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TW201406744A - 經雙環取代之尿嘧啶類及其用途 - Google Patents

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TW201406744A
TW201406744A TW102116308A TW102116308A TW201406744A TW 201406744 A TW201406744 A TW 201406744A TW 102116308 A TW102116308 A TW 102116308A TW 102116308 A TW102116308 A TW 102116308A TW 201406744 A TW201406744 A TW 201406744A
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Jens Ackerstaff
Alexander Straub
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Hanna Tinel
Katja Zimmermann
Adrian Tersteegen
Dmitry Zubov
Raimund Kast
Jens Schamberger
Martina Schaefer
Kirsten Boerngen
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Abstract

本申請案係有關一種新穎之經雙環取代之尿嘧啶衍生物，其製法，其單獨或組合用於治療及/或預防疾病上之用途，及其於製造供治療及/或預防疾病之醫藥上之用途。

Description

經雙環取代之尿嘧啶類及其用途
本申請案係有關一種新穎之經雙環取代之尿嘧啶衍生物，其製法，其單獨或組合用於治療及/或預防疾病上之用途，及其於製造供治療及/或預防疾病之醫藥上之用途。
凝乳酶為一種類似胰凝乳蛋白酶之絲胺酸蛋白酶，其與肝素蛋白聚醣形成大分子態複合物儲存在肥大細胞之分泌囊胞中。肥大細胞活化後，凝乳酶即釋入細胞外基質中並活化。
活化之肥大細胞在傷口癒合及發炎過程中扮演重要角色，例如：傷口纖維化、血管新生與心臟重塑(Miyazaki等人之Pharmacol.Ther. 112(2006),668-676；Shiota等人之J.Hypertens. 21(2003),1823-1825)。已在心臟衰竭、心肌梗塞與絕血等事件，及人類動脈硬化斑與腹主動脈瘤中觀察到肥大細胞數量增加(Kovanen等人之Circulation 92(1995),1084-1088；Libby與Shi,Circulation 115(2007),2555-2558；Bacani與Frishman,Cardiol.Rev. 14(4)(2006),187-193)。凝乳酶-陽性肥大細胞亦在氣喘與慢性阻塞性肺病之呼吸道之血管再造中扮演重要角色。已在氣喘患者支氣管內生物檢體中發現肥大細胞數量增加(Zanini等人之J.Allergy Clin.Immunol. 120(2007),329-333)。此外，懷疑凝乳酶部份涉及形成許多種腎臟病，如糖尿病腎病與 多囊性腎疾病(Huang等人之J.Am.Soc.Nephrol. 14(7)(2003),1738-1747；McPherson等人之J.Am.Soc.Nephrol. 15(2)(2004),493-500)。
凝乳酶主要涉及在心臟、動脈壁與肺臟中產生血管收縮素II，而血管收縮素-轉化酶則負責在循環系統中形成肽(Fleming I.,Circ.Res. 98(2006),887-896)。此外，凝乳酶裂解許多其他具有病理重要性之受質。凝乳酶造成細胞外基質蛋白質降解，如：纖維黏連蛋白、原膠原與玻連蛋白，並阻斷集中附著。其使TGFβ之潛伏型活化並釋出TGFβ，在心臟肥大與心臟纖維化中扮演重要角色。該酵素可降解脫輔基脂蛋白並防止HDL吸收膽固醇，具有造成動脈粥樣硬化之作用。凝乳酶之作用造成細胞介白素1釋出與活化，具有促炎性質。此外，其會產生內皮肽1(Bacani與Frishman,Cardiol.Rev. 14(4)(2006),187-193)。已在罹患異位性皮膚炎、克隆氏症(Crohn's disease)、慢性肝炎與肝硬化，及特發性間質性肺炎患者之生物檢體中發現凝乳酶-陽性肥大細胞累積。(Dogrell S.A.,Expert Opin.Ther.Patents 18(2008),485-499)。
使用凝乳酶抑制劑治療不同疾病之可能性已在許多涉及動物實驗之研究中證實。凝乳酶之抑制作用適用於治療心肌梗塞。Jin等人(Pharmacol.Exp.Ther. 309(2004),409-417)顯示，結紮狗的冠狀動脈會造成心室節律不整及心臟增加產生血管收縮素II及提高凝乳酶活性。經靜脈內投與凝乳酶抑制劑TY-501076會降低凝乳酶活性及血漿中血管收縮素II濃度，並抑制節律不整之發生。凝乳酶抑制作用之正向效應示於倉鼠之活體內心肌梗塞模式中。使用凝乳酶抑制劑BCEAB治療動物可以降低凝乳酶活性，改善血液動力學，及降低死亡率(Jin等人之Life Sci.71(2002),437-446)。罹患心肌病變之敘利亞倉鼠中，心臟之肥大細胞數量增加，為動物經口投與凝乳酶抑制劑可使心臟纖維化降低50%(Takai等人之Jpn.J.Pharmacol. 86(2001),124-126)。在心跳過速所誘發狗之心臟衰竭模式中，使用SUN-C82257抑制凝乳酶會減少肥大細胞數量及降低心臟纖維化。此外，治療後可以改善心臟之舒張功能(Matsumoto等人之Circulation 107(2003), 2555-2558)。
因此抑制凝乳酶即成為治療心血管病變、發炎與過敏疾病，及各種不同纖維化病變之有效原則。
WO 2007/150011與WO 2009/049112揭示一種製備具有甘胺酸取代基之嘧啶三酮類之方法。WO 2008/056257說明三二酮類作為治療CNS病變之GABA-B受體調節劑。WO 2008/103277揭示治療癌症之各種不同含氮雜環。WO 2009/156182說明一種可在細胞生長抑制劑治療過程中抑制或降低抗性發展之尿嘧啶衍生物。
本發明目的之一為提供一種新穎物質，其作為凝乳酶之抑制劑且因此適合治療及/或預防病變，尤指心血管病變。
本發明係有關一種通式(I)化合物 其中R1 為氫或(C1-C4)-烷基，R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，A 為-CH2-或氧， m 為數字0、1或2，R4 為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C4)-烷氧基，R5A 為氫或氘，R5B 為氫、氘或(C1-C4)-烷基，R6 為氫或氟，R7 為氫或氟，R8 為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或硝基，R9 為氫、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、硝基或(C1-C4)-烷硫基，R3 為如下式基團 其中# 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，環Q為5-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中5-至7-員雜環基與5-或6-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、側氧基、羥基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基羰基與(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C6)-烷基與(C3-C7)-環烷基可再經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基與4-至7-員雜環基，及 其中與5-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基中碳原子鍵結之兩個(C1-C6)-烷基可與其所附接之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R24 為鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，n 為數字0、1、2或3，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
本發明係有關一種通式(I)化合物 其中R1 為氫或(C1-C4)-烷基，R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，A 為-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-##或氧，其中## 為與苯基環之附接位置，m 為數字0、1或2，R4 為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C4)-烷氧基，R5A 為氫或氘，R5B 為氫、氘或(C1-C4)-烷基， R6 為氫或氟，R7 為氫或氟，R8 為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或硝基，R9 為氫、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、硝基或(C1-C4)-烷硫基，R3 為如下式基團 其中# 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，環Q為5-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中5-至7-員雜環基與5-或6-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、側氧基、羥基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基羰基與(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C6)-烷基與(C3-C7)-環烷基可再經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基與4-至7-員雜環基，及其中與5-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基中碳原子鍵結之兩個(C1-C6)-烷基可與其所附接之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R24 為鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，n 為數字0、1、2或3，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
本發明化合物為式(I)化合物及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物，下文所示式(I)所涵括之化合物與其鹽類、溶劑合物及其鹽類之溶劑合物，及說明於下文操作實例中之式(I)所涵括之化合物與其鹽類、溶劑合物及其鹽類之溶劑合物，及下文所說明式(I)所涵括尚未呈其鹽類、溶劑合物及其鹽類之溶劑合物之化合物。
本發明內容中，較佳鹽類為本發明化合物之生理上可接受之鹽類。亦包括本身不適用於醫藥用途，但可用於例如：單離、純化或儲存本發明化合物之鹽類。
本發明化合物之生理上可接受之鹽類包括礦物酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽類，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸與苯甲酸之鹽類。
本發明化合物之生理上可接受之鹽類亦包括與習知鹼形成之鹽類，其實例及較佳實例為鹼金屬鹽(例如：鈉與鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如：鈣與鎂鹽)與衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺(如，較佳實例為乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、N,N-乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基胺基乙醇、二乙基胺基乙醇、普魯卡因、二環己基胺、二苯甲基胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、膽鹼與1,2-乙二胺)之銨鹽。
本發明內容中，溶劑合物係指彼等可透過與溶劑分子配位形成錯合物之本發明固態或液態化合物型式。水合物為與水產生配位之特定溶劑合物型式。本發明內容中，較佳溶劑合物為水合物。
本發明化合物可依其結構，呈不同立體異構型，亦即組態異構物或若適當時亦包括構形異構物(對映異構物與/或非對映異構物，包括彼等阻轉異構物)。因此本發明包括對映異構物或非對映異構物與其各混合物。可依已知方式自此等對映異構物及/或非對映異構物混合物中單離出立體異構性 均一之組成份，為了此目的較佳係使用層析法，尤指於非對掌相或對掌相上進行之HPLC層析法。
若本發明化合物呈互變異構型時，本發明包括所有互變異構型。
若本發明化合物出現互變異構型時，本發明涵蓋所有互變異構型。
本發明亦涵蓋本發明化合物之所有合適之同位素變異體。咸了解，本發明化合物之同位素變異體意指本發明化合物中至少一個原子被另一個與天然界經常出現或主要出現之原子數相同，但原子質量不同之原子置換。可進入本發明化合物中之同位素實例為彼等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，如：2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I與131I。本發明化合物之特定同位素變異體，尤指彼等其中已納入一個或多個放射性同位素者可能比較有利於例如：用於探討作用機轉或體內之活性成份分佈；基於相對之製備難易度及可檢測度，尤以標記3H或14C同位素之化合物適合本目的。此外，納入例如：氘之同位素可能得到提高化合物代謝安定性之特別醫療效益，例如：延長其在體內之半衰期或降低所需活性成份之劑量；因此本發明化合物之此等修飾法有時候亦可以構成本發明之較佳具體實施例。本發明化合物之同位素變異體可依熟悉此相關技藝之人士習知之方法製備，例如：下文說明之方法及操作實例中說明之方法，在其中採用經過相應同位素修飾之特定試劑及/或起始化合物製備。
此外，本發明亦包括本發明化合物之前藥。「前藥」一詞係指其本身可能具有生物活性或沒有生物活性，但可於體內轉化(例如：經過代謝或水解途徑)成本發明化合物之化合物。
為了本發明目的，除非另有說明，否則取代基之定義如下：本發明內容中，烷基為分別具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、第三丁基、正戊基、異戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁 基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,4-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基與1,4,4-三甲基戊基。
本發明內容中，環烷基為具有3至7個碳原子之單環系飽和烷基。較佳實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基。
本發明內容中，烷基羰基為具有1至4個碳原子且羰基附接在1-位置上之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基與第三丁基羰基。
本發明內容中，烷氧基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。較佳實例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基與第三丁氧基。
本發明內容中，烷氧基羰基為具有1至4個碳原子且羰基附接氧上之直鏈或分支鏈烷氧基。較佳實例包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基與第三丁氧基羰基。
本發明內容中，烷硫基為具有1至4個碳原子且利用硫原子鍵結之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、1-甲基丙硫基、正丁硫基、異-丁硫基與第三丁硫基。
本發明內容中，烷基磺醯基為具有1至4個碳原子且利用磺醯基鍵結之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基與第三丁基磺醯基。
本發明內容中，4-至7-員雜環基為共具有4至7個環原子，其中包含一或兩個選自N、O、S、SO與/或SO2所組成群中之雜原子且利用環碳原子，或若適當時利用一個環氮原子附接之單環系飽和雜環。其實例包括：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基。較佳為：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基與嗎啉基。
本發明內容中，5-至7員雜環基為共具有5至7個環原子，其中包含1至3個選自N、O、S、SO與/或SO2所組成群中之雜原子且與R3中苯基環稠合之部份不飽和雜環。其實例包括：二氫吡咯基、二氫咪唑基、二氫噻唑二氧化物，二氫唑基、二氫吡啶基、四氫吡基與二氫基。
本發明內容中，雜芳基為共具有5或6個環原子，包含至多3個選自N、O與/或S相同或相異環雜原子，且與R3中苯基環稠合之單環系芳香系雜環(雜芳香系)。其實例包括：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基與三基。較佳為吡唑基、咪唑基、噻唑基與三唑基。
本發明內容中，鹵素包括氟、氯、溴與碘。較佳為氯或氟。
本發明內容中，側氧基係指利用雙鍵附接碳或硫原子之氧原子。
在以R2與R3代表之基團之式中，以符號*或#或##標記之直線之末端不代表碳原子或CH2基團，而係指R2與R3所鍵結各原子之鍵結之一部份。
若根據本發明化合物中之基團經取代時，該基團可經取代一次或多次，除非本文中另有說明。本發明內容中，所有出現一次以上之基團之定義均分別獨立。較佳為經1或2個相同或相異取代基取代。極特別佳為經1個取代基取代。
本發明內容中，術語「治療」或「處理」包括抑制、延遲、檢查、減輕、減弱、限制、降低、壓制、驅除或治癒疾病、病症、病變、損傷或健康問題、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或進展。咸了解，術語「療法」係術語「治療」之同義字。
在本發明內容中，術語「預防」、「防止」或「排除」係以同義字使用，並意指避免或降低染上、經歷、罹患或患有疾病、病症、病變、損傷或健康問題、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或進展。
可以部份或完全治療或預防疾病、病症、病變、損傷或健康問題。
本發明內容中，較佳為式(I)化合物，其中R1 為氫、甲基或乙基，R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，A 為-CH2-或氧，R4A 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，R4B 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，但其限制條件為R4A與R4B中至少一個基團不為氫，R5A 為氫，R5B 為氫，R6 為氫，R7 為氫，R8 為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，R9 為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，R3 為如下式基團 其中# 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，E1 為CR11或N，其中R11 為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基或胺基羰基，E2 為CR12或N，其中R12 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，E3 為NR14或S，其中R14 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，G1 為C=O或SO2，G2 為CR16AR16B、NR17、O或S，其中R16A 為氫、氟、(C1-C4)-烷基或羥基，R16B 為氫、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，或 R16A與R16B 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R17 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-環烷基、羥基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，G3 為CR18AR18B、NR19、O或S，其中R18A 為氫、氟、(C1-C4)-烷基或羥基，R18B 為氫、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，或R18A與R18B 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R19 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-環烷基、羥基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，G4 為CH2、C=O或SO2，K1 為CH2或O，K2為CH2或O，但其限制條件為K1與K2中僅有一個基團為O，D1、D2、D3與D4分別獨立為CR23或N，其中R23 為氫、鹵素、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，但其限制條件為為D1、D2、D3與D4中不超過2個基團為N，R24 為氟或甲基， n 為數字0或1，R10 為(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R13 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，R15 為氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R20 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R21 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷基磺醯基，R22A 為氫或(C1-C4)-烷基，R22B 為氫或(C1-C4)-烷基，或R22A與R22B 與其所鍵結之碳原子共同形成羰基，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳為式(I)化合物，其中R1 為氫、甲基或乙基，R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，A 為-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-##或氧，其中## 為與苯基環之附接位置，R4A 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，R4B 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，但其限制條件為R4A與R4B中至少一個基團不為氫，R5A 為氫，R5B 為氫，R6 為氫，R7 為氫，R8 為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，R9 為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，R3 為如下式基團 其中# 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，E1 為CR11或N，其中R11 為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基或胺基羰基，E2 為CR12或N，其中R12 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，E3 為NR14或S，其中R14 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，G1 為C=O或SO2，G2 為CR16AR16B、NR17、O或S，其中R16A 為氫、氟、(C1-C4)-烷基或羥基，R16B 為氫、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，或 R16A與R16B 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R17 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-環烷基、羥基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，G3 為CR18AR18B、NR19、O或S，其中R18A 為氫、氟、(C1-C4)-烷基或羥基，R18B 為氫、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，或R18A與R18B 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R19 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-環烷基、羥基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，G4 為CH2、C=O或SO2，K1 為CH2或O，K2 為CH2或O，但其限制條件為K1與K2中僅有一個基團為O，D1、D2、D3與D4分別獨立為CR23或N，其中R23 為氫、鹵素、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，但其限制條件為D1、D2、D3與D4中不超過2個基團為N， R24 為氟或甲基，n 為數字0或1，R10 為(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R13 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，R15 為氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R20 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R21 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷基磺醯基，R22A 為氫或(C1-C4)-烷基，R22B 為氫或(C1-C4)-烷基，或R22A與R22B 與其所鍵結之碳原子共同形成羰基，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳為式(I)化合物，其中R1 為氫，R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，A 為-CH2-，R4A 為氯或三氟甲基，R4B 為氫，R3 為如下式基團 其中# 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，E1 為CR11其中R11 為氫，E2 為N，G1 為C=O，G2 為CR16AR16B、NR17、O或S，其中R16A 為氫、氟、甲基或羥基，R16B 為氫、氟、甲基或三氟甲基，或R16A與R16B 與其所鍵結之碳原子共同形成環丙基環， R17 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-環烷基、其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、環丙基、環丁基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R24 為氫或氟，R10 為(C1-C4)-烷基，R15 為氫、甲基或乙基，其中甲基與乙基可經1個選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基與環丙基，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，亦較佳為式(I)化合物，其中R1 為氫，R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，R5A 為氫，R5B 為氫，R6 為氫，R7 為氫，R8 為氟、氯或三氟甲基，R9 為氟、氯、三氟甲基或甲基，R3 為如下式基團 其中# 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，E1 為CR11其中R11 為氫，E2 為N，G1 為C=O，G2 為CR16AR16B、NR17、O或S，其中R16A 為氫、氟、甲基或羥基，R16B 為氫、氟、甲基或三氟甲基，或R16A與R16B 與其所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，R17 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-環烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、環丙基、環丁基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R24 為氫或氟，R10 為(C1-C4)-烷基，R15 為氫、甲基或乙基，其中甲基與乙基可經1個選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基與環丙基， 及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，亦較佳為式(I)化合物，其中R1 為氫、甲基或乙基，R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，A 為-CH2-，R4A 為氯或三氟甲基，R4B 為氫，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，亦較佳為式(I)化合物，其中R3 為如下式基團 其中# 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，E1 為CR11或N，其中R11 為氫、甲基、乙基或胺基羰基，E2 為CR12或N，其中R12 為氫，G1 為C=O或SO2，G2 為CR16AR16B、NR17、O或S，其中R16A 為氫、氟、甲基或羥基，R16B 為氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，或R16A與R16B 與其所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，R17 為氫、(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C4)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、氮雜環丁烷基與氧雜環丁烷基，G3 為CR18AR18B其中R18A 為氫、氟、甲基或羥基，R18B 為氫、氟、甲基或三氟甲基，G4 為C=O，K1 為CH2或O，K2 為CH2，R24 為氫、氟或甲基， R10 為甲基或乙基，R15 為甲基或乙基，R20 為氫、甲基、乙基或甲基羰基，R21 為甲基或乙基，R22A與R22B 與其所鍵結之碳原子共同形成羰基，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，亦較佳為式(I)化合物，其中R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，A 為-CH2-，R4A 為氯或三氟甲基，R4B 為氫，且與尿嘧啶氮原子鍵結之碳原子係呈R組態，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，亦較佳為式(I)化合物，其中R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置， A 為-CH2-，R4A 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，R4B 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，但其限制條件為R4A與R4B中至少一個基團不為氫，且與尿嘧啶氮原子鍵結之碳原子係呈R組態，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
在基團之特定組合及較佳組合中分別指示之基團定義係與所指示基團之特別組合分別獨立，亦可被其他組合之基團定義置換。
極特別佳為上述二種或更多種較佳範圍之組合。
本發明進一步提供一種製備本發明式(I)化合物之方法，其特徵在於[A]由式(II)化合物 其中R1A 為(C1-C4)-烷基，T1 為(C1-C4)-烷基，T2 為(C1-C4)-烷基，於惰性溶劑中，可視需要於合適鹼之存在下，與式(III)化合物反應H2N-R3 (III)其中R3如上述定義，產生式(IV)化合物 其中R1A與R3分別如上述定義，其再於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(V)化合物反應X1-R2 (V)其中R2如上述定義，及X1 為羥基或合適之脫離基，尤指氯、溴或碘，產生式(I-1)化合物 其中R1A、R2與R3分別如上述定義，或[B]由式(VI)化合物 其中R1A與T1分別如上述定義，且T3 為(C1-C4)-烷基於惰性溶劑中，或不使用溶劑下，與式(III)化合物反應，轉化成式(VII)化合物 其中R1A、R3與T3分別如上述定義，其隨後再於惰性溶劑中，與氯磺醯基異氰酸酯反應，產生式(IV)化合物，其隨後再類似製程[A]轉化成式(I-1)化合物，或[C]由式(VIII)化合物 其中R2如上述定義，於惰性溶劑中，與式(IX)化合物反應 其中R1A與T1分別如上述定義，且T5 為(C1-C4)-烷基並於合適鹼之存在下環化，產生式(X)化合物 其中R1A與R2分別如上述定義，其再於惰性溶劑中，於合適觸媒與合適鹼之存在下，與式(XI)化合物反應 其中R3如上述定義，及T6 為氫、(C1-C4)-烷基，或兩個T6基團共同形成-C(CH3)2-C(CH3)2-橋連基產生式(I-1)化合物，或[D]由式(I-1)化合物於惰性溶劑中，於合適觸酸或鹼之存在下水解，產生式(I-2)化合物 其中R2與R3分別如上述定義，及R1B 為氫，脫除任何保護基，且/或由(I-1)與(I-2)化合物若適當時使用適當(i)溶劑與/或(ii)鹼或酸類，轉化成其溶劑合物、鹽類與/或鹽類之溶劑合物。
(I-1)與(I-2)化合物共同形成本發明之式(I)化合物族群。
製程步驟(II)+(III)→(IV)、(VI)+(III)→(VII)與(VIII)+(IX)→(X)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，鹵化烴類，如：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N'-二甲基丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶、丙酮、2-丁酮或乙腈。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳為使用乙醇。
適合製程步驟(II)+(III)→(IV)與(VIII)+(IX)→(X)之鹼類為鹼 金屬醇鹽，如：甲醇鈉或鉀、乙醇鈉或鉀、或第三丁醇鈉或鉀，鹼金屬氫化物，如：氫化鈉或鉀，胺化物，如：胺化鈉、胺化鋰或雙(三甲基矽烷基)胺化鉀或二異丙基胺化鋰，或有機鹼類，如：三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO®)或偶磷氮鹼類，例如：1-[N-第三丁基-P,P-二(吡咯啶-1-基)亞胺基磷醯基]吡咯啶或N'''-第三丁基-N,N,N',N'-四甲基-N"-[參(二甲基胺基)-λ5-亞膦基]磷醯胺亞胺。較佳為乙醇鈉與第三丁醇鉀。
基於1莫耳式(II)或(IX)化合物計，鹼之一般用量為1至5莫耳，較佳用量為1.2至3莫耳。
轉化反應(II)+(III)→(IV)、(VI)+(III)→(VII)與(VIII)+(IX)→(X)通常在0℃至+150℃之溫度範圍內，較佳為+20℃至+120℃，可視需要在微波中進行。該反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。通常使用標準壓力。
若X1=OH時，轉化反應(IV)+(V)→(I-1)係在光延反應條件(Mitsunobu conditions)下進行[參見：a)Hughes,D.L.之"光延反應(The Mitsunobu Reaction)" Organic Reactions；John Wiley & Sons,Ltd,1992,vol.42,p.335。b)Hughes,D.L.Org.Prep.Proceed.Int.1996,28,127]。光延反應係使用三苯基膦、或三正丁基膦、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、二苯基(2-吡啶基)膦(Ph2P-Py)、(對-二甲基胺基苯基)二苯基膦(DAP-DP)、參(4-二甲基胺基苯基)膦(tris-DAP)，與合適之偶氮二羧酸二烷基酯，例如：偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)、偶氮二羧酸二-第三丁基酯、N,N,N’N’-四甲基偶氮二甲醯胺(TMAD)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)或4,7-二甲基-3,5,7-六氫-1,2,4,7-四氮雜環辛四烯-3,8-二酮(DHTD)。較佳為使用三苯基膦與偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)。
光延反應(IV)+(V)→(I-1)之惰性溶劑為例如：醚類，如：四氫呋喃、乙醚、烴類，如：苯、甲苯、二甲苯，鹵代烴類，如：二氯甲烷、二氯乙烷，或其他溶劑，如：乙腈或二甲基甲醯胺(DMF)。同樣可使用上述 溶劑之混合物。較佳為使用THF或THF與DMF之混合物。
光延反應(IV)+(V)→(I-1)通常在-78℃至+180℃之溫度範圍內進行，較佳為0℃至+50℃，可視需要在微波中進行。轉化反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。
若X1為合適之脫離基，則轉化反應(IV)+(V)→(I-1)係在親核性取代反應條件下進行。此時，製程步驟(IV)+(V)→(I-1)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，鹵代烴類，如：二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶、丙酮、2-丁酮或乙腈。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳為使用乙腈、DMF或含乙腈之二甲基甲醯胺混合物。
適合製程步驟(IV)+(V)→(I-1)之鹼類為習知之無機鹼。其特別包括鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如：碳酸鋰、鈉、鉀、鈣或銫，可視需要添加鹼金屬碘化物，例如：碘化鉀，鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉或鉀、乙醇鈉或鉀或第三丁醇鈉或鉀，鹼金屬氫化物，如：氫化鈉或鉀，胺化物，如：胺化鈉、胺化鋰或雙(三甲基矽烷基)胺化鉀或二異丙基胺化鋰。較佳為使用含碘化鉀或氫化鈉之碳酸鉀。
基於1莫耳式(IV)化合物計，鹼之一般用量為1至5莫耳，較佳為1.2至3莫耳。
轉化反應(IV)+(V)→(I-1)係在0℃至+100℃溫度範圍內進行，較佳為+20℃至+80℃，可視需要在微波中進行。該反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。通常使用標準壓力。
製程步驟(VII)→(IV)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或其他溶劑，如：氯苯、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮 (NMP)、吡啶、丙酮、2-丁酮或乙腈。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳為使用甲苯。
轉化反應(VII)→(IV)係在0℃至+150℃之溫度範圍內進行，較佳為+20℃至+120℃，可視需要在微波中進行。該反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。通常使用標準壓力。
製程步驟(X)+(XI)→(I-1)係類似文獻中稱為甘-蘭(Chan-Lam)偶合法之轉化反應。製程步驟(X)+(XI)→(I-1)之惰性溶劑為醚類，如：1,4-二烷或四氫呋喃，鹵代烴類，如：二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、乙腈或二甲亞碸(DMSO)。同樣可使用上述溶劑之混合物。當(XI)為二羥硼酸酯或三氟硼酸鹽時，較佳為乙腈與DMSO之混合物，或當(XI)為二羥硼酸時，較佳為二氯甲烷。有時候，宜添加分子篩。
適合製程步驟(X)+(XI)→(I-1)之鹼類為吡啶、吡啶衍生物，例如：DMAP或有機三級胺類，例如：二異丙基乙基胺或三乙基胺。當(XI)為二羥硼酸酯或三氟硼酸鹽時，較佳為三乙基胺，或當(XI)為二羥硼酸時，較佳為吡啶。
適合製程步驟(X)+(XI)→(I-1)之觸媒為銅(II)鹽類，例如：乙酸銅(II)或三氟甲磺酸銅(II)，較佳為乙酸銅(II)。
製程步驟(X)+(XI)→(I-1)係在空氣下或在氧蒙氣下進行。
反應(X)+(XI)→(I-1)通常在0℃至+150℃，較佳為+20℃至+80℃之溫度範圍下進行。
化合物(I-1)酯基R1A水解成式(I-2)化合物之反應係在惰性溶劑中，使用酸類或鹼類處理該酯，後者若先形成鹽時，則使用酸處理，轉化成游離羧酸。通常，酯水解法係使用酸類進行。
適合此等反應之惰性溶劑為水、乙醚、四氫呋喃、二烷或乙二醇二甲基醚，或其他溶劑，如：乙腈、乙酸、二甲基甲醯胺或二甲亞碸。同樣可能使用上述溶劑之混合物。若水解鹼性酯時，最好使用水與二烷、 四氫呋喃或乙腈之混合物。若水解第三丁基酯時，與三氟乙酸之反應所使用之溶劑較佳為二氯甲烷，而與鹽酸之反應則較佳係使用四氫呋喃、乙醚或二烷。在酸性條件下水解其他酯類時，較佳係使用乙酸或乙酸與水之混合物。
合適鹼為鹼金屬或鹼土金屬碳酸氫鹽，如：碳酸氫鈉或鉀。較佳為碳酸氫鈉。
適合水解反應之酸類一般為硫酸、鹽酸/氫氯酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，可視需要添加水。若為第三丁基酯時，較佳為鹽酸或三氟乙酸，若為甲基酯與乙基酯時，較佳為含鹽酸之乙酸混合物，及含硫酸之乙酸與水混合物。
酯之水解反應通常在0℃至180℃之溫度範圍內進行，較佳為+20℃至120℃。
此等轉化反應可在標準壓力、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行。通常使用標準壓力。
本發明化合物之製法可利用下列合成反應圖(反應圖1至3)舉例說明：反應圖1：
[a)：1.三乙基胺，乙醇，80℃；2.第三丁醇鉀，0℃-80℃；b)：K2CO3，KI，DMF；c)：乙酸/鹽酸(2：1)，120℃]。
[a)：三苯基膦，DIAD，THF/DMF 1：1，0℃-RT；b)：乙酸/鹽酸(2：1)，120℃]。
[a)：i)140℃，ii)乙醇鈉，乙醇，80℃；b)：Cu(OAc)2，NEt3，CH3CN，DMSO，分子篩，80℃；c)：乙酸/鹽酸(2：1)，120℃]。
式(II)、(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)與(XI)化合物可自商品取得或自文獻中已知，或可依文獻中已知之類似製法製造。
此外，本發明化合物亦可視需要轉化各取代基之官能基後製得，尤指彼等由上述製程所得式(I)化合物中所列之R3。此等轉化法可依本文實驗節段中之說明、熟悉此相關技術者已知之習用方法進行，且包括例如：下列反應法，如：親核性與親電子性取代反應、氧化反應、還原反應、氫化反應、過渡金屬催化之偶合反應、消去反應、烷化反應、胺化反應、酯化反應、酯水解反應、醚化反應、醚裂解反應、甲醯胺形成反應、及引入與排除臨時保護基之反應，官能基之轉化反應可利用下列合成反應圖(反 應圖4)舉例說明：
[a)：1.乙醇，80℃ 2.第三丁醇鉀，80℃；b)：(tBuOCO)2O，DMAP，DMF/ CH2Cl2，RT；c)三苯基膦，DIAD，THF/DMF 1：1，0℃-RT；d)CF3COOH，CH2Cl2，RT；e)CF3CH2CH2Br，Cs2CO3，KI，DMF，60℃；f)：乙酸/鹽酸(2：1)，120℃]。
本發明化合物具有有價值之醫藥性質，因此可用於預防及/或治療人類與動物之疾病。
本發明化合物為凝乳酶抑制劑，因此適用於治療及/或預防心血管、發炎、過敏與/纖維化病變。
本發明內容中，咸了解心血管系統病變或心血管病變係指例如下列病變：急性與慢性心臟衰竭、動脈高血壓、冠心病、穩定型與不穩定型心絞痛、心肌絕血、心肌梗塞、休克、動脈粥樣硬化、心臟肥大、心臟纖維化、心房與心室節律不整、暫時性缺血發作、中風、子癲前症、發炎性心血管病變、週邊與心臟血管病變、週邊循環病變、肺動脈高血壓、冠狀動脈與週邊動脈痙攣、栓塞、血栓性疾病、水腫形成，例如：肺水腫、腦水腫、腎水腫或與心臟衰竭相關之水腫，及如：在溶血栓處理、氣球擴張術(PTA)、冠狀動脈氣球擴張術(PTCA)、心臟移植與繞道手術之後之術後再狹窄，及微血管與大血管傷害(脈管炎)、再灌流傷害、動脈與靜脈血栓、微量白蛋白尿、心肌功能不全、內皮功能障礙、纖維蛋白原與低密度LDL濃度提高、纖維蛋白溶酶原激活物/抑制劑1(PAI-1)濃度提高。
本發明中，術語「心臟衰竭」亦包括更明確或相關之疾病型態，如：急性失償性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、整體衰竭、絕血性心肌病變、擴張型心肌病變、先天性心臟缺損、心臟瓣膜缺損、出現心臟瓣膜缺損之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈閉鎖不全、合併心臟瓣膜缺損、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精中毒性心肌病變、心臟容積疾病、舒張性心臟衰竭與收縮性心臟衰竭。
本發明化合物亦適合預防及/或治療多囊性腎臟疾病(PCKD)與ADH分泌不當症候群(SIADH)。
此外，本發明化合物可用於治療及/或預防腎臟病變，尤指急性與慢性腎臟功能不足，及急性與慢性腎臟衰竭。
本發明內容中，術語急性腎功能不足包括腎臟疾病、腎臟衰竭及/或需要或不需要洗腎之腎功能不足，及原有或相關腎病變等之急性徵兆，如：腎低灌注、洗腎中低血壓、體積不足(例如：脫水、失血)、休克、急性腎絲球腎炎、血性尿毒症候群(HUS)、血管損傷(動脈或靜脈血栓形成或栓塞)、膽固醇栓塞、漿細胞瘤事件中之急性本瓊氏(Bence-Jones)腎臟、急性膀胱上或膀胱下外流阻塞、免疫性腎病變，如：腎臟移植排斥、免疫複合症所誘發腎病變、腎小管擴張、高磷酸鹽血症與/或其特徵在於需要洗腎之急性腎病變，包括因部分切除腎臟、因強迫利尿而脫水、在惡性高血壓下之失控的血壓上升、尿道阻塞與感染及澱粉樣變性，及由腎絲球因素造成之全身性病變，如：風濕性-免疫全身性病變，例如：紅斑狼瘡、腎動脈血栓形成、腎靜脈血栓形成、止痛劑引起的腎病變與腎小管酸血症，及由x-射線顯影劑與醫藥所誘發急性間質性腎病。
本發明內容中，術語慢性腎功能不足包括腎臟疾病、腎臟衰竭與/或需要或不需要洗腎之腎功能不足等之慢性徵兆，及原有或相關腎病變，如：腎低灌注、洗腎中低血壓、阻塞性尿路疾病、腎絲球病變、腎絲球與腎小管蛋白尿、腎水腫、血尿症、原發性、繼發性與慢性腎絲球腎炎、膜性與膜增生性腎絲球腎炎、亞伯氏症候群(Alport syndrome)、腎絲球硬化症、腎小管間質性腎病變、腎病變，如：原發性與先天性腎臟疾病、腎發炎、免疫性腎病變，如：腎臟移植排斥、免疫複合症所誘發腎病變、糖尿病性與非糖尿病性腎病變、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓腎硬化與腎病症候群，其可經過診斷分析特徵，例如：肌酸酐與/或水排泄異常減少、血中尿素、氮、鉀與/或肌酸酐濃度異常上升、腎酵素(例如：麩胺醯基合成酶)活性改變、尿液滲透壓或尿液體積改變、微量白蛋白尿增加、大量微蛋白尿、腎絲球與小動脈損傷、腎小管擴張、高磷酸鹽血症與/或需要洗腎，及在腎細胞瘤之事件中、部分切除腎臟後、強迫利尿脫水時、在惡性高血壓下之失控的血壓上升、尿道阻塞與感染、與澱粉樣變性、及由腎絲球因 素造成之全身性病變，如：風濕性-免疫全身性病變，例如：紅斑狼瘡，及腎動脈狹窄、腎動脈血栓形成、腎靜脈血栓形成、止痛劑引起的腎病變與腎小管酸血症。此外，由x-射線顯影劑與醫藥所誘發慢性間質性腎病變、代謝性症候群與血脂異常。本發明亦包括本發明化合物之用途，用於治療及/或預防腎功能不足之後遺症，例如：肺水腫、心臟衰竭、血尿、貧血、電解質紊亂(例如：高血鈣症、低血鈉症)及骨骼與碳水化合物代謝作用紊亂。
此外，本發明化合物亦適用於治療及/或預防肺動脈高血壓(PAH)與其他型式之肺高血壓(PH)、慢性阻塞性肺病疾病(COPD)、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺臟傷害(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(例如：因吸煙引起之肺氣腫)、囊纖維化(CF)、急性冠狀動脈症候群(ACS)、心臟肌肉發炎(心肌炎)與其他自體免疫心臟病變(心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、大動脈炎、心肌病)、心源性休克、動脈瘤、敗血症(SIRS)、多發性器官衰竭(MODS、MOF)、腎臟發炎病變、慢性間質性病變(IBD、克隆氏症(Crohn's disease)、UC)、胰炎、腹膜炎、類風濕病變、發炎性皮膚病變與發炎性眼睛病變。
本發明化合物亦可用於治療及/或預防具有間歇性或持續性特徵之各種不同嚴重性氣喘病變(頑固型氣喘、支氣管性氣喘、過敏性氣喘、內因性氣喘、外因性氣喘、醫藥-或塵粉所誘發氣喘)、各種不同型式之支氣管炎(慢性支氣管炎、感染性支氣管炎、嗜曙紅細胞性支氣管炎)、阻塞性細支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、特發性間質性肺炎、農夫肺與相關病變、咳嗽與著涼(慢性發炎性咳嗽、醫源性咳嗽)、鼻黏膜發炎(包括與醫藥相關之鼻炎、血管收縮性鼻炎與季節性過敏性鼻炎，例如：花粉熱)與息肉。
此外，本發明化合物適合治療及/或預防內部器官之纖維化病變，例如：肺臟、心臟、腎臟、骨髓，特定言之肝臟，及皮膚纖維變性與纖維化眼睛病變。本發明內容中，術語「纖維化病變」特別包括下列術語：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內膜纖維化、心肌病、腎病變、腎絲球腎炎、間質性腎病、腎纖維化、因糖尿病引起之纖維化損傷、骨髓纖維化 及類似纖維化病變、硬皮症、硬斑病、蟹足腫、肥厚性疤痕(亦繼手術後發生)、痣、糖尿病性視網膜病變與增殖性玻璃體視網膜病變。
此外，本發明化合物適合控制手術後結疤，例如：青光眼手術後所引起。
此外，本發明化合物同樣可用於美容上處理老化與角質化皮膚。
此外，本發明化合物亦可用於治療及/或預防為血脂異常(高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、餐後三酸甘油酯濃度上升、低α-脂蛋白血症、混合型高血脂症)、腎病變與神經病變)、癌症(皮膚癌、腦腫瘤、乳癌、骨髓瘤、白血病、脂肉瘤、胃腸道、肝、胰、肺、腎、泌尿道、攝護腺與生殖道等之癌瘤，及淋巴增生系統之惡性腫瘤，例如：霍奇金氏(Hodgkin’s)與非霍奇金氏淋巴瘤、胃腸道與腹部病變(舌炎、牙齦炎、牙周病、食道炎、嗜曙紅細胞性腸胃炎、肥大細胞增生症、克隆氏症、結腸炎、直腸炎、肛門搔癢症、腹瀉、腹腔疾病、肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、胰炎與膽囊炎)、皮膚病變(過敏性皮膚病變、乾癬、痤瘡、濕疹、神經性皮膚炎、各種型態之皮膚炎及角膜炎、水泡、脈管炎、蜂窩性組織炎、脂膜炎、紅斑狼瘡、紅斑、淋巴瘤、皮膚癌症、史維特症候群(Sweet’s syndrome)、韋-克二氏病(Weber-Christian syndrome)、結疤、疣、凍瘡)、骨骼與關節病變，及骨骼肌肉病變(各種不同型態之關節炎、各種不同型態之關節病變)、硬皮症及其他出現發炎或免疫成份之病變，例如：腫瘤伴生症候群，手術移值後之排斥反應事件及傷口癒合與血管新生，尤指慢性傷口。
本發明式(I)化合物亦適合治療及/或預防眼科病變，例如：青光眼、正常眼壓型、高眼壓型及混合型青光眼、與老化相關之黃斑變性(AMD)、乾性或非滲出性AMD、濕性或滲出性或新生血管性AMD、脈絡膜新生血管(CNV)、視網膜剝離、糖尿病性視網膜病變、視網膜色素上皮之萎縮損傷(RPE)、視網膜色素上皮之增生性損傷(RPE)、糖尿病性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞、脈絡膜視網膜靜脈阻塞、黃斑水腫、因視網膜靜脈阻塞引起之黃斑水腫、眼睛前面血管新生，例如：角膜血管新生，例如：由角 膜炎、角膜移植或角膜成形術所引起、因缺氧造成之角膜血管新生(過度使用隱形眼鏡)、翼狀贅肉、視網膜下水腫與視網膜內水腫。
此外，本發明式(I)化合物可治療及/或預防因創傷性前房積血、眼周水腫、手術後黏彈性滯留、眼內發炎、使用皮質固醇、瞳孔阻斷或特發性原因造成之眼內壓升高與高眼內壓，及繼小樑網切除術之後與手術前條件所引起之眼內壓升高。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，用於治療及/或預防病變，尤指上述病變。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，用於製造供治療及/或預防病變，尤指上述病變之醫藥。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，其用於治療及/或預防心臟衰竭、肺高血壓、慢性阻塞性肺病、氣喘、腎臟衰竭、腎病變、內部器官之纖維化病變與皮膚纖維化病變之方法。
根據本發明化合物可單獨使用或若必要時，與其他活性成份組合使用。因此本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種本發明化合物與一種或多種其他活性成份，尤指供治療及/或預防上述病變。合適之活性成份組合之較佳實例包括：可抑制連串訊號轉導之化合物，其實例及較佳實例係選自激酶抑制劑之群中，尤指選自酪胺酸激酶與/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑之群中；抑制細胞外基質降解與變化之化合物，其實例及較佳實例係選自基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑之群中，尤指選自基質裂解素(stromelysin)、膠原酶、明膠酶與蛋白聚醣酶(其中特別指MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11與MMP-13)與金屬彈性蛋白酶(MMP-12)之抑制劑；阻斷血清素與其受體結合之化合物，其實例及較佳實例係5-HT2b受體之拮抗劑；有機硝酸鹽與NO供體，例如：硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝基甘油、單硝酸異山梨醇(isosorbide mononitrate)、二硝酸異山梨醇(isosorbide dinitrate)、嗎多明(molsidomine)或SIN-1，與吸入性NO； 不依賴NO，但依賴血色素之可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑，如，尤指WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301與WO 03/095451所說明化合物；不依賴NO也不依賴血色素之可溶性鳥苷酸環化酶活化劑，如，尤指WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462與WO 02/070510所說明化合物；前列環素類似物，其實例及較佳實例係伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、曲前列素(treprostinil)或依前列醇(epoprostenol)；抑制可溶性環氧化物水解酶(sEH)之化合物，例如：N,N'-二環己基脲、12-(3-金剛烷-1-基-脲基)十二烷酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；影響心臟能量代謝之化合物，其實例及較佳實例係乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸鹽(dichloracetate)、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)；抑制環狀鳥苷單磷酸(cGMP)及/或環狀腺苷單磷酸(cAMP)降解之化合物，例如：磷酸二酯酶(PDE)之抑制劑1、2、3、4與/或5，尤指PDE 5抑制劑，如：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)與他達拉非(tadalafil)；抗血栓劑，其實例及較佳實例係選自下列之群中：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或促纖維蛋白分解物質；降血壓活性成份，其實例及較佳實例係選自下列之群中：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、血管活性肽酶抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑與ρ-激酶抑制劑與利尿劑；血管收縮素受體拮抗劑，其實例及較佳實例係考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利希普坦(lixivaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)、沙他伐坦(satavaptan)、SR-121463、RWJ 676070或BAY 86-8050；氣管擴張劑，其實例及較佳實例係選自β-腎上腺素激導性受體促效劑之群中，如：尤指沙丁胺醇(albuterol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙喘寧(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、福莫特羅(formoterol)或沙美特羅 (salmeterol)，或選自抗膽鹼激導性劑之群中，如，尤指異丙托溴銨(ipratropium bromide)；消炎劑，其實例及較佳實例係選自糖皮質固醇之群中，如，尤指潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍、氟羥潑尼松龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他美松(betamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地縮松(budesonide)或氟地縮松(fluticasone)；與/或修飾脂肪代謝之活性成份，其實例及較佳實例係選自甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑之群中，如，其實例及較佳實例係：HMG-CoA還原酶或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ，及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係組合使用激酶抑制劑，其實例及較佳實例係硼替佐米(bortezomib)、卡紐替尼(canertinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、洛那法尼(lonafarnib)、哌加他尼(pegaptinib)、培利替尼(pelitinib)、舒馬賽尼(semaxanib)、蕾莎瓦(sorafenib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、紓癌特(sunitinib)、坦度替尼(tandutinib)、替吡法尼(tipifarnib)、瓦他拉尼(vatalanib)、法舒地爾(fasudil)、氯尼達明(lonidamine)、來氟米特(leflunomide)、BMS-3354825或Y-27632。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係組合使用血清素受體拮抗劑，其實例及較佳實例係PRX-08066。
咸了解抗血栓劑較佳係選自血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或促纖維蛋白分解物質之群中。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與血小板凝集抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係阿斯匹靈(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)或雙嘧達莫(dipyridamol)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與凝血酶抑制劑組 合投藥，其實例及較佳實例係希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克立生(clexane)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與Xa因子抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係利伐沙(rivaroxaban)、DU-176b、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、抑達肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投藥。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與維生素K拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例為：香豆素。
咸了解，降血壓劑較佳係指選自鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑、ρ-激酶抑制劑與利尿劑之群中之化合物。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與鈣拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係：硝苯地平(nifedipin)、氨氯地平(amlodipin)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與α-1受體阻斷劑組合投藥，其實例及較佳實例係哌唑嗪(prazosin)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與β受體阻斷劑組合投藥，其實例及較佳實例係：普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、汀洛爾(timolol)、本得洛爾(pindolol)、阿普各爾(alprenolol)、歐普洛爾(oxprenolol)、本布洛爾(penbutolol)、布普洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、咔唑洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、貝他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、匹梭洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾 (esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與AII拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係：氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、維沙坦(valsartan)、特米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embusartan)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與ACE抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：依那普利(enalapril)、卡特普利(captopril)、利希普利(lisinopril)、阮米普利(ramipril)、得拉普利(delapril)、弗辛普利(fosinopril)、奎諾普利(quinopril)、普靈普利(perindopril)或散得普利(trandopril)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與內皮肽拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係：波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或希塔生坦(sitaxsentan)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與腎素抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：阿利克倫(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與礦物皮質酮受體拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係：螺旋內酯固醇(spironolactone)或依普利酮(eplerenon)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與ρ-激酶抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：法舒地爾(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095、SB-772077、GSK-269962A或BA-1049。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與利尿劑組合投藥，其實例及較佳實例係：呋塞米磺胺(furosemid)。
咸了解，修飾脂質代謝之製劑較佳係指選自CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑之群中，如：HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ，及/ 或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、脂酶抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與CETP抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：托徹普(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與甲狀腺受體促效劑組合投藥，其實例及較佳實例係：D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺原胺酸(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：羅瓦斯達汀(lovastatin)、辛伐達汀(simvastatin)、普伐達汀(pravastatin)、弗瓦達汀(fluvastatin)、阿伐達汀(atorvastatin)、樂瓦達汀(rosuvastatin)或皮瓦達汀(pitavastatin)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與鯊烯合成抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：BMS-188494或TAK-475。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與ACAT抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：阿伐麥布(avasimibe)、亞油甲苄胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依鲁麥布(eflucimibe)或SMP-797。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與MTP抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與PPAR-γ促效劑組合投藥，其實例及較佳實例係：皮利酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與PPAR-δ促效劑組合投藥，其實例及較佳實例係：GW-501516或BAY 68-5042。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與膽固醇吸收抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside) 或帕馬苷(pamaqueside)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與脂酶抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：羅氏鮮(orlistat)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與聚合性膽酸吸附劑組合投藥，其實例及較佳實例係：消胆胺(cholestyramine)、降胆寧(colestipol)、克利凡(colesolvam)、考來膠(cholestagel)或克利美(colestimid)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與膽酸再吸收抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：ASBT(=IBAT)抑制劑，例如：AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與脂蛋白質(a)拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係：真卡本(gemcabene)鈣(CI-1027)或菸鹼酸。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種本發明化合物，通常共同使用一種或多種惰性無毒醫藥上合適之輔劑，及其供上述目的之用途。
本發明化合物可產生全身作用及/或局部作用。基於此目的，其可依合適方式投藥，例如：經口、非經腸式、經肺、鼻、舌下、舌部、頰內、直腸、皮膚、穿皮式、經結膜、經耳朵或呈植入物或人工支架投藥。
本發明化合物可針對此等投藥途徑，呈合適之投藥劑型投藥。
適合經口投藥之劑型為可依據先前技藝操作且可快速釋放或依修飾方式釋放本發明化合物之劑型，其包含呈結晶及/或非晶型及/或溶解型之本發明化合物，例如：錠劑(無包衣或有包衣錠劑，例如：包覆抗胃酸包衣或可依延緩方式溶解或不溶解，以控制本發明化合物釋放之包衣)、可於口腔中迅速崩解之錠劑或膜錠/嚼錠、膜衣錠/冷凍乾燥物、或膠囊(例如：硬式或軟式明膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸式投藥法可避開吸收步驟進行(例如：經靜脈內、經動脈內、經心臟內、經脊柱內或經腰椎內投藥)，或經過吸收作用進行(例如：經 吸入、肌內、皮下、皮內、經皮膚或經腹膜內投藥)。適合非經腸式投藥之投藥劑型包括呈溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末之注射或輸液劑型。
其他合適投藥途徑為例如：吸入性醫藥(包括粉劑吸入器、噴霧劑、氣溶膠)、鼻用滴劑、溶液或噴液；經舌部、舌下或頰內投藥之錠劑、膜衣錠/嚼錠或膠囊、栓劑、投藥至耳朵或眼睛之製劑、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、穿皮式醫療系統(例如：膏藥)、乳劑、糊劑、泡沫劑、灑粉、植入物或人工支架。
以經口或非經腸式投藥較佳，尤指經口、經靜脈內及吸入投藥法。
本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已知方式，與惰性無毒之醫藥上可接受之賦形劑混合進行。此等賦形劑包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定劑(例如：抗氧化劑，例如：抗壞血酸)、著色劑(例如：無機色素，例如：氧化鐵)與調味料及/或矯味劑。
通常，若非經腸式投藥時，已發現有利之投藥量為約0.001至1mg/kg體重，較佳為約0.01至0.5mg/kg體重，以得到有效結果。若經口投藥時，其劑量為約0.01至100mg/kg，較佳為約0.01至20mg/kg，最佳為0.1至10mg/kg體重。
儘管如此，仍可能有必要偏離上述劑量，亦即依體重、投藥途徑、個人對活性成份之反應、調配物型態、及投藥時間與間隔而定。例如：有時候可能低於上述最低劑量已足夠，但其他時候可能需超過上述劑量上限才足夠。若投與更大量時，宜在一天內分成許多小劑量投藥。
下列操作實例說明本發明。本發明並未受到此等實例限制。
除非另有說明，否則下列試驗與實例中之百分比係重量百分比；份量數指重量份數。溶劑比例、稀釋比例及液體/液體溶液之濃度數據 除非另有說明，否則分別以體積表示。
A.實例
縮寫：
Ac 乙醯基
aq. 水性，水溶液
br.d 寬雙峰(NMR)
br.m 寬多峰(NMR)
br.s 寬單峰(NMR)
brt 寬參峰(NMR)
c 濃度
cat. 觸媒量
TLC 薄層層析法
DCI 直接化學電離化(MS)
dist. 蒸餾
DIAD 偶氮二羧酸二異丙基酯
DIEA N,N-二異丙基乙基胺
DMAP 4-N,N-二甲基胺基吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DSC 差示掃瞄量熱法
EDC N'-(3-二甲基胺基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
ee 對映異構性超量
ent 對映異構性純度，對映異構物
eq. 當量(數)
ESI 電噴灑電離化(MS)
Et 乙基
GC-MS 氣相層析法-偶聯質譜法
h 小時(數)
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HOBt 1-羥基-1H-苯并三唑水合物
HPLC 高壓-高效液相層析法
conc. 濃縮
LC-MS 液相層析法-偶聯質譜法
Me 甲基
min 分鐘(數)
MPLC 中壓液相層析法
MS 質譜法
MTBE 甲基第三丁基醚
NMR 核磁共振光譜儀
Pd/C 載鈀活性碳
Ph 苯基
PyBOP 苯并三唑-1-基氧參(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽
quant. 全收量(指產量)
rac 消旋性，消旋物
RT 室溫
Rt 滯留時間(HPLC)
m.p. 熔點
tBu 第三丁基
tert 第三-
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
TPPO 三苯基膦氧化物
UV 紫外光光譜
cf. 參見
v/v 體積/體積比值(指溶液)
HPLC、GC-MS與LC-MS方法：
方法1：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm；溶離液A：1升水+0.25ml 99%甲酸，溶離液B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90%A→1.2min 5%A→2.0min 5%A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法2：MS儀器機型：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC儀器機型：Agilent 1100 Serie；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20×4mm；溶離液A：1升水+0.5ml 50%甲酸，溶離液B：1升乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 100%A→3.0min 10%A→4.0min 10%A→4.01min 100%A(流速2.5ml)→5.00min 100%A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV檢測：210nm。
方法3：儀器：Micromass Quattro Premier加裝Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μm 50×1mm；溶離液A：1升水+0.5ml 50%甲酸，溶離液B：1升乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 90%A→0.1min 90%A→1.5min 10%A→2.2min 10%A烘箱：50℃；流速：0.33ml/min；UV檢測：210nm。
方法4：儀器：Micromass Quattro Premier加裝Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μm 50×1mm；溶離液A：1升水+0.5ml 50%甲酸，溶離液B：1升乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 97%A→0.5min 97%A→3.2min 5%A→4.0min 5%A烘箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV檢測：210nm。
方法5(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 30×2mm；溶離液A：1升水+0.25ml 99%甲酸，溶離液B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90%A→1.2min 5%A→2.0min 5%A烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV檢測：208-400nm。
方法6(GC-MS)：儀器：Micromass GCT，GC6890；管柱：Restek RTX-35，15m×200μm×0.33μm；氦之恆定流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(保持3min).方法7(製備性HPLC)：管柱：Reprosil C18，10μm，250mm×30mm。溶離液A：0.1%甲酸水溶液，溶離液B：乙腈；流速：50ml/min；程式：0至6min：90%A/10%B；6min至27min：梯度至95%B；27min至38min 95%B；38min至39min梯度至10%B；39min至43min(結束)：60%A/40%B。梯度可能有些微變化。
方法8(製備性HPLC)：管柱：Reprosil C18，10μm，250mm×30mm。溶離液A：0.1%甲酸水溶液，溶離液B：甲醇；流速：50ml/min；程式：0至4.25min：60%A/40%B；4.25至4.50min：梯度至60%B；4.50min至17min梯度至100%B；17min至19.50min 100%B；19.50min至19.75min梯度至40%B；19.75至22min(結束)：60%A/40%B。梯度可能有些微變化。
方法9(製備性HPLC)：管柱：Sunfire C18，5μm，250mm×20mm。溶離液甲醇/TFA 1%水溶液50/50；流速：25ml/min；檢測210nm，溫度40℃。
方法10(製備性HPLC)：管柱：Sunfire C18，5μm，250mm×20mm。溶離液乙腈/TFA 1%水溶液55/45；流速：25ml/min；檢測210nm，溫度40℃。
方法11：(製備性HPLC)：管柱：Reprosil C18，10μm，250mm×40mm。溶離液A：0.1%甲酸水溶液，溶離液B：乙腈；流速：50ml/min。程式：0-6min：90%A/10%B；6-40min：梯度至95%B；40-53min：5%A/95%B；53.01-54min：梯度至10%B；54.01-57min：90%A/10%B。
方法12(對掌性製備性HPLC)：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm管柱；流速：20ml/min；溶離液：異丙醇/乙醇/異己烷15：15：70(v/v/v)；檢測器230nm。
方法13(對掌性分析級HPLC)：Daicel Chiralpak AD-H 5μm管柱，250mm×4.6mm；溫度30℃；流速：1ml/min；溶離液：異丙醇/乙醇/異己烷15：15：70(v/v/v)；檢測器220nm。
方法14(對掌性分析級HPLC)：Daicel Chiralpak AS-H 5μm管柱，250mm×4.6mm；溫度30℃；流速：1ml/min；溶離液：乙醇/異己烷50：50，其中添加1%水與0.2%三氟乙酸；檢測器220nm。
方法15(製備性HPLC)：依方法7，但改用Chromatorex C18 250mm×30mm管柱。
方法16(對掌性製備性HPLC)：Daicel Chiralpak AZ-H 250mm×20mm管柱；流速：20ml/min；溶離液：乙醇/異己烷50：50(v/v)，其中添加1%水與0.2%三氟乙酸；檢測器230nm。
方法17(對掌性分析級HPLC)：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm管柱，250mm×4.6mm；溫度40℃；流速：1ml/min；溶離液：乙醇/異己烷50：50(v/v)，其中添加1%水與0.2%三氟乙酸；檢測器220nm。
方法18(對掌性製備性HPLC)：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm管柱；流速：20ml/min；溶離液：異丙醇/異己烷50：50(v/v)，其中添加1%水與0.2%三氟乙酸；檢測器230nm。
方法19(對掌性分析級HPLC)：Daicel Chiralpak AD-H 5μm管柱，250mm×4.6mm；溫度30℃；流速：1ml/min；溶離液：異丙醇/異己烷50：50(v/v)，其中添加1%水與0.2%三氟乙酸；檢測器220nm。
方法20(對掌性製備性HPLC)：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm管柱；流速：20ml/min；溶離液：乙醇/異己烷70：30(v/v)，其中添加1%水與0.2%三氟乙酸；檢測器230nm。
方法21(對掌性分析級HPLC)：Daicel Chiralpak AD-H 5μm管柱，250mm×4.6mm；溫度40℃；流速：1ml/min；溶離液：乙醇/異己烷70：30(v/v)，其中添加1%水與0.2%三氟乙酸；檢測器220nm。
方法22(製備性HPLC)：管柱：Sunfire C18，5μm，250mm×20mm。溶離液乙腈/水60：40；流速：25ml/min；檢測210nm，溫度40℃。
方法24(製備性HPLC)：管柱：Sunfire C18，5μm，75mm×30mm。溶離液乙腈/0.05%TFA水溶液1：99至2.25min，然後乙腈/1%TFA水溶液95：5；流速：60ml/min；檢測210nm，溫度40℃。
方法25(對掌性分析級HPLC)：Daicel Chiralpak AD-H 5μm管柱，250mm×4.6mm；溫度30℃；流速：1ml/min；溶離液：異丙醇/異己烷5：95(v/v)；檢測器220nm。
方法26：MS，儀器：Thermo Fisher-Scientific DSQ；化學電離化；反應氣體NH3；源頭溫度：200℃；電離化能量70Ev。
方法27(對掌性分析級HPLC)：Daicel Chiralpak AD-H 5μm管柱，250mm×4.6mm；溫度30℃；流速：1ml/min；溶離液：異丙醇/乙醇/異己烷25：25：50(v/v/v)；檢測器220nm。
方法28(LC-MS)：MCW_SQ-HSST3_long儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm；溶離液A：1升水+0.25ml 99%甲酸，溶離液B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 95%A→6.0min 5%A→7.5min 5%A；烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法29(對掌性製備性HPLC)：Daicel Chiralpak IC 5μm管柱，250mm x 20mm；流速：20ml/min；溫度25℃；檢測器：220nm；溶離液：乙腈/MTBE 50：50(v/v)。
方法30(對掌性分析級HPLC)：Daicel Chiralpak IC 5μm管柱，250mm x 4.6mm；流速：1ml/min；溫度30℃；檢測器：220nm；溶離液：乙腈/MTBE 50：50(v/v)。
方法31(對掌性製備性HPLC)：Daicel Chiralpak IA 5μm管柱，250mm x 20mm；流速：20ml/min；溫度30℃；檢測器：285nm；溶離液：乙腈/MTBE 50：50(v/v)。
方法32(對掌性分析級HPLC)：Daicel Chiralpak IA 5μm管柱，250mm x 4.6mm；流速：1ml/min；溫度30℃；檢測器：285nm；溶離液：乙腈/MTBE 50：50(v/v)。
方法33(對掌性製備性HPLC)：Daicel Chiralpak IA 5μm管柱，250mm x 20mm；流速：20ml/min；溫度30℃；檢測器：285nm；溶離液：乙腈/MTBE 20：80(v/v)。
方法34(對掌性分析級HPLC)：Daicel Chiralpak IA 5μm管柱，250mm x 4.6mm；流速：1ml/min；溫度30℃；檢測器：285nm；溶離液：乙腈/MTBE 50：50(v/v)。
起始化合物與中間物：
實例1A
5-胺基-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽
取含33.2g(160mmol)1,3-二甲基-5-硝基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(其製法參見：WO 2007/120339，實例2，第33頁)之1790ml乙醇(僅部份溶解)於8.8g鈀觸媒(10%載於活性碳上，使用50%水濕化)之存在下，於室溫與1atm氫氣壓下氫化。起始物在反應過程中溶解。完全轉化(6h)後，經矽藻土過濾排除觸媒。濾液與45ml鹽酸溶液(4N二烷溶液)混合，然後於旋轉蒸發器上濃縮至乾。然後再於HV下乾燥殘質。產生31.8g(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.18min；m/z=178(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.33(s,3H),3.34(s,3H),7.06-7.15(m,2H),7.23(d,1H),10.29(br.s,3H)。
實例2A
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取52.80g(247.1mmol)來自實例1A之化合物與64.07g(247.1mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯(其製法參見：Senda,Shigeo；Hirota,Kosaku；Notani,Jiyoji,Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1972),20(7),1380-8)先加至2升乙醇中，添加51.7ml(370.7mmol)三乙基胺。加熱所形成之濃稠懸浮液至回流溫度1.5h，形成透明溶液。稍微冷卻後(約60℃)後，添加27.73g(247.1mmol)第三丁醇鉀。再度加熱反應混合物至回流，再於此溫度下攪拌7h。冷卻至室溫後，於旋轉蒸發器上排除約一半溶劑。取濃縮後之反應混合物倒至7.5升1N鹽酸中。濾出沉澱之固體，使用800ml水洗滌，於HV下乾燥。產生71.7g(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.63min；m/z=345(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,2H),3.30(s,3H),3.37(s,3H),4.17(q,2H),7.19(dd,1H),7.25(d,1H),7.37(d,1H),8.26(s,1H)。
實例3A
1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
取3.16g 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜戊環(12.44mmol)與43mg(70%純度，0.124mmol)二苯甲醯基過氧化物先加至室溫下之12ml乙腈、與1.47g(8.3mmol)5-胺基-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(其製法說明實例1A，但其中改用鹽酸處理)與1.48ml(12.44mmol)亞硝酸第三丁 酯中。反應混合物於室溫下攪拌一夜。於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質溶於少量二氯甲烷中，添加矽藻土至該溶液中，再度於旋轉蒸發器上濃縮該溶液至乾。殘質使用矽膠卡管純化(溶離液：環己烷/乙酸乙酯2：1至1：1)。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。殘質與10ml戊烷攪拌，及濾出沉澱之固體，使用戊烷洗滌，於HV下乾燥。產生860mg標題化合物(94%純度)。母液再經過矽膠層析法操作一次，再產生230mg標題化合物(總產率43%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；m/z=289(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(s,12H),3.33(s，被水訊號部份遮蔽)，3.35(s,3H),7.16(d,1H),7.35(s,1H),7.44(d,1H)。
實例4A
1-(2-氯-3,6-二氟苯甲基)脲
取1.50g(8.44mmol)2-氯-3,6-二氟苯甲基胺與2.03g(33.8mmol)脲先加至4ml水中。添加90μl(約1mmol)濃鹽酸，加熱反應混合物至回流3.5h。冷卻至室溫後，添加100ml水，攪拌混合物30min。濾出沉澱之晶體，使用少量水洗滌2次，然後使用少量MTBE洗滌，及於HV下乾燥。產生1.16g(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79min；m/z=221(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.34(dd,2H),5.51(s,2H),6.36(t,1H),7.26-7.34(m,1H),7.39-7.48(m,1H)。
實例5A
3-(2-氯-3,6-二氟苯甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取含1.16g(5.25mmol)1-(2-氯-3,6-二氟苯甲基)脲(來自實例4A)與1.59ml(7.86mmol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙基酯之2ml乙醇懸浮液加熱至140℃(槽溫)，於此溫度下攪拌一夜。取冷卻至RT之反應混合物溶於約6ml乙醇中，添加535mg(7.9mmol)乙醇鈉，再度加熱混合物至回流。2天後，再添加0.5當量鹼，再加熱混合物至回流溫度3天。冷卻至室溫後，混合物使用1M鹽酸酸化，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質與乙酸乙酯/MTBE1：1攪拌。濾出固體，以MTBE洗滌，於HV下乾燥。產生851mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79min；m/z=345(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),4.16(q,2H),5.13(s,2H),7.20-7.29(m,1H),7.38-7.46(m,1H),8.20(s,1H),11.94-12.05(m,1H)。
實例6A
1-(3-氯-2-甲基苯甲基)脲
類似實例4A，反應時間6h，由2.00g(12.85mmol)3-氯-2-甲基苯甲基胺與3.08g(51.40mmol)脲製備與純化標題化合物，得到2.36g(92%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.72min；m/z=199(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.29(s,3H),4.19(d,2H),5.53(s,2H),6.36(t,1H),7.14-7.22(m,2H),7.28-7.35(m,1H)。
實例7A
3-(3-氯-2-甲基苯甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取含2.36g(11.88mmol)1-(3-氯-2-甲基苯甲基)脲(來自實例6A)與3.60m1(17.82mmol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙基酯之3ml乙醇懸浮液加熱至140℃(槽溫)，約3h後，再於此溫度下攪拌所形成之溶液一夜。取冷卻至RT之混合物溶於20ml乙醇中，添加1.21g(17.8mmol)乙醇鈉，再度加熱混合物至回流1.5h。冷卻至室溫後，滴加反應混合物至100ml冰冷卻之0.5M鹽酸中。濾出沉澱之固體，使用MTBE洗滌，於HV下乾燥。產生2.20g(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；m/z=323(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),2.40(s,3H),4.17(q,2H),4.96(s,2H),6.85(d,1H),7.13(t,1H),7.33(d,1H),8.25(s,1H),12.06(br.s,1H)。
實例8A
1-[2,3-雙(三氟甲基)苯基]甲胺
於氬蒙氣下，先添加69.38ml(69.38mmol)甲硼烷-THF複合物(1.0M)，反應混合物冷卻至0℃。隨後，添加含5.53g(23.13mmol)2,3-雙(三氟甲基)苯甲腈(其製法參見：Zhurnal Organicheskoi Khimii 1973,9(5),1019-1024,1046-1050)之50ml THF溶液，並加熱至回流3h。反應混合物冷卻至0℃，使用1N鹽酸酸化，及減壓濃縮。殘質加水稀釋，水相使用二氯甲烷洗滌3 次。隨後，使用1N氫氧化鈉溶液調整pH至14，混合物使用二氯甲烷萃取3次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。產生4.07g(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.49min；MS(ESIpos)：m/z=244(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.99(br.s,2H),3.90-3.97(m,2H),7.83-7.92(m,2H),8.17-8.23(m,1H)。
實例9A
1-[2,3-雙(三氟甲基)苯甲基]脲
取780mg(3.21mmol)1-[2,3-雙(三氟甲基)苯基]甲胺(來自實例8A)與771mg(12.83mmol)脲先加至1.3ml水中，滴加34μl(0.41mmol)濃鹽酸，加熱混合物至回流3h。然後於室溫下加水(100ml)稀釋，攪拌30min。濾出所形成之固體，使用水與乙醚分別洗滌2次，於高度真空下乾燥。產生541mg(59%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=287(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.40-4.45(m,2H),5.72(s,2H),6.57-6.63(m,1H),7.86-7.90(m,2H),7.91-7.95(m,1H)。
實例10A
3-[2,3-雙(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取含2.01g(7.04mmol)1-[2,3-雙(三氟甲基)苯甲基]脲(來自實例9A)與2.13ml(10.60mmol)(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯之混合物於建議之氬氣流速及140℃下攪拌4天。反應混合物隨後使用乙醇(20ml)稀釋，然後添加0.72g(10.60mmol)乙醇鈉，再加熱混合物至回流2.5h。滴加已回到RT之混合物至冰冷卻之鹽酸(400ml,0.5M)中，濾出所形成之固體。濾出之殘質與MTBE攪拌，濾出，於高度真空下乾燥。產生1.92g(67%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=411(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),4.18(q,2H),5.17(br.s,2H),7.52(d,1H),7.76-7.83(m,1H),7.92-7.98(m,1H),8.29(s,1H),12.15(br.s,1H)。
實例11A
N-苯甲基-4-(三氟甲基)茚滿-1-胺(消旋物)
在含15.40g(0.075莫耳)4-(三氟甲基)-1-茚滿酮與9.78ml(0.090莫耳)苯甲基胺之462ml二氯甲烷混合物中添加33.0ml(0.112莫耳)異丙醇鈦(IV)，混合物於室溫下攪拌1h。隨後，於0℃下分批添加5.65g(0.149莫耳)氫硼化鈉，混合物於室溫下攪拌一夜。操作時，接著滴加混合物至水中，有氣體激烈釋出。然後再使用水與二氯甲烷(各500ml)稀釋混合物，有機相經硫酸鈉脫水，與過濾，濾液濃縮。所得粗產物經矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯，10：1)。產生12.80g(58%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=292(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.81-1.93(m,1H),2.31-2.42(m,1H),2.57-2.65(m,1H),2.81-2.93(m,1H),3.04-3.15(m,1H),3.72-3.85(m, 2H),4.14-4.22(m,1H),7.19-7.25(m,1H),7.32(t,2H),7.37-7.44(m,3H),7.53(d,1H),7.68(d,1H)。
實例12A
4-(三氟甲基)茚滿-1-胺(消旋物)
取9.70g(0.032莫耳)N-苯甲基-4-(三氟甲基)茚滿-1-胺(來自實例11A)先加至230ml THF中，然後添加5.00g鈀(10%載於活性碳上)，取室溫下之混合物於室溫及標準氫氣壓下氫化一夜。隨後，混合物經矽藻土過濾，濾液濃縮。產生6.40g(98%理論值)粗產物，其未進一步純化即進行轉化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=202(M+H)+。
實例13A
1-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲(消旋物)
取6.40g(0.03莫耳)4-(三氟甲基)茚滿-1-胺(來自實例12A)與9.55g(0.159莫耳)脲先加至25ml水中，滴加0.34ml(0.004莫耳)濃鹽酸，加熱混合物至回流3h。於室溫下，混合物加水(100ml)稀釋，並攪拌30min。濾出所形成之固體，使用水洗滌，於高度真空下乾燥。粗產物與乙醚(50ml)攪拌再結晶。產生4.60g(59%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=245(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.71-1.82(m,1H),2.39-2.49(m,1H),2.84-2.96(m,1H),3.00-3.11(m,1H),5.12(q,1H),5.53(s,2H),6.42(d,1H),7.39-7.45(m,1H),7.53(dd,2H)。
實例14A
(S)-4-三氟甲基茚滿-1-醇
取含55.7g(278.3mmol)4-三氟甲基-1-茚滿酮、194ml(1.391莫耳)三乙基胺與1.60g(2.50mmol)RuCl(對傘花烴)[(S,S)-TsDPEN](CAS No.：192139-90-5；IUPAC名稱：(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙烷二胺基(氯)[1-甲基-4-(丙烷-2-基)苯]釕(II))之258ml二氯甲烷溶液氬蒙氣下加熱至35℃，在此溫度下慢慢添加52.5ml(1.391莫耳)甲酸(添加時間約40min)。此過程中，反應混合物之溫度上升至42℃。添加完畢時，混合物於38℃下再攪拌2h。於旋轉蒸發器上及HV排除所有揮發組份。隨後，殘質溶於少量二氯甲烷，使用1kg矽膠純化(溶離液：先使用3升環己烷/乙酸乙酯5：1，然後使用6升環己烷/乙酸乙酯1：1)。取合適溶離份於旋轉蒸發器上濃縮，產物於HV下乾燥。產生51.2g(90%理論值)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.76-1.91(m,1H),2.40(ddt,1H),2.86(dt,1H),3.01-3.13(m,1H),5.09(q,1H),5.45(d,1H),7.38-7.48(m,1H),7.55(d,1H),7.62(d,1H)。
對掌性分析級HPLC(方法25)：Rt=7.49min；99%ee
實例15A
(R)-4-三氟甲基茚滿-1-醇
類似實例14A，由5g(25.0mmol)4-三氟甲基-1-茚滿酮於143mg(0.225mmol)RuCl(對傘花烴)[(R,R)-TsDPEN](CAS No.：192139-92-7；IUPAC名稱：(R,R)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙烷二胺基(氯)[1-甲基-4-(丙烷-2-基)苯]釕(II))之存在下還原。產生4.60g(91%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法6)：Rt=3.43min；MS(CI-pos)：m/z=202(M)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.94(br d,1H),1.96-2.05(m,1H),2.55(dddd,1H),2.91-3.04(m,1H),3.19-3.30(m,1H),5.27(q,1H),7.32-7.38(m,1H),7.53(d,1H),7.60(d,1H)。
對掌性分析級HPLC(方法25)：Rt=6.51min；ee約96%。
實例16A
5-胺基-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
取2.43g(12.6mmol)1-甲基-5-硝基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮[其合成法說明於US 6,114,532]先加至78.0ml THF/甲醇混合物(1：2)中，然後添加134mg(0.13mmol)鈀(10%載於活性碳上)，混合物於標準氫氣壓下氫化一夜。隨後，反應混合物經矽藻土過濾，殘質使用THF洗滌，濾液濃縮。產生1.89g(92%理論值)目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.16(s,3H),4.66-4.71(m,2H),6.25(dd,1H),6.28(d,1H),6.71(d,1H),10.39(s,1H)。
實例17A
5-氟-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
於氬蒙氣下，先於0℃下添加5.0ml DMF，添加318mg(7.96mmol)氫化鈉(60%礦物油懸浮液)。隨後，滴加含881mg(5.30mmol)5-氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮[其合成法說明於US 2010/0305102，第28頁，實例26.3]之5.0ml DMF溶液，攪拌反應混合物30min。然後，滴加0.43ml(6.90mmol)碘甲烷，混合物於室溫下攪拌一夜。隨後，於0℃下再添加氫化鈉(1.0eq)， 再攪拌混合物15min，最後滴加碘甲烷(1.0eq)。反應混合物於室溫下攪拌2h，然後添加水(100ml)，使用乙酸乙酯(3 x 50ml)萃取混合物。合併之有機相經水與飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水與過濾，濾液濃縮。所得粗產物利用快速矽膠層析法純化(環己烷/乙酸乙酯，梯度7：1-4：1)。產生672mg(69%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=181(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.33(s,3H),3.3(s，被水訊號遮蔽)，6.85-6.93(m,1H),7.09-7.18(m,2H)。
實例18A
5-氟-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
取670mg(3.72mmol)5-氟-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(來自實例17A)先加至氬蒙氣與0℃下之3.5ml THF中。然後，滴加0.24ml(3.72mmol)硝酸(65%)，於0℃下攪拌混合物1h。隨後，添加反應混合物至冰-水(50ml)，濾出所形成之固體，使用水(20ml)洗滌，然後於40℃與高度真空下乾燥。 產生807mg(92%理論值)目標化合物，其未進一步純化即進行轉化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=226(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.38(s,3H),3.40(s,3H),7,52(d,1H),7.99(d,1H)。
實例19A
5-胺基-6-氟-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
取806mg(3.58mmol)5-氟-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(來自實例18A)先加至22.2ml THF/甲醇混合物(1：2)中，然後添加38mg(0.04mmol)鈀(10%載於活性碳上)，混合物於標準氫氣壓下氫化一夜。隨後，反應混合物經矽藻土過濾，殘質使用甲醇洗滌，濾液濃縮，於高度真空下乾燥。產生668mg(85%純度，81%理論值)目標化合物，其未進一步純化即進行轉化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.43min；MS(ESIpos)：m/z=196(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.21(s,3H),3.22(s,3H),4.78(br.s,2H),6.53(d,1H),6.98(d,1H)。
實例20A
5-胺基-3-羥基-1-甲基-3-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
取2.45g(8.87mmol)3-羥基-1-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮[其製法參見：Journal of Heterocyclic Chemistry,2008,45,4,p.969-973]先加至20.0ml乙醇中，然後添加600mg鈀(10%載於活性碳上)，混合物於標準氫氣壓下氫化4h。隨後，反應混合物經矽藻土過濾，殘質使用甲醇(30ml)洗滌，濾液濃縮。產生2.06g(91%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=247(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.07(s,3H),4.97-5.33(m,2H),6.64(dd,1H),6.77-6.81(m,2H),7.51(s,1H)。
實例21A
2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
取含5.2g(20mmol)1-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲(來自實例13A)與8.26ml(41mmol)(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯之混合物於140℃下加熱至回流24h(開始時很難攪拌，然後變得均勻而且可以攪拌)。冷卻至室溫後，添加47.7ml乙醇與2.78g(41mmol)乙醇鈉，再加熱混合物至回流24h。操作時，反應混合物減壓濃縮，使用1M鹽酸(80ml)酸化，使用各80ml乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，與過濾，濾液濃縮。殘質經矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯3：1至1：3)。產生4.20g(56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=369(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.27-2.38(m,1H),2.39-2.49(m,1H),3.01-3.13(m,1H),3.23-3.32(m,1H),4.10-4.22(m,2H),6.29-6.46(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.52(d,1H),8.13-8.20(m,1H),11.74-11.99(m,1H)。
實例22A
1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取1.00g(4.13mmol)5-胺基-1,3-二乙基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽、0.63ml(4.55mmol)三乙基胺與1.07g(4.13mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯(其製法參見：Senda,Shigeo；Hirota,Kosaku；Notani,Jiyoji,Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1972),20(7),1380-8)先加至31ml乙醇，加熱混合物至回流2h。隨後，於室溫下添加464mg(4.13mmol)第三丁醇鉀，反應混合物於室溫下攪拌一夜。然後，再加熱反應混合物至回流3h。操作時，於室溫下加水，混合物使用1N鹽酸酸化。抽吸濾出沉澱固體，各使用水與乙酸乙酯洗滌一次，於50℃減壓乾燥。產生783mg(51%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=373(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.18-1.26(m,9H),3.83-3.95(m,4H),4.17(q,2H),7.18(dd,1H),7.31(d,1H),7.44(d,1H),8.30(s,1H),11.68(s,1H)。
實例23A
1-甲基-5-硝基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
先取8.00g(41.4mmol)1-甲基-5-硝基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮[其合成法說明於US 6,114,532]與11.45g(82.8mmol)碳酸鉀一起加至600ml乙腈/DMF 2：1(v/v)中，添加7.48ml(45.6mmol)三氯甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基 酯。加熱反應混合物至回流溫度，於此溫度下攪拌一夜。冷卻至室溫後，混合物倒至1.8升0.1N鹽酸中。濾出沉澱固體，於HV下乾燥。產生11.3g(97%理論值)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.44(s,3H),4.97(q,2H),7.44(d,1H),8.14(dd,1H),8.33(d,1H)。
實例24A
5-胺基-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
取11.3g(41.06mmol)來自實例23A之化合物先加至623ml甲醇/四氫呋喃2：l(v/v1中。添加1.66g載鈀/碳(10%載於碳上)與25.9g(410.6mmol)甲酸銨，反應混合物於70℃下攪拌4h。冷卻至室溫後，濾出觸媒，於旋轉蒸發器上排除濾液中之溶劑。殘質與100ml飽和碳酸氫鈉溶液與400ml水混合。濾出所形成之固體，使用50ml水洗滌，於HV下乾燥。產生8.90g(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.41min；m/z=246(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.25(s,3H),4.63(q,2H),4.89(br.s,2H),6.37(dd,1H),6.48(s,1H),6.85(d,1H)。
實例25A
1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取8.90g(36.3mmol)來自實例24A之化合物與9.41g(36.3mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯(其製法參見：Senda,Shigeo；Hirota,Kosaku；Notani,Jiyoji,Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1972),20(7),1380-8)於784ml乙醇中加熱至回流溫度1.5h。稍微冷卻後(約60℃)，添加4.07g(36.3mmol)第三丁醇鉀。再度加熱反應混合物至回流溫度30min。冷卻至室溫後，反應混合物倒至5升冰冷卻之1N鹽酸中。濾出沉澱之固體，使用800ml水洗滌，於HV下乾燥。產生12.7g(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.70min；m/z=413(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),3.40(s,3H),4.17(q,2H),4.78(q,2H),7.25-7.30(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.52(s,1H),8.26(s,1H),11.71(s,1H)。
實例26A
2,4-二側氧基-1-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
目標化合物之製法係類似實例25A，使用1.00g(6.71mmol)5-胺基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮與1.74g(6.71mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯進行。產生1.60g(75%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.46min；MS(ESIpos)：m/z=317(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),4.16(q,2H),6.97-7.04(m,2H),7.07-7.10(m,1H),8.23(s,1H),10.84-10.90(m,2H),11.61(s,1H)。
實例27A
1-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取1.59g(6.13mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯(其製法參見：Senda,Shigeo；Hirota,Kosaku；Notani,Jiyoji,Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1972),20(7),1380-8)與1.00g(6.13mmol)5-胺基-6-甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮於46ml乙醇中加熱至回流2h。然後，於室溫下添加0.69g(6.13mmol)第三丁醇鉀，反應混合物於室溫下攪拌一夜及於回流下1h。操作時，反應混合物與水混合，使用1N鹽酸酸化。濾出所形成之固體，使用水與乙酸乙酯洗滌，然後於50℃下減壓乾燥。產生1.46g(72%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52min；MS(ESIpos)：m/z=331(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.08(s,3H),4.16(q,2H),6.89(s,1H),7.03(s,1H),8.19(s,1H),10.77(s,1H),10.78(s,1H),11.65(s,1H)。
實例28A
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取40.0g(243.7mmol)6-胺基-3-甲基-1,3-苯并唑-2(3H)-酮先加至2.5升乙醇中，添加63.2g(243.7mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯(其製法參見：Senda,Shigeo；Hirota,Kosaku；Notani,Jiyoji,Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1972),20(7),1380-8)。幾分鐘後，形成濃稠懸浮液。取此混合物加熱至回流溫度1.5h。稍微冷卻後(約60℃)，添加27.3g(243.7mmol)第三丁醇鉀，再於回流溫度下攪拌反應混合物4.5h。操作時，反應懸浮液稍微冷卻(約60℃)，然後攪拌加至約10升冷的1N鹽酸中，抽吸濾出固體，使用水洗滌，於70℃之真空乾燥箱中乾燥一夜。產生64.0g(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59min；MS(ESIpos)：m/z=332(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),3.38(s,3H),4.17(q,2H),7.38(s,2H),7.59(s,1H),8.26(s,1H),11.69(s,1H)。
實例29A
6-胺基-3-乙基-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
取1.00g(4.80mmol)3-乙基-6-硝基-1,3-苯并唑-2(3H)-酮[其製法參見：WO 2007/120339 A1,37-38]先加至32.5ml乙醇中，然後添加51mg(0.05mmol)鈀(10%載於活性碳上)，混合物於標準氫氣壓下氫化一夜。隨後，反應混合物經矽藻土過濾，濾液濃縮。殘質溶於50.0ml乙醇/THF混合物(1：1)中，添加50mg(0.05mmol)鈀(10%載於活性碳上)，混合物再於標準氫氣壓氫化一夜。反應混合物再度通過矽藻土過濾，濾餅使用乙醇洗滌，濾液濃縮。殘質 於乙醇中攪拌萃取，濾出固體，使用乙醇洗滌。於高度真空下乾燥後，產生747mg目標化合物(83%理論值)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.29min；MS(ESIpos)：m/z=179(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21(t,3H),3.74(q,2H),4.99-5.05(m,2H),6.42(dd,1H),6.55(d,1H),6.94(d,1H)。
實例30A
1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取746mg(4.19mmol)6-胺基-3-乙基-1,3-苯并唑-2(3H)-酮(來自實例29A)與1.09g(4.19mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯先加至32ml乙醇中，加熱混合物至回流2h。冷卻至室溫後，添加470mg(4.19mmol)第三丁醇鉀，反應混合物再於室溫下攪拌一夜。隨後，加熱混合物至回流1h。操作時，反應混合物與室溫下之水混合，使用1M鹽酸酸化。濾出所形成之固體，使用水與乙酸乙酯/MTBE(1：1)洗滌，於50℃下減壓乾燥一夜。產生951mg(66%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=346(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),1.28(t,3H),3.90(q,2H),4.17(q,2H),7.36-7.41(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.59-7.62(m,1H),8.28(s,1H),11.70(s,1H)。
實例31A
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取450mg(2.50mmol)6-胺基-3-甲基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(J.Het.Chem.1992,29(5),1069-1076，實例8b)與647mg(2.50mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯先加至19ml乙醇中，加熱混合物至回流2h。冷卻至室溫後，添加280mg(2.50mmol)第三丁醇鉀，反應混合物再於室溫下攪拌一夜。操作時，反應混合物加水稀釋，使用1M鹽酸酸化，濾出所形成之固體。使用水與乙酸乙酯洗滌固體，於50℃下減壓乾燥一夜。產生736mg(85%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=348(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),3.45(s,3H),4.17(q,2H),7.42-7.47(m,1H),7.51-7.55(m,1H),7.83-7.86(m,1H),8.32(s,1H),11.71(s,1H)。
實例32A
1-甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
取500mg(2.99mmol)N2-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺[其合成法說明於WO 2008/128009，第49頁]先加至DMF(9ml)中，然後添加4.17ml(0.73mmol)三乙基胺與2.42g(15.0mmol)N,N'-羰基二咪唑，混合物於100℃下攪拌5h。隨後，反應混合物與水混合，使用1M鹽酸調整至pH 3。濾出所形成之固體，使用水洗滌，於50℃下減壓乾燥一夜。產生482mg(91%純度，76%理論值)目標化合物。粗產物未進一步純化即進行轉化反應。
LC-MS(方法3)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=194(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.37(s,3H),7.15(d,1H),7.97-8.01(m,1H),8.02-8.03(m,1H),11.64(s,1H)。
實例33A
6-胺基-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
取480mg(2.49mmol)來自實例32A之硝基化合物先加至31ml乙醇中，然後添加132mg(0.12mmol)鈀(10%載於活性碳上)，混合物於標準氫氣壓下氫化2h。隨後，反應混合物經矽藻土過濾，殘質使用甲醇洗滌，濾液濃縮。產生418mg(90%純度，93%理論值)目標化合物。粗產物未進一步純化即進行轉化反應。
LC-MS(方法2)：Rt=0.27min；MS(ESIpos)：m/z=164(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.16(s,3H),4.72(s,2H),6.23(dd,1H),6.28-6.31(m,1H),6.63(d,1H),10.28(s,1H)。
實例34A
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取10mg(2.51mmol)6-胺基-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(來自實例33A)、651mg(2.51mmol)(2E)-3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯[其製法參見：Senda,Shigeo；Hirota,Kosaku；Notani,Jiyoji,Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1972),20(7),1380-1388]先加至19ml乙醇中，混合 物加熱至回流2h。隨後，於室溫下添加282mg(2.51mmol)第三丁醇鉀，再加熱混合物至回流3h。操作時，反應混合物與水混合，使用1N鹽酸調整至pH 3。抽吸濾出所形成之固體，使用乙酸乙酯洗滌，於50℃下減壓乾燥。產生251mg(73%純度，22%理論值)目標化合物，其未進一步純化即進行轉化反應。殘留之濾液使用乙酸乙酯萃取3次，合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質於乙酸乙酯/MTBE混合物中攪拌萃取，濾出固體，於高度真空下乾燥。再產生443mg(53%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.51min；MS(ESIpos)：m/z=331(M+H)+。
實例35A
5-胺基-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
取29.5g(150mmol)1-甲基-5-硝基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮[其合成法說明於US 6,114,532]先加至630ml甲醇與315ml THF中，添加1.62g鈀(10%載於活性碳上)，混合物於標準氫氣壓與RT下氫化。反應結束時，反應混合物經矽藻土過濾，濾液於旋轉蒸發器上濃縮。殘質與乙醚攪拌，抽吸濾出，與乾燥。產生24.5g(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.16min；MS(ESIpos)：m/z=164(M+H)+。
實例36A
1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取5.00g(29.3mmol)5-胺基-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(來自實例35A)與7.60g(29.3mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯於250 ml乙醇中加熱至回流2h。冷卻至室溫後，添加3.29g(29.3mmol)第三丁醇鉀，再加熱反應混合物至回流2.5h。操作時，反應混合物於室溫下使用4M鹽酸酸化，加水稀釋。混合物於減壓下部份濃縮，殘留之懸浮液過濾。過濾之殘質使用水與乙酸乙酯洗滌，於30℃下減壓乾燥。產生7.56g(78%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.52min；MS(ESIpos)：m/z=331(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),3.31(s,3H),4.16(q,2H),7.10-7.21(m,3H),8.23(s,1H),11.12(s,1H),11.63(s,1H)。
實例37A
N-[4-(環丁基胺基)-3-硝基苯基]乙醯胺
取1.00g(5.04mmol)N-(4-氟-3-硝基苯基)乙醯胺(其製法參見：WO2005/72741，第26頁，實例117A)與0.86ml(10.09mmol)環丁基胺先加至40ml乙醇中，然後添加1.40ml(10.09mmol)三乙基胺，反應混合物在140℃之微波中攪拌1.5h。操作時，混合物減壓濃縮，殘質與MTBE攪拌，濾出所形成之固體，於高度真空下乾燥。產生185mg(69%純度，10%理論值)目標化合物。殘留之濾液濃縮，殘質溶於乙酸乙酯，各使用水與飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。於高度真空下乾燥後，再產生1.01g(78%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=250(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.70-1.85(m,2H),1.93-2.04(m,5H),2.39-2.47(m,2H),4.12(sxt,1H),6.92(d,1H),7.65(dd,1H),7.93(d,1H),8.46(d,1H),9.97(s,1H)。
實例38A
N-[3-胺基-4-(環丁基胺基)苯基]乙醯胺
取1.02g(4.07mmol)N-[4-(環丁基胺基)-3-硝基苯基]乙醯胺(來自實例37A)先加至96ml乙酸乙酯中，然後添加216mg(0.20mmol)鈀(10%載於活性碳上)，混合物於標準氫氣壓下氫化2h。隨後，反應混合物經矽藻土過濾，殘質使用甲醇洗滌，濾液濃縮。產生870mg(90%純度，87%理論值)標題化合物。粗產物未進一步純化即進行轉化反應。
LC-MS(方法2)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=220(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.64-1.87(m,4H),1.93(s,3H),2.28-2.38(m,2H),3.76(sxt,1H),4.42(d,1H),4.51-4.60(m,2H),6.20(d,1H),6.61(dd,1H),6.82(d,1H),9.34(s,1H)。
實例39A
N-(1-環丁基-1H-苯并咪唑-5-基)乙醯胺
取870mg(3.96mmol)N-[3-胺基-4-(環丁基胺基)苯基]乙醯胺(來自實例38A)先加至25ml(二乙氧基甲氧基)乙烷，然後滴加0.43ml(5.17mmol)濃鹽酸，反應混合物於室溫下攪拌一夜。抽吸濾出沉澱固體，使用乙酸乙酯洗滌，於高度真空下乾燥。產生930mg(100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.43min；MS(ESIpos)：m/z=230(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.89-2.00(m,2H),2.11(s,3H),2.57-2.64(m,4H),5.15(quin,1H),7.59-7.64(m,1H),7.86(d,1H),8.38(d,1H),9.66(s,1H),10.53(s,1H)。
實例40A
1-環丁基-1H-苯并咪唑-5-胺
取920mg(4.01mmol)N-(1-環丁基-1H-苯并咪唑-5-基)乙醯胺(來自實例39A)先加至20ml 1M鹽酸與乙醇之1：1混合物中，反應混合物於120℃下攪拌1h。取冷卻至RT之反應混合物濃縮，溶於乙酸乙酯，各使用1N氫氧化鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌一次，有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與減壓濃縮。產生593mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=189(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.80-1.92(m,2H),2.43-2.48(m,被DMSO訊號部份遮蔽)，4.66-4.76(m,2H),4.82(quin,1H),6.59(dd,1H),6.76(d,1H),7.24(d,1H),8.07(s,1H)。
實例41A
1-(1-環丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例27A，於回流下反應時間3h，由590mg(3.15mmol)1-環丁基-1H-苯并咪唑-5-胺(來自實例40A)與817mg(3.15mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備與純化目標化合物，得到832mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62min；MS(ESIpos)：m/z=355(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.18(t,3H),1.86-1.97(m,2H),2.55-2.58(m，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.40-3.48(m,1H),4.06(q,2H),5.01(quin,1H),7.16(dd,1H),7.54(d,1H),7.62(d,1H),7.96(s,1H),8.45(s,1H)。
實例42A
N-乙基-2,4-二硝基苯胺
取2.00g(9.87mmol)1-氯-2,4-二硝基苯先加至20ml THF中後，於0℃下滴加5.92ml(11.84mmol)2M乙基胺之THF溶液，反應混合物於室溫下攪拌一夜。然後於0℃下再添加9.86ml(19.73mmol)2M乙基胺之THF溶液，反應於室溫下再攪拌5h。隨後，於0℃下再添加4.93ml(9.86mmol)2M乙基胺之THF溶液，繼續攪拌一夜。操作時，反應混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合，使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。所得殘質於MTBE中攪拌萃取，抽吸濾出沉澱固體。濾液濃縮，得到總產量2.29g(100%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=212(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.49-3.58(m,2H),7.23(d,1H),8.26(dd,1H),8.81-8.89(m,2H)。
實例43A
N1-乙基-4-硝基苯-1,2-二胺
於氬蒙氣下，取1.20g(5.68mmol)N-乙基-2,4-二硝基苯胺(來自實例42A)先加至3ml乙腈中，添加64mg(0.06mmol)鈀(10%載於活性碳上)與3.40ml(24.38mmol)三乙基胺。反應混合物冷卻至-15℃，添加含1.03ml(27.44mmol)甲酸之3ml乙腈溶液。反應混合物於40℃下攪拌1h，於60℃下2h。操作時，反應混合物於室溫下經矽藻土過濾，使用乙酸乙酯/甲醇(1：1)洗滌，濾液濃縮。殘質與水混合，抽吸濾出沉澱固體，使用水洗滌，於50℃下減壓乾燥。產生546mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=182(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.18-3.26(m,2H),5.09-5.20(m,2H),5.87(t,1H),6.46(d,1H),7.39(d,2H),7.52(dd,1H)。
實例44A
1-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑
取540mg(2.98mmol)N1-乙基-4-硝基苯-1,2-二胺(來自實例43A)先加至19ml(二乙氧基甲氧基)乙烷中，然後滴加0.32ml(3.89mmol)濃鹽酸，反應混合物於室溫下攪拌2h。隨後，混合物減壓濃縮，殘質於MTBE中攪拌萃取，濾出，使用MTBE洗滌與乾燥。產生486mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65min；MS(ESIpos)：m/z=192(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.46(t,3H),4.42(q,2H),7.97(d,1H),8.26(d,1H),8.60(d,1H),8.83-8.90(m,1H)。
實例45A
1-乙基-1H-苯并咪唑-5-胺
類似實例33A，且反應進行一夜，由485mg(2.53mmol)1-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑(來自實例44A)製備與純化目標化合物，得到417mg(101%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.23min；MS(ESIpos)：m/z=162(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.47(t,3H),4.36(q,2H),6.85-6.96(m,2H),7.64(d,1H),9.16(s,1H)。
實例46A
1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取659mg(2.54mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與410mg(2.54mmol)1-乙基-1H-苯并咪唑-5-胺(來自實例45A)先加至19ml乙醇中，混合物於回流下攪拌2h。然後，於室溫下添加285mg(2.54mmol)第三丁醇鉀，加熱反應混合物至回流3h。操作時，反應混合物與水混合，混合物減壓濃縮。殘質與二氯甲烷/甲醇攪拌，過濾，濾液濃縮。所得殘質於MTBE/乙酸乙酯中攪拌，濾出固體，使用乙酸乙酯洗滌，然後於50℃下減壓乾燥。產生491mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=329(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.17-1.23(m,3H),1.42(t,3H),4.08-4.16(m,2H),4.28-4.36(m,2H),7.26(d,1H),7.63-7.71(m,2H),8.15(s,1H),8.35(s,1H)。
實例47A
N-異丙基-2,4-二硝基苯胺
取1.00g(4.93mmol)1-氯-2,4-二硝基苯先加至10ml THF中，然後滴加0.84ml(9.87mmol)異丙基胺，反應混合物於室溫下攪拌16h。操作時，混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合，使用乙酸乙酯洗滌3次，合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮。產生1.13g(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=226(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(d,6H),4.02-4.15(m,1H), 7.27(d,1H),8.27(dd,1H),8.42(d,1H),8.86(d,1H)。
實例48A
N1-異丙基-4-硝基苯-1,2-二胺
類似實例43A，反應時間7h，由1.13g(5.01mmol)N-異丙基-2,4-二硝基苯胺(來自實例47A)製備與純化目標化合物，得到708mg(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=196(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21(d,6H),3.69-3.81(m,1H),5.11-5.24(m,2H),5.62(d,1H),6.49(d,1H),7.39(d,1H),7.51(dd,1H)。
實例49A
1-異丙基-5-硝基-1H-苯并咪唑
類似實例39A，使用700mg(3.58mmol)N1-異丙基-4-硝基苯-1,2-二胺(來自實例48A)與23ml(137.49mmol)(二乙氧基甲氧基)乙烷製備目標化合物。操作時，混合物濃縮，殘質與MTBE攪拌，濾出，於高度真空下乾燥。產生760mg標題化合物。粗產物未進一步純化即進行轉化反應。
LC-MS(方法3)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=206(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.58(d,6H),4.88-4.99(m,1H),8.01(d,1H),8.24(dd,1H),8.60(d,1H),8.94-9.01(m,1H)。
實例50A
1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-胺
類似實例33A，反應時間16h，由750mg(3.65mmol)1-異丙基-5-硝基-1H-苯并咪唑(來自實例49A)製備與純化目標化合物，得到612mg(95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.23min；MS(ESIpos)：m/z=176(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.56(d,6H),3.34(s，被水訊號遮蔽)，4.77-4.90(m 1H),6.87-6.95(m,2H),7.67(d,1H),9.22(s,1H)。
實例51A
1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例27A，由612mg(3.49mmol)1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-胺(來自實例50A)與905mg(3.49mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備與純化目標化合物，得到684mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=343(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21(t,3H),1.56(d,6H),4.15(q,2H),4.81(spt,1H),7.32(d,1H),7.71-7.79(m,2H),8.26(s,1H),8.47(s,1H),11.66(br.s,1H)。
實例52A
N-{4-[(環丙基甲基)胺基]-3-硝基苯基}乙醯胺
類似實例37A，由1.00g(5.04mmol)N-(4-氟-3-硝基苯基)乙醯胺與1.04ml(l0.09mmol)環丙基甲基胺製備與純化目標化合物，得到1.34g標題化合物。粗產物未進一步純化即進行轉化反應。
LC-MS(方法3)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=250(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.27-0.33(m,2H),0.49-0.55(m,2H),1.10-1.22(m,1H),2.02(s,3H),3.21(t,2H),7.07(d,1H),7.65(dd,1H),8.09(t,1H),8.46(d,1H),9.96(s,1H)。
實例53A
N-{3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯基}乙醯胺
類似實例38A，由1.10g(4.41mmol)N-{4-[(環丙基甲基)胺基]-3-硝基苯基}乙醯胺(來自實例52A)製備與純化目標化合物，得到952mg(98%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=220(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.17-0.23(m,2H),0.42-0.52(m,2H),1.01-1.13(m,1H),1.93(s,3H),2.83(t,2H),4.22(t,1H),4.50-4.65(m,2H),6.31(d,1H),6.64(dd,1H),6.84(d,1H),9.36(s,1H)。
實例54A
N-[1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙醯胺
類似實例39A，由951mg(4.33mmol)N-{3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯基}乙醯胺(來自實例53A)與28ml(166.29mmol)(二乙氧基甲氧基)乙烷製備與純化目標化合物，得到929mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.39min；MS(ESIpos)：m/z=230(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.47-0.53(m,2H),0.58-0.64(m,2H),1.32-1.43(m,1H),2.10(s,3H),4.25(d,2H),7.55(dd,1H),7.87(d,1H),8.30(d,1H),9.22(s,1H),10.34(s,1H)。
實例55A
1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺
類似實例40A，由828mg(3.61mmol)N-[1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙醯胺(來自實例54A)製備與純化目標化合物，得到482mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=188(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.34-0.40(m,2H),0.48-0.55(m,2H),1.19-1.30(m,1H),3.96(d,2H),4.71(br.s,2H),6.59(dd,1H),6.77(d,1H),7.27(d,1H),7.97(s,1H)。
實例56A
1-[1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例31A，反應時間5h，使用547mg(2.92mmol)1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(來自實例55A)與757mg(2.92mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備目標化合物。操作時，反應混合物濃縮，殘質於乙酸乙酯/甲醇中攪拌萃取，抽吸濾出固體，於高度真空下乾燥。產生1.02g(98%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=355(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.41-0.46(m,2H),0.51-0.58(m,2H),1.18(t,3H),1.25-1.37(m,1H),4.06(q,2H),4.15(d,2H),7.18(dd,1H),7.53(d,1H),7.67(d,1H),7.97(s,1H),8.33(s,1H)。
實例57A
1,3,3-三甲基-5-硝基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
取2.44g(13.96mmol)1,3,3-三甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮[其製法參見：Journal of Organic Chemistry,2000,vol.65,24,p.8317-8325]先加至12ml乙酸中，然後於室溫下滴加0.96ml(13.96mmol)硝酸(65%)，反應混合物於室溫下攪拌2週。添加反應混合物至冰-水中，抽吸濾出沉澱固體，使用水洗滌，於50℃下減壓乾燥。產生2.32g(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=221(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),3.22(s,3H),7.25(d,1H),8.26(dd,1H),8.33(d,1H)。
實例58A
5-胺基-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
類似實例33A，反應時間2天，由2.32g(10.56mmol)1,3,3-三甲基-5-硝基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(來自實例57A)製備與純化目標化合物，得到1.95g(93%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=191(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.20(s,6H),3.04(s,3H),4.70-4.80(m,2H),6.46(dd,1H),6.58(d,1H),6.67(d,1H)。
實例59A
2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例31A，由1.95g(10.26mmol)5-胺基-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(來自實例58A)與2.66g(10.26mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備與純化目標化合物，得到2.84g(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=358(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),1.29(s,6H),3.17(s,3H),4.17(q,2H),7.13(d,1H),7.40(dd,1H),7.51(d,1H),8.25(s,1H),11.65-11.71(m,1H)。
實例60A
1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
取5.43g(135.89mmol)氫化鈉(60%礦物油中)先加至40ml DMF中後，於0℃下滴加含5.00g(33.97mmol)1-甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮之40ml DMF溶液，反應混合物於室溫下攪拌30min。隨後，滴加8.81ml(101.91mmol)二溴甲烷，混合物於室溫下攪拌1h。操作時，反應混合物與水混合，使用乙酸乙酯洗滌3次，合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮。產生3.78g(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=174(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.48-1.53(m,2H),1.57-1.61(m,2H),3.21(s,3H),6.97-7.03(m,2H),7.06(d,1H),7.23-7.28(m,1H)。
實例61A
1'-甲基-5'-硝基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
取3.77g(21.79mmol)1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(來自實例60A)先加至40ml冰醋酸，然後滴加0.90ml(21.79mmol)濃硝酸，混合物於室溫下攪拌2h。然後，再滴加0.45ml(10.89mmol)濃硝酸，混合物於室溫下再攪拌1.5h。操作時，添加混合物至冰-水中，抽吸濾出沉澱固體，使用水洗滌，於30℃下減壓乾燥。產生4.01g(84%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法6)：Rt=7.21min；MS(ESIpos)：m/z=219(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.54-1.72(m,2H),1.80-1.99(m,2H),3.3(s，被水訊號部份遮蔽)，7.17-7.38(m,1H),7.91-8.09(m,1H),8.14-8.31(m,1H)。
實例62A
5'-胺基-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
取1.00g(4.58mmol)1'-甲基-5'-硝基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(來自實例61A)先加至11ml乙酸乙酯中，添加4.13g(18.33mmol)氯化錫(II)二水合物，加熱混合物至回流2.5h。取冷卻至RT之反應混合物使用乙酸乙酯稀釋，使用1N鹽酸萃取2次。水相使用1N氫氧化鈉溶液調整至pH 10，使用二氯甲烷萃取4次。合併之有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮。產生375mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=189(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38-1.46(m,4H),3.11(s,3H),4.65-4.76(m,2H),6.24(d,1H),6.46(dd,1H),6.73(d,1H)。
實例63A
1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取510mg(1.97mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與370mg(1.97mmol)5'-胺基-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(來自實例62A)於10ml乙醇中加熱至回流45min。然後，於室溫下添加221mg(1.97mmol)第三丁醇鉀，混合物於室溫下攪拌1.5h，及於回流下1h。操作時，反應混合物與水混合，使用1N鹽酸酸化。濾出所形成之固體，使用水洗滌，然後於30℃下減壓乾燥。產生557mg(78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=356(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),1.54-1.59(m,2H),1.62-1.68(m,2H),3.25(s,3H),4.17(q,2H),7.15-7.20(m,2H),7.35-7.41(m,1H),8.25(s,1H),11.68(s,1H)。
實例64A
2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取388mg(1.49mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與285mg(1.49mmol)6-胺基-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮[其製法參見：Journal of Medicinal Chemistry,1989,Vol.32,(7),1481-1491]先加至10ml乙醇中，加熱混合物至回流2h。然後，於室溫下添加167mg(1.49mmol)第三丁醇鉀，混合物於室溫下攪拌1h，於回流下15min。操作時，反應混合物與水混合，使用1N鹽酸酸化，及使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質於MTBE/乙酸乙酯中攪拌萃取，濾出，使用乙酸乙酯洗滌，然後於50℃下減壓乾燥。抽吸濾出濾液中之沉澱固體，及減壓乾燥。共產生388mg(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=358(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),1.30(s,6H),3.14(s,3H),4.17(q,2H),7.16(d,1H),7.23(s,1H),7.48(d,1H),8.30(s,1H),11.73(s,3H)。
實例65A
1-(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取570mg(2.20mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與388mg(2.20mmol)6-胺基-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮[其製法參見：US 2006/258689，第35頁]先加至14ml乙醇中，加熱至回流2h。隨後，於室溫下添加247mg(2.20mmol)第三丁醇鉀，混合物於室溫下攪拌1h，於60℃下1h。操作時，反應混合物與水混合，使用1N鹽酸酸化，及使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質於MTBE/乙酸乙酯中攪拌萃取，濾出所形成之固體，使用乙酸乙酯洗滌，然後於50℃下減壓乾燥。產生630mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65min；MS(ESIpos)：m/z=344(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),1.28(s,6H),4.16(q,2H),6.96-7.01(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.42(d,1H),8.27(s,1H),10.58(s,1H),11.65(s,1H)。
實例66A
1-(1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例31A，由0.81g(3.96mmol)1-(6-胺基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酮[其合成法說明於：WO 2006/12374 A1,2006]與1.06g(3.96mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備與純化目標化合物，得到626mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=372(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),1.34(s,6H),2.18(s,3H),3.93(s,2H),4.16(q,2H),7.13(dd,1H),7.38(d,1H),8.05(d,1H),8.23(s,1H),11.64(br.s,1H)。
實例67A
5-溴-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
於氬蒙氣下，取2.64g(66mmol)氫化鈉(60%礦物油中)懸浮於25ml THF中，並冷卻至0℃。滴加含4.00g(18.86mmol)5-溴-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮之25ml DMF溶液，混合物於0℃下攪拌30min。隨後，慢慢滴加4.11ml(66mmol)甲基碘，然後讓反應混合物回升至RT繼續在此溫度下攪拌一夜。操作時，混合物倒至200ml 1M鹽酸上，使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機依序相經水及飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質溶於200ml乙腈，使用正戊烷萃取該礦物油溶液。取排出之乙腈相於旋轉蒸發器上濃縮，殘留之褐色固體於HV下乾燥。產生4.45g(84%理論值)標題化合物，91%純度。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；m/z=254,256(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27(s,6H),3.12(s,3H),6.99(d,1H),7.45(dd,1H),7.60(d,1H)。
實例68A
1,3,3-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
取含3.45g(約12.35mmol)來自實例67A之化合物、4.71g(18.5mmol)4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜戊環(雙聯頻哪醇硼酸酯)與2.18g(22.2mmol)乙酸鉀之60ml二烷溶液脫氣並置於氬蒙氣下。添加1.0g(1.23mmol)1,1’-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物，混合物加熱至回流一夜。冷卻至室溫後，反應混合物經寅氏鹽(Celite)過濾，使用乙酸乙酯洗滌寅氏鹽，所有濾液於旋轉蒸發器上濃縮。殘質吸附在含矽藻土之二氯甲烷中，加至Biotage矽膠卡管上。使用環己烷/乙酸乙酯溶離卡管。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。殘質與20ml乙醚攪拌。濾出固體，使用少量乙醚洗滌，於HV下乾燥。產生1.82g標題化合物。母液濃縮，殘質於戊烷中攪拌，濾出固體，再得到1.13g產物。總產率：79%理論值。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=302(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27(s,6H),1.29(s,12H),3.14(s,3H),7.03(d,1H),7.58(br.s,1H),7.62(br d,1H)。
實例69A
1-[3-羥基-1-甲基-2-側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
取1.00g(4.06mmol)5-胺基-3-羥基-1-甲基-3-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(來自實例20A)與1.05g(4.06mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙 烯酸乙基酯於100ml乙醇中加熱至回流1h。冷卻至室溫後，添加0.46mg(4.06mmol)第三丁醇鉀，反應混合物再於室溫下攪拌一夜並回流1h。操作時，反應混合物使用1M鹽酸酸化，加水稀釋，與部份濃縮。濾出所形成之固體，使用水洗滌，於40℃下減壓乾燥一夜。產生1.47g(88%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=414(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),3.21(s,3H),4.18(q,2H),7.27(d,1H),7.60-7.68(m,2H),7.90(s,1H),8.23(s,1H),11.68(s,1H)。
實例70A
3-羥基-1,3-二甲基-5-硝基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(消旋物)
於氬蒙氣下，取8.70g(42.20mmol)1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2,3-二酮[其製法參見：Bioorganic & Medicinal Chemistry,2006,14(18),p.6434-6443]先加至200ml中後，於0℃下，在10分鐘內滴加33ml(46.42mmol)1.4M溴化鎂之甲苯/THF溶液，反應混合物於室溫下攪拌16h。操作時，反應混合物與冷水混合，使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質利用製備性HPLC分離(方法7)。產生1.41g(12%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.63min；MS(ESIpos)：m/z=223(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.46(s,3H),3.19(s,3H),3.22(s,1H),7.24(d,1H),8.19(d,1H),8.30(dd,1H)。
實例71A
5-胺基-3-羥基-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(消旋物)
類似實例33A，反應時間4h，由1.40g(6.30mmol)3-羥基-1,3-二甲基-5-硝基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(來自實例70A)製備與純化目標化合物，利用製備性HPLC進一步純化(方法24)，得到1.15g(95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.48min；MS(ESIpos)：m/z=193(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.39(s,3H),3.11(s,3H),7.08(d,1H),7.25-7.32(m,2H)。
實例72A
1-(3-羥基-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
取674mg(2.60mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與500mg(2.60mmol)5-胺基-3-羥基-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吲除-2-酮(來自實例71A)先加至15ml乙醇中，加熱混合物至回流1.5h。然後，於室溫下添加292mg(2.60mmol)第三丁醇鉀，加熱反應混合物至回流10h。操作時，反應混合物於室溫下使用1N鹽酸酸化，及使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質於MTBE/乙酸乙酯中攪拌，濾出所形成之固體，然後於30℃下減壓乾燥。濾出濾液中所形成之沉澱固體，使用水洗滌及減壓乾燥。共產生218mg(22%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.53min；MS(ESIpos)：m/z=360(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.41(s,3H),3.14(s,3H), 4.18(q,2H),6.10(s,1H),7.11(d,1H),7.43(d,1H),7.52(s,1H),8.20(s,1H),11.67(s,1H)。
實例73A
1-[3-氟-1-甲基-2-側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
於氬蒙氣下，取200mg(0.48mmol)1-[3-羥基-1-甲基-2-側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例69A)先加至-78℃之4.74ml二氯甲烷中。隨後，滴加128μl(0.97mmol)二乙基胺基硫三氟化物，讓混合物回到RT，再攪拌一夜。然後再於-78℃下滴加二乙基胺基硫三氟化物(0.5eq.)，混合物於室溫下攪拌1h。操作時，混合物使用二氯甲烷稀釋，各使用飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌一次。經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮。產生191mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=416(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.26(s,3H),4.18(q,2H),7.40(d,1H),7.77-7.83(m,1H),7.91(s,1H),8.34(s,1H),11.72(s,1H)。
實例74A
1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取717mg(2.77mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與410mg(2.77mmol)1-甲基-1H-苯并三唑-5-胺[其製法參見：WO 2005/092899，實例142；製法265]於21ml乙醇中加熱至回流2h。然後，於室溫下添加311mg(2.77mmol)第三丁醇鉀，再加熱反應混合物至回流3h。操作時，反應混合物與水混合，使用1N鹽酸酸化。濾出所形成之固體，使用乙酸乙酯洗滌，於50℃下減壓乾燥。產生659mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59min；MS(ESIpos)：m/z=316(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),4.18(q,2H),4.36(s,3H),7.68(dd,1H),7.97(d,1H),8.25-8.29(m,1H),8.40(s,1H),11.75(s,1H)。
實例75A
1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取1.76g(6.79mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與1.00g(6.79mmol)1-甲基-1H-吲唑-5-胺於51ml乙醇中加熱至回流2h。然後，於室溫下添加762mg(6.79mmol)第三丁醇鉀，再加熱反應混合物至回流3h。操作時，反應混合物與水混合，使用1N鹽酸酸化。濾出所形成之固體，使用乙酸乙酯/MTBE(1：1)洗滌，於50℃下減壓乾燥。產生1.97g(92%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62min；MS(ESIpos)：m/z=315(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),4.09(s,3H),4.17(q,2H),7.45-7.52(m,1H),7.75(d,1H),7.91(s,1H),8.15(s,1H),8.32(s,1H),11.68(s,1H)。
實例76A
1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取1.76g(6.79mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與1.00g(6.79mmol)1-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺[其製法參見：US 2008/0090856，實例B23]於51ml乙醇中加熱至回流2h。然後，於室溫下添加0.76g(6.79mmol)第三丁醇鉀，再加熱反應混合物至回流3h。操作時，反應混合物與水混合，使用1N鹽酸酸化。取水相濃縮，添加二氯甲烷/甲醇(1：1)，濾出所形成之固體。濾液濃縮，添加MTBE/乙酸乙酯(1：1)，濾出所形成之固體，使用乙酸乙酯洗滌，然後於50℃下減壓乾燥。產生1.55g(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=315(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),4.03(s,3H),4.18(q,2H),7.62-7.68(m,1H),7.94-8.00(m,1H),8.00-8.03(m,1H),8.35(s,1H),9.24(br.s,1H),11.73(s,1H)。
實例77A
1-甲基-5-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
在冷卻至0℃之含1.50g(8.97mmol)N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺之40.0ml冰醋酸懸浮液中滴加1.22ml(9.87mmol)2,2,2-三氯亞胺乙酸甲基酯，混合物於室溫下攪拌3h。操作時，添加混合物至水中，濾出固體，使用水洗滌。固體於50℃與高度真空下乾燥。產生2.50g(93%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=296(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.20(s,3H),8.00(d,1H),8.35(dd, 1H),8.75(d,1H)。
實例78A
1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-羧酸乙基酯
取2.50g(8.48mmol)1-甲基-5-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(來自實例77A)先加至24.0ml乙醇中，然後添加4.75g(27.98mmol)硝酸銀(I)，加熱混合物至回流一夜。操作時，混合物濃縮，殘質與1M鹽酸及乙酸乙酯混合。然後，混合物經寅氏鹽過濾，及使用乙酸乙酯洗滌。有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。所得殘質與MTBE攪拌，濾出所形成之固體，使用MTBE洗滌。固體於高度真空下乾燥。產生0.32g(15%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=250(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1[ppm]=1.39(t,3H),4.15(s,3H),4.44(q,2H),7.99(d,1H),8.28-8.35(m,1H),8.69-8.74(m,1H)。
實例79A
1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺
取745mg(2.99mmol)1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-羧酸乙基酯(來自實例78A)先加至10.0ml THF中，然後添加27.4ml(54.90mmol)25%氨水溶液，混合物於室溫下攪拌2.5h。操作時，反應混合物與水混合，濾出所形成之固體，使用水洗滌，於50℃與高度真空下乾燥。產生512mg(88%純度，68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=221(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.18(s,3H),7.94(d,1H),8.04(br.s, 1H),8.28(dd,1H),8.46(br.s,1H),8.60(d,1H)。
實例80A
5-胺基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺
取512mg(2.33mmol)來自實例79A之硝基化合物先加至16ml乙醇中，然後添加74mg(0.07mmol)鈀(10%載於活性碳上)，混合物於標準氫氣壓下氫化一夜。隨後，反應混合物經矽藻土過濾，殘質使用乙醇洗滌，濾液濃縮。產生440mg(90%純度，90%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.19min；MS(ESIpos)：m/z=191(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.02(s,3H),4.88-4.96(m,2H),6.73-6.77(m,1H),6.77-6.81(m,1H),7.31(d,1H),7.64(br.s,1H),8.06(br.s,1H)。
實例81A
1-(2-胺甲醯基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例31A，由440mg(2.31mmol)5-胺基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺(來自實例80A)與600mg(2.31mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備與純化目標化合物，得到158mg(87%純度，17%理論值)標題化合物。粗產物未進一步純化即進行轉化反應。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55min；MS(ESIpos)：m/z=358(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),4.13-4.21(m,5H),7.46 -7.53(m,1H),7.80(d,1H),7.89-7.93(m,2H),8.31-8.37(m,2H),11.69(s,1H)。
實例82A
1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例31A，由1.00g(6.79mmol)1-甲基-1H-苯并咪唑-6-胺與1.76g(6.79mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備與純化目標化合物，得到1.03g(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.36min；MS(ESIpos)：m/z=315(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),4.01(s,3H),4.19(q,2H),7.61-7.67(m,1H),7.90-7.96(m,1H),8.15(s,1H),8.37(s,1H),9.29-9.37(m,1H),11.80(s,1H)。
實例83A
1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑2,2-二氧化物
取1.00g(9.25mmol)1,2-伸苯基二胺與2.67g(27.74mmol)磺醯胺先加至14ml吡啶中，混合物於130℃下攪拌一夜。操作時，反應混合物減壓濃縮，殘質利用快速矽膠層析法分離(環己烷/乙酸乙酯梯度7：1,5：1)。產生659mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.51min；MS(ESIpos)：m/z=171(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=6.76-6.83(m,2H),6.85-6.91(m,2H),10.95(br.s,2H)。
實例84A
1,3-二甲基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑2,2-二氧化物
於氬蒙氣下，先添加含1.54g(38.45mmol)氫化鈉(60%礦物油中)之41mlDMF溶液後，於0℃下滴加含2.62g(15.38mmol)1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑2,2-二氧化物(來自實例83A)之5ml DMF溶液，於0℃下攪拌反應混合物30min。然後，滴加2.39ml(38.45mmol)碘甲烷，使反應混合物回到RT，攪拌1h。操作時，於0℃下加水(200ml)，混合物使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經水與飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質於MTBE中攪拌萃取，濾出固體，使用MTBE洗滌，於高度真空下乾燥。產生1.89g(62%理論值)標題化合物。粗產物未進一步純化即進行轉化反應。
LC-MS(方法1)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=199(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.23(s,6H),6.98-7.05(m,4H)。
實例85A
1,3-二甲基-5-硝基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑2,2-二氧化物
取1.88g(9.52mmol)1,3-二甲基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑2,2-二氧化物(來自實例84A)先加至8ml乙酸中，然後滴加0.60ml(9.52mmol)濃硝酸，反應混合物於室溫下攪拌1h。操作時，添加反應混合物至冰-水中，抽吸濾出沉澱固體，使用水洗滌，於50℃下減壓乾燥。產生2.17g(93%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=244(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.37-3.42(m,6H),7.23(d,1H),7.92(d,1H),8.03(dd,1H)。
實例86A
1,3-二甲基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-胺2,2-二氧化物
類似實例33A，反應時間16h，由2.17g(8.92mmol)1,3-二甲基-5-硝基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑2,2-二氧化物(來自實例85A)製備與純化目標化合物，得到851mg(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.31min；MS(ESIpos)：m/z=214(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.07(s,3H),3.10(s,3H),4.89-4.99(m,2H),6.18-6.24(m,2H),6.70(d,1H)。
實例87A
1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取1.03g(3.99mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與851mg(3.99mmol)1,3-二甲基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-胺2,2-二氧化物(來自實例86A)先加至30ml乙醇中，加熱至回流2h。隨後，於室溫下添加448mg(3.99mmol)第三丁醇鉀，混合物於室溫下攪拌16h，於回流下5h。操作時，反應混合物使用1N鹽酸酸化，濾出所形成之固體，使用水與乙酸乙酯洗滌，然後於50℃下減壓乾燥。產生1.36g(84%純度，75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=381(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.20-1.24(m,3H),3.25(s,3H),3.30(s,3H),4.17(q,2H),7.12-7.19(m,2H),7.24-7.28(m,1H),8.29(s,1H),11.71(br.s,1H)。
實例88A
1-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例76A，使用1.00g(6.65mmol)1,3-苯并噻唑-6-胺與1.72g(6.65mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備目標化合物。操作時，反應混合物與水及1N鹽酸混合，抽吸濾出沉澱固體，使用乙酸乙酯洗滌，於50℃下減壓乾燥。產生1.85g(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=318(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),4.18(q,2H),7.67(dd,1H),8.20(d,1H),8.36(d,1H),8.42(s,1H),9.53(s,1H),11.76(s,1H)。
實例89A
1-甲基-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
於氬蒙氣下，取1.00g(5.20mmol)6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮[其製法參見：WO 2006/71940,416]先加至148ml THF中，然後於0℃下添加229mg(5.72mmol)氫化鈉(60%礦物油中)，攪拌混合物30min。然後，滴加0.36ml(5.72mmol)碘甲烷，反應混合物於室溫下攪拌一夜。操作時，反應混合物使用乙酸乙酯稀釋，有機相使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，經硫酸鎂脫水，過濾， 及濃縮。殘質與乙醇攪拌，濾出固體，使用乙醇洗滌，於高度真空下乾燥一夜。產生535mg(50%理論值)標題化合物。粗產物未進一步純化即進行轉化反應。
LC-MS(方法3)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=207(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.60-2.66(m,2H),3.02(t,2H),3.31(s,3H),7.26-7.32(m,1H),8.12-8.20(m,2H)。
實例90A
6-胺基-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
取1.10g(5.33mmol)來自實例89A之硝基化合物先加至36ml乙醇中，然後添加170mg(0.16mmol)鈀(10%載於活性碳上)，混合物於標準氫氣壓下氫化一夜。隨後，反應混合物經矽藻土過濾，殘質使用乙醇洗滌，濾液濃縮。產生936mg(99%理論值)目標化合物。粗產物未進一步純化即進行轉化反應。
LC-MS(方法2)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=177(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.43(t,2H),2.69(t,2H),3.16(s,3H),4.79-4.90(m,2H),6.41-6.47(m,2H),6.77(d,1H)。
實例91A
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例31A，由935mg(5.30mmol)6-胺基-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(來自實例90A)[其合成法說明於：WO 2003/72553，第150-151頁]與1.37g(5.30 mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備與純化目標化合物，得到1.33g(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65min；MS(ESIpos)：m/z=344(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.56-2.61(m，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.87-2.94(m,2H),3.28(s,3H),4.17(q,2H),7.20(d,1H),7.35-7.41(m,2H),8.25(s,1H),11.68(s,1H)。
實例92A
1-(1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取916mg(3.53mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與630mg(3.53mmol)6-胺基-1-甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并-2-酮[其製法參見：WO 2007/93904；p.22，步驟3]先加至20ml乙醇中，加熱至回流1h。然後，於室溫下添加397mg(3.53mmol)第三丁醇鉀，反應混合物於室溫下攪拌16h，於回流下3h。操作時，混合物於室溫下使用1N鹽酸酸化，濾出所形成之固體，使用MTBE洗滌，然後於50℃下減壓乾燥。產生1.11g(90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=346(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),3.3(s，被水訊號部份遮蔽)，4.17(q,2H),5.29(s,2H),7.21(d,1H),7.40-7.44(m,1H),7.48-7.54(m,1H),8.27(s,1H),11.70(s,1H)。
實例93A
1-(4-甲基喹啉-7-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例31A，由987mg(5.31mmol)4-甲基喹啉-7-胺[其製法參見：Nasr,M.等人之J.Med.Chem.1988,vol.31(7),p.1347-1351]與1.37g(5.31mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備與純化目標化合物，得到745mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.63min；MS(ESIpos)：m/z=326(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),2.88(s,3H),4.19(q,2H),7.79(d,1H),7.93(dd,1H),8.32(d,1H),8.41(d,1H),8.50(s,1H),9.06(d,1H),11.82(s,1H)。
實例94A
1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例31A，由500mg(3.75mmol)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺[其製法參見：Tetrahedron,2002,vol.58(2),p.295-308]與973mg(3.75mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備與純化目標化合物，得到1.11g(94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.19min；MS(ESIpos)：m/z=301(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),4.21(q,2H),7.60(d,1H),8.21(d,2H),8.39(s,1H),8.48(s,1H),8.96(d,1H),11.91(s,1H)。
實例95A
1-(6-氟-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例31A，使用660mg(3.38mmol)5-胺基-6-氟-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(來自實例19A)與877mg(3.38mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯製備目標化合物。所得粗產物利用快速矽膠層析法純化(二氯甲烷/甲醇梯度54：1-20：1)，得到437mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62min；MS(ESIpos)：m/z=363(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.32(s,3H),3.36(s,3H),4.18(q,2H),7.40(d,1H),7.48(d,1H),8.40(s,1H),11.85(s,1H)。
實例96A
(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)甲醇
於RT與氬蒙氣下，在甲硼烷-四氫呋喃複合物之溶液(1M THF溶液，3.40ml,3.40mmol)中分批添加200mg(1.13mmol)3-氯-4-甲基噻吩-2-羧酸，反應混合物於室溫下攪拌1h。隨後，小心添加反應混合物至1N鹽酸中，直到氣體停止釋出為止。所有混合物利用製備性HPLC分離(方法8)。產生115mg(62%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法6)：Rt=4.00min；EI+：m/z=162(M)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.12(s,3H),4.58(d,2H),5.57(t,1H),7.25(s,1H)。
實例97A
4,6-二氟茚滿-1-醇(消旋物)
取146.3mg(3.87mmol)氫硼化鈉加至室溫下含1.00g(5.95mmol)4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮之15ml乙醇溶液中，反應混合物於室溫下攪拌一夜。混合物與乙酸乙酯及水混合並激烈振盪。排出有機相，使用飽和氯化銨溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質於HV短暫乾燥。產生950mg(94%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法6)：Rt=3.35min；MS(C1-pos)：m/z=170(M)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.78-1.88(m,1H),2.35-2.44(m,1H),2.67(dt,1H),2.90(ddd,1H),5.05(q,1H),5.49(d,1H),6.99(dd,1H),7.04(td,1H)。
實例98A
6-氟-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(消旋物)
添加23.3mg(0.62mmol)氫硼化鈉至室溫下含207mg(0.95mmol)6-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(其製法參見：US2011/53974，第77頁，實例61C)之6ml乙醇溶液中，反應混合物於室溫下攪拌一夜。混合物與乙酸乙酯及1N鹽酸混合，並激烈振盪。排出有機相，依序使用1N鹽酸與飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上完全排除溶劑。產生203mg(97%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法6)：Rt=3.19min；MS(CI-pos)：m/z=220(M)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2))：δ[ppm]=1.84-1.96(m,1H),2.43-2.54(m,1H),2.82(dt,1H),3.02-3.14(m,1H),5.14(t,1H),7.17(d,1H),7.21(d,1H)。
實例99A
7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-醇(消旋物)
類似實例98A，由388mg(1.92mmol)7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(其製法參見：US 2011/53974，第56頁，實例47E)使用氫硼化鈉還原。產生210mg(51%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法6)：Rt=3.80min；MS(CI-pos)：m/z=204(M)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.38(dd,1H),4.66(dd,1H),5.33(dd,1H),5.72-5.91(br.m,1H),7.07(t,1H),7.52(d,1H),7.66(d,1H)。
實例100A
6-甲基茚滿-1-醇(消旋物)
類似實例97A，由1.00g(6.84mmol)6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮使用氫硼化鈉還原。產生950mg(94%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法6)：Rt=3.89min；MS(CI-pos)：m/z=148(M)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.74(dddd,1H),2.25-2.35(m,1H),2.64(dt,1H),2.84(ddd,1H),4.99(q,1H),5.14(d,1H),6.99(br.d,1H),7.08(d,1H),7.12(s,1H)。
實例101A
6-[5-(乙氧基羰基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酸第三丁基酯
取含8.00g(24.2mmol)來自實例36A之化合物與30mg(0.24mmol)DMAP之500ml DMF與100ml二氯甲烷懸浮液於RT下與6.12ml(26.6mmol)二碳酸二-第三丁酯混合，於室溫下攪拌一夜。操作時，添加1.6升水，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。合併之有機相經水洗滌2次，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質與乙醚攪拌，過濾分離沉澱產物，於HV下乾燥。產生6.00g(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.80min；m/z=431(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),1.58(s,9H),4.17(q,2H),7.28-7.40(m,2H),7.84(d,1H),8.25(s,1H),11.65(s,1H)(甲基可能被DMSO訊號遮蔽)。
實例102A
5-甲氧基茚滿-1-醇(消旋物)
類似實例97A，由1.00g(6.17mmol)5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮使用氫硼化鈉還原。產生930mg(80%純度，73%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法6)：Rt=4.70min；MS(CI-pos)：m/z=164(M)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.71-1.82(m,1H),2.25-2.34(m,1H),2.61-2.72(m,1H),2.83-2.93(m,1H),3.72(s,3H),4.97(q,1H),5.05(d,1H),6.71-6.76(m,1H),6.77(br.s,1H),7.21(d,1H)。
實例103A
4-甲氧基茚滿-1-醇(消旋物)
類似實例97A，由1.00g(6.17mmol)4-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮使用氫硼化鈉還原。產生910mg(90%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法6)：Rt=4.65min；MS(CI-pos)：m/z=164(M)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.68-1.80(m,1H),2.25-2.35(m,1H),2.54-2.62(m,1H),2.83(ddd,1H),3.76(s,3H),5.02(q,1H),5.18(d,1H),6.80(d,1H),6.93(d,1H),7.17(t,1H)。
實例104A
(2E)-3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]丙烯酸甲基酯
取含8.00g(26.1mmol)4-氯-1-碘-2-(三氟甲基)苯、3.76ml(41.8mmol)丙烯酸甲基酯、7.47g(26.9mmol)四正丁基銨化氯、117mg(0.52mmol)乙酸鈀(II)與7.22g(52.2mmol)碳酸鉀之80ml DMF混合物於室溫下攪拌3天。混合物使用1升乙醚稀釋，使用各200ml水洗滌3次。有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質稍後即固化。產生6.65g(92%理論值)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.76(s,3H),6.81(d,1H),7.79(dq,1H),7.84(dd,1H),7.91(d,1H),8.12(d,1H)。
實例105A
3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]丙酸甲基酯
取6.65g(25.1mmol)來自實例104A之化合物於標準氫氣壓下，於250ml乙酸乙酯中，於2g鈀(10%載於碳上)之存在下氫化2天。經矽藻土過濾排除觸媒，濾液於旋轉蒸發器上濃縮。產生5.26g標題化合物，約75%純度(59%理論值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.62-2.68(m,2H),3.01(t,2H),3.61(s,3H),7.56(d,1H),7.69-7.76(m,2H)。
實例106A
3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]丙酸
取含5.26g(19.7mmol)來自實例105A之化合物之150ml甲醇溶液與59.2ml(59.2mmol)1M氫氧化鈉溶液混合，於室溫下攪拌2h。於旋轉蒸發器上排除甲醇。殘留之水性殘質使用600ml水稀釋，與過濾。濾液使用1M鹽酸酸化。抽吸濾出沉澱固體，使用水洗滌，於HV下乾燥。產生4.45g標題化合物，約90%純度(80%理論值)。
LC-MS(方法5)：Rt=1.02min；MS(ESIneg)：m/z=251(M-H)-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.52-2.58(m,2H，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.97(t,2H),7.56(d,1H),7.68-7.76(m,2H),12.32(br.s,1H).
實例107A
6-氯-4-(三氟甲基)茚滿-1-酮
取4.08g(92%純度，14.8mmol)來自實例106A之化合物與44ml氯磺酸在冰冷卻下混合，然後於室溫下攪拌5h。隨後，小心滴加反應混合物至600g碎冰中(高度放熱)。混合物使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經1M碳酸鈉溶液洗滌2次，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質僅於HV短暫乾燥。產生2.38g標題化合物，約92%純度(63%理論值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.73-2.82(m,2H),3.19-3.28(m,2H),7.96(s,1H),8.13(s,1H)。
實例108A
6-氯-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(消旋物)
類似實例98A，由2.38g(10.1mmol)6-氯-4-(三氟甲基)茚滿-1-酮(來自實例107A)使用氫硼化鈉還原。產生1.97g(82%理論值)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.79-1.92(m,1H),2.35-2.47(m,1H),2.84(dt,1H),2.98-3.10(m,1H),5.09(q,1H),5.58(d,1H),7.64(br.d,2H)。
實例109A
(2E)-3-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]丙烯酸甲基酯
類似實例104A，由8.00g(22.8mmol)4-溴-1-碘-2-(三氟甲基)苯與3.29ml(36.5mmol)丙烯酸甲基酯，並單離產物。粗產物利用矽膠層析法純化(溶離液：環己烷/乙酸乙酯10：1)。產生5.70g(81%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法6)：Rt=4.75min；MS(CI-pos)：m/z=308/310(M)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.76(s,3H),6.82(d,1H),7.77(dq,1H),7.94-8.07(m,3H)。
實例110A
3-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]丙酸甲基酯
取5.70g(18.4mmol)來自實例109A之化合物先類似實例105A，使用鈀(10%載於碳上)於標準氫氣壓下氫化。利用LC-MS追蹤反應進度，顯示雙鍵尚未還原，但脫除溴化反應已進行約25%。停止進行氫化，濾出觸媒，於旋轉蒸發器上排除溶劑。回收反應物(5.0g)，於30ml甲苯中與87mg(0.16mmol)[Rh{(S,S)-Phebox-iPr}(OAc)2]．H2O(其製法參見：H.Nishiyama et al,Chem.Eur.J.2006,12(1),63-71，實例3a)一起加熱至60℃，並在此溫度下與3.89ml(24.26mmol)甲基二乙氧基矽烷混合。混合物再於60℃下攪拌4h，然後於回流溫度下一夜。冷卻至室溫後，混合物與50ml 1N鹽酸混合，使用150ml乙酸乙酯萃取。有機相使用水洗滌2次，使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，及使用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質相當於標題化合物，約80%純度(5.84g,93%理論值)，且未再純化即進行轉化。
GC-MS(方法6)：Rt=4.42min；MS(CI-pos)：m/z=310/312(M)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.54-2.64(m,2H),3.07(t,2H),3.66(s,3H),7.27(d,1H),7.63(d,1H),7.78(d,1H)。
實例111A
3-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]丙酸
由5.60g(18mmol)來自實例110A之化合物類似實例106A進行轉化與單離。產生3.42g(54%理論值)標題化合物，約85%純度。
LC-MS(方法4)：Rt=2.25min；MS(ESIpos)：m/z=295/297(M-H)-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.52-2.58(m,2H，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.95(t,2H),7.49(d,1H),7.81-7.88(m,2H),12.37(br.s,1H)。
實例112A
6-溴-4-(三氟甲基)茚滿-1-酮
由3.42g(85%純度，9.8mmol)來自實例111A之化合物類似實例107A進行轉化與單離。產生2.10g(69%理論值)標題化合物，約90%純度。
GC-MS(方法6)：Rt=4.34min；MS(CI-pos)：m/z=278/280(M)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=2.75-2.82(m,2H),3.23-3.31(m,2H),7.96(s,1H),8.05(s,1H)。
實例113A
6-溴-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(消旋物)
取含500mg(1.79mmol)來自實例112A之化合物之3.9ml乙醇溶液與44.0mg(1.16mmol)氫硼化鈉混合，於室溫下攪拌一夜。添加3ml 1N鹽酸，攪拌混合物數分鐘，然後利用HPLC完全分離(方法7)。取含產物溶離份真空濃縮，殘質於HV下乾燥。產生352mg(92%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法6)：Rt=4.58min；MS(CI-pos)：m/z=280/282(M)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.79-1.90(m,1H),2.35-2.46(m,1H),2.82(dt,1H),2.97-3.07(m,1H),5.09(q,1H),5.57(dd,1H),7.74(br.s,1H),7.77(br.s,1H)。
實例114A
4,6-二氯茚滿-1-醇(消旋物)
類似實例98A，由1.25g(6.22mmol)4,6-二氯茚滿-1-酮使用氫硼化鈉還原，並單離產物。產生1.20g(95%理論值)標題化合物。
MS(方法26DCI/NH3)：m/z=202(M+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.75-1.90(m,1H),2.30-2.44(m,1H),2.64-2.78(m,1H),2.85-2.98(m,1H),5.09(q,1H),5.53(d,1H),7.32(s,1H),7.44(d,1H)。
實例115A
1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙醇
取4.25ml甲基鎂化溴溶液(3M乙醚溶液，12.75mmol)滴加至含2.00g(10.6mmol)2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛之50ml乙醚溶液中，此期間加溫反應混合 物至回流溫度。添加完畢後，再加熱反應混合物回流1小時。冷卻至室溫後，添加小塊冰，然後滴加6N鹽酸直到所形成之沉澱再度溶解為止。分相。水相再使用乙醚萃取一次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。產生2.40g標題化合物(100%理論值，依據NMR仍含有約10%乙醚)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.48(d,3H),5.25(q,1H),7.32(t,1H),7.56(d,1H),7.76(d,1H)。
實例116A
1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醇
類似實例115A，由2.00g(9.59mmol)2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛與甲基鎂化溴反應。產生2.40g標題化合物(89%理論值，依據NMR仍含有約20%乙醚)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.51(d,3H),5.41(q,1H),7.41(t,1H),7.62(d,1H),7.85(d,1H)。
實例117A
1-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取1.04g(4.03mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與1.00g(4.03mmol)1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺二鹽酸鹽先加至30ml乙醇中，然後添加1.24ml(8.87mmol)三乙基胺，加熱混合物至回流2h。然後，於室溫下添加452mg(4.03mmol)第三丁醇鉀，反應混合物先於RT下攪 拌一夜，然後加熱至回流，在此溫度下攪拌一夜。操作時，反應混合物與水混合，使用1N鹽酸酸化。混合物濃縮至乾，殘質與二氯甲烷/甲醇(1：1)攪拌與過濾。濾液再濃縮一次，殘質與MTBE/乙酸乙酯攪拌，濾出所形成之固體。於HV下乾燥後，得到1.07g(87%純度，68%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=343(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.41(t,3H),2.84(s,3H),4.18(q,2H),4.47(q,2H),7.64-7.70(m,1H),7.99-8.02(m,1H),8.06(d,1H),8.35(s,1H),11.75(s,1H)。
實例118A
1-(1-環己基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取0.86g(3.31mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯與1.00g(3.31mmol)1-環己基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺二鹽酸鹽先加至25ml乙醇中，加熱混合物至回流2h。隨後，於室溫下添加371mg(3.31mmol)第三丁醇鉀，反應混合物於室溫下攪拌一夜，於回流下5天。操作時，反應混合物與水混合，使用1N鹽酸酸化，然後於旋轉蒸發器上濃縮。殘質於二氯甲烷/甲醇(1：1)中攪拌，濾出不可溶殘質。濾液濃縮，與乙醇混合，濾出所形成之固體，與乾燥。產生1.85g標題化合物之粗產物，其未進一步純化即進行轉化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=397(M+H)+。
實例119A
1-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取2.00g(11.2mmol)7-胺基-4-甲基-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮與2.65g(10.2mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)胺甲醯基]丙烯酸乙基酯先加至100ml乙醇中，加熱混合物至回流2h。冷卻至室溫後，添加1.15g(10.2mmol)第三丁醇鉀，反應混合物再於室溫下攪拌兩天，然後於回流溫度下1h。操作時，反應混合物加水稀釋，使用1M鹽酸酸化。濾出所形成之固體，使用水洗滌，於HV下乾燥。產生2.79mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=346(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),4.17(q,2H),4.71(s,2H),7.18-7.23(m,2H),7.28(d,1H),8.22(s,1H),11.68(s,1H)。
實例120A
8-氯-3,4-二氫-1H-異色烯-4-醇
於室溫下，在含270mg(1.48mmol)8-氯-1H-異色烯-4(3H)-酮(反應物係自行製造，沒有文獻說明，但可自ACD供應商依據目錄編號與CAS No.取得)之5ml甲醇溶液中添加224mg(5.91mmol)氫硼化鈉，混合物於室溫下攪拌1h。隨後，添加5ml 1N鹽酸水溶液，再攪拌混合物10min，然後利用製備性HPLC分離(方法15)。取合適溶離份於旋轉蒸發器上，在130mbar下排除乙腈，其餘水相使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上，在130mbar下濃縮。產生400mg標題化合物，其依據NMR仍含有乙腈與二氯甲烷。直接用於製造實例302。
LC/MS(方法4)：Rt=1.69min；m/z=167(M-OH)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=2.57(br.s,1H),3.85(dd,1H),4.09(dd,1H),4.56(br.s.,1H),4.62(d,1H),4.89(d,1H),7.22-7.35(m,2H),7.39(d,1H)。
操作實例：
實例1
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
在含14.95g(43.42mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)之DMF(200ml)溶液中添加12.00g(86.84mmol)碳酸鉀、12.09g(47.76mmol)2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基溴與0.721g(4.34mmol)碘化鉀，反應混合物於80℃下攪拌3h。隨後，冷卻混合物至RT，加水，濾出所形成之沉澱物。依序使用水與MTBE洗滌固體，於50℃下減壓乾燥。產生21.04g(94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；m/z=517(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.46(s,3H),3.34(s,3H),3.37(s,3H),4.20(q,2H),5.09(s,2H),7.23-7.30(m,2H),7.32-7.43(m,3H),7.58-7.62(m,1H),8.42(s,1H)。
類似實例1，使用上述1,2,3,4-四氫嘧啶-2,4-二酮-5-羧酸酯(尿嘧啶-5-羧酸酯)分別與苯甲基氯或苯甲基溴，於碳酸鉀與碘化鉀之存在下反應，得到下列經苯甲基取代之尿嘧啶化合物。其差異在於其中亦可能使用1至3當 量碳酸鉀與0.1至2當量碘化鉀。若化合物具有足夠溶解度，則有時候亦可使用乙腈作為溶劑。
實例2
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，由200mg(0.58mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)與175mg(0.64mmol)2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基溴製備與純化標題化合物，得到234mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=537(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.34(s,3H),3.37(s,3H),4.20(d,2H),5.16(s,2H),7.27(s,2H),7.39-7.42(m,1H),7.50-7.60(m,2H),7.78-7.83(m,1H),8.44(s,1H)。
實例3
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，使用乙腈作為溶劑，由200mg(0.58mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)與125mg(0.64mmol)2,3-二氯苯甲基氯製備與純化標題化合物，得到241mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；m/z=503(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.34(s,3H),3.37(s,3H),4.20(q,2H),5.11(s,2H),7.20-7.29(m,3H),7.31-7.36(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.56-7.60(m,1H),8.43(s,1H)。
實例4
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，由200mg(0.58mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)與164mg(0.64mmol)2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基溴製備與純化標題化合物，得到162mg(53%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；m/z=521(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(t,3H),3.33(s,3H),3.34(s,3H),4.20(d,2H),5.15(s,2H),7.19-7.31(m,2H),7.31-7.44(m,2H),7.68(d,2H),8.40(s,1H)。
實例5
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)-苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，由179mg(0.52mmol)1-(4-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)與147mg(0.57mmol)3-氟-2-三氟苯甲基溴製備與純化標題化合物，得到207mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=521(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.34(s,3H),3.37(s,3H),4.20(q,2H),5.21(s,2H),7.17-7.22(m,1H),7.22-7.30(m,2H),7.37-7.44(m,2H),7.63-7.71(m,1H),8.45(s,1H)。
實例6
3-(2-氯-3,6-二氟苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取150mg(0.43mmol)來自實例5A之化合物與417mg二羥硼酸酯(來自實例3A)(60%純度，0.87mmol)與0.18ml(1.30mmol)三乙基胺一起先加至乙腈(2.06ml)中。隨後，添加分子篩(3°A)、118mg(0.65mmol)乙酸銅(II)與0.13ml(1.83mmol)DMSO，反應混合物於密封容器中，在80℃下攪拌3天。操作時，反應混合物與乙酸乙酯混合，然後使用鹽酸(1M)洗滌2次，使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，使用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質與甲醇攪拌，抽吸濾出固體，使用甲醇洗滌，於50℃下減壓乾燥。產生114mg(84%純度，44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.06min；m/z=505(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),4.16(q,2H),5.21(s,2H),7.16(d,1H),7.22-7.31(m,2H),7.34(s,1H),7.38-7.48(m,1H),8.36(s,1H)。
實例7
3-(3-氯-2-甲基苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取150mg(0.46mmol)來自實例7A之化合物與267mg二羥硼酸酯(來自實例3A)(0.93mmol)及0.19ml(1.39mmol)三乙基胺一起先加至乙腈(4.00ml)中。 隨後，添加分子篩(3°A)、126mg(0.69mmol)乙酸銅(II)與0.13ml(1.83mmol)DMSO，反應混合物於密封容器中，在80℃下攪拌1天。操作時，反應混合物與乙酸乙酯混合，然後使用1M鹽酸洗滌2次，使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，使用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質與MTBE甲醇攪拌，抽吸濾出固體，於50℃下減壓乾燥。固體利用製備性HPLC純化(方法8)。產生78mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；m/z=483(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.41(s,3H),3.34(s,3H),3.37(s,3H),4.19(q,2H),5.05(s,2H),7.05(d,1H),7.17(t,1H),7.22-7.30(m,2H),7.35(d,1H),7.41(d,1H),8.40(s,1H)。
實例8
3-[2,3-雙(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取150mg(0.37mmol)來自實例10A之化合物與248mg二羥硼酸酯(來自實例3A)(85%純度，0.73mmol)及0.15ml(1.10mmol)三乙基胺一起先加至乙腈(4.00ml)中。隨後，添加分子篩(3°A)、100mg(0.54mmol)乙酸銅(II)與0.13ml(1.83mmol)DMSO，反應混合物於密封容器中，在80℃下攪拌3天。操作時，反應混合物使用乙酸乙酯稀釋，然後使用1M鹽酸洗滌2次，使用飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液各洗滌一次。有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質利用製備性HPLC分離(方法8)。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上部份濃縮。濾出所形成之沉澱固體，使用水洗滌，於高度真空下乾燥。產生127mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；m/z=571(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.2-3.4(2 s，被水訊號部份遮蔽)，4.20(q,2H),5.25(br.s,2H),7.26(q,2H),7.39(s,1H),7.73(d,1H),7.85(t,1H),7.98(d,1H),8.46(s,1H)。
實例9
3-(3-氯-5-氟苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為1h，由200mg(0.58mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)與142mg(0.63mmol)1-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯製備與純化標題化合物，得到255mg(90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；m/z=487(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(t,3H),3.34(s,3H),3.37(s,3H),4.19(q,2H),5.03(s,2H),7.19(d,1H),7.22-7.25(m,1H),7.27(s,1H),7.28-7.31(m,1H),7.32-7.37(m,1H),7.40(d,1H),8.36(s,1H)。
實例10
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為1h，由200mg(0.58mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)與164mg(0.63mmol)1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到278mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；m/z=521(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(s,3H),3.31(s,3H),3.37(s,3H),4.20(q,2H),5.12(s,2H),7.23(dd,1H),7.28(d,1H),7.39(d,1H),7.52(d,1H),7.58-7.63(m,2H),8.37(s,1H)。
實例11
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
方法A：類似實例8，反應時間為4天，由300mg(80%純度，0.65mmol)2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基 酯(來自實例21A)與375mg(1.30mmol)1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(來自實例3A)製備與純化標題化合物，再利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇98：2)後，得到190mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.08min；m/z=529(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.35-2.43(m,1H),2.44-2.48(m,1H),3.03-3.15(m,1H),3.21-3.29(m,1H),3.31(s,3H),3.36(s,3H),4.18(q,2H),6.35-6.58(m,1H),7.13-7.28(m,2H),7.37(t,2H),7.45-7.55(m,2H),8.33(s,1H)。
方法B：另一項實驗中，依類似方式使用1.00g來自實例21A之化合物。然而，經快速層析法純化後，產物(1.20g)僅63%純度(相當於約50%理論值)。其直接利用製備性對掌性HPLC(方法12)分離成對映異構物：得到377mg(24%理論值)首先溶離出之對映異構物(參見實例12)與331mg(21%理論值)稍後溶離出之對映異構物(參見實例13)。
實例12
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1S)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(S對映異構物)
方法A：其係實例11化合物之分離法中(方法B)，從製備性HPLC之對掌相(方法12)上首先溶離出之對映異構物(377mg)。
對掌性HPLC(方法13)：Rt=9.39min,100%ee。
比旋光度：αD 20=-117.1°(乙腈，c=0.05g/100ml)。
方法B：於氬蒙氣下，取5.68g(16.49mmol)來自實例2A之化合物、4.00g(19.79mmol)(1R)-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例15A)與7.78g(29.68mmol)三苯基膦先加至200ml DMF與100ml THF中，並冷卻至0℃。滴加5.19ml(5.33g,26.4mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯。離開冷卻槽，混合物於室溫下攪拌2h。隨後，添加25ml 1N鹽酸，攪拌混合物15min。操作時，添加約2升乙酸乙酯與1.33升稀鹽酸(約2.5N)。攪拌後，分離有機相，使用稀鹽酸洗滌2次，使用1N碳酸鈉溶液洗滌一次，及使用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鈉脫水。於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質經製備性HPLC純化(方法11)。產生5.15g標題化合物(59%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；m/z=529(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.31(t,3H),2.36-2.51(m,1H),2.59(ddt,1H),3.07-3.20(m,1H),3.39(s,3H),3.40(s,3H),3.42-3.54(m,1H),4.29(q,2H),6.57-6.68(br.m,1H),6.94(br.s,1H),7.02(s,2H),7.25-7.38(m,2H),7.49(d,1H),8.31(s,1H)。
對掌性HPLC(方法13)：Rt=9.39min,92%ee。
實例13
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
方法A：，其係實例11化合物之分離法中(方法B)，從製備性HPLC之對掌相(方法12)上最後溶離出之對映異構物(331mg)。
對掌性HPLC(方法13)：Rt=11.12min,92%ee。
方法B：於氬蒙氣下，取3.05g(8.86mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)、2.15g(10.63mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例14A)與6.97g(26.6mmol)三苯基膦先加至THF/DMF 1：1(1.7升)中，並冷卻至-15℃。慢慢添加3.48ml(17.71mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯。隨後，反應混合物於室溫下再攪拌30min。使用冰冷卻期間，再滴加0.8當量(1.39ml,6.86mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯，反應混合物於室溫下攪拌1h。反應混合物冷卻至-40℃，與1M鹽酸混合，使用乙酸乙酯稀釋，激烈攪拌幾分鐘。分離有機相，使用1M碳酸鈉溶液洗滌2次，經飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質與MTBE混合，於室溫下攪拌一夜，然後在冰浴冷卻下攪拌20min。抽吸濾出沉澱固體，使用冷的MTBE洗滌。取所有濾液濃縮，利用製備性HPLC純化(方法7)。產生2.90g(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；m/z=529(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ=1.36(t,3H),2.42-2.55(m,1H),2.57-2.71(m,1H),3.12-3.24(m,1H),3.43(s,3H),3.43-3.58(m,1H),3.45(s,3H),4.33(q,2H),6.60-6.73(m,1H),6.99(s,1H),7.07(s,2H),7.30-7.42(m,2H),7.54(d,2H),8.36(s,1H)。
實例14
1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為1h，由500mg(1.51mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例36A)與421mg(1.67mmol)2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基溴製備與純化標題化合物，得到606mg(純度約83%，66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；m/z=503(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.46(s,3H),3.30(s，被水訊號部份遮蔽)，4.19(q,2H),5.07(s,2H),7.18-7.23(m,3H),7.31-7.42(m,2H),7.57-7.62(m,1H),8.39(s,1H),11.13(s,1H)。
實例15
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為5h，由200mg(0.61mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例36A)與130mg(0.67mmol)2,3-二氯苯甲基氯製備與純化標題化合物，利用製備性HPLC進一步純化(方法8)後，得到40mg(13%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；m/z=489(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.30(s，被水訊號部份遮蔽)，4.19(q,2H),5.09(s,2H),7.16-7.27(m,4H),7.32(t,1H),7.56-7.60(m,1H),8.41(s,1H),11.14(s,1H).
實例16
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為5h，由200mg(0.61mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例36A)與182mg(0.67mmol)2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基溴製備與純化標題化合物，利用製備性HPLC(方法8)純化後，得到33mg(10%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；m/z=523(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.30(s，被水訊號部份遮蔽)，4.20(q,2H),5.14(s,2H),7.19-7.23(m,3H),7.48-7.55(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.78-7.82(m,1H),8.42(s,1H),11.14(s,1H)。
實例17
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
在含0.74g(2.24mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例36A)之28ml DMF溶液中添加1.04g(65%純度，2.46mmol)1-(溴甲基)-3-氯-2-(三氟甲基)苯(其製法參見：WO 2004/52858，第149頁，實例176)、0.62g(4.48mmol)碳酸鉀與0.04g(0.22mmol)碘化鉀，混合物於60℃下攪拌5h。操作時，反應混合物與水混合，使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質利用快速矽膠層析法純化(二氯甲烷/甲醇，50：1)。產生0.36g(29%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=523(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.3(s，被DMSO訊號遮蔽)，4.19(q,2H),5.18-5.24(m,2H),7.16-7.23(m,3H),7.33-7.38(m,1H),7.55-7.67(m,2H),8.43(s,1H),11.15(s,1H)。
實例18
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-乙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取120mg(0.23mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例17)先加至DMF(3ml)中，添加39mg(0.25mmol)碘乙烷、63mg(0.46mmol)碳酸鉀與4mg(0.02mmol)碘化鉀。反應混合物在60℃下攪拌5h。取冷卻至RT之反應混合物與水混合，抽吸濾出沉澱物，使用水與MTBE洗滌，於50℃下減壓乾燥。再利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇70：1)後，得到73mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=551(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19-1.26(m,6H),3.37(s,3H),3.87(q,2H),4.20(q,2H),5.20-5.25(m,2H),7.22-7.30(m,2H),7.31-7.35(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.57-7.67(m,2H),8.47(s,1H)。
實例19
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-乙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例18，由90mg(0.17mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例16)與29mg(0.19mmol)碘乙烷製備與純化標題化合物，得到75mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=551(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19-1.27(m,6H),3.37(s，被水訊號部份遮蔽)，3.88(q,2H),4.20(q,2H),5.16(s,2H),7.22-7.31(m,2H),7.44- 7.48(m,1H),7.50-7.60(m,2H),7.78-7.82(m,1H),8.47(s,1H)。
實例20
1-(3-乙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例18，由214mg(0.42mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例14)與73mg(0.47mmol)碘乙烷製備與純化標題化合物，得到152mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=531(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19-1.26(m,6H),2.46(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.37(s，被水訊號部份遮蔽)，3.87(q,2H),4.20(q,2H),5.09(s,2H),7.23-7.30(m,2H),7.33-7.39(m,2H),7.47-7.49(m,1H),7.59-7.62(m,1H),8.44(s,1H)。
實例21
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為5h，由200mg(0.54mmol)1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例22A)與162mg(0.59mmol)2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基溴製備與純化標題化合物，得到204mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；m/z=565(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19-1.26(m,9H),3.84-3.95(m,4H),4.20(q,2H),5.16(s,2H),7.22-7.27(m,1H),7.34(d,1H),7.44-7.48(m,1H),7.50-7.60(m,2H),7.78-7.83(m,1H),8.48(s,1H)。
實例22
1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為5h，由200mg(0.54mmol)1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例22A)與150mg(0.59mmol)2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基溴製備與純化標題化合物，得到174mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；m/z=545(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,9H),2.46(s,3H),3.83-3.95(m,4H),4.20(q,2H),5.09(s,2H),7.22-7.26(m,1H),7.31-7.41(m,3H),7.46-7.49(m,1H),7.58-7.62(m,1H),8.46(s,1H)。
實例23
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為5h，由200mg(0.53mmol)1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例22A)與115mg(0.59mmol)2,3-二氯苯甲基氯製備與純化標題化合物，得到244mg(81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；m/z=531(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.18-1.27(m,9H),3.82-3.97(m,4H),4.20(q,2H),5.11(s,2H),7.19-7.27(m,2H),7.30-7.38(m,2H),7.46(d,1H),7.59(d,1H),8.47(s,1H)。
實例24
1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為5h，由165mg(0.44mmol)1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例22A)與125mg(0.48mmol)1-(溴甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到198mg(82%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；m/z=549(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(td,9H),3.82-3.96(m,4H),4.20(q,2H),5.21(s,2H),7.17-7.26(m,2H),7.31-7.49(m,3H),7.67(q,1H),8.49(s,1H)。
實例25
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取121mg(0.23mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例17)先加至DMF(3ml)中，添加76μl(130mg,0.46mmol)三氯甲烷磺酸 2,2,2-三氟乙基酯、64mg(0.46mmol)碳酸鉀與4mg(0.02mmol)碘化鉀。反應混合物於60℃下攪拌5h。取冷卻至RT之反應混合物與水混合，抽吸濾出沉澱，使用水與MTBE洗滌，於50℃下減壓乾燥。再利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇70：1)後，得到91mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；m/z=605(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.41(s,3H),4.20(q,2H),4.80(q,2H),5.22(br.s,2H),7.31-7.39(m,3H),7.53(s,1H),7.57-7.67(m,2H),8.44(s,1H)。
實例26
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例25，由89mg(0.17mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例16)與96mg(0.34mmol)三氯甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯製備與純化標題化合物，得到80mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；m/z=605(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.41(s,3H),4.21(q,2H),4.80(q,2H),5.15(s,2H),7.31-7.39(m,2H),7.50-7.56(m,2H),7.57-7.61(m,1H),7.78-7.82(m,1H),8.43(s,1H)。
實例27
1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例25，由133mg(純度75%,0.19mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例14)與111mg(0.39mmol)三氯甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯製備與純化標題化合物，利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇100：1)後，得到41mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；m/z=585(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.46(s,3H),3.41(s,3H),4.20(q,2H),4.79(q,2H),5.08(s,2H),7.32-7.41(m,4H),7.54-7.57(m,1H),7.58-7.63(m,1H),8.41(s,1H)。
實例28
1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
於氬蒙氣下，取400mg(0.97mmol)1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例25A)、235mg(1.16mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例14A)與763 mg(2.91mmol)三苯基膦先加至DMF/THF 1：1(19.6ml)中，反應混合物冷卻至-15℃，與0.53ml(2.71mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯混合。反應混合物於室溫下攪拌30min後，在冰冷卻下再滴加0.2當量(38μl,0.19mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯，混合物於室溫下攪拌1h。反應混合物冷卻至0℃，與1N鹽酸混合，於室溫下攪拌15min。所形成之溶液使用乙酸乙酯萃取。有機相依序經1N鹽酸洗滌2次，使用飽和碳酸鈉溶液洗滌2次，使用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鎂脫水及濃縮。殘質經製備性HPLC(方法7)純化。產生370mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)Rt=1.17min；m/z=597(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.29-2.42(m,1H),2.43-2.57(m,1H),3.00-3.12(m,1H),3.31-3.44(m,4H),4.20(q,2H),4.41(q,2H),6.47-6.60(m,1H),6.94-7.07(m,3H),7.17-7.28(m,2H),7.41(d,1H),8.22(s,1H)。
實例29
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-[3-(環丙基甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
在含90mg(0.17mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例16)之DMF(2ml)溶液中添加254mg(0.18mmol)(溴甲基)環丙烷、47mg碳酸鉀與3mg碘化鉀。隨後，反應混合物於60℃下攪拌5h。冷卻至室溫後，加水，濾出所形成之沉澱。固體依序使用水與MTBE洗滌，於50℃下 減壓乾燥。固體溶於二氯甲烷，利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇70/1)。所得產物於高度真空下乾燥。產生67mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；m/z=577(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.34-0.50(m,4H),1.14-1.26(m,4H),3.38(s,3H),3.72(d,2H),4.20(q,2H),5.15(s,2H),7.23-7.31(m,2H),7.50-7.60(m,3H),7.80(d,1H),8.46(s,1H)。
實例30
1-[3-(環丙基甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例29，由133mg(75%純度，0.19mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例14)與29mg(0.18mmol)(溴甲基)環丙烷製備與純化標題化合物，得到69mg(56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；m/z=557(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.35-0.41(m,2H),0.42-0.49(m,2H),1.16-1.26(m,4H),2.46(s,3H),3.38(s,3H),3.72(d,2H),4.20(q,2H),5.09(s,2H),7.23-7.30(m,2H),7.33-7.40(m,2H),7.52-7.54(m,1H),7.59-7.62(m,1H),8.44(s,1H)。
實例31
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-[3-(環丙基甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例29，由120mg(0.23mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例17)與34mg(0.25mmol)(溴甲基)環丙烷製備與純化標題化合物，得到89mg(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；m/z=577(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.35-0.41(m,2H),0.41-0.49(m,2H),1.14-1.27(m,4H),3.38(s,3H),3.72(d,2H),4.20(q,2H),5.22(br.s,2H),7.22-7.30(m,2H),7.31-7.36(m,1H),7.49-7.52(m,1H),7.57-7.67(m,2H),8.47(s,1H)。
實例32
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-甲基-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
取100mg(0.23mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例16)先加至2.4ml DMF中，添加32mg(0.21mmol)2-(溴甲基)氧雜環丁烷、53mg(0.38mmol)碳酸鉀與3mg(0.02mmol)碘化鉀。反應混合物於60℃下攪拌2h。隨後，再於室溫下添加1當量2-(溴甲基)氧雜環丁烷，反應混合物於80℃下攪拌2h。操作時，反應混合物與水混合，抽吸濾出沉澱物，使用水洗滌，於50℃下減壓乾燥。固體溶於二氯甲烷，利用快速矽膠層析法純化(二氯甲烷/甲醇70：1)。產生56mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=593(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(t,3H),2.10-2.22(m,1H),2.25-2.38(m,1H),3.36(s,3H),3.39-3.48(m,1H),3.73(q,1H),3.85-3.92(m,1H),3.92-3.98(m,1H),4.11-4.17(m,1H),4.21(q,2H),5.15(s,2H),7.25-7.33(m,2H),7.45(s,1H),7.53(t,1H),7.60(d,1H),7.80(d,1H),8.46(s,1H)。
實例33
1-(3-環丁基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
於氬蒙氣下，取39μl(0.49mmol)環丁醇與130mg(0.49mmol)三苯基膦先加至THF(2.5ml)中，慢慢滴加98μl(0.49mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯後，添加100mg(0.19mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例14)。反應混合物於室溫下攪拌16h。混合物濃縮，及利用製備性HPLC純化(方法8)。產生46mg(41%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；m/z=557(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.72-1.91(m,2H),2.20-2.30(m,2H),2.47(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.75-2.87(m,2H),3.31(s，被水訊號部份遮蔽)，4.20(q,2H),4.78-4.88(m,1H),5.09(s,2H),7.24-7.29(m,2H),7.33-7.42(m,2H),7.60(d,1H),7.67(s,1H),8.45(s,1H).
實例34
1-(3-異丙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例33，由100mg(0.19mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例14)與38μl(0.49mmol)2-丙醇製備與純化標題化合物，利用製備性HPLC進一步純化(方法8)，得到38mg(34%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=545(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.45(d,6H),2.46(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.31(s，被水訊號部份遮蔽)，4.20(q,2H),4.54-4.65(m,1H),5.09(s,2H),7.22-7.29(m,2H),7.32-7.41(m,2H),7.58-7.62(m,2H),8.43(s,1H)。
實例35
1-(3-環丙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取250mg(0.49mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例14)、85mg(0.99mmol)環丙基二羥硼酸與0.41ml(2.98mmol)三乙基胺先加至二氯甲烷(4ml)。添加分子篩(3Å)與271mg(1.49mmol)乙酸銅(II)，反應混合物於室溫下攪拌3天。混合物使用乙酸乙酯稀釋，使用1M鹽酸洗滌2次，使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次及使用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質利用製備性HPLC純化(方法8)。產生155mg(56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=543(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86-0.92(m,2H),0.99-1.06(m,2H),1.23(t,3H),2.46(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.87-2.95(m,1H),3.31(s，被水訊號部份遮蔽)，4.20(q,2H),5.08(s,2H),7.22-7.28(m,2H),7.32-7.43(m,2H),7.47(s,1H),7.60(d,1H),8.41(s,1H)。
實例36
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
在含250mg(0.76mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例34A)之10ml DMF溶液中添加211mg(0.83mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯、209mg(1.51mmol)碳酸鉀與13mg(0.08mmol)碘化鉀，混合物於60℃下攪拌3h。操作時，反應混合物與水混合，抽吸濾出所形成之沉澱物，使用水與MTBE洗滌，於50℃之高度真空下乾燥一夜。產生42mg(11%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=503(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),3.41(s,3H),4.17(q,2H),5.20(s,2H),7.07-7.16(m,3H),7.29-7.36(m,1H),7.46(s,1H),7.62(d,1H),8.28(s,1H),11.70(s,1H)。
實例37
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取200mg(0.63mmol)2,4-二側氧基-1-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例26A)先加至8ml DMF中。添加 190mg(0.70mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯、175mg(1.27mmol)碳酸鉀與10.5mg(63μmol)碘化鉀，反應混合物於60℃下攪拌5h。冷卻至室溫後，加水至混合物中。濾出沉澱物，使用少量水與MTBE洗滌，於50℃乾燥箱中乾燥。所得產物溶於少量DMF中，利用製備性HPLC純化(方法8)。
產生111mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.13min；m/z=509(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),4.20(q,2H),5.14(s,2H),7.02(d,1H),7.09(dd,1H),7.15(s,1H),7.51(t,1H),7.59(d,1H),7.79(d,1H),8.41(s,1H),10.88(d,2H)。
實例38
1-[3-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例25，由91mg(0.18mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例36)與101mg(0.36mmol)三氯甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯製備與純化標題化合物，得到57mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=585(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.46(s,3H),3.38(s,3H),4.19(q,2H),4.86(q,2H),5.09(s,2H),7.28-7.41(m,3H),7.44(d,1H),7.50(d,1H),7.61(d,1H),8.47(s,1H)。
實例39
1-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取91mg(0.18mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例36)，類似實例29，與26mg(0.19mmol)(溴甲基)環丙烷反應。反應時間2h後，再加24mg(0.17mmol)(溴甲基)環丙烷，反應混合物於80℃下再攪拌1h。加水並濾出沉澱產物。再利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇70：1)後，得到51mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；m/z=557(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.36-0.42(m,2H),0.42-0.50(m,2H),1.14-1.20(m,1H),1.23(t,3H),2.46(s,3H),3.35(s,3H),3.77(d,2H),4.19(q,2H),5.09(s,2H),7.24(dd,1H),7.32-7.44(m,4H),7.58-7.62(m,1H),8.45(s,1H)。
實例40
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間2h，由200mg(0.60mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例28A)與168mg(0.66mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到288mg(93%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.10min；m/z=504(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.46(s,3H),3.38(s,3H),4.20(q,2H),5.07(s,2H),7.31-7.42(m,3H),7.43-7.48(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.63-7.66(m,1H),8.44(s,1H)。
實例41
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為2h，由200mg(0.60mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例28A)與181mg(0.66mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到263mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.11min；m/z=523(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(t,3H),3.38(s,3H),4.20(q,2H),5.14(s,2H),7.38-7.48(m,2H),7.53(t,1H),7.59(d,1H),7.64(s,1H),7.80(d,1H),8.47(s,1H)。
實例42
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
方法A：取含200mg(0.60mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例28A)與475mg(1.81mmol)三苯基膦之THF/DMF 1：1(7.6ml)溶液於氬蒙氣下冷卻至-30℃。滴加238μl(1.20mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯後，滴加含146mg(0.69mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例14A)之約1ml THF溶液。反應混合物回升至RT，於室溫下攪拌30min。操作時，混合物冷卻至0℃，與5ml 1M鹽酸混合，回升至RT，攪拌30min。混合物使用乙酸乙酯萃取。有機相使用1M鹽酸洗滌2次，經飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鎂脫水，及減壓濃縮。殘質與乙醇攪拌萃取，抽吸濾出沉澱固體，棄置不要。取濾液濃縮，溶於少量二氯甲烷，利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇120：1→20：1)。產生135mg(43%理論值)標題化合物，約95%純度。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；m/z=516(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.37-2.43(m,1H),2.43-2.48(m,1H，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.03-3.14(m,1H),3.22-3.30(m,1H,被水訊號部份遮蔽)，3.38(s,3H),4.18(q,2H),6.34-6.56(m,1H),7.32-7.43(m,3H),7.45-7.50(m,1H),7.53(d,1H),7.55-7.64(m,1H),8.35(s,1H)。
依類似實驗法，可單離出另一份純度99%產物。測定這批產物之比旋光度為：比旋光度：αD 20=+132.9°，(氯仿，c=0.395g/100ml)。
方法B：於氬蒙氣下，取含5.0g(15.1mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例)、6.73g(25.7mmol)三苯基膦與3.66g(18.1mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚滿-1- 醇(來自實例14A)先加至240ml DMF/THF2：1(v/v)中，並冷卻至-15℃。慢慢滴加4.76ml(24.15mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯，滴加速率不應使反應混合物溫度上升超過-10℃。添加完畢時，混合物再於-10℃攪拌1h，然後回升至RT，倒至1.3升水上。混合物使用各300ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質(18g)分兩個層析步驟純化：先使用200g矽膠管柱，使用二氯甲烷/丙酮97.5：2.5為溶離液。取所得含產物溶離份濃縮，殘質再加至200g矽膠管柱上。使用2.5升環己烷/乙酸乙酯1：1作為溶離液進一步溶離雜質，然後使用二氯甲烷/甲醇95：5從管柱上溶離出所需產物。產生3.40g(44%理論值)標題化合物，95%純度(NMR顯示約5%乙酸乙酯)。由混合之溶離份再進行一次新的純化，再得到920mg。總產率：4.32g(56%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；m/z=516(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.31(t,3H),2.37-2.49(m,1H),2.59(dtd,1H),3.14(dt,1H),3.40(s,3H),3.42-3.53(m,1H),4.29(q,2H),6.54-6.68(m,1H),7.06(d,1H),7.17(d,1H),7.22(s,1H),7.26-7.36(m,2H),7.49(d,1H),8.28(s,1H)。
實例43
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[(1S)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(S對映異構物)
取1.00g(3.02mmol)來自實例28A之化合物、732mg(3.62mmol)來自實例15A之化合物與1.35g(5.13mmol)三苯基膦先加至9ml THF與18ml DMF中，於室溫下滴加951μl(4.83mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯。反應混合物於室溫下攪拌1h。操作時，添加5ml 1N鹽酸至冰冷卻下之反應混合物中，攪拌混合物10min。混合物再使用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經1N鹽酸洗滌2次，經1M碳酸鈉溶液洗滌2次，及使用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鎂脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質經製備性HPLC純化(方法15)。產生590mg(38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=516(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.31(t,3H),2.33-2.50(m,1H),2.51-2.67(m,1H),3.14(dt,1H),3.39-3.52(m,1H),3.40(s,3H),4.29(q,2H),6.55-6.68(m,1H),7.06(d,1H),7.18(d,1H),7.22(s,1H),7.26-7.35(m,2H),7.49(d,1H),8.28(s,1H)。
對掌性分析級HPLC(方法27)：Rt=9.94min；約93%ee
實例44
1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為5h，由200mg(0.58mmol)1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例30A)與161mg(0.64mmol)2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基溴製備與純化標題化合物，得到192mg(64%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=518(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.28(t,3H),2.46(s,3H),3.90(q,2H),4.20(q,2H),5.08(s,2H),7.31-7.42(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.58-7.62(m,1H),7.64-7.67(m,1H),8.45(s,1H)。
實例45
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為5h，由200mg(0.58mmol)1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例30A)與124mg(0.64mmol)1,2-二氯-3-(氯甲基)苯製備與純化標題化合物，得到220mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=504(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.28(t,3H),3.90(q,2H),4.20(q,2H),5.10(s,2H),7.21-7.25(m,1H),7.30-7.36(m,1H),7.41-7.50(m,2H),7.56-7.60(m,1H),7.63-7.66(m,1H),8.47(s,1H)。
實例46
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例37，由200mg(0.58mmol)1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例30A)與174mg(0.63mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到209mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=538(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.28(t,3H),3.90(q,2H),4.20(q,2H),5.14(s,2H),7.42-7.56(m,3H),7.59(d,1H),7.65(d,1H),7.81(d,1H),8.48(s,1H)。
實例47
1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例37，由200mg(0.58mmol)1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例30A)與163mg(0.63mmol)1-(溴甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到159mg(52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=522(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.28(t,3H),3.90(q,2H),4.20(q,2H),5.19(s,2H),7.18-7.23(m,1H),7.37-7.51(m,3H),7.62-7.70(m,2H),8.49(s,1H)。
實例48
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例37，由500mg(1.44mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例31A)與400mg(1.58mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到392mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.11min；m/z=520(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.46(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.45(s,3H),4.20(q,2H),5.08(s,2H),7.31-7.42(m,2H),7.46(d,1H),7.56-7.63(m,2H),7.88-7.91(m,1H),8.48(s,1H)。
實例49
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例37，由184mg(0.53mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例31A)與159mg(0.58mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到216mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=540(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),3.45(s,3H),4.20(q,2H),5.15(s,2H),7.46(d,1H),7.49-7.55(m,1H),7.56-7.61(m,2H),7.78-7.82(m,1H),7.88-7.90(m,1H),8.51(s,1H)。
實例50
3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例37，由200mg(0.53mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例31A)與149mg(0.58mmol)1-(溴甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到241mg(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=524(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.45(s,3H),4.20(q,2H),5.19(s,2H),7.21(d,1H),7.41(t,1H),7.47(d,1H),7.57(dd,1H),7.66(q,1H),7.88(d,1H),8.52(s,1H)。
實例51
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
取8.00g(23.03mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例31A)、5.12g(25.33mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例14A)與10.27g(39.15mmol)三苯基膦先加至317ml THF與317ml DMF中，並冷卻至5℃。分批添加7.25ml(36.85mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯。離開冷卻槽，混合物於室溫下攪拌1h。操作時，添加200ml 1N鹽酸，激烈攪拌混合物5min。添加400ml乙酸乙酯。激烈攪拌10分鐘後，排除有機相。水相再使用400ml乙酸乙酯洗滌一次。合併之有機相經各100ml飽和碳酸鈉溶液洗滌2次，然後使用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，然後經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質與400ml MTBE混合，在冰浴冷卻下攪拌30min。抽吸濾出沉澱固體，使用冷MTBE洗滌2次。合併之濾液濃縮，殘質利用快速層析法純化(環己烷/乙酸乙酯1：2→1：4)。所得產物自乙腈中再結晶，於高度真空下乾燥。產生6.3g(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；m/z=532(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.31(t,3H),2.37-2.49(m,1H),2.53-2.65(m,1H),3.08-3.20(m,1H),3.40-3.52(m,1H),3.45(s,3H),4.29(q,2H), 6.56-6.68(m,1H),7.09-7.18(m,1H),7.25-7.36(m,3H),7.44(s,1H),7.47-7.54(m,1H),8.29(s,1H)。
實例52
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例37，由200mg(0.56mmol)2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例59A)與168mg(0.61mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到241mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=550(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),1.30(s,6H),3.18(s,3H),4.21(q,2H),5.15(s,2H),7.16(d,1H),7.44-7.49(m,1H),7.50-7.60(m,3H),7.78-7.83(m,1H),8.44(s,1H)。
實例53
3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例37，由500mg(1.39mmol)2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例59A)與389mg(1.53mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到571mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=530(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(s,6H),2.46(s,3H),3.18(s,3H),3.30(s,3H),4.20(q,2H),5.08(s,2H),7.15(d,1H),7.34-7.39(m,2H),7.44-7.49(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.58-7.63(m,1H),8.42(s,1H)。
實例54
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取153mg(0.42mmol)2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例59A)，類似實例37，與198mg(65%純度，0.47mmol)1-(溴甲基)-3-氯-2-(三氟甲基)苯(其製法參見：WO 2004/52858，第149頁，實例176)反應。操作時，冷卻反應混合物至RT， 與水混合，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水及濃縮。殘質與MTBE攪拌，抽吸濾出沉澱固體，使用MTBE洗滌，於高度真空幫浦下乾燥。產生109mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；m/z=550(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.29(s,6H),3.18(s,3H),4.20(q,2H),5.21(br.s,2H),7.16(d,1H),7.30-7.35(m,1H),7.45(dd,1H),7.53(d,1H),7.57-7.66(m,2H),8.45(s,1H)。
實例55
3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例37，由200mg(0.56mmol)2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例59A)與158mg(0.61mmol)1-(溴甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到247mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=534(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.29(s,6H),3.18(s,3H),4.20(q,2H),5.20(s,2H),7.13-7.22(m,2H),7.37-7.48(m,2H),7.53(d,1H),7.63-7.70(m,1H),8.45(s,1H)。
實例56
3-(2,3-二氯苯甲基)-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例37，由200mg(0.56mmol)2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例59A)與120mg(0.61mmol)1,2-二氯-3-(氯甲基)苯製備與純化標題化合物，得到230mg(78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=520(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.29(s,6H),3.18(s,3H),4.20(q,2H),7.15(d,1H),7.22(d,1H),7.33(t,1H),7.46(dd,1H),7.54(d,1H),7.58(d,1H),8.43(s,1H)。
實例57
2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例8，反應時間2天，由190mg(0.51mmol)2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例21A)與310mg(1.03mmol)1,3,3-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(來自實例68A)製備與純化標題化合物，再利用快 速層析法純化(二氯甲烷/甲醇98：2)後，共得到169mg(60%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；m/z=542(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.20-1.25(m,3H),1.29(s,6H),2.38-2.43(m,1H),2.44-2.48(m,1H，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.03-3.13(m,1H),3.17(s,3H),3.23-3.29(m,1H，被水訊號部份遮蔽)，4.18(q,2H),6.33-6.56(m,1H),7.13(d,1H),7.32-7.45(m,2H),7.45-7.57(m,3H),8.33(s,1H)。
實例58
2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
取700mg(1.96mmol)來自實例59A之化合物、515mg(2.55mmol)(S)-4-三氟甲基茚滿-1-醇(來自實例14A)與1.54g(5.88mmol)三苯基膦先加至-15℃之20ml THF與20ml DMF中，滴加1.12ml(5.68mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯。反應混合物於室溫下攪拌2h。操作時，混合物再度冷卻至-15℃，與30ml 1N鹽酸混合物，於室溫下攪拌10min，然後使用乙酸乙酯萃取。有機相使用1N鹽酸洗滌2次，使用1M碳酸鈉溶液洗滌一次，及使用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，然後經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質經製備性HPLC純化(方法7)。產生725mg(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.18min；m/z=542(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.31(t,3H),1.35(s.,3H),1.36(s.,3H),2.37-2.50(m,1H),2.58(dtd,1H),3.08-3.18(m,1H),3.20(s,3H),3.47(br.s, 1H),4.29(q,2H),6.54-6.68(m,1H),6.92(d,1H),7.16(br.s,1H),7.21(d,1H),7.26-7.36(m,2H),7.49(d,1H),8.29(s,1H)。
實例59
3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取125mg(0.35mmol)2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例64A)先加至3ml DMF中。添加97mg(0.38mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯、97mg(0.70mmol)碳酸鉀與6mg(0.04mmol)碘化鉀，反應混合物於60℃下攪拌2h。冷卻至室溫後，加水至混合物中。濾出沉澱物，使用少量水與環己烷洗滌，於50℃乾燥箱中乾燥。產生134mg(90%純度，65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；m/z=530(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),1.30(s,6H),2.47(s,3H),3.14(s,3H),4.20(q,2H),5.09(s,2H),7.22(dd,1H),7.27(d,1H),7.31-7.41(m,2H),7.51(d,1H),7.60(d,1H),8.47(s,1H)。
實例60
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例59，由125mg(0.35mmol)2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例64A)與105mg(0.38mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到182mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；m/z=550(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),1.31(s,6H),3.15(s,3H),4.20(q,2H),5.16(s,2H),7.22(dd,1H),7.26(d,1H),7.50-7.55(m,2H),7.58(d,1H),7.80(d,1H),8.49(s,1H)。
實例61
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取125mg(0.35mmol)2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例64A)先加至DMF(3ml)中。添加161mg(65%純度，0.38mmol)1-(溴甲基)-3-氯-2-(三氟甲基)苯、96mg(0.70mmol)碳酸鉀與6mg(0.03mmol)碘化鉀。隨後，反應混合物於60℃ 下攪拌2h。取冷卻至RT之混合物與水混合，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水及濃縮。殘質與環己烷/乙酸乙酯攪拌，抽吸濾出沉澱固體，及減壓乾燥。產生133mg(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；m/z=550(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),1.30(s,6H),3.15(s,3H),4.20(q,2H),5.22(br.s,2H),7.21(d,1H),7.25(s,1H),7.33(d,1H),7.51(d,1H),7.56-7.68(m,2H),8.50(s,1H)。
實例62
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-羥基-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例1，反應時間為1h，由105mg(0.29mmol)1-(3-羥基-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例72A)與88mg(0.32mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到133mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；m/z=552(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.41(s,3H),3.14(s,3H),4.21(q,2H),5.14(s,2H),6.13(s,1H),7.14(d,1H),7.47-7.57(m,3H),7.58-7.62(m,1H),7.78-7.82(m,1H),8.40(s,1H)。
實例63
1-[3-羥基-1-甲基-2-側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例1，反應時間為45min，由200mg(0.48mmol)1-[3-羥基-1-甲基-2-側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例69A)與134mg(0.53mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，再利用HPLC純化(方法8)後，得到76mg(26%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.11min；m/z=585(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),2.46(s,3H),3.22(s,3H),4.21(q,2H),5.07(s,2H),7.30(d,1H),7.35(t,1H),7.41(d,1H),7.60(d,1H),7.67-7.71(m,1H),7.73(s,1H),7.92(s,1H),8.40(s,1H)。
實例64
1-[3-氟-1-甲基-2-側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-[2-甲基-.3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例1，反應時間為45min，由90mg(0.21mmol)1-[3-氟-1-甲基-2-側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例73A)與60mg(0.23mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基) 苯製備與純化標題化合物，再利用HPLC純化後(方法8)，得到97mg(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.24min；m/z=588(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),2.46(s,3H),3.27(s,3H),4.21(q,2H),5.07(s,2H),7.32-7.37(m,1H),7.38-7.45(m,2H),7.60(d,1H),7.84-7.88(m,1H),7.96(s,1H),8.53(s,1H)。
實例65
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為1h，由120mg(0.33mmol)1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例63A)與101mg(0.37mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到177mg(90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=548(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.55-1.60(m,2H),1.64-1.69(m,2H),3.26(s,3H),4.20(q,2H),5.14(s,2H),7.18-7.24(m,2H),7.44(dd,1H),7.49-7.58(m,2H),7.78-7.82(m,1H),8.44(s,1H)。
實例66
1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為1.5h，由120mg(0.33mmol)1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例63A)與94mg(0.37mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到140mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=528(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.55-1.60(m,2H),1.64-1.69(m,2H),2.46(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.26(s,3H),4.19(q,2H),5.07(s,2H),7.17-7.25(m,2H),7.32-7.37(m,2H),7.44(dd,1H),7.57-7.63(m,1H),8.42(s,1H).
實例67
1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
於RT與氬蒙氣下，取8.00g(22.5mmol)1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實 例63A)、5.46g(27.0mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例14A)與10.0g(38.26mmol)三苯基膦先加至THF/DMF 1：1(215ml)中。在此混合物中攪拌滴加7.09ml(36.02mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯。1h後，再加1.2g(4.51mmol)三苯基膦與0.89ml(4.51mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯。反應混合物再於室溫下攪拌1.5h。在冰冷卻下，混合物與10ml 1M鹽酸混合，攪拌15min，然後使用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經1M鹽酸洗滌2次，然後使用飽和碳酸鈉溶液洗滌2次，使用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質與100ml MTBE攪拌並靜置一夜。濾出所形成之固體並棄置不要。濾液於旋轉蒸發器上濃縮。殘質溶於少量二氯甲烷，利用快速層析法純化(溶離液：環己烷/乙酸乙酯1：2)。產生7.81g(59%理論值，由NMR測定92%純度)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.49min；m/z=540(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.31(t,3H),1.54-1.61(m,2H),1.69-1.81(m,2H),2.35-2.49(m,1H),2.51-2.66(m,1H),3.05-3.21(m,1H),3.28(s,3H),3.39-3.54(m,1H),4.28(q,2H),6.54-6.67(m,1H),6.80(br.s,1H),6.97(d,1H),7.19(d,1H),7.24-7.36(m,2H),7.49(d,1H),8.26(s,1H)。
比旋光度：αD 20=+131.7°，(氯仿，c=0.405g/100ml)。
實例68
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
在含629mg(1.83mmol)1-(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例65A)之10ml DMF溶液 中添加551mg(2.02mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯、506mg(3.66mmol)碳酸鉀與30mg(0.18mmol)碘化鉀，混合物於60℃下攪拌1.5h。操作時，反應混合物與水混合，抽吸濾出所形成之沉澱物，使用水洗滌。所得粗產物利用快速矽膠層析法純化(二氯甲烷/甲醇，98：2)。產生371mg(88%純度，33%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=536(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(s,3H),1.28(s,6H),4.19(q,2H),5.13(s,2H),7.04-7.07(m,1H),7.11-7.15(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.77-7.82(m,1H),8.47(s,1H),10.61(s,1H)。
實例69
1-(1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為2h，由200mg(0.53mmol)1-(1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例66A)與162mg(0.59mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到228mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；m/z=564(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.34(s,6H),2.18(s,3H),3.94(s,2H),4.19(q,2H),5.12(s,2H),7.19(dd,1H),7.40(d,1H),7.50(t,1H),7.60(d,1H),7.79(d,1H),8.14(s,1H),8.41(s,1H)。
實例70
1-(1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為2h，由200mg(0.53mmol)1-(1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例66A)與149mg(0.59mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到253mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；m/z=544(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.34(s,6H),2.18(s,3H),2.45(s,3H),3.93(s,2H),4.19(q,2H),5.06(s,2H),7.19(dd,1H),7.33(t,1H),7.40(d,2H),7.59(d,1H),8.13(d,1H),8.39(s,1H)。
實例71
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取162mg(0.51mmol)1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例74A)先加至6.5ml DMF中。添加155mg(0.56 mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯、142mg(1.03mmol)碳酸鉀與9mg(52μmol)碘化鉀，反應混合物於60℃下攪拌5h。冷卻至室溫後，加水至混合物中。濾出沉澱物，使用少量水與MTBE洗滌，於50℃乾燥箱中乾燥。產生149mg(95%純度，54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；m/z=508(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),4.21(q,2H),4.37(s,3H),5.17(s,2H),7.51-7.57(m,1H),7.61-7.65(m,1H),7.71-7.75(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.99-8.02(m,1H),8.31-8.33(m,1H),8.61(s,1H)。
實例72
1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例71，由162mg(0.51mmol)1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例74A)與143mg(0.56mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到152mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；m/z=488(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.47(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，4.20(q,2H),4.37(s,3H),5.10(s,2H),7.33-7.39(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.58-7.64(m,1H),7.73(dd,1H),8.00(d,1H),8.32-8.34(m,1H),8.58(s,1H)。
實例73
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例71，由162mg(0.51mmol)1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例74A)與136mg(0.56mmol)2,3-二氯苯甲基溴製備與純化標題化合物，得到188mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；m/z=474(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),4.20(q,2H),4.37(s,3H),5.12(s,2H),7.27(d,1H),7.35(t,1H),7.59(d,1H),7.72(d,1H),8.00(d,1H),8.32(s,1H),8.59(s,1H)。
實例74
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取162mg(0.51mmol)1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例74A)先加至DMF(6ml)中，添加238mg(65%純度，0.56mmol)1-(溴甲基)-3-氯-2-(三氟甲基)苯、142mg(1.03mmol)碳酸鉀與8mg(0.05mmol)碘化鉀。隨後，反應混合物於60℃下攪拌5h。取冷卻至 RT之混合物與水混合，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質與環己烷/乙酸乙酯攪拌，抽吸濾出沉澱固體，及減壓乾燥。產生115mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；m/z=508(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),4.21(q,2H),4.37(s,3H),5.23(br.s,2H),7.36-7.41(m,1H),7.58-7.67(m,2H),7.70-7.75(m,1H),8.00(d,1H),8.30-8.33(m,1H),8.62(s,1H)。
實例75
1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為2h，由200mg(0.63mmol)1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例75A)與177mg(0.70mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到254mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=487(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.46(s,3H),4.10(s,3H),4.19(q,2H),5.09(s,2H),7.32-7.44(m,2H),7.54(d,1H),7.60(d,1H),7.78(d,1H),7.98(s,1H),8.18(s,1H),8.49(s,1H)。
實例76
1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
於氬蒙氣下，取200mg(0.63mmol)1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例75A)與500mg(1.90mmol)三苯基膦先加至THF/DMF 1：1(8.4ml)，並冷卻至-30℃。滴加257mg(1.27mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯與含154mg(0.76mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例14A)之1ml THF溶液。反應混合物於室溫下攪拌16h。操作時，反應混合物冷卻至-40℃，與1M鹽酸混合，回升至RT，使用乙酸乙酯萃取。有機相依序經1M鹽酸洗滌2次，經飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鎂脫水及濃縮。殘質利用HPLC純化(方法8)。產生142mg(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=499(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.36(t,3H),2.40-2.52(m,1H),2.53-2.61(m,1H，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.08-3.19(m,1H),3.45-3.58(m,1H),4.11(s,3H),4.35(q,2H),6.61-6.77(m,1H),7.23-7.33(m,3H，被CDCl3訊號部份遮蔽)，7.44-7.53(m,2H),7.69(s,1H),8.04(s,1H),8.37(s,1H)。
比旋光度：αD 20=+146.6°，(氯仿，c=0.405g/100ml)。
實例77
1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取1.00g(3.18mmol)1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例76A)先加至DMF(8ml)中，添加886mg(3.50mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯、879mg(6.36mmol)碳酸鉀與53mg(0.32mmol)碘化鉀。隨後，反應混合物於60℃下攪拌5h。取冷卻至RT之混合物與水混合，抽吸濾出沉澱物，使用水與乙醇/MTBE洗滌，於50℃下減壓乾燥。產生1.06g(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.93min；m/z=487(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.46(s,3H),3.89(s,3H),4.19(q,2H),5.09(s,2H),7.32-7.46(m,3H),7.60(d,1H),7.71(d,1H),7.89(d,1H),8.33(s,1H),8.46(s,1H)。
實例78
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例77，由200mg(0.63mmol)1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例76A)與295mg(65%純度，0.70 mmol)1-(溴甲基)-3-氯-2-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到82mg(26%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；m/z=507(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.89(s,3H),4.20(q,2H),5.23(s,2H),7.36(d,1H),7.41-7.46(m,1H),7.57-7.67(m,2H),7.70(d,1H),7.87(d,1H),8.32(s,1H),8.49(s,1H)。
實例79
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
標題化合物係類似實例77，由200mg(0.63mmol)1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例76A)與191mg(0.70mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備，利用製備性HPLC進一步純化(方法8)，得到153g(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；m/z=507(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.89(s,3H),4.20(q,2H),5.16(s,2H),7.44(dd,1H),7.50-7.56(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.71(d,1H),7.78-7.83(m,1H),7.88(d,1H),8.33(s,1H),8.49(s,1H)。
實例80
1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取122.5mg(0.37mmol)1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例46A)與103mg(0.41mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯先加至DMF(4ml)中，添加103mg(0.74mmol)碳酸鉀與6mg(0.04mmol)碘化鉀。反應混合物於60℃下攪拌5h，然後升至RT，與水混合。抽吸濾出沉澱，使用水與MTBE洗滌，於50℃下減壓乾燥一夜。產生38mg(19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；m/z=501(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.43(t,3H),2.46(s,3H),4.19(q,2H),4.33(q,2H),5.09(s,2H),7.31-7.46(m,3H),7.60(d,1H),7.76(d,1H),7.89(d,1H),8.40(s,1H),8.48(s,1H),8.48(s,1H)。
實例81
1-(2-胺甲醯基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取158mg(0.44mmol)1-(2-胺甲醯基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例81A)先加至DMF(3ml)中，添加 123mg(0.48mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯、122mg(0.88mmol)碳酸鉀與7mg(0.04mmol)碘化鉀。反應混合物於80℃下攪拌1h。冷卻之混合物與水混合，濾出沉澱固體，使用水洗滌。濾液使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質與前一份單離之固體合併，利用製備性HPLC純化(方法8)。產生131mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；m/z=530(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.47(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，4.16(s,3H),4.20(q,2H),5.10(s,2H),7.33-7.39(m,1H),7.39-7.44(m,1H),7.53-7.63(m,2H),7.82(d,1H),7.92(br.s,1H),7.96-8.00(m,1H),8.32(br.s,1H),8.50(s,1H)。
實例82
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例80，反應時間為1h，由150mg(0.47mmol)1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例82A)與143mg(0.52mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，再利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇98：2)後，得到110mg(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；m/z=507(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.87(s,3H),4.20(q,2H),5.17(s,2H),7.37(dd,1H),7.54(t,1H),7.61(d,1H),7.77(d,1H),7.81(d,1H),7.84(d,1H),8.34(s,1H),8.52(s,1H)。
實例83
1-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取200mg(0.58mmol)1-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例117A)先加至DMF(7ml)中，與165mg(0.64mmol)1-(溴甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯、161mg(1.17mmol)碳酸鉀及10mg(0.06mmol)碘化鉀混合。反應混合物於60℃下攪拌5h。冷卻之混合物與水混合，濾出沉澱固體，使用水洗滌。固體溶於二氯甲烷，利用快速矽膠層析法純化(二氯甲烷/甲醇，30：1)。產生153mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.85min；m/z=519(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),1.32(t,3H),2.58(s,3H),4.19(q,2H),4.28(q,2H),5.21(s,2H),7.22(d,1H),7.33(d,1H),7.41(t,1H),7.61-7.70(m,2H),7.70-7.75(m,1H),8.44-8.50(m,1H)。
實例84
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例83，由200mg(0.58mmol)1-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例117A)與175mg(0.63mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到114mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；m/z=535(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.31(t,3H),2.58(s,3H),4.19(q,2H),4.27(q,2H),5.16(s,2H),7.35(dd,1H),7.53(t,1H),7.60(d,1H),7.65(d,1H),7.73(d,1H),7.80(d,1H),8.47(s,1H)。
實例85
1-(1-環己基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例83，由200mg(0.50mmol)1-(1-環己基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例118A)與142mg(0.55mmol)1-(溴甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到90mg(30%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；m/z=573(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.34-1.57(m,3H),1.67-1.75(m,1H),1.82-1.92(m,4H),2.10-2.23(m,2H),2.60(s,3H),4.19(q,2H),4.26-4.37(m,1H),5.20(s,2H),7.22(d,1H),7.29(dd,1H),7.36-7.45(m,1H),7.62-7.70(m,1H),7.71(d,1H),7.83(d,1H),8.47(s,1H)。
實例86
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
標題化合物係類似實例83，由200mg(0.58mmol)1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例51A)與175mg(0.64mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備，利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇50：1)後，得到64mg(19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；m/z=535(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.56(d,6H),4.19(q,2H),4.82(spt,1H),5.16(s,2H),7.42(dd,1H),7.54(t,1H),7.61(d,1H),7.80(d,2H),7.88(d,1H),8.49(s,1H),8.51(s,1H)。
實例87
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
標題化合物係類似實例83，由200mg(0.58mmol)1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例51A)與154mg(0.64mmol)1-(溴甲基)-2,3-二氯苯製備，利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇50：1)後，得到83mg(28%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；m/z=501(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.56(d,6H),4.19(q,2H),4.82(spt,1H),5.11(s,2H),7.26(d,1H),7.34(t,1H),7.42(dd,1H),7.58(d,1H),7.79(d,1H),7.88(d,1H),8.49(s,2H)。
實例88
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-環丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
標題化合物係類似實例83，使用200mg(0.56mmol)1-(1-環丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例41A)與169mg(0.62mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備。操作時，反應混合物與水混合，抽吸濾出沉澱物，使用水與MTBE洗滌，於50℃下減壓乾燥一夜。固體利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇70：1)。取含產物溶離份濃縮，殘 質於乙醇中攪拌萃取，過濾，使用乙醇洗滌，於高度真空下乾燥。產生141mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=547(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.86-1.96(m,2H),2.56(s,4H，被DMSO訊號部份遮蔽)，4.20(q,2H),5.04(quin,1H),5.16(s,2H),7.42(dd,1H),7.53(t,1H),7.62(d,1H),7.74(d,1H),7.81(d,1H),7.89(d,1H),8.50(s,1H),8.55(s,1H)。
實例89
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例80，由200mg(0.63mmol)1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例75A)與191mg(0.70mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到228mg(67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=507(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),4.10(s,3H),4.20(q,2H),5.16(s,2H),7.49-7.57(m,2H),7.62(d,1H),7.74-7.84(m,2H),7.98(d,1H),8.18(s,1H),8.52(s,1H)。
實例90
1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，由122.5mg(0.37mmol)1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例46A)與105mg(0.41mmol)1-(溴甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到73mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；m/z=505(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.43(t,3H),4.20(q,2H),4.33(q,2H),5.21(br.s,2H),7.22(d,1H),7.36-7.46(m,2H),7.67(q,1H),7.76(d,1H),7.84-7.90(m,1H),8.40(s,1H),8.51(s,1H)。
實例91
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
標題化合物係類似實例80，由122.5mg(0.37mmol)1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例46A)與112mg(0.41mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備，利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇30：1)後，得到52mg(27%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；m/z=521(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.43(t,3H),4.20(q,2H),4.34(q,2H),5.16(s,2H),7.43(dd,1H),7.53(t,1H),7.61(d,1H),7.76(d,1H),7.81(d,1H),7.88(d,1H),8.40(s,1H),8.50(s,1H)。
實例92
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取200mg(0.56mmol)1-[1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例56A)先加至7.1ml DMF中。添加156mg(1.13mmol)碳酸鉀、9mg(0.05mmol)碘化鉀與261mg(65%純度，0.62mmol)1-(溴甲基)-3-氯-2-(三氟甲基)苯，加熱混合物至60℃ 5h。冷卻之反應混合物與水混合，使用乙酸乙酯萃取2次，合併之有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水及濃縮。殘質於乙醇中攪拌，抽吸濾出沉澱固體，於高度真空中乾燥。產生137mg(44%理論值)標題化合物。濾液濃縮，殘質利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇50：1)。可再單離出56mg標題化合物(總產率61%理論值)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；m/z=547(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.40-0.48(m,2H),0.51-0.58(m,2H),1.23(t,3H),1.27-1.37(m,1H),4.14-4.24(m,4H),5.23(s,2H),7.36(d,1H),7.42(dd,1H),7.56-7.68(m,2H),7.81(d,1H),7.87(d,1H),8.43(s,1H),8.53(s,1H)。
實例93
1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
標題化合物係類似實例80，由200mg(0.58mmol)1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例51A)與162mg(0.64mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備，再利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇50：1)後，得到90mg(29%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；m/z=515(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),1.56(d,6H),2.46(s,3H),4.19(q,2H),4.82(spt,1H),5.09(s,2H),7.32-7.46(m,3H),7.60(d,1H),7.80(d,1H),7.89(d,1H),8.48(d,2H)。
實例94
1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為2h，由160mg(0.42mmol)1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧 酸乙基酯(來自實例87A)與117mg(0.46mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到195mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=553(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.46(s,3H),3.26(s,3H),3.30(s,3H),4.20(q,2H),5.08(s,2H),7.15(d,1H),7.23(dd,1H),7.29(d,1H),7.31-7.39(m,2H),7.58-7.63(m,1H),8.45(s,1H)。
實例95
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為2h，由160mg(0.42mmol)1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例87A)與194mg(65%純度，0.46mmol)1-(溴甲基)-3-氯-2-(三氟甲基)苯(其製法參見：WO 2004/52858，第149頁，實例176)製備與純化標題化合物，再利用快速層析法純化(二氯甲烷/甲醇250：1)後，得到120mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=573(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.27(s,3H),3.30(s,3H),4.20(q,2H),5.21(br.s,2H),7.17(d,1H),7.21(dd,1H),7.26(d,1H),7.32(d,1H),7.56-7.67(m,2H),8.49(s,1H)。
實例96
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，由160mg(0.42mmol)1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例87A)與126mg(0.46mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到167mg(69%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=573(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.27(s,3H),3.31(s,3H),4.20(q,2H),5.15(s,2H),7.16(d,1H),7.22(dd,1H),7.27(d,1H),7.49-7.60(m,2H),7.80(d,1H),8.48(s,1H)。
實例97
1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
類似實例42(方法A)，由200mg(0.52mmol)1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基 酯(來自實例87A)與127mg(0.63mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例14A)製備與純化標題化合物，得到149mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；m/z=565(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.35-2.43(m,1H),2.43-2.48(m,1H，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.03-3.15(m,1H),3.22-3.27(m,4H),3.29(s,3H),4.17(q,2H),6.31-6.59(m,1H),7.09-7.31(m,3H),7.36(t,1H),7.47(d,1H),7.53(d,1H),8.37(s,1H)。
實例98
1-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例80，由200mg(0.63mmol)1-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例88A)與175mg(0.69mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到204mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=490(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.46(s,3H),4.20(q,2H),5.10(s,2H),7.36(t,1H),7.42(d,1H),7.60(d,1H),7.73(dd,1H),8.22(d,1H),8.41(d,1H),8.59(s,1H),9.54(s,1H)。
實例99
1-(4-甲基喹啉-7-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例80，由200mg(0.61mmol)1-(4-甲基喹啉-7-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例93A)與171mg(0.67mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到230mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；m/z=498(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(t,3H),2.47(s,3H),2.74(s,3H),4.21(q,2H),5.11(s,2H),7.33-7.39(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.48-7.51(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.77-7.81(m,1H),8.22-8.27(m,2H),8.62(s,1H),8.85(d,1H)。
實例100
1-(1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，反應時間為約16h，由200mg(0.57mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例92A)與161mg(0.63mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到255mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；m/z=518(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.46(s,3H),3.30(s，被水訊號部份遮蔽)，4.20(q,2H),5.07(s,2H),5.30(s,2H),7.24(d,1H),7.30-7.41(m,2H),7.47(d,1H),7.54-7.62(m,2H),8.44(s,1H)。
實例101
1-(1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并-6-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例67，由200mg(0.56mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例92A)與140mg(0.69mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例14A)製備與純化標題化合物，利用HPLC(方法8)純化後，得到160mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；m/z=530(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.36(t,3H),2.37-2.48(m,1H),2.53-2.60(m,1H),3.08-3.19(m,1H),3.39(s,3H),3.45-3.58(m,1H),4.36(q,2H),5.21(s,2H),6.61-6.73(m,1H),7.03(d,1H),7.13(s,1H),7.26(d,3H，被CHCl3訊號部份遮蔽)，7.47(d,1H),8.26-8.30(m,1H)。
比旋光度：αD 20=+124.4°，(氯仿，c=0.360g/100ml)。
實例102
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例80，由200mg(0.58mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例91A)與162mg(0.64mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，得到267mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=516(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.46(s,3H),2.58(t,2H),2.92(t,2H),3.28(s,3H),4.19(q,2H),5.08(s,2H),7.22(d,1H),7.31-7.39(m,2H),7.40-7.46(m,2H),7.60(d,1H),8.41(s,1H)。
實例103
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
於氬蒙氣下，取200mg(0.58mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例91A)與475 mg(1.81mmol)三苯基膦先加至THF/DMF 1：1(7.6ml)中。滴加235mg(1.16mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯後，添加141mg(0.69mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例14A)。反應混合物於室溫下攪拌16h。操作時，混合物與1M鹽酸混合，使用乙酸乙酯稀釋，及分相。有機相依序經1M鹽酸洗滌2次，經飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質利用製備性HPLC純化(方法8)。產生125mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=528(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.36(t,3H),2.38-2.50(m,1H),2.53-2.61(m,1H，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.67(t,2H),2.94(t,2H),3.08-3.19(m,1H),3.36(s,3H),3.46-3.58(m,1H),4.36(q,2H),6.62-6.74(m,1H),7.05(d,1H),7.13(s,1H),7.18-7.23(m,1H),7.24-7.30(m,2H),7.47(d,1H),8.29(s,1H)。
比旋光度：αD 20=+128.5°，(氯仿，c=0.415g/100ml)。
實例104
1-(6-氟-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
於氬蒙氣下，取200mg(0.55mmol)1-(6-氟-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例95A) 與434mg(1.66mmol)三苯基膦先加至THF/DMF 1：1(7.3ml)中，並冷卻至-30℃。添加218μl(1.10mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯，然後滴加含134mg(0.66mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例14A)之3ml THF溶液。反應混合物回升至RT，於室溫下攪拌30min。操作時，反應混合物冷卻至0℃，與5ml 1M鹽酸混合，然後於室溫下使用乙酸乙酯萃取。有機相依序經1M鹽酸洗滌2次，經飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鎂脫水及濃縮。殘質與乙醇攪拌萃取，抽吸濾出沉澱固體，棄置不要。濾液於旋轉蒸發器上濃縮，溶於少量二氯甲烷，利用快速層析法純化(溶離液：二氯甲烷/甲醇120：1→20：1)。所得產物於HV下乾燥，然後於10ml環己烷/乙酸乙酯1：1中攪拌。濾出固體，於HV下乾燥。產生146mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=547(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.30-2.42(m,1H),2.52-2.53(m,1H，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.04-3.15(m,1H),3.22-3.30(m,1H),3.32(s,3H),3.35(s,3H),4.19(q,2H),6.37-6.57(m,1H),7.33-7.50(m,4H),7.54(d,1H),8.48(s,1H)。
實例105
3-[(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
於氬蒙氣與室溫下，先添加含33mg(0.20mmol)(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)甲醇(來自實例96A)與74mg(0.28mmol)之2ml無水THF溶液後，滴加45μl(0.23mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯。5min後，添加65mg(0.18mmol)1-(1,3-二甲 基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)，反應混合物於室溫下攪拌一夜。操作時，添加3滴1N鹽酸，利用製備性HPLC分離整個反應混合物(方法8)。取含產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮，殘質於乙醚中攪拌。抽吸濾出固體，於高度真空下乾燥。產生26mg(26%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；m/z=489(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.12(s.,3H),3.30(s.,3H,被水訊號部份遮蔽)，3.37(s,3H),4.19(q,2H),5.19(s.,2H),7.14-7.23(m,1H),7.24-7.32(m,2H),7.38(s,1H),8.36(s,1H)。
實例106
3-(4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
於氬蒙氣與-40℃下，取229μl(1.16mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯先滴加至含200mg(0.58mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)與457mg(1.74mmol)三苯基膦之16ml THF/DMF 1：1溶液中。添加128mg(1.16mmol)4,6-二氟茚滿-1-醇(來自實例97A)。反應混合物回升至RT，再攪拌一夜。操作時，在冰冷卻下，添加5ml 1N鹽酸，混合物再攪拌15min，然後使用乙酸乙酯萃取。有機相使用1N鹽酸洗滌2次，使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，然後使用飽和氯化鈉溶液洗滌，然後經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發 器上濃縮。殘質利用製備性HPLC純化(方法8)。產生178mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；m/z=497(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.35-2.48(m,2H),2.84-2.96(m,1H),3.02-3.16(m,1H),3.31(s,3H),3.37(s,3H),4.18(q,2H),6.25-6.55(m,1H),6.93-7.08(m,2H),7.13-7.30(m,2H),7.31-7.45(m,1H),8.33(s,1H)。
實例107
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例106，由200mg(0.58mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)與112mg(0.75mmol)6-甲基茚滿-1-醇(來自實例100A)製備與純化標題化合物，得到130mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；m/z=475(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21(t,3H),2.25(s,3H),2.31-2.43(m,2H),2.79-2.91(m,1H),3.04-3.18(m,1H),3.31(s,3H),3.37(s,3H),4.17(q,2H),6.24-6.51(m,1H),6.93-7.01(m,2H),7.09(d,1H),7.14-7.29(m,2H),7.31-7.47(m,1H),8.31(s,1H)。
實例108
3-(4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
標題化合物係類似實例103，但反應時間改為1h，由200mg(0.57mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例31A)與127mg(0.74mmol)4,6-二氟茚滿-1-醇(來自實例97A)製備。產物經製備性HPLC純化(方法7)。產生173mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=500(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.35-2.48(m,2H),2.84-2.96(m,1H),3.00-3.15(m,1H),3.44(s,3H),4.18(q,2H),6.27-6.52(m,1H),6.93-7.07(m,2H),7.39-7.65(m,2H),7.76-7.92(m,1H),8.40(s,1H)。
實例109
3-(6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例108，由200mg(0.57mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例31A)與111 mg(0.74mmol)6-甲基茚滿-1-醇(來自實例100A)製備與純化標題化合物，得到131mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=478(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.24(s,3H),2.31-2.43(m,2H),2.79-2.91(m,1H),3.01-3.17(m,1H),3.44(s,3H),4.17(q,2H),6.21-6.51(m,1H),6.91-7.02(m,2H),7.09(d,1H),7.42(d,1H),7.48-7.63(m,1H),7.77-7.92(m,1H),8.38(s,1H)。
實例110
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[6-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例108，由60mg(0.17mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2A)與50mg(0.22mmol)6-氟-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例98A)製備與純化標題化合物，得到68mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.38min；m/z=547(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.33-2.46(m,1H),2.48-2.60(m,1H),2.95-3.07(m,1H),3.26-3.40(m,7H),4.21(q,2H),6.47-6.57(m, 1H),6.86(s,1H),6.92-7.01(m,3H),7.08-7.17(m,1H),8.24(s,1H)。
實例111
6-[5-(乙氧基羰基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酸第三丁基酯(R對映異構物)
類似實例108，先在冰浴冷卻下，由2.50g(5.80mmol)6-[5-(乙氧基羰基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酸第三丁基酯(來自實例101A)與1.29g(6.39mmol)4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(S對映異構物)(來自實例14A)製備與純化標題化合物，得到2.29g(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.24min；m/z=615(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21(t,3H),1.56(s,9H),2.35-2.43(m,1H),2.43-2.48(m,1H),3.02-3.14(m,1H),3.21-3.30(m,1H),3.32(br.s,3H),4.18(q,2H),6.33-6.59(m,1H),7.26-7.45(m,3H),7.46-7.58(m,2H),7.77-7.96(m,1H),8.32(s,1H)。
實例112
1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
取2.29g(3.73mmol)來自實例111化合物於室溫下之50ml二氯甲烷與50ml三氟乙酸中攪拌1h。反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮至乾。殘質與乙酸乙酯及1M碳酸鈉溶液混合。分離有機相，使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質於HV下乾燥。產生1.66g(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；m/z=515(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.34-2.55(m,2H),3.01-3.15(m,1H),3.21-3.33(m,1H),3.30(s,3H),4.17(q,2H),6.46(br.m.,1H),7.06-7.23(m,2H),7.36(t,1H),7.45-7.55(m,2H),8.31(s,1H),11.12(br.s,1H)。
實例113
1-(3-乙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
取100mg(0.19mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)(來自實例112)先加至DMF(3ml)中。添加36mg(0.23mmol)碘乙烷與126mg(0.38mmol)碳酸銫。反應混合物於60℃下攪拌1h。反應混合物冷卻至RT，過濾，濾液使用製備性HPLC純化(方法7)。產生77mg(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.40min；m/z=543(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.22(t,6H),2.31-2.45(m,1H),2.45-2.56(m,1H),2.99-3.12(m,1H),3.32(s,3H),3.35-3.43(m,1H),3.82(q,2H),4.20(q,2H),6.48-6.59(m,1H),6.88(s,1H),6.91-6.98(m,2H),7.17-7.29(m,2H),7.41(d,1H),8.24(s,1H)。
實例114
1-(3-異丙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
類似實例113，由200mg(0.30mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)(來自實例112)與79mg(0.46mmol)2-碘丙烷製備與純化標題化合物，得到125mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；m/z=557(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.40-1.44(m,6H),2.31- 2.43(m,1H),2.45-2.57(m,1H),3.00-3.12(m,1H),3.30(s,3H),3.34-3.46(m,1H),4.20(q,2H),4.49-4.59(m,1H),6.47-6.60(m,1H),6.93(s,3H),7.17-7.28(m,2H),7.41(d,1H),8.23(s,1H)。
實例115
1-[1-甲基-2-側氧基-3-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(非對映異構物混合物)
類似實例113，反應時間16h，由250mg(0.48mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)(來自實例112)與112mg(0.58mmol)3-溴-1,1,1-三氟丙-2-醇(消旋物)製備與純化標題化合物，得到186mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=627(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.28-2.43(m,1H),2.44-2.57(m,1H),2.98-3.12(m,1H),3.33-3.44(m,4H),4.00-4.10(m,1H),4.11-4.24(m,3H),4.25-4.47(m,2H),6.47-6.60(m,1H),6.94-7.06(m,3H),7.17-7.29(m,2H),7.41(d,1H),8.21(s,1H)。
實例116
1-[1-甲基-2-側氧基-3-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
取含250mg(0.48mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)(來自實例112)、317mg(0.97mmol)碳酸銫、2mg(12μmol)碘化鉀與103mg(0.58mmol)3-溴-1,1,1-三氟丙烷之7.5ml DMF於60℃下攪拌。由於16h後仍無適當轉化，因此在16h後再加各1eq.碳酸銫與3-溴-1,1,1-三氟丙烷，40h後再加一次，混合物於60℃下攪拌一夜。隨後，反應混合物冷卻至RT，使用乙酸乙酯稀釋，使用1N鹽酸洗滌2次。有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質於MTBE中攪拌，抽吸濾出所形成之固體。固體為未反應之反應物(88mg)。取濾液濃縮，殘質經製備性HPLC純化(方法7)。產生106mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.19min；m/z=611(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.36-2.44(m,1H),2.44-2.48(m,1H),2.69-2.82(m,2H),3.03-3.15(m,1H),3.23-3.30(m,1H),3.37(s,3H),4.10(t,2H),4.18(q,2H),6.36-6.55(m,1H),7.17-7.32(m,2H),7.37(t,1H),7.45-7.51(m,2H),7.51-7.56(m,1H),8.35(s,1H)。
實例117
1-(3-環丙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
取含100mg(0.19mmol)來自實例112之化合物、33.4mg(0.39mmol)環丙基二羥硼酸、24mg(0.19mmol)乙酸亞銅(I)、41.2mg(0.39mmol)碳酸鈉、31μl(0.39mmol)吡啶之2ml甲苯混合物於70℃下攪拌6h。隨後，反應混合物冷卻至RT，使用乙酸乙酯稀釋，使用1N鹽酸洗滌2次。有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質經製備性HPLC純化(方法8)。產生90mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=555(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=0.92-1.01(m,2H),1.04-1.11(m,2H),1.31(t,3H),2.39-2.51(m,1H),2.53-2.65(m,1H),2.86(br.spt,1H),3.08-3.21(m,1H),3.36(s,3H),3.42-3.55(m,1H),4.29(q,2H),6.55-6.68(m,1H),6.96-7.05(m,2H),7.11-7.16(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.33(d,1H),7.49(d,1H),8.32(s,1H)。
實例118
1-[3-(氰基甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)
取200mg(0.38mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(R對映異構物)(來自實例112)先加至乙腈(3.7ml)中，添加93mg(0.77mmol)溴乙腈與161mg(1.16mmol)碳酸鉀。反應混合物於70℃下攪拌2h。反應混合物冷卻至RT，與3ml 1N鹽酸混合，攪拌10min。全部混合物直接利用製備性HPLC分離(方法7)。產生180mg(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=554(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.38-2.47(m,2H),3.03-3.15(m,1H),3.23-3.28(m,1H),3.40(s,3H),4.17(q,2H),5.13(s,2H),6.35-6.56(m,1H),7.26-7.40(m,3H),7.46-7.61(m,3H),8.36(s,1H)。
實例119
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例108，由71mg(0.20mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例31A)與50mg(0.24mmol)7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-醇(消旋物)(來自實例99A)製備與純化標題化合物，得到35mg(31%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.35min；m/z=534(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.24(t,3H),3.37(s,3H),4.22(q,2H),4.69-4.75(m,1H),4.79(t,1H),6.75-6.82(m,1H),6.87(t,1H),7.05(d,1H),7.22(dd,1H),7.30(d,1H),7.33-7.38(m,2H),8.21(s,1H)。
實例120
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
於氬蒙氣下，取200mg(0.58mmol)來自實例2A之化合物與457mg(1.74mmol)三苯基膦先加至8ml DMF與8ml THF中，並冷卻至-40℃。依序滴加229μl(1.16mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯與155mg(80%純度，0.76mmol)來自實例102A之化合物。離開冷卻槽，混合物於室溫下攪拌一夜。隨後，添加25ml 1N鹽酸，再攪拌混合物15min。操作時，在冰冷卻下，添加5ml 1N鹽酸至反應混合物中，混合物再攪拌15min，然後使用乙酸乙酯萃取。有機相使用1N鹽酸洗滌2次，使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，然後使用飽和氯化鈉溶液洗滌，然後經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質經製備性HPLC純化(方法7)。產生89mg(30%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；m/z=491(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.24-2.48(m,2H),2.80-2.96(m,1H),3.09-3.21(m,1H),3.31(s,3H),3.36(s,3H),3.72(s,3H),4.17(q, 2H),6.25-6.48(m,1H),6.69(dd,1H),6.78(s,1H),7.04(d,1H),7.10-7.29(m,2H),7.37(br.s,1H),8.30(s,1H)。
實例121
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
取5.60g(10.84mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例1)先加至78ml冰醋酸與39ml濃鹽酸中，於120℃下攪拌1h。隨後，取冷卻至RT之混合物與水混合，抽吸濾出沉澱。固體依序使用水與MTBE洗滌，然後於50℃下減壓乾燥。產生5.11g(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；m/z=489(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),3.31(s,3H),3.37(s,3H),5.11(s,2H),7.22-7.30(m,2H),7.33-7.43(m,3H),7.59-7.63(m,1H),8.45(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例122
3-[2,3-雙(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由114mg(0.20mmol)3-[2,3-雙(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例8)製備與純化標題化合物，得到92mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；m/z=543(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.34(s,3H),3.37(s,3H),5.27(m,2H),7.22-7.30(m,2H),7.37-7.40(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.82-7.88(m,1H),7.96-8.00(m,1H),8.47(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例123
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由200mg(0.37mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例2)製備與純化標題化合物，得到67mg(88%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.21min；m/z=509(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.34(s,3H),3.37(s,3H),5.18(s,2H),7.22-7.30(m,2H),7.38-7.41(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.58-7.63(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.47(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例124
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由200mg(0.40mmol)3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例3)製備與純化標題化合物，得到147mg(78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；m/z=475(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.34(s,3H),3.37(s,3H),5.13(s,2H),7.22-7.30(m,3H),7.31-7.37(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.57-7.61(m,1H),8.45(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例125
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由170mg(0.33mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例5)製備與純化標題化合物，得到141mg(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；m/z=493(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.34(s,3H),3.37(s,3H),5.22(s,2H),7.19-7.30(m,3H),7.36-7.45(m,2H),7.63-7.71(m,1H),8.47(s,1H),12.71(br.s,1H)。
實例126
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由161mg(0.31mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例4)製備與純化標題化合物，得到115mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；m/z=493(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.34(s,3H),3.36-3.39(m,3H),5.17(s,2H),7.21-7.29(m,2H),7.38(s,2H),7.65-7.74(m,2H),8.42(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例127
3-(2-氯-3,6-二氟苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間30min，由110mg(0.22mmol)3-(2-氯-3,6-二氟苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例6)製備與純化標題化合物，得到80mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.93min；m/z=477(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.2-3.4(2s，被水訊號遮蔽)，5.24(s,2H),7.14-7.19(m,1H),7.23-7.32(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.40-7.48(m,1H),8.39(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例128
3-(3-氯-2-甲基苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間30min，由75mg(0.16mmol)3-(3-氯-2-甲基苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例7)製備與純化標題化合物，得到62mg(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；m/z=455(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.41(s,3H),3.34(s,3H),3.37(s,3H),5.08(s,2H),7.06-7.09(m,1H),7.17(t,1H),7.22-7.29(m,2H),7.33-7.37(m,1H),7.39-7.42(m,1H),8.44(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例129
3-(3-氯-5-氟苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間為45min，由244mg(0.50mmol)3-(3-氯-5-氟苯甲基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例9)製備與純化標題化合物，得到198mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；m/z=459(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.31(s,3H),3.37(s,3H),5.02- 5.09(m,2H),7.19-7.33(m,4H),7.33-7.38(m,1H),7.39(s,1H),8.39(s,1H),12.73(s,1H)。
實例130
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間為45min，由268mg(0.51mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例10)製備與純化標題化合物，得到215mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；m/z=493(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.31(s,3H),3.37(s,3H),5.15(s,2H),7.23(dd,1H),7.28(d,1H),7.38(d,1H),7.54(d,1H),7.58-7.65(m,2H),8.40(s,1H),12.73(s,1H)。
實例131
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取103mg(0.19mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例11)先加至乙腈/水1.5：1(2.5ml)中，添加36mg(0.43mmol)碳酸氫鈉，混合物於80℃下攪拌4h。取冷卻之反應混合物使用1N鹽酸酸化，使用乙酸乙酯萃取2次，合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質利用HPLC分離(方法7)。取產物溶離份於旋轉蒸發器上幾近完全濃縮，濾出沉澱固體，於高度真空幫浦下乾燥。產生32mg(33%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；m/z=501(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.39-2.46(m,1H),2.46-2.48(m,1H，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.04-3.16(m,1H),3.23-3.29(m,1H，被水訊號部份遮蔽)，3.31(s,3H),3.35-3.38(m,3H),6.36-6.60(m,1H),7.13-7.29(m,2H),7.31-7.42(m,2H),7.49-7.57(m,2H),8.38(s,1H),12.70(br.s,1H)。
實例132
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
取4.20g(7.79mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例13)與40ml冰醋酸及20ml濃鹽酸於回流溫度下攪拌1h。反應混合物冷卻至RT，然後使用300ml水稀釋。抽吸濾出沉澱固體，使用少量水洗滌，於HV下乾燥。所得固體與45ml甲苯攪拌。初期其先完全溶解，但幾分鐘後即形成固體結晶。混合物冷卻至0℃，於此溫度下攪拌30min。隨後，濾出固體，使用5ml甲苯洗滌，於HV下乾燥。產生3.17g(81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=501(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.38-2.46(m,1H),2.46-2.60(m,1H被DMSO訊號部份遮蔽)，3.10(dt,1H),3.23-3.35(m,1H被DMSO訊號部份遮蔽)，3.31(s,4H),3.36(s,3H),6.36-6.60(m,1H),7.12-7.30(m,2H),7.31-7.43(m,2H),7.48-7.58(m,2H),8.38(s,1H),12.71(br.s,1H)。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.42-2.53(m,1H),2.60-2.72(m,1H),3.11-3.25(m,1H),3.39(s,3H),3.41(s,3H),3.45-3.55(m,1H),6.59-6.71(m,1H),6.94(br.s,1H),7.04(s,2H),7.28-7.41(m,2H),7.54(d,1H),8.57(s,1H),12.45(br.s,1H)。
依類似實驗，可單離出99%純度之產物。此批產物之比旋光度為：比旋光度：αD 20=+110.6°(甲醇，c=0.405g/100ml)。
與凝乳酶之複合物經過x-射線結構分析證實此對映異構物呈R組態。
實例133
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1S)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(S對映異構物)
取5.10g(9.65mmol)來自實例12化合物於50ml冰醋酸與25ml濃鹽酸中，於回流溫度下攪拌15min。冷卻至室溫後，混合物使用5ml乙腈稀釋，分批經過製備性HPLC分離(方法7)。產生4.5g(93%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；m/z=501(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.33-2.46(m,1H),2.58(dtd,1H),3.04-3.16(m,1H),3.30(s,3H),3.33(s,3H),3.36-3.47(m,1H),6.50-6.66(m,1H),6.86(br.s,1H),6.95(br.s,2H),7.20-7.33(m,2H),7.46(d,1H),8.49(s,1H),12.38(br.s,1H)。
實例134
1-(6-氟-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
類似實例121，反應時間45min，由120mg(0.22mmol)1-(6-氟-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例104)製備與純化標題化合物，再利用HPLC純化後(方法8)，得到92mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.09min；m/z=519(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.31-2.43(m,1H),2.51-2.62(m,1H),3.03-3.14(m,1H),3.28(s,3H),3.29(s,3H),3.34-3.47(m,1H),6.50-6.58(m,1H),6.76-6.84(m,2H),7.21-7.27(m,2H),7.41-7.47(m,1H),8.41(s,1H),12.31(s,1H)。
實例135
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由170mg(0.30mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶 -5-羧酸乙基酯(來自實例21)製備與純化標題化合物，得到133mg(82%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；m/z=537(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,6H),3.82-3.96(m,4H),5.18(s,2H),7.21-7.27(m,1H),7.34(d,1H),7.43-7.48(m,1H),7.50-7.63(m,2H),7.77-7.84(m,1H),8.50(s,1H),12.71(br.s,1H)。
實例136
1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由170mg(0.31mmol)1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例22)製備與純化標題化合物，得到144mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=517(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,6H),2.47(s,3H),3.84-3.95(m,4H),5.12(s,2H),7.22-7.26(m,1H),7.33(s,3H),7.46-7.48(m,1H),7.59-7.63(m,1H),8.49(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例137
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由244mg(0.46mmol)3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例23)製備與純化標題化合物，得到188mg(81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=503(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,6H),3.83-3.95(m,4H),5.14(s,2H),7.21-7.27(m,2H),7.31-7.37(m,2H),7.45-7.47(m,1H),7.57-7.61(m,1H),8.49(s,1H),12.71(br.s,1H)。
實例138
1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由167mg(0.30mmol)1-(1,3-二乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例24)製備與純化標題化合物，得到96mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.24min；m/z=521(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,6H),3.83-3.96(m,4H),5.23(s,2H),7.19-7.26(m,2H),7.31-7.37(m,1H),7.37-7.48(m,2H),7.63-7.72(m,1H),8.50(s,1H),12.71(br.s,1H)。
實例139
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-乙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由73mg(0.13mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-乙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例18)製備與純化標題化合物，得到50mg(69%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=523(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),3.37(s,3H),3.88(q,2H),5.21-5.27(m,2H),7.21-7.30(m,2H),7.33-7.37(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.58-7.68(m,2H),8.49(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例140
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-乙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由75mg(0.14mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-乙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例19)製備與純化標題化合物，得到35mg(49%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；m/z=523(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),3.37(s,3H),3.88(q,2H),5.18(s,2H),7.22-7.30(m,2H),7.44-7.47(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.49(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例141
1-(3-乙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由53mg(0.10mmol)1-(3-乙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例20)製備與純化標題化合物，得到23mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=503(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.47(s,3H),3.37(s,3H),3.87(q,2H),5.11(s,2H),7.22-7.30(m,2H),7.33-7.43(m,2H),7.46-7.49(m,1H),7.59-7.64(m,1H),8.48(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例142
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由90mg(0.15mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例25)製備與純化標題化合物，得到55mg(61%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=577(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.41(s,3H),4.81(q,2H),5.22-5.26(m,2H),7.30-7.39(m,3H),7.51-7.55(m,1H),7.57-7.67(m,2H),8.46(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例143
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由80mg(0.13mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例26)製備與純化標題化合物，得到46mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=577(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.41(s,3H),4.80(q,2H),5.17(s,2H),7.31-7.38(m,2H),7.50-7.56(m,2H),7.59-7.63(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.45(s,1H),12.75(br.s,1H)。
實例144
1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由41mg(0.07mmol)1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例27)製備與純化標題化合物，得到25mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；m/z=557(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),3.41(s,3H),4.80(q,2H),5.11(s,2H),7.31-7.43(m,4H),7.55(s,1H),7.58-7.63(m,1H),8.43(s,1H),12.76(br.s,1H)。
實例145
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-[3-(環丙基甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由65mg(0.11mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-[3-(環丙基甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例29)製備與純化標題化合物。所得產物再利用製備性HPLC純化(方法22)。產生23mg(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=549(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.35-0.49(m,4H),1.14-1.26(m,1H),2.5(s，被DMSO訊號遮蔽)，3.38(s,3H),3.72(d,2H),5.18(s,2H),7.22-7.31(m,2H),7.50-7.57(m,2H),7.58-7.63(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.48(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例146
1-[3-(環丙基甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由69mg(0.12mmol)1-[3-(環丙基甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例30)製備與純化標題化合物，利用製備性HPLC進一步純化(方法10)，得到29mg(90%,40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=529(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.35-0.41(m,2H),0.42-0.49(m,2H),1.15-1.25(m,1H),2.47(s,3H),3.38(s，被DMSO訊號遮蔽)，3.72(d,2H),5.12(s,2H),7.23-7.30(m,2H),7.33-7.43(m,2H),7.51-7.54(m,1H),7.59-7.63(m,1H),8.47(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例147
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-[3-(環丙基甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由115mg(0.23mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-[3-(環丙基甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4- 四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例31)製備與純化標題化合物，得到92mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；m/z=549(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.35-0.41(m,2H),0.41-0.49(m,2H),1.15-1.25(m,1H),3.4(s，被水訊號遮蔽)，3.72(d,2H),5.25(br.s,2H),7.22-7.31(m,2H),7.32-7.38(m,1H),7.49-7.52(m,1H),7.57-7.68(m,2H),8.48(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例148
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-甲基-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例121，由56mg(0.09mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-甲基-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例32)製備與純化標題化合物，得到10mg(18%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.24min；m/z=565(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.11-2.21(m,1H),2.26-2.36(m,1H),3.36(s,3H),3.72(q,1H),3.84-3.91(m,1H),3.93-3.99(m,1H),4.11-4.18(m,1H),5.09-5.20(m,3H),7.25-7.32(m,2H),7.43-7.46(m,1H),7.50-7.57(m,1H),7.60-7.65(m,1H),7.78-7.84(m,1H),8.48(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例149
1-(3-環丁基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，於60℃之反應時間5.5h。由33mg(0.06mmol)1-(3-環丁基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例33)製備與純化標題化合物，得到18mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=529(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.73-1.90(m,2H),2.21-2.31(m,2H),2.47(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.75-2.87(m,2H),3.34(s，被水訊號部份遮蔽)，4.78-4.89(m,1H),5.12(s,2H),7.24-7.29(m,2H),7.34-7.39(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.64-7.67(m,1H),8.49(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例150
1-(3-環丙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，60℃下之反應時間2h，由141mg(0.26mmol)1-(3-環丙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例35)製備與純化標題化合物，得到107mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.07min；m/z=515(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86-0.92(m,2H),0.99-1.05(m,2H),2.47(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.88-2.95(m,1H),3.31(s，被水訊號部份遮蔽)，5.11(s,2H),7.25(s,2H),7.33-7.39(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.59-7.63(m,1H),8.45(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例151
1-(3-異丙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，60℃下反應時間5.5h，由33mg(0.06mmol)1-(3-異丙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲 基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例34)製備與純化標題化合物，得到25mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=517(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.44(d,6H),2.47(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.35(s，被水訊號部份遮蔽)，4.55-4.64(m,1H),5.12(s,2H),7.21-7.28(m,2H),7.33-7.43(m,2H),7.58-7.63(m,2H),8.47(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例152
1-[3-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由57mg(0.09mmol)1-[3-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例38)製備與純化標題化合物，得到48mg(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=557(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),3.37(s,3H),4.85(q,2H),5.11(s,2H),7.30(dd,1H),7.33-7.45(m,3H),7.47-7.50(m,1H),7.59-7.63(m,1H),8.49(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例153
1-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由52mg(0.09mmol)1-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例39)製備與純化標題化合物，利用HPLC純化(方法8)，且化合物再利用HPLC純化(方法23)，得到19mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=529(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.36-0.42(m,2H),0.44-0.50(m,2H),1.15-1.25(m,1H),2.47(s,3H),3.35(br.s,3H，被水訊號部份遮蔽)，3.77(d,2H),5.11(s,2H),7.24(dd,1H),7.33-7.43(m,4H),7.61(d,1H),8.47(s,1H),12.72(s,1H)。
實例154
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由149mg(0.29mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例71)製備與純化標題化合物，得到115mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；m/z=480(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.37(s,3H),5.19(s,2H),7.51-7.58(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.73(dd,1H),7.79-7.84(m,1H),8.00(d,1H),8.30-8.33(m,1H),8.62(s,1H),12.76(br.s,1H)。
實例155
1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由151mg(0.31mmol)1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例72)製備與純化標題化合物，得到124mg(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；m/z=460(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),4.37(s,3H),5.12(s,2H),7.33-7.40(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.70-7.76(m,1H),8.00(d,1H),8.31-8.35(m,1H),8.61(s,1H),12.75(br.s,1H)。
實例156
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由188mg(0.40mmol)3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例73)製備與純化標題化合物，得到143mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；m/z=446(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.37(s,3H),5.14(s,2H),7.27-7.31(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.70-7.74(m,1H),8.00(d,1H),8.30-8.33(m,1H),8.61(s,1H),12.75(br.s,1H)。
實例157
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由115mg(0.31mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例74)製備與純化標題化合物，得到92mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；m/z=480(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.37(s,3H),5.22-5.28(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.58-7.68(m,2H),7.69-7.74(m,1H),8.00(d,1H),8.29- 8.33(m,1H),8.63(s,1H),12.75(br.s,1H)。
實例158
1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由254mg(0.52mmol)1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例75)製備與純化標題化合物，得到212mg(88%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；m/z=459(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),4.10(s,3H),5.12(s,2H),7.33-7.39(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.76-7.80(m,1H),7.97-7.99(m,1H),8.16-8.19(m,1H),8.52(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例159
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
取含94mg(0.18mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑 -6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例82)之1.5ml冰醋酸/濃鹽酸2：1(v/v)加熱至120℃ 30min。取冷卻之反應混合物與水混合，使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相經硫酸鎂脫水及濃縮。殘質與乙酸乙酯攪拌，抽吸濾出沉澱固體，於50℃下減壓乾燥。產生88mg(98%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.12min；m/z=479(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.00(s,3H),5.19(s,2H),7.54(t,1H),7.59-7.67(m,2H),7.81(d,1H),7.92(d,1H),8.10(s,1H),8.56(s,1H),9.13(s,1H)。
實例160
1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由170mg(0.35mmol)1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例77)製備與純化標題化合物，得到124mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；m/z=459(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),3.89(s,3H),5.12(s,2H),7.33-7.40(m,1H),7.41-7.46(m,2H),7.59-7.63(m,1H),7.71(d,1H),7.86-7.89(m,1H),8.33(s,1H),8.50(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例161
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由82mg(0.16mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例78)製備與純化標題化合物，得到52mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.93min；m/z=479(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.89(s,3H),5.25(br.s,2H),7.35-7.46(m,2H),7.58-7.68(m,2H),7.71(d,1H),7.84-7.88(m,1H),8.33(s,1H),8.51(s,1H),12.70(br.s,1H)。
實例162
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由120mg(0.16mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例79)製備與純化標題化合物，得到83mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；m/z=479(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.89(s,3H),5.18(s,2H),7.42- 7.47(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.61-7.65(m,1H),7.71(d,1H),7.79-7.83(m,1H),7.86-7.89(m,1H),8.33(s,1H),8.51(s,1H),12.70(br.s,1H)。
實例163
1-(2-胺甲醯基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，於60℃之反應時間3.5h，由116mg(0.21mmol)1-(2-胺甲醯基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例81)製備與純化標題化合物，利用製備性HPLC進一步純化(方法9)，得到40mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；m/z=502(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，4.16(s,3H),5.13(s,2H),7.34-7.40(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.83(d,1H),7.90-7.94(m,1H),7.96-7.99(m,1H),8.30-8.35(m,1H),8.53(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例164
1-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
取153mg(0.30mmol)1-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例83)先加至2.1ml冰醋酸與1.1ml濃鹽酸中，於120℃下攪拌1h。隨後，取冷卻至RT之混合物與水混合，使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。為了排除殘留之乙酸，殘質與甲醇/二氯甲烷攪拌，再度濃縮及減壓乾燥。產生120mg(81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.02min；m/z=491(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(t,3H),2.72(s,3H),4.38(q,2H),5.23(s,2H),7.23-7.28(m,1H),7.38-7.45(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.64-7.71(m,1H),7.86-7.93(m,2H),8.54(s,1H),12.71(br.s,1H)。
實例165
1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由73mg(0.15mmol)1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例90)製備與純化標題化合物，得到16mg(23%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；m/z=477(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.43(t,3H),4.33(q,2H),5.23(s,2H),7.21-7.27(m,1H),7.37-7.45(m,2H),7.63-7.71(m,1H),7.76(d,1H),7.84-7.88(m,1H),8.40(s,1H),8.49(s,1H),12.70(br.s,1H)。
實例166
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
取53mg(0.10mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例91)先加至0.7ml冰醋酸與0.4ml濃鹽酸中，於120℃下攪拌1h。隨後，取冷卻至RT之混合物與水混合，使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質利用製備性HPLC純化(方法8)。產生37mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；m/z=493(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.43(t,3H),4.33(q,2H),5.18(s,2H),7.40-7.45(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.76(d,1H),7.79-7.83(m,1H),7.86-7.88(m,1H),8.40(s,1H),8.48(s,1H)。
實例167
1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例166，由38mg(0.08mmol)1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例80)製備與純化標題化合物，得到9mg(25%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；m/z=473(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.43(t,3H),2.47(s,3H),4.33(q,2H),5.12(s,2H),7.33-7.39(m,1H),7.40-7.45(m,2H),7.59-7.63(m,1H),7.76(d,1H),7.86-7.88(m,1H),8.40(s,1H),8.46(s,1H)。
實例168
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例166，由114mg(0.21mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例84)製備與純化標題化合物，得到93mg(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.09min；m/z=507(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(t,3H),2.66(s,3H),4.33(q,2H),5.18(s,2H),7.43-7.49(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.61-7.65(m,1H),7.76-7.85(m,3H),8.51(s,1H),12.70(br.s,1H)。
實例169
1-(1-環己基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例166，由90mg(0.15mmol)1-(1-環己基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例85)製備與純化標題化合物，得到74mg(81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；m/z=545(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38-1.57(m,3H),1.67-1.74(m,1H),1.84-1.94(m,4H),2.12-2.25(m,2H),2.68(s,3H),4.33-4.43(m,1H),5.23(s,2H),7.25(d,1H),7.36-7.46(m,2H),7.64-7.71(m,1H),7.77-7.82(m,1H),7.92-8.01(m,1H),8.51(s,1H),12.70(br.s,1H)。
實例170
1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
取91mg(0.18mmol)1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例93)先加至1.3ml冰醋酸與0.6ml濃鹽酸中，於120℃下攪拌1h。隨後，取冷卻至RT之混合物與水混合，使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質與甲醇攪拌，濾出固體，及減壓乾燥。濾液再度濃縮，殘質減壓乾燥。共產生61mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；m/z=487(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.56(d,6H),2.47(s,3H),4.78-4.87(m,1H),5.12(s,2H),7.33-7.39(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.59-7.63(m,1H),7.80(d,1H),7.87-7.90(m,1H),8.48-8.52(m,2H),12.71(br.s,1H)。
實例171
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
取65mg(0.12mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例86)先加至0.9ml 冰醋酸與0.4ml濃鹽酸中，於120℃下攪拌1h。隨後，取冷卻至RT之混合物與水混合，使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質與甲醇攪拌，濾出固體，使用甲醇洗滌，減壓乾燥。濾液濃縮，殘質減壓乾燥。共產生44mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；m/z=507(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.55(s,3H),1.57(s,3H),4.78-4.87(m,1H),5.18(s,2H),7.39-7.45(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.78-7.83(m,2H),7.86-7.89(m,1H),8.50(s,1H),8.52(s,1H),12.70(br.s,1H).
實例172
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例171，由83mg(0.17mmol)3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例87)製備與純化標題化合物，得到59mg(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；m/z=473(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.56(d,6H),4.78-4.86(m,1H),5.14(s,2H),7.26-7.30(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.80(d,1H),7.86-7.89(m,1H),8.48-8.52(m,2H),12.70(br.s,1H).
實例173
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例171，由135mg(0.24mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-[1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例92)製備與純化標題化合物，得到59mg(45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；m/z=519(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.41-0.48(m,2H),0.52-0.58(m,2H),1.27-1.36(m,1H),4.17(d,2H),5.25(s,2H),7.36-7.44(m,2H),7.58-7.68(m,2H),7.81(d,1H),7.85-7.89(m,1H),8.43(s,1H),8.53(s,1H),12.70(br.s,1H).
實例174
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-環丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例171，由153mg(0.25mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-環丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例88)製備與純化標題化合物，得到90mg(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；m/z=519(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.86-1.96(m,2H),2.5-2.6(m，被DMSO訊號部份遮蔽)，4.99-5.09(m,1H),5.18(s,2H),7.40-7.45(m,1H),7.50-7.57(m,1H),7.60-7.66(m,1H),7.75(d,1H),7.79-7.83(m,1H),7.87-7.90(m,1H),8.51(s,1H),8.55(s,1H),12.71(br.s,1H)。
實例175
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由228mg(0.45mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例89)製備與純化標題化合物，得到170mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；m/z=479(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.10(s,3H),5.18(s,2H),7.51-7.57(m,2H),7.61-7.66(m,1H),7.76-7.83(m,2H),7.96-7.99(m,1H),8.18(s,1H),8.54(s,1H),12.71(br.s,1H).
實例176
1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
類似實例121，反應時間45min，由119mg(0.24mmol)1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例76)製備與純化標題化合物，得到81mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=471(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=2.45-2.54(m,1H),2.65-2.72(m,1H),3.13-3.24(m,1H),3.48-3.61(m,1H),4.12(s,3H),6.62-6.71(m,1H),7.28-7.35(m,3H),7.48-7.56(m,2H),7.70(s,1H),8.06(s,1H),8.63(s,1H),12.53(s,1H)。
實例177
1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由195mg(0.35mmol)1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基 -1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例94)製備與純化標題化合物，得到153mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=525(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),3.26(s,3H),3.30(s，被水訊號部份遮蔽)，5.10(s,2H),7.13-7.17(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.32-7.42(m,2H),7.59-7.63(m,1H),8.48(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例178
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由120mg(0.21mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例95)製備與純化標題化合物，得到98mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=545(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.27(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.30(s,3H),5.23(s,2H),7.13-7.18(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.56-7.67(m,2H),8.50(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例179
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由167mg(0.29mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例96)製備與純化標題化合物，得到129mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=545(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.27(s,3H),3.30(s,3H),5.17(s,2H),7.13-7.18(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.25-7.28(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.49(s,1H),12.74(br.s,1H).
實例180
1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
類似實例121，由130mg(0.23mmol)1-(1,3-二甲基-2,2-二氧離子基-1,3-二氫-2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1- 基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例97)製備與純化標題化合物，利用製備性HPLC進一步純化(方法8)後，得到50mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.44min；m/z=537(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.32-2.44(m,1H),2.51-2.63(m,1H),3.04-3.16(m,1H),3.20(s,3H),3.23(s,3H),3.36-3.47(m,1H),6.51-6.60(m,1H),6.65(s,1H),6.75(d,1H),6.89(d,1H),7.21-7.30(m,2H),7.42-7.49(m,1H),8.44(s,1H)。
實例181
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由20mg(0.04mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例16)製備與純化標題化合物，得到14mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；m/z=495(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.30(s,3H),5.16(s,2H),7.17-7.23(m,3H),7.49-7.55(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.44(s,1H),11.14(s,1H),12.69(br.s,1H)。
實例182
1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由129mg(0.26mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例14)製備與純化標題化合物，得到113mg(93%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；m/z=475(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.46(s,3H),3.32(s,3H),5.10(s,2H),7.17-7.23(m,3H),7.32-7.38(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.58-7.63(m,1H),8.43(s,1H),11.14(s,1H),12.70(br.s,1H)。
實例183
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由30mg(0.06mmol)3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例15)製備與純化標題化合物，得到22mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91min；m/z=461(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.30(s，被水訊號部份遮蔽)，5.12(s, 2H),7.20(s,3H),7.25-7.29(m,1H),7.30-7.36(m,1H),7.56-7.61(m,1H),8.43(s,1H),11.14(s,1H),12.69(br.s,1H)。
實例184
1-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例1，由200mg(0.60mmol)1-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例27A)與168mg(0.66mmol)1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯製備與純化標題化合物，再從乙醇中再結晶後，得到207mg(62%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；m/z=503(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.09(s,3H),2.45(s,3H),4.18(q,2H),5.08(d,2H),6.89(s,1H),7.12(s,1H),7.30-7.36(m,2H),7.57-7.62(m,1H),8.37(s,1H),10.80(s,1H)。
實例185
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
標題化合物係類似實例37，由200mg(0.60mmol)1-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例27A)與182mg(0.66mmol)1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備，利用製備性HPLC純化(方法8)後，得到178mg(56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；m/z=523(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),2.10(s,3H),4.19(q,2H),5.15(s,2H),6.89(s,1H),7.11(s,1H),7.49-7.57(m,2H),7.77-7.83(m,1H),8.39(s,1H),10.80(s,2H)。
實例186
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間1h，由99mg(0.19mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例37)製備與純化標題化合物，得到79mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；m/z=481(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.16(s,2H),7.00-7.04(m,1H),7.07-7.11(m,1H),7.13-7.16(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.43(s,1H),10.87-10.92(m,2H),12.68(br.s,1H)。
實例187
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間1h，由280mg(0.55mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例40)製備與純化標題化合物，得到186mg(69%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.06min；m/z=476(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),3.38(s,3H),5.10(s,2H),7.32-7.47(m,4H),7.58-7.66(m,2H),8.47(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例188
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間1h，由250mg(0.47mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例41)製備與純化標題化合物，得到220mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.07min；m/z=496(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.38(s,3H),5.16(s,2H),7.38-7.47(m,2H),7.50-7.56(m,1H),7.58-7.64(m,2H),7.78-7.83(m,1H),8.48(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例189
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
取含3.40g(6.60mmol)來自實例42之化合物之44ml冰醋酸與22ml濃鹽酸於回流溫度下攪拌1h。稍微冷卻後(約60℃)，混合物完全減壓濃縮。取非晶型殘質與50ml異丙醇混合，加熱至回流15min，此過程中有固體形成。取懸浮液冷卻至10℃，然後抽吸濾出固體。固體使用各15ml異丙醇洗滌2次，抽吸濾出，於HV下乾燥。產生2.53g(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=488(M+H)+。
對掌性分析級HPLC(方法14)：Rt=13.3min；約99%ee
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.40-2.52(m,1H),2.59-2.72(m,1H),3.12-3.25(m,1H),3.41(s,3H),3.44-3.56(m,1H),6.58-6.69(m,1H),7.04-7.11(m,1H),7.15-7.21(m,1H),7.24(br.s,1H),7.29-7.38(m,2H),7.53(s,1H),8.54(s,1H),12.39(br.s,1H)。
比旋光度αD 20=+135.3°(甲醇，c=0.43)。
依類似實驗，於氯仿中測定產物之比旋光度：αD 20=+159.5°(氯仿，c=0.395)。與凝乳酶之複合物經過x-射線結構分析證實該對映異構物係呈R組態。
實例190
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[(1S)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(S對映異構物)
取含420mg(0.80mmol)來自實例43之化合物之7.7ml冰醋酸/濃鹽酸2：1(v/v)加熱至回流1h。隨後，反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質於HV下乾燥。產生390mg(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=488(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.37-2.53(m,1H),2.66(dtd,1H),3.10-3.26(m,1H),3.41(s,3H),3.44-3.55(m,1H),6.58-6.71(m,1H),7.08(d,1H),7.19(br.d,1H),7.24(br.s,1H),7.30-7.38(m,2H),7.50-7.59(m,1H),8.55(s,1H)。
對掌性分析級HPLC(方法14)：Rt=9.97min，約95%ee。
比旋光度；αD 20=-122.5°(c=0.5，甲醇)。
實例191
3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由210mg(0.42mmol)3-(2,3-二氯苯甲基)-1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例45)製備與純化標題化合物，得到180mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=476(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),3.90(q,2H),5.12(s,2H),7.23-7.28(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.47(s,2H),7.57-7.61(m,1H),7.62-7.65(m,1H),8.48(s,1H),12.70(br.s,1H)。
實例192
1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由185mg(0.36mmol)1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例44)製備與純化標題化合物，得到159mg(90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=490(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),2.47(s,3H),3.90(q,2H),5.10(s,2H),7.32-7.38(m,1H),7.39-7.50(m,3H),7.59-7.63(m,1H),7.64-7.66(m,1H),8.48(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例193
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由200mg(0.37mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例46)製備與純化標題化合物，得到165mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=510(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(d,3H),3.90(q,2H),5.17(s,2H),7.42-7.56(m,3H),7.58-7.65(m,2H),7.78-7.83(m,1H),8.49(s,1H),12.73(br.s,1H).
實例194
1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由150mg(0.29mmol)1-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例47)製備與純化標題化合物，得到105mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；m/z=494(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),3.90(q,2H),5.21(s,2H),7.19-7.25(m,1H),7.38-7.51(m,3H),7.61-7.70(m,2H),8.50(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例195
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由390mg(0.75mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例48)製備與純化標題化合物，得到314mg(81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；m/z=492(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),3.45(s,3H),5.10(s,2H),7.32-7.38(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.46(d,1H),7.60(s,2H),7.89(d,1H),8.52(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例196
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由216mg(0.40mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例49)製備與純化標題化合物，得到155mg(72%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；m/z=512(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.45(s,3H),5.17(s,2H),7.46(d,1H),7.49-7.64(m,3H),7.78-7.84(m,1H),7.89(d,1H),8.53(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例197
3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由241mg(0.46mmol)3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例50)製備與純化標題化合物，得到180mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.27min；m/z=496(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.45(s,3H),5.21(s,2H),7.19-7.25(m,1H),7.37-7.49(m,2H),7.55-7.60(m,1H),7.62-7.70(m,1H),7.86-7.90(m,1H),8.53(s,1H),12.73(br.s,1H).
實例198
1-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由204mg(0.41mmol)1-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例98)製備與純化標題化合物，得到160mg(82%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；m/z=462(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(被DMSO訊號部份遮蔽)，5.12(s,2H),7.33-7.39(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.58-7.64(m,1H),7.70-7.75(m,1H),8.22(d,1H),8.39-8.43(m,1H),8.61(s,1H),9.54(s,1H),12.75(br.s,1H)。
實例199
1-[3-羥基-1-甲基-2-側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例121，反應時間為20min，由74mg(0.12mmol)1-[3-羥基-1-甲基-2-側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例63)製備與純化標題化合物，得到37mg(53%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.09min；m/z=558(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.46(s,3H),3.22(s,3H),5.10(s,2H),7.29(d,1H),7.32-7.38(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.58-7.63(m,1H),7.66-7.73(m,2H),7.92(s,1H),8.44(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例200
1-[3-氟-1-甲基-2-側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例121，由85mg(0.14mmol)1-[3-氟-1-甲基-2-側氧基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例64)製備與純化標題化合物，得到66mg(82%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；m/z=560(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.46(s，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.26(s，被水訊號部份遮蔽)，5.10(s,2H),7.31-7.38(m,1H),7.39-7.45(m,2H),7.60(d,1H),7.82-7.88(m,1H),7.95(s,1H),8.57(s,1H),12.75(br.s,1H)。
實例201
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-羥基-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例121，反應時間45min，由124mg(0.22mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3-羥基-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例62)製備與純化標題化合物，得到54mg(50%理論值)標題化合物，其中24mg(22%理論值)為實例202。標題化合物之分析數據：LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；m/z=524(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.41(s,3H),3.14(s,3H),5.16(s,2H),6.12(s,1H),7.14(d,1H),7.47-7.57(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.42(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例202
1-(3-氯-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
在實例201之合成法中單離出標題化合物(24mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=542(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.87(s,3H),3.22(s,3H),5.17(s,2H),7.26(d,1H),7.51-7.56(m,1H),7.57-7.64(m,2H),7.77-7.84(m,2H),8.48(s,1H),12.75(br.s,1H)。
實例203
3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間15min，由265mg(0.51mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例100)製備與純化標題化合物，利用製備性HPLC純化(方法8)後，得到121mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；m/z=490(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),3.3(被水訊號遮蔽)，5.10(s,2H),5.30(s,2H),7.21-7.26(m,1H),7.31-7.43(m,2H),7.45-7.48(m, 1H),7.53-7.62(m,2H),8.46(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例204
1-(1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并-6-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
類似實例121，反應時間45min，由135mg(0.25mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并-6-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例101)製備與純化標題化合物，得到81mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；m/z=502(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=2.39-2.52(m,1H),2.64-2.71(m,1H),3.12-3.25(m,1H),3.41(s,3H),3.47-3.61(m,1H),5.22(s,2H),6.60-6.70(m,1H),7.05(d,1H),7.15(s,1H),7.28-7.36(m,3H),7.50-7.57(m,1H),8.53(s,1H),12.18-12.70(m,2H)。
實例205
3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間45min，由127mg(0.24mmol)3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例59)製備與純化標題化合物，利用製備性HPLC進一步純化(方法8)後，得到76mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=502(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(s,6H),2.47(s,3H),3.14(s,3H),5.11(s,2H),7.19-7.24(m,1H),7.25-7.28(m,1H),7.32-7.43(m,2H),7.51(d,1H),7.61(d,1H),8.48(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例206
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間2h，但改用環己烷替代MTBE進行操作，由125mg(0.35mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例60)製備與純化標題化合物，得到134mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=522(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(s,6H),3.15(s,3H),5.17(s,2H),7.19-7.24(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.48-7.56(m,2H),7.58-7.62(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.49(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例207
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間45min，由122mg(0.22mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例61)製備與純化標題化合物，得到87mg(71%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=522(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(s,6H),3.15(s,3H),5.24(br.s,2H),7.19-7.23(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.33-7.37(m,1H),7.51(d,1H),7.57-7.67(m,2H),8.50(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例208
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-乙基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
於0℃與氬蒙氣下，先添加含371mg(0.69mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例68)之THF(5ml)，添加29mg(含量60%,0.72mmol)氫化鈉。混合物於室溫下攪拌30min，然後再冷卻至0℃。滴加含113mg(0.72mmol)碘乙烷之1ml THF溶液。反應混合物於室溫下攪拌2天。操作時，混合物與水混合，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鎂脫水及濃縮。殘質利用製備性HPLC純化(方法7)。產生50mg(12%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.37min；m/z=564(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.16(t,3H),1.24(t,3H),1.30(s,6H),3.70(q,2H),4.20(q,2H),5.16(s,2H),7.21(dd,1H),7.31(d,1H),7.49-7.60(m,3H),7.78-7.82(m,1H),8.52(s,1H)。
實例209
1-(4-甲基喹啉-7-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸鹽酸鹽
類似實例121，由200mg(0.40mmol)1-(4-甲基喹啉-7-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例99)製備與純化標題化合物，得到173mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.25min；m/z=470(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.48(s,3H),2.80(s,3H),3.80(br.s,1H),5.14(s,2H),7.34-7.40(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.59-7.65(m,2H),7.84-7.90(m,1H),8.28-8.36(m,2H),8.68(s,1H),8.93-8.98(m,1H),12.75(br.s,1H)。
實例210
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
取含228mg(0.40mmol)來自實例69之化合物之4.4ml冰醋酸/濃鹽酸2：1(v/v)於120℃(槽溫)下攪拌1h。冷卻至室溫後，混合物與水混合，使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質於MTBE中攪拌，濾出所形成之固體，使用少量MTBE洗滌，於HV下乾燥。產生160mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.23min；m/z=494(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(s,6H),3.25(s,2H),5.15(s,2H),5.88(br.s,1H),6.59(s,1H),6.65(d,1H),7.09(d,1H),7.47-7.55(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.80(d,1H),8.36(s,1H),12.67(br.s,1H)。
實例211
1-(1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
取160mg(0.32mmol)來自實例210之化合物先加至THF(1.4ml)中，然後添加90μl(0.65mmol)三乙基胺與34μl(0.36mmol)乙酸酐，混合物於室溫下攪拌一夜。然後由反應混合物與1M鹽酸混合，使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮。殘質與甲醇攪拌，濾出固體，及減壓乾燥。產生85mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；m/z=536(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,6H),2.18(s,3H),3.94(s,2H),5.15(s,2H),7.16-7.21(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.61-7.65(m,1H),7.77-7.82(m,1H),8.13-8.16(m,1H),8.42(s,1H),12.69(br.s,1H)。
實例212
1-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例210，由253mg(0.47mmol)來自實例70之化合物水解，並純化產物。產生174mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.23min；m/z=474(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(s,6H),2.46(s,3H),3.24(s,2H),5.09(s,2H),5.86(br.s,1H),6.58(s,1H),6.64(d,1H),7.08(d,1H),7.26-7.45(m,2H),7.60(d,1H),8.35(s,1H),12.68(br.s,1H)。
實例213
1-(1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例211，由174mg(0.36mmol)1-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(來自實例212)製備與純化標題化合物，得到135mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.18min；m/z=516(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,6H),2.18(s,3H),2.46(s,3H),3.93(s,2H),5.09(s,2H),7.16-7.21(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.57-7.62(m,1H),8.12-8.15(m,1H),8.40(s,1H),12.69(br.s,1H)。
實例214
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由267mg(0.51mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例102)製備與純化標題化合物，得到218mg(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；m/z=488(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),2.56-2.61(m,2H),2.89-2.94(m,2H),3.28(s,3H),5.10(s,2H),7.20-7.24(m,1H),7.32-7.46(m,4H),7.58-7.62(m,1H),8.43(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例215
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
類似實例121，反應時間45min，由83mg(0.15mmol)1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例103)製備與純化標題化合物，得到39mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=500(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=2.42-2.52(m,1H),2.63-2.66(m,1H,被DMSO訊號部份遮蔽)，2.69(t,2H),2.95(t,2H),3.12-3.20(m,1H,3.37(s,3H),3.48-3.60(m,1H),6.60-6.71(m,1H),7.06(d,1H),7.14(s,1H),7.21(d,1H),7.28-7.34(m,2H),7.50-7.56(m,1H),8.55(s,1H),12.49(s,1H)。
實例216
3-(2-甲基-3-硝基苯甲基)-1-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
取200mg(0.58mmol)1-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例119A)先加至乙腈(7.5ml)中。添加108mg(0.58mmol)2-甲基-3-硝基苯甲基氯、160mg(1.16mmol)碳酸鉀與48mg(0.29mmol)碘化鉀，混合物於60℃下攪拌41h。取冷卻至RT之混合物利用製備性HPLC完全分離(方法8)，單離之產物於HV下乾燥。產生218mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.13min；m/z=495(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.41(s,3H),4.21(q,2H),3.30(s，被水訊號部份遮蔽，3H),4.71(s,2H),5.06(s,2H),7.22-7.32(m,3H),7.36(t,1H),7.41(d,1H),7.72(d,1H),8.38(s,1H)。
實例217
1-(3-異丙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
取122mg(0.22mmol)來自實例114之化合物於3.8ml冰醋酸/濃鹽酸2：1(v/v)中加熱至120℃(槽溫)1h。冷卻至室溫後，添加30ml水，抽吸濾出沉澱產物。固體使用水洗滌，於HV下乾燥。產生107mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.43min；m/z=529(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.42(d,3H),1.43(d,3H),2.34-2.46(m,1H),2.52-2.64(m,1H),3.04-3.16(m,1H),3.31(s,3H),3.37-3.50(m,1H),4.54(sept,1H),6.51-6.62(m,1H),6.88-7.01(m,3H),7.21-7.31(m,2H),7.46(d,1H),8.49(s,1H),12.29(br.s,1H)。
實例218
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由200mg(0.36mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例52)製備與純化標題化合物，得到161mg(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；m/z=522(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(s,6H),3.18(s,3H),5.17(s,2H),7.15(d,1H),7.43-7.48(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.57-7.62(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.46(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例219
3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由200mg(0.38mmol)3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例53)製備與純化標題化合物，得到153mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；m/z=502(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(s,6H),2.47(s,3H),3.17(s,3H),5.11(s,2H),7.15(d,1H),7.32-7.42(m,2H),7.46(dd,1H),7.54(d,1H),7.58-7.64(m,1H),8.45(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例220
3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由109mg(0.20mmol)3-[3-氯-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例54)製備與純化標題化合物，得到83mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=522(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(s,6H),3.17(s,3H),5.24(br.s,2H),7.15(d,1H),7.32-7.37(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.57-7.67(m,2H),8.47(s,1H),12.71(br.s,1H)。
實例221
3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由230mg(0.43mmol)3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例55)製備與純化標題化合物，得到193mg(85%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；m/z=506(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(s,6H),3.17(s,3H),5.22(s,2H),7.15(d,1H),7.18-7.24(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.63-7.70(m,1H),8.46(s,1H),12.72(br.s,1H)。
實例222
3-(2,3-二氯苯甲基)-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由200mg(0.39mmol)3-(2,3-二氯苯甲基)-2,4-二側氧基-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例56)製備與純化標題化合物，得到173mg(90%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；m/z=488(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(s,6H),3.17(s,3H),5.13(s,2H),7.15(d,1H),7.22-7.27(m,1H),7.34(t,1H),7.45(dd,1H),7.54(d,1H),7.57-7.61(m,1H),8.45(s,1H),12.72(br.s,1H).
實例223
2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例131，由507mg(0.93mmol)2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例57)製備與純化標題化合物，利用HPLC純化(方法8)後，得到131mg(26%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.15min；m/z=514(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(br.s,6H),2.38-2.47(m,1H),2.46-2.48(m,1H，被DMSO訊號遮蔽)，3.03-3.14(m,1H),3.17(s,3H),3.20-3.27(m,1H，被水訊號部份遮蔽)，6.34-6.60(m,1H),7.08-7.18(m,1H),7.33-7.46(m,2H),7.47-7.58(m,3H),8.38(s,1H),12.69(br.s,1H)。
實例224
2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
類似實例217，由147mg(0.27mmol)來自實例58之化合物水解，單離產物。產生120mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；m/z=514(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(br.s,6H),2.39-2.46(m,1H),2.46-2.60(m,1H，被DMSO訊號遮蔽)，3.04-3.18(m,1H),3.17(s,3H),3.22-3.36(m,1H被水訊號部份遮蔽)，6.34-6.61(br.m,1H),7.13(d,1H),7.33-7.46(m,2H),7.47-7.57(m,3H),8.38(s,1H),12.69(br.s,1H)。
αD 20[氯仿，c=0.385]=+130.1°。
實例225
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例131，由147mg(0.26mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例65)製備與純化標題化合物，利用HPLC純化(方法7)後，得到30mg(21%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=520(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.55-1.60(m,2H),1.65-1.70(m,2H),3.26(s,3H),5.16(s,2H),7.20-7.23(m,2H),7.41-7.46(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.46(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例226
1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例131，由130mg(0.24mmol)1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例66)製備與純化標題化合物，利用HPLC純化後(方法7)，得到27mg(22%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=500(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.55-1.60(m,2H),1.65-1.69(m,2H),2.46(s,3H),3.26(s,3H),5.10(s,2H),7.18-7.24(m,2H),7.32-7.40(m,2H),7.42-7.46(m,1H),7.59-7.63(m,1H),8.45(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例227
1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
取含7.81g(92%純度，13.31mmol)1-(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-2,4-二側氧基-3-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例67)之117ml乙酸/水/濃硫酸(12：8：1)混 合物於120℃下攪拌2.5h。取冷卻之反應混合物與水混合，抽吸濾出沉澱固體，使用水洗滌，於高度真空下乾燥。母液使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及濃縮。殘質與前一份單離之固體一起利用HPLC純化(方法7)。取單離之產物(95%純度)溶於煮沸之2-丙醇中，溶液冷卻一夜。抽吸濾出所形成之固體，使用2-丙醇洗滌，然後於高度真空下乾燥。產生5.22g(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=512(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.46-1.53(m,2H),1.62-1.69(m,2H),2.31-2.44(m,1H),2.50-2.63(m,1H),3.04-3.14(m,1H),3.20(s,3H),3.35-3.48(m,1H),6.50-6.60(m,1H),6.71(br.s,1H),6.90(d,1H),7.08-7.16(m,1H),7.20-7.29(m,2H),7.42-7.49(m,1H),8.44(s,1H)。
實例228
3-[(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
取含22mg(43μmol)來自實例105之化合物於1ml冰醋酸/濃鹽酸2：1中加熱至120℃(槽溫)4h。冷卻至室溫後，添加10ml水，抽吸濾出沉澱產物。固體與乙醚攪拌，抽吸濾出，再度於HV下乾燥。產生15mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；m/z=461(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.12(s,3H),3.33(s,3H),3.37(s,3H),5.21(s,2H),7.20(dd,1H),7.27(d,1H),7.30(s,1H),7.37(d,1H),8.37(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例229
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
取含6.20g(11.3mmol)來自實例51之化合物之150ml冰醋酸/濃鹽酸2：1加熱至120℃(槽溫)1h。冷卻至室溫後，反應混合物倒至1升冰-水中。抽吸濾出沉澱產物。固體與乙醚攪拌，抽吸濾出，再度於HV下乾燥。產生5.04g(88%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.14min；m/z=504(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.39-2.53(m,1H),2.60-2.72(m,1H),3.12-3.24(m,1H),3.42-3.56(m,4H),6.58-6.71(m,1H),7.15(d,1H),7.26-7.38(m,3H),7.45(s,1H),7.50-7.58(m,1H),8.55(s,1H)。
從依類似製程製備之另一批標題化合物所收集到之其他數據如下：αD 20[氯仿，c=0.365]=+148.6°。
實例230
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取86mg(0.18mmol)來自實例120之化合物與49mg(0.58mmol)碳酸氫鈉於2ml乙腈與2ml水中加熱至回流6h。冷卻至室溫後，在混合物中添加1N鹽酸酸化，直接利用製備性HPLC分離(方法7)。產生24mg(29%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；m/z=463(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.31-2.47(m,2H),2.83-2.95(m,1H),3.09-3.22(m,1H),3.34(s,6H),3.72(s,3H),6.29-6.47(m,1H),6.67-6.74(m,1H),6.79(s,1H),7.08(d,1H),7.13-7.21(m,1H),7.22-7.30(m,1H),7.37(s,1H),8.38(s,1H),12.74(br.s,1H)。
實例231
3-(4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例217，由173mg(0.35mmol)來自實例106之化合物水解。產生130mg(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.99min；m/z=469(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.38-2.48(m,2H，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.84-2.98(m,1H),3.02-3.18(m,1H),3.34(br.s,3H),6.22-6.60(m,1H),7.03(t,2H),7.12-7.29(m,2H),7.31-7.43(m,1H),8.38(s,1H),12.67(br.s,1H)。
實例232
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取127mg(0.27mmol)來自實例107之化合物先加至2.5ml乙腈中。添加74mg(0.88mmol)碳酸氫鈉與2.5ml水，加熱混合物至回流6h。冷卻至室溫後，混合物使用1N鹽酸酸化，利用製備性HPLC完全分離(方法7)。產生78mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；m/z=447(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.25(s,3H),2.35-2.45(m,2H),2.82-2.93(m,1H),3.04-3.18(m,1H),3.31(s,3H),3.36(s,3H),6.23-6.54(m,1H),6.96-7.03(m,2H),7.10(d,1H),7.16-7.30(m,2H),7.33-7.45(m,1H),8.39(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例233
3-(4-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
於氬蒙氣下，取含200mg(0.58mmol)來自實例31A之化合物與453mg(1.73mmol)三苯基膦之15.8ml THF/DMF 1：1(v/v)溶液，滴加混合227μl(1.15mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯。添加123mg(0.75mmol)來自實例103A之化合物，混合物於室溫下攪拌1h。在冰冷卻下，添加2ml 1N鹽酸，混合物再攪拌15min，然後利用製備性HPLC分離(方法7)。產生118mg(41%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；m/z=494(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.26-2.46(m,2H),2.73-2.85(m,1H),2.95-3.10(m,1H),3.44(s,3H),3.77(s,3H),4.09-4.27(m,2H),6.25-6.57(m,1H),6.74(d,1H),6.78(d,1H),7.12(t,1H),7.35-7.64(m,2H),7.83(br.s,1H),8.38(s,1H)。
實例234
3-(4-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取含115mg(0.23mmol)來自實例233之化合物之7.2ml冰醋酸/濃鹽酸2：1(v/v)加熱至回流1h。冷卻至室溫後，全部反應混合物利用製備性HPLC分離(方法7)。產生42mg(39%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；m/z=466(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.26-2.38(m,1H),2.44-2.56(m,1H),2.78-2.89(m,1H),3.07-3.19(m,1H),3.38(s,3H),3.75(s,3H),6.46-6.58(m, 1H),6.62-6.73(m,2H),7.02-7.14(m,2H),7.18-7.28(m,1H),7.37(br.s,1H),8.44(s,1H)。
實例235
3-(4,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取含170mg(0.34mmol)來自實例108之化合物之7ml冰醋酸與3.5ml濃鹽酸加熱至回流1h。冷卻至室溫後，反應混合物經製備性HPLC純化(方法7)。產生133mg(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；m/z=472(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.32-2.45(m,1H),2.52-2.64(m,1H),2.84-2.97(m,1H),3.14-3.26(m,1H),3.38(s,3H),6.44-6.56(m,1H),6.58-6.70(m,2H),7.07(d,1H),7.23(d,2H),7.37(br.s,1H),8.46(s,1H)。
實例236
3-(6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取127mg(0.27mmol)來自實例109之化合物類似實例232，於鹼性條件下水解，並純化產物。產生56mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=450(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.22(s,3H),2.28-2.39(m,1H),2.43-2.55(m,1H),2.82-2.94(m,1H),3.12-3.24(m,1H),3.38(s,3H),6.44-6.55(m,1H),6.86(s,1H),6.98(d,1H),7.02-7.12(m,2H),7.24(d,1H),7.38(br.s,1H),8.45(s,1H)。
實例237
3-[6-氯-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例233，由200mg(0.58mmol)來自實例2A之化合物與179mg(0.76mmol)6-氯-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例108A)反應，並單離產物。產生260mg(69%理論值)標題化合物(87%純度)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；m/z=563(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(br.t,3H),2.36-2.55(m,2H，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.00-3.14(m,1H),3.14-3.29(m,1H),3.31(s,3H),3.37(s,3H),4.13-4.25(m,2H),6.29-6.54(m,1H),7.18-7.31(m,2H),7.39(br.s,1H),7.59(s,1H),7.68(br.s,1H),8.34(s,1H)。
實例238
3-[6-氯-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例217，由260mg(0.46mmol)來自實例237之化合物水解，並單離產物。產生200mg(79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=535(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.35-2.46(m,1H),2.58(s,1H),3.00-3.12(m,1H),3.31(s,3H),3.33(s,3H),3.35-3.44(m,1H),6.49-6.60(m,1H),6.87(s,1H),6.96(s,2H),7.27(s,1H),7.45(s,1H),8.50(s,1H)。
實例239
3-[6-溴-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例233，由226mg(0.66mmol)來自實例2A之化合物與240mg(0.85mmol)6-溴-4-(三氟甲基)茚滿-1-醇(來自實例113A)反應並單離產物。產生230mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；m/z=607/609(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.23(t,2H),2.28-2.43(m,1H),2.52(dtd,1H),3.00(dt,1H),3.31(s,3H),3.33(s,2H),3.29-3.41(m,1H，被the甲基訊號部份遮蔽s),4.21(q,2H),6.42-6.65(m,1H),6.88(br.s,1H),6.96(s,2H),7.40(s,1H),7.54(s,1H),8.24(s,1H)。
實例240
3-[6-溴-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例217，由52mg(86μmol)來自實例238之化合物水解，並單離產物。產生23mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.15min；m/z=579(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.41-2.54(m,1H),2.61-2.74(m,1H),3.06-3.18(m,1H),3.39(s,3H),3.42(s,3H),3.43-3.51(m,1H),6.57-6.69(m,1H),6.95(s,1H),7.05(s,2H),7.50(s,1H),7.67(s,1H),8.58(s,1H)。
實例241
1-[1-甲基-2-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
類似實例217，由370mg(0.62mmol)來自實例28之化合物水解，並單離產物。產生314mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；m/z=569(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.32-2.46(m,1H),2.51-2.65(m,1H),3.03-3.17(m,1H),3.36(s,3H),3.40-3.48(m,1H),4.41(q,2H),6.51-6.63(m,1H),6.96(s,1H),7.00-7.09(m,2H),7.21-7.30(m,2H),7.46(d,1H),8.48(s,1H)。
實例242
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[6-氟-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例217，由63mg(115μmol)來自實例110之化合物水解，並單離產物。 產生47mg(78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=519(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.44-2.57(m,1H),2.63-2.76(m,1H),3.07-3.19(m,1H),3.39(s,3H),3.42(s,3H),3.43-3.50(m,1H),6.56-6.68(m,1H),6.94(s,1H),7.01-7.10(m,3H),7.23-7.30(m,1H),8.58(s,1H),12.36(br.s,1H)。
實例243
1-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
類似實例217，由600mg(1.17mmol)來自實例112之化合物水解(反應時間4h)並單離產物。產生540mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.20min；m/z=487(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.32-2.45(m,1H),2.51-2.64(m,1H),3.02-3.17(m,1H),3.31(s,3H),3.36-3.47(m,1H),6.52-6.61(m,1H),6.96(s,3H),7.21-7.31(m,2H),7.42-7.50(m,1H),8.14(s,1H),8.47(s,1H),12.36(br.s,1H)。
實例244
1-(3-乙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
類似實例217，由73mg(0.14mmol)來自實例113之化合物水解，並單離產物。產生58mg(82%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.36min；m/z=515(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.33-2.45(m,1H),2.52-2.64(m,1H),3.04-3.17(m,1H),3.33(s,3H),3.37-3.48(m,1H),3.83(q,2H),6.51-6.61(m,1H),6.87(s,1H),6.92-7.01(m,2H),7.21-7.31(m,2H),7.46(d,1H),8.49(s,1H),12.35(br.s,1H)。
實例245
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例234，由32mg(60μmol)來自實例119之化合物水解，並單離產物。產生19mg(63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.04min；m/z=506(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=3.38(s,3H),4.74-4.88(m,2H),6.79(dd, 1H),6.91(t,1H),7.07(d,1H),7.21(dd,1H),7.33(d,1H),7.37(d,1H),7.41(d,1H),8.47(s,1H),11.67-12.36(br.s.,1H)。
實例246
1-[1-甲基-2-側氧基-3-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(非對映異構物混合物)
類似實例217，由180mg(0.29mmol)來自實例115之化合物水解，並單離產物。產生152mg(83%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=599(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.32-2.46(m,1H),2.52-2.65(m,1H),3.03-3.16(m,1H),3.37(s,3H),3.42-3.51(m,1H),3.99-4.08(m,1H),4.16(d,1H),4.22-4.37(m,2H),6.50-6.64(m,1H),7.03(d,3H),7.20-7.32(m,2H),7.46(d,1H),8.47(s,1H),12.29(br.s,1H)。
實例247
1-[1-甲基-2-側氧基-3-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基]-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
類似實例217，由160mg(0.26mmol)來自實例116之化合物水解，並單離產物。產生140mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.16min；m/z=583(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.47-2.58(m,1H),2.60-2.77(m,3H),3.17-3.29(m,1H),3.47(s,3H),3.49-3.61(m,1H),4.16(t,2H),6.63-6.76(m,1H),7.00(s,1H),7.08-7.16(m,2H),7.35-7.44(m,2H),7.59(d,1H),8.61(s,1H),12.46(br.s,1H)。
實例248
1-(3-環丙基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(R對映異構物)
類似實例234，由160mg(0.26mmol)來自實例117之化合物水解。反應混合物使用5ml乙腈稀釋，經製備性HPLC純化(方法7)。產生140mg(91%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；m/z=527(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=0.84-0.93(m,2H),0.95-1.03(m,2H),2.34-2.48(m,1H),2.52-2.64(m,1H),2.73-2.83(m,1H),3.05-3.16(m,1H),3.28(s,3H),3.36-3.49(m,1H),6.51-6.63(m,1H),6.89-6.99(m,2H),7.06(s,1H),7.21-7.32(m,2H),7.46(d,1H),8.49(s,1H)。
實例249
3-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
於氬蒙氣下，取101mg(0.29mmol)來自實例31A之化合物、71mg(0.35mmol)4,6-二氯茚滿-1-醇(來自實例114A)與137mg(0.52mmol)三苯基膦先加至8ml THF/DMF 1：1(v/v)中，滴加97μl(0.49mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯。混合物於室溫下攪拌1h。在冰冷卻下，添加2ml 1N鹽酸。混合物再攪拌15min，然後利用製備性HPLC完全純化(方法7)。產生101mg(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；m/z=532(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.36(t,3H),2.37-2.52(m,1H),2.63(dtd,1H),2.93-3.08(m,1H),3.25-3.40(m,1H),3.51(s,3H),4.34(q,2H),6.65(br.s,1H),7.09(s,1H),7.19(d,1H),7.29(s,1H),7.36(d,1H),7.50(br.s,1H),8.34(s,1H)。
實例250
3-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例217，由106mg(0.20mmol)來自實例249之化合物水解，並單離產物。產生74mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；m/z=505(M+H)+。
1H NMR(500MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=2.37-2.51(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.95-3.06(m,1H),3.24-3.36(m,1H),3.47(s,3H),6.54-6.71(m,1H),7.07(s,1H),7.12-7.20(m,1H),7.29(s,1H),7.31-7.38(m,1H),7.41-7.54(m,1H),8.56(s,1H)。
實例251
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-{1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
於氬蒙氣下，取250mg(0.73mmol)來自實例2A之化合物、198mg(90%純度，0.87mmol)1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙醇(來自實例115A)與324mg(1.23mmol)三苯基膦先加至6.5ml THF/DMF 1：2(v/v)中，滴加229μl(1.16mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯。混合物於室溫下攪拌1h。在冰冷卻下，添加1ml 1N鹽酸，混合物再攪拌10min，然後利用製備性HPLC純化(方法7)。產生153mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；m/z=531(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.30(t,3H),1.87(d,3H),2.34(s,3H),3.38(s,3H),3.40(s,3H),4.27(q,2H),6.30(q,1H),6.90(d,1H),6.95-7.07(m,2H),7.31(t,1H),7.58(d,1H),7.92(d,1H),8.28(s,1H)。
實例252
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-{1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例217，由140mg(0.26mmol)來自實例251之化合物水解，並單離產物。產生79mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=503(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.92(d,3H),2.35(s,3H),3.38(s,3H),3.41(s,3H),6.35(q,1H),6.90(d,1H),6.97-7.05(m,2H),7.34(t,1H),7.62(d,1H),7.93(d,1H),8.53(s,1H),12.5(br.s,1H)。
由產物利用製備性HPLC，於對掌相上(方法16)，分離成其對映異構物：參見實例253與254。
實例253
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-{1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物1)
從65mg來自實例252之化合物採用方法16之製備性分離法，首先溶離出此對映異構物。於HV下乾燥後，得到25mg標題化合物。
對掌性分析級HPLC(方法17)：Rt=10.6min
實例254
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-{1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物2)
從65mg來自實例252之化合物採用方法16之製備性分離法，最後溶離出此對映異構物。於HV下乾燥後，得到28mg標題化合物。
對掌性分析級HPLC(方法17)：Rt=11.5min
實例255
3-{1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例251，由500mg(1.51mmol)來自實例28A之化合物與508mg(80%純度，1.81mmol)1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙醇(來自實例116A)反應並純化產物。產生435mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.38min；m/z=538(M+H)+。
1H NMR(500MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.22-1.35(m,3H),1.87(d,3H),3.40(s,3H),4.26(q,2H),6.30(q,1H),7.05(d,1H),7.11-7.17(m,1H),7.20(d,1H),7.42(t,1H),7.67(d,1H),7.97(d,1H),8.23(s,1H)。
實例256
3-{1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例217，由400mg(0.74mmol)來自實例255之化合物水解，並單離產物。產生320mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；m/z=510(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.91(d,3H),3.41(s,3H),6.37(q,1H),7.05-7.09(m,1H),7.15(dd,1H),7.21(d,1H),7.45(t,1H),7.71(d,1H),7.97(d,1H),8.50(s,1H),12.37(br.s,1H)。
由產物利用製備性HPLC，於對掌相上(方法18)，分離成其對映異構物：參見實例257與258。
實例257
3-{1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物1)
從300mg來自實例256之化合物採用方法18之製備性分離法，首先溶離出此對映異構物。於HV下乾燥後，得到129mg標題化合物。
對掌性分析級HPLC(方法19)：Rt=74min
實例258
3-{1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物2)
從300mg來自實例256之化合物採用方法18之製備性分離法，最後溶離出此對映異構物。於HV下乾燥後，得到128mg標題化合物。
對掌性分析級HPLC(方法19)：16.6min
實例259
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-{1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
類似實例251，由500mg(1.51mmol)來自實例28A之化合物與411mg(90%純度，1.81mmol)1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙醇(來自實例115A)反應，並純化產物。產生285mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=518(M+H)+。
1H NMR(500MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.30(t,3H),1.86(d,3H),2.33(s,3H),3.40(s,3H),4.27(q,2H),6.29(q,1H),7.04(d,1H),7.10-7.15(m,1H),7.18(d,1H),7.31(t,1H),7.58(d,1H),7.91(d,1H),8.24(s,1H)。
實例260
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-{1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
類似實例217，由260mg(0.50mmol)來自實例259之化合物水解，並單離產物。產生200mg(81%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；m/z=490(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.91(d,3H),2.34(s,3H),3.41(s,3H),6.35(q,1H),7.07(d,1H),7.14(dd,1H),7.20(d,1H),7.34(t,1H),7.62(d,1H),7.92(d,1H),8.51(s,1H),12.43(br.s,1H)。
由產物利用製備性HPLC，於對掌相上(方法20)，分離成其對映異構物：參見實例261與262。
實例261
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-{1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物1)
從190mg來自實例256之化合物採用方法20之製備性分離法，首先溶離出此對映異構物。於HV下乾燥後，得到80mg標題化合物。
對掌性分析級HPLC(方法21)：Rt=6.61min
實例262
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-3-{1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物2)
從190mg來自實例256之化合物採用方法20之製備性分離法，最後溶離出此對映異構物。於HV下乾燥後，得到82mg標題化合物。
對掌性分析級HPLC(方法21)：Rt=10.6min
實例263
1-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，由130mg(0.26mmol)1-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例184)製備與純化標題化合物。所得粗產物利用製備性HPLC純化(方法8)。取濃縮之產物溶離份與二氯甲烷攪拌，濾出固體，及減壓乾燥。因此得到67mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；m/z=475(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.09(s,3H),2.46(s,3H),5.04- 5.17(m,2H),6.88(s,1H),7.10(s,1H),7.36(s,2H),7.58-7.62(m,1H),8.37(s,1H),10.77-10.83(m,2H),12.72(br.s,1H)。
實例264
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間1.5h，由150mg(0.29mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例185)製備與純化標題化合物，得到126mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；m/z=495(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.10(s,3H),5.17(s,2H),6.88(s,1H),7.10(s,1H),7.50-7.60(m,2H),7.78-7.83(m,1H),8.39(s,1H),10.80(s,2H),12.69(br.s,1H)。
實例265
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-乙基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
類似實例121，反應時間30min，由50mg(0.09mmol)3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1-(1-乙基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例208)製備與純化標題化合物，得到26mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；m/z=536(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.11-1.19(m,3H),1.30(s,6H),3.65-3.75(m,2H),5.18(s,2H),7.17-7.23(m,1H),7.31(s,1H),7.48-7.57(m,2H),7.57-7.63(m,1H),7.77-7.85(m,1H),8.52(s,1H),12.73(br.s,1H)。
實例266
1-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例216，由200mg(0.58mmol)1-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例119A)與147mg(0.58mmol)2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基溴製備與純化。產生168mg(53%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.26min；m/z=518(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.46(s,3H),3.30(s，被水訊號部份遮蔽，3H),4.20(q,2H),4.71(s,2H),5.06(s,2H),7.22-7.32(m,3H),7.32-7.41(m,2H),7.59(d,1H),8.39(s,1H)。
實例267
3-(2-甲基-3-硝基苯甲基)-1-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
取185mg(0.58mmol)來自實例216之化合物溶於5ml冰醋酸與2.5ml濃鹽酸，於60℃下攪拌6h。冷卻至室溫後，添加75ml水。濾出沉澱之固體，使用水洗滌，於HV下乾燥。產生129mg(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；m/z=467(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.41(s,3H),3.30(s，被水訊號部份遮蔽，3H),4.72(s,2H),5.10(s,2H),7.22-7.32(m,3H),7.37(t,1H),7.44(d,1H),7.72(d,1H),8.41(s,1H),12.71(br.s,1H)。
實例268
1-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸
取130mg(0.25mmol)來自實例267之化合物溶於5ml冰醋酸與2.5ml濃鹽酸中，於60℃下攪拌6h。冷卻至室溫後，添加75ml水。濾出沉澱之固體，使用水洗滌，於HV下乾燥。產生109mg(89%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=490(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.48(s,3H),3.30(s，被水訊號部份遮蔽，3H),4.72(s,2H),5.10(s,2H),7.22-7.42(m,5H),7.60(d,1H),8.42(s,1H),12.70(br.s,1H)。
實例269
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
取400mg(1.16mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(實例2A)、255mg(1.39mmol)5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-醇與518mg(1.98mmol)三苯基膦溶於5ml THF與10ml DMF中。添加376mg(1.86mmol)DIAD。混合物於室溫下攪拌2h。 反應混合物與少量1M鹽酸水溶液混合，利用製備性HPLC完全分離(方法15)。產生510mg(86%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.09；m/z=509(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.61-1.80(m,1H),1.92-2.12(m,2H),2.24-2.44(m,1H),2.53-2.72(m,1H),2.94(br.d,1H),3.30(s,3H),3.32(s,3H),4.21(br.q,2H),6.16(br.s.,1H),6.85(d,2H),6.89-7.02(m,3H),7.13(d,1H),8.25(s,1H)。
實例270
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取490mg(0.96mmol)3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例269)於3ml濃鹽酸與7ml冰醋酸中，於回流溫度下攪拌。當轉化完成時，冷卻反應混合物，直接利用製備性HPLC分離(方法15)。產生369mg(80%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=481(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.74-1.91(m,1H),2.07-2.24(m,2H),2.44(q,1H),2.63-2.84(m,1H),3.05(d,1H),3.39(s,3H),3.41(s,3H),6.27(br.s.,1H),6.84-6.98(m,2H),6.98-7.15(m,3H),7.25(d,1H),8.59(s,1H),12.5(br.s,1H)。
實例271
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
在含300mg(0.62mmol)3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(來自實例270)之5ml甲醇溶液中添加680μl(9.36mmol)亞硫醯氯。混合物於回流溫度下攪拌7小時，然後於旋轉蒸發器上濃縮。殘質於高度真空下乾燥。產生302mg(94%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法28)：Rt=3.10min；m/z=495(M+H)+
實例272
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
由300mg來自實例271之消旋性物質利用製備性HPLC，於對掌相上(方法29)，首先分離出此對映異構物(56mg)。
對掌性分析級HPLC(方法30)：Rt=6.14min，>99%ee。
為了排除溶劑雜質，由所得產物利用製備性HPLC純化(方法15)。產生49mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.72-1.87(m,1H),2.01-2.20(m,2H),2.33-2.50(m,1H),2.62-2.79(m,1H),3.03(d,1H),3.38(s,3H),3.41(s,3H),3.82(br.s.,3H),6.23(br.s.,1H),6.85-7.13(m,5H),7.21(d,1H),8.36(s,1H)。
實例273
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)
由300mg來自實例271之消旋性物質利用製備性HPLC，於對掌相上(方法29)，最後分離出此對映異構物(92mg)。
對掌性分析級HPLC(方法30)：Rt=7.29min，97%ee。
為了排除溶劑雜質，由所得產物利用製備性HPLC純化(方法15)。產生68mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：69
實例274
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物1)
取47mg(0.10mmol)3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)(來自實例272)於2ml冰醋酸/濃鹽酸(2：1v/v)中，於回流溫度下攪拌2h。反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質溶於乙腈/水中，與冷凍乾燥。產生38mg(76%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=481(M+H)+
實例275
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物2)
取66mg(0.13mmol)3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)(來自實例273)於2ml冰醋酸/濃鹽酸(2：1v/v)中，於回流溫度下攪拌2h。反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質溶於乙腈/水中，與冷凍乾燥。產生62mg(87%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=481(M+H)+
實例276
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
取225mg(0.66mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(實例2A)、170mg(0.79mmol)5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇與292mg(1.11mmol)三苯基膦於3ml THF與6ml DMF中，於室溫下與212mg(1.05mmol)DIAD混合。混合物於室溫下攪拌2h，然後與少量1M鹽酸水溶液混合，使用DMSO稀釋，利用製備性HPLC純化(方法15)。產生136mg(38%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.14min；m/z=543(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.23(t,3H),1.65-1.80(m,1H),1.99-2.11(m,2H),2.25-2.41(m,1H),2.74-2.92(m,1H),2.99(d,1H),3.30(s,3H),3.32(s,3H),4.21(q,2H),6.20(br.s.,1H),6.78-7.00(m,3H),7.09-7.18(m,2H),7.40(t,1H),8.25(s,1H)。
實例277
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取120mg(0.22mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例276)於2ml濃鹽酸水溶液與4ml冰醋酸中，於回流溫度下攪拌2h。反應混合物使用5ml乙腈稀釋，利用製備性HPLC純化(方法15)。產生54mg(47%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=515(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.74-1.91(m,1H),2.12-2.24(m,2H),2.35-2.50(m,1H),2.85-2.99(m,1H),3.04-3.15(m,1H),3.39(s,3H),3.41(s,3H),6.32(br.s.,1H),6.86-6.97(m,1H),6.98-7.11(m,2H),7.16-7.29(m,2H),7.52(d,1H),8.59(s,1H),12.47(br.s,1H)。
實例278
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
取45mg(0.09mmol)1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(來自實例277)溶於5ml甲醇，添加100μl(1.31mmol)亞硫醯氯，混合物於回流溫度下攪拌5h。反應溶液減壓濃縮，殘質於高度真空下乾燥。產生46mg(92%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法28)：Rt=3.25min；m/z=529(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.70-1.90(m,1H),2.07-2.19(m,2H),2.31-2.49(m,1H),2.83-3.00(m,1H),3.07(d,1H),3.40(s,3H),3.42(s,3H),3.82(s,3H),6.27(br.s.,1H),6.91-6.99(m,1H),7.00-7.11(m,2H),7.21(d,2H),7.48(t,1H),8.37(s,1H)。
實例279
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
由45mg來自實例278之消旋性物質利用製備性HPLC，於對掌相上(方法31)分離，首先溶離出此對映異構物(17mg)。
對掌性分析級HPLC(方法32)：Rt=4.14min，>99%ee。
LC/MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=529(M+H)+
實例280
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)
由45mg來自實例278之消旋性物質利用製備性HPLC，於對掌相上(方法31)分離，最後溶離出此對映異構物(19mg)。
對掌性分析級HPLC(方法32)：Rt=4.68min，98%ee。
LC/MS(方法1)：Rt=1.06min；m/z=529(M+H)+
實例281
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物1)
取14mg(0.03mmol)來自實例279之化合物於1.75ml冰醋酸/濃鹽酸2：1(v/v)中，於回流溫度下攪拌2h。反應混合物減壓濃縮，殘質溶於乙腈與水中，冷凍乾燥。產生7mg(48%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt：1.10min；m/z=515(M+H)+
實例282
1-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物2)
取16mg(0.03mmol)來自實例280之化合物於2ml冰醋酸/濃鹽酸2：1(v/v)混合物中，於回流溫度下攪拌2h。反應混合物減壓濃縮，殘質溶於乙腈與水中，冷凍乾燥。產生13mg(76%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=515(M+H)+
實例283
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
取400mg(1.21mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例28A)、265mg(1.45mmol)5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-醇與538mg(2.05mmol)三苯基膦先加至RT下之5ml THF與10ml DMF中。添加391mg(1.93mmol)DIAD，反應混合物於室溫下攪拌2h。添加少量1M鹽酸水溶液後，混合物溶於DMSO中，利用製備性HPLC純化(方法11)。產生300mg(47%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.13min；m/z=496(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.24(t,3H),1.64-1.81(m,1H),1.93-2.11(m,2H),2.21-2.42(m,1H),2.51-2.71(m,1H),2.94(d,1H),3.32(s,3H),4.21(q,2H),6.14(br.s.,1H),6.83(d,1H),6.97(t,2H),7.13(d,3H),8.22(s,1H)。
實例284
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取270mg(0.54mmol)3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(來自實例283)於2ml濃鹽酸與4ml冰醋酸中，於回流溫度下攪拌。冷卻後，混合物利用製備性HPLC純化(方法15)。產生200mg(79%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.14min；m/z=468(M+H)+
1HNMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.73-1.90(m,1H),2.03-2.23(m,2H),2.31-2.51(m,1H),2.63-2.80(m,1H),3.05(d,1H),3.41(s,3H),6.27(br.s.,1H),6.89(d,1H),7.08(t,2H),7.14-7.29(m,3H),8.56(s,1H),12.40(br.s.,1H)。
實例285
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
取50mg(0.11mmol)來自實例284之化合物溶於5ml甲醇中，添加117μl(1.60mmol)亞硫醯氯。混合物於回流溫度下攪拌5h，然後於旋轉蒸發器上濃縮，殘質於高度真空下乾燥。產生51mg(90%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法4)：Rt=2.42min；m/z=482(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.80(q,1H),2.01-2.21(m,2H),2.30-2.50(m,1H),2.63-2.79(m,1H),3.03(d,1H),3.41(s,3H),3.83(s,3H),6.06-6.41(m,1H),6.91(d,1H),7.03-7.11(m,2H),7.14-7.26(m,3H),8.33(s,1H)。
實例286
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
由152mg消旋性3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(實例285) 利用製備性HPLC，於對掌相上(方法29)分離，首先溶離出此對映異構物。
對掌性分析級HPLC(方法30)：Rt=4.44min，>99%ee。
為了排除溶劑雜質，由所得產物利用製備性HPLC純化(方法15)。產生34mg標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=482(M+H)+
實例287
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)
由152mg消旋性3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(實例285)利用製備性HPLC，於對掌相上(方法29)分離，最後溶離出此對映異構物。
對掌性分析級HPLC(方法30)：Rt=5.87min，99%ee。
為了排除溶劑雜質，由所得產物利用製備性HPLC純化(方法15)。產生27mg標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.08min；m/z=482(M+H)+
實例288
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物1)
取32mg(66μmol)實例286化合物於2ml冰醋酸/濃鹽酸2：1(v/v)中，於回流溫度下攪拌2h。混合物經旋轉蒸發器濃縮，溶於乙腈與水中，冷凍乾燥。 產生33mg(92%純度，97%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=468(M+H)+
實例289
3-(5-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物2)
取25mg(0.052mmol)實例287化合物於1.6ml冰醋酸/濃鹽酸2：1(v/v)中，於回流溫度下攪拌2h。混合物減壓濃縮，殘質溶於乙腈與水中，冷凍乾燥。 產生24mg(93%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=468(M+H)+
實例290
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯(消旋物)
先取217mg(0.66mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯(實例28A)、170mg(0.79mmol)5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇與292mg(1.11mmol)三苯基膦加至室溫下之3ml THF與6ml DMF中。添加212mg(1.05mmol)DIAD，混合物於室溫下攪拌2h。添加少量1M鹽酸水溶液，混合物溶於DMSO中，利用製備性HPLC純化(方法15)。產生114mg(33%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.18min；m/z=530(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.24(t,3H),1.65-1.80(m,1H),1.98-2.11(m,2H),2.21-2.39(d,1H),2.73-2.91(d,1H),2.93-3.04(m,1H),3.32(s,3H),4.22(q,2H),6.19(br.s.,1H),6.97(d,1H),7.03-7.20(m,4H),7.37-7.44(m,1H),8.22(s,1H)。
實例291
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取95mg(0.18mmol)實例290化合物與2ml濃鹽酸與4ml冰醋酸於回流溫度下攪拌2h。冷卻後，混合物使用5ml乙腈稀釋，利用製備性HPLC純(方法15)。產生83mg(92%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.15min；m/z=502(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.65-1.81(m,1H),2.01-2.17(m,2H),2.25-2.39(m,1H),2.76-2.92(m,1H),2.96-3.10(m,1H),3.33(s,3H),6.23(br.s.,1H),6.99(d,1H),7.04-7.22(m,4H),7.44(d,1H),8.48(s,1H),12.30(br.s,1H)。
實例292
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
取60mg(0.12mmol)實例291之1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸溶於5ml甲醇，添加131μl(1.80mmol)亞硫醯氯。混合物於回流溫度下攪拌7h後，於旋轉蒸發器上濃縮，殘質於高度真空下乾燥。產生60mg(77%理論值)標題化合物，79%純度。
LC/MS(方法28)：Rt=3.40min；m/z=516(M+H)+
實例293
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
取60mg(0.12mmol)實例292之消旋性1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯溶於3ml乙腈與1ml乙醇中，於Daicel Chiralpak IC管柱上，使用40%乙腈與60%MTBE分離。部份轉酯化產生乙酯。從第一溶離份中溶離得到14.5mg標題化合物。
對掌性分析級HPLC(方法30)：Rt=3.99min，99%ee。
LC/MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=516(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.64-1.80(m,1H),1.99-2.10(m,2H),2.23-2.36(m,1H),2.75-2.90(m,1H),2.94-3.04(m,1H),3.32(s,3H),3.75(s,3H),6.18(br.s.,1H),6.97(d,1H),7.03-7.22(m,4H),7.37-7.45(m,1H),8.25(s,1H)。
從第二溶離出之溶離份得到標題化合物之差向立體異構物與相應乙酯之兩種對映異構物之混合物(43mg)。該混合物未再進一步純化。
實例294
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物1)
取12mg(0.02mmol)實例293之1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯與0.4ml冰醋酸與濃鹽酸(比例2：1)混合物於回流溫度下攪拌2h。混合物濃縮，殘質溶於乙腈/水中，然後冷凍乾燥。產生11mg(91%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.12min；m/z=502(M+H)+
實例295
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(消旋物)
先取227mg(0.66mmol)1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙基酯(實例31A)、170mg(0.79mmol)5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇與292.2mg(1.11mmol)三苯基膦加至室溫下之3ml THF與6ml DMF中。添加206μl(1.05mmol)DIAD，反應混合物於室溫 下攪拌2h。添加少量1M鹽酸水溶液後，混合物溶於DMSO中，利用製備性HPLC分離(方法15)。產生196mg(52%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.23min；m/z=546(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.24(t,3H),1.65-1.80(m,1H),1.99-2.11(m,2H),2.23-2.38(m,1H),2.75-2.90(m,1H),2.94-3.05(m,1H),3.37(s,3H),4.22(q,2H),6.20(br.s.,1H),7.05(d,1H),7.12(d,2H),7.15-7.28(m,1H),7.29-7.46(m,2H),8.23(s,1H)。
實例296
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取120mg(0.21mmol)實例295化合物於2ml冰醋酸與4ml濃鹽酸中，於回流溫度下攪拌2h。反應混合物冷卻，使用5ml乙腈稀釋，利用製備性HPLC純化(方法15)。產生85mg(78%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.18min；m/z=518(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.74-1.90(m,1H),2.10-2.25(m,2H),2.40(q,1H),2.83-2.99(m,1H),3.05-3.15(m,1H),3.46(s,3H),6.32(br.s.,1H),7.11-7.20(m,2H),7.21-7.35(m,2H),7.44(br.s.,1H),7.52(d,1H),8.57(s,1H),12.38(br.s,1H)。
實例297
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(消旋物)
取70mg(0.14mmol)實例296化合物溶於5ml甲醇，添加148μl(2.03mmol)亞硫醯氯。混合物於回流溫度下攪拌7h後，於旋轉蒸發器上濃縮，殘質於高度真空下乾燥。產生70mg標題化合物，75%純度(72%理論值)。
LC/MS(方法28)：Rt=3.59min；m/z=532(M+H)+
實例298
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物1)
取70mg從實例297分離之消旋物，利用製備性HPLC，於對掌相上(方法33)，首先溶離出此對映異構物(24mg)。
對掌性分析級HPLC(方法34)：Rt=6.03min，99%ee。
LC/MS(方法1)：Rt=1.16min；m/z=532(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.72-1.88(m,1H),2.05-2.20(m,2H),2.30-2.47(m,1H),2.83-2.98(m,1H),3.01-3.14(m,1H),3.45(s,3H),3.83(s, 3H),6.18-6.37(m,1H),7.05-7.37(m,4H),7.48(d,2H),8.34(s,1H)。
實例299
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲基酯(對映異構物2)
取70mg從實例297分離之消旋物，利用製備性HPLC，於對掌相上(方法33)，最後溶離出此對映異構物(29mg)。
對掌性分析級HPLC(方法34)：Rt=7.37min，99%ee
LC/MS(方法1)：Rt=1.16min；m/z=532(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.71-1.87(m,1H),2.06-2.20(m,2H),2.30-2.46(m,1H),2.82-2.99(m,1H),3.01-3.12(m,1H),3.45(s,3H),3.83(s,3H),6.28(br.s.,1H),7.13(d,1H),7.16-7.35(m,3H),7.38-7.57(m,2H),8.34(s,1H)。
實例300
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物1)
取22mg(0.04mmol)實例298化合物與2ml冰醋酸/濃鹽酸(比例2：1(v/v))於回流溫度下攪拌2h。混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質溶於乙腈/水中，然後冷凍乾燥。產生16mg(75%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.16min；m/z=518(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.74-1.90(m,1H),2.11-2.24(m,2H),2.31-2.46(m,1H),2.84-3.00(m,1H),3.04-3.15(m,1H),3.46(s,3H),6.32(br.s.,1H),7.10-7.21(m,2H),7.21-7.37(m,4H),7.38-7.49(m,1H),7.52(d,1H),8.58(s,1H),12.38(br.s,1H)。
實例301
1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)-2,4-二側氧基-3-[5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(對映異構物2)
取7mg(0.05mmol)實例299化合物於2.5ml冰醋酸/濃鹽酸中，於回流溫度下攪拌2h。混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質溶於乙腈/水中，與冷凍乾燥。產生22mg(81%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.19min；m/z=518(M+H)+
實例302
3-(8-氯-3,4-二氫-1H-異色烯-4-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯(消旋物)
於氬蒙氣下，取149.5mg(0.45mmol)實例28A之1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯、100.0mg(0.54mmol)8-氯-3,4-二氫-1H-異色烯-4-醇(實例120A)與201.3mg(0.77mmol)三苯基膦溶於4.8ml DMF與2.4ml THF中。滴加146.0mg(0.72mmol)DIAD，於室溫下攪拌反應混合物。2小時後，添加5ml 1M鹽酸水溶液，利用製備性HPLC分離混合物(方法15)。產生59.0mg(26%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=1.02min；m/z=498(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=1.31(t,3H),3.41(s,3H),4.08-4.15(m,1H),4.22-4.35(m,3H),4.74(d,1H),4.93(d,1H),6.26-6.38(m,1H),7.00(d,1H),7.03-7.08(m,1H),7.13-7.26(m,4H),8.31(s,1H)。
實例303
3-(8-氯-3,4-二氫-1H-異色烯-4-基)-1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(消旋物)
取50mg(0.10mmol)實例302化合物於6.7ml濃鹽酸/冰醋酸(1：2混合物)中加熱至回流50min。冷卻至室溫後，全部混合物利用製備性HPLC分離(方法15)。產生10mg(21%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1)：Rt=0.98min；m/z=470(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ[ppm]=3.41(s,3H),4.17(dd,1H),4.22-4.30(m,1H),4.76(d,1H),4.94(d,1H),6.28-6.40(m,1H),6.99(d,1H),7.08(d,1H),7.19(t,2H),7.28(d,1H),8.57(s,1H)。
B.藥理活性分析法
本發明化合物之藥理作用可示於下文說明之分析法中：縮寫：
B-1.酵素性凝乳酶分析法
所使用酵素來源為重組體人類凝乳酶(於HEK293細胞中表現)或從倉鼠舌部中純化之凝乳酶。凝乳酶所使用之受質為Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2。分析時，取含1μl試驗物質於DMSO中之50倍濃縮溶液、24μl酵素溶液(稀釋1：80 000人類或1：4000倉鼠)與25μl受質溶液(最終濃度10μM)之分析緩衝液(Tris 50mM(pH 7.5)、氯化鈉150mM、BSA 0.10%、Chaps 0.10%、穀胱甘肽1mM、EDTA 1mM)於白色384-孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen，德國)中合併。反應於32℃下培養60min，於螢光計(例如：Tecan Ultra(Tecan,Männedorf，瑞士)中測定340nm激發光後之465nm發射光。
一種試驗化合物係在同一個分析板上，以30μM至1nM之間10種不同濃度進行二重覆測定。數據經過校正(沒有抑制劑之酵素反應=0%抑制作用，沒有酵素之所有分析組份=100%抑制作用)，並採用自家之軟體計算IC50值。在本發明內容中之化合物依此分析法測試之抑制凝乳酶活性之IC50小於10μM。
本發明代表性化合物之IC50值示於下表1與2：
B-2.在來自倉鼠之主動脈環上測定收縮度
取雄性敘利亞倉鼠(120-150g)接受二氧化碳麻醉。準備好主動脈，置於冰冷之克氏-漢氏(Krebs-Henseleit)緩衝液中(組成份，以mmol/l表示：氯化鈉112、氯化鉀5.9、氯化鈣、2.0、氯化鎂1.2、磷酸二氫鈉1.2、碳酸氫鈉25、葡萄糖11.5)。將主動脈切成長2mm之環，移至填充5ml克氏-漢氏(Krebs-Henseleit)緩衝液之器官浴中，並連接到肌動描記器(DMT，丹 麥)。讓緩衝液回升至37℃，使用95%氧、5%二氧化碳吹掃。為了測定等長肌肉收縮，將主動脈環架在兩個鉤子上。其中一個鉤子連接到壓力感測器上。第二個鉤子可以移動，依Mulvany與Halpern(Circulation Research 1977；41：19-26)說明之程序準確設定初始載量。
每次實驗開始之前，添加含鉀之克氏-漢氏緩衝液(50mmol/l KCl)，試驗該製劑之反應性。採用合成性肽(血管收縮素1-18)誘發主動脈環收縮。血管收縮素1-18不需依賴ACE即可轉化成血管收縮素II。隨後，主動脈環與試驗物質培養20min，重覆測定收縮度。凝乳酶抑制作用係以血管收縮素1-18所誘發收縮作用下降程度表示。
B-3.異丙基腎上腺素所誘發倉鼠心臟纖維化模式
本實驗採用體重130-160g之雄性敘利亞倉鼠。每天經皮下注射20mg/kg異丙基腎上腺素(Isoprenaline)歷時7天，誘發心臟肥大與心臟纖維化。在注射異丙基腎上腺素之前2小時先對動物經口投與試驗物質。對照組則依相應方式，使用溶劑進行皮下及經口投藥處理。實驗結束時，取出心臟，稱重與固定。利用Sirius Red染色法，在心臟病理切片上標記纖維化組織。隨後，由平面幾何法測定纖維化面積。
C.醫藥組合物之操作實例
本發明化合物可依下列方式轉換成醫藥調配物：
錠劑：
組成：100mg本發明化合物，50mg乳糖(單水合物)，50mg玉米澱粉(天然)，10mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP 25)(德國Ludwigshafen市BASF公司)與2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg，直徑8mm，彎曲半徑12mm。
製法：取本發明化合物、乳糖與澱粉之混合物使用濃度5%(m/m)PVP水溶液造粒。乾燥後，顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。此混合物使用一般壓錠機壓成錠(錠劑規格如上述)。壓錠時建議使用之壓縮力為15kN。
口服用懸浮液：
組成：1000mg本發明化合物，1000mg乙醇(96%)，400mg Rhodigel®(來自美國賓州FMC公司之黃原膠)與99g水。
一劑100mg本發明化合物相當於10ml口服懸浮液。
製法：取Rhodigel懸浮於乙醇中，添加本發明化合物至懸浮液中。攪拌添加水。持續攪拌混合物約6h，直到Rhodigel停止膨脹為止。
口服用溶液：
組成： 500mg本發明化合物，2.5g聚山梨酸酯與97g聚乙二醇400。一劑100mg本發明化合物相當於20g口服溶液。
製法：取本發明化合物攪拌懸浮於聚乙二醇與聚山梨酸酯之混合物中。持續攪拌至本發明化合物完全溶解為止。
i.v.溶液：
取本發明化合物以低於飽和溶解度溶於生理上可接受之溶劑中(例如：等滲性氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液及/或30%PEG 400溶液)。該溶液經過無菌過濾，分配至無菌無熱原注射容器中。

Claims (11)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1 為氫或(C1-C4)-烷基，R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，A 為-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-##或氧，其中## 為與苯基環之附接位置，m 為數字0、1或2，R4 為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C4)-烷氧基，R5A 為氫或氘，R5B 為氫、氘或(C1-C4)-烷基，R6 為氫或氟，R7 為氫或氟，R8 為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或硝基，R9 為氫、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、硝基或(C1-C4)-烷硫基， R3 為如下式基團 其中# 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，環Q為5-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中5-至7-員雜環基與5-或6-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列所組成群之取代基取代：鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、側氧基、羥基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基羰基與(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C6)-烷基與(C3-C7)-環烷基可再經1至3個分別獨立選自下列所組成群之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基與4-至7-員雜環基，及其中兩個與5-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基中碳原子鍵結之(C1-C6)-烷基可與其所附接之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R24 為鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，n 為數字0、1、2或3，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 為氫、甲基或乙基，R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，A 為-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-##或氧，其中## 為與苯基環之附接位置，R4A 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，R4B 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，但其限制條件為R4A與R4B中至少一個基團不為氫，R5A 為氫，R5B 為氫，R6 為氫，R7 為氫，R8 為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，R9 為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，R3 為如下式基團 其中# 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，E1 為CR11或N，其中R11 為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基或胺基羰基，E2 為CR12或N，其中R12 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，E3 為NR14或S，其中R14 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，G1 為C=O或SO2，G2 為CR16AR16B、NR17、O或S，其中R16A 為氫、氟、(C1-C4)-烷基或羥基，R16B 為氫、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，或 R16A與R16B 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R17 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列所組成群之取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-環烷基、羥基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，G3 為CR18AR18B、NR19、O或S，其中R18A 為氫、氟、(C1-C4)-烷基或羥基，R18B 為氫、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，或R18A與R18B 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R19 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列所組成群之取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-環烷基、羥基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，G4 為CH2、C=O或SO2，K1 為CH2或O，K2 為CH2或O，但其限制條件為K1與K2中僅有一個基團為O，D1、D2、D3與D4分別獨立為CR23或N，其中R23 為氫、鹵素、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基， 但其限制條件為D1、D2、D3與D4中不超過2個基團為N，R24 為氟或甲基，n 為數字0或1，R10 為(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列所組成群之取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R13 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，R15 為氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列所組成群之取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R20 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列所組成群之取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R21 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷基磺醯基，R22A 為氫或(C1-C4)-烷基，R22B 為氫或(C1-C4)-烷基，或R22A與R22B 與其所鍵結之碳原子共同形成羰基，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R1 為氫， R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，A 為-CH2-，R4A 為氯或三氟甲基，R4B 為氫，R3 為如下式基團 其中# 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，E1 為CR11其中R11 為氫，E2 為N，G1 為C=O，G2 為CR16AR16B、NR17、O或S，其中R16A 為氫、氟、甲基或羥基，R16B 為氫、氟、甲基或三氟甲基，或R16A與R16B 與其所鍵結之碳原子共同形成環丙基環， R17 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-環烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列所組成群之取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、環丙基、環丁基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R24 為氫或氟，R10 為(C1-C4)-烷基，R15 為氫、甲基或乙基，其中甲基與乙基可經1個選自下列所組成群之取代基取代：氟、三氟甲基與環丙基，及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R1 為氫，R2 為如下式基團 其中* 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，R5A 為氫，R5B 為氫，R6 為氫，R7 為氫，R8 為氟、氯或三氟甲基，R9 為氟、氯、三氟甲基或甲基，R3 為如下式基團 其中# 為與尿嘧啶氮原子之附接位置，E1 為CR11其中R11 為氫，E2 為N，G1 為C=O，G2 為CR16AR16B、NR17、O或S，其中R16A 為氫、氟、甲基或羥基，R16B 為氫、氟、甲基或三氟甲基，或R16A與R16B 與其所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，R17 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-環烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、環丙基、環丁基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與吡咯啶基，R24 為氫或氟，R10 為(C1-C4)-烷基，R15 為氫、甲基或乙基，其中甲基與乙基可經1個選自下列所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基與環丙基， 及其鹽類、溶劑合物與鹽類之溶劑合物。
  5. 一種製備式(I)化合物之方法，其中[A]由式(II)化合物 其中R1A 為(C1-C4)-烷基，T1 為(C1-C4)-烷基，T2 為(C1-C4)-烷基，於惰性溶劑中，可視需要於合適鹼之存在下，與式(III)化合物反應H2N-R3 (III)其中R3係根據申請專利範圍第1至4項之定義，產生式(IV)化合物 其中R1A與R3分別如上述定義，其再於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(V)化合物反應X1-R2 (V)其中R2係根據申請專利範圍第1至4項之定義，及X1 為羥基或合適之脫離基，尤指氯、溴或碘，產生式(I-1)化合物 其中R1A、R2與R3分別如上述定義，或[B]由式(VI)化合物 其中R1A與T1分別如上述定義，及T3 為(C1-C4)-烷基，於惰性溶劑中，或不使用溶劑下，使用式(III)化合物轉化成式(VII)化合物 其中R1A、R3與T3分別如上述定義，其續於惰性溶劑中，與氯磺醯基異氰酸酯反應，產生式(IV)化合物，其續類似製程[A]轉化成式(I-1)化合物，或[C]由式(VIII)化合物 其中R2係根據申請專利範圍第1至4項之定義，於惰性溶劑中，與式(IX)化合物反應 其中R1A與T1分別如上述定義，且T5 為(C1-C4)-烷基並在合適鹼之存在下環化，產生式(X)化合物 其中R1A與R2分別如上述定義，其再於惰性溶劑中，於合適觸媒與合適鹼之存在下，與式(XI)化合物反應 其中R3如上述定義，及T6 為氫、(C1-C4)-烷基，或兩個T6基團共同形成-C(CH3)2-C(CH3)2-橋連基產生式(I-1)化合物，或[D]由式(I-1)化合物於惰性溶劑中，於合適觸酸或鹼之存在下水解，產生式(I-2)化合物 其中R2與R3分別根據申請專利範圍第1至4項之定義，及R1B 為氫，脫除任何保護基，及/或若適當時，由式(I-1)與(I-2)化合物使用適當(i)溶劑與/或(ii)鹼類或酸類，轉化成其溶劑合物、鹽類與/或鹽類之溶劑合物。
  6. 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項所定義之化合物，其係供治療及/或預防疾病。
  7. 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項所定義之化合物，其係用於治療及/或預防心臟衰竭、肺高血壓、慢性阻塞性肺病、氣喘、腎臟衰竭、腎病變、內部器官之纖維化病變及皮膚纖維化之方法。
  8. 一種醫藥，其包含根據申請專利範圍第1至4項中任一項所定義之化合物，與一或多種惰性無毒性醫藥上合適之賦形劑組合。
  9. 一種醫藥，其包含根據申請專利範圍第1至4項中任一項所定義之化合物，與一或多種選自下列所組成群之其他活性成份組合：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、血管活性肽酶抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑與ρ-激酶抑制劑、利尿劑、激酶抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶之刺激劑與活化劑、及磷酸二酯酶抑制劑。
  10. 根據申請專利範圍第7或8項之醫藥，其係供治療及/或預防心臟衰竭、肺高血壓、慢性阻塞性肺病、氣喘、腎臟衰竭、腎病變、內部器官之纖維化病變及皮膚纖維化。
  11. 一種治療及/或預防人類與動物心臟衰竭、肺高血壓、慢性阻塞性肺病、氣喘、腎臟衰竭、腎病變、內部器官之纖維化病變及皮膚纖維化之方法，其係使用有效量之根據申請專利範圍第1至4項中任一項所定義之至少一種化合物，或根據申請專利範圍第7至9項中任一項所定義之醫藥。
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