TW201211025A - Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mGlu5) antagonists - Google Patents

Description

201211025 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供—種多微粒組合物，其包含式I化合物

其中 A或E中之一者為n，且另一者為c;

Rl為鹵素或氰基； R 為低碳烧基； R 為芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個 選自以下之取代基取代：鹵素、低碳烷基、低碳烷氧 基、環烷基、低碳函烷基、低碳齒烷氧基、氰基或 NR'R", 或經以下取代： 1 -嗎琳基， 吡咯啶基，其視情況經（CH2)mOR取代， 哌啶基，其視情況經（CH2)mOR取代， M-二側氧基-硫代嗎啉基，或 娘嗪基，其視情況經低碳烷基或（Cii2)m_環烷基取 代； R 為氫、低碳烷基或（CH2)m-環烷基；

Rl及R"各自獨立地為氫、低碳烷基、（CH2)m-環烷基或 157812.doc 201211025 (CH2)n〇R ; m 為0或1 ; n 為1或2 ;且 R4 為 CHF2、CF3、C(0)H 或 CH2R5，其中 R5 為氫、oh、 Ci-C6烷基或c3-C|2環烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽、速率控制聚合物及pH效應性聚 合物。 該組合物包含基質錠劑、基質顆粒或分層顆粒之形式。 mGlu5拮抗劑可以非晶形式、溶劑合物形式存在，或與 其他成分一起形成固態分散體、共晶體或複合物。 【先前技術】 多種化學實體具有水難溶性且具有依賴於pH值之溶解 性。此難溶性使得在最小食物影響下產生可再現藥物叹概 況有顯著困難，從而又影響藥物之活體内功效及安全性。 在開發難溶性弱鹼性化合物中存在數種技術困難。此等 難匕括因化合物在月液中之高溶解性所引起的劑量突釋 (d⑽dumph於腸中之難溶性及μ溶解速率造成吸收及 生物可用性較低。難溶性亦造成個體間及個體内在藥物動 力學方面之可變性，從而需要較寬安全範圍。此外，食物 對生物可用性及ΡΚ概況之影響使給藥方案複雜化。 已知數種改良釋放技術，諸如基質键劑、顆粒、渗透系 4 °開發此等技術主要用#地也丨μ、在， 仉要用於控制傳遞水溶性化合物。然 而，由於其溶解度低且其在 甘,八仕w迢宁之釋放具可變性，所以 “被證明不適用於難溶性或實際上不溶性藥物。 1578I2.doc 201211025 新型治療劑之出現及對患者之藥物動力學與生理需要的 愈加瞭解使得控制之藥物傳遞的任務更為複雜。舉例而 。，對於浴解性商度依賴於PH值之水難溶性弱鹼性化合 物’在於治療窗内充分改良可再現藥物血锻概況方面僅獲 2極有限之成功。對於此等方式觀察到之有限成功主要與 向度依賴於pH值之溶解性概況及在生理性腸液中之極低溶 解度有關。控制傳遞此類型化合物的成功取決於改良藥物 在腸液中之釋放速率、在胃液與腸液中不依賴於卩幵值之釋 放概況及使個體間及個體内在藥物釋放/吸收方面之變化 降至最低。 已開發數種藥物傳遞技術以解決此等問題。此等技術對 於開發具有不依賴於pH值之溶解性的藥物組合物各自具有 某些不利之處。 一種該方法塗覆延遲釋放型腸溶聚合物包衣來減少劑量 突釋。一般而言’此方式塗覆厚腸溶聚合物層以延遲藥物 釋放直至其到達腸道為止^藥物在低pH值胃液中之高溶解 ^生k供使樂物溶解及擴散之強驅動力。然而，此方式引起 局部刺激、快速吸收、高Cmax及CNS副作用。與此技術有 關之問題為因個體間及個體内在胃通過時間方面之變化及 食物影響而使PK概況不可預測。 使弱鹼性藥物在GI道中之藥物釋放不依賴於pH值的另 一組合物策略為併入有機酸作為微環境pH值調節劑。舉例 而吕’已展示非諾多泮（fenoldopam)自具有不溶性膜包衣 之顆粒的釋放不依賴於pH值。然而，此等組合物存在數個 157812.doc 201211025 問題，諸如鹽轉化、對分子量酸性pH值調節劑之擴散的 控制及產生s形釋放曲線的有機酸與獏之潛在相互作用。 一些化合物之吸收/生物可用性因其在腸液中之難溶性 而受溶解速率限制。減小粒徑可改良溶解速率，從而可提 供較佳吸收潛力且可能改良治療性。濕磨技術及奈米技術 為兩種可用於水難溶性藥物之技術。形成鹽、共晶體、固 態分散體、溶劑合物或非晶形式可提高化合物之動力學溶 解度’從而為藥物釋放提供較高濃度梯度^尺寸縮減及藥 物开v式改文為僅在有限程度上減小個體間及個體内變化及 食物影響的技術。pH值對化合物，尤其對水難溶性驗性化 合物之溶解性及溶解速率仍有很大影響。 藉由組合聚合物來控制藥物釋放已展示於文獻中；然 而此等系統經設計以提供零級釋放概況。此外，釋放速 率易受藥物溶解度之pH值依賴性影響。該等系統無提高於 較高pH值下之溶解速率的方式。 本發明提供一種分層顆粒組合物，其包含惰性核心、包 3如本文所定義之式〗化合物或其鹽的層及包含速率控制 聚合物之控制釋放層。 本务明亦提供形成該等組合物之方法。該等組合物適用 於治療CNS相關病症，包括抗治療性抑鬱症（丁尺⑺及χ脆折 症候群。 為在活體内可再現地控制藥物釋放，可在包衣或基質令 施用可溶性聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮或羥 丙基曱基纖維素；及不依賴於pH值之不溶性聚合物，諸如 157812.doc 201211025 乙f纖維素、聚乙酸乙烯酯或聚曱基丙烯酸酯。pH值為水 難溶性驗性化合物穿過膜或凝㈣溶解之驅動力。該等化 f物之溶解逮率及吸收速率受G!道之生理性pH值變化影 響。因此’ _仍對該等藥物之溶解性妹大影響β 【發明内容】 θ ^文所述之組合物為_種改良釋放技術，其提供水難溶 f生樂物、尤其式1之代謝性麩胺酸第5型受體(mGlU5)拮抗 奶的不依賴於pH值之傳遞。此等組合物呈基質錠劑、基質 顆粒或分層顆粒之形式，且各自可成型為㈣丨或併入膠囊 令本發明之改良釋放調配物可減少cns相關副作用，改 良^療功效’改良耐受性及減少或去除食物影響。 「方基」表示由一個個別環或一或多個稠環（其中至少 一個環之性f為芳族）組成之芳族碳環基。較佳芳基為苯 从術語「黏合劑」係指調配固體口服劑型中用於使活性醫 藥成分與無活性成分以内聚性混合物形式結合於—起的物 質。黏合劑之非限制性實例包括明膠、經基丙基纖維素、 食基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙稀㈣咬酮、鹿 ’較佳含有3-6 術浯「環烷基」表示含有3_12個碳原子 個碳原子之飽和碳環基。 術語「崩解劑」係指添加至錠劑或膠囊摻合物中以在將 愿實物質置於流體環境中時輔助其分解的賦形劑。崩解劑 之非限制性實例包括褐藻酸鹽、交聯缓甲基纖維素納、交 1578l2.doc 201211025 聯聚維酮、經基乙醇酸澱粉鈉及預糊化澱粉。 術語「填充劑」係指任何醫藥稀釋劑。 術-。/疑膠形成性纖維素喊」係指藉由化學修飾獲自可 再生植物來源之天然聚合物纖維素而產生且可在特定條件 下於水性介質中形成凝膠的聚合物。 °。助'骨劑」係指添加至粉末中以改良其流動性之物 助滑劑之非限制性實例包括膠狀二氧化矽、硬脂酸 、澱粉及潸石 術语「鹵素」表示氟、氣、溴及碘。 術-吾雜方基」係指含有—或多個選自t、氧或硫之雜 原，的方族5員或6員環。較佳者為含有選自氮之雜原子之 雜方基。該等雜芳基之實例為。比。定基、^秦基、嚷咬基 噠嗪基。 術°°「親水性聚合物」係才旨含有極性或帶電荷官能基而 可溶於水性介質中之聚合物。 術-不溶性聚合物」係指不溶於水性介質中之聚合物。 、術語「離子型聚合物」係指由易受ΡΗ值影響之官能基組 ^的聚合物。視pH值而定，官能基可離子化且輔助溶解聚 〇物。如本文所用之「陰離子型聚合物」一般在高於約pH 5下可溶。 本說明書中所用之術語「低碳烷基」表示具有1至6個碳 原子，較佳具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴殘 土諸如甲基、乙基、正两基異丙基、正丁基、第三丁 基及其類似基團。 1578l2.doc 201211025 術語「低碳烷氧基」表示經由氧原子結合之上述定義意 義上的低碳烷基殘基。「低碳烷氧基」殘基之實例包括甲 氧基、乙氧基、異丙氧基及其類似基團。 術語「低碳鹵烷氧基」表示經一或多個齒素取代之如上 文所定義之低碳烷氧基》低碳虐烷氧基之實例包括（但不 限於)經一或多個F、汾或I原子取代之甲氧基或乙氧基 以及由下文之實例特定說明之基團。較佳低碳鹵烷氧基為 二氟或三氟甲氧基或乙氧基。 術語「低碳齒烷基」表示經一或多個豳素取代之如上文 所定義之低碳烷基。低碳豳烷基之實例包括（但不限於）經 -或多個C卜F、Br或I原子取代之甲基、乙基、丙基、異 丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基或正己基以及 由下文之實例特定說明之基團。較佳低碳函烷基為二氟或 三氟甲基或乙基。 術語「潤滑劑」係指添加至粉末摻合物中以防止壓實粉 末物質在製錠或囊封製程期間黏附於設備的賦形劑。其輔 助錠劑自模具脫除’且可改良粉末流動性。潤滑劑之非限 制性貫例包括硬脂酸鈣、丙三醇、氫化植物油、硬脂酸 鎂、礦物油、聚乙二醇及丙二醇。 術吾基質形成物」係指在暴露於生理流體後向劑型提 供剛性或機械強度以控制釋放的非崩解性聚合物。 術語「改良釋放」技術與持續釋放（SR)、持續作用 (SA)、延長釋放（ER、XR* XL)、定時釋放、控制釋放 (CR)相同，且係指使藥物自調配物經指定時間釋放之技 157812.doc 201211025 術。 m ^ ^ ^ ihj t ,, 奶」部伯樂物傳遞系統中所用之固3 粒子系統，包括顆粒、 、米利球體（millisphere)、\ 球體、微膠囊、聚集粒子及其他。 術語「粒徑」係指由恭 由田射繞射測定之材料直徑的量分 值。 術語「pH效應性聚人铷 口物」係4β溶解性依賴於pIJ值之可 離子化聚合物，其隨胃腸道生理性ΡΗ值變化而改變滲透 性。㈣應性聚合物之非限制性實例包括經基丙基甲基纖 維素鄰苯二甲酸醋、總^:主，私 ，截··隹素乙g文g曰鄰苯二甲酸酯、纖維素 乙酸S旨苯偏三酸g旨、平「田宜、 氟（甲基）丙烯酸酯及其混合物。在一 實施例中，其為聚（f基）丙烯酸酯。 術浯醬藥學上可接受」（諸如醫藥學上可接受之載 劑、賦形劑等)意謂藥理學上可接受且對特定化合物所投 與之個體實質上無毒性。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係、指任何衍生自無機或有 機酸或鹼之鹽。該等鹽包括：與諸如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸之無機酸形成之酸加成鹽；或與諸如以下 之有機酸形成之酸加成鹽：乙酸、苯磺酸、笨曱酸、樟腦 磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄 糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基萘酸、2-羥基乙烷確酸、乳 酸、順丁稀二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、曱烧確酸、 黏康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、丁二酸、酒石酸、對 曱笨磺酸或三曱基乙酸·。 157812.doc -10- 201211025 =增塑劑」係指降低聚合物之玻璃轉移溫度以使其 可變形性(亦即更具可撓性)之物質。增塑劑之 非限制性實例包括癸二酸二 J酉曰 丙二醇、擰檬酸三乙 酉曰、扣樣酸三丁 g旨、菌爵..占 λ …、乙醯化單酸甘油酯、乙醯檸 檬酸三“旨、乙酿檸檬酸丁醋、鄰苯二甲酸二乙醋、鄰苯 m、三乙酸甘油軌中鏈三酸甘油醋。 術6吾「難溶性」係指化合物之溶解度低於33瓜⑽。 術語「速率控制聚合物」係指不依賴於PH值之不溶性聚 合物’其在速率控制聚合物膜中為藥物釋放提供不依賴於 pH值之渗透性。 術釋放°周節劑」係指當添加至組合物中時可改變活 性成分之溶解速率的任何物質。 術語「球粒化增_」係指添加至組合物中以提高組合 物中粒子之球度的物質。

術。。f質上水溶性惰性材料」係指在水中之溶解度大 於約1% w/w之任何材料Q 術語「界面活性劑」係指降低液體之表面張力且降低兩 種液體之間或液體與固體之間的界面張力的表面活性化合 物。界面活性劑之非限制性實例包括聚山梨醇酯及月桂基 硫酸納。 術氈弱鹼性」係指使用USP對溶解性之定義，化合物 在酸性PH值下易溶至中等可溶，但在中性及鹼性pH值下 難溶至實際上不溶。 分層顆粒組合物包含用pH效應性改良型腸溶包衣包覆之 157812.doc -11· 201211025 改良釋放核心。控制釋放核心與pH效應性包衣組合可使藥 物在胃中開始釋放而不延遲藥物之起始作用時間，且使藥 物以持續速率經約10小時之時間連續釋放。速率控制聚合 物與PH效應性聚合物組合會使得在胃液中連續釋放藥物= 不停止或延遲藥物釋放成為可能。此釋放概況使藥物連續 釋放以供吸收而無劑量突釋風險，劑量突釋一般與腸溶聚 合物包衣有關，由胃pH值及通過時間變化所致。通過胃之 後，pH值自約5.5提高至約7,使得式〗鹼性化合物之溶解 性降低。pH效應性聚合物膨脹且溶解，使膜滲透性提高， 從而抵償藥物溶解性之降低，使使其釋放速率可以不依賴 pH值。 基質錠劑及基質顆粒使用pH效應性腸溶聚合物與速率控 制聚合物之組合作為基質組分。腸溶聚合物提供某種？1^值 微環境以產生使藥物擴散穿過基質層之恆定濃度梯度。通 過胃之後，pH值自約5.5提高至約7，使得式j鹼性化合物 之溶解性降低。pH效應性聚合物膨脹且溶解，引起基質孔 隙率提高，從而抵償藥物溶解性之降低，使其釋放速率可 以不依賴pH值。 組合物中mGlu5拮抗劑之量可在組合物之約〇 〇〇5重量％至 約5重罝％之間變化。在一實施例中，mGlu5拮抗劑之量為 組合物之約0.0 5重量％至約5重量％。在另一實施例中， mGlu5拮抗劑之量為組合物之約〇 〇〇5%至約〇 5%。 mGlu5拮抗劑之粒徑理論上應降至小於5〇微米。在一實 施例中’化合物之粒徑降至小於20微米。在另一實施例 157812.doc 12 201211025 中，爪㈣5拮抗劑之粒徑降至小於1G微米（D90)。 活性成分 組合物之活性成分為代謝性楚胺酸第5型受體㈣㈣括 抗劑。該等化合物、其製造方法及治療活性描述於共同擁 有之2006年2月9日公開之美國專利公開案第2___〇559 號及細年2月19日頒佈之美國專利第⑽，別號中，該 等專利公開案各自以引用的方式併入本文中。 在-實施例中，代謝性麵胺酸第5型受體（祕㈣括抗劑 包含式I化合物

其中 A或Et之一者為N，且另一者為c ;

Rl為鹵素或氰基； R 為低碳烧基； R3為芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個 選自以下之取代基取代：鹵素、低碳院基、低碳燒氧 基、環烷基、低碳鹵烷基、低碳鹵烷氧基、氰基或 NR'R" . 土’ 或經以下取代： 1 -嗎琳基， 1-吡咯啶基，其視情況經（CH2)m〇R取代， 157812.doc -13- 201211025 哌啶基，其視情況經（CH2)mOR取代， 1，1-二側氧基-硫代嗎啉基，或 哌嗪基，其視情況經低碳烷基或（CH2)m-環烷基取 代； R 為氫、低碳烷基或（CH2)m-環烷基； R·及R"各自獨立地為氫、低碳烷基、環烷基或 (CH2)nOR ； m 為0或1 ; η 為1或2 ;且 R4 為 CHF2 ' CF3、C(0)H 或 CH2R5，其中 R5 為氫、ΟΗ、 CVC6院基或〇3-(：12環烧基； 及其醫藥學上可接受之鹽。 在一實施例中，式I化合物可具有式1&

其中R1、R2、R3及R4如上文所定義。 在另一實施例中，式la化合物包含如下化合物，其中R3 為未經取代或經取代之雜芳基，其中取代基係選自氣、 氟、CF3及低碳院基，例如以下化合物： 2_[4-(2-氣-吼啶-4-基乙炔基）_2,5•二甲基_丨札咪唑基]5_ 甲基-。比咬； 2-氣-5-[4-(2-氣-吡啶_4-基乙炔基）_2,5_二曱基_1H_咪唑q — 157812.doc •14· 201211025 基]-°比σ定； 2-[4-(2-氣-吡啶-4-基乙炔基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-1-基]-6-曱基-4-三氟甲基-吡啶； 2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-1-基]-吡 嗪； 2-[4-(2 -氮-0比π定-4-基乙块基）-2，5-二曱基-1Η -味α坐-1-基]-6-甲基-吡啶； 2- [4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-1-基]-6-(三氟曱基）-吡啶；及 3- [4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-1-基]-5- 氟-。比咬。 在另一實施例中，式la化合物包含R3為經一個、兩個或 三個氯、氟、CF3、低碳烷基、低碳烷氧基、CF30及1-嗎 啉基取代之芳基的化合物，例如以下化合物： 2-氣-4-[l-(4-氟-苯基）-2,5-二曱基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡 啶； 2-氯-4-[l-(2,4-二氟-苯基）-2,5-二曱基-1H-咪唑-4-基乙炔 基]-吼。定， 2-氯-4-[l-(3,5-二氟-苯基）-2,5-二曱基-1H-咪唑-4-基乙炔 基]-°比σ定； 2-氯-4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基乙 炔基]-吡啶； 2-氣-4-[1-(4-氟-3-曱基-苯基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基乙 炔基]-吡啶；

157812.doc -15- S 201211025 2-氣-4-(2,5-二甲基-1-對甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基）-吡 啶； 2-氯-4-[l-(3-氣-4-甲基-苯基）-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙 炔基]-。比。定； 2-氯-4-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基 乙快基]_ °比°定， 2-氣-4-[1-(4-曱氧基-笨基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-4-基乙炔 基]-η比0定， 2-氯-4-[2,5-二曱基-1-(4-三氟曱氧基-苯基）-1Η-咪唑-4-基 乙炔基]-吡啶； 2-氯-4-[2,5-二曱基-1-(3-三氟曱氧基-苯基）-1Η-咪唑-4-基 乙炔基]-吡啶； 2-氯-4-[2,5-二曱基-1-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑-4-基乙 炔基]-吡啶； 2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(3-曱基-4-三氟曱氧基-苯基）-1Η-咪 唑-4-基乙炔基]-吡啶； 2-氣-4-[1-(4-氣-苯基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-4-基乙炔基]比 啶； 2-氯-4-[1-(3-氣-2-氟-苯基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基乙炔 基]-α比π定， 2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(3-三氟曱基-苯基）-1Η-咪唑-4-基乙 炔基]-。比。定； 2-氯-4-[1-(3-氯-4-氟-苯基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基乙炔 基]-。比。定， 157812.doc -16- 201211025 2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(2-甲基-4-三氟曱氧基-苯基）-1Η-咪 唑-4-基乙炔基]-吡啶； 2-氯-4-[5-二氟曱基-1-(4-氟-苯基）-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙 炔基]-°比咬； [5-(2,氯-。比17定-4-基乙快基）-3-(4 -氣-苯基）-2-甲基- 3H-0米。坐_ 4-基]-曱醇； 2-氯-4-[l-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基）-2,5-二曱基-1H-咪 唑-4-基乙炔基]-吡啶； 2-氣-4-[l-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基）-2,5-二曱基-1H-咪唑-4 -基乙快基]-etbn定， 2 -氯-4-[l-(4 -曱氧基-3-二氟^曱氧基-苯基）-2,5-二曱基-1H-咪。坐-4-基乙炔基]-。比。定； 2 -氯-4-[l-(3 -甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-2,5-二曱基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶； 4-{3-[4-(2-氣-吡啶-4-基乙炔基）-2,5-二曱基-咪唑-1-基]-5- 氣-苯基}-嗎嚇·； 2-氣-4-[l-(4-氟-2-三氟曱氧基-苯基）-2,5-二曱基-1H-咪唑-4 -基乙快基]-°比。定， 2-氣-4-[l-(2-氟-4-三氟曱氧基-苯基）-2,5-二曱基-1H-咪唑-4 -基乙快基]-°比α定， 2-氣-4-[2,5-二曱基-1-(4-曱基-3-二氣曱基-苯基）-1Η-σ米。坐_ 4 -基乙快基]-。比σ定； 2-氣-4-[2,5-二曱基-1-(3-曱基-4-三氟曱基-苯基）-1Η-咪唑-4 -基乙块基]-D比σ定， 157812.doc -17- 201211025

4 -基乙炔基]-η比咬； 2-氣-4·[1-(3-曱氧基-5-三氟曱基-苯基）_2,5_二曱基_ιη_咪 唑-4-基乙炔基]-吡啶； 2-氯-4-Π-(3-甲氧基-4-三氟曱基-苯基）_2,5_二曱基_ιη-咪 唑-4-基乙炔基]-吡啶； 2-氣-4-[1-(3,5-二氣-苯基）-2,5-二曱基_1Η_咪唑_4_基乙炔 基]-。比。定； 2_氣氣_5_曱基-苯基）_2,5_二曱基_ΐΗ-咪唑基乙 炔基]-β比咬； 2-氣-4-[1-(3-氟-5-曱基-笨基）_2,5-二曱基_1Η_咪唑_4基乙 炔基]-吼咬；

乙炔基]-吡啶；及 2_氣冰[W3·敗_5_甲氧基_苯基）_2,5_二甲基_ιη味唾冰基 在一實施例中，式I化合物可具有式工匕

(lb) 其中R1、R2、R3及R4如上文所定義。 一個、兩個或 在另一實施例中，式lb化合物包含R3為經 例如化合物2_氣_4_[5_(4-氟 三個氟取代之芳基的化合物， 157812.doc •18· 201211025

碳酸氫鹽及碳酸鹽。在一 及α-甘油磷酸鹽。其他醫藥學上 諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、 實施例中’式I之mGlu5拮抗劑之 鹽形式展現低吸濕性及良好水溶性。在另一實施例中，鹽 為硫酸鹽。 式1化合物具有代謝性麵胺酸第5型受體（mGlu5)拮抗劑 活性。其適用於治療CNS病症，包括（但不限於）抗治療性 抑鬱症（TRD)及X脆折症候群。一種該化合物2_氯_4_[1_(4_ 氟-苯基）-2,5-二甲基-1H-咪唑_4_基乙炔基]_。比啶為式〗化合 物之代表且用於描述組合物。應瞭解，所有式“匕合物均 可用於本文所述之組合物中。化合物2_氯氟-笨 基）-2,5-二曱基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶具有pKa值為 4.64及約2的兩個弱鹼性部分。該化合物極具親脂性，其 clog P值為3.71，且在pH 7.4下之log D大於3。該游離鹼之 水洛性的特徵為pH值依賴性過高，其在酸性條件下具有良 好溶解度（在pH 1下為3_2 mg/ml)而在鹼性條件下具有極低 溶解度（在pH 7下為 0.0003 mg/ml)。2-氣-4-[l-(4-氟-苯基）_ 2,5-二曱基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶因此在生理範圍内 依賴於pH值之溶解性而歸類為第2類BCS化合物。 157812.doc •19- 201211025 式i化合物之習知立即釋放（ir)調配物因在胃pH值下具 高溶解性而在調配物到達胃後即使活性成分快速釋放。投 藥後1小時出現血漿峰濃度。然而，此等IR調配物之缺陷 為會發生CNS相關不良事件’諸如眩暈及嗜眠。此等不良 事件似乎與投藥後出現之高血漿峰值或血漿濃度快速升高 有關。此外，對於IR調配物觀察到顯著食物影響。與食物 一起彳又與藥物之IR調配物會引起血漿峰濃度降低及Tmax 延遲。與食物一起投與IR調配物亦會產生較佳之安全概 況。 本發明之改良釋放調配物可減少CNS相關副作用，改良 治療功效’改良耐受性及減少或去除食物影響。 基質鍵劑 在一實施例中，組合物包含基質型組合物，例如基質錠 劑，其中藥物（例如式I化合物）分散於速率控制聚合物中。 一種類型之速率控制聚合物為親水性聚合物，例如聚乙烯 。比咯啶酮、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素 (HPMC)、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸乙㈣/丁稀酸 共聚物、聚（曱基）丙烯酸S旨、順丁烯二酸肝/甲基乙稀驗共 聚物、聚乙酸乙烯酯/聚維酮共聚物’及其衍生物及混合 物。自此等基質釋放之機制視藥物之水溶性及所用聚 之親水性而定。在另一實施例中，親水性聚合物為凝膠形 纽纖維素I可❹之凝膠形成性纖維㈣之非限制性 貫例為羥基丙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素。 在另-實施例中，可選擇HPMC(Kl〇〇 嶋）作為 157812.doc -20· 201211025 速率控制聚合物。組合物中速率控制聚合物（例如hpmc) 之量可在組合物之約5重量％至約5〇重量％之間變化。在一 實施例辛，速率控制聚合物可以組合物之約1〇重量％至約 35重置％之量存在。在另一實施例中，速率控制聚合物可 以組合物之約10%至約25%之量存在。 基質錠劑亦可包含常用於錠劑組合物之其他成分，諸如 填充劑、界面活性劑、助滑劑、潤滑劑及/或黏合劑。該 等成分包括例如單水合乳糖、微晶纖維素（Avicd PH ι〇2®)、玉米澱粉、無水磷酸氫鈣（Fujicalin®)、甘露糖 醇、聚維酮（Povidone K30®)、羥基丙基曱基纖維素（HpMC 29 I 0 )、硬脂酸鎂、硬脂基反丁烯二酸鈉' 硬脂酸、膠狀 二氧化矽（AEROSIL 200®)、明膠、聚氧丙烯_聚氧乙烯共 聚物（Pluronic F68®)、十二烷基硫酸鈉（SDS)、蔗糖單棕櫚 酸醋（D1616)、聚乙二醇（40)單硬脂酸酯（Myrj 52®)、滑 石、二氧化鈦，諸如微晶纖維素（MCC)、乳糖、聚氯乙烯 (PVC)及羥基乙醇酸澱粉鈉。 本發明之組合物亦包括可離子化之pH效應性聚合物。此 聚合物可克服與將親水性聚合物用於弱鹼性化合物有關之 缺點。因為釋放速率可能視藥物在胃腸環境中之溶解性而 定’故併入該等其他聚合物可有助於產生不依賴於pIi值之 釋放速率。該等pH效應性聚合物提供某種pH值微環境， 以賦予使藥物擴散通過基質或凝膠層之恆定濃度梯度。通 過月之後’ pH值自約5.5提高至約7，且驗性mGlu5拮抗劑 之溶解性降低。在此等條件下，pH效應性腸溶聚合物會膨 157812.doc •21- 201211025 脹且溶解’引起基質孔隙率提高，從而抵償藥物溶解性之 降低且使其釋放速率可以不依賴pH值。 pH效應性聚合物包括（但不限於）羥基丙基曱基纖維素鄰 苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙酸羥基丙基 曱基纖維素丁二酸酯、纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、離子型 聚（曱基）丙烯酸酯、聚鄰苯二曱酸乙烯酯及其混合物。在 一實施例中’可使用聚（曱基）丙烯酸酯（例如Eudragh L100-55®或Eudragit L100®)製備本文之基質組合物。在一 實施例中’可選擇聚（曱基）丙烯酸酯（諸如Eudragit L100-55®)作為用於本文所述之含有式j化合物之鹽或衍生物之基 質錠劑的pH效應性聚合物。組合物中pH效應性聚合物之 量可為組合物之約5重量％至約50重量％。在一實施例中， pH效應性聚合物可以組合物之約丨〇重量至約3 5重量％之 量存在。在另一實施例中，pH效應性聚合物可以組合物之 約10%至約25%之量存在。組合物展現i小時内釋放不多於 (NMT)70〇/〇、4小時内釋放不多於85%且8小時内釋放不少 於（NLT)80%的活體外釋放概況。

在一貫施例中，該組合物包含2_氯_4_[卜（4_氟-苯基）-2,5-二甲基-1H-咪唑_4_基乙炔基]_吡啶、HpMC、EudragU L100-55及其他習知賦形劑。該組合物可提供化合物之不 依賴於pH值之控制傳遞，其中相較於使用親水性HpMC聚 合物之習知組合物而言，Cmax及吸收速率降低。 pH效應性聚合物亦可為不溶性聚合物且可與親水性聚合 物或不與親水性聚合物組合使用。含不溶性聚合物之基質 1578I2.doc -22- 201211025 錠，的藥物釋放機制為調節基質之渗透性。水性流體（例 胃腸液）穿透且溶解藥物’其可隨後自基質擴散出。釋 放速率視胃腸環境中基質之渗透性及藥物之溶解性而定。 該等不溶性聚合物之非限制性實例包括乙基纖維素（EC)及 聚乙酸乙烯酯。在-實施例中’不溶性聚合物為乙基纖維 素（EC)或聚乙酸乙烯酯。在另一實施例中，不溶性聚合物 為聚乙酸乙烯酯。 ’’且&物中不浴性聚合物之量可在組合物之約5重量％至 約50重量％之間變化。在一實施例中，不溶性聚合物可以 組合物之約1〇重量％至35重量％之量存在。在另一實施例 中，不溶性聚合物可以組合物之約1〇重量％至約25重量％ 之量存在。該組合物展現丨小時内釋放不多於7〇%、4小時 内釋放不多於85%且8小時内釋放不少於80%的活體外釋放 概況。 基質錠劑調配物可藉由此項技術中已知之一系列方法製 造，例如可藉由濕式造粒.、乾燥、研磨、摻合、壓製及包 覆膜衣來製造。（參見例如R〇binson及Lee，Drugs and Pharmaceutical Sciences,第 29 卷，Controlled Drug Delivery Fundamentals and Applications 及美國專利 5,334,392)。一般而言’將藥物與聚合物之混合物造粒以 獲得含藥物及聚合物之均勻基質。此使粒子固結且改良流 動性。隨後乾燥造粒產物以移除水分’且研磨以使產物去 聚結。隨後摻合產物以獲得均勻混合物，且添加潤滑劑以 使基質在錠劑成型期間不黏附於模壁及衝頭表面。隨後， 157812.doc •23· 201211025 將產物壓製成錠劑，用膜衣包覆以改良表面特徵、改良吞 咽產物之簡易性且遮蓋任何不合需要之味道。 基質顆粒 在一實施例中，組合物包含基質顆粒，其中藥物（例如 式I之mGlu5括抗劑）分散於成型為顆粒之組合物中。基質 顆粒可視情況包覆有另一聚合物層且視情況囊封於膠囊中 或壓製成錠劑。一般而言’摻合藥物與賦形劑以形成均句 混合物。隨後，將混合物造粒以獲得含藥物及聚合物之均 勻基質。此使粒子固結且改良流動性。隨後擠壓造粒產 物’接著球粒化形成具有球形形狀之緻密顆粒^隨後乾燥 顆粒以移除水分。 基質顆粒組合物可藉由此項技術中已知之方法，例如藉 由擠壓球粒化、旋轉造粒、喷霧乾燥、熱炫融擠壓、頂部 造粒及其他標準技術來製造。在一實施例中，可選擇擠壓 球粒化作為製造基質顆粒之技術。（參見例如THvedi等人， Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 24(1): 1-40 (2007);美國專利 6,004,996 ; &Issac_Ghebre_ Selassi等人編，Durgs and Pharmaceutical Sciences，第 133 卷，Pharmaceutical Extrusion Technology)。 擠壓/球粒化製程中可使用賦形劑。此等賦形劑可基於 賦形劑之功能來選擇。可使用之賦形劑類型之非限制性實 例包括填充劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、界面活性劑、 球粒化增強劑、助滑劑及釋放調節劑。此等各類型賦形劑 之一些非限制性實例分別如τ。填充劑可包括例如硫酸 157812.doc •24- 201211025 鈣、磷酸氫鈣、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素'澱粉及嚴 糖。黏合劑可包括例如明膠、羥基丙基纖維素、經基丙基 曱基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吼咯啶酮、蔑糖及澱 粉。潤滑劑可包括例如硬脂酸鈣、丙三醇、氫化植物油、 硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇及丙二醇。崩解劑可包括例 如褐藻酸鹽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、經基乙 醇酸澱粉鈉及預糊化澱粉。界面活性劑可包括例如聚山梨 醇酯及月桂基硫酸鈉《球粒化增強劑可包括例如微晶纖維 素、微晶質及纖維素/幾甲基纖維素納。助滑劑可包括例 如膠狀二氧化矽、硬脂酸鎂、澱粉及滑石。釋放調節劑可 包括例如乙基纖維素、巴西棕櫚蠟及蟲膠。 在一實施例中’基質顆粒含有作為基質形成劑之MCc、 作為黏合劑之HPMC及或者含有可離子化之pH效應性聚合 物。pH效應性聚合物可為上述pH效應性聚合物中任一 者。在一實施例中，pH效應性聚合物可為離子型聚合物， 諸如聚（曱基）丙烯酸酯，如Eudragit L100-55®。如上所 述’該等pH效應性聚合物可以克服弱鹼性化合物（諸如彼 等用於所述基質顆粒中之弱鹼性化合物）依賴pH值之藥物 釋放性質。如同基質錠劑一般，pH效應性聚合物產生某種 pH值微環境’以提供使藥物擴散穿過基質顆粒之基質或凝 膠層之怪定濃度梯度。通過胃之後，pH值自約5 · 5提高至 約7，且鹼性mGlu5拮抗劑之溶解性降低。於此等條件下， pH效應性腸溶聚合物會膨脹且溶解，引起基質孔隙率提 高，從而抵償藥物溶解性之降低且使其釋放速率可以不依 157812.doc -25- 201211025 賴pH值。 組合物中p Η效應性聚合物之量可在組合物之約5重量％至 約50重量％之間變化。在一實施例中，pH效應性聚合物可 以組合物之約10重量％至約4〇重量％之量存在。在另一實 施例中’ pH效應性聚合物可以組合物之約25%至約35%之 量存在。該組合物展現丨小時内釋放不多於7〇0/〇、4小時内 釋放不多於85%且8小時内釋放不少於80%的活體外釋放概 況。 在一實施例中，包含mGlu5拮抗劑之基質顆粒的粒徑理 淪上小於約3000微米。在另一實施例中，顆粒之粒徑小於 約2000微米。在另一實施例中，顆粒之平均粒徑為約4〇〇 微米至約1500微米。 pH效應性聚合物亦可為不溶性聚合物且可與親水性聚合 物或不與親水性聚合物組合使用。含不溶性聚合物之基質 錠劑的藥物釋放機制為調節基質之滲透性。水性流體（例 如胃腸液）穿透且溶解藥物，其可隨後自基質擴散出。不 溶性聚合物之實例包括（但不限於）乙基纖維素（EC)、聚乙 酉欠乙稀g曰（Kollidon SR®)及聚乙酸乙烯酯/聚維酮共聚物。 在一實施例中，可使用乙基纖維素（EC)或聚乙酸乙烯酯製 備基質顆粒。在另一實施例中，可使用聚乙酸乙烯酯製備 基質顆粒。 組合物中不溶性聚合物之量可在組合物之約5重量％至 約50重量％之間變化。在一實施例中，不溶性聚合物可以 約1〇重量％至約35重量％之量存在。在另一實施例中，不 157812.doc • 26- 201211025 溶性聚合物可以組合物之約5%至約25%之量存在。該組合 物展現1小時内釋放不多於70%、4小時内釋放不多於85% 且8小時内釋放不少於80%的活體外釋放概況。 分層顆粒 分層顆粒包含負載藥物且用聚合物包衣覆蓋之個別顆粒 核心。其可藉由此項技術中已知之方法（例如旋轉造粒、 喷霧包覆、伍斯特包覆（Wurster coating)及其他標準技術） 製造。在一實施例中，可選擇流化床伍斯特包覆製程作為 製造分層顆粒之技術。視情況，分層顆粒可進一步屋製成 錠劑或併入膠囊中（習知方法參見例如美國專利 5,952,005)。一般而言，將藥物調配於聚合物中且負載於 惰性核心材料中。隨後用一或多種聚合包衣包覆核心材料 以改良藥物釋放或改良粒子之特性（例如減少聚結）。隨後 使顆粒硬化以得到均勻包衣且減少批料間變化。 分層顆粒包含惰性核心、，諸如糖球、微晶纖維素珠粒及 澱粉珠粒。用含藥物㈣、控制藥物自内層釋放之速率控 制層及含有pH效應性聚合物之層包覆惰性核心。視情況， 分層顆粒可在内層與外層之間及在速率控制外層頂上包括 其他層。 在一實施例中，分層顆粒包含以下層： ⑴含實質上水溶性或水膨脹性惰性材料（例如糖球、微 晶纖維素珠粒及澱粉珠粒）之核心單元。 ⑼覆蓋核心且含有活性成分（亦即瓜㈣结抗劑）之第一 層；及 J578J2.doc •27· 201211025 (iii) 視情況存在之覆蓋第一層以分隔含藥物層與速率控 制層之第二層，及 (iv) 含有速率控制聚合物以達成活性成分控制釋放的第 三控制釋放層， (v) 含有pH效應性聚合物以達成活性成分不依賴於pH值 控制釋放的第四層，及 (vi) 視情況存在之含非熱塑性可溶性聚合物之包衣，其 降低硬化及儲存期間珠粒之黏性。視情況，此包衣層可含 有藥物以供立即釋放用。 在一實施例中，核心之尺寸通常在約〇·〇5 mm至約2 mm 範圍内；視藥物負载而定，覆蓋核心之第一層佔最終珠粒 之0.005%至50%。在另一實施例中’第一層佔約〇.〇 1% (w/w)至約 5%(w/w)。 在一實施例中，第二層之量一般佔最終珠粒組合物之約 0.5%至約25%(w/w)。在另一實施例中’第二層之量佔最終 珠粒組合物之約0.5 %至約5%(w/w)。 在一實施例中，第三層之量一般佔約1%至約50% (w/w)。在另一實施例中，第三層之量佔最終珠粒組合物 之約5%至約15%(w/w)。 在一實施例中，第四層之量一般佔約1%至約50% (w/w)。在另一實施例中，第四層之量佔最終珠粒組合物 之約 5°/。至約 15%(w/w)。 在一實施例中，包衣之量一般佔約0.5%至約25% (w/w)。在另一實施例中，包衣之量佔最終珠粒組合物之 157812.doc -28- 201211025 約 0.5%至約 5%(w/w)。 匕3水’谷性或膨脹性材料，且可為任何該習知用作 杉u之材料或任何其他可製成珠粒或顆粒之醫藥學上可接 又之水溶性或水膨腸性材料。核心可為例如材料球，諸如 糖球、殿粉球、微 擠壓及乾燥之球。 在一實施例中， 晶纖維素珠粒（Cellet®)、蔗糖晶體或經 顆粒核心之粒徑一般小於約3〇〇〇微米。

實施例中，顆粒核心之平均粒徑為約4〇〇微米至約Μ⑼微 含活性成分之第一層可在存在或不存在聚合物作為黏合 劑之情況下包含活性成分（亦即mGlu5拮抗劑）。在使用黏 合劑時，其通常具親水性，但亦可具水溶性或水不溶性。 可併入含活性成分（例如式J化合物）之第一層中之例示性聚 合物為親水性聚合物。該等親水性聚合物之非限制性實例 包括聚乙烯吡咯啶酮（PVP)、聚伸烷二醇（諸如聚乙二醇）、 明膠、聚乙烯醇、澱粉及其衍生物、纖維素衍生物（諸如 羥基丙基曱基纖維素（HPMC)、羥基丙基纖維素、羧甲基 纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羧 乙基纖維素及缓甲基基乙基纖維素）、丙烯酸聚合物、 聚（曱基）丙烯酸酯或任何其他醫藥學上可接受之聚合物。 第一層中藥物與親水性聚合物之比率一般在1:1〇〇至 100:1 (w/w)範圍内。 分隔層包含水溶性或滲透性材料。欲用於分隔層中之例 示性聚合物為親水性聚合物’諸如聚乙烯吡咯啶酮 157812.doc -29- 201211025 (P VP)、共聚維酮、聚伸烧二醇（諸如聚乙二醇）、明膠、聚 乙烯醇、澱粉及其衍生物、纖維素衍生物（諸如羥基丙基 曱基纖維素（HPMC)、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、 甲基纖維素、乙基纖維素、經基乙基纖維素、竣乙基纖維 素及羧甲基羥基乙基纖維素）、丙烯酸聚合物、聚（甲基）丙 烯酸酯或任何其他醫藥學上可接受之聚合物或其混合物。 在一實施例中，分隔層包含HPMC。 第三控制釋放層包含速率控制聚合物。速率控制聚合物 包含水不溶性材料、水膨脹性材料、水溶性聚合物或其任 何組合。該等聚合物之實例包括（但不限於）乙基纖維素、 聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯：聚維酮共聚物、乙酸纖維 素、聚（甲基）丙烯酸酯（諸如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸曱酯 共聚物（=udragit NE_30_D))，及聚乙酸乙烯酯（K〇uic〇at SR，30D®)»視情況將增塑劑與聚合物一起使用。例示性 增塑劑包括（但不限於）癸二酸二丁酯、丙二醇、擰檬酸三 乙酯、擰檬酸三丁酯、莲麻油、乙醯化單酸甘油酯、經部 分分離之椰子油、乙醯檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸丁酯、 鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯及 中鏈三酸甘油酯。控制釋放層視情況包含另一水溶性或膨 脹丨生成孔材料以调節控制釋放層之滲透性，從而調節其釋 放速率。可调節滲透性之例示性聚合物包括hpmc、羥基 乙基纖維素m丙基纖维素、甲基纖維素、缓甲基纖維 素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮（pvp)、聚乙烯醇、溶解 性依賴於pH值之聚合物（諸如纖維素乙酸酯鄰苯二曱酸酯 157812.doc 201211025 或敍基甲基丙烯酸酯共聚物及曱基丙烯酸共聚物）或其混 合物。控制釋放層亦可包括其他成孔劑，諸如甘露糖醇' 嚴糖、乳糖、氯化鈉。必要時，醫藥級賦形劑亦可納入控 制釋放層中。 第二層中水不溶性材料、水膨脹性材料或水溶性聚合物 與滲透調節劑之比率通常在100:0至1:1〇〇(w/w)範圍内。 第四層包含控制藥物釋放之pH效應性聚合物。該等pH 效應性聚合物之非限制性實例包括羥基丙基甲基纖維素鄰 苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯 苯偏三酸酯、聚（曱基）丙烯酸酯或其混合物。1)11效應性聚 合物視情況可與增塑劑（諸如上述增塑劑）組合。速率控制 層與PH效應層組合會使得在胃液中連續釋放藥物而不停止 或延遲藥物釋放成為可能’從而使藥物連續釋放以供吸收 而無與習知腸溶聚合物包衣有關之劑量突釋風險，該劑量 突釋風險由個體間及個體内在胃p_及通過時間方面之變 化所致。通過胃之後，p Η值自約5.5提高至約7，且驗性 拮抗敎溶解性降低。於此#條衫，阳效應性腸 合♦ D物之滲透性提咼且抵償mGiu5拮抗劑溶解性之降低 且使使其釋放速率可以不依賴pH值。 視情況，含PH效應性聚合物之層包含其他水溶性或膨脹 性成孔材料以調節該層之滲透性，從而調節其釋放速率。 可與不溶性聚合物—起用作調節劑之聚合物之非限制性實 例匕括HPMC m基纖維素、經基丙基纖維素其 纖維素、緩甲；^ _雜I ^ 躞甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮 1578l2.doc •31- 201211025 (PVP)、聚乙烯醇、溶解性依賴於pH值之聚合物（諸如纖維 素乙酸酯鄰苯二曱酸酯或銨基曱基丙烯酸酯共聚物及甲基 丙烯酸共聚物）或其混合物。必要時’其他成孔劑（諸如甘 露糖醇、蔗糖、乳糖、氣化鈉），及醫藥級賦形劑亦可納 入含有pH效應性聚合物之第四層中。 第四層中pH效應性聚合物與滲透調節劑之比率一般在 100:0 至 100:l(w/w)範圍内》 【實施方式】 以下實例展現製造本文所述之組合物的方法及習知改良 釋放錠劑之比較實例。 實例1 :無pH效應性聚合物之改良釋放錠劑。 [比較實例】 將經稱量之量的2-氣-4-[l-(4-氟-苯基）_2,5_二甲基_1Η· 咪唑-4-基乙炔基]-吡啶及賦形劑（對於IR調配物，為預糊 化澱粉1 5 00 ;對於基質錠劑，為微晶纖維素）以i:丨比率混 合且經由1 ·0 mm篩篩分。用數份賦形劑重複該程序三次， 每次以1:1之定量進行。最終，添加賦形劑之其餘部分且 再摻合5分鐘。 使用Aeromatic流化床造粒機MP1®進行造粒。將來自前 一步驟之所述藥物與賦形劑摻合物填充至流化床造粒機 中。喷灑溶液由聚維酮（Povid〇ne)K30®及水組成。 使用以下參數： -喷嘴口徑為1.2 mm之頂部噴灑， -入口空氣溫度為60°C -70°C， 157812.doc •32- 201211025 -噴灑壓力為2.0巴-2.2巴， -喷灑速率為40-45公克/分鐘。 乾燥後，排出顆粒且藉由FREWITT®錘磨機經由1.5 mm 篩網篩分。稱量經研磨之顆粒，且使用該重量基於配方表 計算顆粒外組分（即滑石及硬脂酸鎂）之量。經由1.0 mm篩 網將滑石及硬脂酸鎂篩分且手動過篩，隨後在滚筒式混合 器中與一部分顆粒（為滑石及硬脂酸鎂之量的5倍）混合3分 鐘。添加顆粒之其餘部分，且再在滾筒式混合器中混合3 分鐘。 使用ZANASI® 12E填充機將最終摻合物填充至硬明膠膠 囊（第1號尺寸）中。隨後使用製錠機及橢圓形工具壓製最終 顆粒，且使用膜衣包覆機包覆錠劑。 賦形劑功能 IR膠囊調配物 (毫克） 基質錠劑1 (毫克） 基質錠劑2 (毫克） 2-氣-4-[l-(4-氟-苯 基)-2,5-二曱基-1H-咪唑-4-基乙炔基]- °比咬 活性成分 0.6505 1.301 1.301 單水合乳糖 填充劑 109.3 6.7 經喷霧乾燥之乳糖 填充劑 - 71.7 微晶纖維素 基質形成物 - 45.0 45.0 預糊化澱粉1500 黏合劑 60.0 HPMC 100000 cp 速率控制聚合物 - 15.0 60.0 交聯羧曱纖維素鈉 崩解劑 8.0 共聚維酮 (Copovidone) VA64® 黏合劑 11.0 11.0 聚維酮 (Povidone)K30® 黏合劑 15.0 經喷霧乾燥之甘露 糖醇 填充劑 15.0 70.0 滑石 助滑劑 6.0 5.0 5.0 硬脂酸鎂 潤滑劑 1.0 1.0 1.0 總計(填充重量） 200 150 200 157812.doc •33- 201211025 實例2 :製備含有pH效應性聚合物之改良釋放键劑。 在Turbula®摻合器中以40 rpm摻合2-氣-4-[l_(4-氣-苯 基）_2,5_二曱基-1Η-β米嗤-4-基乙快基]比咬（15.6 g)與單水 合乳糖（878 g)30分鐘。使摻合器之内含物通過第 3號締，其中刀前進速度為約2500 rpm。將經研磨之材料 轉移至VG-25ifj剪切造粒機中，且在250 rpm(螺桿速度）及 1500 rpm(切刀速度）之速度下與Methocel K100 LV®(600 g)、Eudragit L100-55®(720 g)及 PVP(120 g)混合 2 分鐘。混 合2分鐘後’以50公克/分鐘之喷灑速率添加水直至達成穩 定造粒為止。在造粒結束時，使濕潤顆粒以丨〇 HZ之低速 通過4孔尺寸為Q312R之Co-mill®，隨後轉移至vect〇r FLM1®流化床中以在60°C及60 CFM之空氣體積下乾燥2小 時。再使用具有1A篩孔尺寸且刀前進速度為25.00 rpm之 Fitz-mill®研磨經乾燥之顆粒。稱量經研磨之顆粒，且使用 該重量計算顆粒外組分（即滑石及硬脂酸鎂）之量。將經稱 量之量的顆粒外賦形劑與經研磨之顆粒在T〇te®箱式摻合 器中混合。隨後使用F-壓錠機及〇.429，，χ〇· 1985，•橢圓形工 具壓製最終顆粒，得到約140 Ν之目標硬度。使用Vector LDCS3®膜衣包覆機用12〇/〇 〇padry®混合物分散於純水中之 懸浮液包覆鍵劑。所得錠劑具有以下組成。 157812.doc •34· 201211025 成分 賦形劑功能 量(毫克/錠） 2-氣-4-[l -(4-氟-苯基)-2,5-二曱基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶 活性成分 1.30 Methocel K100 LV吸 速率控制聚合物 50.00 Eudragit L100-55® pH效應性聚合物 60.00 單水合乳糖 填充劑 73.20 PVP 黏合劑 10.00 滑石 助滑劑 4.00 硬脂酸鎂 潤滑劑 1.50 Opadry Yellow 03912429^ 外包衣 5.00 錠劑總重量 205.00 實例3 :製備含有pH效應性聚合物、MCC及CMC-Na混合 物之改良釋放基質顆粒（F3) 步驟1 :在Turbula®#合器中以46 rpm摻合預摻合之經稱 量之量的 Avicell RC591®(約 173 g)及 Eudragit L100-55®(75 g)5分鐘。 步驟2:以1:1比率在46 rpm下混合2-氯·4-[1-(4-氟-苯 基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-4-基乙炔基]-吼啶粉末（1.6 g)與來 自步驟1之聚合物摻合物5分鐘。用數份來自步驟1之聚合 物摻合物重複步驟2四次。經由1.0 mm筛篩分所得換合 物，且用來自步驟1之剩餘聚合物摻合物沖洗篩且再摻合5 分鐘。將摻合之材料轉移至Dyazna®垂直高剪切造粒機 中。在350 rpm(螺桿速度）及1350 rpm(切刀速度）之速度下 混合所有組分3分鐘。摻合三分鐘後，於高剪切造粒機中 之粉末混合器上喷麗1 6公克/分鐘之純水，同時以3 5 0 rpm 使用葉輪且以1350 rpm使用切刀連續混合内含物直至達成 穩定造粒為止，將粉末混合物造粒。經由LCI Xtruder®擠 壓機，使用1.0 mm篩且在速度設定為40 rpm下擠壓所得濕 157812.doc -35- 201211025 潤顆粒。將經擠壓之材料轉移至LUWA®製藥丸機-球粒化 機（Marumerizer-Spheronizer)中且在 1330 rpm下球粒化 5 分 鐘。收集球粒化材料且在入口溫度為60°C且空氣體積為65 CFM之Vector FLM1®流化床乾燥器中乾燥1小時。使用所 得顆粒之重量，稱量滑石（外部組分）且調整其量。隨後混 合滑石與顆粒5分鐘》隨後將顆粒填充至第0號不透明白色 未印字明膠膠囊中。 组成(毫克） (1毫克劑量） 賦形劑功能 基質顆粒 2-氣-4-[l-(4-氟-苯基)-2,5-二曱基-1H-咪。坐-4-基乙炔基]-吡啶 活性成分 1.3 Avicel RC591®(MCC 及 CMC-Na 摻合物） 速率控制及基質形成聚合 物(MCC)及pH效應性聚合 物(CMC-Na) 138.7 EudragitL100-55® pH效應性聚合物 60.0 滑石 助滑劑 3.2 膠囊中之總填充重量(毫克） 203.2 實例4 :含有pH效應性聚合物及微晶纖維素之改良釋放基 質顆粒 組成(毫克） (1毫克劑量） 賦形劑功能 基質顆粒 2-氣-4-[l-(4-氟-苯基)-2,5-二曱基-1H-咪 唑-4-基乙炔基]-吡啶 活性成分 1.3 Avicel 101® 速率控制及基質形成聚合物 128.2 Eudraeit LI 00-55® DH效應性聚合物 60.0 PViarmaooat 601® 黏合劑 _ 10.0 滑石 助滑劑 0.5 膠囊中之總填充重量(毫克)__ 203

稱量2-氣-4-[l-(4-氟-苯基）-2,5_二曱基-1H-咪唑_4_基乙 炔基]-吡啶粉末（7·8 g)，且稱量微晶纖維素（Avicel，PH 101 ; 769 g)，置於Turbula®摻合器中且在40 rPm下混合30 -36 - 157812.doc 201211025 分鐘。使内含物通過Fitz-mill®第3號篩，其中刀前進速度 為約2500 rpm。將經研磨之材料轉移至VG-25®高剪切造粒 機中，且與Eudragit L100-55®(360 g)及 Pharmacoat 603® (60 g)在250 rpm(螺桿速度）及1500 rpm(切刀速度）之速度 下混合2分鐘。混合2分鐘後，以100公克/分鐘之喷灑速率 添加水直至達成穩定造粒為止。經由LCI Xtruder®擠壓 機，使用1 ·0 mm篩且在速度設定為20 rpm下擠壓濕潤顆 粒。隨後將經擠壓之材料轉移至LUWA®製藥丸機-球粒化 機中且在1330 rpm下球粒化10分鐘。收集球粒化材料且在 入口溫度為60°C且空氣體積為60 CFM之流化床乾燥器中 乾燥3小時。使用所得顆粒之重量，稱量滑石（外部組分）且 調整其量。隨後混合滑石與顆粒5分鐘。隨後將顆粒填充 至第2號不透明白色未印字明膠膠囊中。 實例5 :含有速率控制及pH效應性聚合物之改良釋放分層 顆粒（約5小時釋放）(F2) 含有2 -氯-4-[l-(4-氣-苯基）-2,5-二甲基-1Η-°米。坐-4 -基乙 炔基]-吡啶作為活性成分之例示性珠粒調配物具有以下結 構： 層 組分 量 核心 糖球30/35 — 藥物層 含HPMC之藥物懸浮液 核心之1.2% 分隔包衣 HPMC 核心之1.5% 速率控制層 Surelease，含有HPMC作為成孔劑） 核心之7.7%(Surelease/HPMC =7/3) pH值控制層 Eudragit® L30-D/滑石/TEC 掠心之8.8% 外包衣 HPMC 核心之1.7% 外部助滑劑 滑石 核心之1.7% 157812.doc -37· 201211025 隨後使用以下懸浮液製備具有多層包衣且具有上述特徵 之珠粒。將糖球（500 g)饋入具有Wurster®管柱之Vect〇r FLM1®流化床中，且依序用上表中所列量之以下五種包覆 懸浮液中之每一者包覆。 1. 在約40°C-45°C之標稱產物溫度下且在乾燥後5分鐘，將 於5°/〇經基丙基甲基纖維素（HPMC)溶液中之含5%藥物之懸 浮液塗覆於步驟1中製備之經包覆之珠粒。 於純水中製備藥物層懸浮液，其含有以下成分： lug 2-氣-4-[l-(4-氟·苯基）_2,5-二曱基1 m 13.00 mg 11.70 mg 下且在乾無後5分鐘，塗 味°坐-4-基乙炔基]比咬 1 0% HPMC儲備溶液 純水 2. 在約40°C-45°C之標稱產物溫/ 覆5°/。w/w HPMC分隔包衣溶液。 用以下組分製備分隔包衣溶液： 10% HPMC錯備溶液 32.60 mg 純水 32.60 mg 3.在約40。(：-4代之標稱產物溫度下且在乾燥後5分鐘，塗 覆速率㈣包衣分散液。包覆後，在60t下於 強制空氣烘箱中使顆粒硬化2小時。 用以下組分製備速率控制膜包衣分散液：

Surelease® Clear E-7-19040 35.44 mg 10% HPMC儲備溶液 38.00 mg 純水 10.96 mg 157812.doc -38- 201211025 4·在約25°C-32°C之標稱產物溫度下且在乾燥後5分鐘，塗 覆Eudragit® L30D-55 pH值控制包衣分散液。 用以下組分製備Eudragit® L30D_55 pH值控制包衣分散 液：

Eudragit® L30D-55 30.20 mg TEC 0.91 mg 滑石 4.52 mg 純水 36.88 mg 5 ·在約3 5 C - 4 5 C之標稱產物溫度下且在乾燥後5分鐘，塗 覆5% w/w HPMC溶液。隨後在40。(：下於強制空 珠粒硬化2小時。 6.用以下組分製備外包衣之純水溶液： 氣烘箱中使 10% HPMC儲備溶液 18.70 mg 純水 18.70 mg 使用以下參數流化所得珠粒： 霧化空氣壓力：20-40 psi 分配高度·· 0 · 5 -1.5吋 空氣體積：40-60 CFM 噴灑速率：2-1 5公克/分鐘 使用經包覆之球的重量’稱量滑石（外部組分）之量，且 與經包覆之球混合5分鐘。將經包覆之球填充至第〇號尺寸 硬明膠膠囊中，每個膠囊獲得i mg 2_氣_4_[1_(4_氟-苯基 2,5-二曱基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡咬。 1578l2.doc •39· 201211025 ，有pH值控制層之5小時 藥物分層珠粒 組成(毫克） (1毫克劑量） 2-氯-4-[ 1 -(4-氟-苯基)-2,5-二甲基-1H-«米。坐；基乙成·

滑石 膠囊中之總填充重量(毫克) 實例6:含有速率控制及pH效應性聚合物之約⑽時釋放 之改良釋放分層顆粒（F4) 含有2-氯-4-[l-(4-氟-笨基）·2,5_二甲基_lH_^ ^坐_4基乙 缺基]-。时作為活性成分之例示性珠粒調配物具有以下結 構： 層 組分 量 核心 糖球3U/35 藥物層 含HPMC之藥物懸浮$ 核心之1.6% 封閉包衣 HPMC -- 核心之1.5% 速率控制層 Surelease®(含有HPMC作為成孔劑） 10.3%(Surelease/HPMC=7.5/2.5) pH值控制層 Eudragit®L30-D/滑石/TEC 核心之9% 外包衣 HPMC 核心之1.7% 外部助滑劑 滑石 核心之1.7% 根據實例5之方法製備分層顆粒。 組成(毫克） (1毫克劑量） 含有pH值控制層之10 小時藥物分層珠粒 2-氣-4-[l-(4-氟-苯基)-2,5-二曱基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-°比啶 1.3 空白丸芯 162.9 Pharmacoat 603收 10.7 Surelease E-7 19040® 12.6 Eudragit L30D-55® 9.2 檸檬酸三乙酯(TEC) 0.9 滑石 7.4 膠囊中之總填充重量(毫克） 205 157812.doc -40· 201211025 實例7:無pH值控制層之藥物分層珠粒（F1)[比較實例】 含有2-氯-4-[l-(4-氟-苯基）-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙 炔基]-吡啶作為活性成分之例示性珠粒調配物具有以下結 構： 層 組分 量 核心 糖球40/45 - 藥物層 含HPMC之藥物懸浮液 核心之1.6% 封閉包衣 HPMC 核心之1.5% it率控制層 Surelease(含有HPMC作為成孔 31 %(Surelease/HPMC/滑石 劑且含有滑石） =9/1/4.5) pH值控制層 Eudragit L30-D/滑石/TEC — 外包衣 HPMC 一 外部助滑劑 滑石 核心之1.40/〇 根據實例5之方法製備分層顆粒。 組成(毫克） (1毫克劑量） 不含pH值控制層之ι〇_ 小時藥物分層珠粒 2-氣-4_ [ 1 -(4_ H-苯基)_2,5-二曱基-1 H-°米·》坐-4-基乙快基]-°比0定 1.3 空白丸芯 _ Pharmacoat 603^ — ___TA Surelease E-7 19040* __302 Eudragit LI00-55^ --- 滑石 膠囊中之總填充重量(毫克） -- 【圖式簡單說明】 圖1A及1B為實例1之組合物在模擬胃液（SGF)及模擬腸 液（SIF)中之溶解概況。其為比較實例而非本發明之實例。 圖2為實例2之基質錠劑組合物在模擬胃液（SGF)及模姨 腸液（SIF)中之活體外溶解概況。 圖3為實例3之基質顆粒組合物在模擬胃液（SGF)及模擬 腸液（SIF)中之活體外溶解概況。 圖4為實例4之基質顆粒組合物在模擬胃液（SGF)及模姨 157812.doc -41 · 201211025 腸液（SIF)中之活體外溶解概況。 圖5為實例5之分層顆粒組合物在模擬胃液（SGF)及模擬 腸液（SIF)中之活體外溶解概況。 圖6為實例6之分層顆粒組合物在模擬胃液（SGF)及模擬 腸液（SIF)中之活體外溶解概況。 圖7為實例7中所製備之組合物在猴之模擬胃液（SGF)及 模擬腸液（SIF)中之活體内血漿溶解概況及PK參數。其為 比較實例而非本發明之實例。 圖8為實例1(F6及F7)、實例3(F3)、實例5(F2)、實例 6(F4)、實例7(F1)中之組合物的活體内固有溶解PK概況。 圖9為描繪製備本文所揭示之基質錠劑組合物之製程的 流程圖。 圖10為描繪製備本文所揭示之基質顆粒組合物之製程的 流程圖。 圖11為描繪製備本文所揭示之分層顆粒組合物之製程的 流程圖。 157812.doc -42-

Claims (1)

1. 201211025 七、申請專利範圍： 1· 一種呈分層顆粒形式之醫藥組合物，其包含 a) 惰性核心； b) 包含式I化合物之層

   其中 A或E中之一者為N，且另—者為c ; R1為鹵素或氰基； R 為低碳烧基； R3為芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三 個選自以下之取代基取代：鹵素、低碳烷基、低碳 烷氧基、環烷基、低碳商烷基、低碳鹵烷氧基、氰 基或NR'RM， 或經以下取代： 1 -嗎琳基， 吡咯啶基，其視情況經（CH2)mOR取代， π底啶基’其視情況經（CH2)mOR取代， 1,1-二側氧基-硫代嗎啉基， 派嗪基，其視情況經低碳烷基或（CH2)m-環烷基取 代； R 為氫、低碳烷基或（CH2)m-環烷基； 157812.doc 201211025 R'及R"各自獨立地為氩、低碳烷基、（CH2)m-環烷基或 (CH2)„OR ; m 為0或1 ; η 為1或2 ;且 R4 為 CHF2、CF3、C(0)H 或 CH2R5，其中 R5 為氫、 OH、CVC6烷基或（：3-(：12環烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽； c) 包含速率控制聚合物之控制釋放層；及 d) 含有pH效應性聚合物之層。 2.如請求項1之組合物，其包含 a) 惰性核心； b) 含有式I化合物之層； c) 視情況存在之分隔層； d) 含有速率控制聚合物之控制釋放層； e) 含有pH效應性聚合物之層；及 0視情況存在之含有非熱塑性聚合物之層。 士 β求項1或2之組合物，其中該惰性核心係選自由糖 球、微晶纖維素珠粒及澱粉珠粒組成之群。 士月求項1或2之組合物，其中該惰性核心之粒徑小於約 3〇〇〇微米。 5.如請求項1或2之組合物’其中該惰性核心之粒徑小於約 2000微米。 6·如清求項！或2之組合物，其中該惰性核心之平均粒 約400微米至約1500微米。 157812.doc 201211025 7.如請求項1或2之組合物，其中該式I化合物係選自由以下 組成之群· 2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基）-2,5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5 -曱基-π比0定， 2 -氣-5-[4-(2 -鼠-D比咬-4-基乙快基）-2,5-二曱基-1Η-σ米 0坐-1 -基]-°比π定， 2-[4-(2-氣-吡啶-4-基乙炔基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟曱基-吡啶； 2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-1-基]比唤； 2-[4-(2-氣-0比σ定-4-基乙块基）-2，5-二甲基-1Η-0米0坐-1_ 基]-6 -甲基-0比0定， 2- [4-(2 -氣-D比σ定-4-基乙快基）-2,5-二曱基-111-°米。坐-1_ 基]-6-(三氟甲基）-°比°定； 3- [4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基）-2,5-二曱基-1H-咪唑-1-基]_ 5 -氟-°比α定； 2-氯-4-[ 1-(4-氟-苯基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-4-基乙炔 基]-。比啶； 2-氯-4-[1-(2,4-二氟·苯基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基乙 炔基]-°比咬； 2-氯-4-[1-(3,5-二氟-苯基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基乙 炔基]-°比咬； 2 -氯-4-[1-(4 -鼠-2-曱基-苯基）-2,5-二甲基-1Η-σ4^。坐-4_ 基乙炔基]比啶； 157812.doc 201211025 2-氣-4-[l-(4-氟-3-甲基-苯基）-2,5-二甲基-lH-咪唑-4-基乙炔基]-°比啶； 2-氣-4-(2,5-二甲基-1-對曱苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基）-B比咬； 2 -氮-4-[l-(3 -氯-4-曱基-苯基）-2，5 -二曱基-1Η - 0米 °坐-4 _ 基乙快基]-D比咬； 2-氯-4-[l-(3-氟-4-曱氧基-苯基）-2,5-二曱基-1H-咪唑-4 -基乙炔基]-D比。定； 2-氣-4-[l-(4-曱氧基-苯基）-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙 炔基]-°比咬； 2-氣-4-[2,5-二曱基-1-(4-三氟曱氧基-苯基）-1Η-咪唑-4-基乙快基]-β比。定， 2-氣-4-[2,5-二曱基-1-(3-三氟曱氧基-苯基）-1Η-咪唑-4-基乙炔基]比啶； 2-氯-4-[2,5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑-4-基 乙炔基]-吡啶； 2-氯-4-[2,5-二曱基-1-(3-曱基-4-三氟曱氧基-苯基）-1Η-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶； 2-氯-4-[1-(4-氣-苯基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-4-基乙炔 基]-°比。定， 2-氣-4-[l-(3-氣-2-氟-苯基）-2,5-二曱基-1H-咪唑-4-基 乙炔基]-吡啶； 2-氣-4-[2,5-二曱基-1-(3-三氟曱基-苯基）-1Η-咪唑-4-基 乙炔基]-吡啶； 157812.doc -4- 201211025 2-氯氯-4-氟-苯基）_2,5_二甲基_1H_咪唑冰基 乙快基】-σ比咬； 2-氣-4-[2,5-二甲基+(2砰基_4_三氟f氧基-苯基） 咪唑-4-基乙炔基]_吡啶； 2-氯-4-[5-二氟甲基^兴扣氟·苯基）_2_甲基_1Η-咪唑 基乙炔基]-〇比咬； [5-(2-氯·吼啶_4·基乙炔基）_3_(4_氟_苯基）_2_ ρ基 咪唑-4-基]-甲醇； 2-氣-4-Π-(4-甲氧基|三說甲基_苯基f基]η· 咪唑-4-基乙炔基]_吡啶； 2备Ml_(3,5·二Κ甲氧基-苯基）_2,5-二甲基-1Η_咪 唑-4-基乙炔基]-吡啶； 2-氯-4-Π-(”氧基I三氟甲氧基-苯基)2,5_二甲基_ 1Η-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶； 2-氣-4-[1-(3-甲氧基_4_三氟甲氧基-苯基）_2,5_二甲基_ 1Η-咪。坐-4-基乙炔基]_吼。定； 4-{3-[4-(2-氯“比唆_4_基乙炔基）_2,5_二曱基-味唑_卜 基]-5-氟-苯基}-嗎。林； 2-氣-4-[1-(4-氟-2- 唑-4-基乙炔基μ吡啶 2-氯-4-[1-(2-氟-4-唑-4-基乙炔基]-吡啶 二氟甲氧基-苯基）-2,5-二甲基-1Η-咪 ， 二氟甲氡基-苯基）-2,5-二曱基-1Η-咪 -三氟曱基-苯基）-1Η-咪 2-氣-4-[2,5-二曱基_U(夂甲基 0圭-4-基乙快基]_α比咬； 157812.doc 201211025 2-氣-4-[2,5-二甲基-1-(3-曱基-4-三氟曱基-苯基）-1Η-咪 唑-4-基乙炔基]-吡啶； 2-氣-4-[2,5-二甲基-1-(3-甲基-5-三氟曱基-苯基）-1Η-咪 。坐-4 -基乙快基]-°比π定， 2-氣-4-[1-(3-甲氧基-5-三氟曱基-苯基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶； 2-氣-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟曱基-苯基）-2,5-二曱基-1Η-0米。坐-4-基乙炔基]-α比。定； 2-氣-4-[1-(3,5-二氯-苯基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基乙 炔基]-°比。定； 2-氣-4-[1-(3-氯-5-曱基-苯基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-4-基乙快基]-°比α定， 2-氣-4-[1-(3-氟-5-曱基-苯基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-4-基乙炔基]-σ比啶； 2-氣-4-[1-(3-氯-5-曱氧基-苯基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶； 2-氣-4-[1-(3-氟-5-曱氧基-苯基）-2,5-二曱基-1Η-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；及 2-氣-4-[5-(4-氟-苯基）-1,4-二甲基-1Η-。比唑-3-基乙炔 基]-11比σ定。 8. 如請求項1或2之組合物，其中該式I化合物為2-氯-‘[ΙΟ-氟-苯基）-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基乙炔 基]-吡啶。 9. 如請求項1或2之組合物，其中該包含該式I化合物之層進 一步包含黏合劑。 157812.doc 201211025 ίο 11. 12. 13. 14. 15. 16. .如請求項9之組合物’其中該黏合劑係選自由親水性聚 合物、水溶性聚合物及水不溶性聚合物組成之群。 如明求項10之組合物’其中該親水性聚合物係選自由以 下組成之群：聚乙烯吡咯啶酮、聚伸烷二醇、明膠、聚 乙稀醇、澱粉、㈣丙^基纖維素、㈣丙基纖維 素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖维素、經基乙 基纖維素、缓乙基纖維素m經基乙基纖維素、丙 烯酸聚合物及聚（甲基）丙烯酸酯。 如請求項1或2之組合物，其中該速率控制聚合物係選自 由以下組成之群：乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸 乙烯醋：聚維_共聚物、乙酸纖維素、聚（曱基）丙烯酸醋 及？κ乙稀醇或其混合物。 如請求項1或2之組合物’其中該包含該速率控制聚合物 之層進一步包含增塑劑。 如请求項13之組合物，其中該增塑劑係選自由以下組成 之群：癸二酸二丁酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸 二丁酯、蓖麻油、乙醢化單酸甘油酯、經部分分離之椰 子油、乙醯擰檬酸三乙酯、乙醢檸檬酸丁酯、鄰苯二甲 酉欠一乙S曰、鄰笨二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯及中鏈三 酸甘油自旨。 如請求項1或2之組合物，其中該包含該速率控制聚合物 之層進一步包含改變該控制釋放層之釋放速率的水溶性 或膨脹性成孔材料。 如睛求項15之組合物，其中該水溶性或膨脹性成孔材料 157812.doc 201211025 係選自由以下組成之群··羥基丙基甲基纖維素、羥基乙 基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維 素、聚乙二醇、聚乙烯吼咯啶酮、聚乙烯醇、纖維素乙 酸酯鄰苯二f酸酯'銨基f基丙烯酸酯共聚物、聚（甲 基）丙烯酸酯，及其混合物。 1 7.如g青求項丨或2之組合物，其中該組合物包含分隔層。 1 8·如請求項〗7之組合物，其中該分隔層包含水溶性或滲透 性材料。 19. 如請求項18之組合物，其中該水溶性或滲透性材料係選 自由以下組成之群：聚乙烯吡咯啶酮、共聚維酮、聚伸 烧一醇、明膠、聚乙烯醇、殿粉、經基丙基甲基纖維 素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、子基纖維素、乙 基纖維素、羥基乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥 基乙基纖維素、丙烯酸聚合物及聚（曱基）丙烯酸酯，及 其混合物。 20. 如請求項18之組合物，其中該水溶性或滲透性材料為經 基丙基曱基纖維素。 21. 如請求項1或2之組合物，其中該pH效應性聚合物係選自 由以下組成之群：羥基丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸醋、 纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯偏三酸 酯、聚（曱基）丙烯酸酯，及其混合物。 22. 如睛求項1或2之組合物，其中該含有pH效應性聚合物之 層進一步包含增塑劑。 23. 如請求項22之組合物，其中該增塑劑係選自由以下組成 157812.doc 201211025 24. 25. 之群：癸二酸二丁酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸 三丁酯、蓖麻油、乙醯化單酸甘油酯、乙酶擰檬酸三乙 醋、乙醯檸檬酸丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸 二丁醋、三乙酸甘油酯及中鏈三酸甘油酯。 如請求項1或2之組合物，其中該含有pH效應性聚合物之 層進—步包含水溶性或膨脹性成孔材料。 如請求項24之組合物，其中該水溶性或膨脹性成孔材料 係選自由以下組成之群：HPMC、羥基乙基纖維素、經 基丙基纖維素、曱基纖維素、羧曱基纖維素、聚乙二 醇、聚乙烯°比咯啶酮、聚乙烯醇' 纖維素乙酸酯鄰苯二 甲酸酯、銨基曱基丙烯酸酯共聚物、曱基丙烯酸共聚 物，及其混合物。 26. 27. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物包含含有非熱塑 性聚合物之層。 如請求項1或2之組合物，其包含

   檸檬酸三乙酯(TEC) 滑石 膠囊中之總填充重量(毫克） 硬明膠膠囊(第2號尺寸)~ 0.9 6.7 200.0 61:0 157812.doc