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TW201639888A - 結合ｔｉｍ３之抗體治療劑 - Google Patents

結合ｔｉｍ３之抗體治療劑 Download PDF

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TW201639888A
TW201639888A TW105106781A TW105106781A TW201639888A TW 201639888 A TW201639888 A TW 201639888A TW 105106781 A TW105106781 A TW 105106781A TW 105106781 A TW105106781 A TW 105106781A TW 201639888 A TW201639888 A TW 201639888A
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TW105106781A
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約翰 迪森 葛瑞
周賀鉞
艾琳娜 可瑞夫
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索倫多醫療公司
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Abstract

本發明揭示與抗TIM3抗體有關或來源於抗TIM3抗體之組合物及方法。更特定言之，揭示結合TIM3之完全人類抗體、TIM3抗體結合片段及此類抗體之衍生物，及包含此類片段之TIM3結合多肽。另外，揭示編碼此類抗體、抗體片段以及衍生物及多肽之核酸，包含此類聚核苷酸之細胞，製備此類抗體、抗體片段以及衍生物及多肽之方法，以及使用此類抗體、抗體片段以及衍生物及多肽之方法，包括治療疾病之方法。

Description

結合TIM3之抗體治療劑 相關申請案
本申請案主張2015年3月6日申請之美國臨時申請案第62/129,321號之優先權，其全部內容以全文引用之方式併入本文中。
序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且其全部內容以引用的方式併入本文中。2016年2月29日創建之該ASCII複本名稱為126036-05120_SL.txt且大小為79,385個位元組。
本發明提供與抗TIM3(T細胞免疫球蛋白且含有黏蛋白結構域-3)抗體相關或來源於抗TIM3抗體之組合物及方法。更特定言之，本發明提供結合TIM3之完全人類抗體、TIM3抗體結合片段及此類抗體之衍生物，及包含此類片段之TIM3結合多肽。另外，本發明提供編碼此類抗體、抗體片段以及衍生物及多肽之核酸，包含此類聚核苷酸之細胞，製備此類抗體、抗體片段以及衍生物及多肽之方法，以及使用此類抗體、抗體片段以及衍生物及多肽之方法，包括治療疾病之方法。
TIM-3基因家族由八種小鼠基因及三種人類基因組成，且此等基因中之每一者位於染色體11及染色體5q33處。已知此等基因區域與自身免疫疾病及過敏性疾病有關。TIM蛋白質為I型跨膜蛋白，其具有 結構保存性免疫球蛋白可變(IgV)結構域及黏蛋白結構域。
認為TIM蛋白質在T細胞上特異性表現且直接調節T細胞活性，但亦存在關於TIM3蛋白質於抗原呈現細胞中之表現及其功能之報導。根據晶體結構分析，TIM蛋白質具有保存性蛋白質結構且在IgV結構域中具有配位體結合位點。
發現TIM3為在小鼠Th1細胞而非Th2細胞上特異性表現之分子。可在公用資料庫獲得TIM3之DNA序列、胺基酸序列及三維結構，諸如GenBank寄存編號NM_032782及NM_134250。TIM-3亦稱為HAVCR2。
在人類中，與小鼠類似，TIM3表現於T細胞以及諸如巨噬細胞及樹突狀細胞之吞噬細胞上。TIM3與蛋白質配位體(例如半乳糖凝集素-9)之結合可經由細胞凋亡誘導機制來抑制Th1反應，且因此引起諸如外周耐受性之誘導。
用siRNA降低人類TIM3之表現或藉由阻斷抗體抑制人類TIM3增加自CD4陽性T細胞分泌干擾素γ(IFN-γ)，支持人類T細胞中之TIM-3之抑制作用。在吞噬細胞中，TIM3亦充當識別細胞凋亡細胞之受體。
來自自體免疫疾病患者之臨床樣品之分析證實TIM3未表現於CD4陽性細胞中。特定言之，在來源於多發性硬化患者之腦脊髓液之T細胞純系中，與來源於正常健康人類之純系相比，TIM3之表現量較低且IFN-γ之分泌量較高之。
根據來自急性骨髓白血病(下文稱為「AML」)患者之造血幹細胞及正常造血幹細胞之微陣列分析，TIM3表現於AML幹細胞上且因此該分析表明TIM3與血液惡性病有關。迄今已確認的抗TIM3單株抗體之實例包括抗人類TIM-3大鼠單株抗體(純系344823，由R&D Systems製造)及抗人類TIM-3小鼠單株抗體(純系F38-2E2，由R&D Systems製 造)。因此，此項技術中需要完全人類抗TIM3抗體。
本發明係關於結合蛋白質，其能夠結合於TIM3，包括抗TIM3抗體，及其抗原結合片段。
在一個態樣中，本發明提供IgG類別之經分離之完全人類抗體，其結合於TIM3抗原決定基，其中該抗體包含重鏈可變域序列，其與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，及輕鏈可變域序列，其與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。
在另一態樣中，本發明提供IgG類別之完全人類抗體，其以至少10-6M之結合親和力結合於TIM3抗原決定基，其具有與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，及與由以下組成至胺基酸序列具有至少95%一致性的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。在一個實施例中，完全人類抗體具有重鏈及輕鏈，其中抗體具有選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為TIA1)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為TIA5)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為TIA6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為TIA7)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10 (本文中稱為TIA9)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為TIA10)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為TIA11)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為TIB1)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為TIB2)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為TIC1)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為TIC2)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(本文中稱為TIC4)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(本文中稱為TIC5)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(本文中稱為TIC8)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(本文中稱為TIC10)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(本文中稱為TIC11)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(本文中稱為TID1)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(本文中稱為TID6)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(本文中稱為TID10)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(本文中稱為TID12)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為TIE2)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為TIE3)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(本文中稱為TIE7)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(本文中稱為TIE9)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(本文中稱為TIF3)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(本文中稱為TIF7)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為TIF8)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(本文中稱為TIG1)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(本文中稱為TIG3)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為TIG6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62(本文中稱為TIG9)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(本文中稱為TIG10)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(本文中稱為TIH1)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(本文中稱為TIH5)及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(本文中稱為TIH11)。
在另一態樣中，本發明提供抗TIM3 Fab完全人類抗體片段，其具有來自重鏈之可變域區域及來自輕鏈之可變域區域，其中重鏈可變域序列與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性： SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，且輕鏈可變域序列與由以下組成之胺基酸序列具有至少95%一致性：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。在一個實施例中，完全人類抗體Fab片段具有重鏈可變域區域及輕鏈可變域區域，其中抗體具有選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70。
在另一態樣中，本發明提供抗TIM3單鏈人類抗體，其具有來自重鏈之可變域區域及來自輕鏈之可變域區域以及連接重鏈及輕鏈可變域區域之肽連接子，其中重鏈可變域序列與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，且輕鏈可變域序列與由以下組成之胺基酸序列具有至少95%一致性：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。在一個實施例中，完全人類單鏈抗體具有重鏈可變域區域及輕鏈可變域區域，其中單鏈完全人類抗體具有選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70。
本發明亦包括經分離之抗TIM3抗體或其抗原結合片段，其包含有包含如選自由以下組成之群的重鏈可變區胺基酸序列中所闡述之互補決定區(CDR)的重鏈可變域：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，且包含有包含如選自由以下組成之群的輕鏈可變區胺基酸序列中所闡述之CDR的輕鏈可變區：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。
本發明亦提供用於治療廣泛範圍之哺乳動物癌症或廣泛範圍之發炎性疾病及自身免疫疾病的方法，其包含投與抗TIM3多肽，其中 該抗TIM3多肽係選自由以下組成之群：IgG類別之經分離之完全人類抗體，其結合於TIM3且包含重鏈可變域及輕鏈可變域；抗TIM3完全人類抗體Fab片段，其包含重鏈可變域及輕鏈可變域；及單鏈人類抗體，其包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中重鏈可變域及輕鏈可變域經由肽連接子連接；其中完全人類抗體具有與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，且具有與由以下組成之胺基酸具有至少95%一致性的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。
在某些實施例中，完全人類抗體或抗體片段具有重鏈及輕鏈， 其中抗體具有選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為TIAI)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為TIA5)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為TIA6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為TIA7)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為TIA9)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為TIA10)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為TIA11)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為TIB1)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為TIB2)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為TIC1)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為TIC2)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(本文中稱為TIC4)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(本文中稱為TIC5)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(本文中稱為TIC8)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(本文中稱為TIC10)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(本文中稱為TIC11)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(本文中稱為TID1)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(本文中稱為TID6)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(本文中稱為TID10)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(本文中稱為TID12)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為TIE2)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為TIE3)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(本文中稱為TIE7)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(本文中稱為TIE9)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(本文中稱為TIF3)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(本文中稱為TIF7)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為TIF8)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(本文中稱為TIG1)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(本文中稱為TIG3)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為TIG6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62(本文中稱為TIG9)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(本文中稱為TIG10)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(本文中稱為TIH1)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(本文中稱為 TIH5)及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(本文中稱為TIH11)。
在某些實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段之KD為至少1×10-6M。在其他實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段之KD為至少1×10-7M。在其他實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段之KD為至少1×10-8M。
在某些實施例中，抗體為IgG1同型。在其他實施例中，抗體為IgG4同型。
在某些實施例中，本文中所描述之抗體或抗原結合片段為重組型。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含有效量之本文中所揭示之抗TIM3抗體或片段及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，待治療之廣泛範圍之哺乳動物癌症係選自由以下組成之群：卵巢、結腸、乳房、肺癌、骨髓瘤、神經母細胞衍生之CNS腫瘤、單核細胞性白血病、B細胞衍生之白血病、T細胞衍生之白血病、B細胞衍生之淋巴瘤、T細胞衍生之淋巴瘤及肥大細胞衍生之腫瘤。在其他實施例中，自體免疫疾病或發炎性疾病係選自由以下組成之群：腸黏膜炎症、與結腸炎有關之消耗病、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡症、病毒感染、類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、克羅恩氏病(Cohn's disease)及發炎性腸病。
圖1以圖形方式藉由所列舉之抗TIM3抗體加強IL-2產生之能力來描繪其功能性活性。cIg為對照免疫球蛋白且為非特異性同型匹配無關(亦即不結合於TIM3)抗體。
圖2A以圖形方式藉由所列舉之抗TIM3抗體加強細胞活化之能力來描繪其功能性活性。cIg為對照免疫球蛋白且為非特異性同型匹配無關(亦即不結合於TIM3)抗體。
圖2B以圖形方式描繪圖2A中所描述之結果之正規化。作為圖2A中所展示之細胞活化促進之量值之量測值，相對於接收培養基對照物之活化之培養物正規化細胞活化(圖2B)。
圖3A以圖形方式描繪在不存在單核細胞之情況下，TIM3接合藉由用固定抗體刺激T細胞來調節T細胞活化之能力。cIg為對照免疫球蛋白且為非特異性同型匹配無關(亦即不結合於TIM3)抗體。
圖3B以圖形方式描繪相對於培養基對照物正規化之圖3A之結果。圖3B中所展示之資料顯示抗體TIA1呈現顯著TIM3促效活性，而抗體TIG3未呈現此活性。
定義
術語「肽」、「多肽」及「蛋白質」各係指包含藉由肽鍵彼此接合之兩個或兩個以上胺基酸殘基之分子。此等術語涵蓋例如蛋白質序列之原生及人工蛋白質、蛋白質片段及多肽類似物(諸如突變蛋白、變異體及融合蛋白質)，以及轉譯後或以其他方式共價或非共價修飾之蛋白質。肽、多肽或蛋白質可為單體或聚合的。
多肽之「變異體」(例如抗體之變異體)包含一種胺基酸序列，其中與另一多肽序列相比，一或多個胺基酸殘基插入該胺基酸序列、自該胺基酸序列缺失及/或取代至該胺基酸序列中。所揭示之變異體包括例如融合蛋白質。
多肽之「衍生物」為已經化學修飾之多肽(例如抗體)，例如經由與另一化學部分(諸如聚乙二醇或白蛋白，例如人類血清白蛋白)結合、磷酸化及糖基化。除非另有指示，否則術語「抗體」除包含兩個全長重鏈及兩個全長輕鏈之抗體以外亦包括其衍生物、變異體、片段及突變蛋白，其實例描述於下文中。
「抗原結合蛋白」為包含結合於抗原之部分及視情況存在之骨 架或構架部分之蛋白質，該骨架或構架部分使抗原結合部分具有可促進抗原結合蛋白與抗原之結合的構形。抗原結合蛋白之實例包括抗體、抗體片段(例如抗體之抗原結合部分)、抗體衍生物及抗體類似物。抗原結合蛋白可包含例如具有接枝CDR或CDR衍生物之替代蛋白質骨架或人工骨架。此類骨架包括(但不限於)抗體衍生骨架，其包含引入以例如穩定抗原結合蛋白之三維結構的突變；以及完全合成骨架，其包含例如生物相容性聚合物。參見例如Korndorfer等人，2003,Proteins：Structure,Function,and Bioinformatics，第53卷，第1期：121-129；Roque等人，2004,Biotechnol.Prog.20：639-654。此外，可使用肽抗體模擬物(「PAM」)以及基於利用纖維結合蛋白組分之抗體模擬物之骨架作為骨架。
抗原結合蛋白可具有例如免疫球蛋白之結構。「免疫球蛋白」為由多肽鏈之兩個一致配對組成之四聚分子，各配對具有一個「輕鏈」(約25kDa)及一個「重鏈」(約50-70kDa)。各鏈之胺基端部分包括一個主要負責抗原識別之具有約100至110個或更多個胺基酸之可變區。各鏈之羧基端部分界定主要負責效應功能之恆定區。將人類輕鏈分類為κ或λ輕鏈。重鏈分類為μ、δ、γ、α或ε，且抗體之同型分別定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。較佳的是，本文中所揭示之抗EGFR抗體之特徵在於其重鏈VH及輕鏈VL胺基酸序列中之可變域區域序列。優選抗體為A6，其為κ IgG抗體。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區由具有約12個或更多個胺基酸之「J」區接合，其中重鏈亦包括具有約10個以上胺基酸之「D」區。通常參見Fundamental Immunology第7章(Paul,W.編，第2版Raven Press,N.Y.(1989))。各輕鏈/重鏈對之可變區形成抗體結合位點，使得一個完整免疫球蛋白具有兩個結合位點。
免疫球蛋白鏈之可變區通常呈現由三個高變區(亦稱為互補決定 區或CDR)接合之相對保守構架區(FR)之相同通式結構。自N端至C端，輕鏈及重鏈皆包含結構域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。各結構域之胺基酸分配係根據Kabat等人於Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，US Dept.of Health and Human Services,PHS,NIH,NIH公開案第91-3242,1991號中之定義。免疫球蛋白鏈中胺基酸之其它編號系統包括IMGT.RTM.(國際免疫遺傳學資訊系統(international ImMunoGeneTics information system)；Lefranc等人，Dev.Comp.Immunol.29：185-203；2005)及AHo(Honegger及Pluckthun,J.Mol.Biol.309(3)：657-670；2001)。
除非另外說明，否則「抗體」係指與用於特異性結合之完整抗體競爭之完整免疫球蛋白或其抗原結合部分。在一個實施例中，抗體包含有包含重鏈可變域及重鏈恆定區CH1、CH2及CH3之重鏈，且包含有包含輕鏈可變域及輕鏈恆定區(CL)之輕鏈。重鏈及輕鏈可變域序列可選自本文於SEQ ID NO：1至70中所描述之序列。
抗體之抗原結合部分可藉由重組型DNA技術或藉由完整抗體之酶促或化學裂解來製備。抗原結合部分尤其包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、結構域抗體(dAb)及包括互補決定區(CDR)片段、單鏈抗體(scFv)、嵌合抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體及多肽，其含有足以提供與多肽結合之特異性抗原之免疫球蛋白之至少一部分。
在某些實施例中，可自諸如血清或血漿之來源獲得抗體。該血清或血漿含有具有不同抗原特異性之免疫球蛋白。若此類抗體經歷親和力純化，則其可富含特定抗原特異性。此類抗體富集製劑通常由小於約10%的具有針對特定抗原之特異性結合活性之抗體製成。使此等製劑經歷若干輪親和力純化可增加具有針對抗原之特異性結合活性之抗體的比例。以此方式製備之抗體通常稱為「單特異性」。
如本文中所使用，術語「單特異性」係指顯示針對一種特定抗原決定基之親和力的抗體。單特異性抗體製劑可由約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%或99.9%的具有針對特定抗原之特異性結合活性的抗體組成。
「抗體片段」或「抗體之抗原結合片段」包含完整抗體之一部分，且較佳包含抗體抗原結合或可變域。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段及線抗體。
Fab片段為具有VL、VH、CL及CH1域之單價片段；F(ab')2片段為具有兩個藉由二硫橋鍵於鉸鏈區連接之Fab片段之二價片段；Fd片段具有VH及CH1域；Fv片段具有抗體之單臂之VL及VH域；且dAb片段具有VH域、VL域或VH或VL域之抗原結合片段(美國專利6,846,634；6,696,245；美國申請公開案20/0202512；2004/0202995；2004/0038291；2004/0009507；2003/0039958，及Ward等人，Nature 341：544-546(1989))。
單鏈抗體(scFv)為其中VL及VH區經由連接子(例如胺基酸殘基之合成序列)接合以形成連續蛋白質鏈之抗體，其中連接子足夠長以允許蛋白質鏈在自身上摺疊且形成單價抗原結合位點(參見例如Bird等人，1988,Science 242：423-26及Huston等人，1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-83)。
雙功能抗體為包含兩個多肽鏈之二價抗體，其中各多肽鏈包含由連接子接合之VH及VL域，該連接子過短以使得同一個鏈上之兩個結構域之間無法配對，因此使各結構域與另一多肽鏈上之互補結構域配對(參見例如Holliger等人，1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-48，及Poljak等人，1994,Structure 2：1121-23)。若雙功能抗體之兩個多肽鏈一致，則由其配對產生之雙功能抗體將具有兩個一致抗原結合 位點。具有不同序列之多肽鏈可用於製備具有兩個不同抗原結合位點之雙功能抗體。類似地，三功能抗體及四功能抗體分別為包含三條及四條多肽鏈之抗體，且分別形成三個及四個可相同或不同之抗原結合位點。
抗原結合蛋白，諸如抗體可具有一或多個結合位點。若存在一個以上的結合位點，則結合位點可彼此相同或可不同。舉例而言，天然存在之人類免疫球蛋白通常具有兩個一致結合位點，而「雙特異性」或「雙功能性」抗體具有兩個不同結合位點。
術語「人類抗體」包括具有一或多個來源於人類免疫球蛋白序列之可變區及恆定區之抗體。在一個實施例中，抗體之所有可變域及恆定域皆來源於人類免疫球蛋白序列(稱為「完全人類抗體」)。此等抗體可以多種方式製備，其實例描述於下文中，包括經由用經遺傳修飾以表現來源於人類重鏈及/或輕鏈編碼基因之抗體之小鼠的相關抗原進行免疫接種。在一個較佳實施例中，使用重組型方法製備完全人類抗體使得抗體之糖基化圖案與具有相同序列之抗體(若其在自然界中存在)不同。
「人類化抗體」具有藉由一或多個胺基酸取代、缺失及/或添加而與來源於非人類物種之抗體之序列不同的序列，使得相比於非人類物種抗體，人類化抗體誘發免疫反應及/或誘發較不嚴重免疫反應之可能性較小(當其投與人類個體時)。在一個實施例中，非人類物種抗體之重鏈及/或輕鏈之構架及恆定域中之某些胺基酸經突變以產生人類化抗體。在另一實施例中，來自人類抗體之恆定域與非人類物種之可變域融合。在另一實施例中，非人類抗體之一或多個CDR序列中之一或多個胺基酸殘基經改變以在將非人類抗體投與人類個體時減小該抗體之可能免疫原性，其中改變之胺基酸殘基對於抗體與其抗原之免疫特異性結合並不關鍵，或胺基酸序列之變化為保守性變化，使得人 類化抗體與抗原之結合不比非人類抗體與抗原之結合顯著更糟。如何製備人類化抗體之實例可見於美國專利6,054,297、5,886,152及5,877,293中。
術語「嵌合抗體」係指一種含有一或多個來自一種抗體之區域及一或多個來自一或多種其他抗體之區域的抗體。在一個實施例中，一或多個CDR來源於人類抗TIM3抗體。在另一實施例中，所有CDR來源於人類抗TIM3抗體。在另一實施例中，來自一個以上人類抗TIM3抗體之CDR在嵌合抗體中混合及匹配。舉例而言，嵌合抗體可包含來自第一人類抗PAR-2抗體之輕鏈的CDR1、CDR2及來自第二人類抗TIM3抗體之輕鏈的CDR3，及來自第三抗TIM3抗體之重鏈的CDR。其他組合為可能的。
此外，構架區可來源於相同抗TIM3抗體中之一者、來源於一或多種不同抗體(諸如人類抗體)或來源於人類化抗體。在嵌合抗體之一個實例中，重鏈及/或輕鏈之一部分與來自特定物種或屬於特定抗體類別或子類別之抗體一致、與其同源或由其衍生，而鏈之其餘部分與來自另一物種或屬於另一抗體類別或子類別之抗體一致、與其同源或由其衍生。亦包括此類抗體之片段，其呈現所需生物活性(亦即特異性結合TIM3之能力)。
如本文中所使用，「促效抗體」為誘導或增加抗體結合之抗原(例如TIM3)之生物活性的抗體。在一個實施例中，本發明抗體為促效性抗TIM3抗體。
「CDR移植抗體」為包含一或多個來源於特定物種或同型之抗體之CDR及相同或不同物種或同型之另一抗體之構架的抗體。
「多特異性抗體」為識別一或多個抗原上之一個以上抗原決定基的抗體。此類型之抗體之子類別為「雙特異性抗體」，其識別相同或不同抗原上之兩個不同抗原決定基。
若抗原結合蛋白以1奈莫耳或更小的解離常數結合於抗原，則其「特異性結合」於抗原(例如TIM3)。
「抗原結合域」、「抗原結合區」或「抗原結合位點」為抗原結合蛋白之一部分，其含有與抗原相互作用且促進抗原結合蛋白質針對抗原之特異性及親和力的胺基酸殘基(或其他部分)。對於特異性結合於其抗原之抗體，此將包括其至少一個CDR結構域之至少一部分。
術語「Fc多肽」包括來源於抗體之Fc區之多肽之原生及突變蛋白形式。亦包括促進二聚化之含有鉸鏈區之此類多肽之截短形式。包含Fc部分之融合蛋白質(及由其形成之寡聚物)提供藉由蛋白質A或蛋白質G管柱親和層析進行便捷純化之優勢。
「抗原決定基」為分子中由抗原結合蛋白(例如由抗體)結合之部分。抗原決定基可包含分子之非相鄰部分(例如在多肽中，不與多肽之一級序列相鄰，但在多肽之第三及第四結構之情形下，彼此足以靠近以由抗原結合蛋白結合之胺基酸殘基)。
兩個聚核苷酸或兩個多肽序列之「一致性百分比」或「同源性百分比」係藉由使用GAP電腦程式(GCG Wisconsin Package之一部分，版本10.3 Accelrys,San Diego,Calif.))，使用其預設參數比較序列來測定。
術語「聚核苷酸」、「寡核苷酸」及「核酸」始終可互換使用且包括DNA分子(例如cDNA或基因組DNA)、RNA分子(例如mRNA)、使用核苷酸類似物(例如肽核酸及非天然存在之核苷酸類似物)產生之DNA或RNA之類似物及其混合物。核酸分子可為單股或雙股。在一個實施例中，本發明之核酸分子包含編碼抗體之相鄰開放閱讀框架或其片段、衍生物、突變蛋白或變異體。
在不引入間隙及在任一序列之5'或3'端無不成對核苷酸之情況下，兩個單股聚核苷酸若其序列可在反平行方向中對準以使得一個聚 核苷酸中之每一核苷酸與另一聚核苷酸中之其互補核苷酸相反，則彼此互為「補體」。若在適度嚴格條件下兩個聚核苷酸可彼此雜交，則聚核苷酸與另一聚核苷酸「互補」。由此，聚核苷酸可與另一聚核苷酸互補而不為其補體。
「載體」為可用於將與其連接之另一核酸引入細胞之核酸。載體之一種類型為「質體」，其係指其他核酸區段可接合至其中之線形或環形雙股DNA分子。載體之另一類型為病毒載體(例如複製缺陷反轉錄病毒、腺病毒及腺相關病毒)，其中可將其他DNA片段引入病毒基因組。某些載體能夠在其被引入之宿主細胞中自主複製(例如包含細菌複製起點之細菌載體及游離型哺乳動物載體)。其他載體(例如非游離型哺乳動物載體)可在引入宿主細胞中時整合至宿主細胞之基因組中，且藉此與宿主基因組一起複製。「表現載體」為可引導所選擇之聚核苷酸之表現之載體類型。
若調節序列影響核苷酸序列之表現(例如表現之含量、時序或位置)，則核苷酸序列「可操作地連接」於調節序列。「調節序列」為影響其可操作地連接之核酸之表現(例如表現之含量、時序或位置)的核酸。調節序列可例如直接或經由一或多個其他分子(例如與調節序列及/或核酸結合之多肽)之作用對所調節之核酸發揮其作用。調節序列之實例包括啟動子、強化子及其他表現控制元件(例如聚腺苷酸化信號)。調節序列之其他實例描述於例如Goeddel,1990,Gene Expression Technology：Methods in Enzymology 185,Academic Press,San Diego,Calif.及Baron等人，1995,Nucleic Acids Res.23：3605-06中。
「宿主細胞」可用於表現核酸，例如本發明之核酸的細胞。宿主細胞可為原核生物，例如大腸桿菌，或其可為真核生物，例如單細胞真核生物(例如酵母或其他真菌)、植物細胞(例如菸草或番茄植物細胞)、動物細胞(例如人類細胞、猴細胞、倉鼠細胞、大鼠細胞、小 鼠細胞或昆蟲細胞)或融合瘤。宿主細胞之實例包括猴腎臟細胞之COS-7株系(ATCC CRL 1651)(參見Gluzman等人，1981,Cell 23：175)；L細胞；C127細胞；3T3細胞(ATCC CCL 163)；中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary；CHO)細胞或其衍生物，諸如Veggie CHO及在無血清培養基中生長之相關細胞株(參見Rasmussen等人，1998,Cytotechnology 28：31)或CHO品系DX-B11，其在DHFR中缺失(參見Urlaub等人，1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216-20)；HeLa細胞；BHK(ATCC CRL10)細胞株；來源於非洲綠猴腎臟細胞株CV1之CV1/EBNA細胞株(ATCC CCL 70)(參見McMahan等人，1991,EMBO J.10：2821)；人胚腎細胞，諸如293、293 EBNA或MSR 293；人類表皮A431細胞；人類Colo205細胞；其他經轉型之靈長類動物細胞株；正常二倍體細胞；來源於原發性組織之活體外培養物之細胞品系；原發性外植體；HL-60；U937；HaK或Jurkat細胞。在一個實施例中，宿主細胞為哺乳動物宿主細胞，但不為人類宿主細胞。通常，宿主細胞為可經可隨後在宿主細胞中表現之編碼多肽之核酸轉型或轉染的經培養之細胞。片語「重組型宿主細胞」可用於指示已經待表現之核酸轉型或轉染之宿主細胞。宿主細胞亦可為滿足以下條件之細胞：其包含核酸，但不以所需含量表現該核酸，除非將調節序列引入宿主細胞使得其變成與該核酸可操作地連接。應理解，術語宿主細胞不僅指特定個體細胞，且亦指此類細胞之後代或潛在後代。因為某些修飾可能歸因於例如突變或環境影響而出現在後代中，因此此類後代可能實際上不與親本細胞一致，但仍包括在如本文所使用之術語的範疇內。
術語「重組型抗體」係指由經包含抗體(或其片段)之編碼序列之表現載體(或可能一個以上表現載體)轉染之細胞或細胞株表現的抗體，其中該抗體編碼序列不與細胞天然相關。在一個實施例中，重組型抗體具有糖基化模式，其與具有相同序列之抗體(若其在自然界中 存在)之糖基化模式不同。在一個實施例中，重組型抗體表現於不為人類宿主細胞之哺乳動物宿主細胞中。值得注意的是，個別哺乳動物宿主細胞具有獨特糖基化模式。
如本文中所使用，術語「有效量」係指結合TIM3之抗體或其抗原結合部分之在投與個體時足以實現疾病之治療的量。本文中提供之抗體之治療有效量將視抗體之相關活性及視所治療之個體及疾病病狀、個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重性、投藥方式及其類似因素而變化，該等因素可由一般熟習此項技術者容易地確定。
術語「經分離」係指實質上不含其他細胞物質之蛋白質(例如抗體)。在一個實施例中，經分離之抗體實質上不含來自相同物種之其他蛋白質。在一個實施例中，經分離之抗體由來自不同物種之細胞表現且實質上不含來自不同物種之其他蛋白質。可使用在此項技術中熟知的蛋白質純化技術藉由分離使蛋白質實質上不含天然相關組分(或與用於製備抗體之細胞表現系統相關之組分)。在一個實施例中，分離本發明之抗體或抗原結合片段。
TIM3抗原結合蛋白質
本發明係關於TIM3結合蛋白質，特定言之，抗TIM3抗體，或其抗原結合部分，其結合TIM3，及其用途。本發明之多種態樣係關於抗體及抗體片段、醫藥組合物、核酸、重組型表現載體及用於製備此類抗體及片段之宿主細胞。本發明亦涵蓋使用本發明之抗體偵測人類TIM3、活體外或活體內增加TIM3活性或活化TIM3以及預防或治療病症(諸如癌症)之方法。
如以下表1中所描述，本發明中包括對TIM3具有特異性之新穎抗體重鏈及輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供抗TIM3抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈，該重鏈具有包含如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列的可變域：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，及抗TIM3抗體或其抗原結合片段，其包含輕鏈，該輕鏈具有包含如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列的可變域：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。在一個實施例中，本發明提供抗TIM3抗體或其抗原結合片段，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈具有包含如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列的可變域：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70；及重鏈，該重鏈具有包含如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列的可變域：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69。
在輕鏈及重鏈可變域中，互補決定區(CDR)稱為高變區。可變域之更高度保守部分稱為構架(FR)。既定抗體之互補決定區(CDR)及構架區(FR)可使用此項技術中已知之方法鑑別，包括例如由Kabat等人，見上文；Lefranc等人，見上文及/或Honegger及Pluckthun，見上文描述之系統。此項技術中亦熟知Kabat等人(1991,NIH公開案91-3242,National Technical Information Service,Springfield,Va.)中所描述之編號系統。在此方面，Kabat等人定義適用於任何抗體之可變域序列之編號系統。一般熟習此項技術者可將此「Kabat編號」系統明確地分配給任何可變域胺基酸序列，而不依賴於除序列本身以外的任何實驗資料。
在某些實施例中，本發明提供抗TIM3抗體，其包含表1中所描述之重鏈及輕鏈可變域之CDR(SEQ ID NO：1至70)。舉例而言，本發明提供抗TIM3抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可 變區具有如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列中所描述之CDR：SEQ ID NO：1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、63、65、67及69。在一個實施例中，本發明提供抗TIM3抗體或其抗原結合片段，其包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列中所描述之CDR：SEQ ID NO：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68及70。在一個實施例中，本發明提供抗TIM3抗體或其抗原結合片段，其包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列中所描述之CDR：SEQ ID NO：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68及70；及重鏈可變區，該重鏈可變區具有如以下中之任一者中所闡述之胺基酸序列中所描述之CDR：SEQ ID NO：1、3、5、7、9、11、13、.15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、63、65、67及69。
一或多個CDR可共價或非共價地併入分子中以使其成為抗原結合蛋白。
抗原結合蛋白可合併有CDR作為較大多肽鏈之一部分，可使CDR共價連接於另一多肽鏈，或可非共價地合併有CDR。CDR允許抗原結合蛋白特異性結合於特定相關抗原，亦即TIM3。
在一個實施例中，本發明提供IgG類別之完全人類抗體，其以至少10-6M之結合親和力結合於TIM3抗原決定基，其具有與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69及其組合，且具有與由以下組成之胺基酸序列具有至少95%一致性的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70，及其組合。
在一個實施例中，完全人類抗體具有重鏈及輕鏈，其中抗體具有選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為TIA1)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為TIA5)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為TIA6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為TIA7)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為TIA9)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為TIA10)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為TIA11)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為TIB1)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為TIB2)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為TIC1)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為TIC2)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(本文中稱為TIC4)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(本文中稱為TIC5)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(本文中稱為TIC8)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(本文中稱為TIC10)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(本文中稱為TIC11)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(本文中稱為TID1)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(本文中稱為TID6)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(本文中稱為TID10)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(本文中稱為TID12)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為TIE2)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為TIE3)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(本文中稱為TIE7)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(本文中稱為TIE9)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(本文中稱為TIF3)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(本文中稱為TIF7)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為TIF8)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(本文中稱為TIG1)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(本文中稱為TIG3)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為TIG6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62(本文中稱為TIG9)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(本文中稱為TIG10)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(本文中稱為TIH1)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(本文中稱為TIH5)及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(本文中稱為TIH11)，及其組合。
在一個實施例中，本發明提供抗TIM3抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈，該重鏈包含如以下中之任一者中所闡述之CDR3結構域：SEQ ID NO：1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67及69，且包含重鏈可變域，該重鏈可變 域包含與如以下中之任一者中所闡述之序列具有至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO：1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、63、65、67及69。在一個實施例中，本發明提供抗TIM3抗體或其抗原結合片段，其包含輕鏈，該輕鏈包含如以下中之任一者中所闡述之CDR3結構域：SEQ ID NO：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68及70，且具有輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含與如以下中之任一者中所闡述之序列具有至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68及70。因此，在某些實施例中，CDR3結構域保持恆定，而可將可變性引入重鏈及/或輕鏈之其餘CDR及/或構架區，同時抗體或其抗原結合片段保持結合於TIM3之能力且保持親本之功能特徵，例如結合親和力。
在一個實施例中，在至少95%一致(或至少96%一致，或至少97%一致，或至少98%一致，或至少99%一致)的重鏈或輕鏈內進行之取代為保守性胺基酸取代。「保守性胺基酸取代」為一種胺基酸取代，其中胺基酸殘基經側鏈(R群組)具有類似化學特性(例如電荷或疏水性)之另一胺基酸殘基取代。通常，保守性胺基酸取代實質上不會改變蛋白質之功能特性。在其中兩個或兩個以上胺基酸序列彼此間差異為保守性取代的情況下，可上調序列一致性或相似度百分比以根據保守取代性質加以校正。進行此調節的方式為熟習此項技術者所熟知的。參見例如Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331，其以引用之方式 併入本文中。含有具有類似化學特性之側鏈的胺基酸之群之實例包括(1)脂族側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；(2)脂族羥基側鏈：絲胺酸及蘇胺酸；(3)含有醯胺之側鏈：天冬醯胺及麩醯胺酸；(4)芳族側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸；(5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸及組胺酸；(6)酸性側鏈：天冬胺酸及麩胺酸，及(7)含硫側鏈為半胱胺酸及甲硫胺酸。
在一個實施例中，本發明係關於具有表1中所描述之抗體中之任一者之抗原結合區的抗體或其抗原結合片段。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIA1之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：1中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：2中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：1之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：2之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：1中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：2中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIA5之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：3中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：4中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：3之CDR的重鏈可變域及包含 SEQ ID NO：4之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：3中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：4中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIA6之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：5中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：6中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：5之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：6之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：5中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：6中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIA7之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：7中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：8中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：7之CDR的重鏈可變域及包含 SEQ ID NO：8之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：7中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：8中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIA9之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：9中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：10中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：9之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：10之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：9中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：10中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIA10之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：11中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：12中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：11之CDR的重鏈可變域及包含 SEQ ID NO：12之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：11中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：12中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體移可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIA11之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：13中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：14中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：13之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：14之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：13中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：14中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIB1之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：15中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：16中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：15之CDR的重鏈可變域及包 含SEQ ID NO：16之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：15中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：16中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIB2之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：17中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：18中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：17之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：18之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：17中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：18中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIC1之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：19中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：20中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：19之CDR的重鏈可變域及包 含SEQ ID NO：20之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：19中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：20中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIC2之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：21中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：22中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：21之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：22之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：21中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：22中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIC4之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：23中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：24中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：23之CDR的重鏈可變域及包 含SEQ ID NO：24之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：23中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：24中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIC5之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：25中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：26中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：25之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：26之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：25中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：26中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIC8之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：27中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：28中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：27之CDR的重鏈可變域及包 含SEQ ID NO：28之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：27中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：28中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIC10之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：29中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：30中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：29之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：30之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：29中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：30中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIC11之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：31中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：32中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：31之CDR的重鏈可變域及包 含SEQ ID NO：32之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：31中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：32中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TID1之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：33中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：34中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：33之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：34之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：33中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：34中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TID6之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：35中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：36中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：35之CDR的重鏈可變域及包 含SEQ ID NO：36之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含具有與SEQ ID NO：35中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性之胺基酸序列的重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：36中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性之胺基酸序列的輕鏈可變區。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TID10之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：37中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：38中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：37之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：38之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：37中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：38中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TID12之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：39中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：40中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：39之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：40之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提 供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含具有與SEQ ID NO：39中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性之胺基酸序列的重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：40中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性之胺基酸序列的輕鏈可變區。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIE2之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：41中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：42中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：41之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：42之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：41中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：42中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIE3之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：43中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：44中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：43之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：44之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈 可變區具有與SEQ ID NO：43中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：44中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIE7之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：45中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：46中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：45之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：46之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：45中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：46中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIE9之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：47中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：48中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：47之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：48之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈 可變區具有與SEQ ID NO：47中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：48中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIF3之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：49中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：50中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：49之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：50之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：49中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：50中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIF7之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：51中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：52中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：51之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：52之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈 可變區具有與SEQ ID NO：51中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：52中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIF8之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：53中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：54中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：53之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：54之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：53中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：54中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIG1之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：55中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：56中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：55之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：56之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈 可變區具有與SEQ ID NO：55中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：56中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIG3之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：57中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：58中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：57之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：58之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：57中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：58中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIG6之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：59中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：60中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：59之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：60之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含具有與SEQ ID NO：59中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性之胺基酸序列的重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：60中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性之胺基酸序列的輕鏈可變區。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIG9之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：7中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：62中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：7之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：62之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含具有與SEQ ID NO：7中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性之胺基酸序列的重鏈可變區，且包含具有與SEQ ID NO：62中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性之胺基酸序列的輕鏈可變區。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIG10之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：63中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：64中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：63之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：64之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：63中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的 胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：64中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIH11之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：65中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：66中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：65之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：65中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：66中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIH5之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：67中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：68中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：67之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：68之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含具有與SEQ ID NO：67中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性之胺基酸序列的重鏈可變 區，且包含具有與SEQ ID NO：68中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性之胺基酸序列的輕鏈可變區。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
在一個實施例中，本發明係關於具有抗體TIH11之抗原結合區之抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含如SEQ ID NO：69中所闡述之重鏈可變域序列及如SEQ ID NO：70中所闡述之輕鏈可變域序列。在一個實施例中，本發明係關於抗體，其具有包含SEQ ID NO：69之CDR的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：70之CDR的輕鏈可變域。在一個實施例中，本發明提供經分離之人類抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區具有與SEQ ID NO：69中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有與SEQ ID NO：70中闡述之序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的胺基酸序列。抗體亦可為IgG1或IgG4同型。
如表1中所描述，重鏈序列SEQ ID NO：29及SEQ ID NO：41彼此共有至少95%一致性。
如表1中所描述，輕鏈序列SEQ ID NO：38及SEQ ID NO：46彼此共有至少95%一致性。
抗原結合蛋白質(例如抗體、抗體片段、抗體衍生物、抗體突變蛋白質及抗體變異體)為結合於TIM3之多肽。
本發明之抗原結合蛋白質之抗原結合片段可藉由習知技術製備。此類片段之實例包括(但不限於)Fab及F(ab')2片段。
單鏈抗體可藉由經由胺基酸橋(短肽連接子)連接重鏈及輕鏈可變域(Fv區域)來形成，產生單一多肽鏈。此類單鏈Fv(scFv)可藉由使編 碼DNA(該等DNA編碼兩個可變域多肽(VL及VH))之間的肽連接子之DNA融合來製備。視兩個可變域之間的可撓性連接子之長度而定，所得多肽可自身摺疊回來以形成抗原結合單體，或其可形成多聚體(例如二聚體、三聚體或四聚體)(Kortt等人，1997,Prot.Eng.10：423；Kortt等人，2001,Biomol.Eng.18：95-108)。藉由組合不同的包含VL及VH之多肽，吾人可形成結合於不同抗原決定基之多聚scFv(Kriangkum等人，(2001)Biomol.Eng.18：31-40)。所研發的用於製備單鏈抗體之技術包括美國專利4,946,778；Bird,1988,Science 242：423；Huston等人，1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879；Ward等人，1989,Nature 334：544；de Graaf等人，2002,Methods Mol.Biol.178：379-87中所描述之技術。
在某些實施例中，本發明提供完全人類抗體Fab片段，其具有來自重鏈之可變域區域及來自輕鏈之可變域區域，其中重鏈可變域序列與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69及其組合，且具有輕鏈可變域序列，其與由以下組成之胺基酸序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70及其組合。較佳的是，完全人類抗體Fab片段具有重鏈可變域區域及輕鏈可變域區域，其中抗體具有選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70及其組合。
在一個實施例中，本發明提供單鏈人類抗體，其具有來自重鏈之可變域區域及來自輕鏈之可變域區域以及連接重鏈及輕鏈可變域區域之肽連接子，其中重鏈可變域序列與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.69，且具有輕鏈可變域序列，其與由以下組成之胺基酸序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70及其組合。較佳的是，完全人類單鏈抗體具有重鏈可變域區域及輕鏈可變域區域，其中單鏈完全人類抗體具有選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70，及其組合。
已知用於自相關抗體衍生不同子類別或同型之抗體的技術，亦即子類別切換。因此，IgG抗體可來源於IgM抗體，且反之亦然。該等技術允許製備具有既定抗體(親本抗體)之抗原結合特性且亦呈現與親本抗體不同之抗體同型或子類相關之生物特性的新穎抗體。可使用重組型DNA技術。此類程序中可使用編碼特定抗體多肽之選殖DNA，例如編碼所需同型之抗體之恆定域的DNA(Lantto等人，2002, Methods Mol.Biol.178：303-16)。此外，若需要IgG4，則亦可能需要在鉸鏈區中引入點突變(CPSC->CPPC)(分別為SEQ ID NO.71及72)(Bloom等人，1997,Protein Science 6：407)以緩解形成框內H鏈二硫鍵之趨勢，框內H鏈二硫鍵可引起IgG4抗體中之非均質性。在一個實施例中，本發明之抗體為人類IgG1抗體。在一個實施例中，本發明之抗體為人類IgG4抗體。
本發明提供多種抗體，其在結構上由其可變域區域之胺基酸序列表徵。然而，胺基酸序列可經歷一些變化，同時保持其結合於其特異性目標之較高程度。更特定言之，可藉由保守性取代改變可變域區域中之多個胺基酸，且可預測所得抗體之結合特徵將不會與野生型抗體序列之結合特徵不同。抗體可變域中存在多個不直接與抗原相互作用或影響抗原結合且對測定抗體結構而言不重要的胺基酸。舉例而言，任一種抗體中之預測非必需胺基酸殘基較佳由來自相同類別的另一種胺基酸殘基置換。鑑別不消除抗原結合之胺基酸保守性取代之方法為此項技術中熟知的(參見例如Brummell等人，Biochem.32：1180-1187(1993)；Kobayashi等人Protein Eng.12(10)：879-884(1999)；及Burks等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：412-417(1997))。Near等人Mol.Immunol.30：369-377,1993說明如何經由定點突變誘發影響或不影響結合。Near等人僅使其認為具有較高改變抗原結合之機率的殘基突變。大部分突變殘基對結合親和力具有中度或不良作用(Near等人，表3)且結合於地高辛(digoxin)之不同形式(Near等人，表2)。因此，在某些實施例中，本發明亦包括與本文中所揭示之此等序列具有至少95%一致性的可變胺基酸序列。
在某些實施例中，本文中提供之抗體或其抗原結合片段之解離常數(KD)為1×10-6M或更低；5×10-7M或更低；1×10-7M或更低；5×10-8M或更低；1×10-8M或更低；5×10-9M或更低；1×10-9M或更 低。在一個實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段之KD為1×10-7M至1×10-10M。在一個實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段之KD為1×10-8M至1×10-10M。在一個實施例中，使用八位方法(Octet methods)測定抗體之親和力。
一般熟習此項技術者將瞭解已知用於測定抗體或其片段之Kd的標準方法。舉例而言，在一個實施例中，藉由放射性標記抗原結合分析(RIA)量測Kd。在一個實施例中，用Fab版本之相關抗體及其抗原進行RIA。舉例而言，Fab針對抗原之溶液結合親和力量測如下：在滴定系列之未標記抗原存在下，用最小濃度之經(125I)標記之抗原使Fab平衡，接著用經抗Fab抗體塗佈之盤捕捉所結合之抗原(參見例如Chen等人，J.Mol.Biol.293：865-881(1999))。
根據另一實施例，使用BIACORE表面電漿子共振分析法量測Kd。如本文中所使用，術語「表面電漿子共振」係指一種光學現象，其允許例如使用BIACORE系統(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare,Piscataway,NJ)，藉由偵測生物感測器基質內蛋白質濃度之變化來分析即時相互作用。
在特定實施例中，本發明之抗原結合蛋白質針對TIM3之結合親和力(Ka)為至少106M-1。在其他實施例中，抗原結合蛋白質呈現之Ka為至少107M-1、至少108M-1、至少109M-1或至少1010M-1。在另一實施例中，抗原結合蛋白呈現與本文在實例中所描述之抗體之Ka實質上相同的Ka。
在另一實施例中，本發明提供具有較低的自TIM3之解離速率之抗原結合蛋白。在一個實施例中，抗原結合蛋白之Koff為每秒1×10-4至1×10-1或更低。在另一實施例中，Koff為每秒5×10-5至5×10-1或更低。在另一實施例中，Koff與本文中所描述之抗體實質上相同。在另一實施例中，抗原結合蛋白以與本文中所描述之抗體實質上相同的 Koff結合於TIM3。
在另一態樣中，本發明提供可誘導或增加TIM3之活性的抗原結合蛋白。
在另一態樣中，本發明提供抗原結合蛋白，其結合於表現於細胞表面上之TIM3，且當結合時，誘導或增加細胞中之TIM3信號傳導活性而不引起細胞表面上TIM3之量的顯著降低。可使用任何用於測定或評估細胞表面上及/或細胞內TIM3之量的方法。在其他實施例中，抗原結合蛋白與表現TIM3之細胞之結合引起小於約75%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%、1%或0.1%細胞表面TIM3內化。
在另一態樣中，本發明提供抗原結合蛋白，其活體外或活體內半衰期為至少一天(例如當投與人類個體時)。在一個實施例中，抗原結合蛋白之半衰期為至少三天。在另一實施例中，抗原結合蛋白之半衰期為四天或更長。在另一實施例中，抗原結合蛋白之半衰期為八天或更長。在另一實施例中，抗原結合蛋白經衍生化或修飾使得其與未經衍生化或未經修飾之抗原結合蛋白相比具有更長的半衰期。在另一實施例中，抗原結合蛋白含有一或多個點突變以增加血清半衰期，諸如WO00/09560中所描述，其以引用的方式併入本文中。
本發明亦提供多重特異性抗原結合蛋白質，例如雙特異性抗原結合蛋白，例如經由兩個不同抗原結合位點或區域結合於TIM3之兩個不同抗原決定基或結合於一個TIM3之抗原決定基及一個另一分子之抗原決定基的抗原結合蛋白。此外，如本文中所揭示之雙特異性抗原結合蛋白可包含來自本文中所描述之抗體中之一者的TIM3結合位點及來自另一個本文中所描述之抗體(包括本文中參考其他公開案所描述之抗體)之第二TIM3結合區。或者，雙特異性抗原結合蛋白可包含來自本文中所描述之抗體中之一者的抗原結合位點及來自此項技術中已知的另一個TIM3抗體或來自藉由已知方法或本文所描述之方法 製備之抗體之第二抗原結合位點。
此項技術中已知多種製備雙特異性抗體之方法。此類方法包括使用雜交融合瘤，如由Milstein等人，1983,Nature 305：537描述，及抗體片段之化學偶合(Brennan等人，1985,Science 229：81；Glennie等人，1987,J.Immunol.139：2367；美國專利6,010,902)。此外，雙特異性抗體可經由重組方法產生，例如藉由使用白胺酸拉鏈部分(亦即來自Fos及Jun蛋白質，其較佳形成雜二聚體；Kostelny等人，1992,J.Immunol.148：1547)或其他鎖定及關鍵相互作用結構域結構，如美國專利5,582,996中所描述。其他適用技術包括美國專利5,959,083；及5,807,706中所描述之技術。
在另一態樣中，抗原結合蛋白包含抗體之衍生物。衍生化抗體可包含賦予抗體所需性質(諸如特定用途中之增加的半衰期)之任何分子或物質。衍生化抗體可包含例如可偵測(或標記)部分(例如放射性、比色抗原或酶分子、可偵測珠粒(諸如磁性或電子緻密(例如金)珠粒)或與另一分子(例如生物素或抗生蛋白鏈菌素)結合之分子)、治療或診斷部分(例如放射性、細胞毒性或醫藥學活性部分)，或增加抗體用於特定用途(例如向諸如人類個體之個體投與，或其他活體內或活體外用途)之適合性的分子。可用於對抗體進行衍生化之分子的實例包括白蛋白(例如人類血清白蛋白)及聚乙二醇(PEG)。可使用此項技術中熟知之技術製備抗體之白蛋白連接及聚乙二醇化衍生物。在一個實施例中，抗體結合或以其他方式連接至甲狀腺素運載蛋白(TTR)或TTR變異體。TTR或TTR變異體可用例如選自由以下組成之群的化學物質進行化學修飾：聚葡萄糖、聚(正乙烯基吡咯啶酮)、聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇及聚乙烯醇。
可使用含有一或多個抗原結合蛋白質之寡聚物作為TIM3促 效劑。寡聚物可呈共價連接或非共價連接二聚體、三聚體或更高級寡聚物形式。考慮使用包含兩種或兩種以上抗原結合蛋白之寡聚物，其中一個實例為均二聚體。其他寡聚物包括雜二聚體、均三聚體、雜三聚體、均四聚體、雜四聚體等。
一個實施例係關於寡聚物，其包含多個經由與抗原結合蛋白融合之肽部分之間的共價或非共價相互作用連接的抗原結合蛋白。此類肽可為肽連接子(間隔基)或具有促進寡聚化之性質的肽。如下文中更詳細描述，白胺酸拉鏈及來源於抗體之某些多肽屬於可促進連接於其上之抗原結合蛋白之寡聚化的肽。
在特定實施例中，寡聚物包含兩個至四個抗原結合蛋白。寡聚物之抗原結合蛋白可呈任何形式，諸如上述形式中之任一種，例如變異體或片段。較佳的是，寡聚物包含具有TIM3結合活性之抗原結合蛋白。
在一實施例中，使用來源於免疫球蛋白之多肽製備寡聚物。已描述包含某些與抗體衍生多肽(包括Fc域)之多種部分融合之異源多肽的融合蛋白質之製備，例如Ashkenazi等人，1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10535；Byrn等人，1990,Nature 344：677；及Hollenbaugh等人，1992「Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins」,Current Protocols in Immunology，增刊4，第10.19.1-10.19.11頁。
一個實施例係關於包含由融合抗TIM3抗體之TIM3結合片段與抗體之Fc區產生之兩個融合蛋白質的二聚體。二聚體可例如如下製得：將編碼融合蛋白質之基因融合體插入適當表現載體中，在用重組表現載體轉型之宿主細胞中表現基因融合體，及使所表現之融合蛋白質像抗體分子般組裝，隨後Fc部分之間形成鏈間雙硫鍵以得到二聚體。
另一種用於製備寡聚抗原結合蛋白之方法涉及使用白胺酸拉鏈。白胺酸拉鏈域為促進可發現該等白胺酸拉鏈域之蛋白質之寡聚的 肽。最初，在若干DNA結合蛋白質中發現白胺酸拉鏈(Landschulz等人，1988,Science 240：1759)，且隨後各種不同蛋白質中發現。已知白胺酸拉鏈包括二聚或三聚之天然存在之肽及其衍生物。適用於產生可溶性寡聚蛋白之白胺酸拉鏈結構域之實例描述於WO 94/10308中，且來源於肺界面活性劑蛋白質D(SPD)之白胺酸拉鏈描述於Hoppe等人，1994,FEBS Letters 344：191中。允許融合於其上之異源蛋白質穩定三聚的經修飾之白胺酸拉鏈之用途描述於Fanslow等人，1994,Semin.Immunol.6：267-78中。在一種方法中，包含與白胺酸拉鏈肽融合之抗TIM3抗體片段或衍生物的重組型融合蛋白質表現於適合的宿主細胞中，且所形成之可溶性寡聚抗TIM3抗體片段或衍生物自培養物上清液回收。
針對TIM3之抗原結合蛋白可用於例如活體外或活體內偵測TIM3多肽之存在的分析法中。抗原結合蛋白亦可用於藉由免疫親和層析純化TIM3蛋白質。抗原結合蛋白可用於本文所揭示之方法中。此類充當TIM3促效劑之抗原結合蛋白可用於治療任何TIM3誘導之病狀，包括(但不限於)多種癌症。
抗原結合蛋白可用於活體外程序，或活體內投與以增強TIM3誘導之生物活性。因此可治療可由TIM3之活化受益(直接或間接)的病症，其實例在本文中提供。在一個實施例中，本發明提供治療方法，其包含向有需要之哺乳動物活體內投與可有效增加TIM3生物活性之量的TIM3抗原結合蛋白。
在本發明之某些實施例中，抗原結合蛋白包括可增強TIM3之生物活性的完全人類單株抗體。
抗原結合蛋白，包括本文中所描述之抗體及抗體片段可藉由多種習知技術中之任一種製備。舉例而言，其可自天然表現其之細胞純化(例如抗體可自產生其之融合瘤純化)，或使用此項技術中已知的任 何技術在重組型表現系統中產生。參見例如Monoclonal Antibodies,Hybridomas：A New Dimension in Biological Analyses,Kennet等人(編)，Plenum Press,New York(1980)；及Antibodies：A Laboratory Manual,Harlow and Land(編)，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,(1988)。
此項技術中已知的任何表現系統可用於製備重組型多肽，包括本文中所描述之本發明之抗體及抗體片段。通常，用包含編碼所需多肽之DNA(包括編碼表1中所闡述之胺基酸序列的DNA)的重組型表現載體轉型宿主細胞。其中，可使用之宿主細胞為原核生物、酵母或高級真核細胞。原核生物包括革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物，例如大腸桿菌(E.coli)或桿菌(bacilli)。高級真核細胞包括昆蟲細胞及已確認之哺乳動物來源的細胞株。適合的哺乳動物宿主細胞株之實例包括猴腎細胞之COS-7品系(ATCC CRL 1651)(Gluzman等人，1981,Cell 23：175)、L細胞、293細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株及如McMahan等人，1991,EMBO J.10：2821所描述之來源於非洲綠猴腎細胞株CV1(ATCC CCL 70)之CV1/EBNA細胞株。在細菌、真菌、酵母及哺乳動物細胞宿主中使用之適合的選殖及表現載體由Pouwels等人(Cloning Vectors：A Laboratory Manual,Elsevier,New York,1985)描述。
經轉型之細胞可在促進多肽表現之條件下培養，且多肽藉由習知蛋白質純化程序回收。一種此類純化程序包括使用親和層析，例如在上面結合有所有或一部分(例如細胞外結構域)TIM3之基質上。預期本文中使用之多肽包括實質上均質的重組型哺乳動物抗TIM3抗體多肽，其實質上不含污染性內源性物質。
可藉由許多已知技術中之任一種製備抗原結合蛋白且針對所需 特性進行篩選。某些技術涉及分離編碼相關抗原結合蛋白(例如抗TIM3抗體)之多肽鏈(或其部分)之核酸，及經由重組型DNA技術操控核酸。核酸可與另一相關核酸融合，或經改變(例如藉由突變誘發或其他習知技術)以例如添加、刪除或取代一或多個胺基酸殘基。
本發明之多肽可使用此項技術中已知的任何標準方法產生。在一個實例中，藉由重組型DNA方法，藉由將編碼多肽之核酸序列(例如cDNA)插入重組型表現載體中且在促進表現之條件下表現DNA序列來產生多肽。
可以化學方式合成編碼本文中所揭示之多種多肽中之任一種的核酸。可選擇密碼子使用以改良細胞中之表現。此類密碼子使用將取決於所選擇之細胞類型。已針對大腸桿菌及其他細菌，以及哺乳動物細胞、植物細胞、酵母細胞及昆蟲細胞研發專用密碼子使用模式。參見例如：Mayfield等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003 100(2)：438-42；Sinclair等人Protein Expr.Purif.2002(1)：96-105；Connell N D.Curr.Opin.Biotechnol.2001 12(5)：446-9；Makrides等人Microbiol.Rev.1996 60(3)：512-38；及Sharp等人Yeast.1991 7(7)：657-78。
用於核酸操作之一般技術描述於例如Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第1-3卷，Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版，1989，或F.Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology(Green Publishing and Wiley-Interscience：New York,1987)及週期性更新版本中，其以引用的方式併入本文中。編碼多肽之DNA可操作地連接於來源於哺乳動物、病毒或昆蟲基因之適合的轉錄或轉譯調節元件。此類調節元件包括轉錄啟動子、用於控制轉錄之視情況選用之操作序列、編碼適合的mRNA核糖體結合位點之序列及控制轉錄及轉譯終止之序列。可額外併入通常由複製起點賦予之在宿主中複製之能力及促進轉型體識別之選擇基因。
重組型DNA亦可包括任何類型之可適用於純化蛋白質之蛋白質標籤序列。蛋白質標籤之實例包括(但不限於)組胺酸標籤、FLAG標籤、myc標籤、HA標籤或GST標籤。適合與細菌、真菌、酵母及哺乳動物細胞宿主一起使用之選殖及表現載體可見於Cloning Vectors：A Laboratory Manual,(Elsevier,N.Y.,1985)中。
使用適用於宿主細胞之方法將表現構築體引入宿主細胞。此項技術中已知多種用於將核酸引入宿主細胞之方法，包括(但不限於)電致孔；使用氯化鈣、氯化銣、磷酸鈣、DEAE-聚葡萄糖或其他物質進行之轉染；微彈轟擊；脂質體轉染；及感染(其中載體為感染劑)。適合的宿主細胞包括原核細胞、酵母、哺乳動物細胞或細菌細胞。
適合的細菌包括革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物體，例如大腸桿菌或芽孢桿菌屬(Bacillus spp.)。酵母，較佳來自酵母(Saccharomyces)物種，諸如釀酒酵母(S.cerevisiae)，亦可用於產生多肽。多種哺乳動物或昆蟲細胞培養系統亦可用於表現重組型蛋白質。用於在昆蟲細胞中產生異源蛋白質之桿狀病毒(Baculovirus)系統評述於Luckow及Summers,(Bio/Technology,6：47,1988)中。適合的哺乳動物宿主細胞株之實例包括內皮細胞、COS-7猴腎細胞、CV-1、L細胞、C127、3T3、中國倉鼠卵巢(CHO)、人胚腎細胞、HeLa、293、293T及BHK細胞株。藉由培養適合的宿主/載體系統以表現重組型蛋白質來製備經純化之多肽。對於許多應用，本文中所揭示之多種多肽之小尺寸將使在大腸桿菌中表現成為較佳表現方法。接著，自培養基或細胞提取物純化蛋白質。
本文中所揭示之蛋白質亦可使用細胞轉譯系統產生。對於此類目的，編碼多肽之核酸必須經修飾以允許活體外轉錄以產生mRNA，及允許使用不含特定細胞之系統中之mRNA之無細胞轉譯(真核生物，諸如不含哺乳動物或酵母細胞之轉譯系統，或原核生物，諸如不 含細菌細胞之轉譯系統)。
TIM3結合多肽亦可藉由化學合成製備(例如藉由Solid Phase Peptide Synthesis，第2版，1984,The Pierce Chemical Co.,Rockford,Ill.中所描述之方法)。對蛋白質之修飾亦可藉由化學合成產生。
本發明之多肽可藉由蛋白質化學領域中通常已知的用於蛋白質之分離/純化方法來純化。非限制性實例包括提取、再結晶、鹽析(例如用硫酸銨或硫酸鈉)、離心、透析、超濾、吸附層析、離子交換層析、疏水性層析、正相層析、逆相層析、凝膠過濾、凝膠滲透層析、親和層析、電泳、逆流分佈或此等方法之任何組合。在純化之後，多肽可交換至不同緩衝液中及/或藉由此項技術中已知的多種方法中之任一種濃縮，包括(但不限於)過濾及透析。
經純化之多肽較佳具有至少85%純度，更佳至少95%純度且最優選至少98%純度。與純度之精確數值無關，多肽足夠純以用作醫藥產品。
在某些實施例中，本發明提供結合於TIM3之單株抗體。可使用此項技術中已知之任何技術(例如藉由在完成免疫時程之後使自轉殖基因動物收集之脾細胞永生化)來產生單株抗體。可使用此項技術中已知之任何技術(例如藉由使其與骨髓瘤細胞融合以產生融合瘤)來使脾細胞永生化。用於產生融合瘤之融合程序中之骨髓瘤細胞較佳不產生抗體，具有高融合效率且酶不足，使得其不能在僅支持所需融合細胞(融合瘤)生長之某些選擇性培養基中生長。小鼠融合中所用之適合細胞株之實例包括Sp-20、P3-X63/Ag8、P3-X63-Ag8.653、NS1/1.Ag 4 1、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG 1.7及S194/5XX0 Bul；大鼠融合中所用之細胞株之實例包括R210.RCY3、Y3-Ag 1.2.3、IR983F及48210。適用於細胞融合之其他細胞株為U-266、GM1500-GRG2、LICR-LON-HMy2及UC729-6。
抗體之片段或類似物可由一般熟習此項技術者根據本說明書之教示內容及使用此項技術中已知的技術容易地製備。片段或類似物之較佳胺基及羧基端位於功能性結構域之邊界附近。可藉由比較核苷酸及/或胺基酸序列資料與公用或專用序列資料庫來鑑別結構及功能性結構域。可使用電腦化比較方法鑑別序列主結構或預測其他具有已知結構及/或功能之蛋白質中存在的蛋白質構形結構域。已知用於鑑別摺疊成已知三維結構之蛋白質序列的方法。參見Bowie等人，1991,Science 253：164。
多肽之轉譯後修飾
在某些實施例中，本發明之結合多肽可進一步包含轉譯後修飾。例示性轉譯後蛋白質修飾包括磷酸化、乙醯化、甲基化、ADP-核糖基化、泛素化、糖基化、羰基化、蘇素化、生物素化或添加多肽側鏈或疏水性基團。因此，經修飾之可溶性多肽可含有非胺基酸元素，諸如脂質、多糖或單糖及磷酸鹽。較佳糖基化形式為唾液酸化，其使一或多個唾液酸部分與多肽結合。唾液酸部分改良可溶性及血清半衰期，同時亦降低蛋白質之可能的免疫原性。參見Raju等人Biochemistry.2001 31；40(30)：8868-76。
在一個實施例中，標的可溶性多肽之經修飾之形式包含使標的可溶性多肽連接至非蛋白性聚合物。在一個實施例中，聚合物為聚乙二醇(「PEG」)、聚丙二醇或聚氧化烯，以如美國專利4,640,835；4,496,689；4,301,144；4,670,417；4,791,192或4,179,337中所闡述之方式。
PEG為市售或可根據此項技術中熟知之方法藉由乙二醇之開環聚合製備的水溶性聚合物(Sandler及Karo,Polymer Synthesis,Academic Press,New York，第3卷，第138-161頁)。術語「PEG」概括性用於涵蓋任何聚乙二醇分子，與尺寸或PEG之一端的修飾無關，且可由下式 表示：X--O(CH2CH2O)n-CH2CH2OH(1)，其中n為20至2300且X為H或末端修飾，例如C1-4烷基。在一個實施例中，本發明之PEG在一端由羥基或甲氧基封端，亦即X為H或CH3(「甲氧基PEG」)。PEG可含有結合反應所需的其他化學基團；其由分子之化學合成產生；或其為分子之各部分之最佳距離之間隔基。此外，此類PEG可由連接在一起的一或多個PEG側鏈組成。具有一個以上PEG鏈之PEG稱為多臂或分支鏈PEG。分支鏈PEG可例如藉由向多種多元醇(包括丙三醇、季戊四醇及山梨糖醇)添加聚氧化乙烯來製備。舉例而言，可由季戊四醇及環氧乙烷製備四臂分支鏈PEG。分支鏈PEG描述於例如EP-A 0 473 084及美國專利5,932,462中。PEGs之一種形式包括經由離胺酸之一級胺基連接的兩個PEG側鏈(PEG2)(Monfardini等人，Bioconjugate Chem.6(1995)62-69)。
與未經修飾之結合多肽之清除率相比，經PEG修飾之多肽之血清清除率可降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或甚至90%。與未經修飾之蛋白質之半衰期相比，經PEG修飾之多肽之半衰期(t1/2)可得到增強。與未經修飾之結合多肽之半衰期相比，PEG結合多肽之半衰期可增強至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、400%或500%或甚至1000%。在一些實施例中，活體外測定蛋白質半衰期，諸如在緩衝鹽水溶液或血清中。在其他實施例中，蛋白質半衰期為活體內半衰期，諸如血清或動物之其他體液中蛋白質之半衰期。
治療方法、調配物及投藥模式
本發明亦提供用於治療廣泛範圍之哺乳動物癌症或廣泛範圍之發炎性疾病或自體免疫疾病之方法，其包含投與抗TIM3多肽。本文中所揭示之抗體中之任一種可用於此類方法中。舉例而言，該等方法 可使用選自由以下組成之群的抗TIM3多肽進行：以至少10-6M之結合親和力結合於TIM3抗原決定基之IgG類別之完全人類抗體、具有來自重鏈之可變域區域及來自輕鏈之可變域區域的Fab完全人類抗體片段、具有來自重鏈之可變域區域及來自輕鏈之可變域區域以及連接重鏈及輕鏈可變域區域(包括SEQ ID NO.1-70(表1)中所描述之重鏈及輕鏈可變區(及該等序列內之CDR))之肽連接子的單鏈人類抗體。
舉例而言，在一個實施例中，本文所揭示之方法包括使用完全人類抗體，其具有與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，且具有與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。
在一個實施例中，本文所描述之方法包括使用完全人類Fab抗體片段，其包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69及其組合，且具有與由以下組成之胺基酸序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。
在一個實施例中，本文所描述之方法包括使用單鏈人類抗體，其包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的重鏈可變域序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，且包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性、至少96%一致性、至少97%一致性、至少98%一致性或至少99%一致性的輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。
在一個實施例中，完全人類抗體具有重鏈及輕鏈，其中抗體具有選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為TIA1)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為TIA5)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為TIA6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為TIA7)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為TIA9)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為TIA10),SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為TIA11)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為TIB1)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為TIB2)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為TIC1)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為TIC2)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(本文中稱為TIC4)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(本文中稱為TIC5)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(本文中稱為TIC8)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(本文中稱為TIC10)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(本文中稱為TIC11)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(本文中稱為TID1)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(本文中稱為TID6)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(本文中稱為TID10)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(本文中稱為TID12)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為TIE2)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為TIE3)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(本文中稱為TIE7)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(本文中稱為TIE9)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(本文中稱為TIF3)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(本文中稱為TIF7)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為TIF8)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(本文中稱為TIG1)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(本文中稱為TIG3)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為TIG6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62(本文中稱為TIG9)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(本文中稱為TIG10)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(本文中稱為TIH1)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(本文中稱為TIH5)及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(本文中稱為TIH11)。
在一個實施例中，完全人類抗體Fab片段具有重鏈可變域重鏈可變域及輕鏈可變域區域，其中抗體具有選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文中稱為TIA1)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文中稱為TIA5)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文中稱為TIA6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文中稱為TIA7)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文中稱為TIA9)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文中稱為TIA10)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文中稱為TIA11)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文中稱為TIB1)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文中稱為TIB2)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文中稱為TIC1)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文中稱為TIC2)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(本文中稱為TIC4)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(本文中稱為TIC5)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(本文中稱為TIC8)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(本文中稱為TIC10)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(本文中稱為TIC11)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(本文中稱為TID1)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(本文中稱為TID6)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(本文中稱為TID10)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(本文中稱為TID12)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(本文中稱為TIE2)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(本文中稱為TIE3)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(本文中稱為TIE7)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(本文中稱為TIE9)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(本文中稱為TIF3)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(本文中稱為TIF7)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(本文中稱為TIF8)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(本文中稱為TIG1)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(本文中稱為TIG3)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(本文中稱為TIG6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62(本文中稱為TIG9)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(本文中稱為 TIG10)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(本文中稱為TIH1)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(本文中稱為TIH5)及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(本文中稱為TIH11)。
在一個實施例中，完全人類單鏈抗體具有重鏈可變域區域及輕鏈可變域區域，其中單鏈完全人類抗體具有選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2,SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4,SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6,SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8,SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10,SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12,SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14,SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16,SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18,SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20,SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22,SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24,SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26,SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28,SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30,SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32,SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34,SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36,SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38,SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40,SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42,SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44,SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46,SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48,SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50,SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52,SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54,SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56,SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58,SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60,SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62,SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64,SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66,SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70。
在一個實施例中，本發明之抗TIM3抗體及抗體片段用於治療哺乳動物個體中之癌症。在一個實施例中，所治療之癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、結腸癌、乳癌、肺癌、骨髓瘤、神經母細胞衍生 之CNS腫瘤、單核細胞性白血病、B細胞衍生之白血病、T細胞衍生之白血病、B細胞衍生之淋巴瘤、T細胞衍生之淋巴瘤及肥大細胞衍生之腫瘤及其組合。在一個實施例中，本發明之抗TIM3抗體及抗體片段用於治療自體免疫疾病或發炎性疾病。在一個實施例中，自體免疫疾病或發炎性疾病係選自由以下組成之群：腸黏膜炎症、與結腸炎有關之消耗病、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡症、病毒感染、類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、克羅恩氏病及發炎性腸病。
在一個實施例中，本文中所描述之TIM3抗體及抗體片段適用於治療癌症或其他贅生性病狀(包括血液學惡性病及/或TIM3+腫瘤)之症狀、延緩其進程、預防其復發或緩解該症狀。在一個實施例中，本文中所描述之TIM3抗體及抗體片段適用於治療選自由以下組成之群的癌症：非霍奇金氏淋巴瘤(non Hodgkin's lymphoma；NHL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、膀胱癌、黑素瘤、結腸直腸癌、胰臟癌、肺癌、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤及實體腫瘤，其中實體腫瘤係選自由以下組成之群：乳房腫瘤、卵巢瘤、肺腫瘤、胰腺腫瘤、前列腺腫瘤、黑素瘤、結腸直腸腫瘤、肺腫瘤、頭頸腫瘤、膀胱腫瘤、食道腫瘤、肝腫瘤及腎臟腫瘤。
如本文中所使用，「血液學癌症」係指血液癌症，且尤其包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。「白血病」係指一種血液癌症，其中使得過多白血球在對抗感染中無效，因此擠出其他組成血液之部分，諸如血小板及紅血球。應理解，白血病之病例分類為急性或慢性。
白血病之某些形式包括急性淋巴球性白血病(ALL)；急性骨髓白血病(AML)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；骨髓增生病症/贅瘤(MPDS)；及骨髓發育不良症候群。「淋巴 瘤」可尤其指霍奇金氏淋巴瘤、惰性及侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)及濾泡性淋巴瘤(小細胞及大細胞)。骨髓瘤可指多發性骨髓瘤(MM)、巨細胞骨髓瘤、重鏈骨髓瘤，及輕鏈或本-瓊氏骨髓瘤(Bence-Jones myeloma)。
本發明提供用於治療或預防金黃色葡萄球菌(S.aureus)感染之方法，其包含投與抗TIM3多肽。用於投藥之技術及劑量視特定多肽之類型及所治療之特定病狀而變化，但可由熟習此項技術者容易地確定。通常，調節機構需要待用作治療劑之蛋白質試劑經調配以具有可接受的低熱原質含量。因此，治療性調配物與其他調配物之區別通常在於其實質上無熱原質，或至少含有不超過可接受含量之熱原質，如由適合的監管機構(例如FDA)所測定。
本發明之治療性組合物可與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑以單位劑型形式一起投與。作為非限制性實例，投藥可為非經腸(例如靜脈內、皮下)、經口或局部。此外，使用編碼本發明之多肽之核酸，可使用任何基因療法技術，諸如裸DNA傳遞、重組型基因及載體、基於細胞之傳遞，包括患者細胞之離體操作，及其類似技術。
組合物可呈以下形式；用於口服投藥之丸劑、錠劑、膠囊、液體或持續釋放錠劑；或用於靜脈內、皮下或非經腸投藥之液體；用於局部投藥之凝膠、乳液、軟膏、乳膏或聚合物或其他持續釋放媒劑。
在某些實施例中，藉由吸入投與本發明之抗體，但完全IgG抗體之氣溶膠化可由於其分子尺寸(約150kDa)而顯示限制性。為了最大化可供使用的市售氣溶膠化裝置，可能需要較小Fab片段。在此情況下，吾人亦可能需要自親本IgG分子產生Fab片段。因此，關於Fab片段之產生，吾人將使用標準基於酶之消化方法進行初始研究，接著Fab片段與完全IgG分子同時表徵。
用於製備調配物之此項技術中熟知之方法見於例如「Remington： The Science and Practice of Pharmacy」(第20版，A.R.Gennaro A R.,2000,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.)。用於非經腸投藥之調配物可例如含有賦形劑、無菌水、生理食鹽水、聚伸烷基二醇(諸如聚乙二醇)、植物來源之油或氫化萘。生物可相容、可生物降解丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用於控制化合物之釋放。奈米顆粒調配物(例如可生物降解奈米粒子、固體脂質奈米粒子、脂質體)可用於控制化合物之生物分佈。其他潛在適用非經腸傳遞系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入輸注系統及脂質體。調配物中化合物之濃度視多種因素而變化，包括待投與之藥物之劑量及投藥途徑。
多肽可視情況以醫藥學上可接受之鹽形式投與，諸如醫藥學工業中通常使用之無毒性酸加成鹽或金屬錯合物。酸加成鹽之實例包括有機酸，諸如乙酸、乳酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、丁二酸、苯甲酸、棕櫚酸、辛二酸、柳酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸或其類似物；聚合酸，諸如鞣酸、羧基甲基纖維素或其類似物；及無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或其類似物。金屬錯合物包括鋅、鐵及其類似物。在一個實例中，在乙酸鈉存在下調配多肽以增加熱穩定性。
用於經口使用之調配物包括含有活性成分與無毒性醫藥學上可接受之賦形劑之混合物的錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑或填充劑(例如蔗糖及山梨糖醇)、潤滑劑、滑動劑及抗黏著劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化矽、氫化植物油或滑石)。
用於經口使用之調配物亦可以咀嚼錠，或硬明膠膠囊(其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合)，或軟明膠膠囊(其中活性成分與水或油介質混合)形式提供。
治療學有效劑量係指對接受其投藥之個體產生治療作用的劑 量。精確劑量將視所治療之病症而定，且可由熟習此項技術者使用已知技術確定。通常，以每天約0.01μg/kg至約50mg/kg，較佳每天0.01mg/kg至約30mg/kg，最佳每天0.1mg/kg至約20mg/kg投與多肽。多肽可每天(例如每天一次、兩次、三次或四次)或較佳不太頻繁地(例如每週一次、每兩週一次、每三週一次、每月一次或每季度一次)投與。此外，如此項技術中已知，可能需要視年齡以及體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、藥物相互相用及疾病嚴重度進行調節，且可由熟習此項技術者藉由常規實驗確定。
如本文中所揭示，TIM3結合多肽可單獨或與一或多種其他療法(諸如化學療法、放射線療法、免疫療法、手術介入或此等療法之任何組合)組合投與。如上文所描述，與其他治療策略之情形下之輔助療法相同，長期療法亦為可能的。
在此類方法之某些實施例中，一或多種多肽治療劑可一起(同時)或在不同時間(依序)投與。此外，多肽治療劑可與另一種用於治療癌症或用於抑制血管生成之化合物一起投與。
在某些實施例中，本發明之標的抗TIM3抗體試劑可單獨使用。
在某些實施例中，其片段之結合多肽可經標記或未經標記以用於診斷目的。典型地，診斷分析法需要偵測由結合多肽與TIM3之結合引起的複合物之形成。與抗體類似，結合多肽或片段可直接標記。可使用多種標記物，包括(但不限於)放射性核種、螢光劑、酶、酶受質、酶輔因子、酶抑制劑及配位體(例如生物素、半抗原)。熟習此項技術者已知多種適合的免疫分析法(參見例如美國專利3,817,827；3,850,752；3,901,654；及4,098,876)。當未經標記時，結合多肽可用於分析法中，諸如凝集分析法。未經標記之結合多肽亦可與另一種(一或多種)適合的試劑組合使用，該試劑可用於偵測結合多肽，諸如與結合多肽或其他適合的試劑(例如經標記之蛋白質A)具有反應性之 經標記之抗體。
在一個實施例中，本發明之結合多肽可用於酶免疫分析法中，其中標的多肽與酶結合。當包含TIM3蛋白質之生物樣品與標的結合多肽組合時，結合多肽與TIM3蛋白質之間發生結合。在一個實施例中，含有表現TIM3蛋白質之細胞(例如內皮細胞)之樣品與標的抗體組合，且結合多肽與攜有由結合多肽識別之TIM3蛋白質的細胞之間發生結合。此等結合細胞可與未結合之試劑分離，且可例如藉由使樣品與酶之受質(其在由酶作用時產生顏色或其他可偵測之變化)接觸來測定特異性結合於細胞之結合多肽-酶結合物之存在。在另一實施例中，標的結合多肽可未經標記，且可添加可識別標的結合多肽之第二、經標記之多肽(例如抗體)。
在某些態樣中，亦可製備用於偵測生物樣品中TIM3蛋白質之存在的套組。此類套組將包括TIM3結合多肽，其結合於該受體之TIM3蛋白質或部分，以及一或多種適用於偵測結合多肽與受體蛋白質或其部分之間的複合物之存在的輔助試劑。本發明之多肽組合物可以凍乾形式(單獨或與其他對其他抗原決定基具有特異性之抗體組合)提供。套組中可包括結合多肽及/或抗體(其可經標記或未經標記)以及輔助成分(例如緩衝劑，諸如Tris、磷酸鹽及碳酸鹽、穩定劑、賦形劑、殺生物劑及/或惰性蛋白質，例如牛血清白蛋白)。舉例而言，結合多肽及/或抗體可以與輔助成分之凍乾混合物形式提供，或輔助成分可單獨提供以用於由使用者組合。通常以活性結合多肽或抗體之量計，此等輔助材料將以小於約5%重量存在，且通常以多肽或抗體濃度計，以至少約0.001重量%之總量存在。其中使用能夠結合於結合多肽之第二抗體，此類抗體可在套組(例如單獨的小瓶或容器)中提供。第二抗體(若存在)通常經標記，且可以與上述抗體調配物類似的方式調配。
使用標準一字母或三字母縮寫表示多肽序列。除非另有指示， 否則各多肽序列在左側具有胺基端且在右側具有羧基端；各單股核酸序列及各雙股核酸序列之頂部股在左側具有5'端且在右側具有3'端。特定多肽序列亦可藉由說明其與參考序列之不同程度來描述。
現已詳細描述本發明，參考以下實例將更清楚理解本發明，該等實例僅出於說明之目的包括在內且不意欲限制本發明。
實例1
鑑別對人類TIM3具有特異性之人類抗體且針對治療特徵進行選擇，包括針對TIM3之特異性及針對TIM3之高度親和力(例如至少10-6M)。所鑑別之抗體描述於表1中。
藉由測定抗TIM3抗體是否可加強混合白細胞反應(MLR)中對同種異體刺激之淋巴細胞反應來評估抗TIM3抗體之功能活性。來自一個供體之經純化之CD4陽性淋巴球(1×105)與來自第二供體之單核球衍生之樹突狀細胞(1×104)一起在存在或不存在測試抗體(10微克/毫升)之情況下培養。安設平行培養盤以允許在培養中之第2天收集細胞上清液，以允許量測介白素-2(IL-2)，且在第5天收集細胞以用於評估細胞活化，如藉由CD25表現所測定。能夠增強IL-2產生之抗TIM3抗體展示於圖1中。如由CD25表現評估之能夠增強細胞活化之抗TIM3抗體展示於圖2A中。CD25表現量在添加有抗TIM3抗體之培養物中較高(圖2A)。對照抗體(cIg)為同型匹配對照物，其不結合於TIM3或細胞上之任何其他分子，亦即非特異性同型匹配無關抗體。作為圖2A中所展示之細胞活化促進之量值之量測，針對培養基對照物正規化細胞活化(圖2B)。藉由相對於培養基對照物(nil)標準化資料，在接收抗TIM3抗體之培養物中偵測到顯著程度的增強作用(圖2B)，但D6抗體除外，其不未增強CD25活化使其超過對照物程度。
藉由在不存在單核細胞之情況下用固定抗體刺激T細胞來測定TIM3接合調節T細胞活化之能力。在具有或不具有以10微克/毫升固 定之測試抗體之情況下，向預先塗有固定抗CD3(5微克/孔)之孔中添加淋巴球。在培養三天之後，針對CD25表現評估細胞作為T細胞活化之量測值。CD25表現量在添加有抗TIM3抗體TIA1之培養物中較高(圖3A)。對照抗體同型匹配、非特異性(亦即不結合於TIM3)抗體。藉由相對於培養基對照物標準化資料，抗體TIA1呈現顯著TIM3促效活性，而抗體TIG3未呈現此作用(圖3B)。
參考文獻之併入
遍及本申請案所引用之所有參考文獻、專利、正在申請中的專利申請案及公開專利案之內容皆以引用的方式明確地併入本文中。
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
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<210> 12
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 12
<210> 13
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 13
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 14
<210> 15
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 15
<210> 16
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 16
<210> 17
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 17
<210> 18
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 18
<210> 19
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 19
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 20
<210> 21
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多狀
<400> 21
<210> 22
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 22
<210> 23
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 23
<210> 24
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 24
<210> 25
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 25
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 26
<210> 27
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 27
<210> 28
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 28
<210> 29
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 29
<210> 30
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 30
<210> 31
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 31
<210> 32
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 32
<210> 33
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 33
<210> 34
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 34
<210> 35
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 35
<210> 36
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 36
<210> 37
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 37
<210> 38
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 38
<210> 39
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 39
<210> 40
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 40
<210> 41
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 41
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 42
<210> 43
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 43
<210> 44
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 44
<210> 45
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 45
<210> 46
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 46
<210> 47
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 47
<210> 48
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 48
<210> 49
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 49
<210> 50
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 50
<210> 51
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 51
<210> 52
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 52
<210> 53
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 53
<210> 54
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 54
<210> 55
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 55
<210> 56
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 56
<210> 57
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 57
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 58
<210> 59
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 59
<210> 60
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 60
<210> 61
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 61
<210> 62
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 62
<210> 63
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 63
<210> 64
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 64
<210> 65
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 65
<210> 66
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 66
<210> 67
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 67
<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 68
<210> 69
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 69
<210> 70
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<400> 70
<210> 71
<211> 4
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未知之說明：鉸鏈區序列
<400> 71
<210> 72
<211> 4
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未知之說明：鉸鏈區序列
<400> 72

Claims (19)

  1. 一種IgG類別之經分離之完全人類抗體，其結合於TIM3抗原決定基，其中該抗體包含重鏈可變域序列，其與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，及輕鏈可變域序列，其與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。
  2. 如請求項1之完全人類抗體，其中該抗體包含選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(TIA1)、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(TIA5)、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(TIA6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(TIA7)、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(TIA9)、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(TIA10)、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(TIA11)、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(TIB1)、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(TIB2)、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(TIC1)、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(TIC2)、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(TIC4)、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(TIC5)、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(TIC8)、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(TIC10)、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32(TIC11)、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34(TID1)、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36(TID6)、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38(TID10)、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40(TID12)、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42(TIE2)、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44(TIE3)、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46(TIE7)、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48(TIE9)、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50(TIF3)、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52(TIF7)、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54(TIF8)、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56(TIG1)、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58(TIG3)、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60(TIG6)、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62(TIG9)、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64(TIG10)、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66(TIH1)、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68(TIH5)及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70(TIH11)。
  3. 如請求項1或2之完全人類抗體，其中該抗體之KD為至少1×10-6 M。
  4. 一種抗TIM3完全人類抗體Fab片段，其包含有包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性之胺基酸序列的重鏈可變域：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，及；包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性之胺基酸序列的輕鏈可變域：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66及SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70。
  5. 如請求項4之完全人類抗體Fab片段，其中該抗體包含選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70。
  6. 如請求項5之完全人類抗體Fab片段，其中該抗體之KD為至少1×10-6M。
  7. 一種抗TIM3單鏈人類抗體，其包含由肽連接子連接之重鏈可變域及輕鏈可變域，其中該重鏈可變域包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69及；該輕鏈可變域包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性之胺基酸序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。
  8. 如請求項7之完全人類單鏈抗體，其中該單鏈完全人類抗體包含選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70。
  9. 如請求項7或8之完全人類單鏈抗體，其中該抗體之KD為至少1×10-6M。
  10. 一種用於治療癌症或發炎性或自體免疫性疾病之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至9中任一項之抗TIM3抗體或抗體片段。
  11. 如請求項10之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、結腸癌、乳癌、肺癌、骨髓瘤、神經母細胞衍生之CNS腫瘤、單核細胞性白血病、B細胞衍生之白血病、T細胞衍生之白血病、B細胞衍生之淋巴瘤、T細胞衍生之淋巴瘤及肥大細胞衍生之腫瘤。
  12. 如請求項10之方法，其中該自體免疫性或發炎性疾病係選自由以下組成之群：腸黏膜炎症、與結腸炎有關之消耗病、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡症、病毒感染、類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、克羅恩氏病(Cohn's disease)及發炎性腸病。
  13. 一種用於治療癌症或發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包含 投與有效量的抗TIM3多肽，其中該抗TIM3多肽係選自由以下組成之群：IgG類別之經分離之抗TIM3完全人類抗體，其包含重鏈可變域及輕鏈可變域，抗TIM3完全人類抗體Fab片段，其包含重鏈可變域及輕鏈可變域，及單鏈人類抗體，其包含重鏈可變域、輕鏈可變域及連接該重鏈及該輕鏈之肽連接子；其中該重鏈可變域包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69，及其中該輕鏈可變域包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列具有至少95%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。
  14. 如請求項13之方法，其中該抗體或抗體片段包含選自由以下組成之群的重鏈/輕鏈可變域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31/SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33/SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.35/SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37/SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39/SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.41/SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43/SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45/SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47/SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49/SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51/SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.53/SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55/SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.57/SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59/SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.63/SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.65/SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67/SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.69/SEQ ID NO.70。
  15. 一種經分離之抗TIM3抗體或其抗原結合片段，其包含有包含如選自由以下組成之群的重鏈可變域胺基酸序列中所闡述之互補決定區(CDR)之重鏈可變域：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.67及SEQ ID NO.69；及包含有包含如選自由以下組成之群的輕鏈可變區胺基酸序列中所闡述之CDR之輕鏈可變域：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.68及SEQ ID NO.70。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9或15中任一項之抗TIM3抗體或抗體片段及醫藥學上可接受之載劑。
  17. 一種治療有需要之人類個體中之癌症或發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包含向該個體投與有效量的如請求項15之抗TIM3抗體或其抗原結合片段，使得癌症得到治療。
  18. 如請求項17之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：卵巢 癌、結腸癌、乳癌、肺癌、骨髓瘤、神經母細胞衍生之CNS腫瘤、單核細胞性白血病、B細胞衍生之白血病、T細胞衍生之白血病、B細胞衍生之淋巴瘤、T細胞衍生之淋巴瘤及肥大細胞衍生之腫瘤。
  19. 如請求項17之方法，其中該自體免疫性或發炎性疾病係選自由以下組成之群：腸黏膜炎症、與結腸炎有關之消耗病、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡症、病毒感染、類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、克羅恩氏病及發炎性腸病。
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