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TW201328725A - Ｎ－甲基－２－［３－（（ｅ）－２－吡啶－２－基－乙烯基）－１ｈ－吲唑－６－基硫烷基］苯甲醯胺之藥學組成物 - Google Patents

Ｎ－甲基－２－［３－（（ｅ）－２－吡啶－２－基－乙烯基）－１ｈ－吲唑－６－基硫烷基］苯甲醯胺之藥學組成物 Download PDF

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TW201328725A TW101135312A TW101135312A TW201328725A TW 201328725 A TW201328725 A TW 201328725A TW 101135312 A TW101135312 A TW 101135312A TW 101135312 A TW101135312 A TW 101135312A TW 201328725 A TW201328725 A TW 201328725A
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methyl
pyridin
vinyl
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TW101135312A
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Daniel Scott Gierer
James Eric Morgado
Brendan John Murphy
Daryl Michael Simmons
Original Assignee
Pfizer
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Abstract

本發明關於防止阿西替尼(axitinib)降解(包括光降解)之藥學組成物，其含有阿西替尼(已知為N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或6-[2-(甲基胺甲醯基)苯基氫硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑)或其晶型，以及該等組成物之治療用途。本發明也關於阿西替尼之新穎光降解產物。

Description

N-甲基-2-〔3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基〕苯甲醯胺之藥學組成物 相關申請案的交互參照
本申請案主張2011年9月30日申請的美國臨時專利申請案序號61/541,525之優先權利益，特此以全文引用方式納入該專利申請案之內容。
本發明關於含有阿西替尼(axitinib)之藥學組成物，該阿西替尼已知為6-[2-(甲基胺甲醯基)苯基氫硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑或N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺，或其晶型，其防止阿西替尼降解，包括光降解，以及該等組成物之治療用途。本發明也關於阿西替尼之新穎光降解產物。
下列結構式之化合物，N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或6-[2-(甲基胺甲醯基)苯基氫硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑： 已知為阿西替尼或AG-013736。
阿西替尼是一種血管內皮生長因子(VEGF)受體1、2及3的有效及選擇性抑制劑。這些受體涉及病理血管生成、腫瘤生長及癌細胞轉移。阿西替尼已顯示有效抑制VEGF媒介的內皮細胞的增殖及殘存。目前臨床試驗正在進行阿西替尼用於治療各種癌症(包括肝癌、黑色素瘤、中皮瘤、非小細胞肺癌、攝護腺癌、腎細胞癌、軟組織肉瘤及固態腫瘤之用途的研究。Inlyta®(阿西替尼)在美國、歐洲、日本及其他司法管轄區已被批准用於腎細胞癌的治療。
阿西替尼以及其藥學上可接受的鹽係描述於美國專利第6,534,524號中。製造阿西替尼之方法係描述於美國專利第6,884,890及7,232,910號中、於美國公開第2006-0091067及2007-0203196號及於國際公開第WO 2006/048745號中。阿西替尼之劑型係描述於美國公開第2004-0224988號中。阿西替尼之多晶型(polymorphic form)及藥學組成物也描述於美國公開第2006-0094763、2008-0274192及2010-0179329號中。特此以引用方式納入上列專利及專利申請案。
在藥物開發過程中，發現：活性藥物成分(阿西替尼)，對包括光降解之降解是高度敏感的。成功的藥物開發需要病人得到最佳劑量的活性藥物成分。成功的藥物調配物或組成物遞送最佳劑量的活性藥物成分並具有足夠的貯藏期限以允許成功的分布於這些需要治療的患者。
雖然熟習該項技術者已知：錠劑塗層的成分可防止活 性藥物成分的光降解，但難以預測塗層賦形劑將提供足夠的光保護。在阿西替尼之調配物開發期間，發現：習知塗層賦形劑沒有使阿西替尼防光。因此，為了成功地開發阿西替尼，有需要光穩定性藥學組成物。
我們現已驚訝且意外地發現一種含有阿西替尼之光穩定性藥學組成物。
發明概述
下述各具體實例可與本文中所述之不抵觸與其結合之具體實例的任何其他具體實例結合。
一些具體實例關於一種藥學組成物(“組成物A”)，其包含核心及塗層，該核心包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，且該塗層包含金屬氧化物。
另外具體實例關於上述藥學組成物，其中該塗層進一步包含填料、聚合物，塑化劑、或不透明劑、或其組合。
額外具體實例關於上述藥學組成物的具體實例之任一者，其中該塗層進一步包含著色劑。
額外具體實例關於上述藥學組成物的具體實例之任一者，其中該金屬氧化物包含氧化鐵。
另外具體實例關於上述藥學組成物的具體實例之任一者，其中該塗層係選自由Opadry II紅色®、Opadry II黃色®、及Opadry II灰色®組成之群組。
更多具體實例關於上述藥學組成物的具體實例之任一者，其中該塗層為Opadry II紅色®。
額外具體實例關於上述藥學組成物，其中該組成物為錠劑。
一些具體實例關於上述藥學組成物，其中該組成物為膜衣錠。
一些具體實例關於上述藥學組成物，其中該組成物為膠囊。
更多具體實例關於上述藥學組成物，其中該組成物為乾填充膠囊。
另外具體實例關於上述藥學組成物，其中該組成物為微球填充膠囊。
額外具體實例關於上述藥學組成物，其中該塗層包含約4重量百分比的該組成物。
額外具體實例關於上述藥學組成物，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺具有D(v,0.5)NMT 25微米的平均粒子。
另外具體實例關於上述藥學組成物，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺具有D(v,0.9)NMT 81微米的平均粒子。
一些具體實例關於一種藥學組成物(“組成物B”)，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，其中該藥學組成物包含至少一種選自由下列所組成之群組的化 合物： ；及
額外具體實例關於一種藥學組成物(“組成物C”)，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，其中該藥學組成物包含至少一種選自由下列所組成之群組的化合物： ；及
另外具體實例關於一種藥學組成物(組成物D”)，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，其中該藥學組成物包含至少一種選自由下列所組成之群組的化合物： 及
更多具體實例關於一種藥學組成物(“組成物E”)，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，其中該藥學組成物包含至少一種選自由下列所組成之群組的化合物： 及
一些具體實例關於組成物B、組成物C、組成物D或組成物E之任一者，其中該藥學組成物包含低於約5重量百分比的該至少一種化合物。
更多具體實例關於組成物B、組成物C、組成物D或組成物E之任一者，其中該藥學組成物包含低於約2重量百分比的該至少一種化合物。
更多具體實例關於組成物B、組成物C、組成物D或組成物E之任一者，其中該藥學組成物包含低於約1重量百分比的該至少一種化合物。
另外具體實例關於組成物B、組成物C、組成物D或 組成物E之任一者，其中該藥學組成物包含從約0.01%重量百分比至約5重量百分比的該至少一種化合物。
額外具體實例關於組成物B、組成物C、組成物D或組成物E之任一者，其中該藥學組成物包含從約0.05%重量百分比至約5重量百分比的該至少一種化合物。
額外具體實例關於組成物B、組成物C、組成物D或組成物E之任一者，其中該藥學組成物包含從約0.01%重量百分比至約2重量百分比的該至少一種化合物。
更多具體實例關於組成物B、組成物C、組成物D或組成物E之任一者，其中該藥學組成物包含從約0.05%重量百分比至約2重量百分比的該至少一種化合物。
一些具體實例關於一種藥學組成物，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，其中該藥學組成物包含低於約1.0重量百分比的化合物，該化合物為
另外具體實例關於一種化合物，其係為 或其藥學上可接受的鹽。
額外具體實例關於一種化合物，其係為 或其藥學上可接受的鹽。
更多具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約1 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約89重量百分比至約97重量百分比的至少一種填料；b.約2重量百分比至約5重量百分比的崩解劑；c.約0.25重量百分比至約5重量百分比的潤滑劑；及d.約1重量百分比至約8重量百分比的該塗層。
一些具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約1 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約92重量百分比至約97重量百分比的至少一種填料；b.約2重量百分比至約4重量百分比的崩解劑；d.約0.25重量百分比至約3重量百分比的潤滑劑；及c.約2重量百分比至約5重量百分比的該塗層。
另外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約3 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約87重量百分比至約95重量百分比的至少一種填料；b.約2重量百分比至約5重量百分比的崩解劑；c.約0.25重量百分比至約5重量百分比的潤滑劑；及d.約1重量百分比至約9重量百分比的該塗層。
額外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約3 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約90重量百分比至約95重量百分比的至少一種填料；b.約2重量百分比至約4重量百分比的崩解劑；c.約0.25重量百分比至約3重量百分比的潤滑劑；及d.約2重量百分比至約5重量百分比的該塗層。
另外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約5 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約87重量百分比至約95重量百分比的至少一種填料；b.約2重量百分比至約5重量百分比的崩解劑；c.約0.25重量百分比至約5重量百分比的潤滑劑；及d.約1重量百分比至約9重量百分比的該塗層。
額外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約5 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約90重量百分比至約95重量百分比的至少一種填料；b.約2重量百分比至約4重量百分比的崩解劑；c.約0.25重量百分比至約3重量百分比的潤滑劑；及d.約2重量百分比至約5重量百分比的該塗層。
另外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約7 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約87重量百分比至約95重量百分比的至少一種填料；b.約2重量百分比至約5重量百分比的崩解劑；c.約0.25重量百分比至約5重量百分比的潤滑劑；及d.約1重量百分比至約9重量百分比的該塗層。
額外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約7 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約90重量百分比至約95重量百分比的至少一種填料；b.約2重量百分比至約4重量百分比的崩解劑；c.約0.25重量百分比至約3重量百分比的潤滑劑；及d.約2重量百分比至約5重量百分比的該塗層。
另外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約1 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約20重量百分比至約90重量百分比的微晶型纖維素；b.約10重量百分比至約85重量百分比的乳糖一水合物；c.約2重量百分比至約5重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉；d.約0.25重量百分比至約5重量百分比的硬脂酸鎂；及e.約1重量百分比至約8重量百分比的該塗層。
另外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約1 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約55重量百分比至約70重量百分比的微晶型纖維 素；b.約28重量百分比至約36重量百分比的乳糖一水合物；c.約2重量百分比至約4重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉；d.約0.25重量百分比至約3重量百分比的硬脂酸鎂；及e.約2重量百分比至約5重量百分比的該塗層。
額外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約3 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約20重量百分比至約90重量百分比的微晶型纖維素；b.約10重量百分比至約85重量百分比的乳糖一水合物；c.約2重量百分比至約5重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉；d.約0.25重量百分比至約5重量百分比的硬脂酸鎂；及e.約1重量百分比至約8重量百分比的該塗層。
另外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約3 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約55重量百分比至約70重量百分比的微晶型纖維 素；b.約28重量百分比至約36重量百分比的乳糖一水合物；c.約2重量百分比至約4重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉；d.約0.25重量百分比至約3重量百分比的硬脂酸鎂；及e.約2重量百分比至約5重量百分比的該塗層。
額外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約5 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約20重量百分比至約90重量百分比的微晶型纖維素；約10重量百分比至約85重量百分比的乳糖一水合物；b.約2重量百分比至約5重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉；c.約0.25重量百分比至約5重量百分比的硬脂酸鎂；及d.約1重量百分比至約8重量百分比的該塗層。
另外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約5 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約55重量百分比至約70重量百分比的微晶型纖維 素；b.約28重量百分比至約36重量百分比的乳糖一水合物；c.約2重量百分比至約4重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉；d.約0.25重量百分比至約3重量百分比的硬脂酸鎂；及e.約2重量百分比至約5重量百分比的該塗層。
額外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約7 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約20重量百分比至約90重量百分比的微晶型纖維素；b.約10重量百分比至約85重量百分比的乳糖一水合物；c.約2重量百分比至約5重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉；d.約0.25重量百分比至約5重量百分比的硬脂酸鎂；及e.約1重量百分比至約8重量百分比的該塗層。
另外具體實例關於組成物A，其中該藥學組成物包含約7 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約55重量百分比至約70重量百分比的微晶型纖維 素；b.約28重量百分比至約36重量百分比的乳糖一水合物；c.約2重量百分比至約4重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉；d.約0.25重量百分比至約3重量百分比的硬脂酸鎂；及e.約2重量百分比至約5重量百分比的該塗層。
一些具體實例另外關於與前述組成物A相關的具體實例之任一者，其中該塗層包含以該塗層的總重量計從約5重量百分比至約20重量百分比的氧化鐵。
額外具體實例另外關於與前述組成物A相關的具體實例之任一者，其中該塗層包含以該塗層的總重量計約7重量百分比的氧化鐵。
另外具體實例另外關於與前述組成物A相關的具體實例之任一者，其中該塗層包含以該塗層的總重量計約9重量百分比的氧化鐵。
更多具體實例另外關於與前述組成物A相關的具體實例之任一者，其中該塗層包含以該塗層的總重量計約18重量百分比的氧化鐵。
一些具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖之晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶- 2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：8.8±0.1、12.0±0.1、14.5±0.1、15.7±0.1及19.1±0.1。
更多具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列以ppm表示的13C化學位移的固態核磁共振之晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：154.2±0.2、143.3±0.2、121.3±0.2及27.8±0.2。
更多具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列表示為波數(公分-1)的拉曼位移之任何一者的拉曼光譜之晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：791±2、806±2、850±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2及3054±2。
額外具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖：8.8±0.1及15.7±0.1及包含下列以ppm表示之13C化學位移的固態核磁共振：154.2±0.2、143.3±0.2、121.3±0.2及27.8±0.2之晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺。
另外具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3- ((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖：8.8±0.1及15.7±0.1及包含表示為波數(公分-1)的拉曼位移之任何一者的拉曼光譜：791±2、806±2、850±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2及3054±2之晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺。
額外具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖之晶型XXV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：5.1±0.1、8.0±0.1、10.1±0.1及10.7±0.1。
一些具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列以ppm表示之13C化學位移的固態核磁共振之晶型XXV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：128.8±0.2、123.7±0.2、120.5±0.2及25.4±0.2。
更多具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列表示為波數(公分-1)的拉曼位移之任何一者的拉曼光譜之晶型XXV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：766±2、822± 2、866±2、962±2、989±2、1212±2、1238±2、1350±2、1637±2及3067±2。
另外具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖：5.1±0.1及10.7±0.1及包含下列以ppm表示之13C化學位移的固態核磁共振之晶型XXV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：128.8±0.2、123.7±0.2、120.5±0.2及25.4±0.2。
額外具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖：5.1±0.1及10.7±0.1及包含表示為波數(公分-1)的拉曼位移之任何一者的拉曼光譜：766±2、822±2、866±2、962±2、989±2、1212±2、1238±2、1350±2、1637±2及3067±2之晶型XXV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺。
一些具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖之晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：11.5± 0.1、11.9±0.1、14.8±0.1及15.6±0.1。
更多具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2--[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列以ppm表示的13C化學位移的固態核磁共振之晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：142.6±0.2、133.7±0.2、121.4±0.2及119.8±0.2。
更多具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列表示為波數(公分-1)的拉曼位移之任何一者的拉曼光譜之晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：835±2、1234±2、1564±2及3058±2。
一些具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖：11.5±0.1及11.9±0.1及包含下列以ppm表示的13C化學位移的固態核磁共振：142.6±0.2、133.7±0.2、121.4±0.2及119.8±0.2之晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺。
另外具體實例關於組成物A，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值 的粉末X射線繞射圖：11.5±0.1及11.9±0.1及包含下列表示為波數(公分-1)的拉曼位移之任何一者的拉曼光譜：835±2、1234±2、1564±2及3058±2之晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺。
一些具體實例關於組成物A的具體實例之任一者，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之光降解係低於約1%，按照出版於1996年11月之International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline,Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products所測量者。
一些具體實例關於組成物A的具體實例之任一者，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之光降解係低於約0.05%，按照出版於1996年11月之International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline,Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products所測量者。
一些具體實例關於組成物A的具體實例之任一者，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之光降解係低於約 0.01%，按照出版於1996年11月之International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline,Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products所測量者。
一些具體實例關於一種治療個體中異常細胞生長之方法，包含將某量的組成物A的具體實例之任一者投予至個體，其有效治療異常細胞生長。
更多具體實例關於治療異常細胞生長之方法，其中該異常細胞生長為癌。
額外具體實例關於治療癌之方法，其中該癌係選自由肝癌、黑色素瘤、中皮瘤、非小細胞肺癌、攝護腺癌、腎細胞癌、軟組織肉瘤及固態腫瘤組成之群組。
發明之詳細說明
如使用於本文中，“cc”表示立方公分，“cP”表示以厘泊表示之黏度，“FCT”表示膜衣錠，“FT”表示傅立葉轉換，術語“等級”是指品質或純度標準，“HPLC”表示高效液相層析法，“HDPE”表示高密度聚乙烯，“HPMC”表示羥丙基甲基纖維素，“ICH”表示人類用藥品註冊技術要求國際協調會(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)，“mgW”表示毫克重量，“N/A”表示不適用，“No.”表示編號，“開放”表示開放淺玻璃盤，“PSI”表 示每平方英寸之磅數，“PXRD”表示粉末X射線繞射，“PTFE”表示聚四氟乙烯，“QT”表示夸脫，“tab”表示錠劑，“SFC”表示超臨界流體層析法，“SSNMR”表示固態核磁共振，“TLC”表示薄層層析法，“UV”表示紫外線，“w/w”表示重量/重量，及“w/w%”表示重量/重量百分比。
如使用於本文中，“活性藥學成分”或“API”為藥學組成物、調配物、藥物產品或單位劑型中之生物活性物質。具體來說，阿西替尼為本發明藥學組成物或藥物產品中之活性藥學成分。
如使用於本文中，“藥物產品”係指經調配之活性藥學成分。例如，藥物產品可指含有活性藥學成分和賦形劑之錠劑或膠囊。具體來說，藥物產品為本發明之藥學組成物。術語“藥物產品”及“藥學組成物”可交替使用。
如使用於本文中，“有效”量係指足以產生疾病症狀的嚴重程度減少、無疾病症狀期間的頻率及持續時間增加或預防由於疾病痛苦的損害或無力之化合物、試劑、物質、調配物或組成物的量。該量可為單次劑量或根據多劑量方案，單獨或與其他化合物、試劑或物質組合。一般技藝人士將能夠根據該等因素如個體大小、個體症狀的嚴重程度、及所選擇之特定組成物或投予途徑決定該等量。
詞句“藥學上可接受的鹽(類)”，如使用於本文中，除非另有指明，否則包括可存在於阿西替尼中之鹼基的鹽類。阿西替尼性質為鹼且能夠與各種無機或有機酸類形成各式各樣的鹽類。該等可用以製備阿西替尼之藥學上可接 受的酸加成鹽之酸類為彼等形成非毒性酸加成鹽者，例如，含有藥理學上可接受的陰離子之鹽類，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[即，1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]鹽類。阿西替尼除了上述的酸之外可與各種胺基酸形成藥學上可接受的鹽類。
術語“個體”，如使用於本文中，可為人或非人類哺乳動物(例如，兔、大鼠、小鼠、馬、猴、以及其他低級靈長目、等等)。
術語“治療(treaing)”，如使用於本文中，除非另有指明，否則表示逆轉、減輕、抑制該術語適用之疾病或病況的進展，或預防該疾病或病況，或上述疾病或病況之一或多種症狀。術語“治療(treatment)”，如使用於本文中，除非另有說明，係指如剛定義於上之“治療(treaing)”的治療行為。
“單位劑型”，如使用於本文中，係指適合於欲治療個體之本發明調配物的物理上獨立單位。然而，應理解：該本發明組成物的每天總使用量將由由主治醫師在可靠的醫學判斷範圍內決定。對於任何特定個體的具體有效劑量含 量將取決於多種因素，包括所要治療的疾病及疾病的嚴重程度；所使用之特定組成物、個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投予的時間、治療的期間；與本發明的組成物結合使用或同時使用之藥物及/或額外的療法，及在醫學領域中眾所周知的類似因素。
本發明之藥學上可接受的組成物或藥學組成物可為適合於口服投予之固體藥學組成物或調配物。固體調配物可為錠劑或膠囊，諸如硬殼膠囊。在一具體實例中，該錠劑為膜衣錠。膠囊可為乾填充或微球填充膠囊。
藥學組成物包含阿西替尼或其藥學上可接受的鹽和賦形劑。在一具體實例中，該阿西替尼具有含量均勻度是可以接受的平均粒子大小。阿西替尼之適當粒子大小可為D(v，0.5)NMT 25微米或D(v，0.9)NMT 81微米。D(v，0.5)NMT 25微米表示50%之粒子小於25微米及50%較大。D(v，0.9)NMT 81微米表示90%之粒子小於81微米及10%較大。
在一具體實例中，本發明關於一種光穩定性藥學組成物，其包含阿西替尼或其藥學上可接受的鹽。在另一具體實例中，本發明關於一種光穩定性藥學組成物，其包阿西替尼和賦形劑，或其藥學上可接受的鹽。
在另一具體實例中，本發明關於一種光穩定性藥學組成物，其包含核心及塗層，該核心包含阿西替尼或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，且該塗層包含金屬氧化物。
本發明之藥學組成物包括核心及塗層。該核心包括阿 西替尼或其藥學上可接受的鹽和賦形劑。該藥學上可接受的核心賦形劑可包括填料、崩解劑及潤滑劑。
適當填料或稀釋劑在該技藝中為已知的。適當填料包括延展性填料及脆性填料。例如，適當填料包括(但並不限於)乳糖(一水合物、噴霧乾燥的一水合物、無水等等)、乳糖醇(actilol)澱粉、糊精、葡萄糖、矽酸、蔗糖、山梨糖醇、糖精鈉、乙醯磺胺酸鉀、木糖醇、阿斯巴甜、甘露醇、聚乙烯基吡咯啶酮、低分子量羥丙基纖維素、微晶型纖維素，矽化微晶型纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、低分子量羧甲基纖維素、乙基纖維素、適當無機鈣鹽諸如磷酸二鈣、藻酸鹽、明膠、聚環氧乙烷、阿拉伯膠、矽酸鋁鎂、及聚甲基丙烯酸酯類或其組合。在一具體實例中，填料包括選自由微晶型纖維素及乳糖一水合物、或其組合所組成之群組。該填料包含以該組成物的總重量計從約87重量百分比至約97重量百分比的該組成物。在一具體實例中，該填料包含以該組成物的總重量計從約89重量百分比至約97重量百分比的該組成物。在另一具體實例中，該填料包含以該組成物的總重量計從約92重量百分比至約97重量百分比的該組成物。在另一具體實例中，該填料包含以該組成物的總重量計從約87重量百分比至約95重量百分比的該組成物。在另一具體實例中，該填料包含以該組成物的總重量計從約90重量百分比至約95重量百分比的該組成物。
適當崩解劑為該項技藝中已知的。適當崩解劑包括 (但並不限於)澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚維酮、甲基纖維素、微晶型纖維素、低烷基-取代之羥丙基纖維素、澱粉、預凝膠化澱粉及藻酸鈉、或其組合。在一具體實例中，該崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉。該崩解劑包含從約2重量百分比至約5重量百分比的該組成物，以該組成物的總重量計。在一具體實例中，該崩解劑包含以該組成物的總重量計從約2重量百分比至約4重量百分比的該組成物。
適當潤滑劑也為該項技藝中已知的。適當潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、富馬酸硬脂酯鈉，及硬脂酸鎂與硫酸月桂酯鈉的混合物，或其組合。在一具體實例中，該潤滑劑包括硬脂酸鎂。該潤滑劑包含以該組成物的總重量計從約0.25重量百分比至約5重量百分比的以重量計之組成物。在一具體實例中，該潤滑劑包含以該組成物的總重量計從約0.25重量百分比至約3重量百分比的以重量計之組成物。
本發明之適當塗層或塗層賦形劑包括金屬氧化物。在一具體實例中，該金屬氧化物塗層或塗層賦形劑包括氧化鐵。該金屬氧化物(諸如氧化鐵)包含以塗層調配物或組成物的總重量計從約5重量百分比至約20重量百分比的以重量計之該塗層。在一具體實例中，該金屬氧化物(諸如氧化鐵)包含以塗層組成物的總重量計約7重量百分比，約9重量百分比或約18重量百分比的以重量計之該塗 層。在一具體實例中，該金屬氧化物(諸如氧化鐵)包含以塗層組成物的總重量計約7重量百分比，約9.5重量百分比或約17.5重量百分比的以重量計之該塗層。在一具體實例中，該金屬氧化物(諸如氧化鐵)包含以塗層組成物的總重量計從約7重量百分比的以重量計之該塗層。
在一具體實例中，該塗層或塗層賦形劑包括金屬氧化物(諸如氧化鐵)且可另外包括聚合物、塑化劑、不透明劑、稀釋劑或填料、及著色劑。
在一具體實例中，本發明之塗層為水性塗層。本發明之塗層或水性塗層包含聚合物、塑化劑、不透明劑、藥學上可接受的稀釋劑或填料及隨意著色劑。
適當聚合物為該項技藝中已知的。適當聚合物包括(但不限於)纖維素類諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、及羧甲基纖維素鈉。聚合物之另外例子包括乙烯基類諸如聚乙烯基吡咯啶酮。在一具體實例中，該聚合物為羥丙基甲基纖維素。該聚合物包含以塗層組成物的總重量計從約25重量百分比至約30重量百分比的以重量計之該塗層。在一具體實例中，該聚合物包含以塗層組成物的總重量計約28重量百分比的以重量計之該塗層。
適當塑化劑為該項技藝中已知的。適當塑化劑包括(但並不限於)多元醇類諸如甘油及聚乙二醇類及乙酸酯類諸如三乙酸甘油酯或三乙酸甘油基酯(其被已知為甘油三乙酸酯)及檸檬酸三乙酯。在一具體實例中，該塑化劑為 甘油三乙酸酯。該塑化劑包含以塗層組成物的總重量計從約5重量百分比至約10重量百分比的以重量計之該塗層。在一具體實例中，該塑化劑包含以塗層組成物的總重量計約8重量百分比的以重量計之該塗層。
適當不透明劑為該項技藝中已知的。適當不透明劑包括(但不限於)金屬氧化物，諸如二氧化鈦或氧化鐵，及滑石。在一具體實例中，該不透明劑為二氧化鈦及氧化鐵。在一具體實例中，該不透明劑為二氧化鈦。在一具體實例中，該不透明劑為氧化鐵。該不透明劑包含以塗層組成物的總重量計從約4重量百分比至約25重量百分比的以重量計之該塗層。在一具體實例中，該不透明劑包含以塗層組成物的總重量計從約4重量百分比至約20重量百分比的以重量計之該塗層。在一具體實例中，該不透明劑包含以塗層組成物的總重量計約24重量百分比的以重量計之該塗層。在一具體實例中，該不透明劑包含以塗層組成物的總重量計約6重量百分比，約14重量百分比或約17重量百分比的以重量計之該塗層。在一具體實例中，該不透明劑包含以塗層組成物的總重量計從約17重量百分比的以重量計之該塗層。
適當填料或稀釋劑在該技藝中為已知的。適當填料包括延展性填料及脆性填料。例如，適當填料包括(但並不限於)乳糖(一水合物、噴霧乾燥的一水合物、無水及等等)、乳糖醇(lactilol)、澱粉、糊精、葡萄糖、矽酸、蔗糖、山梨糖醇、糖精鈉、乙醯磺胺酸鉀、木糖醇、阿斯巴 甜、甘露醇、聚乙烯基吡咯啶酮、低分子量羥丙基纖維素、微晶型纖維素、矽化微晶型纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、低分子量羧甲基纖維素、乙基纖維素、適當無機鈣鹽諸如磷酸二鈣、藻酸鹽、明膠、聚環氧乙烷、阿拉伯膠、矽酸鋁鎂、及聚甲基丙烯酸酯類或其組合。在一具體實例中，該填料為乳糖一水合物。該填料包含以塗層組成物的總重量計約40重量百分比的以重量計之該塗層。
隨意地，本發明的組成物可包括著色劑或助流劑。該等著色劑可從許多商業供應商獲得且為熟習該項技術者眾所周知的。在一具體實例中，該著色劑為金屬氧化物，諸如氧化鐵。適當助流劑為該項技藝中已知的。適當助流劑包括(但並不限於)二氧化矽、滑石及玉米澱粉。
在某些具體實例中，用於膜衣錠之塗層包括覆膜系統，其含有填料、聚合物、塑化劑、不透明劑及有顏色的氧化鐵。適當覆膜系統為Opadry® II完全覆膜系統(Colorcon)。在一具體實例中，該塗層係選自由Opadry® II紅色、Opadry® II黃色、及Opadry® II灰色所組成之群組。在另一具體實例中，該塗層為Opadry® II紅色。
Opadry® II紅色、Opadry® II黃色及Opadry® II灰色覆膜系統的組成物係顯示於下表1中。
本發明之塗層或塗層賦形劑包含以該組成物的總重量計從約1重量百分比至約8重量百分比的該組成物。本發明之塗層或塗層賦形劑包含以該組成物的總重量計從約1重量百分比至約9重量百分比的該組成物。在一具體實例中，本發明之塗層包含以該組成物的總重量計從約2重量百分比至約5重量百分比的該組成物。在一具體實例中，本發明之塗層包含以該組成物的總重量計從約4重量百分比的該組成物。
在一具體實例中，阿西替尼1 mg晶型XLI紅色膜衣錠之組成物係顯示於下表2中。
1 為了效力將調整所要稱重之阿西替尼的精確量。微晶型纖維素之量將相應地調整。2 呈蔬菜等級，在摻合步驟添加3 呈蔬菜等級，在最後摻合步驟添加4 組成物係提供於上表1中。5 在加工過程中蒸發且不會出現於最後產物中
在本發明組成物的具體實例中，應理解的是：為了效力將調整所要稱重之阿西替尼的精確量。將確定阿西替尼(於游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽)之效力，以便計算出阿西替尼(於游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽)的精確重量，其係為達到在該組成物中阿西替尼的游離鹼形式之所要mg所需要的。
在一具體實例中，阿西替尼3 mg晶型XLI紅色膜衣 錠之組成物係顯示於下表3中。
1 為了效力將調整所要稱重之阿西替尼的精確量。微晶型纖維素之量將相應地調整。2 呈蔬菜等級，在摻合步驟添加3 呈蔬菜等級，在最後摻合步驟添加4 組成物係提供於上表1中。5 在加工過程中蒸發且不會出現於最後產物中
在一具體實例中，該阿西替尼5 mg晶型XLI紅色膜衣錠之組成物係顯示於下表4中。
1 為了效力將調整所要稱重之阿西替尼的精確量。微晶型纖維素之量將相應地調整。2 呈蔬菜等級，在摻合步驟添加3 呈蔬菜等級，在最後摻合步驟添加4 組成物係提供於上表1中。5 在加工過程中蒸發且不會出現於最後產物中
在一具體實例中，阿西替尼7 mg晶型XLI紅色膜衣錠之組成物係顯示於下表5中。
1 為了效力將調整所要稱重之阿西替尼的精確量。微晶型纖維素之量將相應地調整。2 呈蔬菜等級，在摻合步驟添加3 呈蔬菜等級，在最後摻合步驟添加4 組成物係提供於上表1中。5 在加工過程中蒸發且不會出現於最後產物中
本發明之藥學組成物或固體調配物可使用在製藥工業中常用的設備藉由習知乾式造粒、直接壓縮、濕式造粒、藥物成層或液體填充製造方法製造。
在一具體實例中，本發明之藥學組成物或固體調配物可使用在製藥工業中常用的設備藉由習知乾式造粒製造方法製造，該方法包括摻合、研磨、摻合潤滑、碾壓及研磨、摻合潤滑、壓縮及水基覆膜。
在一具體實例中，本發明之藥學組成物可使用下述方法製造。
摻合及乾式造粒
步驟1.將微晶型纖維素、阿西替尼、交聯羧甲基纖維素鈉及乳糖一水合物進料至適當擴散混合器中並摻合。
步驟2.通過適當篩選磨機將來自步驟1之摻合物研磨進入適當擴散混合器。
隨意步驟3.隨意將來自步驟2之摻合物進枓至適當擴散混合器，然後摻合。
步驟4.將硬脂酸鎂(約三分之一)進料至來自步驟2或步驟3之適當擴散混合器，然後摻合。
步驟5.使用乾式造粒機將來自步驟4之摻合物乾式造粒。
步驟6.使用適當篩選磨機將來自步驟5之壓縮摻合物研磨進入適當擴散混合器。
隨意步驟7.隨意將來自步驟6之摻合物進料至適當擴散混合器，然後摻合。
步驟8.將硬脂酸鎂(約三分之二)進料至來自步驟6之適當擴散混合器，然後摻合。
核心錠的製備
步驟9.在壓錠機上壓縮來自步驟8之粒化摻合物並壓縮成核心錠。
膜衣錠的製備
步驟10.將純化水加至容器中。用螺旋槳式混合器混合內容物，同時添加適當塗層賦形劑並混合直到固體被良好地分散且無塊狀物。
隨意步驟11.將純化水加至容器中。用螺旋槳式混合器混合內容物，同時添加Opadry®透明(YS-2-19114-A)並混合直到固體完全溶解。
步驟12.將適當鍋負載的來自步驟9之錠劑核心進料至適當平鍋塗布機中。
步驟13.用以適當速度旋轉之塗布平鍋，塗敷來自步驟10之塗料懸浮液直到達成適當含量之塗層。
隨意步驟14.用以適當速度旋轉之塗布平鍋，塗敷來自隨意步驟11之塗料懸浮液直到達成適當含量之塗層。
在一具體實例中，根據下述步驟製備阿西替尼1 mg晶型XLI紅色膜衣錠。
步驟1.將微晶型纖維素、阿西替尼、交聯羧甲基纖維素鈉及乳糖一水合物進料至適當擴散混合器中並摻合。
步驟2.通過適當篩選磨機研磨來自步驟1之摻合物進入擴散混合器。
步驟3.將硬脂酸鎂(約三分之一)進料至來自步驟2之擴散混合器，然後摻合。
步驟4.使用乾式造粒機將來自步驟3之摻合物乾式造粒。
步驟5.使用適當篩選磨機將來自步驟4之壓縮摻合物研磨進入擴散混合器。
步驟6.將硬脂酸鎂(約三分之二)進料至來自步驟5之擴散 混合器，然後摻合。
步驟7.在壓錠機上壓縮來自步驟6之粒化摻合物並壓縮成錠劑。
步驟8.將純化水加至容器中。用螺旋槳式混合器混合內容物，同時添加Opadry® II紅色並混合直到固體被良好地分散且無塊狀物。
步驟9.將適當鍋負載的來自步驟7之錠劑核心進料至適當平鍋塗布機中。
步驟10.用以適當速度旋轉之塗布平鍋，塗敷來自步驟8之塗料懸浮液直到達成適當含量之塗層。
在一具體實例中，根據以上剛描述之用於阿西替尼1 mg晶型XLI紅色膜衣錠的步驟製備阿西替尼3 mg、5 mg及7 mg晶型XLI紅色膜衣錠，除了5 mg錠劑係以二部分覆膜之外。
或者，本發明之活性藥學成分和賦形劑可充入硬殼膠囊中，也已知為乾填充膠囊或微球填充膠囊。膠囊調配物及製造方法類似於錠劑核心調配物及製造方法。硬殼膠囊可由明膠及水或羥丙基甲基纖維素、水及膠凝劑(結冷膠(gelan gum)或角叉菜膠(carageenan))組成。該等膠囊組成物不利用水性塗層。包封藥學組成物包含約2.0重量百分比至約10重量百分比的崩解劑，約0.1重量百分比至約0.5重量百分比的助流劑、約0.25重量百分比至約5.0重量百分比的潤滑劑及約81.0重量百分比至約96重量百分比的稀釋劑或填料。
本發明之藥學組成物可調配成單位劑型。該等調配物為一般技藝人士已知的。在一具體實例中，本發明提供一種藥學組成物，其包含呈錠劑之固體單位劑型。在另一具體實例中，本發明提供一種藥學組成物，其包含呈微球或乾填充膠囊之單位劑型。在一些具體實例中，單位劑型含有1 mg、3 mg、5 mg、7 mg或10 mg的阿西替尼。在一些具體實例中，單位劑型含有1 mg、5 mg、或10 mg的阿西替尼。在一些具體實例中，單位劑型含有1 mg或5 mg的阿西替尼。在一些具體實例中，單位劑型包含含有1 mg或5 mg的阿西替尼之錠劑。在一些具體實例中，單位劑型含有介於1 mg及10 mg之間(包括首尾)的阿西替尼。
在一些具體實例中，當阿西替尼或其藥學上可接受的鹽以從約1毫克至約25毫克的每日劑量投予，隨意以分劑量一天兩次給予時，獲得滿意的結果。總每天劑量預計為從約1 mg至約10 mg，一天兩次，較佳從約5至約10 mg，一天兩次。此劑量方案可調整以提供最佳的治療反應。例如，可每天投予幾個分開劑量或根據治療情況的緊急情況所指示而比例減少或增加劑量。
一具體實例關於治療個體中異常細胞生長之方法，其包含將某量之根據本發明藥學組成物投予至個體。在一具體實例中，該異常細胞生長為癌。在另一具體實例中，該癌為肝癌、黑色素瘤、中皮瘤、非小細胞肺癌、攝護腺癌、腎細胞癌、軟組織肉瘤及固態腫瘤。
本發明之藥學組成物提供防止阿西替尼之降解，包括光降解及氧化降解。在一具體實例中，本發明之藥學組成物提供防止阿西替尼之光降解。
本發明之藥學組成物在整個長期儲存中提供防止阿西替尼之降解。長期儲存可為至少9個月，至少有12個月，至少有24個月或至少36個月。在一具體實例中，長期儲存可為至少36個月。
本發明藥學組成物之降解產物包括光降解產物及氧化降解產物。該等光降解產物包括如下所示之式I、式II及式III的化合物。式I化合物可已知為2+2二聚物，式II化合物可稱為非對稱二聚物，及式III化合物可稱為順式異構物。氧化降解產物包括式IV化合物，其可稱為亞碸衍生物。
2+2二聚物及順式異構物為包含阿西替尼晶型IV及賦形劑XXV的藥學組成物之主要光降解產物。非對稱二聚物及順式異構物為包含阿西替尼晶型XLI的藥學組成物之主要光降解產物。
HPLC、SFC、TLC為可用以檢測降解產物(包括光降解產物及氧化降解產物)的技術。
一適當HPLC分析的例子為梯度溶析逆相液體層析法，其可用以從降解產物及調配物賦形劑分離阿西替尼。樣品及標準品的阿西替尼之峰面積反應及滯留時間的比較提供阿西替尼之定量分析及鑑定測試。本發明之降解產物係藉由彼等相對於阿西替尼之滯留時間鑑定並藉由面積百分比定量。
該分析可用該項技藝中所熟知的設備、方法及試劑進行。例如，該分析可利用適當液體層析。適當液體層析可包括泵、恆流遞送、紫外線(UV)偵檢器、注射器或自動取樣器、及/或管柱加熱器。適當液體層析可包括能夠在約205 nm及約400 nm之間操作的UV偵檢器、能夠製造約1至約100微升注射之注射器或自動取樣器，及/或能夠維持溫度為25℃之管柱加熱器。適當液體層析也可包括積分器/數據獲取系統。分析可利用HPLC管柱。適當管柱為Waters Symmetry C18，5微米4.6 mm ID x 150 mm長度管柱。分析可利用樣品過濾器。適當樣品過濾器為具有0.45 μm PTFE膜(PALL Life Sciences，零件編號4219T)之Acrodisc® CR 25 mm注射過濾器。分析可利用分析天平。 適當分析天平可能夠測量到±0.01 mg。分析可利用超音波浴。適當超音波浴為Bransonic Ultrasonic Cleaner 3210R-MT。分析可利用往復式機械振動器。適當往復式機械振動器為IKA Labortechnik HS501振動器。分析也可利用琥珀體積玻璃製品及自動取樣器瓶。
已知：阿西替尼，作為活性藥學成分，可以多結晶或多晶型存在。阿西替尼之晶型包括晶型IV、晶型XXV及晶型XLI。阿西替尼API之晶型IV係描述於美國公開號2006-0094763中。阿西替尼API之晶型XXV及XLI係描述於美國公開號2010-0179329中。此等晶型可調配於藥物產品(諸如本發明之藥學組成物)中。各晶型就性質諸如生物可用度、穩定性及可製造性而言可具有超越其他形式的優點。
本發明之藥學組成物含有API、阿西替尼或其藥學上可接受的鹽。阿西替尼之各晶型，如調配於本發明之藥學組成物或藥物產品中，可以下列之一或多者示性：粉末X射線繞射圖(即，於各種繞射角(2θ)之X射線繞射峰)、固態核磁共振(NMR)光譜、拉曼光譜、水溶解度、在ICH高強度光條件下之光穩定性、及物理和化學儲存穩定性。
在本發明之藥物產品或藥學組成物內的阿西替尼之多晶型IV、XXV及XLI各自以在彼等粉末X射線繞射圖中之峰的位置示性。所調配之阿西替尼的多晶型之粉末X射線繞射圖各自不同。例如，藉由使用粉末X射線繞射在藥物產品中的阿西替尼之晶型IV、XXV及XLI可彼此及與 其他所調配之阿西替尼的多晶型區別。本發明之藥物產品或藥學組成物內的阿西替尼之特性粉末X射線繞射峰的檢測能夠獨特鑑定在藥物產品或藥學組成物中的阿西替尼之多晶型IV、XXV及XLI。
使用利用銅輻射之Siemens D5000繞射計(Cu Kα1，波長：1.54056Å)產生阿西替尼藥學組成物之粉末X射線繞射圖。該儀器配備線型聚焦X射線管。將管電壓及電流強度分別設定於38 kV及38 mA。將發散狹縫及散射狹縫設定於1 mm，並將接收狹縫設定於0.6 mm。藉由Sol-X能量分散X射線偵檢器檢測經繞射的Cu Kα1輻射。藉由在小瑪瑙研缽及杵研磨中輕磨製備用於分析之錠劑。然後將粉末樣品放在石英支架中。使用以0.2 2θ度/分鐘(12秒/0.04 2θ度步驟)自3.0至4.0 2θ度進行θ-二θ連續掃描。使用BRUKER AXS DIFFRAC PLUS軟體2.0版收集數據並分析。分析鋁氧標準物以檢查儀器校準。然後藉由將樣品放在石英支架中製備樣品。應注意，Bruker儀器係購自西門子(Siemans)；因此，Bruker D5000儀器基本上與Siemans D5000相同。使用Eva Application 9.0.0.2軟體來觀察並評定PXRD光譜。通常，使用1之臨限值及0.3之寬度值進行初步峰判定。以目測方式檢查自動判定之輸出以確保有效性並在需要時進行人工調節。此外，如適用在光譜範圍內人工判定峰。藥物產品或藥學組成物中的阿西替尼之多晶型IV、XXV及XLI的特性峰值概述於下表4、5及6。
為了在如用於本文中報導之量測的Bruker系統之Bragg-Brentano儀器上執行X射線繞射量測，通常將樣品放入具有空腔之支架中。藉由玻璃載片或等效物擠壓樣品粉末，以確保隨機表面及適當樣品高度。接著將樣品支架放入儀器中。入射X射線束對準樣品，起初與支架平面成小角度，接著經由不斷增加入射光束與支架平面之間的角度之弧線而移動。
與該等X射線粉末分析相關之測量差異可由各種因素引起，包括：(a)樣品製備誤差(例如樣品高度)；(b)儀器誤差(例如平坦樣品誤差)；(c)校準誤差；(d)操作員誤差(包括測定峰位置時存在之誤差)；及(e)材料性質(例如較佳位向及透明度誤差)。校準誤差及樣品高度誤差通常導致所有峰沿同一方向偏移。當使用平坦支架時，樣品高度之小差異將導致PXRD峰位置之大位移。系統性研究顯示：使用典型Bragg-Brentano組態之Shimadzu XRD-6000，1 mm樣品高度差導致高達1度(2θ)之峰位移(Chen等人，J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26：63(2001))。此等位移可由X射線繞射圖鑑別且可藉由補償位移(對所有峰位置值均應用系統校正因子)或再校準儀器來消除。如上所述，藉由應用系統校正因子使峰位置一致而可能矯正各種機器之測量。通常，此校正因子將使由Bruker測量之峰位置與期望峰位置一致且可在0至0.2 2θ度範圍內。
熟習此項技術者應瞭解：峰位置(2θ)將顯示一些裝置間變異性，通常約0.1 2θ度。因此，當報導峰位置(2θ) 時，熟習此項技術者將認知：該等數字意欲涵蓋該裝置間變異性。此外，當本發明之晶型描述為具有與既定圖中所示基本上相同之粉末X射線繞射圖時，術語“基本上相同”亦意欲涵蓋繞射峰位置中之該裝置間變異性。
粉末X射線繞射峰列表範圍內之反射強度一般以相對於樣品光譜範圍內最大強度反射表示。熟習此項技術者應瞭解：API PXRD峰列表範圍內之反射的相對峰強度將顯示裝置間變異性以及由於一些因素諸如在X-射線束中晶體的較佳位向效果、所要分析的材料之純度、或樣品之結晶度的變異性。藥物產品樣品內之API反射的相對強度可由於上述因素以及由於進行調配之額外因素而改變。因為大多數的藥物產品調配物典型地由賦形劑組成，所以在X-射線束中賦形劑晶體的較佳位向效果、藥物產品樣品內之結晶賦形劑材料的純度、藥物產品樣品內之賦形劑的結晶度、藥物產品內之各賦形劑的負載、及藥物產品內之API負載也可引起反射之相對強度在藥物產品PXRD峰列表範圍內改變。
藥物產品中的阿西替尼之晶型IV，其係如實例8中所提供者製備，其特徵在於圖1中所示之PXRD圖形。根據2θ度及相對強度表示之PXRD圖形係顯示於表6中。
在本發明之藥學組成物中的晶型IV阿西替尼可以包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的任何一者或多者之粉末X射線繞射圖確定：8.8±0.1、12.0±0.1、14.5±0.1、15.7±0.1及19.1±0.1。
藥物產品中的阿西替尼之晶型XXV，其係如實例8中所提供者製備，其特徵在於圖2中所示之PXRD圖形。根據2θ度及相對強度表示之PXRD圖形係顯示於表7中。
在本發明之藥學組成物中的晶型XXV阿西替尼可以包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的任何一者或多者之粉末X射線繞射圖確定：5.1±0.1、8.0± 0.1、10.1±0.1及10.7±0.1。
藥物產品中的阿西替尼之晶型XLI，其係如實例8中所提供者製備，其特徵在於圖3中所示之PXRD圖形。根據2θ度及相對強度表示之PXRD圖形係顯示於表8中。
在本發明之藥學組成物中的晶型XLI阿西替尼可以包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的任何一者或多者之粉末X射線繞射圖確定：11.5±0.1、11.9±0.1、14.8±0.1及15.6±0.1。
在本發明之藥物產品或藥學組成物內的阿西替尼API之多晶型IV及阿西替尼之多晶型IV、XXV及XLI各自使用13C SSNMR光譜法示性。所調配之阿西替尼的多晶型之13C固態光譜各自不同。例如，藉由使用13C SSNMR在藥物產品中的阿西替尼之型IV、XXV及XLI可彼此及與其他所調配之阿西替尼的多晶型區別。本發明之藥物產品或藥學組成物內的阿西替尼之特性13C固態光譜的檢測能夠獨特鑑定在藥物產品或藥學組成物中的阿西替尼之多晶型IV、XXV及XLI。
阿西替尼API之晶型IV的13C固態光譜收集如下。將約80 mg的樣品緊密裝入4 mm ZrO2轉子。光譜係在位於寬口Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜計內之Bruker-Biospin 4 mm CPMAS探針上於環境溫度及壓力下收集。裝填轉子定向於魔角且以15.0 kHz旋轉。使用質子去偶交叉極化魔角自旋(CPMAS)實驗收集13C固態光譜。將交叉極化接觸時間設定為2.0 ms。施用約90kHz之質子去偶場。用30秒再循環延遲收集550次掃描。使用結晶型金剛烷外部標準品作為碳光譜參考，將其高磁場共振設為29.5ppm。
在本發明之藥物產品或藥學組成物內的阿西替尼之晶型IV、XXV及XLI的13C固態光譜收集如下。用研缽及研杵輕輕地研磨本發明之膜衣錠。將約300 mg的研磨樣品緊密裝入7 mm ZrO2轉子。光譜係在位於寬口Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜計內之Bruker-Biospin 7 mm交叉極化魔角自旋(CPMAS)探針上於環境溫度及壓力下收集。裝填轉子定向於魔角且以7.0 kHz旋轉。使用具有自旋邊峰全抑制(TOSS)之質子去偶CPMAS實驗收集13C固態光譜。將交叉極化接觸時間設定為2.0 ms。施用約76kHz之質子去偶場。阿西替尼晶型IV調配物的光譜係以22.5秒循環延遲之6800次掃描而獲得。阿西替尼晶型XXV調配物的光譜係以110秒循環延遲之1,536次掃描而獲得。阿西替尼晶型XLI調配物的光譜係以220秒循環延遲之768次掃描而獲得。將循環延遲調整 至對應API參考的質子縱向弛豫時間之約1.25倍。使用結晶型金剛烷外部標準品作為碳光譜參考，將其高磁場共振設為29.5ppm。
使用Bruker-BioSpin TopSpin第2.1版軟體進行自動峰篩選。峰篩選區被定義為不包括賦形劑共振。目視檢查自動峰篩選之輸出，以確保有效性及如有必要人工進行之調整。從峰列表中人工刪除在13C CPMAS TOSS實驗中不抑制之自旋邊峰強度。
CPMAS碳光譜範圍內之化學位移的強度可表示為相對於樣品光譜範圍內之最大強度化學位移的峰高。熟習該項技術者將理解：活性藥學成分固態NMR峰列表範圍內之化學位移的相對強度可由於一些因素諸如CPMAS實驗參數的實際設定、樣品的熱歷史、所要分析的材料之純度及樣品之結晶度而改變。藥物產品樣品內之活性藥學成分化學位移的相對強度可由於上述因素以及由於進行調配之額外因素而改變。熟習該項技術者也應理解：CPMAS強度不一定是定量。因為大多數的藥物產品調配物典型地由賦形劑組成，藥物產品樣品內之賦形劑材料的純度、藥物產品樣品內之賦形劑的結晶度、藥物產品內之各賦形劑的負載、以及藥物產品內之活性藥學成分負載也可導致化學位移的相對強度在藥物產品固態NMR峰列表範圍內改變。
阿西替尼API之晶型IV其特徵在於圖4中所示之固態NMR光譜。阿西替尼API之晶型IV的13C化學位移係 顯示於表9中。
藥物產品中的阿西替尼之晶型IV，其係如實例8中所提供者製備，其特徵在於圖5及6中所示之固態NMR光譜。藥物產品中的阿西替尼之晶型IV的13C化學位移係顯示於表10中。
(a)峰肩。
在本發明之藥學組成物中的晶型IV阿西替尼可以包含下列以ppm表示的13C化學位移的任何一者或多者之固態核磁共振確定：170.0±0.2、154.2±0.2、143.3±0.2、142.1±0.2、133.4±0.2、126.3±0.2、121.3±0.2及27.8±0.2。
藥物產品中的阿西替尼之晶型XXV，其係如實例8中所提供者製備，其特徵在於圖7及8中所示之固態NMR光譜。藥物產品中的阿西替尼之晶型XXV的13C化學位移係顯示於表11中。
(a)峰肩
在本發明之藥學組成物中的晶型XXV阿西替尼可以包含下列以ppm表示的13C化學位移的任何一者或多者之固態核磁共振確定：167.4±0.2、157.7±0.2、144.9±0.2、140.9±0.2、129.7±0.2、128.8±0.2、127.3±0.2、123.7±0.2、120.5±0.2、116.5±0.2及25.4±0.2。
藥物產品中的阿西替尼之晶型XLI，其係如實例8中所提供者製備，其特徵在於圖9及10中所示之固態NMR光譜。藥物產品中的阿西替尼之晶型XLI的13C化學位移係顯示表12中。
在本發明之藥學組成物中的晶型XLI阿西替尼可以包含下列以ppm表示的13C化學位移的任何一者或多者之固態核磁共振確定：142.6±0.2、136.8±0.2、136.2±0.2、133.7±0.2、132.1±0.2、121.4±0.2及119.8±0.2。
在本發明之藥物產品或藥學組成物內的阿西替尼API之多晶型IV及阿西替尼之多晶型IV、XXV及XLI各自使用拉曼光譜示性。所調配之阿西替尼的多晶型之拉曼光譜各自不同。例如，藉由使用拉曼光譜在藥物產品中阿西替尼之晶型IV、XXV及XLI可彼此及與其他所調配之阿西替尼的多晶型區別。在本發明之藥物產品或藥學組成物內的阿西替尼之特性拉曼光譜偵測能夠獨特鑑定在藥物產品或藥學組成物中的阿西替尼之多晶型IV、XXV及XLI。
使用連接至配備KBr分光鏡及d-TGS KBr偵檢器的Nicolet 6700 FTIR光譜計之Nicolet NXR FT-拉曼配件收集阿西替尼API之晶型IV的拉曼光譜。光譜計配備1064 nm Nd：YVO4雷射及液態氮冷卻的鍺偵檢器。獲得數據之前，使用聚苯乙烯進行儀器性能及校準驗證。在光譜收集期間旋轉之玻璃NMR管中分析樣品。使用0.5 W的雷射功率及400合加掃描收集光譜。收集的範圍為3700-300 cm-1處。將所有光譜使用2 cm-1解析度及Happ-Genzel變跡函數(Apodization)記錄API光譜。記錄各樣品的單一光譜，其係為峰篩選前正規化強度。
使用Thermo Nicolet Omnic 7.3a軟體將峰進行人工識別。篩選在峰最大值之峰位置且該等峰只如此確定，如果各側有斜坡；則不包括峰的肩部。兩個峰位置及相對強度值係記錄在淨API的峰表。峰位置已經使用標準實務四捨五入到最接近的整數(0.5向上捨入，0.4捨去尾數)。使用下列分區將淨API之相對強度值分組成強(S)、中(M)及弱(W)：強(1-0.75)：中(0.74-0.3)及弱(0.29及以下)。
使用連接至配備KBr分光鏡及d-TGS KBr偵檢器的Nicolet 6700 FTIR光譜計之Nicolet NXR FT-拉曼配件收集在本發明之藥物產品或藥學組成物內的阿西替尼之晶型IV、XXV及XLI的拉曼光譜。光譜計配備1064 nm Nd：YVO4雷射及液態氮冷卻的鍺偵檢器。在靜態錠劑支架中分析錠劑樣品，實驗期間沒有進行樣品的旋轉。使用0.5 W的雷射功率及100合加掃描收集光譜。收集的範圍為3700-300 cm-1處。使用4 cm-1解析度及Happ-Genzel變跡函數(Apodization)記錄光譜。
記錄各樣品的單一光譜，其係為峰篩選前正規化強 度。使用Thermo Nicolet Omnic 7.3a軟體將峰進行人工識別。篩選在峰最大值之峰位置且該等峰只如此確定，如果各側有斜坡；則不包括峰的肩部。API峰強度將隨錠劑強度及組成物而改變。峰位置已經使用標準實務四捨五入到最接近的整數(0.5向上捨入，0.4捨去尾數)。使用下列分區將藥物產品之相對強度值分組成強(S)、中(M)及弱(W)：強(1-0.75)；中(0.74-0.3)及弱(0.29及以下)。
將如該項技術人士所理解的，活性藥學成分拉曼峰列表範圍內之譜帶的相對強度可因為一些因素諸如所利用之實驗參數、所使用之拉曼光譜計的類型(FT對色散型)、激發源的強度、欲分析之粒子大小及材料的位向、欲分析之材料的純度、以及樣品之結晶度而改變。藥物產品樣品範圍內之活性藥學成分拉曼光譜帶的相對強度可由於上述因素以及由於進行調配之額外因素而改變。因為大多數的藥物產品調配物由賦形劑組成，所以藥物產品樣品內之結晶賦形劑材料的純度、藥物產品樣品內之賦形劑的結晶度、藥物產品內之各賦形劑的負載、賦形劑的特性，以及藥物產品內之活性藥學成分負載也可導致拉曼光譜帶的相對強度在藥物產品拉曼峰列表範圍內改變。
阿西替尼API之晶型IV其特徵在於圖11中所示之拉曼光譜。藥物產品中的阿西替尼之拉曼光譜帶，以波數表示，係顯示於表13中。
藥物產品中的阿西替尼之晶型IV，其係如實例8中所提供者製備，其特徵在於圖12中所示之拉曼光譜。藥物產品中的阿西替尼之拉曼光譜帶，以波數表示，係顯示於表14中。
在本發明之藥學組成物中的晶型IV阿西替尼可以包含下列表示為波數(公分-1)之拉曼位移的任何一者或多者之拉曼光譜確定：690±2、791±2、806±2、850±2、997±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2、1560±2、1589±2、1645±2及3054±2。
藥物產品中的阿西替尼之晶型XXV，其係如實例8中所提供者製備，其特徵在於圖13中所示之拉曼光譜。藥物產品中的阿西替尼之拉曼光譜帶，以波數表示，係顯示於表15中。
在本發明之藥學組成物中的晶型XXV阿西替尼可以包含下列表示為波數(公分-1)之拉曼位移的任何一者或多者之拉曼光譜確定：689±2、766±2、822±2、866±2、962±2、989±2、1212±2、1238±2、1350±2、1560±2、1587±2、1637±2及3067±2。
藥物產品中的阿西替尼之晶型XLI，其係如實例8中所提供者製備，其特徵在於圖14中所示之拉曼光譜。藥物產品中的阿西替尼之拉曼光譜帶，以波數表示，係顯示於表16中。
在本發明之藥學組成物中的晶型XLI阿西替尼可以包含下列表示為波數(公分-1)之拉曼位移的任何一者或多者之拉曼光譜確定：399±2、692±2、760±2、835±2、995±2、1234±2、1564±2、1588±2、1647±2及3058±2。
實例
提供下列實例以說明本發明。然而，應該理解：本發明並不限定於下列實例中所述之特定條件或細節。
實例1. Opadry® II藍色、橙色、紅色、黃色及灰色覆膜系統的組成物
Opadry® II藍色及Opadry® II橙色覆膜系統的組成物 係顯示於下表17中。Opadry® II紅色、Opadry® II黃色及Opadry® II灰色覆膜系統的組成物係顯示於上表1中。
實例2.阿西替尼1 mg晶型IV藍色、橙色、紅色、黃色及灰色膜衣錠的製備
阿西替尼1 mg晶型IV藍色、橙色、紅色、黃色及灰色膜衣錠之組成物係顯示於下表18中。
1 為了效力將調整所要稱重之阿西替尼的精確量。微晶型纖維素之量將相應地調整。2 呈蔬菜等級，在摻合步驟添加3 呈蔬菜等級，在最後摻合步驟添加4 組成物係提供於上表1及表17中5 在加工過程中蒸發且不會出現於最後產物中
根據下述步驟製備阿西替尼1 mg晶型IV藍色、橙色、紅色、黃色及灰色膜衣錠。
製備1.阿西替尼1 mg晶型IV核心錠的製備
在雙殼摻合機中的初步摻合
步驟1.添加3161.5 g微晶型纖維素
步驟2.添加51.0 g阿西替尼晶型IV
步驟3.添加1600.0 g Foremost® NF Fast Flo®乳糖 (Foremost Farms)
步驟4.添加150.0 g Ac-Di-Sol，FMC BioPolymer
步驟5.在適當擴散混合器中摻合材料
研磨
步驟1.透過適當篩選磨機研磨經摻合之材料
摻合
步驟1.在適當擴散混合器中摻合材料
最後摻合
步驟1.添加12.5 g硬脂酸鎂
步驟2.在適當擴散混合器中摻合材料
滾壓
步驟1.利用適當輥壓機。
研磨
步驟1.在適當造粒機中研磨。
摻合
步驟1.添加25.0 g硬脂酸鎂
步驟2.在適當擴散混合器中摻合材料
壓錠
步驟1.使用適當壓錠機壓縮成錠劑。
製備2.將阿西替尼1 mg晶型IV藍色、橙色、紅色、黃色及灰色膜衣錠進行覆膜
藉由將純化水加至容器製備Opadry® II覆膜系統。用螺旋槳式混合器混合內容物，同時添加Opadry® II覆膜系統並混合直到固體被良好地分散且無塊狀物。
在Vector LDCS 20/30塗布平鍋中使用Opadry® II藍色、Opadry® II橙色、Opadry® II紅色、Opadry® II黃色及Opadry® II灰色覆膜系統將核心錠進行覆膜。錠劑覆膜後的目標增重為4%。
實例3. Opadry® II白色及Opadry®透明覆膜系統的組成物
Opadry® II白色及Opadry®透明覆膜系統的組成物係顯示於下表19中。
實例4.阿西替尼1 mg晶型IV白色膜衣錠的製備
阿西替尼1 mg晶型IV白色膜衣錠之組成物係顯示於下表20中。
1 為了效力將調整所要稱重之阿西替尼的精確量。微晶型纖維素之量將相應地調整。2 呈蔬菜等級，在摻合步驟添加3 呈蔬菜等級，在最後摻合步驟添加4 組成物係提供於表19中，不包括Opadry®透明5 在加工過程中蒸發且不會出現於最後產物中
如實例3製備1中所述製備核心錠。在Vector LDCS 20/30塗布平鍋中使用如上表19中所述之Opadry® II白色塗層系統將核心錠進行覆膜。該鍋速為20 rpm，溶液的流速為5 g/分鐘，排出空氣溫度為38-42℃，鍋負載量為860克的錠劑，及空氣壓力為20 PSI。錠劑覆膜後的目標增重為4%。
實例5. 1 mg阿西替尼晶型IV藥產物核心及藍色、白色、橙色、紅色、黃色及灰色膜衣錠之光穩定性研究
進行阿西替尼1 mg晶型IV核心錠、藍色膜衣錠、橙色膜衣錠、紅色膜衣錠、黃色膜衣錠及灰色膜衣錠之光穩定性研究以測定藥物物質及藥物產品之降解傾向。如實例2及4中所提供者製備試驗錠劑之樣品。
在二種儲存條件(開放碟及封閉瓶)下試驗樣品。關於開放碟樣品，將錠劑均勻地分佈在未加蓋鋁平鍋底部。關於瓶樣品，將錠劑放置在60 cc熱感密封之高密度聚乙烯瓶(不透明藍色-白色，具有白色聚丙烯蓋；Chevron Phillips化學公司)。
也在暴露及對照環境中試驗樣品。將開放碟及封閉瓶樣品直接暴露於光且用作暴露環境。關於對照環境，在曝露之前將錠劑放置在加蓋的鋁平鍋中。
根據“Q1B新藥物質及產品光穩定性試驗，食品藥物管理局-藥物評估和研究中心，1996年11月”中所述之光穩定性ICH指南，Atlas太陽試驗室用以將樣品暴露於光。該ICH指南指出樣品暴應露於提供不低於1.2百萬勒時之總照度及不低於200瓦特小時/平方米的集成近紫外線能量的光以允許進行藥物物質及藥物產品之間可以直接比較。
使用允許分離、檢測及定量阿西替尼及光降解產物之HPLC條件分析樣品。
樣品之主要光降解產物的百分比呈現於下表21中。
在製造、處理及儲存過程中沒有努力於使錠劑防止光。因此，在此實驗之前可能形成光降解產物。光降解的證據見於表21中，其中，例如，2.89%固體之紅色膜衣具有在HDPE瓶中比在黑暗中對照組少的2+2二聚物。
關於所有的樣品，結果顯示：大幅減少膜衣錠中的未經塗佈之核心錠內的光降解產物。結果還顯示：4%固體之白色膜衣和HDPE瓶一起不足以有效防止光降解。具有藍色膜衣之錠劑直射光曝露後具有高於0.5%的2+2二聚物，如橙色膜衣錠在下低塗層含量。來自HDPE瓶之核心錠及在橙色及藍色膜衣錠中光降解產物的量低於在開放平鍋中暴露於光之相同錠劑。此證明：HDPE瓶提供一些防光。
令人驚訝的是，只有氧化鐵膜衣提供優良防止阿西替尼的光降解。暴露於直射光之氧化鐵紅色、氧化鐵黃色及氧化鐵灰色膜衣錠具有類似於黑暗對照組的2+2二聚物之量。此等塗層調配物顯示為有效的而沒有受利於HDPE瓶。不含氧化鐵之橙色及藍色膜衣由於彼等之顏色但缺乏阿西替尼之氧化鐵塗層調配物的穩定保護而吸收光。
1 如此實例中所述，在實驗中產生白色膜衣錠之數據；然而，所試驗的樣品只有在封閉HDPE瓶中的錠劑及黑暗對照組。
實例6.阿西替尼1 mg晶型XLI核心錠、白色膜衣錠及紅色膜衣錠的製備
Opadry® II白色及Opadry®透明覆膜系統之組成物係顯示於上表19中。Opadry® II紅色覆膜系統之組成物係顯示於上表1中。
阿西替尼1 mg晶型XLI核心錠、白色膜衣錠及紅色 膜衣錠之組成物係提供於下表22中。
1 根據100.0%效力，若效力不同，則將調整微晶型纖維素。2 Avicel PH102，FMC BioPolymer 3 Foremost® NF Fast Flo®乳糖，Foremost Farms 4 Ac-Di-Sol，FMC BioPolymer 5 植物衍生；Malinkrodt；粒內添加6 植物衍生；Malinkrodt；粒外添加7 揮發物
製備1.阿西替尼1 mg晶型XLI核心錠的製備
在10 L Bin摻合機中初步摻合
步驟1.添加1897.5 g微晶型纖維素
步驟2.添加30.0 g阿西替尼晶型XLI
步驟3.添加960.0 g Foremost® NF Fast Flo®乳糖(Foremost Farms)
步驟4.添加90.0 g Ac-Di-Sol，FMC BioPolymer
步驟5.在適當擴散混合器中摻合材料
研磨
步驟1.通過適當篩選磨機研磨經摻合之材料
摻合
步驟1.在適當擴散混合器中摻合材料
最後摻合
步驟1.添加7.50 g硬脂酸鎂
步驟2.在適當擴散混合器中摻合材料
滾壓
步驟1.利用適當輥壓機。
摻合
步驟1.添加13.0 g硬脂酸鎂
步驟2.在適當擴散混合器中摻合材料
壓錠
步驟1.使用適當壓錠機壓縮成錠劑。
步驟2.試驗錠劑之硬度、厚度、崩解及脆性
製備2.阿西替尼1 mg晶型XLI白色及紅色膜衣錠之透明塗層的製備
步驟1.混合溶液：添加501.67 g去離子水
步驟2.混合溶液：添加26.40 g Opadry® II透明
步驟3.混合直到形成溶液。
製備3.阿西替尼1 mg晶型XLI白色膜衣錠之白色膜衣的製備
藉由將純化水加至容器製備Opadry® II白色覆膜系統。用螺旋槳式混合器混合內容物，同時添加Opadry® II白色並混合直到固體被良好地分散且無塊狀物。
製備4.阿西替尼1 mg晶型XLI紅色膜衣錠之紅色膜衣的製備
步驟1.混合懸浮液：添加598.53 g去離子水
步驟2.混合懸浮液：添加105.61 g Opadry® II紅色
步驟3.混合45分鐘。
製備5.阿西替尼1 mg晶型XLI白色膜衣錠的製備
在適當塗布平鍋中使用Opadry® II白色覆膜系統將核心錠進行覆膜。錠劑覆膜後的目標增重為4%。
製備6.阿西替尼1 mg XLI紅色膜衣錠的製備
在Vector LDCS 20/30塗布平鍋中使用Opadry® II紅 色覆膜系統將核心錠進行覆膜。錠劑覆膜後的目標增重為4%。
實例7. 1 mg阿西替尼晶型XLI藥物產品核心及膜衣錠之光穩定性研究
進行阿西替尼1 mg晶型XLI核心錠、白色膜衣錠及紅色膜衣錠之光穩定性研究以測定藥物物質及藥物產品之降解傾向。如實例6中所提供者製備阿西替尼1 mg晶型XLI核心錠、白色膜衣錠及紅色膜衣錠之樣品。
在二種儲存條件(開放碟及封閉瓶)下試驗樣品。關於開放碟樣品，將錠劑均勻地分佈在淺玻璃盤的底部。關於瓶樣品，將錠劑放在具有擠壓及旋轉蓋之正方形高密度聚乙烯瓶中。該蓋不是熱密封。
也在暴露及對照環境中試驗樣品。開放碟及封閉瓶樣品直接暴露於光並用作暴露環境。關於對照環境，錠劑在曝光前包裹在鋁箔中。
根據“Q1B新藥物質及產品光穩定性試驗，食品藥物管理局-藥物評估和研究中心，1996年11月”中所述之光穩定性ICH指南將樣品暴露於光。Atlas太陽試驗XLS+儀器用以將樣品暴露於UV光及螢光。光穩定性研究設計成將樣品暴露於相當於螢光的1xICH及5xICH之暴露。由於光盒的性質，最後曝光相當於1xICH及5xICH的螢光及2.5xICH和12.5xICH的UV。
關於所試驗之樣品配置及光條件參見表23。
使用允許分離、檢測及定量阿西替尼及光降解產物之HPLC條件分析樣品。
樣品之主要光降解產物的百分比呈列於下表23中。
關於所有的樣品，結果顯示：大幅減少膜衣錠中的未經塗佈之核心錠內的光降解產物。來自HDPE瓶之核心錠及在白色膜衣錠中光降解產物的量低於在開放平鍋中暴露於光之相同錠劑。此證明：HDPE瓶提供一些防光。
令人驚訝的是，只有氧化鐵紅色膜衣提供優良防止阿西替尼的光降解。暴露於直射光之氧化鐵紅色膜衣錠具有類似於黑暗對照組的2+2二聚物之量。此塗層調配物顯示為有效的而沒有受利於HDPE瓶。
值得注意的是：由於曝光的性質及缺乏藥物對賦形劑比依賴性，所以1mg錠劑所得結果與5 mg錠劑所得結果不應有顯著不同。
實例8.用於固態評估之阿西替尼5 mg晶型IV、晶型XXV及晶型XLI紅色膜衣錠的製備
用於固態評估之阿西替尼5 mg晶型IV、晶型XXV及晶型XLI紅色膜衣錠的組成物係顯示於下表24中。
使用晶型IV、XXV及XLI製備阿西替尼5 mg膜衣錠。根據API效力調整API負載以製備錠劑調配物中之5 mg活性含量。調整微晶型纖維素負載以補償的API含量的改變以便維持約183毫克的一般錠劑重量。
1 根據98.4%效力。2 根據100.0%效力。3 Avicel PH102,FMC BioPolymer 4 Foremost® NF Fast Flo®乳糖，Foremost Farms 5 Ac-Di-Sol,FMC BioPolymer 6 Colorcon Opadry I透明(批號YS-2-19114-A)
製備1.阿西替尼5 mg晶型IV膜衣錠的製備
藉由將2488克微晶型纖維素、116克阿西替尼晶型IV、1245克Foremost® NF Fast Flo®乳糖及120克Ac-Di-Sol加至適當摻合機並摻合一段適當時間來製備阿西替尼5 mg晶型IV膜衣錠。通過適當篩選磨機研磨摻合物及然後在適當擴散混合器中摻合。將10.0克的粒內硬脂酸鎂加至經研磨之摻合物並在適當擴散混合器中摻合混合物。在適 當造粒機中將摻合物碾壓及然後研磨。然後將經研磨之材料加至具有某量之粒外硬脂酸鎂的適當摻合機並摻合一段適當時間。然後使用適當壓錠機將摻合物壓錠。先用紅色Opadry® II將所得錠劑覆膜。目標增重為4%。然後用Opadry® I將所得膜衣錠覆膜。目標增重為0.5%。
製備2.阿西替尼5 mg晶型XXV膜衣錠的製備
根據上述製備1中所述步驟製備阿西替尼5 mg晶型XXV膜衣錠，除了使用阿西替尼晶型XXV代替阿西替尼晶型IV之外。
製備3.阿西替尼5 mg晶型XLI膜衣錠的製備
藉由將1868克微晶型纖維素、86克阿西替尼晶型XLI、934克Foremost® NF Fast Flo®乳糖及90克Ac-Di-Sol加至適當摻合機並摻合一段適當時間來製備阿西替尼5 mg晶型XLI膜衣錠。通過適當篩選磨機研磨摻合物及然後在適當擴散混合器中摻合。將7.5克的粒內硬脂酸鎂加至經研磨之摻合物並在適當擴散混合器中摻合混合物。在適當造粒機中將摻合物碾壓及然後研磨。然後將經研磨之材料加至具有某量之粒外硬脂酸鎂的適當摻合機並摻合一段適當時間。然後使用適當壓錠機將摻合物壓錠。先用紅色Opadry® II將所得錠劑覆膜。目標增重為4%。然後用Opadry® I將所得膜衣錠覆膜。目標增重為0.5%。
圖1顯示以Siemens D5000繞射計進行的阿西替尼晶型IV在藥物產品中之加註粉末X射線繞射圖，(λ=1.54056 Å)。
圖2顯示以Siemens D5000繞射計進行的阿西替尼晶型XXV在藥物產品中之加註粉末X射線繞射圖，(λ=1.54056 Å)。
圖3顯示以Siemens D5000繞射計進行的阿西替尼晶型XLI在藥物產品中之加註粉末X射線繞射圖，(λ=1.54056 Å)。
圖4顯示以位於寬口Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜計內之7 mm Bruker-Biospin CPMAS探針進行的阿西替尼晶型IV之碳交叉極化魔角自旋(CPMAS)固態核磁共振光譜。星號標記的峰為自旋邊峰。
圖5顯示以位於寬口Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜計內之7 mm Bruker-Biospin CPMAS探針進行的阿西替尼晶型IV在藥物產品中之碳交叉極化魔角自旋(CPMAS)固態核磁共振光譜。星號標記的峰為自旋邊峰。
圖6顯示以位於寬口Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜計內之7 mm Bruker-Biospin CPMAS探針進行的阿西替尼晶型IV在藥物產品中之加註碳交叉極化魔角自旋(CPMAS)固態核磁共振光譜。星號標記的峰為自旋邊峰。
圖7顯示以位於寬口Bruker-Biospin DSX 500 MHz (1H頻率)NMR光譜計內之7 mm Bruker-Biospin CPMAS探針進行的阿西替尼晶型XXV在藥物產品中之碳交叉極化魔角自旋(CPMAS)固態核磁共振光譜。星號標記的峰為自旋邊峰。
圖8顯示以位於寬口Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜計內之7 mm Bruker-Biospin CPMAS探針進行的阿西替尼晶型XXV在藥物產品中之加註碳交叉極化魔角自旋(CPMAS)固態核磁共振光譜。星號標記的峰為自旋邊峰。
圖9顯示以位於寬口Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜計內之7 mm Bruker-Biospin CPMAS探針進行的阿西替尼晶型XLI在藥物產品中之碳交叉極化魔角自旋(CPMAS)固態核磁共振光譜。星號標記的峰為自旋邊峰。
圖10顯示以位於寬口Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜計內之7 mm Bruker-Biospin CPMAS探針進行的阿西替尼晶型XLI在藥物產品中之加註碳交叉極化魔角自旋(CPMAS)固態核磁共振光譜。星號標記的峰為自旋邊峰。
圖11顯示以連接至Nicolet 6700 FTIR光譜計之Nicolet NXR FT-拉曼配件進行的阿西替尼晶型IV之傅立葉轉換(FT)-拉曼光譜。
圖12顯示以連接至Nicolet 6700 FTIR光譜計之 Nicolet NXR FT-拉曼配件進行的阿西替尼晶型IV在藥物產品中之加註傅立葉轉換(FT)-拉曼光譜。
圖13顯示以連接至Nicolet 6700 FTIR光譜計之Nicolet NXR FT-拉曼配件進行的阿西替尼晶型XXV在藥物產品中之加註傅立葉轉換(FT)-拉曼光譜。
圖14顯示以連接至Nicolet 6700 FTIR光譜計之Nicolet NXR FT-拉曼配件進行的阿西替尼晶型XLI在藥物產品中之加註傅立葉轉換(FT)-拉曼光譜。

Claims (28)

  1. 一種藥學組成物，其包含核心和塗層，該核心包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，且該塗層包含金屬氧化物。
  2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該塗層進一步包含填料、聚合物、塑化劑、或不透明劑、或其組合。
  3. 如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該塗層進一步包含著色劑。
  4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該金屬氧化物包含氧化鐵。
  5. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該塗層係選自由Opadry II紅色®、Opadry II黃色®和Opadry II灰色®組成之群組。
  6. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該塗層為Opadry II紅色®。
  7. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該組成物為膜衣錠。
  8. 一種藥學組成物，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，其中該藥學組成物包含至少一種選自由下列所組成之群組的化合物： ；及
  9. 一種藥學組成物，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，其中該藥學組成物包含低於約1.0重量百分比的化合物，該化合物為
  10. 一種化合物，其係為 或其藥學上可接受的鹽。
  11. 一種化合物，其係為 或其藥學上可接受的鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物包含約1 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約89重量百分比至約97重量百分比的至少一種填料；b.約2重量百分比至約5重量百分比的崩解劑； c.約0.25重量百分比至約5重量百分比的潤滑劑；及d.約1重量百分比至約8重量百分比的該塗層。
  13. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物包含約3 mg、約5 mg或約7 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約87重量百分比至約95重量百分比的至少一種填料；b.約2重量百分比至約5重量百分比的崩解劑；c.約0.25重量百分比至約5重量百分比的潤滑劑；及d.約1重量百分比至約9重量百分比的該塗層。
  14. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物包含約1 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約20重量百分比至約90重量百分比的微晶型纖維素；b.約10重量百分比至約85重量百分比的乳糖一水合物；c.約2重量百分比至約5重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉；d.約0.25重量百分比至約5重量百分比的硬脂酸鎂；及e.約1重量百分比至約8重量百分比的該塗層。
  15. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物包含約3 mg、約5 mg或約7 mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺及以該藥學組成物的總重量計：a.約20重量百分比至約90重量百分比的微晶型纖維素；b.約10重量百分比至約85重量百分比的乳糖一水合物；c.約2重量百分比至約5重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉；d.約0.25重量百分比至約5重量百分比的硬脂酸鎂；及e.約1重量百分比至約8重量百分比的該塗層。
  16. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖之晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：8.8±0.1、12.0±0.1、14.5±0.1、15.7±0.1及19.1±0.1。
  17. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列以ppm表示的13C化學位移的固態核磁共振之晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基- 乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：154.2±0.2、143.3±0.2、121.3±0.2及27.8±0.2。
  18. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列表示為波數(公分-1)的拉曼(Raman)位移之任何一者的拉曼光譜之晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：791±2、806±2、850±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2及3054±2。
  19. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖：8.8±0.1及15.7±0.1及包含下列以ppm表示之13C化學位移的固態核磁共振：154.2±0.2、143.3±0.2、121.3±0.2及27.8±0.2之晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺。
  20. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖：8.8±0.1及15.7±0.1及包含下列表示為波數(公分-1)的拉曼位移之任何一者的拉曼光譜：791±2、806±2、850±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2及3054±2之晶型IV N-甲基-2- [3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺。
  21. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖之晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：11.5±0.1、11.9±0.1、14.8±0.1及15.6±0.1。
  22. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列以ppm表示的13C化學位移的固態核磁共振之晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：142.6±0.2、133.7±0.2、121.4±0.2及119.8±0.2。
  23. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列表示為波數(公分-1)的拉曼位移之任何一者的拉曼光譜之晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)、1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺：835±2、1234±2、1564±2及3058±2。
  24. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖：11.5±0.1及11.9± 0.1及包含下列以ppm表示的13C化學位移的固態核磁共振：142.6±0.2、133.7±0.2、121.4±0.2及119.8±0.2之晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺。
  25. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 Å)測量之2θ值的粉末X射線繞射圖：11.5±0.1及11.9±0.1及包含下列表示為波數(公分-1)的拉曼位移之任何一者的拉曼光譜：835±2、1234±2、1564±2及3058±2之晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺。
  26. 如申請專利範圍第1至7和12至25項中任一項之藥學組成物，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之光降解係低於約1%，按照出版於1996年11月之International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline,Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products所測量者。
  27. 如申請專利範圍第1至7及12和25項中任一項之藥學組成物，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之光降解係低於約0.05%，按照出版於1996年11月之 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline,Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products所測量者。
  28. 如申請專利範圍第1至7及12至25項中任一項之藥學組成物，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氫硫基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之光降解係低於約0.01%，按照出版於1996年11月之International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline,Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products所測量者。
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