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TW201607539A - 加巴噴丁類似物和σ受體配體組合物 - Google Patents

加巴噴丁類似物和σ受體配體組合物 Download PDF

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TW201607539A
TW201607539A TW103143904A TW103143904A TW201607539A TW 201607539 A TW201607539 A TW 201607539A TW 103143904 A TW103143904 A TW 103143904A TW 103143904 A TW103143904 A TW 103143904A TW 201607539 A TW201607539 A TW 201607539A
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yloxy
pyrazol
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methyl
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TW103143904A
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丹尼爾 沙瑪尼羅卡斯塔那多
恩里克 波蒂略薩利多
Original Assignee
以斯提夫博士實驗室股份有限公司
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Abstract

本發明涉及包含通式(I)的σ配體和加巴噴丁類似物的協同組合物，包含所述活性物質組合物的藥劑，以及所述活性物質組合物用於製備藥劑的應用，特別是用於疼痛的預防和/或治療。

Description

加巴噴丁類似物和σ受體配體組合物
本發明涉及一種活性物質組合物，包含其的藥物組合物及它們在藥劑中的應用，特別是用於疼痛的預防和/或治療。
疼痛症狀的治療在醫學中極為重要。目前在世界範圍內需要另外的疼痛療法。用於疼痛症狀的特定治療的迫切要求在最近止痛劑應用領域中的大量科研文獻中都有記載。
疼痛被國際疼痛研究協會(IASP)定義為“與實際的或潛在的組織損傷或者描述這種損傷相關的的令人不愉快的感覺和情感體驗”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，210)。儘管疼痛是由生理和心理因素影響的複雜過程並且通常為主觀的，但是其原因或症狀是可以被分類的。疼痛可以基於時間、病因或生理標準來進行分類。當疼痛由時間來分類的時候，其可被分為急性的或慢性的。疼痛的病因分類可以是惡性的或良性的。 第三種分類為生理上的，包括傷害性疼痛(由在連接至A-delta和C-纖維的組織中的特異性感測器的檢測所導致的)，其可被分為軀體型疼痛和內臟型疼痛，以及神經性疼痛(由對神經系統的刺激或損傷所導致的)，其可被分為外周神經性疼痛和中樞神經性疼痛。疼痛為身體感覺系統對傷害性刺激的正常生理反應，其使個體對實際的或潛在的組織損傷警覺。疼痛提供提示我們損傷或疾病的保護作用，通常在完全痊癒或病症治癒時減輕。然而，疼痛可能會由一種或多種如下的病理狀態特徵所導致：無傷害性刺激的疼痛(自發性疼痛)、短暫刺激的持續增加的回應(持續性疼痛或痛覺過度)、疼痛閾值降低(異常性疼痛)、對閾上刺激的增加的回應(痛覺過敏)、未損傷組織的疼痛延伸和痛覺過敏(牽涉性疼痛和繼發性痛覺過敏)和異常感覺(例如感覺遲鈍、感覺異常)。
加巴噴丁類似物，例如加巴噴丁和普瑞巴林，為抗驚厥劑，其已被廣泛用於在多種不同的醫療情況中進行疼痛控制。這些氨基丁酸類似物已經示出止痛抗疼痛作用。對於加巴噴丁類似物的止痛作用機理已經提出了數種假說。加巴噴丁和普瑞巴林均結合至電壓依賴性鈣通道的α2σ-1亞基，導致鈣在神經末端的流入減少(Field等，2006；Davies等，2007)。相應地，這會降低數種神經遞質的釋放，包括谷氨酸酯、去甲腎上腺素等。這種機理已在大量的研究中被一致地觀察到，並且能夠說明使用這些化合物觀察到的絕大多數止痛活性(Taylor等，2009)。
普瑞巴林被設計為比加巴噴丁更加有效的接替者。其在結構上與加巴噴丁相關，並且這兩種藥物在它們的藥理性質上基本上是無法區分的。普瑞巴林為用於神經性疼痛的抗驚厥藥物，並且用作為成人具有或者不具有繼發性擴散的部分性發作的輔助治療。也發現其對於廣泛性焦慮症是有效的，並被獲准在歐盟和俄羅斯使用。普瑞巴林可購自輝瑞(Pfizer)，商標名為利痛抑(Lyrica)。輝瑞描述該藥物可被用於治療癲癇症、皰疹後神經痛、糖尿病周圍神經病變和纖維組織肌痛。
普瑞巴林和加巴噴丁的最常見副作用為眩暈、嗜睡、口幹、水腫(流體積聚)、視力模糊、體重增加和難以集中精神。其它副作用包括血小板計數減少和血肌酐激酶水準增加。肌酐激酶增加為肌肉損傷的信號，並且在臨床試驗中，三個病人患有橫紋肌溶解(嚴重的肌肉損傷)。因此，病人應當將無法解釋的肌肉疼痛、壓痛或虛弱彙報給他們的醫生，特別是與發燒和不適相關的(健康惡化)。此外，抗癲癇藥物與自殺思想和行為的風險提高有關。考慮使用抗癲癇藥物的任何人必須平衡這種自殺的風險和臨床需要。對於開始治療的病人，應當密切地觀察其是否有臨床惡化、自殺想法或不正常的行為。由此，加巴噴丁類似物的治療應用就會被它們所不期望的副作用而限制(Perret等，2009)。
兩種亞型的σ受體(σ-1和σ-2受體)已被確定(Cobos等，2008)。多年來由於某些配體的交叉反應 性，而與阿片類物質受體相混淆，σ-1受體為一種具有223個氨基酸，分子量為24-kDa的蛋白質，其被錨定至內質網和質膜(Cobos等，2008；Maurice和Su,2009)。σ-1受體為唯一的配體調節分子伴侶，其在應激或病理狀態下被啟動並與數種神經遞質受體和離子通道相互作用以調節它們的功能。所報導的臨床前σ-1受體配體的作用與σ-1受體在中樞致敏和疼痛超敏中的作用相一致，並顯示出σ-1受體對抗劑作為單藥治療用於控制神經性疼痛的潛在治療應用(Romero等，2012)。
根據本發明的通式(I)的吡唑衍生物在WO 2006/021462中被描述為對σ受體具有藥理活性的化合物，尤其用於疼痛的預防和/或治療。
所述通式(I)的σ配體的藥物組合物(WO 2011/064296 A1)、鹽(WO 2011/064315 A1)、多晶型物和溶劑化物(WO 2011/095579 A1)以及其它的固體形式(WO 2012/019984 A1)也被公開，並且與其它活性物質、例如阿片類物質或鴉片製劑的組合物(WO 2009/130310 A1,WO 2012/016980 A2,WO 2012/072782 A1)或與化學療法藥物的組合物(WO 2011/018487 A1,WO 2011/144721 A1)也被公開。
如上所述，加巴噴丁類似物的治療應用受不良副作用所限制，所述副作用包括心血管和胃腸毒性。由此，目的在於減少加巴噴丁類似物適應症、特別是止痛所需要的劑量的方案，從而改善它們的治療範圍並擴展它們在臨床中 的應用。
本發明的目的在於提供一種適用於疼痛預防和/或治療的藥劑，當用於疼痛的預防和/或治療的時候，其較佳不會顯示出加巴噴丁類似物的不良副作用，或者該不良副作用至少不那麼頻繁地出現和/或較不顯著。
本發明的發明人已經發現並證實某些特定的σ受體配體與加巴噴丁類似物的聯合施用令人意外地協同增強止痛作用。
特別地，本發明的發明人已經發現並證實某些特定的σ受體配體與加巴噴丁類似物的聯合施用協同增強加巴噴丁類似物的止痛作用，表明σ配體和加巴噴丁類似物的組合減少了加巴噴丁類似物獲得有效止痛所需要的劑量。
同樣地，本發明的發明人已經發現並證實某些特定的σ受體配體與加巴噴丁類似物的聯合施用協同增強σ配體的止痛作用。
因此，本發明的一個方面涉及一種協同組合物，其包括至少一種加巴噴丁類似物和至少一種通式(I)的σ配體，或者其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，所述加巴噴丁類似物選自α2σ亞基鈣通道配體，其具有1000nM或更小的抑制常數(Ki)，所述通式(I)為 其中，R1選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素組成的組；R2選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素組成的組；R3和R4分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未 取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素組成的組，或者它們與苯基一起形成任選取代的稠環體系；R5和R6分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素組成的組；或者與它們連接的氮原子共同形成取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基；n選自1、2、3、4、5、6、7和8；t為0、1或2；R8和R9分別選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和鹵素。
更佳地，根據本發明的σ配體為如上定義的通式(I)的選擇性σ-1拮抗劑受體配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物。
本發明的另一個方面涉及在藥劑中使用的協同組合物，該協同組合物包含至少一種如上定義的通式(I)的σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，以及至少一種如上定義的加巴噴丁類似物。
本發明的另一個方面涉及在疼痛的預防和/或治療中使用的協同組合物，所述協同組合物包含至少一種如上定義的通式(I)的σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，以及至少一種如上定義的加巴噴丁類似物。
本發明的另一個方面涉及協同組合物在製備用於疼痛的預防和/或治療的藥劑中的應用，所述協同組合物包含至少一種如上定義的通式(I)的σ配體或藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，以及至少一種如上定義的加巴噴丁類似物。
本發明的另一個方面在於治療和/或預防承受疼痛、或者可能罹患疼痛的病人的方法，所述方法包含向需要進行治療或預防的病人施用治療有效量的協同組合物，所述協同組合物包含至少一種如上定義的通式(I)的σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，以及至少一種如上定義的加巴噴丁類似物。
本發明的另一個方面涉及透過加強加巴噴丁類似物的止痛作用用於疼痛的預防和/或治療的協同組合物，所述協同組合物包含至少一種如上定義的通式(I)的σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物， 以及至少一種如上定義的加巴噴丁類似物。
本發明的另一個方面涉及協同組合物透過加強加巴噴丁類似物的止痛作用而在製備用於疼痛的預防和/或治療的藥劑中的應用，所述協同組合物包含至少一種如上定義的通式(I)的σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，以及至少一種如上定義的加巴噴丁類似物。
本發明的另一個方面涉及通式(I)的σ配體用於加強如上定義的加巴噴丁類似物的止痛作用的應用。
本發明的藥物協同組合物可被配製為同時、單獨或按順序施用。
這些方面及其較佳的實施方式還將在下文以及請求項中進行詳細的說明。
圖1：在大鼠的術後疼痛模型的機械性異常性疼痛中(n=10)，化合物63．HCl(5、10、20、40和80mg/kg)對普瑞巴林(0.04mg/kg)增強的止痛作用，*：p<0.05；不顯著(ns)：p>0.05 Dunnett，化合物63．HCl+普瑞巴林vs.普瑞巴林。
圖2：在大鼠的術後疼痛模型的機械性異常性疼痛中(n=10)，化合物63．HCl(10、20、40和80mg/kg)對亞活性劑量的加巴噴丁(10mg/kg)的增強，*：p<0.05；不顯著(ns)：p>0.05 Dunnett，化合物63．HCl+ 加巴噴丁vs.加巴噴丁。
活性成分的有效性有時可以透過添加其它的(活性)成分而改善。更罕見地，所觀察到的組合成分的效力顯著地高於使用單個成分的量所預期的功效，因此表明組合物中成分的活性增強。
本發明人已經發現通式(I)的σ受體配體能夠加強加巴噴丁類似物的止痛作用。
在本發明的內容中，下述的術語具有在下文詳細指出的含義。
“烷基”是指不包含不飽和鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團，其透過單鍵連接至分子的其它部分。典型的烷基具有1至約12個、1至約8個或者1至約6個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基可以任選地由一個或多個取代基取代，例如芳基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、醯基、烷氧基羰基、雜環基、氨基、硝基、巰基、烷硫基等。如果由芳基取代，那麼其相當於“芳基烷基”基團，例如苯甲基或苯乙基。如果由雜環基取代，那麼其相當於“雜環烷基”基團。
“烯基”是指包含至少兩個碳原子和至少一個不飽和鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團，其透過單鍵連接至分子的其它部分。典型的烯基具有2至約12個、2至約8個或者2 至約6個碳原子。在具體的實施方式中，烯基基團為乙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或丁烯基。
“炔基”是指包含至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團，其透過單鍵連接至分子的其它部分。典型的炔基具有2至約12個、2至約8個或者2至約6個碳原子。在具體的實施方式中，炔基基團為乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)或者丁炔基(例如1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基)。
“環烷基”是指飽和或者部分飽和的脂環烴。典型的環烷基包含1至3個單獨的和/或稠合的環以及3至約18個、較佳3至10個碳原子，例如環丙基、環己基或金剛烷基。在具體的實施方式中，環烷基包含3至約6個碳原子。
“芳基”是指單環和多環基團，包括包含單獨的和/或稠合的芳基基團的多環基團。典型的芳基基團包含1至3個單獨的或稠合的環以及6至約18個碳環原子，例如苯基、萘基(例如2-萘基)、茚基、菲基或蒽基基團。
“雜環基”包括芳香族和非芳香族雜環基。
“芳香族雜環基”或者“雜芳基”是指包含1至3個單獨的和/或稠合的環以及3至約18個環原子的雜芳族基團。較佳的雜芳族基團包含5至約10個環原子。在本發明的化合物中合適的雜芳族基團包含一個、兩個或三個選自N、O或S原子的雜原子，並且包括，例如，香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、異喹 啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異惡唑基、惡唑基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、惡二唑基、噻二唑基、呋吖基、噠嗪基、三嗪基、噌啉基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋吖基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並惡唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃並吡啶基。
“非芳香族雜環基”是指包含1至3個單獨的和/或稠合的環以及3至約18個環原子的雜脂環基。較佳地，雜脂環基包含5至約10個環原子。本發明的化合物中合適的雜脂環基包含一個、兩個或三個選自N、O或S原子的雜原子，並且包括，例如，吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻烷基(thioxanyl)、呱嗪基、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、硫雜環丁烷基(thietanyl)、高呱啶基(homopiperidinyl)、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜基、氧氮雜基、二氮雜基、三氮雜基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。
“烷氧基”是指通式-ORa的基團，其中Ra為如上定 義的烷基基團，所述烷基基團具有一個或多個(例如1、2、3或4)氧鍵，並且典型地具有1至約12個、1至約8個或者1至約6個碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“芳氧基”是指通式-O-芳基的基團，其中芳基為如上定義的。芳氧基化合物的一些例子為-O-苯基(即苯氧基)，-O-對-甲苯基，-O-間-甲苯基，-O-鄰-甲苯基或-O-萘基。
“氨基”是指通式-NH2,-NHRa或-NRaRb的基團，任選被季銨化。在本發明的實施方式中，Ra和Rb分別選自氫和如上定義的烷基。因此，氨基的例子為甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、丙基氨基等。
“鹵素(halogen)”、“鹵基(halo)”或“鹵素(hal)”是指溴、氯、碘或氟。
“稠環體系”是指包含稠環的多環體系。典型地，稠環體系包含2或3個環和/或多至18個環原子。如上所定義的，環烷基、芳基和雜環基可以形成稠環體系。由此，稠環體系可以是芳香族的、部分芳香族的或非芳香族的，並且可以包含雜原子。螺環體系不是該定義的稠合多環，但是本發明的稠合多元環體系本身可以透過所述體系的單個環原子具有與其連接的螺環。稠環體系的例子為，但不限於金剛烷基、萘基(例如2-萘基)、茚基、菲基、蒽基、芘基、苯並咪唑、苯並噻唑等。
在本文中除非另有所指，如果適用的話，所有的基團 均可被任選地取代。在本發明的化合物中，所提及的取代基團是指可在一個或多個(例如1、2、3或4)有效位點上由一個或多個合適的基團取代的特定部分，例如鹵素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；醯基，例如烷醯基，例如C1-6烷醯基等；甲醯胺基；烷基，包括具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子並且更佳1至3個碳原子的基團；烯基和炔基，包括具有一個或多個(例如1、2、3或4)不飽和鍵以及2至約12個碳原子或者2至約6個碳原子的基團；烷氧基，具有一個或多個(例如1、2、3或4)氧鍵以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的基團；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基，包括具有一個或多個(例如1、2、3或4)硫醚鍵以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的基團；烷基亞磺醯基，包括具有一個或多個(1、2、3或4)亞磺醯鍵以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的基團；烷基磺醯基，包括具有一個或多個(1、2、3或4)磺醯鍵以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的基團；氨基烷基，例如具有一個或多個(例如1、2、3或4)氮原子以及1至約12個碳原子或者1至約6個碳原子的基團；羧基芳基，具有6個或更多個碳，特別是苯基或萘基和芳烷基，例如苯甲基。
術語“鹽”必須被理解為根據本發明所使用的化合物的任意形式，其中所述化合物為離子形式或者為帶有電荷的並與抗衡離子(陽離子或陰離子)結合或者在溶液中。 這種定義還包括季銨鹽以及所述分子和其它分子和離子的複合物，特別是透過離子相互作用形成的複合物。該定義特別地包括生理學上可接受的鹽；該術語必須被理解為等同於“藥理學上可接受的鹽”或者“藥學上可接受的鹽”。
術語“藥學上可接受的鹽”在本發明的內容中是指，當以合適的方式用於治療、應用或使用於特別是人體和/或哺乳動物的時候，生理學上耐受的任何鹽(通常是指其為非毒性的，特別在存在抗衡離子的情況下)。這些生理學上可接受的鹽可以由陽離子或堿形成，並且在本發明的內容中被理解為由至少一種根據本發明所使用的化合物所形成的鹽，通常為酸(去質子的)，例如陰離子和至少一種生理學上耐受的陽離子，較佳無機的，特別是當用於人體和/或哺乳動物上的時候。鹼金屬和鹼土金屬鹽以及由銨陽離子(NH4 +)形成的鹽為特佳的。較佳的鹽為由(單)或(二)鈉、(單)或(二)鉀、鎂或鈣形成的那些鹽。這些生理學上可接受的鹽還可以由陰離子或酸形成，並且在本發明的內容中被理解為由至少一種根據本發明所使用的化合物形成的鹽，其通常為質子化的、例如在氮中，例如陽離子和至少一種生理學上耐受的陰離子，特別是當用於人體和/或哺乳動物的時候。在本發明的內容中，該定義具體包括由生理學上耐受的酸形成的鹽，即特定的活性化合物與生理學上耐受的有機酸或無機酸形成的鹽，特別是當使用於人體和/或哺乳動物的時候。這種類 型的鹽的例子為由如下的酸形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。
根據本發明的術語“溶劑化物”應當被理解為是指根據本發明的化合物的任意形式，其中所述化合物透過非共價鍵結合至另一個分子(通常為極性溶劑)，特別地包括水化物和醇化物，例如甲醇化物。較佳的溶劑化物為水化物。
任何化合物，即本文中涉及的化合物的前體藥物也在本發明的範圍內。術語“藥物前體”使用其廣義含義，並包括在體內轉化為本發明化合物的那些衍生物。藥物前體的例子包括但不限於本文中所涉及的化合物、例如通式(I)化合物的衍生物，其包括可生物水解的部分，例如可生物水解的醯胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的醯脲以及可生物水解的磷酸鹽類似物。較佳地，具有羧基官能團的化合物的藥物前體為低級烷羧酸酯。羧酸酯是由在分子上存在的任意羧酸部分的酯化很容易地形成的。藥物前體典型地可以使用已知的方法來製備，例如在“Burger’s Medicinal Chemistry,Drug Discovery and Development”第七版(Donald J.Abraham ed.,2010,Wiley),“Design of Prodrugs”(H.Bundgaard ed.,1985,Elsevier),“A Textbook of Drug Design and Development”(P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard eds.,1991,Harwood Academic Publishers； 第五章："Design and Applications of Prodrugs",p.113-191)和“Textbook of Drug Design and Discovery”第四版(P.Krogsgaard-Larsen等.ed.,2010,Taylor & Francis)中描述的方法。
本文涉及的任意化合物是指這種特定化合物以及某些變形或形式。特別地，本文涉及的化合物可以具有不對稱中心，並因此存在不同的對映體或非對映體形式。因此，本文涉及的任何給定的化合物是指任一消旋體，一種或多種對映體形式，一種或多種非對映體形式，及其混合物。同樣地，關於雙鍵的立體異構體或幾何異構體也是可能的，因此在某些情況中，分子存在(E)-異構體或(Z)-異構體(反式異構體和順式異構體)。如果分子包含數個雙鍵，那麼每個雙鍵將具有其自身的立體異構體，其可能相同或不同于所述分子其它雙鍵的立體異構體。此外，本文涉及的化合物可以阿托異構體形式存在。所有的立體異構體，包括在本文涉及的化合物的對映異構體、非對映異構體、幾何異構體和阿托異構體，及其混合物均在本發明範圍內。
此外，本文所涉及的任意化合物可以互變異構體形式存在。特別地，術語互變異構體是指化合物的兩種或多種結構異構體中的一種，這些異構體以平衡態存在並且很容易從一種同分異構的形式轉變成另一種。常見的互變異構體對為胺-亞胺、醯胺-亞胺酸、酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺等。
除非另有說明，本發明的化合物還包括同位素標記形式，即化合物的不同之處僅在於存在一種或多種富含同位素的原子。例如，化合物除了存在現有的結構，除了用氘或氚取代至少一個氫原子，或者使用富含13C或14C的碳取代至少一個碳原子，或者使用富含15N的氮取代至少一個氮原子，這些化合物同樣在本發明的範圍內。
本發明的化合物或其鹽或溶劑化物較佳為藥學上可接受的或者基本上純淨的形式。藥學上可接受的形式特別是指具有藥學上可接受程度的純度水準，不包括常見的藥物添加劑，例如稀釋劑和載體，並且不包括在常規劑量水準下被認為呈毒性的材料。藥物的純度水準較佳高於50%，更佳高於70%，最佳高於90%。在較佳的實施方式中，通式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或藥物前體的純度水準高於95%。
如本文所使用的，術語“治療(treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”包括在疾病發作之後，疼痛的根除、移除、復原、緩和、減輕或控制。
如本文所使用的，術語“預防(prevention)”、“預防(preventing)”、“預防(preventive)”、“預防(prevent)”和“預防(prophylaxis)”是指在疾病發作之前，治療以避免、使減少到最小或阻礙疾病或症狀的發作或發展的能力，在本文中指疼痛。因此，“治療(treating)”或“治療(treatment)”和/或“預防(preventing)”或“預防(prevention)”總的來說是 指，至少抑制或減輕與折磨受試者的疾病相關的症狀，其中抑制和減輕具有廣義含義，是指至少參數的程度有所降低，例如與接受治療的疾病相關的症狀、例如疼痛。同樣地，本發明的方法還包括所述症狀被完全抑制、例如防止其發生，或者停止、例如終止的情況，從而使得受試者不再遭受所述疾病。同樣地，本發明方法包括預防和控制疼痛，特別是外周神經疼痛、中樞神經疼痛、異常性疼痛、灼痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、神經痛、神經炎或神經病變。
如本文所使用的，術語“加強加巴噴丁類似物的止痛作用”是指透過σ配體產生的所述加巴噴丁類似物的止痛作用的有效性增加。在本發明的實施方式中，所述加強作用引起的加巴噴丁類似物的止痛作用，比單獨施用加巴噴丁類似物時提高1.2、1.5、2、3、4或更多倍。該測定可以透過現有技術任意已知的方法來完成。
如本文所使用的，術語“加強σ配體的止痛作用”是指透過加巴噴丁類似物產生的所述σ配體的鎮痛作用的有效性增加。在本發明的實施方式中，所述加強作用引起σ配體的止痛作用，比單獨施用σ配體時提高1.2、1.5、2、3、4或更多倍。該測定可以透過現有技術任意已知的方法來完成。
如上所述，通式(I)的σ配體令人意外地加強了加巴噴丁類似物的止痛作用，由此降低了獲得加巴噴丁類似物有效的止痛作用所需要的劑量。在較佳的變體中，本發 明的協同組合物包含至少一種加巴噴丁類似物和至少一種通式(I)的σ配體，所述加巴噴丁類似物以亞活性劑量或者非有效量存在於組合物中(即，單獨使用時不提供所需作用的活性或有效的劑量或量)。
“協同”可被定義為在體系中多個成分的相互作用，從而產生不同於或者大於各個個體效果的總和的效果。由此，本發明的組合物為協同的。
在較佳的實施方式中，通式(I)的化合物中的R1選自H、-CQR8、和取代的或未取代的烷基。更佳地，R1選自H、甲基和乙醯基。在更佳的實施方式中R1為H。
在另一較佳的實施方式中，通式(I)的化合物中的R2表示H或取代的或未取代的烷基，更佳為甲基。
在本發明具體的實施方式中，通式(I)的化合物中的R3和R4位於苯基的間位和對位，並且較佳地，它們分別選自鹵素和取代的或未取代的烷基。
在本發明特佳的實施方式中，在通式(I)的化合物中，R3和R4與苯基共同形成任選的取代的稠環體系。更佳地，所述的稠環體系選自取代的或未取代的稠合芳基以及取代的或未取代的芳香族或部分芳香族稠合的雜環基。所述的稠環體系較佳包含兩個環和/或9至約18個環原子，更佳9或10個環原子。甚至更佳地，稠環體系為萘基，特別是取代的或未取代的2-萘基環體系。
在通式(I)的化合物中，其中n選自2、3或4的實施方式為本發明內容中較佳的，n更佳為2。
在另一實施方式中，通式(I)的化合物中較佳的是，R5和R6分別為C1-6烷基，或者與它們連接的氮原子共同形成取代的或未取代的雜環基，特別是選自嗎啉基、呱啶基和吡咯烷基的基團。更佳地，R5和R6共同形成嗎啉-4-基基團。
在其它較佳的實施方式中，如上所述的不同較佳取代基可被組合。本發明還涉及上文通式(I)中較佳的取代基的組合物。
在本發明的較佳變體中，通式(I)的σ配體選自：[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}嗎啉，[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}]呱啶，[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]呱啶-4-基}-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基] 乙基}-4-甲基呱嗪，[9]乙基4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱嗪羧酸酯，[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)呱嗪-1-基)乙酮，[11]4-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[12]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[13]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[14]1-[2-(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]呱啶，[15]1-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧 基]乙基}-1H-咪唑，[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉，[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}呱啶，[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基呱嗪，[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑，[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基呱啶，[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮，[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧 基]-N,N-二乙基乙胺，[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺，[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基}-1H-吡唑，[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱嗪，[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺，[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基 氧基]乙基}嗎啉，[46]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[48]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑[49]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[50]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉，[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基嗎啉，[52]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}呱啶，[53]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，[56]N-苯甲基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺，[57]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丁-1-胺，[58]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基} 硫代嗎啉，[59]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-嗎啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，[61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(呱啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，[62]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙胺)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮，[63]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[64]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺，[65]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，和[66]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物或藥物前體。
在本發明的較佳變體中，通式(I)的σ配體為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其鹽。
較佳地，所使用的通式(I)的化合物為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽。
這些特定的化合物在本發明的實施例中被指定為化合 物63和化合物63．HCl。
通式(I)的化合物及其鹽或溶劑化物可以根據在在先申請WO2006/021462中描述的來製備。
“加巴噴丁類似物”是指這樣的化合物種類中的任何成員，即(i)為α2σ亞基鈣通道配體，(ii)具有1000nM或更小的抑制常數(Ki)，期望小於100nM。術語“加巴噴丁類似物”還涉及在與加巴噴丁相同的位置結合的化合物，或者可替代地具有像加巴噴丁或普瑞巴林那樣作用的化合物。
在一種實施方式中，加巴噴丁類似物為衍生自或基於γ-氨基丁酸(GABA)的化合物，還被稱為GABA類似物。這些化合物為容易獲得的或者可以使用已知方法容易地合成。較佳的加巴噴丁類似物以及它們各自的合成法描述於J.S.Bryans等，Biorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2329-2334；J.S.Bryans,D.J.Wustrow,Med.Res.Rev.1999,19,149-177；J.S.Bryans等，J.Org.Chem.1998,41,1838-1845；US 4024175,WO 92/09560,WO 93/23383,WO 99/61424,WO 99/31057,WO 99/31074,WO 99/31075,WO 99/21824,WO 00/73259,WO 00/73300,WO 00/73296,WO 00/31020,US 6,166,072和WO 02/085839。
在本申請中所使用的術語“類似物”在本文被定義為是指這樣的化合物，其為與該化合物具有相類似的生物化學活性的化合物的衍生物。術語“衍生物”較佳包括在結構上衍生自給定化合物的物質，即已經進行化學衍生化的 化合物，例如取代或者加入其它化學基團以改變(用於藥學上的使用)其任意物理化學性質，例如溶解性或生物可用性。衍生物包括所謂的藥物前體。
在本發明的具體實施方式中，加巴噴丁類似物選自由加巴噴丁、普瑞巴林、阿加巴林(Atagabalin)、依加巴林(Imagabalin)、DS-5565(購自Daiichi Sankyo)和加巴噴丁酯或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物組成的組。
在本發明較佳的實施方式中，加巴噴丁類似物選自由加巴噴丁和普瑞巴林或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物組成的組。
較佳的實施方式所涉及的本發明的協同組合物包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，和加巴噴丁或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物。
更佳的實施方式所涉及的本發明的協同組合物包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽和加巴噴丁。
較佳的實施方式所涉及的本發明的協同組合物包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，和普瑞巴林或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物。
更佳的實施方式所涉及的本發明的協同組合物包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽和普瑞巴林。
本發明還涉及藥劑或藥物組合物，包含至少一種如上定義的通式(I)的σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，和至少一種加巴噴丁類似物，所述組合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑聯合或單獨地結合。
術語“賦形劑”是指藥物化合物中非活性成分的組分(由歐洲藥品管理局(EMA)定義)。它們較佳包括“載體、佐劑和/或載劑”。載體為結合物質以改善藥物的傳遞和有效性的形式。藥物載體被用於藥物傳遞系統，例如控制釋放技術，從而延長藥物在體內的作用，減少藥物代謝，並降低藥物毒性。載體還被用於提高藥物傳遞至藥理學作用的靶向位置的有效性(美國國家醫學圖書館，國立衛生研究院)。佐劑為添加至藥物製品配方的物質，其以可預見的方式影響活性成分的作用。載劑為一種賦形劑或物質，較佳不具有治療作用，用作施用藥劑提供空間的介質(Stedman's Medical Spellchecker,© 2006 Lippincott Williams & Wilkins)。這樣的藥物載體、佐劑或載劑可以是無菌液體，例如水和油，包括石油、動物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等，賦形劑，崩解劑，潤濕劑或稀釋劑。合適的藥物載體描述於E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”。 這些賦形劑的選擇及其用量將取決於藥物組合物的施用形式。
根據本發明的藥物組合物可以適用於任何施用形式，其可以是口服或者腸胃外施用，例如經肺的、經鼻的、直腸的和/或靜脈注射。因此，根據本發明的製劑可以適用於局部或全身施用，特別是用於真皮的、皮下、肌肉、關節內、腹膜內、肺部、口腔、舌下、鼻內、經由皮膚、陰道、口服或腸胃外的施用。直腸施用的較佳形式為透過栓劑的形式。
口服施用的合適製劑為片劑、丸劑、咀嚼劑、膠囊、顆粒、滴劑或糖漿。用於腸胃外施用的合適製劑為溶液、懸浮液、可複水的乾燥劑或噴霧。
本發明的協同組合物可被配製為沉澱物，以溶解形式或貼劑，用於經由皮膚施用。皮膚施用包括軟膏、凝膠、乳膏、洗劑、懸浮液或乳劑。
本發明的協同組合物可以與至少一種藥學上可接受的賦形劑配製成同時、單獨或按順序地施用。這表明通式(I)的σ配體和加巴噴丁類似物的協同組合物可以按如下方式施用：
a)作為相同藥劑配方的一部分的組合，總是被同時地施用。
b)作為兩個單元的組合，其中每個單元可以同時、按順序或單獨施用。在具體的實施方式中，通式(I)的σ配體相對于加巴噴丁類似物單獨地施用(即在兩個單元 中)，但是在同一時刻施用。在另一具體的實施方式中，通式(I)的σ配體首先施用，並且隨後加巴噴丁類似物單獨地或者按順序地施用。在又一具體的實施方式中，加巴噴丁類似物首先施用，並且隨後通式(I)的σ配體被單獨地或按順序地施用，如所定義的。
在本發明的具體實施方式中，疼痛選自外周神經性疼痛和中樞神經性疼痛、異常性疼痛、灼痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、神經痛、神經炎或神經病變。更佳地，所述疼痛為外周神經性疼痛、痛覺過敏或異常性疼痛。
“神經性疼痛”由IASP定義為“由神經系統的原發性損傷或功能失調引發或導致的疼痛”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(1994)，210)。出於本發明的目的，該術語作為由IASP定義的“神經源性疼痛”的同義詞，即“由外周或中樞神經系統的原發性損害、功能失調或短暫擾動引發或導致的疼痛”。
根據IASP，“外周神經性疼痛”被定義為“由外周神經系統的原發性損害或功能失調引發或導致的疼痛”，並且“外周神經性疼痛”被定義為“由外周神經系統的原發性損害、功能失調或短暫擾動引發或導致的疼痛”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(1994)，213)。
根據IASP，“異常性疼痛”被定義為“由通常不誘發疼痛的刺激而導致的疼痛”(IASP，慢性疼痛分類，第 二版，IASP出版社(1994)，210)。
根據IASP，“灼痛”被定義為“在創傷性神經損害後的持續灼痛、異常性疼痛和痛覺過度的綜合症，經常伴有血管收縮和發汗功能失調且隨後還可發生營養改變”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(1994)，210)。
根據IASP，“痛覺過敏”被定義為“對於正常產生疼痛的刺激的響應增強”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(1994)，211)。
根據IASP，“感覺過敏”被定義為“對於刺激的敏感性增強，不包括感覺”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(1994)，211)。
根據IASP，“痛覺過度”被定義為“特徵為對刺激、尤其是反復的刺激及增加的閾值的異常疼痛反應的疼痛綜合症”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(1994)，212)。
在下文，IASP描述了“異常性疼痛”、“痛覺過敏”和“痛覺過度”的區別(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(1994)，212)：
根據IASP，“神經痛”被定義為“分佈在神經中的疼痛”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(1994)，212)。
根據IASP，“神經炎”被定義為“神經炎症”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(1994)，212)。
根據IASP，“神經病變/神經炎”被定義為“神經中功能失調或病理改變：在單一神經中為單神經病變，在多個神經中為多發性單神經病變，如果擴散並且雙向，則為多神經病變”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(1994)，212)。
本發明的另一個方面在於治療和/或預防正在遭受疼痛或者可能罹患疼痛的患者的方法，所述方法包括向需要這樣的治療或預防的患者施用治療有效量的協同組合物，所述組合物包含至少一種如上定義的通式(I)的σ配體或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，和至少一種加巴噴丁類似物。
藥物或藥物活性成分的“有效量”或“治療有效量”是指無毒的、但是藥物或藥劑的用量足以提供所需要的作用的量。在本發明的聯合治療中，組合物的一種成分(即通式(I)的σ配體或加巴噴丁類似物)的“有效量”為，當與組合物中的其它成分(即加巴噴丁類似物或者通式(I)的σ配體)聯合使用的時候，化合物能夠有效提供所期望的作用的用量。“有效”的用量將根據受試者而 有所不同，其取決於個體的年齡和總體症狀，具體的活性成分等。由此，並不總是能夠指定精確的“有效量”。然而，在任何個體案例中的適當的“有效”量可以由本領域技術人員使用常規實驗來確定。
根據本發明，當加巴噴丁類似物與通式(I)的σ配體聯合使用時，加巴噴丁類似物的劑量可減少，因此利用減少的劑量保持了相同的止痛作用，並由此減小副作用。
例如，必須施用至患者的給藥方案將取決於患者的體重、給藥類型、疾病的症狀和嚴重程度。較佳的給藥方案包含施用的通式(I)的σ化合物範圍為0.5至100mg/kg，並且加巴噴丁類似物範圍為0.15至100mg/kg。所述施用可以一次或多次進行。
在描述了本發明的一般性術語後，將透過以下實施例更加容易的理解本發明，所述實施例僅用於說明目的，而不旨在限制本發明。
實施例 實施例1. 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉(化合物63)及其鹽酸鹽的合成
化合物63可以根據在先申請WO2006/021462中公開 的內容來製備。其鹽酸鹽可以根據如下的步驟來獲得：將化合物63(6.39g)溶解在HCl飽和的乙醇中，攪拌混合物數分鐘並蒸發至乾燥。殘留物由異丙醇結晶。第一次結晶的母液透過濃縮進行第二次結晶。兩次結晶共產生5.24g(63%)相應的鹽酸鹽(熔點=197-199℃)。
1H-NMR(DMSO-d6)σ ppm：10,85(bs,1H),7,95(m,4H),7,7(dd,J=2,2,8,8Hz,1H),7,55(m,2H),5,9(s,1H),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55-3,4(m,4H),3,2(m,2H),2,35(s,3H)。
HPLC純度：99.8%
實施例2：治療術後疼痛的止痛作用評估 2.1 通用方案
使用3%的獸醫用異氟醚，並應用歐美達(Ohmeda)蒸發器在麻醉室中進行大鼠的麻醉誘導。在外科手術過程中透過將異氟醚蒸汽對準動物鼻口的軟管保持麻醉。一旦大鼠麻醉，以俯臥位使大鼠躺平，並用酒精清潔大鼠右後爪。
然後，用解剖刀在後爪上切割大約10mm的皮膚切口，從離足跟大約5mm開始並沿著腳趾延伸。定位筋膜，並透過彎剪來提起肌肉，獲得大約5mm的縱向切口，從而保持原始的肌肉和插入物完整。使用縫合術，利用絲線(3.0)縫合爪子的皮膚，並用聚乙烯吡咯酮清潔傷口。
在施用所述產物30分鐘後且通常足底切割4小時後進行評估。進行分析評估機械性異常疼痛。使用von Frey細絲進行測試：將動物置於高架表面的甲基丙烯酸酯缸中，其具有金屬網孔，從而可以應用細絲。動物在大約30分鐘適應缸內環境之後，刺激兩個後爪(損傷的和非損傷的爪，非損傷的爪作為對照)，開始使用最細的細絲(0.4g)並增加到15g細絲。動物對疼痛的反應透過動物對由細絲引起的痛苦刺激所產生的爪的退縮行為來顯示。
2.2 化合物63．HCl和普瑞巴林的組合
測定普瑞巴林和化合物63．HCl聯合使用的效果，其中化合物63．HCl的劑量變化(5,10,20,40和80mg/kg)，而普瑞巴林的劑量保持不變(0.04mg/kg)。在術後3.5小時進行給藥。根據上述的機械性異常性疼痛方案對治療的受試者進行測試(圖1)。
2.3 化合物63．HCl和加巴噴丁的組合
測定加巴噴丁和化合物63．HCl聯合使用的效果，其中化合物63．HCl的劑量變化(10,20,40和80mg/kg)，而加巴噴丁的劑量保持不變(10mg/kg)。在術後3.5小時進行給藥。根據上述的機械性異常性疼痛方案對治療的受試者進行測試(圖2)。
結論：
如在圖1中所示的，化合物63．HCl產生劑量依賴作用，最大作用為43%。該圖還示出產生非顯著作用的亞活性劑量(0.04mg/kg)的普瑞巴林。最後，可以看出普瑞巴林(亞活性劑量)和化合物63．HCl的組合產生劑量依賴作用，ED50=7.3mg/kg。因此，化合物63．HCl和普瑞巴林協同作用以在術後疼痛的治療中產生止痛作用。
如在圖2中所示的，化合物63．HCl產生劑量依賴作用，ED50為40mg/kg。加巴噴丁在10mg/kg(0±2%)的劑量下產生非顯著作用。加巴噴丁+化合物63．HCl的組合產生劑量依賴作用，其比單獨的化合物63．HCl(ED50=30mg/kg)具有更高的效力。
參考文獻：
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Claims (16)

  1. 一種協同組合物，所述協同組合物包含至少一種加巴噴丁類似物和至少一種通式(I)的σ配體，或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物，所述加巴噴丁類似物選自α2σ亞基鈣通道配體且具有1000nM或更小的抑制常數(Ki)，所述通式(I)為 其中，R1選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素組成的組；R2選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、 -COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素組成的組；R3和R4分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素組成的組，或者它們與苯基共同形成任選取代的稠環體系；R5和R6分別選自由氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和鹵素組成的組；或者與它們連接的氮原子共同形成取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基；n選自1、2、3、4、5、6、7和8；t為0、1或2；R8和R9分別選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或 未取代的芳基、取代的或未取代的芳香族或非芳香族雜環基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和鹵素。
  2. 根據請求項1所述的協同組合物，其中R1選自由氫、-COR8和取代的或未取代的烷基。
  3. 根據請求項1或2任一項所述的協同組合物，其中R2為氫或取代的或未取代的烷基。
  4. 根據請求項1至3任一項所述的協同組合物，其中R3和R4與苯基共同形成萘環體系。
  5. 根據請求項1至4任一項所述的協同組合物，其中n選自2、3和4。
  6. 根據請求項1至5任一項所述的協同組合物，其中R5和R6共同形成嗎啉-4-基基團。
  7. 根據請求項1的協同組合物，其中通式(I)的σ配體選自：[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}嗎啉，[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基] 乙基}]呱啶，[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]呱啶-4-基}-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶，[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基呱嗪，[9]乙基4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱嗪羧酸酯，[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)呱嗪-1-基)乙酮，[11]4-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[12]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[13]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[14]1-[2-(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]呱啶，[15]1-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧 基]-1H-吡唑，[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉，[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}呱啶，[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基呱嗪，[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑，[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基呱啶，[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧 基]丁基}-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮，[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺，[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H- 吡唑，[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱嗪，[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺，[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[46]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，[48]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑[49]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，[50]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉，[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基嗎啉，[52]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}呱啶，[53]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二 乙基丁-1-胺，[56]N-苯甲基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺，[57]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丁-1-胺，[58]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代嗎啉，[59]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-嗎啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，[61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(呱啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，[62]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙胺)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮，[63]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，[64]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺，[65]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}呱啶，和[66]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物。
  8. 根據請求項7的所述協同組合物，其中所述組合物包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物。
  9. 根據前述任一項請求項所述的協同組合物，其中所述組合物包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽。
  10. 根據前述任一項請求項所述的協同組合物，其中加巴噴丁類似物選自由加巴噴丁、普瑞巴林、阿加巴林、依加巴林、DS-5565和加巴噴丁酯或其藥學上可接受的鹽、異構體、藥物前體或溶劑化物組成的組。
  11. 根據前述任一項請求項所述的協同組合物，其中所述組合物包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽和普瑞巴林。
  12. 根據前述任一項請求項所述的協同組合物，其中所述組合物包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽和加巴噴丁。
  13. 根據前述任一項請求項所述的協同組合物在醫藥中的應用。
  14. 根據前述任一項請求項所述的協同組合物在預防和/或治療疼痛中的應用。
  15. 根據前述任一項請求項所述的協同組合物透過加強加巴噴丁類似物的止痛作用在預防和/或治療疼痛中的應用。
  16. 根據前述任一項請求項所述的協同組合物在預防和/或治療疼痛中的應用，其中所述疼痛為神經性疼痛。
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