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TW201522318A - 聯芳基丙酸及其作為醫藥品之用途 - Google Patents

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TW201522318A
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Thorsten Sadowski
Klaus Wirth
Herman Schreuder
Christian Buning
Christopher Kallus
Hartmut Strobel
Hermut Wehlan
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Sanofi Sa
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Abstract

本發明係關於式I化合物， □ 其中X、R、R1、R2、D、E1、E2、E3、E4、G1、G2、G3及G4具有在申請專利範圍中所指出之意義，其係有價值的醫藥活性化合物。其係組織蛋白酶A之抑制劑且可以用於治療疾病例如動脈粥樣硬化症、心臟衰竭、腎病、肝病或發炎性疾病。本發明還關於式I化合物之製備方法、其用途及含其之醫藥組成物。

Description

聯芳基丙酸及其作為醫藥品之用途
本發明係關於式I化合物，
其中X、R、R1、R2、D、E1、E2、E3、E4、G1、G2、G3及G4具有在申請專利範圍中所指出之意義，其係有價值的醫藥活性化合物。其係組織蛋白酶A之抑制劑且可以用於治療疾病例如動脈粥樣硬化症、心臟衰竭、腎病、肝病或發炎性疾病。本發明還關於式I化合物之製備方法、其用途及含其之醫藥組成物。
組織蛋白酶A(EC=3.4.16.5；基因符號CTSA)是一種蛋白酶也稱為溶酶體羧基肽酶A或保護性蛋白質。其屬於絲胺酸羧基肽酶族其只含有兩種其他哺乳類代表，類視色素誘導的絲胺酸羧基肽酶及卵黃類羧基肽酶蛋白質。組織蛋白酶A在細胞中停留在溶酶體內並在此與β-半乳糖苷酶及神經胺酸苷酶形成高分子量複合體。組織蛋白酶A與這些糖苷酶之相互作用是其矯正途徑至溶酶體並保護其防止在溶酶體內蛋白分解所必須。在ctsa基因的多種突變引起之組織蛋白酶A缺乏，導致繼發性β-半乳糖苷酶及神經胺酸苷酶缺乏其呈現為常染色體顯性遺傳溶酶體儲存障礙半乳糖唾液酸代謝症(參見A.d'Azzo et al.,in "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease",vol.2(1995),2835-2837)。在ctsa中大多數經確認的突變是影響蛋 白質折疊或安定性的錯義突變。其沒有證明是發生在酶的活性部位(G.Rudenko et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998),621-625)。據此，溶酶體儲存障礙可以用催化惰性的組織蛋白酶A突變矯正(N.J.Galjart et al.,J.Biol.Chem.266(1991),14754-14762)。組織蛋白酶A之結構功能因此可與其催化活性分開。此點也經由觀察異於缺乏ctsa基因的小鼠而強調，在ctsa基因中帶有催化惰性的突變之小鼠不會出現人類疾病半乳糖唾液酸代謝症的現象(R.J.Rottier et al.,Hum.Mol.Genet.7(1998),1787-1794；V.Seyrantepe et al.,Circulation 117(2008),1973-1981)。
組織蛋白酶A在酸性pH顯現羧基肽酶活性並在中性pH顯現脫醯胺酶及酯酶活性對抗多種自然出現的生物活性肽類。試管內的研究指出組織蛋白酶A將血管緊張素I轉化成血管緊張素1-9且緩激肽轉化成緩激肽1-8，其為緩激肽B1受體之配體。其水解內皮素-1、神經激肽及催產素，並脫醯胺化P物質(參見M.Hiraiwa,Cell.Mol.Life Sci.56(1999),894-907)。在尿中偵測到高組織蛋白酶A活性，建議其與腎小管緩激肽降解相關(M.Saito et al.,Int.J.Tiss.Reac.17(1995),181-190)。但是，該酶也可以從血小板及淋巴細胞釋出並表達在抗原呈現細胞在此其可能涉及抗原處理(W.L.Hanna et al.,J.Immunol.153(1994),4663-4672；H.Ostrowska,Thromb.Res.86(1997),393-404；M.Reich et al.,Immunol.Lett.(online Nov.30,2009))。人體器官之免疫組織化學透露突出表達在腎小管上皮細胞、支氣管上皮細胞、睪丸的間質細胞及大腦的大神經元(O.Sohma et al.,Pediatr.Neurol.20(1999),210-214)。其在單核細胞分化成巨噬細胞期間向上調節(N.M.Stamatos et al.,FEBS J.272(2005),2545-2556)。除了結構及酶功能之外，組織蛋白酶A證實與神經胺酸苷酶及替代的拼接β-半乳糖苷酶結合而形成細胞-表面黏連及彈性蛋白受體複合物表達在纖維母細胞、平滑肌細胞、軟骨細胞、白血球及某些癌細胞種類(A.Hinek,Biol.Chem.377(1996),471-480)。
組織蛋白酶A對於調節局部緩激肽量的重要性經在高血壓的動物模式中證明。組織蛋白酶A活性的藥學抑制作用增加腎緩激肽量並預防發生鹽引起的高血壓(H.Ito et al.,Br.J.Pharmacol.126(1999),613-620)。此也可經由抑制組織蛋白酶A表達之反義寡核苷酸達成(I.Hajashi et al.,Br.J.Pharmacol.131(2000),820-826)。除了高血壓之外，緩激的有益效應在多 種其他心血管疾病及其他疾病中被證明(參見J.Chao et al.,Biol.Chem.387(2006),665-75；P.Madeddu et al.,Nat.Clin.Pract.Nephrol.3(2007),208-221)。組織蛋白酶A抑制劑之主要適應症因此包括動脈粥樣硬化症、心臟衰竭、心臟梗塞、心臟肥大、血管肥厚、左心室功能障礙特別是心肌梗塞後的左心室功能障礙、腎臟疾病例如腎間質纖維化、腎衰竭及腎功能不足；肝臟疾病例如肝纖維化及肝硬化、糖尿病併發症例如腎病變，以及器官例如心臟與腎臟之器官保護。
如上所述，組織蛋白酶A抑制劑可以預防產生緩激肽B1受體配體緩激肽1-8(M.Saito et al.,Int.J.Tiss.Reac.17(1995),181-190)。此提供使用組織蛋白酶A抑制劑治療疼痛特別是神經性疼痛、及發炎之機會，此可經緩激肽B1受體拮抗劑證明(參見F.Marceau et al.,Nat.Rev.Drug Discov.3(2004),845-852)。組織蛋白酶A抑制劑還可以作為抗血小板劑使用，此可經由一種丙內酯衍生物之組織蛋白酶A抑制劑伊貝內酯B(ebelactone B)證明，其在高血壓動物中抑制血小板聚集(H.Ostrowska et al.,J.Cardiovasc.Pharmacol.45(2005),348-353)。
另外，類似其他絲胺酸蛋白酶例如前列腺蛋白酶、彈性蛋白酶或蛋白裂解酶，組織蛋白酶A可以刺激阿米洛利(amiloride)-敏性上皮細胞鈉通道(ENaC)且因而涉及通過上皮細胞膜的流體體積之調節(參見C.Planes et al.,Curr.Top.Dev.Biol.78(2007),23-46)。據此，經由使用組織蛋白酶A抑制劑可以改善呼吸性疾病，例如囊腫性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、氣喘、呼吸道感染及肺癌。在腎臟的組織蛋白酶A調節作用可以用於促進利尿且因而引發降壓作用。組織蛋白酶A抑制劑對動脈纖維化的有益效應也報導在J.Med.Chem.2012,55,no.17,7636-7649。
除了上述化合物伊貝內酯B之外，組織蛋白酶A的抑制效應經發現於某些二肽的苯基丙胺酸衍生物其揭示在JP 2005/145839。在WO2011/092187、WO2012/101197、WO2012/101199、WO2013/014204、WO2013/014205、WO2013/072327、WO2013/072328也揭示化合物對組織蛋白酶A的抑制活性。需求其他化合物其抑制組織蛋白酶A並提供用於治療上述疾病及其中組織蛋白酶A參與的其他疾病之機會。本發明經由提供下面式I定義的氧取代之3-雜芳醯基-丙酸衍生物而滿足此需求。
經揭示某些化合物其中可以存在3-雜芳醯基胺基-丙酸基團。例如揭示在WO 2006/076202中的胺衍生物，其調節類固醇核受體之活性，其在胺官能基的氮原子上帶有一個雜芳醯基及一個定義非常廣泛的其他基團。在US 2004/0072802中揭示廣泛定義的β-胺基酸衍生物，其在β-胺基上帶有一個醯基且是基質金屬蛋白酶及/或腫瘤壞死因子之抑制劑。在WO 2009/080226及WO 2009/080227中，其係關於血小板ADP受體P2Y1之拮抗劑並抑制血小板聚集，揭示吡唑醯基胺基-取代之羧酸衍生物，但是其在帶有吡唑醯基胺基的碳原子上另外帶有一個羧酸衍生物基團。其他吡唑醯基胺基取代之化合物，其中胺基之氮原子是連接至環系統且其是血液凝結酶Xa因子及/或VIIa因子之抑制劑，是揭示在WO 2004/056815。
本發明之主題是式I化合物、任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物、或其生理上可接受的鹽、或任何其生理上可接受的溶劑化物之任一者，
其中的意義是：X是S或O；D是N或-C(R3)=；R是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基；R1是H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-(C1-C6)-烷基、CO-NR20R21；其中R20及R21彼此獨立地是H或(C1-C6)-烷基；R3是H、甲基或乙基；R2是氫或(C1-C6)-烷基；E1是N或-C(R4)=；E2是N或-C(R5)=； E3是N或-C(R6)=；E4是N或-C(R7)=；其中E1、E2、E3或E4沒有或其中一個是N；R4是H或O-(C1-C6)-烷基；R5是H、F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-環烷基；R6是H；R7是H；G1是N或-C(R8)=；G2是N或-C(R9)=；G3是N或-C(R10)=；G4是N或-C(R11)=；其中G1、G2、G3或G4沒有或其中一個是N；或G3及G4是-C(R10)=及-C(R11)=，其中R10及R11形成一4至7員的飽和碳環或含有一或兩個氧原子的雜環；其係隨意地經(C1-C3)-烷基單-或二取代；R8是H、F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、-CH2CO-NH2或OCF3；R9是H、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-NH2、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3；R10是H、F、Cl、OH、(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-O-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、CN、O-(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3；R11是H、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-(C1-C6)-甲基、CO-N(R20R21)、CO-O-(C1-C6)-烷基、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或OCF3；其中R20及R21彼此獨立地是H或(C1-C3)-烷基或與和其連接的氮一起形成一5或6員的飽和環。
關於從式I經由摻入D、X、E1、E2、E3及E4或G1、G2、G3及G4之意義所產生的化學式，在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是任何一或多個式I-1至I-20的化合物，例如式I-1化合物、或式I-2化合物、或式I-3化合物、或式I-4化合物、或式I-5化合物、或式I-6化合物、或式I-7化合物、或式I-8化合物、或式I-9或式I-10化合物、或式I-11或式I-12化合物、或式I-13或式I-14或式I-15化合物、或式I-16、或式I-17、或式I-18、或式I-19、或式I-20化合物，任何其立體異構性形式或任何比例的立體異構性形式之混合物， 或其生理上可接受的鹽，或任何其生理上可接受的溶劑化物，其中在式I-1至I-20的化合物中，基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4、G1、G2、G3及G4是根據式I化合物的一般或在上下文的任何特定具體實施例之定義。
本發明之另一個具體實施例是式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15化合物，基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4是根據式I化合物的一般或在上下文的任何特定具體實施例之定義，其中G1是-C(R8)=； G2是-C(R9)=；G3是-C(R10)=；G4是-C(R11)=。
本發明之另一個具體實施例是式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15化合物，基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4是根據式I化合物的一般或在上下文的任何特定具體實施例之定義，其中G1是N；G2是-C(R9)=；G3是-C(R10)=；G4是-C(R11)=。
本發明之另一個具體實施例是式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15化合物，基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4是根據式I化合物的一般或在上下文的任何特定具體實施例之定義，其中G1是-C(R8)=；G2是N；G3是-C(R10)=；G4是-C(R11)=。
本發明之另一個具體實施例是式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15化合物，基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4是根據式I化合物的一般或在上下文的任何特定具體實施例之定義，其中G1是-C(R8)=；G2是-C(R9)=；G3是N；G4是-C(R11)=。
本發明之另一個具體實施例是式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15化合物，基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、E1、E2、E3、E4是根據式I化合物的一般或在上下文的任何特定具體實施例之定義，其中G1是-C(R8)=；G2是-C(R9)=；G3是-C(R10)=；G4是N。
本發明之另一個具體實施例是式I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-16、I-17、I-18、I-19或I-20化合物，基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、G1、G2、G3、G4是根據式I化合物的一般或在上下文的任何特定具體實施例之定義，其中E1是-C(R4)=；E2是-C(R5)=；E3是-C(R6)=；E4是-C(R7)=。
本發明之另一個具體實施例是式I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-16、I-17、I-18、I-19或I-20化合物，基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、G1、G2、G3、G4是根據式I化合物的一般或在上下文的任何特定具體實施例之定義，其中E1是N；E2是-C(R5)=；E3是-C(R6)=；E4是-C(R7)=。
本發明之另一個具體實施例是式I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-16、I-17、I-18、I-19或I-20化合物，基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、G1、G2、G3、G4是根據式I化合物的一般或在上 下文的任何特定具體實施例之定義，其中E1是-C(R4)=；E2是N；E3是-C(R6)=；E4是-C(R7)=。
本發明之另一個具體實施例是式I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-16、I-17、I-18、I-19或I-20化合物，基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、G1、G2、G3、G4是根據式I化合物的一般或在上下文的任何特定具體實施例之定義，其中E1是-C(R4)=；E2是-C(R5)=；E3是N；E4是-C(R7)=。
本發明之另一個具體實施例是式I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-16、I-17、I-18、I-19或I-20化合物，基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、G1、G2、G3、G4是根據式I化合物的一般或在上下文的任何特定具體實施例之定義，其中E1是-C(R4)=；E2是-C(R5)=；E3是-C(R6)=；E4是N。
本發明之另一個具體實施例是式I-1或I-11化合物，
其中基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11是根據式I化合物的一般或在上下文的任何特定具體實施例之定義，其中G1是-C(R8)=；G2是-C(R9)=；G3是-C(R10)=；G4是-C(R11)=。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R是氫、甲基或乙基。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R1是H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-(C1-C2)-烷基、CO-NH2、CO-NHR21、CO-N((C1-C2)-烷基)2，其中R21是H或(C1-C2)-烷基。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R1是H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-甲基、CO-NH2、CO-N(CH3)2。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R2是氫或(C1-C6)-烷基。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R2是氫。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R4是H或O-甲基。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R5是H、F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、環丙基。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R8是H、F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R8是H、F、Cl、甲基、O-甲基、CF3或OCF3。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R8是H、F、Cl、甲基或O-甲基。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R9是H、F、Cl、OH、O-丙基、CH2OH、CO-NH2、甲基、O-甲基、CF3或OCF3。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R9是H、F、Cl、OH、O-丙基、CH2OH、CO-NH2、甲基、O-甲基。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R10是H、F、Cl、OH、異丙基、第三丁基、CH2OH、CO-O-甲基、SO2-甲基、CN、甲基、O-甲基、CF3或OCF3。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R10是H、F、Cl、OH、甲基、異丙基、第三丁基、CH2OH、CO-O-甲基、O-甲基。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R11是H、F、Cl、OH、O-甲基、O-異丙基、CH2OH、CO-甲基、CO-N(甲基)2、CO-吡咯啶基、CO-O-甲基、CN、甲基或OCF3。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中R11是H、F、Cl、OH、甲基、O-異丙基、CH2OH、CO-甲基、CO-N(甲基)2、CO-O-甲基、O-甲基。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中G3及G4是-C(R10)=及-C(R11)=，其中R10及R11形成一5或6員的飽和碳環或含有一或兩個氧原子的雜環；其係隨意地經鹵基及或(C1-C3)-烷基單-或二取代。
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中G1是-C(R8)=；G2是-C(R9)=；G3是-C(R10)=；G4是-C(R11)=；其中R10及R11形成一5或6員的飽和碳環或含有一或兩個氧原子的雜環，其係隨意地經(C1-C3)-烷基單-或二取代而形成選自下面的二環結構
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中G1是-C(R8)=；G2是-C(R9)=；G3是-C(R10)=；G4是-C(R11)=；其中R10及R11形成一5員的飽和碳環或含有一或兩個氧原子的雜環，其係隨意地經(C1-C3)-烷基單-或二取代而形成選自下面的二環結構
本發明之一個具體實施例是式I化合物，其中G1是-C(R8)=；G2是-C(R9)=；G3是-C(R10)=；G4是-C(R11)=；其中R10及R11形成一6員的飽和碳環或含有一或兩個氧原子的雜環，其係隨意地經(C1-C3)-烷基單-或二取代而形成選自下面的二環結構
本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中G1是-C(R8)=；G2是-C(R9)=；G3及G4是-C((甲基)2)-CH2-O-；R8是H；R9是H。
本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中X是S；D是-C(R3)=；R是氫或甲基或乙基；R3是H、甲基或乙基。
本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中X是O；D是-C(R3)=；R是氫或甲基或乙基；R3是H、甲基或乙基。
本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中X是O；D是N；R是氫或甲基或乙基；R3是H、甲基或乙基。
烷基，也就是飽和的烴基，可以是線性(直鏈)或支鏈。此也適用於如果這些基團是經取代或是其他基團之一部份，例如烷基-O-(烷基氧基、烷氧基)或HO-取代之烷基(羥基烷基)。取決於各定義，在烷基中的碳原子數可以是例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或1、2、3、4、5、6、7或8，或1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1。在本發明之一個具體實施例中，存在於式I化合物中的(C1-C10)-烷基是(C1-C8)-烷基，在另一個具體實施例中是(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中是(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中是(C1-C3)-烷基，在另一個具體實施例中是(C1-C2)-烷基，在另一個具體實施例中是(C2-C3)-烷基，在另一個具體實施例中是甲基。在本發明之一個具體實施例中，存在於式I化合物中任何位置之(C1-C8)-烷基是(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中是(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中是(C1-C3)-烷基，在另一個具體實施例中是(C1-C2)-烷基，在另一個具體實施例中是(C2-C3)-烷基，在另一個具體實施例中是甲基，其中存在於式I化合物中的任何(C1-C8)-烷基可以與其他(C1-C8)-烷基彼此獨立地是任何這些具體實施例之基團。在本發明之一個具體實施 例中，存在於式I化合物中任何位置之(C1-C6)-烷基是(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中是(C1-C3)-烷基，在另一個具體實施例中是(C1-C2)-烷基，在另一個具體實施例中是(C2-C3)-烷基，在另一個具體實施例中是甲基，其中存在於式I化合物中的任何(C1-C6)-烷基可以與其他(C1-C6)-烷基彼此獨立地是任何這些具體實施例之基團。在本發明之一個具體實施例中，存在於式I化合物中任何位置之(C1-C4)-烷基是(C1-C3)-烷基，在另一個具體實施例中是(C1-C2)-烷基，在另一個具體實施例中是(C2-C3)-烷基，在另一個具體實施例中是甲基，其中存在於式I化合物中的任何(C1-C4)-烷基可以與其他(C1-C4)-烷基彼此獨立地是任何這些具體實施例之基團。烷基之實例是甲基、乙基、丙基包括丙基(也就是正丙基)及異丙基、丁基包括丁基(也就是正丁基)、第二丁基、異丁基及第三丁基、戊基包括戊基(也就是正戊基)、1-甲基丁基、異戊基、新戊基及第三戊基、己基包括己基(也就是正己基)、3,3-二甲基丁基及異己基、庚基包括庚基(也就是正庚基)、辛基包括辛基(也就是正辛基)、壬基包括壬基(也就是正壬基)、及癸基包括癸基(也就是正癸基)。烷基-O-之實例是甲氧基、乙氧基、丙氧基(也就是正丙氧基)、異丙氧基、丁氧基(也就是正丁氧基)、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(也就是正戊氧基)。烷基-S(O)m-之實例是甲基硫烷基-(CH3-S-)、甲亞磺醯基-(CH3-S(O)-)、甲磺醯基(CH3-S(O)2-)、乙基硫烷基-(CH3-CH2-S-)、乙亞磺醯基-(CH3-CH2-S(O)-)、乙磺醯基(CH3-CH2-S(O)2-)、1-甲基乙基硫烷基-((CH3)2CH-S-)、1-甲基乙亞磺醯基-((CH3)2CH-S(O)-)、1-甲基乙磺醯基((CH3)2CH-S(O)2-)。在本發明之一個具體實施例中，數字m是選自0及2，其中全部數字m是彼此獨立且可以相同或不同。在另一個具體實施例中，在任何其出現的數字m是0，獨立於其他出現之意義。在另一個具體實施例中，在任何其出現的數字m是2，獨立於其他出現之意義。
經取代之烷基可以在任何位置被取代，先決條件是各化合物是足夠安定且合適作為醫藥活性化合物。各基團及式I化合物是足夠安定且合適作為醫藥活性化合物之先決條件，普遍適用於式I化合物中全部基團之定義。在本發明之一個具體實施例中，在式I化合物中任何烷基以及在其他基團例如環烷基及雜環基之個別碳原子，與任何其他碳原子彼此獨立地不帶有一個以上經由氧原子、氮原子或硫原子鍵結的取代基，例如HO-、 (C1-C4)-烷基-O-或(C1-C4)-烷基-S(O)m-取代基。隨意地經一或多個氟取代基之烷基可以是未經取代，也就是沒有帶有氟取代基，或例如經一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或十一個氟取代基取代，或經一、二、三、四、五、六或七個氟取代基取代，或經一、二、三、四或五個氟取代基取代，或經一、二或三個氟取代基取代，其可以位在任何位置。例如在氟取代之烷基中，一或多個甲基可各帶有三個氟取代基且存在為三氟甲基，及/或一或多個亞甲基(CH2)可各帶有兩個氟取代基且存在為二氟亞甲基。各經氟取代的基團之說明也適用於如果該基團另外帶有其他取代基及/或是另一個基團之一部份例如烷基-O-。氟-取代的烷基之實例是三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基及七氟異丙基。氟-取代的烷基-O-之實例是三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及3,3,3-三氟丙氧基。氟-取代的烷基-S(O)m-之實例是三氟甲基硫烷基-(CF3-S-)、三氟甲基亞磺醯基-(CF3-S(O)-)及三氟甲基磺醯基(CF3-S(O)2-)。
在(C3-C7)-環烷基中的環碳原子之數量可以是3、4、5、6或7。環烷基之實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。至於環烷基經由一或多個(C1-C4)-烷基取代基之隨意取代，其可以是未經取代，也就是不帶有烷基取代基，或例如經一、二、三或四個，或經一或兩個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基例如甲基取代，該取代基可以位在任何位置。此烷基取代的環烷基之實例是1-甲基環丙基、2,2-二甲基環丙基、1-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、1-甲基環己基、4-甲基環己基、4-異丙基環己基、4-第三丁基環己基及3,3,5,5-四甲基環己基。至於環烷基經由一或多個氟取代基之隨意取代，其可以是未經取代，也就是不帶有氟取代基，或例如經一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或十一個氟取代基，或經一、二、三、四、五或六個氟取代基，或經一、二、三或四個氟取代基，或經一或二個氟取代基取代。該氟取代基可以位在環烷基且也可為在環烷基的烷基取代基上之任何位置。氟取代的環烷基之實例是1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基及3,3,4,4,5,5-六氟環己基。環烷基也可同時經氟及烷基取代。鹵基是氟、氯、溴或碘。在本發明之一個具體實施例中，在式I化合物中任何出現的鹵基，與全部其他出現彼此獨 立，是氟、氯或溴，在另一個具體實施例中，是氟或氯，在另一個具體實施例中是氟。
酮基取代基也就是經由雙鍵連接的氧原子，當連接至碳原子時，取代其連接的母系統碳原子上的兩個氫原子。據此，如果CH2是經酮基取代，其變成羰基(C(O),C=O)。酮基取代基無法存在芳族環的碳原子上。
本發明包括式I化合物之全部立體異構物形式，例如全部對掌異構物及非對掌異構物包括順/反異構物。本發明同樣包括二或多種立體異構物形式之混合物，例如對掌異構物及/或非對掌異構物包括順/反異構物在全部比例之混合物。包含在式I化合物之不對稱中心，例如在未經取代或經取代之烷基，可全都彼此獨立地具有S組態或R組態。本發明係關於對掌異構物，左旋及右旋相對體(antipode)，在對掌異構性純的形式及實質上對掌異構性純的形式，例如具莫耳比例是99：1或更高的兩種對掌異構物，以及外消旋物之形式與兩種對掌異構物在全部比例之混合物形式。本發明也關於在純的形式及實質上純的非對掌異構物形式之非對掌異構物及二或多種非對掌異構物在全部比例之混合物。本發明也包括式I化合物在純的形式及實質上純的形式之全部順/反異構物，例如具莫耳比例是99：1或更高的順/反異構物，及順異構物與反異構物在全部比例的混合物形式。順/反異構物可發生在經取代的環。如果需要製備個別的立體異構物時，可以根據慣用的方法進行混合物之解離，例如經由層析法或結晶，或經由在合成中使用立體化學性一致的起始化合物或經由立體選擇性的反應。隨意地，分離立體異構物之前可以進行衍生化。立體異構物混合物之分離可以在式I化合物之階段或在合成過程中的中間物階段進行。本發明也包括式I化合物之全部互變異構物形式。
式I化合物之生理上可接受的鹽類，包括藥學上可利用的鹽類，通常含有無毒的鹽成份。其可含有無機或有機鹽成份。此鹽類可以例如從含有酸性基團例如羧酸基(羥基羰基，HO-C(O)-)的式I化合物及無毒的無機或有機鹼形成。合適的鹼是例如鹼金屬化合物或鹼土金屬化合物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉、或氨、有機胺基化合物及四級氫氧化銨。式I化合物與鹼反應用於製備鹽類通常是在慣用的方法中，在溶劑或稀釋劑中進行。酸性基團的鹽類之實例據此是鈉、鉀、鎂或鈣鹽或 銨鹽其在氮原子上也可以帶有一或多個有機基團。含有鹼性也就是可質子化的基團例如胺基或鹼性雜環基之式I化合物，可以存在為其與生理上可接受的酸之酸加成鹽類，例如與氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、醋酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸之鹽類，其通常可從式I化合物經由與酸在溶劑或稀釋劑中根據慣用的方法反應而製備。如果式I化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團時，除了提到的鹽類形式之外，本發明也包括內鹽(甜菜鹼、兩性離子)。本發明也包括式I化合物之全部鹽類，其因為低生理耐受度，不能直接合適作為藥物使用，但是合適作為中間物用於化學反應或用於製備生理上可接受的鹽類，例如經由陰離子交換或陽離子交換。本發明也包括式I化合物及其鹽類之全部溶劑化物，包括生理上可接受的溶劑化物，例如水合物，也就是與水之加成物，及與醇類例如(C1-C4)-烷醇類之加成物，以及式I化合物之活性代謝物及式I化合物之前驅藥，也就是化合物其在試管內可以不需要展現藥理活性，但是在活體內轉化成式I之藥理活性化合物，例如化合物其經由代謝水解而轉化成式I化合物，例如化合物其中羧酸基是存在為酯化形式或在醯胺之形式。
本發明之主題是全部式I化合物其中任何一或多個結構元素例如基團、取代基及數量是根據任何指定的具體實施例或元素的定義而定義或具有一或多個指定的意義其係在本文中提到作為元素之實例，其中一或多個指定的具體實施例及/或定義及/或元素之特定意義之全部組合是本發明之主題。而且關於全部此式I化合物，全部其立體異構物形式及立體異構物形式在任何比例之混合物，及其生理上可接受的鹽類、及任何其在生理上可接受的溶劑化物，也是本發明之主題。
本發明之主題也是式I化合物其係選自本文揭示的任何特定式I化合物，或是本文揭示的任何特定式I化合物之一，不論是揭示為自由態化合物及/或為特定的鹽、或其生理上可接受的鹽、或任何其在生理上可接受的溶劑化物，其中式I化合物在任何其立體異構物形式或立體異構物形式在任何比例之混合物是本發明之主題。
本發明之另一個主題是在式I化合物合成中出現的新穎起始化合物及中間物，在任何其立體異構物形式或立體異構物形式在任何比例之混合物、及其鹽類、及任何其溶劑化物，及其作為合成的中間物或起始 化合物之用途。上面提供關於式I化合物的數字及基團的具體實施例及定義之全部一般解釋、說明，對應地適用至該中間物及起始化合物。本發明之一個主題特別是本文揭示的新穎特定起始化合物及中間物。與其揭示為自由態化合物及/或特定的鹽無關，在自由態化合物的形式及在其鹽類的形式都是本發明之主題，且如果揭示特定的鹽，另外包括在此特定的鹽之形式。
式I化合物抑制組織蛋白酶A可以在下面揭示的藥理測試及從事此項技藝者已知的其他測試中證明。式I化合物及其生理上可接受的鹽類及其溶劑化物是有價值的藥學活性化合物。式I化合物及其生理上可接受的鹽類及溶劑化物可以用於治療例如心血管疾病例如心臟衰竭包括收縮型心臟衰竭、舒張型心臟衰竭、糖尿病型心臟衰竭及正常收縮分率的心臟衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障礙包括心肌梗塞後的左心室功能障礙、心臟肥大、心室重塑包括梗塞後或心臟手術後的心室重塑、瓣膜性心臟病、血管肥厚、血管重建包括血管硬化、高血壓包括肺高血壓、肝門脈高血壓及收縮期高血壓、動脈粥樣硬化症、周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、再狹窄、血栓及血管通透性疾病、缺血及/或再灌流損傷包括心臟之缺血及/或再灌流損傷及視網膜之缺血及/或再灌流損傷、發炎及發炎性疾病例如類風濕性關節炎及骨關節炎、腎臟病例如腎乳頭壞死及腎衰竭包括缺血/再灌流後的腎衰竭、肺病例如囊腫性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘、急性呼吸道窘迫徵候群(ARDS)、呼吸道感染及肺癌、免疫性疾病、糖尿病併發症包括糖尿病性腎病及糖尿病性心肌病、纖維化疾病例如肺間質纖維化包括特發性肺纖維化、心肌纖維化、血管纖維化、血管周圍纖維化、腎間質纖維化包括腎小管間質纖維化、纖維化的皮膚情形包括瘢痕疙瘩的形成、膠原病及硬皮病、及肝纖維化、肝病例如肝硬化、疼痛例如神經痛、糖尿病痛及發炎性痛、黃斑退化、，神經變性疾病或精神病，或用於心臟保護包括心肌梗塞後及心臟手術後的心臟保護，或用於腎臟保護。疾病之治療係指醫療現有病變或器官功能障礙或現有徵狀且目標是消除、減輕或治癒，及在容易罹患及需要此預防(prophylaxis)或預防(prevention)的人類或動物中預防病變或器官功能障礙或徵狀，目標是預防或抑制其發生或衰減其發生。例如，患者因為其疾病史而容易有心肌梗塞，藉由預防性醫藥處理，可以預防心肌梗塞之發生或復發或降低其程度及後遺症，或 在容易有氣喘發作的患者中，藉由預防性醫藥處理，可以預防此發作或降低其嚴重度。疾病之處理可出現在急性情形及慢性情形。式I化合物之功效可以在下面說明的藥理測試及從事此項技藝者的其他測試中證明。
式I化合物及其生理上可接受的鹽類與溶劑化物可以因此用在動物，特別是在哺乳動物且尤其是在人類，在其本身、與其他藥劑之混合物或在醫藥組成物之形式作為藥品(pharmaceutical)或藥物(medicament)。本發明之主題也是式I化合物及其生理上可接受的鹽類與溶劑化物作為藥品使用，以及醫藥組成物及藥物其含有有效劑量的至少一種式I化合物及/或其生理上可接受的鹽及/或其溶劑化物作為活性成份及藥學上可接受的載劑，也就是一或多種藥學上無毒、或無害的媒劑及/或賦形劑，及隨意地一或多種其他醫藥活性化合物。本發明之主題也是式I化合物及其生理上可接受的鹽類與溶劑化物用於治療上面或下面提到的疾病包括治療任何提到的疾病之一，例如治療心臟衰竭、心肌梗塞、心臟肥大、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、心肌纖維化、或缺血及/或再灌流損傷，或用於心臟保護，式I化合物及其生理上可接受的鹽類與溶劑化物用於製造藥劑供治療上面或下面提到的疾病之用途，包括治療任何提到的疾病之一，例如治療心臟衰竭、心肌梗塞、心臟肥大、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、心肌纖維化、或缺血及/或再灌流損傷，或用於心臟保護，其中疾病之治療是包括上述之醫療及預防，以及其用於生產藥劑供抑制組織蛋白酶A之用途。本發明之主題也是用於治療上面或下面提到的疾病之方法，包括治療任何提到的疾病之一，例如治療心臟衰竭、心肌梗塞、心臟肥大、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、心肌纖維化、或缺血及/或再灌流損傷，或用於心臟保護，其包括將有效量的至少一種式I化合物及/或其生理上可接受的鹽及/或其溶劑化物投藥至對其有需要之人類或動物。式I化合物及醫藥組成物與含其之藥物可以經腸道投藥例如經由口服、舌下或直腸投藥、不經腸道投藥例如經由靜脈、肌肉、皮下或腹膜內注射或輸注投藥，或經由其他種類的投藥例如局部、經皮、透皮、關節腔內或眼內投藥。
式I化合物及其生理上可接受的鹽類與溶劑化物也可以結合其他醫藥活性化合物使用，其中在此結合使用中，式I化合物及/或其生理上可接受的鹽及/或其溶劑化物與一或多種其他醫藥活性化合物可以存在於一 種且相同的醫藥組成物或在二或多種醫藥組成物中供分開、同時或依序投藥。此其他醫藥活性化合物之實例是利尿劑、排水利尿劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、腎素抑制劑、β阻斷劑、毛地黃、醛固酮拮抗劑、NO供體、硝酸鹽類、肼類(hydralazines)、伊諾特(ionotropes)、加壓素受體拮抗劑、可溶解的鳥苷酸環化酶活化劑、斯達汀類(statins)、過氧化體增生劑活化的受體-α(PPAR-α)活化劑、過氧化體增生劑活化的受體受體-γ(PPAR-γ)活化劑、羅格列酮(rosiglitazone)、比格列酮(pioglitazone)、二甲雙胍、磺醯基脲、類升糖素肽1(GLP-1)激動劑、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制劑、胰島素、抗心律失常劑、內皮素受體拮抗劑、鈣拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、磷酸二酯酶第5型(PDE5)抑制劑、因子II/因子IIa抑制劑、因子IX/因子IXa抑制劑、因子X/因子Xa抑制劑、因子XIII/因子XIIIa抑制劑、肝素、糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑、P2Y12受體拮抗劑、氯吡格雷(clopidogrel)、香豆素、環氧酶抑制劑、乙醯基水楊酸、RAF激酶抑制劑及p38有絲分裂活化的蛋白激酶抑制劑。本發明之主題也是任何一或多種本文揭示的式I化合物及其生理上可接受的鹽類與溶劑化物，與任何一或多種例如一或兩種上述其他醫藥活性化合物之該組合使用。
根據本發明之醫藥組成物及藥品通常含有從約0.5至約90重量%之式I化合物及/或其生理上可接受的鹽及/或其溶劑化物，且每單位劑量的式I活性成份及/或其生理上可接受的鹽及/或溶劑化物的量通常是從約0.2毫克至約1.5克，特別從約0.2毫克至約1克，更特別從約0.5毫克至約0.5克，例如從約1毫克至約0.3克。取決於醫藥組成物之種類及特定情形之其他細節，該量可偏離指定的量。醫藥組成物及藥品之生產可在本身已知的方式下進行。對此，式I化合物及/或其生理上可接受的鹽及/或其溶劑化物是混合一或多種固體或液體媒劑及/或賦形劑，如果需要時也結合一或多種其他醫藥活性化合物例如上面所提到者，並製成合適的形式供給藥及投藥，其可隨後用在人體醫學或動物醫學。
至於媒劑其也可以視為稀釋劑或膨脹劑，及賦形劑，可以使用不會在不要的方式下與式I化合物反應之合適的有機及無機物質。可以包含在醫藥組成物及藥品中的賦形劑或添加劑的種類之實例，可以舉例的是潤滑劑、防腐劑、增稠劑、安定劑、分解劑、溼化劑、用於達成儲存效應 之藥劑、乳化劑、鹽類例如用於影響滲透壓、緩衝物質、染劑、調味劑及芳香物質。媒劑及賦形劑之實例是水、植物油、蠟、醇類例如乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、苄醇、甘油、多元醇、聚乙二醇或聚丙二醇、三醋酸甘油酯、聚乙烯基吡咯酮、明膠、纖維素、碳水化合物例如乳糖或澱粉例如玉米澱粉、氯化鈉、硬脂酸及其鹽類例如硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、凡士林或其混合物例如鹽水或水與一或多種有機溶劑之混合物例如水與醇類之混合物。供口服及直腸使用時，可以使用的醫藥形式是例如錠劑、包膜錠劑、糖衣錠劑、粒劑、硬及軟質明膠膠囊劑、栓劑、溶液包括油性、醇性或水性溶液、糖漿劑、果汁劑或滴劑，還有懸浮液或乳液。供不經腸道使用時，例如經由注射或輸注，可以使用的醫藥形式是例如溶液例如水性溶液。供局部使用時，可以使用的醫藥形式是例如軟膏、霜劑、糊劑、洗劑、膠體、噴霧劑、泡沫劑、氣溶膠、溶液或粉劑。其他合適的醫藥形式是例如植入劑及貼劑與調適供吸入的形式。式I化合物及其生理上可接受的鹽類也可以冷凍乾燥並將所得的冷凍乾燥物用於例如生產可注射的組成物。特別是對於局部應用，也合適是脂質體組成物。該醫藥組成物及藥品也可以含有一或多種其他活性成份及/或例如一或多種維他命。
根往常一樣，式I化合物之劑量是取決於特定的情形且係經由臨床醫生根據慣用的規則及方法而調整。其取決於例如投藥的式I化合物及其作用之功效及期間、個別徵狀之本質及嚴重度、被治療的人類或動物之性別、年齡、體重及個別反應、治療是急性或慢性或預防、除了式I化合物之外是否投藥其他醫藥活性化合物。通常，在投藥至體重約75公斤的成人之情形下，投藥劑量是從約0.1毫克至約100毫克每天每公斤，特別是從約1毫克至約20毫克每天每公斤，例如從約1毫克至約10毫克每天每公斤，(各情形中在毫克每公斤體重)。每日劑量可以在單一劑量之形式投藥或分成數個個別劑量，例如二、三或四個個別劑量。投藥可以連續進行，例如經由連續注射或輸注。取決於特定情形之個別表現，可能需要向上或向下偏離所指定的劑量。
除了在人類醫學及動物醫學中作為醫藥活性化合物之外，式I化合物也可以在生物化學研究中作為輔劑或作為科學工具或供診斷目的使用，例如在生物樣本之試管內診斷，如果是意圖組織蛋白酶A之抑制作用。 式I化合物及其鹽類也可以作為中間物使用，例如用於製備其他醫藥活性物質。
下面的實例說明本發明。
當含有鹼性基團的實例化合物是經由製備級高壓液相層析法(HPLC)在逆相(RP)管柱材料上純化，且如同慣例，洗提液是水及含有三氟醋酸的乙腈之梯度混合物，其一部份是得到為與三氟醋酸之酸加成鹽，取決於處理的細節例如蒸發或冷凍乾燥條件。在實例化合物之命名及結構式中，沒有指明含有三氟醋酸。同樣地，在酸加成鹽形式得到的實例化合物之其他酸成份，一般沒有在命名及結構式中指明。
製備的化合物一般是經由光譜數據及層析數據而鑑定，特別是質譜(MS)及HPLC滯留時間(Rt；分鐘)其係經由組合的分析級HPLC/MS鑑定(LC/MS)及/或核磁共振(NMR)光譜而獲得。除非另外指明，1H-NMR光譜 是在298K於作為溶劑的D6-DMSO中在500MHz記錄。在NMR鑑定中，提供從圖形描述的光譜測定之化學位移δ(ppm)、氫原子數(H)及峰的多裂性(s：單峰，d：雙裂峰，dd：雙雙裂峰，t：三裂峰，q：四裂峰，m：多裂峰)。在MS鑑定中，通常提供分子離子[M]例如[M+]或相關離子[M+1]例如[(M+1)+]，也就是質子化的分子離子[(M+H)+]，或離子[M-1]例如[(M-1)-]，也就是去質子化的分子離子[(M-H)-]的峰之質量數(m/z)，其係取決於使用的離子化方法而形成。通常，離子化方法是電子噴霧游離法(ES)。使用的LC/MS方法之細節如下。
方法LC1
管柱：Waters UPLC BEH C18,50 x 2.1毫米，1.7微米；流速：0.9毫升/分鐘；55℃；洗提液A：水+0.05%FA；洗提液B：ACN+0.035%FA；梯度：從98%A+2%B至5%A+95%B在2.0分鐘內，然後5%A+95%B經0.6分鐘，然後至95%A+5%B在0.1分鐘內，然後95%A+5%B經0.3分鐘；MS游離方法：ES+。
方法LC2
管柱：Waters XBridge C18,50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.7毫升/分鐘；40℃；洗提液A：水+0.05%TFA；洗提液B：ACN+0.05%TFA；梯度：95%A+5%B經0.2分鐘，然後至5%A+95%B在2.2分鐘內，然後5%A+95%B經0.8分鐘，然後至95%A+5%B在0.1分鐘內，然後95%A+5%B經0.7分鐘；MS游離方法：ES+。
方法LC3
管柱：Waters XBridge C18,50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.7毫升/分鐘；40℃；洗提液A：水+0.1%TFA；洗提液B：ACN+0.1%TFA；梯度：97%A+3%B經0.2分鐘，然後至40%A+60%B在3.5分鐘內，然後至2%A+98%B在0.5分鐘內，然後2%A+98%B經0.5分鐘，然後至97%A+3%B在0.2分鐘內，然後97%A+3%B經0.3分鐘；MS游離方法：ES+。
實驗部份
通常，式I化合物是根據其中一個下面的一般圖示合成。
將0.3毫莫耳硼酸放入反應試管內，加入溶解在2毫升DMF中的0.2毫莫耳中間物A及溶解在1毫升水中的0.8毫莫耳Cs2CO3並將反應試管用Ar沖提。加入0.02毫莫耳Pd[PPh3]Cl2後，將反應混合物在95℃加熱過夜。
用2N HCl將反應混合物調整至pH=5，加入15毫升EtOAc及5毫升5%NaCl，將有機層分離並經由Na2SO4乾燥。在真空將溶劑移除並將粗產物進行HPLC層析。產量範圍是從10至95%。
將0.3毫莫耳硼酸放入反應試管內，加入溶解在2毫升DMF中的0.2毫莫耳中間物D及溶解在1毫升水中的0.8毫莫耳Cs2CO3並將反應試管用Ar沖提。加入0.02毫莫耳Pd[PPh3]Cl2後，將反應混合物在95℃加熱過夜。
用2N HCl將反應混合物調整至pH=5，加入15毫升EtOAc及5毫升5%NaCl，將有機層分離並經由Na2SO4乾燥。在真空將溶劑移除，將 粗產物溶解在2毫升EtOH中並加入0.5毫升1N NaOH。在室溫攪拌過夜後，將溶劑移除並將分離的物質進行HPLC層析。產量範圍是從10至95%。
上面陳述的Suzuki反應可以經由從事此項技藝者熟知的全部方法進行且揭示例如在M.Mora et.al.Current Organic Chemistry 2012,1128-1150。溶劑除了DMF之外，可以使用例如異丙醇、甲苯、二噁烷、THF、乙腈、水或其任何組合，反應也可以經由使用離子性液體。鈀鹽及配體的任何組合或任何預先形成的鈀觸媒系統可以應用於這些反應。也可以使用結合至聚合物的Pd-觸媒或結合至聚合物的配體。至於鹼，可以使用Na2CO3、K2CO3、AgCO3或CsF代替Cs2CO3。反應溫度的範圍是從40℃至150℃且可以經由加熱或經由使用微波反應器達成歷經從5分鐘至48小時。
在圖示B中，在經由酯水解而形成最終產物之前，可以從第一個步驟分離Suzuki偶合的產物，或者是可以在單鍋方法中進行兩個反應而沒有分離酯物質代替在圖示B中的乙酯，可以使用從事此項技藝者已知的任何其他酯。雖然代替在圖示B中的三氟甲基磺酸酯，可以使用任何其他合適的釋離基用於Suzuki反應。
中間物A是根據一般圖示C經由添加金屬化的五員雜環F至芳族酸衍生物E而合成，E可以是一芳族酸酯、芳族醯基氯或芳族羧酸E之Weinreb醯胺。所得的酮G進行Wittig反應並經由使用Zn/HOAc將Wittig縮合產物H還原且酯基轉化成自由態酸A。
在金屬化步驟中，除了n-BuLi、tert-BuLi或MeLi之外，可以使用Grignard試劑例如MeMgBr、異丙基-MgBr或異丙基-MgCl*LiCl。為了促進添加至中間物E，可能需要轉移金屬至其他金屬離子例如銅或鋅。
對於Wittig反應，可以使用其他強鹼代替NaH，例如NaOtBu或KOtBu或磷腈鹼。且還原可以使用在HCl水溶液濃度從0.01M至12M的HCl水溶液或在稀釋的H2SO4中的Zn進行。
中間物E可以得自商業化供應或可以在單一步驟中從商業化供應的羧酸製備。
在某些情形下，基團Y可以代表一氫原子形成芳族醛中間物E-H。加入金屬化的雜環F後，可以使用MnO2或其他氧化劑例如KMnO4、CrO3及H2O2將對應的醇I氧化成所要的中間物G。
在圖示C陳述的合成之一個替代方法中，在建構區塊E中的殘基Hal可以被苄氧基取代而導致建構區塊M。當Wittig縮合產物O的CC-雙鍵之還原是使用Pd/C及H2進行時，在同一時間將苄基移除。轉化新形成的芳族羥基成為三氟甲基磺酸酯完成中間物P，一合適的起始物質用於鈀催化的交叉偶合。起始物質M可以得自含有一自由態羥基取代基例如J的芳族羧酸酯。該羥基取代基用苄基溴、苄基氯或苄基碘或可以與芳族羥基進行親核性取代反應的任何其他苄基衍生物烷基化。取決於中間物L對於金屬化反應之反應性，可以經由從事此項技藝者熟知的標準方法將L轉化成對應的衍生物M。
合成中間物P1： 3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶-2-基)丙酸酯
步驟1：合成6-羥基吡啶羧酸甲酯
在6-羥基吡啶羧酸(13.0克，93.5毫莫耳)於甲醇(150毫升)在室溫的溶液中加入在二噁烷中的HCl(4N，10毫升)。將所得的混合物在室溫攪 拌48小時。將反應混合物濃縮後得到6-羥基吡啶羧酸甲酯(13克，90%)之白色固體。
合成6-(苄氧基)吡啶羧酸甲酯
將6-羥基吡啶羧酸甲酯(3.06克，20.0毫莫耳)、(溴甲基)苯(6.84克，40.0毫莫耳)及碳酸銀(11克，40毫莫耳)在甲苯(150毫升)中的混合物在80℃攪拌過夜。冷卻及過濾後，在減壓下將過濾液濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/醋酸乙酯(20：1)洗提純化而得到6-(苄氧基)吡啶羧酸甲酯(2.6克，53%)之白色固體。
合成(6-(苄氧基)吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
在n-BuLi(2.5M於己烷中，16毫升，40毫莫耳)於無水THF(120毫升)在-78℃的溶液中，在氮氣壓下逐滴加入5-甲基噻唑(4.17克，40毫莫耳)歷經20分鐘。將混合物在-78℃攪拌2小時並逐滴加入6-(苄氧基)吡啶羧酸甲酯(4.7克，20毫莫耳)在THF(30毫升)中的溶液歷經20分鐘。在-78℃攪拌1小時後，用HCl(1N)將混合物酸化成pH約6並用醋酸乙酯萃取。將有機層濃縮後用MTBE稀釋。經由過濾將白色沈澱物收集而得到A030-4。將殘留的過濾液濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/醋酸乙酯(10/1)洗提純化 而得到A030-4。總共得到6.2克的(6-(苄氧基)吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(85%產量)之白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.51-7.36(m,5H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),5.56(s,2H),2.60(s,3H).
合成(Z)-3-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯
在NaH(60%，1.3克，33毫莫耳)於無水THF(200毫升)在-78℃的懸浮液中加入2-(二乙氧基磷醯基)醋酸乙酯(7.5克，33毫莫耳)。在-78℃攪拌1小時後，逐滴加入(6-(苄氧基)吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(3.47克，11.2毫莫耳)在THF(30毫升)中的溶液歷經30分鐘。在-20至-30℃攪拌2小時後，用HCl(0.5N)將混合物酸化並用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥並濃縮。將殘留物用MTBE及石油醚清洗後得到(6-(苄氧基)吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(6.2克，85%產量)之白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.25(m,8H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=7.2Hz,1H),5.44(s,2H),4.15(q,J=3.2Hz,2H),2.54(s,3H),1.21(t,J=3.2Hz,3H).
合成3-(6-羥基吡啶-2-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯
將(6-(苄氧基)吡啶-2-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(8.0克，21毫莫耳)、醋酸(1.5毫升)、H2O(3毫升)及Pd/C(10%，4克)於乙醇(90毫升)及THF(60毫升)的混合物在室溫的H2氣壓下攪拌過夜。經由Celite過濾並將溶劑蒸發後，將殘留物用MTBE及石油醚清洗，得到A030-7(3克)之白色固體。將過濾液(A030-6及A030-7之混合物)與TFA(20毫升)混合並將所得的混合物迴流2小時。冷卻後，用水處理混合物並用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥並濃縮。將殘留物用MTBE及石油醚清洗，得到3-(6-羥基吡啶-2-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.4克，總計71%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40(s,1H),7.34-7.30(m,1H),6.46(dd,J=9.2,1.2Hz,1H),6.14(d,J=6.0Hz,1H),4.63(t,J=7.2Hz,1H),4.13-4.07(m,2H),3.25-3.19(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.43(s,3H),1.19(t,J=3.2Hz,3H).
合成3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶-2-基)丙酸乙酯
在3-(6-羥基吡啶-2-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(3.45克，11.8毫莫耳)於DCM(200毫升)在-78℃的溶液中，逐滴加入三氟甲基磺酸酐(5.00克，17.7毫莫耳)及DIPEA(5.00毫升，23.6毫莫耳)歷時30分鐘。將所得的混合物在-78℃攪拌30分鐘並溫熱至室溫過夜。使混合物冷卻至0℃並用水(100毫升)處理。將有機層經由Na2SO4乾燥並濃縮。將油性殘留物用乙醚處理並將固體過濾。將過濾液濃縮後得到3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(4.6克，93%)之棕色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(t,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),5.02-4.99(m,1H),4.08(q,J=3.2Hz,2H),3.41-3.35(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.41(s,3H),1.18(t,J=3.2Hz,3H).
合成中間物P2： 3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(5-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶-3-基)丙酸乙酯
合成5-羥基菸鹼酸甲酯
在5-羥基菸鹼酸(10克，71.9毫莫耳)於MeOH(100毫升)的攪拌溶液中，逐滴加入亞硫醯氯(1毫升)歷時5分鐘。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。在所得的溶液中加入100毫升NaHCO3。將沈澱物過濾並用MeOH清洗數個循環後得到8.5克的A031-2(75%產量)，其不再純化而用在下一個步驟。
合成5-(苄氧基)菸鹼酸甲酯
在5-羥基菸鹼酸甲酯(8.5克，55.6毫莫耳)及K2CO3(11.5克，83.3毫莫耳)於DMF(20毫升)在0℃的攪拌溶液中逐滴加入(溴甲基)苯(8毫升，66.7毫莫耳)歷時5分鐘。將所得的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用水(100毫升)淬滅並用EA(100毫升x3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥。過濾並將溶劑蒸發後，將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/醋酸乙酯(4：1)洗提純化而得到5-(苄氧基)菸鹼酸甲酯(4克，30.7%)之黃色油。
合成(5-(苄氧基)吡啶-3-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
在5-甲基噻唑(3.3克，33毫莫耳)於無水THF(20毫升)的攪拌混合物中，在-78℃及氮氣壓下逐滴加入n-BuLi(33毫莫耳，在己烷中的13.2毫升溶液)歷時10分鐘。將混合物在-78℃及-60℃之間攪拌1.5小時且隨後冷卻至-78℃。逐滴加入5-(苄氧基)菸鹼酸甲酯(4.0克，16.5毫莫耳)在THF(10毫升)中的溶液歷經10分鐘。將所得的混合物在-78℃攪拌30分鐘並溫熱至室溫且攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(50毫升)處理。將所得的混合物用HCl(1N)調整至pH約6並用EA(100毫升x3)萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc(3：1)洗提純化而得到(5-(苄氧基)吡啶-3-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(3.2克，42%)之黃色膠體。
合成(Z)-3-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯
在NaH(60%，1.2克，30.9毫莫耳)於無水THF(20毫升)在-78℃的懸浮液中加入2-(二乙氧基磷醯基)醋酸乙酯(6.9克，30.9毫莫耳)。在-78℃攪拌1小時後，逐滴加入(5-(苄氧基)吡啶-3-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(3.2克，10.3毫莫耳)在THF(5毫升)中的溶液歷經30分鐘。將混合物在-78℃攪拌30分鐘並溫熱至室溫且攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(50毫升)處 理，用HCl(0.5N)調整至pH約6並用EA(50毫升x3)萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc(3：1)洗提純化而得到(Z)-3-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(3.1克，80.0%產量)之黃色膠體。
合成3-(5-羥基吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯
在(Z)-3-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(3.1克，8.2毫莫耳)、HOAc(1.0毫升)及H2O(2.0毫升)於EtOH(20毫升)及THF(10毫升)的混合物中，在H2氣壓下加入Pd/C(10%，無水，820毫克)。將混合物在室溫的H2氣壓下攪拌48小時。經由Celite過濾並將溶劑蒸發後，將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc(3：1)洗提純化而得到3-(5-羥基吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(2.2克，92%產量)之黃綠色膠體。
合成3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(5-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶-3-基)丙酸乙酯
在3-(5-羥基吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(2.2克，7.5毫莫耳)及Et3N(1.52克，15.1毫莫耳)於DCM(20毫升)在-78℃的攪拌溶液中逐滴加入三氟甲基磺酸酐(2.3克，15.1毫莫耳)歷時5分鐘。將所得的混合物在-78℃攪拌30分鐘並溫熱至室溫且攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃，用水(50毫升)處理並用DCM(50毫升x3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥並濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚 /EtOAc(4：1)洗提純化而得到3-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(5-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(900毫克，28.0%)之黃色油。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.71(d,J=1.2Hz,1H),8.58(d,J=2.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.43(s,1H),5.02(t,1H),4.10-4.05(m,2H),3.43-3.37(m,1H),3.22-3.15(m,1H),2.45(s,3H),1.18-1.14(m,3H).
合成中間物P3： 3-(2-甲氧基-5-三氟甲基磺醯氧基-苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯
5-(苄氧基)-2-羥基苯甲酸甲酯
在K2CO3(32.8克，238毫莫耳)於甲醇(180毫升)及CHCl3(350毫升)的迴流懸浮液中，逐滴加入2,5-二羥基苯甲酸甲酯(10.0克，59.5毫莫耳)及溴甲基苯(7.10毫升，59.5毫莫耳)於甲醇/CHCl3(50毫升/25毫升)中的混合物歷時30分鐘。將所得的混合物在迴流下攪拌4小時。冷卻並過濾後，將濾餅用CHCl3(20毫升)清洗。將合併的過濾液在減壓下濃縮。將殘留物再度溶解在CHCl3(200毫升)中，用HCl(1N)(100毫升x2)清洗。然後將有機層用鹽水(100毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc(8：1)洗提純化而得到5-(苄氧基)-2-羥基苯甲酸甲酯(10.6克，69.0%)之白色固體。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.09(s,1H),7.43(d,J=7.2Hz,2H), 7.40-7.36(m,2H),7.34-7.32(2H,m),7.23(dd,J=9.2,3.2Hz,1H),6.93(d,J=9.2Hz,1H),5.06(s,2H),3.88(s,3H).NOESY也證明所要的產物。
5-(苄氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在5-(苄氧基)-2-羥基苯甲酸甲酯(10.6克，41.1毫莫耳)及K2CO3(11.3克，82.2毫莫耳)於DMF(100毫升)的混合物中逐滴加入甲基碘(2.60毫升，49.3毫莫耳)歷時5分鐘。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入水(400毫升)中，過濾並收集固體。將固體溶解在EtOAc(300毫升)中，用水(50毫升)及鹽水(100毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到5-(苄氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.4克，98%)之黃色固體。
(5-(苄氧基)-2-甲氧基苯基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
在5-甲基噻唑(3.80克，38.2毫莫耳)於無水THF(200毫升)的攪拌混合物中，在-78℃及氮氣壓下逐滴加入n-BuLi(2.5M在己烷中，15.3毫升，38.2毫莫耳)歷時20分鐘。將混合物在-78℃及-60℃之間攪拌1.5小時且隨後冷卻至-78℃。逐滴加入5-(苄氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.4克，38.2毫莫耳)在THF(50毫升)中的溶液歷經30分鐘。將所得的混合物在-78℃攪拌30分鐘並溫熱至室溫且攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(50毫升)處理。將所得的混合物用HCl(1N)調整至pH約6。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc(3：1)洗提純化而得到(5-(苄氧基)-2-甲氧基苯基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(2.5克，19%) 之黃色膠體。回收3.0克起始物質5-(苄氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
合成(Z)-3-(5-(苄氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯
在NaH(60%，884毫克，22.1毫莫耳)於無水THF(120毫升)在-78℃的懸浮液中加入2-(二乙氧基磷醯基)醋酸乙酯(4.96克，22.1毫莫耳)。在-78℃攪拌1小時後，逐滴加入(5-(苄氧基)-2-甲氧基苯基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮(2.50克，7.37毫莫耳)在THF(30毫升)中的溶液歷經30分鐘。將混合物在-78℃攪拌30分鐘並溫熱至室溫且攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(50毫升)處理，用HCl(0.5N)調整至pH約6。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc(3：1)洗提純化而得到(Z)-3-(5-(苄氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(1.75克，58.0%產量)之黃色膠體。
合成3-(5-羥基-2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯
在(Z)-3-(5-(苄氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(4.0克，9.8毫莫耳)、HOAc(2.0毫升)及H2O(5.0毫升)於EtOH(100毫升)及THF(60毫升)的混合物中，在氮氣壓下加入Pd/C(10%，無水，5.0克)。將混合物在室溫的H2氣壓下攪拌48小時。經由Celite過濾並將溶劑蒸發後，將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc(3：1)洗提純化而得到3-(5-羥基 -2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.9克，60%產量)之黃綠色膠體。
3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯
在3-(5-羥基-2-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(4.50克，14.0毫莫耳)及DIPEA(4.8毫升，28毫莫耳)於DCM(150毫升)在-78℃的攪拌溶液中，逐滴加入三氟甲基磺酸酐(4.74克，16.8毫莫耳)歷時30分鐘。將所得的混合物在-78℃攪拌30分鐘並溫熱至室溫且攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(50毫升)處理。將有機層用鹽水(50毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥並濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc(4：1)洗提純化而得到3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(4.63克，73.0%產量)之黃色油。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.41(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),7.37(d,J=1.2Hz,1H),7.35(d,J=3.1Hz,1H),7.18(d,J=9.2Hz,1H),5.07(dd,J=8.3,7.1Hz,1H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.32(dd,J=16.3,6.9Hz,1H),3.02(dd,J=16.3,6.9Hz,1H),2.35(d,J=1.0Hz,3H),1.08(dd,J=9.2,5.1Hz,3H).
合成中間物P4： 3-(2-甲氧基-5-三氟甲基磺醯氧基-苯基)-3-噻唑-2-基丙酸乙酯
該合成是根據合成中間物P3的陳述使用1,3-噻唑代替5-甲基-1,3-噻唑作為起始物質而進行。
合成中間物P5： 3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶基)丙酸乙酯 6-羥基吡啶羧酸甲酯
在6-羥基吡啶羧酸(13.0克，93.5毫莫耳)於甲醇(150毫升)在室溫的溶液中加入在二噁烷中的HCl(4N，10毫升)。將所得的混合物在室溫攪拌48小時。將反應混合物濃縮後得到6-羥基吡啶羧酸甲酯(13.0克，90%)之白色固體。
6-(苄氧基)吡啶羧酸
將6-羥基吡啶羧酸甲酯(3.06克，20毫莫耳)、(溴甲基)苯(6.84克，40毫莫耳)及碳酸銀(11克，40毫莫耳)在甲苯(150毫升)中的溶液在80℃攪拌過夜。冷卻並過濾，並在減壓下將過濾液濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc(20：1)洗提純化而得到6-(苄氧基)吡啶羧酸(2.6克，53%產量)之白色固體。
6-(苄氧基)吡啶-2-羧酸
在6-(苄氧基)吡啶羧酸(6克，24.7毫莫耳)於THF(75毫升)及水 (15毫升)的溶液中加入LiOH H2O(3.12克，74毫莫耳)。將反應溶液在室溫攪拌過夜。處理後得到6-(苄氧基)吡啶-2-羧酸(5克，100%產量)之白色泡沫體。
[6-(苄氧基)吡啶-2-基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
在6-(苄氧基)吡啶-2-羧酸(2.28克，10毫莫耳)於乙腈(20毫升)的溶液中，在室溫下加入SOCl2(5毫升)並將反應緩慢加熱至迴流經20分鐘。冷卻並濃縮後，在殘留的醯基氯加入二氯甲烷(30毫升)，隨後在室溫下加入(N-異氰亞胺基)三苯基磷烷(3.12克，10毫莫耳)。經2小時後，加入醋酸(1.2克，20毫莫耳)，隨後逐滴加入三乙胺(2.02克，20毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。將溶液再攪拌8小時，並用水淬滅。將有機層用鹽水清洗，乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc(8：1)洗提純化而得到[6-(苄氧基)吡啶-2-基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(200毫克，7%)之棕色油。
3-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯
將[6-(苄氧基)吡啶-2-基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(2.2克，7.5毫莫耳)及(三苯基次磷烷基)醋酸乙酯(2.6克，7.5毫莫耳)在苯(15毫升)中的混合物在100℃攪拌48小時。將溶液蒸發並將殘留物在管柱層析法(矽膠，EA/PE=1：8)純化後得到3-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯(2.3克，84%)之棕色油。
3-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯
在3-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯(2.2克，6.0毫莫耳)於EtOH(30毫升)、THF(30毫升)及AcOH(1毫升)的溶液中加入Pd/C(220毫克，10%)。將系統抽真空且隨後充填H2經3次。將混合物溶液在室溫及H2氣壓下攪拌過夜。將混合物過濾並將過力在真空蒸發後得到3-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯(1.4克，84%)。
3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶-2-基)-丙酸乙酯
將3-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯 酸乙酯(1.0克，3.6毫莫耳)及DIPEA(1.4克，10.8毫莫耳)於DCM(40毫升)的混合物在-78℃攪拌0.5小時。然後在-78℃逐滴加入在DCM(6毫升)中的三氟甲基磺酸酐(1.5克，5.4毫莫耳)。將混合物溶液在-78℃攪拌1小時後溫熱至室溫過夜。將混合物在真空蒸發後得到殘留物，將其在管柱層析法(用在PE中的12%EA洗提)純化而得到3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶-2-基)-丙酸乙酯(1.47克，99%產量)之黃色液體。
合成中間物P6： 3-(3-氯-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
3-氯-5-羥基苯甲酸甲酯
在3-氯-5-羥基苯甲酸(1.72克，10毫莫耳)於甲醇(20毫升)在室溫的溶液中加入濃H2SO4(0.5毫升)。然後將所得的混合物迴流6小時。將反應混合物濃縮並在殘留物中加入NaHCO3溶液及醋酸乙酯。將有機層分離，乾燥並濃縮後得到3-氯-5-羥基苯甲酸甲酯(1.8克，97%)之棕色固體，其不再純化而用在下一個步驟。
3-(苄氧基)-5-氯苯甲酸甲酯
將3-氯-5-羥基苯甲酸甲酯(12.75克，68.5毫莫耳)、(溴甲基)苯(11毫升，82.2毫莫耳)及碳酸鉀(19克，137毫莫耳)在丙酮(300毫升)中的溶液迴流2小時。冷卻並過濾，並將過濾液在真空下濃縮。將殘留物在矽膠層析法(用石油醚：醋酸乙酯=20：1洗提)純化後得到3-(苄氧基)-5-氯苯甲酸甲酯(18克，95%)之淡棕色油。
3-(苄氧基)-5-氯苯甲酸
在3-(苄氧基)-5-氯苯甲酸甲酯(5克，18毫莫耳)於甲醇(60毫升)及水(20毫升)的溶液中，在室溫下加入NaOH(2.18克，54毫莫耳)。將混合物迴流過夜。處理後得到3-(苄氧基)-5-氯苯甲酸(4.8克，100%)之白色固體。
[3-(苄氧基)-5-氯苯基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
在3-(苄氧基)-5-氯苯甲酸(1.31克，5毫莫耳)於乙腈(20毫升)的溶液中，在室溫下加入SOCl2(2.5毫升)並將反應緩慢加熱至迴流經20分鐘。冷卻並濃縮後，在殘留的醯基氯加入二氯甲烷(25毫升)，隨後在室溫下加入(N-異氰亞胺基)三苯基磷烷(1.51克，5毫莫耳)。經2小時後，加入醋酸(600毫克，10毫莫耳)，隨後逐滴加入三乙胺(1.01克，10毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。將溶液再攪拌8小時，並用鹽水清洗，乾燥並在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法(石油醚：醋酸乙酯=10/1)純化而得到[3-(苄氧基)-5-氯苯基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(700毫克，42%)之棕色油。
3-(3-(苄氧基)-5-氯苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯
將[3-(苄氧基)-5-氯苯基](5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(700毫克，2.13毫莫耳)及(三苯基次磷烷基)醋酸乙酯(800毫克，2.13毫莫耳)在苯(20毫升)中的溶液迴流過夜。濃縮後，將所得的殘留物在快速管柱層析法(石油醚：醋酸乙酯=10/1至4/1)純化後得到3-(3-(苄氧基)-5-氯苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯(780毫克，93 %)之棕色油。
3-(3-氯-5-羥基苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
在3-(3-(苄氧基)-5-氯苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯(700毫克，1.76毫莫耳)於乙醇(20毫升)的混合物中，在氮氣壓下加入Pd/C(10%，200毫克)。將混合物在室溫及H2氣壓下攪拌過夜。經由Celite過濾後，將過濾液濃縮而得到粗3-(3-氯-5-羥基苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(650毫克，100%)之黃色油。
3-(3-氯-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
在3-(3-氯-5-羥基苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(600毫克，2毫莫耳)於DCM(30毫升)在-78℃的溶液中逐滴加入三氟甲基磺酸酐(846毫克，3毫莫耳)及DIPEA(516毫克，4毫莫耳)。將所得的混合物溶液在-78℃攪拌30分鐘後溫熱至室溫過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(20毫升)淬滅，然後將有機層經由Na2SO4乾燥並濃縮。在油性殘留物中加入乙醚，將固體過濾並將過濾液濃縮。將所 得的殘留物經由快速管柱層析法(石油醚：醋酸乙酯=3/1)純化而得到3-(3-氯-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯(375毫克，42%)之黃色油。
合成中間物P7： 3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(3-(三氟甲基)磺醯氧基)苯基)丙酸乙酯
(Z)-3-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙烯酸乙酯
將(3-(苄氧基)苯基)(2-甲基噻唑-5-基)甲酮(1.9克，6.1毫莫耳)在苯(20毫升)中的溶液加入A040-3-b(2.1克，6.1毫莫耳)。將所得的混合物迴流過夜。將反應冷卻至室溫並用水(50毫升)及EA(100毫升)稀釋。將有機層分離並將水層用EA(2x100毫升)清洗。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥。過濾並將溶劑蒸發後，將粗殘留物經由矽膠(4：1 PE/EA)純化後得到透明油(1.6克，70%)。
3-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙酸乙酯
在(Z)-3-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(1.6，4.22毫莫耳)、HOAc(1.0毫升)及H2O(2.0毫升)於EtOH(20毫升)及THF(10毫升)的混合物中，在氮氣壓下加入Pd/C(10%，無水，1.6克)。將混合物在室溫的H2氣壓下攪拌48小時。經由Celite過濾並將溶劑蒸發後，將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc(3：1)洗提純化而得到3-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙酸乙酯(1.1克，90%產量)之黃色油。
3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(3-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)丙酸乙酯
在3-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙酸乙酯(1.1克，3.4毫莫耳)及Et3N(0.7克，6.8毫莫耳)於DCM(10毫升)在-78℃的攪拌溶液中，逐滴加入三氟甲基磺酸酐(1.9克，6.8毫莫耳)歷時5分鐘。將所得的混合物在-78℃攪拌30分鐘並溫熱至室溫且攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(50毫升)處理。將有機層用鹽水(50毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥。過濾並將溶劑蒸發後，將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/醋酸乙酯(4：1)洗提純化而得到3-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(3-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)丙酸乙酯(450毫克，32%產量)之黃色油。
合成中間物P8： 3-(3-氟-5-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
3-(苄氧基)-5-氟苯甲酸苄酯
將起始物質(10克，64.1毫莫耳)、K2CO3(26.5克，192.3毫莫耳)及BnBr(24.1克，141.0毫莫耳)於DCM(150毫升)中的混合物在室溫下攪拌12小時。反應完成後，在混合物中加入水(200毫升)，用EA(150毫升x3)萃取。將合併的有機層用LiCl水溶液、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥。過濾並將溶劑蒸發後，將殘留物經由矽膠管柱層析法(EA/PE=1：30)純化而得到產物(17克，78.9%)之無色油。
3-(苄氧基)-5-氟苯甲酸
在起始物質(17克，50.6毫莫耳)於MeOH(50毫升)的溶液中加入NaOH水溶液(50毫升，2.0毫莫耳/升)。將反應溶液攪拌並加熱至50℃過夜。反應完成後，加入40毫升HCl(3N)。將混合物用EA(100毫升x3)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥。過濾並將溶劑蒸發後，得到產物(12.5克，99.6%)。
3-(苄氧基)-5-氟苯甲醯氯
在起始物質(4.5克，18.3毫莫耳)於MeCN(40毫升)的混合物中加入10毫升SOCl2。將混合物攪拌並加熱至80℃經0.5小時。冷卻後，將溶液蒸發並將殘留物(4.6克，粗)直接用在下一個步驟。
(3-(苄氧基)-5-氟苯基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
將起始物質(4.6克，17.4毫莫耳)、Ph3P=N-CN(5.3克，17.5毫莫耳)於CH2Cl2(40毫升)的混合物在室溫攪拌2小時。加入醋酸(2.1克，34.8毫莫耳)。添加後，逐滴加入於5毫升CH2Cl2中的NEt3(3.5克，34.8毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜。反應完成後，將溶液 蒸發並將殘留物在管柱層析法(矽膠，EA/PE=1：10)純化後得到產物(3.0克，55.2%)之黃色油。
(3-(苄氧基)-5-氟苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸乙酯
將起始物質(3.0克，9.6毫莫耳)及2(3.3克，9.6毫莫耳)於苯(20毫升)的混合物在100℃攪拌48小時。冷卻後，在真空將揮發物移除並將殘留物在管柱層析法(矽膠，EA/PE=1：8)純化後得到產物(2.8克，76.0%)之紅色油。
3-(3-氟-5-羥基苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
在起始物質(5.0克，13.1毫莫耳)於EtOH(100毫升)、THF(100毫升)、AcOH(2毫升)的溶液中加入Pd/C(500毫克)。將系統蒸發後再度充填H2經3次。將混合物溶液在室溫及H2氣壓下攪拌過夜。反應完成後，將混合物在Celite上過濾並將殘留物在真空下蒸發。得到產物(4.0克)，產量96.3%。
3-(3-氟-5-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸乙酯
將起始物質(2.4克，8.16毫莫耳)及DIPEA(3.2克，24.5毫莫耳)於CH2Cl2(90毫升)中的混合物在-78℃攪拌0.5小時。在-78℃逐滴加入於CH2Cl2(10毫升)中的Tf2O(4.6克，16.3毫莫耳)。將混合物溶液在-78℃攪拌1小時後溫熱至室溫過夜。在真空下將揮發物移除後得到殘留物，將其經由管柱層析法(用在PE中的12%EA洗提)純化後得到產物(2.2克，63.2%)之黃色油。
合成中間物A1： 3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)丙酸
(3-溴-5-氯-苯基)-(5-甲基-噻唑-2-基)甲酮
將5-甲基-噻唑(4.37克，44.1毫莫耳)於無水THF(30毫升)的攪拌混合物中，在-78℃及氮氣壓下逐滴加入n-BuLi(44.1毫莫耳，在己烷中的17.64毫升溶液)歷時10分鐘。將混合物在-78℃及-60℃之間攪 拌30分鐘後冷卻至-78℃。逐滴加入3-溴-5-氯-苯甲酸甲酯(11.0克，44.1毫莫耳)於THF(20毫升)中的溶液歷時10分鐘。將所得的混合物在-78℃攪拌30分鐘後溫熱至室溫並攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(50毫升)處理。用HCl(1N)將所得的混合物調整至pH約6並用EtOAc(100毫升x3)萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc混合物洗提純化後得到(3-溴-5-氯-苯基)-(5-甲基-噻唑-2-基)甲酮(14克，產量=100%)之固體。
(Z)-3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)丙烯酸乙酯
在NaH(60%，1.77克，44.2毫莫耳)於無水THF(30毫升)在-78℃的懸浮液中加入2-(二乙氧基磷醯基)醋酸乙酯(10.12克，44.2毫莫耳)。在-78℃攪拌1小時後，逐滴加入14克(44.2毫莫耳)的(3-溴-5-氯-苯基)-(5-甲基-噻唑-2-基)甲酮在THF(10毫升)中的溶液歷經30分鐘。將混合物在-78℃攪拌30分鐘後溫熱至室溫並攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(50毫升)處理，用HCl(0.5N)調整至pH約6並用EA(50毫升x3)萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc混合物洗提純化後得到(Z)-3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)丙烯酸乙酯之膠體(18克，產量=106%)。該物質不再純化而用在下一個步驟。
3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)丙酸乙酯
將18克(46.55毫莫耳)的(Z)-3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻 唑-2-基)丙烯酸乙酯溶解在250毫升乙醚及80毫升AcOH中，並加入3當量(140毫莫耳)的鋅粉歷時60分鐘。將所得的混合物攪拌過夜，用100毫升EtOAc稀釋並經由Celite過濾。在真空中將溶劑移除，將殘留物溶解在EtOAc中，用鹽水清洗並經由MgSO4乾燥。將溶劑蒸發後，得到17克(產量=99%)的粗產物，其用在最後的步驟。
3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)丙酸
將17克(43.73毫莫耳)的3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)丙酸乙酯溶解在30毫升THF/MeOH/H2O=2：1：1混合物中並加入LiOH(2當量)。在室溫攪拌過夜後，在真空下將溶劑移除並將粗物質用pH=4之30毫升EtOAc及30毫升水處理。將有機層分離，經由Na2SO4乾燥並在真空下將溶劑移除。將粗物質從庚烷/EtOAc混合物中再結晶而得到9.2克(產量=58%)的3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)丙酸。
根據上面陳述的方法，可以製備下面的其他中間物：
A4：3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)丙酸
使用3-溴-5-氟-苯甲酸甲酯作為起始物質
A6：3-(3-溴-苯基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)丙酸
使用苯甲酸甲酯作為起始物質
A7：3-(3-溴-苯基)-3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)丙酸
使用苯甲酸甲酯及4,5-二甲基-1,3-噻唑作為起始物質
C2：3-(3-溴-苯基)-3-噻唑-2-基-丙酸
此物質是可商業化得自ZereneX(CAS-Number：1082829-38-6)，但可以據此從苯甲酸甲酯及1,3-噻唑作為起始物質開始而製備。
合成中間物A2： 3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)丙酸
(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲醇
將2.79克(33.2毫莫耳)的2-甲基-1,3,4-噁二唑溶解在-5℃的45毫升THF中，加入33.2毫莫耳(25.54毫升)的異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物歷時20分鐘並使溫度保持<0℃。將混合物保持在0℃經30分鐘，然後加入0.8當量(6.7克)的3-溴-5-三氟甲基-苯甲醛並使所得的混合物到達室溫並再攪拌60分鐘。然後經由加入10毫升飽和的NH4Cl溶液使反應停止。加入50毫升MTBE，將有機層分離，用鹽水清洗並經由MgSO4乾燥。在真空中將溶劑移除並將粗物質(9克)不再純化而用在下一個步驟。
(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲酮
將從第一個步驟之粗物質溶解在100毫升CH2Cl2中並加入20克MnO2。將所得的混合物在室溫攪拌60分鐘並過濾。將溶劑蒸發後，得到9.06克(98%)的粗物質，其不再純化而用在下一個步驟。
(Z)-3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙烯酸乙酯
在NaH(60%，1.13克，28.35毫莫耳)於無水THF(20毫升)在-78℃的懸浮液中加入2-(二乙氧基磷醯基)醋酸乙酯(6.49克，28.35毫莫耳)。在-78℃攪拌1小時後，逐滴加入(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-甲酮(9.047克，27毫莫耳)在20毫升THF中的溶液歷經30分鐘。將混合物在-78℃攪拌30分鐘後溫熱至室溫並攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(50毫升)處理，用HCl(0.5N)調整至pH約6並用EtOAc(50毫升x3)萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc混合物洗提純化後得到9克所要的產物(產量：90%)。
合成3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸乙酯
將11.2克(27.64毫莫耳)的(Z)-3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙烯酸乙酯溶解在200毫升醋酸中並緩慢加入14.1克鋅粉(215.6毫莫耳，7.8毫莫耳)歷時30分鐘。添加鋅粉期間使反應混合物的溫度不到達>30℃。使所得的混合物攪拌過夜。過濾後，加入200毫升EtOAc及200毫升水，將有機層分離並用鹽水清洗。將溶劑移除後，將粗物質在矽膠上使用庚烷/EtOAc=3：1作為洗提液，經由管柱層析法純化。得到3.97克的3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸乙酯(產量=35%)。
合成3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸
將3.97克(9.75毫莫耳)的3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸乙酯溶解在10毫升乙醇並加入6.34毫升2N NaOH溶液。使混合物在室溫攪拌4小時，將乙醇移除並將殘留物溶解在30毫升EtOAc及20毫升水中。相分離後，將有機層經由MgSO4乾燥並在真空中將溶劑移除後得到3.3克(產量=89%)所要的產物3-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸。
根據上面陳述的方法，可以製備下面的其他中間物：
A8：3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸
使用3-溴-5-氯-苯甲醛作為起始物質。
A9：3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸
使用3-溴-5-氟-苯甲醛作為起始物質。
A10：3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸
使用5-溴-菸鹼醛作為起始物質。
C1：3-(3-溴-苯基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-丙酸
此中間物是可商業化得自Aurora Building Blocks(CAS-Number：1082916-80-0)，但可得自使用3-溴-苯甲醛。
合成中間物A3 3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基-丙酸
合成3-溴-5-氟-苯甲醯氯
將10克的3-溴-5-氟-苯甲酸懸浮在100毫升DCM中，加入0.5毫升DMF及4.5毫升草醯氯(1.15當量)並將所得的混合物在室溫攪拌100分鐘。在真空將溶劑移除並經由蒸餾將苯甲醯氯分離。
合成(3-溴-5-氟-苯基)-噁唑-2-基甲酮
在1,3-噁唑(3.46克，50毫莫耳)於無水THF(50毫升)的攪拌混合物中，在-78℃及氮氣壓下逐滴加入n-BuLi(1.1當量，在己烷中的20.01毫升溶液)歷時10分鐘。在-78℃攪拌30分鐘後，在30分鐘內加入氯化鋅在5-甲基-四氫呋喃中的2M溶液(0.1毫莫耳，2.2當量)，並在添加期間使混合物到達-20℃。然後將混合物在0℃攪拌40分鐘。加入CuI(8.66克，45.5毫莫耳)並持續再攪拌10分鐘。將3-溴-5-氟-苯甲醯氯(45.5毫莫耳，8.66克)溶解在50毫升THF中並添加至金屬化的1,3-噁唑中。持續攪拌直到經由LCMS觀察到完全轉化並加入50毫升水及50毫升0.5M檸檬酸溶液。將從反應混合物之固體物質過濾並用5-甲基-THF清洗。將有機層分離，用鹽水清洗並經由MgSO4乾燥。得到10.8克粗物質(產量=88%)並直接用在下一個步驟。
將混合物在-78℃及-60℃之間攪拌30分鐘後冷卻至-78℃。逐滴加入3-溴-5-氯-苯甲酸甲酯(11.0克，44.1毫莫耳)於THF(20毫升)中的溶液歷時10分鐘。將所得的混合物在-78℃攪拌30分鐘後溫熱至室溫並攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(50毫升)處理。將所得的混合物用HCl(1N)調整至pH約6並用EtOAc(100毫升x3)萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物用石油醚/EtOAc混合物洗提經由矽膠管柱層析法純化後得到(3-溴-5-氟-苯基)-噁唑-2-基甲酮(14克，產量=100%)之固體。
合成(Z)-3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基丙烯酸乙酯
在NaH(60%，1.6克，40毫莫耳)於無水THF(30毫升)在-78℃的懸浮液中加入2-(二乙氧基磷醯基)醋酸乙酯(9.15克，40毫莫耳)。在-78℃攪拌1小時後，逐滴加入(3-溴-5-氟-苯基)-噁唑-2-基甲酮(10.8克，40毫莫耳)在20毫升THF中的溶液歷經30分鐘。將混合物在-78℃攪拌30分鐘後溫熱至室溫並攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並用水(50毫升)處理，用HCl(0.5N)調整至pH約6並用EtOAc(50毫升x3)萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc混合物洗提純化後得到9.5克所要的產物(產量：61%)。
合成3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基丙酸乙酯
將9.5克(27.93毫莫耳)的(Z)-3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基丙烯酸乙酯溶解在200毫升醋酸中並緩慢加入9.5克鋅粉(11Ea)歷時30分鐘。添加鋅粉期間使反應混合物的溫度不到達>30℃。使所得的混合物攪拌過夜。過濾後，加入200毫升EtOAc及200毫升水，將有機層分離並用鹽水清洗。將溶劑移除後，將粗物質在矽膠上使用庚烷/EtOAc=3：1作為洗提液，經由管柱層析法純化。得到9.50克的3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基丙酸乙酯(產量=61%)。
合成3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基丙酸
將9.50克(27.76毫莫耳)的3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基丙酸乙酯溶解在30毫升乙醇中並加入20.82毫升的2N NaOH溶液。將混合物在室溫攪拌4小時，將乙醇移除並將殘留物溶解在30毫升EtOAc及20毫升水中。相分離後，將有機層經由MgSO4乾燥並在真空將溶劑移除，得到8.35克(產量=58%)所要的產物3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-噁唑-2-基丙酸。
根據此方法，製備下面的其他中間物：
A5：3-(3-溴-苯基)-3-噁唑-2-基丙酸
使用3-溴苯甲醯氯作為起始物質。
合成中間物A12： 3-(3-溴苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸
2-(3-溴苯基)醋酸甲酯
在起始物質(12.0克，55.8毫莫耳)於MeOH(200毫升)的溶液中加入SOCl2(2毫升)。將反應溶液攪拌並加熱至迴流過夜。反應完成後，加入200毫升水及30毫升NaHCO3水溶液。將混合物用EA(150毫升x3)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到產物(11.0克，86.1%)。
2-(3-溴苯基)琥珀酸4-第三丁酯1-甲酯
將起始物質(11.0克，48.0毫莫耳)於THF(100毫升)中逐滴添加至在-78℃在THF中的LDA(2M，24毫升)。將所得的混合物攪拌2小時後逐滴加入在THF(20毫升)中的溴醋酸第三丁酯(10.3克，52.8毫莫耳)歷時10分鐘。將反應混合物在-78℃攪拌2小時並使其緩慢溫熱至0℃。用飽和的NH4Cl水溶液(50毫升)將反應淬滅。將有機層用醋酸乙酯(100毫升x3)萃取。將有機層合併並經由Na2SO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將所得的殘留物在管柱層析法(矽膠，PE：EA=20：1)純化後得到標的產物(14.4克，87.5%)之黃色油。
2-(3-溴苯基)-4-第三丁氧基-4-酮基丁酸
將氫氧化鋰(2.6克，109.2毫莫耳)添加至起始物質(12.5克，36.4毫莫耳)於MeOH/THF/H2O(1：1：1，500毫升)的溶液中。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。反應完成後，在真空將揮發物移除並逐滴加入HCl水溶液(6N)將溶液調整至pH=4。將溶液用EA(150毫升x3)萃取並將有機層合併，經由Na2SO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到粗產物(12.0克，99%)之黃色油。
3-(3-溴苯基)-4-酮基-4-(2-酮基丙基胺基)丁酸第三丁酯
將HATU(18.0克，47.4毫莫耳)及DIPEA(10.2克，79毫莫耳)依序添加至在DMF(80毫升)的起始物質(5.2克，15.8毫莫耳)中，然後加入2(4.3克，39.5毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應用水(100毫升)淬滅並用醋酸乙酯(100毫升x3)萃取。將合併的有機萃取液經由Na2SO4乾燥。過濾並將溶劑蒸發後，將殘留物在逆相層析法[A：CH3CN；B：NH4HCO3/H2O(0.01%),A：20%-95%在22分鐘，RT=13-14分鐘]純化而得到產物(5.3克，87.3%)之黃色油。
3-(3-溴苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸第三丁酯
在起始物質(2.1克，5.5毫莫耳)於THF(20毫升)的溶液中加入Burgess試劑(3.9克，165毫莫耳)。將混合物溶液攪拌並在150℃的微波下加熱30分鐘。反應完成後，在真空將揮發物移除並將殘留物在逆相層析法[A：CH3CN；B：NH4HCO3/H2O(0.01%),A：20%-95%在15分鐘，RT=8.6-9.7分鐘]純化而得到產物(1.85克，92%)之黃色油。
3-(3-溴苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸
將氫氧化鋰(1.8克，76.5毫莫耳)添加至起始物質(5.6克，15.3毫莫耳)於THF/H2O(1：1，150毫升)的溶液中。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。反應完成後，在真空將揮發物移除並逐滴加入HCl水溶液(6N)將溶液調整至pH=4。將溶液用EA(150毫升x3)萃取並將有機層合併，經由Na2SO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到產物(4.15克，87.5%)之灰色固體。
合成中間物A13： 3-(3-溴-5-氟-苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸
此中間物是類似於中間物A12並從2-(3-溴-5-氟-苯基)醋酸甲酯開始合成。
合成新穎的硼酸： 6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基硼酸
2-(3-甲氧基苯氧基)醋酸甲酯
在3-甲氧基酚(20克，161.3毫莫耳)及Cs2CO3(52.4克，161.3毫莫耳)於DMF(200毫升)的混合物中，加入溴醋酸甲酯(24.5克，161.3毫莫耳)。將反應混合物在室溫及氬氣壓下攪拌過夜。將無機沈澱物過濾，並將過濾液在減壓下濃縮。將殘留物分配在水(200毫升)及CH2Cl2(200毫升x3)中。將合併的有機溶液經由Na2SO4乾燥並蒸發後得到產物(28克，90%)。
1-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
在2-(3-甲氧基苯氧基)醋酸甲酯(28克，143毫莫耳)於乙醚(200毫升)在冰水浴中冷卻的溶液中，逐滴加入甲基溴化鎂(143毫莫耳， 3M在乙醚中)在乙醚中的溶液。經1小時後，將反應混合物倒入500毫升2N HCl中。將混合物用EA(200毫升x3)萃取。將合併的有機萃取層經由Na2SO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到中間物(25克，90%)。
6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃
在五氧化磷(55.1克，383毫莫耳)於甲磺酸(100毫升)的溶液中逐滴加入1-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(25克，127.6毫莫耳)歷時30分鐘。將反應混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物倒入500毫升的冰水中並用乙醚(200毫升x3)萃取。將合併的萃取液乾燥並蒸發。將殘留物經由矽膠管柱層析法使用石油醚/乙醚(9：1)洗提純化後得到6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃(5.5克，25%)之黃色油。
6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基硼酸
將s-BuLi(35毫升，1.3M在環己烷中)在30分鐘內逐滴添加至在-78℃的TMEDA(6.6毫升)中，加入20毫升THF使保持攪拌。經20分鐘後，將在THF(30毫升)中的6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃(5.4克，30.3毫莫耳)緩慢添加至鋰溶液中。將此溶液在-78℃攪拌1.5小時並加入硼酸三甲酯(18毫升)。使混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌過夜。將溶液酸化至pH=5-6並用醋酸乙酯萃取。將有機層濃縮並將所得的殘留物在管柱層析法(矽膠，二氯甲烷/石油醚=3/1)純化後得到粗產物，將其用石油醚超音波處理。將白色沈澱物過濾並乾燥後得到6-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基硼酸(3.55克，53%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.58(brs,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.36(d,J=8.4Hz,1H),3.68(s,3H),2.87(s,2H),1.38(s,6H).
2-(2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環 戊烷
2-溴-4-(甲基磺醯基)酚
在4-(甲基磺醯基)酚(5克，29.1毫莫耳)於乙醚(100毫升)在-15℃的溶液中緩慢加入醋酸(5毫升)。在此冷卻溶液中緩慢加入Br2(5.1克，32.0毫莫耳)並將反應在-10℃攪拌1小時後溫熱至室溫並再攪拌10小時。反應完成後，加入100毫升飽和的NaHCO3水溶液並將混合物用EA(50毫升x3)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發後得到2-溴-4-(甲基磺醯基)酚(3.2克，43.6%)之白色固體。
2-溴-1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯
在2-溴-4-(甲基磺醯基)酚(3.2克，12.7毫莫耳)於DMF(35毫升)在0℃的溶液中加入K2CO3(5.3克，38.1毫莫耳)。將反應在0℃攪拌0.5小時後在此溶液中緩慢逐滴加入CH3I(2.7克，19.1毫莫耳)。將反應在室溫攪拌過夜。反應完成後，加入80毫升冰水。將混合物用EA(60毫升x3)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發後，將所得的殘留物在管柱層析法(矽膠，醋酸乙酯/石油醚=1：4)純化後得到2-溴-1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯(2.12克，63.0%)之黃色固體。
2-(2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷
將2-溴-1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯(2.12克，8毫莫耳)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二噁硼雜環戊烷)(2.65克，10.4毫莫耳)、醋酸鉀(2.4克，24毫莫耳)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(600毫克)在1,4-二噁烷(50毫升)中的混合物加熱至80℃過夜。冷卻後，將混合物過濾。將過濾液濃縮並將所得的殘留物在管柱層析法(矽膠，醋酸乙酯/石油醚=3/1)純化後得到2-(2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷(200毫克，8%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.01-7.98(m,2H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.15(s,3H),1.32(s,12H).
2-甲氧基-6-(吡咯啶-1-羰基)苯基硼酸
(3-甲氧基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮
將3-甲氧基苯甲酸(13.5克，88.8毫莫耳)、吡咯啶(9毫升，133毫莫耳)、HATU(33克，88.8毫莫耳)及DIEA(30毫升，172毫莫耳)在 DMF(100毫升)中的溶液在室溫攪拌2小時。在溶液中加入水並用醋酸乙酯(200毫升x3)萃取。將有機層乾燥並濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(用石油醚：醋酸乙酯=2：1至1：1)純化後得到(3-甲氧基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮(23克，100%)之黃色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.26(m,1H),7.05(m,2H),6.94-6.92(m,1H),3.80(s,3H),3.59(t,J=6.8Hz,2H),3.40(t,J=6.8Hz,2H),1.94-1.83(m,4H).
2-甲氧基-6-(吡咯啶-1-羰基)苯基硼酸
將s-BuLi(70毫升，1.3M在環己烷中)在30分鐘內逐滴添加至在-78℃的TMEDA(15.3克，131.9毫莫耳)中。攪拌20分鐘後，將在THF(40毫升)中的(3-甲氧基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮(16克，78毫莫耳)緩慢添加至此鋰溶液中。將溶液在-78℃攪拌1.5小時並加入硼酸三甲酯(36毫升，322.6毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌過夜。將溶液酸化至pH=5-6並將沈澱物過濾。將濾餅用水及醋酸乙酯清洗後得到2-甲氧基-6-(吡咯啶-1-羰基)苯基硼酸(5.5克，28%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H0,7.01(brs,2H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),3.84-3.74(m,5H),2.11-2.07(m,2H),1.94-1.91(m,2H).
2-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-5-異丙基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷
通用合成圖示：
步驟1：合成2-溴-4-異丙基-酚(2)
在數個批次在冰/水浴中，在4-異丙基-酚(1)(15克，110毫莫耳)於CCl4(150毫升)的溶液中加入NBS(21.6克，121毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜。加入DCM(300毫升)。將有機層用水(100毫升x3)清洗，經由Na2SO4乾燥並過濾，蒸發並經由矽膠層析法(從PE至PE：EA=50：1)純化後得到2之黃色油(10克，42%)。
步驟2：合成甲苯-4-磺酸2,2-二甲基-丙酯(4)
在3(10.0克，114毫莫耳)於吡啶(70毫升)在冰/水浴的攪拌溶液中加入TsCl(32.5克，170毫莫耳)於吡啶(50毫升)中的溶液。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮並加入水(200毫升)。然後將其用EA(200毫升x3)萃取。將合併的有機層用HCl(1N，150毫升)、NaHCO3(水溶液，150毫升)、水(150毫升)及鹽水(150毫升)清洗，經由MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並經由矽膠層析法(從PE至PE：EA=50：1)純化後得到4之白色固體(16.0克，58%)。
步驟3：2-溴-1-(2,2-二甲基-丙氧基)-4-異丙基-苯(5)
在2(10.0克，45.6毫莫耳)及4(15.7克，65.1毫莫耳)於HMPA的懸浮液中加入KOH(3.9克，70毫莫耳)。將混合物在100℃激烈攪拌72小時。將混合物倒入水(300毫升)中。然後將其用EA(200毫升x3)萃取。將合併的有機層用HCl(1N，200毫升)、NaHCO3(水溶液，200毫升)、水(200毫升)及鹽水(200毫升)清洗，經由MgSO4乾燥，過濾，濃縮並經由矽膠層析法(從PE至PE：EA=50：1)純化後得到5之淡黃色油(7.8克，59%)。
步驟4：2-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-5-異丙基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷
在5(7.8克，27.3毫莫耳)於DME(100毫升)的溶液中，加入6(8.6克，33.6毫莫耳)、KOAc(8.3克，84.2毫莫耳)及PdCl2(dppf)(2.3克，2.8毫莫耳)。將混合物用N2沖提並在100℃及N2氣壓下攪拌16小時。將混合物過濾，濃縮並經由矽膠層析法(從PE至PE：EA=100：1)純化後得到7.5克淡黃色固體。加入PE(8毫升)。將混合物過濾後得到2-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-5-異丙基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷之白色固體(3.1克，36%)。
1HNMR(CDCl3)：1,03(s,9H),1,21(d,6H),1,34(s,12H),2,85(m,1H),6,73(d,1H),7,22(m,1H),7,47(d,1H).
1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丙-2-醇
通用合成圖示：
步驟1：合成(3-溴-4-甲氧基-苯基)-醋酸甲酯(2)
在1(9.7克，54毫莫耳)及AlCl3(7克，54毫莫耳)於DCM(100毫升)的溶液中，在冰/水浴中緩慢加入Br2(9.4克，59.4毫莫耳)。將混合物在0℃攪拌20分鐘後倒入冰-水(100毫升)中。用DCM萃取產物。將有機層用飽和的Na2S2O3、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並過濾。將溶劑蒸發後得到產物之無色油(12.1克，80%)。
步驟2：合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇(3)
在2(12.1克，47毫莫耳)於THF(100毫升)在冰/水浴的攪拌溶液中加入在乙醚中的CH3MgBr(在乙醚中的3M溶液，47毫升，141毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌3小時。然後將混合物再度冷卻至0℃並緩慢用飽和的氯化銨水溶液淬滅。將有機溶液用鹽水清洗，經由硫酸那乾燥並濃縮。將粗產物經由矽膠層析法(從PE：EA=20：1至PE：EA=10：1)純化後得到3之黃色油(6克，96%)。
步驟3：合成1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丙-2-醇
在3(6.0克，23.2毫莫耳)於DME(100毫升，用N2充填而脫氣)的溶液中加入5(7.5克，30毫莫耳)、KOAc(6.7克，69毫莫耳)及PdCl2(dppf)(1.9克，2.3毫莫耳)。將混合物在110℃及N2氣壓下攪拌16小時。將混合物過濾，濃縮並經由矽膠層析法(從PE：EA=10：1至PE：EA=4：1)純化後得到1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丙-2-醇之白色固體(3.5克，50%)。
1H-NMR(CDCl3)：1,22(s,6H)；1,35(s,12H),2,71(s,2H),3,82(s,3H),6,81(d,1H)；7,25(m,1H),7,49(d,1H).
4-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丁-2-醇
通用合成圖示：
步驟1：合成3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(2)
在1(10.0克，60毫莫耳)及K2CO3(21.0克，150毫莫耳)於DMF的溶液中加入CH3I(26克，180毫莫耳)。將反應在室溫攪拌過夜。加入EA(500毫升)。將混合物用水(150毫升x2)及鹽水(100毫升)清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮後，得到2之淡黃色油(12.0克)。
步驟2：合成3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(3)
在2(12.0克，61.9毫莫耳)於DCM(150毫升)在冰/鹽浴的溶液中加入AlCl3(8.3克，61.9毫莫耳)。然後逐滴加入Br2(9.9克，61.9毫莫耳)。將混合物在0℃攪拌20分鐘。將反應混合物倒入冰/水(200毫升)中並用DCM(150毫升x3)萃取產物。將合併的有機層用Na2S2O3(水溶液，150毫升)及鹽水(150毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃 縮後得到3之淡黃色油(16.8克)。
步驟3：合成4-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丁-2-醇(4)
在3(16.8克，61.5毫莫耳)於THF(100毫升)在冰/水浴的溶液中逐滴加入CH3MgBr(3M，37毫升)。然後將其在室溫下攪拌3小時。加入NH4Cl(水溶液，150毫升)將反應淬滅。加入EA(300毫升)並將水層分離。將有機層用鹽水(150毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並經由矽膠層析法(從PE：EA=20：1至PE：EA=8：1)純化後得到4之無色油(10.0克)。
步驟4：合成4-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-2-甲基-丁-2-醇
在4(10.0克，36.8毫莫耳)於DME(100毫升)的溶液中，加入5(11.2克，44.1毫莫耳)、KOAc(10.8克，110毫莫耳)及PdCl2(dppf)(3.1克，3.7毫莫耳)。將混合物用N2沖提並在100℃及N2氣壓下攪拌16小時。將混合物過濾，濃縮並經由矽膠層析法(從PE：EA=50：1至PE：EA=5：1)純化後得到8.7克的無色油。加入PE/EA(100：1，40毫升)並在室溫放置2天。將混合物過濾後得到00238之白色固體(3.8克)。
1HNMR(CDCl3)：1,28(s,6H)；1,36(s,12H),1,76(m,2H),2,64(m,2H),3,81(s,3H)；6,79(d,1H),7,23(m,1H),7,50(d,1H).
1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇
通用合成圖示：
步驟1：合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基)-丙-2-酮(3)
在1(8.0克，40毫莫耳)及K2CO3(6.0克，44毫莫耳)於丙酮的懸浮液中加入2(4.1克，44毫莫耳)。將混合物在60℃攪拌8小時後保持溫和迴流。將混合物倒入水中。用EA萃取。將有機層用鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮後得到3之油(12.8克，80%)。
步驟2：合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇(4)
在3(10.3克，40毫莫耳)於THF(120毫升)在冰/水浴的溶液中加入CH3MgBr(在乙醚中的3M溶液，20毫升，60毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物再度冷卻至0℃並緩慢用飽和的氯化銨水溶液淬滅。將有機溶液用鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將粗產物經由矽膠層析法(從PE：EA=10：1至PE：EA=8：1)純化後得到4之黃色油(7.2克，92%)。
步驟3：合成1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇
在3(7.2克，26.2毫莫耳)於DME(100毫升，用N2沖提而脫氣)的溶液中，加入5(8.0克，31.4毫莫耳)、KOAc(7.7克，78.6毫莫耳)及PdCl2(dppf)(2.2克，2.6毫莫耳)。將混合物在110℃及N2氣壓下攪拌16小時。將混合物過濾，濃縮並經由矽膠層析法(從PE：EA=7：1至PE：EA=4：1)純化後得到00239之白色固體(3.1克，37%)。
1H-NMR：1,33(s,6H),1,35(s,12H)；3,77(s,2H)；3,79(s,3H)；6,80(d,1H)；6,95(m,1H)；7,24(d,1H).
1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯氧 基]-3,3-二甲基-丁-2-酮
通用合成圖示：
步驟1：合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基)-3,3-二甲基-丁-2-酮(3)
在1(5.0克，25毫莫耳)及K2CO3(3.8克，27.5毫莫耳)於丙酮(50毫升)的懸浮液中加入2(4.9克，27.5毫莫耳)。將混合物在60℃攪拌8小時並保持溫和迴流。將混合物倒入水中，用EA萃取。將有機層用鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮後得到3之無色油(7.4克，90%)。
步驟2：合成1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯氧基]-3,3-二甲基-丁-2-酮
在3(6.7克，22.3毫莫耳)於DME(100毫升，用N2沖提而脫氣)的溶液中，加入4(6.3克，24.6毫莫耳)、KOAc(6.5克，66.9毫莫耳)及PdCl2(dppf)(1.9克，2.23毫莫耳)。將混合物在110℃及N2氣壓下攪拌2小時。將混合物過濾，濃縮並經由矽膠層析法(從PE：EA=30：1至PE：EA=6：1)純化後得到00240之白色固體(4.0克，51%)。
1H-NMR(CDCl3)：1,25(s,9H)；1,34(s,12H),3,78(s,3H),4,82(s,2H)；6,79(d,1H)；6,97(m,1H)；7,18(d,1H).
2-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-2-甲基丙腈
通用合成圖示：
步驟1：合成2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(2)
將NaH(3.7克，93毫莫耳)緩慢添加至在0℃的THF(100毫升)中，然後加入1(7克，31毫莫耳)。將溶液在0℃攪拌1小時後加入MeI(26.4克，186毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入水(10毫升)並將混合物用EA萃取。將有機層用鹽水清洗，經由EA乾燥並濃縮後得到2之無色油(9克，85%)。
步驟2：合成2-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-2-甲基丙腈
在2(7.8克，31毫莫耳)於DME(100毫升，用N2沖提而脫氣)的溶液中，加入3(9.4克，37.2毫莫耳)、KOAc(9.1克，93毫莫耳)及PdCl2(dppf)(2.6克，3.1毫莫耳)。將混合物在110℃及N2氣壓下攪拌2小時。將混合物過濾，濃縮並經由矽膠層析法純化後得到00241之白色固體(4.1克，44%)。
1H-NMR(CDCl3)：1,36(s,12H),1,72(s,6H),3,84(s,3H),6,85(d,1H)；7,51(m,1H)；7,68(d,1H).
類似於在合成實例中的陳述，製備在表1中的實例式I化合物。
表1式I化合物實例
(1)質譜鑑定；觀察到離子之質量數[(M+H)+]，除非另外指明。
(2)在下面說明的藥理測試"組織蛋白酶A抑制活性"中測定組織蛋白酶A抑制活性。
(3)St.mat是起始物質。
藥理測試 a)組織蛋白酶A抑制活性
將再重組的人類組織蛋白酶A(殘基29-480，含有C-端10-His標籤；R&D Systems,# 1049-SE)用再重組的人類組織蛋白酶L(R&D Systems,# 952-CY)蛋白質分解活化。簡要地說，將10微克/毫升組織蛋白酶A與10微克/毫升組織蛋白酶L在活化緩衝液(25毫莫耳濃度2-(嗎福啉-4-基)-乙磺酸(MES),pH 6.0，含有5毫莫耳濃度二硫蘇糖醇(DTT))中在37℃培養15分鐘。然後經由加入半胱胺酸蛋白酶抑制劑E-64(N-(反-環氧琥珀醯基)-L-亮胺酸-4-胍基丁醯胺；Sigma-Aldrich,# E3132；溶解在活化緩衝液/DMSO)至最終濃度是10微莫耳濃度，停止組織蛋白酶L活性。
將活化的組織蛋白酶A在測試緩衝液(25毫莫耳濃度MES,pH 5.5，含有5毫莫耳濃度DTT)中稀釋並在多重測試板中與測試化合物(溶解在含有(v/v)3%DMSO的測試緩衝液中)混合，或在對照組實驗中與媒劑混合。在室溫培養15分鐘後作為作用物，然後將帶有N-端®Bodipy FL(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-bora-3a,4a-二氮雜-s-二環戊二烯苯並基-3-丙醯基)標籤的緩激肽(JPT Peptide Technologies GmbH；溶解在測試緩衝液中)添加至混合物中。組織蛋白酶A的最終濃度是833毫微克/毫升且帶有標籤的緩激肽之最終濃度是2微莫耳濃度。在室溫培養15分鐘後，經由加入停止緩衝液(130毫莫耳濃 度2-(4-(2-羥基-乙基)-六氫吡嗪-1-基)-乙磺酸，pH 7.4，含有(v/v)0.013%®Triton X-100,0.13%Coating Reagent 3(Caliper Life Sciences),6.5%DMSO及20微莫耳濃度伊貝內酯B(Sigma,# E0886))將反應停止。
然後經由微流控毛細管電泳在LabChip® 3000 Drug Discovery System(12-Sipper-Chip；Caliper Life Sciences)上將未解離的作用物及產物分離並經由測定各波峰面積而定量。將產物波峰面積除以作用物及產物波峰面積的總和而計算作用物周轉，並據此定量酶活性及測試化合物之抑制效應。從用測試化合物在數個濃度觀察的組織蛋白酶A活性之抑制作用百分比，計算抑制濃度IC50，也就是達到酶活性50%抑制作用的濃度。在表1中提供數個實例化合物在微莫耳濃度的IC50值。在表1中提供數個實例化合物在微莫耳濃度的IC50值，其中"A"係指IC50值低於0.1微莫耳濃度，"B"係指IC50值介於0.1微莫耳濃度及1微莫耳濃度，且"C"係指IC50值介於1微莫耳濃度及30微莫耳濃度。
B)活體內抗高血壓心肌肥大及腎臟保護活性
本發明化合物之活體內藥理活性可以例如在單側腎切除的DOCA-鹽敏性大鼠的模式中研究。簡單地說，在此模式中，在150克至200克體重的Sprague Dawley大鼠進行左邊腎臟單側腎切除術(UNX)。手術後以及在後續各週的開始時，經由皮下注射將30毫克/公斤體重的DOCA(醋酸去氧皮質酮投藥至大鼠。用DOCA處理之腎切除的大鼠供應含有1%氯化鈉的水(UNX/DOCA大鼠)。
UNX/DOCA大鼠產生高血壓、內皮細胞功能障礙、心肌肥大及纖維化以及腎功能障礙。在測試組(UNX/DOCA測試)及安慰劑組(UNX/DOCA安慰劑)中，其係由隨意的UNX/DOCA大鼠組成，該大鼠在早上6點及下午6點在兩份投藥下經由灌胃口服分別處理每日劑量的測試化合物(例如10毫克/公斤體重溶解在媒劑中)或只有媒劑。在對照組(對照)中，其係由未進行UNX及DOCA投藥的動物所組成，該動物接受正常飲水且只用媒劑處理。經處理五週後，經由尾袖法非侵入性地測量收縮壓(SBP)及心跳(HR)。對於蛋白尿及肌 酐的測定，在代謝籠內收集24小時尿液。根據先前揭示(W.Linz et al.,JRAAS(Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system)7(2006),155-161)，在胸主動脈切除環評估內皮功能。至於心肌肥大及纖維化之測量，在切除的心臟測定心臟重量、左心室重量及羥基脯胺酸與脯胺酸關係。

Claims (9)

  1. 一種式I之化合物、任何其立體異構性形式或任何比例的立體異構性形式之混合物、或其生理上可接受的鹽、或任何其生理上可接受的溶劑化物之任一者， 其中的意義是：X是S或O；D是N或-C(R3)=；R是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基；R1是H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-(C1-C6)-烷基、CO-NR20R21；其中R20及R21彼此獨立地是H或(C1-C6)-烷基；R3是H、甲基或乙基；R2是氫或(C1-C6)-烷基；E1是N或-C(R4)=；E2是N或-C(R5)=；E3是N或-C(R6)=；E4是N或-C(R7)=；其中E1、E2、E3或E4皆非為N或其中一個是N；R4是H或O-(C1-C6)-烷基；R5是H、F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-環烷基；R6是H；R7是H；G1是N或-C(R8)=；G2是N或-C(R9)=；G3是N或-C(R10)=； G4是N或-C(R11)=；其中G1、G2、G3或G4皆非為N或其中一個是N；或G3及G4是-C(R10)=及-C(R11)=，其中R10及R11形成一4至7員的飽和碳環或含有一或兩個氧原子的雜環；其係視需要經(C1-C3)-烷基單-或二取代；R8是H、F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、-CH2CO-NH2或OCF3；R9是H、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-NH2、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3；R10是H、F、Cl、OH、(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-O-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、CN、O-(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3；R11是H、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-烷基、CH2OH、CO-(C1-C6)-甲基、CO-N(R20R21)、CO-O-(C1-C6)-烷基、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或OCF3；其中R20及R21彼此獨立地是H或(C1-C3)-烷基或與和其連接的氮一起形成一5或6員的飽和環。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物、任何其立體異構性形式或任何比例的立體異構性形式之混合物、或其生理上可接受的鹽、或任何其生理上可接受的溶劑化物之任一者，其中R2是氫。
  3. 根據申請專利範圍第1及2項中任何一或多項之式I化合物、任何其立體異構性形式或任何比例的立體異構性形式之混合物、或其生理上可接受的鹽、或任何其生理上可接受的溶劑化物之任一者，其中R是氫、甲基或乙基；R1是H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-甲基、CO-NH2、CO-N(CH3)2；R2是氫；R4是H或O-甲基；R5是H、F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、環丙基；R8是H、F、Cl、甲基、O-甲基、CF3或OCF3； R9是H、F、Cl、OH、O-丙基、CH2OH、CO-NH2、甲基、O-甲基、CF3或OCF3；R10是H、F、Cl、OH、異丙基、第三丁基、CH2OH、CO-O-甲基、SO2-甲基、CN、甲基、O-甲基、CF3或OCF3；R11是H、F、Cl、OH、O-甲基、O-異丙基、CH2OH、CO-甲基、CO-N(甲基)2、CO-吡咯啶、CO-O-甲基、CN、甲基或OCF3。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任何一或多項之式I化合物、任何其立體異構性形式或任何比例的立體異構性形式之混合物、或其生理上可接受的鹽、或任何其生理上可接受的溶劑化物之任一者，其中G3及G4是-C(R10)=及-C(R11)=，其中R10及R11形成一5或6員的飽和碳環或含有一或兩個氧原子的雜環；其係視需要經鹵基及或(C1-C3)-烷基單-或二取代。
  5. 一種式I-1或I-11之化合物、任何其立體異構性形式或任何比例的立體異構性形式之混合物、或其生理上可接受的鹽、或任何其生理上可接受的溶劑化物，其中 其中基團D、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11是根據申請專利範圍第1至4項中任何一或多項之定義，其中G1是-C(R8)=；G2是-C(R9)=；G3是-C(R10)=；G4是-C(R11)=。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任何一或多項之式I化合物或其生理上可接受的鹽或任何其生理上可接受的溶劑化物作為醫藥使用。
  7. 一種醫藥組成物，其含有至少一種根據申請專利範圍第1至5項中任何一或多項之式I化合物或其生理上可接受的鹽或任何其生理上可接受的溶劑化物及藥學上可接受的載劑。
  8. 一種根據申請專利範圍第1至5項中任何一或多項之式I化合物或其生理上可接受的鹽或任何其生理上可接受的溶劑化物生產藥劑用於治療心臟衰竭、充血性心臟衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心功能不全、心肌肥大、心臟瓣膜疾病、高血壓、動脈粥樣硬化、周圍動脈閉塞性疾病、血管再狹窄(restnosis)、血管透氣性疾病、治療水腫、血栓形成、類風濕關節炎、骨關節炎、腎功能衰竭、囊性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、免疫疾病、糖尿病並發症、纖維化疾病、疼痛、缺血或再灌注損傷或神經退行性疾病、或用於心臟保護或神經保護或作為利尿劑(單獨治療或結合現有的利尿劑)之用途。
  9. 根據申請專利範圍第1至5項中任何一或多項之式I化合物或其生理上可接受的鹽或任何其生理上可接受的溶劑化物用於生產治療動脈纖維化之藥劑之用途。
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