TW201139345A - Large-scale synthesis of selective androgen receptor modulators - Google Patents

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201139345 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 等級之雄性激素受體標 本發明係關於一用以製備一新穎 的試劑（ARTA)的合成方法，並證實—用於雄性激素受體之 非固醇類配位體的雄性激素活性及代謝合成活性。此試劑 定義一新次級之化合物，此化合物為可用於下列情況之選 擇性雄性激素受體調節體（SARMs) : a)男性避孕；b)多種 激素相關情況之治療，例如與老年男性之雄性激素降低 (Androgen Decline in Aging Male ; ADAM)有關之情況， 如疲勞、抑鬱、性慾降低、性功能障礙、勃起功能障礙、 性腺機能不足、骨質疏鬆症、掉髮、貧血、肥胖、肌肉萎 縮症、骨質缺少症、骨質疏鬆症及情緒和認知改變；幻與 女性雄性激素降低（Androgen Decline in Female ; AmF)有 關之症狀的治.療，如性功能障礙、性慾降低、性腺機能不 足、肌肉萎縮症、骨質稀少症、骨質疏鬆症 '認知和情緒 改變、抑鬱、貧血、掉髮、肥胖和子宮内膜組織異位；旬 k性肌肉耗損之治療和/或預防；幻減輕因停止或引發退化 性攝護腺癌時發生之症狀；f) 口服雄性激素取代法；幻乾 眼症之預防和/或治療；h)良性攝護腺肥大症（BPH)之預防 和/或治療；i)引發癌細胞凋零；』）女性性器官癌症之預防 和/或治療，如乳癌、手宮癌和印巢癌；和/或其他臨床治 療範圍和/或診斷範圍。 【先前技術】 雄性激素文體（”AR”）係為一配位體活化轉錄調節性蛋白 157748.doc 201139345 質此蛋白質可藉由其活性與内生性雄性激素共同調節男 性性徵發展和功能之誘發。雄性激素係為—般熟知之男性 〖生激素’雄性激素為一種類固醇，在體内由睪丸和腎上腺 皮貝製迨或可在實驗室中合成。雄性激素類固醇在很多生 理過程中松决重要的角色，包括男性性徵之發展與維持， 如肌肉和骨質、攝護腺生長、精子生成、和男性頭髮生長 型態（Matsumoto, Endocrinol· Met. Clin. N· Am. 23:857-75 (1994)^内生性類固醇雄性激素包括睪固酮和二氫睪固酮 (DHT )。睪固_為最主要之睪丸分泌類固醇且為男性血 漿中最主要之循環性雄性激素。睪固酮可在很多週邊組織 中利用酵素5α_還原酶轉化成DHT。DHT因此對大部分之 雄性激素作用中當成細胞内調節體（Zh〇U，et al·，Molec· Endocrine^ 9:2〇8_18(1995))。其他固醇類雄性激素包括睪 固酮之8日*貝’如環戊丙酸鹽（eypi〇nate)、丙酸鹽、苯丙酸 鹽' 環苯丙酸鹽、isGearpGme、庚酸和癸酸酯類，及其他 合成雄性激素，如7_曱基-正睪固酮（"MENT")及其醋酸醋 ( m et al·， 7 Alpha-Methyl-Nortestosterone("MENT"):

The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med.， 25:199-205(1993))(”Sundaram”）。因為雄性激素受體（ar)和 男性性發展和功能有關’因此雄性激素受體係為一可影響 男性避孕或其他激素取代治療形式之標的。 全世界的A 口成長和家庭計晝所受到的社會關注已經刺 Ή有關避孕議題的研究。避孕在任何情況下都是難解 的議題’其中充滿了文化和社會的污名、宗教暗示，以及 157748.doc

S 201139345 最特定的是，重 孕上，情況只會。若是將此議題放在男性避 更加惡化。不論適用的避孕裝置可 何，在歷史上，社會仍指望婦女應擔負避孕決定權及:後 、，責任。儘管對於性傳染疾病的關心使得男性更加注: 必要發展安全且有責任感的性行為，在避孕對象的考量選 擇上女it仍經常首當其衝。婦女有很多選擇，從暫時的機 械裝置，如避孕海綿和隔膜，到暫時性化學裝置，如殺精 』婦女還可隧個人意願擁有更多永久性避孕選擇，例如 生理裝置包括子宮内避孕器職和子宮頸帽，以及其他更 多水久性化學治療，如避孕藥和皮下植人法 '然而至今， 男性僅有的料選擇包括使耗險套和結紮。⑼很多男 性不喜歡制保險套，因為會降低性交敏感度、中斷性交 自發，以及因為破裂或誤用還會造成懷孕的重要可能。也 有人不喜歡結紮。如果男性有更方便的方法控制生育，特 別疋不須在性行為前先行準備的長期方法，即可顯著增加 男性擔負起更多的避孕責任。 男性性類固醇（如睪固酮及其衍生物）的給藥特別顯示可 達到此目的，因其組合了該等化合物之性腺刺激素抑制性 質和雄性素取代性質（Steinberger et al.，"Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28:1320-28(1977))。高劑量睪固酮的慢性給藥可 157748.doc 201139345 完全終止精子產生（無精子）或減少精子至極低量（精子過 少）。用以產生不孕症所必須之抑制精子產生程度尚未 知，然而世界衛生組織最近一項報導顯示每週於肌肉間注 射睪固脂酮（testosterone enanthate)可造成無精子或嚴重精 子過少（即每毫升少於3百萬個精子）並在接受治療的男性中 造成 98% 不孕（World Health Organization Task Force on Methods and Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men," Fertility and Sterility 65:821-29(1996)) o 目前已發展出多種睪固酮酯可在肌肉間注射後更為緩慢 吸收，因此有較好之雄性素作用。睪固脂酮是該等酯類中 最廣泛使用的。正當睪固脂酮受到高度評價為建立男性避 孕激素藥劑之可行性時，它同時具有數項缺點，包括需要 每週注射以及需要在肌肉間注射後立即產生畢固銅之超生 理高峰量的出現（Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterility 65:626-36(1996))。 和AR結合且作為雄性激素（如睪固脂酮）或作為抗雄性激 素（如醋酸氯羥甲烯孕酮）之類固醇配位體已知多年且用於 臨床上（Wu，1988)。儘管非固醇類抗雄性激素目前在臨床 上用於治療激素依賴型攝護腺癌之治療，非固醇類雄性激 素則未曾報導有此作用。基於此，將雄性激素用於男性避孕 和激素取代上之研究目前完全僅專注在固醇類化合物上。 攝護腺癌是美國男性最常見之癌症之一，每年經診斷有

157748.doc S 201139345 上千上百個新案例。不幸地，超過百分之六十的攝護腺癌 之新診斷案例經發現在病理上變得更嚴重，且無法治療並 伴隨一可怕之預後情況。解決此問題之一種方法就是經由 筛檢計畫早期發現攝護腺癌，i因此降低i重攝護腺癌症 病人的罹患數。然而，另一種方法是發展出可預防攝護腺 癌的藥物。所有年過50歲的男性中有三分之一的人具有潛 伏形式之攝護腺癌，可能會被活化成在臨床上具有威脅生 命之攝護腺癌形式。潛在攝護腺腫瘤之發生率從5〇歲（5 3_ 14/。）至90歲（40-80%)之間每十年的生命中已經顯示有實質 上增加之趨勢。帶有潛伏性攝護腺癌之人口數在所有文 化 '族群和種族中都是相同的，然而臨床進展性癌症之發 生率則有顯著差異。該結果建議環境因素在激發潛伏性攝 護腺癌上可能扮演著重要角色。因此，攝護腺癌之治療和 預防之發展在醫學和經濟上對抗攝護腺癌具有最大的整體 衝擊。 良性攝護腺肥大症（BPH)是一種攝護腺非癌性肥大症， 也是任何内在器官中最常見之非癌性增殖性異常，並且是 成年男性隶主要的致病原因。BPH發生在超過75%年過 歲的男性身上，90歲以上則高達88%之流行率。βρη經常 ia成攝濩腺（尿道攝護腺部）反側之尿道局部逐漸受到擠 壓’此將造成病人經常尿急’因為膀胱無法完全排空並會 緊急排尿。尿流阻塞亦可能引起一般性的無法控制排尿， 包括有尿意時無法開始排尿’以及因為無能力排空膀胱中 的尿液因此無法預防尿液流出，此病症為已知的溢流性尿 157748.doc 201139345 失禁’此可能引起尿道阻塞和尿道衰竭。 骨質疏鬆症是-種系統性骨路疾病，症狀為低骨質和骨 組織退化，以及後續增加骨骼脆裂和容易骨折之情況。在 美國，此病症影響超過2,5〇〇萬人，並造成每年超過13〇萬 的骨折病例，包括每年500,000脊椎骨骨折、25〇,〇〇〇髖骨 骨折和240,000腕骨折。髖骨骨折是骨質疏鬆嚴重的續發 症，其中有5-20%病患於-年内死亡，且有超過5〇%的存 活者成為無行為能力者。老年人為骨質疏鬆症之最高危險 群，因此可預期此問題將會隨年齡增長而明顯增加。全世 界骨折發生率預期將在未來60年内增加三倍，且有一研究 估計在2050年全世界髖骨骨折人數將達45〇萬例。 婦女比男性具有更高的骨質疏鬆危險性。婦女在更年期 後五年間會經歷到突然加速的骨質流失，其他增加此危險 的因子包括吸菸、酗酒、久坐之生活型態和低鈣質攝取 量。然而，骨質疏鬆亦經常發生在男性身上。已相當確立 的疋男性之骨礦物質密度會隨年齡而降低，骨礦物質含量 和在、度和降低的骨質強度有相互關聯，且容易造成骨折之 心生。性激素在非生殖器官組織之基因多顯性效應 (pleiotropic effects)中之分子機制才開始得到瞭解，但是 π楚的是在整個生命期中，雄性激素和雌性激素的生理濃 度在維持骨骼恆定上扮演一重要的角色。因此，當雄性激 素或雌性激素損失發生時，骨骼重建速率將增加，亦即骨 骼再吸收和形成之平衡傾向於有利整體骨質喪失之再吸 收對男性而$ ’在成熟期性激素自然降低（雄性激素的 157748.doc 201139345 直接降低以及衍生自雄性激素週邊芳化作用之較低量雌性 激素）和骨骼之脆弱有關。該作用亦可在已閹割之 上觀察到。 老年男性之雄性激素降低（ADAM)係指雄性激素製造之 漸進式減少，常見發生於中年之後的男性。此症候群之病 徵為生理和智能特殊結構區之改變，此部分和雄性激素環 & (milieu)之操控有交互關係且可受其修正。ADam之生化 特徵為不止血清雄性激素減少，而且其他激素如生長激 素、祕黑激素和還原雄性激素也減少。臨床表現包括疲 勞、抑鬱、性慾降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺 機能不足、骨質疏鬆症、掉髮、肥胖、肌肉萎縮症、骨質 稀少症、貧血以及情緒和認知改變。 女性之雄性激素缺乏症（ADIF)係指各種激素相關情況， 包括女性中年之後常見之症狀。此症候群之病徵為性功能 障礙、性慾降低、性腺機能不足、肌肉萎縮症、骨質稀少 症、骨質疏鬆症、情緒和認知改變、貧也、抑鬱、掉髮、 肥胖和子呂内膜組織異位，此外，女性性器官癌症如乳 癌、子宮言和卵巢癌皆和激素相關。 肌肉耗損係指肌肉質量之漸進式喪失和/或指肌肉之漸 進式虛弱和變質。發生在肌肉損耗期間之肌肉質量喪失的 特徵為肌肉蛋白質分解或退化、不尋常之低蛋白質合成率 或兩者之結合。蛋白質退化，不論是由高度蛋白質退化或 由低度蛋白質合成所造成，會引發肌肉質量之降低和肌肉 耗損。肌肉耗損與慢性、神經性、基因性或感染性病理、 157748.doc -10· 201139345 疾病、病症或情況有關，包括肌肉失養症⑽獄⑴打

DyStrophies)’如杜馨氏肌肉失養症和肌力失養症；肌肉 萎縮，如小兒麻痺後肌肉萎縮（p〇st_pm〇 Muscle Atwphy; PPMA”惡病質’如心性惡病質、應惡病質和癌症惡病 質s養不良痲瘋、糖尿病、腎臟病、慢性阻塞性肺 病癌症末期月衰竭、肺氣腫、軟骨病、HIV感染、 AIDS和心肌病。料，其他和肌肉耗損有關且可能引發 肌肉耗損之情況和症狀包括下背痛、老化（adv_eda㈣、 中樞神經系統（CNS)損傷、週邊神經系統損傷、脊椎損 傷、化學性損傷、中樞神經系統傷害、週邊神經系統傷 害、脊椎傷害、化學性傷害、燒傷、發生於四肢無法移動 之廢用性去適應作用（dlsuse 、因病症或損 傷之長期住院，和酗酒。肌肉耗損（如無法減輕）將會有可 怕之健康續發症’例如，發生在肌肉耗損期間之改變可能 引發損害個人健康之虛弱生理狀態，因而增加易感染性、 表現不良狀態和易損傷性。 在基礎科學和臨床上極需新的新顆方法以發展可用於下 列情況之化合物·· a)雄性避孕；b)多種激素相關情況之 治療’例如舆老年男性之雄性激素降低（Αη(ΐΓ〇_ in Aging Male ; ADAM)有關之情況，如疲勞、抑鬱、性慈 降低、性功輯礙、勃起功輯礙、性腺機能不足、骨質 疏鬆症、掉髮、貧血、肥胖、肌肉萎縮症、骨質缺少症、 骨質疏鬆症及情緒和認知改變；e)與女性雄性激素降低 (Androgen DecHne in FemaIe; AmF)有關之症狀的治療方 157748.doc 201139345 法，如性功能障礙、性慾降低、性腺機能不足、肌肉萎縮 症月貝稀少症、骨質疏鬆症、認知和情緒改變、抑鬱、 貧血、掉髮、肥胖和子宮内膜組織異位；d)慢性肌肉耗損 之治療和/或預防；e)減輕因停止或造成退化性攝護腺癌時 發生之症狀；f)口服雄性激素取代法；g)乾眼症之預防和/ 或治療；h)良性攝護腺肥大症（BPH)之預防和/或治療；〇 女性性器官癌症之預防和/或治療，如乳癌、子宮癌和卵 巢癌，和/或其他臨床治療範圍和/或診斷範圍。

Tucker 等人（j. Med Chem(1988)，31，885 887; _ 】My

Chem (1988)，31，954-959)揭示一種可用於進行性攝護腺 癌之治療之非固醇類抗雄性激素4，氰_3_[(4_氟苯基）磺基]_ 2-羥基-2-甲基_3|_(三氟甲基）丙醯胺（比卡魯胺 (bicalutamide))之合成和解析。Tucker(美國專利第 4,636,505號）揭示N_(取代苯基）_3_烷基·，芳基和雜芳基磺 基-2-羥基-2-烷基-和函烷基丙醯胺化合物之製備方法及其 在惡性或良性攝護腺疾病或雄性激素依賴疾病情況之治 療。Kirkovsky等人（J. Med Chem(2000)，43, 581-590)揭示 chiral非固醇類親和力配位體，此為在B芳香環上帶有親電 子基團的bicalutamide類似物。Miller等人（美國專利第 6，160,011和6,071，957)揭示非固醇類促效劑化合物之製備 及其在雄性激素治療和在攝護腺癌症治療上之用途。該等 參考資料全都教導具有一含硫'亞砜或砜鍵結之非固醇類 促效劑化合物的製備方法。此外，在該等參考資料中揭示 之過程並不適用於大規模合成，因為一或多個步驟造成產 157748.doc -12- 201139345 物之混合，且因此涉及到最終只能得到低產量之純化過 程。 在技藝上有必要發展合成非固醇類促效劑化合物之合成 方法，且可用於大規模合成上，並可提供高產量之高純化 產物。 【發明内容】 在一具體實施例中，本發明係關於一用以製備一新穎等 級之雄性激素受體標的試劑（ARTA)的合成方法，並證實— 用於雄性激素受體之非固醇類配位體的雄性激素活性及代 謝合成活性。此試劑定義一新次級之化合物，此化合物為 可用於下列情況之選擇性雄性激素受體調節體（s A R M) : &) 男性避孕；b)多種激素相關情況之治療，例如與老年男性 之雄性激素降低（Androgen Decline in Aging MaU ; ADAM)有關之情況，如疲勞、抑鬱、性慾降低、性功能障 礙、勃起功能障礙、性腺機能不足、骨質疏鬆症、掉髮、 貧血、肥胖、肌肉萎縮症、骨質缺少症、骨質疏鬆症及情 緒和認知改變；c)與女性雄性激素降低（AndrQgen Deeiine in Female ; ADIF)有關之症狀的治療方法，如性功能障 礙、性慾降低、性腺機能不足、肌肉萎縮症 '骨質稀少 症、骨質疏鬆症、認知和情緒改變、抑戀、貧也、掉髮、 肥胖和子宮内膜組織異位；d)慢性肌肉耗損之治療和/或預 防；e)減輕因停止或造成退化性攝護腺癌時發生之症狀； 0口服雄性激素取代法；g)乾眼症之預防和/或治療；h)良 性攝護腺肥大症（BPH)之預防和/或治療；丨）引發癌細胞凋

157748.doc -13- S 201139345 零；j)女性性器官癌症之預防和/或治療，如乳癌、子宮 癌和印巢癌；和/或其他臨床治療範圍和/或診斷範圍。 本發明之方法適合大規模製備，因為所有步驟都能產生 高純度化合物，避免了複雜純化過程最後所造成之降低產 量問題。因此本發明提供非固醇類促效劑化合物之合成方 法’此1用於工業上大規模合成，並提供高產量之高純度 產物。 在一具體實施例中，本發明提供製備一選擇性雄性激素 受體調節體（SARM)化合物之過程，此化合物如式I之結構 所示：

其中 X為 〇，NH，Se，PR或 NR ; T為 OH，OR，NHCOCH3 或 NHCOR ; Z為 N〇2，CN，COOH，COR，NHCOR或 CONHR ; Y為 CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3 或 SnR3 ; Q 為烷基，鹵素，CF3，CN CR3，SnR3，NR2， NHCOCH3 ， NHCOCF3 ， NHCOR ， NHCONHR ， NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3， NHCSR NHSO2CH3 > NHS02R > OR，COR，OCOR， OSO2R’ SO2R’ SR，或Q和其所貼附本環*—起成為一并環 系統，以結構A，B或C表示： 157748.doc -14- 201139345

R為炫•基，鹵烧基，二鹵烧基，三鹵烧基，CH2F， CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，烯基或0H;和 R^CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3 或 CF2CF3 ; 方法包含下列步驟： 與式II之醯胺偶合：

其中Z ’ Y尺丨和T如上之定義且L為一離去基，帶有一式ΠΙ 之化合物：

III 其中Q和X係如上之定義，因此產生式J之化合物；和 利用醇類和水之混合物純化式Ϊ之化合物。 在一具體實施例中，偶合步驟在一鹼存在時進行，在另 一具體實施例中，離去基L為Br。 在一具體實施例中，醇類是乙醇。在另—具體實施例 中’純化步驟包含從乙醇和水之混合物中結晶出式I之化 " 在另一具體貫施例中，結晶步驟包含將含有化合物 I之乙醇溶液和水混合，因此使式J之化合物結晶出來。在 另一具體實施例中，此方法更包含利用過濾法收集式I之 157748.doc 15- 201139345 化合物。 在一具體實施例中，式π之醯胺由下列方法製備· a)將式IX之環化合物’其中L和R丨如上所定義且η為〇 或ΝΗ’轉化為式VIII之化合物’其中l和心如上所定 義和Τ2為ΟΗ或ΝΗ2 ;

其中Ζ和Υ如上所定義，在偶合劑存在下與式乂圯之羧酸發 生反應’以產生式ΙΙΑ之醯胺；且

c)視情況將丁2轉化為τ。 在-具體實施例t，步驟⑷在HBr存在時進行。 再者在另—具體實施例中，本發明提供製備-選擇性 雄性激素受體調節體（SARM)化合物之過程，此化合物如 式I之結構所示：

157748.doc 201139345 其中 X為 Ο，NH，Se，PR或 NR ; T為 OH，OR，NHCOCH3 或 NHCOR ; Z為 N02，CN，CO〇H，COR，NHCOR或 CONHR ; Y為 CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3 或 SnR3 ; Q 為烷基.，鹵素，CF3，CN CR3，SnR3，NR2， NHCOCH3 ， NHCOCF3 ， NHCOR ， NHCONHR ， NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3， NHCSR NHSO2CH3 > NHS02R，OR，COR，OCOR， 0S02R，S02R，SR ;或Q和其所貼附苯環一起成為一并環 系統，以結構A，B或C表示：

R為烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F， CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，烯基或OH;和 R^CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3 或 CF2CF3 ; 方法包含下列步驟： a)將式IX之環化合物，其中R,如上所定義、L為一離去 基，且几為〇或NH轉化為式VIII之化合物，其中L和 R,如上所定義且T2為OH或NH2 ;

b)將式VII之胺： 157748.doc • 17- 201139345

VII 其中Z和Y如上所定義，在偶合劑存在下與式VIII之羧酸發 生反應，以產生式ΙΙΑ之醯胺；且 ζ

c)視情況將丁2轉化為Τ以產生式II之化合物；

II d)將式Π之醯胺和式in之化合物發生偶合：

III 其中Q和A如上所定義，因此獲得式j之化合物；且 e)利用乙醇和水之混合物純化已獲得之式“匕合物。 在一具體實施例中，本發明提供式I之選擇性雄性激素 調節體化合物之製備方法，其中χ為〇β在另一具體實施 例中’本發明提供式丨之選擇性雄性激素調節體化合物之 製備方法，其中丁為011。在另一具體實施例中，本發明提 供式I之選擇性雄性激素調節體化合物之製備方法，其中 心為匚^。在另一具體實施例中，本發明提供式1之選擇性 雄性激素調節體化合物之製備方法，其中ζ為Ν〇2。在另 157748.doc -18- 201139345 一具體實施例中’本發明提供式i之選擇性雄性激素調節 體化合物之製備方法’其中Z為Cn。在另一具體實施例 中’本發明提供式I之選擇性雄性激素調節體化合物之製 備方法，其_ 丫為eh。在另一具體實施例中，本發明提供 式I之選擇性雄性激素調節體化合物之製備方法，其中Q為 NHCOCH：3。在另一具體實施例中，本發明提供式I之選擇 性雄性激素調節體化合物之製備方法，其中Q為F。 在另一具體實施例中，本發明提供製備一選擇性雄性激素 調節體（SARM)化合物之方法，此化合物以式丨乂之結構表示：

在另一具體實施例中’本發明提供製備一選擇性雄性激 素調節體化合物之方法，此化合物由式（丨）之結構表示：

(1) 在另一具體實施例中，本發明提供製備一選擇性雄性激 素調節體化合物之方法’此化合物由式（2)之結構表示：

157748.doc (2) •19- 201139345 在另一具體實施例中，本發明提供製備一選擇性雄性激 素調節體化合物之方法，此化合物由式（3)之結構表示：

(3) 在另一具體實施例中，本發明提供製備一選擇性雄性激 素調節體化合物之方法，此化合物由式（4)之結構表示：

在另一具體實施例中，本方法更包含將選擇性雄性激素 調節體（SARM)化合物轉化為其類似物、衍生物、異構 物、代謝物、醫藥上可接受之鹽類、醫藥產物、水合物、 N-氧化物、藥物原、多形物（p〇lym〇rph)、結晶物或其任何 組合物。在另一具體實施例中，SARM化合物具有可用於 活體内雄性激素受體之固醇類配位體之雄性激素活性和合 成代謝的活性》 本發明之新穎選擇性雄性激素受體調節體化合物可單獨 或當成醫藥上組合物而使用於：a)男性避孕；…多種激素 相關情況之治療，例如與老年男性之雄性激素降低 (Androgen Decline in Aging Male ; ADAM)有關之情況， 如疲勞、抑鬱、性慾降低、性功能障礙、勃起功能障礙、 性腺機能不足、骨質疏鬆症、掉髮、貧血、肥胖、肌肉萎 157748.doc -20· 201139345 縮症月質缺J症、骨質疏鬆症及情绪和認知改變；C)與 女性雄性激素降低（Androgen Decline in Female; ADIF)有 關之症狀的治療方法，如性功能障礙、性您降低、性腺機 月b不足、肌肉委縮症、骨曾磁卜产 月買稀J症、骨質疏鬆症、認知和 情緒改變、抑鬱、貧血、掉髮、肥胖和子宮内膜組織異 位；d)慢性肌肉耗損之治療和/或預防；e)減輕因停止或造 成退化性攝護腺癌時發生之症狀；f)D服雄性激素取代 法；g)乾眼症之預防和/或治療；h)良性攝護腺肥大症 (BPH)之預防和/或治療；〇引發癌細胞;周零；〗）女性性器 官癌症之預防和/或治療，如乳癌、子宮癌和印巢癌；和/ 或其他臨床治療範圍和/或診斷範圍。本發明之過程適合 大規模製備，因為所有步驟都能產生高純度化合物，避免 了複雜純化過程最後所造成之降低產量問題。 本發明之選擇性雄性激素受體調節體化合物對於固醇類 雄性激素之治療提供一重要進展，因為本發明之選擇性雄 性激素受體化合物已經顯示具有可用於雄性激素受體之固 醇類配位IS之純激素活性和合錢謝活性，此選 擇性雄性激素受體調節體化合物具有一可用於雄性激素受 體之固醇類配位體之雄性激素和合成代謝的活性且將不合 伴隨發生嚴重的副作用、不方便之給藥方式或高成本^ 仍具有口服生物可獲性、部會與其他固醇類受體產生交又 反應性及長生物半生期之好處。 【實施方式】 在-具體實施例中’本發明係關於用以製備一新賴等級 157748.doc .21 - a 201139345 之雄性激素受體標的試劑（ARTA)的合成方法，並證實一用 於雄性激素受體之非固醇類配位體的雄性激素活性及代謝 合成活性。此試劑定義一新次級之化合物，此化合物為可 用於下列情況之選擇性雄性激素受體調節體（s Arm):在）男 性避孕；b)多種激素相關情況之治療，例如與老年男性之 雄性激素降低（Androgen Decline in Aging Male ; ADAM) 有關之情況，如疲勞、抑鬱、性慾降低、性功能障礙、勃 起功能障礙、性腺機能不足、骨質疏鬆症、掉髮、貧血、 肥胖、肌肉萎縮症、骨質缺少症、骨質疏鬆症及情緒和認 知改變；c)與女性雄性激素降低（Andr〇gen Decline in.

Female ; ADIF)有關之症狀的治療方法，如性功能障礙' 性慾降低、性腺機能不足、肌肉萎縮症、骨質稀少症、骨 質疏鬆症、認知和情緒改變、抑鬱、貧血 '掉髮、肥胖和 子宮内膜組織異位；d)慢性肌肉耗損之治療和/或預防；匀 減輕因停止或造成退化性攝護腺癌時發生之症狀；f)口服 雄性激素取代法；g)乾眼症之預防和/或治療；…良性攝護 腺肥大症（BPH)之預防和/或治療；〇引發癌細胞凋零； 女性性器官癌症之預防和/或治療，如乳癌、子宮癌和印 巢癌；和/或其他臨床治療範圍和/或診斷範圍。 正在申叫中的美國申請案編號第1〇/277，⑽號（此歸屬於 本發明之受讓人)中，"人揭示製備選擇性雄性激素受 體調希體（SARM)之方法。纟此揭#方法中，sarm產物可 利用己烧當成純化溶劑加以純化。然而，己烧已知具有神 經毒性’目為它會快速代謝成2,5_己院二_。因此，任何 157748.doc

•22· 201139345 於合成後留下之殘留溶劑可能在SARM化合物之給藥上造 成不希望之毒性。 如文中所證明，申請人已經驚奇地且不預期地發現，當 S ARM化合物之純化步驟發生於一無毒有機溶劑和水（如乙 醇和水）存在時，例如從乙醇和水之混合物中再結晶出 來，可獲得高產量且具有優良結晶穩定性之高純度產物。 此外，使用無毒有機溶劑/水進行純化是安全且價錢低 廉，且可避免任何由於使用有毒溶劑（如己烷）可能產生之 生物傷害。在一具體實施例中，此無毒有機溶劑是乙醇。 因此，在一具體實施例中，本發明提供用以製備文中描 述之SARM化合物之合成方法，此係關於一包含利用無毒 有機溶劑和水混合物得到之SARM產物的結晶作用。在一 具體實施例中，無毒有機溶劑為乙醇。在一特別之具體實 施例中，結晶步驟包含將一含有SARM化合物之乙醇溶液和 水混合之結晶步驟，以便能結晶出SARM化合物。在另一具 體實施例中，此方法更包含利用過濾收集SARM之步驟。 本發明之方法可用於大規模製備，因為所有步驟都能產 生高純度化合物，因而避免複雜純化過程最終造成之低產 量。因此本發明提供非固醇類促效劑化合物之合成方法， 此可用於工業上大規模合成，且可提供高產量之高純度產 物。此外，本發明描述之方法利用的是安全、環境友善且 價廉之試劑和純化步驟，因此可避免因為有毒、環境不友 善或生物不穩定試劑之使用所可能產生之任何不希望之毒 性問題。 157748.doc •23- 201139345 對於熟習此項技藝者來說报明顯的是，任何無毒有機溶 劑適用於本發明之方法，舉例而言，醇類（如曱醇或乙 醇）、芳族化合物（如曱笨和二甲苯）、DMSO、THF、乙基 醋酸、曱基-t- 丁基醚、庚烷、環己烷及其類似物。此外， 任何，此溶劑之組合可甩於本發明之方法，如乙基醋酸/ 庚烧、四氫呋喃（THF)/己烷、乙基醋酸/甲基_t_ 丁基醚 (MTBE)、THF/MTBE及其類似物。 在一具體實施例中’無毒有機溶劑為乙醇。任何等級和 純度之乙醇皆適用。在一具體實施例中，乙醇為純淨乙 醇。在另一具體實施例中，乙醇為一含有變性劑（如曱 苯、甲醇及其類似物）之乙醇溶液。例如，一適用之乙醇 等級為乙醇中含有變性劑甲苯（5%)、曱醇（5%，10%)、異 丙醇（5%)、乙基醋酸（1%，4%)、丙酮（7%)、汽油或任何 此變性劑之組合。 因此，在另一具體實施例中，本發明提供製備一選擇性 雄性激素受體調節體（SARM)化合物之方法，此化合物以 式I之結構表示：

其中 X為 Ο，NH，Se，PR或 NR ; T為 OH，OR，NHCOCH3 或 NHCOR ; Z為 N〇2，CN，COOH，COR，NHCOR或 CONHR ; Y為 CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3 或 SnR3 ; 157748.doc 24· 201139345 Q 為烷基，鹵素，CF3，CN CR3，SnR3，NR2， NHCOCH3 ， NHCOCF3 ， NHCOR ， NHCONHR ， NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3， NHCSR NHS02CH3，NHS02R，OR，COR，OCOR， 0S02R，S02R，SR ;或Q和其所貼附苯環一起成為一并環 系統，以結構A，B或C表示：

R為烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F， CHF2，CF3，CF2CF3，芳基’苯基，鹵素，烯基或OH;和 R^CH3，CH2F，chf2，cf3，CH2CH3 或 CF2CF3 ; 方法包含下列步驟： 與式II之醯胺偶合：

其中Z，Y Rj〇T如上之定義且L為一離去基，帶有一式111 之化合物：

其中Q和X係如上之定義，因此產生式1之化合物；及 利用醇類和水之混合物纯化式1之化合物。 在一具體實施例中，醇類是乙醇。在另一具體實施例 157748.doc .25- 201139345 中’純化步驟包含從乙醇和水之混合物中結晶出式j之化 合物。在另一具體實施例中，結晶步驟包含將含有化合物 I之乙醇溶液和水混合，因此使式I之化合物結晶出來。在 另一具體實施例令，此方法更包含利用過濾法收集式】之 化合物。 在一具體實施例_，式II之醯胺由下列方法製備： a)將式IX之環化合物，其中I^oR!如上所定義且《^為。 或NH轉化為式VIII之化合物，其中！^oRl如上所定義 和T2為OH或NH2 ;

b)將式VII之胺：

生反應，以產生式IIA之醯胺；且 其中Z和γ如上所定義，在偶合劑存在下與式νιιΐ2羧酸發 Ο

c)視情況將Τ2轉化為τ。 步驟（a)在HBr存在時進行。 施例中，本發明提供製備一選擇性 在—具體實施例中，步驟（a)名 再者’在另一具體實施例中， 157748.doc -26- 201139345 雄性激素受體調節體（SARM)化合物之過程，此化合物如 式I之結構所示·’

其中 X為 Ο，NH，Se，PR或 NR ; T為 OH，OR，NHCOCH3 或 NHCOR ; Z為 N〇2，CN，COOH，COR，NHCOR或 CONHR ; Y為 CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3 或 SnR3 ; Q 為烷基，鹵素，CF3，CN CR3，SnR3，NR2， NHCOCH3 ， NHCOCF3 ， NHCOR ， NttCONHR ， NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3， NHCSR NHS02CH3，NHS02R，OR，COR，OCOR， 0S02R，S02R，SR;或Q和其所貼附的苯環一起成為一并 環系統，以結構A，B或C表示：

R為烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F， CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，烯基或OH;和 R^CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3 或 CF2CF3 ; 方法包含下列步驟： a)將式IX之環化合物，其中R,如上所定義、L為一離去 基，且Τι為0或NH轉化為式VIII之化合物，其中L和 R!如上所定義且T2為OH或NH2 ;

157748.doc -27- S 201139345

IX

VIII b)將式VII之胺：

VII 其中Z和Y如上所定義，在偶合劑存在下與式VIII之羧酸發 生反應，以產生式ΙΙΑ之醯胺；且

c)視情況將Τ2轉化為Τ以產生式II之化合物；

d)將式II之醯胺和式III之化合物發生偶合：

IU 其中Q和X如上所定義，因此獲得式I之化合物；且 e)利用乙醇和水之混合物純化已獲得之式I化合物。 對於熟習此項技藝之個人理所當然的是，當化合物IX中 之丁丨為Ο或NH，化合物VIII中之T2分別為OH或NH2。因 此，在T為OR，NHCOCH3或NHCOCHR之例中，反應將更 157748.doc -28- 201139345 關於將A轉化為該等基團。因此，當化合物j中之τ為〇R % ’反應將涉及與烧基鹵化物發生反應而將OH轉化為 OR之步驟。當化合物ί中之丁為NHC0R，NHC〇CH3，反應 將涉及與對應之醯基氯化物CICOR或cicoch3發生反應而 將NH2轉化為NHCOR或NHCOCH3之另一步驟。 對於熟習此項技藝之個人理所當然的是，使用之水和乙 醇量可得到最適化以產生最高產量之結晶化SARM產物， 和/或具有最高結晶穩定性和品質之SARM產物。例如，在 沒有和任何特定具體實施例結合情況下，乙醇和水之比例 為20:1 °在另一具體實施例中，此比例為15:1。在另一具 體貝施例中，此比例為丨〇:丨。在另一具體實施例中，此比 例為8:1。在另一具體實施例中，此比例為ϋ。在另一具 體實施例中，此比例為3:1。在另一具體實施例中，此^ 例為2:1。在另一具體實施例中，此比例為丨：丨。在另一具 體實施例中’此水和乙醇的比例為2〇:1。在另一具體實施 例中’此比例為15:1。在另一具體實施例中，此比例為 io:i。在另—具體實施例中，此比例為8:1。在另—且體實 施例中’此比例為5:1。在另一具體實施例中，此=例為 3:1。在另一具體實施例中，此比例為2:1 ^ 一此外，乙醇和水之混合順序可得到最適化以生產最汽產 量和/或品質之SARM化合物。例如，在一具體實施例7 可將包含S鑛化合物之乙醇溶液倒人水中，或可緩慢地 :入水中。在另—具體實施例中，可將水以整份之方式或以 一份之方式’緩慢加人-包含从請化合物之乙醇溶液中❶ 157748.doc •29· 201139345 此外，其他參數，例如結晶時間、溫度等，可加以改變， 以生產最適結果。例如，結晶溫度可為〇£>(：，（_)1〇 〇。〇，〇_ 5C，5-UTc，1〇_2(rc或於室溫下（2〇25。〇。結晶時間視使 用之特定情況而定，可從數分鐘至數小時至數天之範圍。 在一具體實施例中，本發明提供式〗之選擇性雄性激素 調節體化合物之製備方法，其中X為0。在另一具體實施 例中，本發明提供式〗之選擇性雄性激素調節體化合物之 製備方法，其中τ為0Ηβ在另一具體實施例中，本發明提 供式I之選擇性雄性激素調節體化合物之製備方法，其中 尺】為0只3。在另一具體實施例中，本發明提供式[之選擇性 雄性激素調節體化合物之製備方法，其中2為1^02。在另 一具體實施例中，本發明提供式選擇性雄性激素調節 體化合物之製備方法，其中qCN。在另—具體實施例 中本發明知供式I之選擇性雄性激素調節體化合物之掣 備方法，其中Υ為CF3。在另一具體實施例中，本發明提供 式1之選擇性雄性激素調節體化合物之製備方法，其中Q為 NHCOCH3。在另一具體實施例中，本發明提供式j之選擇 性雄性激素調節體化合物之製備方法，其中q為F。 在另一具體實施例中，本發明提供製備一選擇性雄性激素 調卽體（SARM)化合物之方法，此化合物以式ιν之結構表示.

157748.doc •30- 201139345 施例中，本發明提供製備一選擇性雄性激 之方法，此化合物由式（1)之結構表示：

在另一具體實 素調節體化合物 (1) 素調節體化合物之太、土 , Λ , ^之方法，此化合物由式（2)之結構表示：

cf3 (2) 在另-具體實施例中，本發明提供製備一選擇性雄性激 在另一具體實施例中 素調節體化合物之方法 本發明提供製備一選擇性雄性激 此化合物由式（3)之結構表示：

NC

nhcoch3 (3) 在另一具體實施例中 素調節體化合物之方法 本發明提供製備一選擇性雄性激 此化合物由式（4)之結構表示：

Kc

F (4) 在另一具體實施例中 素調節體化合物之方法 ’本發明提供製備一選擇性雄性激 ，此化合物以式XV之結構表示： 157748.doc

S -31 - 201139345

在一具體實施例中，化合物II和III之偶合作用發生在一 驗存在時，任何適用之驗都將deprotonate-XH這一部分之 氫（例如’當X為Ο時，即指酚這一部分）可能發生偶合作 用。鹼之無限制範例為碳酸鹽，如鹼金屬碳酸鹽，例如碳 酸鈉（NaAO3)、碳酸鉀dCO3)和碳酸鉋（ChCO3);碳酸氫 鹽（NaHCCh)，如鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫納 (NaHC03)、碳酸氫鉀（KHC〇3)，鹼土金屬氫化物，如氫化 鈉（NaH)、氫化鉀（KH)和氫化鋰（LiH)及其類似物。 離去基在本文中定義為習慣上用於化學反應的任何可除 去基，如熟習此項技藝的人所已知。適用之離去基為齒 素，如F、Cl、Br和I;烧基續酸鹽g旨類（_〇§〇2尺）其中玟為 一烷基，例如甲烷磺酸鹽（mesylate)、三氟甲烷磺酸鹽、 乙烷磺酸鹽、2,2,2-三氟乙烷磺酸鹽 '十氟丁烷磺酸鹽； 芳基磺酸酯類（-S〇2Ar)，其中Ar為一芳基，例如：對_甲苯 甲酿基％酸鹽（甲苯續醯鹽）、苯績酸鹽，其可不被取代戈 可以甲基、氣、溴、硝基及其類似物取代；n〇3、戈 硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽 '亞磷酸鹽、碳酸鹽、亞2胺 酉旨、N2或胺甲酸鹽（carbamate) 〇 此反應可在一適用之鈍氣溶劑或稀釋劑而便利地發生， 例如：四氫呋喊、二乙基醚、芳胺，如吡啶；脂族：芳族 157748.doc -32- 201139345 烴類’如：苯、甲苯和二甲苯；二甲基亞砜（DMS0)、二 甲基甲醯胺（DMF)和二曱基乙醯胺（DMAC)。此反應可在 溫度範圍如-20至120°C下適當地進行，例如在或近周圍溫 度。 偶合試劑為一可將羧酸VIII轉化為其反應性衍生物之試 劑’因此可和亞胺（VII)偶合形成醯胺鍵。羧酸之適用反應 性衍生物為例如醯基函化物’如氣化醯，由此酸和一無機 I氯化物（如乳化氧硫）反應形成；一混合肝，例如由該酸 和一氯曱酸鹽（如異丁基氯甲酸鹽）反應形成之酐；一活性 酯，例如由該酸和一酚（如五氟酚）反應形成之酯，一酯類 如五氟苯基三氟醋酸或一醇類如曱醇、乙醇、異丙醇、丁 醇或N-羥苯三唑；一醯基疊氮化合物，例如，為由該酸和 疊氮化合物（如二苯基磷酸基疊氮化合物）反應形成之疊氮 化合物；一酸基氰化物’例如由一酸和一氰化物（如氰化 二乙基磷酸）反應形成之氰化物；或由該酸和一羰二醯亞 胺（如二環己基羰二醯亞胺）反應之產物。 此反應可在一適用之鈍氣溶劑或稀釋劑而便利地發生， 如上文中所述，適用於一鹼存在下，如三乙胺，且在一溫 度範圍如上述時發生。 再者，在另一具體實施例中，本發明提供製備一選擇性 雄丨生激素文體調希體（SARM)化合物之方法，SARM化合物 具有可用於活體内雄性激素受體之固醇類配位體之雄性激 素活性和合成代謝活性，此化合物以式又之結構表示： I57748.doc S； 201139345

其中 Z為 N〇2，CN，COOH，COR，NHCOR或 CONHR ; Y 為 CF3，F，I，Br，CU，CN，CR3 或 SnR3 ; Q 為烷基，鹵素，CF3，CN CR3，SnR3，NR2， NHCOCH3 ， NHCOCF3 ， NHCOR ， NHCONHR ， NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3， NHCSR NHS02CH3，NHS02R，OR，COR，OCOR， 0S02R，SO2R，SR ;或Q和其所貼附的苯環一起成為一并 環系統，以結構A，B或C表示：

R為烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F， CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，烯基或OH; 此方法包含下列步驟： a)利用一式XI之環化合物之開環製備一式XII之羧酸

其中L如上所定義。 b)將式VII之亞胺 157748.doc •34- 201139345 π

VII 其中z和y如上定義，與式XII之羧酸在一偶合劑存在下反 應，以產生式XIII之醯胺：

C)將式XIII之醯胺和式XIV之酚類偶合 其中Q如上定義；和利用乙醇和水之混合物純化式X之化 合物。在一具體實施例中，步驟（a)在HBr存在下發生。 根據該特別之具體實施例，此方法為依據下列原合成圖 (以Q =醋醯胺基為例）：

在一具體實施例中，SARM化合物具有可用於活體内雄性 激素受體之固醇類配位體之雄性激素活性和合成代謝活性。

157748.doc -35- S 201139345 取代基R在本文t定義為烷基，鹵烷基，二齒烷基，三 鹵烷基，CH2F，chf2 ’ cf3，cf2cf3，芳基，苯基，卣 素，婦基或經基（OH)。 「炫基」基團係指一飽和脂族烴，包括直鏈、支鏈和環 烷基基團。在一具體實施例中，烷基具有1-12個碳。在另 一具體實施例甲，烷基具有i_4個碳。烷基可不被取代或 可由一或多個自下列選出之基團所取代：鹵素、羥基、燒 氧基、羰基、醯胺基、烷醯胺基、二烷醯胺基、硝基、胺 基、二烷胺基、羧基、硫基和硫烷基。 「鹵烧基」基團係指一如上定義之烷基，此可由一或多 個鹵素原子如F，Cl，Br和I取代。 「醯基」基團係指一具有至少一個羰環芳基團或雜環芳 基團之芳基團’此基團可不被取代或可由一或多個自下列 選出之基團所取代：齒素、齒烷基、羥基、烷氧基、幾 基、醯胺基、烷醯胺基、二烷醯胺基、硝基、胺基、二烷 胺基、緩基、或硫基和硫烷基。醯基環之不限制範例為苯 基、萘基、哌喃基、吼咯基、η比P井基、嘧啶基、吡唑基、 吡啶基、呋喃基、硫苯基、噻唑基、咪唑基、異噚唑基及 其類似物。 「羥基」基團係指ΟΗ基。一「烯基」基團係指一具有 至少一個碳碳雙鍵之基團。鹵素基係指F，C1，Brij。 「醯烷基」基團係指一鍵結有一醯基之燒基，其中烷基 和酿基如上定義。一酿烧基之例子為苯甲基。 在另一具體實施例中，本方法更包含將選擇性雄性激素 157748.doc -36- 201139345 調節體(SARM)化合物轉化為其類似物、衍生物 物：代謝物' 醫藥上可接受之鹽類、醫藥產物、水合物、 n氧化物i物原、多形物（p〇lym〇响、結晶物或其任何 組合物。因此，在另一具體實施例中，本發明提供— 式（I)之選擇性雄性激素調節體化合物之類似物的方法。在 另-具體實施例中，本發明提供一製傷式⑴之選擇性雄性 激素料體化合物之異構物的方法。在另-具體實施例 中，本發明提供一製備式⑴之選擇性雄性激素調節體化人 物之代謝物的方法。在另一具體實施例令，本發明提供二 製備式(I)之選擇性雄性激素調節體化合物之衍生物的方 法。在另-具體實施例中，本發明提供一製備式⑴之 性雄性激素調節體化合物之醫藥可接受鹽類的方法。 一具體實施财，本發明提供-製備_之選擇性雄性激 ㈣即體化合物之醫藥產物的方法。在另—具體實施例 中本毛明提供-製備式⑴之選擇性雄性激素調節體化合 物之水合物的方法。在另—具體實施例中，本發明提供— 製備式（I)之選擇性雄性激素調節體化合物之N_氧化物的方 法。在另-具體實施例中，本發明提供一製備式⑴之 性雄性激素調節體化合物之藥物原的方法。在另—具 把例中’本發明提供一製備式⑴之選擇性雄性激素調節體 化口物之夕形物的方法。在另一具體實施例中，本發明提 供一製備式⑴之選擇性雄性激素調節體化合物之結晶物的 方法。在另-具时施财，本發明提供 擇性雄性激素調節體化合物之類似物、衍生物、異=選 157748.doc -37- 201139345 代謝物、醫藥上可接受之鹽類、醫藥產物、水合物、队氧 化物、藥物原、多形物（p〇lym〇rph)和/或結晶物之組合物 的方法。 再者，在一具體實施例中，本發明提供式〗之化合物的 類似物，該化合物係根據本文中揭示之方法所製備。在另 一具體實施例中，本發明提供式I之化合物的異構物，該 化合物係根據本文中揭示之方法所製備。在另一具體實施 例中，本發明提供式1之化合物的代謝物，該化合物係根 據本文中揭示之方法所製備。在另一具體實施例中，本發 明提供式I之化合物的衍生物，該化合物係根據本文中揭 A之方法所製備。在另一具體實施例中’本發明提供式J 之化合物的醫藥上可接受之鹽類，該化合物係根據本文中 揭不之方法所製備。在另一具體實施例中，本發明提供式 -38- 1 之化合物的醫藥產物’該化合物係根據本文中揭示之方 法所製備。在另一具體實施例中，本發明提供U之化合 物的氧化物’該化合物係根據本文中揭示之方法所製 備。在另-具體實施例中，本發明提供C之化合物的水 合物，該化合物係根據本文中揭示之方法所製備。在另一 具體實施例中，本發明提供式I之化合物的藥物原，該化 合物係根據本文中揭示之方法所製備。在另-具體實施例 :’本發明提供式!之化合物的多形物’該化合物係根據 本文中揭示之方法所製備。在另—具體實施例中，本發明 &供式k化合物的結晶物’該化合物係根據本文中揭示 之方法所製備。在另-具體實施例中，本發明提供式工之 】57748.doc 201139345 化合物的類似物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥上可接 叉之鹽類、醫藥產物、水合物、N_氧化物、藥物原、多形 物（polymorph)和/或結晶物，該等化合物係根據本文中揭 示之方法所製備。 如本文中所疋義，術語「異構物」包括（但不限於）光學 〃、構物及類似物、結構異構物及類似物、構型異構物及類 似物，及其類似物。 在一具體實施例中，本發明涵蓋SARMt合物之各種光 學異構物之使用。熟習此項技藝者應了解，本發明之 SARM化合物至少含有一對掌中心。因此，用於本發明方 法中之SARM可能以光學活性或消旋化形式存在或分離 出。有些化合物可能也會表現出同質多形性。應了解的 是，本發明涵蓋任何消旋化、光學活性、多形性或立體異 構形式，或其混合物，此具有可用於本文中描述之方法中 之性質。在一具體實施例中，SARM化合物是純的（R)_異 構物。在另_具體實施例中，Sarm化合物是純的⑻-異 構物。在另一具體實施例中，合物是（幻和（S)異 構物之混合物。在另一具體實施例中，8細化合物為包 含等量（R)和（S)異構物之消旋異構物。此項技藝中已為吾 人所熟知的是如何製備光學活性之形式（例如··可利用消 旋形式之解析、可利用結晶化技術、可利用光學活性起始 物之合成方法、可利用對掌合成法或可利用一對掌穩定相 之層析分離法）。 本發明包括胺取代化合物之醫藥上可接受之鹽類，此化 157748.doc -39- S； 201139345 合物含有有機酸和無機酸，例如擰檬酸和鹽酸。本發明亦 包括本文中描述之化合物的胺取代物之N_氧化物。醫藥上 可接受之鹽類亦可利用無機鹼加以而處理由酚類化合物製 備得到，例如氫氧化鈉。同時，酚類化合物之酯類可和脂 私和芳族羧酸（如醋酸和苯甲酸酯）—起反應而製得。 本發明更包括SARM化合物之衍生物。術語「衍生物」 包括但不限於醚衍生物、酸衍生物、醯胺衍生物、酯類衍 生物及其類似物。此外，本發明更包括SARM化合物之水 合物。術語「水合物」包括但不限於半水合物、單水合 物、二水合物 '三水合物及其類似物。 本發明更包括SARM化合物之代謝物。，，代謝物” 一辭表 示藉新陳代謝作用或新陳代謝過程自另一物質生成之任何 物質。 本發明更包括SARM化合物醫藥產物。術語「醫藥產 物」意指一適用於醫藥用途之組合物（醫藥組合物），如本 文所定義。 本發明更包括SARM之藥物原。術語「藥物原」意指可 利用諸如水解反應、酯化反應、去酯化反應 (destedfication)、活化反應、鹽類形成及其類似方法在 活體内轉化成一生物活性劑之物質。 本發明更包括SARM化合物之結晶物，再者，本發明提 供SARM化合物之多形物。術語「結晶物」係指一處於社 晶狀態之物質。術語「多形物」係指一物質之特定結晶狀 態，具有特別之物理性質，如X_射線繞射、IR光譜、熔點 及其類似性質。 157748.doc •40- 201139345 選擇性雄性激素調節體化合物之生物活性 本文中提供之方法可用於一新次級化合物之製 擇性雄性激素受體調節體（SARM)。數種適 p選 SARMS具有一未預期到之活體内活性，即 W Γ之 受體之非固醇類配位體之雄性激素和合成代謝激： 者，適當取代化合物能有效治療攝護腺癌症且可用於 腺癌之顯像。 ' f 如本文所涵蓋，本發明之適當取代SARM化合物可用 於：a)男性避孕；b)多種激素相關情況之治療，例如與老 年男性之雄性激素降低（Androgen Decline in Aging Mde i ADAM)有關之情況，如疲勞、抑鬱、性慾降低 '性功能障 礙、勃起功能障礙、性腺機能不足、骨質疏鬆症、掉髮、 貧血、肥胖、肌肉萎縮症、骨質缺少症、骨質疏鬆症及情 緒和認知改變；c)與女性雄性激素降低（Andr〇gen Decline in Female ; ADIF)有關之症狀的治療方法，如性功能障 礙、性慾降低、性腺機能不足、肌肉萎縮症、骨質稀少 症、骨質疏鬆症、認知和情緒改變、抑鬱、貧血、掉髮、 肥胖和子宮内膜組織異位；句慢性肌肉耗損之治療及/或預 防；e)減輕因停止或造成退化性攝護腺癌時發生之症狀； f) 口服雄性激素取代法；g)乾眼症之預防和/或治療；h)良 性攝護腺肥大症（BPH)之預防和/或治療；0引發癌細胞凋 零；j)女性性器官癌症之預防和/或治療’如乳癌、子宮 癌和卵巢癌；和/或其他臨床治療範圍和/或診斷範圍。 如本文所使用，用於細胞外信號分子之受體共同地係指 157748.doc -41 - 201139345 細胞彳§號受體」。彳艮多細胞信號受體為細胞表面之穿透 膜蛋白質；當它們結合一分子外信號分子（如一配位體）， 匕們可被激活而產生一串級細胞内信號以改變該細胞之行 為。相對而言，在某些案例中，受體位在細胞内，信號配 位體必須進入細胞内以便活化該細胞；該等細胞分子因此 必須夠小且具疏水性以擴散通過該細胞之細胞膜。如本文 中所使用，該等受體同時稱為「細胞内細胞信號受體」。 固醇類激素為可以直接擴散通過標的細胞細胞膜並結合 到細胞内細胞信號受體内之小疏水分子之範例。該等受體 在結構上相關且構成細胞内受體超科SUperfamily (或固醇 類激素受體超科）。固醇類激素受體包括黃體脂酮受體、 雌性激素受體、雄性激素受體、腎上腺促糖皮質激素〇型 受體及礦物質皮質激素受體。本發明特定指的是雄性激素 受體。 除了結合至受體之配位體，該受體可被阻斷以防配位體 結合。當一物質結合至一受體，該物質之三維結構適合— 由此受體之三維結構以球和插座構型創造出的空間》 球越是適合此插座，它就能被抓得越緊，此現象稱為親 和力。如果一物質之親和力大於原始激素，它將會和此激 素競爭並且更頻繁地結合至結合位置上。一旦結合，信號 可經由受體傳送至細胞内，造成細胞以某些形式反應，此 稱為活化。在活化過程中，被活化之受體之後直接調節特 定基因之轉錄作用，但是此物質和此受體可能具有特定之 貢獻，不是親和力，而是活化細胞。此物質之原子和此受 157748.doc • 42- 201139345 體之原子之間可能形成化學鍵。在某些案例中，此將引起 受體構型之改變，因而足以啟動活化過程（稱為信號性狀 引入）。結果，能製造出一可和受體結合並活化它們之物 質（稱為促效劑）或使它們失去活性（稱為受體拮抗劑）。非 固醇類促效技之範例描述在PCT國際專利申請案第 PCT/US98/1 1020,國際歸檔日為1998年5月28日。 在-具體實施例中’本發明指的是製備選擇性雄性激素 受體調節體化合物之方法，該化合物為—促效劑化合物。 因此，在一具體實施例中，本發明之SARM化合物可用於 結合並活化固醇類激素受體。在—具體實施例中，本發明 之促效劑化合物為一結合雄性激素受體之促效劑。在另一 具體實施例中，此化合物對雄性激素受體具有高度親和 力。在另-具體實施例中，促效麻合物也具有合成代謝 活性。在另一具體實施例中，本發明提供選擇性雄性激素 調節體化合物’此化合物對於雄性激素受體具有一非固醇 類化合物之促效性和合成代謝性活性。 在一具體實施例中’本發明指的是製備選擇性雄性受體 ^素調節體化合物，此化合物為抬抗劑化合物。因此，在 :具體實施例中，本發明之从纽化合物可用於結合至固 醇類激素受體並使之失活。在一具體實施例中，本發明之 拮抗劑化合物為—結合至雄性激素受體之拮抗劑。在另一 〃體κ施例中，此化合物對於雄性激素受體具有高親和 力。在另-具體實施例中，拮抗劑化合物亦具有合成代謝 ^在另具體貫施例中，SARM化合物不可逆地結合 157748.doc 43· a 201139345 至學性激素受體上。在另一具體實施例中，S ARM化合物 為燒基化劑。 然而在另一具體實施例中，本發明之SARM化合物可分 類為部分AR促效劑/拮抗劑。SARM在某些組織中為ARK 效劑，並造成AR-反應性基因轉錄作用之增加（即肌肉合成 代謝作用）。在另一組織中，該等化合物可在AR上當成抑 制劑，以預防天然雄性激素之促效性作用。 用以決定本發明之化合物是否為AR促效劑還是拮抗劑 之試驗已為熟習此項技藝者所熟知。例如，AR促效性活 性可利用偵測S ARM化合物用以維持和/或刺激AR成長之 能力（測量其重量比）而決定，此AR含有例如攝護腺和輸精 管之組織。AR拮抗劑活性可利用偵測SARM化合物用以抑 制含有組織之AR成長之能力而決定。 本發明之化合物可以可逆或不可逆地結合至雄性激素受 體上。在一具體實施例中，雄性激素受體為哺乳動物之雄 性激素受體。在另一具體實施例中，雄性激素受體為人類 之雄性激素受體。在一具體實施例中，雄性激素為人類之 雄性激素。在一具體實施例中，SARM化合物可逆地結合 至哺乳動物之雄性激素受體上，如人類。一化合物可逆地 結合至一受體上意指結合之後化合物可從受體上脫離。 在另一具體實施例中，SARM化合物不可逆地結合至哺 乳動物之雄性激素受體上，如人類。因此，在另一具體實 施例中，本發明之化合物可能含有一官能基（如親和力標 籤），可讓雄性激素受體進行烷化作用（即形成共價鍵）。因 157748.doc • 44 - 201139345 此，在此例t，化合物為烷基化試劑，不可逆地結合至受 體，且共同地不被類固醇取代，如内生性配位體和睪 固酮。在本文中「烷基化試劑」定義為可與細胞化合物 (如DNA，RNA或蛋白質）進行烷基化（形成共價鍵）之試 劑。具有高度反應性化學的是，將烷基自由基帶入具有生物 活性分子並因此預防它們適當的作用。烷基化部份為一親電 性基團，此將和親和性部分在細胞成分中產生交互作用。 根據本發明之一具體實施例，本發明提供一方法，用以 將本發明之SARM化合物結合至一雄性激素受體上，利用 的方法為使該受體和SARM化合物和/或其類似物、衍生 物、異構物、代謝物、醫藥上可接受之鹽類、醫藥產物、 水合物或N-氧化物或其任何組合物，在任何有效地造成選 擇性雄性激素受體調節體化合物結合至雄性激素受體之情 況下，進行接觸。雄性激素受體結合至雄性激素受體使得 本發月之化合物可用於當成一雄性避孕藥且可用於很多激 素治療上。促效劑化合物可結合至並活化雄性激素受體。 拮抗劑化合物可結合至雄性激素受體並使之失去活性。促 效劑或拮抗劑之結合為可逆或不可逆。 根據本發明之一具體實施例，本發明提供一用以壓抑受 試者之精子生成作用之方法’使受試者之雄性激素受體與 本發明之SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構物、 代謝物、醫藥上可接受之鹽類、醫藥產物、水合物或队氧 化物或其任何組合物，在任何能夠造成選擇性雄性激素受 體-周節體化合物有效地結合至雄性激素受體並能壓抑精子 157748.doc S； *45- 201139345 生成作用之數量下，進行接觸。 根據本發明之另-具體實施例，本發明提供_男性受^ 者避孕之方法，包含給藥予受試者之步驟，此藥物為本發 明之SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構物、代謝 物、醫藥上可接受之鹽類、醫藥產物、水合物或n_氧化物 或其任何組合物，並給予—有效量錢在受試者身上壓抑 精子之生成，進而在受試者身上達到有效之避孕。 根據本發日月之另-具體實施例，本發日月提供—用以在病 人身上進行激素治療之方法（即使病人承受雄性激素依賴 情況），方法包括使病人之雄性激素受體與sarm化合物和 /或其類似物、衍生物' 異構物、代謝物、醫藥上可接受 之鹽類、醫藥產物、水合物或N_氧化物或其任何組合物， 在任何能夠造成選擇性雄性激素受體調節體化合物有效地 結合至雄性激素爻體並能有效改變其雄性激素依賴情況之 數量下進行接觸。 根據本發明之另一具體實施例，本發明提供一用以在病 人身上進行激素取代治療之方法（即使病人承受雄性激素 依賴情況），方法包括使病人之雄性激素受體與SARM化合 物和/或其類似物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥上可 接受之鹽類、醫藥產物、水合物或N-氡化物或其任何組合 物’在任何能夠造成SARM化合物有效地結合至雄性激素受 體並能有效改變其雄性激素依賴情況之數量下進行接觸。 根據本發明之另一具體實施例，本發明提供用以治療具 有激素相關疾病之受試者之方法，此方法包括給藥予受試 157748.doc -46- 201139345 者，藥物為本發明之SARM化合物和/或其類似物、衍生 物、異構物、代謝物、醫藥上可接受之鹽類、醫藥產物、 水合物或N-氧化物或其任何組合物，在任何能夠造成 S ARM s周喊體化合物有效結合至雄性激素受體並能有效改 變其雄性激素依賴情況之數量下進行接觸。 根據本發明，可加以治療之雄性激素依賴情況包括該等 與老化有關之情況，例如性腺機能不足、肌肉萎縮症、紅 血球生成（erythr〇poiesis)、骨質疏鬆症，及其他任何稍後 經決定為依賴低雄性激素（如睪固酮）量而發生之情況。 根據本發明之另-具體實施例，本發明提供用以治療患 有攝護腺癌受試者之方法，包含給藥予—受試者之步驟， 藥物為本發明之SARM化合物和/或其類似物' 衍生物、異 構物、代謝物、醫藥上可接受之鹽類、醫藥產物、水合物 或N-氧化物、或其任何組合物，並給予—有效量以治奸 預防受試者之攝護腺癌。 根據本U另—具體實㈣，本發明提供預防受試者 攝濩腺癌的方法’包含給藥予一受試者之步驟，藥物為 毛月之SARM化合物和/或其類似物、衍生物、里構物、 謝物、醫藥上可接受之鹽類、醫藥產物、水合物或义氧 物、或其任何組合物’並給予―有效量以治療和預防受 者之攝護腺癌。 根據本發明之另—具體實施例’本發明提供罹患攝 癌之受試者延遲病情進展之方法，此方法包含給藥予 試者之步驟，藥物為本發明之SARM化合物和/或其 157748.doc

S •47· 201139345 物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥上可接受之鹽類、醫 藥產物、水合物或N-氧化物或其任何組合物’並給予一有 效量以延遲受試者攝護腺癌之進展。 根據本發明之另一具體實施例，本發明提供罹患攝護腺 癌之受試者預防病情復發之方法，此方法包含給藥予一受 試者之步驟，藥物為本發明之S ARM化合物和/或其類似 物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥上可接受之鹽類、醫 藥產物、水合物或N-氧化物或其任何組合物，並給予一有 效量以延遲受試者攝護腺癌之復發。 根據本發明之另一具體實施例，本發明提供罹患攝護腺 癌之受試者治療病情復發之方法，此方法包含給藥予一受 試者之步驟，藥物為本發明之SARM化合物和/或其類似 物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥上可接受之鹽類、醫 藥產物、水合物或N-氧化物或其任何組合物，並給予一有 效量以治療受試者攝護腺癌之復發。 如本文中所定義，「接觸」意指將本發明之S ARM化合物 帶入試管、燒杯、組織培養基、晶片、陣列、測定板、微 量盤、毛細管或其類似物中一含有酵素之樣品，並在一足 以讓S ARM結合至酵素之溫度和時間下培養。使樣品和 S ARM或其他特定結合成分接觸之方法已為熟習此項技藝 者所熟知，並可依將進行之試驗協定類型而加以選擇。培 養方法亦為標準方法並為熟習此項技藝者所熟知。

在另一具體實施例中，術語「接觸」意指將本發明之 SARM化合物帶入一接受治療之受試者身上，並讓SARM 157748.doc -48- 201139345 化合物能和雄性激素受體在活體内進行接觸β 如本文中所使用，術語「治療」包括預防性及疾病減輕 治療。如本文中所使用，術語「減輕」、「壓抑」和「抑 制」具有它們一般的纾解或減少之意義。如本文+所使 用彳行υσ 進展」意指在範圍和嚴重度上增加、加重、成 長或惡化。如本文中所使用，術語「復發」意指一疾病在 減輕之後再度發生。 術語「性慾」’如本文中所使用，意指性慾望。 術語「勃起」’如本文中所使用，意指勃起能力。勃起 組織為能夠因為其所含之無數血管之膨脹而大大擴張且變 硬之組織。 「性腺機能不足」為性線功能不正常降低功能性活性所 造成或具此特性之情況’並伴隨成長和性發展延遲之情 况。「骨質缺少症」係指改化或骨質密度之減少。此為一 涵蓋所有骨骼系統中受到注意之情況中所使用之術語。 「骨質疏鬆症」係指因鈣和骨蛋白流失所造成之骨質減 〉、和月路變細。骨質疏鬆使人易於發生骨折，且經常緩慢 且難以治癒。未經檢查出來骨質疏鬆可能引發姿勢、生理 異常之改變並降低活動力。 「«X· 認知」意指瞭解之過程，特定而言係指察覺、知道、 心考、學習和評斷之過程。認知係關於心理學、語言學、 電腦科學、神經科學、數學、動物行動學和哲學之範疇。 術語「情緒」係指脾氣或心靈之狀態。如本文所涵蓋，交替 變化意指在認知和/或情緒上之任何正面或負面的改變。 157748.doc -49·

S 201139345 術語「抑鬱」係指—涉及身 響人們飲食n ㈣号之疾病，影 民之方式以及對自己的感覺方式和對事 之思考方式〇扣口德— 月 抑鬱之徵兆和症狀包括失去參與活動之興 趣失去艮慾或過食、失去感情表達、空洞之情緒、無望 感消極感、罪惡感或無助感、杜交退縮、疲勞、睡眠障 ，"’、法木中精神’無法記憶或無法做出決t、無法休 息、躁動不安、頭痛、消化性異常或慢性疼痛。‘、、 A術°°掉髮」為醫學上已知之充髮，意指充頭’如極為 *見之男性型式禿頭。禿頭典型開始於整片之頭髮掉落在 頭皮上’有時會進展為禿頭且甚至失去體毛。掉髮會發生 在男性和女性身上。 貧血」係指血液中之紅血球數目少於正常數目或血紅 素低於正吊量之情況。血液攜帶氧的能力因此降低。患有 貧血的人可旎很容易感到疲倦和疲勞、臉色蒼白、出現心 障且通爷變得呼吸短促。貧血可由下列四項基本原因素造 成· a)出血（流血）；b)溶血（紅血球過度破壞）；C)紅血球製 造不足；和d)正常血紅素不足。貧血有多種形式，包括成 形不全性貧血、笨中毒、范康尼氏貧血（先天再生不良性 貧血）新生兒之溶血性貧血、先天性原球狀紅血球性貧 血、缺鐵性貧血、骨質疏鬆症、惡性貧血、鐮狀細胞貧血 症、地中海型貧血、脊髓發育不良之症狀，及多種骨髓疾 病如本文所涵蓋，本發明之SARM化合物可用於預防和/ 或治療任何一種或多種上列之貧血形式。 「肥胖」係指體重高於正常體重之狀態❶傳統而言，肥 157748.doc 201139345 胖是指體重高於理想體重20%。國家健康協會（NIH)更簡潔 地將肥胖定義為身體質量指數（BMI)為3〇或以上。肥胖之 發生經常是多重因素的，基於遺傳和行為兩種因素。因肥 胖造成之體重過重對健康問題為一重要貢獻因素，可增加 發展出下列多種疾病之危險性：第2型（成人型）糖尿病；高 企壓；中風（心血管意外或）；心臟病發作（心肌梗塞）；心 臟衰竭（充血性心臟衰竭）；癌症（特定形式如攝護腺癌和大 腸直腸癌）；膽結石和膽囊疾病（膽囊炎）；痛風和痛風性關 卽炎，膝蓋、臀部和下背部之骨性關節炎（退化性關節 炎），睡眠窒息（睡眠時無法正常呼吸，降低血氧）；及畢克 維克氏症候群（肥胖、紅臉、換氣不足、困倦嗜睡）。如本 文所涵蓋，術語「肥胖」包括任何一種上列肥胖相關之症 狀和疾病，因此本發明之SARM化合物可用於預防和/或治 療肥胖和任何一種或多種上列肥胖相關之症狀和疾病。 攝遵腺癌」為美國男性最常發生之癌症之一每年啥 斷出上千上百個新病例，其中有超過6〇%會在病理上變得 更為嚴重，且無法治癒並伴隨一可怕之預後情況。所有年 過50歲的男性中有三分之一的人具有潛伏形式之攝護腺 癌，可能會被活化成在臨床上具有威脅生命之攝護腺癌形 式。潛在攝護腺腫瘤之發生率從5〇歲（5314%)至9〇歲（4〇_ 80%)之間每十年的生命中已經顯示有實質上之增加趨勢。 帶有潛伏性攝護腺癌之人σ數在所有文化、族群和種族中 都疋相同的，然而臨床進展性癌症之發生率則有顯著差 異。該結果建議環境因素在激發潛伏性攝護腺癌上可能扮 157748.doc

S 201139345 演著重要角色。 在一具體實施例中，本發明之SARM化合物被當成唯一 的活性成分而給藥。然而，用以治療攝護腺癌、延遲攝護 腺癌進展以及預防和/或治療攝護腺癌復發之激素治療方 法，亦涵蓋在本發明之領域，包含結合一或多種治療藥劑 之SARM化合物之給藥。該等藥劑包括但不限於：LHRH類 似物、可逆之抗雄性激素、抗雌性激素、抗癌藥劑、5 - α 還原酶抑制劑、aromatase抑制劑、黃體素（progestins)、藉 由其他核激素受體作用之藥劑、選擇性雌性激素受體調節 體（SERM)、黃體脂酮（progesterone)、雌性激素、PDE5抑 制劑、阿朴普。朴（apomorphine)、雙填酸鹽，以及一或多種 其他SARMS，例如另一種帶有AR促效活性之SARM。 因此，在一具體實施例中，本發明提供包含一選擇性雄 性激素受體調節體化合物與一 LHRH組合之組合物和醫藥 組合物。在另一具體實施例中，本發明提供包含一選擇性 雄性激素受體調節體化合物與一可逆抗雄性激素結合之組 合物和醫藥組合物。在另一具體實施例中，本發明提供包 含一選擇性雄性激素受體調節體化合物與一抗癌藥劑組合 之組合物和醫藥組合物。在另一具體實施例中，本發明提 供包含一選擇性雄性激素受體調節體化合物與一 5-α還原 酶抑制劑組合之組合物和醫藥組合物。在另一具體實施例 中，本發明提供包含一選擇性雄性激素受體調節體化合物 與一芳香環酶（aromatase)抑制劑組合之組合物和醫藥組合 物。在另一具體實施例中，本發明提供包含一選擇性雄性 157748.doc -52- 201139345 激素受體調節體化合物與一黃體素（progestin)組合之組合 物和醫藥組合物。在另一具體實施例中，本發明提供包含 一選擇性雄性激素受體調節體化合物與一藉由其他核激素 受體作用之藥劑組合之組合物和醫藥組合物。在另一具體 實施例中，本發明提供包含一選擇性雄性激素受體調節體 化合物與一選擇性雌性激素受體調節體（SERM)組合之組 合物和醫藥組合物。在另一具體實施例中，本發明提供包 含一選擇性雄性激素受體調節體化合物與一黃體脂酮 (progesterone)組合之組合物和醫藥組合物。在另一具體實 施例中，本發明提供包含一選擇性雄性激素受體調節體化 合物與一雌性激素組合之組合物和醫藥組合物。在另一具 體實施例中，本發明提供包含一選擇性雄性激素受體調節 體化合物與一 PDE5抑制劑組合之組合物和醫藥組合物。 在另一具體實施例中，本發明提供包含一選擇性雄性激素 受體調節體化合物與一阿朴普β非（apomorphine)組合之組合 物和醫藥組合物。在另一具體實施例中，本發明提供包含 一選擇性雄性激素受體調節體化合物與一雙磷酸鹽組合之 組合物和醫藥組合物。在另一具體實施例中，本發明提供 包含一選擇性雄性激素受體調節體化合物與一或多種其他 S ARMS組合之組合物和醫藥組合物。 醫藥組合物 根據本發明所製備之SARM化合物可併入醫藥組合物 中。如本文所使用，「醫藥組合物」意指該活性成分（即 SARM化合物和一醫藥上可接受之載劑或稀釋劑）之「醫藥 157748.doc -53- a 201139345 上有效劑量」。如本文令使用之「醫藥上有效劑量」係指 可為一給定之情況和給藥配方提供治療作用之劑量。 如本文中所使用，術語「給藥」係指使受試者與本發明 之SARM化合物接觸《如本文中所使用，給藥可在活體外 完成，即可在試管中或在活體内，即在活有機體（如人類) 的細胞中或組織中。在一具體實施例中，本發明涵蓋給予 一受試者本發明之化合物。 可用熟習此技藝者所熟知之任何方法給予受試者一含有 SARM藥劑之醫藥組合物，如口服、非腸道内、 paracancerally、經膜、經皮、肌内、靜脈内、陰道内、皮 、吸入法或腫瘤内β 口服方式給藥，並因 下、腹膜内、心室内、顱内、陰道内 在一具體實施例甲，醫藥組合物以 此以適用口服給藥之形式加以配方，即當成一固體或一液 體來製備。適用之固體口服形式包括錠劑、膠囊、藥丸、 顆粒、小丸、粉末及其類似物。適用之液體口服形式包括 溶液、懸浮液、膠溶液（dispersi〇n)、乳劑、油劑及其類似 物。在本發明之-具體實施例中，从魏化合物以夥囊形 式給藥，根據該具體實施例，本發明之組合物包含8八&河 活性化合物和惰性載劑或稀釋劑，此為一硬膠質膠囊。 再者，在另一具體實施例中’ ^藥組合物以液體製備形 式經由靜脈内、祕内或肌肉内注射之方式、給藥。適用之 液體配方形式包括溶液、懸浮液、膠溶液（dispersiGn)、乳 劑、油劑及其類似物。在一具體實施例中，醫藥組合物以 靜脈内之方式給藥，並因此以適合靜脈内給藥之形式加以 157748.doc •54· 201139345 配方。在另一具體實施例中，醫藥組合物以動脈内之方式 給藥’並因此以適合動脈内給藥之形式加以配方。在另一 具體貫施例令，醫藥組合物以肌肉内之方式給藥，並因此 以適合肌肉内給藥之形式加以配方。 再者’在另一具體實施例中，醫藥組合物以體表局部給 藥之方式給藥，並因此以適合局部給藥之形式加以配方。 適合局部給藥形式包括膠質、軟膏、乳液、藥水、滴劑及 其類似物。為了局部給藥，SARM藥劑或其生理可容忍之 衍生物，如鹽類、酯類、N-氧化物及其類似物，皆在一生 理可接受之稀釋劑加上或未加上醫藥載劑而製備成溶液、 懸浮液或乳劑並加以應用。 再者’在另—具體實施例中，醫藥組合物係以一栓劑形 式給藥’例如肛門栓劑或尿道栓劑。再者，在另一具體實 施例中’醫藥組合物係利用一小藥丸之皮下植入方式給 藥。在另一具體實施例中，小藥丸提供一段期間内控制 S ARM藥劑之釋放。在另一具體實施例中，醫藥組合物係 利用陰道内之方式給藥。 在另一具體實施例中，活性成分可在一小泡内傳送，特 定而言為脂粒（見Langer，Science 249:1527-1533(1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler(eds.), Liss, New York, pp. 353-365(1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; see generally ibid)。 如本文中所使用，「醫藥可接受載劑或稀釋劑」已為熟 157748.doc -55- a 201139345 習此技藝者所熟知。載劑或稀釋劑可為用於固體配方之固 體載劑或稀釋劑、用於液體配方之液體載劑或稀釋劑，或 其混合物。 固體載劑/稀釋劑包括，但不限於，膠質、澱粉（如玉米 澱粉、預膠化澱粉）、一糖類（如乳糖、甘露糖、蔗糖、右 旋糖葡萄糖）、一纖維素物質（如微晶性纖維素）' 一丙烯酸 醋（如聚f基丙料@旨）、碳g_、氧化鎂、滑^或其混合 物0 對於液體配方而言，醫藥可接受之載射為水溶液或非 水溶液液體、懸浮液、乳劑或油劑。非水溶液溶劑為丙稀 甘油、聚乙稀甘油和可注射之有機酿類如乙基油酸。水容 液載劑包括水、酒精性/水溶性溶液、環糊精、乳劑或縣 洋液’包括鹽水和緩衝介質。油劑之範例為那些來自： 化、動物、植物或合成起源之油類，例如花生油、大豆 油、礦物油、撖欖油、葵花油和魚肝油。 旦 非經腸道媒劑（用於皮下、靜脈内、動脈内或肌肉内、主 射）包括、氣化納溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氣化 袭去礼糖化料氏和混合㈣彳。靜脈㈣劑包括液體和營 所之、電解f補充劑’如該等以林格氏右旋糖為基 =充劑及其類似物。範例為無菌液體，例如水和油， /、有或不具有其他界面活性劑和其他醫藥可接受 :般而言，水、鹽水、水溶性右旋糖及相關糖類溶液:、及 油如丙稀甘油或聚乙浠甘油為較佳之液體_ 之可用於可注射溶液。油劑之範例為那些來自石化二 157748.doc -56· 201139345 物、植物或合成起源之油類，例如花生油、大豆油、礦物 油、撖欖油、蔡花油和魚肝油。 此外，組合物可能更包含黏合劑（如阿拉伯膠、玉米澱 粉、明膠、卡波姆（carbomer)、乙基纖维素、瓜爾豆膠 (guar gum)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯 吡咯酮（providone))、蛻變劑（如玉米澱粉、#薯澱粉、海 藻酸、二氧化石夕、交聯羧曱基纖維素鈉（cr〇scarmel〇se

sodium、crospovidone)、瓜爾豆膠、甘醇酸鹽）、各種pH 值之緩衝劑（如Tris-HCl、醋酸鹽、磷酸鹽）以及離子強 度、添加劑如白蛋白或明膠以避免吸收至表面上、清潔劑 (如 Tween 20’ Tween 80, Pluronic F86，膽酸鹽）、蛋白質酶 抑制劑、界面活性劑（如月桂基硫酸鈉）、滲散強化劑、溶 劑（如聚氧乙婦化蓖麻油（Crem〇ph〇r)、甘油、聚乙烯甘 油、氯化苯可寧（benzlkonium chloride)、苯曱基苯甲酸 酯、環糊精、sobitan酯、硬酯酸）、抗氧化劑（如抗壞血 酸、重亞硫酸鈉、丁基羥基茴香醚（B卿⑹以 hydroxyanisole)、安定劑（如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素）、增黏劑（如卡波姆、膠體二氧化矽、乙基纖維素、 guar膠）、填味劑（如阿斯巴甜、擰檬酸）、防腐劑（如硫柳 汞（thimerosal)、笨甲基醇類、經苯甲酸及其醋類 (parabens))、潤滑劑（如硬酯酸、硬醋酸鎂、聚乙烯甘油、 月桂基硫酸鈉）、流動輔助劑（如膠體二氧化矽）、塑化劑 (如二乙基酞酸鹽、三乙基檸檬酸鹽）、乳化劑(如卡波姆、 經基丙基纖維素、鈉月桂基硫酸鹽）、聚合物塗佈劑（如泊 157748.doc

57 S 201139345 洛沙姆（poloxamers)或泊洛沙敏（P〇l〇xamines))、塗佈劑和 底片形成劑（如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲烷丙烯酸醋） 和/或佐藥。 在一具體實施例中，在文中提供之醫藥組合物為受控制 釋放之組合物，即會在給藥後一段時間後釋放出SARM化 合物之組合物。受到控制或受到之釋放組合物包括在親脂 性補出站（如脂肪酸、蠟、油）中之配方過程。在另一具體 實施例中，該組合物為一立即釋放之組合物’亦即會在給 藥後立即釋放出所有S ARM化合物之組合物。 然而，在另一具體實施例中，可在一受控釋放系統中傳 送該醫藥組合物。例如，可利用靜脈内浸劑、一可移植滲 透幫浦、一經皮貼布（patch)、脂粒或其他給藥模式進行給 藥。在一具體實施例中，可使用一幫浦（見Langer，supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwald et al., Surgery 88:507(1980); Saudek et al., N. Eng. J. Med. 321:574(1989))。在另一具體實施例中，可使用聚合性物 質。然而在另一具體實施例中，可將受控釋放系統放置在 靠近治療標的處，即腦部，因此只需一部分之系統劑量 (見例如 Goodson，in Medical Application of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 11 5-138(1984))。在 Langer的回 顧論文中討論了其他受控釋放系統（Science 249:1527-1533 (1990)) 〇 組合物可能亦包括將活性物質併入聚合性物質（如聚乳 酸、聚羥乙酸、水凝膠等）或在脂粒、微乳化、微膠粒、 157748.doc -58 - 201139345 單層或多層泡、紅血球影（erythrocyte ghosts)或球質體 (spheroplasts)上之特定製備令。該組合物將影響物理狀 態' 溶解度、安定性、在活體内之釋放速率，以及在活體 内之清除速率。 亦包括在本發明的是，以聚合物塗佈之特定組合物（如 /白洛沙姆（p〇loxamers)或泊洛沙敏（p〇l〇xamines))以及與組 織特異性受體、配位體或抗原反向之抗體偶合之化合物， 或和具有組織特異性受體之配位體偶合之化合物。 亦包括在本發明的是’經由水溶性聚合物（如聚乙烯甘 油、聚乙烯甘油和聚丙烯甘油之共聚物、羥甲基纖維素、 右旋糖針（dextran)、聚乙烯醇類、聚乙烯吡咯啶或聚脯胺 I)之共價貼附所修飾之化合物。此經修飾化合物已知可 在靜脈注射之後在血液中實質上表現出比對應的未修飾化 δ 物逛要長之半生期（Abuchowski et al·，1981; Newmark et al·，1982; and Katre et al.，1987)。此修飾亦可增加化合物 在水溶液中之溶解度、消除凝集、加強化合物之物理和化 學穩定性，以及大大地減輕化合物之致免疫性和反應性。 結果’期望的活體内生物活性可藉由給予此聚合物化合物 藥物而達成’該化合物之給藥比未經修飾之化合物較不會 上癮abduct或使用劑量較低。 在本技藝中已熟知含有活性成分之醫藥組合物之製備， 例如可利用混合、顆粒化或錠劑形成過程。活性治療成分 常和賦形劑混合，此賦形劑為醫藥可接受且可和活性成分 配伍。對於口服給藥，SARM藥劑或其生理可容忍衍生

157748.doc -59- S 201139345 物，如鹽類、醋類、N-氧化物及其類似物，慣常和添加物 混合已達該目的，例如媒劑、安定劑或無作用稀釋劑，並 利用慣用之方法轉化成用以給藥之穩定形式，如錠劑、糖 衣錠、硬或軟膠囊、水溶液、酒精性溶液或油性溶液。對 於非腸道内給藥，SARM藥劑或其生理可容忍衍生物，如 鹽類' 酯類、N-氧化物及其類似物，會被轉化成一溶液、 懸浮抑或乳劑，如有必要並含有常用且是用此目的之物 質，如安定劑或其他。 一活性成分可調配成中和性醫藥可接受鹽類形式之組合 物。醫藥可接焚鹽類包括（和聚肽之自由胺基團或抗體分 子一起形成之）酸添加鹽類，其形成包含無機酸，例如鹽 酸或磷酸，或包含有機酸，如醋酸、草酸 '酒石酸、 mandelic acid及其類似物之。由自由羧基基團形成之鹽類 也可衍生自無機鹼，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、 氫氧化鈣或氫氧化鐵，及有機驗，如異丙基胺、三甲基 胺、2-乙基胺乙醇、組織胺、普魯卡因（p_ine)及其類似 物。 為了作為醫藥用途，SARM之鹽類將為醫藥可接受鹽 颏，然而在根據本發明或其醫藥可接受鹽類之化合物之製 備上亦可使用其他鹽類。本發明之化合物適用之醫藥可 接又鹽頦包括酸添加鹽，此鹽類之形成可利用將一根據本 發月之化合物之溶液與一醫藥可接受鹽類（如鹽酸、硫 西欠曱烷磧酸、延胡索酸、順丁烯二酸、琥珀酸、醋酸、 甲酉变、西允 早夂、檸檬酸、酒石酸、碳酸或麟酸）之溶液混 157748.doc 201139345 合而形成。 下列實例主要用來更完整地說明本發明之較佳具體實 例。然而，決不應將它們解釋為是要用來限制本發明廣泛 之涵蓋範圍。 詳細實驗内容 實例1 :化合物（1)之合成 化合物（1)以如下之方式合成，並以流程1描述出來。

2-甲基-丙烯醯氯

吡咯啶·2·羧酸 1-(2·甲基-丙烯釀基)- 吡咯啶·2-羧酸 R-129

NBS / OMF RT/4 曰 34.7% C3v〇 A ch3 3-湞甲基-3-甲基·四氩峨咯 P，l~c][l，4H 畊·1，4·啶 Μ R.R-130 24% HBr Θ流/1小時 67%

3·溪-2·羥基-2·甲基丙酸 R-13L

氯化亞琉醮 _10to-5°C/7 小時 80% h3c oh NH CHj KjCOyBTBAC T -- 0 回流/2天 H3C ·ΟΗ 化合物1 S-147 流程1 (2R)-1-甲基丙烯醯基吡咯啶-2-羧酸（R-129)。將D-脯胺 酸（R-128，14.93 g，0.13 mol)溶解在 71 mL 之 2N NaOH 中 並以冰浴冷卻；得到之鹼性溶液用丙酮（71 mL)稀釋。同 時將氯化曱基丙烯醯基127(13.56 g，0.13 mol)之丙酮溶液 -61 - 157748.doc 201139345 (71 mL)和2N NaOH溶液（71 mL)以超過40分鐘的時間加入 冰浴之D-脯胺酸水溶液中。氯化曱基丙烯醯基加入期間， 混合物之pH值保持在io-nt。攪拌（3 h，室溫）之後讓 混合物於溫度35-45t、真空中蒸發，以除去丙酮。以乙 基醚清洗溶液並用濃縮之HC1使溶液酸化至pH 2。用NaCi 使此酸性混合物飽和並用Et〇Ac(1〇〇 mL χ 3)加以萃取。讓 混合之萃取物放在NajO4上乾燥，經過Cente過濾，並在 真空中蒸發以得到一粗產物，此為一無色之油脂。來自乙 基驗和己炫之油脂之再結晶作用產生16 2(68%)之期望化 合物，此為一無色結晶：mp 1〇2_1〇3〇c [214] mp 102.5-103.5C);該化合物之NMR光譜證實此標題化合物 有兩個旋轉異構體（rotamer)存在。第一個旋轉異構體之〗H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ為 5.28(s)和 5.15(s)，第二個旋 轉異構體為5.15(s)和5.03(s)(兩個異構體總共有2H，乙烯 基CH2)，第一個旋轉異構體為448_4·44，第二個旋轉異構 體為4.24_4.20(m)(兩個異構體總共有iH，CH為對掌中 c)’3.57-3_38(m，2H，CH2)，2.27-2.12(lH，CH)，1.97-1 ·72(ιη，6H，CH2, CH, Me);主要旋轉異構體之 13C NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ為 173.3，169.1，140.9，116.4, 58.3, 48.7, 28_9，24.7，19.5;次要旋轉異構體為 174.〇，丨7〇.〇，141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7 ;其 IR(KBr)為 3437(OH), 1737(C=0), 1647(CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm1 ; [a]D26為 +80.8e(c=l, MeOH) ; C9H13之Anal. Calcd.為：C 59.00, H 7.15, N 7.65。經發現：C 59.13, H 7.19, N 7.61。 157748.doc • 62- 201139345 (3R，8aR)-3j甲基_3-甲基·四氫吼略[21e][l4]十井_ 1’4-咬酮（R ’ R-130)。將—在 1〇〇 ‘ DMFi|7 之刪⑺ 5 g，0.132 mol)溶液，於氬氣和室溫下，滴加入化合物心 129(16.1 g，88 mmol)在70 mL DMF之攪拌溶液中，並將 得到之混合物攪拌3天。在真空中除去溶劑，且有黃色固 體沉澱出來。將此固體懸浮在水中，在室溫下攪拌隔夜、 過濾、乾燥，得到黃色固體之標題化合物186(81%)(當乾 燥至〜34%時得到較少重量）：mp 構物為山.

[214] mp 107-109°〇 ； !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 4.69(dd，J=9.6 Hz，J=6.7 Hz，1H，CH在對掌中心），4.〇2(d, 1=11.4 Hz, 1H, CCHa), 3.86(d, J=H.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24(m, 4H, CH2), 2.30-2.20(m, 1H, CH), 2.04-1.72(m, 3H, CH2和 CH)，1.56(s, 2H, Me) ; 13C NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ 167.3，163.1，83.9，57_2, 45.4，37.8，29.0，22.9, 21.6; IR(KBr) 3474，1745(C=0)，1687(C=0), 1448，1377，1308, 1227，1159，1062 cm·1 ; [a]D26+124.5°(c=1.3，氯仿）； C9H12BrN03之Anal. Calcd.為：C 41.24，H 4.16，N 5.34。 經發現：C 41.46, Η 4·64, N 5,32。 (2R)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸（R-13 1)。將溴内酯尺-13 0(18.5 g，71 mmol)在 3 00 mL 24% HBr中之混合物於回 流下加熱1 h »得到之溶液以鹽水（200 mL)稀釋並用乙基醋 酸萃取（100 mL X 4)。結合萃取物以飽和NaHC03(100 mL X 4)清洗。水溶液以濃縮HC1酸化至pH=l，接著以乙基醋酸 (100 mL X句萃取。將結合有機溶液用Na2S04乾燥，經

157748.doc -63- S 201139345

Celite過滤’在真空尹蒸發至乾燥為止。來自曱苯之油脂 之再結晶作用產生1〇·2 g(86%)之期望化合物，此為一無色 結晶：11^ 107-109。(：（8異構物為出.[214]11^109-113。(：）； NMR(300 MHZ，DMSO-d6) δ 3.63(d，J=l〇.l Hz, 1H， CHHa), 3.52(d, J=l〇.i Hz, 1H, CHHb), 1.35(s, 3H, Me)； IR(KBr) 3434 (〇H)，3300-2500(COOH)，1730(00)，1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm'1 ； [a]D26+l0.5e(c=2.6,

MeOH) ’ C4H7Br03之Anal. Calcd.為：C 26.25, H 3.86。經 發現：C 26.28, Η 3.75。 Ν-[4-硝基-3-(三氟曱基）苯基]_(2R)_3_溴-2_經基_2甲基 丙酿胺（R-132)。將亞硫醯氯（8.6 g，72 mmol)在氬氣及5 至-10°C下，滴加入70 mL· DMA中之溴酸R-131(ll,〇 g，6〇 mmol)溶液中。得到之混合物在相同條件下攪掉2 h。將8〇 mL DMA中之4-硝基-3-三氟曱基-苯胺（12·4 g，6〇 mm〇1)溶 液滴加入上述溶液中，得到之混合物在室溫下攪拌隔夜。 在Rotavapor中利用高真空油壓幫浦除去溶劑；以飽和 NaHCCh溶液稀釋，並以乙基醚（1〇〇 mL X 3)萃取》以無水 NajO4將結合之萃取物乾燥，經Celite過渡，並用急驟； 析法以矽膠純化，利用氣化乙烯當成溶析液得到丨8 〇 g(80%)之期望化合物：mp 98-100°C (Rf=〇.2，石夕膜， CH2C12) ； 'H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ l〇.54(s, 1H NH), 8.54(d, J=2.1 Hz, 1H, ArH), 8.34(dd, J=9.0 Hz, J=2 1 Hz, 1H, ArH), 8.18(d, J=9.0 Hz, 1H, ArH), 6.37(s, 1H, 〇H),

3.82(d，J=10.4 Hz，1H，CHHa)，3.58(d，J=i〇.4 hz，1H 157748.doc -64 - 201139345 CHHb), 1.48(s, 3H, Me)； 13C NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ 173.6(C=0), 143.0, 127.2, 123.2, 122.6(q, J=33.0 Hz), 122.0(q, J=271.5 Hz), 118.3(q, J=6.0 Hz), 74.4, 41.4, 24.9 ； IR(KBr) 3344(OH), 1680(C=O), 1599, 1548(C=C, Ar), 1427, 1363, 1161 cm'1 ； MS(ESI) ： m/z 370.8(M)+ ； CnH10BrN2O4之Anal. Calcd.為：C 35.60, H 2.72, N 2.72。 經發現：C 35.68, H 7.55, N 7.49。 N-[4-硝基-3-(三氟曱基）苯基]-(2S)-3-[4-(乙醯胺）苯氧 基]-2-經基-2-曱基丙醯胺（S-147)。此標題化合物由化合物 R-132(0.37 g，1.0 mmol)製備，4-乙醢胺酿(0.23 g，1.5 mmol)，K2CO3(0.28 g，2.0 mmol)和當成相變化觸媒之 10%氯化苯甲基三丁基銨在20 mL甲基乙基酮中於氬氣中 回流加熱隔夜。反應接著進行TLC，得到之混合物經 Celite過濾，並在真空中濃縮至乾燥。利用急驟管柱層析 法以矽膠（己烷-乙基醋酸，3:1)純化產生0.38 g(86%)(Rf=0.18己烷-乙基醋酸，3:1)之期望化合物，為淡黃 色粉末：mp 70-74°C (固體可從乙基醋酸和己烷再結晶）； !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.62(s, 1H, NH), 9.75(s, 1H, NH), 8.56(d, J=1.9 Hz, 1H, ArH), 8.36(dd, J=9.1 Hz, J=1.9 Hz, 1H, ArH), 8.18(d, J=9.1 Hz, 1H, ArH), 7.45-7.42(m, 2H, ArH), 6.85-6.82(m, 2H, ArH), 6.25(s, 1H, OH), 4.17(d, J=9.5 Hz, 1H, CHHa), 3.94(d, J=9.5 Hz, 1H, CHHb, 1.98(s, 3H, Me), 1.43(s, 3H, Me) ； 13C NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ 174.6(C=0), 167.7, 154.2, 143.3, 141.6, 132.8, 157748.doc •65· s 201139345 127.4，123.0，122.7(q，J=33.0 Hz), 122.l(q，J=271.5 Hz)， 120.1, 118.3(q, J=6.0 Hz), 114.6, 74.9, 73.8, 23.8, 23.0 ； IR(KBr) 3364(OH), 1668 (C=0), 1599, 1512(C=C, Ar), 1457, 1415, 1351, 1323, 1239, 1150, 1046 cm'1 ； MS(ESI)： m/z 464.1(M+Na)+ ; C19H18F3N306 之 Anal. Calcd.為：C 51.71，H 4.11，N 9.52。經發現：c 52.33, H 4.40, N 9.01。 使用常用之中間物來合成化合物（1)之各種乙醚類似物， 此為反應之最終步驟。可使用溴中間物，讓各種紛類化合 物取代溴化物，得到期望之乙醚產物。可將溴醇 (bromohydrin)轉化為環氧化物，並打開環氧以得到相同之 期望乙醚產物。 熔點可由Thomas-Hoover毛細管炼點裝置來測定並未被 修正。紅外線光譜經由 Autopol®. Ill Perkin Elmer System 2000 FT-IR 記錄。旋光性由 Aut〇p〇i® in Automatic

Polarimeter (Rudolph Research Model III-589-10, Fairfield, New Jersey)決定。質子和碳_13核磁共振光譜資料經由

Bruker AX 300光譜儀測得（!h和丨3c分別為300和75 MHz)。化學轉化值以相對於四甲基矽烷（TMS)之百萬分之 一（δ)加以記錄。光譜數據和指定結構一致。質譜資料以

Bruker-HP Esquire LC System測定。元素分析由 Atiantic Microlab Inc.(Norcross，GA)進行，並發現數值介於理論值 0.4%内。慣用薄層層析儀（TLC)以矽膠和鋁板執行（矽膠6〇 F 254, 20 X 20 cm, Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee，WI)。急驟層析儀以矽膠進行（Merck，6〇級， 157748.doc -66- 201139345 230-400篩孔，60)。四氫呋喃（THF)可在鈉金屬上利用之 瘵餾加以乾燥。丙酮腈（MeCN)和氯化乙烯（CH2C12)可經蒸 餾由P2〇5加以乾燥。 實例2 化合物（1)之大規模合成 化合物（1)(3-[4-(乙醯胺）酚氧]_2_羥基_2_曱基_N_(3_三氟 曱基-4-瑞基-苯基-丙醯胺）為雄性激素受體促效劑 oxolutamide族之一員，且為一非固醇類選擇性雄性激素受 體調節體（SARM)。其可在活體外以高親和力與雄性激素 受體結合（Ki=7.5±0.5 nM，在活體内扮演一作用在雄性激 素受體之局部促效劑，並造成強合成代謝性及弱雄性激素 作用。化合物（1)不具有其他已知之内分泌活性。

(1) 化合物（2)可根據下列合成步驟合成： 步驟1 . (2^)-1-曱基丙烯醯基°比p各咬-2-叛酸（R-129)之合忠 流程2 將一帶有機械式攪拌器及鈍氣入口之72 L燒瓶裝置於冷 水浴中。燒瓶放在氬氣中並放入5000 g(43 4 moles) D-膽 157748.doc -67· 201139345 胺酸[ICN lot# 7150E，之99%]、11.9 L之 4N NaOH及 12 L 丙 酮。將混合物於冰浴中冷卻至5°C。製備一 4548.8 g(43.5 moles)氯化曱基丙稀酿基[Aldrich lot#12706HO，98+%]之 丙酮（12.0 L)溶液。氯化甲基丙稀醯基和11.9 L，4N NaOH 之溶液同時加入72 L燒瓶之反應混合物中。加入期間溫度 維持在低於1 〇°C且反應混合物之pH值維持在高於或等於 10。利用4N NaOH加入速度之快慢維持溶液之pH值，加入 速度視溶液之pH值而定。加入時間約2小時40分。加入之後 即完成反應，將反應混合物攪拌隔夜並使之加溫至室溫。 在一旋轉式蒸發器中除去丙酮，並以t-丁基曱基醚（28.0 L)萃取此水溶性混合物。之後以濃縮HCl(6568.1g)使此混 合物酸化至pH低於2。利用萃取反應將產物分離至氣化乙 烯（3 X 20 L)中。將此萃取物放置在一旋轉蒸發器中進行濃 縮。在旋轉蒸發器中加入t-丁基甲基醚（10 L)並濃縮以進 行溶劑交換。另外再加入t- 丁基曱基醚（10 L)以便使產物 沉澱出來。加入冰塊至旋轉蒸發器中並任產物結晶出來。 收集結晶產物並以過濾分離出。在50°C真空烤箱中乾燥之 後的重量為4422.2 g(55.6%產率）。 步驟2 : (3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氫-吡咯[2，1-c][l，4]哼畊-1，4-啶酮（R，R-130)之合成

流程3 157748.doc -68- 201139345 在一 50 L燒瓶中裝置一機械式攪拌器，通入鈍氣並使内 容物冷卻。將燒瓶放置在氬氣中並加入4410.0 g(24.1 moles)之R-129和8.8 L之DMF。之後在2小時7分鐘期間緩 慢加入NBS(6409.6 g，36.0 moles)。將反應混合物授拌至 少8小時。加入水（20.0 L)以便使產物沉澱出來《攪拌產物 至少4小時以便使產物結晶出來。收集結晶產物並以過遽 分離出來。在50°C真空烤箱中乾燥之後的重量為5532」 g(87.7%產率）。 步驟3 : (2R)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸（R-131)之合成

Moi. Wl.： 流程4 在一 50L燒瓶中裝置一機械式攪拌器，通入鈍氣並加熱 内容物。將燒瓶放置在氬氣中並加入5472 3 g(2〇 8 m〇les) 之11，11-130和14.175 1^之去離子水和14，1184§，48%之 HBr。將反應混合物加熱至}2〇〇c約6小時，並使之冷卻至 31°C。加入鹽水（20 L)至反應混合物中並以6χ2〇 4 Lit•丁 基甲基醚萃取產物。結合有機層並以旋轉蒸發器濃縮。將 :苯（4.0 L)加人旋轉蒸發器中。利用甲苯蒸錢產物乾 燥’利用旋轉蒸發器澧墟说么私· . U Λ ^

157748.doc •69- s 201139345 甲苯（3.4 L)清洗。在5(TC真空烤箱中乾燥之後的重量為 3107.0 g(81.3°/。產率）。 步驟4 : N-[4-硝基-3-(三氟甲基）苯基]_(211)-3_溴_2_羥基_2_ 甲基丙醯胺（R-132)之合成 o2n f3c nNH; t .亞硫tt氯 MO至_5°C/7小時

R-132 R-131 C；HsF3N9〇2 C4H7Bf03 M〇f.Wt.: 206.12 Mol. Wt.: 183.00 流程5 在一 50 L燒瓶中裝置一機械式攪拌器，通入鈍氣並使内 容物冷卻。將燒瓶放置在氬氣中並加入2961 5 g(i6.2 moles)之R-131和9.0 L之THF»之後在冰浴使燒瓶冷卻至低 於5°C。經由一漏斗將溶解在6.0 L THF中之亞硫醯氣（1200 mL，16.4 moles)緩慢加入反應燒瓶中。將反應燒瓶之溫 度維持在低於或等於10°C。添加時間為1小時1 〇分。接著 攪拌反應混合物2小時5 0分。之後在3小時5分之時間内加 入2359.4 g (11.4 moles)之4-硝基-3-三氟曱基苯胺 (Aldrich，98%)和3.83 L之三乙基胺之THF(6.0 L)溶液。將 反應燒瓶之溫度維持在低於或等於l〇°C。除去冰浴，並攪 拌反應混合物30分。利用一加熱罩，將反應混合物加熱至 50°C達15小時10分鐘。在反應完成之後利用TLC分析時， 將反應混合物冷卻至低於3 0 °C並加入7 · 5 L之去離子水。除 157748.doc • 70· 201139345 去水溶液層並以7.5 L水進行二次清洗。之後以10%二碳酸 鹽（8.1 L)清洗有機層直到pH值高於7。 在旋轉蒸發器中除去溶劑。加入曱苯（3.0 L)，之後在旋 轉蒸發器中除去以乾燥粗產物。將產物於65°C下溶解在2.0 L曱苯中。冷卻結晶的產物。收集結晶產物並以過濾分 離。以1.0 L甲苯清洗濕濾餅。在5(TC真空烤箱中乾燥之後 的重量為3751,0 g(70.3%產率）。 步驟5:化合物1之合成 ,ΝΗ 丫 CH3 CsC〇3 O THF 4- 胺基苯酚 〇8闩9"〇2 Mol. Wt.: 151.16 〇2丨 f3〇

0

NK i^Br R-132 C11Η1 〇B「F3N2O4 Mol· Wt.: 371.11 HO·

^19^18^3^3〇8 Mol. Wt.: 441.36 流程6 在一22 L燒瓶中裝置一機械式攪拌器，通入鈍氣並使内 容物冷卻。將燒瓶放置在氬氣中並加入1〇〇2 8 §(2 7 moles)之R-132，4·0 L THF和 454.2 g(3.00 moles)i4_ 乙醯 胺酚（Aldrich，98%)。攪拌之後，在稍瓶中加入1769 9笆碳 酸鉋（Aldrich，99%)。將燒瓶加熱至少8小時，至產生。 流，由TLC[矽膠’二氯甲烷/己烷3:1，環氧Rf=〇 5]來偵測 反應。當反應完成時，使燒瓶冷卻至室溫。 157748.doc -71 - 201139345 加入水以溶解碳酸鹽並加入乙基醋酸以便幫助相分離。 將水相分離當成廢物。以第二部分的水清洗有機相。將有 機層轉送至旋轉蒸發器並將溶劑除去。利用加入乙醇至旋 轉蒸發器燒瓶中以便將溶劑與乙醇進行交換，並除去一些 乙醇以除去所有乙基醋酸。加入乙醇溶液至水中以便使產 物沉澱出來。利用過濾收集粗產物並以水清洗。將產物轉 換回旋轉蒸發器中以便進行結晶。將乙基醋酸加入至旋轉 瘵發器燒瓶中以便將溶劑和乙基醋酸進行交換。在真空下 乾燥產物以除去乙基醋酸。在60t中加入少量之乙基醋酸 以溶解產物。加入t-丁基甲基醚以便使產物結晶出來。冷 卻之後，利用過濾收集產物並用t_T基甲基醚清洗。將濕 濾餅加回旋轉蒸發器中並加入乙醇。將該溶劑換成乙醇可 除去殘留物t-丁基甲基醚。過濾乙醇溶液至水中以再結晶 出產物。攪拌之後，利用過濾收集產物並以水清洗。在 50C真空烤箱中乾燥之後的重量為52〇/〇。 在本文範例2中描述之方法為先前方法（如以上例2描述 之方法）提供了改善方法。特定而言，步驟〗之改善包括用 t-丁基甲基來萃取產物，而不是用乙基醋酸。此外，產物 從t- 丁基甲基酯結晶出來而不是從二曱基醚。步驟2之改善 包括減少DMF的量。再者，將水加入DMF中使產物沉澱， 之後用過濾法收集產物。在步驟3之改善包括減少反應中 的水置，及來自苯中產物的結晶。此外，將卜丁基甲基醚 使用在萃取反應中，因為此可以改善相分離作用。步驟4 的改善包括利用甲苯使產物再結晶出來。此外，THF可用 157748.doc -72· 201139345 以當成一溶劑，最後’在步驟5之改善包括乙醇/水之使用 以進行最終SARM化合物之純化。 實例3 化合物（2)之大規模合成

CsC〇3 THF 4-6趄胺基苯酚 c8h9n〇2 Mol. Wt.: 151.16

h3c oh 化合物2

Mol. Wt.: 441.36 流程7 在一 12 L燒瓶中裝置一機械式攪拌器，通入鈍氣並加以 冷水浴。將燒瓶放置在氬氣中並加入125〇 g(3.37 moles)之 R-132 和 5.0 L 之無水 THF。將 416.8 g(3.71 moles)之 4-氟紛 和2008.9 g(6.17 m〇les)之碳酸鉋加入燒瓶中。將反應混合 物以強力混合方式加熱至5〇。(：。利用HPLC偵測反應。當 HPLC顯示出起始物質（R_132)在反應3小時之後5〇〇c時少於 5%時反應即完成。過濾反應混合物並以THF(2.5 L)清洗濕 渡餅。使產物在旋轉蒸發器中濃縮，將2 5 L乙醇加入旋轉 热發器中並除去溶劑以除去所有THF。利用6.25 L乙醇使

157748.doc S 201139345 旋轉蒸發器中之物質轉化至一 22 L燒瓶中。去離子水（i2 L)緩慢加入燒瓶中，以便使產物沉澱出來。將混合物授拌 16小時，並用過濾以收集亮黃色產物。以水（2.5 L)清洗濕 滤餅，將濕滤餅加入旋轉蒸發器中並加溫以溶解產物。利 用一 0.2微過濾器來過濾溶液至一乾淨之22公升之燒瓶。 利用一0.2微過濾器過濾去離子水（6.25 L)至燒瓶中以便使 產物沉澱出來。攪拌混合物17小時並過濾以收集產物。用 水（1.25 L)清洗濕濾餅。將濕濾餅取回至燒杯中，利用一 0 _ 2微過濾、器來過濃6.2 5 L去離子水至燒杯中β授摔混合物 23小時並以過濾收集產物。在25°C真空烤箱中乾燥產物， 產量為1128 g(83%產率）》 熟習此項技藝者應瞭解’本發明並不限於上文中特別顯 示並描述之内容。反而’本發明之範疇可由下列之申請專 利範圍來定義： 157748.doc 74·

Claims (1)

1. 201139345 七、申請專利範圍： 1 · 一種製備選擇性雄性激素受體調節體（S ARM)化合物之方 法’此化合物之結構如式I所示：

   其中 X為0 ; T為 OH ; Z 為 CN 或 N02 ; Y為 CF3，F，I ’ Br，Cl，CN，C(R)3 或 Sn(R)3 ; Q 為烷基，CF3，C(R)3，Sn(R)3，N(R)2，NHCOCH3， NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR， CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHS02CH3， NHS02R，OR，COR，OCOR，0S02R，S02R，SR ; R為烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F， CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，烯基或OH;和 1^為(：113、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; 該方法包含下列步驟： 將式II之醯胺與式III化合物偶合：

   157748.doc S 201139345 (其中Z' Y、尺丨和丁如上文之定義且L為一離去基）

   IU (其中Q和X係如上之定義）藉之產生該式！化合物；及 其中該式II化合物係藉由結晶作用而予純化；和 在單一步驟中藉由在僅為醇類和水之混合物中沈澱以純 化該式I化合物。 2. 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該醇類為乙醇。 3. 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該純化步驟包含 從該醇類和水之混合物中結晶出該化合物。 4. 根據申凊專利範圍第3項之方法，纟中該結晶步驟包含 結合一含有化合物丨之醇類溶液與水，以結晶出該化合 5.根據申請專利範圍第4項之方法，更包含利用過遽法收 集该結晶化合物之步驟。 6·根據申請專利範圍第旧之方法，其中1為阳。 7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中YgF3。 8. 根據申清專利範圍第1項夕士、| η α ^ ^ 弟項之方法’其中Q為NHCOCH3 〇 9. 根據申請專利範圍第1 項之方法，其中Q在對位。 Π).根據申請專利範圍 甘I 9 <方法，其中Z在掛位。 11. 根據申請專利範圍 W在對位 12妨播… 方法，其中丫在間位。 12. 根據申凊專利範圍第丨 式σΜ結構_ .之方法，其中該SARM化合物如 157748.doc 201139345

   IV XT Q 13. 14. 15. 1項之方法，其中該偶合步驟係在 1項之方法，其中該離去基L為Br。 根據申請專利範圍第 鹼存在下進行❶ 根據申請專利範圍第 根據申請專利範圍第1項之方法，其中式Π之醯胺由下列 方法製備： a)將式1又之&化合物’其中l和&如上所定義且I〗為〇 或ΝΗ，轉化為式νπΐ2化合物，其中[和尺1如上所定 義和Τ2為ΟΗ或ΝΗ2 ;

   VIU b)將式VII之胺：

   2 VII 其中Z和Y如上所定義’在偶合劑存在下與式viii之缓酸 發生反應，以產生式IIA之醯胺；且 157748.doc S 201139345

   C)視情況將Τ2轉化為丁。 I6·根據申請專利範圍第15項之、 存在下進行。 、方法，其t步驟〇)係在HBr 17.根據申請專利範圍第1項之方法，谁 性雄性激去μ 進—步包含將該選擇 之踏_素調節體（SARM)化合物轉化為其醫藥上可接受 步：。、醫藥產物、水合物、N-氧化物或其任何組合之 157748.doc 201139345 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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