藥之血液中的奥美沙坦
結果顯示出，很清楚地知道在第一次起始投藥後，個別的病人之血液濃度即能夠判定病人是否定期服用其之藥物。完全遵從在指定時間時，將得到比該起始投藥值高出上表中所列出之特定量的藥物位準。
此外，服藥後差異進一步擴大，在投藥後24小時觀察到最大差異(下一次投與之0小時-針對每天投藥一次)。
可由病人自己報告服藥之時間，以及若需要於醫師辦公室重覆測量確認。在Tmax之前重複的血液定量將具有向上的斜率，而在Tmax之後重複的血液定量將具有向下的斜率，陡度由採集時間是在起始廓清(a-相)或在末廓清(b-相)內決定。
數據表明，可藉由測量最後一劑服藥的時間後之時間點(如，24小時)的藥動學參數(如，AUC)，來評估遵從性。本發明提供藉由促進一或多種藥動學參數之快速床邊檢測來評估遵從性之方法以及裝置。
本發明解決了由於以mg/天給藥時高血壓藥物之高變異性所導致之高度變化的血壓降低以及劑量與血壓降低間之差的相關性，而需要改善高血壓治療以及治療監控之需求。本發明提供治療耐藥性高血壓之組成物、裝置以及方法。例如，在該方法中，提供一種奥美沙坦之床邊檢驗定量裝置輔助的AUC給藥方案。在該方法中，從第一次給藥測定PK參數，預測之後給藥之PK量。因為存在劑量比例性，所以可以導出線性方程式，其可決定為達到目標AUC時必要的劑量調整。奥美沙坦抗體
奥美沙坦是一種血管收縮素II受體拮抗劑，其已用於治療高血壓。奥美沙坦典型地是以酯前藥之形式投與，其會快速地水解成相應的酸(RNH-6270；見式I)。式I
在此使用之術語奥美沙坦是指式I所述之結構。生產針對奧美沙坦的抗體是一種挑戰。無意與理論綁在一起，但一般認為奥美沙坦之相對的尺寸，使其在脊推動物免疫系統中無法作為用於自然產生抗體之抗原。這在如範例1中所述，很難產生抗奥美沙坦之多株山羊抗體之觀察得到說明。因為本技術領域將受益於方便檢測奧美沙坦之試劑，所以本發明人努力的設計含奥美沙坦之綴合物，以便產生對奥美沙坦具親和力之單株抗體。透過羧酸基團綴合BSA，本發明成功的產生針對奥美沙坦之新穎的單株抗體，其對未結合的藥物具親和力。見範例1以及3。
據此，在一態樣方面，本發明提供一種組成物，其包括抗體或其抗原結合片段或衍生物，其可結合奥美沙坦。
在此所使用之術語"抗體"涵蓋源自任一抗體產生哺乳動物(如，小鼠、大鼠、兔子、駱駝以及靈長類動物，包括人)或人工合成或重組產生的抗體以及其片段，其可專一性地結合至有興趣的標的(如，奥美沙坦)或其部分。例示性抗體包括多株、單株以及重組抗體；多專一性抗體(如，雙專一性抗體)；人源化抗體；小鼠抗體；嵌合的小鼠-人、小鼠-靈長類動物、靈長類動物-人單株抗體；以及抗個體基因型抗體，且可為任一完整分子或其片段，諸如抗原結合片段。如在此所述，單株抗體是較好的，因為其等提供選擇的抗原如治療藥物(如，奥美沙坦)較高的結合專一性。
在此使用之術語"抗原結合片段"意指從整段抗體而來或與整段抗體相關之抗原結合或可變區域。抗體片段之例示性例子包括Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2以及Fv片段、scFv片段、雙抗體、奈米抗體、線性抗體、單鏈抗體分子以及由抗體片段形成之多專一性抗體。
在此使用之"嵌合抗體"是一種重組蛋白，其含有源自非人物種(如， 囓齒動物)之抗體之可變域以及互補決定區，而該抗體分子之剩餘部分是源自人抗體。
在此使用之"人源化抗體"是一種嵌合抗體，其包含一最小序列，該最小序列符合被移植到人抗體框架中之源自非人免疫球蛋白之專一性互補決定區。人源化抗體典型地為其中僅抗體互補決定區為非人源的重組蛋白。
在此使用之術語"衍生物"意指由參考抗體產生之抗體或抗體片段。例如，有時需要修飾或提高參考抗體之結合特性。因此，可對該抗體進行各種的修飾，包括對編碼DNA進行之突變，用以改變結合特性。所產生之具改變特性的抗體則被稱作該參考抗體之"衍生物"。例如，抗體衍生物可為含有對參考抗體(或編碼該參考抗體之核酸)施用親和力成熟過程所產生的突變之抗體。此等突變可導致結合親和力、選擇性等等改變(如，改善)之抗體。術語"衍生物"亦涵蓋將抗體之片段結合在，例如，單鏈片段中之修飾物。在此使用之"單鏈Fv"或"scFv"抗體片段包含抗體之VH以及VL域，其中此等域存在單多肽鏈中。通常，Fv多肽進一步包含一介在VH以及VL域間之多肽連接，其使得scFv能形成供抗原結合所需的結構。
抗體的產生可使用任何此技藝中周知之技術實現。例如，多株抗體之產生可通過將含有興趣之抗原(如，奥美沙坦)之免疫原投至抗體產生動物中實現。例如，將有興趣的抗原(亦稱作"標的抗原"，如，奥美沙坦)投至哺乳動物(如，大鼠、小鼠、兔子、雞、牛、猴子、豬、馬、羊、山羊、狗、貓、天竺鼠、倉鼠)或鳥(如，雞)中，用以誘發產生含抗原專一性多株抗體之血清。較佳地，以載體蛋白綴合物的一部分之形式施用奥美沙坦，以促進抗體產生。標的抗原可結合其它已知可促進B細胞反應之組份(諸如此技藝中已知之任何適當的佐劑)一起施用。此外，可進一步處理多株抗體試劑，以移除或消除任何對不是感興趣的抗原具有不可接受的親和力之抗體元素。所產生的多株抗體試劑將展現出對感興趣的抗原提高的專一性，且可用於檢測以及定量之目的。許多吸附多克隆抗體試劑以降低交叉反應的方法是熟悉此技藝之人士所熟悉的，並且包括在本發明中。
然而，鑒於即使與載體蛋白綴合時，仍很難產生抗奥美沙坦之可接受的多株抗體，故單株抗體可能比較好。單株抗體可使用此技藝中已知之種類繁多的技術製成，包括使用融合瘤、重組以及噬菌體顯示技術或其等之組合。例如，單株抗體可以使用包括此技藝中已知的或例如以下所教示的那些融合瘤技術產生：Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)；Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)，其等之全部在此併入本案以為參考。術語"單株抗體"意指源自包括任何真核、原核或噬菌體選殖株之單一選殖株之抗體，而不是源自產生該抗體的方法。使用融合瘤技術產生以及篩選專一性抗體之方法是此技藝中常規且熟知之方法。
能辨識專一性抗原決定位之抗體片段可經由熟悉技藝之人士已知之任何技術產生。例如，本發明之Fab以及F(ab')2可經由使用諸如木瓜酵素(用以產生Fab片段)或胃蛋白酶(用以產生F(ab')2片段)之酵素，蛋白水解切割免疫球蛋白分子產生。F(ab')2片段含有可變區、輕鏈恆定區以及重鏈之CHI域。此外，本發明之抗體亦可使用此技藝中已知之各種噬菌體顯示方法產生或修飾。
可於本發明之分析方法中使用之奥美沙坦抗體之生產、處理、純化、特徵化以及優化之特定代表性例子，述於範例1中。
在一些實施例中，可結合至奥美沙坦之抗體或其抗原結合片段或衍生物是單離的，意指已從產生該抗體或其抗原結合片段或衍生物之細胞中移除細胞組份。
在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段或衍生物與奧美沙坦之結合具有至少一最小親和力，以便用於免疫分析，提供可檢測的信號，使得能夠檢測和/或定量樣本中的奧美沙坦。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段或衍生物與奥美沙坦之結合具有一至少1X10-6 KD，諸如1X10-6 KD、5X10-6 KD、1X10-7 KD、5X10-7 KD、1X10-8 KD、5X10-8 KD、1X10-9 KD、5X10-9 KD、1X10-10 KD、5X10-10 KD、1X10-11 KD、5X10-11 KD、1X10-12 KD以及5X10-12 KD以及其間之任一閾值之親和力。在一例示性實施例中，該抗體或抗原結合片段或衍生物與奥美沙坦之結合具有至少約1X10-9 KD至約1X10-10 KD之親和力。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段或衍生物具有大於約1X104之Kon以及小於約1X10-3之Koff，如下文中關於本發明的方法方面更詳細地描述。代表性床邊檢驗分析方法以及裝置
本發明亦提供一種用於藥動學(PK)指導治療藥物的給藥之床邊檢驗(POC)治療藥物監控(TDM)方法、裝置以及相關的組成物。
在一態樣方面，本發明提供一種用於一般的免疫分析之組成物、方法以及裝置，以及提供一種特別用於奥美沙坦之免疫分析之組成物、方法以及裝置。本發明之組成物、方法以及裝置提供可用於調整個體之治療方案之資訊。
在此所提供之分析組成物、方法以及裝置，述於用於檢測以及監控奥美沙坦之組成物、方法以及裝置之上下文中。然而，應理解，所述的組成物、方法以及裝置之形式並不限於此，且容易更廣泛地應用於監控任選的分析物，包括其它抗高血壓藥物。
本發明提供用於檢測或定量樣本中之分析物(如，奥美沙坦)之分析組成物、方法以及裝置。
該方法以及裝置可用於分析生物樣本，諸如從已接受治療劑(如，奥美沙坦)治療病況之個體(如，人類患者或哺乳動物模型生物)獲得之樣本。用於該分析之樣本最終為液體樣本(如，血液、血漿、尿液等等)。
本發明之方法是固相分析，因此適合於適應其它固相分析配置。為例示說明本發明，該方法以及裝置之說明是使用側流分析配置。應理解，可依照本發明之方法以及裝置，配置本技藝中已知之其它固相分析。
側流分析方法以及裝置可依照本發明使用。 分析試劑可依據側流分析方法以及裝置之型式，以特定配置安排。在此一實施例中，一種試劑可用作為"檢測試劑"，而另一試劑將用作為"捕捉試劑"。在此型式內，該檢測試劑通常是沈積在綴合物墊上，位置介於該取樣口與沈積該捕捉試劑之位置之間。該檢測試劑通常包含一可檢測的標記，而該捕捉試劑被固定在其於墊上的位置。因此，操作期間，被引入該取樣口之液體樣本會沿著該墊流動。該樣本將先與該檢測試劑接觸，之後再流過該捕捉試劑。
用於進行本發明之側流分析法之代表性裝置述於圖2A中。參照圖2A，裝置100是一盒，其包括殼110，具有取樣口120、讀取窗130以及測試條200 (見圖2B)。操作時，透過取樣口120引入欲分析之液體樣本，樣本會沿著該測試條以(從樣本墊210至吸收墊240)所指之流動方向流動。透過讀取窗130觀察測試條可看到測試之結果。
測試條包括數個用於進行分析之區以及試劑。參照2A與2B，代表性測試條200包括樣本墊210、綴合物墊220、膜230以及吸收墊240。樣本墊210、綴合物墊220、膜230以及吸收墊240是液體連通的，使得引入該樣本墊之液體樣本會流過或通過該綴合物墊以及膜至該吸收墊。測試條組件之尺寸以及配置可依欲進行的特定分析做改變。例如，一或多個組件墊以及膜可重疊，以促進從一組件至下一個之最佳流動(如圖2A所示，樣本墊210可能重疊與綴合物墊220，其可重疊與膜230，其可重疊與吸收墊240)。該測試條區之性質不是特別關鍵的，且此等組件之材料是業界已知的。
該代表性裝置之操作描述如下。樣本墊210接收欲測試之液體樣本。樣本會從樣本墊流至綴合物墊220。
綴合物墊220包括一或多種檢測試劑(如，對欲分析之樣本中之分析物具有親和力之抗體，以及其經標記以幫助該分析中之抗體之檢測)。
在某些實施例中，在該綴合墊上沈積單一個檢測試劑。在其它實施例中，在該綴合物墊上沈積二或多種檢測試劑(如，二種不同的抗體，諸如與待分析之分析物具有不同親和力、不同的Kon速率和/或不同的Koff速率之第一以及第二抗體)。該第一以及第二親和力不相同。在一實施例中，該第一Kon大於該第二Kon。在另一實施例中，該第二Koff大於該第一Koff。以下有關奥美沙坦分析法所述之抗體親和力、Kon以及Koff速率之說明以及規格，可應用於一般治療劑之分析法。可改變所沈積之第一與第一抗體之量，不一定需相同。
沈積在綴合物墊220上之檢測試劑與液體樣本一起移動，與樣本一起流至膜230。當樣本中存在分析物時，一旦該樣本接觸到檢測試劑，則該分析物與檢測試劑間即發生結合。檢測試劑(其中之一些可能包括結合的分析物，而其中一些不包括)之捕捉發生在膜230上。
膜230包括至少二個不同的捕捉點之捕捉區：第一捕捉點是用於捕捉不包括分析物之檢測試劑(測試線T或T1) (見圖2A、2B、2C以及2D中之232)，而第二捕捉點是用於捕捉確實包括結合的分析物之過量的檢測試劑(對照線，C) (見圖2A、2B、2C以及2D中之238)。該第一捕捉點包括第一捕捉材料(如，固定的抗原)，其具有捕捉不包括結合的分析物之檢測試劑(即，游離的檢測試劑)之功效。該第二捕捉點包括第二捕捉材料(如，固定的抗體)，其具有捕捉帶有或不帶結合的分析物之檢測試劑之功效。被該第一以及第二捕捉材料捕捉到之檢測試劑之量，分別取決於樣本中存在分析物之量。以上所述之分析法是一種競爭性分析法，其中該分析物以及第一捕捉材料競爭與檢測試劑之親和結合。樣本中存在的分析物之量愈多，則被第一捕捉材料捕捉到之檢測試劑之量愈少。由於捕捉材料會耗盡，所以樣本中存在的分析物之量愈少，可被第一捕捉材料捕捉之檢測試劑愈多，因此較少可用來被第二捕捉材料捕捉。第一與第二捕捉線之比提供分析物之定量之最佳值。
在某些實施例中，該捕捉區包括二或多個用於捕捉不包括結合的分析物之檢測試劑之第一捕捉點(如圖2B與2C中之232以及234)。在某些實施例中，該捕捉區包括二或多個用於捕捉檢測試劑之第二捕捉點(如，圖2B 中之236以及238)。
側流盒之演示方式可利用任何相容的讀取器，其對檢測來自該流盒之信號具有適當的靈敏度，以及具有計算以及定量此一信號之能力。任何讀取器之有利特徵包括易於使用之特徵，包括觸控螢幕、集成RFID或集成條碼讀取器，以及容易地輸出結果至諸如記譩卡或USB隨身碟之能力。該讀取器較佳地具有幫助選擇語言之介面之預貯存的軟體。該讀取器較佳地具有高記憶容量，幫助貯存多筆(諸如＞1000筆)結果，且可保存＞100個不同的測試方法方案。該讀取器可以包含連結性，幫助其整合至較大的系統，諸如透過LAN或WLAN連結至LIS或雲端之數據貯存以及管理系統。最後，需要多個USB埠供額外的連結能力，諸如幫助連結至外部列印機等等。
代表性讀取器是Qiagen的讀取器ESEQuant LFR (可商購自Qiagen，Germany)，已證實其為可包容在此所述之側流盒之相容有效的讀取器。此讀取器是一小型可攜式裝置，內建可充電電池，容許其在現場操作以及滿足護理點(POC)設備之要求。側流盒之掃描是使用讀取器中嵌入的共焦照相機系統。內建影像分析系統與側流盒上之條碼讀取器完全相容，所以可以很容易地將分析方法上傳至裝置。
檢測試劑
。在某些實施例中，該檢測試劑是或包含至少一種在此所述之抗體、抗體片段或抗體衍生物，例如，會結合至奥美沙坦之抗體、其片段或衍生物。該檢測試劑能夠結合樣本中之分析物(如，奥美沙坦)，且當該檢測試劑沒有結合樣本中之奥美沙坦時，該檢測試劑會結合至捕捉試劑。
該檢測試劑包括一部分或標記，其能提供一能夠可靠量化之檢測信號。適合的部分包括該等免疫分析技藝中已知可提供比色、螢光、化學發光、酵素或輻射信號之部分。代表性部分包括該等可提供目測以及不需要儀器讀取之可檢測信號之部分(如，顏色部分或產生顏色部分之酵素或酵素性的)。定量通常是透過分析可檢測的信號達成。在一實施例中，該檢測試劑是由膠體金標記的抗體，其可肉眼觀察。其它可用於本發明之例示性可檢測標記包括業界已知之乳膠粒子、顏色染料、順磁以及螢光粒子。
金膠體是由具單分散性質之氯化金還原產生，其具有受控以及均一的直徑，諸如40nm單分散膠體。 抗體是透過被動吸收與膠體金綴合。
如上所述，在一些實施例中，可使用多種(即，超過一種類型的)抗體、抗體片段或抗體衍生物。在一些實施例中，使該多種(不同的)抗體、抗體片段或抗體衍生物結合以及沈積在測試條上相同的位置中(即，綴合物墊)。據此，可對側流型式進行各種修改，以利或提供各種不同的檢測特性。例如，為擴大裝置之動態範圍，使用相同或不同親和力抗體之多個測試線(T1、T2等等)，可擴大該分析法之動態範圍和/或重現性。以下在代表性分析法相關內文中所述將捕捉試劑(T/C)定位在測試條上之說明以及規格，適用於定位本發明之分析法中一般的捕捉試劑。
可用於本發明之分析法中之代表性檢測試劑之製備，描述於範例中。
捕捉試劑
。該捕捉試劑用於捕捉容許觀察以及定量分析法中可檢測的信號之檢測試劑。如上所述，該分析方法以及裝置包括分別固定在第一以及第二捕捉點上之第一以及第二捕捉材料。
在一實施例中，該捕捉試劑是一種固定的分析物(如，奥美沙坦複合物)，當檢測試劑是抗體時，其為固定抗原，可捕捉不包括結合的分析物之檢測試劑。該固定的分析物可直接固定在測試條上。選擇性地，該固定的分析物可透過連接體或載體材料固定(如，綴合至載體蛋白如白蛋白之分析物)。在此一實施例中，該捕捉試劑是以上所述之第一捕捉材料。
在一實施例中，該捕捉試劑是一固定的抗體，其會捕捉不管該檢測試劑是否結合分析物(如，奥美沙坦)之檢測試劑。如以下範例中所述之檢測試劑為小鼠單株抗體之實施例中，該捕捉試劑是抗小鼠抗體(如，山羊抗小鼠抗體，GAM抗體)。在此一具體例中，該捕捉試劑是如上所述之第二捕捉材料。
可用於本發明之分析法之代表性捕捉試劑之製備述於範例中。
選擇性分析法之配置
。在此所述之本發明之側流分析法是一種固相免疫分析法。如範例3中詳細說明的，該側流分析法亦可於液相型式進行。簡言之，代替將檢測試劑乾燥至樣本接收區的下游以及捕捉區的上游之測試條上，可將檢測試劑加至液體樣本中，然後以結合液體形式施用於樣本墊上。
亦應理解，該分析法以及裝置之型式亦可從以上所述之型式轉換成該檢測試劑是標記的抗原，而該捕捉試劑是一或多種抗體、抗體片段或抗體衍生物(即，固定在捕捉區中之一或多種點)。在此一型式之操作方面，樣本流通/過沈積的標記的抗原(於固相型式中)之後與固定的抗體接觸、抗體片段或抗體衍生物。在那時，一開始存在樣本中之游離分析物(如，奥美沙坦)會與標記的抗原競爭結合該固定的抗體、抗體片段或抗體衍生物。如上，該裝置可包括多個固定在相同或不同位置之不同的抗體、抗體片段或抗體衍生物。該捕捉試劑可在相同或不同的位置。在測試條具有多個固定捕捉試劑之位置之所有的實施例中，均使用可檢測該等位置上之信號之適當的讀取器。
應注意，本裝置、系統、組成物以及方法大致上就側流分析法描述。然而，在此所述用於監控選擇的抗原(如，奥美沙坦)之一般策略，並不需要被限制至側流分析型式，而是可施用於其它分析型式，諸如其它固相免疫分析法(表面電漿共振分析法)、直接或間接三明治分析法(ELISA)等等，其等通常是業界熟知的。據此，僅管描述的是側流型式，但本發明亦涵蓋合併任何已知的分析型式之裝置、系統、組成物以及方法。在一些實施例中，該分析型式包括將捕捉試劑，如抗原綴合物(如，奥美沙坦綴合物)或抗原結合試劑(如，抗奥美沙坦抗體、片段、衍生物)固定在基材上。該基材可為任何適合分析型式之基材，諸如硝基纖維素或玻璃。在一些實施例中，該基材是奈米結構。在一些實施例中，該基材可包含或由捕捉試劑可固定於其上之碳奈米結構構成，諸如碳奈米管。
代表性奥美沙坦的分析
。圖2C以及2D是根據本發明之用於奥美沙坦側流免疫分析之代表性測試條之說明。參照2C，代表性測試條200包括樣本墊210、綴合物墊220、具第一捕捉點232 (T)以及第二捕捉點238 (C)之膜230以及吸收墊240。參照圖2D，代表性測試條200包括樣本墊210、綴合物墊220、具第一捕捉點232與234 (T1與T2)以及第二捕捉點238 (C)之膜230以及吸收墊240。如上有關圖2A以及2B之敘述，樣本墊210、綴合物墊220、膜230以及吸收墊240是液體連通的，使得引至該樣本墊之液體樣本可流經或流過該綴合物墊以及膜至該吸收墊；可改變該測試條組件之尺寸以及配置，以便符合欲進行之奥美沙坦的分析(如，一或多個組件墊與膜可重疊，以利從一個組件流至下一個之最佳流動，如圖2A所示)。
在一實施例中，本發明提供一種分析(如，檢測和/或定量)液體樣本中之奥美沙坦之方法，其包含： 在足以允許該樣本中之奥美沙坦與所述之抗奥美沙坦抗體或其抗原結合片段或衍生物結合的條件下，使該樣本與該抗體或其抗原結合片段或衍生物接觸；以及檢測該奥美沙坦與該抗體或其抗原結合片段或衍生物之結合，藉此檢測該樣本中是否存在奥美沙坦。
在一些實施例中，該方法進一步包含藉由量化結合至該抗體或其抗原結合片段或衍生物之奥美沙坦之量，量化該樣本中奥美沙坦之量。
如上所述，該方法可於任何可應用的分析型式中進行。例如，在一實施例中，檢測該樣本中是否存在奥美沙坦，是在競爭性分析型式中進行。在一實施例中，檢測該樣本中是否存在奥美沙坦，是在直接或間接三明治分析型式中進行。
在一較佳實施例中，檢測該樣本中是否存在奥美沙坦，是在一側流分析型式中進行。在另外的實施例中，該側流分析法包含： (a) 將包含奥美沙坦之一液體樣本施用於一側流分析裝置中，該裝置包含： (i) 一樣本接收區，用於接收該液體樣本； (ii) 一檢測試劑區，其與該樣本接收區液體連通，且位在該樣本接收區之液體流動方向的下游，其中該檢測試劑區包含沈積在其上之一檢測試劑，以及其中該檢測試劑包含標記有一可檢測的報告基團之該抗奥美沙坦抗體或其抗原結合片段或衍生物；以及 (iii)一捕捉區，其與該檢測試劑區液體連通，且位在該檢測試劑區之液體流動方向的下游，其中該捕捉區包含固定於其上之一第一捕捉試劑，其中該第一捕捉試劑包含能夠結合該檢測試劑之一奥美沙坦結構；以及 (b) 允許該樣本從該樣本接收區流過該檢測試劑區，提供一帶有奥美沙坦之檢測試劑； (c) 允許該帶有奥美沙坦之檢測試劑流過該捕捉區，藉此該第一捕捉試劑結合游離的檢測試劑，以提供結合至該第一捕捉試劑的檢測試劑；以及 (d) 觀察結合至該第一捕捉試劑的檢測試劑之量。
在一實施例中，該捕捉區進一步包含在該第一捕捉試劑的一下游位置固定於其上的一第二捕捉試劑(如，對照線)，其中該第二捕捉試劑是能夠結合該檢測試劑的一抗體或抗體片段或衍生物，不管該檢測試劑是否結合至奥美沙坦。在此實施例中，該方法包含步驟(d)觀察結合至該第一捕捉試劑相對於該第二捕捉試劑之檢測試劑的量。
在某些實施例中，該方法進一步包含藉由量化結合至該第一捕捉試劑以及該第二捕捉試劑之檢測試劑之量，測定該樣本中奥美沙坦之量。在業界已知以及所使用之其它方法當中，量化結合至該等捕捉試劑之檢測試劑之量包含光學密度之測量。
適合之可檢測的報告基團如上所述。在一實施例中，該可檢測的報告基團是膠體金。其它例示性可檢測的報基團包括乳膠粒子、顏色染料、順磁以及螢光粒子。
在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段或衍生物結合至奥美沙坦之親和力為至少5X10-5KD，如以上更詳細的說明。
可於本發明之方法中使用之奥美沙坦抗體或其片段或衍生物具有Kon大於約1X104。代表性Kon值大於約2X104、4X104、8X104、1X105、1X106以及1X107)。較佳的範圍從約1X104至約1X107。
可於本發明之方法中使用之奥美沙坦抗體或其片段或衍生物具有Koff小於約1X10-3。代表性Koff值小於約1X10-3、1X10-4、1X10-5以及1X10-7。較佳的Koff值範圍從約1X10-3至1X10-7。
在某些實施例中，該奥美沙坦抗體、其片段或衍生物具有Kon從約1X104至約1X106，而Koff從約1X10-3至約1X10-4。
在一實施例中，該抗體具有高Kon以及低Koff (如，最小的Kon為2.0X105而最大的Koff為1.0X10-3)。在此實施例中，該捕捉線是以0.0至0.4 T/C放置。在此情況下，單株抗體設計工程師可著重於保持Koff不變，而Kon盡可能的增加。Kon愈大，抗體之檢測愈好。
在另一實施例中，該抗體具有低Kon以及高Koff (如)，最小的Kon為2.0X104，而最大的Koff為2.0X10-4)。在此實施例中，該捕捉線是以0.2-1.0T/C放置。在此情況下，單株抗體設計工程師可著重在保持Kon不變，而Koff盡可能的減少。解離速率愈低，抗體之檢測愈好。
在該分析中，該第一捕捉點包括一固定的奥美沙坦結構，其作為與奥美沙坦競爭結合該檢測試劑之奥美沙坦抗原。該第一捕捉點會捕捉不包括結合的奥美沙坦之檢測試劑(即，游離的檢測試劑)。在某些實施例中，該奥美沙坦材料是奥美沙坦蛋白綴合物。適合的蛋白綴合物包括血清白蛋白綴合物，諸如BSA-奥美沙坦。
在該分析中，該第二捕捉點包括能夠結合該檢測試劑之一固定的抗體。在某些實施例中，該抗體是山羊抗小鼠抗體。
如上所述，在該分析中，可經由改變樣本引入側流裝置之點(如，樣本接收區)與該第一捕捉試劑間之距離，優化該奥美沙坦之檢測靈敏度。在某些實施例中，將該樣本接收區與該第一捕捉試劑間之距離最小化，以優化美沙坦之檢測靈敏度。在某些實施例中，該距離小於20mm、小於10mm、小於5mm、小於3mm、小於2mm或小於1mm。在某些實施例中，該距離從20至1mm、10至1mm、5至1mm、3至1mm或2至1mm。
該優化可描述成T (測試線)與C (對照線)之相對位置：T/C，其定義為從起點至T之距離/從起點至C之距離之比值，在此該起點定義為該捕捉區之上游邊緣(圖2A-2D中膜230之上游邊緣)。T/C可大於約0.0 (即，第一捕捉試劑位在捕捉區之上游邊緣)或約0.01、約0.02、約0.04、約0.08、約0.10、約0.20、約0.40、約0.80或小於約1.0 (即，第一捕捉試劑位在該捕捉區的下游邊緣，第二捕捉試劑位在該第一捕捉試劑與該捕捉區的下游邊緣之中間)。較佳地，T/C是從約0.2至約0.7。
在某些實施例中，該第一距離對該第二距離之比值為從約0.0至約0.40。在其它實施例中，該第一距離對該第二距離之比值為從約0.20至約1.0。
在某些實施例中，觀察以及測量結合至該第二捕捉試劑之過量的檢測試劑之量。在某些實施例中，測定該樣本中奥美沙坦之量，是通過該最後的捕捉試劑(測試線)與該第二捕捉試劑(對照線)之相關性測定。
如上所述，本發明之代表性分析法包括在超過一個第一捕捉點上具有超過一個第一捕捉試劑。在此等實施中之某些中，該方法進一步包括第三捕捉點(見圖2D中之T2，234)插在該第一(圖2D中之T1，232)與第二(圖2D中之C，238)捕捉點之間，其中該第三捕捉點包含一能夠結合該檢測試劑之奥美沙坦材料。該第一以及第三點中之奥美沙坦材料可為相同或相異的。在此等實施例之某些中，該樣本中之奥美沙坦的量，是藉由量化結合至該第一以及第二捕捉試劑之量測得。量化結合至該第一以及第二捕捉試劑之量，可包括光學密度之測量。
在該方法之某些實施例中，該側流裝置進一步包含一吸收區，其與該捕捉試劑區液體連通，且在該捕捉試劑區之液體流動方向的下游。
應注意，本發明之方法以及裝置可用於檢測生物樣本中奥美沙坦之位準。
依照本發明之方法以及裝置之代表性側流免疫分析法的說明，述於範例2中。依據藥動學參數投與抗高血壓藥物
在額外的態樣方面，本發明提供一種藉由投與一般的高血壓藥物以及特定的奥美沙坦或奥美沙坦/羅蘇伐他汀FDC，以及監控該個體對該指示投藥方案之遵從性，來治療高血壓之方法。在此所述之術語"投與"包括直接對個體投藥，以及提供該投藥，如開奥美沙坦之處方以及投藥說明給該個體(如，自行投藥)。
在該方法中，提供以一或多種特定藥動學參數(如，AUC)為標的之投藥方案，其中該一或多種藥動學參數是從第一次投與抗高血壓藥物決定，然後用於調整後續的投藥，以達到該標的PK參數。奥美沙坦之標的PK (AUC)投藥方案能由吾人下列之發現產生：(1)從吾人之奥美沙坦藥動學研究而得之標的AUC值；(2)利用第一次投藥後之AUC，預測後續的AUC之能力；以及(3)利用吾人於投與奥美沙坦或奥美沙坦/羅蘇伐他汀FDC後所展示的奥美沙坦劑量比例之調整方法。藉由監控病人之遵從性之高血壓治療效率之改善
在一態樣方面，本發明提供一種藉由在投藥後監控該個體中奥美沙坦的位準，來改善高血壓治療之方法。在一實施例中，此是一種在投與抗高血壓藥物(如，奥美沙坦)後，用床邊檢測裝置測定一個體之一或多種藥動學參數，來監控該個體對藥物方案之遵從性之方法。在一實施例中，該方法包含： (a) 對需要高血壓治療之一個體，提供投與奥美沙坦之一第一劑量； (b) 測定投與後之一或多個時間點上該個體的血液中奥美沙坦之濃度，提供一組奥美沙坦濃度/時間數據點，其中該奥美沙坦之濃度係使用在此所述之裝置或利用在此所述之方法測定； (c) 轉換該組抗高血壓藥物之濃度/時間數據點，提供一或多種藥動學參數；以及 (d) 提供投與奥美沙坦之後續劑量，以便達到該一或多種藥動學參數之一標的最佳值。
在本發明之此態樣中可使用任何適合的藥動學(PK)參數，包括，但不限於，濃度、濃度時程、尖峰濃度以及投藥後至尖峰濃度之時間、終末半衰期、曲線下面積(AUC)、生物可利用率、吸收度、分佈、代謝、排泄、生物轉化或其等之組合。
在此使用之詞"轉換濃度/時間數據點"意指應用數學運算、方程式、理論和/或原理(如，計算AUC之方程式)處理個別的個體之濃度/時間數據點，提供該藥動學值(如，AUC)。
該標的藥動學值是利用統計分析，從一群接受最佳劑量之抗高血壓藥物之個體中預先測定的。術語"最佳劑量"意指處於較低的藥物風險劑量下得到所需的藥效之劑量(如，mg/天) (如，相應於經受低劑量高藥效之病人的Cmax
之範圍)，以及可由接受抗高血壓藥物之投與而在無重大不利的藥物反應或重大的副作用之情況下得到療效改善之個體群的統計分析決定。重大不利的藥物反應意指藥物不良反應(ADR)，即個體發現難以忍受、生理功能受損以及置個體於不能動和/或死亡之風險或其等之組合。重大的副作用指的是個體發現無法忍受、生理功能受損以及置該個體於不能動和/或死亡之風險或其等之組合。
如上所述，該標的藥動學參數是該預定最佳值。在某些實施例中，該標的藥動學參數是該預定最佳值+/-5%。在其它實施例中，該標的藥動學參數是該預定最佳值+/-2%。在另外的實施例中，該標的藥動學參數是該預定最佳值+/- 1%。在又其它實施例中，該標的藥動學參數是該預定最佳值+/-0.5%。
在某些實施例中，抗高血壓藥物是奥美沙坦，而該方法中使用之藥動學參數是曲線下面積(AUC)。
曲線下面積(AUC)是本發明之方法中用來決定奥美沙坦劑量之藥動學參數。在此使用之術語"曲線下面積(AUC)"是血漿中藥物濃度為時間之函數圖中之曲線下的面積。典型地，該面積之計算，始於藥物投與之時，止於血漿中之濃度微不足道之時。AUC代表在一段時間內之藥物曝露量。假設線性藥效學具排除率常數K
，則AUC正比於被身體所吸收之藥物的總量(即，到達血液循環之藥物的總量)。比例常數為1/K
。
對奥美沙坦而言，標的AUC為約7,000 hr*ng/mL。7,000 hr*ng/mL之標的AUC，是由接受奥美沙坦之個體群之統計分析決定。該標的AUC是從接受劑量為40mg/天(每天投藥)的奥美沙坦的一群個體所測量之AUC中位數值。在某些實施例中，該標的AUC是從約6,000至約8,000 hr*ng/mL。在其它實施例中，該標的AUC是從約6,500至約7,500 hr*ng/mL。在某些實施例中，該標的AUC是7,000 hr*ng/mL+/-5%。在其它實施例中，該標的AUC是7,000 hr*ng/mL+/-2%。在另外的實施例中，該標的AUC是7,000 hr*ng/mL+/-1%。在又其它實施例中，該標的AUC是7,000 hr*ng/mL+/-0.5%。
因為劑量是成比例的，所以可以直接決定第二劑量。當測定的藥動學(PK)參數與標的PK參數相同時，該第二劑量與該第一劑量相同。當測定的PK參數大於該標的，則該第二劑量以相同的比例少於該第一劑量。當測定的PK參數小於該標的時，則該第二劑量以相同的比例多於該第一劑量。
在某些實施例中，該方法進一步包含重覆步驟(a)-(d)，直到達到該標的藥動學參數值和/或血壓控制。
術語"血壓控制"意指對＞60歲之個體，血壓維持＜150mm Hg (SBP)以及＜90mm Hg (DBP)，以及對＜60歲之個體，血壓維持＜140mm Hg (SBP)以及＜90mM Hg (DBP)。
本發明之方法能有效的監控抗高血壓藥物施用方案之遵從性。代表性抗高血壓藥物包括血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)、b-腎上腺素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、直接血管擴張劑、a-1-腎上腺素受體阻斷劑、中樞a-2-腎上腺素受體同效劑以及醛固酮受體同效劑。代表性血管收縮素II受體阻斷劑包括奥美沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、伊普沙坦、阿齊沙坦以及非馬沙坦。在某些實施例中，該抗高血壓藥物是奥美沙坦。
本發明之方法能有效的監控高血壓治療之遵從性，因此能有效的用於治療高血壓。
以上之方法亦能有效的治療罹患耐藥性高血壓之個體。在某些實施例中，可用該方法治療之個體，是之前已經過三種藥物方案的高血壓治療(該三種藥物之一為利尿劑，即第一藥物)，但在該三種藥物方案後個體的血壓仍高於規定的血壓目標之個體。在此方法中，該三種藥物方案中之第二以及第三藥物是選自血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)、b-腎上腺素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、直接血管擴張劑、a-1-腎上腺素受體阻斷劑、中樞a-2-腎上腺素受體同效劑以及醛固酮受體同效劑。在某些實施例中，該第一、第二以及第三藥物是以其等之最高核准劑量施用。
以上之方法亦能有效的治療需要結合高血壓與血脂異常治療之個體。在某些實施中，可用該方法治療之個體，是需要高血壓以及血脂異常治療之個體。在此方法之某些實施例中，抗高血壓藥物以及抗血脂異常藥物可個別地投與。在此方法之其它實施例中，投與包含抗高血壓藥物以及抗血脂異常藥物(如， 羅蘇伐他汀或其鹽類)之單一劑型。在此方法之某些實施例中，該單一劑型包含奥美沙坦以及羅蘇伐他汀。耐藥性高血壓
雖然高血壓可經由生活型態的改變以及藥物控制，但高血壓族群中有22%是明顯不符合臨床要求之未受控制或耐藥性高血壓。僅管有非常多可用於抗高血壓治療法之藥物，然而有一部分的病人族群持續對一或多種藥物之基線抗高血壓治療表現出抗性。特別有挑戰性的個體族群具有臨床診斷的耐藥性高血壓。高血壓之預防、檢測、評估和治療聯合國家委員會第七次報告(JNC 7; Chobanian et al. (2003) Hypertension 42:1206-1252)將耐藥性高血壓定義為，遵守包括利尿劑之適當的三種藥物方案全劑量治療之個體，仍無法達到目標血壓。此外，因為與全劑量相關之不利事件的風險或發生率，許多醫師依據個體對適當但低於全劑量之適當的三種藥物方案產生抗性，亦可作出耐藥性高血壓之診斷。醫生開出"適當的"劑量之處方可能低於或等於藥物之全劑量。"全"劑量或"最高核准劑量"是以下之最低劑量(a)標記為高血壓適應症之藥物之最高劑量；(b)依照JNC 7、BHD-IV、ESH/ESC或WHO/ISH指南之藥物處方之最高通常劑量；或(c)特別個體中藥物之最高耐受劑量。
如上所述，在某些實施例中，本發明之方法能有效的改善正接受耐藥性高血壓治療之個體之遵從性。
在某些實施例中，可由本發明之方法治療之個體，是之前已經過三種藥物方案的高血壓治療(該三種藥物之一為利尿劑，即第一藥物)，但在該三種藥物方案後個體的血壓仍高於規定的血壓目標之個體。在此方法中，該三種藥物方案中之第二以及第三藥物是選自血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)、b-腎上腺素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、直接血管擴張劑、a-1-腎上腺素受體阻斷劑、中樞a-2-腎上腺素受體同效劑以及醛固酮受體同效劑。在某些實施例中，該第一、第二以及第三藥物是以其等之最高核准劑量施用。高血壓以及血脂異常
估計40至45%之高血壓病人亦患有血脂異常。因為以單一治療劑治療患有高血壓以及血脂異常之病人被認為是有利的，因此已開發出可同時治療二種疾病之單一劑型之治療劑的組合。抗高血壓以及抗高血脂劑之組合配方述於WO 95/26188、WO 97/37688、WO 99/11260、WO 00/45818、WO 04/062729以及WO 06/040085中。一種這樣的單一劑型是CaduetTM
，其是阿托伐他汀以及氨氯地平之臨床可用的組合配方。
羅蘇伐他汀，一種HMG-CoA還原酶抑制劑，可用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血症以及動脈粥樣硬化；且羅蘇伐他汀之鈣鹽是可在市面上購得的商品CrestorTM
。奥美沙坦酯可用於治療原發性高血壓，且為可在市面上購得的商品BenicarTM
。當投與羅蘇伐他汀與奥美沙坦酯之單基質配方時，羅蘇伐他汀與奥美沙坦酯間會發生藥物-藥物交互反應(DDI)，導致減緩了羅蘇伐他汀鈣在體內釋放至胃腸液(即，溶解)，因此減緩了至胃腸膜之移動，抑制羅蘇伐他汀之吸收。奥美沙坦
為了獲得與其它含有奥美沙坦酯之單一配方生物等效之配方，應將奥美沙坦酯配方設計成可在試管內比較溶解測試中，展現出高的奥美沙坦酯溶解率。為了獲得高試管內溶解率，奥美沙坦酯錠包含一優選的崩解劑，其可為一或多種選自於由下列所構成之群組：低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥乙酸澱粉鈉以及預糊化澱粉。在一實施例中，以包含奥美沙坦酯之錠劑的總重量計，該奥美沙坦酯錠包含7.5或更多重量%之低取代的羥丙基纖維素、5或更多重量%之羧甲基纖維素鈣、15或更多重量%之交聯羧甲基纖維素鈉、10或更多重量%之交聚維酮、5或更多重量%之羥乙酸澱粉鈉或5或更多重量%之預糊化澱粉。在另一實施例中，以包含奥美沙坦酯之錠劑的總重量計，該包含奥美沙坦酯之隔室包含7.5至65重量%之低取代的羥丙基纖維素、5至60重量%之羧甲基纖維素鈣、15至30重量%之交聯羧甲基纖維素鈉、10至40重量%之交聚維酮、5至40重量%之羥乙酸澱粉鈉或5至60重量%之預糊化澱粉。在另外的實施例中，以包含奥美沙坦酯之錠劑的總重量計，該包含奥美沙坦酯之錠劑包含7.5至65重量%、較佳地10至60重量%，更佳地約20±1%之低取代的羥丙基纖維素。奥美沙坦 / 羅蘇伐他汀 FDC
一種經改善的藥學組成物，其為WO 2013/147462中所述之由奥美沙坦酯與羅蘇伐他汀或其鹽類形成之單一劑型。此單一劑型包含各藥物之個別的隔室，其中各藥物分開獨立配製。當投與該單一劑型時，可使體內吸收之交互反應最小，且該組合配方與各藥物之單一配方生物等效。
在某些具體例中，可用本發明之方法治療之個體是需要高血壓以及血脂異常治療之個體。在此方法之某些實施例中，個別投與抗高血壓藥物以及抗血脂異常藥物。在本發明之其它實施例中，投與包含抗高血壓藥物以及抗血脂異常藥物(如，羅蘇伐他汀或其鹽)之單一劑型。在本發明之其它實施例中，該單一劑型包含奥美沙坦以及羅蘇伐他汀。
可用於本發明之方法之代表性單一劑型以及用於製造該單一劑型之方法之說明，述於WO 2013/147462中，其全部內容在此併入本案以為參考。可用於本發明之方法之代表性單一劑型以及用於製造其等之方法述於下。
將可用於本發明之方法中，包括奥美沙坦酯與羅蘇伐他汀或其鹽類(如，羅蘇伐他汀鈣)之藥學組成物，配製成具有個別隔室之結合劑型。即，該藥學組成物具有一單一劑型，其包含一含奥美沙坦酯之隔室；以及一含羅蘇伐他汀或其鹽類之隔室，其中該等隔室分開配製。
在該藥學組成物中，活性成份(即，奥美沙坦酯與羅蘇伐他汀或其鹽類)可以一治療有效量使用。例如，在一單位配方(即，單位劑型)中，可使用的量為約5mg至約80mg，較佳地約10mg至約40mg之奥美沙坦酯；以及量為約2mg至約40mg，較佳地約5mg至約20mg之羅蘇伐他汀或其鹽類。該羅蘇伐他汀之鹽類可為常規藥學上可接受之鹽類，諸如鈣鹽、氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯磺酸鹽以及右旋樟腦磺酸鹽。較佳地，在本發明中可使用羅蘇伐他汀鈣。該藥學組成物可每天投與一次，但不限於此。
該藥學組成物具有一結合劑型，其具有分開隔室(即，雙層錠劑型)，包含下列或基本上由下列所構成：一包含羅蘇伐他汀或其鹽之層以及一包含奥美沙坦酯之層。
當包含羅蘇伐他汀或其鹽之隔室包括一定量之某崩解劑(即，纖維素類和/或聚維酮類崩解劑)時，可達到羅蘇伐他汀或其鹽快速的崩解以及高初始溶解速率，藉此能夠獲得與羅蘇伐他汀或其鹽之單一配方等效之組合配方。該崩解劑可為一或多種選自於由下列所構成之群組：聚維酮(例如KolidoneTM
)、交聚維酮(例如PolyplasdoneTM
)、低取代的羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉以及羧甲基纖維素鈣。較佳地，該崩解劑可為交聚維酮與交聯羧甲基纖維素鈉之混合物；或交聯羧甲基纖維素鈉。以包含羅蘇伐他汀或其鹽之隔室的總重量計，該崩解劑存在之量的範圍可從2至20重量%，較佳地從3至15重量%。當使用其它崩解劑時，羅蘇伐他汀或其鹽之溶解速率會減低；和/或使用量增加，其在壓緊步驟期間可能導致壓縮力不足，從而導致所產生的配方(如，錠劑)具高脆性。此外，使用其它的崩解劑亦會導致硬度不足，其在包裝或輸送方面會引起不必要的問題。
在奥美沙坦酯方面，為了獲得與含奥美沙坦酯之單一配方生物等效之配方，應將包含羅蘇伐他汀與奥美沙坦酯之結合配方設計成可在試管內比較溶解測試中，展現出高的奥美沙坦酯溶解率。為了獲得高試管內溶解率，包含奥美沙坦酯之隔室包含一優選的崩解劑，其可為一多種選自於由下列所構成之群組：低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥乙酸澱粉鈉以及預糊化澱粉。在一實施例中，以包含奥美沙坦酯之隔室的總重量計，該包含奥美沙坦酯之隔間包含7.5或更多重量%之低取代的羥丙基纖維素、5或更多重量%之羧甲基纖維素鈣、15或更多重量%之交聯羧甲基纖維素鈉、10或更多重量%之交聚維酮、5或更多重量%之羥乙酸澱粉鈉或5或更多重量%之預糊化澱粉。在另一實施例中，以包含奥美沙坦酯之隔室的總重量計，該包含奥美沙坦酯之隔室包含7.5至65重量%之低取代的羥丙基纖維素、5至60重量%之羧甲基纖維素鈣、15至30重量%之交聯羧甲基纖維素鈉、10至40重量%之交聚維酮、5至40重量%之羥乙酸澱粉鈉或5至60重量%之預糊化澱粉。在另外的實施例中，以包含奥美沙坦酯之隔室的總重量計，該包含奥美沙坦酯之隔室包含7.5至65重量%，較佳地10至60重量%，更佳地約20±1%之低取代的羥丙基纖維素。
除了該崩解劑外，該藥學組成物可進一步包含一或多種藥學領域常規使用之賦形劑，例如稀釋劑(或添加劑)、結合劑、潤滑劑。亦可用適當的塗層劑包覆該藥學組成物，諸如膜衣劑。
該稀釋劑(或添加劑)包括乳糖(包括其水合物)、糊精、甘露醇、山梨糖醇、澱粉、微晶纖維素(例如CelphereTM
)、矽化微晶纖維素(例如，ProsolvTM
)、磷酸氫鈣(包括其水合物)、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、醣類以及其等之混合物。該結合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、明膠、澱粉、蔗糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基烷基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素)以及其等之混合物。該潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鹽(例如，硬脂酸鎂)、滑石、玉米澱粉、巴西棕櫚蠟、輕質無水矽酸、矽酸鎂、合成矽酸鋁、氫化油、氫化油、二氧化鈦、微晶纖維素、聚乙二醇4000或6000、肉荳蔻酸異丙酯、磷酸氫鈣以及其等之混合物。該塗覆劑，例如，膜衣劑，包括如OpadryTM
之慣用聚合物。膜衣劑之使用量，可為提供適當尺寸之配方所需之最小量，但不限於此。
該具有雙層錠劑型之藥學組成物之製備，可經由分別製備含羅蘇伐他汀之顆粒以及含奥美沙坦酯之顆粒；然後用雙層錠劑壓制機壓制該等之混合物。若有必要，可用諸如OpadryTM
之膜衣劑包覆所產生的雙層錠劑。該含羅蘇伐他汀之顆粒以及該含奥美沙坦酯之顆粒，可依照乾式造粒法或濕式造粒法製備。例如，可依照乾式造粒法製備該含羅蘇伐他汀之顆粒。即，依照慣用的方法混合羅蘇伐他汀鈣、添加物(稀釋劑)、崩解劑以及潤滑劑製備該含羅蘇伐他汀之顆粒；然後用如輥壓機(TF mini，Vector)粒化該混合物，製得該含羅蘇伐他汀之顆粒。且，可依照濕式造粒法製備該含奥美沙坦酯 之顆粒。即，藉由混合奥美沙坦酯、結合劑、添加物(稀釋劑)、崩解劑製備該含奥美沙坦酯之顆粒；然後用高速混合機(MIC Developer-5，COMASA)粒化該混合物；之後乾燥以及過篩所產生的顆粒，製得該含奥美沙坦酯之顆粒。
代表性雙層錠劑可依下列所述之方法製得。 步驟1，製備含羅蘇伐他汀之顆粒。
將羅蘇伐他汀鈣、乳糖一水合物、ProsolvTM
、磷酸氫鈣二水合物、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、輕質無水矽酸以及硬脂酸鎂(羅蘇伐他汀層中所使用之總量的85%)通過24目過篩，然後混合。使用輥壓機(TF mini，Vector)粒化所產生的混合物。將所獲得的顆粒通過24目過篩，之後混合與預先通過35目過篩之硬脂酸鎂(羅蘇伐他汀層中所使用之總量的15%)，製得含蘇伐他汀之顆粒混合物。 步驟2，製備含奥美沙坦酯之顆粒。
將奥美沙坦酯、羥丙基纖維素、乳糖一水合物、微晶纖維素以及低取代的羥丙基纖維素通過24目過篩，然後混合。使用高速混合器(MIC Developer-5，COMASA)粒化該混合物。將所產生的乾顆粒通過24目過篩，然後混合與預先通過35目過篩之硬脂酸鎂以及預先通過80目過篩之氧化鐵黃，製得含奥美沙坦酯之顆粒混合物。 步驟3，製備雙層錠劑。
用雙層錠劑壓機(BB-11, RIVA)壓制於步驟1中所製得之含羅蘇伐他汀之顆粒混合物以及於步驟2中所製得之含奥美沙坦酯之顆粒混合物，獲得雙層錠劑。於鍋包衣機(LDCS，VECTOR)中，用OpadryTM
製成膜衣。
除非在此具體地定義，否則在此所使用之所有的術語具有與本發明領域的技術人員所認可相同的含義。對於術語之定義，從業人員可參考Sambrook J., et al. (eds.)Molecular Cloning: A Laboratory Manual
, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Plainsview, New York (2001)；Ausubel, F.M., et al. (eds.),Current Protocols in Molecular Biology
, John Wiley & Sons, New York (2010); and Coligan, J.E., et al. (eds.),Current Protocols in Immunology
, John Wiley & Sons, New York (2010)。
在申請專利範圍內，術語"或"是用於意指"和/或"，除非明確地指出僅供選擇或選擇方案是互相排斥的，然而本發明內容支持意指僅供選擇以及"和/或"之定義。
依據長期存在的專利法，在申請專利範圍以及說明書中，"一"單詞當與"包含"單詞結合使用時，除非特別指出，否則意指一或多種。
除非在上下文中明確要求，否則在整個說明書以及申請專利範圍中，"包含"、"包括"詞語和類似詞語應被解釋成包含的含意，而不是排他或窮舉的含意；即意指"包括，但不限於"之含意。使用單數或複數之詞語，分別亦包括複數以及單數。此外，"在此"、"以上"以及"以下"之詞語以及相似的表示，當用於此申請案時，應意指此申請案之整體而不是本申請案之任何特定部分。除非另有所指，否則術語"約"意味著在所述之值附近不超過10% (以上或以下)之微小的變化。
所揭示的是可用於本發明之方法以及組成物、可結合本發明之方法以及組成物使用以及可用於製備本發明之方法以及組成物之材料、組成物以及裝置，以及本發明之方法以及組成物之產物。應可理解，當揭示出此等材料之組合、子集、交互反應、基團等等時，每個單獨以及集體的組合均是可以明確考慮的，即使對此等化合物之各個以及每個單一組合以及排列可能沒有明確地揭示。此概念適用於本發明中之所有的態樣，包括，但不限於所述方法中之步驟。因此，在前述實施例中之特定的元件，可結合或取代其它實施例中之元件。例如，假如有各種可進行之額外步驟，則應可理解，此等額外步驟中之每一個可以任何特定的方法步驟進行，或結合本發明之方法中之方法步驟進行，以及每個此等結合或結合子集是可明確考慮的，且應被視為已經揭露的。此外，應理解，在此所述之實施例，可使用任何在其它地方或業界已知之適合的材料實施。
在此所引用之公開文獻以及其等所述之主題之完整內容在此併入本案以為參考。
下列範例僅供例示說明之目的而提供，並不能用於限制本發明。範例 範例 1 奥美沙坦抗體
使用山羊多株抗體方法以及小鼠單株抗體方法尋找抗奥美沙坦之抗體。多株抗體
用KLH-奥美沙坦綴合物免疫山羊。儘管重複免疫，但仍無法提高抗奧美沙坦之有效的多株抗血清。為了說明，圖3顯示在使用固定的奥美沙坦蛋白綴合物之各種抗血清之稀釋液，於競爭性ELISA中的結果。尋求提高抗奧美沙坦多株抗體的負面結果 ，關係到抗奧美沙坦的單株抗體的整體開發之難度。單株抗體
使用奥美沙坦酸作為起式樣版，產生牛血清白蛋白(BSA)-奥美沙坦綴合物。羧酸與BSA上之胺基基團反應而在BSA 與奥美沙坦之間形成醯胺鍵。為產生單株抗體，在標準免疫循環下，用BSA‑奥美沙坦綴合物免疫十隻小鼠。當各個體之抗體的效價測定夠高時，依照公認的協議將脾移除並分離出B細胞以及與骨髓瘤細胞融合。使用BSA-奥美沙坦以及BSA (用於負篩)篩選融合的融合瘤，辨識出抗-奥美沙坦mAb。使用固定的奥美沙坦-蛋白綴合物或BSA‑奥美沙坦綴合物產生的單株抗體之競爭性ELISA分析之結果，分別示於圖4與5中。擴增成功的融合瘤細胞株，供用於抗-奥美沙坦mAb之表達以及純化。範例 2 分析試劑
在此範例中描述可於本發明之代表性免疫分析方法以及裝置中使用之代表性試劑，如檢測以及捕捉試劑，之製備。
檢測試劑：抗體-膠體金綴合物。簡言之，1)將膠體金溶液調整至所需的pH；2)之後將專一性抗體加至該膠體金溶液中，達到8ug/ml或10ug/ml之特定濃度， 使其等在室溫下反應大約10分鐘；3)添加足夠量的10% BSA溶液至得到最後1% BSA之濃度，使反應停止；4)在室溫16,000g下離心該綴合物溶液10分鐘；5)小心地吸掉上清液，將沈澱丸重新懸浮於稀釋緩衝液至達到所欲的OD濃度。
捕捉試劑：藥物-白蛋白綴合物。藥物-白蛋白綴合物(如，BSA-奥美沙坦)之製備描述如下。
在一例示性實施例中，評估側流系統。將1.0mg/mL之BSA-奥美沙坦(測試線)以及0.2mg/mL之山羊抗小鼠抗體(對照線)條帶化至系統膜上。使奥美沙坦抗體-膠體金綴合物流過該系統。抗體-膠體金綴合物結合至固定在膜上之BSA-奥美沙坦且產生一強信號。該信號對 奥美沙坦具專一性，因為於樣本中摻入奥美沙坦時，可觀察到信號減少。範例 3 代表性固相競爭 分析法
在此範例中描述証明固相競爭分析法之功效之代表性分析法。此分析法證明在此一檢測型式中使用代表性抗體(在此所述之抗奥美沙坦抗體)，具有可提供樣本中奥美沙坦之存在及其量之訊息信號的效用。
側流系統
。使用二種版本之側流型式。第一種合併如圖2C中所述之單一測試線(T)，而第二種合併如圖2D中所述之二條測試線(T1以及T2)。將BSA‑奥美沙坦之測試線(T或T1與T2)以及山羊抗小鼠抗體之對照線(C) 條帶化在膜卡(High-Flow Plus HF180膜卡，Millipore)上。測試線T (或T1)是用1.0mg/mL之BSA‑奥美沙坦條帶化，測試時，另外的測試線T2是用0.5mg/ml之BSA‑奥美沙坦條帶化。0.2mg/ml之山羊抗小鼠抗體之條帶化作為對照線(C)。
紅寶石色膠體金用於提供試劑上之信號，其是由氯化金(III)製成，將金溶液之pH調整到pH 6.0至pH 9.5之範圍。使欲測試之專一性抗奥美沙坦抗體透過被動吸收綴合至膠體金上。
將抗體-金綴合物之溶液直接施用於綴合物墊，同時進行分析(即，"液相"分析)。將5、6或7ul之mAb-金綴合物(OD10)與10ul含不同量的奥美沙坦之樣本混合。將混合物施用於測試條之綴合物墊(玻璃纖維墊，Millipore)，然後用80-90ul之追蹤緩衝液追蹤。分析時間為15-20分鐘後讀數。
"固相"側流分析法是通過施用檢測試劑(如，與金膠體綴合之抗奥美沙坦抗體)於綴合物墊上並將其乾燥來進行。例如，使用8% (w/v)蔗糖以及2% (w/v)海藻糖來安定乾燥至綴合墊上時之mAb-金綴合物。將10ul含有不同量之奥美沙坦之樣本施用於測試條上，然後用80-90 ul之追蹤緩衝液追蹤。分析時間為15-20分鐘後讀數。
讀數器輸出：強度與位置
。使用Qiagen讀數器(Qiagen, Germany)產生掃描測試條之結果之讀數。測量測試線與對照線之強度(峰面積)，以及計算測試線/對照(T/C)線之比值。
標準曲線
。產生在"液相"型式中之測試線/對照(T/C)之比值對奥美沙坦濃度之標準曲線，且述於圖5A‑10中。
圖5A描述使用抗奥美沙坦單株抗體OLM8H12之側流分析(LFA)之標準曲線，即，測試線/對照線(T/C)之比值對奥美沙坦濃度。在此分析中，BSA‑奥美沙坦之單組測試(T)線是以1mg/ml之濃度條帶化。綴合物墊上施用5ml之8mg/ml的OLM8H12 mAb/膠體金綴合物(pH 7.0；OD10)。圖5B描述使用二條抗奥美沙坦單株抗體OLM8H12測試線(T1與T2)之LFA之標準曲線。T1是經1mg/ml之BSA‑奥美沙坦條帶化，而T2是經0.5mg/ml之BSA‑奥美沙坦條帶化。綴合物墊上施用5ml之8mg/ml的OLM8H12 mAb/膠體金綴合物(pH 6.5；OD10)。二者的分析說明了抗奥美沙坦單株抗體OLM8H12對奥美沙坦展現出高靈敏度，在T (或T1)線處之可檢測的結合，僅在較高濃度的競爭奥美沙坦加進該流之情況下減少。在二條線測試中所觀察到之T1與T2線間T/C比值大的差異(圖5B)，證明位置較接近取樣口之抗體的靈敏度高得多，在此分析物之濃度可能較高。
圖6A描述使用抗奥美沙坦單株抗體OLM2H5之LFA之標準曲線，即，測試線/對照線(T/C)之比值對奥美沙坦濃度。在此分析中，BSA‑奥美沙坦之單一測試(T)線是以1mg/ml之濃度條帶化。綴合物墊上施用7ml之8mg/ml的OLM2H5 mAb/膠體金綴合物(pH 7.0；OD10)。圖6B描述使用二條抗奥美沙坦單株抗體OLM2H5測試線(T1與T2)之LFA之標準曲線。T1是經1mg/ml之BSA‑奥美沙坦條帶化，而T2是經0.5mg/ml之BSA‑奥美沙坦條帶化。綴合物墊上施用5ml之8mg/ml的OLM2H5 mAb/膠體金綴合物(pH 7.0；OD10)。二者的分析說明了抗奥美沙坦單株抗體OLM2H5對奥美沙坦展現出高靈敏度，在T (或T1)線處之可檢測的結合，僅在較高濃度的競爭奥美沙坦加進該流之情況下減少。在二條線測試中所觀察到之T1與T2線間T/C比值大的差異(圖6B)，證明位置較接近取樣口之抗體的靈敏度高得多，在此分析物之濃度可能較高。
圖7A描述使用抗奥美沙坦單株抗體OLM1D3之LFA之標準曲線，即，測試線/對照線(T/C)之比值對奥美沙坦濃度。在此分析中，BSA‑奥美沙坦之單一組測試(T)線是以1mg/ml之濃度條帶化。綴合物墊上施用5ml之10mg/ml的OLM1D3 mAb/膠體金綴合物(pH8.0；OD10)。圖7B描述使用二條抗奥美沙坦單株抗體OLM1D3之測試線(T1與T2)之LFA之標準曲線。T1是經1mg/ml之BSA‑奥美沙坦條帶化，而T2是經0.5mg/ml之BSA‑奥美沙坦條帶化。綴合物墊上施用5ml之10mg/ml的OLM1D3 mAb/膠體金綴合物(pH 8.0；OD10)。二者的分析說明了抗奥美沙坦單株抗體OLM1D3對奥美沙坦展現出高靈敏度，在T (或T1)線處之可檢測的結合，僅在較高濃度的競爭奥美沙坦加進該流之情況下減少。在二條線測試中所觀察到之T1與T2線間T/C比值大的差異(圖7B)，證明位置較接近取樣口之抗體的靈敏度高得多，在此分析物之濃度可能較高。
圖8A描述使用抗奥美沙坦單株抗體OLM3A8之LFA之標準曲線，即，測試線/對照線(T/C)之比值對奥美沙坦濃度。在此分析中，BSA‑奥美沙坦之單一組測試(T)線是以1mg/ml之濃度條帶化。綴合物墊上施用6ml之10mg/ml的OLM3A8 mAb/膠體金綴合物(pH 8.0；OD10)。圖8B描述使用二條抗奥美沙坦單株抗體OLM3A8之測試線(T1與T2)之LFA之標準曲線。T1是經1mg/ml之BSA‑奥美沙坦條帶化，而T2是經0.5mg/ml之BSA‑奥美沙坦條帶化。綴合物墊上施用6ml之10mg/ml的OLM3A8 mAb/膠體金綴合物(pH 8.0；OD10)。二者的分析說明了抗奥美沙坦單株抗體OLM3A8對奥美沙坦展現出高靈敏度，在T (或T1)線處之可檢測的結合，僅在較高濃度的競爭奥美沙坦加進該流之情況下減少。在二條線測試中所觀察到之T1與T2線間T/C比值大的差異(圖8B)，證明位置較接近取樣口之抗體的靈敏度高得多，在此分析物之濃度可能較高。
圖9A以及9B描述使用抗奥美沙坦單株抗體OLM4D4之LFA之標準曲線，即，測試線/對照線(T/C)之比值對奥美沙坦濃度。在此等分析中，BSA‑奥美沙坦之單一組測試(T)線是以1mg/ml之濃度條帶化。綴合物墊上施用5ml之8mg/ml (圖9A)或10mg/ml (圖9B)的OLM4D4 mAb/膠體金綴合物(pH 8.0；OD10)。圖9C以及9D描述使用二條抗奥美沙坦單株抗體OLM4D4之測試線(T1與T2)之LFA之標準曲線。T1是經1mg/ml之BSA‑奥美沙坦條帶化，而T2是經0.5mg/ml之BSA‑奥美沙坦條帶化。針對各個LFA，綴合物墊上施用5ml之8mg/ml (圖9C)或10mg/ml (圖9D)的OLM4D4 mAb/膠體金綴合物(pH 8.0；OD10)。所有的分析說明了抗奥美沙坦單株抗體OLM4D4對奥美沙坦展現出高靈敏度，在T (或T1)線處之可檢測的結合，僅在較高濃度的競爭奥美沙坦加進該流之情況下減少。在二條線測試中所觀察到之T1與T2線間T/C比值大的差異(圖9C以及9D)，證明位置較接近取樣口之抗體的靈敏度高得多，在此分析物之濃度可能較高。
圖10描述使用抗奥美沙坦單株抗體OLM3C7之LFA之標準曲線，即，測試線/對照線(T/C)之比值對奥美沙坦濃度。在此分析中，BSA‑奥美沙坦之單一組測試(T)線是以1mg/ml之濃度條帶化。綴合物墊上施用5ml之8mg/ml的OLM3C7 mAb/膠體金綴合物(pH 7.5；OD10)。抗奥美沙坦單株抗體OLM3C7對奥美沙坦展現出高靈敏度，在T線處之可檢測的結合，僅在較高濃度的競爭奥美沙坦加進該流之情況下減少。
雖然描述以及說明了例示性實施例，但應可理解，在不逸離本發明之思想範疇之情況下，可於其中進行各種改變。
100‧‧‧裝置
110‧‧‧殼
120‧‧‧取樣口
130‧‧‧讀取窗
200‧‧‧測試條
210‧‧‧樣本墊
220‧‧‧綴合物墊
230‧‧‧膜
232、234‧‧‧第一捕捉點
236、238‧‧‧第二捕捉點
240‧‧‧吸收墊
110‧‧‧殼
120‧‧‧取樣口
130‧‧‧讀取窗
200‧‧‧測試條
210‧‧‧樣本墊
220‧‧‧綴合物墊
230‧‧‧膜
232、234‧‧‧第一捕捉點
236、238‧‧‧第二捕捉點
240‧‧‧吸收墊
通過參考下列詳細的說明並結合附圖，本發明之上述態樣以及伴隨的優點將變得更容易理解，其中：
圖1比較定期服用奥美沙坦(olmesartan) 7天之受試者(多次投藥X7，實心圓圈)與僅服用奥美沙坦1天之受試者(單次投藥X1，空心圓圈)之奥美沙坦的AUC (曲線下面積)：定期服用奥美沙坦7天之受試者之平均值+/-95%信賴區間(CI)。不遵從顯示出奥美沙坦之血液濃度降低。
圖2A是可用於快速治療藥物監控之本發明之代表性床邊檢驗側流分析裝置之圖示。
圖2B是圖2A中所述之側流分析裝置之代表性測試條之圖示。
圖2C是圖2A中所述之側流分析裝置之代表性測試條之圖示。該測試條具有單一條測試線(T)以及單一條對照線(C)。
圖2D是圖2A中所述之側流分析裝置之代表性測試條之圖示。該測試條具有二條測試線(T1與T2)以及單一條對照線(C)。
圖3是於使用抗奥美沙坦之多株抗血清以及固定的奥美沙坦蛋白綴合物之溶液中，抗體稀釋在檢測奥美沙坦之競爭性ELISA中之比較圖。評估從生產放血(production bleed)而來之血清(僅Ab)以及對三種濃度下之奥美沙坦(Ab+1000nM奥美沙坦、Ab+100nM奥美沙坦、Ab+10nM奥美沙坦)之滴定。存在任一濃度的奥美沙坦之滴定顯示，在血清樣品中缺少抗體專一性。
圖4是具有不同親和力之抗奥美沙坦單株抗體株，在使用固定的奥美沙坦牛血清白蛋白(BSA)綴合物之溶液中，於檢測奥美沙坦之競爭性ELISA中之效率比較圖。
圖5A以及5B說明在分別使用圖2C以及2D中所述之代表性測試條之發明裝置中進行的一條測試線(圖5A)或二條測試線(圖5B)之代表性側流分析中，所結合的第一代表性抗奥美沙坦抗體(OLM8H12)之曲線。所述之標準曲線顯示測試線/對照線(T/C)之比值對藥物濃度。
圖6A以及6B說明在分別使用圖2C以及2D中所述之代表性測試條之發明裝置中進行的一條測試線(圖6A)或二條測試線(圖6B)之代表性側流分析中，所結合的另一代表性抗奥美沙坦單株抗體(OLM2H5)之曲線。所述之標準曲線顯示測試線/對照線(T/C)之比值對藥物濃度。
圖7A以及7B說明在分別使用圖2C以及2D中所述之代表性測試條之發明裝置中進行的一條測試線(圖7A)或二條測試線(圖7B)之代表性側流分析中，所結合的另一代表性抗奥美沙坦單株抗體(OLM1D3)之曲線。所述之標準曲線顯示測試線/對照線(T/C)之比值對藥物濃度。
圖8A以及8B說明在分別使用圖2C以及2D中所述之代表性測試條之發明裝置中進行的一條測試線(圖8A)或二條測試線(圖8B)之代表性側流分析中，所結合的另一代表性抗奥美沙坦單株抗體(OLM3A8)之曲線。所述之標準曲線顯示測試線/對照線(T/C)之比值對藥物濃度。
圖9A‑9D說明在分別使用圖2C以及2D中所述之代表性測試條之發明裝置中進行的一條測試線(圖9A以及9B)或二條測試線(圖9C以及9D)之代表性側流分析中，所結合的另一代表性抗奥美沙坦單株抗體(OLM4D4)於不同抗體濃度下之曲線。所述之標準曲線顯示測試線/對照線(T/C)之比值對藥物濃度。
圖10說明在使用圖2C中所述之代表性測試條之發明裝置中進行的一條測試線之代表性側流分析中，所結合的另一代表性抗奥美沙坦單株抗體(OLM3C7)之曲線。所述之標準曲線顯示測試線/對照線(T/C)之比值對藥物濃度。
Claims (44)
- 一種單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物，其結合至奥美沙坦(olmesartan)。
- 如請求項1之單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物，其中該抗體或抗原結合片段或衍生物結合至奥美沙坦的親和力為至少1X10-6 KD。
- 如請求項1之單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物，其中該抗體或抗原結合片段或衍生物具有至少約1X104 之Kon 以及小於約1X10-3 之Koff 。
- 如請求項1之單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物，其中該抗體或抗原結合片段或衍生物專一性地結合至奥美沙坦。
- 如請求項1之單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物，其中該抗體是一單株抗體。
- 如請求項1之單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物，其中該抗原結合片段是一Fab片段或一F(ab)2 片段。
- 如請求項1之單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物，其中該抗原結合衍生物是一單鏈抗體。
- 如請求項6之單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物，其中該單鏈抗體是一單鏈可變片段(scFv)或單鏈Fab片段(scFab)。
- 如請求項1之單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物，其中該抗體或抗原結合片段或衍生物是可檢測標記的。
- 一種側流分析裝置，其包含： (a) 一樣本接收區，用於接收該液體樣本； (b) 一檢測試劑區，其與該樣本接收區液體連通，且位在該樣本接收區之液體流動方向的下游，其中該檢測試劑區包含沈積在其上之一檢測試劑，以及其中該檢測試劑包含標記有一可檢測的報告基團之一如請求項1至9中任一項之抗奥美沙坦抗體或其抗原結合片段或衍生物；以及 (c) 一捕捉區，其與該檢測試劑區液體連通，且位在該檢測試劑區之液體流動方向的下游，其中該捕捉區包含固定於其上之一第一捕捉試劑，其中該第一捕捉試劑包含能夠結合該檢測試劑的一奥美沙坦結構。
- 如請求項10之裝置，其中該捕捉區進一步包含在該第一捕捉試劑的一下游位置固定於其上的一第二捕捉試劑，其中該第二捕捉試劑是能夠結合該檢測試劑的一抗體或抗體片段或衍生物，不管該檢測試劑是否結合至奥美沙坦。
- 如請求項10之裝置，其中該可檢測的報告基團是選自於膠體金、乳膠粒子、顏色染料、順磁性及螢光粒子。
- 如請求項10之裝置，其中該奥美沙坦結構是與奥美沙坦競爭結合該檢測試劑的一奥美沙坦抗原。
- 如請求項10之裝置，其中該第一捕捉試劑是一奥美沙坦蛋白綴合物。
- 如請求項10之裝置，其中改變該樣本接收區與該第一捕捉試劑之間的距離，以優化奥美沙坦的檢測靈敏度。
- 如請求項10之裝置，其中將該樣本接收區與該第一捕捉試劑間之距離最小化，以優化奥美沙坦的檢測靈敏度。
- 一種檢測一樣本中是否存在奥美沙坦之方法，其包含： 在足以允許該樣本中之奥美沙坦與如請求項1-9中任一項之抗奥美沙坦抗體或其抗原結合片段或衍生物結合的條件下，使該樣本與該抗體或其抗原結合片段或衍生物接觸；以及 檢測該奥美沙坦與該抗體或其抗原結合片段或衍生物的結合，藉此檢測該樣本中是否存在奥美沙坦。
- 如請求項17之方法，其進一步包含藉由量化結合至該抗體或其抗原結合片段或衍生物的奥美沙坦之量，量化該樣本中奥美沙坦之量。
- 如請求項17之方法，其中檢測該樣本中是否存在奥美沙坦，是在一競爭性分析型式中進行。
- 如請求項17之方法，其中檢測該樣本中是否存在奥美沙坦，是在一直接或間接的三明治分析型式中進行。
- 如請求項17之方法，其中檢測該樣本中是否存在奥美沙坦，是在一側流分析型式中進行。
- 如請求項21之方法，其中該側流分析型式包含： (a) 將包含奥美沙坦之一液體樣本施用於一側流分析裝置，該裝置包含： (i) 一樣本接收區，用於接收該液體樣本； (ii) 一檢測試劑區，其與該樣本接收區液體連通，且位在該樣本接收區之液體流動方向的下游，其中該檢測試劑區包含沈積在其上之一檢測試劑，以及其中該檢測試劑包含標記有一可檢測的報告基團之該抗奥美沙坦抗體或其抗原結合片段或衍生物；以及 (iii) 一捕捉區，其與該檢測試劑區液體連通，且位在該檢測試劑區之液體流動方向的下游，其中該捕捉區包含固定於其上之一第一捕捉試劑，其中該第一捕捉試劑包含能夠結合該檢測試劑之一奥美沙坦結構；以及 (b) 允許該樣本從該樣本接收區流過該檢測試劑區，提供一帶有奥美沙坦之檢測試劑； (c) 允許該帶有奥美沙坦之檢測試劑流過該捕捉區，藉此該第一捕捉試劑結合游離的檢測試劑，以提供結合至該第一捕捉試劑的檢測試劑；以及 (d) 觀察結合至該第一捕捉試劑的檢測試劑之量。
- 如請求項22之方法，其中該捕捉區進一步包含在該第一捕捉試劑的一下游位置固定於其上的一第二捕捉試劑，其中該第二捕捉試劑是能夠結合該檢測試劑的一抗體或抗體片段或衍生物，不管該檢測試劑是否結合至奥美沙坦，以及 其中該方法包含(d)觀察結合至該第一捕捉試劑的檢測試劑相對於結合至該第二捕捉試劑的檢測試劑之量。
- 如請求項23之方法，其中該方法進一步包含藉由量化結合至該第一捕捉試劑及該第二捕捉試劑的檢測試劑之量，測定該樣本中奥美沙坦之量。
- 如請求項24之方法，其中量化結合至該等捕捉試劑的檢測試劑之量包含光學密度之測量。
- 如請求項22之方法，其中該可檢測的報告基團係選自於膠體金、乳膠粒子、顏色染料、順磁性及螢光粒子。
- 如請求項22之方法，其中該奥美沙坦結構是與奥美沙坦競爭結合該檢測試劑的一奥美沙坦抗原。
- 如請求項22之方法，其中該第一捕捉試劑是一奥美沙坦蛋白綴合物。
- 如請求項22之方法，其中改變該樣本接收區與該第一捕捉試劑間之距離，以優化奥美沙坦的檢測靈敏度。
- 如請求項22之方法，其中將該樣本接收區與該第一捕捉試劑間之距離最小化，以優化奥美沙坦的檢測靈敏度。
- 如請求項23之方法，其進一步包含觀察結合至該第二捕捉試劑之過量的檢測試劑之量。
- 如請求項23之方法，其進一步包含藉由量化結合至該第二捕捉試劑之過量的檢測試劑之量，測定該樣本中奥美沙坦之量。
- 如請求項17之方法，其中該樣本是一液體生物樣本。
- 如請求項33之方法，其中該液體生物樣本是從一個體而來之血液，其中該個體已事先投與奥美沙坦或其前驅藥。
- 一種藉由在投與奥美沙坦(olmesartan)後用床邊檢驗(point-of-care)裝置測定該個體中之一或多種藥動學參數來改善高血壓治療法的效率之方法，該方法包含： (a)對需要高血壓治療之一個體，提供投與奥美沙坦之一第一劑量； (b)測定投與後之一或多個時間點上該個體的血液中奥美沙坦之濃度，提供一組奥美沙坦濃度/時間數據點，其中該奥美沙坦之濃度係使用如請求項10-16中任一項所述之裝置或利用如請求項17-34中任一項所述之方法測定； (c)轉換該組奥美沙坦藥物濃度/時間數據點，提供一或多種藥動學參數；以及 (d)提供投與奥美沙坦之後續劑量，以便達到該一或多種藥動學參數之一標的最佳值。
- 如請求項35之方法，其中該一或多種藥動學參數係選自於由下列所構成之群組：最大濃度之時間(Tmax )、最大濃度(Cmax )、曲線下面積(AUC)、廓清率(CL)、分佈體積(Vd )、末相期間之擬分佈體積(Vz)、穩定狀態期間之擬分佈體積(Vss )以及其等之組合。
- 如請求項35之方法，其中該一或多種藥動學參數是曲線下面積(AUC)。
- 如請求項35之方法，其中該個體需要高血壓以及血脂異常的治療，以及該方法包含提供奥美沙坦及抗血脂異常藥物的投與。
- 如請求項38之方法，其中一單一劑型包含奥美沙坦以及羅蘇伐他汀(rosuvastatin)。
- 如請求項35之方法，其中該高血壓是耐藥性高血壓。
- 如請求項35之方法，其中該個體已事先經過包含第一藥物、第二藥物以及第三藥物之三種藥物療程之高血壓處理，其中該第一藥物是利尿劑，以及其中該個體之血壓在該三種藥物療程後仍保持高於一設定的血壓目標。
- 如請求項41之方法，其中該第二以及第三藥物係選自於由下列所構成之群組：血管收縮素轉化酵素抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑、b-腎上腺素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、直接血管擴張劑、a-1-腎上腺素受體阻斷劑、中樞a-2-腎上腺素受體同效劑以及醛固酮受體同效劑。
- 如請求項41之方法，其中該第一、第二以及第三藥物係以最高核准劑量投與。
- 一種套組，其包含如請求項1之單離的抗體或其抗原結合片段或衍生物。
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