TW201206891A - Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response - Google Patents

Description

201206891 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物、其製備方法、含有該等化合物之 醫藥組合物及其在醫學中之用途，特定而言其在=療由 DP丨、FP、TP、EP丨及Eh前列腺素（pG)受體之配位體作用 所介導之病狀中的用途。本發明化合物具有下文所示之通 用結構且作用於不同前列腺素受體，藉此提供—般抗發炎 反應。 本申請案主張2010年7月1曰申請之美國臨時專利申請案 第61/360,755號的權益，且該申請案之全文以引用的方式 併入本文中》 【先前技術】 ΕΡ!受體為七跨膜受體且其天然配位體為前列腺素 PGE2。PGE2對其他EP受體（EP2、EP3及EP4類型）亦具有親 和力。EP!受體與平滑肌收縮、疼痛（特定而言發炎性、神 經性及内臟性）、炎症、過敏活性、腎調節及胃或腸黏液 分泌相關聯。 前列腺素EdPGE2)經由EP!受體亞型造成異常疼痛，且 經由小鼠脊柱中之EP2及EP3受體造成痛覺過敏》此外，已 在ΕΡι基因剔除小鼠中發現，疼痛敏感性反應減少約 50% ^ EP】受體拮抗劑（ONO-8711)在慢性壓迫性傷害之大 鼠模型中減輕痛覺過敏及異常疼痛，且在手術後疼痛之齧 齒動物模型中抑制機械性痛覺過敏。已證明EP!受體拮抗 劑在過度敏感人類模型中對治療内臟痛具有功效。因此， 157362.doc 201206891 視考慮何種前列腺素E受體亞型而定，選擇性前列腺素配 位體促政劑或拮抗劑具有類似於習知非類固醇抗發炎藥 物之抗發炎、退熱及止痛性質，且另外亦抑制激素誘發之 子呂收縮且具有抗癌作用 該等化合物較沒有能力誘發 N S A ID (其為無選擇性之環加氧酶抑制劑）某些基於機制造 成之副作用。特定而言，該等化合物之胃腸毒性可能性降 低、腎副作用可能性降低、對出血時間之影響減小且在阿 斯匹靈（aspirin)敏感性哮喘患者中誘發哮喘發作之能力降 低。此外，由於不完全佔用可能有益之前列腺素路徑因 此該等藥劑之功效比NSAIDS及/或c〇x_2抑制劑增強。（關 於可由EP4受體拮抗劑治療之其他疾病，請參見公開案第 US 2005/0065200號。） TP(亦稱作TxA2)受體為由内源性介體血检素（細mb〇職e) 刺激之類前列腺素受體亞型。活化該受體導致主要由其血 小板凝集及平滑肌收縮作用引發之各種生理作用，因此對 抗環前列腺素（prostacyclin)受體活化之彼等生理作用。 已在人類腎臟中之腎絲球及腎絲球外血管組織中鑑別出 TP叉體活化tp党體使腎絲球毛細管收縮且抑制腎絲球 過濾率，表示TP受體拮抗劑可適用於絲球體腎炎、糖尿病 及敗血症中之腎臟功能障礙。 活化TP受體可以誘發支氣管收縮、提高微血管滲透性、 形成黏液性水腫及分泌黏液，其為支氣管哮喘之典型特 徵。已研究TP拮抗劑作為可能之哮喘治療法，因而產生例 如具口服活性之塞曲司特（Seratrodast，AA-2414)。雷馬曲 157362.doc 201206891 班（Ramatroban)為另一種TP受體拮抗劑，當前正在進行其 作為抗哮喘化合物之第III期臨床試驗。 由於〇?1受體可能在某些個體中觸發哮喘反應，因此具 有DPl拮抗劑性質之化合物可適用作抗哮喘藥物。（關於可 用DP拮抗劑治療之其他疾病及病狀之揭示内容，請參見公 開案第 2004/0162323號。） 最後，FP受體調節眼内壓且介導胃腸道及子宮中括約肌 之平滑肌收縮。因此，FP受體之拮抗劑適用於治療生殖病 症。（關於可用FP受體拮抗劑治療之其他疾病及病狀，請 參見美國專利第6,511，999號。） 關於本發明之進一步背景，請參見美國公開專利申請案 2007/0060596 。 【發明内容】 本發明提供化合物，其為1-[(2-{[(烷基或芳基）曱基]氧 基}經齒基或函烷基取代之苯基）烷基]_5_烴基或5經取代 烴基-1H-"比唑羧酸或伸烷基羧酸，或該綾酸或該伸烷基羧 酸之烴基或經取代烴基磺醯胺，然而其限制條件為該二: 物不為3 -缓酸、其績酿胺或3 -亞曱基缓酸β 該伸烷基可為伸乙基。 使用以下術語定義所揭示之本發明。 「烴基」係指僅具有碳及氫原子之烴基。烴基較佳具有 1至20個碳原子，更佳具有1至12個碳原子且最佳具有1至7 個碳原子。 「經取代之烴基」係指一或多個(但非所有)氫及/或碳原 157362.doc , 201206891 子經齒素、氮、氧、硫或磷原子或包括齒素、氮、氧、硫 或磷原子之基團（例如氟基、氯基、氰基、硝基、羥基、 磷酸酯基、硫醇等）置換之烴基。 「亞甲基」係指-ch2-鍵聯基團。 「伸乙基」係指_CH2CH2-鍵聯基團。 「伸烷基」係指二價烷基鍵聯基團。 烧基」係扣直鏈、分支鏈或環狀飽和脂族烴。炫基較 佳具有1至12個碳。更佳地，其為具有4至1〇個碳、最佳具 有4至8個碳之烷基。典型烷基包括曱基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基 團。燒基可視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代 基取代.經基、氰基、烧氧基、=〇、=s、n〇2、函素、二 甲胺基及SH。 %烷基」係指環狀飽和脂族烴基。環烷基較佳具有3 至^個碳。其更佳具有4至7個碳，最佳具有5或6個碳。 斗芳基」係扣具有至少一個具有共軛π電子系統之環的 芳知基團’且包括碳環芳基、雜環芳基及聯芳基。芳基可 ^情、n或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷 6 ^基自素、C00r6、N〇2、CF3、N(R6)2、CON(R6)2、 SR、硫氧基、碼、CN及OR6(其中R6為烧基）。 石反裱芳基」係指環原子為碳之芳基。 雜芳基」係指具有1至3個雜原子作為環原子，環原子 ^刀為碳之芳基°雜原子包括氧、硫及氮。因此， 'S芳基匕括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、Ν-低碳 157362.d〇( 201206891 烷基吡咯、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及其類似基團。雜芳 基較佳具有2至1 〇個碳。其更佳具有3至丨〇個碳最佳具有 3個碳。 s亥5-烴基可為5-甲基，且該（經齒基或鹵烷基取代之苯 基）烧基可為（經画基或齒烧基取代之苯基）甲基。 本發明之化合物可為1_[(2-{[(烷基）甲基]氧基}經卣基或 鹵烷基取代之苯基）曱基]_5_甲基-iH-°比唑-3-伸乙基羧酸或 1-[(2-{[(¾基）甲基]氧基}經齒基或鹵烧基取代之苯基）曱 基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸經氟取代烷基磺醯胺或伸烷基 羧酸經氟取代烷基磺醯胺’其中該齒基係選自由氟基、氣 基及 >臭基組成之群。 該經鹵基或函烷基取代之苯基可選自由三氟甲基苯基、 氣苯基及溴苯基,纟且成之群。 本發明之化合物較佳可為三氟曱基磺醯胺，其中該芳基 為氣苯基。 構成β亥-{[(烧基）曱基]氧基}之該烧基最佳為3_戊基或環 戊基。 本發明進一步係關於含有上述化合物與醫藥學上可接受 之賦形劑組合之醫藥組合物，且係關於其在醫學中之用 途，特定而言其在治療由DPi、FP、EPi及ΕΡ4前列腺素 (PG)受體之配位體作用所介導之病狀中的用途。本發明之 化合物亦適用於治療由血栓素（TP)受體之配位體作用所介 導之病狀。 本發明之一些實施例包括： 157362.doc 201206891 1. 一種化合物，其為1-[(2-{[(烷基或芳基）曱基]氧基丨經鹵 基或鹵烧基取代之苯基）烧基]-5-烴基或經取代之烴基 。比唑羧酸或伸炫基羧酸’或該羧酸或該伸院基羧酸之烴基 或經取代烴基磺醯胺’然而其限制條件為該化合物不為3_ 羧酸、其磺醢胺或3-亞甲基羧酸。 2. 如段落1之化合物，其中該5-烴基為5-甲基。 3. 如段落2之化合物’其中該經鹵基或齒烷基取代之苯基 烷基為（經齒基或鹵烷基取代之苯基）甲基。 4. 如段落3之化合物，其為1-[(2-{[(烷基）甲基]氧基}經鹵 基或鹵烧基取代之苯基）甲基]-5 -甲基- -伸乙基敌 酸’其中該鹵基係選自由氟基、氯基及漠基組成之群。 5. 如段落3之化合物，其為1-[(2-{[(芳基）曱基]氧基}經鹵 基或鹵烧基取代之苯基）甲基]-5 -曱基-1H-11比唾-3 -竣酸經氣 取代烧基續醯胺或伸烧基緩酸經氟取代烧基績酿胺，其中 該鹵基係選自由氟基、氯基及溴基組成之群。 6. 如段落4之化合物，其中該經鹵基或鹵烷基取代之苯基 係選自由三氟甲基笨基、氣苯基及溴苯基組成之群。 7. 如段落3之化合物，其中該經函基或鹵烧基取代之苯基 係選自由三氟甲基苯基、氣苯基及溴苯基組成之群。 8. 如段落1之化合物，其中該化合物為三氟曱基磺醯胺且 該芳基為氣苯基。 9. 如段落6之化合物，其中該烷基為3-戊基。 10. 如段落6之化合物，其中該烷基為環戊基。 11. 一種化合物，其具有下式： 157362.doc 201206891

其中尺丨係選自由OR7、N(R_7)2及N(R7)s〇2r7組成之群，其 中R7係選自由Η、烷基及芳基組成之群，其中該烷基及芳 基可經氟取代； R2係選自由Η及烷基組成之群； R3係選自由Η及院基組成之群；其中r2與&個別地或一 起可形成環烷基環； X為（CH2)n ’其令η為0或1至3之整數；然而其限制條4 為當η為0或1時，心不為〇R7*NR2 ; R4係選自由Η、院基及氟院基组成之群； R5係選自由Η、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基 鹵素、硝基、胺基、氰基及經羥基、鹵素、硝基、胺基2 氰基取代之烷基、芳基、烷氧基或芳氧基組成之群； 心係選自由Η、經基、燒基、芳基、烧氧基、芳氧基 鹵素、硝基、胺基、氰基及經羥基、鹵素、硝基 '胺基』 氰基取代之烧基、芳基、统氧基及芳氧基組成之群； Z為（CH2)m’其巾m為〇或1至3之整數； Y係選自由 Ο、S、SO、SO « > 川2及（CH2)p組成之群，1 〇或1至3之整數；且 一 157362.doc 201206891 w係選自由院基及芳基組成之群。 12. 如段落11之化合物，其中R丨係選自由OH及NHS〇2CF3 組成之群。 13. 如段落12之化合物，其中112及尺3為H。 14. 如段落13之化合物，其中R4為烷基。 15·如段落14之化合物，其中R4為甲基。 1 6.如段落12之化合物，其中R5係選自由Η、羥基、烷 基、芳基 '烷氧基、芳氧基、鹵素、硝基、胺基、氰基及 經羥基、齒素、硝基、胺基及氰基取代之烷基、芳基、烷 氧基、芳氧基組成之群且R6為Η。 17.如段落16之化合物，其中汉5係選自由η、烷基、烷氧 基、ii素及氟化烧基及烧氧基組成之群。 18_如段落17之化合物’其中R5係選自由氯基、溴基及三 氣曱基組成之群。 19. 如段落12之化合物，其中Z為（CH2)。 20. 如段落12之化合物，其中Y為〇。 21. 如段落12之化合物’其中W係選自由烷基、苄基及經 鹵素取代之节基組成之群。 22. 如段落21之化合物，其中W係選自由具有4至7個碳原 子之烧基組成之群。 23. 如段落22之化合物，其中W為環戊基。 24. 如段落11之化合物’其中該化合物係選自由以下組成 之群·· Ν-(3-{1-[5-氣-2-(4-氣-苄氧基）_苄基]_5-曱基_1H_。比 0坐-3-基}-丙酿基）-C，C，C-三氟甲燒續酿胺、 S.

157362.doc - 1U 201206891 3_{ l-[5-氯-2-(2-乙基-丁氧基）_苄基]_5_甲基_1H- D比唑_3· 基}-丙酸、 3-{1-[5-溴-2-(2-乙基-丁氧基苄基]_5_甲基_1Η•吡唑_3_ 基}-丙酸、 3-Π-(5-溴-2-環戊基f氧基苄基）_5，甲基-1Η_β比唑_3基]丙 酸，及 3·[1-(2-環戊基甲氧基_5_三氟甲基苄基）5 f基·1Η吡唑-3-基]-丙酸。 種製備3-U-[5-鹵基或鹵燒基_2-(4-氯-苄氧基或4_ 氯-烧氧基）-苄基]_5_曱基-1H-。比唑_3-基}-丙酸之方法，其 包含水解3-{1-[5_齒基或齒烷基_2(4_氯_苄氧基或‘氯-烷 氧基）-苄基]-5-曱基-1H-吡唑-3-基卜丙酸曱酯以產生3气卜 [5-鹵基或_烷基_2_(4-氯-苄氧基或4_氯-烷氧基）_苄基]_5_ 曱基- ΙΗ-η比β坐-3-基}-丙酸。 26. 如段落25之方法’其中該鹵基係選自由氟基、氯基及 溴基組成之群。 27. 如段落26之方法’其中該鹵烷基為彡氟曱基。 28. 如段落25之方法’其中該烷氧基係選自由烷氧基組成 之群，其中該烧基包含4至7個碳原子。 29. 如段落28之方法，其中該烷基係選自由3-戊基及環戊 基曱基組成之群。 30. 如段落25之方法，其中該鹵基或鹵烷基-2-(4-氯-苄氧基或4-氯-烷氧基）-苄基]·5_曱基dH-»·比唑-3-基}-丙 酸係藉由氫化相應（Ε)-3-{1-[5-鹵基或鹵烷基-2-(4-氯-苄氧 157362.doc •12- 201206891 基或4-氯-烧氧基）-苄基]-5 -甲基-1 Η-°比唾-3-基}-丙稀酸ψ 酯以產生3-{1-[5 -鹵基或鹵烧基-2-(4-氣-苄氧基或4-氯_烧 氧基）-节基]-5 -曱基-1Η-β比嗤-3-基}-丙酸來製備。 3 1.如段落3 0之方法，其中該氫化係在鉑催化劑存在下進 行。 32. 如段落30之方法’其中該（Ε)-3-{1-[5-鹵基或鹵烷基_ 2-(4-氣-苄氧基或4-氣-炫氧基）-苄基]-5 -甲基-1Η-°比唑-3-基}-丙稀酸f酯係藉由使三甲基膦酸基乙酸酯與相應（j _ [5 -鹵基或鹵燒基-2-(4-氯-苄氧基或4-氯-烧氧基）-苄基]_5_ 甲基-1H-吡唑-3-甲醛反應以產生該（e)-3-{1-[5-鹵基或齒 烧基-2-(4-氯-苄氧基或4-氯-烧氧基）-苄基]-5 -甲基-1H-比 唑-3-基}-丙烯酸甲酯來製備。 33. —種製備Ν-(3-{1-[5-鹵基或鹵烷基-2-(4-氯-苄氧基或 4- 氯-烧氧基）·苄基]-5 -甲基-1Η-β比》坐-3-基}-丙酿基）-C，C，C-三氟曱烷磺醯胺之方法’其包含以下步驟：（a)使相應3-{l-[5-鹵基或函烷基-2-(4-氯-苄氧基或4-氣_烷氧基）_苄基]- 5- 甲基-1Η-吡唑-3-基卜丙酸與三聚氟化氰反應以產生3_{卜 [5-鹵基或鹵烷基-2-(4-氣-苄氧基或4-氯-烷氧基）-苄基]-5-曱基-1Η-吡唑-3-基}-丙醯基氟，及（b)使該3-{1-[5-鹵基或 鹵烧基-2-(4-氯-苄氧基或4-氯-烷氧基）_苄基]-5 -曱基-1H-吡唑-3-基}-丙醯基氟與三氟甲烷磺醯胺反應以產生n-(3-{ l-[5-鹵基或鹵烷基-2-(4-氯·苄氧基或4-氣-烷氧基）·苄基]-5-曱基-1H-吡唑-3-基}-丙醯基）_c，C，C-三氟曱烷磺醯胺。 34. 如段落33之方法，其中該步驟（a)係在吡啶存在下進 157362.doc -13· 201206891 * 行。 35. 如段落33之方法，其中該步驟（b)係在DMAP存在下進 行。 36. —種方法，其包含投與具有下式之化合物：

其中Ri係選自由OR·7、N(R7)2及叫117)802117組成之群，其 中R?係選自由Η、烷基及芳基組成之群，其中該烧基及芳 基可經氟取代； R2係選自由Η及烷基組成之群； R3係選自由Η及烷基組成之群；其中心與R3個別地或一 起可形成環烷基環； X為（CIf2)n ’其令η為0或1至3之整數，然而其限制條件 為當η為0或1時，R:不為〇R74NR2 ; IU係選自由Η、烷基及氟烷基組成之群；

Rs係選自由Η、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基' 自素、頌基、胺基、氰基及經羥基、_素、硝基、胺基及 氰基取代之烷基、芳基、烷氧基或芳氧基組成之群. R6係選自由Η、羥基 '烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、 鹵素、硝基、胺基、氰基及經羥基、_素、確基、胺某及 氰基取代之烧基、芳基、烷氧基及芳氧基組成之群； 157362.doc -14- 201206891 Z為（CH2)m，其中m為0或1至3之整數； Υ係選自由0、S、SO、S02&(CH2)p組成之群，其中卩為 0或1至3之整數；且 W係選自由烷基及芳基組成之群。 3 7 ·如段洛3 6之方法’其中投與該化合物以治療Dp 1、 FP、EP1、TP及/或EP4受體介導之疾病或病狀。 38.如段落37之方法，其中該病狀或疾病與炎症相關。 39·如段落37之方法’其中該DPI、FP、EP1 ' Τρ及/号 EP4受體介導之病狀或疾病係選自由以下組成之群：過每 性病狀、哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、葡萄膜炎及相 關病症 '動脈粥樣硬化、凝血病症、骨病症、癌症、細肢 贅生性轉型、慢性阻塞性肺病及其他形式之肺部炎症、充 血性心臟衰竭、糖尿病性視網臈病變、需要抗凝血治療之 疾病或病狀、需要控制骨形成及再吸收之疾病、生育障 礙、壞疽、青光眼、體溫過高、免疫及自體免疫性疾病、 發炎性病狀、轉移性腫瘤生長、偏頭痛、黏液分泌病症、 鼻充血、鼻部炎症、閉塞性血管疾病、高眼壓症、低眼壓 症、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、疼痛、常年性魯炎、 肺充血、肺循環灰廢過低、雷諾氏病(Ray_d : 器官移植錢^财之料反應、㈣錄、多毛Γ、 鼻漏、休克、睡眠障礙及睡眠_清醒週期障礙。 〇.如&洛37之方法，其中該化合物在眼科中作為手術佐 :投與以㈣白内障移除及人卫晶狀體插人、眼部植入程 光折射t向角膜切開術及其他眼科雷射程序。 157362.doc -15- 201206891 41_如段落37之方法，其中該化合物在涉及皮膚切開、緩 解疼痛及炎症及手術後瘢痕形成/瘢痕瘤之程序中作為手 術佐劑投與以用於治療運動損傷及肌肉與關節之一般性痛 楚及疼痛。 42. 如段落37之方法’其中該DPi、ρρ、EP!、TP及/或EP4 受體介導之病狀或疾病為Ep1&/或ep4受體介導之病狀或 疾病。 43. 如段落42之方法’其中該DPl、Fp、EPi、TP及/或EP4 受體介導之病狀或疾病為過敏性病狀。 44. 如段落37之方法，其中該病狀為皮膚過敏。 45. 如段落37之方法，其中該病狀為眼部過敏。 46. 如段落37之方法，其中該病狀為呼吸道過敏。 47·如段洛37之方法，其中該病狀或疾病係選自由鼻充 血、鼻炎及哮喘級成之群。 48. 如羧落37之方法，其中該病狀或疾病與疼痛相關。 49. 如&落37之方法，其中該病狀或疾病係選自由關節 炎、偏頭痛及頭痛組成之群。 50. 如段洛37之方法，甘士 — — ^ 1 表其中該病狀或疾病與胃腸道相關 聯。 5 1 ·如U 37之方法’其中該病狀或疾病係選自由消化性 @癌月灼熱、m食道炎、糜爛性食道炎、非潰癌性 '肖化不良幽門螺捍菌（Helic〇bacter pylori)感染、喉炎及 大腸急踪症組成之群。 52.如段落37之方法，甘士 〃中該病狀或疾病係選自由痛覺過 157362.doc 201206891 敏及異常疼痛組成之群β 53_如段落37之方法，其 Μ 干該病狀或疾病與黏液分泌相 關。 m 54. 如段落37之方法，苴中 v ^ '亥黏液刀泌為胃腸黏液分泌- 55. 如段落37之方法，其中 喉 丹甲”哀黏液分泌發生於鼻、f、 或肺中。 开貝 該病狀或疾病與腹部絞痛相 56. 如段落37之方法，其中 關 57. 如段落37之方法，其中 58. 如段落37之方法，其中 59. 如段落37之方法，其中該病 該病狀或疾病為大腸急躁症 °亥病狀或疾病為出血障礙。 關 該病狀或疾病與高眼壓症及青 该病狀或疾病與低眼壓症相 60. 如段落37之方法，其中 症。 61. 如段落37之方法，其中 聯。 62. 如段落37之方法，其中 光眼相關聯。 63. 如段落37之方法，其中 聯0 狀或疾病為睡眠障礙 °亥病狀或疾病為肥大細胞增多 s亥病狀或疾病與體溫升高相 關 64.如&洛37之方法，其中該病狀與治療疼痛、炎症及其 他非。人所樂見之後遺症之手術程序㈣，其中該手術程 序包括切開街、雷射手術或植入術。 如&洛37之方法，其中該病狀與疼痛及炎症及手術後 瘢痕及瘢痕瘤形成相關。 157362.doc 17- 201206891 ^ 66. —種醫藥產品，其包含具有下式之化合物：

其中尺丨係選自由OR7、Nd)2及N(R7)S02R7組成之群，其 中R7係選自由Η、烷基及芳基組成之群，其中該烷基及芳 基可經氟取代； R2係選自由Η及烷基組成之群； R3係選自由Η及燒基組成之群；其中r2與r3個別地或— 起可形成環烷基環； X為（CH2)n ’其中η為0或1至3之整數；然而其限制條件 為當η為0或1時，不為〇117或\112 ; R_4係選自由Η、览基及氟烧基組成之群；

Rs係選自由Η、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、 鹵素、硝基、胺基、氰基及經羥基、鹵素、确基、胺基及 亂基取代之炫基、芳基.、烧氧基或芳氧基組成之群. R6係選自由Η'羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧某、 鹵素、硝基、胺基、氰基及經羥基、鹵素、硝基、胺美及 氰基取代之烷基、芳基、烷氧基及芳氧基組成之鮮. Ζ為（CH2)m，其中m為0或1至3之整數； Y係選自由Ο、S、SO、S02&(CH2)p組成之群， τ p 0或1至3之整數；且 157362.doc •18· 201206891 w係選自由烷基及芳基組成之群， 或其醫藥學上可接受之趟+ , 又之鹽或别樂，其中該產品經封裝且 標記用於治療或預防選自ώ 逝目由以下組成之群之疾病或病狀： 葡萄膜炎、過敏性病狀、哇卩山，a姑心 ^ 孝而、過敏性哮喘、過敏性鼻 人動脈粥樣硬化、凝血病症、骨病症、癌症、細胞費生 性轉型、慢性阻塞性肺病及其他形式之肺部炎症、充也性 心臟衰竭、糖尿病性視網膜病變、需要抗凝血治療之疾病 或病狀、需要控制骨形成及再吸收之疾病、生育障礙、體 '瓜過问裏疽月光眼、體溫過低、免疫及自體免疫性疾 病、發炎性病狀、轉移性腫瘤生長、偏頭痛、黏液分泌病 症、鼻充血、鼻部炎症、閉塞性血管疾病、高眼壓症、低 眼壓症、骨質疏鬆症、疼痛、常年性鼻炎、肺充企、肺循 環血壓過低、雷諾氏病、器官移植及繞道手術令之排斥反 應、呼吸病狀、類風濕性關節炎、鼻漏、休克、睡眠障 礙、睡眠-清醒週期障礙、運動損傷、肌肉痛楚及疼痛， 及用於使疼痛、炎症及瘢痕/瘢痕瘤形成最小化之手術佐 劑。 67. —種醫藥組合物，其包含具有下式之化合物：

其中尺丨係選自由〇R7、N(R7)2及n(R7)s〇2r7組成之群，其 %, 157362.doc -19- 201206891 中R7係選自由Η、院基及芳基組成之群，其卡該烷基及芳 基可經氟取代； R2係選自由Η及炫基組成之群； R·3係選自由Η及院基組成之群；其中化與心個別地或一 起可形成環烷基環； X為（CH2)n ’其中η為0或1至3之整數；然而其限制條件 為當η為0或1時，R!不為OR7或NR2 ; R·4係選自由Η、烧基及氟烧基組成之群； R·5係選自由Η、超基、烧基、芳基、烧氧基、芳氧基、 鹵素、硝基、胺基、氰基及經羥基、_素、硝基、胺基及 氰基取代之烧基、芳基、烧氧基或芳氧基組成之群； R6係選自由Η、羥基、烷基 '芳基、烷氧基、芳氧基、 鹵素、硝基、胺基、氰基及經羥基、鹵素、硝基、胺基及 氰基取代之烷基、芳基、烷氧基及芳氧基組成之群； Ζ為（CH2)m，其中m為0或1至3之整數； Y係選自由Ο、S、SO、S02及（CH2)j^_a成之群，其中p為 0或1至3之整數；且 W係選自由烷基及芳基組成之群， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，及醫藥學上可接受之 賦形劑。 【實施方式】 本發明提供具有以下通式之化合物： 157362.doc 20· 201206891

其中Ri係選自由OR7、N(R7)2及N(R7)s〇2r7組成之群，其 中R7係選自由Η、烷基及芳基組成之群，其中該烧基及芳 基可經氟或氟烷基取代； R2係選自由Η及烷基組成之群； R3係選自由Η及烧基組成之群；其中心與心個別地或一 起可形成環烷基環； X為（CH2)n ’其中η為0或1至3之整數；然而其限制條件 為當η為0或1時，R,不為OR7或NR2 ; R4係選自由Η、烧基及氟院基組成之群；

Rs係選自由Η、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、 _素、項基、胺基、氰基及經羥基、鹵素、硝基、胺基及 氰基取代之烷基、芳基、烷氧基或芳氧基組成之群； R6係選自由Η、羥基、烷基、芳基、烷氧基芳氧基、 鹵素、硝基、胺基、氰基及經羥基 '幽素、硝基、胺^及 氰基取代之烷基、芳基、烷氧基及芳氧基組成之群；土 Ζ為（CHJm，其中m為0或1至3之整數； γ係選自由〇、s、so、s〇a(Ch2)p組成之群，其中p為 0或1至3之整數； ' W係選自由烷基及芳基組成之群； 157362.doc -21- 201206891

Ri較佳選自由OH及NHS02CF3組成之群； R2較佳為Η ; R3較佳為Η ; 較佳為烷基； r4更佳為曱基； R5較佳選自由Η、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧 基、卣素、硝基、胺基、氰基及經羥基、齒素、硝基、胺 基及氰基取代之烷基、芳基、烷氧基、芳氧基組成之群； R·5更佳選自由Η、燒基、烧氧基、鹵素及氟化炫基與氟 化燒氧基組成之群； R5最佳選自由氣基、溴基及三氟曱基組成之群； Υ較佳為（CH2); Z較佳為〇; W較佳選自由異烷基、環烷基、苯基及經齒素取代之苯 基組成之群； W更佳選自由具有3至6個碳原子之異烷基、環丁基、環 戊基及環己基組成之群； W最佳為環戊基或3_戊基； 本發明之最佳化合物係選自由以下組成之群：义（3卜 [5-氯-2-(4-氯-苄氧基）_苄基]_5•曱基_1H_B比嗓〜％基卜丙醯 基）-C，C，C-三氟曱烧確醯胺、 3-{1-[5-氣-2·(2-乙基-丁氧基）·苄基]_5_甲基比唑_3_ 基}-丙酸、 3-{1-[5-溴-2·(2-乙基-丁氧基）_苄基]_5•甲基_1Η_β比唑_3_ 157362.doc -22- 201206891 基}-丙酸、 3-[l-(5-溴-2-環戊基甲氧基苄基）_5_甲基比唑_3_基]_ 丙酸，及 3-[1-(2-環戊基甲氧基_5_三氟甲基苄基甲基_ih_^ 嗤-3-基]-丙酸。 本發明之某些化合物可根據以引用的方式併入本文中之 公開美國專利申請案2007/006〇596中所述製備類似化合物 之方法來製備。較佳如圖丨中所示，藉由使{1_[5_鹵基或鹵 烷基-2-(4-氯-苄氧基或烷氧基）_苄基]_5_甲基比唑-3_ 甲路與二甲基麟酸基乙酸醋如圖1中所示反應產生（E)_3_ {1·[5 -鹵基或齒烧基_2-(4-氯-苄氧基或烧氧基）_苄基]_5_甲 基-1Η-吡唑-3-基}-丙烯酸曱酯來製備本發明之某些較佳化 合物。該鹵基較佳選自由氟基、氣基及溴基組成之群。該 鹵烷基更佳為三氟甲基。 該烧氧基較佳選自由烷氧基組成之群，其中該烷基為分 支鏈烷基或環烷基；該烷基更佳選自由具有4至7個碳原子 之分支鏈烷基及環烷基甲基組成之群，其中該環烷基為環 丁基、環戊基或環己基，且該烷基最佳為3-戊基或環戊基 甲基。 將（Ε)-3-{1-[5 -鹵基或鹵炫基- 2-(4-氯-节氧基或院氧基）· 苄基]-5-曱基-lH-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯氫化產生相應3-{1-[5-鹵基或#烷基-2-(4-氣-苄氧基或烷氧基）-苄基]-5-甲 基-1Η-吡唑-3-基}-丙酸。 該氫化反應較佳在鉑催化劑存在下進行。 157362.doc • 23· 201206891 將3-{l-[5-鹵基或齒烷基-2-(4-氣-节氧基或烷氧基）_节 基]-5-曱基-1H-吡唑-3-基}-丙酸曱酯水解產生3-{1-[5-鹵基 或鹵院基-2-(4-氯-节氧基或院氧基）-节基]_5_曱基-1H-〇比 唑-3-基}-丙酸。 3-{1-[5-鹵基或函烷基-2-(4-氣-苄氧基或烷氧基）-苄基]_ 5-曱基-1H-吡唑-3-基}-丙酸可藉由使3-{1-[5-鹵基或鹵烷 基-2-(4-氣-苄氧基或烧氧基）-苄基]-5-曱基-1Η-°比唾-3-基}-丙酸與三聚氟化氰在吨啶存在下反應產生3-{1-[5-_基或 鹵烧基-2-(4 -氯-节氧基或烧氧基）-节基]_5_曱基-1Η-°比唾_ 3 -基}-丙酿基既且隨後使該3-{1-[5-鹵基或函烧基- 2- (4-氣_ 苄氧基或烧氧基）-苄基]-5-曱基-1H-"比唾-3-基}-丙醯基氟 與三氟甲烷磺醯胺在DMAP存在下反應產生Ν-(3-{1-[5- _ 基或鹵烷基-2-(4-氣-苄氧基或烷氧基）_苄基卜5-甲基_1Η-η比 嗤-3-基卜丙醯基）-C，C，C-三氟-曱烷磺醯胺而轉化為相應N_ (3-{卜[5-鹵基或鹵院基-2-(4-氣-苄氧基或烧氧基）_苄基]_5_ 甲基-1Η-吡唑-3-基}-丙醯基）_C，C，C-三氟-曱烷磺醯胺。 以下實例欲說明本發明。 圖1及實例中所用之試劑及條件可縮寫如下： A c為己3莲基； DCM為二氣曱烷； TFA為三氟乙酸； RT為室溫；

Ph為苯基；

DiBAL-H為氫化二異丁基鋁； 157362.doc -24- 201206891 DMF為二甲基甲醯胺；

Et為乙基； THF為四氫呋喃； DMAP為4-二甲胺基。比咬； HEPES為4-(2-羥乙基）_ι_哌嗪乙烷磺酸）。 實例1 >1-(3-{1-[5-氣-2-(4-氯_苄氧基）_苄基]_5-甲基-11^-。比唑-3- 基}-丙醯基）-C，C,C-三氟甲烷磺醯胺，10。

步驟1 N’-(5-氯-2-羥基-苄基）-肼甲酸第三丁酯1

在室溫（RT)下’在N2氛圍下，攪拌5-氯_2-羥基苯曱醛 (1.5 g，9.3 mmol)、肼基曱酸第三丁酯（1.25 g，9.3 mmol) 及乙酸（0.54 mL，9.3 mmol)於 CH2C12(50 mL)中之溶液 30 157362.doc •25· 201206891 分鐘。隨後逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉（6·20 g ’ 27·9 mmol)且所得混合物在室溫下授拌隔夜。反應以2 Μ HC1(15 mL)澈底淬滅且在室溫下攪拌1小時。反應混合物 在水（50 mL)與 CH2C12(25 mL)之間分配。以CH2C12(25 mL) 萃取水層》合併之有機層以水（2x75 mL)洗蘇、乾燥 (Na2S04)且蒸發至乾燥，產生呈白色固體狀之肼1，2.6 g(100%)。 步驟2 1-(5-氯-2-羥基-苄基）-5-甲基-1H-吡唑-3-曱酸乙酯2

OH

CI N'-(5-氯-2-羥基-苄基）_肼曱酸第三丁酯1(9 3 mm〇1)於 CH2Ci2中之懸浮液以TFA(20 mL)處理且在室溫下攪拌隔 夜。在真空中移除揮發物。殘餘物溶解於Ac〇H(2〇 mL)中 且緩慢添加至2,4-二侧氧基戊酸乙酯於Ac〇H(1〇 mL)中之 溶液中。所得混合物回流1小時’使其冷卻且在室溫下攪 拌16小時。過濾沈澱之氣-2-羥基-节基）_5_曱基_丨^吡 唑甲酸乙酯2且以乙醚洗滌。自色固體於乾燥器中乾燥 隔夜’產生 1.2 g(45D/〇)。 步驟3 [氣2 (4-氯-苄氧基)_苄基]_5_甲基·丨η_π比唾·3_曱酸乙酯 157362.doc •26- 201206891

向1-(5-氯-2-經基-苄基）-5-甲基_ih- °比唾-3-甲酸乙酯 2(0.6 g ’ 2.0 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀 (0.84 g，6.1 mmol)、碘化鉀（0.34 g，2.0 mmol)及 4-氣苄 基演（0.38 g，2.2 mmol)。所得混合物在100°c下加熱隔 夜。混合物傾入水（20 mL)中且以Et20(3xl5 mL)萃取。合 併有機層，以鹽水（30 mL)洗滌、乾燥（NajOj且在真空中 移除揮發物，產生〇.56 g(71%)呈白色固體狀之1(2_苄氧 基-5_氯-苄基）-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯3。 步驟4 U-[5-氣-2-(4-氯-苄氧基）_苄基卜5-曱基-1H-吼唑·3_基卜 曱醇，4

157362.doc • 27· 201206891 在 N2氛圍下’向酯3(〇.3 g’ 0.72 mmol)於 THF(6 mL)中 之溶液中添加於1 M LiAlH4之Et20溶液（2.2 mL，2.20 mm〇1)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。逐滴添加2 Μ NaOH(2 mL)且藉由過濾移除沈澱物。在真空中移除揮發 物。殘餘物溶解於EtOAc(20 mL)中，以水（2x15 mL)、鹽 水（15 mL)洗滌’乾燥（NajQ4)且蒸發至乾燥，產生呈白色 固體狀之醇4，0.16 g(60%)。 步驟5 {1-[5-氣-2-(4-氣-节氧基）-节基]_5_曱基比唑_3甲

在A氛圍下’在室溫下’攪拌醇4(〇 57 g，1 3 mm〇1)& 0.5 Μ 戴斯-馬丁（Dess-Martin)高碘烷（9.05 mL，4.1 mmol) 於CH2C12(25 mL)中之溶液3小時。反應混合物以Na2S2〇3 之10%水溶液（10 mL)淬滅且以更多ch2C12(1〇 mL)萃取。 有機層以水（10 mL)洗滌、乾燥（NazSCU)且在真空中移除揮 發物。藉由MPLC(5 g Si〇2濾筒，溶離劑70〇/〇異己烷_3〇% CH2C12)純化殘餘物，產生酸5，〇_3 g(64%)。 步驟6 157362.doc • 28 - 201206891 (Ε)-3-{1-[5-氣-2-(4-氯-苄氧基）-苄基]-5-曱基-1H-。比唑- 3-基}-丙烯酸曱酯，6。

在乂氛圍下，在室溫下，攪拌醛5(0.25 g，0.65 mmol)、LiCl(0.03 g，1.21 mmol)、三甲基膦酸基乙酸酉旨 (0.11 mL，0.71 mmol)及 DBU(0.19 mL，1.21 mmol)於 CH3CN(10 mL)中之溶液2小時。反應混合物在2 M HC1(15 mL)與EtOAc(20 mL)之間分配。分離有機層，以飽和 NaHC03(15 mL)、鹽水（15 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)且在真 空中移除揮發物，產生粗酯6，0.31 g(99 %)。 步驟7 3-{1-[5-氯-2-(4-氯-苄氧基）-苄基]-5-甲基-111-。比唑-3- 基}-丙酸曱酯，7。

157362.doc -29- 201206891 在氫氛圍（氣球）下，在室溫下，攪拌預先經氮淨化的不 飽和酯 6(0.31 g，0.65 mm〇l)及 5% Pt/c(〇 〇1 g)KTHF(6 mL)及Me〇H(12 mL)中之懸浮液隔夜。藉由經11#丨〇過濾移 除麵且滤液蒸發至乾趣’產生餘和g旨7，m @(99%)。 步驟8 3-{l-[5-氯-2-(4-氣·苄氧基卜苄基卜5_曱基_1Η_β比唑 基} •丙酸8。

向酯7(0.3 1 g，0.65 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加 LiOH(0.06 g，1·4〇 mm〇l)於水（2 mL)中之溶液，且所得混 合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除揮發物。殘餘物以 水（5 mL)稀釋且以2 M HC1酸化至pH 1 ^藉由過濾分離呈 白色固體狀之酸8且以水洗滌，且於乾燥器中經K〇H乾燥 隔夜，產生0.09 g(34%)。 步驟9 3-{1-[5·氣-2-(4-氣-苄氧基）-苄基]-5-甲基-1H-。比唑_3_ 基}-丙醯基氟9。 -30- 157362.doc 201206891

在氛圍下，向酸8(0.19 g’ 0.46 mmol)於無水THF中之 溶液中添加60 比咬及300 μί(3·4 mmol)三聚氣化氰。混 合物回流2小時，冷卻至室溫，以EtOAc稀釋且以水及鹽水 洗滌。在經MgS〇4乾燥後，在真空中移除溶劑，產生〇 μ g(72%)粗酸氟化物。粗酸氟化物不經進一步純化即用於下 一步驟中。 步驟10 1^-(3-{1-[5-氣-2-(4-氯-:^氧基）-节基]_5_曱基_1只_〇比〇坐_3- 基}-丙醯基）-C，C，C-三氟-甲烷磺醯胺，10。

向酸氟化物9(0.14§，0.33 111111〇1)及〇]^入？（0.1613，1.3 顏〇1)於無水DCM中之溶液中添加三氟甲烷磺醯胺（〇.⑷ g’ 0.98 mmol)。混合物在氮氛圍下攪拌“小時，之後以 157362.doc .31 - 201206891

Et〇AC稀釋。有機相相繼以2 MHC1及鹽水洗滌，經MgS〇 乾燥且蒸發至乾燥。粗醯基磺醯胺1〇利用二氧化矽純化， 產生〇.13 g白色固體（72%)。 實例2 3-(ι-[5·氯-2_(2•乙基_丁氧基）_f 基]5m比 μ 基}-丙酸，17。 步驟1

CI 〇

ΟΗ

1-(2-苄 11 ° 氧基-5-氯·苄基）_5_曱基_1Η_比唑 甲酸乙酯

但以苄基溴取代4_氣苄基 根據實例1 ’步驟3中之方法 溴來製備標題化合物。 步驟2 157362.doc •32- 201206891 [1-(2-苄氧基-5-氯-苄基）-5-曱基-1H-吼唑-3-基]-甲醇， 12 °

根據實例1，步驟4中之方法來製備標題化合物。 步驟3 1-(2-苄氧基-5-氯-苄基）-5-甲基-1H-吡唑-3-曱醛，13。

根據實例1，步驟5中之方法來製備標題化合物。 步驟4 (E)-3-[l-(2-苄氧基-5-氯-苄基）-5-甲基-1Η-°比唑-3-基]-丙烯 酸曱酯，14。 157362.doc 33- 201206891

向醛13(1 g，2.9 mmol)於THF中之攪拌溶液中添加（甲氧 羰基亞甲基）三苯基填烷（2 g’ 6 mmol)。混合物在室溫下 攪拌70小時《以EtOAc稀釋混合物且有機相以2 Μ Ηα、 飽和NaHC〇3及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且在真空中蒸 發。粗不飽和酯14利用二氧化矽純化，產生12 g白色固體 (99%) ° 步驟5 基）-5-甲基-1H-吡唑_3_基]-丙酸曱 3-[1-(5-氣-2-經基-苄 西旨，15 〇 不飽和 g旨 14(1.2 g，2 〇 ,、 .9 mmo1)及 Pt〇2(〇.12 g)於乙酸（: mL)及濃HC1(5 mL)中夕拽上， 之攪拌溶液在室溫下氫化16小時。： 由經HyHo過濾移除催. W且濾液蒸發至乾燥，產生飽: 酯 15，0.8 g(90%)。 〜i 步驟6 氣基）-苄基]-5-甲基_ih_吡唑_3_ 3-{1-[5-氯-2-(2-乙基 基}-丙酸甲酯16 157362.doc •34· 201206891 ο

Jii

N Cl 向3-{l-[5 -氯-2-(2 -乙基-丁氧基）-节基]-5 -甲基-1H-n比嗤-3-基}-丙酸曱酯15(0.2 g，0.63 mmol)於DMF(5 mL)中之溶 液中添加礙酸鉀（0.15 g，1.26 mmol)、蛾化四丁基銨（0.03 g)及3-氯甲基戊院（0.15 g，1.26 mmol)。所得混合物於微 波反應器中在150°C下加熱。混合物傾入水中且以EtOAc萃 取。合併有機層’以鹽水（30 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且在真 空中移除揮發物，產生0.21 g(84%)呈白色固體狀之甲酯16。 步驟7 3-{1-[5-氯-2-(2-乙基-丁氧基）_苄基]_5·甲基_1H•吡唑_3_ 基}-丙酸，17。

根據實例1 ’步驟8中之方法來製備標題化合物。 實例3 %, 157362.doc • 35 · 201206891 3-{l-[5-溴-2-(2-乙基-丁氧基）-苄基]-5-曱基-1H-«比唑-3-基}-丙酸，18。

根據實例1及實例2中所述之方法，但初始（實例1，步驟 1)以5-溴-2-羥基笨曱醛為起始物質來製備標題化合物。 實例3(a) 初始以5-氣-2-羥基苯曱醛為起始物質，以類似方式製備3-{ 1-[5 -氯-2-(2 -乙基-丁乳基）-节基]-5 -曱基-1Η -0比0坐-3 -基} ~ 丙酸。 實例4 3-[ 1-(5-溴-2-環戊基甲氧基苄基）-5-甲基-1Η-。比唑-3-基]-丙 酸19。

157362.doc -36- 201206891 根據實例1及實例2中所述之方法，但初始（實例！，步驟 )、肩2 &基苯f越為起始物質且以氯尹基環戍炫置換 實例2步驟6令之3·氯甲基戊炫來製備標題化合物。 實例4(a) 亦根據實例1及實例2中所述之方法，但初始（實例i步驟 ^以5备2·經基苯W為起始物質且以氯甲基環戊烧置換 實例2步驟6t之3.氯甲基錢來製備3_π·(5•氯_2-環戍基 甲乳基节基）-5-f基-心比唾1基]_丙酸。 實例5 3例2-環戍基甲氧基_5_三氣甲基f基>5_甲基.Μ· 3-基]-丙酸19 »

根據實例1及實例2中所述之方法，但初始（實例1，步驟 1)以5-三氟曱基_2-經基苯甲酸為起始物質且以氣曱基環戊 烷置換實例2步驟6中之3_氣曱基戊烷來製備標題化合物。 、本發明提供製備3-U-[5-鹵基或i烷基-2-(4-氯-节氧基 或4-氯-烷氧基）_苄基]_5•甲基_ιη_π比唑_3基卜丙酸之方 157362.doc •37· 201206891 法，其包含水解3-{l-[5-鹵基或自烷基-2-(4-氣-苄氧基或4_ 氯-烧氧基）-苄基]-5 -曱基-1Η-η比唾_3·基}_丙酸曱醋以產生 3-{1-[5-鹵基或齒烧基-2-(4-氯-苄氧基或4-氯_燒氧基）苄 基]-5-曱基-1Η-吡唑-3-基}-丙酸，其中該鹵基係選自由氟 基、氯基及溴基組成之群，例如該鹵烷基可為三氟曱基。 該烷氧基較佳可選自由烷氧基組成之群，其中該烷基包 含4至7個碳原子。 該烷基較佳可選自由3-戊基及環戊基曱基組成之群。 該3-{1-[5-齒基或齒烷基_2_(4_氯_苄氧基或4氣烷氧 基）-节基]_5_曱基-1Η-响唑_3_基卜丙酸可藉由氫化相應⑻_ 3-{1-[5-齒基或自烷基_2_(4_氣_苄氧基或‘氣-烷氧基）苄 基]-5-甲基-1Η-吡唑_3_基卜丙烯酸曱酯以產生3_{1_[5_鹵基 或鹵烷基-2-(4-氯_苄氧基或4_氯_烷氧基）_苄基]_5_甲基_ 1Η-吡唑-3-基卜丙酸來製備，例如該氫化反應可在鉑催化 劑存在下進行。 該（Ε)-3-{1-[5-鹵基或函烷基_2_(4_氣_苄氧基或心氯-烷氧 基）~基]5甲基]基卜丙烯酸曱醋可藉由使三 甲基膦酸基乙酸g旨與相應{ W5_齒基或鹵烧基_2_(4_氯-节 氧基或4-氯-烧氧基）_节基]_5•甲基_1Η“比唾·3_曱醛反應以 產生邮)-3_{1_[5_齒基或鹵烧基-2-(4-氯-节氧基或4-氣-燒 氧基）-节基]-5-甲基_1Ηκ3_基卜丙烯酸甲酯來製備。 如由以上貝例可理解，本發明亦提供製備-鹵 基或鹵烧基-2-(4-氣_节氧基或4_氯烧氧基节基]_5甲基_ Η比唑3基}-丙醯基）_c，c，c•三氟_甲烷磺醯胺之方法， 157362.doc -38 * 201206891 其包含以下步驟··（a)使相應鹵基或函烷基_2_(4_ 氯-节氧基或4-氯-烷氧基）_苄基]_5_曱基_1H_C比唑_3基卜丙 酸與二聚氟化氰反應以產生3-{1-[5-函基或鹵烷基-2-(4-氯-苄氧基或4-氯-烷氧基）_苄基]_5甲基_1Η_α比唑_3基卜丙 醯基氟，及（b)使該3-{1-[5-齒基或齒烷基_2_(4_氯_苄氧基 或4-氯-烷氧基）-苄基]_5_甲基_1H_D比唑_3_基卜丙醯基氟與 二氟甲烷磺醯胺反應以產生n_(3_U_[5_鹵基或函烷基_2_ (4-氯-苄氧基或4-氯-烷氧基）_苄基]_5_曱基比唑_3_基}_ 丙酿基）-C，C，C-三氟-甲烷磺醯胺。 較佳地’該步驟（a)在咣啶存在下進行且該步驟（b)在 DMAP存在下進行。 如下使用人類重組類前列腺素受體（DPi、EPi 4、Fp、Ip 及TP)穩定細胞株來測試以上化合物之pG拮抗劑活性： 為量測Gs& Gi偶合類前列腺素受體作為Ca2+信號之反 應，使用嵌合G蛋白cDNA。如下建立過度表現人類類前列 腺素DP丨、EP!_4、FP、IP及TP受體之穩定細胞株： 簡言之，人類類前列腺素DP!、EP2及EP4受體cDNA與含 有血球凝集素（haemagglutanin ; HA)抗原決定基之嵌合Gqs cDNA共轉染；人類類前列腺素ep3受體與嵌合Gqi-HA共轉 染；人類EP!、FP、IP及TP受體cDNA表現為無外源性G蛋 白。將 GqS&Gqi 欣合 cDNA(Molecular Devices, Sunnyvale， CA，U.S.A.)以及類前列腺素受體2cDNA選殖至具有潮黴 素B(hygromycin B)選擇標記之pCEP4載體中。利用 FuGENE 6轉染試劑（Roche Applied Science，Indianapolis, 157362.doc ·39· 201206891 IN，USA)轉染至ΗΕΚ-293 EBNA(艾普斯坦-巴爾病毒核抗 原（Epstein-Barr virus nuclear antigen))細胞中。才艮據潮黴 素抗性選擇穩定轉染體。由於Gqs及Gqi含有HA抗原決定 基，因此藉由使用抗小鼠HA單株抗體及辣根過氧化酶 (HRP)結合之二級抗體之西方墨點分析（Western blotting analysis)來偵測G蛋白表現，而藉由FLIPR篩檢來偵測類前 列腺素受體之功能表現（Matias # 乂，2004)。藉由用於 Ca2+信號傳導（如下文所述）之FLIPR功能檢定，相對於標準 促效劑之連續稀釋液使用10 μΜ先前公開之拮抗劑來證實 該等穩定細胞株。 使用 384 格式之 FLIPR TETRA 系統（Molecular Devices, Sunnyvale，CA，US A)進行Ca2+信號傳導研究。此系統為用 於監測與GPCR及離子通道相關聯之Ca2+信號傳導之細胞 基檢定的高產量儀器。細胞以每孔5 X 104個細胞之密度接 種於經BioCoat聚-D-離胺酸塗佈之黑壁、透明底384孔板 (BD Biosciences，Franklin lakes, NJ，USA)中且使其於37°C 恆溫箱中附著隔夜。隨後使用ELx405 Select CW微板洗滌 器（BioTek，Winooski，VT，USA) ’ 以 HBSS-HEPES緩衝液 (無碳酸氫鹽及紛紅之漢克氏平衡鹽溶液（Hanks· balanced 8汪1{3〇11^〇11)，2〇1111^111£?£8，卩117.4)洗務細胞兩次。在 黑暗中使用 Ca2+敏感性染料 Fluo-4AM(Invitrogen，Carlsbad, CA，USA)以2χ1(Τ6Μ之最終濃度負載染料60分鐘後，將板以 HBSS-HEPES緩衝液洗滌4次以移除過量染料且每孔留下50 μΐ緩衝液。隨後將該等板置於FLIPR TETRA儀器中且使其 157362.doc -40- 201206891 在37C下平衡。向各孔中添加25 μ1體積之agN-211377以 產生 0.1 μΜ、0.3 μΜ、1 μΜ、3 μΜ、！〇 μΜ及 3 0 μΜ之最 終浪度，或對於過度表現Τρ受體之細胞，產生〇.〇67 μΜ、 〇·1 μΜ、0·2 μΜ、〇·3 μΜ、0.67 μΜ及 1 μΜ之最終濃度。 4.5分鐘後，對於表現人類重組dj^、EPi、ΕΡ2、ΕΡ3、 ΕΡ4、FP及IP受體之細胞，以1〇倍連續稀釋度增量以1(rll Μ 至1〇5 Μ之最終濃度注射25 μ1體積之相應受體之標準促效 劑的7點連續稀釋液。人類重組^受體之標準促效劑的劑 量範圍為10 12 Μ至1〇·6 ]y[。使用HBSS_HEpES緩衝液作為 才示準促效劑之陰性對照物。以47〇—495 nm2LED(發光二極 體）激發來激發細胞且經由發射過濾器在515_575 nm下量 測發射。使用FLIPRtetra讀取檢定培養板歷時3.5分鐘。記 錄各孔之螢光強度的峰值增加。在各板上，陰性對照物、 陽性對照物之劑量反應及各劑量之拮抗劑_促效劑共處理 均為一式二份。標準促效劑如下：DP=bw 245C、ΕΡγ EP4=PGE2、FP=17-苯基-PGF2a、IP=西卡前列素（Cicapr〇st) 且TP U 46619。相對於含有ι〇6 μ標準促效劑之媒劑對照 物（陽性對照物）表述含有藥物之各孔的峰值螢光變化。為 獲知/辰度-反應曲線，在各板中在所要濃度範圍内一式三 份測試化合物。 對人類重組類前列腺素受體DJ>2之C：a2+信號研究 FLIPR功能檢定在Millip〇re進行以監測針對在由 Millipore產生之Chem-5專有宿主細胞株中穩定表現之人類 DP2受體的抗哮喘活性。在添加標準促效劑之前，以ι〇 157362.doc -41· 201206891 對化合物以及媒劑對照物（含1%乙醇之HBSS-HEPES緩衝 液）沿檢定孔點樣。將檢定板在黑暗中於室溫下培育10分 鐘。隨後進行1〇_12 Μ至ΙΟ·5 Μ標準促效劑PGD2之8點連續 稀釋劑量反應。使用？!^1?11^1'1^讀取檢定板歷時90秒鐘。 收集螢光量測值以計算IC5G值。至少進行3次檢定以得到 n=3 〇 資料處理 使所有板經受適當基線校正。輸出最大螢光值。使用非 線性回歸曲線擬合藉由活性基準（Activity Base)首先處理 n=l之原始資料以計算各資料點相對於陽性對照物（=10_6 Μ 之標準促效劑）之活性百分比。隨後將η=3之該資料輸出至 GraphPad Prism 4以計算標準促效劑之平均EC5〇，且使用 非線性回歸曲線擬合計算IC5Q(抑制一半標準促效劑活性所 需要之拮抗劑濃度），限制為底部常數等於0且頂部常數等 於100。計算Kb=[拮抗劑濃度]/(IC5〇/EC5〇-l)。當未偵測到 拮抗作用或當Kb>10,000 nM時，拮抗劑定義為非活性 (NA)。 以上測試之結果報導於下表1中。 表1 實例編號 FP DPi ΕΡι ep2 ep3 ep4 IP TP 1 140 280 22 3100 1400 150 620 12 4a 110 280 80 4500 NA 180 1200 3 5 63 220 24 3400 NA 240 6800 7 3a 180 220 71 2900 7100 68 1100 5 4 75 240 24 1200 7800 120 1600 30 3 75 140 40 2300 NA 85 1600 9 (FLIPR)Kb(nM)，NA=非活性 157362.doc -42- 201206891 如表1中所示，本發明之較佳化合物為對FP、DP、 EP〗、EP4及TP受體具有活性之泛拮抗劑，但對EP2及EP3受 體不具活性》因此，該等化合物具有使其適用於治療由 EP2及/或EP3受體介導之疾病及病狀而無由FP、DP、EPi、 EP4及TP受體介導之副作用的生物選擇性概況。 因此，可投與本發明之化合 EP1、TP及/或EP4受體介導之疾病或病狀。 舉例而言，該病狀或疾病可與炎症相關，或該DP1、 FP、EP1、TP及/或EP4受體介導之病狀或疾病可選自由以 下組成之群：過敏性病狀、哮喘 '過敏性哮喘、過敏性鼻 炎、葡萄膜炎及相關病症、動脈粥樣硬化、凝血病症、骨 病症、癌症、細胞贅生性轉型、慢性阻塞性肺病及其他形 式之肺部炎症、充血性心臟衰竭、糖尿病性視網膜病變、 需要抗凝血治療之疾病或病狀、需要控制骨形成及再吸收 之疾病、生育障礙、壞疽、青光眼、體溫過高、免疫及自 體免疫性疾病、發炎性病狀、轉移性腫瘤 黏液分泌病症、鼻充血、鼻部炎症、閉塞性血管疾^高 眼壓症、低眼壓症、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、疼 f吊年性鼻炎、肺充丘、肺循環血壓過低、雷諾氏病、 器吕移植及繞道手術中之挑芘 Y之排斥反應、呼吸病狀、多毛症、 鼻漏、休克、睡眠障礙及睡眠-清醒週期障礙。 :σ物在眼科中可作為手術佐劑投與以用於自 除及人工晶肤靜掩λ ^部植入程序、光折射徑向角膜切 開術及其他眼科雷射程 或在涉及皮膚切開、緩解疼痛 157362.doc -43· 201206891 及炎症及手術後瘢痕形成/瘢痕瘤之程序中作為手術佐劑 投與以用於治療運動損傷及肌肉與關節之一般性痛楚及疼 痛。 該DPi、FP、EPi、TP及/或EP4受體介導之病狀或疾病較 佳為EP1&/或ep4受體介導之病狀或疾病。 該DPi、FP、EPi、TP及/或EP4受體介導之病狀或疾病較 佳為過敏性病狀（例如皮膚過敏或眼部過敏）或呼吸道過敏 (例如鼻充血、鼻炎及哮喘）。 該病狀或疾病可與疼痛相關。 該病狀或疾病可選自由關節炎、偏頭痛及頭痛組成之 群。 該病狀或疾病可與胃腸道相關聯，其中該病狀或疾病可 為消化性潰瘍、胃灼熱、逆流食道炎、糜爛性食道炎、非 >貝瘍性消化不良、幽門螺桿菌感染、喉炎及大腸急躁症。 "亥病狀或疾病可選自由痛覺過敏及異常疼痛組成之群， 或該病狀或疾病可與黏液分泌相關，其中該黏液分泌為胃 腸黏液分泌，或發生於鼻、竇、喉或肺中。 /病狀或疾病與腹部絞痛相關，例如該病狀或疾病可為 大腸急躁症。 u病狀或疾病可為出血障礙或睡眠障礙或肥大細胞增多 症。 或鬲眼壓症及青光眼或低 該病狀或疾病可與體溫升高 眼屋症相關聯。 該病狀可與治療疼痛 炎症及其他非吾人所樂見之後遺 157362.doc •44· 201206891 症之手術程序相關’其中該手術程序包括切開術、雷射手 術或植入術。 本發明亦係關於藉由向需要該治療之患者投與包含本發 明化合物之醫藥組合物來治療由特徵在於細胞激素及/或 趨化激素分泌引起之單核細胞性浸潤的發炎性疾病導致之 炎症的方法。 尤重要的疋目别發現，本發明之化合物有效減少ΤΝρ 豕族細胞激素（TNFa)及經典介白素家族細胞激素 之產生。該等細胞激素施加廣泛範圍之生物學及病理學作 用。其藉由經NFkB信號傳導路徑刺激釋放多種促發炎性 細胞激素（包括其本身）而在炎症及RA發病機理中具有重要 作用。儘管TNFa抗體在50%至65%患者中減輕RA症狀，但 其與化學合成小分子相比使用仍極為昂貴，通常要求注射 而不便於投與，且已與肺結核、淋巴瘤及其他不良作用相 關聯。與完全消除系統中之所有循環TNFa之TNFa抗體不 同，本發明之化合物僅藉由抑制促發炎性PG受體來減少 TNFa之產生。因此，不太可能發生增加感染及癌症傾向 的與TNFa抗體相關聯之不良作用。 促發炎性成分TNF ' RANTES及MCP-1參與動脈粥樣硬 化之早期及晚期階段中之事件級聯。在臨床研究中，血聚 MCP-1含量與心血管疾病風險因數相關。血小板活化導致 釋放MIP-1 a、RANTES及IL-8 ’其引誘白血球且進一步活 化其他血小板。該等證據表明内穩定、感染及炎症與動脈 粥樣硬化發展之間有直接聯繫。本發明之化合物能夠同時 157362.doc -45- 201206891 靶向炎症、血栓症及動脈栓塞之多個生物標記，其可使本 發明化合物具有治療動脈粥樣硬化及動脈栓塞之醫藥可能 性。因此，本發明之化合物不可能如在COXIB情形下與心 血管致病性相關聯，相反其甚至可能對心血管功能具有有 益作用。 總而言之，由於本發明之化合物能夠抑制一些重要促發 炎性細胞激素/趨化激素IL-8、MCP-1、MDC、RANTES及 TNFa之合成，因此其在RA治療中不僅至少與COXIB及 NSAID同等有效，而且為RA治療之更安全療法。其亦為 心血管疾病之潛在療法。 本發明之化合物至少部分地藉由減少由於患者暴露於刺 激物而分泌之某些細胞激素及/或趨化激素之量來治療或 預防炎症。 特定而言，在由脂多醣（lipopolysaccharide，LPS)及/或 TNFot 觸發 VEGF、MIP-Ιβ、IL-8、MCP-1、MDC 及 RANTES分泌的情形中，該等分泌減少。 介白素-8(IL-8):充當嗜中性白血球之有效化學引誘劑 及活化劑，IL-8回應於IL-1或TNFa之刺激而產生。IL-8不 僅在類風濕性關節炎（RA)滑膜液中佔嗜中性白血球之趨化 性活性的顯著部分，而且為RA滑膜中之有效血管生成因 子。 單核細胞化學引誘劑蛋白-1(MCP-1或CCL-2):不僅咸信 在以單核細胞浸潤為特徵之發炎性疾病（諸如RA類風濕性 關節炎、牛皮癣及動脈粥樣硬化）中發揮作用，而且亦涉 157362.doc -46- 201206891 及於其他疾病（諸如異位性皮膚炎、腎病、胸膜炎、過敏 及哮喘、結腸炎、子宮内膜異位、多肌炎及皮肌炎、葡萄 膜炎、再狹窄、腦部炎症及肥胖症）中。MCP-1亦控制在糖 尿病及糖尿病誘發之動脈粥樣硬化中涉及之血管細胞中之 白血球運輸。MCP-1抗體為用於治療MCP-1/CCR2介導之 多種發炎性疾病之潛在治療劑。 腫瘤壞死因子ct(TNFa):主要由巨噬細胞分泌且公認其 在活化細胞激素級聯中具有重要作用。TNFa刺激促發炎 性細胞激素/趨化激素、膠原酶、金屬蛋白酶及其他發炎 性介體之產生；活化内皮細胞及嗜中性白血球；促進T細 胞及B細胞生長以及刺激骨再吸收。TNFa抗體英利昔單抗 (infliximab)不僅減少局部及全身性促發炎性細胞激素/趨 化激素之產生，而且降低血清MMP-3產生、氧化氮合成酶 活性、VEGF釋放及發炎關節中之血管生成。 巨嗤細胞衍生之趨化激素（MDC)誘導單核細胞衍生之樹 突狀細胞、活化型T細胞及自然殺手（NK)細胞之趨化性（H〇 等人’ 2003)。由涉及過敏性炎症之三種主要細胞類型： 嗜伊紅血球、唁驗性白丘球及Th2淋巴細胞高度表現 (Garcia等人，2005)以及在異位性皮膚炎中高度表現 (Pivarcsi專人，2005)之MDC在諸如過敏性哮喘及異位性皮 膚炎之發炎性疾病中扮演某種角色（Ho等人，2003)。在患 有異位性皮膚炎之患者之角質化細胞中顯著增強之MDc可 成為諸如異位性皮膚炎之發炎性皮膚病之候選治療目標 (Qi等人’ 2009)。MDC亦涉及RA之疾病活性中。在以改善 157362.doc •47- 201206891 疾病之抗風濕藥物來氟米特（leflunomide)及曱胺喋呤 (methotrexate)組合治療RA患者之後，血榮>MCP-1及MDC 濃度顯著降低，且同樣顯著減少發炎性細胞募集至炎症部 位（Ho等人，2003)。此外，MDC亦增強血小板活化且已與 包括血栓症之動脈粥樣硬化性疾病之發病機理相關聯 (Gleissner事乂，2008)。 正常T細胞表現及分泌之活化調節因子（Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted ， RANTES)為血液單核細胞、記憶T-輔助細胞及嗜伊紅血球 之化學引誘劑，且在使白血球募集至發炎部位時具有有效 作用。其亦刺激嗜鹼性白血球釋放組織胺、活化嗜伊紅血 球且導致低密度嗜伊紅血球，此與諸如哮喘及過敏性鼻炎 之疾病相關聯。RANTES受體CCR5亦表現於涉及動脈粥樣 硬化中之細胞（例如單核細胞/巨嗤細胞、T淋巴細胞或Th 1 型細胞）上，且專用於介導RANTES所觸發之動脈粥樣硬化 斑形成（Zernecke#乂，2008)。如同MCP-1 ’ RANTES之刺 激可以加強RA纖維母細胞樣滑膜細胞產生IL-6及IL-8 ;增 加軟骨細胞之MMP-3產生，且抑制蛋白聚糖合成且增強蛋 白聚糖自軟骨細胞的釋放（Iwamoto#乂，2008)。MCP-1及 RANTES兩者均發現在過敏性肺部炎症、肺白血球浸潤、 支氣管過度反應及哮喘發病機理中之嗜伊紅血球募集中具 有重要作用（Conti#乂，2001)。類似於MCP-1，RANTES 亦增強神經系統中之發炎性反應，其在多發性硬化症之發 病機理中具有明顯作用（Conti #入，2001)。RANTES之抑 157362.doc • 48· 201206891 制劑在治療炎症、CNS病症、寄生蟲病、癌症、自體免疫 及心臟病中可提供臨床益處（Castellani^A，2007)。 儘管在圖2至9中展示使用本發明之化合物減少以上細胞 激素之分泌，但咸信本發明之化合物亦有效減少ENA-7、 PAI-1、CD-10、G-CSF、GM-CSF、IL-Ιά 及 IL-18 之分泌。 如下文所述，亦測試本發明化合物在治療葡萄膜炎中之 功效。 花生四烯酸鹽誘發之葡萄膜炎 與使用脂多醣（LPS)間接釋放花生四烯酸相反，該方案 之合理之處在於使用花生四烯酸鹽直接產生眼部前段葡萄 膜炎。 講發葡萄膜炎： 對於所有活體内狹縫燈研究，使用體重2.5至3 kg之有意 識雄性或雌性荷蘭黑帶有色兔（Dutch_belted pigmented rabbit)。每個測試組使用四隻動物。各動物之右眼接收35 μ1局部投與之測試物且各動物之對側左眼接收35 μΐ局部投 與之媒劑（t=0分鐘），30分鐘後繼而以35 μΐ之〇,5%花生四 烯酸鈉於兩隻眼睛表面上進行處理（t=3〇分鐘）。在花生四 烯酸鈉攻毒60分鐘後（t=90分鐘），藉由狹縫燈在白光及藍 光照射下以45。之近似角度經丨mm及5 mm之狹缝寬度以16 倍放大率檢查兩隻眼睛。 量測前房白血球浸潤： 使用數值計分系統量測前房白血球浸潤以評估由5仿爪 狹縫寬度定義之每場域之細胞數：〇=每場域中無細胞（無 157362.doc -49- 201206891 反應）；1 =每場域中1至10個細胞（輕度）；2=每場域中11至 20個細胞（中度）；3 =每場域中26至50個細胞（重度）；4=每 場域中>50個細胞（極度）。結果報導為平均得分值 上S.E.M。 結果展示於圖12中。在圖12中，以0.1%、0.3%及1%之 濃度測試實例3及3a之化合物，且觀測各化合物之劑量依 賴性反應。 根據「Characterization of Receptor Subtypes Involved in Prostanoid-Induced Conjunctival Pruritis and Their Role in Mediating Conjunctival Itching」，第 279 卷，第 1 期， (JPET)279, 137-142' 1996中所述之方法測試本發明化合物 在缓解搔癢中之功效。結果報導於圖1 〇及11中。兩個實驗 之結果展示在使用圖3及3(a)化合物時搔癢-抓撓事件（itch-scratch episode)之 數目顯 著較少 ，藉 此表明 本發明 之化合 物適用於治療過敏性結膜炎。 藉助於使用菌株TA 98及TA 100之艾姆氏檢驗（Ames Test)測試圖3及3(a)化合物之誘突變性。兩種化合物之結 果均為陰性。 最後，可以本發明化合物治療之該病狀可與疼痛及炎症 及手術後瘢痕及瘢痕瘤形成相關。 馨於可以本發明之組合物治療之各種疾病及病狀，提供 包含具有下式之化合物的醫藥產品： 157362.doc -50- 201206891

其中1係選自由ΟΙ、N(R7)2及N(R7)s〇2R7組成之群， 其中R?係選自由Η、院基及芳基組成之群，其中該燒義及 芳基可經氟取代； R2係選自由Η及烷基組成之群； R·3係選自由Η及烧基組成之群；其中I與&個別地或— 起可形成環烷基環； X為（CH2)n ’其中π為0或1至3之整數；然而其限制條件 為當η為0或l·時，尺丨不為OR7或NR2 ; R4係選自由Η、烧基及氟烧基組成之群；

Rs係選自由Η、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、 鹵素、硝基、胺基、氰基及經羥基、函素、硝基、胺基及 鼠基取代之院基、务基、烧氧基或芳氧基組成之群； R·6係選自甴Η、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、 鹵素、石肖基、胺基、氰基及經經基、齒素、石肖基、胺基及 氰基取代之烷基、芳基、烷氧基及芳氧基組成之群； Ζ為（CH2)m，其中m為0或1至3之整數； Y係選自由0、S、SO、S02及（CH2)p組成之群，其中p為 0或1至3之整數；且 w係選自由烧基及芳基組成之群， 157362.doc -51 - 201206891 ’其中該產品經封裝且 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥 標記用於治療或預防選自由以下組成之群之疾病或病狀： 葡萄膜炎、過敏性病狀、哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻 炎、動脈粥樣硬化、凝血病症、骨病症、癌症、細胞費生 性轉型、慢性阻塞性肺病及其他形式之肺部炎症、充血性 心臟衰竭、糖尿病性視網膜病變、需要抗凝血治療之疾病 或病狀、需要㈣骨形成及再吸收之疾病、生育障礙、體 溫過高、壞疽、青光眼、體溫過低、免疫及自體免疫性疾 病、發炎性病狀、轉移性腫瘤生長、偏頭痛、黏液分泌病 症、鼻充也、鼻部炎症、閉塞性血管疾病、高眼壓症'低 眼壓症、t質疏鬆症、疼痛、常年性鼻炎、肺充血、肺循 環血壓過低、雷諾氏病、器官移植及繞道手術中之排斥反 應、呼吸病狀、類風濕性關節炎、鼻漏、休克'睡眠障 礙、睡眠·清醒週期障礙、運動損傷、肌肉痛楚及疼痛， 及用於減小疼痛、炎症及瘢痕/瘢痕瘤形成之手術佐劑。 熟習此項技術者將易於瞭解，對於投藥而言，本文所揭 示之化合物可與本身為此項技術所熟知之醫藥學上可接受 之賦形劑混合。特定而言，待全身投與之藥物可調配為： 劑、丸劑、錠劑或其類似物，或調配為適合經口或非經腸 杈與·或吸入之溶液、乳液、懸浮液、氣霧劑、糖漿或酏 劑。 對於固體劑型，I毒性固體㈣包括（但$限於）醫藥級 甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、聚烷二醇、 滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖及碳酸鎂。固體劑型可未 157362.doc -52- 201206891 經塗佈或其可藉由已知技術塗佈以延遲胃腸道中之崩解及 吸收，且藉此提供長期之持續作用。例如，可採用諸如單 硬脂酸甘油醋或二硬月旨酸甘油酉旨之延時物質。其亦可藉由 美國專利第4,256，1〇8號、第4，166’452號及第4,265 8^號 中所述之技術來塗佈以形成用於控制釋放之滲透性治療錠 劑。醫藥學上可投與之液體劑型可包含例如一或多種本發 明化合物及視情況選用之醫藥佐劑於載劑（諸如水、鹽 水、右旋糖水料、甘油、乙醇及其類似物）中之溶液或 懸浮液以藉此形成溶液或懸浮液。必要時，待投與之醫藥 組合物亦可含有少量無毒助劑物質，諸如濕潤劑或乳化 劑、pH值緩衝劑及其類似物。該等助劑之典型實例為乙酸 鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺、乙酸鈉、三乙 醇胺油酸自旨等。製備該等劑型之實際方法為熟習此項技術 者所已知或顯而易知；例如參見Remingt〇n，s pharmacemicai

Sciences’ Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第 16版， 1980。在任何情況下，待投與之調配物組合物均含有有效 提供所要治療效果之量的一或多種本發明之適用化合物。 非經腸投藥之特徵通常在於皮下、肌肉内或靜脈内注 射。可注射調配物可製備為習知形式（如液體溶液或懸浮 液）、適合在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式或 製備為乳液形式。合適賦形劑為例如水、鹽水 '右旋糖、 甘油、乙醇及其類似物。此外，必要時，待投與之可注射 醫藥組合物亦可含有少量無毒助劑物質，諸如濕潤劑或乳 化劑、pH值缓衝劑及其類似物。 157362.doc •53- 201206891 當然’本發明之適用化合物之投與量取決於所要治療效 果所冶療之特定哺乳動斗勿、哺乳動物病&之嚴重度及性 質β杈藥方式、所採用特定化合物之效能及藥效學及開處 —醤師之判斷。本發明適用化合物之治療有效劑量較佳在 每曰約0.5 ng/kg或每曰約i ng/kg至每曰約1〇〇 mg/kg之範 圍内。 對於眼科應用，通常使用生理鹽水溶液作為主要媒劑來

製備溶液。眼科溶液較佳應以適當緩衝系統維持在適當pH 值。調配物亦可含有f藥學上可接受之習知防腐劑、穩定 劑及界面活性劑。 可用於本發明之醫藥組合物中之防腐劑包括（但不限於） 氯苄烷銨（benzalkonium chloride)、氯丁醇（chlorobutan〇1)、 硫柳汞（thimerosal)、乙酸苯汞及硝酸苯汞。適用界面活性 劑為例如吐溫80(Tween 8〇)。同樣，各種適用媒劑均可用 於本發明之眼科製劑。該等媒劑包括（但不限於）聚乙婦 醇、聚維酮（povidone)、羥丙基曱基纖維素、泊洛沙姆 (poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及純化水。 需要或適宜時，可添加張力調節劑。其包括（但不限於） 鹽’尤其為氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇及甘油或任何其他 合適之眼科可接受之張力調節劑。 只要所得製劑在眼科上可接受，可使用用於調節pH值之 各種緩衝液及方式。因此，緩衝液包括乙酸鹽緩衝液、檸 檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液及硼酸鹽緩衝液。需要時， 可使用酸或鹼來調節該等調配物之pH值。 157362.doc -54· 201206891 類似地’用於本發明之眼科上可接受之抗氧化劑包括 (仁不限於）偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙酿基半耽胺 酸、丁基化羥基大菌香醚及丁基化羥基甲笨。 可包括於眼科製劑中之其他賦形劑組分為螯合劑。適用 螯δ劑為依地酸二鈉（e(jentate disodium)，不過亦可適當 或與其結合使用其他螯合劑。 對於局部使用，採用含有本發明化合物之乳霜、軟膏、 凝膠、》谷液或懸浮液等。局部調配物通常可包含醫藥載 劑、共溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐劑系統及潤膚 劑。 本發明化合物之實際劑量視特定化合物及待治療病狀而 定；適當劑量之選擇完全在熟習此項技術者之知識範圍 内。 本發明不限於例示實施例之範疇，例示實施例僅意欲說 明本發明之特定態樣。除本文揭示之彼等修改以外，本發 明之各種修改在熟習此項技術者仔細閱讀如初始申請之說 明書（包括申请專利範圍）後將顯而易知。意欲所有該等修 改均在隨附申請專利範圍之範疇内。 【圖式簡單說明】 圖1及la展示製備本發明化合物之反應流程，其中在本 發明之以下描述中，R為R5及/或R6且R2為Z-W ; 圖2展示對TNFa所刺激人類巨噇細胞分泌IL-8的調節作 用（n=三個供體，根據細胞活力進行校正）； 圖3展示對TNFa所刺激人類巨噬細胞分泌MCP-1的調節 157362.doc -55- 201206891 作用（n=二個供體，根據細胞活力進行校正）； 圖4展示對LPS所刺激人類巨噬細胞分泌TNFa的調節作 用（n=三個供體，根據細胞活力進行校正）； 圖5展示對TNFa所刺激人類巨噬細胞分泌MDC的調節作 用（n=三個供體，根據細胞活力進行校正）； 圖6展不對LPS所刺激人類巨噬細胞分泌RANTEs的調節 作用（n=三個供體，根據細胞活力進行校正）； 圖7展示對LPS所刺激人類巨噬細胞分泌MDC的調節作 用（n=三個供體，根據細胞活力進行校正）； 圖8展示對TNFa所刺激人類巨噬細胞分泌MIp_丨卩的調節 作用（n=三個供體，根據細胞活力進行校正）； 圖9展示對TNFa所刺激人類巨噬細胞分泌RANTES的調 節作用（n=三個供體，根據細胞活力進行校正）； 圖10展示本發明之某些化合物對過敏性結膜搔癢之作 用； 圖11展示本發明之某些化合物對過敏性結膜搔癢之作 用；且 圖12展示本發明之某些化合物在葡萄膜炎模型中測試時 具有劑量依賴性作用。 157362.doc -56-

Claims (1)

1. 201206891 七、申請專利範圍： 1· 一種化合物，其為1-[(2-{[(烷基或芳基）甲基]氧基}經齒 基或卣烷基取代之苯基）烷基]-5-烴基或經取代之烴基_ 1H-吡唑羧酸或伸烷基羧酸’或該羧酸或該伸烷基羧酸 之煙基或經取代烴基磺醯胺，然而其限制條件為該化合 物不為3-羧酸、其磺醯胺或3-亞甲基羧酸。 2. 如請求項1之化合物，其中該5-烴基為5·甲基。 3. 如請求項2之化合物，其中該經函基或画烷基取代之苯 基烧基為（經鹵基或鹵炫基取代之笨基）曱基。 4. 如請求項3之化合物，其為丨-⑽-川院基）甲基]氧基}經鹵 基或鹵烷基取代之笨基）甲基]·5-甲基_ih_吡唑_3_伸乙基 緩酸’其中該鹵基係選自由氟基、氯基及溴基組成之 群。 5. 如請求項3之化合物，其為1-[(2-{[(芳基）甲基]氧基}經鹵 基或鹵燒基取代之苯基）甲基]-5 -甲基_ιη-°比嗤-3-缓酸經 氟取代烷基磺醯胺或伸烷基羧酸經氟取代烷基磺醯胺， 其中5亥卣基係選自由氟基 '氯基及溴基組成之群。 6·如睛求項4之化合物’其中該經_基或鹵烷基取代之苯 基係選自由三氟甲基苯基、氯苯基及溴苯基組成之群。 7·如凊求項3之化合物，其中該經_基或齒烷基取代之苯 基係選自由三氟甲基苯基、氯苯基及溴苯基組成之群。 8·如請求項1之化合物，其中該化合物為三氟曱基磺醯胺 且該芳基為氯苯基。 9.如請求項6之化合物，其中該烷基為3_戊基。 157362.doc 201206891 ι〇·如請求項6之化合物，其中該烷基為環戊基。 11. 一種化合物，其具有下式：

   其中Ri係選自由OR7、N(R7)2及N(R7)S02R7組成之群，其 中R7係選自由Η、烷基及芳基組成之群，其中該院基及 芳基可經氟取代； R2係選自由Η及烷基組成之群； R3係選自由Η及烧基組成之群；其中R2與r3個別地或 一起可形成環烷基環； X為（CH2)n ’其中η為0或1至3之整數；然而其限制條 件為當η為0或1時，Κ不為〇R7或NR2 ; R4係選自由Η、烷基及氟烷基組成之群； R·5係選自由Η、羥基、烧基、芳基、烧氧基、芳氧 基、it素、石肖基、胺基、氰基及經經基、鹵素、硝基、 胺基及氰基取代之烷基、芳基、烷氧基或芳氧基組成之 群； R6係選自由Η、羥基、烧基、芳基、燒氧基、芳氧 基、鹵素、硝基、胺基、氰基及經羥基、_素、硝基、 胺基及氰基取代之烷基、芳基、燒氧基及芳氧基組成之 群； 157362.doc 201206891 ，其中m為0或1至3之整數； γ係選自由Ο、S、SO、S02及（CH2)j^成之群，其中ρ 為〇或1至3之整數；且 w係選自由烷基及芳基組成之群。 12. 如請求項11之化合物，其中Ri係選自由OH及NHS02CF3 組成之群。 13. 如請求項12之化合物，其中尺2及]^3為11。 14. 如請求項13之化合物，其中尺4為烷基。 15. 如請求項14之化合物，其中尺4為曱基。 16. 如請求項12之化合物，其中尺5係選自由η、羥基、境 基、芳基、烷氧基、芳氧基、齒素、硝基、胺基、氰基 及經羥基、i素、硝基、胺基及氰基取代之烷基、芳 基、烷氧基、芳氧基組成之群且r6為Η。 17. 如請求項16之化合物，其中Rs係選自由η、烷基、烷氧 基、齒素及氟化烷基及烷氧基組成之群。 18. 如請求項π之化合物，其中Rs係選自由氯基、溴基及三 氟甲基組成之群。 19. 如請求項12之化合物，其中z為（CH2)。 20. 如請求項12之化合物，其中γ為〇。 21. 如請求項12之化合物，其中w係選自由烷基、苄基及經 鹵素取代之苄基組成之群。 22. 如請求項21之化合物，其中w係選自由具有4至7個碳原 子之烧基組成之群。 23. 如請求項22之化合物’其中w為環戊基。 157362.doc 201206891 24. 如請求項11之化合物，其中該化合物係選自由以下組成 之群： Ν_(3-{1·[5-氯-2·(4-氯-节氧基）-苄基]-5-曱基·1H_。比0坐_ 3-基}'丙醯基）-C，C,C-三氟甲烷磺醯胺、 LU'O氯-2-(2-乙基-丁氧基苄基]-5-曱基_1H•吼唑· 3-基}-兩酸、 3_U-[5-溴-2-(2-乙基-丁氧基）-苄基]-5-曱基_1H-吼唑一 3_基}-内酸、 3-Π-(5-溴-2-環戊基曱氧基苄基）_5-曱基-1H-吡唑-3-基l·丙駿，及 3·[1-(2-環戊基甲氧基-5-三氟甲基苄基）_5_甲基_1H_nb 唑-3-基]_丙酸。 25. 如請求項丨丨之化合物’其中該化合物係選自由以下組成 之群： 157362.doc 201206891

   26. —種減少巨噬細胞分泌細胞激素之方法，其包含投與具 有下式之化合物：

   其中1係選自由OR7、N(R7)2及n(r7)so2r7組成之群， 157362.doc 201206891 其中R?係選自由Η、院基及芳基組成之群，其中該烧基 及芳基可經氟取代； R2係選自由Η及烷基組成之群； R·3係選自由Η及烧基組成之群；其中r2與r3個別地或 一起可形成環烷基環； X為（CH2)n ’其中η為0或1至3之整數，然而其限制條 件為當η為0或1時，R!不為〇R7或NR2 ; · R4係選自由Η、烷基及氟烷基組成之群； R5係選自由Η、幾基、炫基、芳基、烧氧基、芳氧 基、齒素、确基、胺基、氰基及經經基、_素、硝基、 胺基及氰基取代之烷基、芳基、烷氧基或芳氧基組成之 群； R6係選自由Η、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧 基、自素、墙基、胺基、氰基及經經基、自素、確基、 胺基及氰基取代之烷基、芳基、烷氧基及芳氧基組成之 群； Ζ為（CH2)m，其中m為〇或1至3之整數； Y係選自由Ο、S、SO、S02及（CH2)P組成之群，其中p 為〇或1至3之整數；且 W係選自由烷基及芳基組成之群。 27. 如凊求項26之方法’其中投與該化合物以治療dpi、 FP、EP1、TP及/或EP4受體介導之疾病或病狀。 28. —種為有需要之患者減少分泌選自由veGf、IL_8、 MCP-1、TNFa、IL-Ια、MDC 及 RANTES 組成之群之細胞 157362.doc • 6 · 201206891 激素之方法，其包含向該患者投與有效量之下式化合 物：

   其中Ri係選自由〇R7、N(R7)2及n(r7)so2r7組成之群，其 中R7係選自由Η、烷基及芳基組成之群，其中該烷基及 芳基可經氟取代； R2係選自由Η及烷基組成之群； R3係選自由Η及烧基組成之群；其中r2與r3個別地或 一起可形成環烷基環； X為（CH2)n ’其中η為0或1至3之整數，然而其限制條 件為當η為0或1時，Ri不為OR7*NR2 ; R4係選自由Η、炫基及氟烧基組成之群； Rs係選自由Η、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧 基、鹵素、硝基、胺基、氰基及經羥基、齒素、琐基、 胺基及氰基取代之炫基、芳基、烷氧基或芳氧基組成之 群； R·6係選自由Η、無基、烧基、芳基 '烧氧基、芳氧 基、||素、硝基、胺基、氰基及經羥基、齒素、墙基、 胺基及氰基取代之烷基、芳基、烷氧基及芳氧基組成之 群； 157362.doc 201206891 Z為（CH2)m，其中m為0或1至3之整數； Υ係選自由0、S、SO、S02及（CH2)p組成之群，其中ρ 為〇或1至3之整數；且 W係選自由烷基及芳基組成之群。 29. 如請求項28之方法，其中該細胞激素為IL_8且投與該化 合物用於治療類風濕性關節炎。 30. 如請求項28之方法’其中該細胞激素為Μ(：Ρ·ι且投與該 化合物用於治療以單核細胞浸潤為特徵之發炎性疾病， 諸如RA類風濕性關節炎、牛皮癬及動脈粥樣硬化；異位 性皮膚炎、腎病；胸膜炎；過敏症及哮喘；結腸炎.子 宮内膜異位；多肌炎及皮肌炎；葡萄膜炎；再狹窄；腦 部炎症及肥胖症，糖尿病及糖尿病誘發之動脈粥樣硬化 及MCP- 1/CCR2介導之多種發炎性疾病。 31. 如請求項28之方法，其中該細胞激素為]^〇(：且投與該化 合物用於治療類風濕性關節炎、炎症、血栓症及動脈粥 樣硬化、慢性腎衰竭、慢性肝臟疾病、阿茲海默氏病 (Alzheimer’s disease)及全身性硬化症。 32. 如請求項28之方法，其中該細胞激素為RANTEs且投與 該化合物用於治療類風濕性關節炎、炎症、血栓症及動 脈粥樣硬化、哮喘，包括過敏性肺部炎症、肺白血球浸 潤、支氣管過度反應及哮喘發病機理中嗜伊紅血球之募 集，及過敏性鼻炎、多發性硬化症、CNS病症、寄生蟲 病、癌症、自體免疫及心臟疾病。 33. 如請求項28之方法，其中該細胞激素為了^^以且投與該化 157362.doc 201206891 合物用於治療由：刺激產生促發炎性細胞激素/趨化激 素、膠原酶、金屬蛋白酶及其他發炎性介體；内皮細胞 及嗜_性白血球之活化；促進T細胞及B細胞生長以及刺 激骨再吸吹、產生局部及全身性促發炎性細胞激素/趨化 激素及血清MMP-3、氧化氮合成酶活性、VEGF釋放及 發炎關節中之血管生成作用所導致之疾病。 34.如明求項26之方法，其中該巨噬細胞為人類巨噬細胞。 35· —種治療人類患者之炎症之方法，其包含向有需要之患 者投與有效量的選自由以下組成之群之化合物： 〇

   、火之方法，其包含向有需要 由以下組成之群之化合物： 一種治療人類患者之葡萄膜炎 之患者投與有效量的選自由以 157362.doc •9- 201206891

   3 7. —種治療人類患者之過敏性結膜炎之方法，其包含向有 需要之患者投與有效量的選自由以下組成之群之化合 物：

   及

   157362.doc -10·