TW201144296A - Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase - Google Patents
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201144296 六、發明說明： 【先前技術】 脂肪酸合成酶（FASN)為用於自乙醯基-輔酶A(CoA)及丙 二醢基-CoA合成長鏈脂肪酸的關鍵酶，其使用還原型菸鹼 醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸作為輔因子。FASN在最常見之人 類組織中最低程度地表現，除了在肝及脂肪組織中其以高 程度表現。 由於FASN表現在若干人類癌症中與相應正常組織相比 顯著增加，且腫瘤中FASN之過度表現已與不良預後相關 聯，故FASN抑制劑已長期被視為治療癌症之潛在治療劑。 FASN抑制劑亦已在治療其他FASN介導之疾病、病症或病 狀方面展示出前景，諸如肥胖、食您控制缺乏及發炎病狀。 此外，FASN已經鑑別為治療微生物感染之標靶。詳言 之，據報導，脂肪酸合成或脂肪酸含量在病毒發病機制中 至關重要。舉例而言，據報導，在發生病毒RNA複製之表 面上形成新的泡室（亦即經重塑之高爾基體（golgi apparatus))需要脂肪酸生物合成（參見Cherry等人，尸 Pai/zogews，2(10): el02 (2006))。另外，脂肪酸生物合成已 經鑑別為使用病毒感染時宿主之代謝型態（metabolic profiling)之抗病毒療法的標乾（參見Munger等人，iVaiwre 26: 1179-1186 (2008))。亦報導，抑制脂肪 酸生物合成（例如抑制脂肪酸合成酶）會減少人類細胞巨大 病毒（HCMV)及A型流感病毒之複製（同上）。 確立FASN作為治療病毒感染之有效標靶的報導可用於 156069.doc 201144296 多種病毒。舉例而言，FASN之作用已牽涉於諸如人類細胞 巨大病毒（HCMV)、A型流感病毒及C型肝炎病毒（HCV)之被 膜病毒的發病機制中（參見Munger等人，#
26: 1179-1186 (2008) ; Syed等人， Endocrinology and Metabolism, 21: 33-40 (2009) i Sakamoto 等人，iVaiMre C/iewc/a/ 价o/ogy，1: 333-337 (2005) ; Yang 等人，48: 1396-1403 (2008))。關於HCV，據報 導，脂肪酸生物合成酶（包括FASN)之較高含量促使肝脂肪 變性，從而在受HCV感染時導致肝硬化及肝細胞癌 (Fukusawa 等人，·5ζ·ο/. Pharm. Bull., 29(9): 1958-1961 (2006))。據報導，HCV複製係尤其藉由脂肪酸生物合成來 調控（Kapadia等人 ’ ZVoc. #(3//. *SW.，102(7): 2561-2566 (2005))。確立FASN作為針對HCV之潛在宿主-標靶的其他報 導亦已公開（參見例如/ie 尸 aio/ogjK，48: 1396 (2008) ; jEwi/ocrke Meia办〇[, 21: 33 (2010);及 394: 130 (2009))。 關於其他多種病毒，據報導，FASN表現在受柯薩奇病毒 B3(coxsackievirus B3，CVB3)(—種小 RNA 病毒（picornavirus)) 感染之細胞中增加，且CVB3之複製係由FASN抑制劑阻斷 (參見Rassmann等人，jwi/Wra/iJaearc/z，76: 150-158(2007))。 據報導，FASN在艾普斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus， EBV)之溶裂性病毒複製中較重要，且表明FASN抑制可為阻 斷 EBV複製之新穎方法（Li等人，JoMrwa/o/Wro/ogj；, 78(8): 4197-4206 (2004))。亦已牽涉到FASN在登革熱病毒（dengue 156069.doc 201144296 virus)複製中之作用（參見例如Heaton等人，尸roc.
Acad. 5*cz··，107(40): 17345-17350 (2010);及 Samsa等人， PZoS Ραί/zegews，5(10): el000632 (2009))。 此外，除了作為抗病毒療法之潛在標靶以外，FASN之作 用亦已牽涉於糖尿病或調控肝臟之一般健康狀態中（參見 例如 Wu等人，/WyiiS1 五£山7/〇«，www.pnas.org/cgi/doi/ 10.1073/pnas.l0025 88108 (2011))。因此，需要 FASN之有效 抑制劑，其可潛在地用作包括（但不限於）病毒感染之微生物 感染或其他疾病及病症之治療劑。 【發明内容】 本文提供式（I)之四11 坐酮FASN抑制劑： 0 〇
Rc (I) · 或其醫藥學上可接受之形式；其中變數ra、rb&rg定義於 下文及本文中。 本文亦提供包含至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接 受之形式的醫藥組合物。本文亦提供治療癌症之方法，其 包含將至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式或 其醫藥組合物投與有需要之個體。本文亦提供治療微生物 感染之方法，其包含將至少一種式（I)化合物或其醫藥學上 156069.doc -6- 201144296 ' 可接受之形式或其醫藥組合物投與有需要之個體。 其他或替代實施例之細節闡述於如下文所述之隨附實施 方式及範例中。其他特徵、目的及優點將自本說明書及申 請專利範圍顯而易知。 序列標識號 SEQ ID NO. 1 :智人FASN胺基酸序列：
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AARSFYYKLRAAEQYTPKAKYHGNVMLLjFlAKTGGAYGEDLGADYNLSQVCDGKVSV
HVIEGDHRTLLEGSGLESIISIIHSSLAEPRVSVREG 定義
下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學 元素係根據CAS譯本 ’ Handbook of Chemistry and Physics, 第75版，内封面之元素週期表（Periodic Table of the Elements)加以鑑別，且特定官能基一般如其中所述加以定 義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應 Ί·± ^ Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University
Science Books, Sausalito, 1999 ； Smith and March March's 第 5版，John Wiley & Sons， Inc., New York, 2001 ; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989 ； Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis,第 3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987 中。 本文所提供之某些化合物可包含一或多個不對稱中心’ 156069.doc 201144296 且由此可以多種異構形式存在’例如對映異構體及/或非對 映異構體及/或立體異構體。本文所提供之化合物可呈個別 對映異構體、非對映異構體或幾何異構體之形式，或可呈 立體異構體之混合物形式，包括外消旋混合物及—或多種 立體異構體增濃之混合物。在某些實施例中，本文所提供 之化合物為對映純化合物。在某些其他實施例中，提供立 體異構體之混合物》 '、
此外’除非另有指示，否則如本文所述之某些化合物可 具有-或多個雙鍵’其可以順式或反式或£或2異構體之形 式存在。亦涵蓋如下化合物：其呈實質上不含其他異構體 之個別異構體形式’或者，呈多種異構體之混合物形式， 例如£/Z異構體之外消旋混合物& 一種£/z異構體增漢之混 合物。 如本文中可互換使用之術語「光學增濃」、「對映異構性 增濃」、「對映異構純」及「非外消旋」係指如下組成：其 中-種對映異構體之重量百分比大於外消旋組成之對昭混 合物中彼種對映異構體之量（例如以重量計大於卜丨）‘/π 外，術語「非外消旋」可更寬泛地適用於立體異構體、非 對映異構體或烯烴五/Z異構體之混合物。舉例而言，（s)_對 映異構體之對映異構性增濃製劑意謂相對於（]1)_對映異構 體’（S)-對映異構體大於50重量％，諸如為至少75重量％且 甚 中 至為諸如至少80重量％的化合物製劑。 隹一些貫施例 ’增濃可遠高於80重量％，從而提供「實皙 只貝工元(学增濃」、 實質上對映異構性增濃」、「實質上對映異構純」或「實 156069.doc 201144296 質上非外消旋」製劑，其係指相對於另一對映異構體，一 種對映異構體為至少85重量％，諸如至少9〇重量％且諸如至 少95重量％之組成的製劑。在一些實施例中，對映異構性 增濃組成與彼組成之外消旋混合物相比，在每單位質量之 治療效用方面具有較高效能。對映異構體可藉由熟習此項 技術者已知之方法自混合物中分離，包括對掌性高壓液相 層析（HPLC)及對掌性鹽之形成與結晶；或對映異構體可藉 由不對稱合成來製備。參見例如Jacques等人，五㈣”
Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ’ Wilen，S.H.等人，33:2725 (1977) ; EHel， L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY，1962)，及 wilen，S.H.⑽/以 hM/沾咖第 268 1(E L EUel編，UnW 〇f
Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。 如本文所用，單獨或作為另一基團之一部分的「函基」 及「齒素」係指氟（氟基，_F)、氯（氣基，_α)、溴（溴基， -Br)或碘（碘基，_】）。 如本文所用，單獨或作為另一基團之一部分的「烷基」 係指具有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基之單價 基團（CM0烷基」在一些實施例中，烷基具有丨至^個碳 原子（Ci-9烷基」）^在一些實施例中，烷基具有1至8個碳 原子（Cm烷基」在一些實施例中，烷基具有^至？個碳 原子（Ci-7烷基」在一些實施例中，烷基具有1至6個碳 原子（Ci-6烷基」）。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳 ]56069.doc 201144296 原子（「Cw烷基」）。在一些實施例中，烷基具有i至4個碳 原子（「Cm烧基」）。在一些實施例中，烧基具有個碳 原子（「C!-3烷基」）。在一些實施例中，烷基具有丨至2個碳 原子（「C w烷基」）。在一些實施例中，烷基具有i個碳原 子（「C!烧基」）。在一些貫施例中’烷基具有2至6個碳原子 (「c2-6烧基」）》c卜6烧基之貫例包括曱基（c])、乙基（c2)、 正丙基（C3)、異丙基（C3)、正丁基（c：4)、第三丁基（c4)、第 二丁基（C4)、異丁基（c4)、正戊基（c5)、3_戍基（c5)、戊基 (c5)、新戊基（c5)、3-甲基-2-丁基（c5)、第三戍基（C5)及正 己基（CO。烷基之其他實例包括正庚基（c7)、正辛基（C8)及 其類似基團。除非另有規定，否則各種情況下之烷基獨立 地未經取代（「未經取代之烷基」）或經i、2、3 ' 4或5個如 本文所述之取代基取代（「經取代之烷基」）。在某些實施例 中，烷基為未經取代之Cl-1()烷基（例如_CH3)。在某些實施例 中，烷基為經取代之烷基。 當列出值之範圍時，其欲涵蓋該範圍内之各值及子範 圍。舉例而言，「C丨-6烷基」欲涵蓋C丨、C2、c3、c4、c5、 C6、Ci-6、c丨-5、Cl 4' c丨 3、Ci 2、c2 6、c2 5、4、 c3-6、c3.5、c3.4、c4_6、c4_AC5.6烷基。 如本文所定義之「全鹵烷基」係指具有i至丨0個碳原子且 所有氫原子各自獨立地經例如選自氟、溴、氣或碘之齒素 置換的烷基（「Cl-i〇全鹵烷基」）。在一些實施例中，烷基部 分具有1至9個碳原子（「Cl_9全函烷基」在一些實施例中， 烷基部分具有1至8個碳原子（「Cl_8全齒烷基」）。在一些實 156069.doc -11 - 201144296 施例t，烷基部分具有丨至7個碳原子（「Cw全鹵烷基」卜 在一些實施例中，烷基部分具有丨至6個碳原子6全鹵 烷基」）。在一些實施例中，烷基部分具有丨至5個碳原子 (C〗·5全鹵烷基」）。在一些實施例中，烷基部分具有^至斗
個碳原子（「cw a基」）。在—些實施例中，炫基部分 具有1至3個碳原子（「Ci·3全鹵烷基」）。在一些實施例中， 统基部分具有⑴個碳原子（Μ"全基」在一些實 施例中，所有氫原子各自經氟置換。在一些實施例中，所 有氫原子各自經氣置換。全齒烷基之實例包括-CF3、 -cf2cf3、-CF2CF2CF3、_cci3、_CFCl2、CF2C1及其類似基 團。 )。在一些實施例中 )。在一些實施例中 )。在一些實施例中 )。在一些實施例中 )。在一些實施例中
如本文所用’單獨或作為另一基團之一部分的「婦基 係H 2至1 〇個碳原子及一或多個碳碳雙鍵之直鏈或 支鏈烴基之單價基團（「CL基斤在—些實施例中， 基具有2至9個碳原子（「c2_9烯基 基具有2至8個碳原子（「c28烯基 基具有2至7個碳原子（「〇2·7烯基 基具有2至6個碳原子（re”烯基 基具有2至5個碳原子（「C25稀基」7 一么-w” 基具有2至4個碳原子(「C24歸基」）。在一些實施例中 基具有2至3個碳原子（「C2-3烯基」）。在一些實施例中， 基具有2個碳原子GW基」）。該-或多個碳碳雙鍵； 内部（諸如2-丁稀基中彳&士 & )或末％ (諸如1· 丁烯基中）。C2 4无 之實例包括乙烯基、,工Λ ' -丙歸基（C3)、2-丙稀基（c3) 156069.doc •12- 201144296 丁烯基（CO、2-丁烯基（CO、丁二烯基π*)及其類似基團。 C2·6烯基之實例包括前述c：2·4烯基以及戊烯基（CJ、戊二烯 基（C5)、己烯基（C6)及其類似基團。烯基之其他實例包括庚 烯基（C7)、辛烯基（cs)、辛三烯基（(：8)及其類似基團。除非 另有規定，否則各種情況下之烯基獨立地未經取代（「未經 取代之烯基」）或經1、2、3、4或5個如本文所述之取代基 取代（「經取代之烯基」在某些實施例中，烯基為未經取 • 代之C2·丨0烯基。在某些實施例中，烯基為經取代之C210烯 基。 如本文所用，單獨或作為另一基團之一部分的「炔基」 係指具有2至10個碳原子及一或多個碳碳參鍵之直鏈或^ 支鏈:t:基之單價基團（「c2 i〇快基」）。在一些實施例中，炔 基具有2至9個碳原子（「C2—炔基」卜在一些實施例中，炔 基具有2至8個碳原子（「CM炔基」）。在一些實施例中，炔 基具有2至7個碳原子（「c27炔基」）。在一些實施例中，炔 • 基具有2至6個碳原子（「c2.6快基」）。在一些實施例中，炔 基具有2至5個碳原子（re”炔基」）。在一些實施例中炔 基具有2至4個碳原子（「C24炔基」）。在一些實施例中，炔 基具有2至3個碳原子（「C23炔基」）。在一些實施例中炔 基八有2個碳原子（「I炔基」）。該一或多個碳碳參鍵可在 内^諸如2·丁炔基中）或末端（諸如1-丁炔基中）。c2.4炔基 之貫例包括（但不限於）乙炔基（c2)、卜丙块基（c3)、2•丙炔 土（C3) 1_ 丁炔基（C4)、2_ 丁炔基（C4)及其類似基團^ C2-6 稀基之實例包括前述C2.4炔基以及戊快基（C5)、己炔基（C6) 156069.doc -13- 201144296 及其類似基團。炔基之其他實例包括庚炔基（cd、辛炔基 (CO及其類似基團。除非另有規定，否則各種情況下之炔基 獨立地未經取代（「未經取代之炔基」）或經1、2、3、4或5 個如本文所述之取代基取代（「經取代之炔基」）。在某些實 施例中’絲為未經取代之c2_10快基。在某些實施例中， 炔基為經取代之C2_1Q炔基。 如本文所用，單獨或作為另一基團之一部分的「雜脂族 基」係指具有2至13個碳原子及1至4個選自氧、硫、磷及氮 之雜原子且連接點為碳原子之非環狀3至14員直鏈或分支 鏈單價基團（「3-14員雜脂族基」在一些實施例中，「雜 脂知基」為飽和基團（「雜烧基」）。在一些實施例中，「雜 脂族基」為含有一或多個雙鍵之基團（「雜烯基」^在一些 實％例中，「雜脂族基」為含有一或多個參鍵之基團（「雜 炔基」）。例示性雜脂族基團包括（但不限於）醚類，諸如甲 氧基乙基（-CH2CH2OCH3)、乙氧基甲基（-CH2OCH2CH3)、（甲 氧基甲氧基）乙基（-CH2CH2OCH2OCH3)、（甲氧基曱氧基）曱 基（-CH2〇CH2〇CH3)及（曱氧基乙氧基）曱基 (-CH2〇CH2CH2〇CH3)及其類似基團；胺類，諸如 -CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-ch2nhch2ch3、 -CH2N(CH2CH3)(CH3)及其類似基團。除非另有規定，否則 各種情況下之雜脂族基團獨立地未經取代（「未經取代之雜 脂族基」）或經1 -5個如本文所述之取代基取代（「經取代之 雜脂族基」）。在某些實施例中，雜脂族基團為未經取代之 3-14員雜脂族基"在某些實施例中，雜脂族基團為經取代 156069.doc • 14· 201144296 之3 -14員雜脂族基β 如本文所用，單獨或作為另一基團之一部分的「碳環基 係指在非芳族環系統中具有3至10個環碳原子（r 碳環 基」）及〇個雜原子之非芳族環狀烴基之基團。在一些實施 例中，碳環基具有3至9個環碳原子（rC3·9碳環基」）。在— 些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子（「Cw碳環基」）。 在一些實施例中，碳環基具有3至7個環碳原子（「Cw碳環 • 基」）。在—些實施例中’碳環基具有3至6個環碳原子（「c3 6 碳環基」）。在一些實施例中，碳環基具有3至5個環碳原子 (& Cm碳環基」）^在一些實施例中，碳環基具有3至4個環 碳原子（「C3-4碳環基」）。在一些實施例中，碳環基具有5 至1 〇個環碳原子（「C5 iG碳環基」）。C3 6碳環基之實例包括 (但不限於）環丙基（c3)、環丁基（C4)、環戊基（C5)、環戊稀 基（C5)、環己基（C6)、環己烯基（C6)、環己二稀基（c6)及其 類似基11。c3 8碳環基之實例包括前述。“碳環基以及環庚 -15· 201144296 其中連接點在碳環基環上。除非另有規定’否則各種情況 下之碳環基獨立地未經取代（「未經取代之碳環基」）或經1、 2、3、4或5個如本文所述之取代基取代（「經取代之碳環 基」）。在某些實施例中’碳環基為未經取代之Gw碳環基。 在某些實施例中，碳環基為經取代之c3_10碳環基。 在一些實施例中，「碳環基」為具有3至10個環碳原子之 單環飽和碳環基（「（：3·1 〇環烷基」）。在一些實施例中，環燒 基具有3至8個環ί炭原子（「C3-8環院基」）。在一些實施例中， 環烷基具有3至6個環碳原子（「（：3_6環烷基」在一些實施 例中，環烷基具有5至6個環碳原子（「ο%6環烷基」）^在— 些實施例中，環烷基具有5至1〇個環碳原子（「Ιμ環烷 基」）。Cs_6環烷基之實例包括環戊基（c5)及環己基（C5)。仁3 環烷基之實例包括前述C%6環烷基以及環丙基（C3)及環丁 基（C4)。C3·8環烷基之實例包括前述C3 6環烷基以及環庚基 (C7)及環辛基（C：8)。除非另有規定，否則各種情況下之環烷 基獨立地未經取代（「未經取代之環烷基」）或經丨、2、3、4 或5個如本文所述之取代基取代（「經取代之環烷基」）。在 某些實施例中，環烷基為未經取代iCm環烷基。在某些 實施例中，環烷基為經取代之C31Q環烷基。 如本文所用，單獨或作為另一基團之一部分的「雜環基J 係指具有環碳原子及丨至4個環雜原子之3至14員非芳族環 系統之基團(「3-14員雜環基」），其中各雜原子係獨立地選 自氮、氧、磷及硫。在含有一或多個氮或磷原子之雜環基 中，連接點可為碳、氮或彻子，只要價數許可。雜環基 156069.doc 201144296 了為卓％ (「早環雜環基」 環系餘 夕袁（例如祠合、橋連或螺式 裱系統，諸如雙環系統「 環雜瑗其、、 叉衣雜％基」）或三環系統（「三 %雜環基」）），且可為飽 夹槠“w 含有—或多個碳碳雙鍵或 语工「 次兩個環令可包括一或多個雜 原子。「雜環基」亦包括如上 文所疋義之雜環基環與一或多 基稠合之環系統’其中連接點在碳環基或雜環基環 雜環基環與—或多個芳基或雜芳基
° 口之％系統’其中連接點在雜環基環上。在一些實施例 中’雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之51〇員非芳 族環系統（「5-10員雜環基」），其令各雜原子係獨立地選自 氮、氧、礙及硫。在-些實施例中，雜環基為具有環碳原 子及i-4個環雜原子之5·8員非芳族環系統（「Η員雜環 基丄）’其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、磷及硫。在― 些實施例中’雜環基為具有環碳原子及14個環雜原子之^ 員非芳族環系統（「5_6員雜環基」），其中各雜原子係獨立 地選自氮、氧、鱗及硫。在-些實施例t，5_6員雜環基具 有1-3個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。在一些實施例中， 5-6員雜環基具有丨_2個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。在 一些實施例中’ 5-6員雜環基具有1個選自氮、氧、麟及硫 之環雜原子。含有1個雜原子之例示性3員雜環基包括（但不 限於）氮丙啶基、環氧乙烷基及硫嗯基（thi〇renyl)。含有i個 雜原子之例示性4員雜環基包括（但不限於）氮雜環丁烧基、 氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。含有1個雜原子之例示性5 員雜環基包括（但不限於）四氫咬喃基、二氫咬喃基、四氮嘆 156069.doc -17- 201144296 吩基、二氫。塞吩基、吼略。定基、二氣。比略基及。比洛基_2,5· 一鲷。含有2個雜原子之例示性5員雜環基包括（但不限於） 二氧雜環核基、氧硫雜環戊絲及二硫雜環戊烧基。含 有3個雜料之例示性5員料基包括(但+限於)三唑啉 基…惡二料基㈣二料基。含有1個雜原子之例示性6 員雜環基包括（但稀於）㈣基、四氫㈣基、二氫吼咬基 及戟基。含有2個雜原子之例示性6貝雜環基 於)哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基及二噁烷基。含有2個雜原 子之例示性6員雜環基包括（但不限於）三嗪烷基 (triazinanyl)。含有丨個雜原子之例示性7員雜環基包括（但不 限於）氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有 Η固雜原子之例示性8員雜環基包括（但不限於）氮雜環辛烷 基、氧雜環辛院基及硫雜環辛烧基。例示性雙環雜環基包 括（但不限於β丨嗓啉基、異，嗓啉基、二氫苯并呋味基、二 氫苯并。塞吩基、四氫苯并。塞吩基、四氫笨并吱喃基、四氫 ’朵基、四氫啥琳基、四氫異喧琳基、十氫喧琳基、十氫 異喹啉基、八氫咣烯基、八氫異咣烯基、 一咬基、八氮-并[―"心基鄰； 二甲醯亞胺基、萘一甲醯亞胺基、咣烷基、咣烯基、 苯并[e][1’4]二氮呼基、M，5,7•四氫派„南并[3,4抑比略基、· 5,6-二氫-化-呋喃并[3,2-13]吡咯基、6,7_二氫511_呋喃并 [3,2-b]哌喃基、5,7-二氫·4Η_噻吩并[2,3<]哌喃基、2，夂二 氫-1H-t各仲比咬基、2,3_二氩吱喃并[2,3帅比^ 基、4’5’6,7-四氫-IH-t各并[2,3外比〇定基、ο，"四氫呋 156069.doc _ 18_ 201144296 喃并[3,2-c]。比啶基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b] °比啶基、 1’2,3’4-四氫_ι，6·喑啶基及其類似基團。除非另有規定否 則各種情況下之雜環基獨立地未經取代（「未經取代之雜環 基」）或經1、2、3、4或5個如本文所述之取代基取代（「經 取代之雜環基」）。在某些實施例中，雜環基為未經取代之 3-14員雜環基。在某些實施例中，雜環基為經取代之 員雜環基。 如本文所用，單獨或作為另一基團之一部分的「芳基」 係指具有芳族環系統中所提供之6_14個環碳原子及。個雜 原子的單環或多環（例如雙環或三環）芳族環系統（例如具有 環陣列中共有之^^電子^團^^基」、）。 ::些實施例中’芳基具有6個環碳原子(A芳基」;例如 I ;)例例中’芳基具有1〇個環碳原子(、芳 ―諸如1_萘基及2_萘基）。在-些實施例中， 方基八有"個環碳原子(「Ci4芳基 亦包括如上文所定義之芳美搢淑斗夕、土）方基」 稠合之環“，其中連減多個碳環基或雜環基 另有規定，接點在芳基環上。除非 否則各種情況下之芳美猫# I山土 取代之芳基」）或經卜2 3 地未經取代（「未經 取代（「經取代之芳基）。^、4或5個如本文所述之取代基 代之c6 .」在某些實施例中，芳基為未經取 基。 j中，方基為經取代之（：6_丨4芳 如本文所用 係指經如本文 ’單^或作為另，之_料的「芳院基」 疋之C6·丨4芳基取代的如本文所定義之 156069.doc 201144296 C,-10院基’其中連接點在烧基上（「Cm。芳炫基」 如本文所用，單獨或作為另一基團之一部分的「雜芳基」 係指具有芳族環系統中所提供之環碳原子及Μ個環雜原 子的5-14員單環或多環（例如雙環或三環）芳族環系統（例如 f有環陣列中共有之…。或⑷^電子汰基圈……員雜 方基」）’其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、磷及硫。在 含有-或多個氮或磷原子之雜芳基中，連接點可為碳、磷 或氮原子，只要價數許可。雜芳基多環系統在一或兩個環 中可包括-或多個雜原子。「雜芳基」亦包括如上文所定義 ^雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點在 方基上或在雜芳基環上；或如上文所定義之雜芳基環與一 或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接點在雜芳 基環上。對於一個環不含有雜原子之多環雜芳基(例如，朵 基、喹啉基、咔唑基及其類似基團），連接點可在任一環上， 亦即在帶有雜原子之環上（例如2十朵基）或在不含有雜原 Γ之環上（例如5_°弓h朵基）。在一些實施例中，雜芳基為具有 方族環系統中所提供之環碳原子及丨_4個環雜原子的5_10員 芳族環系統（「5-10員雜芳基」），其中各雜原子係獨立地選 自氮、氧、鱗及硫。在一些實施例中’雜芳基為具有芳族 環系統中所提供之環碳原子及Μ個環雜原子的5 姓 環系統員雜芳基」），其中各雜原子係獨立地選自氮、' 氧、碟及硫。在-些實施例中，雜芳基為具有芳族環系統 中「所提供之環碳原子及!-4個環雜原子的5_6員芳族環系統 (6員雜芳基」），其中各雜原子係獨立地選自氮、氧’： 156069.doc 201144296 填及硫。在一些實施例中，5_6員雜芳基具有1_3個選自氮、 氧、磷及硫之環雜原子。在一些實施例中，5_6員雜芳基具 有1-2個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。在一些實施例中， 5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。含 有1個雜原子之例示性5員雜芳基包括（但不限於）吡咯基、呋 喃基及噻吩基。含有2個雜原子之例示性5員雜芳基包括（但 不限於）咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異 • 噻唑基。含有3個雜原子之例示性5員雜芳基包括（但不限於） 全基惡一。垒基及售二。坐基》含有4個雜原子之例示性5 員雜芳基包括（但不限於）四唑基。含有1個雜原子之例示性6 員雜芳基包括（但不限於）吡啶基。含有2個雜原子之例示性6 員雜芳基包括（但不限於）噠嗪基、嘧啶基及η比嗪基。含有3 個或4個雜原子之例示性6員雜芳基分別包括（但不限於）三 嗪基及四嗪基。含有1個雜原子之例示性7員雜芳基包括（但 不限於）氮呼基、氧呼基及硫呼基。例示性5,6_雙環雜芳基 • 包括（但不限於）叫丨哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、 笨并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、 j并咪唑基、笨并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、 苯并°塞唾基、苯并異嗟唾基、苯并嗟二嗅基、。弓卜朵唤基及 不7基。例不性6,6_雙環雜芳基包括（但不限於）喑啶基、喋 啶基、喹啉基、異喹啉基、啐啉基、喹喏啉基、呔嗪基及 喹唑啉基。例示性三環雜芳基包括（但不限於）啡啶基、二苯 ^ °夫°南基、料基”丫録、啡㈣基、啡嚼嗪基及啡嗪 基。除非另有規定，否則各種情況下之雜芳基獨立地未經 I56069.doc -21 · 201144296 取代（S經取代之雜芳基」）或經】、2、3、4或5個如 所述之取代絲代（「經取代之雜芳基」）^某些實施例令， :方基為未經取代之5_14員雜芳基。在某些實施例中，雜 芳基為經取代之5-14員雜芳基。 ’ 如本文所用’單獨或作為另一基團之一部分的「雜芳燒 係指經如本文敎義之5_14員雜芳基取代的如本文: 定義之Cm。烷基’其中連接點在烷基上(「cm❶雜芳烷基」)。 如本文所用，「共價鍵」或「直接鍵」係指連接兩個 之單鍵。 包括至少一個雙 欲涵蓋具有多個 義之方基或雜芳 如本文所用，術語「部分不飽和」係指 鍵或參鍵之環部分。術語r部分不飽和」 不飽和位點之環，但不欲包括如本文所定 基部分。 如本文所用，諸如二價烷基、二價烯基、二價炔基、二 價雜脂族基、二價碳環基、二價雜環基、二價芳美戋-俨 雜芳基之「二價」纟團係指如本文所定義之基團二：；‘ 團（bis-radical)。 如奉文所定義之皁價或二價烷基、烯基、炔基、雜脂; 基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基為「經取代」或7 經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、 取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代’ 之雜脂族基、「經取代」或「未經取代」之碳環旯、「經 代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代 之芳基，或「經取代」或「未經取代」之雜芳基。一般 156069.doc •22- 201144296 言，術語「經取代」意謂基團（例如碳或氮原子等）上存在之 至少一個氫經可容許取代基置換，例如取代時產生穩定化 合物，例如不會自發地諸如藉由重排、環化、消除或其他 反應而發生轉化之化合物的取代基。除非另有指示，否則 「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置處可具 有取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置經取代 時，各位置處之取代基相同或不同。稱作「非氫」之基團 指示該基團為如本文所述之例示性且可容許之取代基。 例示性取代基包括（但不限於）鹵素（亦即氟（-F)、溴 (-Br)、氣（-C1)及碘（-1))、-CN、-N02、-N3、-S02H、-S03H、 -OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、 -SSRCC、_C(=0)Raa、-C02H、-CHO、-C(ORcc)2、-C02Raa、 -0C(=0)Raa、-0C02Raa、-C(=0)N(Rbb)2、-0C(=0)N(Rbb)2、 _NRbbC(=0)Raa、-NRbbC02Raa、-NRbbC(=0)N(Rbb)2、 -C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa 、 -C(=NRbb)N(Rbb)2 、 -OC(=NRbb)N(Rbb)2 、 -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=0)NRbbS02Raa、-NRbbS02Raa、 -S02N(Rbb)2、-S02Raa、-S02ORaa、-0S02Raa、-S(=〇)Raa、 -0S(=0)Raa ' -Si(Raa)3 ' -OSi(Raa)3 ' -C(=S)N(Rbb)2 ' -C(=0)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(S)SRaa、-P(=〇)2Raa、 •0P(=0)2Raa 、 -P(=0)(Raa)2 、 -0P(=0)(Raa)2 、 -0P(=0)(0Rcc)2、-P(=0)2N(Rbb)2、-OP(=〇)2N(Rbb)2 ' -P(=0)(NRbb)2 > -0P(=0)(NRbb)2 ' -NRbbP(=〇)(〇Rcc)2、 -NRbbP(=0)(NRbb)2、-P(Rcc)2 ' -P(Rcc)3 ' -OP(Rcc)2 ' 156069.doc •23· 201144296 -OP(Rcc)3、-B(ORcc)2 或 _BRaa(ORcc)、=0、=S、=NN(Rbb)2、 =NNRbbC(0)Raa、=NNRbbC02Raa、=NNRbbS(0)2Raa、=NRbb、 =NORcc、Cm〇烷基、Cl.10全鹵烷基、C2_10烯基、C2.10炔基、 3-14員雜脂族基、<：3-|()碳環基、3-14員雜環基、（：6_】4芳基及 5-14員雜芳基’其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環 基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經1 -5個Rdd基團取代； 其中： 各種情況下之Raa係獨立地選自Cl-1Q烷基、Ci_ig全鹵烷 基、C2.1Q烯基、C2_1Q炔基、3-14員雜脂族基、c3_1Q碳環基、 3-14員雜環基、C6-M芳基及5_14員雜芳基，其中各烷基、烯 基 '炔基、雜脂族基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨 立地未經取代或經1_5個Rdd基團取代； 各種情況下之Rbb係獨立地選自氫、_〇H、_〇Raa、 _N(RCC)2、_CN、-C( = 0)Raa、_C( = 〇)N(Rcc)2、_c〇2Raa、 -S02R-. -C(=NRcc)〇R-. .C(=NR-)N(Rcc)2 , -S〇2N(Rcc)2 ^ -S02Rcc，-S020Rcc > -SOR- > _C(=S)N(Rcc)2 > -C( = 〇)SRcc ^ -C(=S)SR“、!>(=〇)，、_p(=〇)(Raa)2、p(=〇)2N(Rcc)2、 -P(-〇)(NRcc)2、Cm。烷基、Cl_i。全鹵烷基、c2 i。烯基、。丨。 =基、3-14員雜脂族基、（：3·ιΛ環基、3_14員雜環基、^ 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Rbb基團連接形成314員雜環 基或5-14員雜芳基環，#中各院基、稀基、块基、雜脂族 基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經 1-5個Rdd基團取代； 氫、Ci-ιο燒基、Cwo全鹵 各種情況下之Rec係獨立地選自 156069.doc -24- 201144296 烧*基、C2-1Q稀基、C2-10块基、3-14員雜脂族基、C3.1Q碳環 基、3-14員雜環基、（：0七芳基及5_14員雜芳基，或兩個11“ 基團連接形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環，其中各烷 基、烯基、炔基、雜脂族基碳環基、雜環基、芳基及雜芳 基獨立地未經取代或經1_5個尺(1<1基團取代； 各種情況下之Rdd係獨立地選自函素、_CN、-N〇2、_n3、 -S02H、-S〇3H、-OH、-ORee、_〇N(Rff)2、-N(Rff)2、
-N(〇Ree)Rff、_SH、_SRee、_SSRee、_c⑼Ree、_c〇2H、_c〇2Ree、 -〇C(0)Ree、_〇C〇2Ree、_c(〇)N(Rff)2、_〇c(〇)N(Rff)2、 -NRffC(0)Ree 、 -NRffC02Ree 、 -NRffC(0)N(Rff)2 、 C(NRff)〇Ree、_〇c(NRff)Ree、_〇c(NRff)〇Ree、 -C(NRff)N(Rff)2 . -〇C(NRff)N(Rff)2 > -NRffC(NRff)N(Rff)2 > NRffS02Ree、-S〇2N(Rff)2、_S〇2R“、_s〇2〇Ree、_〇s〇2Ree、 S〇Ree、-Si(Ree)3、-〇Si(Ree)3、-C(S)N(Rff)2、-C(0)SRee、 -C(S)SR -SC(S)SRee ^ -P(0)2Ree ' -P(0)(Ree)2 - 〇P(〇)(R )2、-〇P(〇)(〇Ree)2、=〇、=s、Cl 6烧基、Cl 6 全 鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3_14員雜脂族基、c3 i〇碳環 基' 3-10員雜環基、芳基、5-10員雜芳基，其申各烷基、 烯基、炔基、雜脂族基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基 獨立地未經取代或經1 _5個Rgg基團取代； 各種情況下之Ree係獨立地選自CM烷基、Ci 6全鹵烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、3·14員雜脂族基、a,碳環基、c6i〇 芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、 炔基、雜脂族基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地 156069.doc •25- 201144296 未經取代或經1-5個Rgg基團取代； 各種情況下之Rff係獨立地選自氫、Ck烷基、全鹵烷 基、C2.6烯基、C2.6炔基、3-14員雜脂族基、C3.1Q碳環基、 3-10員雜環基、C6.1Q芳基及5-10員雜芳基，或兩個Rff基團 連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯 基、炔基、雜脂族基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨 立地未經取代或經1-5個Rgg基團取代；且 各種情況下之Rgg獨立地為鹵素、-CN、-N〇2、-N3、-S02H、 -S03H、-OH、-OCw 烷基、-OISKCk 烷基）2、-NCCw 烷基）2、 -N(OC丨_6 烷基 KCu 烷基）、-N(OH)(CN6 烷基）、-NH(OH)、 -SH、-SCCw烷基）、-SSfw烷基）、-(：(0)((：,.6烷基）、-C02H、 -ccmCw烷基）、-0(:(0)((^.6烷基）、-occmCw烷基）、 -C(0)NH2、-(:(0)1^((^.6 烷基）2、-OC(0)NH(Ci.6 烷基）、 -NHC(0)(Ci-6 烷基）、烷基）¢:(0)((^.6 烷基）、 -NHCOJCu烷基）、-NHC(0)N(C 卜6 烷基）2、-NHCXCONHiCw 烷基）、-NHC(0)NH2、-C^Ni^CKCw 烷基）、-OC^NHXCu 烷基）、·0(：(ΝΗ)0(：〗·6 烷基、-C(NH)N(Cb6 烷基）2、 -C^NKONHCCw 烷基）、-C(NH)NH2、-OC(NH)N(Ci.6 烷基）2、 -OC^lSmONi^Cu烷基）、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C卜6烷 基）2、-NHC(NH)NH2、-NHSOKCk 烷基）、-SC^l^Cu 烷 基）2、-SOzNI^Cw烷基）、-S02NH2、-SOzCu烷基、-SC^OCu 烷基、-osoeu烷基、-SOCw烷基、-SKCw烷基）3、 -OSKCw烷基）3、烷基）2、-C^SWHCCw烷基）、 -C(S)NH2、-C(0)S(C丨.6烷基）、-CeeCu烷基、-SC^SpCw 156069.doc -26- 201144296 烧基、，)2(Cl.6 烧基）、·Ρ⑼(Cl-6 貌基）2、_〇p⑼(Ci 6 烧 基）2、-〇P(〇)(〇Cl-6烧基）2、Cl-6烷基、Ci 6全齒烷基、c2 6 烯基、C2-6炔基、3-14員雜脂族基、c3，碳環基、C61G芳基、 3-1〇員雜環基、5-10員雜芳基、=〇或=8。 此等及其他例示性取代基更詳細地描述於實施方式、範 例及申請專利範圍中》術語「取代基」不欲以任何方式受 取代基之上述例示性清單所限制。 • 如本文所用，「其醫藥學上可接受之形式」包括本文所提 供之化合物的醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、 前藥、互變異構體、異構體及/或多晶型物，如下文及本文 所定義。 在某些貫施例中’其醫藥學上可接受之形式為醫藥學上 可接受之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」 係札在合理醫學判斷之範疇内適合用於與人類及低等動物 之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應， φ 且與合理效益/風險比相匹配的鹽。醫藥學上可接受之鹽在 此項技術中為熟知的。舉例而言，Berge等人在丄 戶/2£^所〇^«〇.£^/1^化《£^(1977) 66:1-19中詳細描述醫藥學 上可接受之鹽。本文所提供之化合物的醫藥學上可接受之 鹽包括源自適合無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受 之無毒酸加成鹽之實例為與以下形成之胺基鹽：無機酸， 諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氣酸；或有機酸，諸 如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或 丙二酸；或藉由使用此項技術中所用之其他方法（諸如離子 156069.doc -27· 201144296 交換）形成之胺基鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二醆 鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯 曱酸鹽、硫酸氫鹽、棚酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續 酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基 硫酸鹽、乙烧續酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸 鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂 酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸 鹽、曱烷磺酸鹽、2·萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸 鹽、3 -苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸 鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、 對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。源自適 當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨& n+(Ci_4烷基）4鹽。 代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、卸、弼、鎮及其 類似鹽》適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨： 四級銨及使用相對離子形成之胺陽離子，該等相對離子為 諸如齒離子、氫氧根、缓酸根、硫酸根、魏根、石肖酸根、 低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。 隹杲些貫狍例 溶劑合物。如本文所用，術語「水合物」係指與一或多. 水分子非共價締合之化合物，在—些實施例中，其可為 晶。同樣地，「溶劑合物」係指與_或多個有機溶劑分子 共價締合之化合物，在一些實施例中，其可為妗曰。 156069.doc •28- 201144296 在某些實施例中，其醫藥風 本文所用，術語「前藥：二可形式為前藥。如 化合物之母體化合物衍生物。 禪敌母體 術語「前藥J係指扃 該化合物之料學t接内轉化得到所揭示之化合物或 種機制心二之形式的化合物。轉化可經多 一，-如(但不限於)在血液中水解。S某些狀況
r藥=1!優於母體化合物之改良物理及/或傳遞特性。 ^ J 經5又计以增強與母體化合物相關的基於醫藥學及/ 或藥物動力子之特性。前藥之例示性優點可包括（但不限於） 其物理特f生，諸如與母體化合物相比水溶性增強以在生理 :H值下非經腸投與；或其增強自消化道吸收；或其可增強 藥物穩定性以供長期儲存。 舉例而。，若所揭示之化合物或該化合物之醫藥學上可 接又之形式含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由用如下基 團置換酸基之氫原子而形成之酯，該基團為諸如(c丨烷 基、（CrCu)烷醯氧基曱基、具有4至9個碳原子之卜（烷醯氧 基）乙基、具有5至1〇個碳原子之丨曱基(烷醯氧基乙 基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有*至7個 碳原子之1_(院氧基羰氧基）乙基、具有5至8個碳原子之1_ 曱基-1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N_(烷氧 基幾基）胺基曱基、具有4至1〇個碳原子之1-(Ν_(烷氧基羰 基）胺基）乙基、3-酿基、4 -巴豆酸内酯基、γ-丁内醋-4-基' 二-N，N_(C〗-C2)烷基胺基（C2-C3)烷基（諸如β-二甲基胺基乙 基）、胺曱酿基-(Cl_C2)烷基、Ν，Ν_二（Cl_C2)烷基胺曱醯基 156069.doc •29· 201144296 -(Ci-C2)烷基’及（N-哌啶基）（C2-C3)烷基、（N-吡咯咬 基）(C2-C3)烷基或（N-嗎啉基）(C2-C3)烷基。 類似地，若所揭示之化合物或該化合物之醫藥學上可接 受之形式含有醇官能基，則前藥可藉由用如下基團置換醇 基之氫原子而形成，該基團為諸如烷醯氧基甲基、 1-((C〗-C6)烷醯氧基）乙基、i_甲基_i_((Cl_c6)烷醯氧基）乙 基、（CrC6)烷氧基羰氧基甲基、N^CrC6)烷氧基羰基胺基 甲基、丁 一酿基、（Ci-C6)院酿基、α-胺基（C丨-C4)烧醯基、 芳基醯基及α-胺基醢基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各 α-胺基醯基係獨立地選自天然存在之L_胺基酸、 P(0)(0H)2、-P(0)(〇(Ci-C6)院基）2或糖基（藉由移除碳水化 合物之半縮醛形式之羥基而產生之基團）。 若所揭示之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之形式 併有胺官能基’則前藥可藉由用如下基團置換胺基中之氮 原子而形成，該基團為諸如R-羰基、R〇_羰基、NRR,幾基， 其中R及R各自獨立地為（C!-Ci〇)炫基、（C；3-C·；)環烧基、节 基’或R-叛基為天然α-胺基醢基或天然α_胺基酿基-天然 胺基醯基；-(:(011)(:(0)(^1，其中γΐ為H、（Ci_c6m基或节 基·，-c(oy2)y3 ’其中Y2為（c〗-c4)烷基，且Y3為（Ci_c6)烧基、 叛基（Ci_C6)炫基、胺基（C1-C4)烧基或單恢基胺芙 烷基或二-NWJCi-Ce)烷基胺基烷基；-C(Y4)y5，其中？4為 Η或曱基，且Y5為單-N-(C〗-C6)烷基胺基或二_n,n_(Ci_C6) 炫•基胺基、N-嗎琳基、旅咬-1-基或咬略咬_1_基。 在某些實施例中’其醫藥學上可接受之形式為互變異構 156069.doc •30· 201144296 體。如本文所用’術語「互變異構體」包括由氫原子之至 少一種形式遷移及價數之至少一種變化（例如單鍵變成雙 鍵、參鍵變成單鍵，或反之亦然）而產生之兩種或兩種以上 可相互轉化之化合物。互變異構體之確切比率視若干因素 而定，包括溫度、溶劑及pH值。互變異構化（亦即得到互變 異構體對之反應）可由酸或鹼催化，或可在無外部試劑作用 或存在下發生。例示性互變異構化包括（但不限於）酮-烯 φ 醇、醯胺-醯亞胺、内醯胺-内醯亞胺、烯胺-亞胺，及烯胺 -(不同）烯胺互變異構化。 在某些實施例中，其醫藥學上可接受之形式為異構體。 如本文所用，術語「異構體」包括任何及所有幾何異構體 及立體異構體。舉例而言’「異構體」包括順式及反式異構 體、異構體、及及S對映異構體、非對映異構體、（D)_ 異構體、（L)-異構體、其外消旋混合物，及其屬於本發明範 嘴内之其他混合物。舉例而言，在一些實施例中，所提供 • 之異構體/對映異構體可實質上不含相應對映異構體，且亦 可稱作「光學增濃」。如本文所用，「光學增濃」意謂化合 物由顯著較大比例之一種對映異構體構成。在某些實施例 中’本文所提供之化合物由至少約9〇重量％之一種對映異 構體構成。在其他實施例中，化合物由至少約95重量％、 9 8重量％或9 9重量％之一種對映異構體構成。對映異構體可 藉由熟習此項技術者已知之任何方法自外消旋混合物中分 離，包括對掌性高壓液相層析（HPLC)、對掌性鹽之形成與 結晶；或藉由不對稱合成來製備。參見例如以训如 156069.doc •31- 201144296 (Jacques編，Wiley Interscience， New York, 1981) ; Wilen等人，Teira/ze办ow 33:2725 (1977);
Stereochemistry of Carbon Compounds (E.L. Eliel 編，
McGraw-Hill, NY，1962)，及 awe/
Optical Resolutions 第 26私 (E.L. Eliel編，Univ. of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。 在某些實施例中’其醫藥學上可接受之形式為多晶型 物。如本文所用，「多晶型物」係指例如因呈固態之化合物
之分子堆積及/或分子構形差異而具有一種以上晶體結構 的化合物。 本發明亦涵蓋經同位素標記之化合物，其與本文所述之 化合物相同’但一或多個原子經原子質量或質量數不同於 自^界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。可併 入所揭示之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、 磷、氟及氣之同位素，分別諸如2H、3H、nc、丨忙、15n、 18°、丨7。、3】P、32P、35S、丨8F及36α。
某一、左同位素標記之所揭示化合物（例如經化及標 3之化合物）適用於化合物及/或基質組織分佈檢P氖（亦 =)及碳·14(亦即mc)同位素可使得實現製備容易性及可 :::。此外，經諸如氘(亦即2h)之較重同位素取代可由 =定性較高(例如活體内半衰期延長或劑量需求㈣ 3 優勢。經同位素標記之所揭示化合物-: 同類似於本文中之範例部分所揭示之程序，用; 之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。 156069.doc •32- 201144296 【實施方式】 u化合物 在不受特定理論限制下，本發明係基於如下發現：四唑 酮為人類脂肪酸合成酶（FASN)之抑制劑且由此適用於治療 FASN介導之疾病、病症或病狀。此外，在不受特定理論限 制下’在某些實施例中’本文所提供之化合物可抑制長鏈 月曰肪酸延長 S# (long chairt fatty acid elongase，ELOVL)，諸 φ 如EL0VL 6。因此，在一些實施例中，本文所提供之化合 物適用於治療ELOVL介導之疾病、病症或病狀。 舉例而言，在一個態樣中，本文提供式（1)化合物：
或其醫藥學上可接受之形式； 其中： 14員雜環基、C6.14芳基及5-14 R係選自C3-10碳環基、員 員雜芳基；
基、匚3-1〇奴環基、3-14員雜環基、匸 Rc係選自氫、_〇H、_〇Rci、 、-OH、-0Rci、〖 -CHO、_c〇2RCl 、-C(=NRC2)N(RC2)2、
-C(=0)RC1 ' -Cho、 -C(=NRC2)ORcl . -cr=NR Α-ιο炔基、3-14員雜脂族 s'u芳基及5-14員雜芳基； ~〇N(RC2)2、-N(RC2)2、 ' -c(=o)n(rC2)2 、 、-S02RC1、-S(=0)RC1、 156069.doc •33· 201144296 -Si(Rcl)3、Cw。院基、Cm。全自烷基、c2.1()烯基、C21()炔基、 3-14員雜脂族基、C3·丨o碳環基、3_i4員雜環基、C6. η芳基及 5-14員雜芳基； 其中： 各種情況下之RC1係獨立地選自C丨·1G烷基、Cuo全鹵烷 基、C2_1G烯基、C2_1()炔基、3-14員雜脂族基、c3.1Q碳環基、 3-14員雜環基、〇：6·14芳基及5-14員雜芳.基；且 各種情況下之RC2係獨立地選自氫、_〇H、-〇RC1 ν -N(RC3)2、-CN、-C(=0)Rcl、-C(=〇)N(RC3)2、-C02RC1、 -S02RC1、-c(=nrC3)orC1、_c(=nrC3)n(rC3)2、-so2N(RC3)2、 -so2RC3、-so2〇rC3、-S〇Rcl、_c(=s)n(rC3)2、-c(=o)SRC3、 -C(=S)SRC3、-P(=〇)2rc丨、_p(=〇)(Rci)2、_p(=〇)2N(rC3)2、 -P(=0)(NRC3)2、Cmo挽基、c〗_10全齒烷基、C2-10烯基、c2.1q 快基、3-14員雜脂族基、（：3_1()碳環基、3_14員雜環基、c6_u 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Rc2基團連接形成3_14員雜環 基或5-14員雜芳基環； 或RB及Rc與各者所連接之氮（N)原子一起連接形成5_14 員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，本文提供式（I)化合物：
156069.doc •34· 201144296 或其醫藥學上可接受之形式； 其中： RA係選自（：6·Μ芳基及5_14員雜芳基； RB係選自C6_M芳基及5-14員雜芳基； RC係選自-OH、-ORcl、·〇Ν(γ2)2、_n(rC2)2、_c(=〇)RC1、 -CHO、-C02RC1、-C(=〇)n(rC2)2、-C(=NRC2)〇Rcl、 -C(=NRC2)N(RC2)2 ' -S02RC1 . -S(=〇)Rcl > -Si(Rcl)3 > Cj.,0 • 烷基、Cl_10全鹵烷基、C2-10烯基' C2_10炔基、3]4員雜脂 族基、〇3.1()碳環基、3-14員雜環基、（：6_14芳基及5_14員雜芳 基，其限制條件為Rc不為_CH3 ; 各種情況下之RC1係獨立地選自Ci iQ烷基、Ci iq全鹵烷 基、C2_1Q烯基、C2_1G炔基、3-14員雜脂族基、C3_1G碳環基、 3-14員雜環基、C6-14芳基及5_14員雜芳基； 各種情況下之RC2係獨立地選自氫、·〇Η、_〇RC1、 -N(RC3)2 ^ -CN ' -C(=〇)Rcl , -C(=〇)N(RC3)2 > -C02RCl , • _s〇2rC丨、-c(=nrC3)orC1、-c(=nrC3)n(rC3)2、-S02N(RC3)2、 -S02RC3、-S〇2〇R。、_S0RC1、_c(=s)n(rC3)2、c(=〇)SRC32、 _C(=S)SRC3、-P(=〇)2Rcl、_p(=〇)(rci)2、_p(=〇)2N(rC3)2、 -P(=0)(NRC3)2、C2.i〇烷基、c2.H^ _ 烷基、c21G烯基、M 炔基、3-14員雜脂族基、（：3.1()碳環基、3_14員雜環基、^ 1 芳基及5-14員雜芳基，或兩個！^2基團連接形成3_i4員雜環 基或5-14員雜芳基環； 或R及Rc與各者所連接之氮（N)原子一起連接形成 員環； 156069.doc -35· 201144296 其中： rb經以下基團取代： -l-rd 其中： L為共價鍵或二價c丨.1〇烴鏈，其中L之一個、兩個或三個 亞甲基單元視情況且獨立地經一或多個-0-、-S-、-NRB8-、 -(C=NRB8)-、·(：(=〇)-、-C(=S)-、-s(=o)-、-s(=o)2-、二價 碳環基、二價雜環基、二價芳基或二價雜芳基置換； RD係選自-CN、-N〇2、-N3、-S02H、-S03H、-C(=0)RB7、 -co2h、-CHO、-C(ORB9)2、-co2rB7、-oc(=o)rB7、 -oco2rB7 、 -c(=o)n(rB8)2 、 -oc(=o)n(rB8)2 、 -NRB8C(=0)RB7、-NRB8C02RB7、-NRB8C(=0)N(RB8)2、 -C(=NRB8)〇RB7、-〇C(=NRB8)RB7、-OC(=NRB8)ORB7、 -C(=NRB8)N(RB8)2、-〇C(=NRB8)N(RB8)2、-NRB8C(=NRB8)N(RB8)2、 -c(=o)nrB8so2rB7、-nrB8so2rB7、-so2n(rB8)2、-S02RB7、 -S〇2〇RB7、_0S02RB7、-S(=0)RB7、-0S(=0)RB7、 -C(=S)N(RB8)2、-c(=o)srB7、-C(=S)SRB7、-SC(=S)SRB7、 -P(=0)2RB7、-0P(=0)2RB7、-P(=0)(RB7)2、-0P(=0)(RB7)2、 -OP(=〇)(〇RB9)2、-P(=〇)2N(RB8)2、-op(=o)2n(rB8)2、 -P(=0)(NRb8)2 ' -〇P(=0)(NRB8)2 ' -NRB8P(=0)(0RB9)2 > -NRB8P(=〇)(NRB8)2、-B(〇rB9)2、-br^orB。及四唑基； 各種情況下之RB7係獨立地選自Ci-1G烷基、（：〗.,〇全鹵烷 基、〇2_1〇烯基、（：2.1()炔基、3-14員雜脂族基、（：3-1()碳環基、 156069.doc •36· 201144296 3-14員雜環基、c6.14芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RB8係獨立地選自氫、-OH、-〇rB7、 -N(RB9)2、-CN、-C(=0)RB7、-C(=0)N(Rb9)2、-C02RB7、 -S02RB7 λ -C(=NRb9)ORB7 ' -C(=NRB9)N(RB9)2' -S02N(RB9)2 > -S02RB9、_s〇2〇RB9、-SORB7、-C(=S)N(RB9)2、-C(=0)SRB9、
-C(=S)SRB9 - -P(=〇)2rB7 . -P(=〇)(RB7)2 . -P(=0)2N(RB9)2 . -P(=〇)(NRB9)2、Cuo烷基、Cmo全鹵烷基、c2-10烯基、c2.10 炔基、3-14員雜脂族基、（：3.1()碳環基、3_14員雜環基、c6.i4 芳基及5-14員雜芳基，或兩個rB8基團連接形成3· 14員雜環 基或5-14員雜芳基環；且 各種情況下之rB9係獨立地選自氫、Ci iq烷基、Ci iq全齒 烷基、C2_1Q烯基、C2·】。炔基、3_14員雜脂族基、Cm碳環 土 3 14員雜J哀基、C6」4芳基及514員雜芳基或兩個RB9 基團連接形成3-14員雜環基或5·14員雜芳基環。 在一個實施例中，本文提供式（1)化合物：
或其醫藥學上可接受之形式； 其中： -14員雜環基、c6_14芳基及5_14 R係選自C3-〗Q碳環基 員雜芳基； 156069.doc 37· 201144296 RB係選自Cmo烷基、c2.1Q烯基、C2.1G炔基、3-14員雜脂 族基、C3.1()碳環基、3-14員雜環基、C6.14芳基及5-14員雜芳 基； RC 係選自氫、-OH、-〇rc丨、_〇n(RC2)2、_n(RC2)2、 -C(=0)Rci、-CHO、_c〇2RC1、-C(=〇)N(RC2)2、 -C(=NRC2)〇Rcl、-C(=NRC2)N(RC2)2、-S02RC1、-S( = 0)RC1、 Si(Rcl)3、Cmo烷基、（：〗.〗〇全鹵烷基、c2-10稀基、C2-10炔基、 3-14員雜脂族基、C3.丨〇碳環基、3_14員雜環基、c6 m芳基及 5-14員雜芳基； 各種情況下之RC1係獨立地選自烷基、Ci.1G全鹵烧 基、〇2.1()烯基、（：2.1()炔基、3-14員雜脂族基、〇：3_1()碳環基、 3-14員雜環基、C6.14芳基及5-14員雜芳基；且 各種情況下之RC2係獨立地選自氫、_〇H、-qrCi、 -N(RC3)2、-CN、-C(=0)RC1、-C(=0)N(RC3)2、-C02RC1、 -S02RC1、-c(=nrC3)〇rC1、-c(=nrC3)n(rC3)2、-so2n(rC3)2、 -S02RC3、-S〇2〇RC3、-SORcl、-C(=S)N(RC3)2、-C(=0)SRC3、 -C(=S)SRC3、-P(=0)2RC1、-P(=〇)(Rci)2、-P(=〇)2N(rC3)2、 -P(-0)(NRC3)2、c丨.1。烧基、Cm。全 _ 炫基、c2·丨。浠基、c2.10 炔基、3-14員雜脂族基、〇：3-1()碳環基、3-14員雜環基、（：6.14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個RC2基團連接形成弘丨4員雜環 基或5-14員雜芳基環； 或RB及Rc與各者所連接之氮（N)原子一起連接形成5_14 員環。 基困Ra 156069.doc -38 - 201144296 如上文一般所述，RA係選自Cm碳環基、3-14員雜環基、 C6-14芳基及5-14員雜芳基。 在某些實施例中，尺八為（：3.1〇碳環基。例示性碳環基包括 (但不限於）環丙基（CO、環丁基（CJ、環戊基（CQ、環戊烯 基（C5)、環己基（c6)、環己烯基（c6)、環己二烯基（c6)、環 庚基（C7)、環庚二烯基（C7)、環庚三烯基（C7)及環辛基（C8)。 在某二實施例中，R為3 -14員雜環基。例示性雜環基包 • 括（但不限於）氮丙啶基、環氧乙烷基、硫嗯基、氮雜環丁烷 基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋 南基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基、 一氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基、二硫雜環戊烷基、哌 咬基、四虱娘喃基、二氫n比咬基、嘆烧基、娘嘻基、嗎琳 基、一噻烷基、二噁烷基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、 硫雜％庚燒基、氮雜環辛烧基、氧雜環辛院基及硫雜環辛 炫篇L 〇 在某二實施例中’ 芳基。例示性芳基包括（但不 限於）本基、萘基及蒽基。在某些實施例巾，RA為苯基 芳基）。在某些實施例中，RA為萘基（c10芳基）。 △在某-實施例中’ RA為5·Μ員雜芳基。在某些實施例中， R為5_10員雜芳基。在某些實施例中，RA為5-6員雜芳基。 在某些貫施例中，R15,6_雙環雜芳基。 尺八為6,6-雙環雜芳基。 —貫 在某些實施例中，R、5員雜芳基。例示性5員雜芳基包 (不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪-坐基、吡唑基、 156069.doc •39- 201144296 噁唑基、異噁唑基、噻唑基 異噻唑基、三唑基、噁二唑 基、噻二唑基及四唑基。
在某些實施例中，11八為5,6_雙環雜芳基 雜芳基包括（但不限於i、s „3丨« 。例示性5,6_雙環 雜芳基包括（但不限於Η丨哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三 -坐基、苯并㈣基、異料㈣基、苯并Μ基、笨并異 咬喃基、苯㈣絲、苯并Μ基、苯并異Μ基、苯并 噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、 °引°朵嗪基及嘌吟基。 在某些實施例中，ra為6,6_雙環雜芳基。例示性6,6-雙環 雜芳基包括（但不限於）n奈咬基、嗓α定基、嗜咐基、異喧琳基、 4啉基、喹喏啉基、呔嗪基及喹唑啉基。 在某些實施例中，ra為式⑴之基團：
⑴ 其t各基團W-R1、W-R2、W-R3、W-R4及W-R5獨立地表 示氮原子（N)或分別表示C-Ri、C_R2、C-R3、C-R4或C-R5 ; I56069.doc 201144296 其中R1、R2、R3、R4及R5係獨立地選自由以下組成之群： 氫、鹵素、-CN、-N〇2、·Ν3、-S02H、-S03H、-OH、_ORA1、 -ON(RA2)2、-N(RA2)2、-N(ORA3)RA3、-sjj、-srM、_ssrA3、 -C(=0)RA1、-CO2H、-CHO、-C(〇RA3)2、-C〇2ra1、 -oc(=o)ra1、-oco2ra1、-C(=0)N(RA2)2、-〇C(=〇)N(RA2)2、 -NRA2C(=0)RA1、-NRA2C02RA1、_NRA2C(=0)N(RA2)2、 -C(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)RA1、-0C(=NRA2)0RA1、 -C(=NRA2)N(RA2)2、-oc(=nrA2)n(rA2)2、_NrA2C(=nrA2)n(rA2)2、 -c(=o)NRA2so2RA1、-NRA2so2RA1' ·δ〇2Ν(κΑ2)2、-so2RA1、 -S〇2〇RA1、-0S02RA1、-S(=0)RA1、-〇s(=〇)RA1、-Si(RA1)3、 -OSi(RA1)3、-C(=S)N(RA2)2、-C(=〇)SRA1、-C(=S)SRA1、 -SC(=S)SRA1 ' -P(=0)2RA1 ' -〇P(=0)2RA1 > -P(=〇)(RA1)2 x -0P(=0)(RA1)2 ' -0P(=0)(0RA3)2 > -P(=0)2N(Ra2)2 ' -0P(=0)2N(RA2)2、-P(=0)(NRA2)2、-〇P(=〇)(NRA2)2、 -NRA2P(=〇)(〇RA3)2、-NRA2P(=〇)(NRA2)2 ' -P(RA3)2、 -P(RA3)3、-OP(RA3)2、-OP(RA3)3、_B(ORA3)2、-BRA1(〇RA3)、 雜脂族基、c3-1()碳環基、3-14員雜環基、c6-14芳基及5-14 員雜芳基；或R1與R2、R2與R3、R3與R4或r4與R5中之一或 多者連接形成Cm碳環基、3-14員雜環基、c6.14芳基或5_14 員雜芳基環； 各種情況下之RA1係獨立地選自烷基、（：!·,〇全鹵烷 基〜^⑺烯基〜^⑺快基^-抖員雜脂族基^^^碳環基、 3-14員雜環基、C6_14芳基及5-14員雜芳基； 156069.doc • 41 · 201144296 各種情況下之RA2係獨立地選自氫、_〇H、-〇ra1、 -N(RA3)2、_cn、-C(=〇)RA1、-C(=〇)N(RA3)2、-C02RA1、 -S02RA1 、-C(=NRA3)〇RA, 、-C(=NRA3)N(RA3)2 、 -S02N(RA3)2、-S02RA3、-S020RA3、-SORA1、-C(=S)N(RA3)2、 -C(=〇)SRA3、-C(=S)SRA3、-P(=0)2RA丨、_p(=〇)(RA1)2、 -P(=〇)2N(RA3)2、-P(=〇)(NRA3)2、Cmo烷基、Cmo全鹵烷基、 C2-10烯基、C2-〗G炔基、3-14員雜脂族基、c3-〗〇碳環基、3-14 員雜環基、Ce-w芳基及5-14員雜芳基，或兩個rA2基團連接 形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環；且 各種情況下之RA3係獨立地選自氫、C〗.丨Q烷基、Cniq全鹵 烷基、C2·丨〇烯基、C2_i〇炔基、3-14員雜脂族基、C3_1G碳環 基、3-14員雜環基、（：6·Μ芳基及5-14員雜芳基，或兩個Ra3 基團連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環。 在某些實施例中’式⑴之基團表示c6-14芳基或6_14員雜 芳基。在某些實施例中，式⑴之基團表示6_14員雜芳基。 在某些實施例中’式（丨）之基團表示c6-14芳基。在某些實施 例中，式⑴之(：6_14芳基表示苯基。 如本文所用，當Ri、R2、R3、R4及R5中之一或多者稱作 「非氫」時’意謂Rl、R2、R3、R4及R5中之一或多者係獨 立地選自由以下組成之群：鹵素、_CN、_N〇2、_N3、_s〇2H、 -S03H、-OH、-0RA1、_ON(ra2)2、_n(rA2)2、_n(〇rA3)rA3、 -SH、-SRA1、-SSRA3、-C(=〇)RA丨、-c〇2H、-CHO、-C(ORA3)2、 -C02RA1、-〇C(=〇)RA1、_〇c〇2Rai、_c(=〇)n(rA2)2、 -〇C(=0)N(RA2)2、-NRA2C(=0)RA1、-NRA2C02RA1、 156069.doc -42· 201144296 -NRA2C(=0)N(RA2)2、-C(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)RA1、 -OC(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)N(RA2)2、 -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、-C(=0)NRA2S02RA1、-NRA2S02RA1、 -S02N(RA2)2、-S02RA1、-so2ora1、-oso2ra1、-s(=o)ra1、 -0S(=0)RA1、-Si(RA1)3、-OSi(RA1)3、-C(=S)N(RA2)2、 -C(=0)SRA1、-C(=S)SRA1、-SC(S)SRA1、-P(=0)2RA1、 -op(=o)2ra1、-p(=o)(ra1)2、-op(=o)(ra1)2、-op(=o)(orA3)2、 -P(=0)2N(RA2)2、-0P(=0)2N(RA2)2、-P(=0)(NRa2)2、 -0P(=0)(NRa2)2、-NRA2P(=0)(0RA3)2、-NRA2P(=0)(NRA2)2、 •P(RA3)2、-P(RA3)3、-OP(RA3)2、-OP(RA3)3、-B(ORA3)2 或 -BRA1(ORA3)、Cmo烷基、Cwo全鹵烷基、C2_i〇烯基、C2-10 炔基、3-14員雜脂族基、C3_1G碳環基、3-14員雜環基、C6.14 芳基及5-14員雜芳基；或111與112、112與113、113與114或114與 115中之一或多者連接形成(：3.10碳環基、3-14員雜環基、（：6_14 芳基或5-14員雜芳基環。 在某些實施例中，R1、R2、R3、R4及R5係獨立地選自由 以下組成之群：氫、函素、-CN、-N02、-S02H、-S03H、 -OH、-0RA1、-N(RA2)2、-C(=0)RA1、-C02H、-CHO、 -C(ORA3)2 、-C02RA1 、-0C(=0)RA1 、-0C02RA1 、 -C(=0)N(RA2)2、-0C(=0)N(RA2)2、-NRA2C(=0)RA1 、 -NRA2C02RA1、_NRA2C(=0)N(RA2)2、-C(=NRA2)ORA1、 -OC(=NRA2)RA1、-OC(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、 -OC(=NRA2)N(RA2)2、-nrA2c(=nrA2)n(rA2)2、-c(=o)nrA2so2rA1、 -nra2so2ra1 、-so2n(rA2)2、-S02RA1 、-S020RA1 、 156069.doc • 43- 201144296 -〇S02RA1、-S(=0)RA1、-〇S(=0)RA1、Cmo烷基、Cuo全鹵 炫1基、C2.IQ稀基、C2-1G快基、3-14員雜脂族基、C3-IQ碳環 基、3-14員雜環基、C6.H芳基及5-14員雜芳基；或R1與R2、 R2與R3、R3與R4或R4與R5中之一或多者連接形成C3.10碳環 基、3-14員雜環基、C6_14芳基或5-14員雜芳基環。 在某些實施例中，R〗、R2、R3、R4及R5係獨立地選自由 以下組成之群：氫、齒素、-CN、-〇RA丨、-叫1^2)2、-C02H、 CO，〗、·€(=0)Ν(ΙΙΑ2)2、_s〇2Rai、Ci_i〇烷基、C2.i〇炔基、 3-14員雜環基及C6-14芳基；或R1與R2、R2與R3、R3與r4或 R4與R5中之一或多者連接形成5-14員雜芳基環。 在某些實施例中，R1、R2、R3、…及R5係獨立地選自由 以下組成之群：氩、齒素、_〇rA丨、_n(rA2)2、c〇2H、 -C(=0)N(Rm)2、-S〇2rA1&3_14員雜環基；或…與…連接形 成5-14員雜芳基環》 在某些實施例中，R1 汉K係獨立地選自由 氫、鹵素、-0RA1及·〇:(=0)Ν(κΑ2)2組成之群；絲4糾5連接 形成5-14員雜芳基環。 /某些實施例中’^、…、一係獨立地選自由 虱、齒素、He㈣)n(rA2)2組成之群；以㈣連接 形成5-14員雜芳基環。 在某些實施例中，、R2、p4n ^ .^ Al R R、R及尺5係獨立地選自由 虱、齒素及-ORa丨組成之 選自由 吁牡呆二貫施例中，R1、R2、R3、
R及R5係獨立地選自由滸« . Q ，由虱、故、氣及-〇RA1組成之群。在草 些貫施例中，Ri、R2、R3 4 砰在某 及R係獨立地選自由氯、氣' 156069.doc 201144296 氯及- OMe組成之群。 R5係獨立地選自由 中，R1、R2、R3、 。在某些實施例中，Rl、R2、r3、r4 、R、R3、R4及
中，R1、R2、R3、 成之群。在某些實 選自由氫及氟組成 R4及R5係獨立地選自由氫及氣組成之群。 在某些實施例中，R4盘R5^垃你士 κ /、_κ遷接形成5_14員雜芳基環 在某些實施例中，RA為式（ii)之基團：
其中R1、R2、R3、R4及R5如上文及本文所定義。 在某些實施例中，式（ii)之基團表示Cs丨*芳基。在某些實 施例中，式（ii)之C6_14芳基表示苯基。 在某些實施例中’ RA為經單取代、二取代或三取代之式 (ii)基團。在某些實施例中，RA為經單取代或二取代之式（π) 基團。 在某些實施例中，RA為經單取代之式（ii)基團。 舉例而言’在某些貫施例中’ R為經鄰位取代之式（H) 基團’例如其中R〗-R4為氫且R5為非氫，例如式（ii_a)之基團。 在某些實施例中’ rA為經間位取代之式（ii)基團，例如其 156069.doc •45- 201144296 中R -R及R5為氫且R4為非氫，例如式（ii_b)之基團。 在某些實施例中，RA為經對位取代之式（ii)基團，例如其 中R1、R2、R4及R5為氫且R3為非氫，例如式（u_c)之基團。
在某些實施例中，1^為經二取代之式（π)基團。 舉例而言，在某些實施例中，Ra為經2,6_二取代之式（π) 基團’例如其中R2、R3及R4為氫且尺丨及尺5為非氫，例如式 (Π-d)之基團。 在某些實施例中，RA為經2,5-二取代之式（丨丨）基團，例如 其中R2、R3及R5為氫且R1及R4為非氫，例如式（H_e)之基團。 在某些實施例中，RA為經2,4-二取代之式（ϋ)基團，例如 其中R2、R3及R5為氫且Ri及R3為非氫，例如式⑴_f)之基團。 在某些實施例中，RA為經2,3-二取代之式（ii)基團，例如 其中R、R及R為氫且R4及r5為非氫，例如式之基團。 在某些實施例中，RA為經3,4_二取代之式（ii)基團，例如 其中R1、R4及R5為氫且R2及R3為非氫，例如式（ii_h)之基團。 在某些實施例中，RA為經3,5_二取代之式（ii)基團，例如 其中r、r及r為氯且r2及r4為非氫，例如式（m)之基團。 156069.doc •46- 201144296
舉例而言’在某些實施例中’ RA為如本文所述之經2,6 二取代之基團’例如式（ii-d)之基團：
其中R1及R5如上文及本文所定義。 在某些實施例中，Ri及R5中之一者為齒素、cn、_〇rA1、 -N(R )2、-C02H、-co2RA1、_c(=〇)n(rA2)2、_s〇2rA1、Ci 烧基、c2.10炔基、3_14員雜環基及芳基，且Rl&R\ 之另一者為 i 素、_CN、-〇RAl、·ν(κα2)2、{〇2Η、_c〇2RA1、 _C( = 0)N(RA2)2、-S〇2RA1、CU 基、C2.1Q 炔基、3_14 員雜 環基及(：6_14芳基β 156069.doc -47- 0 201144296 ' -ORA1 > c,., 一者為鹵素、 在某些實施例中’ Ri及R5中之-者為鹵素 院基或-c卜〇)n(rA2)2 ’且Rl及r5中之 -ORA1、p 、Kl〇烷基或-c(=o)n(rA2)2。 1在某些實施例中’R丨及r5各自獨立地為齒素。舉例而言， R及R係各自獨立地選自氟及氣。 在某些實施例中，尺八為經三取代之式（ii)基團。 舉例而言，在某些實施例中，rA為經2,4,6_三取代之式⑴) 基團，例如其中r2及r4為氫且R1、R3及R5為非氫，例如式 (ii-j)之基團。 在某些實施例中，ra為經2,3,6_三取代之式（π)基團例 如其中R2及R3為氫且Ri、“及尺5為非氫，例如式（ii_k)之基 團。 在某些實施例中，RA為經2,4,5-三取代之式（ii)基團，例 如其中R2及R5為氫且Ri、R3及r4為非氫’例如式⑴·丨）之基 團。 在某些實施例中，RA為經2,3,4-三取代之式（ii)基團，例如 其中R及R為氫且R、R2及R3為非氫，例如式（ii_m)之基團。 在某些實施例中’ RA為經3,4,5-三取代之式（ii)基團，例 如其中R1及R5為氫且R2、R3及R4為非氫，例如式（ii_n)之基 團。 R1 D1 p1
(ii-l) 156069.doc -48- 201144296 R2
I IV R2
在某些實施例 Λ ,, 5-6員雜芳基、5，6-雙環雜芳 基或6,6-雙環雜芳基之雜芳基。
a在某些實施例中，R、6員雜芳基。在某些實施例中， …為選自吡啶基之6員雜芳基。在某些實施例中，以為2_ °比咬基、3 - °比π定基或4 -n比咬基。 在某些實施例中，RA為2_吡啶基，其中W-Ri為N，且 W-R2、W-R3、W-R4及 W-R5分別為 C-R2、C-R3、C-R4及 C-R5 ’ 例如式（iii)之基團。 在某些實施例中，RA為3-吡啶基，其中W-R2為N ’且 W-R1、W-R3、W-R4及 W-R5分別為 C-R1、C-R3、C-R4及 C-R5 ’ 例如式（iv)之基團。 在某些實施例中，RA為4- °比啶基，其中W-R3為N，且 W-R1、W-R2、W-R4及 W-R5分別為 C-R1、C-R2、C-R4及 C-R5， 例如式（v)之基團。
(iii) (»v) (v) 156069.doc • 49- 201144296 其中…、^〜如上文及本文所定義。 在某些實施财H經單取代或二取代之㈣基 在某些實施例中，RA為經單取代之。比咬基。 其中 3在某些實施例中，RA為經單取代之式_定基， R、R4、R5為氫且R2為非氫，例如式（m米基團。 其中 2在某些實施例中’^為經單取代之式（ii㈣咬基， R、R4、R5為氫且R3為非氫，例如式（iH_b)之基團。 其中 2在某些實施例中，Ra為經單取代之式⑽吼。定基， R、R3、R5為氫且R4為非氫，例如式（D之基團。 其中 2在某些實施例中，RA為經單取代之式⑽吼咬基， R R、R S氫且r5為非氫，例如式（m_d)之基團。 R2
3在某4些實施例中，R、經單取代之式〇V”比唆基，其中 R 氫U1為非氫，例如式（iv-a)之基團。 在某些實施例中H經單取代之式㈣㈣基，直中 R、R4、R5為氫且R3為非氫，❹式（W_b)之基團。 1在某3 :實施例中’ RA為經單取代之式㈣啦咬基，其中 R R為氫J_R4為非氫’例如式（w_e)之基團。 在某些實施例中’ RA為經單取代之式㈣啦咬基其中 156069.doc 201144296 例如式（iv-d)之基團。
R1、R3、R4為氫且R5為非氫 在某些實施例中’ ra為經單取代之式⑺口比咬基，其中 R2、R4、R5為氫且R1為非氫，例如式（v_a)之基團。 在某些實施例中，RA為經單取代之式⑺㈣基，其中 R、R、R為氫且R2為非氫，例如式之基團。
在某些實施例中，以經二取代之吼咬基。 在某些實施例中，RA為經二取代之式间D比咬基，其中 R及R為氫且RW為非氫，例如式⑴卜e)之基團。 在某些實施例中，Ra為經二取代之式㈣。比。定基’其中 R及R為氫且RW為钱，例如式之基團。 在某些實施例中’以為經二取代之式（ni)m，其中 R及R為氫且R 為非氫，例如式（⑴〖)之基團。 在某些實施例中，Ra為經二取代之式（iii)D比啶基，其中 R及R為氫且R & 為非氫，例如式（⑴七之基團。 在某些實施例中，Ra為經二取代之式比啶基，其中 156069.doc -51 · 201144296 R及R5為氫且R2及R3為非氫，例如式⑴卜丨）之基團。 在某些實施例巾，R、經二取代之式比咬基，其中 R2及R5為氫且R3及R4為非氫，例如式（πΗ)之基團。
在某些實施例中’ RA為經二取代之式比咬基，其中 R及R為氫且R及r為非氫，例如式（卜e)之基團。 在某些實施例中，RA為經二取代之式㈣。比咬基，其巾 R及R為氫且r及R為非氫，例如式（卜丨)之基團。 &例中’ RA為經二取代之式（冲比咬基，其中 R及R為氫且R1及R3為非氫，例如式（iv_g)之基團。 1在某些實施例中’ 經二取代之式（⑺吼咬基，其中 R及R為氫且RjR5為非氫，例如式〇vh)之基團。 I某些實施例中’ 1^為經二取代之式吼咬基，其中 R及R為氫且r & R4為非氫例如式（卜丨)之基團。 &某些實施例中’ RA為經二取代之式时比咬基，其中 156069.doc •52· 201144296 R1及R3為氫且R4及R5為非氣， R1
例如式（iv-j)之基團 R4
(>v-f)
(iv-e)
(•v-g)
在某些實施例中，RA為經 及R4為氫且R1及R5為非氫，如， ^例如式（ν-c)之基團。 在某些實施例中，以為經_ 一取代之式（V)吡啶基 及R5為氫且R1及R2為非氫，如， ^例如式（v-d)之基團。 在某些實施例中’ RA為經一 5 〜取代之式（V)。比。定基 及R5為氫且R1及R4為非氫 如式（v-e)之基團。 在某些實施例中，尺八為麵_ 及汉5為氫且㈣為非氫，；：代之式(树基 風例如式（v-f)之基團。 取代之式（V)"比啶基，其中R2 其中R4 其中R2 其中R1 R2
(v-e) (v-f) 在某些實施例中’ RA為5 6 - ，6、雙環雜芳基。 舉例而言’在某些實施例φ T ’ RA為式（Vi)之5,6-雙環雜芳 156069.doc •53· 201144296 基（其為式（ii-g)之基團之子組）： R2
其中R1、！^、！^3如上文及本文所定義，且R4與R5連接形 成5員雜芳基環； X、Y及Z係獨立地選自CRA4、Ο、S、N或NRA5 ; 各種情況下之RA4係獨立地選自氫、鹵素、-CN、-N〇2、 -N3、-S02H、-S03H、-OH、-ORA6、_ON(RA7)2、-N(RA7)2、 -N(ORA6)RA8、-SH、-SRA6、-SSRA8、-C(=0)RA6、-C02H、 -CHO、-c(orA8)2、-co2rA6、-oc(=o)ra6、-0C02RA6、 -C(=0)N(RA7)2、-0C(=0)N(RA7)2、-NRA7C(=0)RA6、 -nrA7co2rA6、-nrA7c(=o)n(rA7)2、-C(=NRA7)ORA6、 -OC(=NRA7)RA6、-OC(=NRA7)ORA6、-C(=NRA7)N(RA7)2、 -OC(=NRA7)N(RA7)2 、 -nrA7c(=nrA7)n(rA7)2 、 -C(=0)NRA7S02RA6、-NRA7S02RA6、-S02N(RA7)2、-S02RA6、 -so2orA6、-0S02RA6、-S(=0)RA6、-0S(=0)RA6、-Si(liA6)3、 -OSi(RA6)3、-C(=S)N(RA7)2、-C(=0)SRA6、-C(=S)SRA6、 SC(=S)SRA6、-P(=0)2RA6、-〇P(=〇)2RA6、-P(=〇)(RA6)2、 -0P(=0)(Ra6)2、-OP(=〇)(〇RA8)2、_p(=〇)2n(rA7)2、 -0P(=0)2N(RA7)2、-P(=〇)(NRA7)2、-OP(=〇)(NRA7)2、 156069.doc -54· 201144296 -NRA7P(=〇)(〇RA8)2、-NRA7P(=〇)(NRA7)2、-P(RA8)2、 -P(RA8)3、-〇P(RA8)2、_〇P(RA8)3、_B(〇RA8)2或-BRA6(ORA8)、 Cl-ίο烧基、Cl-ίο全il烧基、C2-1。稀基、C2.IG炔基、3-14員 雜脂族基、Cm碳環基、3-14員雜環基、C6_14芳基及5-14 員雜芳基； 各種情況下之RA6係獨立地選自C^o烷基、Cwq全鹵烷 基^^烯基^^炔基^-^員雜脂族基^^碳環基、 3·14員雜環基、C6_〗4芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RA5及RA7係獨立地選自氫、_〇H、_〇rA6、 -N(RA7)2、_CN、-C(=0)RA6、-C(=〇)N(RA7)2、-C02RA6、 -S02RA7 . -C(=NRA3)〇RA6 > -C(=NRA7)N(RA7)2 ' -so2N(nA3)2、-S02RA6、-S〇2〇RA8、_S0RA6、_c(=s)n(rA7)2、 -C(-〇)SR、·cpSWRA8、·Ρ(=〇)2βΑ6、_p(=〇)(rA6)2、 -P(=〇)2N(R〜)2、_P(=0)(nrA8)2、Ci i。统基、Ci i。全⑽基、 C2-1G烯基、C2.1Q炔基、3_14員雜脂族基、C3」G碳環基、3·14 員雜環基、芳基及5-14員雜芳基，或兩個RA7基團連接 形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環； 各種情況下之RA8係獨立地選自氣、Ci,院基、％全齒 烷基、C2.1Q稀基、c2_i〇炔基、3_14員雜脂族基、C3 i〇碳環 基、3-U員雜環基、C6.i4芳基及5_14員雜芳基，或兩個rA8 基團連接形成3·1領雜環基或5_14貝雜芳基環；且 虛線表示雙鍵或單鍵。 在某些實施例中，Ri為氫。在某些實施例中，r2為氫。 在某些實施例中’R3為氫。在某些實施例中，Ri、RjR3 156069.doc •55- 201144296 為氫β 在某些實施例中，ra為式（'^_3)或汐卜*>)之雜芳基：
其中R1、R2、R3如上文所定義，且X及Z係獨立地選自〇、 S及 NRA5 〇 在RA為式（vi-a)或（vi-b)之雜芳基的某些實施例中，X及z 為0(亦即苯并噁唑基）<»在某些實施例中，X及Z為S(亦即苯 并噻唑基卜在某些實施例中，X及Z為NRA5(亦即咪唑基）。 在某些實施例中，RA為式（vi-c)或（vi-d)之雜芳基：
其中R1、R2 ' R3如上文所定義，且χ係獨立地選自〇、S 及 NRA5。 在尺八為式（W-c)或（vi-d)之雜芳基的某些實施例中，X為 0(亦即苯并異嚼咕基在某些實施例中，乂為8(亦即苯并 156069.doc •56· 201144296 基)。在某些實施例中，χ為nrA5(亦即 在某些實施例中，RA A + ) 為式（vl-e)、（vi-f)或（4)之雜芳基：
其中 R1、R 、R3及 RA4士 久民如上文所定義，且X Y及Z係獨立 地選自Ο、S及NRA5。 在R為式（vl-e)、（VUf)或（vi_g)之雜芳基的某些實施例 中，Y為Ο(亦即苯并吱喃基或異苯并吱喃基）。在某些實施 例中，Y為S(亦即苯并嘆吩基或異苯并嗟吩基）。在某些實 施例中’ Y為NRA5(亦即吲哚基或異吲哚基）。 在某些實施例中，RA為式（w-h)之雜芳基：
R2
其中R、R、R3如上文所定義，且γ係獨立地選自〇、S 及 NRA5。 在11八為式（vi-e)之雜芳基的某些實施例中，γ為〇(亦即苯 156069.doc •57· 201144296 并噁二唑基）。在某些實施例中，γ為s(亦即苯并售二唾 基）。在某些實施例中，Y為nrA5(亦即苯并三唾基）。 基困rb 如上文一般所述，Rb係選自Cmo烷基、c2-1G烯基、C2.lc 炔基、3-14員雜脂族基、C 3. ίο碳環基、3-14員雜環基、c6 芳基及5-14員雜芳基；或rb及Rc與各者所連接之氮（N)原子 一起連接形成5-14員環。
在某些實施例中，RB係選自Cl-1〇烷基、C2 i〇烯基、CM。 炔基3-14員雜脂族基、c3_! 〇碳環基、3-14員雜環基、c6 j 芳基及5-14員雜芳基。 在某些實施例中，rb為非環狀基團，亦即選自Ci i〇烷基、
烯基、（：2-10炔基及3_14員雜脂族基。在某些實施例中， 妒為匚丨·丨0烷基。在某些實施例中，rB為經取代之烷基， 例如Cwo芳燒基。在某些實施例中，^為c】_2芳烧基，例如 絲代或未經取代之节基％芳院基）或經取代或未經取代 之苯基乙基(C2芳烷基)。在某些實施例中，RB為Cm。雜芳 烧基°在某些實施例中，RB為烯基。在某些實施例中，Rb 為块基。在某些實施例中，RB為3·14員雜脂族基。 石山^ I S某些實施例中，RB為環狀基團，亦即選自C3-10 -基、3-U員雜環基、。…芳基及5_i4員雜芳基。 二-實施例中，rb^Cw。碳環基或η#員雜環基。 (作不 '些實施例令’ RB<1G碳環基》例示性碳環基包括 =限於Μ丙基(C3)、環丁基(C4)、環戍基⑹、環戍稀 5環己基（c6)、環己烯基（c6)、環己二烯基⑹、環 I56069.doc •58· 201144296 基（C5)'環己基（c6)、環己烯基（c6)、環己二烯基環 庚基（C：7)、環庚二烯基（C7)、環庚三烯基（(：7)及環辛基。 在某些實施例中’^3_14員雜環基。例示性雜絲包 括(但不限於)氮丙啶基、環氧乙烷基、硫嗯基、氮雜環丁烷 基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫= 南基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基、 二氧雜環;^基、氧硫雜環戊絲、L裒錢基二底 • 咬基、四氮㈣基、二氯°比咬基、售烧基、派嗪基、嗎琳 基、二料m基、氮雜環庚燒基、氧雜環庚院基、 硫雜環庚烧基、氮雜環辛烧基、氧雜環辛烧基及硫雜 烧基。 在某些實施财，r、c6_14芳基或5_14員雜芳基。 在某些實施例中’RB為c6-u芳基。例示性芳基包括（但不 限於）苯基、萘基及蒽基。在某些實施例中，rB 芳基）。在某些實施例中，Rb為萘基（c10芳基）。 6 • 纟某些實施例中，以為5-14員雜芳基。在某些實施例中， #為5-1()員雜芳基。在某些實施例中，rB45_6員雜芳基。 在某些實施例中’RB為5,6_雙環雜芳基。在某些實施例中， RB為6,6-雙環雜芳基。 在某些實施例中’ RB為5員雜芳基。例示性5員雜芳基包 括（但不限於）吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基 '吡唑基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異嘍唑基、三唑基、噁^唑 基、噻二吐基及四唑基。 在某些實施例中，RB為6員雜芳基。例示性6員雜芳基包 156069.doc •59· 201144296 括（但不限於比咬基、建嗪基、。密咬基、D比嘻基、三嗪基及 四0秦基。 在某些實施例中，rb為5,6_雙環雜芳基。例示性5,6_雙環 雜芳基包括（但不限於）吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三 唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異 呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并 鳴二唾基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、 吲哚嗪基及嘌呤基。 在某些實施例中’ rb為6,6-雙環雜芳基。例示性6,6·雙環 雜芳基包括（但不限於）喑啶基、喋啶基、喹啉基、異喹琳基、 4嘛基、喹喏啉基、呔嗪基及喹唑啉基。 在某些實施例中，rb經以下基團取代： -L-Rd 其中： [為共價鍵或二價C〗-丨〇烴鏈，其中L之一個、兩個或三個 亞甲基單元視情況且獨立地經一或多個-〇-、-S-、-NRB8-、 -(C=NRB8)·、_c(=〇)_、_c(=s)-、-S(:=〇)_、_s(=〇)2·、二價 C3-丨0碳環基、二價3-14員雜環基、二價C6-14芳基或二價5-14 員雜芳基置換；且 rD係選自-CN、-N02、-N3、-S02H、-so3h、-c(=o)rB7、 -C02H、-CHO、-C(ORB9)2、-co2rB7、-〇c(=〇)rB7、-0C02RB7、 -c(=o)n(rbV-oc(=o)n(rB8)2、-nrB8c(=〇)RB7、-nrB8co2rB7、 -NRB8C( = 〇)N(RB8)2、_c(=nrB8)〇rB7、_〇C(=NRB8)RB7、 156069.doc •60- 201144296 -OC(=NRB8)〇RB7、-C(=NRB8)N(RB8)2、-OC(=NRB8)N(RB8)2、 -nrB8c(=nrB8)n(rB8)2 、 -c(=o)nrB8so2rB7 、 -nrB8so2rB7、-so2n(rB8)2、-so2rB7、-so2orB7、-oso2rB7、 -S(=0)RB7、-〇S(=0)RB7、-C( = S)N(RB8)2、-C(=0)SRB7、 -C(=S)SRB7、-SC(=S)SRB7、-P(=0)2RB7、-OP(=〇)2RB7、 -P(=0)(RB7)2 、 -OP(=〇)(RB7)2 、 -OP(=〇)(〇RB9)2 、 -P(=0)2N(RB8)2 、 -OP(=〇)2N(RB8)2 、 -P(=0)(NRB8)2 、 -0P(=0)(NRb8)2' -NRb8P(=〇)(〇RB9)^ -NRB8P(=0)(NRB8)2 ' -B(〇RB9)2、-brB7(orB9)及四唑基； 各種情況下之RB7係獨立地選自Cuo烷基、Cuo全鹵烷 基、c2.1()烯基、C2_1G炔基、3-14員雜脂族基、C3-1G碳環基、 3-14員雜環基、C6_14芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RB8係獨立地選自氫、_〇H、-〇RB7、 -N(RB9)2、_CN、-C(=〇)RB7、-C(=0)N(RB9)2、-C02RB7 ' -S02RB7. -C(=NRB9)〇RB7> -C(=NRB9)N(RB9)2' -S02N(RB9)2 , S02RB9、_s〇2〇RB9、_S0RB7、_C(=S)N(RB9)2、_c(=〇)srB9、 •c(=s)srB9、-p(=〇)2RB7、_p(=o)(rB7)2、-p(=o)2N(RB9)2、 _P(=〇)(NRB9)2、Cmo烷基、Cl.10全鹵烷基、C2 l〇稀基、c 2-l〇 炔基^-卩員雜脂族基’^以碳環基^-“員雜環基、^… 芳基及5-14員雜芳基，或兩個RB8基團連接形成3-14員雜環 基或5-14員雜芳基環；且 各種情況下之RB9係獨立地選自氫、CiiG烷基、CiiG全鹵 烷基、烯基、C2」g炔基、3_14員雜脂族基、Cy。碳環 基、3-14員雜環基、C014芳基及5_14員雜芳基，或兩個^9 156069.doc -61 · 201144296 基團連接形成3·14員雜環基或5·14員雜芳基環β 在某些實施例中，L為共價鍵。 在某些實施例中，L為二價Cl.1〇烴鍵，其中L之一個、兩 個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經一或多個-〇_、_s_、 -NRB8.>-(c=NRB8)-,-C(=〇).-C(=S).>-S(=0)--S(=0)2.> 4貝反環基、一彳貝雜環基、二價芳基或二價雜芳基置換。 在某些實施例中，L為二價c^o烴鏈，其中L之一個、兩 個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經一或多俩_〇_、_s·、 'NRB8·' -(C=NRB8)-' -C(=〇)-' -C(=S)-> -S(=0)-^S(=0)2., 二價c3_1()碳環基、二價3_14員雜環基、二價匕^芳基或二 價5-14員雜芳基置換》 如上文一般所述，rd係選自由以下組成之群：_CN、 -no2、-so2h、-S03H、-C(=0)RB7、-C〇2H、-CHO、-C(ORB9)2、 -co2rB7 . -0C(=0)RB7 , -oco2RB7 . -C(=0)N(RB8)2 ^ -0C(=0)N(RB8)2 、-NRB8C( = 0)RB7、-NRB8C02RB7、 -NRB8C(=0)N(RB8)2、-C(=NRB8)〇RB7、-〇C(=NRB8)RB7、 -0C(=NRB8)0RB7、-C(=NRB8)N(RB8)2' -〇C(=NRB8)N(RB8)2、 -NRB8C(=NRB8)N(RB8)2 、 -C(=0)NRB8S02RB7 、 -nrB8so2rB7、，so2n(rB8)2、-so2RB7、-so2orB7、-oso2rB7、 -s(=o)rB7、_os(=o)rB7、-c(=s)n(rB8)2、-c(=o)srB7、 -C(=S)SRB7、-SC(=S)SRB7、-P(=〇)2RB7、-〇P(=〇)2RB7、 -P(=0)(RB7)2 、 -0P(=0)(RB7)2 、-op(=o)(orB9)2 、 -P(=0)2N(RB8)2、-0P(=0)2N(RB8)2、-p(=o)(nrB8)2、 -0P(=0)(NRB8)2' -NRb8P(=0)(0RB9)2^ -NRB8P( = 0)(NRB8)2 ' 156069.doc -62- 201144296 -b(orB9)2、-brB7(orB9)及四唑基。 然而，在某些實施例中，Rd不為_c〇2RB7(例如c〇2Me、 C02Et、C02«Pr、C02zPr或C02iBu)，但可選自上文所列之 任何其他取代基。在某些實施例中，rd不為-c(=〇)rB7，但 可選自上文所列之任何其他取代基。在某些實施例中，rD 不為-CHO，但可選自上文所列之任何其他取代基。在某些 實施例中，RD不為-C(ORB9)2,但可選自上文所列之任何其 他取代基。在某些實施例中，RD不為，但可選自上文 所列之任何其他取代基。在某些實施例中，rD不為_n〇2， 但可選自上文所列之任何其他取代基。在某些實施例中， R 不為-SO2H、-S03H、_S〇2N(RB8)2、_nrB8so2rB7、 -S02RB7、-S〇2〇RB7、-〇S〇2RB7、-S(=0)RB7 或-〇s(=〇)rB7 中之任一者，但可選自上文所列之任何其他取代基。在某 些實施例中，RD 不為-0C(=0)RB7、-〇C〇2RB7、 -0C(=0)N(RB8)2、-NRB8C(=0)RB7、-NRB8C02RB7、 -NRB8C(=0)N(RB8)2、-〇C(=NRB8)RB7、-〇C(=NRB8)〇RB7、 -oc(=nrB8)n(rB8)2 或 _NrB8C(=nrB8)n(rB8)2 中之任一者， 但可選自上文所列之任何其他取代基。在某些實施例中， RD 不為-C(=S)N(RB8)2、-C(=0)SRB7、-C(=S)SRB7 或 -SC(=S)SRB7中之任一者，但可選自上文所列之任何其他取 代基。在某些實施例中，RD不為-P( = 〇)2RB7、_〇P( = 〇)2rB7、 -P(=0)(RB7)2 、-〇P(=〇)(RB7)2 、-op(=o)(orB9)2 、 -P(=0)2N(RB8)2 > -〇P(=〇)2N(RB8)2 ' -P(=0)(NRB8)2 , -0P(=0)(NRB8)2、_NRB8p(=〇)(〇RB9)2 或-nrB8p(=o)(nrB8)2 156069.doc -63- 201144296 中之任一者’但可選自上文所列之任何其他取代基。在某 些實施例中’ RD不為_B(0RB9)2或·βιιΒ7(〇κΒ9)中之任一者， 但可選自上文所列之任何其他取代基。在某些實施例中， RD不為四唑基，但可選自上文所列之任何其他取代基。 在某些實施例中’ RD係選自-CN、-N〇2、-S02H、-S03H、 C( = 〇)RB7、_c〇2H ' ·εΗ〇、c〇2rB7、c( = 〇)n(rB、、 -C(=NRB8)〇RB7 . -C(=NRB8)N(RB8)2 > -C(=0)NRB8S02RB7 ' S02N(RB8)2、-S02RB7、-S〇2〇RB7、_s(=〇)rB7、 -C(=S)N(RB8)2、-C( = 〇)SRB7、-C(=S)SRB7、-P(=〇)2rB7、 -P(=〇)(RB7)2、-P(=0)2N(RB8)2、_P(=〇)(NRB8)2、_b(〇rB9)2、 •BR、R。及四唾基。在某些實施例中，L為共價鍵。 在某些實施例中，RD係選自_c(=0)rB7、_c〇2H、_CH〇、 C〇2RB7 、 -C(=〇)N(RB8)2 、 -C(=NRB«)〇RB7 、 -c(=nrB8)n(rB8)2、-c(=0)nrB8S〇2rB7、_c(=s)n(rB8)2、
•c(哪R-及-C(=S)SR〜在某些實施例中，L為共價鍵。 在某些實施例中，RD係選自<( = 〇)κΒ7、、_eHQ 及-C〇2RB7。在某些實施例中，L為共價鍵。 在某些實施例中，RD為偶H。在某些實施例中，L為共 價鍵。 在r^-l-rd取代之某些實施例中，RBit_步經以下基團 取代： -R1 其中：re係選自鹵素 OH ' -orbio on(Rb,,)2^ -N(RB1*)2 156069.doc -64 - 201144296 -N(ORB12)RB12、-SH、-SRB10、-ssrB12、-oc(=o)rB10、 -0C02RB1° 、-0C(=0)N(Rb,1)2 、-NRB11C(=0)RB10 、 -NRB11C02RB1° ' -NRB11C(=0)N(RB11)2 ' -OC(=NRb1,)Rb1° ' -OC(=NRb,1)〇RB10 、 -〇C(=NRB11)N(RB11)2 、 -NRB11C(=NRB11)N(RB11)2、_NRB11so2RB10、_OS02RB1〇、 -0S(=0)Rb,° ' -Si(RB10)3 > -OSi(RB,0)3 ' -SC(S)SRB1° ' -0P(=0)2RB,°、-OP(=〇)(RB10)2、-〇P(=〇)(〇Rb,2)2、 -0P(=0)2N(RB11)2 ^ -OP(=〇)(NRB11)2 ' -NRB11P(=0)(0RB,2)2 ' NRB11P(=0)(NRB11)2、-p(RB12)2、-P(RB12)3、-0P(rB12)2、 -0?(1^12)3、3-14員雜環基及5-14員雜芳基，其中3-14員雜 環基或5-14員雜芳基之連接點在氮原子上； 各種情況下之RB1G係獨立地選自Cl_1()烷基、Cl_lG全鹵烷 基、C2.1G烯基、C2-1Q炔基、3-14員雜脂族基、C3_1Q碳環基、 3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RBU係獨立地選自氫、-OH、_〇rB丨〇、 _N(RB12)2、-CN、-C(=〇)RB1。、-C(=〇)N(RB12)2、-co2rB10、 -S02RB1° ' -C(=NRB12)〇RB1° . -C(=NRB12)N(RB12)2 > -S02N(RB12)2、-S02RB12、-S〇2〇RBi2、_s〇rB10、 -C(=S)N(RB12)2、-C(=〇)SRB12、-C(=S)SRB丨2 ' -P(=〇)2RB丨0、 -P(=O)(RB10)2 ^ -P(=0)2N(RB12)2 , -P(=〇)(NRB12)2 ^ Cl.10^ 基、C!-10全鹵烧基、C2-10浠基、c2_10炔基、3-14員雜脂族 基、Cn。碳環基、3-14員雜環基、C6-M芳基及5·14員雜芳基， 或兩個RBn基團連接形成3_14員雜環基或5_14員雜芳基 環；且 •65· 156069.doc 201144296 各種情況下之RB12係獨立地選自氫、Cuo烷基、Ci.10全 鹵烷基、（：2.10烯基、（：2_10炔基、3-14員雜脂族基、（：3.10碳 環基、3-14員雜環基、c6-I4芳基及5-14員雜芳基，或兩個 RB12基團連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環。 在某些實施例中，RE係選自齒素、_〇H、-〇RB10、 -ON(Rb")2、·Ν(Κβη)2、_n(〇rB12)rB12、.SH、_srb1〇、 -SSRB12、_Si(RB1°)3、_〇si(RB1°)3、_p(rB12)2、_p(RBi2)3、 -OP(RB12)2、_〇P(rbi2)3、314員雜環基及514員雜芳基其 中3-14員雜環基或5_14員雜芳基之連接點在氮原子上。 在某些實施例中，re係選自鹵素、_〇H、_〇rbi〇、 -N(RB11)2、3·14員雜環基及5_14員雜芳基，其中314員雜環 基或5-14員雜芳基之連接點在氮原子上。 在某些實施例中，RE係選自齒素、_〇11810及_n(rB丨】）2。 在某些貫施例中，Re為鹵素。在某些實施例中，rE為 "0R 。在某些實施例中，RE為-N(RB11)2。 在某些實施例中，-L-RD及-RE為鄰位rb取代基（亦即連接 於基團R上之兩個相鄰原子；例如處於彼此鄰位）。在某些 實施例中，-L-RD與_re處於彼此鄰位。 在某些實施例中，-L-RD及_Re並非鄰位尺8取代基（亦即不 連接於基團RB上之兩個相鄰原子；例如處於彼此間位或對 位)。在某些實施例中，_L_rD與_rE處於彼此間位。在某些 實施例中’ -L-RD與_1^處於彼此對位。 在某些實施财，rb為式㈤）之基團： 156069.doc -66 - 201144296 R7
其中各基團W-R6、W-R7、W-R8、w_r9及w_Rl〇獨立地表 示氮原子（N)或分別表示C-R6、C-R7、C-R8、C-R9或C-R10 ·且 • 其中“、“、“、“及…^係獨立地選自由以下組成之群： 致、li 素、-CN、-N〇2、_N3、-SO2H、-S〇3h、_OH、_〇rbi -on(rB2)2、_n(rB2)2、-N(ORB3)rB3、_SI1、-SrB1、_ssrB3、 -C(=0)RB1 ' -C02H ' -CHO ' -C(〇RB3)2 > -C02RB1 -0C(=0)Rb1 ' -0C02RB1 ' -C(=0)N(RB2)2 s -0C(=0)N(RB2)2 n -NRB2c(=〇)RB1 > -nrB2co2rbi . -NRB2C(=0)N(RB2)2 -C(=NRB2)ORb1 、-OC(=NRB2)RB1 、-〇C(=NRB2)〇RB1 、 -C(=NRB2)N(RB2)2、-〇C(=NRB2)N(RB2)2、-NRB2C(=NRB2)N(RB2)2、 • -C(=0)NRB2S02RB1、-NRB2so2RB1、-so2N(RB2)2、-so2RB>、 -S02ORB1、-0S02RB1、-S(=0)RB1、-os(=o)rb1、-Si(RB1)3、 -OSi(RB1)3、-C(=S)N(RB2)2、-C(=0)SRB1、-C(=S)SRB1、 -SC(S)SRB1、-P(=〇)2RB1、-〇p(=〇)2RB1、_p(=0)(rbi)2、 -op(=o)(rb1)2、-op(=o)(orB3)2、-p(=o)2n(rB2)2、 -0P(=0)2N(Rb2)2 、-P(=0)(NRB2)2 、-0P(=0)(NRb2)2 、 -NRB2P(=0)(0RB3)2、-NRB2P(=0)(NRB2)2、-P(RB3)2 .、 -P(RB3)3、-OP(RB3)2、-〇P(RB3)3、-b(orB3)4 -BRB1(〇RB3)、 匸1.10烧基、（31-10全鹵炫基、€2-10烯基、〇2-10炔基、3-14負 -67- 156069.doc 201144296 雜脂族基、Cno碳環基、3-14員雜環基、C6_14芳基、5-14 員雜芳基、-L-RD及-RE ;或^^與“、以與…、以與“或“ 與1110中之一或多者連接形成C3-i〇碳環基、3-14員雜環基、 C6·!4芳基或5-14員雜芳基環；或r1〇與Rc連接形成3_14員雜 環基或5-14員雜芳基環； 各種情況下之RB1係獨立地選自Cl-丨G烷基、Cl lG全鹵烷 基、C2-1()烯基、C2.1Q炔基、3-14員雜脂族基、C3-1Q碳環基、 3-14員雜環基、C6.14芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RB2係獨立地選自氫、_〇H、-〇rBi、 -N(RB3)2、_CN、-C(=0)RB1、-C(=〇)N(RB3)2、-C02RB1、 -S02RB1、-C(=NRB3)〇RB1、_c(=NRB3)N(RB3)2、_so2n(rB3)2、 -S02RB3、-S〇2〇RB3、-SORB1、-C(=S)N(RB3)2、-C(=0)SRB3、 -C(=S)SRB3、-P(=0)2RB1、_p(=0)(rbi)2、_ρ(=〇)2Ν(κβ3)2、 -P(=0)(NRB3)2、Cm。烷基、（^.，。全 _ 烷基、Cn。婦基、c2.1〇 炔基、3-14員雜脂族基、C3.1Q碳環基、3-14員雜環基、c ^6-14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個基團連接形成3_14員雜環 基或5-14員雜芳基環； 各種情況下之rB3係獨立地選自氫、Cl，烷基、全鹵 院基、（：2.1()烯基、（：2.1()炔基、3-14員雜脂族基、（：31()碳環 基、3-14員雜環基、Cn4芳基及5_14員雜芳基，或兩個^3 基團連接形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環； 且L、RD及以如上文及本文所定義。 如本文所用，當R6、R7、R«、R9及Ri〇中之一或多者稱作 「非氫」時，意謂R6、R7、R8、R9及Ri〇中之一或多者係獨 156069.doc •68· 201144296 立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-N〇2、-N3、-S02H、 -so3h、-OH、-ORB1、-ON(RB2)2、-N(RB2)2、-N(ORB3)RB3、 -SH、-SRB1、-SSRB3、-C(=〇)Rb1、-C02H、-CHO、-C(ORB3)2、 -co2rb1、-OC(=0)RB1、-〇C02RB1、-C(=0)N(RB2)2、
-0C(=0)N(Rb2)2、-NRB2C(=0)RB1、-NRB2C02RB1 、 -NRB2C(=0)N(RB2)2 ^ -C(=NRB2)〇RB1 . -〇C(=NRB2)RB,, -OC(=NRB2)ORB1、-C(=NRB2)N(RB2)2、-〇C(=NRB2)N(RB2)2、 -NRB2C(=NRB2)N(RB2)2 、 -C(=0)NRB2S02RB1 、 -NRB2S02RB1' -S02N(RB2)2> -S02RB1' -S〇2〇RB1' -0S02RBl s -S(=0)Rb, > -OS(=〇)RB1 > -Si(RB1)3 ^ -OSi(RB1)3 . -C(-S)N(RB2)2、-C(=〇)SRB1、-C(=S)SRB1、-SC(=S)SRBl、 -P(=〇)2RB1、-〇p(=〇)2RB1、_P(=〇)(rbi)2、_〇p(=〇)(rB1)2、 -0P(=0)(0RB3)2 . -P(=0)2N(RB2)2 . -0P(=0)2N(RB2)2 x -P(=0)(NRB2)2 . -0P(=0)(NRB2)2 ^ -NRB2P(=〇)(〇rB3)2 _NRB2p(=0)(NRB2)2、-P(RB3)2、-P(RB3)3、_OP(rb3)2、
-〇P(RB3)3、_B(〇RB3)2、_brB1(〇rB3 D E ll-ίο 燒 基、q-丨。全_烷基、c2_lQ烯基、C21Q炔基、3_14員雜脂族 基、Cwo碳環基、3_14員雜環基、丨4芳基及5_14員雜芳基| 或其中RkR7、r、r8、R8與R9或R9與r1q中之—或多者連 接^成C3·!。碳環基、3_14M雜環基、％芳基或5·14員雜芳 :二或其中尺1。與Rc連接形成3_14員雜環基或5_14員雜芳 R9及R10中之至少一者為 >在某些實施例中，R6、 在某些實施例中，R6、R7、R8、 如上文及本文所定義之基團-L-Rd 156069.doc -69· 201144296 ^、…。中之至少一者為如本文所定義之基團^ —在某些實施例中，式㈣之基團表示％芳基或614員雜 芳基。在某些實施例中，式（vii)之基團表示6·ΐ4Μ雜芳基。 在某些實施例中，式㈣之基團表示％芳基。在某些實 施例中’式（vii)之基團表示苯基。 在某些實_中’ W_R6' W_R8、醫9及似10分 別表示C-R6、C-R7、C_r8、⑽或c_Ri0。舉例而言在某 些實施例中，RB為式（viii)之基團： R7
其中R6、R7、R8、R9及R1。如上文及本文所定義。 在某些實施例中，R6、R7、.R8、r9&ri〇中之至少一者為 如7上文及本文所定義之基團_L_RDe在某些實施例中，r6、 R、R、R及R10中之至少一者為如本文所定義之基團-rE。 在某些實施例中，式（viii)之基團表示C6i4芳基。在某些 實施例中，式（viii)之C6·丨4芳基表示苯基。 在某些實施例中，RB為經單取代、二取代或三取代之式 (viii)基團。在某些實施例中，rb為經單取代或二取代之式 (viii)基團。 在某些實施例中，RB為經單取代之式（viii)基團。 舉例而言，在某些實施例中，Rb為經鄰位取代之式（viii) 156069.doc •70· 201144296 基團，例如其中R6_R9為氫且Rl〇為非氫，例如式（viii_a)之 基團。 在某些實施例中，rB為經間位取代之式（viii)基團，例如 中 R及R為虱且R9為非氫，例如式（viii-b)之基團。 在某些實施例中，RB為經對位取代之式（viii)基團，例如 其中R6、R7、R9及Ri〇為氫且R8為非氫，例如式(vm_c)之基 團0
R8 R10 (viii-a) (viii-b) (viii-c) 在某些實施例中，妙為經二取代之式（viii)基團。 舉例而言，在某些實施例中，Rb為經2,6_二取代之式卜Η” 基團，例如其中R7、…及尺9為氫且r6及Rl0為非氫，例如式 (viii-d)之基團。 • 在某些實施例中，RB為經2,5-二取代之式(―基團，例 如其中R6、R8及R9為氫且r7及Ri〇為非氫，例如之 基團。 在某些實施例中，RB為經以二取代之式（viii)基團，例 如其中R6、R7及R9為氫且為非氫，例如式卜⑴沟之 基團。 在某些實施例中，RB為經2,3_二取代之式（viii)基團，例 如其中R6、R7及R«為氫且RjRl〇為非氫，例如式（vu㈣之 156069.doc •71· 201144296 广取代之式(viii)基團，例 9為非氫’例如式(Wii-h)之 在某些實施例中，RB為經3,4-如其中R6、R7及R10為氫且r^r 基團。 在某些實施例中，RB為經3,5•二取代之式&叫基團，例 如其中"及以為氫且咖為非氫’例如式 之 基團。 R7
R7
在某些實施例中，1^為經三取代之式（viii)基團。 舉例而言’在某些實施例中，rb為經2,4,6_三取代之式 (viii)基團，例如其中RW為氫且r6、R^Rio為非氫，例 如式（viii-j)之基團。 在某些實施例中’ RB為經2,3,6-三取代之式（viii)基團， 例如其中R及R為氫且R1、R4及R5為非氫’例如式（v出_k) 之基團。 在某些實施例中，RB為經2,4,5-三取代之式（Viii)基團， 156069.doc •72· 201144296 例如式（viii… 例如其中R8及R9為氫且R6、R7及R丨0為非氫， 之基團。 在某些實施例巾’ RB為經2,3,4-三取代之式（viii)基團 例如其中R6及R9為氩且R7、R8及Rl〇為非氫， 土 之基團。
在某些實施例中，Rb為經3,4,5_三取代之式（v出）基團， 例如其中R6及R10為氫且R7、R8A r9為非氣，例如式㈤㈣ 之基團 R7
R8 (viii-m) (viiUn) 在某些實施例中，RB為選自5-6員雜芳基、5,6_雙環雜芳 基或6,6-雙環雜芳基之雜芳基。 在某些實施例中，Rb為6員雜芳基。在某些實施例中，ra 為選自吡啶基之6員雜芳基。在某些實施例中，妒為2_。比啶 基、3 -比η定基或4 - °比咬基。 在某些實施例中，RB為2-吡啶基，其中W R6為N，且 W-R7、W_R8、W_R9 及 w_R丨〇 分別為 c_r7、c r8、c r9 及 156069.doc -73· 201144296 c- w· c- w- c- R1Q，例如式（ix)之基團e 在某些實施例中’ RBa 吡啶基，其中W_R7為N，且 R6、W-R8、W-R9 及 W_R丨0分別為 c r6、C_R8、C-R9 及 Rl<)，例如式（x)之基團。 在某些實施例中，RB為4_吡啶基，其中W_R8為N，且 R】6。、W-R7、W-R9及 W_R10 分別為 c_r6、C_R7、C_R\ RlG ’例如式（xi)之基團。 R7 〇7
其中R6、R' R、R9及R1。如上文及本文所定義。 如 R7 R8 R7 R7 在某些實施例中’ R 6、R7、R8、R9及R1。中之至少-者為 上=及本文所定義之基團_l_rD。在某些實施例中，、 R R&Rl0中之至少—者為如本文所定義之基團-Re。 在某些實施例中’ RB為經單取代或二取代之吼咬基。 在某些實施例中’RB為經單取代之吡啶基。 在某9些實。施例中，RB為經單取代之式⑻吡啶基，其中 R為氫且R為非氫，例如式（ix-a)之基團。 在某9些實。施例中’ Rb為經單取代之式如”比咬基，其中 R為氫且r8為非氫，例如式（ix_b)之基團。 在某8些實施例中，RB為經單取代之式㈣_基，其中 R為氫且R9為非氫，例如式（ix_c)之基團。 I56069.doc •74- 201144296 其中 在某些實施例中，RB為铿罝& /.、L # q早取代之式（IX)吡啶基 R7、R8、R9為氫且R10為非氦，7 l ^ η开虱’例如式（ix-d)之基團。 R7
在某些實施例中，Μ為經單取代之式⑴㈣基，其中 R8、R9、R10為氫且R6為非氫，例如式（^)之基團。 在某些實施例中，Μ為經單取代之式⑴吼咬基，其中 R6、R9、R丨0為氫且R8為非氫，例如式（x_b)之基團。 在某些實施例中，RB為經單取代之式⑴吼咬基，其中 R6 ' R8、R10為氫且R9為非氫’例如式（x_c)之基團。 在某些實施例中，！e為經單取代之式⑴吼咬基，其中 R6、R8、R9為氫且Rl°為非氫，例如式⑽)之基團。
在某些實施例中，…為經單取代之式㈤㈣基，其中 R6、R7、R9為氫且π為非氫，例如式⑷⑷之基團。 在某些實施例中，RB為經單取代之式（_&基，其中 R6、R7、R】。為氛且V為非氫，例*式（μ)之基團。 156069.doc •75- 201144296
在某些實施例中，rbS經二取代之吡啶基。 8在某些實施例中，RB為經二取代之式(ix)吡啶基，其中 R8及R9為氫且R7及Rio為非氫，例如式（ix_e)之基團。 在某些實施例中，RB為經二取代之式（ix)吡啶基，其中 R及R9為氫且R8及r1g為非氫，例如式（ix_f)之基團。
在某些實施例中，rb為經二取代之式（ix)吡啶基，其中 R及R8為氫且R9及R10為非氫，例如式（ix_g)之基團。 在某些實施例中’ 118為經二取代之式吡啶基，其中 R及R為虱且R及R9為非氫，例如式（ix_h)之基團。 在某些實施例中’ RBg經二取代之式（ix)n比啶基，其中 R及R為氫且R及R8為非氫，例如式（jx_j)之基團。
在某些實施例中，rb為經二取代之式（ix)D比啶基，其中 R及R為虱且R及R9為非氫，例如式（丨x_j)之基團。 R7
156069.doc 76· 201144296
二取代之式（X)吡啶基 例如式（x-e)之基團。 二取代之式（X)»比啶基 例如式（x-f)之基團。 二取代之式（X)啦啶基 例如式（x_g)之基團。 二取代之式（X)。比啶基 例如式（x-h)之基團。 二取代之式（X)D比啶基 例如式（x-i)之基團。 —取代之式（X)。比啶基 例如式（x-j)之基團。
在某些實施例中，RB為經 及R9為氫且R6及R1。為非氫， 在某些實施例中，RB為經 及R10為氫且R6及R9為非氫， 在某些實施例中，Rb為經 及R1G為氫且R6及R8為非氫， 在某些實施例中，RB為經 及R9為氫且R8及R丨❶為非氫， 在某些實施例中，rb為經 及R為氫且R8及R9為非氫， 在某些實施例中，RB為經 及R8為氫且R9及R10為非氫， 156069.doc ，其中R8 1其中R8 其中R9 其中R6 其中R6 其中R6
77· 201144296 在某些實施例中’RB為經二取代之式⑽-比咬基，其中 R7及R9為氫且R^Rl°為錢，例如式（xi-c)之基團。 在某些實施例中’RB為經二取代之式㈤吼咬基，其中 R及R7為氫且R9及R1。為非氫，例如式⑷_d)之基團。 在某些實施财，Rb為經二取代之式⑽吡啶基，其中 R及R8為氫且R7及R10為非氫，例如式（心）之基團。 在某些實施例甲，0為經二取代之s(xi)n比啶基，其中 R及R10為氫且R7及R9為非氫，例如式基團。
在某些實施例中，RB為式（xii)之(：5-〗〇碳環基或5-1〇員雜 環基：
其中： X為 N、NR30、Ο、S 或 CR31R32 ; P為0、1或2 ; 各種情況下之R2丨、R22、R23、R24、R25、R26、R2?、r28 156069.doc -78· 201144296 R29、R31及R32係獨立地選自氫、鹵素、_CN、-N02、-N3、 -so2h、_so3h、_〇H、-〇RB1、_ON(RB2)2、_N(RB2)2、 -N(ORB3)RB3、-SH、-SRB1、-SSRB3、-C(=0)RB1、-co2h、 _CHO、_C(ORB3)2、-C02RB1、_0C(=0)RB1、-0C02RB1、 -C(=0)N(RB2)2、-〇c(=〇)N(RB2)2、-nrB2c(=o)rB1、 -NRB2C02RB1、_NRB2C(=0)N(RB2)2、-C(=NRB2)ORB1、 -OC(=NRB2)RB1、_〇c(=NRB2)〇RB1、-C(=NRB2)N(RB2)2、 φ -〇c(=nrB2)N(RB2)2、-NRB2C(=NRB2)N(RB2)2、-C(=0)NRB2S02RB1、 -NRB2S02RB1' -S02N(RB2)2> -S02RB1' -S〇2〇RB1' -oso2rb, ' -S(=0)RB1、-〇S(=〇)RB1、-Si(RB1)3、-〇Si(RB1)3、 -C(=S)N(RB2)2、-C(=0)SRB1、-C(=S)SRB1、-SC(=S)SRB1、 -P(=0)2RB1、-0P(=0)2RB1、_P(=〇)(rbi)2、_〇p(=〇)(rbi)2、 -0P(=0)(0RB3)2 . -P(=〇)2N(RB2)2 ' -OP(=0)2N(RB2)2 ' -P( = 0)(NRB2)2、-〇p( = 〇)(NRB2)2、_NRB2p( = 〇)(〇RB3)2、 -nrB2p(=o)(nrB2)2、·ρ(π)2、·ρ(κβ3)3、_〇p(rB3)2、 • -〇p(rB3)3、-B(〇RB3)2或-brb1(0rB3)、Cl_i0院基、Ci 1〇全函 烧基、C2.1Q烯基、（：2·1()炔基、3-14員雜脂族基、c3-1Q碳環 基、3-14員雜環基、（：6-14芳基、5-14員雜芳基、丄_1^及·!^; 或 R29與 R21、R22與 R23、R2>R31、^與以、^與^、R28 與R29或R26與R29中之一或多者連接形成雙鍵或^⑴碳環 .基、3-14員雜環基、（：6_Μ芳基或5-14員雜芳基環；視情況其 中X為Ν，則Ν與R23或Ν與R25連接形成雙鍵； R30係選自氫、-OH、-〇RB1、_N(RB3)2、_CN、c(=〇)rBi、 -C(=0)N(RB3)2 ^ -C02RB1 ' -S02Rb, > -C(=NRB3)〇RB, 156069.doc -79- 201144296 -C(=NRB3)N(RB3)2、-S〇2N(rB3)2、_s〇2rB3、_s〇2〇rB3、 S(-0)R . -C(=S)N(RB3)2 , -C(=〇)SRB3 ' -C(=S)SRB3、 -P(=o)2RB1' -p(=o)(rb1)2、_p(=〇)2N(rB3)2 p(=〇)(nrB3)2、
Cwo烷基、Cl-10全齒烷基、c2 1〇烯基、C2 1〇炔基、3_14員 雜脂族基、C3_1()碳環基、3_M員雜環基、c6 14芳基及514 員雜芳基，視情況其中汉^與尺“或汉^與尺^連接形成弘丨斗員 雜環基或5-14員雜芳基環； 其中： 各種情況下之rb〗係獨立地選自Ci iG烷基、。^全齒烷 基、C2-1G烯基、c2_1()炔基、3_14員雜脂族基、c3 1G碳環基、 3 14員雜j衣基、C：6-M芳基及5_i4員雜芳基； 各種情況下之RB2係獨立地選自氫、OH、_〇rBi、 -N(R )2 . _CN ' -C(=〇)rb> . -C(=0)N(RB3)2 > -C〇2RB1 > -SOW丨、_C(=NrB3)〇rB1、_c(=nrB3)n(rB3)2、_s〇2n(rB3)2、 -SO#、_S〇2〇rB3、_s〇rB1、_c(=s)n(rB3)2、_c(=〇)srB3、 -C(=S)SRB3、-P(=0)2RB1、_p(=〇)(rB1)2、_p(=〇)2N(rB3^、 -P(=0)(NRB3)2、Cmo烷基、（：1-1〇全齒烷基、c2 i〇烯基、q 炔基、3-14員雜脂族基、c3l()碳環基、3_14員雜環基、q " 芳基及5-14員雜芳基，或兩個rb2基團連接形成3_14員雜環 基或5-14員雜芳基環； 各種情況下之RB3係獨立地選自氫、c丨丨q烷基、c丨丨。全_ 烷基、C2-1Q烯基' C2,炔基、3_14員雜脂族基、C3，碳環 基、3-14員雜環基、C6·"芳基及5_14員雜芳基，或兩個^3 基團連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環； 156069.doc •80- 201144296 且L、RD及REW上文及本文所定義。 在某些實施例中，R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、 R28、R29、R3Q、R31及R32中之至少一者為如上文及本文所定 義之基團_L-RD。在某些實施例中，R21、R22、R23、R24、 R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31 及 R32中之至少一者係 選自如本文所定義之基團-RE。 在某些實施例中，p為〇。在某些實施例中’ P為1。在某 些實施例中，p為2。 在某些實施例中，X為N。在某些實施例中，X為NR30。 在某些實施例中，X為Ο。在某些實施例中，X為S。在某些 實施例中，X為CR31R32。 在某些實施例中，RB為式（xiii)之Cs.io碳環基或5-1〇員雜 環基：
其中： X為 N、NR30、0、S 或 CR31R32 ; P為0、1或2 ; 各種情況下之R21、R22、r23、r24、r25、r26、r27、r28 R 、R31及R32係獨立地選自氫、齒素、_CN、_n〇2、、 156069.doc 201144296 -so2h、-so3h、-OH、-ORB1、-ON(RB2)2、-N(RB2)2、 -N(ORB3)RB3、-SH、-SRB1、-SSRB3、-c( = o)rb1、-C02H、 -CHO、-C(ORB3)2、-C02RB1、-0C(=0)RB1、-0C02RB1、 -c(=o)n(rB2)2、-oc(=o)n(rB2)2、-NRB2C(=0)RB1 、 -nrB2co2rB1、-nrB2c(=o)n(rB2)2、-C(=NRB2)ORB1、 -OC(=NRB2)RB1 ' -OC(=NRB2)ORB, ' -C(=NRB2)N(RB2)2 ' ，OC(=NRB2)N(RB2)2、，NRB2C(=NRB2)N(RB2)2、-C(=0)NRB2S02RB1、 -NRB2so2RB1、-so2n(rB2)2、-so2RB1、-so2〇RB1、-〇so2RB1、 -S(=0)RB1、-〇S(=0)RB1、-Si(RB1)3、-〇Si(RB1)3、 -C(=S)N(RB2)2、-c(=o)srb1、-C(=S)SRB1、-SC(=S)SRB1、 -P(=0)2RB1 ' -0P(=0)2RB1 ' -P(=0)(Rb,)2 λ -〇P(=〇)(Rb1)2 . -0P(=0)(0RB3)2、-P(=0)2N(RB2)2、_〇p(=〇)2N(rb2)2、 -p(=o)(nrB2)2 ' -〇p(=〇)(nrB2)2、_nrB2p(=〇)(〇rB3)2、 -NRB2P(=〇)(NRB2)2、-P(RB3)2、·ρ(κβ3)3、_〇p(rB3)2、 -〇P(RB3)3、-B(〇RB3)e-BR、ORBV Ci 1〇烷基、Ci 1〇全齒 烷基、C2_I()烯基、C2-1Q炔基、3-14員雜脂族基、c31()碳環 基、3-14員雜環基、C6_丨4芳基、5-14員雜芳基、_l_re^_rE ; 或 R29與 R21、R22與 R”、R3>R23、r、r25、r26與 r27 十 與R29及R26與R29中之一或多者連接形成雙鍵或c3i〇碳環 基、3-H員雜環基、c6_14芳基或5_14員雜芳基環；視情況其 中X為N，則N與R21或N與R23連接形成雙鐽； R30係選自氫、-OH、-ORB1、_n(rB3)2、CN、_c(=〇)rBi、 -C(=0)N(RB3)2 . -C02RB1 , -so2rb, -C( = NRB3)N(RB3)2、_s〇2N(rB3)2、_s〇2RB3、s〇2〇rB3、
C(=NRB3)〇R I56069.doc -82- 201144296 -s(=o)rbi、_c(=s)N(RB3)2、-C(=0)SRB3、_c(=：s)srB3、 -P(=〇)2Rb, ' -P(=0)(RB1)2' -P(=0)2N(Rb3)2' -P(=0)(NRB3)2 ' Cmo烷基、Cmo全li烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、3-14員 雜脂族基、C3-1G碳環基、3-14員雜環基、C6_14芳基及5_14 員雜芳基，或R22與R3G或113()與汉23連接形成3_14員雜環基或 5-14員雜芳基環； 其中： • 各種情況下之RB1係獨立地選自烷基、Cmq全齒烷 基、C2-1()烯基、C2_1G炔基、C3-1G碳環基、3-14員雜環基、 C6-14芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RB2係獨立地選自氫、_0H、-〇rB丨、 -N(RB3)2、_CN、-C(=0)RBl、_C(=0)N(RB3)2、_c〇2rB1、 •S02RB1、_c(=NRB3)ORB1、-C(=NRB3)N(RB3)2、-S02N(RB3)2、 -S02RB3 , -S〇2〇RB3 ' -S(=〇)RB1 . -C(=S)N(RB3)2 - -C(=〇)SRB3、-C(=S)SRB3、_p(=〇)2Rbi、_p(=〇)(rbi)2、 • _p(=0)2N(rB3)2、-p(=〇)(NRB3)2、Cmo烷基、Cl_10全函烷基、 C2-10烯基、C2_n)炔基、3-14員雜脂族基、c3.1Q碳環基、3_14 員雜環基、C6_u芳基及5-14員雜芳基，或兩個基團連接 形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環； 各種情況下之rB3係獨立地選自氫、Ci ig烷基、Ci ig全鹵 烷基、C：2-1G烯基、C2·丨〇炔基、3_14員雜脂族基、（^⑼碳環 基、3_ 14員雜環基、（：6]4芳基及5-14員雜芳基，或兩個rB3 基團連接形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環； 且L、RD&RE如上文及本文所定義。 156069.doc 83 - 201144296 在某些實施例中，RU、R22、R23、R24、R25、r26、r27、 R 、R29、R3G、尺31及尺32中之至少一者為如上文及本文所定 義之基團-L-RD。在某些實施例中，R21、R22、r23、r24、
、R29、R30、R31及R32中之至少一者係 選自如本文所定義之_RE。 在某些實施例中，p為〇。在某些實施例中，p為1。在某 些實施例中，p為2。 在某些實施例中，X為N。在某些實施例中，X為NR30。 在某些實施例中’ X為0。在某些實施例中，X為S。在某些 實施例中’ X為CR31r32。 舉例而言’在某些實施例中，X為〇。在某些實施例中， R為式（xii-a)或（xiii_a)之5-1〇員雜環基：
其中 p、R21、R22、R23、r24、r25、r26、r27、尺28及 R29 如上文及本文所定義。 在某些實施例中，χ為NR30。舉例而言，在某些實施例中， R為式（xii-b)或（xiii_b)之雜環基： 156069.doc -84· 201144296
其中 p、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、r28、r29 及r3Q如上文及本文所定義。 在某些實施例中，χ為Cr3〗r3\舉例而言，在某些實施 例中’ RB為式（xii_c)2C5l〇碳環基：
其中 p、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、r28、r29、 R31及R32如上文及本文所定義。 連接之基面RB與# 如上文一般所述，在某些實施例中，rb及Rc與各者所連 接之氮（N)原子一起連接形成5 _丨4員環。 舉例而言，在某些實施例中，RyRC與各者所連接之氮 (N)原子一起連接形成式（χ〗ν)之員環. 156069.doc -85- 201144296
其中： Q為 N、NR40、Ο、S 或 CR41R42 ; m為0、1或2 ;且 各種情況下之 R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、 R49及R50係獨立地選自氫、鹵素、-CN、-N02、-N3、-S02H、 -so3h、-OH、-ORF1、-ON(RF2)2、-N(RF2)2、-N(ORF3)RF3、 -SH、-SRF1、-SSRF3、-C(=0)RF1、-C02H、-CHO、-C(ORF3)2、 -co2rf1、oc(=o)rf1、-oco2rf1、-c(=o)n(rF2)2、 -0C(=0)N(RF2)2 、-NRF2C(=0)RF1 、-NRF2C02RF1 、 -NRF2C(=0)N(RF2)2、-C(=NRF2)ORF1、-〇C(=NRF2)RF1、 -OC(=NRF2)ORF1、-C(=NRF2)N(RF2)2、-OC(=NRF2)N(RF2)2、 -NRF2C(=NRF2)N(RF2)2、-C(=0)NRF2S02RBC1、-NRF2S02RF1、 -so2n(rF2)2、-S02RF1、-S020RF1、-0S02RF1、-s(=o)rf丨、 -0S(=0)RF1、-Si(RF1)3、-OSi(RF1)3、-C(=S)N(RF2)2、 -c(=o)srf1、-C(=S)SRF1、-SC(=S)SRF1、-p(=o)2rf1、 -op(=o)2rf1、-P(=0)(RF1)2、-op(=o)(rf1)2、-op(=o)(orF3)2、 -P(=0)2N(RF2)2、-op(=o)2n(rF2)2、-p(=o)(nrF2)2、 -0P(=0)(NRF2)2 ' -NRF2P(=0)(0RF3)2' -NRF2P(=0)(NRF2)2 ' P(RF3)2、_P(RF3)3、-〇P(RF3)2、-〇P(RF3)3、-B(ORF3)2 或 156069.doc 86 - 201144296 BR (OR )、c丨丨。烷基、c丨丨。全鹵烷基、。2_丨。烯基、C2丨。 炔基、3-14員雜脂族基、（^^碳環基、314員雜環基、 芳基、5-14員雜芳基、·l_rd&_rE ;或r47與r49、尺48與尺5〇、 R 與 R 、R 與 R42、R4>R45、汉42與&46、R45 與尺43及尺46 與尺中之一或多者連接形成雙鍵或匸3.10碳環基、3-14員雜 衣基C6-14芳基或5-14員雜芳基環；視情況其中〇為N，則 N與R_49或N與R46連接形成雙鍵； R40係選自氫、-OH、-〇RF1、_N(RF3)2、_CN、_c(=〇)rF1、 -c(=o)n(rF3)2、_c〇2RF1、_s〇2RF1、_c(=nrF3)〇rF1、 -C(=NR-)N(R-)2 , -S02N(Rf3)2 . .s〇2RP3 ^ _s〇2〇rF3 ^ -C(=S)N(RF3)2 . -C(=〇)SRF3 . -C(=S)SRF3 ^
SOR1 P(-0)2R ' -P(=0)(Rf,)2 . -P(=〇)2N(RF3)2. _P(=0)(-NRF3^ %
Cmo烧基、Cl.1〇M烧基、c2.i〇稀基' C2i〇块基、3_14員 雜脂族基、碳環基、3_14員雜環基、Q 14芳基及514 員雜芳基，視情況其中汉^與尺扣或尺^與尺^連接形成^^員 雜環基或5-14員雜芳基環； 其中： 各種情況下之RF1係獨立地選自Ci iQ烷基、Ci,全函烷 基、C2_1Q烯基、C2.1Q炔基、c3 lG碳環基、3_14員雜環基、 C6-H芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之rF2係獨立地選自氫、_〇Η、、 -N(RF3)2 . .CN ^ -C(=〇)Rfi . -C(=〇)N(RF3)2 ^ .c〇2RF1 -SO#、-C(=NR”)0rF1、_c(=nrF3)n(rF3)2、_s〇2n(2rF3)2、、 -so2rF3、_so2〇rf3、_s(=〇)rF1、_c(=s)n(rF3)2、 156069.doc -87 - 201144296 -C(=0)SRF3、_C(=S)SRF3、·ρ(=〇)2κ/丨、_p(=〇)(rfi)2、 -P(=0)2N(RF3)2、-P(=0)(NRF3)2、Ci 1〇烷基、Ci 1〇全齒烷基、 C2-1G烯基、C2-1Q炔基、3_14員雜脂族基、C31❶碳環基、3·14 員雜環基、C6-M芳基及5_14員雜芳基，或兩個尺^基團連接 形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環； 各種情況下之rF3係獨立地選自氫、Ci iQ烷基、Ci iq全鹵 烷基、C2.1G烯基、c2_1Q炔基、3_14員雜脂族基、C31G碳環 基、3-14員雜環基、C6^4芳基及5_14員雜芳基，或兩個^3 基團連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環； 且L、RD及rew上文及本文所定義。 在某些實方& 例中，R40、R41、R42、R43、R44、r45、r46、 R 7、R48、R49及R5G中之至少一者為如上文及本文所定義之 基團-L-RD。在某些實施例中，r40、r41、r42、r43、r44、 R 、R46、R47、R48、1^9及r5〇中之至少一者係選自如本文 所定義之-RE。 在某些實施例中，m為〇。在某些實施例中，爪為丨。在某 些實施例中，m為2。 在某些實施例中，Q為N。在某些實施例中，〇為1^尺4〇。 在某些實施例中，Q為〇。在某些實施例中，〇為s。在某些 實施例中，Q為CR41R42。 在某些實施例中，R47與R49連接形成雙鍵，且R48與R5〇連 接形成C6.M芳基或5-14員雜芳基，舉例而言，在某些實施 例中，RB及Rc與各者所連接之氮（Ν)原子一起連接形成式 (χν)之5-14員環： 156069.doc •88· 201144296 R7
其中 Q、m、W、R41、R42、R43、R44、R45、r46、R6、R7、 R8及R9如上文及本文所定義。 在某些實施例中，Q為CR41R42, R49與r4i連接形成雙鍵， 且R5()與R42連接形成C6-M芳基或5-14員雜芳基。舉例而言， 在某些實施例中，RB&RC與各者所連接之氮（N)原子一起連 接形成式（xvi)之基團：
其中m、W、R43、R44、R45、R46、尺47及R48如上文及本文 所定義；且 其中R66、R67、R68及R69係獨立地選自由以下組成之群： 氫、鹵素、-CN、-N02、-N3、_S〇2h、-S03H、-OH、_〇rf4、 -ON(RF5)2、-N(RF5)2、-N(〇RF6)rF6、_SH、-SRF4、_SSRF6 -C(=0)RF4 ' -C02H > -CHO . -C(〇RF6)2 ' -C〇2rF4 ^ 156069.doc •89· 201144296 -0C(=0)RF4、-0C02RF4、-C(=0)N(RF5)2、-〇C(=0)N(RF5)2、 -NRF5C(=0)RF4、-NRF5C〇2RF4、-NRF5C(=0)N(RF5)2、 -C(=NRF5)ORF4、-〇C(=NRF5)RF4、-0C(=NRF5)0RF4、 -C(=NRF5)N(RF5)2、-〇C(=NRF5)N(RF5)2、-nrF5c(=nrF5)n(rF5)2、 C(=0)NRF5S02RF4、-NRF5S02RF4、_so2N(RF5)2、-S02RF4、 -so2orF4、-oso2RF4、-s(=o)RF4、-0S(=0)RF4、-Si(RF4)3、 -OSi(RF4)3、-C(=S)N(RF5)2、-C(=〇)SRF4、-C(=S)SRF4、 -SC(S)SRF4 ' -P(=0)2RF4 ' -0P(=0)2RF4 - -P(=0)(RF4)2 ' -op(=o)(rF4)2 、-op(=o)(orF6)2 、-P(=〇)2N(RF5)2 、 -OP(=0)2N(RF5)2、-P(=〇)(NRF5)2、-op(=o)(nrF5)2、 -NRF5P(=〇)(〇RF6)2、-NRF5P(=〇)(NRF5)2、_p(rF6)2、 -P(RF6)3、-OP(RF6)2、-〇P(rF6)3、·Β(〇κ^)2或 _brF4(〇rF6)、
Cl-ίο烷基、C〗-10全鹵烷基、c2-10烯基、C2-10炔基、3_14員 雜脂族基、C3.10碳環基、3-14員雜環基、c6_14芳基、5_i4 員雜芳基、-L-RD及-RE ;或R“與R67、尺67與尺68及尺68與R69 中之一或多者連接形成（：3_10碳環基、3-14員雜環基、（：6_14 芳基或5-14員雜芳基環； 各種情況下之RF4係獨立地選自Cl-1G烷基、Ci iG全函烧 基、c2.丨Q烯基、c2-丨〇炔基、3·14員雜脂族基、c3」q碳環基、 3-14員雜環基、c6-14芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RF5係獨立地選自氫、_〇H、_〇RF4、 -N(RF6)2、-CN、-C(=〇)RF4、-C(=〇)N(RF6)2、_c〇2RF4、 -so2rF4、-c(=nrF6)orF4、_C(=NRF6)N(RF6)2、-S〇2N(RF6)2、 -S02RF6、-S〇2〇RF6、-SORF4、-C(=S)N(RF6)2、-C(=〇)SRF6、 156069.doc •90· 201144296 -c(=s)srF6、·Ρ(=0)2π、_p(=〇)(rF4)2、_p(=〇),RF6)2、 -p(=〇KNRF6)2、Ci i。烷基、Cl 丨。全齒烷基、c21。烯基、do 炔基3-14員雜脂族基、Cm碳環基、3_i4員雜環農 # 甘 您、16-14 方土及5-14員雜芳基，或兩個RF5基團連接形成3-14員雜環 基或5-14員雜芳基環；且 各種情況下之RF6係獨立地選自氫、Ci烷基、 、1-1〇全 _ 烷基、Cm烯基、Cm炔基、3_14員雜脂族基、 3·ι〇碳環 基、員雜環基、Cw4芳基及5_Μ員雜芳基，或兩個“6 基團連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環。 在某些實施例中，R43、R“、r45、R46、r47、r48 ^ R67、R68及R69中之至少一者為如上文及本 D 又钱之基團 -L-R 。在某些實施例中，R43、r44、r45、 46、 尺、R48、 R66、R67、尺68及R69中之至少一者係選自如本文 -RE。 π疋義之 在某些實施例中，m為〇。在某些實施例中， U今1。在某 些實施例中，m為2。 八 基團Rc 如上文一般所述，RC係選自氫、_〇H、_〇RC1、_〇n(rC2)2、 -n(rC2)2、-c(=〇)rC1、-cho、-co2rC1、_c(=：0)n(rC2)2、 -C(=NRC2)〇Rci、_c(=nrC2)n(rC2)2、_s〇2RC1、s㈣)rCi、 _Si(Rcl)3、Cl-10院基、Cl_10全鹵烷基、C2_i〇稀基、C2 i〇快基、 3-14員雜脂族基、（^⑺碳環基、3_14員雜環基、c6_i4芳基及 5-14員雜芳基； 其中： 156069.doc -91· 201144296 各種情況下之Rci係獨立地選自Ci i()烷基、Ci iQ全函烷 基、C2_1Q烯基、c21()炔基、C31❶碳環基、314員雜環基、 C6-〗4芳基及5-14員雜芳基；且 各種情況下之係獨立地選自氫、_〇H、_〇rCi、 -N(RC3)2 ^ -CN > -C(=〇)Rc* . .C(=〇)N(RC3)2 . -C〇2Rcl . -S02RC1 > -C(=NRC3)0RC1. -C(=NRC3)N(RC3)2. -S〇2N(RC3)2 ^ S02RC3、-S020RC3、_SORci、_c(=s)n(rC3)2、_c㈣)srC3、 C(=S)SRC3 ^ -P(=〇)2rCi . .P(=〇)(rc,)2 x _P(=〇)2N(rC3)2 x
-P(=0)(NRC3)2、Cmo烷基、Cm。全 _ 烷基、c2 ]G烯基、c2 i〇 炔基、3-14員雜脂族基、C31Q碳環基、3_M員雜環基、Q 芳基及5-14員雜芳基，或兩個rC2基團連接形成3_i4員雜環 基或5-14員雜芳基環； 或RB及Rc與各者所連接之氮（N)原子一起連接形成5_14 員環。 在某些實施例中’ Rc係選自Cn〗〇烷基、Ci i〇全函烷基、 C2-1G烯基、Cn。炔基、3-14員雜脂族基、<：31()碳環基、3_14 員雜環基、C6^ 4芳基及5-14員雜芳基。 在某些實施例中，Rc為未經取代之基團，例如選自未經 取代之（：〗·,〇烷基、未經取代之Cm烯基、未經取代之C2 i〇 炔基、未經取代之3-14員雜脂族基、未經取代之c〗·⑺碳環 基、未經取代之3-14員雜環基、未經取代之C6 m芳基及未 經取代之5-14員雜芳基。然而，在某些實施例中，rC為未 經取代之基團’其中-CH3及-CH2CH3排除在外。 在某些實施例中’ Rc為具有2個或2個以上碳原子之基 156069.doc -92- 201144296 團例如選自C2.10烧基、c2 i〇全齒烧基、c2 w稀基、 :基、3-14員雜脂族基、c3•丨。碳環基、3_14員雜環基、。14 芳基及5·14員雜芳基。在某些實施例中，RC為具有2個或2 個：上碳原子之未經取代之基團、然而，在某些實施例中， 碳原子之基團’其中·CH2CH3排除 在外。 在某些實施例中’ 〇具有3個或請以上碳原子之基 團’例如選自c3-10燒基、c3 i〇全齒烧基、c3 i〇稀基、Cw ，基、3·14員雜脂族基、C31Q碳環基、3_14M雜環基、心4 芳基及5-14員雜芳基。在某些實施例中，Rc為具有3個或3 個^上碳原子之未經取代之基團1而，在某些實施例中， R為具有3個或3個以上碳《早夕且園 , 在外。 -原子之基團’…H(CH細 在某二實把例t ’ R為具有4個或4個以上碳原子之基 團’例如選自‘。烧基〜全齒院基、&。稀基、c4i。 炔基、5·㈣雜脂族基、C5 iq碳環基、Μ員雜環基、C… 方基及Μ員雜芳基。在某些實施例令’ RC為具有4個或4 個以上碳原子之未經取代之基團。 在某些實施例中，Μ為非環狀基團，例如選自C』基、 稀基、C2-1〇炔基及3_14員雜脂族基。在某些實施例中， R為未經取代之非環狀基團，例如選自未經取代之Cl.10院 基、未經取代之c2.10稀基、未經取代之C2 i〇块基及未經取 代之3-H員雜脂族基。然而，在某些實施例中，rC為非環 狀基團，其中ΤΗ;及_CH2CH3排除在外。 156069.doc •93· 201144296 在某些實施例中，Rc為C^o烷基。在某些實施例中，RC 為未經取代之烷基。在某些實施例中，Rc為c】w烷基， 其中-CH3排除在外。在某些實施例中，Rc為烧基，其 中-CHAH3排除在外。在某些實施例中，R(^Cii〇烧基， 其中-CH(CH3)2排除在外。 在某些實施例中，Rc為Cm炫基，例如選自乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、異丁基、正 戊基、戊-3-基、戊基、新戊基、3 -甲基_2-丁基、第三戊基 及正己基。在某些實施例中，Rc為未經取代之烷基。· 在某些實施例中，Rc為C2_1〇烷基，其中_CH2CH3排除在外。 在某些實施例中，Rc為(：2_1〇烷基，其中_CH(CH3)2排除在外。 在某些實施例中，Rc為C：3"烷基，例如選自正丙基、異 丙基' 正丁基、第三丁基、第二丁基、異丁基、正戊基、 戊-3-基、戊基、新戊基、3_甲基_2_ 丁基、第三戊基及正己 f °在某些實施例中’ Rc為未經取代之C3_10烧基。在某些 實施例中，RC為C3〗〇烷基，其中_CH(CH3)2排除在外。 在某些實施例中，r、c4 i〇烧基，例如選自正丁基、第籲 二丁基、第二丁基、異丁基、正戊基、戊-3-基、戊基、新 戊基3甲基丁基 '第三戊基及正己基。在某些實施例 中，Rc為未經取代之C4•丨〇烷基。
在某些實施例中，r、C2 i〇烯基。在某些實施例中，rC 為未’·’乂取代之C2·10烯基。在某些實施例中，RC為選自稀丙 基之C2.丨〇烯基。
在某二實施例中’ RC為⑺快基。在某些實施例中，rC 156069.doc •94· 201144296 為未經取代之c2-IG炔基。 在某。些實施例中，1^為3_14員雜脂族基。在某些實施例 中，RC為未經取代之3-14員雜脂族基。 在某二貫施例中，r為環狀基團，例如選自a 碳環基、 3-14員。雜環基、c614芳基及5_14員雜芳基。在某些實施例 中R為未經取代之環狀基團，例如選自未經取代之C3•丨〇
*衣土未丄取代之3-14員雜環基、未經取代之C6_丨4芳基 及未經取代之5-14員雜芳基。 。在某-實施例中’ C3 i。碳環基。在某些實施例中， R為％碳環基。在某些實施例中，Rc為cw炭環基。在 某些實施例中’ V為&碳環基。在某些實施例中，^為 選自以下之c3.1G碳環基：環丙基（C3)、環丁基（c4)、環戍基 (c5)、環戊烯基(c5)、環己基(C6)、環己烯基⑹、環己二 烯= (c6)、環庚基（c7)、環庚二稀基⑹）、環庚三稀基（⑸ 辛基（c8)。在某些實施例中’ rC為選自環戊基及環己 土之碳環基。在某些實施例中，未經取代之^ C某_，施例中，3_14員雜環基。在某些實施例中， =10貝雜％基。在某些實施例中，Rc為5·6員雜環基。 Ί實k例中’ Rc為選自以下之3_14員雜環基：氮丙唆 2環軋乙烷基、硫嗯基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、 硫雜環丁院基、四氫料基、二氫吱絲、四氫替基、 氧炉雜:& °比略°定基、二氫°比°各基、二氧雜環戊烧基、 衣戊燒基、二硫雜環戊院基、派咬基、四氫派喃基、 156069.doc -95- 201144296 二氫°比啶基、°塞烧基、哌嗪基、嗎琳基、二噻统基、二噁 烧基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷.基、氮 雜環辛院基、氧雜環辛烧基及硫雜環辛燒基。在某些實施 例中’ R為選自四氫派味基之3-14員雜環基。在某些實施 例中’ Rc為未經取代之3-14員雜環基。
在某些貫施例中，RC為C6-〗4芳基。在某些實施例中，rC 為選自笨基、萘基及蒽基之C6·!4芳基。在某些實施例中， RC為選自苯基之C6_"芳基》在某些實施例中，尺(：為未經取 代之Ce-14芳基。 隹系些貫施例中，1^為 片哪乃迅.—不貝々丫 R為5-1 〇員雜芳基。在某些實施例中，RC 在某些實施例中，RC為5員雜芳基，例如選自2 = 基"塞吩基、μ基、対基m異❸坐基、嗟 基、異㈣基、三㈣u坐基、紅絲及四。坐基 在某些實施例中，RA為6員雜芳基，例如選自n比咬基、健
基c、t定基、対基、三嗪基及四嗪基q某些實施例中 Re為未經取代之5-14員雜芳基。 基團RA、RB及Rc之例示性組合 RA、RB及/或RC之各種組合皆涵蓋於本文中，且更詳細」 描述於下文及本文中。 舉例而言，在某些實施例中’ B c ϋΒ/^ .re ^ 』T K興11均為環狀，亦即 R係選自C3-1Q碳環基、3_14貞 雜芳基，且RC係選自〇3.10碳環基 μ…一 4員雜壤基、C…芳基及5_14j 甘, Q — - 14員雜環基、c6. 基及5-14員雜芳基》在芊此赍 系二實施例中，RC為具有2個連 156069.doc -96· 201144296 以上碳原子之基團。在某些實施例中，RC為具有3個或3個 以上碳原子之基團。在某些實施例中，Rc為具有4個或4個 以上碳原子之基團。在某些實施例中，好為未經取代之環 狀基團。 在某些實施例中，妙為環狀且Rc為非環狀，亦即，…係 選自6_丨0碳環基、3_14員雜環基、匕丨4芳基及514員雜芳 基，且 Rc係選自-OH、-ORCi、-0N(RC2)2、_n(rC2)2、 φ -C(=0)RC1 ' -CHO ' -C02Rc1 > -C(=0)N(RC2)2 x -C(=NRC2)〇rc1 . -C(=NRC2)N(RC2)2、-S02RC1、-S(=0)RC1、_si(RC1)3、Ci i〇 烷基、Cb10全鹵烷基、C2_10烯基、C2·丨〇炔基、3_14員雜脂 族基，其中RC1及RC2如上文及本文所定義。在某些實施例 中’ R為具有2個或2個以上碳原子之非環狀基團。在某些 貫施例中’ R為具有3個或3個以上碳原子之非環狀基團。 在某些實施例中，Rc為具有4個或4個以上碳原子之非環狀 基團。在某些實施例中，Rc為未經取代之非環狀基團。 • 在某些實施例中，^及#係獨立地選自C6-14芳基及5-14 員雜芳基。在某些實施例中，尺八為C6_14芳基，且!^為c614 芳基或5-14員雜芳基。在某些實施例中，尺八為5_14員雜芳 基’且RB為C6_u芳基或5-14員雜芳基。在某些實施例中， RA為芳基或5-14員雜芳基，且1^為(：6-14芳基。在某些 實施例中，RA為CVu芳基或5-14員雜芳基，且rb為5-14員 雜芳基。 在某些實施例中，1^與1^均為c614芳基。在某些實施例 中’R與R均為笨基（Ce芳基）。在某些實施例中，rA為匸6 14 156069.doc •97· 201144296 芳基且rb為c3_丨〇碳環基。 在某些實施例中，RAS C6-M芳基且RB為5-14員雜芳基。 在某些實施例中，…為匸6-〗4芳基且1^為3-14員雜環基。 在某些實施例中，11八為（：6-14芳基且RB&RC與各者所連接 之氮（N)原子一起連接形成5-14員環。 在某些實施例中，1^與118均為5-14員雜芳基。 在某些實施例中，尺八為5-14員雜芳基且^為^七碳環基。 在某些實施例中，尺八為5-14員雜芳基且妙為匕"芳基。 在某些實施例中，RAg5-14員雜芳基且rb為3_14員雜環 基。 η 在某些實施例中，1^為5-14員雜芳基，且rB&rC與各者 所連接之氮（N)原子一起連接形成5-14員環。 在某些實施例中’化合物為式（U)化合物：
或其醫藥學上可接受之形式； 其中 Rc、W-R^W-R^W-R〗、Wj4 w ^ ' W-R5' W-R6 - W-R7、 W-R8、W_r9及W-RiQ如上文及本文所定義。 在某些實施例中，式（11)之尺6、 7 R、R8、R9及R10中之至
少一者為如上文及本文所定義之I 我之基團-L-Rh在某些實施例 156069.doc •98. 201144296 中，式（11)之汉6、r7、r8、r^r10中之至少一者另外選自 如上文及本文所定義之基團_rE。 在某些實施例中，化合物為式（Π-a)、（ΙΙ-b)或（II-c)之化 合物： R2
R2
R2
(II-c) 或其醫藥學上可接受之形式； 其中 Rc、W-R1、W-R2、W-R3、W-R4、W-R5、W-R7、W-R8、 W-R9及W-R1G如上文及本文所定義。 在某些實施例中’式（II-a)、（II_b)或（11_幻之尺7、、R9 156069.doc ·99· 201144296 及R10中之至少一者為如上文及本文所定義之基團_lrD。 在某些實施例中，式（Π-a)、（ΙΙ-b)或（II-C)<R7、R8、尺9及 R丨。中之至少一者另外選自如上文及本文所定義之基團 •re 〇 在某些實施例中’化合物為式（III)化合物：
或其醫藥學上可接受之形式； 其中 Rc、R1、R2、R3、R4、r5、W_R6 w r7 w_r8、 W-R9及W-R1G如上文及本文所定義。 在某些實施例中，式（III)化合物之r6、R7、r8、R9及r1〇 中之至少一者為如上文及本文所定義之基團_lrD。在某些 實施例中，式（III)化合物之R6、r7、r8、r9&r1(^2s: 一者另外選自如上文及本文所定義之基團_rE。 在某些實施例中’化合物為式（I„-a)、（in_b)或（m_c) 之化合物：
156069.doc •100- 201144296
R2
R2
或其醫藥學上可接受之形式； 其中 RC、R1、R2、R3、r4、r5、w r7、w r8、W R9 及 W-R1G如上文及本文所定義。 在某些實施例中，式（HKa)、（I]tI_b)或（iii_c)2R7、R8、R9 及R10中之至少一者為如上文及本文所定義之基團_lrd。在 某些實施例中，式（Ηϊ-a)、（in_b)或（ΙΠ-c)之R7、R8、R9及R10 中之至）一者另外選自如上文及本文所定義之基團_rE。 在某匕實知例:，化合物為式（IV)化合物：
156069.doc •101 - 201144296 或其醫藥學上可接受之形式； 其中RC、尺】、2 - R R、R、R5、R6、R7、r8、RlRi〇如 上文及本文所定義。 i在某些實施例中’式(!V)之R6、R7、R8、mRi。中之至 )-者為如上文及本文所定義之基團_l rD。在某些實施例 中，式(IV)之 R6、r7、r8 9 R及R中之至少一者另外選自 文及本文所疋義之基團·rE。在某些實施例中， 獨立地為H、Cl•威基、Cm。烧氧基"芳氧基、cn、 _s〇2n(rA7)2、_s〇2RAi_s〇2C)rA6 ; rG為未經取代之％ 烧基或未經取代之^碳環基；MU獨立地選自H、 Cmo烷基、（:丨…烷氧基、（：6_14芳氧基、c〇〇H及_c〇2RA6。 在某些實施例中，RLR5獨立地為HH甲氧基、⑶及 SOzMe ; Rc為未經取代之Ci_3烷基或未經取代之環烷 基；且R6-R10係獨立地選自H、甲基、甲氧基苯氧基、c〇〇h 及 C02Me。 在某些實施例中，化合物為式（IV_a)、（IV_b)、（Iv_c)或 (IV-d)之化合物： R2
R8 156069.doc -102- 201144296
(iV-d) 其中 、R1、R2、R3、 或其醫藥學上可接受之形式； R、R5、R6、R7、R8、R9及 R10如 上文及本文所定義。
在某些實施例中，戎ίτν 、 7 R 八 UV-a)、（IV_b)4(IV，c)2R7、r8、 R9及R10中之至少一去盔 者為如上文及本文所定義之基團 L R ° 在某些實施例中，式（IV-a)、（iv_b)、或（iV-d) 之R、R、R9及Ri。中之至少一者另外選自如上文及本文所 定義之基團-RE。 156069.doc •103· 201144296 在一個實施例中，本文提供式（IV_d)化合物或其醫藥學上 可接受C之形式。在化合物為式（IV_d)化合物之一個實施例 中，R為^七烷基或c:3_l0碳環基。在一個實施例中，妙為 乙基、異丙基、環戊基或環己基。 在化合物為式（IV-d)化合物之另一實施例中，R1&R2各自 獨立地為氫、鹵素、_CN、_0RA丨或_S02RA1，其中RA丨垚广
氧基、-CN或-S02CH3。
基或苯氧基。 在某些實施例中，化合物為式（V)化合物：
或其醫藥學上可接受之形式； 、R、R8、R9及 R10 其中 Rc、X、γ、z、Ri、R2、R3、r6 如上文及本文所定義e R9及R10中之至少 ’。在某些實施例
在某些實施例中，式（V)之R6、R7、r8、. 一者為如上文及本文所定義之基團_l_rD 156069.doc -104· 201144296 中，式（v)之R6、r7、r8、r9及Ri〇中之至少—者另外選自如 上文及本文所定義之基困-rE。 在某些實施例中，化合物為式（v-a)、（v-b)或（）化。 物：
R2
R2
或其醫藥學上可接受 其中 Rc、X、Y、z、 文及本文所定義。 之形式； 玟1、H2、R3、R7、r8 R9及R1()如上 156069.doc ' 105. 201144296 在某些實施例中，式（V-a)、（V-b)或（V-c)之r7、R8、r9 及R10中之至少一者為如上文及本文所定義之基團_lrD。 在某些實施例中，式（V-a)、（y-b)或（V-c)之R7 ' R8、尺9及 R中之至少者另外選自如上文及本文所定義之基團 -RE 〇 在某些實施例中’化合物為式（VI)化合物：
(VI) 或其醫藥學上可接受之形式； 其中 RC、Y、R1、R2、R3、R6、r7、r8、R>Rl0如上文 及本文所定義。 在某些實施例中，式（VI)之R6、R7、R8、R9及R10中之至 少一者為如上文及本文所定義之基團丄汛!^。在某些實施例 中，式（VI)之R6、R7、R8、R9&r10中之至少一者另外選自 如上文及本文所定義之基團_RE。在某些實施例中，Rl_R3 獨立地為Η、c〗丨〇烷基、C丨·丨Q烷氧基、c6•丨4芳氧基、CN、 -S02N(RA7)2、_s〇2Ra6a_s〇2〇rA6; rC為未經取代之 烷基或未經取代之Gw碳環基；且“汛^係獨立地選自h、 Cl_10炫基、CM〇烷氧基、c6-丨4芳氧基、COOH及-C02RA6。 在某些實施例中，RLR3獨立地糾、甲基、甲氧基及cn; 156069.doc •106- 201144296
Rc為未經取代之C5·6環烷基；且r6_Rig係獨立地選自Η、甲 基、曱氧基、苯氧基、COOH及C02Me。 在某些實施例中，化合物A —WX7T 、 ^ 馮式（VI_a)、（VI-b)或（VI-c)之 化合物：
R2
R2
R8 或其醫藥學上可接受之形式; 甘 τ4·» T> C -w.
其中R 文所定義。 在某些實施例中，式(VI_a)、
R3、R7、R8、r9 及 R1I 如上文及本 (VM>)或（VI_c)之 R7、R8、 156069.doc •107· 201144296 R及R中之至少一者為如上文及本文所定義之基團 -L-Rd。在某些實施例中，式（vl_a)'(vi_b)或（vi_#r7、 R、R及R巾之至少一者另外選自如上文及本文所定義之 基團-RE。 例示性化合物 例示性化合物闡述於範例中且列於其中所提供之表丨、表 2、表3及表4中。 在某些實施例中，式（1)化合物係選自表丨、表2、表3或表 4中所提供之任何化合物。在某些實施例中，式⑴化合物係 選自表1中所提供之任何化合物。在某些實施例中，式⑴ 化。物係選自表2中所提供之任何化合物。在某些實施例 中，式（I)化合物係選自表3中所提供之任何化合物。在某些 實施例中’式（I)化合物係選自表4中所提供之任何化合物。 在某些實施例中，式（1)化合物係選自表卜表2或表3中所 提供之任何化合物。在某些實施例中，式⑴化合物係選自 表或表2中所提供之任何化合物。在某些實施例中，式⑴ 化η物知選自表1或表3中所提供之任何化合物。在某些實 施例中’式（I)化合物係選自表！或表4中所提供之任何化合 物在某些實施例中，式（I)化合物係選自表2或表3中所提 供之任何化合物。在某些實施例中，式（1)化合物係選自表2 或表4中所提供之任何化合物。 自FASNNADPH消耗檢定所提供之活性在表〗、表2、表3 及表4中以星號（*)指示，其t「A*」係指仏為6〇_以下 之化。物，「B*」係指iCm為包括6〇 nM至包括25〇 nM之化 156069.doc 201144296 合物，「C*」係指IC50為包括25〇 nM以上至包括1000 nM之 化合物’「D*」係指ICsg為包括1〇〇〇 nM以上至包括10 000 nM之化合物，且「E*」係指1(：5()為1〇,〇〇〇 以上之化合物， 如檢定所量測。 自FASN閃爍近接Fiashplate檢定所提供之活性提供於表 1、表2、表3及表4中，其中「A」係指1(：5〇為15 nM/mL以下 之化合物，「B」係指iCw為包括15 nM至包括1〇〇 nM之化合 物，「C」係指IC5〇為包括1〇〇 nM以上至包括2〇〇 nM之化合 物，「D」係指1(：5〇為包括2〇〇 nM以上至包括5〇〇〇 nM之化合 物；且「E」係指nM以上之化合物，如檢定所 量測》 在某些實施例中，式（I)化合物為表卜表2或表3中所提供 之具有活性「A」'「A*」、「B」、「B*」、「C」或「c*」之任 何化合物。在某些實施例中，式（1)化合物為表丨、表2或表3 中所提供之具有活性「A」或「A*」之任何化合物。在某 些實施例中，式（I)化合物為表丨、表2或表3中所提供之具有 活性「B」或「B*」之任何化合物。在某些實施例中，式（I) 化合物為表1、表2或表3中所提供之具有活性rc」或「c* 之任何化合物。 在某些實施例中，本文所提供之化合物包括表丨、表2或 表3中所提供之經如上文及本文所定義之基團_l_rD取代且 具有活性「A」、「a*」、「B」或「B*」之任何化合物。 舉例而言，在某些實施例中，式（I)化合物為選自由以下 組成之群的化合物： 156069.doc 201144296
156069.doc •110- 201144296
156069.doc -Ill - 201144296
156069.doc 112- 201144296
N(S02Me)2
156069.doc -113 - 201144296
MrCC N=N / 、〇Me
Et
C(0)NHEt
156069.doc •114- 201144296
156069.doc -115- 201144296
F
156069.doc •116· 201144296
Ν=Ν λΛ
iPr •C(0)NH2
156069.doc •117· 201144296
156069.doc • 118· 201144296
C〇2Bn
PhO 、 F
156069.doc -119- 201144296
156069.doc -120- 201144296
156069.doc -121 - 201144296
ο
F
OMe
156069.doc •122· 201144296
F
OMe
F
O _ OnBu ΛΛ N=N / OMe Et
C02H 156069.doc •123· 201144296
F
F
156069.doc •124· 201144296
F F
156069.doc -125- 201144296 或其醫藥學上可接受之形式。 在某些實施例中，式（I)化合物為選自由以下組成之群的 化合物：
156069.doc -126- 201144296
F F
F
156069.doc 127- 201144296 在其他實施例中广式（i)化合物為選自由以下組成之群的 化合物：
156069.doc -128 201144296
F
或其醫藥學上可接受之形式。
2.醫藥組合物與調配物 ,在某些實施例中，本文提供-種醫藥組合物，其包含至 少種式（I)化合物或其醫藥學上可接 醫藥學上可接受之賦形劑。 $式及-或夕種 在一些實施例中，太令姐 +一 本文棱供一種醫藥組合物，其包含至 醫:學二受=3或表4:所提供之式⑴化㈣ 齊卜在其他實施例中:二：多種醫藥學上可接受之職形 至少-種如表i矣 種醫藥組合物，其包含 表2或表3令所提供之具有活性「a 、 156069.doc •129· 201144296 「A*」、「B」或「B*」之式(1)化合物或其醫藥學上可接a 之形式及-或多種醫藥學上可接受之賦形劑： 例中，本文提供-種醫藥組合物，其包、—、貫加 表2或表3中所提供之具有活性「A」或「/種如表1、 物或其醫藥學上可接受之形式及—或多種醫藥 之賦形劑。 于工』按又 如上文所述’本文所提供之醫藥組合物可包含 1可接受之賦形劑」’如本文所用，其包括適於所要特定劑 何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸 _、表面活性劑、等張劑、增_或乳化劑、防腐劑、 固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。心_抑心 Pharmaceuncal Sciences, , £ w ^ PUbllShmg C〇.，Ε_η，Pa.，1 _)揭示用於調配醫藥學上可 接受之組合物的各種醫藥學上可接受之賦形劑及製備其之 已知技術。除非任何習知賦形劑介質與本文所提供之化合 物不相容，諸如產生任何不合需要之生物效應或在其他方 面以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之任何其他組分 相互作帛’否Μ賦形劑之使用；函蓋於本發明之範鳴内。可 充田醫藥學上可接受之賦形劑之物質的一些實例包括（但 不限於）離子父換劑，氧化紹；硬脂酸銘；卵磷腊丨金清蛋 白，諸如人血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、甘胺酸、 山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸、水、鹽或電解質之 偏甘油δ旨混合物，該等電解質為諸如硫酸魚精蛋白 (protamine su】fate)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅 156069.doc 201144296 鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂.；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯 酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，諸 如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈐薯澱 粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維 素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦 形劑’諸如可可脂及栓劑壞；油，諸如花生油、棉籽油、 紅花油、芝麻油、撖欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如 丙一醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯丨瓊 脂：緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁、海藻酸、無致熱 質水、等張生理食鹽水、林格氏溶液⑻喂〜SQluti〇n)、 乙醇及填酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容性㈣劑，諸 如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；且根據調配者 之判斷，著色
劑、釋放劑、塗佈冑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑 及抗氧化劑亦可存在於醫藥學上可接受之組合物中C
在一些實施例中，式⑴化合物以約0.01 mg/kg至約2〇〇 mg/kg諸如約（M mg/kg至約1〇〇 、進一步諸如約〇 5 mg/kg至約 50 mg/kg投與。 思欲投與之「個體」包括（但不限於）人類（亦即任何年齡 群之男性或女性，例如小兒個體（例如嬰兒、兒童、青少 或成年個體（例如青年人、中年人或老年人）)及/或其他靈長 類動物（例如石蟹獼狼、怪河狼）；哺乳動物，包括商举上相 關之哺乳動物，諸如牛、豬、馬 '綿羊、山羊、猶及/或犬； 及/或禽類’包括商業上相關之禽類，諸如雞、鴨、鵝及/ 156069.doc 131 · 201144296 本文所述之醫藥學上可接受之組合物的調配物可由藥理 學技術中已知或今後開發之任何方法來製備。一般而言， 該等製備方法包括如下步驟：使式（I)化合物與一或多種醫 藥學上可接受之賦形劑締合，接著必要時及/或需要時，使 產物成形及/或封裝成所要單劑量或多劑量單位。 本文所提供之醫藥組合物可以單一單位劑量形式及/或 以複數個單一單位劑量形式製備、封裝及/或成批出售。如 本文所用，「單位劑量」為包含預定量之至少一種式（I)化合 物之醫藥組合物的個別量。式（I)化合物之量一般等於式（I) 化合物將投與個體之劑量及/或此種劑量之適宜分數，諸如 此種劑量之一半或三分之一。 本文所提供之醫藥組合物中式（I)化合物、醫藥學上可接 受之賦形劑及/或任何其他成分之相對量將視所治療個體 之身分、體型及/或病狀而變化，且進一步視組合物欲投與 之途徑而變化。舉例而言，組合物可包含0.1%至100%(w/w) 之式（I)化合物。 在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑為至少 95%、96%、97%、98%、99%或100%純。在一些實施例中， 賦形劑經核准供人類使用及供牲畜使用。在一些實施例 中，賦形劑已由美國食品藥物管理局（United States Food and Drug Administration)核准。在一些實施例中，賦形劑為 醫藥級。在一些實施例中，賦形劑滿足美國藥典（United States Pharmacopoeia，USP)、歐洲藥典（European Pharmacopoeia，EP)、英國藥典（British Pharmacopoeia)及/ 156069.doc -132- 201144296 或國際藥典（International Pharmacopoeia)之標準。 用於製造醫藥學上可接受之組合物的醫藥學上可接受之 賦形劑包括（但不限於）惰性稀釋劑、分散劑及/或成粒劑、 表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝 劑、潤滑劑及/或油。一或多種此類賦形劑可視情況包括於 調配物中。根據調配者之判斷，諸如可可脂及栓劑蠟、著 色劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑之賦形劑可存在 於醫藥學上可接受之組合物中。 例示性醫藥學上可接受之賦形劑包括（但不限於）稀釋 劑，諸如碳酸轉、碳酸鈉、麟酸鈣、磷酸二約、硫酸辦、 磷酸氫鈣、磷酸鈉、乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、 高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾澱粉、 玉米澱粉、粉糖等，及其組合。 例示性成粒劑及/或分散劑包括（但不限於）馬鈐薯澱粉、 玉米殿粉、木薯澱粉、羥基乙酸澱粉鈉 '黏土、海藻酸、 瓜爾膠（guar gum)、柑橘渣（citrus pulp)、填脂、膨潤土、 纖維素及木產品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸辑、 矽酸鹽、碳酸鈉、交聯聚（乙烯吡咯啶酮）（交聯聚維酮 (crospovidone))、羧曱基澱粉鈉（羥基乙酸澱粉鈉）、羧甲基 纖維素、交聯羧曱基纖維素鈉（交聯叛甲纖維素 (croscarmellose))、甲基纖維素、預膠凝化澱粉（澱粉15〇〇)、 微晶殿粉、水不溶性澱粉、缓曱基纖維素約、石夕酸鎂鋁（維 格姆（Veegum))、月桂基硫酸鈉、四級録化合物等，及其組 合0 156069.doc -133- 201144296 例示性表面活性劑及/或乳化劑包括（但不限於）天然乳化 劑（例如阿拉伯膠（acacia)、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃蓍 膠、庫多克（chondrux)、膽固醇、三仙膠（xanthan)、果膠、 明膠、卵黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟及卵磷脂）、膠 態黏土（例如膨潤土 [矽酸鋁]及維格姆[矽酸鎂鋁])、長鏈胺 基酸衍生物、高分子量醇（例如硬脂醇、十六醇、油醇、三 醋精單硬脂酸酯（triacetin m〇nostearate)、乙二醇二硬脂酸 酯、單硬脂酸甘油酯及丙二醇單硬脂酸酯、聚乙烯醇）、卡 波姆（carbomer)(例如羧基聚亞甲基（carb〇xy polymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物及羧基乙烯基聚 合物）、角叉菜膠（carrageenan)、纖維素衍生物（例如羧曱基 纖維素鈉、粉末狀纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素）、脫水山梨糖醇脂肪酸酯 (例如聚氧乙稀脫水山梨糖醇早月桂酸自旨[Tween 20]、聚氧 乙烯脫水山梨糖醇[Tween 60]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油 酸酯[Tween 80]、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯[Spail 4〇]、脫水 山梨糖醇單硬脂酸酯[Span 60]、脫水山梨糖醇三硬脂酸醋 [Span 65]、單油酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯[Span 80])、聚氧乙稀酯（例如聚氧乙烯單硬脂酸酯[Myrj 45]、聚 氧乙稀鼠化萬麻油、聚乙氧基化藥麻油、聚甲酸硬脂酸酿 及Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯（例如 Cremophor)、聚氧乙稀醚（例如聚氧乙稀月桂基醚[BHj 3〇])、聚（乙烯吡咯啶酮）、二乙二醇單月桂酸酯、三乙醇胺 油酸酯、油酸納、油酸斜、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙醋、 156069.doc -134- 201144296 月桂基硫酸納、Pluronic F 68、Poloxamer 188 '西曲漠鍵 (cetrimonium bromide)、氣化十六烷基吡疑（cetylpyridinium chloride)、氯苄烧敍（benzalkonium chloride)、多庫酷納 (docusate sodium)等及/或其組合。 例示性黏合劑包括（但不限於）澱粉（例如玉米澱粉及澱粉 糊）、明膠、糖（例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、 乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等）、天然及合成膠（例如阿拉伯膠、 海藻酸鈉、鹿角菜（Irish moss)提取物、巴瓦爾膠（panwar gum)、哥地膠（ghatti gum)、依潑爾外皮（isapol husk)黏液、 羧曱基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乙酸纖 維素、聚（乙烯吡咯啶酮）、矽酸鎂鋁（維格姆）及松木多醣 (larch arabogalactan))、海藻酸鹽、聚氧化乙烯、聚乙二醇、 無機約鹽、石夕酸、聚曱基丙稀酸醋、躐、水、醇等，及其 組合》 例示性防腐劑可包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐 劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑及其他防腐劑。 例示性抗氡化劑包括（但不限於）α-生育酚、抗壞血酸、抗壞 血基棕櫚酸酯、丁基化羥基苯曱醚、丁基化羥基甲苯、單 硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血 酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及亞硫酸鈉。例示性螯 合劑包括乙二胺四乙酸（EDTA)、單水合檸檬酸、乙二胺四 乙酉夂一納 '乙一胺四乙酸一钟、乙二胺四乙酸（edetic acid)、 反丁稀一酸、蘋甲酸、磷酸、乙二胺四乙酸鈉、酒石酸及 156069.doc •135· 201144296 乙二胺四乙酸三納。例示性抗微生物防腐劑包括（但不限於） 氯苄燒錄、苄索氯敍（benzethonium chloride)、苄醇、演硝 丙二醇（bronopol)、溴棕三甲銨（cetrimide)、氯化十六烷基 吡錠、氯己定（chlorhexidine)、氣丁醇、氣甲酚、氯二甲酚 (chloroxylen〇l)、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶（hexetidiny、 咪唑啶基脲（imidurea)、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、硝 酸苯汞、丙二醇及硫柳采（thimerosal)。例示性抗真菌防腐 劑包括（但不限於）對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、 對羥基苯曱酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯 甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉及山梨酸。 例示性醇防腐劑包括（但不限於）乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚 系化合物、雙酚、氣丁醇、羥基苯甲酸酯及苯基乙醇。例 示性酸性防腐劑包括（但不限於）維生素A、維生素c、維生 素E、β-胡蘿蔔素（beta-carotene)、檸檬酸、乙酸、去氫乙 酸、抗壞血酸、山梨酸及植酸。其他防腐劑包括（但不限於） 生月盼、乙Ssl生月齡、甲續酸去鐵敏（deteroxime mesylate)、 >臭標二曱敍、丁基化經基苯甲喊（bha)、丁基化經基甲苯 (BHT)、乙二胺、月桂基硫酸鈉（SLS)、月桂基醚硫酸鈉 (SLES)、亞硫酸氫納、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸卸、偏亞硫 酸氫斜、Glydant P1US、Phen〇nip、對羥基苯曱酸曱酯、 Germall 115、Germaben „、Ne〇1〇ne、Kath〇n及Euxy卜在 某些實施例中，防腐劑為抗氧化劑。在其他實施例中，防 腐劑為螯合劑。 例示性緩衝劑包括（但不限於）擰檬酸鹽緩衝溶液、乙酸 156069.doc -136- 201144296 鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝溶液、氣化銨、碳酸鈣、氯化鈣、 擦樣酸釣、葡乳醒酸妈（calcium glubionate)、葡庚糖酸妈 (calcium gluceptate)、葡糖酸約、D-葡糖酸、甘油構酸約、 乳酸鈣、丙酸、乙醢丙酸約（calcium levulinate)、戊酸、填 酸虱飼、填酸、構酸二飼、氫氧化填酸弼（calcium hydroxide phosphate)、乙酸鉀、氯化鉀、葡糖酸鉀、鉀混合物、磷酸 氫二If、構酸二氫、磷酸钟混合物、乙酸納、碳酸氫納、 氣化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、 構酸鈉混合物、緩血酸胺（tromethamine)、氫氧化鎮、氫氧 化鋁、海藻酸、無致熱質水、等張生理食鹽水、林格氏溶 液、乙醇等，及其組合。 例示性潤滑劑包括（但不限於）硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸、二氧化矽、滑石、麥芽、蘿酸甘油酯（glyeeryl behanate)、氫化植物油、聚乙二醇、苯曱酸鈉、乙酸鈉、 氣化納、白胺酸、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉等，及其 組合。 例示性油包括（但不限於）扁桃油、杏仁油、鱷梨油、巴 巴蘇油、香擰檬油、黑加命抒（biack current seed)油、琉壤 苣油、杜松油、黃金菊油、芥花（can〇la)油、香菜油、巴西 棕櫊油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鱈魚肝油、 咖啡油、玉米油、棉籽油、鴯鹋油、桉葉油、月見草油、 魚油、亞麻籽油、香葉醇油、葫蘆油、葡萄籽油、榛果油、 海索草油、十四烷酸異丙酯、荷荷芭（j〇j〇ba)油、夏咸夷核 果（kukui nut)油、雜薰衣草（lavandin)油、熏衣草油、檸浐 156069.doc -137- 201144296 油、山蒼子（litsea cubeba)油 '澳洲堅果（macademia nut)油、 錦蔡油、芒果軒油、白芒花軒（meadowfoam seed)油、紹油、 肉豆蔬油、橄揽油、橙油、橘棘鯛魚（orange roUghy)油、棕 櫚油、標摘仁油、桃仁油、花生油、罌粟籽油、南瓜籽油、 油菜籽油、米糠油、迷迭香油、紅花油、檀香木油、山茶 花油、香薄荷（savoury)油、沙棘油、芝麻油、牛油樹脂油、 聚矽氧油、大豆油、向日葵油、茶樹油、薊油、椿（tsubaki) 油、香根草油、胡桃油及小麥胚穿油。例示性油包括（但不 限於）硬脂酸丁 S旨、辛酸三甘油醋、癸酸三甘油g旨、環曱聚 矽氧烷（cyclomethicone)、癸二酸二乙酯、二曱聚石夕氧烧 360(dimethicone 360)、十四烷酸異丙酯、礦物油、辛基十 二烷醇、油醇、聚矽氧油及其組合。 供經口及非經腸投與之液體劑型包括（但不限於）醫藥學 上*T接受之乳液、微礼液、溶液、懸浮液、糖槳及驰劑。 除式（I)化合物以外，液體劑型亦可包含此項技術中常用之 惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如 乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、 丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基曱醯胺、油（詳言之，棉籽油、 花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘 油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及其 混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑， 諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。 在針對非經腸投與之某些實施例中，本文所提供之結合物 與如下增溶劑混•合：諸如Cremophor、醇、油、改質油、二 156069.doc 201144296 醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物及其組合。舉例而言， 在某些實施例中，口服懸浮液可包含至少一種式（1)化合物 及羧甲基纖維素。在一些實施例中，口服懸浮液可包含至 少一種式⑴化合物、羧甲基纖維.素及DMSO。在一個實施 例中，口服懸浮液可包含式（I)化合物及0.5。/〇羧甲基纖維素 /5% DMSO/0.5% Tween(PKPD#5)。在另一實施例中，口服 懸浮液可包含式（1)化合物及約G1%h%之缓甲基纖維素。 • 可'主射製劑（例如無菌可注射水性或油性懸浮液）可根據 已知技術’使用適合之分散齊！或濕潤劑及懸浮劑來調配。 …菌可庄射製劑可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑 中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於u丁二醇中 之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液 (U'S.P·)及等張氣化納溶液。另外’無菌非揮發性油習知用 作溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何溫和非揮發性油， 包括合成單酸甘油酿或二酸甘油醋。另外，在可注射劑製 φ 備中使用脂肪酸，諸如油酸。 β射調配物可例如藉由經細菌戴留過濾器過濾或藉由 以無菌固體組合物形式併有滅菌劑來滅菌，該等無菌固體 組合物在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射 介質中。可注射乡且合物可含有約〇1至約5%w/w之式⑴化合 物0 為延長藥物作用，常常需要減緩來自皮下或肌肉内注射 之樂物的吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非 晶形物質之液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率則視此物 156069.doc •139· 201144296 質之溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形 式而疋或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收可藉由 使藥物溶解或懸浮於油媒劑中來達成。 供直腸或陰道投與之組合物通常為栓劑，其可藉由使本 文所提供之結合物與適合之非刺激性賦形劑（諸如可可 脂、聚乙二醇或栓劑蠟）混合來製備，該等栓劑在周圍溫度 下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔 融並釋放式（I)化合物。 供經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及 顆粒。在該等固體劑型中，式化合物與至少一種醫藥學 上可接受之惰性賦形劑（諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣）及/或以 下混合：a)填充劑或增量劑’諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡 萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、 海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c) 保濕劑’諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴 薯或木薯澱粉、海藻酸、某些石夕酸鹽及碳酸鈉；e)溶解延 遲劑’諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g) 濕潤劑，諸如十六醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如 高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂 酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、 錠劑及丸劑之狀況下’劑型可包含緩衝劑。單位劑量調配 物（例如錠劑）可含有約0_05重量％至約95重量％之式（I)化合 物0 類似類型之固體組合物可用作使用醫藥學上可接受之賦 156069.doc •140· 201144296 形劑的軟性及硬性填充明膠膠囊中之填充劑，該等賦形劑 為諸如乳糠以及尚分子量聚乙二醇及其類似物。所製備之 旋劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可具有包 衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包 衣。該等固體劑型可視情況包含乳濁劑且可具有僅釋放式 (I)化合物之組成。在一些實施例中，式（1)化合物可在腸道 之某σΡ刀中視情況以延遲方式釋放。可使用之包埋組 • 合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物可 用作使用賦形劑之軟性及硬性填充明膠膠囊中之填充劑， 該等賦形劑為諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似 物。 式（I)化合物可與如上文所述之一或多種醫藥學上可接受 之賦形劑一起呈微囊封形式。在該等固體劑型中，式⑴化 a物了與至：>' 種惰性稀釋劑混合，諸如蔗糖、乳糖或澱 粉。按照常用規範，該等劑型可包含除惰性稀釋劑以外之 • 其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸 鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之狀況下，劑型可 包含緩衝劑。 用於局部及/或經皮投與本文所提供之式⑴化合物的劑 型可包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑 '溶液、 噴霧劑、吸入劑及/或貼片。一般而言，式（j)化合物在無菌 條件下與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何所 品防腐劑及/或可能需要之緩衝劑混合。另外，經皮貼片之 使用涵蓋於本文中，該等經皮貼片常常具有控制傳遞式（1) 156069.doc -141 · 201144296 化合物至體内之附加優勢。該等劑型可例如藉由使式⑴化 合物溶解及/或分散於適當介質中來製備4者或另外，可 藉由提供速率控制膜及/或藉由使式（1)化合物分散於聚合 物基質及/或凝膠中來控制速率。 用於傳遞本文所述之醫藥學上可接受之皮内組合物的適 合裝置包括紐針裝置，諸如美國專利4 886 499、519〇521、 5,328,483 ^ 5,527,288 ^ 4,270,537 > 5,015,235 ^ 5,141,496^ 5,417,662中所述者。皮内組合物可由限制針至皮膚中之有 效穿透長度的裝置來投與，諸如PCT公開案貿〇 99/3485〇中 所述者及其功能等效物。射流注射裝置為適合的，其經由 液體射流注射器及/或經由刺穿角質層且產生到達真皮之 射流的針來傳遞液體疫苗至真皮。射流注射裝置描述於例 如美國專利 5,480,381、5,599,302、5,334，144、5,993,412、 5,649,912、5,569，189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、 5,466,220 ' 5,339,163 > 5,3 12,335 ' 5,503,627 ' 5,064,413 ' 5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941，880、4,940,460及 PCT公開案wo 97/37705及WO 97/13537中。彈道式粉末/粒 子傳遞裝置為適合的，其使用壓縮氣體以促進呈粉末形式 之疫苗穿過皮膚外層至真皮。或者或另外，在皮内投藥之 傳統曼托法（mantoux method)中可使用習知注射器。 適於局部投與之調配物包括（但不限於）液體及/或半液體 製劑，諸如搽劑、洗劑；水包油及/或油包水乳液，諸如乳 膏、軟膏及/或糊劑；及/或溶液；及/或懸浮液❶可局部投 與之調配物可例如包含約1 %至約1 0% (w/w)之式（I)化合 156069.doc .142· 201144296 物’但式（i)化合物之濃度可高達式（i)化合物於溶劑中之溶 解度界限。在一些實施例中，可局部投與之調配物可例如 包含約1°/。至約9% (W/W)之式（I)化合物，諸如約^至約㈣ (w/w)、進一步諸如約1 %至約7% (w/w)、進一步諸如約j 0/〇 至約6% (w/w)、進一步諸如約1%至約5% (w/w)、進一步諸 如約1%至約4% (w/w)、進一步諸如約1%至約3% (w/w)且進 一步諸如約1。/。至約2。/。（w/w)之式化合物。供局部投與之
調配物可進一步包含一或多種本文所述之其他醫藥學上可 接受之賦形劑。 本文所提供之醫藥組合物可以適於經由頰腔投與肺部之 調配物形式製備、封裝及/或出售。此種調配物可包含乾粒 子，其包含式（I)化合物且直徑在約〇 5至約7奈米諸如約^ 至約6奈米、進一步諸如約2至約5奈米且進一步諸如約3至 、力4不米之範圍内。該等醫藥組合物宜呈乾粉形式以供使用 包含可導入推進劑流以分散粉末之乾粉儲集器的裝置及/ 或使用自動推進溶劑/粉末分配容器來投與，諸如包含溶解 及/或懸浮於密封容器中之低滞點推進劑中之式⑴化合物 的袭置。該等粉末包含如 下粒子.其中至少98%之粒子（以 重量计）的直徑大於〇5太本a -r _ 、不…、至^ 95〇/〇之粒子（以數目計）的 直徑小於7奈来。式古· =, 於 ” 一 ，乂95°/❶之粒子（以重量計）的直徑 大於1奈米且至少90%夕私 之拉子（以數目計）的直徑小於6奈 米。乾粉組合物可包括阳挪 办… 匕括固體細粉稀釋劑（諸如糖）且可以單位 劑型提供。 干m 下沸點低於65 T之液體 低沸點推進劑一般包括在大氣壓 156069.doc •143· 201144296 推進劑。一般而言’推進劑可構成醫藥組合物之5〇%至 99.9/。（w/w) ’且活性成分可構成醫藥組合物之〇 至 (w/w)。推進劑可進一步包含其他賦形劑，諸如液體非離子 性界面活性劑及/或固體陰離子性界面活性劑及/或固體稀 釋劑（其粒度級可與包含式（I)化合物之粒子相同）。 本文所提供之經調配以供肺部傳遞之醫藥組合物可以溶 液及/或懸浮液小滴之形式提供式（1)化合物。該等調配物可 以包3式（I)化合物之水性及/或稀醇性溶液及/或懸浮液（視 情況為無㈣）形式製備、封裝及/或出售，且可使用任何喷 霧及/或霧化裝置來投與。該等調配物可進一步包含一或多 種其他賦形劑，包括（但不㈣）調味劑（諸如糖㈣）、揮發 性油、緩衝劑、表面活性劑及/或防腐劑（諸如經基苯甲酸甲 醋）。由此投藥途徑提供之小滴的平均直徑可在約〇 ι至約 200奈米之範圍内。 本文描述為適用於肺部傳遞之調配物適用於鼻内傳遞本 文所提供之醫藥組合物。適於鼻内投與之另一調配物為粗 粉’其包含式⑴化合物且平均粒徑為約〇2至5〇〇微米。此 種調配物係例如藉由自保持接近於鼻孔之粉末容器經鼻道 快速吸入來投與。 適於經鼻投與之調配物可例如包含約少纽1% (w/啦 多達驅（W/w)之式⑴化合物，且可包含—❹種本文所 述之其他賦形劑。本文所提供之醫藥組合物可以適於唆頻 投與之調配物形式製備、封裝及/或出售。該等調配物可例 如呈使用習知方法製成之錢劑及/或口含旋形式，且可例如 156069.doc •144· 201144296 匕a .1至20/〇 (w/w)之式⑴化合物，其餘包含口服可溶解 及/或可降解之組合物且視情況包含一或多種本文所述之 其他醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，適於經 頻技與之調物可包含含式⑴化合物之粉末及/或氣霧劑 化及/或霧化☆液及/或懸浮液。該等粉末化、氣霧劑化及/ 或霧化調配物當分散時可具有約〇1至約2〇〇奈米範圍内之 平均粒子及/或小滴尺寸，且可進—步包含—或多種本文所 φ 述之其他醫藥學上可接受之賦形劑。 本文所提供之醫藥組合物可以適於眼部投與之調配物形 式製備、封裝及/或出售。該等調配物可例如呈滴眼劑之形 式，包括例如0_ i/丨·0% (w/w)式（1)化合物於水性或油性液體 載劑中之溶液及/或懸浮液。該等滴劑可進一步包含緩衝 劑、鹽及/或一或多種本文所述之其他醫藥學上可接受之賦 形劑。其他可眼部投與之適用調配物包括包含呈微晶形式 及/或脂質體製劑形式之式化合物的調配物。滴耳劑及/ 春 或滴眼劑涵蓋於本發明之範嘴内。 醫藥組合物調配及/或製造中之一般考慮因素可見於例 如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第 21 版 (Lippincott Williams & Wilkins，2005)中。 儘管本文所提供之醫藥組合物的描述主要針對適合投與 人類之醫藥組合物，但熟習此項技術者應瞭解，該等組合 物一般適合投與所有類別之動物。對適合投與人類之醫藥 組合物進行改質以促使該等組合物適合投與各種動物已得 到充分瞭解，且一般獸醫學藥理學家可僅使用常規（若有） 156069.doc •145- 201144296 貫驗來設計及/或進行該改質。 本文另外提供包含一或多種式⑴化合物(或其醫藥學上 可接受之形式）及/或如上文所述之醫藥組合物的套組。套組 通常提供於適合容器（例如羯片、塑膠或紙板封裝）中。在某 二f施例t ’套組可包括—或多種如本文所述之醫藥學上 可接受之賦形劑、醫藥添加劑、治療活性劑及其類似物。 在某些實施例中，套組可包括供適當投藥之構件，諸如量 杯、注射器、針、清潔助件及其類似物。在某些實施例中， 套組可包括供適虽投藥之說明書及/或供適當投藥之製劑。 說明書將指導消費者或醫務人員根據熟習此項技術者已 知之投藥模式投與劑型。該等套組可以單一或多個套組單 位形式封裝及出售。此種套組之一個實例為所謂的發泡包 裝發泡包裝在封裝行業中為熟知的且廣泛用於封裝醫藥 單位劑型（錠劑、滕囊及其類似物）。發泡包裝—般由經較佳 透明塑膠材料之落片覆蓋的相對硬質材料之薄片組成。在 封裝過程中，於塑膠猪片中形成凹座。凹座具有待包裝之 鍵劑或膠囊之尺寸及形狀。接著，將鍵劑或膠囊置於凹座 中，且在塑膠落片之與形成凹座之方向相反之面上與羯片 相抵地密封相對硬質材料之薄片。由此，將錠劑或膠囊密 封於塑膠箱片與薄片之間的凹座中。薄片強度使得可以手 施加壓力於凹座上，藉此在凹座處之薄片中形成開口，從 而自發泡包裝移出鍵劑或膠囊。接著可經由該開口移出錠 劑或膠囊。 可能需要在套組上提供記憶輔助物，例如呈緊接於键劑 156069.doc 201144296 期 …等...第二週，星期一、星期 或勝囊之數字形式，藉此該等數字與應攝取所指定之錠劑 或膠囊之療程天數㈣應。此種記憶輔助物之另—實例為 印刷於卡片上之曰冑，例如，如下「第一週，星期一、星 等。記憶輔助物之 —”·」、〜丨,¾刊助物之 ^他變化形式將為顯而易知的。「日劑量」可為欲在特定某 -天服用<單—錠劑或膠囊或數個丸劑或膠冑 八
3 >用途與治療方法 又7定4 如本文所用j_除非另有規定，否則術語「治療」涵蓋當 個體罹患指定疾病、病症或病狀時所進行之動作，其降低 疾病、病症或病狀之嚴重度’或延遲或減緩疾病、病症或 病狀之進程。 如本文所用，除非另有規定，否則術語「預防」涵蓋在 個體開始罹患指定疾病、病症或病狀之前所進行之動作， 其抑制或降低疾病 '病症或病狀之嚴重度。 鲁 如本文所用且除非另有規定，否則術語「管理」涵蓋預 防指定疾病、病症或病狀在已罹患該疾病、病症或病狀之 個體中復發，及/或延長已罹患該疾病、病症或病狀之個體 料處於緩解狀態之時間。該等術語涵蓋調節疾病 '病症 或病狀之閾值、發展及/或持續時間，或改變個體對疾病、 病症或病狀作出反應之方式。 如本文所用’「抑制」及「抑制劑」及其類似術語係指化 °物相對於媒劑降低、減緩、中斷或阻止細胞中之特定生 物過程之活性（例WFASN活性）的能力。在某些實施例中， 156069.doc •147- 201144296 抑制使得活性與不受該抑制之活性相比降低5%、丨〇%、 15%、20%、25%、30%、35%、4〇%、45%、5〇%、6〇%、 70%、80%、90%或 90% 以上。 如本文所用且除非另有規定，否則化合物之「治療有效 量」為足以在治療或管理疾病、病症或病狀方面提供治療 效益、或延緩一或多種與疾病、病症或病狀相關之症狀或 使該等症狀減至最少。化合物之治療有效量意謂單獨 或與其他療法組合之治療劑的量，其在治療或管理疾病、 病症或病狀方面提供治療效益。術語「治療有效量」可涵 蓋改良總體療法，減少或消除疾病或病狀之症狀或病因， 或增強另一治療劑之治療功效的量。 如本文所用且除非另有規定，否則化合物之「預防有效 量」為足以預防疾病、病症或病狀或一或多種與疾病、病 症或病狀相關之症狀，或預防其復發之量❶化合物之預防 有效量意謂單獨或與其他藥劑組合之治療劑的量，其在預 防疾病、病症或病狀方面提供預防效益。術語「預防有效 里」可ί函蓋改良總體預防或增強另—預防劑之預防功效的 量。 3 · 2實施例 在-個實施例中，本文提供治療、預防及/或管理fasn 介導之病症、疾病或病狀之方法，其包含投與有需要之個 體治療或預防有效量之至少一種式⑴化合物或其醫藥學上 可接受之形式或包含至少一種式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之形式的醫藥組合物。 156069.doc 201144296 在另一實施例中，本文提供抑制個體體内之FASN之方 法，其包含投與有需要之個體治療有效量之至少一種式（I) 化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種式（I)化 合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物。 在另一實施例中，本文提供一種活體外或離體抑制FASN 路徑活化之方法，其包含使FASN蛋白質與至少一種式（I) 化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種式（I)化 合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物以足以降低 FASN路徑活化之量接觸。 在另一實施例中，本文提供至少一種式⑴化合物或其醫 藥學上可接受之形式或包含至少一種式（I)化合物或其醫藥 學上可接受之形式之醫藥組合物的用途，其係用於治療個 體之FASN介導之病症、疾病或病狀。 在另一實施例中，本文提供至少一種式⑴化合物或其醫 藥學上可接受之形式或包含至少一種式（丨)化合物或其醫藥 學上可接受之形式之醫藥組合物的用途，其係用於製造藥 劑。在某些實施例中，該藥劑適用於治療個體之FASN介導 之病症。 本文所φζ供之式（I)化合物可為FASN之抑制劑。如本文所 用’「FASN介導之病症」係指可藉由抑制FASN活性而治療 之疾病、病症或病狀。FASN介導之病症包括（但不限於）過 度增生病症；發炎病症；肥胖相關病症，諸如（但不限於）^ 型糖尿病及脂肪肝疾病；微生物感染，諸如（但不限於）病 毋、-田菌、真菌、寄生蟲及原蟲感染；及其併發症。 156069.doc 201144296 在某些實施例中，FASN介導之病症為過度增生病症。在 某些實施例中，過度增生病症為癌症。迄今，已在多種過 度增生病症中觀測到異常FASN活性，該等過度增生病症包 括（但不限於）： (i) 膀胱癌（參見 Visca 等人，Jwiz’cancer Λα. (2003) 23:335-339)； (ii) 腦癌（例如腦膜瘤，參見Haase等人， (2010) Advance Access 20 10年 2 月 5 日公開，1-11 ;例如神經 膠質瘤，參見Zhao等人，5r. 乂 Cancer (2006) 95:869-878 ; 例如神經管母細胞瘤，參見Slade等人，及 (2003) 23:1235-1243)； (iii) 乳癌（參見 Alo 等人，Cancer (1996) 77:474-482; Pizer 等人，Cawcer Λα. (1996) 56:2745-2747 ; Pizer等人，Cawcer (2000) 60:213-218 ; Milgraum等人，C7z·”. Cawcer /?1以· (1997) 3:2115-2120 ; Lupu 及 Menendez，五 (2006) 147:4056-4066 ； Alo 等人，Oncol. Rep. (2000) 7:1383-1388 ; Wang等人，Cawcerle"· (2001) 167:99-104 ; Liu 等人，Mo/· Ciiwcer 77zer. (2008) 7:263-270 ;及 Kuhajda 等人，PAMS (2000) 97:3450-3454 ;例如乳腺癌，參見 Hennigar等人，5/oc/n'm. (1998) 1392:85-100 及 Alii 等人，(2005) 24:39-46); (iv) 結腸直腸癌（參見 Rashid等人，乂 Ραί/ζο/. (1997) 150:201-208 ; Huang等人，fFoWfi? J. (JaWroewiero/· (2000) 6:295-297 ; Zhan 等人，C/zw· Cancer Res. (2008) 156069.doc -150- 201144296 14:5735-5742)； (v) 食道癌（參見 Nemoto 等人，尸(2001) 69:297-303)； (vi) 子宮内膜癌（參見Pizer等人，C<3«cer (1998) 83:528-537 ; Pizer等人，/«ί. «/· Gy^ieco/· Ραί/ζσ/· (1997) 16:45-51 ; Lupu 及 Menendez， (2006)
147:4056-406 ;及 Sebastiani 等人，(9«co/og_y (2004) 92:101-105)； (viii) 胃癌（參見 Kusakabe 等人，(2002) 40:71-79)； (ix) 胃腸基質腫瘤（參見Rossi等人，乂尸αί/ζο/. (2006) 209:369-375)； (X)腎癌（例如腎母細胞瘤/威爾姆氏腫瘤（Wilms' tumor)，參見 Camassei等人，Med.尸ei/iair. (2003) 40:302-308)； (xi) 肝癌（參見 Evert 等人，Invest. (2005) 85:99-108)； (xii) 肺癌（參見 Piyathilake等人，Ραί/ζσΛ (2000) 31:1068-1073 ;及 Visca 等人，Λα. (2004) 24:4169-4173); (xiii) 間皮瘤（參見 Gabrielson 等人，Ca«cer Research (2001) 7:153-157)； (xiv) 多發性骨髓瘤（參見Wang等人，乂 Z/ze Sci B (2008) 9:441-447)； 156069.doc -151 - 201144296 (χν)神經母細胞瘤（參見Slade等人，及ei. (2003) 23:1235-1243)； (xvi) 口腔癌（參見 Krontiras 等人，//eac/ iVecA: (1999) 21:325-329 ;及 Agostini 等人，Oral Oncol. (2004) 40:728-735 ;亦參見例如口腔鱗狀細胞癌（OSCC) : Silva等 人，(2007) 14:376-382); (xvii) 印巢癌（參見 Pizer 等人，Cawcer Λα. (1996) 56:1189-1193 ; Alo等人，（9«co/·及叩.（2000) 7:1383-1388 ; Wang等人，(2005) 24:3574-3582 ; Gansler等人， Hum. Pathol. (1997) 2S:6S6-692 y AZhou^A> Cancer Res. (2007) 2964-2971)； (xviii) 胰臟癌（例如胰臟腺癌、胰管内乳頭狀黏液性腫瘤 (IPMN)，參見Walter等人，Cawcer 五Bz’omarAreri· Prev. (2009) 18:23 80-23 85)； (xix) 外陰佩吉特氏病（Pagets disease)(參見Alo等人’/ηί. J. Gynecol. Pathol. (2005) 24:404-408)； (xx) 前列腺癌（參見 Pizer等人，/Voc Jw. Career
Res. (2000) 41:655 ; Swinnen等人，/«，· J. Cancer (2002) 98:19-22 ; Epstein等人，t/ro/ogy (1995) 45:81-86 ; De Schrijver等人，Cancer Λβ·?. (2003) 63:3799-3804 ; Pizer等 人，/Vojiaie (2001) 47:102-110; Furuya等人，Λα. (1997) 17:4589-4593 ； Shurbajif A > Hum. Pathol. (1996) 27:917-921 ; Migita 等人，·/· (2009) 101:519-532 ; Rossi 等人，Mo/. Cawcer (2003) 156069.doc -152- 201144296 1:707-715 ； AShahf A » Hum. Pathol. (2006) 37:401-409)； (xxi) 視網膜母細胞瘤（參見Camassei等人，/nvesiig. Opthalmol. Vis. Sci. (2003) 44:2399-2403 ;及 Slade等人， Anticancer Res. (2003) 23:1235-1243)； (xxii) 軟組織肉瘤（例如惡性纖維組織細胞瘤（MFH)、脂 肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤（MPNST)、軟骨肉瘤，參見 Takahiro等人，C"«. Λα. (2003) 9:2204-2212);
(xxiii) 皮膚癌（例如黑色素瘤，參見Innocenzi等人，·/· Cutan. Pathol. (2003) 30:23-28 ; Kapur 等人，Modern Ραί/ιο/ο幻；（2005) 18:1107-1112 ;及 Carvalho 等人，乂 Cancer (2008) 123:2557-2565) ； Bl (xxiv) 甲狀腺癌（參見 Vald 等人，Ραί/ζ. (1999) 12:70A ; Sekiguchi 等人，P/mrmacoi/ier. (2001) 5 5:466-474 ;例如乳頭狀甲狀腺癌（PTC)，參見Uddin等人， J. Clin. Endocrinol. Metab. (2008) 93:4088-4097) ° 預期異常FASN活性在其他過度增生病症中起作用。例示 性過度增生疾病、病症、病狀或癌症包括（但不限於）聽神經 瘤、腺癌、腎上腺癌、血管肉瘤（例如淋巴管肉瘤、淋巴管 内皮肉瘤、血管肉瘤）、良性單株丙種球蛋白病變、膽管癌 (例如膽管細胞癌）、膀胱癌、乳癌（例如乳房腺癌、乳房乳 頭狀癌、乳腺癌、乳房髓質癌）、腦癌（例如腦膜瘤；神經膠 質瘤，例如星形細胞瘤、少突神經膠質瘤；神經管母細胞 瘤）、支氣管癌（例如支氣管源癌）、子宮頸癌（例如子宮頸腺 癌）、絨膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、結腸直腸癌（例如結腸直 156069.doc •153· 201144296 腸腺癌）、上皮癌、至管膜瘤、内皮肉瘤（例如卡波西氏肉瘤 (Kaposi's sarcoma)、多發性特發性出血性肉瘤）、子宮内膜 癌、食道癌（例如食道腺癌、巴雷特氏腺癌（Barrett,s adenocarinoma))、尤文氏肉瘤（Ewing sarcoma)、家族性嗜 伊紅白血球增多症、胃癌（例如胃腺癌）、胃腸基質腫瘤 (GIST)、頭頸癌、重鏈病（例如α鏈病、γ鏈病、μ鏈病）、血 管母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、免疫細胞殿粉樣 變性、腎癌（例如腎母細胞瘤（亦稱為威爾姆氏腫瘤）、腎細 胞癌）、肝癌（例如肝細胞癌（HCC)，諸如肝細胞癌瘤、惡性 肝癌）、肺癌（例如小細胞肺癌（SCLC)、非小細胞肺癌 (NSCLC)、肺腺癌）、白企病（例如急性淋巴球性白血病 (ALL)、急性髓細胞性白血病（AML)、慢性髓細胞性白血病 (CML)、慢性淋巴球性白血病（CLL))、淋巴瘤（例如霍奇金 氏淋巴瘤（Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤 ((non-Hodgkin lymphoma ’ NHL)、濾泡性淋巴瘤、彌漫性 大B細胞淋巴瘤（DLBCL)、套細胞淋巴瘤（MCL))、平滑肌肉 瘤（LMS)、肥大細胞增多症（例如全身性肥大細胞增多症）、 多發性骨髓瘤（MM)、骨髓發育不良症候群（mdS)、間皮瘤、 脊髓增生病症（MPD)(例如真性紅血球增多症（pV)、原發性 血小板增多症（ET)、原因不明性骨髓細胞化生（amm)(亦稱 為骨髓纖維變性（MF))、慢性特發性骨髓纖維變性、慢性髓 細胞性白血病（CML)、慢性嗜中性白血病（Cnl)、嗜伊紅白 血球增多症候群（HES))、神經母細胞瘤、神經纖維瘤（例如 1型或2型神經纖維瘤病（NF)、神經鞘纖維瘤 156069.doc •154- 201144296 (schwannomatosis))、神經内分泌癌（例如胃腸胰神經内分泌 腫瘤（GEP-NET)、類癌）、骨肉瘤、口腔癌（例如口腔鱗狀細 胞癌（OSCC))、卵巢癌（例如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺 癌）、外陰佩吉特氏病、陰莖佩吉特氏病、乳頭狀腺癌、騰 臟癌（例如腺臟腺癌、胰管内乳頭狀點液性腫瘤（IPMn))、 松果體瘤、原始神經外胚層腫瘤（PNT)、前列腺癌（例如前 列腺腺癌）、橫紋肌肉瘤、視網膜母細胞瘤、唾液腺癌、皮 φ 膚癌（例如鱗狀細胞癌（SCC)、角化棘皮瘤（KA)、黑色素瘤、 基底細胞癌）、小腸癌（例如闌尾癌）、軟組織肉瘤（例如惡性 纖維組織細胞瘤（MFH) '脂肉瘤、惡性周邊神經鞠腫瘤 (MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤）、皮脂腺癌、 汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌（例如精原細胞瘤、睾丸胚胎癌）、 曱狀腺癌（例如甲狀腺乳頭狀癌、乳頭狀甲狀腺癌（PTC)、 髓質甲狀腺癌），及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症 ("WaldenstrijoVs macroglobulinemia)。 • 在某些實施例中，過度增生病症係選自膀胱癌、腦癌' 乳癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃癌、胃腸基 質膣瘤、腎癌、肝癌、肺癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神 經母細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、外陰 佩η特氏病、視網膜母細胞瘤、軟組織肉瘤、皮膚癌或曱 狀腺癌。 在某些實施例中，癌症係選自間皮瘤、多發性骨髓瘤、 神經母細胞瘤、佩吉特氏病、視網膜母細胞瘤、白血病、 骨髓發育不良症候群或軟組織肉瘤。 156069.doc -155- 201144296 在某些實施例中，腦癌為腦膜瘤、神經膠質瘤或神經管 母細胞瘤。 在某些實施例中’口腔癌為口腔鱗狀細胞癌。 在某些實施例中，胰臟癌為胰臟腺癌或胰管内乳頭狀黏 液性腫瘤。 在某些實施例中，軟組織癌為惡性纖維組織細胞瘤、脂 肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤或軟骨肉瘤。 在某些實施例中’皮膚癌為黑色素瘤。 在某些實施例中’甲狀腺癌為乳頭狀甲狀腺癌。 在某些實施例中，FASN介導之病症為發炎病症。術語「發 炎病症」係指特徵為以下一或多種症狀之疾病或病狀：疼 痛 '發熱、泛紅、腫脹及功能損失》發炎病症欲涵蓋與免 疫系統病症相關之炎症以及與非免疫系統病症相關之炎 症。發炎病症欲涵蓋急性炎症及慢性炎症。迄今，已在諸 如潰瘍性結腸炎之發炎性腸病中觀測到異常FASN活性（參 見 Consolazio 等人，如加尸加h/ogy (2〇〇6) 126.113118 .
Rashid等人 ’乂讲.J•户加办0/· (1997) 150:201-208)。預期異常 FASN 活性在其他發炎病症中起作用。 例示性發炎病症包括（但不限於）與痤瘡相關之炎症、貧 血（例如再生不能性貧血、溶血性自體免疫性貧血）、哮喘、 動脈炎（例如多動脈炎、顯動脈炎、結節性動脈周圍炎、高 安氏動脈炎（Takayasu’s arteritis))、關節炎（例如結晶性關節 炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、痛風性關節炎、反應性 關節炎、類風濕性關節炎及瑞特氏關節炎（Reher,s 156069.doc •156· 201144296 arthritis))、僵直性脊椎炎、澱粉樣變性、肌萎縮性側索硬 化、自體免疫疾病、過敏或過敏反應、阿茲海默氏病 (Alzheimer’s disease)、動脈粥樣硬化、支氣管炎、滑囊炎、 癌症、慢性前列腺炎、結膜炎、卻格司氏病（Chagas disease)、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、憩室炎、糖尿病（例如 I型糖尿病、2型糖尿病）、皮炎、嗜伊紅白血球性胃腸病症（例 如嗜伊紅白血球性食道炎、嗜伊紅白血球性胃炎、嗜伊紅 白金球性胃腸炎、嗜伊紅白血球結腸炎）、濕疹、子宮内膜 異位、胃腸出血、胃炎、胃食道逆流病（G〇RD或其同義詞 GERD)、格-巴一氏症候群（Guillain-Barre syndrome)、感 染、缺血性心臟病、川崎氏病（Kawasaki disease)、絲球體 腎炎、齒齦炎、過敏症、頭痛（例如偏頭痛、緊張性頭痛）、 腸梗阻（例如術後腸梗阻及敗血症期間腸梗阻）、特發性血小 板減少性紫癜、間質性膀胱炎、發炎性腸病（IBD)(例如克 羅恩氏病（Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、 淋巴球性結腸炎、缺血性結腸炎、改道性結腸炎（diversi〇n colitis)、貝塞特氏症候群（Behcet's syndrome)、未定型結腸 炎）、發炎性腸道症候群（IBS)、狼瘡、多發性硬化、硬斑病 (morphea)、重症肌無力、心肌缺血、腎病症候群、尋常天 疱瘡、惡性貧血、消化性潰瘍、牛皮癬、多肌炎、原發性 膽汁性肝硬化、帕金森氏病（Parkinson's disease)、骨盆發 炎疾病、再灌注損傷、侷限性腸炎、風濕熱、全身性紅斑 狼瘡、硬皮病、硬皮瘤（scier〇d〇ma)、肉狀瘤病、脊椎關節 病复休格連氏症候群（Sjogren's syndrome)、曱狀腺炎、 156069.doc -157- 201144296 移植排斥反應、肌腱炎、創傷或損傷（例如凍瘡、化學刺激 物、毒素、疤痕、灼傷、物理損傷）、血管炎、白斑病及韋 格納氏肉牙腫病（Wegener's granulomatosis) 0 在某一實施例中，發炎病症係選自貧血、哮喘、動脈炎、 關節炎、慢性阻塞性肺病、皮炎、胃食道逆流病、克羅恩 氏病、發炎性腸道症候群、多發性硬化、牛皮癬及自體免 疫疾病。 亦已觀測到，對FASN活性之抑制會減輕體重（例如藉由 阻斷身體將碳水化合物轉化成脂肪之能力）且抑制食愁（參 見 Loftus等人 ’ Science (2000) 288:2379-23 81)。儲存性脂肪 減少預期在個體中（例如在診斷患有與肥胖相關之併發症 的個體中）提供多種初級及/或次級效益，諸如胰島素反應性 增加（例如在診斷患有Π型糖尿病之個體中）；高血壓降低； 同膽固醇含量降低；及/或缺血性心臟病、動脈血管病、絞 痛^肌梗塞、中風、偏頭痛、充企性心臟衰竭、深靜脈 血栓形成、肺栓塞、膽結石、胃食道逆流病、阻塞性睡眠 呼吸中止、肥胖換氣不足症候群、哮喘、痛風、行動力不 良、背痛、勃起功能障礙、尿失禁、肝損傷（例如脂肪肝疾 病、肝硬化' 酒精性肝硬化、内毒素介導之肝損傷）或慢性 腎衰竭減輕（或風險降低或進程減緩）。因此，在一些實施例 中’所揭示之方法適用於肥胖個體、糖尿病個體及酗酒個 體，且-般適用作m部分以治療肥胖相關病症或其 併發症。 如本文所用，「肥胖相關病症」包括（但不限於）肥胖、非 I56069.doc 201144296 所欲之增重（例如因藥物誘發之增重、因停止吸菸）及過食症 (例如暴食症、貪食症、強迫性進食或食慾控制缺乏，各者 可視情況導致非所欲之增重或肥胖）。如本文所用，「肥胖」 係指I類肥胖、π類肥胖、ΠΙ類肥胖或肥胖前期（例如「過 重」）’如世界衛生組織（World Health Organization)所定義。 在一些實施例中’肥胖相關病症包括（但不限於）π型糖尿 病 '咼血壓、高膽固醇含量、缺血性心臟病、動脈血管病、 • 絞痛、心肌梗塞、中風、偏頭痛、充血性心臟衰竭、深靜 脈血栓形成、肺栓塞、膽結石、胃食道逆流病、阻塞性睡 眠呼吸中止、肥胖換氣不足症候群、哮喘、痛風、行動力 不良、背痛、勃起功能障礙、尿失禁、肝損傷、脂肪肝及 慢性腎衰竭。 在一些實施例中，肥胖相關病症或其併發症之治療涉及 減輕個體體重。在一些實施例中，肥胖相關病症或其併發 症之治療涉及控制個體食慾。 • 在其他實施例中，本文提供治療、預防及/或管理微生物 感染（例如細菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生蟲或原蟲 感染）之方法’其包含投與個體治療或預防有效量之至少一 種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種 式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物。 本文亦提供至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 形式或包含至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形 式之醫藥組合物的用途，其係用於治療、預防及/或管理個 體之微生物感染。 156069.doc •159· 201144296 本文亦提供至少一種式（1)化合物或其醫藥學上可接受之 形式或包含至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形 式之醫藥組合物的用途，其係用於製造適用於治療、預防 及/或管理微生物感染之藥劑。 FASN已鑑別為治療微生物感染之標靶，該等微生物感染 為例如病毒感染，例如受被膜病毒感染’諸如疱疹病毒（例 如人類細胞巨大病毒（HCMV)、單純疱疹病毒l(HSV-l)、單 純疱疹病毒2(HSV-2)、水痘帶狀疱疹病毒（VZV)、艾普斯坦 -巴爾病毒）、A型流感病毒及c型肝炎病毒（HCV)(參見 Munger等人，TVaiwre 5k⑽(2008) 26: 1179-1186 ; Syed等尺，Trends in Endocrinology and Metabolism [2QQ9) 21:33-40 ; Sakamoto等人，iVaiwre (2005) 1:333-337 ; Yang等人，(2008) 48:1396-1403) ’ 或諸如柯薩奇病毒B3(CVB3)之小RNA病毒（參見Rassmann 等人，3«ίζ·-νζ·"α/ Λαβαπ/ζ (2007) 76:150 -158)。其他例示性 病毒包括（但不限於）Β型肝炎病毒；HIV ;痘病毒；嗜肝DNA 病毒（hepadavirus);反轉錄病毒；及RNA病毒，諸如黃病毒、 彼衣病毒（togavirus)、冠狀病毒、D型肝炎病毒、正黏液病 毒、副黏液病毒、棒狀病毒、崩芽病毒（bunyavirus)及絲狀 病毒（filovirus)。 在一些實施例中，病毒感染人類。在其他實施例中，病 毒感染非人類動物。在另一實施例中，病毒感染靈長類動 物（例如石蟹獼猴、恆河猴）；哺乳動物，包括商業上相關之 哺乳動物’諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或犬；及/ 156069.doc •160- 201144296 或禽類，包括商業上相關之禽類，諸如雞、鴨、鵝及/或火 雞。 在某些實施例中，病毒為被膜病毒。實例包括（但不限於） 作為嗜肝DNA病毒家族、疱疹病毒家族、虹彩病毒 (iridovirus)家族、痘病毒家族、黃病毒家族、披衣病毒家 族、反轉錄病毒家族、冠狀病毒家族、絲狀病毒家族、棒 狀病毒家族、崩芽病毒家族、正黏液病毒家族、副黏液病 ^ 毒家族及沙粒病毒（arenavirus)家族之成員的病毒。其他實 例包括（但不限於）嗜肝DNA病毒屬B型肝炎病毒（HBV)、土 撥鼠肝炎病毒、地松鼠（嗜肝DNA病毒屬）肝炎病毒、鴨B型 肝炎病毒、蒼鷺B型肝炎病毒、疱疹病毒屬1型及2型單純疱 疹病毒（HSV)、水痘帶狀疱疹病毒、細胞巨大病毒（CMV)、 人類細胞巨大病毒（HCMV)、小鼠細胞巨大病毒（MCMV)、 天竺鼠細胞巨大病毒（GPCMV)、艾普斯坦-巴爾病毒 (EBV)、人類疱疹病毒6(HHV變異體A及B)、人類疱疹病毒 φ 7(HHV-7)、人類疱疹病毒8(HHV-8)、卡波西氏肉瘤相關之 范療病毒（KSHV)、B型病毒疫病毒屬痘苗病毒、天花病毒、 痘瘡病毒、狼痘病毒、牛痘病毒、路乾疫病毒、鼠痘病毒 (ectromelia virus)、鼠痘病毒、兔痘病毒、浣熊痘病毒、傳 染性軟疲病毒、羊天花病毒、擠奶員結節病毒（milker's nodes virus)、牛丘療性口炎病毒、綿羊痘病毒、山羊症病 毒、疼疼皮膚病病毒、雞痘病毒、金絲雀痘病毒、镇痘病 毒、麻雀痘病毒、黏液瘤病毒、野兔纖維瘤病毒、家兔纖 維瘤病毒、松鼠纖維瘤病毒、豬痕病毒、塔那痘病毒（tanapox 156069.doc -161 - 201144296
virus)、亞巴痘病毒（Yabapox virus)、黃病毒屬登革熱病毒、 C型肝炎病毒（HCV)、GB肝炎病毒（GBV-A、GBV-B及 GBV-C)、西尼羅河病毒（West Nile virus)、黃熱病病毒、聖 路易斯腦炎病毒（St. Louis encephalitis virus)、曰本腦炎病 毒（Japanese encephalitis virus)、玻瓦桑病毒（Powassan virus)、蜱傳腦炎病毒、科薩努爾森林病病毒（Kyasanur Forest disease virus)、披衣病毒、委内瑞拉馬腦炎 (Venezuelan equine encephalitis，VEE)病毒、切昆貢亞熱病 毒（chikungunya virus)、羅斯河病毒（Ross River virus)、馬 亞羅病毒（Mayaro virus)、辛德畢斯病毒（Sindbis virus)、風 疹病毒、反轉錄病毒屬1型及2型人類免疫缺乏病毒（HIV)、 1型、2型及5型人類T細胞白血病病毒（HTLV)、小鼠乳腺腫 瘤病毒（MMTV)、勞斯肉瘤病毒（Rous sarcoma virus ’ RSV)、 慢病毒（lentivirus)、冠狀病毒、嚴重急性呼吸症候群（SARS) 病毒、絲狀病毒屬埃博拉病毒（Ebola virus)、馬爾堡病毒 (Marburg virus)、間質肺炎病毒（Metapneumovirus ’ MPV)(諸 如人類間質肺炎病毒（HMPV))、棒狀病毒屬狂犬病病毒、 水泡性口炎病毒、崩芽病毒、克里米出血熱病毒 (Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)、里夫特谷熱病毒 (Rift Valley fever virus)、拉克羅斯病毒（La Crosse virus)、 漢坦病毒（Hantaan virus)、正黏液病毒、流感病毒（A型、B 型及C型）、副黏液病毒、副流感病毒（1型、2型及3型PIV)、 呼吸融合病毒（A型及B型）、麻疹病毒、腮腺炎病毒、沙粒 病毒、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒、胡寧病毒（Junin 156069.doc -162- 201144296
virus)、馬丘波病毒（Machupo virus)、瓜納瑞托病毒 (Guanarito virus)、拉沙病毒（Lassa virus)、金巴利病毒 (Ampari virus)、伏萊克病毒（Flexal virus)、伊派病毒（Ippy virus)、莫巴拉病毒（Mobala virus)、莫佩亞病毒（Mopeia virus)、拉丁美洲病毒（Latino virus)、巴拉那病毒（Parana virus)、皮欽德病毒（Pichinde virus)、蓬塔托羅病毒（Punta toro virus，PTV)、塔卡布病毒（Tacaribe virus)及塔米亞米 病毒（Tamiami virus)。 在一些實施例中，病毒為非被膜病毒，亦即該病毒不具 有被膜且為裸病毒。實例包括（但不限於）作為小病毒家族、 圓環病毒（circovirus)家族、多瘤病毒家族、乳頭狀瘤病毒 家族、腺病毒家族、虹彩病毒家族、呼腸孤病毒家族、雙 RNA病毒（birnavirus)家族、杯狀病毒（calicivirus)家族及小 RNA病毒家族之成員的病毒。特定實例包括（但不限於）犬小 病毒、小病毒B1 9、猪1型及2型圓環病毒、BFDV(°彖羽病病 毒（Beak and Feather Disease virus))、雞貧血病毒、多瘤病 毒（Polyomavirus)、猿猴病毒 40(SV40)、JC病毒、BK病毒、 鸚鹤幼離病病毒（Budgerigar fledgling disease virus)、人類 乳頭狀瘤病毒、牛1型乳頭狀瘤病毒（BPV)、棉尾兔乳頭狀 瘤病毒、人類腺病毒（HAdV-A、HAdV-B、HAdV-C、 HAdV-D、HAdV-E及HAdV-F)、禽腺病毒A、牛腺病毒D、 蛙腺病毒、呼腸孤病毒、人類環狀病毒、人類科考蒂病毒 (human coltivirus)、哺乳動物正呼腸孤病毒、藍舌病病毒、 輪狀病毒A、輪狀病毒（B組至G組）、科羅拉多碑熱病毒 156069.doc -163- 201144296 (Colorado tick fever virus)、水生呼腸孤病毒 A(aquare〇virus A)、質型多角體病毒l(cyP〇virUS 1)、斐濟病病毒（Fijidisease virus)、稻矮小病毒、稻皺縮矮化病毒、蟲源呼腸孤病毒 Uidnoreovirus 1)、蒼蠅呼腸孤病毒 1(myc〇re〇virus 〇、雙 RNA病毒、法氏囊病病毒（bursal disease virus)、胰臟壞死 病毒、杯狀病毒、豬水疱疹病毒、兔出血病病毒、諾沃克 病毒（Norwalk virus)、劄幌病毒（Sapp〇r〇 virus)、小 rna病 毒、人類脊髓灰質炎病毒（1-3)、人類柯薩奇病毒A1_22、 人類
24(CAl-22 及 CA24，CA23(艾柯病毒 9(echovirus 9))) 柯薩奇病毒（Bl-6(CBl-6))、人類艾柯病毒17、9、1127、 29-33、維里希病毒㈤yuish virus)、猿猴腸病毒 MWSEVMS)、豬腸病毒^(而丨七）、牛腸病毒 肝病毒、心病毒、 1-2(BEV1-2)、A型肝炎病毒、鼻病毒、 口瘡病毒及艾柯病毒。 在某些實施例中，病毒為范療病毒，例如贿^、麟_2 及C鮮。在另-實施例中，病毒為職v。在另—實施例 中’病毒為嗜肝病毒（livertn)phie virus)。在另—實施例 中，病毒為流感病毒。在_此奋故μ山 ^些貫施例中，病毒為HIV。在某 些實施例中，病毒Μ型肝炎病毒。在-個特定實施例中， 病毒為ΕΒ^在—些實施例中，病毒為卡波西氏肉瘤相關 之范㈣毒（KSHV)。在某些實施财，病毒為天花病毒。 在主個貫施例中’病毒為登革熱病毒。在其他實施例中， 病毒為SARS病毒。在一彻杳 個實施例中，病毒為埃博拉病毒。 在一些實施例中，病毒Aemu+ ± 哥 為馬爾堡病毒。在某些實施例中， 156069.doc * 164 - 201144296 病毒為麻療病毒。在特定貫施例中5病毒為癌·苗病毒。在 一些實施例中，病毒為水痘帶狀疱疹病毒（VZV)。在一些實 施例中，病毒為小RNA病毒。在某些實施例中，病毒為鼻 病毒。在某些實施例中，病毒不為鼻病毒。在一些實施例 中，病毒為腺病毒。在特定實施例中，病毒為柯薩奇病毒（例 如柯薩奇病毒B3)。在一些實施例中，病毒為鼻病毒。在某 些實施例中，病毒為人類乳頭狀瘤病毒（HPV)。 在某些實施例中，病毒為DNA病毒。在其他實施例中， 病毒為RNA病毒。在一個實施例中，病毒為具有單股基因 組之DNA或RNA病毒。在另一實施例中，病毒為具有雙股 基因組之DNA或RNA病毒。 在一些實施例中，病毒具有線性基因組。在其他實施例 中，病毒具有環形基因組。在一些實施例中，病毒具有分 段基因組。在其他實施例中，病毒具有非分段基因組。 在一些實施例中，病毒為正股RNA病毒。 在其他實施例中，病毒為負股RNA病毒。在一個實施例 中，病毒為分段負股RNA病毒。在另一實施例中，病毒為 非分段負股RNA病毒。 在一些實施例中，病毒為二十面體病毒。在其他實施例 中，病毒為螺旋形病毒。在其他實施例中，病毒為複合病 毒。 在一些實施例中，病毒為C型肝炎病毒。 在某些實施例中，病毒係選自：疱疹病毒，諸如HSV-1、 HSV-2、VZV、EBV、CMV(HCMV、MCMV、GPCMV)、 156069.doc -165- 201144296 HMCV、CVB3、HHV-6及HHV-8 ;流感病毒，諸如A型流感 病毒及B型流感病毒；呼吸病毒，諸如RSV、PIV(1型、2型 及3型）、麻療病毒、鼻病毒、腺病毒、HMPV及S ARS病毒， 正癌·病毒，諸如痘苗病毒、牛痘病毒、鼠痘病毒、狼疫病 毒及兔痘病毒；肝炎病毒，諸如HBV及HCV ;乳多泡病毒 (papova virus)，諸如乳頭狀瘤病毒（例如棉尾兔乳頭狀瘤病 毒及人類乳頭狀瘤病毒）及BK病毒；或其他病毒，諸如VEE 病毒、里夫特谷熱病毒、塔卡布病毒、黃熱病病毒、西尼 羅河病毒、登革熱病毒、PTV及皮欽德病毒。 在一個實施例中，病毒為HSV-1。在另一實施例中，病毒 為HSV-2。在另一實施例中，病毒為VZV。在另一實施例中， 病毒為EBV。在另一實施例中，病毒為HCMV。在另一實施 例中，病毒為MCMV。在另一實施例中，病毒為GPCMV。 在另一實施例中，病毒為HHV-6。在另一實施例中，病毒 為 HHV-8。 在一個實施例中，病毒為A型流感病毒。在另一實施例 中，病毒為B型流感病毒。 在一個實施例中，病毒為RSV。在另一實施例中，病毒 為PIV-3。在另一實施例中，病毒為麻疹病毒。在另一實施 例中，病毒為鼻病毒。在另一實施例中，病毒為腺病毒。 在另一實施例中，病毒為HMPV。在另一實施例中，病毒為 SARS病毒。 在一個實施例中，病毒為痘苗病毒。在另一實施例中， 病毒為牛痘病毒。在另一實施例中，病毒為鼠殖病毒。在 156069.doc •166· 201144296 __ > / j ，I , 、 ’病毒為狼痘病毒。在另一實施例中，病毒 為兔痘病毒。 ，在個實施例中，病毒為HBV。在另一實施例中，病毒 為 HCV 〇 一在個實施例中，病毒為棉尾兔乳頭狀瘤病毒。在另一 貫施例中，症主4 , t 两毋為人類乳頭狀瘤病毒。在另一實施例中， 病毒為BK病毒。 在個貫施例中，病毒為VEE病毒《在另一實施例中， β毒為里夫特谷熱病毒。在另—實施例中，病毒為塔卡布 病毒。在另-實施例中，病毒為黃熱病病毒。在另一實施 例中，:毒為西尼羅河病#。在另—實施例中，病毒為登 革…、病t。在另一實施例中，病毒為PTV。在另一實施例 中’病毒為皮欽德病毒。 在實施例中’本文所提供之至少一種式⑴化合物或 其：藥于上可接党之形式或包含至少-種式⑴化合物或其 醫藥干上可接觉之形式的醫藥組合物可治療由一種類型之 病毋引起之感染。在其他實施例中，本文所提供之至少一 種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種 式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可治 療由兩種或兩種以上類型之病毒同時引起之一或多種感 染。在其他實施例中’本文所提供之至少一種式⑴化合物 或其醫樂學上可接雙之形式或包含至少—種式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可治療由三種或三 種以上類型之病毒同時引起之—或多_染。在其他實施 ]56069.doc •167- 201144296 例中本文所提供之至少一種式（i)化合物或其醫藥學上可 接受之形式或包含至少一種式⑴化合物或其醫藥學上可接 文之形S & f I植合物可治療由四種或四種以上類型之病 毒同時引起之一或多種感染。在其他實施例中，本文所提 供之至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式或包 含至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥 組合物可治療由五種或五種以上類型之病毒同時引起之一 或多種感染。在其他實施例中，本文所提供之至少一種式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少—種式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可治療由 六種、七種、八種、九種、十種、十五種、二十種或二十 種以上類型之病毒同時引起之一或多種感染。 在某些實施例中，微生物感染可涵蓋與朊病毒感染相關 之疾病，例如綿羊癢病、瘋牛病及其任何改質形式。在某 些實施例中，微生物感染涵蓋影響人類之朊病毒疾病。 預期本文所提供之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形 式或包含至少一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形式 的醫藥組合物亦將適用於治療其他微生物感染，諸如細菌 感染、真菌感染及寄生蟲感染。 在某些實施例中’微生物感染為細菌感染。細菌感染之 實例包括（但不限於）由以下引起之感染：分枝桿菌（例如結 核分枝桿菌、牛分枝桿菌（从 έον/ί)、烏分枝桿菌（从、麻瘋分枝桿菌（从如） 及非洲分枝桿菌（M ayWcrflwww))、立克次體（rickettsia)、徽 156069.doc -168- 201144296 漿菌（mycoplasma)、披衣菌（chlamydia)及退伍軍人桿菌 (legionella)»細菌感染之其他實例包括（但不限於）由以下引 起之感染：革蘭氏陽性桿菌（Gram positive bacillus)(例如李 氏菌屬（I⑹er⑷；桿菌屬（5⑽7/Wj)，諸如炭疽桿菌（方 ;丹毒桿菌屬（五"少、革蘭氏陰性細菌 (Gram negative bacillus)(例如巴東體屬、布氏 桿函屬、曲桿菌屬（Camp;y/o6acier)、腸桿菌屬
、艾氏菌屬（心c/zehc/πίζ)、土拉文氏桿菌屬 (Francbe/⑷、嗜血桿菌屬、克雷伯氏桿菌屬 (Klebsiella)、摩根菌屦（Morganella)、變形桿菌屬 (Proiew)、普羅威登斯菌屬、假單胞菌屬 、沙門氏菌屬（心/wo„e//a)、沙雷氏菌屬 、志賀桿菌屬（从/gW/a)、弧菌屬（打^/〇)及耶氏桿 菌屬（Raima))、螺旋體細菌（例如疏螺旋體屬（如rre⑻）， 包括引起萊姆病（Lyme disease)之伯氏疏螺旋體（5〇^心 而r/πθ)、厭氧細菌（例如放線菌屬（m·如w;；cei)及梭 菌屬（C/i^ri山*mw))、革蘭氏陽性及革蘭氏陰性球菌、腸球 菌屬（Ewieroeoccws)、鍵球菌屬（^SVrepioco+ccw·?)、肺炎球菌屬 (PwewmococcM·?)、葡萄球菌屬（ΧίαρΑ少/wcwi)及奈瑟氏菌 屬{Neisseria、。 感染性細菌之特定實例包括（但不限於）：幽門螺旋桿菌 (Hencohcrier仰沁…）、伯氏疏螺旋體、嗜肺性退伍軍人桿 菌（Zeg/o«e//a 請吵;„_心）、結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌、 細胞内分枝桿菌（从、堪薩斯分枝桿菌（从 156069.doc •169- 201144296 、戈登分枝桿菌（M. gor办《加）、金黃色葡萄球菌 (&αρ；ζ少/ococcw aMreWs)、淋病奈瑟氏菌 发o«orr/zoeae)、腦膜炎奈瑟氏菌（TVWjja/a 、單 核球增多性李氏菌（Lbierio mowoc^ioge心《y)、釀膿鍵球菌 (Are/^ococcMi /^0ge«ei)(A組鏈球菌）、無乳鏈球菌 (Sire/^ococcw·? 組鍵球菌）、草綠色鍵球菌 (Streptococcus viridans)、糞鍵球菌[Streptococcus /(aeca/h)、牛键球菌（^Vrepiococcws ftovb)、肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae)、流感t 吃叙稈菌（Haemophilus influenzae) ' ^ ^ ® {corynebacterium diphtheriae) ' 紅斑丹毒桿菌（·£>>^ζ·/7β/οί/ζΓΖ·Λ： r/7M5iopai/n‘ae)、產氣英膜梭菌 {Clostridium perfringers)、破傷風梭菌（C/osiric^wm ieiawz·)、產氣腸桿菌（jE«iero6crcier aerogewej)、肺炎克雷伯 氏桿菌（尺/>«ewwo«iae)、多殺巴斯德桿菌 {Pasturella mw/ioc/ί/α)、具核梭桿菌（Fwso办acierz.ww nucleatum)、念未狀遂得窗[Streptobacillus moniliformis)、 梅毒螺旋體（7>e/?o^7e/wa ρβ//ζ·山’wm)、細弱密螺旋體 (7Ve_po«ewa /Jeriewwe)、釣端螺旋體、立克次體 及以色列放線菌ZiSr<3e"z)。 在一個實施例中，細菌感染為由結核分枝桿菌引起之感 染。 在某些實施例中，本文所提供之至少一種式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種式（1)化合物或其 醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可治療由一種類型之 156069.doc -170- 201144296 細菌引起之感染。在其他實施例令，本文所提供之至少一 種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種 式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可治 療由兩種或兩種以上類型之細菌同時引起之一或多種感 染。在其他實施例中’本文所提供之至少一種式⑴化合物 或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可治療由三種或三 種以上類型之細菌同時引起之—或多種感染。在其他實施 例中本文所提供之至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可 接又之形式或包含至少一種式⑴化合物或其醫藥學上可接 受之形式的醫藥組合物可治療由四種或四種以上類型之細 菌同時引起之一或多種感染。在其他實施例中，本文所提 供之至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式或包 含至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥 組合物可治療由五種或五種以上類型之細菌同時引起之一 或多種感染。在其他實施例中’本文所提供之至少一種式 ⑴化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可治療由 六種、七種、八種、九種、十種、十五種、二十種或二十 種以上類型之細菌同時引起之一或多種感染。 在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或管理由真菌 感染引起之疾病、病症或病狀之方法。實例包括（但不限於） 麴菌病（aspergilliosis)、隱球菌病（crytococcosis)、孢子絲菌 病（sporotrichosis)、球黴菌病（coccidioidomycosis)、巴西副 156069.doc -171 - 201144296 球黴菌病（paracoccidioidomycosis)、組織漿菌病 (histoplasmosis)、酿母菌病（blastomycosis)、接合菌病 (zygomycosis)及念珠菌病（candidiasis)。 在某些實施例中，本文所提供之至少一種式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種式⑴化合物或其 醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可治療由一種類型之 真菌引起之感染。在其他實施例中，本文所提供之至少一 種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種 式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可治 療由兩種或兩種以上類型之真菌同時引起之一或多種感 染。在其他實施例中，本文所提供之至少一種式⑴化合物 或其醫藥學上可接受之形式或包含至少—種式⑴化合物或 其醫藥學上可接$之形4的醫I組合物可治療由三種或三 種以上類型之真㈣時引起之__或多種感染。在其他實施 例中，本文所提供之至少一種式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之形式或包含至少一種式⑴化合物或其醫藥學上可接 受之形式的醫藥組合物可治療由四種或四種以上類型之真 菌同時引起之—或多種感染。在其他實施例中，本文所提 供之至少一種式⑴化合物或其 丹请樂學上可接受之形式或包 3至^、一種式⑴化合物或其醫藥與· I· T拉/ 请樂學上可接受之形式的醫藥 組合物可治療由五種或五稀 +, 次五種以上類型之真菌同時引起之一 或夕種感染。在其他實施例中， 、 本文所提供之至少一種式 ⑴化合物或其醫藥學上可接受 式或包含至少一 JU' /τχ 化合物或其醫藥學上可接受 種式⑴ 接又之形式的醫藥組合物可治療由 156069.doc •172· 201144296 /、種七種、八種、九種、十種、十五種、二十種或二十 種以上類型之真菌同時引起之一或多種感染。 在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或管理由寄生 蟲或原蟲感染引起之疾病、病症或病狀之方法。寄生蟲或 原蟲疾病及病症之實例包括（但不限於）由以下寄生蟲引起 之疾病、病症及病狀：諸如（但不限於）惡性瘧原蟲（户 和/c的门·請）、卵形瘧原蟲（户〇va/e)、間日瘧原蟲WVM)、 三曰瘧原蟲（Ρ· ma/an•如）、杜氏利什曼體（1•办、嬰 兒利什曼體（I. 謂）、埃塞俄比亞利什曼體 aei/n'op/ca)、碩大利什曼體（【•㈣、熱帶利什曼體（尤 iropz'ca)、墨西哥利什曼體（义咖们.、巴西利什曼體（尤 卜似山⑼…）、剛地利什曼體（r G〇w山·〇、微小焦蟲⑺ mzcron)、分歧焦蟲（反出大腸焦蟲⑺c〇/〇、人 焦蟲（B. /?〇所mu)、小隱抱子蟲（C 、卡耶塔環孢子 蟲（C.⑺州㈣㈣⑷、脆弱雙核阿米巴（Ζλ介邮、溶組織 内阿米巴（£· /n.iio/yika)、貝氏等孢球蟲（7心//ζ·)、曼森血 吸 A(S. mansonii)、埃及血吸螽（s haemat〇bium)、錐螽屬 (Trypanosoma ssp.)、3 形氬屬{Tox〇plasma ssp、A螓 i 綠氣 (O. vo/vw/wi)。其他疾病、病症及病狀包括（但不限於）由以 下引起之疾病、病症及病狀：牛焦蟲（5心以。6〇1；以）、狗焦 蟲、吉氏焦蟲、蜥蜴球孢 子 A(Besnoitia dariingi)、貓胞藤、螽（Cytauxz〇〇n 如⑷、艾 美球A屬（Eimeria ssp.)、哈蒙德蝱屬讲㈣㈣“化ssp )、犬 弓首!ΙίΘ蟲（Γ. C細·ί)、絛蟲（Cesioda，亦即tapeworm)及泰勒 156069.doc -173- 201144296 原蟲屬。特定疾.病、病症及病狀包括（但不 限於）遽疾、焦蟲病（babesiosis)、錐蟲病（trypanosomiasis)、 美洲錐蟲病（American trypanosomiasis)(亦即卻格司氏病）、利 什曼體病（leishmaniasis)、弓形蟲病（toxoplasmosis)、腦膜 腦炎、角膜炎、阿米巴病（amebiasis)、梨形鞭毛蟲病 (giardiasis)、隱孢子蟲病（cryptosporidiosis)、等抱球蟲病 (isosporiasis)、環抱子蟲病（cyclosporiasis)、微抱子蟲病 (microsporidiosis)、鮰蟲病（as c arias is)、鞭蟲病 (trichuriasis)、鉤蟲病（ancylostomiasis)、類圓蟲病 (strongyloidiasis)、弓細蟲病（toxocariasis)、旋毛蟲病 (trichinosis)、淋巴性絲蟲病（lymphatic filariasis)、蟠尾絲 蟲病（onchocerciasis)、絲蟲病（filariasis)、血吸蟲病 (schistosomiasis)及由動物血吸蟲引起之皮炎。 在一個實施例中，寄生蟲或原蟲疾病為瘧疾。在另一實 施例中，寄生蟲或原蟲疾病為利什曼體病。在另一實施例 中’寄生蟲或原蟲疾病為焦蟲病。在另一實施例中，寄生 蟲或原蟲疾病為弓形蟲病。在另一實施例中，寄生蟲或原 蟲疾病為錐蟲病。 在某些實施例中，本文所提供之至少一種式（〗）化合物或 其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種式⑴化合物或其 醤藥學上可接受之形式的醫藥組合物可治療由一種類型之 寄生蟲引起之感染。在其他實施例中，本文所提供之至少 一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一 種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可 156069.doc •174- 201144296 治療由兩種或兩種以上類型之寄生蟲同時引起之一或多種 感染。在其他實施例中，本文所提供之至少一種式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種式⑴化合物 或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可治療由三種或 -種以上類型之寄生蟲同時引起之-或多種感染。在其他 實施例中，本文所提供之至少-種式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之形式《包含i少一帛式⑴化合物或其醫藥學上 • 可接又之形式的醫藥組合物可治療由四種或四種以上類型 寄生蟲同時引起之一或多種感染。在其他實施例中，本 文所提供之至少一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形 式或包含至少一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形式 的醫藥組合物可治療由五種或五種以上類型之寄生蟲同時 引起之一或多種感染。在其他實施例中，本文所提供之至 少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物 •可治療由六種、七種、八種、九種、十種、十五種、二十 種或二十種以上類型之寄生蟲同時引起之一或多種感染。 在一些實施例中，本文所提供之化合物可治療由病毒、 細菌、真菌及寄生蟲之任何組合同時引起之感染。舉例而 言，在某些實施例t，本文所提供之化合物可治療由一或 多種病毒及一或多種真菌引起之感染。在其他實施例中， 本文所提供之化合物可治療由一或多種病毒及一或多種細 菌引起之感染。在其他實施例中，本文所提供之化合物可 治療由一或多種真菌及一或多種細菌引起之感染。在其他 156069.doc -175- 201144296 實施例中，本文所提供之化合物可治療由一或多種病毒及 -或多種寄生蟲引起之感染。在其他實施例中，本文所提 供之化合物可治療由一或多種真菌及一或多種寄生蟲引起 之感染。在其他實施例中，本文所提供之化合物可治療由 -或多種細菌及-或多種寄生蟲引起之感染。在其他實施 例中，本文所提供之化合物可治療由一或多種病毒、一或 多種真菌及-或多種細菌引起之感染。在其他實施例中， 本文所提供之化合物可治療由一或多種細菌、一或多種真 菌及一或多種寄生蟲引起之感染。在其他實施例中，本文 所提供之化合物可治療由一或多種病毒、一或多種真菌及 一或多種寄生蟲引起之感染。在其他實施例中，本文所提 供之化合物可治療由一或多種病毒、一或多種細菌及一或 多種寄生蟲引起之感染。 本文所提供之化合物為FASN之抑制劑。因此，在某些實 施例中，本文所提供之化合物可用於治療及/或管理其他 FASN相關病症，其實例包括（但不限於）糖尿病及肝臟之一 般健康狀態，諸如治療、預防及/或管理脂肪肝。 在某些實施例中，化合物為棕櫚酸鹽合成之抑制劑。如 本文所用，「抑制」及「抑制劑」及其類似術語係指化合物 相對於媒劑降低、中斷或阻止細胞中之特定生物過程之活 性（例如FASN活性、標櫚酸鹽合成）的能力。 在其他貫施例中，本文提供抑制個體體内之EL〇VL之方 法其包含投與有需要之個體治療有效量至少一種式⑴化 合物或其醫藥學上可接受之形式。 156069.doc •176- 201144296 在另一實施例中，本文提供至少一種式（i)化合物之用 途，其係用於治療個體之ELOVL介導之病症。 在另一實施例中，本文提供至少一種式（I)化合物之用 途，其係用於製造藥劑。在某些實施例中，該藥劑適用於 治療ELOVL介導之病症。 如本文所用，「ELOVL介導之病症」係指可藉由抑制 ELOVL活性而治療之疾病、病症或病狀。通常，ELOVL介 導之病症實質上類似於FASN介導之病症。因此，ELOVL介 導之病症包括本文中於上文所述之FASN介導之病症。實例 包括（但不限於）過度增生病症、發炎病症、肥胖相關病症及 其併發症、糖尿病及肝臟之一般健康狀態，諸如治療、預 防及/或管理脂肪肝。 在一個實施例中，ELOVL介導之病症為過度增生病症。 在另一實施例中，ELOVL介導之病症為發炎病症。在另一 實施例中，ELOVL介導之病症為肥胖。在另一實施例中， ELOVL介導之病症為糖尿病。在另一實施例中，ELOVL介 導之病症為脂肪肝。 在一個實施例中，ELOVL介導之病症為ELOVL6介導之 病症。 4.投藥 式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種 式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可使 用對治療有效之任何量及任何投藥途徑來投與。本文所提 供之化合物通常調配成單位劑型以便於投藥並使劑量均 156069.doc -177- 201144296 勻。然而’應瞭解，本文所提供之化合物之總日用量將由 主治醫師在合理醫學判斷之範疇内決定《針對任何特定個 體之特定治療有效劑量將視多種因素而定，包括所治療之 疾病、病症或病狀及其威重度，所用特定化合物之活性； 所用特定組合物；個體之種類、年齡、體重、一般健康狀 況、性別及飲食；所用特定化合物之投藥時間、投藥途徑 及排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同 時使用之藥物；及醫藥技術中熟知之類似因素。 本文所揭示之至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受 之形式或包含至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 形式之醫藥組合物的治療有效量可由化合物之治療有效性 來量度。式（I)化合物可按如下劑量投與：每天約1 約 200 mg/kg ;諸如約 1 叩/kg至約 150 mg/kg、約 1 mg/kg至 約 200 mg/kg、約 1 pg/kg至約 1〇〇 mg/kg、約 1 以/“至約 1 mg/kg、約 50 Mg/kg至約 200 mg/kg、約 10 Mg/kg至約 i mg/kg、 約 10 pg/kg至約 100 pg/kg、約 100 至約 i〇 mg/kg，及約 5〇〇 Mg/kg至約 50 mg/kg。 在某些實施例中，用於每天一或多次投與7〇 0成人的至 少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式之醫藥組合物 的治療有效量可包含每單位劑型約0.0001 mg至約1〇00 mg 化合物。應瞭解，如本文所述之劑量範圍提供醫藥組合物 4又與成人之is導。欲投與例如兒童或青少年之量可由從業 醫師或熟習此項技術者確定且可低於投與成人之量或與投 156069.doc •178- 201144296 與成人之量相同。 可每天一人每天兩次、每天一次、每隔一天、每三天、 母週母兩週每二週或每四週傳遞所要劑量。在某些實 施例中，可使用多次投藥(例如兩次、三次、四次、五次、 六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三 次、十四次或十四次以上投藥）來傳遞所要劑量。 在個貫施例中，所揭示之式（I)化合物或其醫藥學上可 接文之形式或包含至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接 受之形式之醫藥組合物的治療有效量足以建立在約〇 〇〇1 μΜ至約100 μΜ，例如約i μΜ至約2〇 μΜ範圍内之最大血漿 浪度。初步劑量係例如根據動物測試來確定，且用於人類 投藥之劑篁定標係根據技術上公認之規範來進行。 治療有效劑量可自細胞培養檢定作初始估計。可在動物 模型中調配劑量以達成包括如細胞培養檢定或動物模型中 所測定之ICW亦即達成半最大症狀抑制之治療劑濃度）的 循環血漿濃度範圍。於血漿中之含量可例如藉由高效液相 層析來量測。任何特定劑量之作用均可藉由適合之生物檢 定來監測。劑量之實例為：約O.bWw、約〇 5xIC5❶、約 lxic50、約 5xIC50、i〇XIc5〇、約 5〇xIc5〇及約 1〇〇xIC5〇。 可使用此項技術中已知之轉換因子對一個動物模型中達 成之治療有效劑量進行轉換以用於另一動物，包括人類（參 見例如 Freireich 等人，C⑽Chemother. Reports 5 0(4):219-244 (1966)，及關於等效表面積劑量因子之表A)。 156069.doc -179- 201144296 表A 小鼠 (2〇 g) 大鼠 (150 g) 猴 (3.5 kg) 犬 (8 kg) ~~ (60 kg) 小鼠 1 1/2 1/4 1/6 iTIF" 大鼠 2 1 1/2 1/4 ~ϊ/7 猴 4 2 ΊΓ 3/5 173'— 犬 6 4 ΊΓ5 1 U2 --- 人類 7 Ύ 2 1 ----^ 在一些實施例中，式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形 式或包含至少一種式（Ϊ)化合物或其醫藥學上可接受之形式 的醫藥組合物係經由多種途徑投與，包括經口、靜脈内、 肌肉内、動脈内、髓内、鞘内、皮下、心室内、經皮、皮 内、經直腸、陰道内、腹膜内、局部（例如由散劑、軟膏、 乳膏及/或滴劑）、經黏膜、經鼻 ，。叫 氣管内滴注、支氣管滴注及/或吸入；及/或以經口喷霧、經 鼻喷霧及/或氣霧劑形式。特別涵蓋之途徑為全身靜脈内注 射、經由血液及/或淋巴供給進行區域性投藥及/或直接投與 受影響之部位。一般而言，最適當之投藥途徑將視多種因 素而定，包括藥劑性質（例如其於胃腸道環境中之穩定性）、 個體狀況（例如個體是否能夠耐受經口投藥）等。目前，經口 及/或經鼻喷霧及/或氣霧劑途徑最常用於將治療劑直接傳 遞至肺及/或呼吸系統4而，可能考慮到藥㈣遞科學中 之進展，由任何適當途徑傳遞醫藥組合物亦涵蓋於本文卜 亦應瞭解’如上文及本文所述 其醫筚凤.呔之至乂—種式（I)化合物或 醫藥風受之形式或包含至少-種式⑴化合物或其 '、可接受之形式的醫藥組合物可與-或多種其他治 156069.doc 201144296 療活性劑組合投與。 「與…組合」不欲暗指藥劑必須同時投與及/或經調配以 供-起傳遞，儘管此等傳遞方法確實處於本發明之範鳴 内。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一 種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可 與-或多種其他治療活性劑並行、在其之前或在其之後投 與。一般而言，各藥劑將按針對彼藥劑所確定之劑量及/或 • 日夺間表來投與。應進一步瞭解，此組合中所用之另一治療 活性劑可以單-組合物形式一起投與或以不同組合物形式 各別投與。療程中所採用之特定組合將考慮式⑴化合物與 另一治療活性劑之相容性及/或欲達成之所要治療作用。 在一些實施财，肖至少一種式⑴化合物或其醫藥學上 可接受之形式或包含至少—種式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之形式之醫藥組合物組合使用的其他治療活性劑將按 不超過其個別用量之量投與。在一些實施例中，組合所用 ® 之量將低於個別所用之量。 ，「治療活性劑」、「治療劑」、「藥劑」或「活性劑」係指 適用於療法（包括預防性及治療性處理）之任何物質。 本文亦涵蓋醫藥組合物與可改良其生物可用性減少及/ 或改進其代謝，抑制其排泄，及/或改進其於體内之分佈的 藥劑組合傳遞。亦應瞭解，所用療法可對同_病症達成所 要作用（例如至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 形式或包含至少一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之形 式的醫藥組合物可與消炎劑、抗焦慮劑及/或抗抑鬱劑等組 156069.doc 201144296 合投與），及/或其可達成不同作用（例如控㈣任何不良副作 例示性治療活性劑包括（但不限於）抗癌劑、抗生素、抗 肥胖藥、抗病毒劑、麻醉劑、抗凝血劑、酶抑制劑、類固 醇劑、消炎劑、抗組織胺、免疫抑制劑、抗贅生劑、抗原、 疫苗、抗體、解充血劑、鎮靜劑、類鴉片、疼痛緩解劑、 止痛劑、退熱劑、增強劑、激素、前列腺素、助孕劑、抗 青光眼劑、眼用劑、抗膽鹼劑、抗抑鬱劑、抗精神病劑、 安眠劑、安神劑、抗驚厥劑、肌肉鬆弛劑、鎮痙劑、肌肉 收縮劑、通道阻斷劑、縮瞳劑、抗分泌劑、抗血栓劑、抗 凝血劑、抗膽鹼劑、β-腎上腺素激導性阻斷劑、利尿劑、 心血管活性劑、血管活性劑、血管擴張劑、抗高血壓劑、 血管生成劑、細胞-細胞外基質相互作用之調節劑（例如細胞 生長抑制劑及抗黏著分子）’或DNA、RNA、蛋白質·蛋白 質相互作用、蛋白質-受體相互作用等之抑制劑/嵌入劑。活 性劑包括小有機分子，諸如藥物化合物（例如經食品藥物管 理局核准之化合物’如聯邦法規彙編（c〇de 〇f Fedei>al
Regulations，CFR)中所提供）、抗體、肽、蛋白質、碳水化 合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合 成多肽或蛋白質、連接於蛋白質之小分子、醣蛋白、類固 醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義 募核苷酸、脂質、激素、抗體、維生素及細胞，及其組合。 在某些實施例中’治療活性劑為抗癌劑。例示性抗癌劑 包括（但不限於）放射線療法、干擾素（例如干擾素α、干擾素 156069.doc -182· 201144296
γ)、抗體（例如 HERCEPTIN(曲妥珠單抗（trastuzumab))、 T-DM1、AVASTIN(貝伐單抗（bevacizumab))、ERBITUX(西 妥昔單抗（cetuximab)) 、 VECTIBIX(帕尼單抗 (panitumumab))、RITUXAN(利妥昔單抗（rituximab))、 BEXXAR(托西莫單抗（tositumomab)))、抗雌激素（例如他莫 昔酚（tamoxifen)、雷諾昔酚（raloxifene)及甲地孕酮 (megestrol))、LHRH促效劑（例如戈舍瑞林（goscrclin)及亮丙 瑞林（leuprolide))、抗雄激素（例如氟他胺（flutamide)及比卡 魯胺（bicalutamide))、光動力學治療劑（例如維替泊芬 (vertoporfin，BPD-MA)、酿菁（phthalocyanine)、光敏劑 Pc4 及去曱氧基-竹紅菌素A(demethoxy-hypocrellin A， 2BA-2-DMHA))、氮芥（例如環麟酿胺（cyclophosphamide)、 異環填醯胺（ifosfamide)、曲洛填胺（trofosfamide)、苯丁酸 氣芬（chlorambucil)、雌莫司汀（estramustine)及美法余 (melphalan))、亞確基腺（例如卡莫司汀（carmustine，BCNU) 及洛莫司汀（lomustine，CCNU))、績酸烧醋（例如白消安 (busulfan)及蘇消安（treosulfan))、三氮稀（例如達卡巴嗪 (dacarbazine)、替莫吐胺（temozolomide))、含銘化合物（例 如順始（cisplatin)、卡銘（carboplatin)、奥沙利翻 (oxaliplatin))、長春花屬生物驗（例如長春新驗 (vincristine)、長春驗（vinblastine)、長春地辛（vindesine)及 長春瑞濱（vinorelbine))、紫杉類（taxoid)(例如太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、白蛋白結合太平洋紫杉醇（albumin-bound paclitaxe卜ABRAXANE)、nab-太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇 156069.doc •183· 201144296 (docetaxel)、紫杉醇（taxol))、表鬼臼脂（epipodophyllin)(例 如依託泊普（etoposide)、峨酸依託泊苷（etoposide
phosph终te)、替尼泊苦（teniposide)、拓朴替康（topotecan)、 9-胺基喜樹驗（9-aminocamptothecin)、卡托伊立替康 (camptoirinotecan)、伊立替康（irinotecan)、克立那托 (crisnatol)、絲裂黴素 C(mytomycin C))、抗代謝物、DHFR 抑制劑（例如曱胺嗓吟（methotrexate)、二氣曱胺嗓吟 (dichloromethotrexate)、三曱0棠吟（trimetrexate)、依達曲沙 (edatrexate))、IMP去氫酶抑制劑（例如黴紛酸（mycophenolic acid)、°塞 坐吱林（tiazofurin)、病毒 β坐（ribavirin)及 EICAR)、 核糖核苷酸還原酶抑制劑（例如羥基脲及去鐵胺
(deferoxamine))、尿嘴咬類似物（例如5-氟尿°密咬（5-FU)、敗 尿普（floxuridine)、去氧 IL 屎苷（doxifluridine)、雷替曲塞 (ratitrexed)、喃氣咬-尿0f 咬（tegafur-uracil)、卡培他濱 (capecitabine))、胞嘲咬類似物（例如阿糖胞苷（cytarabine， ara C)、胞嘯咬阿拉伯糖苦（cytosine arabinoside)及氣達拉 濱（fludarabine))、嗓吟類似物（例如疏基嗓吟 (mercaptopurine)及硫烏嗓呤（Thioguanine))、維生素 D3 類似 物（例如EB 1089、CB 1093及KH 1060)、異戊二烯化抑制劑 (isoprenylation inhibitor)(例如洛伐他汀（lovastatin))、多巴 胺激導性神經毒素（dopaminergic neurotoxin)(例如1-甲基 -4-苯基吡錠離子）、細胞週期抑制劑（例如星形孢菌素 (staurosporine))、放線菌素（actinomycin)(例如放線菌素 D(actinomycin D，dactinomycin))、博萊黴素（bleomycin)(^'J 156069.doc 201144296 如博萊黴素A2、博萊黴素B2、培洛黴素（Peplomycin))、蒽 環徽素（anthracycline)(例如道諾徽素（daunorubicin)、小紅
莓（doxorubicin)、聚乙二醇·化脂質體小紅莓、艾達徽素 (idarubicin)、表柔比星（epirubicin)、吡柔比星 (pirarubicin)、佐柔比星（zorubicin)、米托蒽醌 (mitoxantrone))、MDR抑制劑（例如維拉帕米（verapamil))、 Ca2+ ATPase抑制劑（例如毒胡蘿蔔素（thapsigargin))、伊馬 替尼（imatinib)、沙利竇邁（thalidomide)、來那度胺 (lenalidomide)、酪胺酸激酶抑制劑（例如阿西替尼 (axitinib，AG013736)、博舒替尼（bosutinib，SKI-606)、西 地尼布（cediranib，RECENTINTM，AZD2171) ' 達沙替尼 (dasatinib，SPRYCEL®，BMS-354825)、埃羅替尼（erlotinib， TARCEVA®)、吉非替尼（gefitinib，IRESSA®)、伊馬替尼 (Gleevec®、CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼（lapatinib， TYKERB®，TYVERB®)、來他替尼（lestaurtinib，CEP-701)、 來那替尼（neratinib，HKI-272)、尼羅替尼（nilotinib， TASIGNA®)、司馬沙尼（semaxanib)(司馬西尼（semaxinib)， SU5416)、舒尼替尼（sunitinib，SUTENT®，SU11248)、托 西蘭尼（toceranib，PALLADIA®)、凡德他尼（vandetanib， ZACTIMA®，ZD6474)、凡塔藍尼（vatalanib，PTK787， PTK/ZK)、曲妥珠單抗（HERCEPTIN®)、貝伐單抗 (AVASTIN®)、利妥昔單抗（RITUXAN®)、西妥昔單抗 (ERBITUX®)、帕尼單抗（VECTIBIX®)、蘭尼單抗 (ranibizumab，Lucentis®)、尼羅替尼（TASIGNA®)、索拉非 156069.doc -185- 201144296 尼（sorafenib，NEXAVAR®)、依維莫司（everolimus， AFINITOR®)、阿侖單抗（alemtuzumab，CAMPATH®)、吉 妥珠單抗奥0坐米星（gemtuzumab ozogamicin ， MYLOTARG®)、西羅莫司（temsirolimus，TORISEL®)、 ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韋替尼（dovitinib lactate，TKI258，CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、 SGX523 、 PF-04217903 、 PF-02341066 、 PF-299804 、 BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF®)、 AP24534 、JNJ-26483327 、MGCD265 、DCC-2036 、 BMS-690154、CEP-11981、替沃佐尼（tivozanib，AV-951)、 OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647及 /或 XL228)、蛋白酶 體抑制劑（例如棚替佐米（bortezomib，VELCADE))、mTOR 抑制劑（例如雷帕黴素（rapamycin)、西羅莫司（CCI-779)、依 維莫司（RAD-001)、瑞達莫司（ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、 AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、 XL765(Sanofi Aventis) ' PF-4691502(Pfizer) ' GDC0980 (Genetech)、SF1126(Semafoe)及 OSI-027(OSI))、奥利默森 (oblimersen)、吉西他濱（gemcitabine)、洋紅黴素 (carminomycin)、甲酿四氩葉酸（leucovorin)、培美曲塞 (pemetrexed)、環填酿胺、達卡巴嗓、曱基苄肼 (procarbizine)、潑尼龍（prednisolone)、地塞米松 (dexamethasone)、喜樹驗（campathecin)、普卡黴素 (plicamycin)、天冬醯胺酶（asparaginase)、胺基 °禁岭 (aminopterin)、甲嗓吟（methopterin)、紫菜黴素 156069.doc • 186· 201144296 (porfiromycin)、美法侖、異長春鹼（leur〇sidine)、環氧長春 鹼（leurosine)、苯丁酸氮芥、曲貝替定（trabectedin)、丙卡 巴肼（procarbazine)、迪斯德莫來（disc〇derm〇lide)、洋紅黴 素、胺基喋呤及六曱基三聚氰胺。
適用於癌症治療（亦稱為「抗癌治療方案」）且可與至少 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式或包含至少一 種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式之醫藥組合物組 合使用的治療活性劑之例示性組合包括（但不限於）：
ABVD AC BEACOPP
BEP CA CAF CAV CBV ChlVPP/EVA CHOP CHOP-R 或 R-CHOP COP 或 CVP CMF COPP EC 阿黴素(Adriamycin)(小紅莓）、博萊黴素、長春 鹼、達卡巴嗪 阿黴素(小紅莓）、環碟醯胺 博萊黴素、依託泊苷、阿黴素(小紅莓）、環填 酿胺、安可平(Oncovin)(長春新鹼)' 丙‘巴肼、 潑尼松(prednisone) 博萊黴素、依託泊苷、鉑劑(順鉑） 環磷醯胺、阿黴素(小紅每)(與AC相同） 環碟醯胺、阿黴素(小紅每）、氟尿嘧咬(5_fu) 環磷醯胺、阿黴素(小紅莓）、長春新鹼 環磷醯胺、BCNU(卡莫司汀)、VP-16(依託泊苷) 本丁酸氣介、長春新驗(安可平）、丙卡巴拼、 潑尼松、依託泊苷、長春鹼、阿黴素(小紅每） 環碟酿胺、經基小紅華(hydroxydoxorubicin)(小 紅莓）、長春新鹼(安可平）、潑尼松 CHOP +利妥昔單抗 環磷醯胺、安可平(長春新驗）、潑尼松 環磷醯胺、甲胺喋呤、氟尿嘧啶(5-FU) 環磷醯胺、安可平(長春新鹼）、丙卡巴肼、潑 尼松 表柔比星、環磷醢胺 156069.doc •187- 201144296 ECF 表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶(5_FU) EP 依託泊苷、銘劑(順鉑） EPOCH 依託泊苷、潑尼松、安可平、環磷醯胺及羥基 道諾徽素(hydroxy daunorubicin) FEC FL(亦稱為Mayo) 氟尿嘧啶(5-FU)、表柔比星、環磷醯胺 氟尿嘴咬(5-FU)、曱醯四氫葉酸(酸葉酸） FOLFOX 氟尿嘧。定(5-FU)、甲醯四氫葉酸(搭葉酸）、奥 沙利始 ' FOLFIRI 氟尿，"定(5-FU)、甲醢四氫葉酸(酸葉酸）、伊 立替康 ICE 異環填醯胺、卡鉑、依託泊苷(VP-16) ICE-R ICE +利妥昔單抗 m-BACOD 甲胺喋呤、博萊黴素、阿黴素(小紅莓）、環構 酿胺、安可平(長春新驗）、地塞米松 MACOP-B 甲胺嗓吟、甲醢四氫葉酸(路葉酸）、阿黴素(小 紅莓）、環磷酿胺、安可平(長春新鹼)、潑尼松、 博萊黴素 MOPP 二氯曱基二乙胺(mechlorethamine)、安可平(長 春新鹼）、丙卡巴肼、潑尼松 PCV 丙卡巴肼、CCNU(洛莫司汀）、長春新鹼 ProMACE-MOPP 曱胺喋呤、阿黴素(小紅莓）、環磷醯胺、依託 泊苷+MOPP ProMACE-CytaBOM 潑尼松、小紅每(阿黴素）、環碟醯胺、依託泊 苷、阿糖胞苷、博萊黴素、安可平(長春新驗）、 曱胺喋呤、曱醯四氫葉酸 R-FCM 利妥昔單抗、氟達拉濱、環構酿胺、米托蒽酿 Stanford V 小紅莓、二氯曱基二乙胺、博萊黴素、長春鹼、 長春新鹼、依託泊苷、潑尼松 Thal/Dex 沙利竇邁、地塞米松 TIP 太平洋紫杉醇、異環磷醯胺、鉑劑(順鉑） VAC 長春新鹼、放線菌素、環磷醯胺 VAD 長春新驗、阿黴素(小紅每）、地塞米松 VAPEC-B 長春新驗、阿黴素(小紅莓）、潑尼松、依託泊 156069.doc 188· 201144296 苷、環構醯胺、博萊黴素 依託泊苷、異環構醯胺、鉑劑(順鉑)
在其他實施例中，治療有效劑為抗病毒劑。例示性抗病 毒劑包括（但不限於）阿巴卡韋（Abacavir)、阿昔洛韋 (Aciclovir)、無環島芽（Acyclovir)、阿德福韋（Adefovir)、 金剛胺（Amantadine)、安普那韋（Amprenavir)、安普利近 (Ampligen)、阿比朵爾（Arbidol)、阿紮那韋（Atazanavir)、 立普妥（Atripla)、BI201335、波西普韋（Boceprevir)、 BMS-858(參見例如 Gao 等人，iWziwre，465(6): 96-102 (2010))、BMS-790052(參見例如 Gao等人，iVaiwre, 465(6): 96-102 (2010))，西多福韋（Cidofovir)、可比韋（Combivir)、 丹諾普韋（Danoprivir)(ITMN-191 ; RG-7227)、地瑞那韋 (Darunavir)、地拉韋咬（Delavirdine)、地達諾新 (Didanosine)、二十二烧醇（Docosanol)、依度尿苷 (Edoxudine)、EI-1 至 EI-12(參見例如 Baldick 等人，
6(9)el001086: 1-14 (2010))、埃替拉韋
(Elvitegravir)、依法韋舍（Efavirenz)、恩曲他濱 (Emtricitabine)、恩夫韋肽（Enfuvirtide)、恩替卡韋 (Entecavir)、依曲韋林（Etravirine)、泛昔洛韋 (Famciclovir)、福沙那韋（Fosamprenavir)、膦曱酸 (Foscarnet)、膦乙酸（Fosfonet)、更昔洛韋（Ganciclovir)、 GSK-572、伊巴他濱（Ibacitabine)、異丙肌苦（Imunovir)、峨 普（Idoxuridine)、°米啥莫特（Imiquimod)、茚地那韋 (Indinavir)、肌苷（Inosine)、干擾素（例如III型干擾素、II 156069.doc -189· 201144296
型干擾素、I型干擾素、聚乙二醇化干擾素a-2a(Peginterferon alfa-2a)、聚乙二醇化干擾素 a-2b(Peginterferon alpha-2b)、 標準干擾素a-2a、標準干擾素a-2b、複合干擾素（consensus interferon)、.複合 a 干擾.素-1 (interferon alfacon-1)、 ALBUFERON、ω干擾素、干擾素γ-lb、淋巴母細胞樣干擾 素τ)、拉米夫定（Lamivudine)、洛匹那韋（Lopinavir)、洛韋 胺（Loviride)、馬拉韋羅（Maraviroc)、嗎琳咪胍 (Moroxydine)、甲撒棕（Methisazon)、MK-2048、奈非那韋 (Nelfinavir)、奈韋拉平（Nevirapine)、多吉美（Nexavir)、奥 司他韋（Oseltamivir)(達菲（Tamiflu))、喷昔洛韋 (Penciclovir)、帕拉米韋（Peramivir)、普來可那利 (Pleconaril)、鬼臼毒素（Podophyllotoxin)、雷特格韋 (Raltegravir)、病毒。坐、金剛乙胺（Rimantadine)、利托那韋 (Ritonavir)、派 β米。定（Pyramidine)、沙奎那韋（Saquinavir)、 司他夫定（Stavudine)、替諾福韋（Tenofovir)(例如替諾福韋 雙異丙酿氧基甲醋（Tenofovir disoproxil))、特拉匹韋 (Telaprivir)、替拉那韋（Tipranavir)、三 尿普 (Trifluridine)、三協唯（Trizivir)、曲金剛胺（Tromantadine)、 特魯瓦達（Truvada)、伐昔洛韋（Valaciclovir)(維德思 (Valtrex))、绳更昔洛韋（Valganciclovir)、疫苗（例如 VZV疫 苗，諸如伏痘敏（Varivax)及佐司他維（Zostavax))、馬拉維若 (Vicriviroc)、阿糖腺普（Vidarabine)、韋拉米咬 (Viramidine)、紮西他濱（Zalcitabine)、紮那米韋 (Zanamivir)(依樂韋（Relenza))、齊多夫定（Zidovudine)及例 156069.doc -190- 201144296 如 Herker 等人，Me山ϋβ, Advance Online Publication d〇i:10.1038/nm2238: 1-4 (2010 年 1〇月10 日）中所述之其他 小分子抗病毒劑，及其組合。 其他抗病毒劑之實例包括（但不限於）介白素2、介白素 6、介白素12(—種增強1型輔助丁細胞反應發展之化合物）、 干擾RNA、反義RNA、_啥莫特、5'-磷酸肌普去氫酶抑制 劑、金剛胺及金剛乙胺。 其他實例包括（但不限於）WO 2009/023059中所述者，該 文獻之全文以引用的方式併入本文中。 在一個實施例中，抗病毒劑為干擾素。在另一實施例中， 抗病毒劑為特拉匹韋。在一個實施例中，兩種或兩種以上 抗病毒劑之組合進一步與本文所提供之化合物組合使用。 在某些實施例中，抗病毒劑為蛋白酶抑制劑。例示性蛋 白酶抑制劑包括（但不限於）沙奎那韋、利托那韋、茚地那 韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿紮那韋、福沙那 韋、替拉那韋及地瑞那韋。 在某些實施例中，抗病毒劑為整合酶抑制劑。例示性整 合酶抑制劑包括（但不限於）雷特格韋、埃替拉韋及 MK-2048、GSK-572。 在某些實施例中，抗病毒劑為反轉錄酶抑制劑（例如核苷 類似物反轉錄酶抑制劑（NRTI)、核苷酸類似物反轉錄酶抑 制劑（NtRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑（NNRTI))。
例示性核苷類似物反轉錄酶抑制劑（NRTI)包括（作不 於）齊多夫定、地達諾新、紮西他濱、司他夫定、拉米夫定Y 156069.doc • 191 · 201144296 阿巴卡韋、恩曲他濱、恩替卡韋及阿昔洛韋（部分核苷結構）。 例示性核苷酸類似物反轉錄酶抑制劑（NtRTI)包括（但不 限於）替諾福韋及阿德福韋。 例示性非核苷反轉錄酶抑制劑（NNRTI)包括（但不限於） 依法韋侖、奈韋拉平、地拉韋啶及依曲韋林。在某些實施 例中，本文所提供之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形 式或包含至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式 的醫藥組合物及/或抗病毒劑進一步與增強劑組合使用。本 文中所用之「增強劑」為如下藥劑：其與本文所提供之化 合物及/或抗病毒劑組合使用時，相對於在無增強劑之情況 下使用本文所提供之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形 式或包含至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之形式 之醫藥組合物及/或抗病毒劑的治療，改良微生物感染之治 療、預防或管理。例示性增強劑包括（但不限於）氣啥 (chloroquine)、喹啉抗瘧劑 '葡萄柚汁、羥基脲、來氟米特 (leflunomide)、黴酚酸、白藜蘆醇（resveratr〇i)及利托那韋。 在一個實施例中，抗病毒劑為美國公開案第 2011/0064698號中所述之抗病毒劑，該案以全文引用的方 式併入本文中。例示性抗病毒劑包括（但不限於）IP-501、 Merimebodib VX-497、IDN-6556、XTL-002、HCV/MF59、 CIVACIR、ZADAXIN、CEPLENE、VX 950/LY 570310、ISIS 14803、JTK 003、塔瓦辛（Tarvacin)、HCV-796、CH-6、 ANA971、ANA245、CPG 10101、利妥昔單抗、NM 283、 HepXTM-C、IC41、水母干擾素（Medusa interferon)、E-l、 156069.doc •192· 201144296 多亞型干擾素（multiferon)、BILN 2061、TMC435350、特拉 匹韋（Telaprevir)、波西普韋、ACH-1625、ABT-450、 BI-201335、PHX-1766、VX-500、MK-7009、R7227、那蘭 匹韋（Narlaprevir)、阿里尼（Alinia)、ABT-072、ABT-333、 非利布韋（Filibuvir)、VCH-916、R7128、IDX 184、R7128、 R1626、MK-328 卜 PSI-785 卜 ANA 598、BI-207127、GS9190、 VCH-759、克立咪唑（Clemizole)、A-832、BMS-790052、ITX 506卜 GS-9450、ANA773、CYT 107、SPC3649、Debio 25、 SCY-635及其組合》 其他實例包括（但不限於）AZD-7295、BI207127、BIT225、 BM824383、BMS65032、BMS791325、GS-9256、IDX 375、 INX-189、PPI-461、PSI-938、PSI-7977、TMC435、 TMC649128、VX-222、VX-759、VX-916及其組合》此等藥 劑當前處於各種臨床試驗階段且資訊易於為熟習此項技術 者所用。 在一個實施例中，本文提供一種治療、預防及/或管理C 型肝炎病毒（HCV)感染之方法，其包含投與治療或預防有效 量之本文所提供之至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接 受之形式或包含至少一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受 之形式的醫藥組合物與本文所提供之一或多種其他治療劑 組合。
該等治療劑之實例包括具有抗HCV活性之化合物，例如 藉由抑制諸如（但不限於）HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白 酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、SCVNS4B蛋白質、HCV 156069.doc -193- 201144296 進入、HCV組裝體、HCV釋放、HCVNS5A蛋白質及IMPDH 之標靶的功能。
在其他實施例中，本文所提供之至少一種式（1)化合物或 其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種式⑴化合物或其 醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可與至少一種具有抗 HCV活性之其他治療劑組合使用，該等治療劑包括（但不限 於）阿里尼（确°坐尼特（Nitazoxanide))、巴維昔單抗 (Bavituximab)、白洛干擾素（Belerofon)、曲若瓦 -C(Chronvac-C)、西瓦西（Civacir)、克立咪唑、氟伐他汀 (Fluvastatin)、吉可干擾素（Glycoferon)、赫帕瓦 C(Hepavaxx C)、HuMax-HepC、來諾塔（Lenocta)(葡萄糖酸銻鈉 SSG)、 洛特干擾素（Locteron)、聚乙二醇化干擾素、病毒唑、蘇維 司（Suvus)、特拉匹韋（VX-950)、曰達仙（Zadaxin)-胸腺法新 (thymalfasin)、ZALBIN(阿布干擾素（Albuferon)，阿濱干擾 素 a-2b(albinterferon alfa-2b))、A-837093、ABT-072、 ABT-333、ABT-450、ACH-1095、ACH-1625、ACH-2684、 ACH-2928、AN 025-1、ANA598、ANA773、ATI-0810(原稱 PG301029)、AVL-181、AVL-192、AZD7295、BI 201335、 BI 207127、BIT225、BMS-650032、BMS-790052、 BMS-791325、BMS-824393、CB5300、CB-183872(原稱 IB657)、CF102、CSL123、CTS-1027、CYT107、Debio 025、 ECH18、EDP-239、GEA007.1、GI 5005、GNI-103、GNI-104、 GS 9190、GS 9256、GSK625433、IC41、ID-12、IDX184、 IDX320、IDX375、IMO-2125、IMMU 105、ITMN-191 156069.doc -194- 201144296 R7227(RO5190591)、ITX2155、ITX4520、ITX5061NS5A抑 制劑、JKB-122、KPE02001003、KPE00001113、MBL-HCV卜 MDX-1106(ONO-4538)、Mito-Q、MK-0608、MX3235 Celgosivir、NOV-205、PF-868554、PF-487869卜 PHX1766、 PYN17 ' PYN18 ' PPI-461 ' PPI-1301 ' PRO-206 ' PSI-7977 > PSI-938INX08189、R7128(RO5024048)、REP 9C、RG7348、 SCV-07、SCY-635、SD-1CH、SIRNA-034、SP-30、SPC3649、 TG4040、TT033、VCH-759、VX-222、VX-500、VX-813及 VX-985。 在一個實施例中，另一治療劑為干擾素。在一個實施例 中，干擾素為ΠΙ型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、聚乙 二醇化干擾素a-2a、聚乙二醇化干擾素a-2b、標準干擾素 a-2a、標準干擾素a-2b、複合干擾素、複合α干擾素-1、 ALBUFERON、ω干擾素、干擾素γ-lb、淋巴母細胞樣干擾 素τ或其組合。在另一實施例中，干擾素為干擾素a-2a、干 擾素a-2b、聚乙二醇化干優素a-2a、聚乙二醇化干擾素 a-2b、複合干擾素或淋巴母細胞樣干擾素τ。 在另一實施例中，另一治療劑為病毒嗤。 在另一實施例中，本文所提供之至少一種式（I)化合物或 其醫藥學上可接受之形式或包含至少一種式（I)化合物或其 醫藥學上可接受之形式的醫藥組合物可與病毒唑及干擾素 組合使用。在一個實施例中，干擾素為III型干擾素、II型 干擾素、I型干擾素、聚乙二醇化干擾素a-2a、聚乙二醇化 干擾素a-2b、標準干擾素a-2a、標準干擾素a-2b、複合干擾 156069.doc -195- 201144296 素、複合α干擾素_丨、ALBUFER〇N、ω干擾素、干擾素pib、 淋巴母細胞樣干擾素1或其組合。在另一實施例中，干擾素 為干擾素a-2a、干擾素a_2b、聚乙二醇化干擾素a_2a、聚乙 二醇化干擾素a-2b、複合干擾素或淋巴母細胞樣干擾素 抗病毒檢定 用於篩選對特定病毒具有功效之化合物的抗病毒檢定在 此項技術中為熟知的且描述於例如WO 2009/023059中，該 文獻之全文以引用的方式併入本文中。下文提供例示性抗 病毒檢定。 S·1單純疱疹病毒（HSV) 可採用小鼠1型或2型單純疱疹病毒（118¥_1或118¥_2)模型 來評估測試化合物之活體内抗病毒活性。通常使用balb/c 小鼠’但亦可使用其他適合之易感小鼠品系。#由多種途 徑以適當贿感染倍率來接種小鼠，繼而投與測試化合物 及安慰劑。對於腹膜内（i.p.)接種，HSVd在腸、肝及脾中 複製’且擴散至CNS。對於鼻内（i.n·)接種’ HSV_w鼻咽中 複製且擴散至CNS 1測試任何適#投藥途徑（例如經口、 局。Ρ、全身及 '經鼻）、投藥頻率及劑量以確定使用視情況與 其他療法組合之測試化合物的最佳劑量及治療方案。/ 在小鼠HSV-2生殖疾病模型中，用HSV_14HSV_2陰道内 接種雌性瑞士韋伯斯特小鼠（swiss Webster mics)，且獲得 陰道刮片（vagina! swab)以評估療法對病毒複製之影響（參 見例如Cmte等人’ ⑽制化⑻，2〇〇2, 8:386 391)。舉 例而言’藉由病毒溶斑檢定自陰道刮片測定病毒力價。使 ]56069.doc 201144296 用SKH-1小鼠（一種免疫勝任無毛小鼠品系）以研究皮膚損 害之小鼠HSV-1模型在此項技術中亦有描述（參見例如 Crute^ A J Nature Medicine, 2002, ^:3^6-391 ； ABolger^ 人，1997, 35:157-165)。亦已描述天竺鼠 HSV 模型（參見例如Chen等人，Wro/· J·，2004年11月23日， 1:11)。通常進行統計分析以計算抗病毒活性之顯著性。 5.2人類細胞巨大病毒（HCMV) 由於HCMV —般不感染實驗室動物，故可使用鼠類 CMV(MCMV)感染之小鼠模型來檢定測試化合物之活體内 抗病毒活性。舉例而言，可使用BALB/c小鼠之MCMV小鼠 模型來檢定測試化合物投與受感染小鼠時的活體内抗病毒 活性，此描述於例如Kern等人，dgewh C/zemoi/zer·，2004, 48:4745-4753中。使用標準病毒溶斑檢定 以小鼠胚胎纖維母細胞（MEF)來測試自經測試化合物處理 或未經測試化合物處理之受感染小鼠分離的組織勻漿。接 著通常進行統計分析以計算抗病毒活性之顯著性。 或者，將人類組織（亦即視網膜組織或胎兒胸腺及肝組 織）植入SCID小鼠中，且隨後用HCMV、較佳在組織移植部 位處感染小鼠（參見例如Kern等人， C/zemoi/ier.， 2004, 48:4745-4753)。用於接種之HCMV的 pfu 可視實驗及病毒株而變化。可測試任何適當投藥途徑（例如 經口、局部、全身及經鼻）、投藥頻率及劑量以確定使用視 情況與其他療法組合之測試化合物的最佳劑量及治療方 案。使用標準病毒溶斑檢定以人類包皮纖維母細胞（HFF) 156069.doc -197- 201144296 來測試自在各個時間點經測試化合物處理或未經測試化合 物處理之受感染小鼠分離的植入組織勻漿。接著通常進行 統計分析以計算抗病毒活性之顯著性。 用以研究抗病毒劑之天竺鼠CMV模型亦已描述於例如
Bourne等人，如2〇〇〇, 47:103-109 ; Bravo等人， 細.，2003, 60:41-49 ;及 Bravo等人，乂 /w/灿晴 Dzjeases·，2006，193:591-597 中。 5.3流减病毒 開發用於測試針對流感病毒之抗病毒劑的諸如雪貂、小 鼠及雞之動物模型已描述於例如Sidwel丨等人，如 h·，2000, 48: 1-16及 McCauley 等人，細，1995, 27. 179-186中。對於小鼠流感模型，可用於檢定投與受流 感感染之小鼠的測試化合物之抗病毒活性之參數的非限制 性實例包括肺炎相關死亡、血清α1_酸醣蛋白增加、動物體 重、由血球凝集素（hemaggiutinin)檢定之肺病毒、由病毒溶 斑檢定法檢定之肺病毒及肺中之組織病理學變化。通常進 行統計分析以計算抗病毒活性之顯著性。 可檢查鼻甲骨及氣管之上皮變化及上皮下炎症。可檢查 肺之大、中等及小或末端細支氣管中之細支氣管上皮變化 及細支氣管周炎症。亦評估肺泡之發炎性變化。中等細支 氣管在0至3 +之標度上如下分級：〇(正常：由具有纖毛狀頂 部邊界及基底假複層狀核之中等至高柱狀上皮細胞作襯 裡；最小炎症）；1+(上皮層呈柱狀且甚至在輪廓上增殖僅 稍有增.加；纖毛在許多細胞上仍可見）；2 + (上皮層中之突 156069.doc •198· 201144296 出變化在衰退至顯著增生之範圍内；細胞發生紊亂且内腔 邊界處之層輪廓不規則）；及3+(上皮層受到顯著破壞且發 生紊亂，内腔中可見壞死細胞；一些細支氣管衰退且其他 發生顯著反應性增生）。 氣管在0至2.5 +之標度上如下分級：〇(正常：由具有纖毛 狀頂部邊界、基底假複層狀核之中等至高柱狀上皮細胞作 襯裡。細胞質在頂部邊界與核之間顯見。偶然出現具有鱗 φ 狀細胞之小病灶）；ι+(上皮層出現病灶性鱗狀化生）；2+(上 皮層大量出現彌漫性鱗狀化生，纖毛可在病灶處顯見”及 2·5 + (出現彌漫性鱗狀化生，極少纖毛顯見）。 使用病毒特異性單株抗體（例如Νρ、Ν* ΗΝ特異性單株抗 體）進行病毒免疫組織化學分析。染色在〇至3 +上如下分 級.〇(無受感染細胞）；〇.5+(極少受感染細胞）；1+(極少受 感染細胞，呈廣泛分開之個別細胞形式）；15+(極少受感染 細胞，呈廣泛分開之單個細胞形式且處於小團簇中）；2+(中 • 等數目之受感染細胞，通常影響作為細支氣管襯裡之上皮 層部分中之相鄰細胞團簇，或處於肺泡中之小的小葉下病 灶中）；及3+(眾多受感染細胞，影響細支氣管中之大部分 上皮層，或遍佈於肺泡中之大的小葉下病灶中 5·4 B型肝炎病毒（jjBV) «曰'系1.3.46 HBV轉殖基因小鼠模型（官方名稱， 1·3基因組]Chi46)先前已有描述，且可用於測試測試化合 物之活體内抗病毒活性以及給藥與投藥方案（參見例如 Cavanaugh等人，,1997, 71:3236_3243 ;及 Guid〇tti 156069.doc -199- 201144296 等人，乂 Firo/·，1995, 69:6158-6169)。在此等HBV 轉殖基因 小鼠中，高程度之病毒複製在此等轉殖基因小鼠之肝實質 細胞中及腎中之近側迂曲小管中發生，程度與患有慢性 HBV肝炎之患者之受感染肝中所觀測之程度相當。可用測 試化合物或安慰劑處理年齡（亦即6-10週）、性別（亦即雄性） 及血清中B型肝炎表面抗原（HBsAg)之含量已匹配之HBV 轉殖基因小鼠，繼而進行抗病毒活性分析以評估測試化合 物之活性。可對此等經測試化合物處理及未經測試化合物 處理之小鼠進行之檢定的非限制性實例包括用以量測肝中 之HBV DNA之南方分析（southern analysis)、用以量測肝中 之HBVRNA之定量反轉錄酶PCR(qRT-PCR)、用以量測血清 中之肝炎e抗原（HBeAg)及HBV表面抗原（HBsAg)之免疫檢 定、用以量測肝中之HBV抗原之免疫組織化學分析，及用 以量測血清HB V DNA之定量PCR(qPCR)。需要時可進行肉 眼及顯微鏡病理學檢查。 5.5人類免痩缺乏病毒（HIV) 可在活體内使用此項技術中熟知之經確立之動物模型來 評估測試化合物針對HIV之安全性及功效。舉例而言，已藉 由用鼠類SCID骨髓及移入之人類周邊血液單核細胞重構經 照射之正常BALB/c小鼠來開發三嵌合體（Trimera)小鼠 HIV-1 感染模型（參見 Ayash-Rashkovsky 等人，以5*£5 乂, 2005，19:1149-1151)。用T細胞噬性及巨噬細胞噬性HIV-1 實驗室病毒株腹膜内注射此等小鼠。感染HIV之後，可觀測 到人類CD4+ T細胞快速損失、CD4/CD8比率降低及T細胞活 156069.doc •200- 201144296 化增加。可將測試化合物投與此等小鼠，且可使用此項技 術中已知之標準檢定來測定經該化合物處理或未經該化合 物處理之動物中之病毒複製能力。該等檢定之非限制性實 例包括用以測定血漿病毒負荷（HIV-l RNA複本/毫升）之 COB AS AMPLICOR™ RT-PCR 檢定（Roche Diagnostics, Branchberg，N.J.);活性HIV-1病毒複製檢定，在該檢定中 將自受感染之三嵌合體小鼠回收之人類淋巴細胞與標靶T 細胞（ΜΤ-2細胞）共同培養且檢查HIV依賴性融合體形成；及 將自受感染之三嵌合體小鼠回收之人類淋巴細胞與cMAGI 指示細胞共同培養，其中量測HIV-1 LTR驅動之β-半乳糖苷 酶轉活化。亦可藉由ELISA量測此等小鼠中產生之抗HIV-1 抗體之量。亦可使用此項技術中所述之其他經確立之小鼠 模型來測試測試化合物之活體内抗病毒活性（參見例如 Mosier^ A > Semin. Immunol., 1996，8:255-262 ; Mosier等 人，i/ojp. Praci.(官方版）.，1996，31:41-48，53-55，59-60 ; Bonyhadi等人，Mo/· Med. 1997，3:246-253 ; Jolicoeur ^ A » Leukemia, 1999, 13:S78-S80 » Browning^ A * Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94:14637-14641 ;及 Sawada等 人，丄五jcp. Mec/·，1998, 187:1439-1449)。猿猴免疫缺乏病 毒（SIV)非人類靈長類動物模型亦已描述於例如Schito等 人，Cwrr. 2006, 4:379-386 中。 5.6活鱧外篩選檢定 5.6.1 疮療病毒檢定之一般程序 為快速篩選出對任何疱疹病毒皆無活性或毒性過大而無 156069.doc -201 - 201144296 法評估之樣品’通常初始使用不昂貴之快速檢定（諸如半自 動化CPE抑制檢定）來篩選出陰性物。通常，在低傳代人類 細胞中進行所有篩選檢定’且各檢定系統含有陽性對照 (ACV、GCV、CDV)及陰性對照（AZT)。功效係由至少兩個 偵測功能性生物活性之不同檢定系統來展示且應使用低傳 代臨床分離株及抗藥性突變體（只要可用即可）來確認。在 EBV之狀況下，使用定量DNA合成之雜交檢定來確認針對 EBV之功效。使用靜止及增殖人類纖維母細胞與增殖淋巴 母細胞來測定毒性，且對於所選化合物，評估在人類骨髓 及紅血球系袓細胞中之毒性。
5.6.1.1 HSV-1、HSV-2、CMV及 VZV 選擇所利用之所有篩選檢定系統以展示生物功能，亦即 易感人類細胞中之細胞病變效應（cpE)的特異性抑制。在 CPE抑制檢疋中，在感染前丨小時添加測試化合物，使得檢 定系統將具有最大敏感度且偵測早期複製步驟（諸如吸附 或穿透）以及稍後事件之抑制劑。為排除病毒與細胞結合之 非特異抑制，使用傳統病毒溶斑減少檢定來確認在 檢定中展示合理活性之所有化合物，在該檢定中於感染⑹ 小時添加化合m合物阻斷附著(attachment)之狀況 下’陽性結果將在CPE檢定中出,見，但在病毒溶斑檢定中 可能為陰性。在此狀況下’用病毒感染前添加之化合物重 複進行病毒☆斑檢々。亦可藉由增加預處理時間來操縱此 等，疋系統以使用寡去氧核苦酸及/或狀且藉由延遲感染 後藥物之添加來展示抗病毒活性。可獲得關於抑制病毒生 156069.doc 201144296 命週期中之哪個步驟（亦即早期功能相對於晚期功能）的資 訊。 在用於初級篩選之所有檢定中，涵蓋最少六種化合物濃 度^心5倍增里覆盍例如丨〇〇 gg/ml至〇 之範圍來測 疋功效° S此等數據獲得劑量反應曲線。通常使用電腦軟 體程式例如]VI.N. Prichard、K.R. Asaltine及 C. Shipman, Jr.， ersity 〇f Michigan，Ann Arbor，Michigan之MacSynergy # Π來计算使病毒複製抑制50%之劑量（有效濃度50 ; EC50)。 在各檢定中亦對未受感染細胞使用用於測定功效之相同 化合物漢度以測定各實驗化合物之毒性。如上文所述測定 藉由無法吸收活體染料中性紅而確定之對細胞具細胞毒性 的化合物濃度（細胞毒性濃度50 ; CC50)。 在一些實施例中’用以治療疱疹病毒感染之化合物係用 於全身性疾病，諸如新生兒疱疹、CMV及散播性VZV，且 可忐需要非經腸給與。因此’在測試極早階段測定測試化 _ 〇物對分裂細胞之毒性。在此方面，使用HFF細胞之細胞 增殖檢定可為偵測化合物對分裂細胞之毒性的極敏感檢 定’且可如上文所述計算使細胞生長抑制5〇%之化合物濃 度（ICso)。與四種人類二倍體細胞株及ver〇細胞相比較，hff 細胞最為敏感且可預測對骨髓細胞之毒性。 為判定各化合物是否具有超過其毒性程度之充分抗病毒 /舌性，根據CCso/ECm計算選擇性指數（SI)。此指數，亦稱 作/σ療私數’用於判定化合物是否獲准用於進一步研究。 通常，在其他檢定系統中評估“為1〇或大於1〇之化合物。 156069.doc •203 - 201144296 對於HSV-1及HSV-2，使用病毒溶斑減少檢定確認在CPE 抑制檢定中展示活性之化合物。測定其他病毒株（包括實驗 室傳代分離株與臨床分離株）對所選化合物之易感性。亦可 利用一組ACV抗性HSV病毒株。對於CMV，使用病毒溶斑 減少檢定在HFF細胞中確認在CPE抑制檢定中展示活性之 化合物。多種實驗室、臨床及GCV抗性分離株亦可用於測 試。對於VZV，在病毒溶斑減少檢定中進一步評估在CPE 檢定中具有活性之化合物。 5.6.1.2艾普斯坦-巴爾病毒（EBV) 欲用於測定對EBV之抗病毒活性之初始系統可為使用 ELISA檢定在Daudi細胞中產生VCA。利用覆蓋例如50 pg/ml至0.03 pg/ml範圍之六種藥物濃度。使用自未經處理 及經藥物處理之細胞獲得之結果，可計算EC5G。測試對EB V VCA產生具有良好活性而無毒性之所選化合物抑制EBV DNA合成的能力。 在所利用之各檢定系統中，併入未受感染細胞之藥物處 理以獲得儘可能多的毒性數據。在一些實施例中，為計算 SI，關於毒性之數據至少與功效結果一般可靠。毒性檢定 之一實例為使用MTS之比色法。 在量測由P3HR-1感染之細胞產生之EBV DNA的量之雜 交檢定中確認在篩選檢定中SI例如大於10之所有化合物。 可利用廣泛範圍之化合物濃度以便可計算精確EC50。亦利 用經化合物處理之未受感染對照細胞作為藥物毒性之另一 量度。在一些狀況下，使用針對VC A產生及DNA合成之檢 156069.doc •204· 201144296 定所獲得之結果可能不相關聯，因為該兩個事件可能為獨 立的。 5.6.1.3人類疱疹病毒HHV-6及HHV-8 在針對HHV-6之篩選檢定中使用臍血淋巴細胞（CBL)及 人類T細胞淋巴母細胞樣細胞株HSB-2及SupT-Ι。自新鮮肝 素化臍帶血中分離CBL且用HHV-6之Z29病毒株感染。基於 體腔之B細胞淋巴瘤細胞株BCBL-1用於針對HHV-8進行篩 選。 存在兩種HHV-6變異體，稱為A型變異體或B型變異體。 A型HHV-6變異體為例如在HSB-2或SupT-Ι細胞中繁殖之 GS病毒株。B型HHV-6變異體為例如以儲備液形式於CBL 中生長之Z29(ATCC，Rockville，Md·)。使HHV-8 在 BCBL-1 細胞株中以潛伏狀態繁殖。可藉由添加佛波醇醋（phorbol ester)TPA來誘導HHV-8之溶裂生長。 測試各藥物在例如100 pg/ml至0.03 pg/ml藥物之範圍内 的六種濃度以獲得EC5〇、EC9〇、CC5〇及IC5〇值。針對HHV-6 之初始檢定為在HSB_2細胞（HHV-6A)、CBL(HHV-6B)或 SupT-l(6A或6B)中對HHV-6抗原之流動式細胞量測分析。 對於HHV-8 ’將如上文所述在BCBL-1細胞中進行病毒之溶 裂感染。針對HHV-8之初始檢定為在BCBL-1細胞中對 HHV-8抗原之流動式細胞量測分析。關於其他疱疹病毒檢 定，此等檢定含有有效分析及細胞毒性測定所需之陽性對 照（受感染且未經處理之細胞）及陰性對照（未受感染或未經 誘導且經化合物處理之細胞）。 156069.doc •205· 201144296 5.6.2疱疹病毒檢定之活體外實驗室程序 5.6.2.1 針對HSV-1、HSV-2、CMV及 VZV之功效篩選 製備人類包皮纖維母細胞：自阿拉巴馬大學醫學院 (University of Alabama School of Medicine，UAB)或 Brookwood Hospital(Birmingham，Alabama)，在進行包皮環 切術之後儘可能快地獲得新生人類包皮，且將其置於含有 常用濃度之萬古黴素（vancomycin)、兩性黴素 B(fungizone)、青黴素（penicillin)及慶大黴素（gentamicin) 的最低必需培養基（MEM)中，在室溫下維持4小時。接著移 除培養基，將包皮切成小片且反覆洗滌直至不再存在紅血 球為止。接著在37°C下於C02培育箱中，在連續攪拌下使用 0.25%胰蛋白酶對組織進行胰蛋白酶處理15分鐘。各15分鐘 時段結束時，使組織沈降至燒瓶底部。將含有細胞之上清 液經無菌厚棉布傾倒於含有MEM及10%胎牛血清（FBS)之 燒瓶中。在整個胰蛋白酶處理程序中使含有培養基之燒瓶 保持處於冰上。細胞各次傾析之後，用少量含有血清之MEM 洗滌厚棉布。每次添加新鮮胰蛋白酶至包皮片中且重複程 序直至細胞不再可得為止。接著在4°C下使含細胞之培養基 以1 000 RPM離心1 0分鐘。棄去上清液體且使細胞再懸浮於 少量具有10% FBS之MEM中。使用庫爾特計數器（Coulter Counter)對細胞進行計數，接著將其置於適當數目之25 cm2 組織培養燒瓶中。當細胞變得匯合且需要胰蛋白酶處理 時，將其逐漸擴展至175 cm2燒瓶中。使細胞維持於萬古黴 素及兩性黴素B上以傳代三次。使用針對黴漿菌DNA之 156069.doc -206- 201144296
Hoechst螢光染料週期性地測試細胞株之黴漿菌污染的存 在。通常利用僅至第10代為止之細胞。 細胞病變效應抑制檢定：對低傳代（3_ 1 〇)人類包皮纖維母 細胞（HFF)進行胰蛋白酶處理’計數，且以2.5xl〇4個細胞之 細胞濃度接種於96孔組織培養盤中mi補充有1〇% fbs 之MEM中。接著在37°C下於5% C〇2-950/〇空氣、90%含濕氣 氛圍中培育細胞24小時。接著移除培養基，且將1〇〇 μ1含有 2% FBS之MEM添加至除第一列以外之所有孔中。在第一列 中，將125 μΐ含有實驗化合物之培養基添加至三重測定孔 中。添加單獨培養基至細胞與病毒對照孔中。接著藉由使 用Beckman Bio-Mek液體處理機轉移25 μ1在第一列孔之剩 餘孔中以1:5連續稀釋化合物。接著將盤培育6〇分鐘，且添 加100 μΐ之適當濃度病毒至各孔中，接受1〇〇 μ1 MEM之細 胞對照孔除外。對於HSV-1及HSV-2檢定，所用病毒濃度為 每孔1000個病毒溶斑形成單位（pFUp對於CMV及VZV檢 定’所添加之病毒濃度分別為每孔2500 PFU及1000 PFU。 接著在37°C下於C〇2培育箱中將盤培育3天（對於HSV-1及 HSV-2)、10天（對於VZV)或14天（對於CMV)。培育時段之 後’抽吸培養基’且用〇· 1 %結晶紫之福馬林（f〇rmalin)溶液 將細胞染色4小時。接著移除染料，且使用自來水沖洗盤直 至移除所有過量染料為止。使盤乾燥24小時，且使用Bi〇Tek 多盤式自動讀取器測定各列中CPE之量。藉由使用電腦程 式比較經處理細胞與未經處理細胞來測定EC5Q及IC5G值。 HSV-1及HSV-2之病毒溶斑產生檢定：在使用前兩天，對 156069.doc -207- 201144296 HFF細胞進行胰蛋白酶處理，計數，且塗於6孔盤中並在 37°C、5% (：〇2及90%濕度下培育。檢定當日，在2χ MEM中 配製濃度為所要》農度之兩倍的化合物，接著在2X MEM.中以 1:5連續稀釋，得到六種化合物濃度。所用化合物濃度通常 為200 pg/ml低至〇.〇6 pg/m卜在含有i〇〇/0 FBS之MEM中將 待使用之病毒稀釋至所要濃度，由此得到每孔2〇_3〇個病毒 溶斑。接著自孔中抽吸培養基，且一式三份添加〇 2 ml病毒 至各孔中’並添加0.2 ml培養基至藥物毒性孔中。接著在每 15分鐘震盈下將盤培育1小時。培育時段之後，添加等量】0/〇 瓊脂糖至等體積之各化合物稀釋液中。此提供以1〇〇 pg/ml 起始且以0.03 pg/ml結束之最終化合物濃度及〇 5%之最終 瓊脂糖上覆層濃度。將化合物瓊脂糖混合物以2 ml體積塗 覆於各孔上且將盤培育三天，其後用丨5〇/。中性紅溶液將細 胞染色。在4-6小時培育時段結束時，抽吸染料，且使用ι〇χ 放大率之立體顯微鏡對病毒溶斑進行計數。 CMV之病毒溶斑產生檢定：程序與針對Hsv所提供之程 序幾乎相同’具有少許微小變化。初始上覆層與兩個後續 上覆層所用之瓊脂糖為0.8°/。而非1%。將檢定培育14天，其 中第4天及第8天塗覆其他lml上覆層。 vzv之病毒溶斑產生檢定：程序與針對HSV病毒溶斑檢 定所述之程序基本上相同，具有以下可能之例外情況：添 加化合物之後，將盤培育1〇天；第3天及第6天，添加具有 等量2χ MEM及1%瓊脂糖之另一 ！ ml上覆層。 病毒溶斑減少檢定：在某些狀況下，一些在cpE抑制檢 156069.doc -208- 201144296 定中具活性之較大或高電荷分子在病毒溶斑檢定中可能為 非活性的，此係因為化合物無法擴散通過瓊脂糖上覆層。 因此，可使用經修改之病毒溶斑檢定進行確認，其中上覆 層培養基為液體而非半固體。液體上覆層病毒溶斑檢定之 程序類似於使用瓊脂糖上覆層之程序。添加病毒之程序與 針對常規病毒溶斑檢定之程序相同。在具有2% FBS之MEM 中配置所要濃度之化合物。對於HSV-1及HSV-2檢定，以 1:500稀釋自例如Baxter Health Care Corporation獲得之抗 體製劑，且將其添加至稀釋有化合物之培養基中以限制病 毒通過培養基之細胞外擴散。對於VZV及CMV，上覆層中 必需無抗體。對於CMV及VZV檢定，第5天添加不含新化合 物之額外培養基且分別培育總共8天及10天。在所有檢定之 培育時段結束時，添加2 ml 6.0%中性紅溶液至各孔中且培 育6小時。接著抽吸出液體且使用立體顯微鏡數出病毒溶 斑。 5.6.2.2 針對EBV之功效篩選 細胞：使用兩種淋巴樣細胞株，即來源於伯基特氏淋巴 瘤（Burkitt's lymphoma)之 Raji 及 Daudi。Raji細胞株為與生 產性病毒週期相關之病毒基因產物的非生產者。Daudi細胞 株為低含量生產者，亦即少於1°/。之細胞自發表現EA。此等 細胞同等地易受P3HR-1病毒重複感染（superinfection)，如 藉由EBV VCA表現所測定。將細胞維持於37°C下具有5% C02之含濕氣氛圍中，與含有10%熱不活化FBS、100 u/ml 青黴素、25 pg/ml慶大黴素及2 mM L-麩醯胺酸之 156069.doc -209- 201144296 RPMI-1 640培養基一起培養。使細胞每週傳代兩次且調整細 胞濃度至2xl06/ml以供使用。 病毒：可使用感染性EBV之以下原型：（1)來源於P3HR-1 細胞株之上清液流體之病毒，其產生在B細胞株初次感染或 重複感染之後誘導VCA產生之非轉化病毒；及（2)B95-8病 毒，其使臍血淋巴細胞永生化且誘發絨猿之腫瘤，但即使 在具有EBV基因組複本之細胞株中亦不會誘發流產性生產 性感染。舉例而言，為產生病毒，在34°C下於具有5% C02 之含濕氣氛圍中將濃度為2xl05/ml之P3HR-1細胞於含有 2% FCS之培養基中培養兩週。接著藉由在Sorvall離心機中 以12,000 g離心90分鐘，自培養物之上清液製備經濃縮之病 毒。使集結粒以1/1 〇〇之原始體積再懸浮於RPMI-1640培養 基中且儲存於-70°C下。 抗體：在免疫螢光檢定及ELISA中使用針對EBV VCA之 鼠類單株抗體（Chemicon International, Inc·, Temecula, Calif.)。對於各檢定系統，藉由抗體滴定來測定最佳單株 抗體濃度。對於單一螢光染料分析，使用經FITC標記之山 羊抗小鼠總 IgG(Southern Biotechnology Associates, Birmingham, Ala·)作為第二抗體。 EBV重複感染及化合物處理：藉由培育0.5 ml適當濃度之 EBV與106個細胞/管，總共1 ml/管來起始重複感染。在大 多數狀況下，基於Daudi細胞中之VCA誘導，此達到0.1-0.2 之感染倍率（MOI)。在37°C下吸附1小時後，添加3 ml RPMI-1640培養基。藉由離心使細胞集結成粒且棄去上清 156069.doc •210· 201144296 液。添加含一定濃度化合物（0.08、0.4、2、10、50 pg/ml) 之4 ml RPMI-1640至適當管中。添加rpmI-1640至陽性及陰 性對照管中，且添加各濃度之化合物至不含病毒之Daudi 細胞中以作毒性對照。培育後，使用庫爾特計數器對各管 中之細胞進行計數，且用磷酸鹽緩衝生理食鹽水溶液 (PBS)(不含Ca及Mg)洗條三次。將各細胞懸浮液調整至於 PBS中4.〇χ106個細胞/毫升之濃度。對於EBV IFA及DNA雜 交檢定’對於各細胞懸浮液使用4x1 〇4個細胞/斑點製備兩組 載片，且經空氣乾燥隔夜。 免疫螢光檢定：對經感染且經化合物處理之細胞進行計 數’且用PBS洗滌三次，將含4xl04個細胞之PBS點潰於多 孔載片上且經空氣乾燥。接著將細胞於丙嗣中固定1〇分 鐘，於PBS中洗滌，且用小鼠單株抗體及經FITc標記之山 羊抗小鼠IgG染色以供免疫螢光分析。在免疫螢光檢定中使 用EBV VCA特異性抗體》使用經FITC標記之山羊抗小鼠 IgG(Southern Biotechnology Associates, Birmingham, Ala.) 作為第二抗體。用0.1%伊文思藍（Evan，sblue)對載片進行對 比染色5分鐘且用含10〇/〇甘油之pBS封埋。使用Nik〇n營光顯 微鏡確定各塗片上FITC陽性細胞之數目。對各斑點中5〇〇 個細胞進行計數。藉由用抗原陽性細胞之分數乘以收集時 培養物中每毫升之細胞數目來計算表現EBV VCA之細胞數 目。使用電腦程式繪製化合物濃度對每毫升抗原陽性細胞 數目之曲線，且計算EC5q及EC9q值。 ELISA :藉由離心收集經P3HR-1病毒感染且經藥物處理 156069.doc -211 - 201144296 之Daudi細胞，且用PBS洗滌三次。使細胞集結成粒並懸浮 於PBS中至4xl06個細胞/毫升之濃度。將1〇〇 μ丨各懸浮液一 式三份分配於96孔盤中，經空氣乾燥且用95%乙醇及5%乙 酸固定。以相同方式製備未受感染細胞且將其用作對照。 洗蘇盤之後’將於含有0.05% Tween-20之1 %牛血清白蛋白 中稀釋之一次抗體及二次抗體依序添加至各孔中且在室溫 下培育。在抗體添加之間用含有0.005% Tween-20之PBS洗 務3次。添加0-苯基二胺（〇pd)受質，且在約1〇分鐘後用3N ΗβΟ4終止反應。在492 nm下量測光學密度，且使用本文所 述之電腦軟體程式推斷EC50 » 評估針對EBV DNA複製之抗病毒劑：使用針對EBv之 Enzo簡單敏感性辣根過氧化酶·ΑΕ(：原位偵測系統（Enz〇
Diagnostics, Farmingdale，N.Y.)來測定針對DNA合成之抗 病毒活性。根據製造商之說明書進行偵測與染色。重複感 染及化合物處理之後三天，對於各細胞懸浮液使用4 X丨〇4個 細胞/斑點製備載片’且經空氣乾燥隔夜。將載片於丙酮中 固定10分鐘。添加經生物素標記之EBV探針至經固定細胞 之各斑點中，且將載片用玻璃蓋片覆蓋。接著在95它下於 加熱板上加熱載片5分鐘。加熱後，將載片在37t下置於載 片加溫器上30-60分鐘以使DNA黏接。接著移除蓋片，且添 加雜交後試劑至各斑點中。培育1〇分鐘且用洗滌緩衝液沖 洗後’塗覆谓測s式劑。在載片加溫器上使偵測試劑於載片 上保留30-60分鐘，接著用洗滌緩衝液洗去。添加色原體受 質溶液，且在載片加溫器上培育2〇分鐘。洗滌載片，且用 156069.doc -212· 201144296 藍色對比染料將對比物（counter)染色。接著用去離子水沖 洗載片且用水封埋。在光學顯微鏡中於40〇x放大率下檢視 載片。陽性細胞呈現為紅色斑點。對若干場區中之所有細 胞進行計數。所計數之總細胞數目中紅色斑點之分數乘以 100反映了雜交百分比。 初次感染檢定：用EBV之轉化病毒株B95-8對臍帶血淋巴 細胞進行初次感染，從而誘導細胞中病毒相關核抗原 (EBNA)之表現。亦已知，B95-8病毒在感染CBL之後誘導細 胞DNA合成。培養中EBNA病毒感染細胞之可用性使得可藉 由間接IFA染色及FACS來鑑別及定量EBV陽性細胞抗原。 在完全RPMI-1640中培養由聚蔗糖-泛影葡胺梯度 (ficoll-hypaque gradient)分離之臍血淋巴細胞。藉由在 1^厘1-1640以及10。/〇胎牛血清中培育695-8細胞株10-14天 來產生EBV-B95-8。收集上清液且儲存於〇-4°C下。藉由與1 ml B95-8上清液一起培育1小時來感染1〇6個CBL。藉由離心 移除病毒。用RPMI-1640洗滌一次後，如早先針對P3HR-1 重複感染所述用抗病毒化合物處理受感染細胞。培育細胞 培養物4-6天。細胞收集及免疫螢光染色與上文所述相同。 5.6.2.3奸對jjhV-6及HHV-8之功效篩選 臍血淋巴細胞: 可例如自阿拉巴馬大學（University of Alabama)之伯明翰醫院（Birminghain Hospital)獲得新鮮 肝素化臍帶血，且用漢克氏平衡鹽溶液（Hank’s balanced salt s〇luti〇n)以 1:1 稀釋並在 Histopaque 1077(Sigma Chemical Co.，St.乙〇uis，μ〇·)梯度上層化。在室溫下將管以 156069.doc -213- 201144296 1600 rpm離心30分鐘，且小心抽吸出血清。移除淋巴細胞， 用漢克氏平衡鹽溶液洗滌，且以1200 rpm離心10分鐘。抽 吸上清液，且使細胞再懸浮於含有10%熱不活化FBS、2 mM L-麩醯胺酸、100 U/ml青黴素、0.25 pg/ml兩性黴素B、25 pg/ml慶大黴素、0.1 U/ml介白素-2(Sigma, St. Louis，Mo.) 及 0.5 pg/ml菜豆凝集素蛋白（Phaseolus Vulagaris agglutinin protein，PHAP)之 RPMI 1640 中。在 HHV-6、Z-29(變異體 B) 檢定中使用CBL。 人類T細胞淋巴母細胞樣細胞株HSB-2 :可經例如NIH AIDS Research and Reference Reagent Program(Rockville, Md.)獲得HSB-2細胞，且在含有10%熱不活化FBS、100 U/ml 青黴素、25 pg/ml慶大黴素及2 mM L-麩醯胺酸之RPMI 1640 中繁殖。使細胞每3-4天於175 cm2燒瓶中以1:5分裂且在 HHV-6、GS(變異體A)檢定中使用。 基於體腔之淋巴瘤（BCBL-1)細胞：在HHV-8檢定中利用 於含有10% FBS、2 mM L-麩醯胺酸、10 μΜ β-酼基乙醇、 100 μ/l青黴素及25 gg/ml慶大黴素之RPMI 1640培養基中繁 殖的 BCBL-1 細胞（NIH AIDS Research and Reference Program, Rockville, Md.)。 病毒：存在兩種HHV-6變異體，稱為A型變異體或B型變 異體。A型HHV-6變異體之一個實例為GS病毒株，其在 HSB-2細胞中繁殖且可經例如AIDS Research and Reference Reagent Program, Division of AIDS，NIAID，NIH獲得。將此 等細胞（稱作HSB-2/HHV-6GS)以5χ105個細胞/毫升維持於 156069.doc •214- 201144296
與未受感染HSB-2細胞相同之條件下及相同之培養基中。藉 由添加9份未受感染細胞至1份受感染細胞中使細胞每3-4 天分裂。可藉由生長5天來獲得細胞相關病毒與細胞游離病 毒（cell-free virus)中此病毒之lxlO5之儲備液力價。B型 HHV-6變異體之一個實例為Z29(ATCC，Rockville，Md.)，其 藉由培育10天而以於CBL中之儲備液形式生長，繼而收 集、離心且冷來上清液。藉由添加100 ng/ml佛波醇12-十四 烧酸醋 13-乙酸醋（phorbol 12-myristate 13-acetate)，將潛在 表現於源自原發性滲出性淋巴瘤之BCBL-1細胞株（NIH AIDS Research and Reference Program，Rockville，Md.)中之 HHV-8誘導為溶裂性HHV-8表現。在含有10% FBS、2 mM L-麩醯胺酸、10 μΜ β-疏基乙醇、100 U/ml青黴素及25 pg/ml 慶大黴素之RPMI 1640培養基中培養BCBL-1細胞。 一次抗體：針對抗原特異性、與其他疱疹病毒之低交叉 反應性及如FACS所監測之螢光強度來選擇用於間接IFA及 FACS之一次抗體。針對變異體特異性來篩選選擇用於 HHV-6檢定系統中之單株抗體，且在檢定系統中證實無A或 B變異體交叉反應性。單株抗體8532(Chemicon，Temecula, Calif.)靶向HHV-6誘導之早期核蛋白且在HHV-6GS檢定系 統中以5 pg/ml濃度用作一次抗體。靶向B變異體101 kDa病 毒粒子蛋白之單株抗體8535 (Chemi con，Temecula, Cal if.)在 HHV-6Z-29檢定系統中以5 pg/ml濃度用作一次抗體。 HHV-8單株抗體KS8.1(Bala Chandran，University of Kansas Department of Microbiology, Molecular Genetics and 156069.doc -215 - 201144296
Immunology)靶向在HHV-8複製之晚期溶裂期表覌之HHV-8 病毒薄膜相關醣蛋白8.1(Zoeteweij等人，1999)且以約5 pg/ml使用。針對EBV VCA醣蛋白125之單株抗體 (Chemicon，Temecula，Calif.)以 2.5 pg/ml濃度用於 ELISA且 以5 pg/ml濃度用於IFA。 針對HHV-6之功效：在培養基中製備以50 pg/ml起始之藥 物連續5倍稀釋液。CDV用作陽性對照。藉由將lxl06個細 胞與足以感染約35%之細胞的病毒一起培育1小時來製備 用於測定抗病毒功效之樣品。感染後，添加化合物之適當 稀釋液，且在37°C下培育細胞4至6天。藉由將lxl06個細胞 於無化合物培養基中培育指定時段來製備無病毒對照，且 藉由將ΙχΙΟ6個細胞與足以感染35%之細胞的病毒一起培育 1小時，繼而在無化合物培養基中培育指定時段來製備病毒 對照。培育後，用PBS沖洗細胞且在-80°C下於甲醇中滲透 隔夜以供FACS中使用。 FACS檢定：用PBS及含有5% FBS、4%正常山羊血清 (NGS)及0.5% DMSO之阻斷溶液充分沖洗細胞。接著將細胞 與適當單株抗體（針對HHV-6, GS變異體A之HHV-6早期核 蛋白（Chemicon，Temecula，Calif.)、針對HHV-6, Z-29變異體 B之 101 kDa病毒粒子蛋.白（Chemicon，Temecula，Calif·)，及 針對 HHV-8之 KS8.1(Bala Chandran，University of Kansas, Department of Microbiology, Molecular Genetics and Immunology)—起培育。 5.6.2.4針對疱疹病毒之毒性篩選 156069.doc -216- 201144296 中性紅吸收檢定-HFF細胞：在檢定前24小時，將HFF細 胞以2.5 X 104個細胞/孔之濃度塗於96孔盤中。24小時後，抽 吸培養基，且添加125 μΐ —定濃度之各化合物至第一列孔 中，接著以類似於CPE檢定中所用之方式使用自動化 Bio-Mek液體處理系統以1:5連續稀釋。接著將盤在37°C下 於C〇2培育箱中培育7天》此時，抽吸培養基/化合物，且添 加200微升/孔含〇·〇ι〇/0中性紅之DPBS。在C02培育箱中培育 此混合物1小時。抽吸化合物，且使用Nunc盤洗滌器洗滌細 胞。移除DPBS洗滌液之後，添加200微升/孔50%ETOH/1% 冰醋酸（於Η"中）。使盤旋轉15分鐘，且在550 rim下於盤讀 取器上讀取光學密度。使用電腦程式計算cc50值。 細胞增殖檢定-HFF細胞：在檢定前24小時，將HFF細胞 以2.5\104個細胞/孔之濃度接種於6孔盤中含有1〇%?38之 MEM中。檢定當曰，在含有1〇0/〇 FBSiMEM中按1:5之增量 覆蓋100 Mg/ml至〇.〇3 pg/ml之範圍來連續稀釋測試化合 物。對於必須溶解於DMS0中之化合物，對照孔接受含有 1.0% DMSO之MEM。接著自孔中抽吸培養基，隨後將2 ml 一定濃度之各化合物添加至各孔中。接著在37«>c下於c〇2 培育箱中培育細胞72小時》此時間結束時，移除培養基_化 合物溶液且洗滌細胞。添加1 ml 〇 25%胰蛋白酶至各孔中且 培育直至細胞開始脫離盤為止，接著劇烈地上下吸移 (pipette)細胞-培養基混合物以使細胞懸浮液分散，且添加 〇.2 m—1混合物至9.8 ml Is〇t〇n m中並使用庫爾特計數器計 數。每個樣品使用2個平行測定孔對各樣品進行3次計數。 156069.doc •217· 201144296 MTS四唾鑌細胞毒性檢定：在培養基中製備以50 pg/ml 起始之測試化合物連續5倍稀釋液，且添加至1χ1〇6個細胞 中。藉由在無化合物培養基中培育1χ1〇6個細胞來製備對 照。視檢疋系統而定在3-6天培育時段之後，將2〇〇 μΐ以二 重複的方式轉移至96孔盤中。添加2〇 μΐ MTS，且將盤包裹 於箔片中並在37°C下培育4小時。由代謝活性細胞中所見之 去氫酶將MTS生物還原成水溶性甲賸。如由49〇 ηπι吸光度 之量所量測之甲臜產物之量與培養中之活細胞數目成正 比。繪製化合物濃度對各樣品之光學密度的曲線，且使用 MacSynergyll計算 CC5。值。 細胞增殖·檢定-HSB-2及Daudi細胞：在培養基中製備以 50 pg/ml起始之化合物連續5倍稀釋液，且添加至ιχ1〇6個細 胞中。藉由在無化合物培養基中培育ixl 〇6個細胞來製備對 照。視檢定系統而定在3-4天培育時段之後，使用庫爾特計 數器來測定各樣品之細胞（HSB-2及Daudi細胞株）之總數 目。繪製化合物濃度對各樣品之細胞之總濃度的曲線，且 使用 MacSynergy II計算 ic50值。 骨髓檢定：可藉由在軟瓊脂純系檢定中抑制骨髓[粒細胞/ 巨嗤細胞群落形成單位（CFU-GM)]及紅血球[紅血球爆發形 成單位（BFIJ-E)]群落形成來測定活體外毒性。使用附接於 注射器之21-23號針，藉由用伊斯科維改良杜爾貝科培養基 (Isocoves' Modified Dulbecco's medium ’ IMDM)沖洗而自大 鼠或小鼠之腿骨收集镇齒動物骨髓細胞。藉由經針重複抽 吸來獲得單一細胞懸浮液。用血球計數出有核細胞且在 156069.doc •218- 201144296 IMDM中調整至所要細胞濃度。用2·5χ105個有核細胞/毫 升、20% FBS、10 ng/ml rmGM-CSF及0.2%瓊脂糖制定鼠類 CFU-GM檢定》BFU-E培養物包括30% FBS、1%去離子 BSAO.1 mM 2-ME'4 U/ml rhEp〇' 10 ng/ml rmIL-3'2.5x 105 個有核細胞/毫升及0.2%瓊脂糖（140) ^含有0.1 ml化合物 (1 〇χ)之三重測定孔（於6孔盤中）接受1 ml各濃度組之任一 培養混合物且緩慢混合。使培養物在4°C下膠凝，接著在 3 7°C下於空氣中具有5% C02之含濕氣氛圍中培育7天 (CFU-GM)或9天（BFU-E)。使用倒裝顯微鏡對群落進行計 數。將CFU-GM群落鑑別為含有至少4〇個細胞之細胞純系。 用聯茴香胺（dianisidine)將BFU_E培養物染色，且大於6〇個 含血色素細胞之凝集體作為紅血球群落進行計數。自化合 物濃度之對數相對於CFU_GM或BFU_E存活分數之線性回 歸分析得出中值抑制濃度（IC5〇)及9〇%抑制濃度（IC9〇)。 5.6.3流感病毒、呼吸病毒及其他病毒檢定之活體外實 驗室程序 5·6·3·1篩選針對RSV、ριν&ρι“麻疹病毒 ' SARS ' VEE - ^MM 病毒、西尼羅河病毒、皮欽德病毒、蓬 塔托羅病毒及登革熱病毒之功效 快速薛選檢定：當相對較大數目（1〇個或1〇個以上）之測 試化合物可㈣’在雙濃度測試中評估化合物。在此程序 中，測試兩種濃度（例如2〇〇料/„11及2〇以/1111)。當添加病毒 時以1:2稀釋化合物，使得最終濃度為100 pg/ml及10 156069.doc •219· 201144296
Mg/ml。標準cpu〗試使用適當細胞之18小時單層（8〇1〇〇% 匯合）’排出培養基且添加各濃度之測試化合物或安慰劑， 繼而在15分鐘内添加病毒或病毒稀釋劑。對於抗病毒測試 與細胞毒性測試，針對各濃度之化合物使用兩個孔。將盤 密封且培育誘導接近最大病毒CPE所需之標準時段。接著 藉由下文所述之方法用中性紅將盤染色，且在405 nm及54〇 nm之雙波長下於微定量盤自動讀取器上讀取指示活細胞之 吸收百分比，使用差值以消除背景。測定近似的5〇%終點 病毒抑制濃度（ECw)及50%終點細胞抑制濃度（IC5G)，自其 計算一般選擇性指數：si=(IC5q)/(EC5q)。訂為3或大於3通 常指示需要確認性測試。 抑制細胞病變效應（CPE):在96孔平底微定量盤中進行之 此測試用於所有新測試化合物之初始抗病毒評估。在此 CPE抑制測試中，將各測試化合物之四種1〇引〇稀釋液（例如 1000、100、10、1 Mg/ml)添加至3個含有細胞單層之杯中； 在5分鐘内’接著添加病毒且將盤密封，在37亡下培育且當 未經處理之受感染對照顯現3至4+ CPE(約72至120小時）時 以顯微鏡讀取CPE。在各測試中與測試化合物平行地評估 已知陽性對照化合物。陽性對照化合物為例如：病毒唑， 對於登革熱病毒、流感病毒、麻疹病毒、RSV、Ply、皮欽 德病毒、蓬塔托羅病毒及VEE病毒；西多福韋，對於腺病 毒；吡羅達韋（pirodovir)，對於鼻病毒；6_氮雜尿苷，對於 西尼羅河病毒及黃熱病病毒；及α干擾素（aIferon)(干擾素 α-η3)’對於8繼病#。以㈣方式使用在初始篩選測試中 156069.doc -220- 201144296 發現具活性之化合物進行追蹤測試，但對於每個稀釋液在4 個含有細胞單層之杯中使用各化合物之8種二分之一 log10 稀釋液。數據表示為50%有效濃度（EC50)。 中性紅（NR)染料吸收增加：進行此測試以驗證初始測試 中所觀察到的CPE抑制，且在已讀取CPE之後利用相同96 孔微定量盤。添加中性紅至培養基中；未受病毒損害之細 胞吸收較大量之染料，此在電腦化微定量盤自動讀取器上 讀取。舉例而言，可使用如McManus，EwWrowmewi. MicroHo/· 1976，3 1:35-38所述之方法。自此染料吸收測定 EC5〇。 病毒產率降低：若額外的新鮮物質可用，則使用CPE抑 制且使用相同盤再測試藉由CPE抑制及藉由NR染料吸收而 視為具活性之化合物對病毒產率降低的影響，此係藉由連 續稀釋至易感細胞之單層中而檢定自各杯冷凍並解凍之洗 出液的病毒力價來達成。此等細胞中顯現CPE指示感染性 病毒存在。如同在初始測試中，平行地操作已知活性化合 物作為陽性對照。自此等數據測定90%有效濃度（EC9Q)，其 為使病毒產率抑制1 loglO之測試化合物濃度。 5.6.3.2 篩選針對RSV、PIV及Flu、麻疹病毒、 ' SARS ' VEE ^ 病毒、西尼羅河病毒、皮欽德病毒、蓬 塔托羅病毒及登革熱病毒之毒性 視覺觀測：在CPE抑制測試中，與受感染且經處理之孔 平行地操作經各濃度之測試化合物處理之未受感染細胞之 156069.doc 221· 201144296 兩個孔。此時，以顯微鏡測定CPE，亦以顯微鏡檢查毒性 對照細胞與在相同盤中操作之正常對照相比在細胞外觀方 面之任何變化。此等變化可為膨大、成粒、具有參差不齊 邊緣之細胞、膜狀外觀、圓化、自孔表面脫離或其他變化。 此等變化以如下符號提供：丁（丨〇〇%毒性）、PVH(部分毒性· 極重毒性-80%)、PH(部分毒性_重毒性·6〇%)、p(部分毒性 -40%)、PS(部分毒性_輕毒性_2〇%)或〇(無毒性_〇%)，與所觀 察之細胞毒性程度相符。藉由此等數據之回歸分析來測定 50%細胞抑制（細胞毒性）濃度（IC50)。 中性紅吸收：在上文所述之抗病毒測試之中性紅染料吸 收期中，兩個毒性對照孔亦接受中性紅且以分光光度法測 定色彩強度之程度。隨後測定中性紅 活細胞計數：再測試在初始CPE&NR測試中視為具有顯 著抗病毒活性之化合物對細胞生長的影響。在此測試中， 用細胞接種96孔組織培養盤（足以在孔中達到約2〇%匯 合）’且暴露於不同濃度之測試化合物，同時細胞快速分 裂。接著將盤在37°C下於C〇2培育箱中培育72小時，屆時添 加令性紅且以分光光度法測定指示活細胞數目之色彩強度 之程度；藉由回歸分析測定IC50。 數據分析：各測試化合物之抗病毒活性表示為選擇性指 數（SI)，其為IC5Q或lC9〇除以EC5〇。一般而言，si為1〇或大 於1 〇指示陽性抗病毒活性，但亦考慮其他因素，諸如陽性 對照之低SI ^可針對受抑制之原始病毒之其他病毒株來評 估SI值為10或大於之化合物以更全面地確定化合物之抗 156069.doc •222- 201144296 病毒活性之範圍。 正痘病毒檢定之一般程序 、為快速篩選出對任何疱疹病毒皆無活性或毒性過大而無 $評估之化合物，料初始使料如半自動化cpE抑制檢 定之檢定來篩選出陰性化合物。通常，在低傳代人類細胞 中進行所有篩選檢定，且各檢定系統含有陽性對照（cdv) 及陰性對照（ACV)。功效係由至少兩個偵測功能性生物活性 • 之不同檢定系統來展示且應使用低傳代臨床分離株及抗藥 性突變體(只要可用即可)來確認。在疫苗病毒(v= 病毒（CV)之狀況下，使用其他分離株來確認針對vv及 之功效。使用靜止及增殖人類纖維母細胞與增殖淋巴母細 胞來測定毒性，且對於所選化合物，評估在餐齒動物骨髓 及紅血球系祖細胞令之毒性。 5·6.4，1針對VV及CV之篩選檢定 初始使用CPE檢定在HFF細胞中針對活性篩選化合物。對 • 力在其他檢定系統中展示活性之化合物，有可能在兩種其 他細胞株Vero及MRC_5中且針對病毒之其他病毒株進行進 -步測試。選擇所利用之篩選檢定系統以展示生物功能， 亦即易感人類細胞中之細胞病變效應（cpE)的特異性抑 制。在CPE抑制檢定+，在《染前1小時添加測試化合物， 使得檢定系統將具有最大敏感度且偵測早期複製步驟（諸 如吸附或穿透）以及稍後事件之抑制劑。為排除病毒與細胞 結合之非特異性抑制，使用傳統病毒溶斑 在C職定中展示合理活性之所有化合物.在該：定來= 156069.doc -223 - 201144296 感染後1小時添加藥物。亦可藉由增加預處理時間來操縱此 等檢定系統以使用寡去氧核苷酸及/或肽來展示抗病毒活 性。藉由延遲感染後藥物之添加時間，可獲得關於抑制病 毒生命週期中之哪個步驟（亦即早期功能相對於晚期功能） 的資訊。可採用直接不活化檢定來測定所選化合物之殺病 毒活性。 功效：在用於初級篩選之檢定中，通常使用最少六種化 口物濃度’按5倍增量覆蓋例如1〇〇 mg/mi至〇.〇3 mg/ml之範 圍。此等數據得以產生劑量反應曲線。自此等數據，通常 使用電腦軟體程式’例如M.N. Prichard，K.R. Asaltine及C. Shipman, Jr., University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 之MacSynergy II來計算使病毒複製抑制5〇%之劑量（有效濃 度 50，EC50)。 毒性：在各檢定中亦對未受感染細胞使用用於測定功效 之相同化合物濃度以測定各實驗化合物之毒性。如上文所 述測定藉由無法吸收活體染料中性紅而確定之對細胞具細 胞毒性的化合物濃度（細胞毒性濃度5〇 ; CC50)。可使用中性 紅吸收檢定。該檢定為可重現的且允許基於活細胞數目而 非細胞代謝活性來定量毒性。在一些狀況下，在測試極早 階段測定新化合物對分裂細胞之毒性。使用HFF細胞之細 胞增殖檢定為偵測化合物對分裂細胞之毒性的敏感檢定β 如上文所述計算使細胞生長抑制50%之化合物濃度（IC5〇)。 與四種人類二倍體細胞株及Vero細胞相比較，HFF細胞據知 極為敏感且可預測對骨髓細胞之毒性。 156069.doc •224· 201144296 5.6.4.2針對VV及CV之確認檢定 抗病毒活性.使用病毒溶斑減少檢定確認在cpE抑制檢 定中展示活性之化合物。亦可針對所選化合物測定vv、CV 之其他病毒株之易感性及在其他細胞類型中之活性。 毒性：除併入各檢定系統中之毒性組分以外，在化合物 暴露於匯合非分裂細胞7天中進行使用活體染料吸收（中性 紅）之標準化細胞毒性檢定。此檢定量測直接細胞毒性 φ (CC5❶）。在此方面，中性紅吸收檢定為可重現的且允許基於 活細胞數目而非細胞代謝活性來定量毒性。在一些狀況 下，在測試極早階段測定新化合物對分裂細胞之毒性。使 用HFF細胞之細胞增殖檢定為偵測化合物對分裂細胞之毒 性的敏感檢定，且如上文所述計算使細胞生長抑制5〇%之 化合物濃度（IC5〇)。 S.6、5正痘病毒檢定之活髋外實驗室程序 5·6·5，1針對VV及CV之功效薛選 • 製備人類包皮纖維母細胞（HFF):在進行包皮環切術之後
儘可能快地獲得新生人類包皮，且將其置於含有常用濃度 之萬古黴素、兩性黴素Β、青黴素及慶大黴素之最低必需培 養基（MEM)中維持4小時。接著移除培養基，將包皮切成小 片且用缺乏鈣及鎂（PD)之磷酸鹽緩衝生理食鹽水（pBS)反 覆洗滌直至不再存在紅血球為止8接著在3 7。(：下於C02培育 箱中，在連續攪拌下使用0.25。/〇胰蛋白酶對組織進行胰蛋白 酶處理15分鐘。各15分鐘時段結束時，使組織沈降至燒瓶 底部。將含有細胞之上清液經無菌厚棉布傾倒於含有MEM 156069.doc • 225· 201144296 及ιοο/〇胎牛血清之燒瓶中。在整個胰蛋白酶處理程序中使 含有培養基之燒瓶保持處於冰上。細胞各次添加之後，用 少量含有血清之MEM洗滌厚棉布。每次添加新鮮胰蛋白酶 至包皮片中且重複程序直至所有組織消化為止。接著在4<^ 下使含細胞之培養基以1000 RPM離心10分鐘。棄去上清液 體且使細胞再懸浮於少量具有10% FBS之MEMt。接著將 細胞置於適當數目之25 cm2組織培養燒瓶中。當細胞變得 匯合且需要胰蛋白酶處理時，將其擴展至較大燒瓶中。使 細胞保持於萬古黴素及兩性黴素B上以傳代四次，且維持於 青黴素及慶大黴素上。通常使用僅至第10代為止之細胞。 細胞病變效應抑制檢定：在使用前24小時，將低傳代hFF 細胞以2.5 X 1 05個細胞/毫升之細胞濃度接種於96孔組織培 養盤中0.1 ml補充有10% FBS之MEM中。接著在37 °C下於 C〇2培育箱中培育細胞24小時。培育後，移除培養基，且將 125 ml實驗化合物添加至第一列之三重測定孔中，所有其 他孔具有100 1111含有20/0?88之1^1^。接著藉由使用則〇]^以 2000實驗室自動化工作站轉移25 ml以1:5連續稀釋第一列 孔之剩餘孔中的化合物。稀釋化合物之後，添加1〇〇…之 適‘濃度病毒至各孔中’接受1 〇〇 ml MEM之細胞對照孔除 外。所用病毒濃度為每孔1〇〇〇 PFU。接著在37°C下於C02培 育箱中將盤培育7天。培育時段之後，抽吸培養基，且用〇 j % 結晶紫之3%福馬林溶液將細胞染色4小時。移除染料，且使 用自來水沖洗盤直至移除所有過量染料為止。使盤乾燥24 小時’接著在620 nm下於BioTek多盤式自動讀取器上讀 156069.doc -226· 201144296 取。藉由使用電腦程式比較經化合物處理之細胞與未經處 理細胞來測定ec5G值。 病毒溶斑減少檢定：在使用前兩天，將HFF細胞塗於6孔 盤Ψ且在37°c、5%(：〇2及90%濕度下培育。檢定當日，在2χ MEM中配製濃度為所要濃度之兩倍的化合物，接著在。 MEM中以1:5連續稀釋，使用6種化合物濃度。初始起始濃 度通常為200 mg/ml低至〇.〇6 mg/ml。在含有1〇% FBS之 φ MEM中將待使用之病毒稀釋至所要濃度，此將得到每孔 20-30個病毒溶斑》接著自孔中抽吸培養基，且以二重複的 方式添加0.2 ml病毒至各孔中’添加〇2…培養基至藥物毒 性孔中。接著在每15分鐘震盪下將盤培育1小時。培育時段 之後，添加等量1%瓊脂糖至等體積之各化合物稀釋液中。 此添加得到以100 mg/ml起始且以〇.03 mg/mi結束之最終化 合物濃度及0.5%之最終瓊脂糖上覆層濃度。將化合物/瓊脂 糖混合物以2ml體積塗覆於各孔上且將盤培育3天，其後用 • 中性紅於磷酸鹽缓衝生理食鹽水中之0.01%溶液將細胞染 色。在5-6小時培育時段之後，抽吸染料，且使用！〇χ放大 率之立體顯微鏡對病毒溶斑進行計數。 S.6.5.2針對VV及CV之毒性篩選 中性紅吸收檢定：在檢定前24小時，將HFF細胞以2.5 X 1 〇4 個細胞/孔之濃度塗於96孔盤中。24小時後，抽吸培養基， 且添加125 μΐ化合物至第一列孔中，接著以類似於cpE檢定 中所用之方式使用BioMek 2000實驗室自動化工作站以1:5 連續稀釋。添加化合物之後，將盤在37。〇下於c〇2培育箱中 156069.doc -227- 201144296 培育7天。此時，抽吸培養基/化合物混合物，且添加200微 升/孔含〇·〇 1 %中性紅之PBS。在C02培育箱中培育此混合物 1小時。抽吸染料，且使用Nunc盤洗滌器洗滌細胞。移除PBS 之後，添加200微升/孔50% ETOH/1%冰醋酸（於H20中）。使 盤旋轉15分鐘’且在540 nm下於盤讀取器上讀取光學密 度。藉由使用電腦程式比較經化合物處理之細胞與未經處 理細胞來測定EC5G值。 細胞增殖檢定：在檢定前24小時，將HFF細胞以2.5χ104 個細胞/孔之濃度接種於6孔盤中含有1 〇〇/〇 FBS之MEM中。 檢定當日’在含有10% FBS之MEM中按1:5之增量覆蓋1〇〇 mg/ml至0.03 mg/ml之範圍來連續稀釋化合物。對於必須溶 解於DMSO中之藥物，對照孔接受含有p/0 DMSO之MEM。 自孔中抽吸培養基，接著將2 ml —定濃度之各藥物添加至 各孔中。在37°C下於C〇2培育箱中培育細胞72小時》此時間 結束時’移除培養基-化合物溶液且洗滌細胞。添加1 ml 0.25°/。胰蛋白酶至各孔中且培育直至細胞開始脫離盤為 止。接著劇烈地上下吸移細胞-培養基混合物以使細胞懸浮 液分散，且添加0.2 ml混合物至9.8 ml Isoton III中並使用庫 爾特計數器計數。每個樣品使用2個平行測定孔對各樣品進 行3次計數。 骨髓細胞群落檢定：可藉由在軟瓊脂純系檢定中抑制骨 髓[粒細胞/巨噬細胞群落形成單位（CFU_GM)]及紅血球[红 血球爆發形成單位（BFU-E)]群落形成來測定對骨髓袓細胞 之活體外毒性。使用附接於注射器之21 -23號針，藉由用伊 156069.doc •228- 201144296 斯科維改良杜爾貝科培養基（IMDM)沖洗而自大鼠或小鼠 之腿骨收集齧齒動物骨髓細胞。藉由經針重複抽吸來獲得 單一細胞懸浮液。用血球計數出有核細胞且在IMDM中調整 至所要細胞濃度《用2.5xlO5個有核細胞/毫升、20% FBS、 10 ng/ml rmGM-CSF及0.2%瓊脂糖制定鼠類CFU-GM檢 定。BFU-E培養物包括30% FBS、1%去離子BSA、0.1 mM 2-ME、4 U/ml rhEpo、10 ng/ml rmIL-3、2·5χ105個有核細 胞/毫升及0.2%瓊脂糖。含有0.1 ml化合物（1〇χ)之三重測定 孔（於6孔盤中）接受1 ml各濃度組之任一培養混合物且緩慢 混合。使培養物在4°C下膠凝，接著在37°C下於空氣中具有 5% C02之含濕氣氛圍中培育7天（CFU-GM)或9天（BFU-E)。 使用倒裝顯微鏡對群落進行計數。將CFU-GM群落鑑別為含 有至少40個細胞之細胞純系。用聯茴香胺將BFU-E培養物 染色，且大於60個含血色素細胞之凝集體作為紅血球群落 進行計數。自化合物濃度之對數相對於CFU-GM或BFU-E存 活分數之線性回歸分析得出中值抑制濃度（ICso)及90%抑制 濃度（IC90)。 5·6·6肝炎病毒檢定 5·6·6·1 Β型肝炎病毒(HBV) 多種基於細胞培養之抗HBV分析為可用的。在初級篩選 檢定中初始檢定候選化合物。展示合理抗病毒及細胞毒性 型態之化合物接著成為若干其他追蹤分析之候選物《對於 初級篩選檢定，常規需要2-3 mg分子量在標準核苷範圍内 (例如300-500)之化合物。追蹤分析可能需要其他化合物。 156069.doc -229- 201144296 若可得，則提供分子量與溶解度資訊。若未指定較佳溶劑， 則將使用100%粗織培養DMSO。通常將化合物以最低l〇x 最終測試濃度溶解於水溶液中（正常pH值範圍）或以最低 5〇χ測試濃度溶解於DMSO中。用於此等研究之細胞株一般 對EtOH耐受性不佳，但EtOH最終濃度小於0.03%通常為可 接受的。須在其他溶劑中測試之化合物應伴隨有少量溶劑 (在獨立寄存編號下）以控制細胞毒性。對於溶液中之化合 物，最低需要約0.25 ml 10〇χ儲備液。 初級檢定：使用維持於96孔平底組織培養盤上之2.2.15 細胞之匯合培養物（在此培養系統中之匯合為等效於受慢 性感染個體中所觀測之活性、高程度HBV複製所需（Sells等 人，《/. F/ro/. 1988，62:2836 ; Korba及 Gerin，Jwiz'Wr.及e·?. 1992，19:55))進行 HBV抗病毒檢定（Korba 及 Gerin，dW/Wr. Res. 1992，19:55)。HepG2-2_2.15 為含有 B 型肝炎病毒 (HB V)ay w病毒株基因組之穩定細胞株。阻斷病毒複製之任 何晚期步驟（諸如轉錄、轉譯、前基因組衣殼化（pregenome encapsidation)、反轉錄、粒子組裝及釋放）之抗病毒化合物 可使用此細胞株來鑑別及表徵。 用測試化合物之等分試樣連續9天處理培養物。通常一式 三份使用4種劑量（10倍或3倍步驟）。藉由在最後處理之後24 小時進行定量墨點雜交來評估培養基中之HBV DNA含量 (代表HBV病毒粒子產生）。或者，可利用即時定量 PCR(TaqMan)檢定直接且精確地量測HBV DNA複本來初始 評估化合物是否減少自細胞分泌之HBV的產生。藉由在最 156069.doc -230· 201144296 後處理之後24小時中性紅染料之吸收來評估細胞毒性。使 用拉米夫定（LMV)作為標準檢定對照，但其他對照化合物 亦可用》 藉由使用自所有經處理培養物組合之數據進行線性回歸 分析（MS EXCEL®，QuattroPr〇⑧）來計算 EC5〇、eC9()ACC5() 值（Korba及 Gerin，JnnWr· Λα. 1992，19:55 ; Okuse等人， hiiWr. Λα. 2005, 65:23)。自回歸分析所產生之標準誤差 φ 來計算ECso及EC”值之標準差。EC5Q&EC9Q為分別觀測到 HB V DNA受到2倍或1 〇倍抑制（相對於未經處理培養物中之 平均含量）之化合物濃度。CCw為觀測到中性紅染料吸收之 私度降至1 /2(相對於未經處理培養物中之平均程度）之化合 物濃度。由於在此檢定系統中達成統計顯著性通常需要 HBV DNA含量至少受到3倍抑制，故以cC5〇/EC9〇計算選擇 性指數（S.I.)(Korba及 Gerin，Jwiv/r· Λβ·?. 1992, 19:55)。 二級檢定：如針對初級檢定所述處理維持於4 8孔平底組 鲁 織培養盤上之2.2.15細胞之匯合培養物。如針對初級檢定所 述評估培養基中之HB V病毒粒子DNA含量及細胞毒性。另 外’藉由定量南方墨點雜交分析來量測細胞内HBV DNA複 製（Korba及Gerin, Λα. 1992, 19:5 5)。針對病毒粒子 DNA與細胞内HBV DNA複製中間物計算EC50、EC90& S.I. 值。在某些狀況下，可進行其他檢定（三級檢定）。 组合研究：在近似等效濃度下混合化合物且在連續稀釋 期間維持此莫耳比（Korba，Λα· 1996, 29:49 ; Iyer 等人2004)。為補償潛在不可預見之相互作用（例如吸收、 156069.doc •231 · 201144296 代謝等方面之變化），相對於第二化合物改變一種化合物之 濃度使之約高3倍或低3倍，使得在一個實驗中使用三種不 同比率。如針對初級檢定所述，用6-8個混合物連續稀釋液 處理培養物，如同相應單一療法一般。在相同實驗中使用 Combostat®(Biosoft，Inc.)分析軟體針對相應單一療法評估 組合治療中化合物之相互作用。對於組合治療，呈現所列 第一化合物之EC50、EC90、CC50及S.I.(CC5〇/EC9〇)。亦指不 各組合中化合物之莫耳比。 或者，在確認測試化合物對HBV之抗病毒活性之後，可 使用定量HBV TaqMan PCR檢定以2.2.15細胞在功效（協 同、加和、拮抗）及毒性（組合毒性）方面評估化合物與3TC、 IFNa及其他化合物之相互作用。 抗藥性HBV:使用HBVDNA之短暫轉染來分析針對帶有 賦予對許可藥物之抗性的臨床相關突變之重組HBV的活性 (Tatti# A · Antivi. Res. 2002, 55:27 ； Iyer# A » AAC 2004, 48:2199)。遵循製造商之程序，在48孔培養盤中用 Lipofectamine 2000TM(Gibco，Inc)轉染培養物。在轉染後3 天開始，用抗病毒化合物處理培養物5天。藉由細胞内HBV DNA複製中間物之定量南方墨點雜交來測定抗病毒活性。 當前可用以下突變體：抗拉米夫定（LMV)polM204V、 polM204I、polL180M、polM204V/L180M(Allen 等人， i/epaio/o幻^ 1998, 27:1670);抗阿德福韋二匹伏酯（adefovir dipovoxil，ADV)polN236T(Angus 等人，Gajiroewiero/ogy 2003，125:292) »標準化命名用於指定HBV聚合酶（Stuyver 156069.doc -232- 201144296 等人，丑epaio/og少 2001，33:751)。其他突變體（TNFR、ETVR) 處於構築中。 可進行其他測試以評估化合物抑制HBV之已知抗3TC及 抗喷昔洛韋突變體的能力。可使用具有對照野生型HBV及 以下已知與HBV對此等藥劑之抗性相關之突變的穩定細胞 株：（1)結構域B之L526M(rtL180M)及結構域C之YMDD M550V(rtM204V)(在HBV突發性病毒血症期間所觀測之最 常見突變模式）；（2)單獨L526M(與喷昔洛韋抗性相關之最 常見突變；亦與對3TC之某種抗性相關）；及對照野生型 HBV。 HBV蛋白質產生及RNA轉錄：使用經稀釋（2至10倍）以使 含量達到檢定之動力學反應範圍的樣品對HBV蛋白質進行 基於半定量 ELISA之分析（Korba及 Gerin，及e·?. 1995, 28:225 ; Korba等人，2008，77:56)。亦使用標 準西方墨點技術進行HBV蛋白質之定性分析（Muller等人， ·/· /«/eci. £>/?· 1992，165:929)。分析來自培養基樣品之HBV 表面（HBsAg)及HBVe(HBeAg)抗原，且分析來自細胞内溶解 產物之HBV核心（HBcAg)(針對各培養樣品中總細胞蛋白質 含量進行校正）。藉由定量北方墨點雜交來評估細胞内HBV RNA(針對各培養樣品中細胞B-肌動蛋白RNA之含量進行 校正）（Korba及Gerin，ylniivir. 1995，28:225)。 HBV作用機制研究：可使用多種檢定來查明抗病毒化合 物之作用機制。實例包括以下： 細胞外HBV病毒粒子：除定量PCR分析以外，可對自經 156069.doc -233 - 201144296 化合物處理之細胞分泌之HBV粒子進行南方墨點法； 細胞内HBV粒子：可自經處理之2.2.15細胞中分離HBV 粒子且藉由南方墨點分析來檢查前基因組RNA。此可有助 於鑑別晚期作用化合物之作用位點； 細胞内HBV複製中間物：可藉由南方墨點法檢查自細胞 中分離之核酸以評估環狀部分雙股HBV DNA、線性部分雙 股DNA及單股HBVDNA之分佈； HBV轉錄：藉由北方墨點法及引子延長分析來研究對 HB V基因組及次基因組病毒RNA合成之影響； HBsAg及HBeAg釋放檢定：使用ELISA來定量HBV被膜蛋 白、表面抗原（HBsAg)及自培養物釋放之分泌e抗原 (HBeAg)的量； 西方墨點分析：進行西方墨點法以研究HBV核心及被膜 蛋白表現； 新穎作用機制研究：對HBV轉錄及複製之特定影響可能 因DNA-蛋白質相互作用發生改變而引起，其有時在HBV強 化子、啟動子處或經轉錄轉活化子X-蛋白質而受細胞生長 因子影響；及 内源聚合酶檢定：細胞外HBV病毒粒子含有部分雙股環 狀DNA基因組。使用經純化之病毒粒子來檢定抗病毒藥物 抑制HBV之内源聚合酶活性的能力。通常，此活性發揮功 能以在新細胞受HBV病毒粒子感染之後完成（+)股合成。 5.6.6.2 C型肝炎病毒（HCV)方案I 使用細胞株Huh7 ET(luc-ubi-neo/ET)，其含有具有穩定螢 156069.doc •234· 201144296 光素酶（LUC)報導體之新HCV RNA複製子。其類似於細胞 株 5-2(Krieger等人，《/ϋ 2001，75:4614-4624)，但含有 使細胞株更穩固且提供穩定LUC表現以供抗病毒篩選的其 他修飾。複製子之組成以圖解展示如下： Ε-Ι 5.—| Luc|ubii||Ne〇|—| NS3|HS4A|MS4B|HS5ft|HS5B|—3f ° HCV RNA複製子ET含有HCV 5·之5· NTR(IRES)，其驅使 螢光蟲螢光素酶（Luc)、泛素（Ubiq)及新黴素磷酸轉移酶 (Neo)融合蛋白質產生。泛素裂解釋放LUC及Neo基因。 EMCV IRES元件（E-Ι)控制HCV結構蛋白NS3-NS5之轉譯。 NS3蛋白質使HCV聚合蛋白質裂解以釋放HCV複製所需之 成熟NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B蛋白質。在複製子 之3'末端處為HCV之可信3' NTR。 LUC報導體用作HCV複製之間接量度。LUC報導體之活 性與HCV RNA含量成正比，且陽性對照抗病毒化合物使用 LUC或RNA端點表現相當。LUC端點之使用比HCV RNA更 為經濟且可用於高產量應用以篩選化合物之文庫。 初級HCVRNA複製子檢定：首先，檢查以2〇mM單一高 測試濃度一式三份添加之化合物對源自HCV RNA之LUC活 性及細胞毒性的影響。在各次操作中包括人類干擾素a-2b 作為陽性對照化合物。將ET細胞株之次匯合培養物塗於專 用於分析細胞數目（細胞毒性）或抗病毒活性之96孔盤中，且 第二天添加測試化合物至適當孔中。稍後當細胞保持次匯 156069.doc •235 · 201144296 合狀態時，處理細胞72小時。使LUC信號相對於未經處理 之細胞對照降低50%或50%以上之化合物向前移動至後續 篩選步驟。以相對於未經處理之細胞對照的活細胞百分比 來評估化合物之細胞毒性。 HCV RNA複製子確認檢定：接著使用HCV RNA複製子確 認檢定來檢查處於例如五種半對數濃度下之各化合物的作 用。在各次操作中包括人類干擾素a-2b作為陽性對照化合 物。將ET細胞株之次匯合培養物塗於專用於分析細胞數目 (細胞毒性）或抗病毒活性之96孔盤中，且第二天添加測試化 合物至適當孔中。稍後當細胞保持次匯合狀態時，處理細 胞72小時》自使用TaqMan RT-PCR以源自HCV RNA複製子 之LUC活性或以HCV RNA評估的HCV RNA含量得出化合 物EC50及EC90值（抗病毒活性）。使用CytoTox-l(Promega)計 算化合物IC50及IC90值（細胞毒性），當採用LUC檢定系統時 比色檢定用作細胞數目及細胞毒性之指示，而經由TaqMan RT-PCR測定之核糖體（rRNA)含量在基於RNA之檢定中用 作細胞數目之指示。亦計算化合物選擇性指數SI5G及SI9〇值。
5.6.6.3 C型肝炎病毒（HCV)方案II 多種基於細胞培養之抗HCV分析為可用的。在初級篩選 檢定中初始檢定候選化合物。展示合理抗病毒及細胞毒性 型態之化合物接著成為若干其他追蹤分析之候選物。對於 初級篩選檢定，常規需要2-3 mg分子量在標準核苷範圍内 (例如300-500)之化合物。追蹤分析可能需要其他化合物。 若可得，則提供分子量與溶解度資訊。若未指定較佳溶劑， 156069.doc -236- 201144296 則使用100%組織培養DMSO。將化合物以最低10x最終測試 濃度溶解於水溶液中（正常pH值範圍）或以最低5〇x測試濃 度溶解於DMSO中。用於此等研究之細胞株一般對Et〇H耐 受性不佳，但EtOH最終濃度小於0.03%通常為可接受的。 須在其他溶劑中測試之化合物應伴隨有少量溶劑（在彳蜀Α 寄存編號下）以控制細胞毒性。對於溶液中之化合物，最低 需要約0.25 ml 10〇χ儲備液。 ^ 初級檢定：在3日檢定（Okuse等人，dwiz'Wr. Λα. 2005, 65 :23 ; Korba 等人，JniiWr.及以.2008，77:56)中使用以次匯 合培養物形式維持於96孔盤上之穩定表現HCV複製子細胞 株AVA5(次基因組（CON1)，基因型lb)(Blight等人， 2000，290:1972)評估針對HCV之抗病毒活性。藉由細胞内 HCV RNA之墨點雜交分析來測定抗病毒活性（針對各培養 樣品中細胞B-肌動蛋白RNA之含量進行校正）。藉由維持於 平行測定盤中之培養物中的中性紅染料吸收來評估細胞毒 • 性。 藉由使用自所有經處理培養物組合之數據進行線性回歸 分析（MS EXCEL®，QuattroPro®)來計算 EC50、EC9〇及 CC50 值（Korba及 Gerin，Λα. 1992，19:55 ; Okuse 等人， 2005，65:23)。自回歸分析所產生之標準誤差 來計算EC5〇及EC9〇值之標準差。EC5G及EC9〇為分別觀測到細 胞内HCV RNA受到2倍或10倍抑制（相對於未經處理培養物 中之平均含量）之化合物濃度。CC5〇為觀測到中性紅染料吸 收之程度降至1/2(相對於未經處理培養物中之平均程度）之 156069.doc -237- 201144296 化合物濃度。以CCm/EC^W算選擇性指數（si)。使用重組 人類干擾素2b(PBL laboratories，Inc.)作為檢定對照。亦可 使用當前處於臨床試驗中之針對NS3及NS5B之化合物。 二級檢定：此檢定使用關於初級檢定所述之格局評估針 對其他基因型之活性。包括針對基因型lb HCV之活性以供 比較。一種例示性複製子細胞株含有H/FL-Neo(基因型 la(H77) ’ 全長構築體）（Blight 等人，X Virol. 2003 77:3181)。可使用基因型2a構築體Q6/JFH-1，全長）進行評 估以便將來包括在内。計算各複製子細胞株之ec5()、eC9()、 CCw及S.I.值。在一些情況下，亦可包括其他檢定（三級檢 定）。 組合研究：在近似等效濃度下混合化合物且在連續稀釋 期間維持此莫耳比（Korba，JnifWr.及打· 1996，29.49 ; Iyer 等人2004)。通常在一個實驗中使用三種不同比率。如針 對初級檢定所述，用6-8個混合物連續稀釋液處理培養物， 如同相應單一療法一般。在相同實驗中使用c〇mb〇stat⑧ (Biosoft，lnc·)分析軟體針對相應單一療法評估組合治療中 化合物之相互作用。對於組合治療，呈現所列第一化合物 之EC50、ec90、cc5(^s.i.(cc50/ec90)。亦指示各組合中化 合物之莫耳比。 抗藥性HCV :由於尚未鑑別出抗性突變所針對之許可抗 HCV藥物，故編譯一組在中期至晚期臨床試驗中賦予對化 合物之抗性的突變體。一些可用之穩定含複製子細胞株 (Korba等人，2〇〇8, 77:56)為基因型！ B ns5b 156069.doc -238- 201144296 S2名2T{Vem專 k，Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2005，24:767)及 NS3 A156S 與 NS3 A156V(Courcambeck 等 人，3«"以>_77?以.2006,11:847)抗藥性突變體。遺傳背景與 初級檢定中所用之BB7複製子（AVA5細胞）之遺傳背景相 同。如初級檢定中所述來評估針對此等突變體之活性，但 因較低複製程度而使用半定量即時PCR來分析HCV RNA。 亦可依此方式評估基因型lb突變體。對於此檢定，在6 孔培養盤中使用 Liofectamine 2000™(Gibco, Inc.)以 HCV RNA轉染Huh7.5細胞。轉染後3天，使培養物暴露於125 pg/mLG418及測試化合物。10-14天後，將存活群落固定， 染色並計數。計算各經轉染RNA之EC5〇及EC9〇值。 5.6.7乳頭狀瘤病毒檢定 人類乳頭狀瘤病毒（HPV)ll及40之檢定：將A431細胞以 2x105個細胞/孔塗於6孔鎮盤（cluster dish)中。添加 HPV-11(或HPV-40)之平行測定等分試樣至各孔中，代表每 個細胞150個粒子之MOI。添加化合物之稀釋液至三重測定 培養物中。包括不含病毒之對照孔且其接受單獨培養基》 陽性對照化合物可為例如300 pg/ml HPMPC(西多福韋）。收 集細胞培養物，用Trizol試劑（GIBCO/BRL)溶解且製備 RNA。進行QRT-PCR以定量病毒E1-E4轉錄物及TATA結合 蛋白質（TBP)之細胞參考RNA的比例。以EC50值評估化合物 之抗病毒作用，EC5〇表示與受單獨HPV-11(或HPV-40)感染 之培養物相比E1-E4病毒轉錄物之量減少50%。以回收到總 細胞RNA之50°/。的化合物劑量計算cC5〇毒性。由此兩個值， 156069.doc -239· 201144296 自定選擇性指數（SI)o通常，si>5將對抗病毒 活性之偵測具顯著性。 必要時，可修改檢定程序以測試具有殺微生物活性之化 合物。此修改係藉由與感染性病毒同時添加藥物至A43i細 胞中來表示。 牛乳頭狀瘤病毒（BPV)l之檢定：將C127細胞以3χ1〇3個細 胞/孔塗於96孔平底微培養盤之孔中。添加Bpv-丨之平行測 定等分試樣至各孔中，&表約1〇〇個病灶形成單位。包括不 含病毒之對照孔。添加藥物之稀釋液至受Βρν_丨感染之培養 物與未受感染之培養物的三重測定培養物中。對照孔接受 不含化合物之培養基。陽性對照化合物可為例如5 pg/mi西 多福韋。每3-4天向細胞培養物中饋入培養基及化合物。使 用MTS檢定評估細胞數目及生存力。使用下式計算化合物 之抗病毒作用以獲得抗病毒活性％ : B&A/B&O 100〇/〇 =抗病毒活性％ A =含BPV-1且經化合物處理之培養物之〇 D. B =含BPV-1之細胞培養物之o.d C =單獨細胞培養物之〇.d. EC^值表示與含有單獨BPV_丨之培養物及含有單獨細胞 之培養物相比經化合物處理之受病毒感染之培養物的〇 D 值（MTS信號）之量減少50%。自（：(：5()圯(：5()確定選擇性指數 (SI)。通常’ SI>5將對抗病毒活性之彳貞測具顯著性。 必要時，可修改檢定程序以測試具有殺微生物活性之化 合物。此修改係藉由與感染性病毒同時添加藥物至C丨27細 156069.doc •240· 201144296 胞中來表示。 人類乳頭狀瘤病毒（HPV)31b之檢定：由已知方案製備 CIN612純系9E細胞之培養物》顯現含有在浸潰有經絲裂黴 素C處理之纖維母細胞之膠原蛋白基質上生長之9E細胞之 多層的個別筏（raft)。用傳遞至細胞培養基中且擴散至9E多 層中之化合物處理筏。連續處理歷時培養持續時間，其通 常為10天之時段。培養10天後，收集9E筏，且使用針對 HPV_11單層檢定系統所述之QRT-PCR檢定來檢定HPV-31b DNA(病毒DNA複製之量度）及E1-E4病毒轉錄（病毒功能）。 製備引子以定量HPV-31B DNA及RNA(E1-E4)且與TBP相比 進行定量。以與經安慰劑處理之9E筏相比病毒DNA及RNA 中任一者或兩者之減少來定量量測抗病毒活性。移除各狡 之一部分以供組織學分析（H&E，immunostaining for specific marker keratins [keratin 10，involucrin])。繪製病毒 DNA及RNA含量對化合物濃度之曲線以測定EC5〇(病毒 DNA及/或RNA減少50%)、CC5〇(總RNA/DNA之產率減少 50%)。自CC5〇/EC5q確定選擇性指數（SI)。通常，SI>5將對 抗病毒活性之偵測具顯著性。 5.6,8 BK病毒（BKV)檢定 可藉由遵循例如 Farasati 等人，2005, 79(1):116-118中所述之程序來進行ΒΚ病毒（BKV)檢定。一 般而言，檢定原理在於藉由定量即時PCR量測測試化合物 對BKV病毒衣殼蛋白1 DNA之病毒複製速率的影響。對諸 如天冬胺酸醯化酶（ACY)DNA之管家基因的同時定量允許 156069.doc -241· 201144296 監測宿主細胞複製。劑量反應曲線之回歸分析可測定 EC5〇，其定義為使BKV DNA產率減少50°/。之化合物濃度。 使用IC50與EC5〇之比率（選擇性指數）來比較不同測試化合 物與其安全性相關之抗病毒作用。 舉例而言，可使用BKV加德納病毒株（Gardner strain)(得 自ATCC)進行抗病毒測試。使用補充有1 〇%胎牛血清及L-麩醯胺酸之DMEM培養基使細胞擴展，例如於人胚肺纖維 母細胞（WI-38細胞）中，在37°C下於5% C02中培育。通常使 用覆蓋4-5個數量級之寬濃度範圍至少三次測試各測試化 合物。實驗通常包括由僅暴露於稀釋劑之細胞組成之陰性 對照。 各化合物敏感度實驗需要將50,000個對數期WI-38細胞 接種於6孔培養盤中。細胞塗盤之後，藉由將2χ103至2xl06 個BKV粒子以0.5 mL之體積添加至各培養孔中來達成病毒 感染。在37°C下培育2小時後，用組織培養基洗去未結合病 毒。在37°C、5% C02下，將培養物於補充有10%胎牛血清 及L-麩醯胺酸之DMEM培養基中維持7天》藉由在37°C下用 0.25%胰蛋白酶-ImMNa-EDTA消化10分鐘來收集細胞，且 藉由錐蟲藍（Trypan blue)染料排除測試來評估生存力。用市 售套組（QIAamp DNA Mini套組；Qiagen，Valencia，CA)對細 胞溶解產物進行DNA提取。藉由在ABI Prism 7700序列偵測 器（ABI，Foster City, CA)中進行之TaqMan定量PCR反應，自 總DNA擴增BKV VP-1 DNA。為追蹤不同細胞培養實驗中細 胞DNA之可變輸入，對各細胞溶解產物進行ACY之同時 156069.doc -242- 201144296
TaqMan PCR 〇 5.6.9登革熱病毒（DENV)檢定 可使用實質上類似於Heaton等人’ iVoc. iVai/· Jcad 5W.， 2010，107(40): 17345-17350中所述之程序進行DENV之活 體外檢定。將Huh-7.5細胞（來源於肝細胞Huh7細胞株之子 株）維持於補充有0.1 mM非必需胺基酸、5% v/v FBS及青黴 素-鏈黴素之高葡萄糖DMEM中。在某些狀況下，藉由電穿 孔將DENV-螢光素酶複製子RNA引入Huh-7.5細胞中。電穿 孔後24小時，用不同濃度之測試化合物處理細胞，再維持 24小時，且檢定螢光素酶活性》 在其他狀況下，用DENV(感染倍率=1)感染Huh-7.5細胞 4小時，接著用不同濃度之測試化合物處理。感染後24小 時，定量病毒RNA含量或釋放之病毒以及細胞ATP含量》 DENV之活體外檢定之三種類型包括Chen等人， Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2010, 54(8):3255-3261 ή1 所述者。 類型1 :檢定量測在測試化合物存在下病毒力價之降低。 將乂61*〇細胞接種於12孔盤中（4><105個細胞/孔）。接種後24小 時，在0.1之感染倍率下用DENV感染細胞，且隨即用測試 化合物處理。在適當時間收集培養基，且使用病毒溶斑檢 定測定病毒力價。 類型2 :使用基於細胞之黃病毒免疫偵測（CFI)來量測受 感染細胞中病毒E蛋白質之量。將A549細胞接種於96孔盤 中（2xl04個細胞/孔）。第二天，用DENV感染細胞。在感染 156069.doc -243- 201144296 期間，在每10至15分鐘震盪下，將細胞與測試化合物/病毒 混合物一起培育1小時。接著向培養流體中補充含有測試化 合物之新鮮培養基。感染後第2天，用PBS洗滌細胞，在4°C 下用100%曱醇固定10分鐘，且藉由ELISA偵測細胞内病毒E 蛋白質。ELISA使用針對DENV E蛋白質之小鼠單株抗體 4G2及與辣根過氧化酶結合之山羊抗小鼠IgG分別作為一次 抗體及二次抗體。 類型3 :檢定使用Huh-7細胞及DENV之螢光素酶報導複製 子。程序類似於上文所述之程序。 5.7活體内檢定 5.7.1疱疹病毒之活體内檢定 5.7.1.1 HSV-1 及 HSV-2 動物疮療性腦炎模型： 病毒 物種 途徑 疾病 内内 膜内膜内内内 腹鼻腹鼻鼻皮 HSV-l BALB/c 小鼠 HSV-2 BALB/c 小鼠 HSY-1 大鼠 HSV-l SKH-1 小鼠 腦炎 腦炎 腦炎 新生動物及腦炎之散播性感染 腦炎 唇范療 初始在腹膜内接種HSV-1或HS V-2之BALB/c小鼠（Charles River Laboratories)中針對HSV活性篩選新化合物。用HSV-l 或HSV-2腹膜内接種後，病毒在腸、肝及脾中複製，且因病 毒血症而擴散至CNS且可能亦擴散至周邊神經。首先在約 第5天於腦中偵測病毒，由此為化合物展示抗病毒作用預留 了時間。此模型系統為用於測定新抗病毒化合物之功效的 156069.doc •244- 201144296 最敏感模型之一。儘管其並未模擬天然感染途徑，但允許 篩選新化合物以確定最佳劑量及處理方案。此篩選後繼之 以在鼻内接種之小鼠中測試，其更加接近於模擬人類感 染。若實驗化合物在腹膜内接種之小鼠中展現活性，則隨 後在由_鼻内途徑接種之小鼠中評估。 用HSV-1鼻内接種三週齡BALB/c小鼠提供利用天然感染 途徑之人類疱疹性腦炎模型。接種約丨〇5 ?化之Hsν·〗病毒 株E-377之後，病毒在鼻咽中複製k，且經由嗅覺神經及三叉 神經擴散至CNS。未經處理之動物一般在6_1〇天死亡。鼻内 接種之使用稱為癌療性腦炎之天然感染途徑。用約4 χ 1 〇4 pfu之HSV-2病毒株MS鼻内接種三週齡baLB/c小鼠提供涉 及CNS之散播性新生疱疹模型。病毒接種之後，病毒在鼻 咽及肺組織中複製’且散播至肝、脾及腎中。另外，病毒 經由嗅覺神經及三又神經擴散至CNS。非經腸或經口給與 之無環島苷ACV在上文所提及之所有實驗性感染中皆有效 且用作陽性對照。 使用免疫勝任無毛小鼠SKH-1品系以有助於對皮膚損害 進行評分。在此等小鼠中HSV-1之口面接種提供用於測試新 抗病毒療法之適當模型。在此模型中’用氣胺酮/曱苯D塞嗓 ketamine/xylazine)混合物使小鼠麻醉且用電子微晶片皮下 注射以供個體鑑別。在接種前’用# i i 3碳化鎢磨頭Drernmel 工具輕輕打磨由鼻骨上方鼻樑至眼睛之三角形區域構成的 鼻部。小心進行此程序以防止出血。接著用浸泡有Hsv_ 1 之滌綸棉簽擦拭此區域10秒。在此程序之後，使動物返回 156069.doc •245- 201144296 至其籠中且進行觀測直至恢復為止。 在口面區域中受HSV-1感染之動物展現損傷，其在4_6天 開始出現且通常在第丨5天變得明顯。為確定治療對皮膚病 毒複製之影響’在4-21天對損傷嚴重度進行評分且在3_10 天擦拭鼻部區域。將樣品置於2.0 ml培養基中且在_7(TC下 冷凍直至在CPE微量滴定盤檢定中對兔腎纖維母細胞進行 HSV-1滴疋為止。所有實驗性藥物功效研究皆以安慰劑或媒 劑作對照且亦局部投與陽性對照舒維療（z〇virax)。 初級HSV-1/HSV-2攻擊之小鼠模型：初級筛選模型提供 使用臨床終點與病毒學終點對針對HSV初次感染之抗病毒 功效的快速初始評估。此模型利用道内接 種雌性瑞士韋伯斯特小鼠（25 g)以評估潛在抗病毒療法以 及疫苗/佐劑候選物。每日追蹤動物之疱疹疾病徵象及症 狀，且獲得陰道到片以評估療法對病毒複製之影響。可局 郤、經口或全身投與單一或組合之抗病毒療法，且可在病 毒攻擊之前或之後開始以不同時間間隔給與。亦可進行劑 Έ：範圍研究。針對各實驗化合物將劑量及投藥途徑個別 化。治療組大小通常為12_丨6隻小鼠。 小鼠中初級HSV-2攻擊之殺微生物劑篩選模型：此模型 經設計以評估由針對HSV_2感染之殺微生物劑候選物提供 之保護。模型利用雌性瑞士韋伯斯特小鼠之陰道内接種以 供評估。通常藉由在用HSV-2攻擊前5分鐘施用化合物來進 行初始試驗。在此模型中對殺微生物劑之進一步評估延長 殺微生物劑投藥與攻擊之間的時間或檢查劑量範圍。化合 156069.doc •246- 201144296 物可繼續用於在天竺鼠生殖器感染模型中進行第二物種評 估。評估包括對生殖器疱疹徵象及症狀之每日評估及陰道 分泌物之病毒檢查。治療組大小通常為12_16隻小鼠。 初級生殖器HSV-2感染之天竺鼠模型：由於天竺鼠之生 殖·器疮療疾病與人類疾病較為類似，故使用此動物作為在 小鼠中展示針對HSV之功效之療法的第二物種。如同人類 般’天竺鼠之生殖；器HSV感染為自限性水泡性潰瘍疾 病’其後繼之以癒合，建立潛伏期，接著發生自發性與誘 發性症狀及無症狀復發。例示性模型利用雌性哈特利天竺 鼠（Hartley gUinea pig)之陰道内接種，且提供臨床指數與病 毒學指數來評估治療對原發性疾病以及對後續復發性感染 之頻率或嚴重度的影響》可經口、局部或全身投與抗病毒 療法，且可在病毒攻擊之前或之後開始以不同時間間隔給 與。陰道内接種之後，使用經驗證之生殖器疱疹評分系統 每日追蹤動物之生殖器疱疹發展。亦獲得陰道刮片以評估 對病毒複製之影響。由於此模型為非致命性模型，故可在 實驗結束時處死動物以評估治療對潛伏期之影響。此模型 可適於評估針對可用抗藥性病毒株（ACV及膦曱酸）之抗病 毒活性。針對各實驗性藥劑將劑量、投藥途徑及治療持續 時間個別化。治療組大小通常為1 〇_丨5隻動物。 復發性生殖器HSV-2感染之天竺鼠模型：天竺鼠生殖器 疱疹模型之獨特之處在於：自原發性生殖器感染恢復之 後，動物經歷自發性復發生殖器損傷以及在不存在損傷之 情況下經歷病毒脫落。此允許評估候選化合物在控制復發 156069.doc •247- 201144296 !生疾病方面之功效。將已自症狀性原發性生殖器感染恢復 之雌性哈特利天竺鼠隨機分至第21天開始pi抗病毒治療之 治療組中且此後繼續治療21天。可經口、局部或全身給與 /α療此等研究之指數包括在治療期間及治療停止後歷經 21天對復發性發作之定量及嚴重度評估。另外，收集陰道 到片以#估對脫落之任何影響。針對各實驗性藥劑將劑 量、投藥途徑個別化。治療組大小通常為1〇_15隻動物，且 治療持續時間通常為21天。 天竺鼠之新生HSV_2感染模型：例示性新生HSV感染模型 模擬人類新生兒之天然感染史。此模型可用於評估候選抗 病毒化合物及組合治療方法，包括抗病毒劑或抗病毒劑與 免疫調節劑之組合。另外，此模型可用於藉由量測由經胎 盤抗體提供之保護來評估候選疫苗之功效。在此模型中， 在分娩48小時内用HSV-2鼻内接種新生哈特利天竺鼠。接著 將新生動物隨機分組以接受實驗化合物、安慰劑或acv(對 照）。通常使用陽性對照ACV(6〇毫克/公斤/天），每天兩次 (BID) 〇每日評估動物之皮膚疱疹疾病跡象及體重增加以及 肺部、CNS症狀及死亡。追蹤存活動物乜天以評估療法對 皮膚疱疹復發之發生率及頻率的有效性。針對各實驗性藥 劑將劑量及投藥途徑個別化。治療持續時間通常為1〇天或 10天以上。 5.7 Λ .2細胞巨大病毒 動物細胞巨大病毒感染模型： 156069.doc -248· 201144296 病毒 物種 途徑 疾病 MCMV BALB/c小鼠 腹膜内 散播性CMV 急性、慢性 SCID小鼠 腹膜内 散播性CMV 急性 HCMV SCID-hu-Ret 眼内 視網膜組織中之HCMV複製 SCID-hu-thy/liv 胸内(i.im·) 胸腺/肝組織中之HCMV複製 人類CMV—般不會感染實驗室動物。出於此原因，必需 使用替代模型，亦即類似但其天然宿主中之病毒不同。儘 管許多動物物種中存在細胞巨大病毒病毒株，但已研究之 兩者包括鼠類及天竺鼠CMV。鼠類模型預測抗病毒藥物之 功效，該等藥物為諸如已在人類中評估之膦曱酸（PFA)、更 昔洛韋（GCV)及西多福韋（CDV)。 用約2·0χ105 pfu之MCMV腹膜内接種三週齡BALB/c小鼠 在肺、肝、脾、腎、腸、唾液腺及其他内臟與腺體組織中 引起具有快速病毒複製之急性致命性感染》動物在約5-7天 死亡。由於此為致命性感染，故該模型可用於快速鑑別潛 在抗病毒化合物。病毒接種體減至1〇4 pfu MCMV引起非致 命性慢性全身感染，其與人類CMV感染具有許多類似之 處。在接種後多個時間’可自企、肺、肝、脾、腎、尿、 腸及唾液腺中容易地分離出病毒。病毒複製在此等標靶器 官中持續45-60天’且在唾液腺中持續數月。慢性感染之性 質允許評估長期或維持療法。 缺乏功能性T及B細胞之嚴重組合免疫缺乏（SCID)小鼠對 MCMV感染極其敏感且用作免疫功能不全宿主中CMV感染 之模裂。用Pfu範圍内tMCMV接種且保持未經處理 -249- 156069.doc 201144296 之SCID小鼠最終以劑量依賴性方式死亡。接受ΐ()5_之動 物的平均死亡天數為約14天，而以1〇pfu接種之動物平均存 活25天。病毒接種體每增加1〇gl〇，則存活時間減少約3天。 為確定MCMV在SCID小鼠中之致病機制，以1〇 pfu接種小 鼠在感木後多天中之母天，對三隻小鼠施以無痛致死術， 移除其組織，均化，且檢sMCMV〇首先在第6天於唾液腺 中偵測病毒，、繼而在9-12天於肺、脾、腎、腎上腺及姨臟 中偵測。作為正常小鼠中最寬容器官之一的肝在第丨^天之 前不會展現可偵測之病毒❶另外，腦在第18天受感染。此 等數據指示用低濃度MCMV接種SCID小鼠在與免疫缺乏人 類中所觀測者相同之標靶器官中引起具有病毒複製之散播 性感染。此等動物在其組織中歷經2_3週展示高病毒含量， 由此為證實與安慰劑動物相比在經處理動物中之抗病毒反 應預留了足夠時間。 人類CMV感染可引起大範圍之臨床表現，尤其在免疫功 能不全宿主中。由於病毒為宿主特異性的，故存在少數模 型以研究HCMV感染，且感染及複製限於人類細胞。在此 方面，可利用涉及植入嚴重組合免疫缺乏（SCID)小鼠眼睛 中之胎人視網膜組織之HCMV感染的模型。將胎人視網膜 之小片段植入前房中，且移植後4至6週用2,000至10,000 pfu 之HCMV接種。對動物施以無痛致死術，且在感染後之多 個時間點摘除眼睛。藉由將經固定組織切片而使眼睛準備 用於顯微鏡分析，或使眼睛均化以藉由病毒溶斑檢定偵測 感染性HCMV。該模型已使用GCV、CDV及其他抗病毒療 156069.doc 201144296 法來驗證。另外，此模型亦可用於藉由檢查各種HCMV突 變體之生長來研究及鑑別HCMV之毒性特徵。 SCID-hu thy/liv植入模型亦可用於化合物功效研究中。在 此模型中，在SCID小鼠中於腎包膜（kidney capsule)下植入 人胎胸腺及肝之小片段。約12-16週後，用1 03-1 04 pfu HCMV 接種完全形成血管且相當大（腎尺寸之10-50%)之植入物。 在感染後多個時間點，對植入物進行活檢並均化，且藉由 病毒溶斑檢定定量HCMV複製。如同SCID-hu小鼠眼睛模型 一般，此模型可適用於測定各種抗病毒療法之功效。 免疫功能不全GPCMV模型：此天竺鼠模型模擬免疫功能 不全宿主之CMV感染，細胞巨大病毒感染之常見標靶群 體。在用約105 pfu唾液腺傳代天竺鼠細胞巨大病毒 (GPCMV)進行病毒接種之前1天及7天投與環磷醯胺對幼小 哈特利天竺鼠進行免疫抑制。在典型實驗中，12週動物之 兩組各在感染後24小時開始接受實驗化合物或安慰劑。每 日追蹤動物之疾病跡象及死亡，死亡通常在第14天發生， 如 Bourne 等人，Jw/Wra/ 及 esearc/z 2000，47:103-09中所述。 藉由處死動物且藉由即時PCR及/或培養定量特定器官及血 液中之病毒來量測對病毒複製之影響。化合物之量通常基 於350-500 g之平均天竺鼠重量。 新生GPCMV模型：早產新生動物之CMV感染若未加處 理，則可為危及生命之疾病。新生天竺鼠模型類似於圍產 期CMV感染且允許在相對未成熟宿主中全身性評估抗病毒 化合物。在此模型中，在出生後24-48小時用約106 pfu源自 156069.doc •25卜 201144296 唾液腺之GPCMV感染新生哈特利天竺鼠。經口或藉由腹膜 内注射投與之抗病毒劑或安慰劑處理在感染後0-24小時開 始。感染引起增重下降且因散播至諸如肝、脾及腦之標靶 器官而在感染後第10天使死亡率高達70%(Bravo等人， dwiz.Wra/ 2003，60:41-49) 0 每曰追蹤動物之疾病徵 象及死亡。藉由處死動物且藉由即時PCR及/或培養比較各 種標靶器官及血液中之病毒力價來評估對病毒複製之影 響。給藥通常基於100 g之平均新生天竺鼠重量。 先天性GPCMV模型：CMV為最常見之先天性感染。天竺 鼠為病毒穿過胎盤而引起胎兒感染及疾病之小哺乳動物， 由此允許研究可靶向胎盤及先天性感染之新抗病毒劑及獨 特療法。在此模型中，在70天妊娠期之約45至55天用約105 pfu GPCMV感染哈特利妊娠天竺鼠。可由全身或經口途徑 處理動物。終點包括防止過早分娩、子代存活及胎盤之PCR 分析，且在感染後3、5或10天收集其他母體組織（血、肝及 脾）及幼畜器官（肝及脾）（Bravo等人，JowrAia/ 〇/ /«/echoM·? ΖΗπαΜί 2006，193:591-7)。劑量通常基於約1200 g之妊娠 天竺鼠重量。 聽力損失之CMV模型：聽力損失為先天性CMV感染之最 常見表現。使用GPCMV(約105 pfu)經圓窗直接接種至耳蝸 中，可在天竺鼠中誘發聽力損失，如ABR所量測。接著可 處理動物以防止聽力損失。可經全身、經口且可能藉由直 接鼓室内投藥來投與測試化合物。劑量通常基於約350 g之 動物重量。 156069.doc •252- 201144296 鼠類CMV模型：鼠類CMV模型用於研究CMV致病機制且 評估新抗CMV化合物。在此模型中’藉由腹膜内注射用 lxl〇6pfu之MCMV感染5週齡雌性小鼠。處理可在感染前或 感染後開始且持續3-5天《在感染後3至5天處死動物，且藉 由病毒溶斑檢定來測定脾及肝之病毒力價。亦可分析其他 組織，諸如唾液腺及肺。更昔洛韋（5〇 mg/kg ’每天兩次） 用作對照藥物且在此模型中抑制MCMV複製。給藥視動物 重量（通常約25 g)而定。 H2流感病毒之活體内檢定 功效：流感動物模型由以下組成：用流感A(H1N1、 H3N2、H5N1)及B病毒之各種病毒株感染實驗室小鼠，且採 用若干參數來量測疾病嚴重度。可使用之參數包括以下： (a)利用脈衝式血氧定量法以頻繁時間間隔監測活動物中之 血氧飽和（Sa〇2)含量；（b)使用在感染期間以指定時間間隔 獲取之肺勻漿的活體外終點稀釋檢定來量測感染性肺病毒 力價；（c)使用所獲取之肺檢定肺實變程度，如由肺褪色記 分及由肺重量所測定；（d)因病毒性肺炎引起之動物死亡； (e)動物之平均存活時間；及（f)肺切片之所選組織病理學分 析。適當時，進行研究以確定對重要抗病毒藥物具抗性之 病毒的發展。 毒性：對評估中之測試化合物進行一或多個毒性測定。 此等測定包括：⑷致命性；及（b)宿主體重損失或無法增加 體重。需要時且適用時，亦可研究以下其他參數：⑷血清 中作為可能性肝損傷之標記物的麵胺酸草酸轉胺酶（SG〇T) 156069.doc •253 · 201144296 及丙酮酸轉胺酶（SGPT)之循環血清含量增加；（b)作為可能 性腎衰弱之指示物的循環肌酐（CT)含量增加；及（c)作為一 般組織損傷之指示物的循環肌酐磷酸激酶（CK)含量增加。 5.7.3 呼吸病毒之活體内檢定
5.7.3.1 RSV、PIV-3、MV及 hMPV 呼吸融合病毒（RSV)、3型副流感病毒（ριν_3)、麻疹病毒 (MV)及人類偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV)為人 類病原體，其中缺乏預防RSV、PIV-3或hMPV所致之疾患 的許可疫苗，但有效MV疫苗為可用的^病毒唑、免疫血清 球蛋白及人類化單株抗體已經核准用於對抗此等副黏液病 毒中之一些病毒。然而，所有此等藥劑皆具有限制且可能 較昂貴。因此，需要闡明及開發對此等病毒具有活性之新 化合物、試劑或疫苗。在棉大鼠中評估可有效對抗尺3¥、 PIV-3、MV或hMPV之潛在抗病毒劑及疫苗。另外，進行研 究以表徵、增強或進一步開發不同副黏液病毒_棉大鼠模 型。在眾多研究中獲得之證據支持不同副黏液病毒_棉大鼠 模型對潛在副黏液病毒抗病毒劑及疫苗之臨床前評估的適 用性》 3. /.5.2 SARS^ # 功效：SARS病毒動物模型利用受病毒直 又涡母鼻内感染之離乳小 鼠。中度肺感染係由偶發性肺出血表 1—主要由自肺中
回收之感染性病毒表現。小鼠肺中病#發展之 估測試劑之參數。 K 毒性：對評估中之測試化合物進行-或多個毒性測定。 156069.doc -254· 201144296 此等測定為：⑷致命性，·及（b)宿主體重損失或無法增加體 重。需要時且適用時，亦可研究以下其他參數：⑷企清中 作為可能性肝損傷之標記物的麩胺酸草酸轉胺酶（sg〇t)及 丙闕酸轉胺酶(SGPT)之猶環血清含量增加；⑻作為可能性 腎衰弱之指示物的循環肌酐（CT)含量增加；及（c)作為一般 組織損傷之指示物的循環肌酐磷酸激酶（CK)含量增加。 正痘病毒之活艘內檢定 • 又7乂J痘穿苈凄及羊痘苈#Of瘡發定> 痘瘡動物模型為實驗室小鼠受牛痘病毒及痘苗病毒鼻内 感染，其誘發鼻及肺感染，從而引起瘦瘡樣毒血症相關之 死亡.。在此模型中評估測試化合物所用之參數包括：⑷動 物死亡；（b)動物之平均存活時間；⑷肺及#病毒力價；及 ⑷宿主體重損失。其他參數可包括：⑷監測Sa02含量；⑻ 由肺記分及肺重量增加來檢定肺實變程度；及⑷肺及其他 器官之組織病理學分析。 _ 亦利用在減功能不全無毛小鼠中可H苗病毒誘發之 皮膚感染。此感染為進行性的且導致小鼠死亡。其現在亦 用於所選抗病毒實驗中。在此皮膚感染模型中評估測試劑 所用之參數包括.⑷動物死亡；⑻初始誘發之損害的嚴重 度記分；⑷初始誘發之損害的大小；⑷自發性「衛星型」 損害之數目；及（e)動物之各種器官中之病毒力價。 動物痘苗病毒及牛痘病毒感染模型： 156069.doc -255 - 201144296 病毒 物種 途徑 疾病 牛痘病毒(BR) BALB/c小鼠 腹膜内 死亡-快速 涉及肝-内臟 BALB/c小鼠 鼻内 死亡-較緩慢 涉及肺-呼吸道 痘苗病毒(WR) SKH-1小鼠 皮内 皮膚損害 SCID小鼠 腹膜内 散播性疾病 BALB/c小鼠 鼻内 死亡 散播性疾病 痘苗病毒(IHD) BALB/c小鼠 鼻内 死亡 散播性疾病 痘苗病毒(WR) SCID小鼠 腹膜内 死亡 散播性疾病 痘苗病毒(NYC) SCID小鼠 腹膜内 死亡 痘瘡之病原體天花病毒不可在BSL-4封閉區域外部利用 且在成年小鼠中不會引起疾病。可利用多種正痘病毒作為 痘瘡之替代病毒，包括VV及CV。可將其腹膜内或鼻内接種 至SCID小鼠中，以死亡為終點。在正常小鼠中，CV、VV-WR 或VV-IHD而非VV-哥本哈根病毒株（Copenhagen Strain)當 由多種途徑接種時將產生死亡率。用CV鼻内接種小鼠引起 特徵類似於全身性或散播性痘瘡之感染。其他接種途徑（諸 如用VV或CV腹膜内或靜脈内接種）將會較少涉及支氣管且 引起較多皮膚損害。VV之IHD病毒株在BALB/c小鼠中比 WR病毒株更具毒性。VV之WR病毒株在經鼻内接種之 BALB/c小鼠及經腹膜内接種之SCID小鼠中產生死亡率。亦 可藉由接種經打磨之口面區域用VV及CV接種SKH-1無毛 小鼠，類似於HSV技術。可用抗病毒化合物全身或局部處 理小鼠以評估針對疾病（損害記分）或病毒複製（病毒力價） 之功效。 156069.doc •256· 201144296 5.7·4.2鼠痘病毒（鼠痘檢定) 鼠痘病毒為鼠痘之病原體，鼠痘為歐洲、日·本、中國及 美國之小鼠群落的急性發疹性疾病。實驗室研究已顯示 ECTV具有極窄宿域圍，其僅感染某些小鼠物種。已分離 多不Π ECTV病毒株’其已顯示對小鼠之毒性有所不同。 已研究莫斯科（Moscow)、漢普斯特（Hampstead)及NIH79病 毒株，其中莫斯科病毒株為對小鼠最具感染性及毒性之病 • 毒之一。最近50年中之研究已詳細描述在遺傳上易感（A， BALB/c，DBA/2及C3H/He ;感染後約7天死亡）及具抗性 (C57BL/6及AKR)之近親交配及遠親交配小鼠中的病毒性 及病理性疾病過程；鑑別及表徵重要細胞介導之反應及先 天反應以自感染恢復；及發現管控對嚴重鼠痘之抗性的 rmp-1、rmp-2、rmp-3及rmp_4基因座。不同小鼠基因型、 病毒株及病毒劑量對於既定感染途徑產生不同疾病模式。 在呼吸道感染之後’鼠痘與痘瘡至少有兩個特徵不同。 φ 首先，鼠痘中之疾病過程與痘瘡相比較短。鼠痘及痘瘡之 隱蔽期分別為6天及1 〇天。鼠痘之致命性狀況通常在感染後 (ρ.ι.)7至14天發生，而普通痘瘡之死亡在感染後約18至22 天發生。第二’在肝及脾中觀測到鼠痘之主要損害，而在 痘瘡中相對不涉及此等器官。鼠痘類似於痘瘡之一個特徵 為在上呼吸道及下呼吸道中引發疾病所需之病毒劑量相對 較小。另一相似性為在發疹前階段中在呼吸氣體_偵測到 病毒。另外，兩種疾病均以特徵性發疹性皮療呈現。在鼠 痘之狀況下’皮疹之發展視許多參數而定，包括小鼠品系、 156069.doc -257- 201144296 病毒株、接種途徑及病毒劑量。 功效：鼠痘模型之重要用途為評估正痘病毒化合物及疫 苗。ECTV氣霧劑模型提供用於評估化合物之較寬動態範 圍。可使用氣霧劑致命劑量100 PFU，其約為LD50值32 PFU 之3倍’且可能在氣霧劑化疫瘡之感染劑量之範圍内。或 者，可使用為LDm之1000至10,000倍的劑量以全面檢查測 試化合物之穩固性。 5·7·4.3 猴痘病毒（MPXV) 可藉由遵循例如 Americo 等人，《/οΜπα/ 〇/ Wro/ogy，2010, 84(16): 8172-8180中所述之程序進行猴痘病毒（MPXV)之動 物檢定。一般而言，該檢定係基於用MPXV，例如MPXV之 剛果盆地分枝（Congo Basin clade)或MPXV之西非分枝 (West African clade)的分離株鼻内或腹膜内感染CAST/EiJ 小鼠。受感染時’動物展現體重損失、發病及以劑量依賴 性方式死亡。另外，在測試動物之肺、脾及肝中觀測到MPX 複製。 因此’可藉由遵循以下準則來評估測試化合物之抗病毒 功效：諸如在受MPXV感染時在存在及不存在測試化合物之 情況下的體重損失、發病及死亡。此外，亦可檢查在感染 時在存在及不存在測試化合物之情況下動物器官（諸如 肺、脾及肝）中之複製來評估抗病毒功效。 5.7.4.4鬼痘病毒（RPV) 可藉由遵循例如Rice等人，Wrww，2011，3:63-82及 Adams等人’乂 Wro/.，2007, 81:11084-11095 中所述之程序 156069.doc -258- 201144296 來進行兔痘病毒（RPV)之動物檢定。一般而言，模型係基於 用100-1000 pfu之RPV雙側、皮内感染新西蘭白兔（New Zealand White rabbit)。受感染時，動物展現體重損失、體 溫升高（發熱）、嚴重呼吸窘迫、原發性及繼發性病變腫脹、 眼睛及鼻溢液及接種部位壞死。另外，在呼吸道中觀測到 病毒複製。若未加處理，則根據無痛致死術導則使動物最 終經歷死亡（無痛致死術）。 因此，可藉由遵循上文所述之準則來評估測試化合物之 抗病毒功效，包括感染時之存活時長及病毒複製。另外， 可檢查總體臨床記分以評估抗病毒功效。 或者，動物檢定可基於例如Roy等人，Wrwse·?，2010, 2:2096-2107中所述之程序’其中在經含有RPV之氣霧劑感 染後檢查類似臨床準則。在此模型中，藉由暴露於具有優 先穿透至肺部之氣管支氣管區及肺區（著重於下呼吸道）之 粒度分佈的氣霧劑來起始RPV之實驗性感染。 5.7.5 乳頭狀瘤病毒之活體内檢定 5.7.5.1棉尾兔乳頭狀瘤病毒（CRPV)模型 與棉尾兔乳頭狀瘤病毒（CRPV)模型相結合，遵循實質上 類似於例如 Christensen, C/jew/siry c& 2005，16:283-294中所述之程序。簡言之，在5隻兔子之組中 於每隻兔子之4個部位處以三個劑量測試測試化合物之局 部調配物。另一兔子組包括安慰劑處理。替代性傳遞包括 損害部内及全身性處理，視待測試化合物（例如抗病毒劑、 免疫調節劑）之性質而定。 156069.doc -259- c： 201144296 成年新西蘭白兔可購自例如CoVance, Inc.。兔子兩種性 別均有。對兔子進行檢疫及清理（14天）。用10_2 wtCRPV(CRPV儲備液）接種各隻兔子（4個部位：2個處於背 部左侧（L1及L2)且2個處於背部右側（R1及R2))。LI、R1、 L2及R2部位之組合接受處理。例示性處理方案提供如下。 A組：所有4個部位=安慰劑軟膏； B組：L1 及L2=GS327422(0.1%) ; R1 及R2=GS327422(0.03%) 每週一次（星期一）進行處理，持續8週； C組：L1 及L2=GS327422(0.1%) ; R1 及R2=GS327422(0.03o/〇) 每週三次(MWF)進行處理，持續8週；及 D組：L1 及L2=GS327422(0.1%) ; R1 及R2=GS327422(0.03°/〇) 每週五次（MTWTF)進行處理，持續8週。 實驗含有20隻兔子。大多數實驗包括4-5個兔子組（A-E 組）。安慰劑組用作對照以評估處理組B至D中處理之局部作 用。媒劑由安慰劑、纟且成。B-D組代表測試化合物相對於安慰 劑陰性對照之比較。基於包括過往經驗之各種準則來選擇 化合物之劑量。當乳頭狀瘤可見，但不大於5.0 mm之GMD 時開始處理（局部）。此時間點允許評估對可見乳頭狀瘤之影 響，且為臨床上相關之情況。處理為每週1次（B組）、每週3 次（C組-MWF)及每週5次（MTWTF)，持續8週，每個部位處 之劑量為〇·1 ml。或者，可在感染後14天當不存在可見乳頭 狀瘤時開始處理以使處理有效性達到最大。每週獲取體 重，且必要時於處理時段結束時收集血清以供血液化學分 析。每週在3轴方向（長度X寬度X高度）上量測乳頭狀瘤，以 156069.doc • 260. 201144296 mm為單位。將數據輸入總分析表令且計算各乳頭狀瘤之幾 何平均直徑，各組之平均值± SEM，在各成對組之間進行t 檢驗且繪製乳頭狀瘤尺寸相對於時間之曲線。亦繪製體重 變化曲線。結束時，擷取腎及肝樣品以供組織學及毒性評 估。以攝影方式監測皮膚/乳頭狀瘤部位，且在實驗/處理結 束時評估活檢體之組織學。可收集血清樣品以進行血液化 學分析來評估處理中之化合物的任何毒性。 5.7.S.2小鼠異種移植模型 小鼠皮下及皮膚異種移植模型示意性地描述於圖1及圖2 中。 576 其他病毒之活體内檢定 5·7、6Λ蓬塔托羅病毒 功效：在C57BL/6小鼠中及敍利亞金倉鼠（Syrian g〇lden hamster)中達成蓮塔托羅病毒感染，其中全身性疾病類似於 由立谷熱誘發之疾病。抗病毒測試所用之參數包括：（a)動 物死亡；（b)肝性黃疸，如黃色肝所見；（c)血清中之ALT含 篁升尚，（d)肝及血清中之病毒力價；及（e)宿主體重損失。 毒性：對評估中之測試化合物進行一或多個毒性測定。 此等測定為：⑷致命性；及⑻宿主體重損失或無法增加體 重。需要時且適用日夺’亦可研究以下其他參數：⑷血清中 乍為了 丨生肝損傷之標記物的麵胺酸草酸轉胺酶（SGOT)及 丙酮I轉胺酶（SGPT)之循環血清含量增加；⑻作為可能性 腎衰弱之指示物的循環㈣（CT)含量增加；及⑷作為一般 組織彳貝傷之指示物的循環肌酐磷酸激酶（CK)含量增加。 156069.doc -261 - 201144296 5.7.6.2皮欽德病毒 功效：皮欽德病毒模型利用敍利亞金倉鼠。抗病毒測試 所用之參數包括：（a)動物死亡；（b)腦、肝、脾及赢清中之 病毒力價；及（c)血清中之ALT含量升高。 毒性：對評估中之測試物質進行一或多個毒性測試。此 等測定為：（a)致命性；及（b)宿主體重損失或無法增加體 重。需要時且適用時’亦可研究以下其他參數：（a)血清中 作為可能性肝損傷之標記物的麩胺酸草酸轉胺酶（SGOT)及 丙酮酸轉胺酶（SGPT)之循環血清含量增加；（b)作為可能性 腎衰弱之指示物的循環肌酐（CT)含量增加；及（c)作為一般 組織損傷之指示物的循環肌酐磷酸激酶（CK)含量增加。 S.7.6.3 VEE病毒 功效：VEE病毒動物模型利用鼻内投與C3H/Hen小鼠之 TC-83疫苗病毒株；病毒行進至中樞神經系統，導致腦中之 病毒力價較高及動物死亡。赛姆利基森林病毒（SemHki Forest virus)模型極其類似於斑齊病毒（Banzi virus)之模 型，具有相同疾病參數。赛姆利基森林病毒為需要專門處 理之BSL-3級病原體。評估用參數包括：（a)動物死亡；（b) 平均死亡天數延長；（c)腦中之病毒力價；及宿主體重損 失。 ★毒性··對評估中之測試物質進行一或多個毒性測試。此 等測定為：⑷致命性；及⑻宿主體重損失或無法增加體 重1要時且適科’亦可研究以下其他參數：⑷血清中 作為可此性肝損傷之標記物的麩胺酸草酸轉胺酶（SG〇T)及 156069.doc •262- 201144296 丙_酸轉胺酶（SGPT)之循環A清含量增加；（b)作為可能性 腎衰弱之指示物的循環肌酐（CT)含量增加；及（〇)作為一般 組織損傷之指示物的循環肌酐磷酸激酶（CK)含量增加。 5、7 ·6·4西尼羅河病毒 功效：西尼羅河病毒動物模型當前利用小鼠與倉鼠。在 各模型中，產生神經學徵象，導致動物最終死亡。此病毒 為自多種組織回收之BSL_3級病原體。亦考查其他參數，諸 φ 如功能性能力。抗病毒評估所用之疾病參數包括：動物 死亡；（b)平均死亡天數延長；（c)腦及其他組織中之病毒力 價；及（d)宿主體重損失。 毒性：對評估中之測試物質進行一或多個毒性測試。此 等測定為：（a)致命性；及（b)宿主體重損失或無法增加體 重。需要時且適用時，亦可研究以下其他參數：血清中 作為可此性肝損傷之標記物的麵胺酸草酸轉胺酶（sg〇t)及 丙酮酸轉胺酶（SGPT)之循環血清含量增加；（b)作為可能性 瞻 腎衰弱之指示物的循環肌酐（CT)含量增加；及⑷作為一般 組織損傷之指示物的循環肌酐磷酸激酶（CK)含量增加。 5.7.5.5登革满滅毒 可使用實質上類似於例如Guabiraba等人，ρζΜ ο见g 2010，5(12):el5680及 Souza等人 ’ TWz". 2009，106(33):14138-14143中所述之程序進行deNV之活體 内檢定。在無内毒素PBS或DPBS中稀釋DENV病毒儲備溶 液至適當濃度。將病毒腹膜内注射至小鼠中。經由適當途 徑以適當給藥頻率（例如每天兩次經口投藥）給與測試化合 156069.doc -263· 201144296 物。每12小時評估致命率，且適當時檢查其他參數（體重損 失、發炎等）。對於使用基因剔除小鼠之測試，對照通常包 括對野生型小鼠進行之相同測試。陰性對照通常涉及替代 測試化合物投與媒劑。 在評估DENV病毒之疫苗的狀況下，可使用類似於例如 Johnson等人，九以―〇/仏〇/〇幻^ 1999, 73⑴·783 786 中所 述之程序進行檢定。該檢定使用IFN缺乏小鼠（例如Αΐ29小 鼠，其缺乏α/β IFN及γ IFN受體基因）且涉及腹膜内投與 DENV至該等小鼠中。通常，在投與£^>1¥時Ι]ρΝ缺乏小鼠 普遍致命，而與年齡無關。基於此點，可在經測試疫苗免 疫之IFN缺乏小鼠中監測諸如存活時間及存活率變化之準 則以評估測試疫苗之活體内功效。 7. 7 朊病毒疾病之活體內檢定 功效.朊病毒轉殖基因小鼠模型利用内源小鼠prp_sen之 基因剔除小鼠。此等小鼠在大範圍之組織（包括腦）中高程度 地表現倉鼠PrP-sen。受倉鼠瘙癢劑感染之動物替代敍利亞 倉鼠模型。後種動物需要約120天達到瘙癢感染所致之死 亡，而朊病毒轉殖基因小鼠當受相同試劑感染時在約82天 内死亡。死亡用作抗朊病毒評估之參數。 毒性：對評估中之測試物質進行一或多個毒性測試。此 等測定為：（a)致命性；及（b)宿主體重損失或無法增加體 重。需要時且適用時，亦可研究以下其他參數：⑷血清中 作為可斯> 性肝損傷之標記物的麩胺酸草酸轉胺酶（S(J〇T)及 丙酮酸轉胺酶（SGPT)之循環血清含量增加；（b)作為可能性 156069.doc 201144296 腎衰弱之指示物的循環肌酐（CT)含量增加；及（C)作為一般 組織損傷之指示物的循環肌酐磷酸激酶（CK)含量增加。 5. 7.8 其他追蹤測試
在原始動物研究中所見之具前景之抗病毒劑的追蹤測定 可包括所投與之測試化合物對受感染小鼠及未受感染小鼠 (毒性對照）中之關鍵免疫組分的作用。所研究之免疫作用包 括：（a)細胞毒性T淋巴細胞活性；（b)天然殺傷細胞活性； (c)總T細胞、T輔助細胞、T抑制/細胞毒性細胞及B細胞計 數；（d)對T細胞有絲分裂原植物血球凝集素（PHA)之反應； (e)干擾素之產生；及（f)中和抗體之產生。適當時，進行研 究以確定對重要抗病毒藥物具抗性之病毒的發展。 6. ELOVL 檢定 可在活體外使用實質上類似於例如Shimamura等人， Jowrwa/ o/P/iarwaco/og;y, 2010, 630: 34-41 中戶斤述 之程序進行ELOVL檢定。 6Λ活體外檢定 6.1.1延長酶檢定 使用30 μΐ含有100 mM磷酸鉀緩衝液（pH 6.5) ' 200 μΜ BSA(無脂肪酸）、500 μΜ NADPH、1 μΜ 魚藤酮（rotenone)、 20 μΜ 丙二醯基-CoA、833 kBq/ml [14C]丙二醯基-CoA(GH Healthcare Science, Little Chalfont, UK)及醯基-CoA之受質 反應混合物進行延長。使用以下長鏈醯基-CoA作為各 ELOVL之優選受質：ELOVL1，10 μΜ硬脂醯基-CoA ; ELOVL2，10 μΜ花生四烯醯基-CoA ; ELOVL3，10 μΜ硬脂 156069.doc -265- 201144296 酿基-CoA ; ELOVL5，40 μΜ花生四稀醯基-CoA ;及 ELOVL6，40 μΜ十六醯基-CoA。為開始反應，添加20 μΐ ELOVL微粒體部分至受質混合物中，接著在96孔盤中於緩 緩震盪下在37°C下培育1小時。培育1小時後，添加1〇〇 μΐ 5 ]\4 11(：1以使醯基-(：0八水解，接著使用？山61]^&16細胞收集器 (PerkinElmer, Waltham, ΜΑ)經 Unifilter-96，GF/C 盤 (PerkinElmer，Waltham, MA)過濾.反應混合物e隨後用蒸德 水洗滌96孔GF/C過濾盤以移除過量[MC]丙二醯基-CoA且 乾燥，其後添加25 μΐ MICROSCINT 0至各孔中且測定放射 性。 6Λ.2小鼠肝細胞中之脂肪酸延長檢定 在33°C、5% C02下於含濕氣培育箱中使小鼠肝癌Η2.35 細胞在24孔盤上於補充有200 nM地塞米松及4%熱不活化 胎牛血清（FBS)之杜爾貝科改良伊格爾培養基（Dulbecco's modified Eagle's medium > DMEM)(Invitrogen, Carlsbad, CA)申生長。將測試化合物溶解於培養基中且在33°C下與次 匯合H2.35細胞一起培育1小時。添加[1-14C]棕櫚酸 (PerkinElmer Japan, Kanagawa, Japan)至各孔中達到 0.8 pCi/ml之最終濃度以偵測延長酶活性。在33°C下培育4小時 後，移除培養基，且用經冷卻之PBS(3x〇.5 ml)洗滌經標記 細胞且將其溶解於250 μΐ 2 Μ氫氧化鈉中。在70°C下培育細 胞溶解產物1小時以使經放射性標記之細胞脂質水解。用 100 μΐ 5 M HC1酸化後，用300 μΐ乙腈萃取脂肪酸。藉由逆 相放射性HPLC(RI-HPLC)定量經放射性標記之棕櫚酸 156069.doc -266- 201144296 (16:〇)、標搁油酸（16:1)、硬脂酸（18:0)及異油酸：油酸 ()藉由將滯留時間與已知脂肪酸標準進行比較來確定 、！心-己月日肪酸之身分。以延長指數（叫監測延長活性，以 為自RI HPLC所里測之各峰面積估算的經放射性標記之 C18(C18:〇+C18:1)與 C16(C16:0+Cl6:i)之比率。 活體内檢定 6·2·1小鼠肝中之棕櫚酸鹽檢定 藉由遵循小鼠中經放射性標記之丨6:〇至16:丨、丨8:〇及丨8: i 之轉化來;对疋ELOVL6抑制劑之活體内功效。將EL〇VL6抑 制劑經口投與雄性C57BL/6J小鼠，且丨小時後，在i〇 pCi/ 身體下腹膜間投與放射性示蹤劑— 棕櫚酸。對於藥效 學作用之時程研究，在投與測試化合物之後〗、8或12小時 投與[1-14C]棕櫚酸《在放射性前驅物給藥後i小時，用異氟 烧（isoflurane)(4%)使動物麻醉且處死以自腔靜脈收集血 液。收集肝（50 mg)且在7(rc下於氫氧化鉀/乙醇（2 ml/14 ml)中培育1小時。用4 ml石油醚萃取非酸脂質且棄去。在 用2 ml 6 M HC1皂化後，用2 ml石油謎萃取脂肪酸。在氮氣 下蒸發含有脂肪酸部分之醚相，且在曱醇中重構以藉由 RI-HPLC量測放射性。定量對應於各脂肪酸之放射性以計 算EI。 6.2.2飲食誘發性肥胖(DIO)小鼠中之活體内功效 在隨意取水下使雄性C57BL/6J小鼠維持高脂肪飲食 (D12492, Research Diets，Inc.，NJ)，持續 7個月。每天兩次 (〇9··30及18:30)以30 mg/kg劑量經口投與小鼠ELOVL6抑制 156069.doc -267- 201144296 劑（溶解於0.5%曱基纖維素中），持續14天。第13天測定 身體、卫成且進行腹膜内葡萄糖耐受性測試（0.5 kg/g葡萄 糖）。第14天，處死小鼠。在EL〇VL6抑制劑最終給藥後4小 時，使小鼠麻醉且隨即分離肝組織，稱重，冷凍於液氮中 且儲存於-80。(：下直至使用。製備血漿且使用市售檢定套組 (葡萄糖，KyowaMedex，Tokyo, Japan ;瘦素（ieptin)及胰島 素，Morinaga，Tokyo, Japan)量測葡萄糖、胰島素及瘦素。 分離肝組織以量測三酸甘油酯含量及脂肪酸組成。對於肝 臟二酸甘油酯含量，在2 ml蒸餾水中均化分離之組織，繼 而添加6 ml氣仿/甲醇（2:ι)β離心後，將氣仿相轉移至含有1 ml蒸顧水之新玻璃管中’接著添加3 m丨氣仿。離心後收集 下部相且蒸發至乾燥。將萃取物溶解於2_丙醇中且以酶法 里測二酸甘油酯濃度（Determiner TGII, Kyowa Medex，
Tokyo japan)。對於肝臟脂肪酸組成，在6〇t：下於1〇〇倍體 積（w/v)之5 MNaOH/乙醇（1:1)中培育肝樣品。 培育2小時後，添加500 μΐ 5 MCI7:0(内標）至所有水解產 物中。如下分析脂肪酸組成：用2-硝基苯肼（2-NPH)使組織 水解產物中之脂肪酸衍生化’且使用0asisHLB管柱純化此 等衍生物。將溶離液之等分試樣（1〇 μ1)注射至HPLC設備中 以供分析。使用配備有UV偵測器（SPD-lOAvp)、兩個聚 (LC-10ADvp)、自動進樣器（siL-10ADvp)及管柱烘箱 (CTO-lOACvp)之 Shimazu ΙΟΑνρ 系統（Kyoto，Japan)進行 HPLC分析。移動相由CH3CN-水（80:20，流動速率：0.6 ml/min)組成。在 35°C 下使用 CAPCELL PAK C18 MGII(2.0 156069.doc -268- 201144296 mm内徑xl50 mm ’ 5 μιη)進行分離，且隨後在400 nm下量測 UV吸光度。延長指數代表自各脂肪酸量定量之 (：18(0：18:0+€：18:1)與〇：16((：16:0+(：16:1)之比率。 6.2.3 KKAy小鼠中之活體内功效 每天兩次（09:30、18:30)以30 mg/kg劑量將ELOVL6抑制 劑（溶解於0.5。/。甲基纖維素中）經口投與提供常規飲食（CE2, CLEA Japan)之雄性KKAy小鼠，持續28天。第21天，進行 • 腹膜内葡萄糖耐受性測試（0.5 kg/g葡萄糖）。第28天，測定 身體組成且處死小鼠。如上文所述量測血毁參數、肝臟三 酸甘油酯含量及脂肪酸組成。 6.2.4小鼠中之藥物動力學研究 藉由管飼法將於0.5。/。甲基纖維素水性懸浮液媒劑中之單 一劑置之測试化合物以1〇毫克/公斤體重經口投與 C57BL/6J小鼠。投藥後2小時自腹靜脈獲得血液樣品且獲得 肝樣品。在食療之狀況下’在17:〇〇以丨〇〇 mg/kg向小鼠給藥 φ 且餵食含有〇.13%測試化合物之飲食隔夜。接著在次日早晨 處死小鼠。對血液樣品進行離心以分離血漿。用磷酸鹽緩 衝生理食鹽水（pH 7.4)均化肝樣品。用含有内標之乙醇脫除 各樣品之蛋白質。藉由液相層析質譜分析/質譜分析 (Quattro Ultima質譜儀；Waters, Milford, MA)以正電離模式 使用電喷霧電離探針來偵測測試化合物及内標，且使用多 反應監測模式監測生產組合之前驅物。 範例 可依熟習有機合成技術者熟知之許多方式來製備所揭示 156069.doc 201144296 之化合物。更转 、疋S之，可使用本文所述之反應及技術來 製備所揭不之化合物。在下文所述之合成方法的描述中， 應暸解⑨非另有指示，否則所有提出之反應條件，包括 冷劑反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之 選擇’均可選為彼反應之標準條件。熟習有機合成技術者 應瞭解’ 5子之各種部分上所存在之官能基應與所提出之 試劑及反應相容。與反應條件不相容之取代基將為熟習此 項技術者顯而易知’且因此指出替代方法。實例之起始物 質可購得或藉由標準方法自已知物質容易地製備。 合成方法 一般合成 (i)合成四味_中間物
步驟S-ι :在氬氣下用三光氣（〇 4當量）處理苯胺（A)(1 〇 當量）及二乙胺（1.0當量）於無水二氯乙烷（DCE)(〇 2 M)中之 溶液’且加熱至回流維持2小時或直至由LCMS或TLC測定 反應完成為止。接著冷卻反應物至室溫，用二氯甲烷稀釋， 用1 N HC1(水溶液）及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，接著過濾 且在真空中濃縮。所要異氰酸酯（B)未經純化即用於下一步 驟中。 步驟S-2 :加熱異氰酸酯（B)(1 〇當量）與疊氮化三甲基矽 156069.doc •270- 201144296 烧（2.0當量）之混合物至回流維持24小時或直至由 TLC測定反應完成為止。在真空中移除過量疊氮化物，且 使殘餘物自甲苯或甲醇中結晶，得到呈白色固體狀之所要 四唑酮中間物（c)。 (ii)合成胺中間物
步驟S-3:將碘化銅（1當量）及碳酸鉋（2〇當量）添加至微波 小瓶中，且抽空小瓶並用氬氣填充三次。接著將含芳基碘 化物（D-1)之無水二曱基曱醯胺（〇 6 M)、烷基胺 (R ΝΗ2)(2·0當量）及2-異丁醯基環己酮（〇 2當量）添加至小 瓶中，密封小瓶，且在微波照射下加熱所得混合物至1〇〇它 維持2小時或直至由LCMS或TLC測定反應完成為止。屆 時，冷卻小瓶至室溫，且用乙酸乙酯稀釋反應混合物並藉 助於乙酸乙酯經矽藻土襯墊過濾。用鹽水（3 x)洗條遽液， 經MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析 (乙酸乙酯/己烷作為溶離劑）純化殘餘物，得到所要胺中間 物（E)。 步驟S-4 :向硝基化合物（D-2)(l.〇當量）及鐵（ι5·〇當量）於 1:1絕對乙醇/無水四氫吱喃溶液（0..8 mL/mmol g旨）中之混人 物中添加水（10 gL/ml溶劑）。接著冷卻混合物至〇°c，且將 濃硫酸（4.0當量）於水（1 ·2 ml/mmol酯）中之溶液逐滴添加至 156069.doc -271 - 201144296 混合物令。使反應物升溫至室溫，且攪拌〗小時或直至由 LCMS或TLC測定反應完成為止。接著藉助於乙酸乙酯經 Celite®襯墊過濾反應物。用鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液及 額外乙酸乙酯稀釋濾液，分離有機層與水層，且用飽和碳 酸氫鈉溶液、鹽水洗滌有機層，經MgSCu乾燥，過濾且在 真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析（乙酸乙酯/己烷作為溶離 劑）純化殘餘物，得到D-3。 步驟S-5 :向D-3(1.0當量）於乙酸（〇 2 之攪拌溶液中 添加羰基化合物（10.0當量酮或醛）及硼氫化鈉（1〇〇當量）， 且在至皿下授拌所知混合物1小時或直至由[CMS或TLC測 定反應完成為止。接著用乙酸乙酯稀釋反應物，且用飽和 碳酸氫鈉水溶液（5χ)及鹽水（2x)洗滌，且經MgS〇4乾燥有機 層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析（乙酸乙酯/ 己烷）純化殘餘物，得到所要胺中間物（E)。 (iii>四唑_中間物與胺中間物偶合
R9 R8 E NHRC R10 步轉S-6·在氬氣下，向胺中間物⑻（1 3當量）於無水四 氫吱喃（0.5 M)中之溶液中依序添加三乙胺（13#量）、三光 氣（〇.7當量）。在室溫下攪拌所得異質混合物15分鐘，用二 曱基胺基咐^(DMAPXl.o當量）及四唑酮中間物（c)g 〇當 量）處理’用無水四氮咬喃稀釋（至〇 25喊終濃度，關於 156069.doc *272- 201144296 胺）’且加熱至回流維持i小時或直至由LCMS4TLC測定反 應完成為止。冷卻反應混合物至室溫且用乙酸乙酯及鹽水 稀釋，且分離水層與有機層。依序用鹽水、1〇%HCl水溶液、 鹽水洗滌有機層，且經MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮。 藉由矽膠急驟層析（乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到所要 四唑酮產物（F)。 (iv)—般合成方法之範缚
一般合成方法不欲限於在形成本文所提供之化合物中胺 中間物（諸如（E))與苯基四唑酮中間物（諸如（c))之偶合。舉 例而吕’已使用上文所述之—般方法使其他胺與四唾嗣偶 合’得到多種四。㈣化合物，例如表Μ中所提供之四唾綱 化合物。 化合物之例示性合成
(0合成四唑酮化合物7及&
化 化合物3.將市f異氰酸2,6•三氟苯醋（2)(1()當量）與疊氣 三甲基矽烷(2.0當量)之混合物加熱至回流維持12小時。 156069.doc -273 - 201144296 在真空中移除過量疊氮化物，且使殘餘物自甲苯中結晶， 得到呈白色針狀之化合物。 化合物5:在氬氣下，向市售5_碘_2_曱氧基苯曱酸〇 田量）於無水二甲基甲醯胺（DMF)(〇.5 M)中之溶液中依序添 加固體碳酸鉀（1.5當量）、节基溴（1」當量），且在室溫下攪 摔所得混合物4小時，用10%HC1酸化，且用鹽水及乙酸乙 酯稀釋。分離水層與有機層，且用鹽水（5χ)洗滌有機層， 經MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到油狀化合物（5)， 其未經進一步純化即使用。 化合物6 :將碘化銅（1當量）及碳酸鉋（2 〇當量）添加至微 波小瓶中，且抽空小瓶並用氬氣填充三次。接著將含化合 物（5)之無水二曱基曱醯胺（0.6 M)、異丙胺（2.〇當量）及2_異 丁醯基環己酮（0.2當量）添加至小瓶中，密封小瓶，且在微 波照射下加熱所得混合物至1〇〇t維持2小時。屆時，冷卻 小瓶至室溫，且用乙酸乙酯稀釋反應混合物並藉助於乙酸 乙酯經celite®襯墊過濾。用鹽水（3>〇洗滌濾液，經MgS〇4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析（乙酸乙酯/ 己烷）純化殘餘物，得到化合物（6)。 化合物7 :在氬氣下，向化合物（6)(1.5當量）於無水二氯 甲烧（0.5 M)中之溶液中依序添加三乙胺（3 〇當量）、三光氣 (1.5^量）。在室溫下攪拌所得異質混合物15分鐘，在真空 中濃縮，且將殘餘物溶解於無水甲苯中（〇.25 M，關於胺） 並用二甲基胺基吼啶（DMAp)(1〇當量）及化合物（3)(1 〇當 量）處理》加熱所得混合物至回流維持1小時，冷卻至室溫 156069.doc •274- 201144296 且用乙酸乙酯及鹽水稀釋，且分離水層與有機層。依序用 鹽水、10%HC1水溶液、鹽水洗滌有機層，且經MgS04乾燥， 過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析（乙酸乙酯/己烷） 純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物（7)。 化合物8:在氬氣下，向化合物7(1.0當量）於2:1甲醇/ THF(0.1 M)中之溶液中添加5%Pd/C(0.1當量），且用氫氣替 換惰性氛圍。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，藉助於甲 醇經矽藻土襯墊過濾，且在真空中濃縮所得濾液。藉由製 備型HPLC(含0 · 1 %甲酸之乙腈/水）純化殘餘物，得到呈白色 固體狀之化合物（8) » (ii)合成四唑酮化合物15及16
化合物10 :在室溫、氮氣下，向市售化合物當量） 於1:1 THF:H2〇(0.6 M)中之攪拌溶液中添加當 量）。加熱反應物至80t，維持2小時。冷卻所得溶液至: 溫’且藉由旋轉蒸發縮減體積。用以肥將所得溶液酸化 156069.doc -275· 201144296 至ρ =ι，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，且經由旋轉 蒸發來濃縮，得到化合物（10)，其未經純化即繼續使用。 化合物u :在室溫、氮氣下，向（1〇)(1 〇當量）於2〇:1丙 酮：DMF(0.2M)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（1 5當量）、對甲 氧基苄基氣（1.0當量）及碘化鈉（催化量）^加熱所得混合物 至7〇°C，維持6小時。冷卻所得溶液至室溫，且藉由旋轉蒸 發縮減體積。用己烷及乙酸乙酯稀釋所得溶液，用水洗滌， 用硫酸鈉乾燥，且經由旋轉蒸發來濃縮。藉由矽膠管柱層 析（己烷至25%乙酸乙酯/己烷）純化所得油狀物，得到呈油 狀之化合物（11)。 化合物12 :在室溫下，向微波小瓶中化合物（n)(1〇當量） 於DMF(0.12 M)中之攪拌溶液中添加碳酸鉋（2 〇〇當量）、碘 化銅（〇· 1當量）、2-異丁醯基環己酮（0.2當量）及環己胺（3 〇 當量）。在1 00°c下於微波中加熱所得懸浮液i小時。冷卻所 得懸浮液至室溫’用乙酸乙酯稀釋，用稀氣化鋰水溶液洗 條，且用水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層且經由旋轉蒸發來 濃縮’得到綠色油狀物，藉由矽膠管柱層析（己烷至1 :2乙酸 乙酯/己烷）純化該油狀物，得到呈油狀之化合物（12)。 化合物14 :向市售化合物（13)(1.00當量）之攪拌溶液中添 加疊氮基三甲基矽烷（4.00當量ρ在90t下加熱所得懸浮液 6小時。將熱反應溶液直接傾倒於含有甲苯：冰（1:1)之燒杯 中。經由真空過濾收集所得黃色沈澱物且用冷甲苯洗務， 得到呈黃色固體狀之化合物（14)。 化合物15 :在0°C下，向化合物（12)(1.2當量）於二氣甲燒 156069.doc •276- 201144296 (0.5 Μ)中之攪拌溶液中添加三乙胺（3 〇當量）及三光氣（1 〇 當量）。移除冰浴，且在室溫下攪拌溶液15分鐘，繼而藉由 旋轉蒸發來濃縮。將所得泡沫狀物溶解於甲苯（〇·4 Μ)中， 繼而添加化合物（14)(1.0當量）及二曱基胺基β比啶（1 〇當 量）。在70 c下加熱所得懸浮液丨6小時。冷卻溶液至室溫， 用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，且 經由旋轉蒸發來濃縮。藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷） • 純化所得油狀物，得到呈白色固體狀之化合物（15)。 化合物16 :在室溫、氮氣下，向化合物（15)(1 〇當量）於 CH2Ch(0.1 Μ)中之攪拌溶液中依序添加三氟乙酸〇當 量）、笨甲醚（1.0當量）。在室溫下使反應進行1〇分鐘。用二 氣甲烷稀釋反應物，且用碳酸氫鈉水溶液中和。用硫酸鈉 乾燥有機層，且經由旋轉蒸發來濃縮，藉由製備型HpLC (含 0.1%甲酸之乙腈/水）純化所得油狀物且凍乾，得到呈白色 粉末狀之化合物（16)。 φ (Mi)合成四唑酮化合物17及18
化合物17 :在氮氣下，向化合物（16)(1 〇當量）於 Me〇H(0.02 M)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈀/碳（〇 2當 量）’繼而抽真空且暴露於虱氣（1 atm，氣球）。在室溫下使 反應進行隔夜。經矽藻土過濾所得溶液，用二氯甲烷洗滌， 156069.doc •277- 201144296 且經由旋轉蒸發來濃縮。藉由製備型HPLC(含o.l %甲酸之 乙腈/水）純化所付油狀物且凍_乾，得到呈白色固體狀之化合 物（17) 〇 化合物18 .向化合物（17)之攪拌溶液中添加曱酸（5〇〇當 量）。在1 00 C下加熱反應物1小時。冷卻至室溫後，用乙酸 乙6曰稀釋反應物，且用水洗條有機層，用硫酸納乾燥，且 經由旋轉蒸發來濃縮。藉由製備型HPLC(含〇1%甲酸之乙 腈/水）純化所得油狀物且凍乾，得到呈白色固體狀之化合物 (18)。化合物（18)在上文中描述為一種化合物，但其以如下 所示之互變異構體之混合物形式保持平衡狀態。
合成四唑酮化合物24及25
化合物20:在氬氣下，向市“·側氧基環己烷甲酸 156069.doc -278- 201144296 (19)(1.0當量）於無水DMF(0.5 Μ)中之溶液中依序添加固體 碳酸鉀（1.5當量）、苄基溴（1.1當量）。在室溫下攪拌所得混 合物4小時’用1 〇〇/。HC1酸化，用鹽水及乙酸乙酯稀釋，且 分離各層。用鹽水（5χ)洗滌有機層，乾燥（MgS04)，過濾、且 在真空中濃縮，得到固體，其未經進一步純化即使用。 化合物21:在氬氣下，用三乙醯氧基硼氫化鈉（15當量） 處理4-側氧基環己烷甲酸苄酯（20)0 〇當量）及2 M乙胺之 THF溶液（2.0當量）於無水DCE(1.4 M)中之溶液，且在室溫 下攪拌所得混合物1小時並用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。分 離各層，且用DCM(3x)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有 機層，乾燥（MgS〇4)，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟 層析（乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到呈油狀之化合物 (21)。 化合物23 ·將市售異氰酸2,6-二氯苯酯（22)(1.0當量）與疊 氮化二甲基矽烷（2.〇當量）之混合物加熱至回流，維持12小 時。在真空中移除過量疊氮化物，且使殘餘物自曱醇中結 晶，得到呈白色針狀之化合物（23)。 化〇物24.在氬氣下，向化合物3當量）於無水吗 氫呋喃(〇·5 M)中之溶液中依序添加三乙胺(i.3當量)、三光 氣（1.3 *量）。在室溫下攪拌所得異質混合物η分鐘，用無 水四氫夫南稀釋（0.25 μ，關於胺），且用DMAp(1 〇當量）及 化。物（23)(1.〇當量）處理。加熱所得混合物至回流維持1小 日夺’冷部至至溫且用乙酸乙g旨及鹽水稀釋，且分離水層與 有機層。依序用鹽水、1〇%Hcl水溶液、鹽水洗蘇有機層、， 156069.doc •279· 201144296 且經MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層 析（乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合 物（24)。 化合物25 :在氬氣下，向化合物（24)(1 〇當量）於甲醇（〇 j Μ)中之溶液中添加i〇% Pd(〇H)2/碳（〇」當量），且用氫氣替 換惰性氛圍。在室溫下攪拌所得混合物2小時，藉助於甲醇 經矽藻土襯墊過濾，且在真空中濃縮所得濾液。藉由製備 型HPLC(含0.1 %甲酸之乙腈/水）純化殘餘物，得到呈白色固 體狀之化合物（25)。 (y>)合成四唑酮化合物27及28
化合物27 :在氣氣下’向含市售派。定_3_基胺基甲酸第三 丁醋（26)(1.3當量）之無水四氫呋喃（〇.5 M)中依序添加三乙 胺（1.3當量）、三光氣（1.3當量）。在室溫下攪拌所得異質混 合物15分鐘’用無水四氫呋喃稀釋（0.25 Μ，關於胺），且用 DMAP(1.0當量）及化合物（23)(1 〇當量）處理。加熱所得混合 物至回流維持1小時，冷卻至室溫且用乙酸乙酯及鹽水稀 釋’且分離水層與有機層。依序用鹽水、10% HC1水溶液、 156069.doc •280· 201144296 ^水洗《機層，域MgS〇4，料並在真空中濃缩。 未經進—步純化即使用。藉由製備型hpLC(含〇·1% 甲酸之乙腈/水）獲得分析樣品，得到呈白色固體狀之化人物 (27)。 " 化合物28 ··在〇t下，將化合物（27)(1 〇當量）溶解於無水 二氯甲烷（0.2M)中，且用TFA(3:1 DCM/TFA)逐滴處理。在 室溫下攪拌所得溶液1小時，且在真空中濃縮。接著將胺鹽 溶解於無水二氣甲烷中，冷卻至0°c，且用過量乙醯氯〇〇 〇 當量）及三乙胺（1.0當量）處理。在〇°C下攪拌所得混合物15 分鐘，用10% HC1淬滅，且用DCM(2x)萃取。用鹽水洗滌經 合併之有機萃取物，乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮。 藉由製備型HPLC(含0.1%甲酸之乙腈/水）純化殘餘物，得到 呈白色固體狀之化合物（28)。 (vi)合成四唑酮化合物32及33 NH2 F、上讣
NCO
Ο INI 人“H \ · N=N
O JO
OH OBn 30 31
F ό 33
化合物30:在室溫、氮氣下’向5-胺基-2-吡啶甲酸（29)G 156069.doc 281 - 201144296 酮（1.1當量）
’且在真空中濃 當量）於AcOH(0.9 Μ)中之攪拌溶液中添加環己 及三乙酿氧基硼氫化鈉（1.1當量）。在室溫下授 物72小時。添加甲醇，且藉由旌趙蒗路水：曲Μ 縮有機層，得到化合物（30)，其未經純化即繼續使用。 化合物31 :向化合物（30)(1.〇當量）於2:1 CH2C12:DMSO(0.13 M)中之攪拌溶液中依序添加Ag〇(3 〇當 量）、节基溴（1.1當量在室溫下使反應進行隔夜。經石夕藻 土襯墊過濾所得溶液，用稀釋，用水洗滌，用硫酸 鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發來濃縮。藉由矽膠層析（己烷至5〇% 乙酸乙酯/己烷）純化所得油狀物，得到呈灰白色泡沫狀之化 合物（31) » 化合物32 :在〇。〇下，向化合物（31)(〇 9當量）於二氣甲烷 (0.5 M)中之攪拌溶液中添加三乙胺（3 〇當量）及三光氣“力 當量）。移除冰浴，且在室溫下攪拌溶液15分鐘，繼而藉由 旋轉蒸發來濃縮。將所得泡沫狀物溶解於甲苯（〇 4 M)中， 繼而添加化合物（3)(1.〇當量）及二甲基胺基吡啶（1 〇當 里）。在90 C下加熱所得懸浮液兩小時。冷卻溶液至室溫， 用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層且經 由旋轉蒸發來濃縮。藉由矽膠管柱層析（己烷至5〇%乙酸乙 酯/己烷）純化所得油狀物，得到化合物（32)。 化合物33 :在室溫下，向（32)(1 〇〇當量）於曱醇（〇丨M) 中之攪拌溶液中添加2〇。/。氫氧化鈀/碳（約〇·2當量）。抽空反 應物，且用氮氣吹掃，繼而饋入氫氣。攪拌1小時後，經矽 156069.doc 201144296 藻土過濾反應物，用二氯曱烧洗務，且藉由旋轉蒸發來濃 縮。藉由石夕膠管柱層析（二氯甲烧至9:1二氯甲烷：甲醇）純化 所得油狀物，得到呈透明油狀之33。 (yii)合成四嗅_化合物4Q及41
Ό - 〇 化合物36:在室溫、氮氣下，向市售化合物（34)(1〇當量） 及石厌酸卸（1.5當置）於無水DMF(0.3 M)中之授拌懸浮液中添 加苄基/臭（1.2當;£)。擾拌反應物19小時，再添加碳酸鉀（1$ 當量）’繼而添加苯酚（1.2當量）且繼續攪拌24小時。藉助於
AcOEt經矽藻土襯墊過濾所得懸浮液，再用Ac〇Et稀釋濾 液，且用鹽水及10〇/〇HC1洗滌。用Ac0Et反萃取水層，且用 鹽水（3x)洗滌經合併之有機層，乾燥（MgS〇4)，過濾並在真 空中濃縮。獲得橙色油狀物，藉由急驟層析（己烷/Ac〇Et 9:1)純化該油狀物，得到呈濃稠黃色油狀之化合物36(產率 90%) 〇 化合物37:向冷卻至〇。(：之（36)(1.0當量）及鐵粉（15.3當量） 於1:6絕對乙醇/THF(0.3 M)中之攪拌溶液中逐滴添加 156069.doc •283 · 201144296 H2SO4(0.6 ml/mmol)於 H2〇(1.8 ml/mmol)中之溶液。在室溫 下攪拌所得混合物1小時，藉助於AcOEt經矽藻土襯塾過 濾’且用鹽水及額外AcOEt稀釋濾液。分離各層，用鹽水、 飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgSCU)，過據 且在真空中濃縮。獲仔呈淺黃色油狀之化合物（37)，其靜置 時結晶。 化合物38:向苯胺（37)於冰醋酸（0.3 M)中之攪拌懸浮液 中依序添加丙酮（5當量）、硼氫化鈉（2當量）。在室溫下搜摔 所得混合物1小時’用AcOEt稀釋，且用鹽水（3 x)、飽和碳 酸氫鈉溶液（6χ ’直至pH值為鹼性）及鹽水（2x)洗滌。乾燥 (MgSOO有機層’過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析（己 烷/AcOEt 91至3:1)純化後獲得呈油狀之化合物（38)(產率 80°/。，經2個步驟）。 化合物40 :在〇。(：下，向化合物（38)(1 〇當量）於二氣甲烷 (0.3 M)中之攪拌溶液中添加三乙胺（2 〇當量）及三光氣（〇 7 當量）。移除冰浴，且在真空中攪拌溶液15分鐘並在真空中 濃縮。將所得泡沫狀物溶解於甲苯（〇3 M)中，繼而添加化 合物（39K!」當量）及二甲基胺基。比邻㈣量）。加熱所得 懸浮液至回流維持3小時，接著冷卻至室溫，用乙酸乙醋稀 釋’且用水、1G%鹽酸溶液及鹽水洗蘇。乾燥⑽叫有機
層，過遽且在真空中濃縮。藉由急驟層析（己烧/Ac〇Et H 至2:1)純化所得粗物f ’得到呈淺黃色泡泳狀之化合物 (40)(產率 66%)。 化合物41 :在氬氣下，向化合物(4〇)(1 〇當量)於w甲醇 156069.doc •284· 201144296 /AcOEt(0.3 Μ)中之溶液中添加10% Pd/C(0.15當量），且用 氫氣替換惰性氛圍。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，藉 助於甲醇經矽藻土襯墊過濾，且在真空中濃縮所得濾液。 藉由急驟層析（己烷/AcOEt 2:1至1:4及DCM/MeOH 9:1)純 化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物（41)(產率 58%)[M+1]+ = 495.1。 (viii)合成四嗤酮化合物51及52 Ά . —j OPh 方- OPh '力N。2 — OPh ώΝ〇2 ΜβΟ^γ C00H 42 C00M( 43 a COOMe 44 COOMe 45 COOH 46 0 0Xi Ί A又」 C N:N 」 ό 62 COOH °Ό · F n COOBn — P N:N _ 60 ?PhH Μβ〇ψΝΌ 一 °：°^Ό OPh -MeO人'广 。士。X)
化合物 44 :如文獻（Del Corona, L.; Signorelli, G·; Pinzetta, A.; Coppi, G. Eur. J. Med. Chem. 1993, 28: 419-425)中所述，經由使市售4-氟水楊酸（42)曱基化、，繼而 硝化來製備化合物（44)，產率64%。 化合物45:向化合物（44)(1.0當量）於無水DMF(0.9 M)中 之溶液中添加苯酚（1.1當量）及碳酸鉀（1.5當量），且在室溫 下攪拌所得混合物1小時，過濾固體且用AcOEt洗滌，再用 AcOEt稀釋濾液且用10% HC1及鹽水（5χ)洗滌。用AcOEt反 萃取水層，用鹽水洗滌該水層。乾燥（MgS04)經合併之有機 層，過濾且在真空中濃縮。獲得呈油狀之化合物（45)，其直 接使用。 156069.doc -285 ‘ 201144296 化合物 46:向甲酯（45)(1.0 當量）於 2:2:5 Me0H/THF/H20 (0.3 Μ)中之溶液中添加LiOH(1.5當量）》在60°C下攪拌懸浮 液1.5小時》使反應混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋且用乙 醚萃取。用10% HC1酸化水層，且用AcOEt(3x)萃取。用鹽 水洗滌經合併之AcOEt層，乾燥（MgS04)，過濾且在真空中 濃縮。獲得呈淺黃色泡沫狀之化合物46，其直接使用。 化合物47 :在室溫、氮氣下，向酸（46)(1.0當量）及碳酸 鉀（1.5當量）於無水DMF(0.6 M)中之攪拌溶液中添加苄基溴 (1.1當量）。攪拌反應物19小時，藉助於AcOEt經矽藻土襯 墊過濾’用10% HC1酸化濾液，用鹽水稀釋且用AcOEt(3x) 萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥（MgS04)，過 濾且在真空中濃縮》殘餘物（油狀）直接使用。 化合物48 :向冷卻至〇。(：之（47)(1.0當量）於2:1 THF/AcOH (0.6 Μ)中之攪拌溶液中逐份添加鋅粉（lo.o當量）。在〇。〇下 攪拌所得混合物1小時，藉助於AcOEt經矽藻土襯墊過濾， 且用鹽水及額外AcOEt稀釋濾液。分離各層，用鹽水、飽和 碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)，過濾且在 真空中濃縮。獲得呈淺黃色油狀之化合物（48)，其靜置時結 晶。 化合物49:向苯胺（48)於冰醋酸（0.3 M)中之攪拌懸浮液 中依序添加環己酮（4.0當量）、硼氫化鈉（2.5當量）。在室溫 下攪拌所得混合物1小時，用AcOEt稀釋，且用鹽水（3X) ' 飽和碳酸氫鈉溶液（6x，直至pH值為鹼性）及鹽水（2x)洗滌》 乾燥（MgS〇4)有機層’過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析 156069.doc •286- 201144296 (己烷/AcOEt 9:1)純化殘餘物，得到呈油狀之化合物（49)(產 率46%，經5個步驟）。 化合物51 :在0°C下，向化合物（49)(1.0當量）於二氣甲烷 (0.2 M)中之攪拌溶液中添加三乙胺（2.0當量）及三光氣（0.7 當量）。移除冰浴，且在室溫下攪拌溶液15分鐘並在真空中 濃縮。將所得泡沫狀物溶解於甲苯（0.2 M)中，繼而添加化 合物（50)(1.1當量）及二甲基胺基吡啶（1.0當量）。加熱所得 懸浮液至回流維持2小時，接著冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀 釋，且用水、10%鹽酸溶液及鹽水洗滌。乾燥（MgS04)有機 層，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析（己烷/AcOEt 9:1 至2:1)純化所得產物，得到呈結晶固體狀之化合物（51(產率 22%) ° 化合物52 :在氬氣下，向化合物（51)(1.0當量）於1:1甲醇/ THF(0.1 M)中之溶液中添加10% Pd/C(0.15當量），且用氫氣 替換惰性氛圍。在室溫下攪拌所得混合物1小時，藉助於甲 醇經矽藻土襯墊過濾，且在真空中濃縮所得濾液。獲得呈 結晶固體狀之化合物（52)(產率99%)。 生物檢定 製備人類FASN蛋白質 使用自 Jayakumar等人，PAMS 1995, 92:8695-8699 中之程 序修改之程序，自SKBR3細胞純化人類FASN蛋白質（SEQ ID NO. 1)。自ATCC獲得SKBR3細胞且使其於補充有10% FBS、1 pg/mL牛胰臟胰島素、100 U/mL青黴素及100 pg/mL 鏈黴素之DMEM高葡萄糖培養基中生長。對匯合細胞進行 156069.doc -287 - 201144296 胰蛋白酶處理且用PBS緩衝液洗滌三次，隨後於液氮中冷凍 並在-80°C下儲存。將冷凍細胞於冰上解凍且再懸浮於具有 蛋白酶抑制劑之溶解緩衝液（25 mM Tris-HCl，pH 7.0，15 mM NaCl，1 mM EDTA及1 mM DTT)中。藉由音波處理溶 解細胞，且藉由以20,000 rpm離心30分鐘來移除細胞碎片。 向上清液中添加經中和之飽和硫酸銨溶液至最終濃度為 35%。使溶液於冰上靜置1小時，且藉由以20,000 rpm離心 30分鐘來收集沈澱之蛋白質。將蛋白質再溶解於不含NaCl 之溶解緩衝液中，且加載至mono Q管柱上。以含NaCl之溶 解緩衝液之線性梯度溶離結合之蛋白質。藉由SDS-PAGE 及FASNNADPH消耗檢定分析各溶離份。彙集含有FASN之 溶離份且濃縮至2-3 mg/mL。添加甘油至20% ’且將蛋白質 於液氮中冷凍並在-8〇°C下儲存。 FASN NADPH消耗檢定 所有化學品皆購自Sigma(St. Louis, MO)。NADPH消耗檢 定之程序類似於Cox等人’ 1983, 80:4233-4237中所述 之程序。在96孔聚丙烯微定量盤上，於DMSO中製備測試化 合物之稀釋系列（典型濃度為60 nM-1.0 mM)，將其中各4.0 pL轉移至黑色聚苯乙浠檢定微定量盤中且與36 μί FASN檢 定緩衝液（50 mM填酸鉀，pH 7.0，1.0 mM EDTA ’ 0·01ο/〇 ΝΡ-40)以及5.0 mM新鮮DTT混合。每孔添加FASN蛋白質（40 μί 150 nM FASN)，且在37°C下培育微定量盤30分鐘。藉由 添加20 μί 5x受質混合物至含最終濃度為60 nM FASN、2·4 ηΜ-40 μΜ化合物、0.2 mM NADPH、50 μΜ丁醯基-CoA、 156069.doc -288- 201144296
0.5 mM丙二醯基-CoA之100 pL檢定緩衝液以及5.0 mM DTT及4.0% DMSO中來起始酶活性量測。在EnVision 2100 多標記盤讀取器（Perkin Elmer，Waltham，ΜΑ)上由榮光（λΕΧ =340 nm，λΕπι = 460 nm)以動力學方式監測NADPH消耗》 4% DMSO存在下之FASN酶活性（斜率）用作最大對照，而藉 由在受質混合物中省去丙二醯基-CoA來量測背景（最小對 照）。由羅吉斯函數（logistic function)擬合抑制曲線以得到 IC50 值： 抑制°/。= 1 抑制°/〇 100 ι+Mkr係數 使用此檢定發現本文所提供之化合物抑制FASN活性。 由上述FASN NADPH消耗檢定獲得之活性在表1、表2、 表3及表4中以星號（*)指示，其中「A*」係指IC50為60 nM 以下之化合物；「B*」係指IC5〇為包括60 nM至包括250 nM 之化合物；「C*」係指IC5〇為包括250 nM以上至包括1000 nM 之化合物；「D*」係指IC5G為包括1000 nM以上至包括10,000 nM之化合物；且「E*」係指IC5〇為10,000 nM以上之化合物。 FASN閃爍近接Flashplate檢定 乙酿基-辅酶A、丙二酿基-輔酶A、NADPH、牛γ球蛋白 及 ORLISTAT購自 Sigma(St. Louis，ΜΟ)。參（2-羧乙基）膦鹽 酸鹽（TCEP)購自 Pierce Biotechnologies(Rockford，IL)。 [3H] -乙醯基-輔酶 A購自 Moravek Biochemicals(Brea，CA)。 156069.doc • 289 · 201144296
FlashPlate® PLUS填脂96孔閃爍體塗佈微定量盤購自Perkin Elmer Life and Analytical Sciences(Shelton，CT)。FASN閃 爍近接FlashPlate檢定之方法類似於Weiss及Glickman (41515〇少/)，1^1£)〜7^/2/7〇/ 2003，1:161-6中所述之方法。在96 孔聚丙烯微定量盤中，於DMSO中製備測試化合物之稀釋系 列（典型濃度為60 ηΜ-1·0 mM) ’繼而以20倍稀釋於FASN檢 定緩衝液（50 mM填酸鉀 ’ pH 7.0，1.0 mM EDTA，0.01°/〇 NP-40)中，將其中各5.0 μι轉移至FlashPlate® PLUS 96孔盤 中且與35 pL FASN檢定緩衝液以及0.5 mg/mL牛γ球蛋白及 1 mM TCEP混合。每孔添加FASN蛋白質（10 μί，10 ηΜ)， 且在37°C下培育微定量盤30分鐘。添加10 gL 20 mM NADPH，且藉由添加40 pL·受質混合物至最終濃度為每孔 100 μί 體積中 1 nM FASN、100 μΜ 乙醯基-輔酶A、6 μ(：ί [3Η]-乙醯基-輔酶A、300 μΜ丙二醯基-輔酶A、2 mM
NADPH、0.5 mg/mL牛γ球蛋白及1 mM TCEP中來起始反 應。在37°C下培育檢定盤2小時，且用ORLISTAT於DMSO 中之2 pL2.5 mM儲備溶液至約50 μΜ來終止反應。在Wallac 1450 Microbeta Plus 液體閃爍計數器（Perkin Elmer， Waltham, ΜΑ)中讀取盤數據，且經2分鐘收集每分鐘計數 (CPM)。比較各抑制劑孔CPM與最大FASN酶活性（Max)CPM 及如在背景孔中省去FASN酶所量測之背景（Min)CPM。計算 抑制％值，且由四參數羅吉斯函數擬合曲線以得到IC5〇值： 抑制 ％ = ^_ί^ΜζΜ^χ100% (Max-Min) 156069.doc •290· 201144296 使用此檢定發現本文所提供之化合物抑制FASN活性。 由上述FASN閃爍近接Flashplate檢定獲得之活性提供於 表1、表2、表3及表4中，其中「A」係指IC50為15 nM以下 之化合物；「B」係指IC5〇為包括15 nM至包括100 nM之化合 物；「C」係指IC5〇為包括100 nM以上至包括200 nM之化合 物；「D」係指IC5〇為包括200 nM以上至包括5000 nM之化合 物；且「E」係指IC5〇為5000 nM以上之化合物。
FASN 細胞 Flashplate 檢定 塗盤後24小時添加化合物至HCT116細胞中（每孔1 X 106個 細胞，6孔盤）且培育24小時（37°C，5% C02)。收集細胞集結 粒且用PBS洗滌。添加扣除BGG之30 pL FAS緩衝液（50 mM KPB，pH 7.0，1.0 mM EDTA，0.01% NP-40，1 mM TCEP) 至細胞集結粒中，且藉由冷凍/解凍（3 x，液氮/42°C水浴）溶 解細胞，隨後使碎片集結成粒（20,000 ref，15分鐘，4°C)。 測定溶解產物之總蛋白質濃度（Pierce BCA總蛋白質檢定， BSA標準），且將樣品校正為檢定緩衝液中1 mg/mL總蛋白 質。 檢定配置：添加50 pL檢定緩衝液至FlashPlate (PerkinElmer，FlashPlate Plus填脂96孔閃爍體塗佈微定量 盤）之各孔中。向孔中添加10 gL以下各者：1 mM乙醯基 -CoA、3 mM丙二醯基-CoA、0.05 mCi/mL [3H]乙醯基-CoA 及20.mM NADPH，最終濃度為100 μΜ乙醯基-CoA、3 00 μΜ 丙二醯基-<：〇人、〇.5#(^/孔[311]乙醯基-(：〇八及2〇〇〇01^ NADPH。最後，將10 pL FAS酶以HCT116細胞溶解產物或 156069.doc -291- 201144296 經純化之FAS(用於標準曲線）形式添加至孔中。在37°C下培 育FlashPlate 120分鐘，接著在MicroBeta儀器上讀數。 使用此檢定發現本文所提供之化合物抑制FASN活性。 HCV_複製子螢光素酶檢定 向DMEM完全培養基（Life Technologies)中補充10% FCS、2 mM麩醯胺酸、青黴素與鏈黴素及lx非必需胺基酸， 且在37°C恆溫水浴中預升溫以用作生長培養基。 自培育箱中移除保持於37°C C02培育箱中之含有HCV-複 製子報導細胞之圓盤。抽吸培養基，且用1 ml PBS沖洗細 胞。棄去溶液，且添加1 ml 1.25%胰蛋白酶/0.02°/。EDTA以 再沖洗細胞。用真空泵移除胰蛋白酶/EDTA溶液，且在37°C 下培育細胞3至5分鐘。在倒裝顯微鏡下檢查細胞形態直至 單一細胞懸浮液透明可見為止，接著藉由緩緩吸移用3 ml 完全培養基使細胞懸浮。 懸浮時，用血球計對細胞數目進行計數，且藉由添加適 當體積之完全培養基將細胞密度調整至l〇〇K/ml。添加100 微升（100 μΐ)細胞懸浮液至96孔白色盤之各孔中以使各孔 之細胞密度為10Κ/孔。將96孔檢定盤置於37°C 5% C02培育 箱中24小時。 培育結束時，移出盤，且使用連續稀釋添加多種所要濃 度之測試化合物。將盤返回置於37°C C02培育箱中48小 時。培育後，添加30 μΐ Stead-Glo Luciferase System®(Promega) 試劑至各孔中，且藉由緩緩震盪混合5分鐘以使細胞充分溶 解。用Envision®(Perkin-Elmer)以2秒積分時間量測發光。 156069.doc •292- 201144296 使用以下化合物進行測試：
156069.doc ,293 · 201144296
自此測試發現，測試化合物之HCV-複製子之IC5G值在約4 πΜ至約7·3 μΜ之範圍内。此等結果指示本文所提供之化合 物為HCV之有效抑制劑。 ΜΤΤ檢定 向DMEM完全培養基（Life Technologies)中補充10% FCS、2 mM麩醢胺酸、青黴素與鏈黴素及1?<非必需胺基酸， 且在37°C恆溫水浴中預升溫以用作生長培養基。 自培育箱中移除保持於37°C C02培育箱中之含有HCV-複 製子細胞之圓盤。抽吸培養基，且用1 ml PBS沖洗細胞。 棄去溶液，且添加1 ml 1.25%胰蛋白酶/0.02¾ EDTA以再沖 洗細胞。用真空泵移除姨蛋白酶/EDTA溶液，且在37 °C下培 育細胞3至5分鐘。在倒裝顯微鏡下檢查細胞形態直至單一 細胞懸浮液透明可見為止，接著藉由緩緩吸移用3 ml完全 培養基使細胞懸浮。 懸浮時，用血球計對細胞數目進行計數，且藉由添加適 當體積之完全培養基將細胞密度調整至l〇〇K/mb添加1〇〇 微升（100 μΐ)細胞懸浮液至96孔白色盤之各孔中以使各孔 之細胞密度為10Κ/孔。將96孔檢定盤置於37。〇5% C02培育 箱中24小時。 培育結束時，移出盤，且使用連續稀釋添加多種所要濃 156069.doc •294· 201144296 度之測試化合物。將盤返回置於37°C C02培育箱中48小 時。培育後，添加10 μΐ 5 mg/ml溴化3-(4,5-二曱基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑鏽（MTT)至各孔中，且在37°C C02培育 箱中培育混合物4小時。直接添加100微升（100 μΐ)測試溶液 (10% SDS + 5%異丁醇+ 10 mmol/1 HC1)至各孔中，且在37°C 5¾ C〇2培育箱中培育混合物隔夜。在spectraMax Plus 384®(MDC)上量測580/680 nm下之吸光度。 φ Cu棕櫊酸鹽檢定 在補充有 0.5 g/1 [U-13C]葡萄糖（Cambridge Isotope Laboratories)及2·0 6八未經標記葡萄糖（sigma)之杜爾貝科 最低伊格爾培養基（Dulbecco’s minimum Eagle's medium)中 對HCT-116腫瘤細胞（ATCC)作標記24小時。在0.2% DMSO 下用測试化合物並行處理細胞。24小時後，用胰蛋白酶/ EDTA收集細胞，由血球計計數，用pBS洗滌，且以2〇〇〇 rpm 離心5分鐘。在-80°C下儲存5 M細胞之集結粒。 • 在70 C下於強鹼中皂化細胞集結粒隔夜。酸化培養基， 且用己烷萃取棕櫚酸。乾燥己烷層之後，在已稍呈酸性之 甲醇中重構棕櫊酸。接著經由GCMS監測棕櫚酸之併 入。若無C丨3併入棕櫚酸鹽中，則棕櫚酸合成即視為已停 止。由不存在測試化合物之情況下所併人之cl3的量來測定 未受阻之棕櫚酸鹽合成。 使用此檢定發現本文戶斤摇徂+ y人 汁k供之化合物抑制棕橺酸鹽合 成。 藥物動力學研究 156069.doc -295. 201144296 經口投藥時之分佈 曰在測試開始之前’進行研究關定肝灌注是^為精確定 量肝中測試化合物之含量所必需。必要時，在肝收集之前 對動物進行灌注》另外，對少數動物進行單劑量24小㈣ 受性研究以驗證其耐受測試化合物之既定含量。 基於最近體重以10 ml/kg之體積投與動物單一口服（p〇) 劑量。使用含20毫克/毫升（20 mg/ml)測試化合物之〇5%羧 甲基纖維素/5% DMSO/0.5% Tween。亦包括媒劑對照。 在投與劑量之後0、15、30、60、120、240、360、480 及1440分鐘，藉由吸入二氧化碳使各組之3隻動物麻醉且藉 由心臟穿刺施以無痛致死術。將血液收集於肝素鐘真空採 血管（vacutainer)中’置於濕冰上且在4。(：下於15分鐘收集内 以10,200 rpm離心5分鐘》將血漿收集於新的艾本德管 (eppendorf tube)中，於乾冰上冷凍且儲存於_8〇〇c下直至ρκ 分析。收集肝且切成兩半。將各腫瘤之一半在液氮中於預 稱重吉諾瑞德管（Genogrinder tube)中速康，置於乾冰上且 儲存於-80°C下直至藥物動力學分析；且將另一半在液氮中 於預稱重吉諾瑞德管中速凉，置於乾冰上且儲存於_8〇。〇下 直至PD分析。
抑制人類FASN 閃爍近接Flashplate檢定及NADPH消耗檢定 遵循上述合成方法所製備之化合物提供於下表1-4中。表 1-4中所用之取代基縮寫提供於表5中。使用上述FASN閃爍 近接 Flashplate 檢定（IC5〇; nM)或 FASN NADPH消耗檢定 156069.doc • 296· 201144296 (*)(IC5〇 ; nM)檢定作為人類FASN之抑制劑的化合物。亦提 供分離之化合物的相應活性以及所量測之質量（ES + )。
156069.doc -297- 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ \CN N=N c〇2h c 463.2 L· N=N e/ / F B* 420.1 \ N=N / OPh Et A 446.1 m ό B* 450.2 Ph E, / B* 404.1 <^MrCC Le N==N J c* 414.1 〇 MeO Le N=N L 、。洳 D* 560.2 156069.doc -298· 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ >Mr〇r- OMe Et B* 384.1 <^Mr〇C Le N==N /ργ — A 518.2 L N=N E/ Xco2h B* 414.1 0 . OMe ^MfXX Le N=N / XC02Bn V〇 D* 608.2 OMe N_N / C〇2H V〇 c* 518.2 Q^Vvcr。" \ N=N / OMe Et B 474.2 Le N=N e/ 、Me B* 504.2 156069.doc -299- 201144296
156069.doc •300- 201144296
156069.doc -301 · 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ 0 Λ OiPr Le N=N E/ 、h D* 442.2 yC-、-、 0 Λ On-Bu Le N=N e/ 、吵 A 456.2 又〆 \ N=N / Cl Me c* ’330.1 Cl iPr c* 358.1 Cl Me B* 408.0 C^AA-〇 Cl B* 356.1 ^ΑΛΧΧ Cl Me c* 348.1 Me Cl Me c* 384.1 156069.doc -302· 201144296
156069.doc - 303 · 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ <^Mr〇 F _e)2 B* 360.1 \ρ N=N e/ 厂 F A 382.1 私\<x \ N=N J .、 B* 362.1 0 Λ OiPr <^MfXX F N==N E/ XC02H B 448.1 \ N=N L co御 A 524.2 CfMjO F ό B* 394.1 0Mxr F Et B* 380.1 156069.doc -304 · 201144296
156069.doc -305 - 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ \f N=N Et/ 厂 F A 421.1 F ό A 474.2 β'ΜΧΤ F Et B* 360.1 \ N=N / F A* 358.1 又?χχ F Et r A* 382.1 F Et B* 360.1 F CH2CN c* 357.1 156069.doc -306- 201144296
表1 結構 活性 （M+H)+
MX)
Et
B* 480.1 A 513.2 B* 368.1 A 510.2 B* 360.1 A* 346.1 B* 396.1 156069.doc -307- 201144296
156069.doc -308- 201144296 ~^Λ
結構 活性 (Μ+Η)+
Β* 524.2
A* 449.2
Β* 464.1
Β* 510.2
A* 535.1
Β* 410.0 156069.doc -309- 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ 夺Mr〇 F iPr B* 360.1 \ Ν=Ν / XF F Me B* 350.1 物素 H A 718.3 ί?ΑΛΧ) \ N=N / 厂 F Me k B* 400.1 \ N==N e/ r F B* 444.2 私ϋ N=N J 厂 Cl B* 414.0
156069.doc -310- 201144296
156069.doc •311 · 201144296
156069.doc • 312· 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ F Et J A 482.1 ^MfO \ N=N e/ 厂 PhO A 438.1 F B* 484.2 私乂rCT \F N==N E/ X〇〇2h B 420.1 C^AaX) n=n e/ 厂 N〇2 A* 391.1 F B 1 B* 442.0 ^fMr〇C \ N==N e/ 、耐 A 420.1 156069.doc •313 - 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ F Me A* 366.0 CfMjO F ό A 400.2 F /C(0)NHEt a'Mxr0 F 0 A 599.2 /F n ^C02Et <^m』xxg ό A 600.2 Me \ N=N / Ό02Η 0 A 596.2
156069.doc •314· 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ Me 乂 \ Ν=Ν / XC02Bn 0 A 686.2 F 〇V-N0) <^Mfxxa F ό A 573.2 / ^ 广\ /S02Me F ό A 606.2 <^Mr〇C r Γ^\ co2h A 559.2 私乂,χγ 0 A 487.2 156069.doc •315· 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ r ^ac F 0 A 570.2 Me. 夺MxxR \ N=N J 、C02H f 0 A 537.2 ^Λλχτ〇ε， 'F N=N \〇2H B 556.2 β'ν,ΧΓ \ N一N J 、C02Me ύ A 488.2 0 A 518.2 156069.doc •316- 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ 私乂/ΧΓ F 0 A 501.2 AMrCC 0 A 473.2 0 A 628.3 0 n / NBoc \ N=N / \〇2Bn 0 A 718.3 156069.doc •317- 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ 'F N==N Xc〇2H B 529.2 .F 'F N=N Xco2h A 504.2 9VrVCT V N=N / \c〇2H 0 A 487.2 0 MeO <^MrXX0Me F ό A 490.1 私Ά。 0 A 486.2 156069.doc -318- 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ F ό ! A 639.2 F Ν=Ν 7 / C〇2H MeO B 504.2 F ό ! A 548.2 F N==N / [ C〇2Bn MeO A 594.2 又rVCX \ N=N /pr 'c(o)nh2 A 360.1 156069.doc -319- 201144296 ~^ϊ 結構 活性 (M+H)+
638.2
F
A 459.2
F
A 559.2
A 391.1
454.0 156069.doc -320- 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ \ N= F ) MeO. ^jXx =N / \〇2H 0 A 474.2 \ N=N /pr ^^C02H A 532.0 私{XT o A 474.2 Q^'VXT， \ N=N L ^^C02Bn A 622.1 \ N=N / \〇H 0 A 460.1 \ N= F Vvcr =N /Pr Xc〇2h A 376.1 156069.doc -321 - 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+
N N 〇
N=N I F iPr
co2h
B 361.1
N N 0
N=N / F iPr
NH2 C02Bn
A 466.1
o Λ N=N / F iPr
NHBoc co2h
A 476.1 460.1
Λλ N=N / F iPr
NHBoc CO^Bn 566.2
N=N o Λ iPr
C02H PhO
A 467.1 156069.doc •322· 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ \ N=N / / F iPr I A 379.0 \ N= F =N L 、〇2h A 391.1 \ N= F N i，Pr pj A 543.1 〇；/ \ N: F ιλχχ =N J 、C02H B 432.1 \ N= F 、又 xy- -j /Λ^ iPr / F A 469.1 9^'Mxr l N==N L C〇2H A 395.0 - 323 - 156069.doc 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ F ιλΧΧ =N J 、C02Bn A 522.2 夺 Mr〇C 0 A 443.1 \ N= F Vvcr 0 A 474.2 F rV〇TiH =N L 〇Me A 391.1 夺 Mr〇C \ N=N L c〇2Bn A 485.1 VWVCr \ N=N / F iPr B 376.1 156069.doc - 324 - 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ 又 \ N—N / Ό(0)ΝΗΒη 0 A 533.2 0 MeO \ Ν=Ν /Pr Xco2h B 421.1 9^'VrCT8 'α N=N E/ B 408.1 \C1 n=N e/ 厂 \c〇2h MeO D* 452.0 f'Mxr 'a N=N e/ 、 A 456 \ N=N e/ B 436.1 夺 Mr〇C \C| N==N E/ \o2pmb A 576.1 156069.doc - 325 - 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ <^Mfxxa \c| N=N e/ \〇2H B* 456.0 Cl 〇 \ N=N / Cl Et B* 525.0 'C 丨 N=N e/ 'C〇2Bn B* 546.0 'd N=N e/ 、CI B* 576.1 又〆N^) \C, N==N E/ 厂 B* 396.0 \α N=N J \02H A* 456.0 Cl iPr c* 349.0 -326 · 156069.doc 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ \α N=N Et/ 、CN B* 403.0 私\cc Ϊ N=N e/ ㈣ B* 452.0 0^MrXX^ h N=N e/ 、丨 B* 546.0 /Cl { \ I //. /^\^C(=0)NHS02Ph \ N=N / Cl Et B* 561.0 \ N=N / Cl Et 〇! A 456.0 h N=N e/ 叫 B* 393.1 私乂rCT Cl Et B* 423.0 156069.doc •327- 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ h N=N b! N〇2 B* 423.0 Cl Et C02H B 422.0 Cl (ch2)3nhso2ch3 D* 529.0 0^Mrxx^n \C 丨 N=N e/ B* 542.1 Li n—N E/ ch2otbdms B* 522.1 \ N=N / c* 589.1
156069.doc -328- 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ βλ 又 jy- D* 499.1 C^Aaxtcoih \CI N=N E/ Γ MeO B* 452.0 Cl Et J c* 441.0 a N—N E/ C(=0)NHS02Ph A* 561.0 \c| n=n e/ Xch2oh c* 408.1 Cl Et B* 393.1 ^ΑΛΧ) Cl Et c* 378.0 156069.doc -329- 201144296
156069.doc -330- 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ OMe Le N=N e/ 0Me c* 534.2 私切 OMe Et J B 450.2 L N==N /第二丁基、H A 430.1 《MrCC 〇Me 0 A 472.2 cfMrxr Le N==N Et； C〇2H B 432.1 私丨贫 L N=N 1 Χ〇02Βη A 562.2 156069.doc -331 - 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ OMe B 412.2 〇Me B OCH2CH2Ph A 478.2 9^'VrCr Le N==N J B 432.1 F ζ \ II II l^\^OCH2CH2Ph Le N=N L C〇2™B A 656.2 \ N=N / XF OMe tBu D 404.2 Le N=N C〇2H A 486.2 Le N=N L C02H B 416.1
156069.doc •332- 201144296
156069.doc 333 - 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ .F WN Γγ^ OMe Et °"^^\；5==^ D 598.2 4όΛΜχι co2h A 494.1 L N=N 1 、h B* 414.1 cfMfxx \ N=N / C02H OMe tBu D 430.1 ^N6A^〇xrc〇2H OMe Et B 508.2 9¾贫 OMe N iW C02Bn A 536.2 <^Mr〇T Le N==N L C〇2h B 446.1 156069.doc •334 - 201144296
156069.doc - 335 · 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ Le N=N L Vsn D 520.2 私乂r〇 OMe Et A 358.1 广、/F 〇 tBu OMe Et D* 414.2 CfMra Le N==N /第二丁基— A 520.2 OMe N_N C(0)NH(0H) A 487.2 0 MeO Le N=N Ji C〇2H A 486.2 •336· 156069.doc 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ 私似。〜 '〇 N=N 1 Xco2h 、。一 0 B 574.2 、。一 0 A 530.2 fM/XT L ό MeO A 560.2 AMrOC OiPr N~N C〇2H A 514.2 0 MeO ^^r^jXX Lr N==N J. _ B 514.2 156069.doc - 337 - 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+ 0 MeO <^ΜΧχ Lr N=N J. C〇^Bn B 604.3 AMrCT U N=N L 、_ B 550.2 私切 C〇2h b ph〇/ D* 464.1 私\〇 C02Me Et B* 386.1 〇乂。〜、r D 533.2 f'Mxr 广 Λ〇 ,pr 〇 A 619.2
156069.doc -338· 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ Q；J \ N= Ο lr 又rCC =N “ Vh D 529.2 φ \ Ν= Ο VVcr =N L C〇2Bn A 617.2 \ Ν= 广^入〇 Ο 、又r〇T =N /Pr 'c〇2H B 527.2 入 Et J Ο c 531.2 ΒηΗ 产。Β A 461.2 156069.doc •339· 201144296 表1 結構 活性 (M+H)+
0
B 553.2
A 563.2
Ο
A 653.2
BnMeN
o N=N Λ
OMe C〇2Bn
Me2N 0
A
B
D 539.2 549.2 487.2
156069.doc -340 - 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ <^Mr〇C 入。 ，Pr Me2N A 577.2 私乂r〇 V B* 428.1 ! ^ σ B* 442.2 CfMrO B* 432.2 156069.doc -341 · 201144296 表1 結構
F
B* 446.2
F
B 541.2
B* 406.0
F
B* 424.0
A 616.2 156069.doc -342 - 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ VN ό B 496.1 分 Mr〇C 2 l2 n=n λ B 468.2 分Mxr Vl n=n 八、。2h C 478.2 HiVO Cl Me D* 331.1 fdrVO F Me c* 333.1 $VrCTH F ό A 445.1 156069.doc -343 - 201144296
156069.doc -344- 201144296
表1 結構 活性 (M+H)+ F N=Nr\XL A 536.2 CfM^C00H f ν=νλΧ1 0 Ό A 522.2 F COOH c^/νλ Λ〇μθ F Ν=ΝΛΪ1 ° Ό A 566.2 F COOH 、㈣0¾ A 552.2 F COOH ς^ΑΛ^ό ό Γ A 448.12 156069.doc 345 - 201144296 表2 結構 活性 (M+H)+ N—N l /""i’NHBoc D* 443.1 Ύ w Q— E* 443.1 w i^y E* 328.0 人乂 1 wN/ 〇^NHAC E* 385.1 Ο^Λλ ^ \_/ ΓΛ L N—N / )..…'ilNHAc E* 385.1 .Cl ί^ΑΛ^™ \ N—N 1 \ a E* 399.1 Cl 〇 (\ \ 11 II $(=0)_e Cl N==N / ) E* 385.1
156069.doc -346- 201144296
表2 結構 活性 (M+H)+ Q C〇2tBu D* 442.1 \ N=N / 厂 \N^ c, Q E* 439.1 Ο^ΛΛ^ W ^NHBoc C， D* 457.1 ζίΧ(〜 \ / N*^\^C(0)NEt2 \ N=N / 厂 Cl D* 441.1 〇X(' Cl D* 385.1 〇X(' c, E* 399.1 156069.doc - 347- 201144296 表2 結構 活性 (M+H)+ 私V。 D* 453.1 <^Mn α νΛ co2h E* 386.0 \ N= Cl D* 342.0 CiX(〜 \ j N*^ X^NHSOzMe Cl E* 435.0 〇X(〜 \ / \^NHC(=0)NHEt Cl E* 428.1 a; \ N= Cl E* 310.1 156069.doc • 348 · 201144296
156069.doc 349- 201144296 表2 結構 活性 (M+H)+ D* 456.2 (^ΑΛη>〇 丫 Η办 Ό D* 392.2 你C〇 c* 358.1 B 394.1 Η—Η 1 厂 B* 366.1 ^λΛΌ 〇Ph B* 414.2
156069.doc -350- 201144296
表2 結構 活性 (M+H)+ 0Ph c* 472.2 ^λΧΧ) F B* 372.1 F D* 403.1 F KJ B* 388.1 F vJ B* 372.1 \ N=N / 厂 F B* 358.1 \ N=N / 7""^ F \j B* 473.2 156069.doc •351 - 201144296
156069.doc •352 · 201144296
表2 结構 活性 (M+H)+ 又 \ N—N / / NHBoc F \j B* 473.2 N(Me)2 私又eft為 B 604.2 F c* 426.1 ^αλ^ο 、F N=N / 厂 XNH2 B* 373.1 \ N=N / 7^^ Cl D* 524.1 又〆 A* 424.1 156069.doc -353 - 201144296
156069.doc -354- 201144296
表3 結構 活性 (M+H)+ OPh D* 521.2 \ N= Cl II /C(=0)CH2Ph vV〇 =Ν / Et c* 503.1 Λ \ Ν= CI /? r^X ^C(=0)NHEt Et D* 456.1 CI yHE, =N / Et D* 457.1 156069.doc - 355 - 201144296 "^3~ 結構 活性 (M+H)+
D* D* 485.1 485.1
E* 399.1
D* 463.1
0
-Ac D* 427.1
E* 501.2 156069.doc 356· 201144296
156069.doc •357· 201144296 表3 結構 活性 (M+H)+ Cl Et Me D* 414.1 Cl vv〇 Et D 336.1 Cl nPr D 350.1 ί^ΛΛ^ο \C| N=N nU D 351.1 〇V N= 、又r〇 H E* 288.1 O^'VrO Et E* 316.2 SMe Et D* 362.2 156069.doc •358 · 201144296
表3 結構 活性 (M+H)+
〇
Et
Ο
D* D* D* D* D* E* D* 408.2 344.2 442.1 372.2 334.2 315.2 350.1
Ν=Ν Br 又ΛΟ
Et D* 394.1 156069.doc -359- 201144296 表3 結構 活性 (M+H).
0
E* 364.2
ocf3 〇
D* 400.2
ο
D* 341.2
OMe ο
Et D* 346.2
D* 336.1
D* 358.2
D* 330.2 156069.doc •360· 201144296
表3 結構 活性 (M+H)+ Cl nPr D* 364.2 N= 3 VyO Et D* 361.2 N= \\o Et E* 346.2 N=N / Et E* 384.2 N= VV〇 Et E* 350.1 N=N / Et D* 359.2 N= vV〇 Et E* 334.2 156069.doc •361 · 201144296
156069.doc 362- 201144296
表3 結構 活性 (M+H)+ f'Wo Cl ch2ch2cn D* 409.1 Cl Et D* 384.1 Cl (ch2>3nhso2ch3 D* 491.1 私乂r〇 Cl CH2CH2NHBoc E* 499.2 0 D* 497.1 /Cl ^Aa^C>c〇!PMB \ N=N / Cl Et E* 548.1 'ci N==N e/ c， D* 518.1 156069.doc •363 · 201144296 "^3~~ 結構 活性 （M+H)+
Me D* 510.2
NHBoc E* 499.2
D* 518.1
156069.doc •364- 201144296
表3 結構 活性 ίΜ+Η)+ ,ci
Cl ο
D* 513.2
D* 484.1
D* 455.1 E* 554.2
D* 428.1
D* 427.1 156069.doc •365 · 201144296 表3 結構 活性 (M+H)+ \ N= Cl vv〇 CH2CH2NHAc E* 441.1 0 D* 497.1 D* 560.2 .Cl 〇 ζ \ II II r^X^C(=0)NHMe VWyO^ Cl Et D* 441.1 CHO D* 498.1 .Cl Cl vv〇 〇 E* 436.1 156069.doc -366- 201144296
表3 結構 活性 (M+H)+ Cl C H Me E* 495.1 Cl Et Me E* 510.2 C， V-x NH 乂 NHEt D* 484.2 .ci \ N=N / Cl Et E* 427.1 Me 私乂r〇 Me Et E* 344.2 156069.doc -367- 201144296 表3 結構 活性 (M+H)+ 严r \ N= Cl w〇 Et E* 418.1 Me Cl ' 0 vv〇 Et D* 364.2 OMe D* 418.2 Ο^Λα^〇!Ρμβ \ Ν=Ν / Η OMe 0 B 576.2 OMe 0 C 456.2 156069.doc -368- 201144296
表3 结構 活性 (M+H)+
E* E* D* 386.3 386.3 384.1
E* 395.1
D* 352.2
E* 418.1
D* 472.0 156069.doc -369 - 201144296 表3 結構 活性 (M+H)+ Et D* 384.1 Ν=Ν / Et D* 352.2 Cl Vv^ Et D* 384.1 VN y\Q Et D* 374.1 Me \ N= Me 〇 〇 vv〇 Et E* 358.2 W'VV〇 'c 丨 N=N E/ D* 418.1 \ N~N e/ E* 370.1 156069.doc •370· 201144296
156069.doc •371 - 201144296 表3 結構 活性 (M+H)+ \ N: CI w〇 _e)2 D* 363.1 又/又^〇 c, w u D* 363.1 QV \ N= Cl vv〇 _e)2 c 377.1 QV \ N= Cl vVO _e)2 D 391.2 人/N*^，Et N=N / H E* 234.1 0-人乂〜 \ W/ Cl nPr c* 404.2 \C| N=N J c* 422.2 156069.doc -372 - 201144296
156069.doc •373 · 201144296 表3 結構 活性 (M+H)+ Cl nPr \/ D 336.1 .Cl 0 0 广 i n=n J r\^cH〇 i h D* 487.1 表4 結構 活性 ίΜ+Η)+
D* 322.1 〇
Ε* 322.1
Ε* 348.2
Me
156069.doc •374- 201144296
表5 名稱 縮寫 結構 甲基 Me -ch3 乙基 Et -CH2CH3 正丙基 nPr -CH2CH2CH3 異丙基 iPr -ch(ch3)2 正丁基 nBu -CH2CH2CH2CH3 第三丁基 tBu -c(ch3)3 第二丁基 -CH(CH2)(CH2CH3) 異丁基 iBu -CH2CH(CH3)2 正戊基 nPent -CH2CH2CH2CH2CH3 3_戍基或戍-3-基 -CH(CH2CH3)2 戊基 -ch2ch(ch3)ch2ch3 新戊基 -ch2c(ch3)3 3-曱基-2-丁基 -ch(ch3)ch(ch3)2 第三戊基 •c(ch3)2ch2ch3 正己基 nHex -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 苯基 Ph -c6H5 苄基 Bn -ch2c6h5 乙醯基 Ac -C(=0)CH3 156069.doc -375 · 201144296 表5 名稱 縮寫 結構 第三丁氧基羰基 Boc -c(=o)oc(ch3)3 第三丁基二甲基矽烷基 TBDMS _Si(Me)2tBu 對甲氧基苄基 PMB -CH2C6H5(4-OMe) 生物素 f 等效物 參考文獻 本文所提及之所有公開案及專利皆以全文引用的方式併 入本文中，如同各個別公開案或專利特定及個別地以引用 的方式併入一般。在相衝突之狀況下，以本申請案（包括本 文中之任何定義）為準。 等效物 儘管已論述本發明之特定實施例，但上述說明書為說明 性而非限制性的。在查閱本說明書時，本發明之許多變化 將為熟習此項技術者顯而易知。本發明之完整範疇應藉由 參考申請專利範圍以及其等效物之完整範疇、及說明書以 及該等變化來確定。 除非另有指示，否則表示本說明書及申請專利範圍中所 用之成分量、反應條件等之所有數值皆應理解為在所有情 況下由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則本 156069.doc -376· 201144296 說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數為可視本 發明試圖獲得之所要特性而變化的近似值。 【圖式簡单說明】 圖1說明用於檢定乳頭狀瘤病毒之小鼠皮下異種移植模 型之示意圖；及 圖2說明用於檢定乳頭狀瘤病毒之小鼠皮膚異種移植模 型之示意圖。
156069.doc • 377· 201144296 序列表 <11〇>美商英菲尼提發現公司 <120>作為脂肪酸合成酶抑制劑之四唑酮 <130> 12928-033-999 <140〉 100115819 <141> 2011-05-05 <150> 61/331,575 ; 61/331,644 ; 61/419,174 ; 61/437,564 ; 61/472,566 <151> 2010-05-05 ; 2010-05-05 ; 2010-12-02 ; 2011-01-28 ; 2011-04-06 <160> 1 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1 <211> 2511 <212> PRT <213>智人 <400> 1 Met Glu Glu Val Val lie Ala Gly Met Ser Gly Lys Leu Pro GIu Ser 15 10 15
Glu Asn Leu Gin Glu Phe Trp Asp Asn Leu lie Gly Gly Val Asp Met 2CT~ 一二 25 30
Val Thr Asp Asp Asp Arg Arg Trp Lys Ala Gly Leu Tyr Gly Leu Pro 35 40 45
Arg Arg Ser Gly Lys Leu Lys Asp Leu Ser Arg Phe Asp Ala Ser Phe 50 55 60
Phe Gly Val His Pro Lys Gin Ala His Thr Met Asp Pro Gin Leu Arg 65 70 75 80
Leu Leu Leu Glu Val Thr Tyr Glu Ala lie Val Asp Gly Gly lie Asn 85 90 95
Pro Asp Ser Leu Arg Gly Thr His Thr Gly Val Trp Val Gly Val Ser 100 105 110
Gly Ser Glu Thr Ser Glu Ala Leu Ser Arg Asp Pro Glu Thr Leu Val 115 120 125
Gly Tyr Ser Met Val Gly Cys Gin Arg Ala Met Met Ala Asn Arg Leu 130 135 140
Ser Phe Phe Phe Asp Phe Arg Gly Pro Ser lie Ala Leu Asp Thr Ala 145 150 155 160
Cys Ser Ser Ser Leu Met Ala Leu Gin Asn Ala Tyr Gin Ala He His 165 170 175
Ser Gly Gin Cys Pro Ala Ala lie Val Gly Gly lie Asn Val Leu Leu 180 185 190
Lys Pro Asn Thr Ser Val Gin Phe Leu Arg Leu Gly Met Leu Ser Pro 195 200 205
Glu Gly Thr Cys Lys Ala Phe Asp Thr Ala Gly Asn Gly Tyr Cys Arg 210 215 220
Ser Glu Gly Val Val Ala Val Leu Leu Thr Lys Lys Ser Leu Ala Arg 225 230 235 240
Arg Val Tyr Ala Thr lie Leu Asn Ala Gly Thr Asn Thr Asp Gly Phe 245 250 255
Lys Glu Gin Gly Val Thr Phe Pro Ser Gly Asp lie Gin Glu Gin Leu 260 265 270 lie Arg Ser Leu Tyr Gin Ser Ala Gly Val Ala Pro Glu Ser Phe Glu 156069-序列表.doc 201144296 275 280 285
Tyr I)e Glu AJa His Gly Thr Gly Thr Lys Val Gly Asp Pro Gin Glu 290 295 300
Leu Asn Gly lie Thr Arg Ala Leu Cys Ala Thr Arg Gin Glu Pro Leu 305 310 315 320
Leu lie Gly Ser Thr Lys Scr Asn Met Gly His Pro Glu Pro Ala Ser 325 330 335
Gly Leu Ala Ala Leu Ala Lys Val Leu Leu Ser Leu Glu His Gly Leu 340 345 350
Trp Ala Pro Asn Leu His Phe His Ser Pro Asn Pro Glu He Pro Ala 355 360 365
Leu Leu Asp Gly Arg Leu Gin Val Val Asp Gin Pro Leu Pro Val Are 370 375 380
Gly Gly Asn Val Gly He Asn Ser Phe Gly Phe Gly Gly Ser Asn Val 385 390 395 400
His lie lie Leu Arg Pro Asn Thr Gin Pro Pro Pro Ala Pro Ala Pro 405 410 415
His Ala Thr Leu Pro Arg Leu Leu Arg Ala Ser Gly Arg Thr Pro Glu 420 425 430
Ala Val Gin Lys Leu Leu Glu Gin Gly Leu Arg His Ser Gin Asp Leu 435 440 445
Ala Phe Leu Ser Met Leu Asn Asp lie Ala Ala Val Pro Ala Thr Ala 450 455 460
Met Pro Phe Arg Gly Tyr Ala Val Leu Gly Gly Glu Arg Gly Gly Pro 465 470 475 480
Glu Val Gin Gin Val Pro Ala Gly Glu Arg Pro Leu Trp Phe lie Cys 485 490 495
Ser Gly Met Gly Thr Gin Trp Arg Gly Met Gly Leu Ser Leu Met Arg 500 505 510
Leu Asp Arg Phe Arg Asp Ser lie Leu Arg Ser Asp Glu Aia Va】Lys 515 520 525
Pro Phe Gly Leu Lys Val Ser Gin Leu Leu Leu Ser Thr Asp Glu Ser 530 535 540
Thr Phe Asp Asp lie Val His Ser Phe Val Ser Leu Thr Ala lie Gin · 545 550 555 560 lie Gly Leu He Asp Leu Leu Ser Cys Met Gly Leu Arg Pro Asp Gly 565 570 575 lie Val Gly His Ser Leu Gly Glu Val Ala Cys Gly Tyr Ala Asp Gly 580 585 590
Cys Leu Ser Gin Glu Glu Ala Val Leu Ala Ala Tyr Trp Arg Gly Gin 595 600 605
Cys lie Lys Glu Ala His Leu Pro Pro Gly Ala Met Ala Ala Val Gly 610 615 620
Leu Ser 丁rp Glu Glu Cys Lys G】n Arg Cys Pro Pro G]y Val Val Pro 625 630 635 640
Ala Cys His Asn Ser Lys Asp Thr Val Thr lie Ser Gly Pro Gin Ala 645 650 655
Pro Val Phe Glu Phe Val Glu Gin Leu Arg Lys Glu Gly Val Phe Ala 660 665 670
Lys Glu Val Arg Thr Gly Gly Met Ala Phe His Ser Tyr Phe Met Glu 675 680 685
Ala He Ala Pro Pro Leu Leu Gin Glu Leu Lys Lys Val lie Arg Glu 690 695 700
Pro Lys Pro Arg Ser Ala Arg Trp Leu Ser Thr Ser lie Pro Glu Ala 705 710 715 720
Gin Trp His Ser Ser Leu Ala Arg Thr Ser Ser Ala Glu Tyr Asn Val 725 730 735
Asn Asn Leu Val Ser Pro Val Leu Phe Gin Glu Ala Leu Trp His Val 740 745 750
Pro Glu His Ala Va] Val Leu Glu lie Ala Pro His Ala Leu Leu Gin 755 760 765
Ala Val Leu Lys Arg Gly Leu Lys Pro Ser Cys Thr lie lie Pro Leu 770 775 780
Met Lys Lys Asp His Arg Asp Asn Leu Glu Phe Phe Leu Ala Gly lie 785 790 795 800
Gly Arg Leu His Leu Ser Gly lie Asp Ala Asn Pro Asn Ala Leu Phe 805 810 815
Pro Pro Val Glu Phe Pro Ala Pro Arg Gly Thr Pro Leu lie Ser Pro 820 825 830
Leu lie Lys Trp Asp His Ser Leu Ala Trp Asp Val Pro Ala Ala GJu 835 840 845
Asp Phe Pro Asn Gly Ser Gly Ser Pro Ser Ala Ala lie Tyr Asn lie 850 855 860
Asp Tlir Ser Ser Glu Ser Pro Asp His Tyr Leu Vai Asp His Thr Leu 865 870 875 880
Asp Gly Arg Val Leu Phe Pro AJa Thr Gly Tyr Leu Ser He Val Trp 885 890 895
Lys Thr Leu Ala Arg Ala Leu Gly Leu Gly Val Glu Gin Leu Pro Val 156069·序列表.doc 201144296 900 905 910
Val Phe Glu Asp Val Val Leu His Gin Ala Thr lie Leu Pro Lys Thr 915 920 925
Gly Thr Val Ser Leu Glu Val Arg Leu Leu Glu Ala Ser Arg Ala Phe 930 935 940
Glu Val Ser Glu Asn Gly Asn Leu Val Val Ser Gly Lys Val Tyr Gin 945 950 955 960
Trp Asp Asp Pro Asp Pro Arg Leu Phe Asp His Pro Glu Ser Pro Thr 965 970 975
Pro Asn Pro Thr Glu Pro Leu Phe Leu Ala Gin Ala Glu Val Tyr Lys 980 985 990
Glu Leu Arg Leu Arg Gly Tyr Asp Tyr Gly Pro His Phe Gin Gly lie 995 1000 1005
Leu Glu Ala Ser Leu Glu Gly Asp Ser Gly Arg Leu Leu Trp Lys Asp 1010 1015 1020
Asn Trp Val Ser Phe Met Asp Thr Met Leu Gin Met Ser lie Leu Gly 1025 1030 1035 1040
Ser Ala 乙ys His Gly Leu Tyr Leu Pro Thr Arg Val Thr Ala He His 1045 1050 1055 lie Asp Pro Ala Thr His Arg Gin Lys Leu Tyr Thr Leu Gin Asp Lys 1060 1065 1070
Ala Gin Val Ala Asp Val Val Val Ser Arg Trp Leu Arg Val Thr Val 1075 1080 1085
Ala Gly Gly Val His lie Ser Gly Leu His Thr Glu Ser Ala Pro Arg 1090 1095 1100
Arg Gin Gin Glu Gin Gin Val Pro lie Leu Glu Lys Phe Cys Phe Thr 1105 1110 1115 1120
Pro His Thr Glu Glu Gly Cys Leu Ser Glu Arg Ala Ala Leu Gin Glu 1125 1130 1135
Glu Leu Gin Leu Cys Lys Gly Leu Val Gin Ala Leu Gin Thr Lys Val 1140 1145 1150
Thr Gin Gin Gly Leu Lys Met Val Val Pro Gly Leu Asp Gly Ala Gin 1155 1160 1165 lie Pro Arg Asp Pro Ser Gin Gin Glu Leu Pro Arg Leu Leu Ser Ala 1170 1175 1180
Ala Cys Arg Leu Gin Leu Asn Gly Asn Leu Gin Leu Glu Leu Ala Gin 1185 1190 1195 1200
Val Leu Ala Gin Glu Arg Pro Lys Leu Pro Glu Asp Pro Leu Leu Ser 1205 1210 1215
Gly Leu Leu Asp Ser Pro Ala Leu Lys Ala Cys Leu Asp Thr Ala Val 1220 1225 1230
Glu Asn Met Pro Ser Leu Lys Met Lys Val Val Glu Val L^u Ala Gly 1235 1240 1245
His Gly His Leu Tyr Ser Arg lie Pro Gly Leu Leu Ser Pro His Pro 1250 1255 1260
Leu Leu Gin Leu Ser Tyr Thr Ala Thr Asp Arg His Pro Gin Ala Leu 1265 1270 1275 1280
Glu Ala Ala Gin Ala Glu Leu Gin Gin His Asp Val Ala Gin Gly Gin 1285 1290 1295
Trp Asp Pro Ala Asp Pro Ala Pro Ser Ala Leu Gly Ser Ala Asp Leu 1300 1305 1310
Leu Val Cys Asn Cys Ala Val Ala Ala Leu Gly Asp Pro Ala Ser Ala 1315 1320 1325
Leu Ser Asn Met Val Ala Ala Leu Arg Glu Gly Gly Phe Leu Leu Leu 1330 1335 1340
His Thr Leu Leu Arg Gly His Pro Leu Gly Asp lie Val Ala Phe Leu 1345 1350 1355 1360
Thr Ser Thr Glu Pro Gin Tyr Gly Gin Gly lie Leu Ser Gin Asp Ala 1365 1370 1375
Trp Glu Ser Leu Phe Ser Arg Val Ser Leu Arg Leu Val Gly Leu Lys 1380 1385 1390
Lys Ser Phe Tyr Gly Ser Thr Leu Phe Leu Cys Arg Arg Pro Thr Pro 1395 1400 1405
Gin Asp Ser Pro lie Phe Leu Pro Val Asp Asp Thr Ser Phe Arg Trp 1410 1415 1420
Val Glu Ser Leu Lys Gly lie Leu Ala Asp Glu Asp Scr Scr Arg Pro 1425 1430 1435 1440
Val Trp Leu Lys Ala lie Asn Cys Ala Thr Ser Gly Val Val Gly Leu 1445 1450 1455
Val Asn Cys Leu Arg Arg Glu Pro Gly Gly Asn Arg Leu Arg Cys Val 1460 1465 1470
Leu Leu Ser Asn Leu Ser Ser Thr Ser His Val Pro Glu Val Asp Pro 1475 1480 1485
Gly Ser Ala Glu Leu Gin Lys Val Leu Gin Gly Asp Leu Val Met Asn 1490 1495 1500
Val Tyr Arg Asp Gly Ala Trp Gly Ala Phe Arg His Phe Leu Leu Glu 1505 1510 1515 1520
Glu Asp Lys Pro Glu Glu Pro Thr Ala His Ala Phe Val Ser Thr Leu 156069-序列表.doc 201144296 1525 1530 1535
Thr Arg Gly Asp Leu Ser Ser lie Arg Trp Val Cys Ser Ser Leu Arg 1540 1545 1550
His Ala Gin Pro Thr Cys Pro Gly Ala Gin Leu Cys Thr Val Tyr Tyr 1555 1560 1565
Ala Ser Leu Asn Phe Arg Asp lie Met Leu Ala Thr Gly Lys Leu Ser 1570 1575 1580
Pro Asp A]a lie Pro Gly Lys Trp Thr Ser Gin Asp Ser Leu Leu Gly 1585 1590 1595 1600
Met Glu Phe Ser Gly Arg Asp Ala Ser Gly Lys Arg Val Met Gly Leu 1605 1610 1615
Val Pro Ala Lys Gly Leu Ala Thr Ser Val Leu Leu Ser Pro Asp Phe 1620 1625 1630
Leu Trp Asp Val Pro Ser Asn Trp Thr Leu Glu Glu Ala Ala Ser Val 1635 1640 1645
Pro Val Val Tyr Ser Thr Ala Tyr Tyr Ala Leu Val Val Arg Gly Arg 1650 1655 1660
Val Arg Pro Gly Glu Thr Leu Leu lie His Ser Gly Ser Gly Gly Val 1665 1670 1675 1680
Gly Gin Ala Ala lie Ala lie Ala Leu Ser Leu Gly Cys Arg Val Phe 1685 】690 1695
Thr Thr Val Gly Ser Ala Glu Lys Arg Ala Tyr Leu Gin Ala Arg Phe 1700 1705 1710
Pro Gin Leu Asp Ser Thr Ser Phe Ala Asn Ser Arg Asp Thr Ser Phe 1715 1720 1725
Glu Gin His Val Leu Trp His Thr Gly Gly Lys Gly Val Asp Leu Val 1730 1735 1740
Leu Asn Ser Leu Ala Glu Glu Lys Leu Gin Ala Ser Val Arg Cys Leu 1745 1750 1755 1760
Ala Thr His Gly Arg Phe Leu Glu lie Gly Lys Phe Asp Leu Ser Gin 1765 1770 1775
Asn His Fro Leu Gly Met Ala lie Phe Leu Lys Asn Val Thr Phe His 1780 1785 1790
Gly Val Leu Leu Asp Ala Phe Phe Asn Glu Ser Ser Ala Asp Trp Arg 1795 1800 1805
Glu Val Trp Ala Leu Val Gin Ala Gly lie Arg Asp Gly Val Val Arg 1810 1815 1820
Pro Leu Lys Cys Thr Val Phe His Giy Ala Gin Vai Glu Asp Ala.Phe 1825 1830 1835 1840
Arg Tyr Met Ala Gin Gly Lys His lie Gly Lys Val Val Val Gin Val 1845 1850 1855
Leu Ala Glu Glu Pro Glu Ala Val Leu Lys Gly Ala Lys Pro Lys Leu 1860 1865 1870
Met Ser Ala lie Ser Lys Thr Phe Cys Pro Ala His Lys Ser Tyr lie 1875 1880 1885 lie Ala Gly Gly Leu Gly Gly Phe Gly Leu Glu Leu Ala Gin Trp Leu 1890 1895 1900 lie Gin Arg Gly Val Gin Lys Leu Val Leu Thr Ser Arg Ser Gly lie 1905 1910 1915 1920
Arg Thr Gly Tyr Gin Ala Lys Gin Val Arg Arg Trp Arg Arg Gin Gly 1925 1930 1935
Val Gin Val Gin Val Ser Thr Ser Asn lie Ser Ser Leu Glu Gly Ala 1940 1945 1950
Arg Gly Leu He Ala Glu Ala Ala Gin Leu Gly Pro Val Gly Gly Val 1955 1960 1965
Phe Asn Leu Ala Val Val Leu Arg Asp Gly Leu Leu Glu Asn Gin Thr 1970 1975 1980
Pro Glu Phe Phe Gin Asp Val Cys Lys Pro Lys Tyr Ser Gly Thr Leu 1985 1990 1995 2000
Asn Leu Asp Arg Val Thr Arg Glu Ala Cys Pro Glu Leu Asp Tyr Phe 2005 2010 2015
Val Val Phe Ser Ser Val Ser Cys Gly Arg Gly Asn Ala Gly Gin Ser 2020 2025 2030
Asn Tyr Gly Phe Ala Asn Ser Ala Met Glu Arg He Cys Glu Lys Arg 2035 2040 2045
Arg His Glu Gly Leu Pro Gly Leu Ala Val Gin Trp Gly Ala lie Gly 2050 2055 2060
Asp Val Gly lie Leu Val Glu Thr Met Ser Thr Asn Asp Thr lie Val 2065 2070 2075 2080
Ser Gly Thr Leu Pro Gin Arg Met Ala Ser Cys Leu Glu Val Leu Asp 2085 2090 2095
Leu Phe Leu Asn Gin Pro His Met Val Leu Ser Ser Phe Val Leu Ala 2100 2105 2】10
Glu Lys Ala AJa Ala Tyr Arg Asp Arg Asp Ser Gin Arg Asp Leu Val 2115 2120 2125
Glu Ala Val Ala His lie Leu Gly lie Arg Asp Leu Ala Ala Val Asn 2130 2135 2140
Leu Asp Ser Ser Leu Ala Asp Leu Gly Leu Asp Ser Leu Met Ser Val 4- 156069-序列表.doc 201144296 2145 2150 2155 2160
Glu Val Arg Gin Thr Leu Glu Arg Glu Leu Asn Leu Val Leu Ser Val 2165 2170 2175
Arg Glu Val Arg Gin Leu Thr Leu Arg Lys Leu Gin Glu Leu Scr Ser 2180 2185 2190
Lys Ala Asp Glu Ala Ser Glu Leu Ala Cys Pro Thr Pro Lys Glu Asp 2195 2200 2205
Gly Leu Ala Gin Gin Gin Thr Gin Leu Asn Leu Arg Ser Leu Leu Val 2210 2215 2220
Asn Pro Glu Gly Pro Thr Leu Met Arg Leu Asn Scr Val Gin Ser Ser 2225 2230 2235 2240
Glu Arg Pro Leu Phe Leu Val His Pro lie Glu Gly Scr Thr Thr Val 2245 2250 2255
Phe His Ser Leu Ala Ser Arg Leu Ser lie Pro Thr Tyr Gly Leu Gin 2260 2265 2270
Cys Thr Arg Ala Ala Pro Leu Asp Scr lie His Ser Leu Ala Ala Tyr 2275 2280 2285
Tyr lie Asp Cys lie Arg Gin Val Gin Pro Glu Gly Pro Tyr Arg Val 2290 2295 2300
Ala Gly Tyr Ser Tyr Gly Ala Cys Val Ala Phe Glu Met Cys Scr Gin 2305 2310 2315 2320
Leu Gin Ala Gin Gin Ser Pro Ala Pro Thr His Asn Scr Leu Phe Leu
2325 2330 2335
Phe Asp Gly Ser Pro Thr Tyr Val Leu Ala Tyr Thr Gin Ser Tyr Arg 2340 2345 2350
Ala Lys Leu Thr Pro Gly Cys Glu Ala Glu Ala Glu Thr Glu Ala lie 2355 2360 2365
Cys Phe Phe Val Gin Gin Phe Thr Asp Met Glu His Asn Arg Val Leu 2370 2375 2380
Glu Ala Leu Leu Pro Leu Lys Gly Leu Glu Glu Arg Val Ala Ala Ala 2385 2390 2395 2400
Val Asp Lea lie lie Lys Scr His Gin Gly Leu Asp Arg Gin Glu Leu 2405 2410 2415
Ser Phe Ala Ala Arg Ser Phe Tyr Tyr Lys Leu Arg Ala Ala Glu Gin 2420 2425 2430
Tyr Thr Pro Lys Ala Lys Tyr His Gly Asn Val Met Leu Leu Arg Ala 2435 2440 2445
Lys Thr Gly Gly Ala Tyr Gly Glu Asp Leu Gly Ala Asp Tyr Asa Leu 2450 2455 2460
Ser Gin Val Cys Asp Gly Lys Val Ser Val His Val lie Glu Gly Asp 2465 2470 2475 2480
His Arg Thr Leu Leu Glu Gly Ser Gly Leu Glu Ser lie lie Ser lie 2485 2490 2495 lie His Ser Ser Leu Ala Glu Pro Arg Val Ser Val Arg Glu Gly 2500 2505 2510
156069-序列表.doc
Claims (1)
- 201144296 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，RB (I)或其醫藥學上可接受之形式； 其中： RA係選自C6-丨4芳基及5_14員雜芳基； R係選自〇6·Η芳基及5_i4員雜芳基； -〇N(RC2)2、-N(RC2)2、 R 係選自-OH、 -c㈣)W、-CH〇、_c〇2RC1、_c㈣)n(rC2)2 ,Cl C(=NR-)〇RC1. -C(=NRC2)N(rc2)2 , _s〇2RCl ^ s(=〇)R( •Sl(R )3、Cl」0院基、Cl·10全函烷基、C2.10烯基、c2_10 炔基、3-14員雜脂族基、〇31〇碳環基、3_14員雜環基、心4 芳基及5-14員雜芳基，其限制條件為…不為; 各種情況下之RC1係獨立地選自Ci-1G烷基、Cmg全齒烷 基、〇2-1()烯基、（：2-1()炔基、3-14員雜脂族基、（^31()碳環基、 3-14員雜環基、C6_M芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RC2係獨立地選自氫、·〇Η、-〇Rcl、 -N(RC3)2、-CN、-C(=0)RC1、-C(=〇)N(RC3)2、-C02RC1、 -S02Rci 、 _C(=NRC3)〇Rcl 、 -C(=NRC3)N(RC3)2 、 S02N(RC3)2、_s〇2RC3、-S〇2〇RC3、-SORcl、 156069.doc 201144296 -C(=0)SRC3、 •C(=S)SRC3、-P(=〇)2Rcl、 -C(=S)N(RC3)2 -P(-0)(R )2、-P(=0)2N(Rc3)2、_p(=〇乂NR。》、^ 1。烧基、 全㈣基、％稀基、炔基、3-14員雜脂族基、 C3_i。碳環基' 3·14員雜環基、％芳基及5·14員雜芳基， 或兩個RC2基團連接形成3_14員雜環基或Μ員雜芳基 環； 或R及Rc與各者所連接之氮原子一起連接形成 5-14員環； 其中： RB經以下基團取代： -L-R0 其中： L為共價鍵或二價Cuo烴鍵，其中L之一個、兩個或三 個亞甲基單元視情況且獨立地經一或多個_〇_、-S-、 -NRB8- ' -(C=NRB8)- ' -C(=0)- ' -C(=S)- ' -S(=0)- ' -S(=0)2-、二價碳環基、二價雜環基、二價芳基或二價雜 芳基置換； RD係選自-CN、-no2、-N3、-S02H、-S03H、-C(=0)RB7、 -C02H、-CHO、-C(ORB9)2、-C02RB7、-0C(=0)RB7、 -0C02RB7 、 -C(=0)N(Rb8)2 、 -oc(=o)n(rB8)2 、 -NRB8C(=0)RB7、-NRB8C02RB7、-NRB8C(=0)N(RB8)2、 -C(=NRB8)ORB7 ' -〇C(=NRB8)RB7 > -OC(=NRB8)ORB7 ' -C(=NRB8)N(RB8)2、-OC(=NRB8)N(RB8)2、-NRB8C(=NRB8)N(RB8)2、 -C(=0)NRB8S02RB7 、-NRB8S02RB7 、 -S02N(RB8)2 、 156069.doc -2 · 201144296 -S02RB7、_S〇2〇RB7、-0S02RB7、-S(=0)RB7、_〇s(=o)rB7、 -C(=S)N(RB8)2、-c(=o)srB7、-C(=S)SRB7、-SC(=S)SRB7、 -P(=0)2Rb7' -0P(=0)2RB7' -P(=0)(RB7)2. -0P(=0)(RB7)2 > -0P(=0)(0Rb9)2 ' -P(=〇)2N(RB8)2 . -0P(=0)2N(RB8)2 ' -P(=0)(NRb8)2 ' -〇P(=〇)(NRB8)2 . -NRB8P(=0)(0RB9)2 . -NRB8P(=〇)(NRB8)2、-B(ORb9)2、·βκβ7(〇κΒ9)及四唑基； 各種情況下之RB7係獨立地選自Cl l0烷基、C11Q全鹵烷 基、C2_1G烯基、C2_1G块基、3-14員雜脂族基、c31()碳環基、 3-14員雜環基、C6.14芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RB8係獨立地選自氫、_〇H、-ORB7、 _N(RB9)2、-CN、-C(=0)RB7、_C(=〇)N(RB9)2、_c〇2rB7、 -S02RB7 ' -C(=NRB9)〇rB7、_c(=nrB9)n(rB9)2、 -S02N(RB9)2、-S02RB9、-S〇2〇RB9、 s〇rB7、 C(=S)N(RB9)2、-C(=0)SRB9、-C(=S)SRB9、-P(=〇)2RB7、 -p(=〇)(rB7)2、-p(=o)2N(RB9)2、·ρ(=0)(νιιβ9)2、Ci 1Q烧基、 Ci-^全_烷基、C2_1Q烯基、c2_1Q炔基、3_14員雜脂族基、 (：3·10碳環基、3-14員雜環基、C014芳基及5_14員雜芳基， 或兩個RB8基團連接形成3_14員雜環基或5_14員雜芳基 環；且 各種情況下之rB9係獨立地選自氫、Ci iQ烷基、Ci i。全 鹵烷基、C2_10烯基、C2-10炔基、3_14員雜脂族基、C3 i〇 碳壤基、3-14員雜環基、Cw4芳基及5_14員雜芳基，或兩 個RB9基團連接形成3_14員雜環基或5·14員雜芳基環。 2.如清求項1之化合物’其中l為共價鍵。 156069.doc 201144296 3. 如凊求項1之化合物，其中L為二價C丨-10烴鏈，其中L·之一 個亞甲基單元視情況且獨立地經二價碳環基、二價雜環 基、二價芳基或二價雜芳基置換。 4. 如。月求項1之化合物’其中RD係選自-CN、-N〇2、-S02H、 S03H > -C(=〇)RB7 > -C02H ' -CHO ' -C02Rb7 ' -C(~〇)N(RB8)2、-C(=NRB8)〇RB7、_c(=NRB8)N(RB8)2、 -c(-〇)NRB8S02RB7 ' -S02N(RB8)2 > -S02RB7 ' -S〇2〇RB7 ' _s(一〇)RB7、-C(=S)N(RB8)2、-C(=〇)SRB7、-C(=S)SRB7、 -p(=〇)2RB7 ' -P(=〇)(RB7)2 n -P(=0)2N(RB8)2 > -P(=〇)(NRB8)2、-B(ORB9)2、-BRB7(〇RB9)及四唑基。 5. 如睛求項4之化合物，其中rd係選自_c(=〇)rB7、_c〇2H、 CHO、_c〇2Rb7、_c(=〇)n(rB8)2、-C(=nrB8)〇rB7、 -C(=NRB8)n(RB8)2、-C(=0)NRB8S02RB7、-C(=S)N(RB8)2、 -C(=0)SRB7及-C(=S)SRB7。 6. 如請求項5之化合物’其中rD係選自_c(=〇)rB7、_c〇2h、 -CHO及 _c〇2RB7。 7. 如請求項6之化合物，其中RD為-C02H。 8 _如請求項1之化合物，其中rb進一步經以下基團取代： -Re 其中： RE係選自鹵素、-OH、-ORB10、-〇N(RB11)2、-N(Rbu)2、 -N(ORB12)RB12、_SH、_SRB1〇、-SSRB12、_〇C(=0)RB1〇、 -oco2rB10、-oc(=o)n(rb11)2、-nrb11c(=o)rB10、 -NRB11C02RB1〇、-NRB11C(=0)N(RB11)2、_OC(=NRB11)RB1〇、 156069.doc -4- 201144296 -OC(=NRBll)ORB1° 、 -oc(=nrb11)n(rb")2 、 -NRBnC(=NRB11)N(RB1 丨)2、_NRB11S02RB1〇、_〇S02RB1〇、 -〇S(=0)RB1〇、_Si(RB10)3 ' _〇Si(RB10)3、_SC⑻SRbi〇、 -0P(=0)2Rb1°、-OP(=O)(RB10)2、-OP(=〇)(〇RB12)2 ' -0P(=0)2N(Rb,1)2 、 -0P(=0)(NRB11)2 、 -NRB1 丨P(=〇)(〇RB12)2、_NRB11P(=〇)(NRB11)2、-p(RB12)2、 -P(RB12)3、-OP(RB12)2、-OP(RB12)3、3-14 員雜環基及 5-14 員雜芳基’其中該3-14員雜環基或5-14員雜芳基之連接點 在氮原子上； 各種情況下之RB1G係獨立地選自（：〗·!〇烷基、全鹵烷 基、C2-1Q烯基、C2.1G炔基、3-14員雜脂族基、c3_1Q碳環基、 3-14員雜環基、C6_i4芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RBU係獨立地選自氫、_〇H、_〇rB10、 -N(RB12)2、-CN、-C(=0)RB1°、-C(=〇)N(RB12)2、-C02RB10、 -S02RB1° > -C(=NRB12)〇RB10 . -C(=NRB12)N(RB,2)2 ' -S02N(RB12)2 ' -S02RB12 ' -S〇2〇RB12 ' -SOR810 ' -C(=S)N(RB12)2、-C(=0)SRB12、-C(=S)SRB12、-P(=〇)2RB10、 -P(=〇)(RB1°)2、_p(=o)2N(RB12)2、_p(=〇)(nrB12)2、Ci i〇 烷基、C^o全鹵烷基、c2.10烯基、c210炔基、3_14員雜脂 族基、Cm碳環基、3-14員雜環基、C614芳基及5_14員雜 芳基，或兩個RB11基團連接形成3_14員雜環基或514員雜 芳基環；且 各種情況下之rb〗2係獨立地選自氫、Ci•丨❶烷基、Ci_i〇 全i烷基、C2-10烯基、Cm炔基、3_14員雜脂族基、c3i〇 156069.doc 201144296 炭裒基3 14員雜娘基、C6 "芳基及514員雜芳基或兩 個RB12基團連接形成3_14員雜環基或514員雜芳基環。 9. 如清求項8之化合物，其tRE係選自函素、_〇h、_〇rBi〇、 -ON(RBll)2 , -N(Rb,,)2 . -N(〇RB12)RB12 . _SH Λ „srbio % _SSRBI2、_Si(RB1 V、-〇Si(RB1°)3、ARB 丨2)2、_p(RB12)3、 -OP(R )2、-〇P(RB12)3、3-14員雜環基及5_14員雜芳基， 其中該3-14員雜環基或5_14員雜芳基之連接點在氮原子 上。 10. 如凊求項9之化合物，其中RE係選自鹵素、_〇rB10及 -N(RBn)2 〇 11. 如請求項丨之化合物，其中Rc係選自C〗烷基、q ^全鹵 烷基' C2.1Q烯基、C2_丨G炔基、3-14員雜脂族基、c3.1Q碳環 基、3-14員雜環基、（：6·Μ芳基及5-14員雜芳基。 12. 如請求項11之化合物，其中Rc為C3-10烷基。 13·如請求項11之化合物，其中Rc為(：3.10碳環基。 14. 如請求項！之化合物，其中…為^丨4芳基或514員雜芳 基’且R%C6-丨4芳基。 15. 如請求項14之化合物，其中RAactM芳基，且rB 1 4 芳基。 16. 如請求項14之化合物，其中ra* 514員雜芳基且汉8為 C6-14芳基。 17. 如請求項1之化合物’其中該化合物為式（II)化合物： 156069.doc 201144296 R2(II) 或其醫藥學上可接受之形式； 其中各基團W-R1、W-R2、W-R3、W-R4及W-R5獨立地表 示氮原子(N)或分別表示C-R1、C-R2、C-R3、C-R4或C-R5 ;且 其中R1、R2、R3、R4及R5係獨立地選自由以下組成之 群：氫、鹵素、-CN、-N〇2、-N3、-S02H、-S03H、-OH、 -ORA1、-ON(RA2)2、-N(RA2)2、-N(ORA3)RA3、-SH、-SRA1、 -SSRA3、-C(=0)RA1、-co2h、-CHO、-C(ORA3)2、-co2ra1、 -0C(=0)RA1 、 -oco2rai 、 -c(=o)n(rA2)2 、 -OC(=0)N(RA2)2、-NRA2C(=0)RA1、-nrA2co2ra1、 -nrA2c(=o)n(rA2)2、-C(=NRA2)ORA1、-OC(=NRA2)RA1、 -OC(=NRA2)ORA1、-C(=NRA2)N(RA2)2、-OC(=NRA2)N(RA2)2、 -NRA2C(=NRA2)N(RA2)2 、 -C(=0)NRA2S02RA1 、 -nrA2so2rA1、-so2n(rA2)2、-S02RA1、-S020RA1、 -0S02RA1、-S(=0)RA1、-0S(=0)RA1、_Si(RA1)3、 -OSi(RA1)3、-C(=S)N(RA2)2、-C(=0)SRA1、-C(=S)SRA1、 -SC(=S)SRA1 ' -P(=0)2Ra1 ' -0P(=0)2RA1 ' -P(=0)(RA1)2 ' -0P(=0)(Ra,)2、-OP(=0)(ORA3)2、-P(=0)2N(RA2)2、 -op(=o)2n(rA2)2、-p(=〇)(nrA2)2、-〇p(=〇)(NRA2)2、 NRA2P(=〇)(〇RA3)2、-NRA2P(=0)(NRA2)2、_p(rA3)2、 156069.doc 201144296 -P(RA3)3、-OP(RA3)2、-〇p(RA3)3、_b(〇rA3)2 或 -BR (ORA3)、（：!.】〇烷基 ' ^^。全 _ 烷基、C2.1q烯基、c2 快基、3-14員雜脂族基、c3-1G碳環基、3-14員雜環基、c6 芳基及5-14員雜芳基；或尺1與112、112與113、113與汉4或汉4 與R5中之一或多者連接形成(^心碳環基、3_14員雜環基、 C6·!4芳基或5-14員雜芳基環； 各種情況下之RA1係獨立地選自Cl_1G烷基、c!•丨。全鹵烷 基、C2-1G烯基、C2·〗。炔基、3-14員雜脂族基、CVh)碳環基、 3-14員雜環基、C6.14芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RA2係獨立地選自氫、_〇Η、·〇και、 -N(RA3)2、-CN、-C(=0)RA丨、-C(=0)N(RA3)2、_c〇2RA丨、 -S02Rai、-C(=NRA3)〇RA1、-C(=NRA3)N(RA3)2、 -S02N(RA3)2、-S02RA3 ' -S〇2〇RA3、_S0RA1、 -C(=S)N(RA3)2、-C(=0)SRA3、-C(=S)SRA3、-P(=〇)2RAi、 P(=o)(RA1)2、-p(=〇)2N(RA3)2、-p(=〇)(NRA3)2、Ci」。烷 基、C〗-10全鹵烧基、C2-i〇烯基、c2-10炔基、3-14員雜脂族 基、C3·丨〇碳環基、3-14員雜環基、CV丨4芳基及5-14員雜芳 基’或兩個RA2基團連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳 基環；且 各種情況下之RA3係獨立地選自氫、Cl.丨◦烷基、Ci i〇4 函烧基、C2-10烯基、C2-i〇炔基、3-14員雜脂族基、c3_10 碳環基、3-14員雜環基、C^m芳基及5·14員雜芳基，或兩 個RA3基團連接形成3-14員雜環基或5_14員雜芳基環； 其中各基團W-R6、W-R7、W-R8、W-R9及W-R10獨立地 156069.doc 201144296 表示氮原子（N)或分別表示C-R6、C-R7、C-R8、C-R9或 C-R10 ； R6、R7、R8、R9及係獨立地選自由以下組成之群： 氫、鹵素、_CN、-N〇2、-N3、-S02H、-S03H、-OH、-ORB1、 -ON(RB2)2、-N(RB2)2、-N(〇RB3)RB3、-SH、-SRB1、-SSRB3、 -C(=0)RB1、-C02H、-CHO、-C(ORB3)2、-C02RB1、 -0C(=0)RB1、-0C02RB1、_C(=0)N(RB2)2、-〇c(=o)n(rB2)2、 -NRB2C(=0)RB1、_NRB2C02RB1、-NRB2C(=0)N(RB2)2、 -C(=NRB2)〇RB1 s -OC(=NRB2)Rb1 ' -OC(=NRB2)ORB1 λ -C(=NRB2)N(RB2)2 ^ -OC(=NRB2)N(RB2)2 ' -NRB2C(=NRB2)N(RB2)2 > -C(=0)NRB2S02RB1、-NRB2S02RB1、-S02N(RB2)2、 -S02RB1、-S02〇RB1、_〇s〇2RB1、_s(=〇)RB1、-〇S(=0)RB1、 -Si(RB1)3、-0Si(RB1)3、_c(=S)N(RB2)2、-C(=0)SRB1、 -C(=S)SRB1、-SC(S)SRB1、-P(=0)2RB1、_〇p(=〇)2RB1、 -P(=0)(RB1)2、-OP(=〇)(RB1)2、-〇P(=〇)(〇RB3)2、 -P(=0)2N(RB2)2 > -〇P(=0)2N(RB2)2 > -P(=0)(NRB2)2 ' -0P(=0)(NRB2)2 ' -NRB2P(=〇)(〇rB3)2 . -NRB2P(=0)(NRB2)2 ' -P(RB3)2、-p(RB3)3、_OP(RB3)2、〇p(rB3)3、_b(〇rB3)2、 -BR (OR )、（：】.10烷基、Cmo全鹵烷基、c2.10烯基、C2-10 炔基、3-14員雜脂族基、c3.lQ碳環基、3_14員雜環基、C614 芳基、5-14員雜芳基、_L-RD及-RE ;或R6與R7、r7與r8、 R與R9或R9與R10中之一或多者連接形成^⑼碳環基、 3-14員雜環基、（：6_14芳基或5-14員雜芳基環；或11丨〇與1^ 連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環； 156069.doc -9- 201144296 其中R6、R7、R8、R9&R〗〇中之至少一者為該基團_l rD ; 各種情況下之rb1係獨立地選自Ci ig烷基、Ci iq全鹵烷 基、C2.1G稀基、Cm炔基、3-14員雜脂族基、C3 |G碳環基、 3-14員雜環基、c6-14芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RB2係獨立地選自氩、_〇H、_〇rBi、 -N(RB3)2、-CN、-C(=〇)Rbi、_C(=〇)n(rb3)2、-C〇2RB1、 -S02RB1 > .C(=NRB3)〇rBi , -C(=NRB3)N(RB3)2 > -S02N(RB3)2、_S〇2rB3、-S〇2〇rB3、 s〇rB1、 -c(=s)n(rB3)2、-C(=〇)srB3、_c(=s)srB3、_p(=〇)2RB1、 -P(=〇)(RB1)2、-P(=〇)2N(RB3)2、_p(=〇)(nrB3)2、CH。烧基、 Cm〇全函烷基、Cm烯基、Cm炔基、3·Μ員雜脂族基、 (：3-1〇碳環基、3-14員雜環基、（：6_14芳基及5_14員雜芳基， 或兩個RB2基團連接形成3_14員雜環基或514員雜芳基 環； 各種情況下之RB3係獨立地選自氫、c丨丨q烷基、Cm〇全 鹵烷基、C2_10烯基、c2.〗0炔基、3-14員雜脂族基、c3 i〇 碳環基、3-14員雜環基、c0i4芳基及5_14員雜芳基，或兩 個RB3基團連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環； L為共價鍵或二價（：!·〗〇烴鏈，其中l之一個、兩個或三 個亞甲基單元視情況且獨立地經一或多個_〇_、_s_、 -NRB8-、-(C=NRB8)-、_C(=〇)_、.cps)·、s(=〇)、 -S(=0)2-、二價碳環基、二價雜環基、二價芳基或二價雜 芳基置換；且 其中 RD 係選自-CN、-N02、_n3、_s〇2h、_s〇3h、 156069.doc •10- 201144296 -C(=0)RB7、-C02H、-CHO、-C(ORB9)2、-co2rB7、 -0C(=0)RB7 、 -0C02RB7 、 -C(=0)N(RB8)2 、 -oc(=o)n(rB8)2、-nrB8c(=o)rB7、-nrB8co2rB7、 -NRB8C(=0)N(RB8)2、-C(=NRB8)ORB7、-〇C(=NRB8)RB7、 -OC(=NRB8)ORB7、-C(=NRB8)N(RB8)2、-〇C(=NRB8)N(RB8)2、 -NRB8C(=NRB8)N(RB8)2、-c(=o)NRB8so2RB7、-NRB8S02RB7、 -so2n(rB8)2、-so2RB7、-so2〇RB7、-oso2RB7、-s(=o)rB7、 -os(=o)rB7、-C(=S)N(RB8)2、-C(=0)SRB7、-C(=S)SRB7、 -SC(=S)SRB7、_P(=0)2RB7、-0P( = 0)2rB7、-P(=〇)(rB7)2、 〇p(=〇)(RB7)2 、-〇P(=〇)(〇RB9)2 、-P(=0)2N(RB8)2 、 -0P(=0)2N(RB8)2、-P(=〇)(NRB8)2、-OP(=0)(NRB8)2、 -NRB8P(=〇)(ORB9)2 - -NRB8P(=〇)(NRB8)2 ' -B(ORB9)2 ' -brB7(〇rB9)及四唑基； 各種情況下之RB7係獨立地選自C11Q烷基、C11G全鹵烷 基、Cn。稀基、Cm炔基、3_14員雜脂族基、C31(^環基、 3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RB8係獨立地選自氫、_〇H、-〇rB7、 -N(RB9)2、-CN ' -C(=〇)rB7、_c(=〇)n(rb9)2、_c〇2rB7、 -S02RB7、-C(=NRB9)〇rB7、_c(=NRB9)N(RB9)2、 -S02N(RB9)2、-S02RB9、-S〇2〇RB9、s〇rB7、 _C(=S)N(RB9)2、-C(=〇)SRB9、c(=s)srB9、_p(=〇^rB7、 -p(=o)(RBV -p(=o)2n(rB9)2、_p(=〇)(nrB9)2、Ci 烧基、 c^o全函烷基、c2.1G烯基、C21G炔基' 314員雜脂族基、 Cm碳環基、3-14員雜環基、C6·丨4芳基及514員雜芳基， 156069.doc -11 - 201144296 或兩個RB8基團連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基 環；且 各種情況下之RB9係獨立地選自氫、Ci 1()烷基、Ci i〇* 鹵烷基、C2_10烯基、C2.丨〇炔基、3-14員雜脂族基、C3_10 碳環基、3-14員雜環基、Clη芳基及5-14員雜芳基，或兩 個RB9基團連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環； RE係選自齒素、-OH、-ORB10、-〇N(RB11)2、-N(RB11)2、 -N(ORB12)RB12、_SH、_srbio、_ssrB12、_〇c(=〇)rB10、 -0C02RB】°、-〇C(=〇)N(RB11)2、-NRBUC(=0)RB10、 -NRB11C02RB10' -NRB11C(=0)N(RB1,)2> -0C(=NRB11)RB1° ' -〇C(=NRB11)〇RB,° 、 -OC(=NRB11)N(RBn)2 、 -NRB11C(=NRB1,)N(RB1,)2 ^ -NRB11so2RB1° > -oso2rB10 ' -〇S(=0)RB1。、-Si(RB10)3、-0Si(RB,°)3、-SC(S)SR810、 -OP(=〇)2RB10、_〇p( = 〇)(RB10)2、_〇P(=〇)(〇RB12)2、 -OP(=〇)2N(RB11)2、-〇p(=〇)(NRB11)2、-NRB11P(=〇X〇RB12)2、 -NRB"p(=〇)(NRB11)2、-P(RB12)2、-P(RB丨2)3、-〇P(RB12)2、 -0卩(!^12)3、3-14員雜環基及5-14員雜芳基，其中該3-14 員雜環基或5-14員雜芳基之連接點在氮原子上； 各種情況下之RB1G係獨立地選自烷基、C丨.丨〇全鹵烷 基、C2.1G烯基、C2_1G炔基、3-14員雜脂族基、C3.1G碳環基、 3-14員雜環基、C6_14芳基及5_14員雜芳基； 各種情況下之RBn係獨立地選自氫、-OH、-ORB〗0、 -N(RB12)2、_CN、_c(=〇)rbio、_c(=〇)n(rbi2)2、_c〇2Rbio、 -S02RB10、-C(=NRB12)〇RB10、-C(=NRB12)N(RB12)2、 156069.doc •12- 201144296 -S02N(RB12)2、-so2rB12、-so2orB12、-SORB10、 -c(=s)n(rb12)2、-c(=o)srB12、_C(=S)SRB12、-P(=〇)2RB10、 -P(=O)(RB10)2、-P(=0)2N(RB12)2、_P(=0)(NRb丨2)2、Cmo 烧基、Ci-io全鹵烧基、C2-10稀基、C2-10快基、3-14員雜脂 族基、（：3_1()碳環基、3-14員雜環基、<：6-14芳基及5-14員雜 芳基’或兩個RB11基團連接形成3-14員雜環基或5-14員雜 芳基環； 各種情況下之RB12係獨立地選自氫、Ci-1G烷基、Ci.io 全鹵烷基、（：2-10烯基、（：2-10炔基、3-14員雜脂族基、（：3_10 碳環基、3-14員雜環基、（：6_14芳基及5_14員雜芳基，或兩 個RB12基團連接形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環； RC 係選自-OH、-ORcl、_〇n(RC2)2、-N(RC2)2、-C(=0)Rcl、 -CHO、_C02Rc丨、-C(=〇)n(RC2)2、_C(=NRC2)〇Rcl、 -c(=nrC2)n(rC2)2、-so2R^、_s(=0)rC1、_Si(RC1)3、Ci i〇 烧基、（：〗-10全鹵院基、（：2.10烯基、（：2-10炔基、3-14員雜脂 族基、Cm碳環基、3-14員雜環基、c6.14芳基及5-14員雜 芳基’其限制條件為Rc不為_CH3 ; 各種情況下之RC1係獨立地選自Cl lQ烷基、Ci iQ全鹵烷 基、匚2-1()烯基、（：2.1()炔基、3-14員雜脂族基、（：3-1()碳環基、 3-14員雜環基、c6_14芳基及5-14員雜芳基；且 各種情況下之R係獨立地選自氫、-OH、-〇Rcl、 -N(RC3)2、_CN、-C(=0)RC1、_c(=〇)N(RC3)2、c〇2rC1、 -S02RCi . -C(=NRC3)〇rci . -C(=NRC3)N(RC3)2 . -S〇2N(RC3)2、-S〇2RC3、-S〇2〇rC3、_s〇rC1、 156069.doc •13- 201144296 、.c(=〇)SR。、.c㈣srG3、p(=〇)2RCi、 -P(=0)(RC1W(=Q)2N(R、、_P(=C))⑽烧基、 〜〇全g基、C2.1〇稀基、c⑼炔基、Μ"雜月旨族基、 C3-1G碳環基、3-14員雜環基、Γ 16-U 或兩個RC2基團連接形成3_14員雜 環。 芳基及5-14員雜芳基， 環基或5-14員雜芳基 R8、R9及R10中之至 1 8.如請求項17之化合物，其中R6、R 少一者為該基團_re。 19. 一種式（I)化合物， Ο R\N- -RB 其中： 員碳環基、Μ雜環基、％芳基及5- rB係選自烷基、c 烯美 垃其r 2-1G烯基C2,炔基、3-14員雜用 族暴、0：3_丨〇碳環基、3_14員 芳某. ’、、基、C6-h芳基及5-14員雜 rC係選自氫、-OH ' -Orc!、 cr-0,RC1 铺(rC2)2、娜，2、 (_〇)R、_CH0、-_c,、々=0_%、 -C㈣Μ 、_C(杳2)n(rC2)2、為、·㈣ 156069.doc 201144296 -Si(Rcl)3、Cmo院基、Cuo全鹵烷基、c2.10烯基、c2_10 炔基、3-14員雜脂族基、c3，碳環基、3_14員雜環基、 芳基及5-14員雜芳基； 各種情況下之RC1係獨立地選自Ci iQ烷基、Ci iq全齒烷 基、C2.1Q烯基、Cm炔基、3_14員雜脂族基、丨Q碳環基、 3-14員雜環基、C6 l4芳基及5_14員雜芳基；且 各種情況下之RC2係獨立地選自氫、_〇H、-〇rC1、-N(RC3)2、-CN、-C(=〇)Rcl、 •S02RC1 、-C(=NRC3)〇rCi -S02N(RC3)2 、 _s〇2RC3 、 -c(=o)n(rC3)2、-co2Rcl、 、-C(=NRC3)N(RC3)2 、 -S〇2〇RC3 、 _S0RC1 、 -C(=S)N(R ”2、_c(=〇)srC3、_c(=s)srC3 p(=〇)2RCi、 -P( 0)(R )2、_P(=〇)2N(RC3)2、_p(=〇)(NRC3h、Ci i。院基、 Ci-io王鹵烷基、c2 l〇稀基、C2 i〇炔基、3_i4員雜脂族基、 C3-丨〇反環基、3_14員雜環基、C6·丨*芳基及員雜芳基，或兩個R &團連接形成3_14員雜環基或5·14員雜芳基 環； 成 或RB及Rc與各者所連接 5-14員環。 之氮（N)原子一起連接形 徑晉樂組合物 '、匕含至少一種如請求項1之式（I)化合 物，或其醫藥學上可接受之形式；及至少一種醫藥學上 可接受之賦形劑。 21.:1醫藥組合物，其包含至少一種如請求項19之式⑴化 。技或其醫藥學上可接受之形式；及至少一種醫藥學 上可接受之賦形劑。 156069.doc •15· 201144296 22. —種如請求項化合物之用途，其係用於製造用以治療 FASN介導之病症的藥劑，該病症係選自過度增生病症、 發炎病症、肥胖相關病症、II型糖尿病、脂肪肝疾病、微 生物感染、病毒感染、細菌感染、真菌感染、寄生蟲感 染及原蟲感染。 23 . —種如請求項丨之化合物之用途，其係用於製造用以治療 過度增生病症之藥劑。 24. 如請求項23之用途’其中該過度增生病症為癌症。 25. 如請求項24之用途，其中該癌症係選自膀胱癌、腦癌、 乳癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃癌、胃腸 基質腫瘤、腎癌、肝癌、肺癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、 神經母細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、 外陰佩吉特氏病（paget’s disease)、視網膜母細胞瘤、軟 組織肉瘤、皮膚癌或甲狀腺癌。 26. 如請求項24之用途，其中該癌症係選自間皮瘤、多發性 骨髓瘤、神經母細胞瘤、佩吉特氏病、視網膜母細胞瘤、 白血病、骨髓發育不良症候群及軟組織肉瘤。 27. 如請求項24之用途’其中該藥劑係與一或多種抗癌劑組 合使用。 28. —種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用以治療 發炎病症之藥劑。 29. 如請求項28之用途，其中該發炎病症係選自貧血、哮喘、 動脈炎、關節炎、慢性阻塞性肺病、皮炎、胃食道逆流 病、克羅恩氏病（Crohn's disease)、發炎性腸道症候群、 156069.doc • 16· 201144296 多發性硬化、牛皮癖及自體免疫疾病。 3 0. —種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用以治療 肥胖相關病症之藥劑。 3 1.如請求項30之用途，其中該肥胖相關病症係選自II型糖尿 病、高血壓、高膽固醇含量、缺血性心臟病、動脈血管 病、絞痛、心肌梗塞、中風、偏頭痛、充血性心臟哀竭、 深靜脈血栓形成、肺栓塞、膽結石、胃食道逆流病、阻 塞性睡眠呼吸中止、肥胖換氣不足症候群、哮喘、痛風、 行動力不良、背痛、勃起功能障礙、尿失禁、肝損傷及 慢性腎衰竭。 3 2. —種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用以治療 II型糖尿病之藥劑。 33. —種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用以治療 脂肪肝疾病之藥劑。 34. —種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用以治療 微生物感染之藥劑。 3 5.如請求項34之用途，其中該微生物感染為病毒感染。 36. 如請求項35之用途，其中該病毒感染為被膜病毒或小 RNA病毒（picornavirus)感染。 37. 如請求項35之用途，其中該病毒感染係選自HSV-1、 HSV-2、VZV、EBV、CMV、HHV-6、HHV-8、HMCV、 CVB3、A型流感病毒、B型流感病毒、RSV、PIV、麻疹 病毒、鼻病毒、腺病毒、HMPV、SARS病毒、痘苗病毒、 牛痘病毒、鼠痘病毒（ectomelia virus)、猴痘病毒、兔疫 156069.doc •17· 201144296 病毒、HBV、HCV、乳頭狀瘤病毒、BK病毒、VEE病毒、 里夫特谷熱病毒（Rift Valley fever virus)、塔卡布病毒 (Tavaribe virus)、黃熱病病毒、西尼羅河病毒（West Nile virus)、登革熱病毒（dengue virus)、ρτν或皮欽德病毒 (Pichinde virus) ° 3 8.如請求項37之用途，其中該病毒感染為HCV或登革熱病 毒感染。 39. 如請求項34之用途，其中該藥劑係與一或多種其他抗病 毒劑組合使用。 40. 如請求項39之用途，其中該其他抗病毒劑為干擾素、蛋 白酶抑制劑、整合酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑或其組合。 41. 如請求項39之用途，其中該其他抗病毒劑為干擾素、病 毒唑（ribavirin)或其組合。 42. 如請求項41之用途，其中該干擾素為m型干擾素、π型干 擾素I型干擾素、聚乙二醇化干擾素a-2a(peginterferon alfa-2a)、聚乙一醇化干擾素 a2b(peginterfer〇n aifa2b)、 標準干擾素a-2a、標準干擾素a_2b、複合干擾素（c_ensus interferon)、複合 a 干擾素 aifac〇n l)、 ALBUFER0N、ω干擾素、干擾素γ-lb、淋巴母細胞樣干 擾素τ或其組合。 43. 如請求項34之用途，其中該微生物感染為細菌感染。 44. 如咐求項43之用途，其中該細菌感染係選自幽門螺旋桿 菌（Helicobacter pyl〇rid 氏疏螺、旋體⑦〇reHa 、 嗜肺性退伍軍人桿菌加/Μ pneumophilia)、、结核分 156069.doc 201144296 枝桿菌、鳥分枝桿菌（Μ. <aW«w)、細胞内分枝桿菌（M. 、堪薩斯分枝桿菌（Μ. Α:α«·5ίπ7)、戈登分枝桿菌（M. gordowae)、金黃色 葡萄球菌（*Siap/z;v/ococcws awrews)、淋病奈瑟氏菌 (iVWwerza goworr/zoeae)、腦膜炎奈瑟氏菌（iVebierk meningitidis)、 單核球增多性李氏菌 wowoc^ogewe·?)、釀膿鍵球菌（《SYre/^ococcws p少〇ge«ej)、 無乳鍵球菌（iSYre/^ococcM·? agfl/aciiae)、草綠色鍵球菌 ((Sirepioccjccw·? Wr/i/aw·?)、糞鍵球菌（《Sirepiococcwi /aeca/i·?)、牛鏈球菌（•SYrepiococcws 6oWs)、肺炎鏈球菌 (*Sire/?iococcM5 pnewmow/ae)、流感嗜血桿菌（i/aewop/n7wi z>z//Me«Zi3e)、炭疽桿菌（5α£?ζ7/«·5 awirac/ί)、白喉桿菌 (coryne bacterium diphtheriae) 紅斑丹毒桿菌 {Erysipelothrix rhusiopathiae)、產氣英膜梭菌 {Clostridium perfringers、、破傷氣後遠{Clostridium ieiam·)、產氣腸桿菌（五《以roiacier 、肺炎克雷 伯氏桿菌（A7eZ^k//a pwewwom'fle)、多殺巴斯德桿菌 {Pasturella mw/iodda)、具核梭桿菌（FwsoZiac^eWww nucleatum)、念珠狀鍵桿菌（Arepioftacz·//!^ moniliformis)、梅秦螺旋體^(Treponema pallidium)、細弱 密螺旋體periewwe)、鉤端螺旋體 、立克次體（及泌^…以）、以色列放線菌 或其組合。 45.如請求項44之用途，其中該細菌感染為結核分枝桿菌感 156069.doc -19- 201144296 染。 46. 如請求項34之用途，其中該微生物感染為真菌感染。 47. 如請求項46之用途，其中該真菌感染為以下感染：麴菌 病（aspergilli〇sis)、隱球菌病（crytococcosis)、抱子絲菌病 (sporotrichosis)、球黴菌病（coccidioidomycosis)、巴西副 球黴菌病（paracoccidioidomycosis)、組織漿菌病 (histoplasmosis)、酸母菌病（blastomycosis)、接合菌病 (zygomycosis)或念珠菌病（candidiasis) 〇 48. 如請求項34之用途，其中該微生物感染為寄生蟲或原蟲 感染。 49·如請求項48之用途’其中該寄生蟲或原蟲感染為以下引 起之感染.惡性癌原蟲（_Ρ· yij/czybrz’MW)、卵形遽原愚（/>. σνα/e)、間日瘧原蟲（ρ· νζ·νβχ)、三日瘧原蟲（p 、 杜氏利什曼體（£· 、嬰兒利什曼體（Z 、埃塞俄比亞利什曼體（I.、碩大利 什曼體（Z. wayor)、熱帶利什曼體（Z 叩z.ca)、墨西哥利 什曼體（I. mexzcawa)、巴西利什曼體、剛 地利什曼體（71· Go«山7)、微小焦蟲（凡wz.crc>〖z·)、分歧焦蟲 (B. divergens)、大腸焦、螽（B. coli)、人焦螽^ h〇minis)、 小隱孢子蟲（C*. ;?arvMw)、卡耶塔環孢子蟲（c c吵ei⑽、脆弱雙核阿米巴（D 以）、溶組織内阿 米巴（£· 、貝氏等孢球蟲（/心、曼森血吸 蟲（S. 埃及血吸蟲（s ；^謂如〇6〜所）、錐蟲屬 (Trypanosoma ssp)、弓螽慝（T〇x〇piasma ssp )、蟠尾綠義 156069.doc -20- 201144296 ((9. vo/vm/w·?)、牛焦蟲hoWs)、狗焦蟲（Βαέαία cam\s)、吉氏焦蟲（5⑽eha GAiom)、蜥蜴球孢子蟲 (Besnoitia daflingi)、雜胞巍轰（Cytauxzoon felis)、艾美 琢备屬（Eimeria ssp.)、哈篆德备屬（Hammondia ssp.)、大 弓首細蟲（Γ. ca«b)、絛蟲（Cesioda)、泰勒原蟲屬（TTzd/eWa •^P )或其組合。50.如請求項48之用途，其中該寄生蟲或原蟲感染導致瘧 疾、焦蟲病（babesiosis)、錐蟲病（trypanosomiasis)、美洲 錐轰病（American trypanosomiasis)、利什曼體病 (leishmaniasis)、弓形蟲病（toxoplasmosis)、腦膜腦炎、 角膜炎、阿米巴病（amebiasis)、梨形鞭毛蟲病 (giardiasis)、隱孢子蟲病（cryptosporidiosis)、等抱球蟲病 (isosporiasis)、環抱子蟲病（cyclosporiasis)、微孢子蟲病 (microsporidiosis)、蛔蟲病（ascariasis)、鞭蟲病 (trichuriasis)、鉤蟲病（ancylostomiasis)、類圓蟲病 (strongyloidiasis)、弓蛔蟲病（toxocariasis)、旋毛蟲病 (trichinosis)、淋巴性絲蟲病（lymphatic filariasis)、墻尾 絲蟲病（onchocerciasis)、絲蟲病（filariasis)、血吸蟲病 (8〇11丨31〇30111丨33丨3)或由動物企吸盘引起之皮炎。 51·如請求項50之用途，其中該寄生蟲或原蟲感染導致瘧疾。 52.如請求項50之用途，其中該寄生蟲或原蟲感染導致利什 曼體病、焦蟲病、弓形蟲病或錐蟲病。 156069.doc -21 -
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