TW201336838A

TW201336838A - ２－（２－甲基胺基－嘧啶－４－基）－１ｈ－吲哚－５－羧酸［（ｓ）－１－胺甲醯基－２－（苯基－嘧啶－２－基－胺基）－乙基］－醯胺之結晶型

Info

Publication number: TW201336838A
Application number: TW101145570A
Authority: TW
Inventors: Olaf Ritzeler; Mandy Mohnicke; Guenter Billen; Bruno Baumgartner; Martin Broeckelmann; Norbert Nagel
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2011-12-06
Filing date: 2012-12-05
Publication date: 2013-09-16

Abstract

本發明係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之多型體和水合物、彼等之製備方法和彼等之用途，特別是在醫藥組成物。

Description

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之結晶型

本發明係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體和水合物，彼等之製備方法和彼等(特別是在醫藥組成物)的用途。

式I之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺，

其在本文中也縮寫為“化合物I”，一種醫藥活性化合物，其例如抑制IκB激酶(I-卡帕-B激酶，IKK)且有效治療各種疾病諸如骨關節炎或疼痛，例如，如WO 2004/022553、US 7285560、WO 2004/022057和US 7462638中所述。然而，有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之結晶型、多型體或水合物的數據未揭示於先前技術中。

多晶型現象為化合物存在一個以上的結晶型或晶體結構之能力。不同多型體表示共用相同分子式的不同固體，但每個多型體具有不同的物理性質。特定化合物會引起各種多晶型，其中各多晶型具有不同和獨特的物理性質，諸如不同的溶解度概況、不同的熱力學穩定性、不同的結晶特性、不同的過濾性、不同的熔點溫度及/或不同的X-射線繞射圖。不同多晶型之物理性質的不同係由固體分子中的相鄰分子之不同方向和相互作用所引起。化合物之多晶型可以X-射線繞射由和以其他方法諸如紅外線光譜或拉曼光譜區分，例如。這些陳述同樣適用於水合物，即化合物與水之固體加成化合物，其為一種特定型式的溶劑合物且當化合物與水接觸時，例如當化合物在水存在下結晶時，其可形成。

然而，如熟習該項技術者所確認的，不能預見化合物之不同結晶多晶型或水合物的存在。不能預見多晶型或水合物的存在或多晶型或水合物之數目。另外無法預測發生結晶以產生特定型的條件及多晶型和水合物的特性。由於性質諸如溶解度和穩定性且因而各多晶型和水合物之使用及儲存的適合性可能會改變，確定多晶型和溶劑合物諸如水合物是否存在對於提供具有增加儲存穩定性或適合溶解度概況之醫藥而言是必不可少的。因此，調查藥物物質的所有固體形式、包括多晶型及水合物為所欲的。

因此，本發明的目的為提供2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之固體型，特別是具有有利的性質概況或可用於化合物的製備之型式。此目的係藉由提供選自由2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1、多型體2、多型體3、水合物1和水合物2及其任何混合物組成之系列的多型體和水合物達成，該多型體和水合物具有關於穩定性、溶解度、加工性、吸濕性、流動性、過濾性或結晶速率之有利性質，例如，其中多型體1、多型體2、多型體3、水合物1和水合物2之特徵可為本文中所給定的任何彼等之數據。用於定性本發明之多型體和水合物的數據係如下所述獲得。在本發明的情況下，多型體、多晶型、水合物等係指2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體、多晶型或水合物。術語如"多型體"、"多晶型"、"相"和"晶相"在本文中可交替使用。

本發明之一具體實例係有關一種2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之結晶型，其係選自由多型體1、多型體2、多型體3及其任何混合物所組成的系列，其中多型體1、多型體2和多型體3之特徵可為本文中所給定的任何彼等之數據。本發明之一具體實例係有關一種2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之結晶型，其選自由水合物1和水合物2及其任何混合物所組成的系列，其中水合物1和水合物2之特徵可為本文中所給定的任何彼等之數據。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1，其在使用反射模式之CuK_α1(CuK-阿伐1)輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於14.9±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.0±0.2、22.3±0.2、25.0±0.2之以度[°]表示的2西塔(2θ)角之特徵反射。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1，其在使用反射模式之CuK_α1(CuK-阿伐1)輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於10.4±0.2、14.9±0.2、17.5°±0.2、18.0±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、22.3±0.2、25.0±0.2之以度[°]表示的2西塔(2θ)角之特徵反射。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1，其在使用反射模式之CuK_α1輻射的X-射線粉末繞射圖中具有給予於上下文中之特徵反射的任何一或多者。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1，其具有實質上如已使用反射模式之CuK_α1輻射所獲得的圖1中所示者之X-射線粉末繞射圖，其中在圖1中所示的反射之精確相對強度不是必備條件，且可改變並代表本發明的另一具體實例。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1之特徵也可為其熔化特性，諸如其以微差掃描熱量法(DSC)使用253±1℃之開始溫度及/或257±1℃之峰值溫度(加熱速率10℃/分鐘)測定之熔點。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1為2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺在高於約20℃以上的溫度之熱力學上最穩定的多型體，例如於相轉化實驗中所證實者。因此，相較於其他多型體，當需要高穩定性時，多型體1是特別適合的。多型體1之進一步特徵為於80%的高相對濕度下吸收約0.9%水之低吸濕性。鑑於其穩定性和低吸濕性，多型體1是特別適合於2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之儲存。多型體1之進一步特徵為在水中之低溶解度，其藉由投予含有固體多型體1之適當醫藥調配物使關於2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之藥理活性的貯存效果(depot effect)更容易實現。因此，多型體1特別適合使用於設計成具有長作用期間之醫藥組成物或藥物。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2，其在使用反射模式之CuK_α1(CuK-阿伐1)輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於5.8±0.2、6.7±0.2、9.3±0.2、11.2±0.2、19.4±0.2、22.1±0.2之以度[°]表示的2西塔(2θ)角之特徵反射。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2，其在使用反射模式之CuK_α1(CuK-阿伐1)輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於5.8±0.2、6.7±0.2、9.3±0.2、9.9±0.2、11.2±0.2、16.5±0.2、18.1±0.2、19.4±0.2、22.1±0.2之以度[°]表示的2西塔(2θ)角之特徵反射。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2，其在使用反射模式之CuK_α1輻射的X-射線粉末繞射圖中具有給予於上下文中之特徵反射的任何一或多者。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4- 基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2，其具有實質上如已使用反射模式之CuK_α1輻射所獲得的圖2中所示者之X-射線粉末繞射圖，其中在圖2中所示的反射之精確相對強度不是必備條件，且可改變並代表本發明的另一具體實例。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2之特徵也可為其在微差掃描熱量法(DSC)中之性質，其中引起具有222±1℃之開始溫度及/或225±1℃之峰值溫度的吸熱峰，接著248±1℃之開始溫度及/或251±1℃之峰值溫度的吸熱峰(加熱速率10℃/分鐘)。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2具有高於多型體1之溶解度且可更容易地純化，及若需要進一步的純化，則在2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之製備中有利地分離，例如藉由用適當溶劑系統結晶、或成漿。多型體2之進一步特徵為於80%的高相對濕度下吸收約0.4%水之低吸濕性。此外如果較高溶解度對於2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之所要藥理作用是有利的，則其適合使用於醫藥組成物或藥物。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3，其在使用反射模式之CuK_α1(CuK-阿伐1)輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於15.2±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、19.2±0.2、22.2±0.2、25.3±0.2之以度[°]表示的2西塔(2θ)角之特徵反射。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3，其在使用反射模式之CuK_α1(CuK-阿伐1)輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於13.9±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、19.2±0.2、22.2±0.2、24.5±0.2、25.3±0.2之以度[°]表示的2西塔(2θ)角之特徵反射。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3，其在使用反射模式之CuK_α1輻射的X-射線粉末繞射圖中具有給予於上下文中之特徵反射的任何一或多者。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3，其具有實質上如已使用反射模式之CuK_α1輻射所獲得的圖3中所示者之X-射線粉末繞射圖，其中在圖3中所示的反射之精確相對強度不是必備條件，且可改變並代表本發明的另一具體實例。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3可從描述於下的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1獲得，且再轉化成水合物1，及如同水合物1用於純化2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之方法，例如藉由用適當溶劑系統結晶、或成漿。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1，其在使用反射模式之CuK_α1(CuK-阿伐1)輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於5.3±0.2、13.5±0.2、17.9±0.2、19.5±0.2、21.5±0.2、24.9±0.2之以度[°]表示的2西塔(2θ)角之特徵反射。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1，其在使用反射模式之CuK_α1(CuK-阿伐1)輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於5.3±0.2、11.1±0.2、13.5±0.2、17.9±0.2、19.5±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.9±0.2、28.2±0.2之以度[°]表示的2西塔(2θ)角之特徵反射。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1，其在使用反射模式之CuK_α1輻射的X-射線粉末繞射圖中具有給予於上下文中之特徵反射的任何一或多者。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4- 基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1，其具有實質上如已使用反射模式之CuK_α1輻射所獲得的圖4中所示者之X-射線粉末繞射圖，其中在圖4中所示的反射之精確相對強度不是必備條件，且可改變並代表本發明的另一具體實例。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1之特徵也可為其已藉由單晶結構分析確定之晶體結構參數。水合物1結晶於具有下列晶格特性的空間群P2₁2₁2₁：Z=4，a=8.18650(10)Å，b=9.97420(10)Å，c=32.8707(2)Å，α=β=γ=90.00°(於20℃)。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1之特徵也可為其在微差掃描熱量法(DSC)中之性質，其中引起在室溫和100℃之間的寛吸熱峰，其可與水的損失有關，在約170℃的較陡吸熱峰、於190℃的放熱峰和於約253℃的熔融峰(加熱速率10℃/分鐘)。

在本發明之一具體實例中，2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1含有2±0.3 mol的水，在另一具體實例中2±0.1 mol的水，在另一具體實例中約2 mol的水，每mol的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺，後者水含量係以熱重分析測定，例如。水合物1因此可稱為2-(2- 甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺二水合物。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1具有高於多型體1之溶解度且可更容易地純化，及，若需要進一步的純化，則在2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之製備中有利地分離，例如藉由用適當溶劑系統結晶、或成漿。水合物1進一步特徵為低吸濕性。此外如果較高溶解度對於2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之所要藥理作用是有利的，則其適合使用於醫藥組成物或藥物。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2，其在使用反射模式之CuK_α1(CuK-阿伐1)輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於2.9±0.2、5.3±0.2、8.3±0.2、11.5±0.2、17.1±0.2、22.8±0.2之以度[°]表示的2西塔(2θ)角之特徵反射。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2，其在使用反射模式之CuK_α1(CuK-阿伐1)輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於2.9±0.2、5.3±0.2、6.2±0.2、8.3±0.2、9.5±0.2、11.5±0.2、14.0±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、22.8±0.2之以度[°]表示的2西塔(2θ)角之特徵反射。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2，其在使用反射模式之CuK_α1輻射的X-射線粉末繞射圖中具有給予於上下文中之特徵反射的任何一或多者。

本發明之一具體實例係有關2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2，其具有實質上如已使用反射模式之CuK_α1輻射所獲得的圖5中所示者之X-射線粉末繞射圖，其中在圖5中所示的反射之精確相對強度不是必備條件，且可改變並代表本發明的另一具體實例。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2之特徵也可為其在微差掃描熱量法(DSC)中之性質，其中引起集中於約99℃和128℃之寛吸熱峰、在146℃的小吸熱峰、於215℃的放熱峰和於約250℃的熔融峰(加熱速率10℃/分鐘)。

在本發明之一具體實例中，2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2含有6±0.3 mol的水，在另一具體實例中6±0.1 mol的水，在另一具體實例中約6 mol的水，每mol的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺，後者水含量係以例如熱重分析測定。水合物2因此可稱為2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺六水合物。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2具有高於多型體1之溶解度且可更容易地純化，及，若需要進一步的純化，則在2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之製備中有利地分離，例如藉由用適當溶劑系統結晶、或成漿。此外如果較高溶解度對於2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之所要藥理作用是有利的，則其適合使用於醫藥組成物或藥物。

本發明之一具體實例，其根據多型體和水合物之性質諸如上述指定之彼等溶解度，係有關一種純化2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之方法，其中至少一種2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2、多型體3、水合物1和水合物2或彼等任何的混合物係在2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之製備和純化的過程中被分離。

本發明另外係有關根據本發明之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體或水合物作為醫藥或藥物之用途，該多型體或水合物選自多型體1、2和3及水合物1和2，或包含至少一種彼等之多型體和水合物的混合物，該用途係根據已詳細描述於WO 2004/022553、US 7285560、WO 2004/022057和US 7462638中之化合物I的藥理活性，例如。本發明之一具體實例係有關一種用作醫藥或藥物之選自多型體1和2，或包含至少一種多型體1和2之多型體的混合物之多型體。本發明之一具體實例係有關用作醫藥或藥物之多型體1，或包含至少一種多型體1之多型體的混合物。本發明之一具體實例係有關一種用作醫藥或藥物之選自水合物1和2之水合物，或多型體及/或包含至少一種水合物1和2之水合物的混合物。

本發明之一具體實例係有關一種醫藥組成物，其包含至少一種根據本發明之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體或水合物，其係選自多型體1、2和3及水合物1和2，或至少一種彼等之多型體和水合物的混合物，及一或多種醫藥上可接受的賦形劑，即非活性物質諸如稀釋劑和其他助劑，且當使用化合物I作為人類醫學或獸醫醫學中之醫藥或藥物時，其可被採用。本發明之一具體實例係有關一種醫藥組成物，其包含至少一種多型體1和2，或包含至少一種多型體1和2之多型體的混合物，及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。本發明之一具體實例係有關一種醫藥組成物，其包含多型體1，或包含至少一種多型體1之多型體的混合物，及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。本發明之一具體實例係有關一種醫藥組成物，其包含選自水合物1和2之水合物，或多型體及/或包含至少一種水合物1和2之水合物的混合物，及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。若需要，根據本發明之醫藥組成物也可含有一或多種其他適當藥理活性化合物。根據本發明之醫藥、藥物和醫藥組成物一般可藉例如口服、吸入、直腸或經皮投予或藉皮下、關節內注射、腹腔或靜脈注射投與。本發明之一具體實例此外係有關一種製備醫藥組成物之方法，其包含使至少一種選自多型體1、2和3及水合物1和2的根據本發明之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體或水合物，與一或多種醫藥上可接受和生理上耐受性的賦形劑一起，且若需要，一或多種其他適當藥理活性化合物形成用於投予和劑量之形式。

醫藥組成物之例子為顆粒、粉末、糖衣錠、錠劑、(微)膠囊、栓劑、糖漿、果汁、懸浮液、乳液、滴劑或注射溶液，以及具有持久活性化合物釋放之製劑，在彼等之製備中使用輔助物質，諸如載體物質、崩解劑、黏合劑、塗佈劑、膨潤劑、助流劑或潤滑劑、調味劑、甜味劑和助溶劑。可提及之常用輔助物質為碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖和其他醣類、滑石、乳蛋白、明膠、澱粉、纖維素和其衍生物、動物和植物油，諸如鱈魚肝油、葵花油、花生油或芝麻油，聚乙二醇和溶劑，諸如無菌水和一元或多元醇類，諸如甘油。醫藥組成物較佳以劑量單位製造和投予，且各單元含有特定劑量的至少一種根據本發明之多型體或水合物作為活性成分。在固體劑量單位(諸如錠劑、膠囊、糖衣錠或栓劑)的情況下，此劑量可為高達約1000 mg，較佳從約50 mg至約300 mg，且在安瓿形式之注射溶液的情況下，高達約300 mg，較佳從約1毫克至約100 mg。當用一或多種根據本發明的多型體及/或水合物之型式的化合物I治療個體(特別是哺乳動物，具體而言為人)時所採用且有效獲得所要治療或預防之結果的劑量改變並由醫生考慮具體情況的詳情決定。如該技藝中已知的，劑量取決於多種因素，諸如，例如，所治療之病症的嚴重程度、一般健康狀況、投予途徑、體重、性別、飲食、投予之時間和途徑、所需的治療期間、吸收和排泄之速率、與其他藥物的組合、及其他。

因為WO 2004/022553、US 7285560、WO 2004/022057和US 7462638中所述之化合物I的藥理性質，例如，根據本發明之多型體和水合物可用於預防和治療所有其過程涉及IκB激酶的活性增加之疾病，例如，運動器(locamotory apparatus)之慢性疾病，諸如發炎、免疫或代謝媒介之急性和慢性關節炎、關節病變、類風濕性關節炎、或退化性關節炎諸如骨性關節炎(osteoarthroses)、脊髓柱退化症(spondyloses)、第II型糖尿病、發炎性腸道疾病、關節創傷或半月板或體骨受傷或韌帶斷裂後關節固定相當長的一段時間後之軟骨損失、或結締組織疾病，諸如膠原病(collagenoses)和牙周病、肌痛和骨代謝障礙、或由於腫瘤壞死因子阿伐(TNFα)之過度表現或TNFα之濃度增加的疾病，諸如惡病體質、多發性硬化症、顱腦外傷、Crohn氏病和腸道潰瘍、或疾病諸如動脈粥樣硬化、狹窄、潰瘍、阿茲海默症、肌肉斷裂、癌症疾病(用細胞毒性藥物治療之增強)、心肌梗塞、痛風、敗血症、敗血性休克、內毒素休克、病毒感染諸如流感、肝炎、HIV感染、AIDS或腺病毒或皰疹病毒引起的疾病、寄生蟲感染諸如瘧疾或麻風病、真菌或酵母菌感染、腦膜炎，慢性炎性肺病諸如慢性支氣管炎或哮喘、急性呼吸窘迫症候群、急性滑膜炎、結核病、牛皮癬、糖尿病、器官接受者的部分對移植器官的急性或慢性排斥反應之治療、慢性移植物對宿主疾病和炎性血管病，且彼等可進一步用於治療包括急性疼痛和慢性疼痛之疼痛，例如與發炎過程或骨關節炎相關的疼痛。可被治療的慢性疼痛之例子為慢性肌肉骨骼疾病，諸如背痛、與月經出血相關的疼痛、與骨關節炎或類風濕性關節炎相關的疼痛、與腸道發炎相關的疼痛、與心肌發炎相關的疼痛、與多發性硬化症相關的疼痛、與神經炎相關的疼痛、與癌和肉瘤相關的疼痛、與AIDS相關的疼痛、與化療相關的疼痛、截肢疼痛、三叉神經痛、頭痛，諸如偏頭痛、或神經性疼痛，諸如帶狀皰疹後神經痛。可治療之急性疼痛的例子為受傷後疼痛、手術後疼痛、與急性痛風發作相關的疼痛、或顎骨手術干預後之急性疼痛。

本發明之一具體實例係有關一種根據本發明之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的選自多型體1、2和3及水合物1和2之多型體或水合物，其係用於治療其過程涉及IκB激酶之活性增加的疾病，包括用於治療本文中所提及之疾病的任何一者或多者，例如用於治療骨關節炎或疼痛，以及該等多型體或水合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療其過程涉及IκB激酶之活性增加的疾病，包括用於治療本文中所提及之疾病的任何一者或多者，例如用於治療骨關節炎或疼痛，以及一種治療其過程涉及IκB激酶之活性增加的疾病(包括治療本文中所提及之疾病的任何一者或多者，例如治療骨關節炎或疼痛)之方法，該方法包含將有效量的根據本發明之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體或水合物投予至需要其之個體。本發明之一具體實例係有關用於治療疾病之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之該多型體，及該用於製造藥物之用途，以及該治療疾病之方法，其中該多型體係選自多型體1和2，或包含至少一種多型體1和2之多型體的混合物。本發明之一具體實例係有關用於治療疾病的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之該多型體，以及該用於製造藥物之用途，以及該治療疾病之方法，其中該多型體為多型體1，或包含至少一種多型體1之多型體的混合物。本發明之一具體實例係有關用於治療疾病的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之該水合物，以及該用於製造藥物之用途，其中該水合物係選自水合物1和2，或包含多型體及/或至少一種水合物1和2之水合物的混合物。

本發明另外係有關係製備根據本發明之2-(2-甲基胺基- 嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之選自多型體1、2和3及水合物1和2的多型體和水合物之方法。通常，本發明之多型體和水合物可藉由在適合於個別多型體或水合物之條件下從化合物I之溶液或從化合物I之懸浮液或從固體化合物I開始結晶或再結晶化合物I而獲得。用於製備所要多型體或水合物的化合物I之溶液或懸浮液可在化學合成化合物I結束時直接獲得，或其可藉由溶解或懸浮先前獲得之以另一種多晶型物或水合物或多晶型物和/或水合物的混合物的形式存在之化合物I而獲得，其特徵不為其相關晶體性質。該化合物I可稱為"粗製化合物I"。更具體地說，本發明之多型體和水合物可藉由提供化合物I之溶液或懸浮液，例如藉由將粗製化合物I溶解或懸浮在適當溶劑或溶劑混合物中，維持、加熱、冷卻及/或濃縮該溶液或懸浮液及/或添加一或多種另外的溶劑及/或添加所要多型體或水合物之晶種，有或沒有攪拌諸如攪拌，以形成所要多型體或水合物的晶體之沉澱物或使所要多型體或水合物形成，及分離所要多型體或水合物而獲得。用少量的所要多型體或水合物種晶為一種促進所要型式的結晶之較佳步驟。化合物I的多型體和水合物之製備可用習知設備及根據標準步驟進行。例如，濃縮溶液或懸浮液可藉由在大氣壓或在減壓下部分或完全蒸餾除去溶劑進行。分離多型體或水合物可藉由任何習知技術諸如過濾或真空過濾或離心進行。分離也可包括初步分離的固體之洗滌及/或乾燥，例如在室溫和大氣壓或高溫下及/或減壓下。

化合物I，即2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺，例如，可如WO 2004/022553和US 7285560中所述製備，且進一步詳細說明於下文中。簡單地說，為了合成化合物I 2-[雙-(三級-丁氧基羰基)]胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯，其如WO 2004/022553和US 7285560中所述可得自2-[二-(三級-丁氧基羰基)胺基]丙烯酸甲酯及2-苯胺基-嘧啶，例如，藉由用酸諸如鹽酸處理去保護，並藉由製備型高效液相層析在手性相上於標準條件下將所得消旋2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯分離成鏡像異構物。使所得(S)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯與2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸(其合成係如WO 2004/022553和US 7285560中所述)反應，例如，利用偶合劑諸如N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-脲六氟磷酸鹽(HATU)在鹼如二異丙基乙基胺存在下以產生(S)-2-{[2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]胺基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯，其在最後一個步驟中係與氨反應以產生2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺，其也可命名為例如(S)-2-{[2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]胺基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙醯胺。

在上述2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之合成中，若最後一個步驟係藉由使(S)-2-{[2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]胺基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯與氨在甲醇中之小於飽和溶液(諸如氨在甲醇中之7N溶液)在室溫(即在約20至25℃)下反應較長的一段時間諸如三天，且藉由過濾直接分離沈澱固體來進行，則獲得2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1。本發明之一具體實例因此關於一種製備2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1之方法，其包含使(S)-2-{[2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]胺基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯與氨在甲醇中之溶液(例如7N溶液)在室溫下反應足夠長的時間(諸如約三天)及分離沈澱固體。

代替藉由反應(S)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯與2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸和接著藉由與氨之反應將酯基轉化成醯胺基，2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺也可根據其他合成步驟製備，例如藉由使2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸，或其不需要添加鹼之鹽(諸如2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸之鈉鹽，其合成係如WO 2006/128585和US 2008/0214813中所述，例如)與(S)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-丙醯胺(其合成係如PCT/EP2011/063504中所述，例如)在偶合劑(諸如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)存在下，視需要在鹼存在下反應，如進一步詳述於下文中者。

若上述從(S)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-丙醯胺合成2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺係在作為溶劑之四氫呋喃和N-甲基吡咯啶-2-酮的混合物中在室溫(即在約20至25℃)下進行且關於最後處理，反應混合物係用水稀釋且藉由過濾直接分離沈澱固體，則獲得2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1。本發明之一具體實例因此關於一種製備2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1之方法，其包含使2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸或其鹽與(S)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-丙醯胺在偶合劑(例如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)存在下、視需要在鹼存在下、在四氫呋喃和N-甲基吡咯啶-2-酮的混合物中於室溫下反應，用水稀釋混合物及分離沈澱固體。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1可以一或多個步驟轉化成其他2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之結晶型，諸如多型體1、2和3及水合物2。

例如，藉由加熱在適當溶劑中之水合物1，視需要用所要結晶型種晶和將混合物冷卻，可獲得多型體1和2。為了轉化成多型體1，例如，水合物1可在丙酮中加熱至約35℃至約回流溫度的溫度，例如至約40℃，以小量之多型體1將混合物種晶，在40℃下保持一段時間(例如約5至約10小時，諸如約6小時)，冷卻至室溫及固體分離。本發明之一具體實例因此關於一種製備2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1之方法，其將包含2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1在丙酮中於多型體1之晶種存在下加熱例如至約40℃經歷約5至約10小時之一段時間，例如經歷約6小時，將混合物冷卻至室溫及分離沈澱固體。

為了轉化成多型體2，水合物1可在二異丙基醚和甲醇的混合物中加熱至約60至約70℃的溫度，例如至約回流溫度或至約68℃，在此溫度下保持一段時間，例如約18至約30小時，諸如約24小時，冷卻至室溫及固體分離。本發明之一具體實例因此關於一種製備2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2之方法，其包含將2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1在二異丙基醚和甲醇的混合物中加熱例如至約60至約70℃，經歷約18至約30小時之一段時間，例如經歷約24小時，將混合物冷卻至約20至25℃及分離沈澱固體。在此後一製備2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2之方法的一具體實例中，該二異丙基醚和甲醇的混合物含有以重量計從約3至約10%，在另一具體實例中從約4至約8%，在另一具體實例中約6%，的甲醇。

為了轉化成多型體3，可將水合物1以物質形式在高溫度和減壓下，例如在約50至約70℃，諸如在約60℃，及約20至約50毫巴，例如約30毫巴，例如在標準乾燥箱中乾燥足以將水合物轉換成多型體3的無水形式，例如經歷約18至約30小時，諸如約24小時。本發明之一具體實例因此關於一種製備2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3之方法，其包含乾燥2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1在約50至約70℃的溫度和從約20至約50毫巴之壓力下經歷約18至約30小時之一段時間。

多型體3可藉由將其暴露於含有水蒸汽之大氣中再轉化成水合物1，例如使其留在空氣中室溫下(即在約20至25℃)和大氣壓力下經歷足以將無水型式轉換成二水合物的時間，例如經歷約15至約25小時，諸如約17小時。本發明之一具體實例因此關於一種製備2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1之方法，其包含使2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3在約20至約25℃的溫度下從周圍大氣中吸收水經歷約15至約25小時之一段時間。

2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2，其可如以上所概述地從水合物1獲得，例如，可藉由在適當溶劑中加熱，視需要用所要結晶型種晶，和視需要將混合物冷卻，而轉化成2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1和水合物2。

例如，為了轉化成多型體1，多型體2可在丙酮和水的混合物中加熱至約50至約60℃的溫度，例如至約回流溫度或至約60℃，在此溫度下保持一段時間，例如約1至約5小時，諸如約2至約3小時，冷卻至室溫，及分離固體。本發明之一具體實例因此關於一種製備2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1之方法，其包含將2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2在丙酮和水的混合物中加熱例如至約50至約60℃，經歷約1至約5小時之一段時間，例如經歷約2至約3小時，將混合物冷卻至約20至25℃及分離沈澱固體。在此後一製備2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1之方法的一具體實例中，丙酮和水的混合物含有每份水從約3至約6份丙酮，在另一具體實例中每份水從約3至約5份丙酮，在另一具體實例中每份水約4份丙酮，在各情況下以體積份計。

為了轉化成水合物2，多型體2可在丙酮和水的混合物中加熱至約30至約40℃的溫度，例如至約40℃，在此溫度下保持一段時間，例如約2至約10小時，諸如約4小時，冷卻至室溫及分離固體。本發明之一具體實例因此關於一種製備2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2之方法，其包含將2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2在丙酮和水的混合物中加熱例如至約40℃，經歷約2至約10小時之一段時間，例如經歷約4小時，將混合物冷卻至約20至25℃，及分離沈澱固體。在此製備2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2之方法的一具體實例中，丙酮和水的混合物含有每份水從約1至約3份丙酮，在另一具體實例中每份水約2份丙酮，在各情況下以體積份計。

圖1. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1之X-射線粉末繞射圖，其係以反射模式用CuK_α1輻射在室溫下測量；x-軸：繞射角2西塔(度)；y-軸：強度(以任意單位表示之計數)。

圖2. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2之X-射線粉末繞射圖，其係以反射模式用CuK_α1輻射在室溫下測量；x-軸：繞射角2西塔(度)；y-軸：強度(以任意單位表示之計數)。

圖3. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3之X-射線粉末繞射圖，其係用CuK_α1輻射以反射模式在室溫下測量；x-軸：繞射角2西塔(度)；y-軸：強度(以任意單位表示之計數)。

圖4. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1之X-射線粉末繞射圖，其係以反射模式用CuK_α1輻射在室溫下測量；x-軸：繞射角2西塔(度)；y-軸：強度(以任意單位表示之計數)。

圖5. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2之X-射線粉末繞射圖，其係用CuK_α1輻射以反射模式在室溫下測量；x-軸：繞射角2西塔(度)；y-軸：強度(以任意單位表示之計數)。

在下文中，以舉例方式詳細描述本發明多型體和水合物之調配和示性。

實例 實例1. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1之形成

(a)2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯

在15℃下將470 ml的5N鹽酸滴加至100 g(212 mmol)的2-[雙-(三級-丁氧基羰基)]胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯在1000 ml的乙酸異丙酯中之溶液，並將混合物攪拌2 h。然後分離該等相並藉由在冰浴冷卻下添加氨之水溶液將水相之pH調節至8.5。用乙酸乙酯萃取水相，和將萃取液用氯化鈉之飽和溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在真空中蒸發以產生52.8 g(92%)的呈黃色油之2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯。

MS(ESI)：m/z=273(M⁺+1,100%)；¹H-NMR(500 MHz,DMSO-d₆)：δ=8.31(d(雙峰)，J=4.8 Hz,2 H),7.40(m(多峰)，2 H),7.33-7.20(m,3 H),6.70(t(三峰)，J=4.8 Hz,1 H),4.18(dd(雙雙峰)，J=9.6 und 14.4 Hz,1 H),4.05(dd,J=9.5和14.3 Hz,1 H),3.65(t,J=9.6 Hz,1 H),3.43(s(單峰)，3 H),1.88 ppm(bs(寛單峰)，2 H)；HPLC(管柱：Chiralcel OJ-H，250 x 4.6 mm；溶析液：正庚烷+0.1%二乙胺：乙醇+0.1%二乙胺(85：15)；流速：1 ml/min；檢測波長：285 nm)：滯留時間=14.6 min(S鏡像異構物)及16.4 min(R鏡像異構物)。

(b)(R)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯和(S)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯

藉由製備型HPLC在手性相上(管柱：Chiralpak AS-H，250 x 30 mm；溶析液：正庚烷：乙醇(5：1)；流速：30 ml/min；檢測波長：257 nm；S鏡像異構物之滯留時間：12.5 min，R鏡像異構物之滯留時間：18.1 min)將10 g的2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯分離成鏡像異構物。獲得2.6 g(52%) 的(R)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯和2.6 g(52%)的(S)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯。

(c)(S)-2-{[2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]胺基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯

將4.01 g(10.6 mmol)的N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-六氟磷酸脲和6.82 g(52.8 mmol)的二異丙基乙基胺加至在冰浴冷卻下之2.36 g(8.80 mmol)的2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸在80 ml的二甲基甲醯胺中之溶液，並將混合物在0℃下攪拌1.5 h。然後添加2.40 g(8.80 mmol)的(S)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯(98.9% ee(鏡像異構物超越值))在22 ml中的二甲基甲醯胺之溶液。將混合物攪拌2 h，和然後添加碳酸氫鈉的水溶液和乙酸異丙酯。將有機相分離，用氯化鈉的飽和溶液洗滌及在真空中濃縮。用吸力濾出沈澱之固體，在真空中乾燥並藉由管柱層析(矽凝膠，二氯甲烷：甲醇(25：1))純化。獲得2.35 g(50%)的呈淡黃色固體之(S)-2-{[2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]胺基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯。

MS(ESI)：m/z=522(M⁺,100%)；¹H-NMR(600 MHz,DMSO-d₆)：δ=11.7(s,1 H),8.78(m,1 H),8.40(d,J=4.8 Hz,2 H),8.32(bs,1 H),8.05(s,1 H),7.60(d,J=8.5 Hz,1 H),7.52(d,J=8.5 Hz,1 H),7.40-7.14(m,7 H),7.00(bs,1 H),6.78(t,J=4.8 Hz,1 H),4.90(m,1 H),4.68(dd,J=6.9和9.4 Hz,1 H),4.29(dd,J=7.1和9.3 Hz,1 H),3.54(s,3 H),2.95 ppm(bs,3 H)；HPLC(管柱：Chiralcel OD-H，250 x 4.6 mm；溶析液：正庚烷：乙醇(60：40)，流速：1 ml/min，檢測波長：254 nm)：滯留時間=10.1 min(R鏡像異構物)及15.0 min(S鏡像異構物)；S鏡像異構物之ee=94.7%。

(d)2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺

將2.20 g(4.21 mmol)的(S)-2-{[2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]胺基}-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)丙酸甲酯(94.7% ee)在220 ml的氨在甲醇中的7N溶液中之溶液在室溫下攪拌三天。用吸力濾出沈澱之固體並在真空中乾燥。獲得1.75 g(82%)的呈無色固體之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1，以其X-射線粉末繞射圖確定。

MS(ESI)：m/z=507(M⁺,100%)；¹H-NMR(400 MHz,DMSO-d₆)：δ=11.7(s,1 H),8.40(d,J=4.8 Hz,2 H),8.34(m,2 H),7.92(s,1 H),7.55(d,J=8.5 Hz,1 H),7.50(d,J=8.5 Hz,1 H),7.43-7.10(m,9 H),7.00(bs,1 H),6.77(t,J=4.8 Hz,1 H),4.80(m,1 H),4.53(dd,J=10.0和14.4 Hz,1 H),4.25(dd,J=4.2和14.3 Hz,1 H),2.96 ppm(bs,3 H)；HPLC(管柱：Chiralcel OD-H，250 x 4.6 mm；溶析液：正庚烷：乙醇(50：50)，流速：1 ml/min，檢測波長：238 nm)：滯留時間=10.2 min(R鏡像異構物)及14.5 min(S鏡像異構物)；S鏡像異構物之ee=99.2%。

實例2. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1之形成

在室溫下將40 ml的四氫呋喃和10 ml的N-甲基吡咯啶-2-酮加至5 g的(S)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-丙醯胺、5.65 g的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸鈉鹽和7 g的1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。將混合物在室溫下攪拌2 h。然後慢慢添加500 ml的水。從所得溶液，用吸力濾出沈澱之固體和用50 ml的水洗滌及在室溫下乾燥直到達成恆重，以產生7.46 g的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1，以其X-射線粉末繞射圖確定。

實例3. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2之形成

將1.52 g的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2在20 ml的丙酮和水的混合物(2：1，以體積計)中加熱至40℃和懸浮液在此溫度下攪拌4 h。取得約1 ml懸浮液之樣品，用吸力濾出固體和在室溫下乾燥直到達成恆重，以產生2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2，以其X-射線粉末繞射圖確定。

實例4. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3之形成

將2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1放置在真空乾燥箱中並在30毫巴的壓力和60℃的溫度下乾燥24 h以產生2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3，以其X-射線粉末繞射圖確定。以卡耳-費雪滴定法測定之產物的水含量為0.09%。

實例5. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2之形成

將16.7 g的二異丙基醚和1.0 g的甲醇加至在反應容器中之0.5 g的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1，並將懸浮液放置在振動裝置(Heidolph合成1，調整到500 rpm)中及於68℃之內部溫度下加熱至回流。將混合物在此溫度下保持24小時，及使冷卻至室溫。用吸力濾出固體並在室溫下空氣乾燥8小時以產生2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2，以其X-射線粉末繞射圖確定。

實例6. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1之形成

將2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3在空氣中於室溫下保持17h以產生2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1，以其X-射線粉末繞射圖確定。

實例7. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1之形成

將1.0 g的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2和15 ml的丙酮和水的混合物(4：1，以體積計)加熱並攪拌至60℃之內溫。將混合物在此溫度下保持2.5 h和然後在1h內冷卻至24℃。用吸力濾出固體，用各5 ml的水洗滌二次且在真空中於50毫巴的壓力和60℃的溫度下乾燥19 h，以產生0.89 g的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1，以其X-射線粉末繞射圖確定。

實例8. 2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1之形成

將在反應容器中之0.6 g的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1和15 ml的丙酮放置在振動裝置(Heidolph合成1，調整到500 rpm)中。以小量之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1將混合物種晶，加熱至40 ℃之內溫，和在此溫度下保持6 h。取得約1 ml懸浮液的樣品，濾出固體和在室溫下乾燥直到達成恆重以產生2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1，以其X-射線粉末繞射圖確定。

分析方法 X-射線粉末繞射(XRPD)

X-射線粉末繞射測量係以Bruker AXS D8先進繞射計使用CuK_α1(CuK-阿伐1)輻射以反射模式進行。除非另有說明，在室溫下進行X-射線粉末繞射。樣品係以平板製劑研究。用EVA軟體12.0可視化和評估所測得的數據。

化合物I的多型體1、2和3及水合物1和2之X-射線粉末繞射圖係顯示於圖1至5中。觀察到的X射線反射之數據係以下列形式給予於下：角2西塔(2θ)，以°(度)表示，接著在括號中之最強反射的強度(其強度設定為100%)(強度以任意單位表示之計數測量)之相對強度(以%表示)。所給定的數據係分別四捨五入至0.1°的倍數和1%。如上所示，所給定的角2西塔可被理解為落在±0.2°之邊界(margin)，和相對強度可根據樣品和測量條件改變至更大程度，和相對強度之所給定的精確值不被視為結晶型存在的必備條件。為了分類，具有大於最強反射的60%之相對強度的反射(例如)可稱為強反射，和具有介於最強反射的30%和60%之間的相對強度之反射(例如)可稱為中強反射，且該中強反射及/或強反射，用來示性化合物I的多型體和水合物。

多型體1的XRPD反射(2西塔[°]，相對強度[%])

5.6°(5%)、10.4°(21%)、11.1°(8%)、11.4°(10%)、12.8°(13%)、13.2°(6%)、13.9°(11%)、14.2°(13%)、14.9°(100%)、17.2°(8%)、17.5°(19%)、18.0°(19%)、19.4°(35%)、19.7°(67%)、20.0°(55%)、20.4°(10%)、21.0°(20%)、22.3°(96%)、23.3°(15%)、24.1°(7%)、24.6°(21%)、25.0°(82%)、26.1°(6%)、27.0°(6%)、27.7°(16%)、28.9°(7%)、29.6°(9%)、30.2°(10%)、31.3°(7%)、31.9°(4%)、32.4°(6%)、33.1°(6%)

多型體2的XRPD反射(2西塔[°]，相對強度[%])

5.8°(27%)、6.7°(100%)、8.2°(7%)、9.3°(60%)、9.9°(31%)、11.2°(65%)、13.5°(9%)、13.8°(8%)、14.3°(15%)、16.5°(25%)、17.0°(10%)、17.7°(21%)、18.1°(28%)、18.8°(24%)、19.4°(89%)、20.2°(15%)、20.4°(21%)、22.1°(41%)、24.2°(11%)、24.6°(8%)、25.5°(16%)、27.9°(12%)、30.0°(10%)、30.6°(8%)

多型體3的XRPD反射(2西塔[°]，相對強度[%])

5.1°(17%)、5.6°(12%)、7.0°(16%)、7.5°(16%)、9.7°(14%)、11.2°(13%)、12.7°(19%)、13.4°(20%)、13.9°(30%)、15.2°(76%)、15.9°(59%)、16.6°(18%)、17.3°(36%)、19.2°(100%)、22.2°(83%)、23.2°(23%)、24.5°(33%)、25.3°(42%)、 27.9°(23%)、28.7°(27%)

水合物1的XRPD反射(2西塔[°]，相對強度[%])

5.3°(33%)、9.2°(19%)、10.7°(9%)、11.1°(25%)、12.0°(8%)、13.5°(44%)、14.0°(17%)、16.1°(20%)、17.2°(5%)、17.9°(51%)、18.5°(12%)、19.5°(69%)、21.0°(12%)、21.5°(100%)、22.4°(11%)、23.5°(33%)、24.9°(37%)、25.8°(16%)、26.5°(20%)、27.2°(7%)、28.2°(26%)、28.6°(9%)、29.4°(12%)、30.2°(12%)、31.3°(4%)、32.3°(3%)、32.7°(4%)、33.3°(3%)

水合物2的XRPD反射(2西塔[°]，相對強度[%])

2.9°(100%)、5.3°(29%)、6.2°(9%)、8.3°(33%)、9.5°(13%)、11.0°(3%)、11.5°(28%)、12.8°(4%)、14.0°(11%)、14.7°(4%)、16.1°(3%)、16.8°(4%)、17.1°(14%)、18.0°(11%)、18.8°(4%)、19.7°(3%)、20.3°(6%)、21.3°(11%)、21.9°(6%)、22.8°(14%)、23.5°(7%)、24.7°(5%)、25.5°(4%)、26.1°(9%)、27.3°(5%)、28.6°(5%)、29.6°(4%)、30.1°(3%)、31.4°(3%)、31.8°(5%)、34.9°(4%)

晶體結構測定

化合物I的水合物1之晶體結構係以X-射線單晶結構分析用從丙酮和水的混合物(4：1)結晶獲得且密封在林德曼(Lindemann)玻璃毛細管中之晶體測定。以Bruker/AXS三環繞射計收集單晶X-射線繞射數據，配備SMART APEX面積檢測器，低溫裝置(型號LT2)和銅微焦產生器(IμS)，操作於45 kV/650 mA，和聚焦~250 μm之影像焦點直徑的束Montel多層光學。數據處理係以程式SAINT+版本6.45進行。化合物I的水合物1結晶於斜方空間群P2₁2₁2₁。單元槽之數據為Z=4，a=8.18650(10)Å，b=9.97420(10)Å，c=32.8707(2)Å，α=β=γ=90.00°，槽體積=2684.02(5)Å³，分子式=C₂₇H₂₅N₉O₂．2 H₂O，計算密度ρ=1.345 Mgm^-3(於20℃)。

微差掃描熱量法(DSC)

DSC測量係用METTLER DSC822e儀器進行。除非另有說明，使用40 μl具有密封蓋和孔的Al-鋁坩堝且在50毫升/分鐘的氮氣流速中與10℃/min之典型加熱速率進行測量。用軟體STARe V8.10評估所測得的數據。關於化合物I之多型體1，觀察到具有253℃之開始溫度和of 257℃之峰值溫度的DSC熔點。在化合物I的多型體2之DSC分析中，觀察到具有222℃之開始溫度和225℃之峰值溫度的吸熱峰，接著具有248℃之開始溫度和251℃之峰值溫度的吸熱峰。化合物I之水合物1和2的DSC性質係如上所述。

熱重分析(TG)

熱重分析係以METTLER TGA851e儀器進行。使用100 μl具有密封蓋和孔的Al-鋁坩堝且在50毫升/分鐘的氮氣流速中進行測量。用軟體STARe V8.10評估所測得的數據。揮發物之用紅外線(IR)光譜分析進行的TG測量係如所述用偶合於配備用於氣體相測量槽之Thermo-Nicolet 380 FT-IR光譜儀的METTLER TGA851e儀器進行。使用軟體OMNIC V.7.3評估所測得的IR光譜。在化合物I的多型體1和多型體2直到熔點之TG分析中，分別觀察到微不足道的0.2%和0.7%之重量損失。在化合物I的水合物1之TG分析中，在室溫和120℃之間觀察到6.4%的逐漸重量損失。逸出氣體的FT-IR分析證明為水。所觀察之重量損失對應於每mol的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺約1.9 mol的水。在化合物I的水合物2之TG FT-IR分析中，在室溫和140℃之間主要在兩個步驟中觀察到17-18%之水的重量損失，其對應於每mol的2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺約6 mol的水。

動態蒸氣吸附(DVS)

為了測定吸濕性，以表面測量系統DVS-1儀器記錄水分吸附/脫附等溫線。在25℃下運行兩個週期，其中相對濕度從0%逐步增加至95%並接著再次降至0%，和測量樣品之重量。用軟體DVSWin V.2.15評估數據。在化合物I的多型體1和多型體2之DVS分析中，在兩個週期的吸附步驟中觀察到以下重量增加。

溶解度之測定

為了測定在丙酮和水的混合物(4：1，以體積計)中之溶解度，在具有磁力攪拌棒之螺旋蓋小瓶中將試驗物質之0.5 mg至50 mg的樣品懸浮在界定量的溶劑(800 mg至1200 mg)中，該瓶係放置在用於傳輸測量之溫度控制多攪拌裝置(Avantium Crystal 16)中。隨著以700 rpm攪拌，將瓶從室溫冷卻到0℃且然後以3℃/h的加熱速率加熱到60℃，在60℃保持2小時且以3℃/小時之冷卻速度再冷卻至0℃。藉傳輸測量，確定樣品是否溶解(100%透光率)，或晶體存在。對於化合物I的多型體1、多型體2、水合物1和水合物2，測量下列在丙酮和水的混合物(4：1，以體積計)中之溶解度。

熟化實驗

藉由於20℃之熟化實驗(漿液轉化)，研究多型體1和2和水合物1的相對穩定性。

製備一種81 mg(多型體1和多型體2的混合物)、83 mg的多型體1和60 mg的水合物1的多型體混合物。將該混合物進行XRPD分析以確認所有三個多型體的存在，然後分佈在五個毛細血管中。這些樣品以懸浮液在20℃下保持五天。懸浮液的X-射線粉末繞射測量之後，將這些懸浮液在40℃下和<100毫巴下乾燥過夜及再次進行X-射線繞射。熟化實驗(a)至(e)係在特定條件下以上述多型體混合物開始進行。

(a)將多型體混合物懸浮在水中。在20℃下將懸浮液攪拌五天之後，經由XRPD分析懸浮液並證明多型體1和水合物1的混合物。在40℃和<100毫巴下乾燥過夜之後，經由XRPD分析所得固體，再次，只發現多型體1。

(b)將多型體混合物懸浮在水/甲醇1：1(vol.：vol.)中。在20℃下將懸浮液攪拌五天之後，經由XRPD分析懸浮液且證明只有多型體1。在40℃和<100毫巴下乾燥過夜之後，經由XRPD分析所得固體，再次，只發現多型體1。

(c)將多型體混合物懸浮在2-丙醇中。在20℃下將懸浮液攪拌五天之後，經由XRPD分析懸浮液且證明只有多型體1。在40℃和<100毫巴下乾燥過夜之後，經由XRPD分析所得固體，再次，只發現多型體1。

(d)將多型體混合物懸浮在丙酮中。在20℃下將懸浮液攪拌五天之後，經由XRPD分析懸浮液且證明只有多型體1。在40℃和<100毫巴下乾燥過夜之後，經由XRPD分析所得固體，再次，只發現多型體1。

(e)將多型體混合物懸浮在乙基乙酸酯中。在20℃下將懸浮液攪拌五天之後，經由XRPD分析懸浮液且證明只有多型體1。在40℃和<100毫巴下乾燥過夜之後，經由XRPD分析所得固體，再次，只發現多型體1。

在所有熟化實驗(a)至(e)中，該固體在乾燥之後完全轉換至多型體1。所進行的熟化實驗證明：多型體1是多型體1、2和水合物1之中熱力學上最穩定的。

Claims

一種2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之結晶型，其係選自由2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1、多型體2、多型體3、水合物1和水合物2及其任何混合物所組成的系列。
根據申請專利範圍第1項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1，其在使用反射模式之CuK-阿伐1輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於14.9±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.0±0.2、22.3±0.2、25.0±0.2的2西塔(2θ)角(以度表示)之特徵反射。
根據申請專利範圍第1項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2，其在使用反射模式之CuK-阿伐1輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於5.8±0.2、6.7±0.2、9.3±0.2、11.2±0.2、19.4±0.2、22.1±0.2的2西塔角(以度表示)的2西塔角(以度表示)之特徵反射。
根據申請專利範圍第1項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3，其具有在使用反射模式之CuK-阿伐1輻射的X-射線粉末繞射圖中於15.2±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、19.2±0.2、22.2±0.2、25.3±0.2的2西塔角(以度表示)之特徵反射。
根據申請專利範圍第1項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1，其在使用反射模式之CuK-阿伐1輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於5.3±0.2、13.5±0.2、17.9±0.2、19.5±0.2、21.5±0.2、24.9±0.2的2西塔角(以度表示)之特徵反射。
2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物2，其在使用反射模式之CuK-阿伐1輻射的X-射線粉末繞射圖中具有於2.9±0.2、5.3±0.2、8.3±0.2、11.5±0.2、17.1±0.2、22.8±0.2的2西塔角(以度表示)之特徵反射。
一種醫藥組成物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1至6項中任一項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1、2和3及水合物1和2，及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第2項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1，及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
根據申請專利範圍第1至6項中任一項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1、2或3或水合物1或2，其係用作醫藥。
根據申請專利範圍第1至6項中任一項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1、2或3或水合物1或2，其係用於治療其過程涉及IκB激酶之活性增加的疾病。
根據申請專利範圍第2項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1，其係用於治療根據申請專利範圍第10項之其過程涉及IκB激酶之活性增加的疾病。
一種製備根據申請專利範圍第1和2項中任一項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體1之方法，其包含將根據申請專利範圍第3項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2在丙酮和水的混合物中加熱到50至60℃的溫度，將混合物冷卻至20至25℃及分離沈澱固體。
一種製備根據申請專利範圍第1和3項中任一項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2之方法，其包含將根據申請專利範圍第5項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1在二異丙基醚和甲醇的混合物中加熱至60至70℃的溫度，將混合物冷卻至20至25℃及分離沈澱固體。
一種製備根據申請專利範圍第1和4項中任一項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體3之方法，其包含在50至70℃的溫度和20至50毫巴的壓力下乾燥根據申請專利範圍第5項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的水合物1。
一種純化2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺之方法，其中將至少一種根據根據申請專利範圍第1和3至6項中任一項之2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-胺甲醯基-2-(苯基-嘧啶-2-基-胺基)-乙基]-醯胺的多型體2、多型體3、水合物1和水合物2或彼等的任何混合物分離。