TW201692B - - Google Patents

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201692 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準χ;β工消费合作社印31 五、發明説明（） 1ig a 本發明係有闞改進營養之含激悬礦物霣，特定言之鋦* #與鋅之鈣補充劑。此等補充劑通用於促進骨賂生長及治 療與年龄相闞之母骼流失。該等補充劑可與食品及钦料合 用或作為口眼之固《或液體補充_。本發明亦有闞一種為 贵疏鬆症患者及停經後婦女建造骨骼或治療骨骼流失之方 法。 發·明背鲁 供人類與動物用之维生素與礦物質補充劑很常見。某些 膳食，重度體力浬動及疾病狀況除了正常膳食外尚可能需 攝取相當多董礦物霣。鈣及微量礦物霣補充劑對膳食不當 者，包括成長中之兒童，特別重要，老年人更需要鈣來防 止老化過程正常發生之骨骼流失。尤其停經後婦女更箱補 充鈣，因為荷爾蒙的改變會加速骨骼流失速率•更使骨質 減少。 影礬骨骼生長之微量礦物質為铜，鋅與錳。極需Μ這些 礦物質配合一種生物可高度利用之鈣源作為膳食之補充劑 。市售礦物質補充劑商品適用於許多需增加攝取礦物質之 環境。大部份此等多種维生素與多種礦物質藥片之鈣含量 均低，因此褡另外補充鈣源。此外，並非所有钙源之生物 可利用率及吸收性均相同。若所有礦物質均能以一種不胬 要使用者特別注怠•計Μ與紈行之方使與/或口味宜人之 形式投與時，將更便利。此點將>/食品及歆枓形式及藥片 形式達成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .ίτ- 線· 本紙悵尺度逍用中国圉家標準（CNS) f 4規格(210x297公;¢) 經濟部屮央標準·n工消赀合作社印製 201C92 Λ 6 _Β6 五、發明説明（2) 食品與软料中同時添加礦物質與鈣補充劑時•存在著一 些已知之問颶。此等問题為口味；鈣的味道類似白粉。此 外，許多種鈣源之溶解度使之無法加至許多種欧料中。其 他問题則為礦物質與食品或飲料之交互作用结果會影響產 品之安定性與/或生物可利用率。本發明提供一種製造此 類產品之方法。 本發明亦有闞在人體與其他動物體中建造骨骼之方法， 即治療與年龄相闢之贵骼流失及相鼷之病變。特定言之， 本發明係有闞此類经由投與某些鈣鹽及礦物質•銅*鋅與 錳之治療法。 人體中含量佔第5位之元素。鈣在許多生理遇程， 包括神纆與肌肉功能中扮演重要的角色。钙之營養f與代 謝性缺乏症將因此具有廣泛之不良效果。由於人體鈣質約 98%至99%存在於骨骼狙嫌中，因此許多種此等不良效果 會因骨骼系統之结構，功能與完整性不足而惡化。 最常見之代謝性骨骼病變為骨質疏鬆症。骨疏鬆症通常 定義為骨骼量減少，係指骨骼形成減少或骨骼之再吸收作 用加速，其任一结果均導致骨骼姐織之量減少。逋常有二 類骨疏鬆症：一级與二级。w二级费疏鬆症"為一棰可判 定之疾病過程或製劑之结果。然而，所有费疏鬆症病例中 ，約9 0 %為特異性 ''一级骨疏鬆症"。此棰一级骨疏鬆症 包括停羥後讶疏鬆症，與年齡相關之份疏鬆症（主要影堪 70至80歲者），及影#中年人與年'輕男性與女性之特異性 骨疏鬆症。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公¢) 4 Λ 6 Β6 201692 五、發明説明（3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 某些骨疏鬆症患者之骨骼姐嫌流失量很大，足K造成贵 骼结構之機械傷害。罹患停垤後骨疏鬆症之婦女在例如： 腰部|臂部，與背脊處經常發生脅折。亦可能造成脊柱後 彎（胸骨之彎曲度不正常地增加）。 咸信骨疏鬆症之贵骼流失機制涉及、、骨骼改造〃過程之 不平衡。生命全程中均發生骨骼改造作用，骨骼再生並维 持骨骼強度。其中涉及二種反應：骨骼流失或再吸收及贵 骼生長或增生。此改造作用發生在骨骼中一系列分隔之活 性小洞中，稱為"蝕骨妞胞〃與"成骨佃胞〃。蝕骨钿胞 (骨骼溶解或再吸收细胞）負貴在再吸收過程中，在骨胳 母質中再吸收一部份骨骼。牲骨细胞進行再吸收作用後， 即由成骨佃胞以新贵骼再填充被再吸收之部份。 線. 年輕健康成年人之蝕骨细胞與成骨细胞之形成速率保持 平衡之骨骼再吸收作用與骨骼形成作用。然而，老化之正 常结果即造成此改造遇程不平衡發展，使骨骼流失速率快 於骨骼增生速率。此不平衡現象«時間持續的结果即減少 骨質，因而使其骨骼強度容易造成骨折。 經濟部屮央標準沿β工消赀合作社印製 許多種姐合物與方法係述於有闞骨疏鬆症 ''治療法〃之 路學文獻中。參見例如：R.C.小哈尼（Haynes，J「.）等 人，、、影響好化之製劑"（Agents affecting Calcification )，路痗法之越理基確(The Pharmacological Basis of Ther apeutics )，第 7 版（ A.G.吉曼（Gilman) · L.S.古德曼（Goodman )等人.钃 輯，1985年）；及G.D.威頓（Whedon)等人，、、骨疏鬆症 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公迓) 5 Λ 6 B6 201G92 五、發明説明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之最新観念分析與研究〃 （An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis) ， 昜新#敢牛成作用（Current Advances in Skeletogenesis) (A.欧尼（Qrnoy )等人，媒輯 * 1985年）。通常利用雌激素影響成骨细胞，進而影響鈣之 代謝。亦曾說明使用氟化物之治療法。然而，此等製劑之 用途可能受到限制，因為可能引起不良副作用。參見國家 骨疏鬆症基金會出版，W.A.培克（Peck)等人之g疏鬆症 之篇師丰冊（Physician’s Resource Manual on Osteoporosis) (1987) ° 亦曾提議採用營養療法治療骨疏鬆症。曾述及使用許多 種含鈣化合物及组合物作為營養補充劑。亦可自市面上取 得主要含碳酸鈣或磷酸鈣之商品。亦曾述及在鈣補充劑中 使用其他鈣豔•包括：乳酸鈣，擰樺酸鈣與葡耱酸鈣。 頒予班格特（Bange「t )之US 3,949,098 (譆與拿必斯 哥（Nabisco )，1976)說明一種含有乳漿蛋白質之營養 性柳橙濃縮歆料。該專利案建議添加少量微生素及其他營 養素，包括各種飼鹽，錳鹽，鋅鹽，及鈣鹽。 經濟部屮央標準·工消费合作社印製 頒予E.R.E.(歐洲代理姐織（Europe Representation Estab 1 ioshment) ，1980)之德國 OLS 2,845,570 說明一 種含蜜之姐合物。蜜含有低量鈣，錳，飼，及微fi鎂.锹 ’ ΚΙ ’ δ夕與辣。根據此馬利申站衆之蜜之餒藥價值係無甜 置疑地。此申謫案係申諸一棰含左·旋抗壞血酸與擰様酸之 含蜜沮合物。此專利案為US 4,243.794 (1981)。 本紙张尺度逍用中國Η家標举（CNS)規格(210x297公;¢) 2016G2 Λ 6 ___Β6_ 五、發明説明（5 ) 頒予拉森（Larsen)等人之US 4,497,800 (讓與美強生 公司（Me a d J 〇 h n s ο η & C 〇 p a n y ) * 1 9 8 5 )說明一種營養 性完全之即時液體膳食，Μ提供患者完整之營養。該膳食 含有游雛胺基酸與小胜肽*碳水化合物源，及營餐上顯著 ft之所有必需维生素及礦物質，及安定劑。該等礦物霣中 包括：鈣，銅·鋅與錳。大部份此等礦物霣係呈葡糖酸鹽 形式。 "羥基磷灰石中之碳酸鈣對停經後婦女之鋅與撤保留性 之效果"，道森一胡格，希林與胡格，美國臨床營養期刊 ，83- 88 ( 1986) ( * Effects of ca lc iu· carbonate in hydroxyapatite on zinc and iron retention in postmenopause 1 women ’’ ，

Dawson-Hughes ，Seligson and Hughes ，A m r r i r； a n Journal of Clinical Nutrition , 4A., 83—88 ( 1 986 ) )說明碳酸鈣對13位健康之停經後娣女之全身鋅與撖之保 留性之效果。試驗餐中（包括乾食物及調配之欧枓）包含 一般每日需要量1/3之鈣，飼與鋅。此含量係一般人類膳 食中常見之含最。 經濟部屮央標準X;A工消#合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線- 頒予柯瓦克斯（Kovacs)之US 3,992,555 (讓與维他命 公司（Vitanins，Inc.，1976)說明製備食物補充劑時， 係混合可同化之娥化合物，維生索與礦物質及一棰已加热 之可食性脂肪載體。該等碾物Μ中包括鈣，綷，飼，及錳 〇 頒予拉瑪（Lamar )等人之US 3,950,547 (讓與辛持斯 本紙張尺度边用中®囷家標準(CNS)甲4規格(210x297公；¢) 201692 Λ 6 Β6 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (SynteX)公司，1976)說明一種於水性乳液中含有胜肽 與/或胺基酸，脂質與碳水化合物之膳食姐合物。添加董 低之逋當礦物質中包括：钙，詷與鋅。 頒予卡拉維玆（Krav i tz ) ( 1 978 )之 US 4 , 107,346說 明一種作為食物中食鹽替物品使用之膳食鹽姐合物。其中 述及'網之角色係作為營養上必需之數棰酵素之一種成份。 該專利案尚指出Λ在缺鋦之土壤上放牧之動物或人工給予 缺飼之膳食者常出現自發性母折〃（第4櫊•第20— 30行 )。文中說明样)有助於生長，傷口癒合並改進口味與氣味 。人體則尚未發現缺錳之臨床症狀。然而，無疑地，錳為 人體必要之基本元素。錳.缺乏症之主要病症為生長不良及 骨骼结構不正常。文中說明;血液凝结，鈣保留性•及 減輕骨疏鬆症症狀等之必要元素。其中並揭示含有此四種 微悬礒物質之鼸類實例。 頒予戴維斯（Davis )之US 4,070.488 (未譲與， 1 978 )揭示一種極安定之平衡營養姐合物，適用於補充人 類與/或動物之膳食。此姐合物含有明膠》該專利案指出 ，明膠之氫硫基可使銅對抗壊血酸圼不活化性。 經濟部屮央標準·心A工消"合作社印製 頒予布德 «爾（Buddemeyer)等人之 US 4,214,996 ( R.G.B.實驗室· 1980)掲示極易溶之磲物質姐合物。此等 姐合物含有鈣•磷•沣•及錳。並非所有述及之姐合物均 含有此四種元素。 頒予布德邁爾等人之US 4,351,7‘35 (R.G.B.S驗室， 1982)係與’996專利案相關。 8 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 92 Λ 6 Β6 五、發明説明（7) *柑橘類水果之營養素與營餐"•柑橘類營餐與品質， 丁氏，（美圜化學會 * 1980) ( ^ Nutrients and

Nutrition of Citrus Fruits” ， Citrus Nutritian and Q u a 1 i t v · Ting (American Chemical Society ， 19 80)掲示柳橙汁中含有某些微量元素。包括：鋦，鋅· 嫌與錳。鈣與錳為柳橙汁中二種主要之二價隈雛子。所有 礦物質之含量均低。 韓格福（Hungerford)等人*腸内嫌吸收作用中之出與 抗壊血酸鹽之交互作用〃 （Interaction of pH and ascorbate in intestinal iron absorptian ) ( 1983) 說明自各種食物材料吸收嫌之作用。該嫌含量低之膳食中 亦特別含有碳酸鈣，硫酸錳及硫酸鋦。 頒予尼可斯（Nichols )等人之US 4,41 9,369 (讓與貝 勒龄學院（Baylor College of Medicine) ，1983)說明 供嬰兒用之改良膳食蛋白質礦物質棋式。該物質之粗略分 析顯示含有嫌，鋅，鋦與鈣。 經濟郎十央橾準灼Π工消t合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此等已知之補充劑之用途各異。鈣營養補充劑未如同其 他製劑（如：雌激素）影響骨骼代謝，而係僅提供作為β 之來直·(不一定被《當地吸收與代謝）。參見例如：Β.李 斯（Riis)等人· ''補充钙能防止停經後之母骼流失喁？ 、、(Dise Calcium Supplemention Prevent Postmenopausal Bone Loss? ) * New F. η κ I π n d .1. of Medi c i.D..£，1L6. · 173 - 177 ( 1 687) ; L .尼拉斯（ Nilas)等人， ''補充鈣與停經後之费骼流失"（ 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格(2〗0χ297公;¢) 201692 Λ 6 __Β6___ 五、發明説明（8 )

Calcium Supplementation and Postmenopausal Bone Loss) * R r I t. i s h He d ΐ p a 1 Journal > 289 » 1103 — 1 106 ( 1984);及 H.史賓賽（Spencer )等人，“NIH 研 討會：贵疏鬆症 〃 （N I H C ο n c e n s u s C ο n f e r e n c e :

Osteoporosis) ， Journal of Nutrition » 116 ， 316 — 319 ( 1986)。 然而現已發現•投與某些鈣鹽混合物及微量礦物質，鋦 ，鋅與錳時*對延嫒與年龄相《之贵骼流失有驚人之效果 。特定言之•與相翮技藝上巳知之營養療法相較之下，此 等方法對治療與年龄相關之贵骼流失及相闞病變具有更大 的效果。 因此需具有可相容且營養上可取得之混合鈣與礦物質補 充劑。此等補充劑若能加入食品與歆料姐合物中，而不會 影響不期望之感官或美感等性質時，亦相當有用。 本發明之一項目的為提供鈣礦物霣補充劑，以供予骨骼 生長且可用於治療與年舲相Μ之骨骼流失或用來校正贵骼 形成與骨骼再吸收作用之間所出現之不平衡現象。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ,^Γ 品 食 之 筲 物 礦 量 微 及 鈣 充 補 已 供 提 為 的。 目料 _ 歆 另縮 之濃 明與 發料 本歆

經濟部屮央槛準工消赀合作社印M

示 揭 列 下 由 可 且 中 文 本 在 括 包 均 的 百 他 其 及 的。 目解i 等了JR 此中JPL 文I 定及 特物 之化 物氯 合與 混鹽 酸酸 果硝 0 -與強 -酸@ 檬硫 搾為 用鹽 採鋅 係與 劑鹽 充錳 補、 質鹽 物飼 礦。 棰類 多鹽 鈣 本紙張尺度边用中a S家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 10 201692 Λ 6 U 6 五、發明説明（9 ) 經濟部十央榀準·/t-;A工消费合作社印製 羧酸鹽，例如：葡耱酸鹽。 本發明提供於人《或其他動物《中建造骨骼之方法，係 包括對該俚體投予安全且有效悬之檸檬酸蘋果酸鈣及網* 鋅與錳之鹽類。檸檬酸蘋果酸鈣包括鈣鹽之錯化物或混合 物，其中檸樣酸根與蘋果酸根之莫耳比例為約1 : 0.16至 約1 :13.5。檸檬酸蘋果酸鈣最好以含有製藥上可接受之 載體與賦形劑之口腋劑鼉形式投與。 本文中所有比例*比率及百分比除非另外說明，否則均 Μ重S計。所有礦物霣之重量除非另外說明否則係以元素 為基準計算。 太琎明之註细銳明 本發明係有Μ安定之«物質補充劑與已補充之食品及飲 料包括乾嫌之肷枓混合物，並有關建造贵骼之方法。 本文所採用之"包含"一詞表示許多種成份可共同用於 本發明之礦物霣補充劑·食品與飲料中。因此"基本上包 括〃及*包括〃 一詞亦涵蓋在*包含〃之意義内。 本文之 >營養性"或"補充營養量〃係指執行本發明時 所採用之礦物質來源提供營養量之該礦物質。此補充量將 包含每日攝取鈣，錳，飼與鋅之建議每日容許量（RDA之 至少25%。最好提供至少50%RDA 。礦物質之RDA係如美 國之定義（參見科學一國家研究評讁會國家學院，建讁每 日脂食容許Μ —食品與營索委员# ) ( Recommended Daily Dietary Allowance - Food and Nutrition Board * National Academy of Sciences - h a t i ο n a 1 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝< •ST一 線_ 本紙5艮尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格(210><297公犮) 201692 Λ 6 Β 6 經濟部屮央準乃0:工消#合作社印製 五、發明説明（1〇) ReSearch Council)。此含ft係補充或附加於腊食中常見 之含量。 本文所使用之"香料"一詞包括水果與植物香料。 本文所使用之"甜味劑# 一詞包括糖類例如：葡萄糖， 蔗耱輿果耱。耱類亦包括高果耱量之玉米糖漿固K，轉化 糖·糖酵類•包括：山梨糖酵•及其混合物。人工甜味劑 亦包括在甜味劑中。 本文所使用之·β 〃 ...诤揭網，„鬣里鋅。此等確 物霣在營養中扮演重要的角色，但在膳食中僅需少量或微 董。埴三種碥物霣均為動物與人類骨骼發展所必要之重要 酵素輔因子。本文之微量《物質係以製蕖上可接受之鹽類 形式投與。 本文之較佳礤物質鹽類之製法中所使用之、'羧酸根抗衡 離子"可為任何可食性羧酸根。然而，在香味方面必須做 某些判斷。例如：檸樺酸根·蘋果酸根與抗壊血酸根會產 生可食性錯化物•其香味相當可接受，尤其在果汁软枓中 。酒石酸為可接受者，尤其在果汁飲料中，乳酸亦然。固 體礦物《補充劑中可使用長鍵脂肪酸•但會影響香味與水 溶解度。雖然調配者根據其所箱亦可選擇其他酸類，但是 基本上蘋果酸鹽（較佳）•«糖酸鹽，檸檬酸與抗壊血酸 鹽即可滿足所有目的所箱。 微贵礦物質之抗衡雔子亦可為磷酸根，氯離子，硫酸根 .硝酸根，等等。然而•此等抗衡'離子會與鈣離子，尤其 在歆料中，發生不期望之交互作用。這些抗衡離子（尤指 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装· 訂 線_ 1 本紙張尺度边用中® ®家料(CNS)f 4規格(21Gx297公及) 12 201692 Λ 6 13 6 經濟部中央標準Λ;Α工消费合作社印製 五、發明説明 (ιί 氛離子與疏酸根）在高濃度時，會產生不宜人之氣味。因 此·上述之羧酸根抗衡離子為較佳者。 本發明之方法包括對人體或其他動物體配合撤量確物質 鹽類投與檸攆酸蘋果酸鈣。因此，此等方法中所採用之明 確化合物與姐合物必須為製第上可接受者。本文所使用之 "製第上可接受"之成份係指遘用於人體與/或動物，不 會具有«度不良之副反應（如：籌性，剌激性，及過敏反 應），同時具有合理之利益/危驗比例之成份。此外，本 文之 > 安全且有效量"係指一種成份當依本發明之方式使 用時，足Μ產生所需治療效果而不會發生*度不良副反應 (如：毒性·剌激性•或*敏反應）*同時具有合理之利 益/危險比例之用量。明確之*安全且有效量〃顯然將隨 如：待治療之特殊病症•患者之身體吠況·治療期長短， (若具有任何）同時進行之療法之性質•及所採用之明確 配方等因素而異。 嫌g芫素成份 本文所揭示之補充劑型態中，礦物質之補充營養董通常 在每單位份量之補充劑成品中達5090RDA以上·最好80% —100% RDA ，100% RDA最佳。當然，咸了解任何礦物 質之較佳每日攝取量可阐使用者改變。 通常.RDA (鈣）範圍為360毫克/ 6公斤嬰兒至800 奄克/ 54—58公斤婦女，尚依年龄而異。此外，歆料中很 難補充钙達20— 30%RDA Μ上（W'每份供應最為基準計算 )，因為容易發生沉澱與/或感官問題。然而，此補充最 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙張尺度逍用中國國家檫準（CNS)甲4規格(210x297公及) 13 201692 Λ 6 Β6 五、發明説明（12) 經濟部屮央標準局β工消费合作杜印製 恰等於牛轧中之鈣值•因此可Μ接受。 鋅之安全與遘當毎日攝取量估算值為每日15奄克（男性 )與每日12奄克（女性）。錳與鋼則無明確之RDA值。猛 與鋦之安全且適當範醒已定為2至5亳克，每日範圃為 1 . 5亳克至3奄克。 微量礦物質之任何可溶性《均可使用，例如：氛化样. 疏酸鋅，硫酸錳，葡糖酸錳，硫酸銅與葡糖酸鋦等均逋用 。此等礦物質係使用補充營養量。然而，所使用之特定Η 類與用量將依其與其他補充成份之交互作用而定。 逋用於製造微量礦物質鹽類之無機陰離子為碲酸根·m 酸根，磷酸根·磷酸氫根與碳酸根。 鈣鹽在此補充作用中必須可於爾中溶解。此棰溶解作用 有助於使鈣更容易被生物利用。同樣重要者為，微董礦物 質需溶解且被胃與/或小腸吸收。因此鈣及礦物霣鼸類之 選擇端賴鹽類在酸性（胃出）溶液中或鐮性（小塍pH)溶 液中之出。 溶解度在含此等補充劑之食品與歆料中亦扮演重要的角色。 撺椹務赫果酚钙钿合物： 本發明方法涉及投與鈣鹽混合物·本文之"榨樺酸蘋果 酸鈣〃包括搾懞酸與蘋果酸之鈣鹽。搾俟酸蘋果酸鈣可包 括檸樘酸鈣與蘋果酸鈣之混合物，含棕攆酸根與蘋果酸根 配位基之鈣錯化物|鈣鹽與檸樺酸j蘋果酸之混合物•或 其姐合。（可使用鈣鹽與悻攆酸及蘋果酸之混合物•可在 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本页) 裝· ,π 線· 本紙張尺度逍用中a國家標準（CNS)甲4規格(210X297公龙) 14 201692 Λ 6 13 6 五、發明説明（13) 經濟部中央標準劝只工消赀合作社印製 液體劑量形式中，或在烴投與該混合物之《者之甭之酸性 瓌境中•於原位形成擰檬酸蘋果酸鈣）。製佾擰檬酸蘋果 酸鈣混合物時，最好添加碳酸钙，氫氧化鈣或其他逋當鈣 源至檸樣酸與蘋果酸之混合物中。 檸樺酸根：蘋果酸根之莫耳比例為約1 : 0.16至約1 : 13.5，最好約1 :0.5至約1 : 4.5 ，更佳者約1 : 0.75至約1 : 3。鈣莫耳數：檸檬酸根總萁耳數：蘋果酸 根總其耳數之比例為約2 : 1 : 1至約6 : 3 : 4，最好 約4 : 2 : 3至約6 : 3 : 4。樺樺酸蘋果酸鈣中除了檸 檬酸根與蘋果酸根外•尚可包含其他酸陰雕子。此類除離 子可包括例如：碳酸根，氲氧根離子，及其混合物*尚依 鈣濂而定。 檸檬酸蘋果酸鈣最好呈中性，即完全由檸樺酸根與蘋果 酸根陰離子姐成。因此•鈣之當量（2X眄其耳數）最好 約等於檸樺酸根當霣數（3X檸樺酸根其耳數）與蘋果酸 根當量數（2X蘋果酸根莫耳數）之總和。較佳檸樺酸蘋 果酸鈣之钙：檸檬酸根：蘋果酸根莫耳姐成為約6 : 2 : 3 ° 供本發明方法使用之檸樣酸蘋果酸鈣與微虽碥物質鹽類 可呈固體或液體劑量形式。製造固體形式之搾樺酸蘋果酸 鈣時，係例如：先使檸攆酸與销果酸依所裔之莫耳比例溶 於水中。再添加碳酸鈣至該溶液中，添加虽為使鈣舆耳數 與檸樣酸根莫耳数及蘋果酸根其耳'數呈所箱比例之量。將 會釋出二氧化碳。該溶液可再迓過乾煉（如：冷凍乾煉或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公址) 15 201692 經濟部屮央標準局CX工消费合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（14) 於loot： Μ上之烘箱中乾嫌） > 得到擰檬酸蘋果酸鈣。擰 樺酸蘋果酸之製法述於下列文獻中：同在申請中之申請案 ，弗克斯（Fox )等人*糸列案號07/537313 * 1990年6 月14日申請；日本専利說明書SH0 56-97248，Kawai · 1981年8月5日出版；頒予黑克特（Heckert )之US 4,722,847 ( 1988)。 岙料成份 本發明之番枓成份包含選自：天然香料，植物香料與其 混合物中之香料。A水果香料"一詞係指彼等衍生自一種 子植物（尤指具有甜果内及種子之植物）之可食»殖部位 之香料。"水果香料〃中亦包括棋擬天然水果香料之合成 香料。 a植物香料"一詞係指來自植物果實以外部位之香料； 即來自豆類，核果，樹皮•根部與Μ部等。w植物香料〃 名詞亦包括横擬天然植物番料之合成香料。此等番料實例 包括：可可，巧克力，香草，咖啡，可樂，茶，等等。植 物香枓可來自天然來源如：精油與萃取物•或可合成。 可有效賦予本發明之補充劑與食品或飲料混合物香味特 性（、'加強香味〃）之香料成份特定用蠆可依所選擇之香 料·所期望之香味•及香料成份形式而定。該香料成份可 佔歆料姐合物重量至少0.05% .最好0.05%至約10%。食 品，歆料或補充劑中之香料添加劑用Μ係相關技轻堪家之 技S範圍内•且依所需香味強度而’定。 巧克力或可可香枓之添加量約0.05%至約20%。人工或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線- 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公;¢) 16 201692 Λ 6 Β6 五、發明説明（1? 經濟部屮央標準沿只工消f合作社印iii 合成巧克力香料之用量低於可可本身之用量。 软料中可添加水果或其他植物番料，例如：香箪，草毎 ，樱桃，Λ梨，香蕉，及其混合物。 甜映麵成汾 甜味劑成份通常為一種單釀或雙釀，包括：蔗耱，果辘 ，右旋糖，麥芽糖與乳糖。若需要之甜度較低時，可使用 其他碳水化合物。可使用此等糖類之混合物。 除了本發明之糖類外，尚可包含其他天然或人工甜味劃 。其他逋當甜味爾包括：糖精*赛克糖（Cyclanate )， 乙ffil碌胺（acetosulfam ) ，L —門冬肢88 — L_苯基丙 胺酸低烷基酯甜味劑（例如：阿斯巴甜劑（aspa「taBe) )，L 一門冬胺醢一 D —丙胺酸醣胺（揭示於美國專利案 4,41 1,925 ，頒予布雷南（Brennan )等人，1 983年10月 23日）· L —門冬胺醢一D —絲胺酸醯胺（揭示於美國專 利系4,399,163 ，頒予布雷南等人，1983年8月16日）， L 一門冬胺醢一L-l_羥甲基一烷醯胺甜味劑（揭示於 美國專利案4,338,346 ，頒予布朗德（Brand ) * 1 982年 12月21日），L 一門冬胺醢一1 一羥乙基一烷醢胺甜味劑 (揭示於美國專利案4,423,029，頒予李其（！？丨22丨）· 1983年12月27日），L —門冬胺醢一 D—笨基甘胺酸酯與 醯胺甜味劑（揭示於歐洲專利申諳案168,112 ，頒予 J.H.亞努玆（Janusz) ，1986年1月15日公告），等等。 特別佳之甜味劑為阿斯巴甜劑。/ 甜味劑在本發明之食品，飲料，混合物或補充劑中之有 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .^τ 線· 本紙張尺度逍用中S國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公货) 17 201692 Λ 6 η 6 五、發明説明（16 ) 效用量依所使用之特定甜味劑及所需之甜度而定。無热量 甜味劑之用量則依該特定甜味劑之甜度而異。糖（即：蔗 糖）之用量可為10至85重量％ (典型用量為55%至70%) 。決定耱用量時•亦包括香料成份中所含之任何糖或其他 甜味劑）。低热量甜味劑姐合包含一種無热量甜味劑如： 阿斯巴甜劑，及一種糖如：玉米耱漿固體，或糖酵亦可用 於歆料混合物中。甜味劑之用量通常約0.5% 至約85%。 其他成份 補充劑，食品與肷料中常包含其他次要成份。此等成份 包括：防腐劑如：苯甲酸及其鹽類，二氧化硫，丁基化羥 基笨甲醚，丁基化羥基甲笨，等等。亦包括天然或合成之 色素。 可使用鹽類，例如：氛化納，及其他香味加強劑，來改 進食品*飲料或補充劑之香味。 亦可包含乳化劑。任何食品级之乳化劑均可使用。卵磷 脂為較佳之乳化劑，其他可食性乳化劑包括長鍵脂肪酸（ 最好為飽和脂肪酸）之單甘油酯與二甘油酯，最佳者為硬 脂酸與棕櫊酸之單甘油酯與二甘油酯。歆料混合物中亦可 採用丙二酵酯類。 亦可添加脂肪或油類至補充劑或食品中.使之更可口。 補充劑形式； 固體型式包括：藥片，膠典，粒劑與大型散劑，藥片可 包含適當结合劑，潤滑劑，稀·初劑•分解劑.著色劑，香 料，流動劑與熔化劑。液體口服劑量形式包括水溶液，乳 (請先閲-背而之注意市項洱塡j·钉) ·"· 本紙张尺度边用中8«家樣準（〇犯）'!>4規格（2丨(1\297公及） 18 Λ 6 Η 6 201692 五、發明説明（17) 先 閱 背 而 之 注 項 fh 蜞 η 液，懸浮液，溶液與/或由非起泡性粒劑再姐成之懸浮液 及由起泡性粒劑再组成之起泡性製品。此類液體口服劑曇 形式可包含例如：適當溶劑，防腐劑，乳化劑，懸浮劑， 稀釋劑，甜味劑，熔化劑，及著色劑與香料。較佳之液體 劑量形式為包含檸樺酸蘋果酸鈣及微量磙物質之呈含果汁 飲枓或其他飲料形式。 微量礒物質與檸樺酸蘋果酸鈣可共同於一片藥片•液體 ，食品或飲枓中投與，或可分開投與。一届含微霣礦物質 鹽類之膠囊及第二片含檸樺酸蘋果酸鈣之藥片容易配製且 容易吞食。礦物質補充劑亦可與鈣飲料共同投與。 可用來配製本發明之口服劑量形式之製蕖上可接受之載 體與賦形劑明確實例係述於1 975年9月2日頒予羅勃特（ Robert)之美國專利案3,903,297 。適用於本發明方法之 劑量形式之製造技術與姐成係述於下列參考文獻‘· 7現代 製藥學，第9與10章（班克與羅德斯編輯| 1979年）（7 Modern Pharmaceutics ， Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes ，Editors ，1979) ··李伯曼等人，製藥劑量 形式··销片（1981) (Liebernian et al. 經濟部屮央楛準劝ΠΧ消讣八：作社印¾

Pharmaceutical f) 〇 s a g ft Forms_；__T a b 1 p h ^ ( 19 81) ；及 安瑟•製销劑虽形式人門，第2版（1976) (Ansel, introduction h o PhamaoRut. ica 1 Dosage Forms > 2nd Edition ( 1976 )。 姐诰得骼夕方法 -. 本發明可使用各種檸檬酸Μ果酸鈣及微量礦物質之劑虽 19 A 6 II 6 201692 五、發明説明（18) (請先閲請背而之注悬事項洱Nft.u- 3 形式。此等劑量形式包括安全且有效董之檸檬酸蘋果酸鈣 ，微量礦物質及一種製藥上可接受之載體·製藥上可接受 之載體之含量最好佔姐合物重最約0.1%至約99%*最好 約0.1%至約75%。軍位劑量形式（即其檸樺酸蘋果酸含 量遘於根據正常B術搡作Μ單一劑董投與之劑量形式）之 鈣含量最好約100奄克至約1000毫克，最好約毫克至 約500奄克，約200奄克至約300奄克更佳（Μ元素為基 準計算）。單位劑量形式之鋦含遒（Μ元素為基準）為 0.5至5奄克，最好0.5至4.0毫克|錳含董（Μ元素為 基準）為1至8奄克•最好2至7奄克，且鋅含量（Μ元 素為基準）為1.5至30奄克，最好7.5至20奄克。 明確言之，本發明提供一種在人體或其他動物體中建造 骨骼之方法，包括對該個體投與安全且有效量之檸樣酸蘋 果酸钙，及鋦•鋅與錳•投與一段足使該涸體之淨骨質增 加之時間。本文所使用之《建造骨骼〃係指接受治療之饀 體之脅骼淨流失量減少，因而增加淨骨質量。骨骼流失速 率減媛與生長速率增加係同時發生，因此骨骼淨密度仍保 持相同。任何骨骼部位•包括：脊柱*臂部，窗或腿部之 長骨，均可能增加母質。淨费質般好至少增加約0.1 % 至少約1 %更佳。 母骼流失係長期累稽之结果。約3 5 %男性及5 0 %女性主 要為老化性之母質流失。因此雖然年内之淨份骼圯加Μ 僅0.5% 微不足道，但10年後 '將比费骼若暹續Μ其一般 速率流失時增加5%讶質。 本紙張尺度边用中Η B家樣J^(CNS) 1»4規格（210><297公;«：) 20 Λ 6 Π 6 201692 五、發明説明（19) "投與〃一詞係指在正常醫療搡作下·Μ可有效建造骨 骼之方式將本發明所使用之檸様酸蘋果酸鈣及撖量礦物質 送至待治療之個體中之任何方法。該檸樺酸蘋果酸鈣最好 每日口眼2次劑量，礦物質補充劑則每日口眼一次劑量。 若需要時，檸檬酸蘋果酸鈣可與礦物質混合且每日投與2 或3次劑量。 最好每日投與該個體約175毫克至約2000奄克鈣（以元 素為基準）。更佳者，每日投與約250奄克至約1 500奄克 鈣•約500奄克至約1000奄克最佳。檸檬酸蘋果酸鈣之明 確投與量係依所使用之特定榉樺酸蘋果酸鈣中鈣之相對重 量百分比而定。铜之投與量為0.5至5.0奄克，鋅為1.5 至30毫克及1至8毫克錳。較佳之每日總劑蚤為1.0至 3.0毫克铜，7.5至20毫克鋅及2至7毫克錳。該重量係 指金臑離子而非鹽類之重量。例如：19.9奄克氛化錳四水 合物即提供5.5毫克錳元素。 足以使該倨體之淨骨霣增加之明確時間期可依許多種因 素而異。包括例如：所採用之特定礦物質配方，礦物質之 投與量，該個賵之年龄與性別，待治療之明確病變，（若 進行任何）同時進行之療法|該個體之一般身體健康情形 (包括是否出現其他病變）*個人之骨骼流失程度.及個 人之營養習慣。雖然僅投與少Μ榨摆酸蘋果酸鈣與礦物質 UP可建造毋骼·但是投與短沏内仍無法益出哿質之淨增加 〇 _ 治療與年龄相關之骨骼流失時，搾攆酸賴果酸鈣與確物 本紙尺度边用中SH家規tM210x29V公设） 21 201692 A 6 It 6 五、發明説明（2Q) 經濟部屮央榀srXJn工消ΐ：合作社印51 質係至 方式可 本發 ，本發 建造骨 轚療揲 變包括 ，如： 二级型 本發 種方法 姐合投 0 . 6毫 。最好 活性雌 下列 非加以 窗例T 以一 果酸根 。製備 4 0 2.3 /蘋果 600.6 少投與約 根據正常 明方法可 明方法之 骼之方法 作建造骨 例如：骨 與年龄相 )。 明之較佳 包括使檸 與。常使 克至約6 每曰攝取 激素替代 實例說明 設限。 種含檸樣 之莫耳比 檸様酸蘋 克頦采酸 酸根溶液 克碳酸鈣 6個月，最好至少約12個月。當然此投與 之《療搡作，無限期地持績。 用於治療裔要建造毋骼之各種病變。因此 人類或其他動物"主角"係"需要〃一種 者，即該個體所罹患之病變宜根據正常之 骼或減煖骨骼之再吸收作用速率。此類病 折，骨質破碎及具有骨骼流失特性之病變 鼷之骨骼流失及骨疏鬆症（包括一级型與 方法係供治療與年龄相醐之骨骼流失•這 檬酸蘋果酸鈣與鋅•鋦，蜢及其他治療劑 用雔激素療法。本文之方法亦包括Μ約 毫克雔激素配合鈣及微最破物質共同投與 約0.625毫克至約1.25奄克雔激素。任何 品均可使用。 搡作本發明時所提供之姐合物型態，但並 酸蘋果酸鈣之組合物（鈣：椁様酸根：蘋 為約6 : 2 : 3)投與数位停經後之婦女 果酸鈣時，先使約3 δ 4 . 2克檸楳酸與約 溶於約2升水中。再报拌加热此檸檔酸根 至約5 5 ( 1 -3 \ "F )。另外播拌添加約 至1.2升水中，肜成漿狀物。 本紙5民尺度边用中a a宋樣iMCNS)中4規格（2丨0x297公及） 先 間 背 而 之 注 意 市 項 Λue η %

V 22 201692 Λ 6 η 6 五、發明説明（21) 再使該榉樺酸根/蘋果酸根溶液離開加熱源•並緵慢攪 拌添加碳酸鈣漿狀物。控制添加速率，使反應形成之二氧 化碳釋出。最後另添加約0 . 4升水。再攪拌反應混合物約 1至1.5小時。當溶液cH約為4.3時，基本上反應已完成 會形 擰檬酸 水份含 目之規 製造 檸檬 硬脂 β依上 耳比例 製造 壓成片 (pan 基缴維 水。 膠囊 龆槌酸 忠者。 利用 成檸檬酸 蘋果酸鈣 量降至約 格，供配 可呑食之 _lit 酸蘋果酸 酸鎂 述本實例 約6 : 2 藥片配方 ，形成重 c 〇 a t e r ) 素•約2 蘋果酸鈣 在 i〇5r 1 %以下 製可呑食 藥片劑量 鈣* 製造*鈣 ：3 ° 時•涤使 約1 104毫 包覆藥片 96聚乙二 沉澱物。濾除過多之反應液體。 (221 T )下乾嫌約12小時，使 。再磨製乾堞產物至約10— 20篩 之藥片。各藥片重250毫克。 形式，係包含：ms% 99.73 0.27 :檸樣酸根：蘋果酸根之姐成箕 粉末均匀混合，使用標準壓製機 克之镇片。再使用淺盤式包覆槠 。包覆溶液含有約丨〗％羥丙葙甲 酵，約3 . 5 % 色素，及平衡Μ之 先 閲 3m 背 而 之 i.t * 事 項 # ή 含有約15毫克鋅（來自疏酸鋅），5奄克錳（來自 結）及2 · 5 m克銅（來卩丨诵糊酸铜），亦將投與各 雙能虽X —射線吸收計（d u a丨-e n e「g y X -「a y 本紙张疋度边《1中9 8家樣孕卬旧）^規格（21(1><297公让） 23 201692 Λ Γ> η 6 五、發明説明（. 22 absorptronetry)測定患者腰椎之密度。每 投與如上述之4片鈣槩片及一個微量礦物質 。再度測量患者脊柱之骨質|顯示骨質淨增 到下列结果。 脊#之#骼磕物皙密麻猶化 日對人類患者 膠囊共12個月 加。一年後達 處理 庚者齡曰 一年後猶彳h % 骨皙淨 鈣安慰劑/微董 礦物質安慰劑 42 ，2.41 土 0.63 0.00 鈣安慰劑/微量 礦物質 38 -1 ·55 士 0.66 0.86 鈣/微量礦物質 安慰劑 34 -1·28 士 0.70 1.13 鈣與微量礦物質 37 -0. 17 土 0.67 2.24 ΐπ 先 閲 in 背 而 之 注 項 m 該表顯示鈣與微量礦物質補充劑影饗骨骼 建造效果約較安慰劑姐高出2.2 4%。鈣一微 劑之效果顯著異於雙安慰劑處理姐（顯著水 這一年内，雙安慰劑姐患者至少流失2%母 磷物質組患者則僅少Μ或未流失讶f!，因此 密度且淨骨骼 量礦物質補充 準95% )。在 質，鈣/微量 份朽淨增加。

榨化枓 份氣歆 1 Μ 備 . p ο 力第 使添來 再。用 ， 中接 糖水直 itf份可 。 份 U 液用 2 1溶使 使28.此式 先於 α 形 -溶物體 時後合固 鈣先混 Κ 酸酸拌 ， 果采播燥 蘋弒並乾 酸份}凍 樑28份冷 檸022經 備及0.可 製酸ί或 ri鈣- 本舐尺度边用中a國家樣準（CNS) ΤΊ規IM210X297公设） 201692 五、發明説明匕3)

啻锎B 不含纊之格耩》»果醻鈣之_樾 另一種方式中，可免除上述製品中之蔗糖。因此•製備 ih 先 閲 背 而 之 注 意 Ψ 項 #

η 檸 檬 酸 蘋 果 酸 鈣 溶 液 之 製 備 係 使 62克 碳 酸 鈣 與 11克檸 檬 酸 及 44克 蘋 果 酸 混 合 溶 於 周 溫 下 之 1 . 040 克 水 中 0 可使 用 此 溶 液 來 製 造 低 热 量 飲 料 9 灌 箱 飲 料 或 冷 凍 乾 嫌 後 用於 固 雅 補 充 劑 中 0 當 乾 埭 至 無 水 情 況 下 時 » 固 體 中 鈣 含 量佔 53% 〇 此 溶 液 每 奄 升 可 提 供 50 奄 克 鈣 元 素 〇 甯 例 IV 粉 末 式 礦 物 質 補 充 m 含 有 2000 奄 克 如 上 述 製 備 之檸 m 酸 蘋 果 酸 鈣 及 6. 3 奄 克 硫 酸 銅 ( 2 . 5 奄 克 飼 ) » 31 .3毫 克 氣 化 鋅 ( 15 奄 克 鋅 ) 與 5 奄 克 錳 ( 15 .4 奄 克 硫 酸 錳 軍水 合 物 ) 1 其 製 法 係 使 粉 末 混 合 物 製 成 藥 片 〇 S. 例 V 強 化 鈣 與 礦 物 質 之 可 嚼 式 錠 劑 中 包 含 成 份 含 最 檸 m 酸 蘋 果 酸 鈣 ( 6 ： 2 3 ) 2500 毫克 右 旋 糖 5 克 水 果 香 料 3» Xf. 6 奄克 氯 化 鋅 3 1 .3毫 克 掂 酸 錳 12 .5¾ 克 SO 糖 酸 銅 4 .5¾ 克 色 素 - 依 所 需 本 文 所 採 用 之 水 果 香 料 通 常 包 含 合 成 之 再 姐 成 式番 料 酷 201692 A 6 η 6 五、發明説明（24) 類。此實例中，採用風梨香料且包含乙酸乙酯，乙醛，正 戊酸甲酯•異戊酸甲酯，正己酸甲酯與辛酸甲酯之合成混 合物。 製儀式IV錠劑時，使各成份混合，並μ標準®製機壓製 混合物。此錠劑提供936毫克鈣，15毫克鋅，1.5毫克錳 與1 . 43毫克飼。

啻锎VI 依下列製備巧克力粉末混合物： 含量（％ ) 66.88 15.00 先 閲 背 而 之 注 事 項 再 £ 成 _ 蔗糖顆粒 無脂奶粉 氛化納 0.4 醱酵之可可粉· 1 4 %脂肪 16.0 卵磷脂 1.0 色素 0.07 丁基化羥基甲笨（BHT) 0.0003 抗壊血酸 0.21 氯化鋅 0 . 0 Γ) 槔樣酸蘋果酸鈣 0.05 级濟部屮央栉準XJA工消设人：作杜印¾ 人工巧克力香料 0.3 加熱卵磷脂至4 5 t熔解。可可於殺閣釜中1 6 0 °C 下殺Μ 2小時。 使鋅鹽與約一半量氯化納乾搔混合，製成第一份預先混 合物 本紙ifc尺度边用中S Η家棵iMCNS) ΤΊ規格（210x297公没) 26 Λ 6 Β 6 201692 五、發明説明（25) 添加此預先混合物至含有其餘氣化納，維生素C及部份 無脂奶粉之乾埭混合物中。使色素及香料與部份無脂奶粉 固體預先混合（佔終產物0.8% )。共同混合可可粉，其 餘奶粉固體·礦物質及色素/香料混合物（佔终產物 22.88 %)。 使BHT與卵磷脂於50它至60 t：下共同混合一小時。再添 加所有此等混合物至蔗耱中*並摻和成均勻乾埭混合物。 此飲料係與一個含有1.5毫克鋅（圼氯化鋅）’ 5奄克 錳（圼葡糖酸錳）’2.0奄克（圼葡糖酸铜）之膠囊共同 攝取。 先 閲 背 而 之 注 $ 項 £ th .¾濟郎屮央從^M工消价^作杜印奴 27

Claims (1)

1. 六、申請專利葩面 2 . 6 . it 拙充 洲年/ 日

   一種供建造骨骼用之礦物質姐合物 成之單位劑量混合物： 係包含一種如下姐 <a) 100奄克至500奄克鈣（Μ元素為基準計），係圼檸樣 酸蘋果酸鹽之形式*其中鈣：檸樺酸根：蘋果酸根 之莫耳比例為2 : 1 : 1至6 : 3 :4;及 (b) 另一種混合物，包含7 . 5至20毫克鋅（Μ元素為基準 計），0.5至4奄克铜（Κ元素為基準計）及2至7奄克 錳（Μ元素為基準計），係均呈一種鹽之形式。 根據申請專利範圍第1項之姐合物•其中鈣：檸樣酸根 :蘋果酸根之莫耳比例為5 : 2 : 2至6 : 2 : 3。 根據申請專利範圃第1項之姐合物，其中該鋦*鋅與錳 係選自：氣離子，磙酸根，葡糖酸根，搏樺酸根，蘋杲 酸根，乳酸根，酒石酸根*硝酸根，及其混合物中之陰 雛子之鹽類。 根據申謫專利範圍第3項之姐合物，其中該陰離子涤選 自：氯離子，葡糖酸根*蘋果酸根與槔樣酸根。 根據申請專利範圍第1項之姐合物，其中該飼*鋅與錳 係選自：氯離子，硫酸根•葡糖酸根，槔棵酸根，蘋果 酸根，乳酸根，酒石酸根，硝酸根，及其混合物中之陰 離子之盥類。 ， 根據申謫専利範圜第5項之姐合物，其中該除離子係選 自：氯離子•«糖酸根•蒴果酸裉與搾棵酸根。 (請先聞讀背面之注意事項再淇宵本頁) •装· -訂. 濟 部 中 準 印 a 甲 4(210X 297公濩）