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TW201014859A - New compounds for the treatment of CNS disorders - Google Patents

New compounds for the treatment of CNS disorders Download PDF

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Publication number
TW201014859A
TW201014859A TW098130109A TW98130109A TW201014859A TW 201014859 A TW201014859 A TW 201014859A TW 098130109 A TW098130109 A TW 098130109A TW 98130109 A TW98130109 A TW 98130109A TW 201014859 A TW201014859 A TW 201014859A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
cycloalkyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
TW098130109A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Fuchs
Cornelia Dorner-Ciossek
Christian Eickmeier
Dennis Fiegen
Thomas Fox
Riccardo Giovannini
Niklas Heine
Martin Hendrix
Holger Rosenbrock
Gerhard Schaenzle
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41651170&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201014859(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

201014859 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之經環烷基或環烯基取代之吡唑并嘴 咬酮。該等新化合物將用於製造藥劑，特定而言用於改善 有需要之患者（例如罹患阿茲海默氏病（Alzheimer,s disease)之患者）之感覺、注意力集中、學習及/或記憶的藥 劑。 在化學上’該等化合物表徵為具有直接鍵結於吡唑并嘧 • 啶酮之位置1上的環烷基部分及處於位置6上經由視情況經 取代之亞甲基橋鍵結之第二取代基的。比„坐并嘴咬酮。本發 明之其他態樣係關於製造該等化合物之方法及其用作藥劑/ 用於製備藥劑之用途。 【先前技術】 抑制碟酸二醋酶9A(PDE9A)為獲得治療歸因於CNS病症 (如阿兹海默氏病）或歸因於任何其他腦神經退化過程之認 ❿ 知障礙之新使用路徑的當前概念之一。在本發明之情況 下’提出遵循此概念之新化合物。 磷酸二酯酶9A為磷酸二酯酶大家族之一個成員。此等種 ^類之酶調節環狀核苷酸5，-3,環單磷酸腺苷（CAMP)及5，-3,環 • 單碟酸鳥苷（cGMP)之含量。此等環狀核苷酸（cAMP及 cGMP)為重要的第二信使且因此在細胞信號轉導級聯中起 重要作用。其每一者尤其但非專屬地使蛋白激酶再活化。 由CAMP活化之蛋白激酶稱作蛋白激酶A(PKA)，且由 CGMP活化之蛋白激酶稱作蛋白激酶G(PKG)。經活化之 142536.doc 201014859 PKA及PKG繼而能夠使多種細胞效應蛋白（例如離子通道、 G-蛋白質偶聯受體、結構蛋白、轉錄因子）磷酸化。第二 信使cAMP及cGMP可能以此方式來控制多種器官中之多種 生理過程。然而，環狀核苷酸亦能夠直接作用於效應分 子。因此，據知（例如）cGMP能夠直接作用於離子通道且因 此能夠影響細胞離子濃度（評述於Wei等人，iVog. iVewroWo/.，1998，56，37-64中）。磷酸二酯酶（PDE)為控制 cAMP及cGMP活性且因此繼而控制相應生理過程之控制機 制。PDE使環狀單磷酸酯水解以使單磷酸酯AMP及GMP失 活。當前，已基於相應基因之序列同源性確定11個PDE家 族。家族中之個別PDE基因係由字母來區分（例如PDE1A及 PDE1B)。若基因中亦存在不同剪接變異體，貝|J此係藉由 在字母後另外編號來指示（例如PDE1A1)。 人類PDE9A在1998年得以選殖且測序。與其他PDE之胺 基酸一致性不超過34%(PDE8A)且決不低於28%(PDE5A)。 PDE9A對cGMP具有高親和力，米-曼氏常數（Michaelis-Menten constant)(Km)為 170奈莫耳（nM)。另外，PDE9A對 cGMP具有選擇性（對cAMP之Km為230毫莫耳（μΜ)) » PDE9A不具有cGMP結合域，暗示酶活性不受cGMP調節。 在西方墨點分析中展示PDE9A在人類尤其在睪丸、腦、小 腸、骨骼肌、心臟、肺、胸腺及脾臟中表現。最高表現係 見於腦、小腸、腎、前列腺、結腸及脾臟中（Fisher等人， ·/· Bzo/. C/iem·，1998, 273 (25), 15559-15564 ; Wang等人， Gene, 2003, 3以，15-27)。人類PDE9A之基因係位於染色體 142536.doc 201014859 21q22.3上且包含21個外顯子。已鑑別出PDE9A之4種替代 性剪接變異體（Guipponi等人，//«m. 1998，/03, 386-392)。傳統PDE抑制劑不抑制人類PDE9A。因此， IBMX、雙嘧達莫（dipyridamole)、SKF94120、咯利普蘭 (rolipram)及長春西汀（vinpocetine)展示在高達100微莫耳 (μΜ)之濃度下不抑制分離態酶。已證實紮普司特 (zaprinast)之 IC50 為 35 微莫耳（pM)(Fisher 等人，·/· Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564) 〇 ® 鼠類 PDE9A 在 1998 年由 Soderling 等人 〇/. Chem·， 1998，273 (19)，15553-15558)選殖及測序。其如同人類形 式對cGMP具有高親和力，Km為70奈莫耳（nM)。特別高的 表現係見於小鼠腎、腦、肺及肝中。濃度低於200微莫耳 之IBMX亦不抑制鼠類PDE9A ;紮普司特之IC50為29微莫 耳（Soderling等人，·/·价〇/. 1998, 2.73 (19)，15553- 15 55 8)。已發現PDE9A在大鼠腦之某些區域中強表現。此 等區域包括嗅球、海馬區、皮層、基底神經節及基底前腦 ❹ (Andreeva等人，TVewroixi·, 2001，27 (22)，9068-9076)° 海馬區、皮層及基底前腦尤其在學習及記憶過程中發揮重 要作用。如上文已所提及，PDE9A之特徵在於對cGMP具 _ 有特別高的親和力。因此PDE9A即便在低生理濃度下亦具 有活性，與PDE2A(Km=10微莫耳（μΜ); Martins等人，·/· Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979)、PDE5A(Km=4微莫耳 (μΜ) ； Francis^ Κ > J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626) ' PDE6A(Km=17微莫耳；Gillespie及 Beavo，丄 Bio/· C/ieAw·， 142536.doc 201014859 1988，(17)，8133-8141)及 PDEllA(Km=0.52微莫耳； Fawcett 等人，/Voc· Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707)形成對比。與PDE2A形成對比（Murashima等人， 价oc/zembiry, 1990, 2夕，5285-5292)，PDE9A之催化活性不 由cGMP增加，因為其不具有GAF域（cGMP結合域，PDE活 性經由該cGMP結合域異位增加）（Beavo等人， z’w Ce// 少，2000，_/_2，174-179)。PDE9A抑制 劑可因此引起基線cGMP濃度增加。 此概述揭示PDE9 A以特徵性及獨特的方式參與特定生理 過程，使得PDE9A之作用特徵性地區別於任何其他PDE家 族成員。 WO04018474揭示經苯基取代之吡唑并嘧啶酮，其在吡 唑并嘧啶之位置1上尤其包含未經取代之環烷基部分。 WO04026876揭示經烷基取代之吡唑并嘧啶酮，其在吡 唑并嘧啶之位置1上尤其包含未經取代之環烷基部分。 W004096811揭示作為PDE9抑制劑治療糖尿病（包括1型 及2型糖尿病）、高血糖症、血脂異常、葡萄糖耐受性異 常、代謝症候群及/或心血管疾病的雜環雙環。 US6479463揭示用於抗病毒之核苷類似物（nucleosidanaloga)。 【發明内容】 顯而易見，吡唑并嘧啶酮之取代型式的變化可引起令人 感興趣的關於生物活性之變化，各別地對不同標靶酶之親 和力的變化。 因此，本發明之一目的在於提供有效調節PDE9A之化合 142536.doc 201014859 物以達成特別鑒於可經由PDE9A調節來達成治療的疾病開 發藥劑之目的。 本發明之另一目的在於提供適用於製造治療CNS病症之 藥劑的化合物。 本發明之另一目的在於提供展示有利副作用概況之化合 本發明之另一目的在於提供具有相較於其他PDe家族成 員及其他藥理學標靶偏向於抑制PDE9A的有利選擇性概況 且由此可提供治療益處的化合物。 另一目的在於提供該種藥劑不僅用於治療而且用於預防 或改善相應疾病。 【實施方式】 本發明之化合物之特徵為通式I :
其具有下列定義： d係經由下列定義A1來定義，其中指數1描述優選順序， 自較佳（亦即A1)上升至更佳（亦即a2)，諸如此類： A 立為C3_CS環烧基或C4_CS環稀基，其中匸3_匸8環烧某 之成員係選自以下群組：環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基及環辛基； 142536.doc 201014859 且q-C8環烯基之成員係選自環丁烯基、環戊烯基環 己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環戊二烯基、環己二烯 基、環庚二烯基、環辛二烯基、環庚三烯基、環辛三烯 基、環辛四稀基。 A ~為C3·。8環院基或C4_C；8環稀基，其中匚3-(2；8環烧基 之成員係選自以下群組：環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基及環辛基； 且CcC8環烯基之成員係選自環丁烯基、環戊烯基、環 己烯基、環庚烯基、環辛烯基。 在疋義A、A2之每一者中，差可僅為c3_C8環烷基（Ala、 A2a)或僅為 C4-C8環烯基（Alb、A2b)。 A3立為CrC8環烷基，其中C3_Cs_環烷基之成員係選自 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基之 群。 A4 1為C5_C0環烷基，CrC6環烷基之成員係選自環戊 基及環己基之群。 A —為環己基’較佳為環己-1-基，其中r2或r3中之至 少一者係連接至該環己-i-基之位置4 ;更佳為環己丨基， 其中R2及一個R3係連接至該環己基之位置4且無另外r3 取代基連接至該環己-1-基（亦即x=1)。 R1係經由下列定義W來定義’纟中指數』描述優選順 序，自較佳（亦即R1·1)上升至更佳（亦即Rl.2)，諸如此類。 定義R1·®·1為獨立較佳之實施例： r1 1 Rl為選自以下群組之取代基： 142536.doc •10· 201014859
Cb8 烷基-、C2_8 烯基 _、c2_8 炔基 _、riq_s_Ci3 烷基 _、R10-O-Cw烷基-、c3.7環烷基_、c3 7環烷基_Cl.6烷基_、（：3-7環烷 基-c2_6烯基-、C3-7環烷基_c2 6炔基_、（^^雜環烷基_、c3-8 雜環烧基-C!·6烧基-、（：3.8雜環烷基-C2.6烯基-、C3-8雜環烷 基-C：2·6炔基_、芳基、芳基·Cl 6烷基_、芳基_c2 6烯基_、芳 基-C2-6炔基_、雜芳基、雜芳基_€16烷基·、雜芳基_c2 6烯 基-及雜芳基-C2-6快基-， 其中上述成員可視情況彼此獨立地經一或多個選自由以 下組成之群R1·1·81的取代基取代：氟、氣、溴、碘、側氧 基（oxo)(其中此側氧基較佳僅為環烷基或雜環烷基之取代 S)、H0-、NC-、02N-、f3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-0-、HF2C-0·、HO-Cu院基-、R'O-Cu烷基-、 R10-S-Ci-6烧基-、Cu烷基_、c37環烷基_、c3_7環烷基_Cl_6 烧基-、C3_7環烷基-〇·、Cw環烷基-Ci-6烷基-ο-、芳基、芳 基-Cw烷基_、雜芳基、雜芳基_Ci-6烷基_、雜芳基_〇_、雜 芳基-C,·6烧基-〇_、C3_8雜環烷基-、c3-8雜環烷基-Cw烷 基-、C3_8雜環烷基(其中C3·8雜環烷基係經由其一個環c 原子與0鍵結）、C3·8雜環烷基_Cl.6烷基_〇_(其中c38雜環烷 基係經由其一個環c原子與Ci·6烷基-鍵結）、（R1G)2N_、 (RW^N-Cu烷基，、R'〇_、Rl〇_S_、R1〇_C〇_、Rl0〇 c〇_ 、（R1())2N-C〇-、（R10)2N_co_Cl 6烷基·、ri〇_c〇 (r1〇)n、 R'CCKRAn-Cw 烷基-、R10-CO-O-、Ri0〇_c〇_〇_、 r10〇-CO-O-Ci-6 烷基 _、R10O-CO-(R10)N-、R10〇_c〇-(R^N-Cw 烷基 _、（R1〇)2N_C〇_〇_、（Ri0)2N_c〇 〇 Ci 6 烷 142536.doc 11· 201014859 基-、（R1())2N-CO-(ri〇)n_Ci 6烧基_、rio_s〇2_(r10)n_、Rl0_ SOHR’N-Cm 燒基·、（r1〇)2N_s〇2_(r1〇)N Ci 6 烧基、 (R1())2N-so2-、（ri〇)2N S〇2_Ci 6烷基及Ci 6烷基 s〇2-; 其中上述群R1.1A中之c37環烷基、c3 8雜環烷基_、芳 基-、雜芳基-可視情況經由以下組成之群Rl.l.S2的成員取 代.氣、氣、溴、HO-、NC-、02N-、F3C-、HF2C-、 FH2C-、F3C_CH2-、f3C_0_、HF2c_〇_、（^^雜環烷基 _、 R'O-Cu烷基_、Ri〇_s_Ci 6烷基_、Ci-6烷基_、（Rl〇)2N_、 (R hN-Cu 烷基 _、rio_〇_、Rio s_、Ri〇_c〇、Rl〇〇c〇_、 (R10)2N-CO-、（Ri〇)2N_c〇_Ci 6烷基-、r1〇_c〇_(r1〇)n_、 R -CO-(R10)N_Ci 6 ^ ^ , R10-CO-O- ' R10〇-CO-O- ' R O-CO-O-Cm 烷基—、Ri〇〇-C〇_(Rio)N_、Ri〇〇 c〇 (R 烷基 _、（Rig)2N_c〇-〇_、（R10)2N C〇_(R10)N_、 (R1())2N-S02-(R1())N_、（Ri0)2N_c〇_〇_Ci 6烷基-、（rio)2N_ CCKR’N-Cu烷基-、ri〇_s〇2.(ri〇)n·、r1〇_s〇2_(rio)n_ Cw烧基-、（r1〇)2N_s〇2_(ri〇)n_Ci 6烷基-、（r10)2N S〇2_、 (RWhN-SOrCu烧基-及 Cl 6烧基 _s〇2_。 R1·2 R1為選自以下群组之取代基：
Cj-8院基-、C3-7環烷基_、c3_7環烷基-Cw烷基-、（：3-8雜 環烷基-、C3_8雜環烷基-Cl 6烷基-、芳基、芳基Ci 6_烷基_ 、雜芳基及雜芳基-Cw烷基-， 其中上述成員可視情況彼此獨立地經一或多個選自由以 下組成之群R1.2·81之取代基取代：氟、氣、溴、碘、側氧 基（其中此側氧基較佳僅為雜環烷基之取代基）、HO-、NC- 142536.doc -12- 201014859 、o2n-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-〇-、 HF2C-0-、R'O-Cu 烷基-、Cu 烷基-、c3_7 環烷基 _、c3 7 環烷基-Ck烷基-、芳基、芳基_(^·6烷基-、雜芳基、雜芳 基-C】·6烧基·、C3-8雜環烷基、C3·8雜環烷基-Ci_6烷基_、四 氫呋喃基-Ο-、四氫哌喃基_〇-、哌啶基_〇_(其中旅咬基係 經由其一個環C原子與Ο鍵結）、吡咯啶基-〇_(其中β比洛咬 基係經由其一個環C原子與〇鍵結）、（RH))2N_、（ri〇)2N_c 烷基-、R10_O_、（R1())2N-CO-、（R’2N_CO_Ci_6 烷基 _、 參 CO-(R10)N-、R'CCKR^N-Cw 垸基-、Ri0〇_c〇_〇、 其中上述群R1·2·81之CM環烷基-、CM雜環烷基_、芳 基、雜芳基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、略咬基、 (R^hN-CO-C^烷基-、吡咯啶基-中之任一者可視情沉參 由以下組成之群R1.2·82之成員取代：氟、氣、漠、Nc·、
〇2N-、f3c-、hf2c-、FH2C-、F3C-CH2-、f3c_〇_、HF2C Φ 〇-、C3-8雜環烷基-、R'O-Cu烧基-、Cl_6烷基·、Rl〇_〇、 R10-CO-、R10〇-CO-及(R丨0)2N-CO-。較佳哌啶基或吡咯啶 基經R1G-CO·取代。 R1·3 R1為選自以下群組之取代基： 苯基、2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基、嘧啶基、 匕0坐 基、噻唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基、環戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基及2_ 丁基、丨、戊 基、2_戊基及3-戊基、四氫呋喃基及四氳哌喃基， 其中此等基團可視情況經一或多個選自由以下組成之群 142536.doc -13- 201014859
Riisi之取代基取代··氟、氣、溴、破、側氧基（其中此側 氧基僅為四氫呋喃基及四氫旅喃基之取代基）、HO-、NC-、烧基_〇_、Ci.6烧基·、C3.7環烧基-、C3_7環烧基-0-、 C3-7環燒基-Cw 烧基-〇-、CF30-、CF3-、C3-8雜環烧基_、 C3.8雜環烧基-Cu烧基-、HO-Ci_6烧基-、比唾基、。比咬 基、嘧啶基、（R^hN-CO-Cw烷基-及苯基， 其中上述組R1·3.81之吡啶基及苯基可視情況經由以下組 成之群R13S2之成員取代：氟、氣、h3c-、f3c·、ch3o-、 F3C-0-、H2NCO-、NC-、嗎啉基及苯甲基。 R1·4 R1為選自以下群組之取代基： 苯基、2-"比咬基、3-"比咬基及4-。比唆基、環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、乙基、1-丙基及2-丙基、1-丁基及 2-丁基、1-戊基、2-戊基及3-戊基、四氫"夫喃基及四氫〇辰 喃基， 其中此等基團可視情況經一或多個選自由以下組成之群 之取代基取代：氟、氣、溴、碘、側氧基（其中此側 氧基僅為四氫呋喃基及四氫哌喃基之取代基）、NC-、Cb6 燒基-〇-、Ci.6烧基-、CF30-、F3C-、<·比淀基、（Ri〇)2N-CO-甲基-、N-嗎琳基- Ci-6烧基-、0比0坐基及苯基， 其中上述組R1·4·81之吡啶基、吡唑基及苯基可視情況經 由以下組成之群R1·4·82之成員取代：氟、氣、H3C-、F3C-、 CH30-、H2NCO-及NC-。 R1·5 R1為選自以下群組之取代基： 苯基、2-吼°定基、3 -°比咬基及4-°比咬基，其中該苯基或 142536.doc •14- 201014859 2- 吼义基、3』比咬基及4“比咬基可視情況經Cl。炫基_〇_、 c!-6-烷基-、C3|環烷基…C3 7_環烷基_〇_取代。 R Rl為芳基或雜芳基， 該芳基為苯基且該雜芳基係選自以下群組：2_吡啶基、 3- °比咬基及比咬基、嘧岭 L , 疋土 嘴疋基、吡唑基、噻唑基，較佳為 苯基及°比咬基， 其中該芳基及該雜芳基之每一者經由苯基、噁二唑基、 Μ基、^基、Μ基、料基L基、射基及2_ 吡啶基、3-吡啶基及4_吡啶基組成之群….❶丄^之丨個成員 取代1中較佳地該芳基或雜芳基為芳·1.基或雜芳-1-基 且群R 之成員係與該芳-1-基或雜芳·1·基在其位置2處 連接， 且更佳群R1·0·1.81由„惡二唾基、三嗤基…比〇坐基、咬喃 基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基及2-吡啶基、3_吡啶基及4_ 吼啶基組成，其中較佳該芳基或雜芳基為芳_丨基或雜芳_ ❹ 1基且群R 之成員係與該芳-1基或雜芳-1-基在其位置 2處連接5 且其中該芳基及該雜芳基及/或該群Rl.G.l.Sl之成員可視 情況經由以下組成之群R1.0.1.S2之一或多個成員取代：氟、 氯、H3C-、F3C-、CH30-、H2NCO-、N-嗎琳基及NC-，較佳 R1·0’1·82由 I、H3C-、F3C-、CH30-及NC-組成。 R為強制性取代基且不同於H(亦即氫）。其係經由下列 定義R2’k來定義，其中指數k描述優選順序，自較佳（亦即 R2.1)上升至更佳（亦即R2·2)，諸如此類： 142536.doc •15· 201014859 R2·1 R2為選自以下群組之取代基： 氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3c-CH2-、羧基-、 Ci.6 烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、R1Q_S-、rW-S-Cu 炫基-、C3-7環烷基-、C3.7環烷基-Cw烷基-、c3.7環烷基-C2-6烯 基-、C3_7環烷基-C2.6炔基-、（：3_8雜環烷基-、C3-8雜環烷 基-C!·6烷基-、C：3·8雜環烷基_c2_6烯基…c3.8雜環烷基-C2-6 炔基-、芳基、芳基-Cw烷基-、芳基-c2 6烯基_、芳基_c2-6 炔基-、雜芳基-、雜芳基-Cw烷基-、雜芳基_c2_6烯基-、 雜芳基-C2-6炔基-、R10-〇-、rW-O-Cu烷基-、（R10)2N-、 R10O-CO·、（R1〇)2N-CO_、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、 (R10)2N-CO-(R10)N- ^ R10-O-CO-(R,0)N- ^ R10-S〇2-(R10)N-及 Ci-6 烧基- S〇2- ’ 其中上述成員Ci-6烧基-、c2-6稀基-、c2-6炔基、R10-S-、R'S-Cw烷基-、C3-7環烷基-、C3.7環烷基-Cw烷基-、C3_7 環烧基-C2_6烯基-、（：3·7環烷基-c2_6炔基_、c3_8雜環烷基-、 C3·8雜環烷基-Cw烷基-、C3·8雜環烷基-c2.6烯基-、C3-8雜環 烧基-C2-6炔基-、芳基、芳基-Cw烷基-、芳基_c2.6烯基-、 芳基-C2—6炔基-、雜芳基-、雜芳基-Ck烷基-、雜芳基_c2-6 烯基-、雜芳基-C2.6 炔基-、R10-〇-、Ri〇_〇_Cl-3 烷基-、 (R10)2N- ' R10O-CO- ' (R10)2N-CO- ' R10-CO-(R10)N- ' R10-CO- ' (R10)2N-CO-(R10)N- ' R10-〇-C〇-(R'°)N- > R10-S〇2-(R )N-及Cw烧基- S〇2_可視情況彼此獨立地經一或多個選 自由以下組成之群R2」‘S1之取代基取代：氟、氣、溴、 NC- ' 〇2N- > F3C- ' HF2C- ' FH2C- ' F3C-CH2- ' HO-C,.6- 142536.doc -16- 201014859 烷基-、Cw烷基-Ο-、Cw烷基_〇_Cl_6烷基_、Ci6烷基… (R1〇)2N-、（RWhN-Cw烷基-及（R1〇)2N_CO_， 或 R2·1及R3·1—起形成C：2·6伸烷基橋，其中c2 6伸烷基橋之 一或兩個CH2基團可彼此獨立地經〇、s、s〇、S02、 N(R )或N-C(0)-R1G以如下方式置換：在各狀況下2個〇或 S原子或一個Ο原子與一個s原子不直接連接於一起， R2·2 R2為選自以下群組之取代基： 氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、Ci.6烧基-、 C2-6 烯基-、C2-6 炔基-、r1g_s_、rig_s_Ci_3 烷基 _、c37 環烷 基-、C3-7環烷基-Cw烷基_、（：3 8雜環烷基_、c3 8雜環烷 基-Cw烷基_、芳基、芳基_Ci 6烷基·、雜芳基_、雜芳基_ 、（r10)2n-co-、ri〇_co_(r1〇)n_、Rl0_c〇、（r10)2N C〇_ (R10)N-及R1C)-0-C〇-(Ri〇)n_， 其中上述成員Ci-6烷基-、C2-6烯基_、c2_6炔基_、Ri〇_S_ 、R'S-Cw烷基-、c3 7環烷基_、c3 7環烷基_C1 6烷基、C3 8 雜環烷基-、Cw雜環烷基_c〗_6烷基_、芳基、芳基_Ci6烷 基-、雜芳基、雜芳基_C1_6烷基…R10_o_、尺^^“烷 基（R )2N K. O-CO- ^ (R10)2N-CO- ' R10-CO-(R10)N- R -c0_ (R )2N-C〇-(r10)n-及 R10-O-CO-(R10)N-可視情 況彼此獨立地經一或多個選自由以下組成之群R2.2.S1之取 代基取代.氟、氣、溴、NC_、〇2Ν_、F3C_ ' HF2C·、FH2C_ 、F3C-CH2-、HO-Cm 烧基 _、Ci 6 燒基 _〇 _、Ci 6 烧基 _〇c 6 142536.doc -17· 201014859 烷基-、Cw 烷基-、（R1g)2n-、（RUhN-Cw 烷基-及（R1G)2N- co-， R2 3 R2為選自以下群組之取代基：氟、F3C-、C〗-6烷基-、芳基、HO-、Ci-6 烷基-Ο-、Ci-6 烷基-〇-C2-3 烷基-、 (R10)2N- ^ (R10)2N-CO- ' R10-CO-(R1〇)N- ' (R10)2N-CO-(R10)N-及 R1()-〇-C〇-(R1())N-， 其中上述成員Cw烷基-、芳基、HO-、Cu烷基·0-、Cw 烷基-0-C2-3 烷基-、（R1c>)2N-、（R10)2N-CO-、R10_CO-(R10)N-、（R^hN-CCKRAN-及 R'O-CCKR’N-可視情況 ❹ 彼此獨立地經一或多個選自由以下組成之群R2_3_S1之取代 基取代：氟、氣、溴、NC-、Cw烷基-&F3C-， R2·4 R2為選自以下群組之取代基：氟、曱基、HO-、 CH3-0-、苯基、H2N-、Cu 烷基-〇-C〇-(H)N-、C!.6 烷基-CO-(H)N-及苯基-CO-(H)N-， 其中上述成員甲基、CH3-〇-、苯基、h2N-、Ck烷基-〇-CO-(H)N-、Cu烷基-CO-(H)N-、苯基-CO-(H)N-可視情況 彼此獨立地經一或多個氟取代， ❹ R2·5 R2為氟。 R係經下列定義R3·»來定義，其中指數丨描述優選順序， 自較佳（亦即R3·1)上升至更佳（亦即R3.2)，諸如此類： R3·1 R3獨立於任何其他尺3而為選自以下之取代基： 氣、NC-、F3C-、HF2C_、FH2C_、he _、& 6燒基-c2-6烯基·、c2-6炔基_、R丨。·s_、r's_Ci_3烷基·、C3_， 基-、c3-7環院基-Cl.6院基…C—環烧基、芳基、芳基 142536.doc -18- 201014859
Cu烷基_、雜芳基_、雜芳基-Ci 6烷基_、Rl〇_〇·、Rl0_〇_ Ci.3 烷基-、（r10)2N-、（rio)2n_c〇_、r10_c〇_(rIC))n_、 (R10)2N-CO-(R10)N-及 R10_〇_c〇-(R10)N-， 其中上述成員Ci-6烧基-、C2-6嫦基-、C2-6炔基-、R10-s_ 、rW-s-Cw烧基-、c3.7環烷基-、C3_7環烷基_Cl 6烷基…c3 8 雜環烷基-、芳基、芳基_Cl_6烷基_、雜芳基_、雜芳基6 烷基-、R1()-0-、Ri°_〇_Cl 3 烷基 _、（ri〇)2N_、（rio)2Nc〇_ 、R10-CO-(R1())N-、（r10)2n_c〇_(ri〇)n·及 rio_〇 c〇_ (R )N-可視情況彼此獨立地經一或多個選自由以下組成之 群R3·1』1之取代基取代：氟、氯、溴、NC-、02N-、F3C-、 HF2C-、FH2C-、f3c-ch2-、HO-、H〇-cN6烧基、CN6烧基· 〇-、Cu烧基-O-Cw垸基 _、Cw烧基-、（r10)2N-、（r1g)2n_ C卜3烧基-及（R1())2N-CO-， R3·2 R3獨立於任何其他R3而為選自以下之取代基： 氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、f3c-ch2-、甲基、乙基、甲 氧基-、°比啶基、吡啶基曱基-、苯基及苯甲基， 其中上述成員FsC-CH2·、甲基、乙基、甲氧基-、吡啶 基、。比唆基甲基-、苯基及苯甲基可視情況彼此獨立地經 一個氟取代， R3·3 R3獨立於任何其他R3而為選自以下之取代基： 氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3c-CH2_及曱基， R3·4 R3為氟。 114/5係經下列定義R4/S，m來定義，其中指數m描述優選順 序，自較佳（亦即R4^·1)上升至更佳（亦即r4/5·2)，諸如此 142536.doc -19- 201014859 類： R4/5·1 R4及Rs彼此獨立地為遛6 u 基 ” u 芍選自 Η-、氟、F3C-、HF2C_、 FH2C"·及C〗_3烧基-之取代基， 或 連同其所鍵結之碳原+ 一起形成3員至6員環 烧基， 其中上述成員（包括由形成之3員至6員環烧基） 可視情況彼此獨立地經一或多個選自由以下組成之群 R 的取代基取代：氟、HO-、NC-、〇2N-、F3C-、 hf2c-、fh2c- f3c-ch2-、H0-Ci.6烷基-、ch3-〇-Ci.6烷 基-、C】-6烷基-、Cw烷基-0·及（Ci 6烷基-)2N_c〇_。 R4/s·2 R4及R5彼此獨立地為選自H及氟之取代基，較佳 R4及Rs皆為Η。 R4/5·3 R4及 Rs為 Η。 R係經下列定義Rle‘n來定義，其中指數η描述優選順 序’自較佳（亦即R10.1)上升至更佳（亦即Rio·2)，諸如此 類： R101 基： R10獨立於任何其他可能R丨❶而為選自以下之取代 Η、F3C-CH2-、CN6 烷基·、c2_6 烯基-、C3_7 環烷基-、C3.7 環烧基-Cw垸基·、C3 8雜環烷基·、c3_8雜環烷基-Cw烷 基-、芳基、芳基-Cw烷基-、雜芳基及雜芳基·Cl_3烷基-， 且在2個R10基團與同一氮原子鍵結之狀況下，其可連同 該氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，且其中所形成之 142536.doc -20- 201014859
雜環之一個-CH2-基團可經-〇·、-s-、-NH-、N(C3_6環烷 基）-、-Ν((：3·6環烷基-Cw烷基）-或烷基）·置換，且 其中上述成員F3C-CH2-、C!.6烧基_、C2-6稀基·、C3-7環 烧基-、C3_7環烧基-Cw院基-、C3-8雜環烧基-、c3.8雜環烧 基-Cw烷基·、芳基、芳基_Ci 3烷基-、雜芳基及雜芳基_ C!·3烷基-(且在2個Rio基團與同一氮原子鍵結之狀況下，其 可連同該氮原子一起形成如上文所定義之3員至7員雜環烷 基環）可視情況彼此獨立地經一或多個選自由以下組成之 群R1()，1S1之取代基取代··氟、氣、溴、H〇_、NC- ' 02N- 、f3c-、hf2c-、fh2c-、f3c-ch2-、ho-Cu烧基、ch3- o-Cm烷基-、c!.6烷基-及匚“烷基-〇-。 R Rl0獨立於任何其他可能R1。而為選自Η-、CK6烷 基-、<：3_7環烷基_、c：3·7環烷基-Cw烷基_、芳基及雜芳基 之群的取代基， 且在2個R10基團與同一氮原子鍵結之狀況下，其可連同 該氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，且其中所形成之 雜環之一個-ch2-基團可經_〇_、_NH_、_N(c3 6環烷基 、-N(C3.6環燒基-Cw燒基）·或·N(c"院基）_置換，且 其中上述成員C!·6烷基_、C3_7環烷基_、C3 7環烷基_c^ 烷基-、芳基及雜芳基（且在2個尺1〇基團與同一氮原子鍵結 之狀況下，其可連同該氮原子一起形成如上文所定義之3 員至7員雜環烷基環）可視情況彼此獨立地經一或多個選自 由以下組成之群R—之取代基取代：氟、NC_、F3C·、 HF2c-、fh2C_、f3C_CH2_、CH3_〇_Cij基·、Ci_成基·及 I42536.doc •21- 201014859
Cl-6燒基-〇-。
Rl0'3 Rie獨立於任何其他可能只1(>而為選自Η-、Cw烷 基-、C3·7環烧基-、芳基及雜芳基之群的取代基， 其中上述成員C]_6烷基-、c3_7環烷基-、芳基及雜芳基可 視情況彼此獨立地經一或多個選自由以下組成之群r10.3.S1 之取代基取代：氟、F3c_、HF2C_、fh2c-、f3c-ch2-、 CHrO-Cw烷基-、Cu烷基-及Cu烷基-〇·。
Rl0·4 Rl0獨立於任何其他可能R1D而為選自η-、CN6烷 基_、苯基及°比啶基之群的取代基； 其中上述成員Cw烧基-、苯基、吡咬基可視情況彼此獨 立地經一或多個選自由以下組成之群ri〇.4.si之取代基取 代：氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CHrO-Cu烷 基-' Cw烷基-及(^.6烷基-o-。 R10·5 Rl0獨立於任何其他可能R1〇而為選自Η _、曱基、 乙基及第三丁基之群的取代基， 其中上述成員甲基、乙基及第三丁基可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由氟組成之群的取代基取代。 X獨立於每一其他叉而為〇、1、2、3、4，較佳為〇 2，更佳為〇或1。在X為〇之狀況下， A1、Rl j、R2 k等中之字母i、j、k 每一者應具有整數之意義：1、2、3等。 於合適位置上存在H。 、i、m、η為指數，其 因此，各組（AI Rlj R2.k R3 L R4/5.1H Rl〇_n)(其中字母 i ]、让、1、111、11由數字來定義）表示通式1化合物之特徵化 個別（一般）實施例，其中X係如上文所述，即0、i、2、 142536.doc 22- 201014859 4，較佳0、1、2，更佳〇或1。 R1 j、R2 k、、R4/S m 〇·, 在本文中已定義取代基A*、 之特定定義。 顯而易見1考慮所有指數卜卜卜卜讀^則術語 R S‘m 表示在χ既定之情況下式][之 (A* R1··1 R2-k r3 標的物之全部複數個實施例。 本發明應包含由括號内之術語所述之所有個別實施例 (A' R1.】R2 k R3 h R4/S.H1 Rl0.n)。
下列矩陣1及2展示本發明之視作較佳之該等實施例（按 稍不較仏至最佳之順序，實施例之優選性自上而下上升。 此意謂由最後一列中之矩陣組元表示之實施例為最佳實施 例）： 特徵為通式（I)之化合物，其中取代基係如下列矩陣組元 定義且具有下列矩陣組元（A1 R1·〗 R2*k R3 hR4/5，m R1。·》): 矩陣1 :
矩陣組元編號 取代基定義組 M1-01 (A1 R1 W1 d1, -— Ml-02 (a2 m. r·) Ml-03 (Aj R11 R21 R31 R40·1 R1U1) Ml-04 (A4 R^R21 RJ1 R4/5·' RIU1) Ml-05 (入4 R1 J R: W/以 R1U.2) Ml-06 「入4 R1 J R4/w R， Ml-07 (A4 R1 厂RZ J R4/u RIU 勹 - Ml-08 (A4 R1 J R奶R/U.4) Ml-09 (A4 R1 W」 Ml-10 (A4 4 RiJ R4/5·2 R1U 4) Ml-11 (A4 RJ. W.3r4/w R1U.4) Ml-12 (A* RU R2·5 r4/=>-2 rh〇) -— Ml-13 w -— Ml-14 (A4 R1 J ie W'w R1U.4) Ml-15 (A4 RJ J Ri J R4/5·2 RW 2) Ml-16 (A4 R1 J Ri J R4/S·2 R1U·4) Ml-17 (A4 Rl j RZ 4 Rj J R4/i Z R1U'4) '~ Ml-18 (A4 Rl j R^·5 r4/s·^ Rl0A) Ml-19 (A4 RJ " R^·5 RiA R4ys-Z RIU 4) 142536.doc •23- 201014859 M1-20 (A4Rm4/^Rlu.2) M1-21 (A4Ri4RH4/5』R1U4) M1-22 (A4Rl4R^RjjR4/^ R1U^) Ml-23 (A4 R14 Rl i Rj i R4/S·2 R1U 4) M1-24 (A4 R14 RH4/x/ R1U 4) M1-25 (A4 R1 · WJ R4/w R1U 4) M1-26 (A4 R14 Rz 5 RJ 4 R475 2 R1U 4) M1-27 (Awwm M1-28 (As R1 W4 dlu 5) Ml-29 (A5 Ri 2 RZ5 Rj 4 R4/5 2 RIU 4) Ml-30 Ml-31 (A5 R1 W 4 R4^ R1U 4) Ml-32 (A5 R1. W 4 R4/5.2 R1U 4) Ml-33 (A3 R1 W 4 R4/5 2) 其中對於各實施例 X為0、1、2、3、4，較佳為0、1或2，更佳為0或1或僅 為1。 本發明之另一態樣係關於特徵為通式⑴之化合物，其中 取代基係如下列矩陣組元定義且具有下列矩陣組元（A* Rh 2. k 3 1 · 4 / 5 · in 10. n j · 矩陣2 : 矩陣組元編號 取代基定義組 M2-01 (A1 M2-02 (A1 M2-03 (Az R1 U1 R2·4 Rh R4/i.2) M2-04 (A2RluW4R4/“) M2-05 w.u.w」严) M2-06 (AJR1U1R25R34R， M2-07 (A4R1u1R"-4RjJR4/^) M2-08 (A4 R1 υ 1 Rz·5 RJ'4 R4/5·2) M2-09 (A5 Ri um4/5 2) M2-10 (A5RmiieRJ4R4/5·勹 其中對於各實施例 x為0、1、2、3、4，較佳為0、1或2，更佳為0或1或僅 為1。 142536.doc •24- 201014859 在一個取代基、R1· R2 k、R3 矩陣1或2之組元之任一者中定 佳為A5 ; RM應為R1·4， R4/S lu、Riw n 未在 義之狀況下，應為A4，較 2 5 3 , 3 4較佳為Rl.S; R2_k應為R2·4,較佳為 二J R—應，R..’較佳為R3.S; R4/S.m應為R4/5.2,較佳為 ，且R應為RlG.4，較佳為Rio.i 如本文中所述之本發明之所有實施例包括本發明化合物 之鹽，較佳本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。 為說明上述矩陣組元之意義， 矩陣組元Ml-01 (a1 Rii R2.i 化合物
提供下列實例： R3.1 r4/5.】Rl。.丨）表示通式工
為選自A1之群的取代基，該八丨為^-^環烷基或c4_c8 環烯基’其中c3_c8環烷基之成員係選自環丙基、環丁 基、％戊基、環己基、環庚基及環辛基之群， 且C4_Cs環烯基之成員係選自環丁烯基、環戊烯基、環 己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環戊二烯基、環己二烯 基、環庚二烯基、環辛二烯基、環庚三稀基、環辛三稀 基、環辛四烯基； R為選自Rl1之群的取代*，該Rl1為cN8统基-、〇:2-8稀 142536.doc •25- 201014859 基-、C2.8炔基-、R'S-Cw 烷基_、Rig_〇_Ci3烷基_、a? 環烷基-、c3.7環烷基-Cw烷基_、c3 7環烷基—Cw烯基_、
Cw環烷基-CM炔基-、CM雜環烷基_、C3 8雜環烷基_Ci 6 烷基-、C3-8雜環烷基-C2_6烯基_、Cs·8雜環烷基/^炔基_ 、芳基、芳基-C,.6烷基_、芳基_C2 6烯基_、芳基<2 6炔基_ 、雜芳基、雜芳基-Cw烷基…雜芳基_C2-6烯基_及雜芳基_ C2-6炔基-， 其中上述成員可視情況彼此獨立地經一或多個選自由以 下組成之群R1·1·81之取代基取代：氟、氯、溴、碘、側氧 ◎ 基（其中此側氧基較佳僅為環烷基或雜環烷基之取代基）、 HO-、NC-、〇2N-、F3C_、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C- 〇-、HF2C-0-、HO-C丨.6烷基…RH)_0_C1 6烷基、r1〇 S Ci 6 烷基-、Cl_6烷基-、c3.7環烷基_、c37環烷基_Ci6烷基_、 C3·7環烷基-〇-、cs_7環烷基_Ci 6烷基_〇_、芳基、芳基 烷基…雜芳基、雜芳基_C1·6烷基_、雜芳基_0…雜芳基_
Cw烷基·〇-、（：3_8雜環烷基_、c3-8雜環烷基_Ci 6烷基、C3 8 雜烧基-0-(其中Cs_8雜環規基係經由其一個環c原子與〇 © 鍵結）、C3_8_雜環烷基·Cl·6烷基_〇_(其中雜環烷基係經 由其一個環C原子與Cw烷基-鍵結）、（ri〇)2N_、（Rl〇)2N_Ci6 烷基-、R'o·、RU)_S_、Rl〇_c〇…Rl()〇_c〇、（R'N- co·、（R’W-co-Cw烧基-、R'CCKR’N-、R'co-(R10)N-Cl.6烷基…Rl。c〇_〇_、Rl0〇 c〇 〇 Rl0〇 c〇 〇 C】-6烧。基·、RU>〇_c〇 (Rl())N_、Rl0〇_c〇 (Rl())N CM烷基_ 、（R1())2N-C〇_〇_、（r10)2N_C〇_〇_Ci 6烷基-、（Rl0)2N c〇_ 142536.doc -26- 201014859 (R,0)N-C1.6^ S - ' R10-SO2-(R10)N- ' ^°~S〇2-(Rl0)N-CU6 烧基-、（R10)2N-SO2-(R1())N-C卜6 烧基-、（r1())2n-so2-、 (尺10)2^-8〇2-^11-6烧基-及(31.6烧基-8〇2-， 其中上述群R1·1·81之C3_7環烷基-、C3_8雜環烷基_、芳基· 、雜芳基-中之任一者可視情況經由以下組成之群Rl.l.S2之 成員取代：氟、氣、溴、HO-、NC-、02N-、F3C-、HF2C-、 FH2C-、f3c-ch2-、f3c-o-、HF2c-o-、c3.8雜環烷基-、
RW-O-Cu 烷基 _、R's_Ci6 烷基 _、Ci 6 烷基…（Rl())2N_、 (R hN-Cu烷基-、R1〇_〇_、Rio_s_、R1〇_C〇、 、（R1〇)2N-CO-、（Ri❶)2N_c〇_Ci 6烷基_、r1〇_c〇_(r1〇)n、 R O-CCKR’N-Cm 燒基-、R1〇_C〇_〇_、Ri0〇c〇〇 _、 R^O-CO-O-Cu 烷基 _、riq〇_c〇-(r10)n 、Rl0〇 c〇_ (R^N-Cm烷基_、（Rl〇)2N C〇 〇_、（r1〇)2N C〇_(r，n、 (Rl°)2N-s〇2-(Rl°)N_、（R’A-CO-O-Cu烷基 _、（r1〇)2N_ CO-(R10)N-C1.6^>^. λ Ri〇.S〇2.(Ri〇)n. n R10-S〇2-(R10)N-
Cw 烷基、（R1〇)2N_s〇2_(r1())n_Ci_6 烷基 _、（r1C))2N_s〇2_、 (R^^-scvq.6 烷基 _及〇1_6 烷基 _s〇2_; R2為選自R21之群的取代基，該R2.1為氟、nc-、f3c-、 2c FH2C、f3C-CH2-、羧基-、c,.6貌基_、c2 6稀基_、 烧基-Cw烧基_、C3 7環烧基_C2 6稀基_、c"環燒基_心快 土 C3-8雜裒烷基-、C：3·8雜環烷基-C丨·6烷基_、c38雜環烷 基2 6烯基C3·8雜環烧基_C2_6炔基_、芳基、芳基_Ci 6 烷基-、芳基-C2.6烯基…芳基_C26炔基…雜芳基、雜芳 142536.doc -27- 201014859 基-C,·6烷基-、雜芳基-C2·6烯基-、雜芳基-C2_6炔基_、Ri〇_ Ο-、RW-O-Cw烷基…化1。）：^-、！^10。-。。-、^1。）…-^ 、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、（R10)2N-CO-(R10)N_、R10-〇_ CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-及Ck烷基-S02-， 其中上述成員Cu烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、Ri〇-S_ 、R'S-Cw烷基-、C3.7環烷基-、C3.7環烷基-Cw烷基_、c3_7 烧基-C2_6稀基-、C3_7環烧基-C2·6炔基-、〇3.8雜環烧基_、 C3.8雜環烧基-C!.6烧基-、C3·8雜環烧基-C2_6稀基-、c3 8雜環 烧基-C2-6炔基-、芳基、芳基-C〗·6烧基-、芳基_c2 6烯基-、® ^•基-C2_6炔基-、雜芳基-、雜芳基-C!·6烧基_、雜芳基_c26 烯基-、雜芳基-C2-6炔基-、R10-O-、R10_〇_Cl 3烧基_、 (R1〇)2N_、R10〇-CO-、（R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N_、Ri〇_ CO- ' (R10)2N-CO-(R10)N- ^ R10-O-CO-(R10)N. , Ri〇.S〇2-(R )N-及C! _6烧基-SΟ2-可視情況彼此獨立地經一或多個選 自由以下組成之群R2.丨S1之取代基取代：氟、氣、漠、 NC-、〇2n_、f3c_、HF2c_、FH2C_、F3c CH2 H〇 Ci 6烷 基_、CV6烧基·〇_、Cl_6烷基_〇_Ci6烧基_、Cl 6烷基_、 Ο (R10)2N-、（Ri〇)2N_Cl_3烷基及 _(r1g)2N_c〇·， 或 R及R —起形成C2·6伸烷基橋，其中C26伸烷基橋之 一或兩個CH2基團可彼此獨立地經Ο、S、S〇、S〇2、 戰1。）或N-C(0)_R】。以如下方式置換：在各狀況下2個ο或 S原：或一個〇原子與_個8原子不直接連接於一起； R3獨立於任何其似3而為選自R3.1之群的取代基，該R3.】 142536.doc -28- 201014859 為氟、NC-、FiC-、HF Γ ϋττ r， HF2c_、FH2c_、f3C媽、Ci 6炫基· 、C2_4U2_6 块基_、Ru>_s_、dCi3 烧基 _、c”環 烷基-、C3.7環烧基_Ci-6貌基…C3‘環烧基_、芳基、芳 基·C1-6院基-、雜芳基-、雜芳基々.6貌基…R10_o_、R10_o· C】_3 燒基 _、（Rl〇)2N_、（Rl0)2N c〇·、Ri〇叫Ri〇州、 (R10)2N-c〇-(R10)N_及 R1〇_〇_C〇 (R】0)N_， 其：上述成員Cl-6烷基·、c2-6烯基…C2 6快基…R's_ R S-Cl·3炫基_、c”環垸基_、c3.7環燒基.CM基_、c 擊 雜環烷基…芳基、关其甘 ^ 方丞方基-Cw烷基-、雜芳基-、雜芳基_c 烧基-、R1 Ο·〇-、R10 〇 r p 1Λ -〇-Cl·3燒基-' (Rl〇)2N- ' (RJ〇)2N_CO· ' R -CO-(R1〇)N·、（r10)2N C〇 (r10)n 及 r10 〇 c〇· (R’N-可視情況彼此獨立地經一或多個選自由以下組成之 群以⑽之取代基取代：氣、氣、漠、NC_、02N_、F心、 HF2c_、fh2C_、f3C_CH2_、H〇、H〇 Ci 6烧基 6燒 基-o-U基-〇-Cl.6燒基…Ci6烧基、（R%N、 φ (R^N-Cu烧基-及（Rig)2N_c〇_ ; R4及R5係彼此獨立地為選自R仍.1之群的取代基，盆中 R4/5、H-、nc_、HF2C_、FH2CjCi3n，” 或 R4.1及R5.1連同其所鍵結之碳原子一起形成3員至6員環 院基， 其中上述成員（包括由R4.1及R5.丨报出夕2 s 夂R形成之3員至6員環烷基） 可視情況彼此獨立地經一或多個選自由以 *-4/5 1 S1 ^ 丨、，且取^野 的取代基取代：氟、Ho-、NC·、〇2N_、F3c_、 142536.doc -29. 201014859 hf2c-、fh2c-、F3c-CH2-、HO-Cb6烷基-、CH3.〇_Cl_6烷 基-、Cb6烷基-、Cl-6烷基-〇-及（c〗.6烷基-)2N-C〇-; R10獨立於任何其他可能R10而為選自之群的取代 基’該 R10.1為 Η、F3C-CH2-、Cw烷基-、C2_6烯基·、c3.7環 烧基-、C3.7環烷基_Cl3烷基-、（：3-8雜環烷基-、c38雜環烷 基-Ck烧基_、芳基、芳基烧基_、雜芳基及雜芳基_ Ci_3燒基-， 且在2個R10基團與同一氮原子鍵結之狀況下，其可連同 該氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，且其中所形成之 雜環之一個-CH2-基團可經-〇-、-s-、-NH-、N(c3_6環烧 基）-、-Ν((：3·6環烷基-Cm烷基）-或-N(C丨-4烷基）-置換，且 其中上述成員F3C-CH2-、C〗_6烧基-、C2-6稀基-、c3.7環 烧基-、C3.7環烷基-Cl_3烷基-、C3.8雜環烷基-、c3_8雜環烷 基-Ci·6烷基-、芳基、芳基_(^-3院基-、雜芳基及雜芳基_ C!_3烧基-(且在2個R10基團與同一氮原子鍵結之狀況下，其 可連同該氮原子一起形成如上文所定義之3員至7員雜環烷 基環）可視情況彼此獨立地經一或多個選自由以下組成之 群R1(M，S1之取代基取代：氟、氣qlH〇_、NC_、〇2N_ 、f3c-、hf2c- ' fh2c-、f3c-ch2-、HO-Cw烷基、ch3- O-Ck烷基·、cU6烷基-及(^.6烷基-o-; X為0、1、2、3、4,較佳為〇、1或2,更佳為〇或1或僅 為1 ; 及其鹽，較佳醫藥學上可接受之鹽。 矩陣組元M1-19(A4 R丨3 R2.5 r3.4 r4/5 2 R〗〇.4)表示通式地 142536.doc •30· 201014859 合物， 其中 d為選自A4之群的取代基，該A4為C5-C6環烷基，該C5-C6環烷基之成員係選自環戊基及環己基之群； R1為選自R1·3之群的取代基，該R1·3為苯基、2-吡啶基、
3 -0比咬基及4-»比咬基、嘧咬基、π比唾基、嘆唑基、環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊基甲基、乙 基、丙基、1-及2-丁基、1-戊基、2-戊基及3-戊基、四氫 0夫π南基及四氫旅味基， 其中此等基團可視情況經一或多個選自由以下組成之群 R1 3’S1之取代基取代：氟、氣、溴、碘、側氧基（其中此側 乳基僅為四氫咬η南基及四氫娘嗔基之取代基）、H〇_、NC_ C 3 - 7環烧基-Ο -、
Cj-6烷基·〇-、c,-6烷基-、c3-7環烷基_ CF3·、（：3_8雜環烷基-、 C3-7環烧基-Cw烧基-〇-、cf30- C3·8雜環烷基-Cl·6烷基_、HO_Cl_6烷基_、吡唑基、吡啶 基、嘧啶基、（R1G)2N-CO-Cr6烷基-及笨基， 其中上述群丨之対基及笨基可視情況經由以下組 成之群W之成員取代：氟、氣、邮…、吸〇_、 F3C-0-、H2NCO-、NC-、嗎啉基及笨甲基 _〇·; R2為R25之群的取代基，該r2.5為氣； 為 R3獨立於任何其W而為R3·4之群的取代基，該R 氟， 的取代基，該R4/5·2 R4及R5彼此獨立地為選自R4/5.2之群 為Η及氟，較佳R4及R5皆為η ; 142536.doc •31· 201014859 R1❶獨立於任何其似、為之群的取代基，該Ri〇4 為Η-、C!·6烷基-、苯基及，比啶基； 為 2 3 4’較佳為〇、ι或2，更佳為〇或丨或僅 為1 ; 及其鹽，較佳醫藥學上可接受之鹽。 在後一矩陣組元河卜^之一特定實施例中，RlG獨立於任 何其他R10而較佳為H_、（^ 6烷基_。 矩陣組元Ml-26 (A4 R丨4 R2·5 R3.4 R4,5_2 R10.4)表示通式工 化合物， 其中 d為選自A4之群的取代基，該A4sc5_C6環烷基，該c5_ 環燒基之成員係選自環戊基及環己基之群； R1為選自R14之群的取代基，該Ri.4為苯基、2_吡啶基、 3-"比咬基及4-吡啶基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、乙基、1-丙基及2-丙基、1-丁基及2-丁基、1-戊基、2-戊基及3-戊基、四氫呋喃基及四氫哌喃基， 其中此等基團可視情況經一或多個選自由以下組成之群 Ri4‘sl之取代基取代：氟、氯、溴、碘、側氧基（其中此侧 氧基僅為四氫呋喃基及四氫哌喃基之取代基）、NC-、C丨-6 烷基-Ο-、C 丨-6 烷基-、CF30-、F3C-、吡啶基、（R1G)2N-CO-甲基-、N-嗎琳基-(^丨.6炫基-、0比吐基及苯基， 其中上述群R1·4·81之吡啶基、吡唑基及苯基可視情況經 由以下組成之群R1.4·82之成員取代：氟、氣、Η/-、FsC-、 CH30·、H2NCO-及 NC_ ; 142536.doc • 32- 201014859 R2為R2·5之群的取代基，該R2.5為氟； R3獨立於任何其他R3而為R3.4 氟； 炙秤的取代基，該R3.4為 R4及Rs係彼此獨立地為選自r4,5.2 R 4/5.2 Α ττ R ^ Δ 群的取代基，該 R 為Η及氟’較佳R4及R5皆為Η ; R10獨立於任何其他尺10而為ri〇.4 〈砰的取代基，該R10.4 為H-、C!·6烧基_、苯基及„比咬基；
X為〇、1、2、3、4，較佳為〇、1或2，更佳為〇或1或僅 為1 ; 及其鹽’較佳醫藥學上可接受之鹽。 矩陣組元M2-01 (A1 R1。1 r2 4 r3.3 r4/5 2 八 ）表不通式I化合 物， 其中 立為選自Ai之群的取代基，該a^C3_C8環烷基或c4_c8 環烯基，其中CrC8環烷基之成員係選自環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基之群， 且C^C：8環烯基之成員係選自環丁烯基、環戊烤基、環 己烯基、環庚稀基、環辛烯基、環戊二稀基、環己二稀 基、環庚二烯基、環辛二烯基、環庚三烯基、環辛三稀 基、環辛四烯基； R1係如對於R1·0·1所概述來定義，即Rl為芳基或雜芳 基， 其中該^'基為苯基，且該雜芳基係選自以下群組：比 咬基、3-°比咬基及4-吼咬基、嘧咬基、》比嗤基、嗟嗤基， 142536.doc 33· 201014859 較佳為苯基及》比啶基，其中該芳基及該雜芳基之每一者經 由以下組成之群RK0」.S1之1個成員取代：苯基、„惡二唾 基、三唑基、吡唑基、吱喃基、吡咯基、噠嗪基' 嘧啶基 及2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基，其中較佳該芳基或雜 芳基為芳-1-基或雜芳_1_基且群Ru」.si之成員係與該芳·^ 基或雜芳-1-基在其位置2處連接， 且更佳群R1.❶」.S1由嗔二坐基、三唾基、„比唾基、吱喃 基、'1比洛基、噠嗪基、嘧啶基及2_吡啶基、3_吡啶基及4_ 吡啶基組成，其中較佳該芳基或雜芳基為芳_丨基或雜芳-❹ 1-基且群之成員係與該芳_丨_基或雜芳丨基在其位 置2處連接， 且其中該芳基及該雜芳基及/或該群R1.(M.S丨之成員可視 情況經由以下組成之群3^.〇.^2之一或多個成員取代：氟、 氯、H3c-、F3C-、CH3〇-、h2NCO_、N_嗎啉基&NC，較佳 R1〇1S2由氟、H3C-、f3c-、ch3o-及NC-; R2為選自R24之群的取代基，該R2·4為氟、曱基、H〇、 CH3-0-、苯基、h2N-、c 1-6烧基-0-C〇-(H)N-、c!_6烷基_
CO-(H)N-及苯基-CO-(H)N-， 其中上述成員曱基、CH3_0_、苯基、H2N、Ci 6烧基 ccmh)n_、调N_、苯基你(聊可視丨 彼此獨立地經一或多個氟取代； R3獨立於任何其他尺3而為選自R3.3之群的取代基， 為氟、F3C-、hf2c·、FH2c-、f3c-ch2-及曱基； R4及RS係彼此獨立地為選自R4/5.2之群的取代基 142536.doc ，34- 201014859 R4/5·2為Η及氟，較佳r^rS皆為H ; 1為0、1、2、3、4,較佳為〇、丨或2，更佳為〇或〗或僅 為1 ; 及其鹽，較佳醫藥學上可接受之鹽。 矩陣組元M2-07 (A4 r1.m r2.4 r3.3 r4/5.2)表示通式1化合 物， 其中
❹ d為選自A4之群的取代基，該"為匕·^環烷基，該c5_ C6環烷基之成員係選自環戊基及環己基之群； R1係如對於所概述來定義，即Rl為芳基或雜芳 基， 其中該芳基為苯基，且該雜芳基係選自以下群组：比 啶基、3·吡啶基及4_吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基， 較佳為苯基及W基’其中該芳基及該雜芳基之每一者經 由以下組成之群R⑴個成員取代：苯基…惡二唾 基、三唾基、°比唾基、°夫絲、料基、哮嗪基、喊咬基 及2·吡啶基、3_吡啶基及4_吡啶基，《中較佳該芳基或雜 芳基為芳-1-基或雜芳基且群f之成員係與該芳小 基或雜芳-1-基在其位置2處連接， 且較佳群R] • V. 1.0 1 由 唑基 三唑基、吡唑基、咬， 基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基及2胃吡啶基、3吡啶基及‘ °比唆基組成’其中較佳該芳基或雜芳基為芳一·基或雜芳 1-基且群RU.1.S1之成員係與該芳小基或雜芳小基在 置2處連接， 、 142536.doc 35- 201014859 且其中該芳基及該雜芳基及/或該群R101S1之成員可視 情況經由以下組成之群R1·0·132之一或多個成員取代：氟、 氣、H3C-、F3C-、CH30-、H2NCO-、N-嗎啉基及NC-，較佳 R101S2由氟、H3C-、F3C-、CH30-及NC-組成； R2為選自R2 4之群的取代基，該r2·4為氟、甲基、HO-、 CH3-0-、苯基、h2N-、Ci-6烷基-0-C0-(H)N-、Cu烷基· CO-(H)N-及笨基-CO-(H)N-， 其中上述成員甲基、ch3-o-、苯基、h2N-、Cn烷基_ 〇-CO-(H)N-、Cn烷基_c〇-(H)N-、苯基_c〇-(H)N-可視情❹ 況彼此獨立地經一或多個氟取代； R3獨立於任何其他尺3而為選自R3.3之群的取代基，該R3·3 為氟、F3c-、hf2c-、FH2c-、F3C-CH2_& 甲基； R4及R5彼此獨立地為選自严之群的取代基，該r4/52 為η及氟，較佳…及Rs皆為H ; 、： 2 3 4 ’較佳為0、1或2，更佳為〇或i或僅
Q 及其鹽，較佳醫藥學上可接受之鹽。 相同原則適用於任何其他矩陣組元。 本發明之第-組特定實施例係關於如 施例，限制條件為a 又所迷之所有實 停件為通式⑴化合物不為通式㈣化合物： 142536.doc • 36 - 201014859
其中 _環戊基環上之數字1、2、3、4及5標記相應環c原子，且 Φ _若仅2及R3皆不鍵結於由數字2標記之環戊基環C原子 (亦即’此位置上存在CH2·基團），則R2或R3皆不經由 作為該R2或R3之組成部分的CH2-基團與由數字3標記 之環戊基環C原子鍵結， 或 若R2及R3皆不鍵結於由數字5標記之環戊基環c原子 (亦即，此位置上存在CH2-基團），則R2或R3皆不經由 作為該R2或R3之組成部分的CH2-基團與由數字4標記 ® 之環戊基環C原子鍵結， 且 -R1、R2、R3、R4、R5及X之其餘定義係與通式（I)化合 物之該適當通用定義中所述相同。 本發明之第二組特定實施例係關於如上文對於第一組特 定實施例所述之所有實施例，限制條件為通式（I)化合物不 為通式（Id2)化合物： 142536.doc -37- 201014859
其中 -環戊基環上之數字1、2、3、4及5標記相應環c原子； -由數字2及5標記之環戊基環C原子中之一或兩者未經 取代（亦即CH2-基團）； -R2或R3皆不經由作為該R2或R3之組成部分的CH2_基團 與由數字3及4標記之環戊基環c原子鍵結；且 -其餘定義與上文及下文所述相同。 本發明之第二組特定實施例係關於如上文對於第一組及 第二組特定實施例所述之所有實施例， 不為如下通式（I)化合物： 限制條件為化合物
團與d之由*指示之碳原子鍵結 一或兩個位置處 ❹ R2或R3之-CH2-基
特別較佳的化合物 下表中提供之各 各化合物為特別及個別較佳的 °所列化合 142536.doc •38· 201014859 物在「例示性實施例」部分中詳細描述 為不具立體化學牲β單&供作 、眭之中性化合物的本發明特定化合物。 實例編遽專同於「也丨-kA , 例不性實施例」部分之編號。更多特定 資訊可見於「例示性實施例」部分中。 所例示之較佳特定實施例表
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除不具立體化學特性之中性化合物以外，本發明之另一 較佳實施例為呈鹽，較佳醫藥學上可接受之鹽形式的如以 上較佳特定實施例表中所列之化合物。 本發明之另一較佳實施例為根據如以上較佳特定實施例 表中所列之一者的化合物之立體化學異構體及其鹽，較佳 醫藥學上可接受之鹽。 本發明之較佳化合物可為溶劑合物形式，特定而言水合 物形式之結構部分。 所用術語及定義 本文中未特別定義之術語應具有熟習此項技術者根據本 揭示内容及上下文賦予其之含義。實例包括特定取代基或 原子以其1或2個字母代碼提供，如Η為氫、N為氮、C為 142536.doc -54- 201014859 碳、0為氧、s為硫及其類似情形。如本說明書中所用且除 非说明與之相反，否則下列術語具所指示之意義且遵守下 列慣例。 在下文所定義之基團或部分中，碳原子數目通常在基團 則才日疋，例如Cu烷基意謂具有丨至6個碳原子之烷基。一 般而S，對於包含兩個或兩個以上亞基之基團而言，最後 命名之基團為基團連接點，例如’「硫代院基」意謂式批· 烧基之單仏基團。連字符可指示一鍵。有時，取代基之 術语以負號或連字符（亦即_)開始或結束^此符號突出該取 代基/、刀子之另一部分之連接點或鍵。在無需該種資訊之 狀況下，可不使用連字符。除非下文另外說明，否則以術 語之習知定義為準且在所有式及基團中假定且達成習知穩 定原子價。 般而3，除非在化合物名稱或結構中特別指示特定立 體化學或異構形式，否則化學結構或化合物之所有「互變 ❹冑構形式及異構形式及混合物」（無論個別幾何異構體或 光學異構體或異構體之外消旋或非外消旋混合物）均為所 預期的。. 〜如本文中所用之術語「經取代」明確地或含蓄地意謂指 定原子上之任何一或多個氫經所指示取代基群之成員置 換，二制條件為不超過指定原子之正常原子價。取代應產 生，疋化合物。「穩定」在此情形下較佳意謂自醫藥觀點 而。化口物在化學上及物理上足夠穩定以用作醫藥組合物 之活性醫藥成份。 142536.doc 55· 201014859 若取代基未經確定，則其應為氫。 術語「視情況經取代」意謂相應基團經取代或未經取 代。 短語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在可靠醫學判 斷之範疇内適用於與人類及動物之組織接觸，與合理利益/ 風險比相稱，而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題 或併發症的化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文中所用，「醫藥學上可接受之盥」係指所揭示化 合物的衍生物’其中母鱧化合物係藉由形成其酸鹽或驗鹽〇 來改質。《藥學上可接受之鹽的實例包括（但*限於）驗性 殘基（諸如胺）之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基（諸如羧 酸）之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受 之鹽包括母體化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之 習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習知無毒鹽包括 由以下無機酸產生之鹽：諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基 磺酸、磷睃、硝酸及其類似物；及由以下有機酸製備之 鹽.諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、❹ 蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯 二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸'苯曱酸、水揚 酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲 苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、異硫磺酸及其類 似物。因為本發明化合物可能同時具有酸性基團以及鹼性 基團’所以彼等化合物因此亦可以内鹽形式存在。 本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含 142536.doc -56· 201014859 核性或酸性部分之母體化合物合成。-般而言，該等鹽 °日由使此等化合物之游離酸或游離驗形式與化學計量量 的合適驗或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中 反應來製備’一般而言，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇 或乙腈之非水性介質為較佳的。 前藥」係視作當向哺乳動物個體投與該前藥時，在活 體内釋放本發明之活性母鱧藥物之化合物。本發明之前藥 絲由以如下方式修飾化合物中所存在之官能基來製備： 此等u飾在生理條件下重新轉化為原始官能基。前藥包括 經基胺基或硫氫基與當向哺乳動物個體投與本發明之前 藥時重新轉化以釋放該經基、胺基或硫氫基的任何基團鍵 結之本發明化合物。前藥之實例包括（但不限於）本發明化 合物中之醇及胺官能基之乙酸醋、甲酸醋及苯甲酸醋衍生 物0 「代謝物」係視作本發明化合物在活㈣形成之衍生 φ 活性代謝物為產生藥理作用之該等代謝物。應瞭解， 本發明化合物之代謝物，特定而言活性代謝物亦屬於本發 明。 一些化合物可形成「溶劑合物」。出於本發明之目的， 術語「溶劑合物」係指藉由與溶劑分子配位而形成呈固體 或液體狀態之複合物的化合物形式。水合物為與水發生配 位之特定溶劑合物形式。 顯而易見，本發明化合物中之原子可以不同同位素形式 存在。因此，特定同位素不個別提及，但係視作由如本文 142536.doc •57· 201014859 ==::二言，術語_ 一 骨架」··本發明彳卜a & 示，其編號係以:體二合;之骨架係由下列核心結構表 體礼不（吡唑并嘧啶-4-鲷表示）： 醇 熟1此項技術者將顯而易見此骨架可由其 」形式來描述（烯醇表示）： 互變異構「烯
OH
N 2 在本發明之上下文中，即使僅呈現兩種表示中之一者， 該月架之兩種結構表示亦應視作本發明之標的物。咸信 於大多數化合物而言’在環境條件下及在作為包含料化© 、，物之醫藥組口物之相關條件的條件下，互變異構形式之 平衡偏向於吼唾并射_4·酮表示，其因此為本發明化合物 之較佳呈現（吼也并似_4·嗣衍生物或更準確而言，〇比唑 并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物）。 「鍵」：若在環系統或確定基團之化學式中，取代基與 原子或基團直接連接（如下式中之rRyR」），則此意謂取 142536.doc -58· 201014859 代基與相應原子連接。秋而 ^ Α „ α ^ 热而’若自如RxR之另一取代基， -鍵並不狀與環系統之—原子連接，而伸向環或基團之 中心，則此意謂除非另外說明，否則此取代基「滅」可 與環系統/基團之任何有意義原子連接。 "RyR"x^\ "RxR"^^ ο 連子符（）或連子符後加星號（_*)表示使取代基與分子/骨 ® 冑之相應其餘部分鍵結的鍵。在單獨連字符不足夠明確地 指示連接點之狀況下，在連字符上添加星號以確定該鍵與 分子/骨架之相應主要部分的連接點。 一般而言，與本文中所定義之雜環烷基或雜芳基中之一 者鍵結可經由c原子或視情況N原子來達成。 本申請案中所用之術語「芳基」表示苯基、聯笨 '二氫 茚基茚基、丨，2,3,4-四氫萘基或萘基。在不存在另外定 義之情況下，此定義適用於「芳基」在本說明書中任何情 _ 形下之使用。 術語「Ch烷基」表示具有1至η個C原子之飽和分支鏈 或非分支鏈烴基’其中η為選自2、3、4、5、6、7、8、9 或10之群，較佳選自2、3、4、5或6之群，更佳選自2、3 或4之群的數字。該等基團之實例包括甲基、乙基、正丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊 基、異戊基'新戊基、第三戊基、正己基、異己基等。自 上下文顯而易見，該Cb"烷基視情況可經取代。 142536.doc -59- 201014859 在不存在另外定義之情況下，此定義適用於「烷基」在 本說明書中任何合理情形下之使用。 在術語「Cl-n烷基」用於兩個其他基困/取代基中間之狀 況下，如（例如）在「Cl_n環烷基_Cln烷基_〇_」中，此意謂 「Ch院基」部分橋接該2個其他基團。在當前實例中，其 橋接Ch環烷基與氧，如在「環丙基—甲基_氧基_」中。顯 而易見，在該等狀況下，「Cl-n烷基」具有「CM伸烷基」 間隔基（如亞甲基、伸乙基等）之意義。由「Ch烷基」橋 接之基團可與「（^.η院基」在其任何位置鍵結。較佳，右 手邊的基團位於烷基之右手側末端（編號為niC原子位 置η)且左手邊的基團位於烷基之左手側末端（編號為丨之〇 原子’位置1)。相同情況適用於其他取戎基。 術語「C2_n烯基」表示具有2至η個c原子及至少一個c=c 基團（亦即碳-碳雙鍵）之分支鏈或非分支鏈烴基，其中η較 佳具有選自3、4、5、6、7或8之群，更佳選自3、4、5或6 之群’更佳選自3或4之群的值。該等基團之實例包括乙婦 基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、卜丁烯基、2_ 丁烯 基、3-丁烯基、2-曱基-1·丙烯基、^戊烯基、孓戊烯基、 3_戊烯基、4-戊烯基、3_甲基·2_丁烯基、丨己烯基、2己 稀基、3-己稀基、4·己烯基、5_己稀基等。自上下文顯而 易見’該（^^烯基視情況可經取代。 若無其他定義，則在不存在另外定義之情況下，此定義 適用於「烯基」在本說明書中任何合理情形下之使用。 在術語「Cz_n烯基」用於兩個其他基團/取代基中間之狀 I42536.doc -60- 201014859 況下，與C!-n炫基類似之定義適用。
術語「C2_n炔基」表示具有2至η個C原子及至少一個CsC 基團（亦即碳-碳參鍵）之分支鏈或非分支鏈烴基，其中η較 佳具有選自3、4、5、6、7或8之群’更佳選自3、4、5或6 之群’更佳選自3或4之群的值。該等基團之實例包括乙炔 基、1-丙炔基、2 -丙炔基、1-丁炔基、2 -丁快基、3 -丁炔 基、1-戍炔基、2-戊炔基、3-戊块基、4-戊炔基、己块 基、2 -己快基、3 -己快基、4-己块基、5 -己快基等。自上 下文顯而易見，該C2-n炔基視情況可經取代。 在不存在另外定義之情況下，此定義適用於「炔基」在 本說明書中任何合理情形下之使用。 在術語「C2_n炔基」用於兩個其他基團/取代基中間之狀 況下，與Cy烷基類似之定義適用。 術語「C3_n環烷基」表示在環系統中具有3至η個^環原 子而無雜原子之德和單環基團。η較佳具有4至8(為4、5、 6、7或8)，更佳4至7之值，更佳該C3 η環烷基為5員或6員 環。該等基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基等。在不存在另外定義之情況下，此定義適用 於本說明書中任何合理情形下之「環炫基」。 術語「匸“環烯基」表示在環系統内具有4至11個c環原 子而無雜原子之不飽和，較佳部分不飽和而在任何狀況下 非芳族的單環基團。η較佳具有4、5、6、7或8,更佳4、 5、6或7之值，更佳（:一環烯基為5員或6員環。該等基團之 實例包括環丁烯基、環戊烯基、環己稀基、環庚^等。 142536.doc •61 - 201014859 在4員、5員、6員、7員及8員環系統中，可存在⑽雙鍵； 在5員、6員、7員及8員環系統中，可存在之個雙鍵；在7員 及8員環系統中，可存在3個雙鍵；且在8員基團中可存 ,4個雙鍵。在不存在另外定義之情況下，此定義適用： 環稀基」在本說明書中任何情形下之使用。 術語「鹵素」表示選自F、α、价及][之原子。 本申凊案中所用之術語「雜芳基」表示雜環、單環或雙 環芳環系統，其在環系統本身内，除至少一個c原子以 外，包括一或多個獨立地選自Ν、〇及/或8之雜原子。單環 系統較佳由5至6個環成員組成，雙環系統較佳由8至1〇個 環成員组成。較佳為具有至多3個雜原子，更佳具有至多2 個雜原子，更佳具有i個雜原子之雜芳基。較佳雜原子為 N。該等部分之實例為苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并 [1，4]-噁嗪基、苯并噁唑_2_酮基、苯并呋喃基、苯并異噻 唑基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻二唑基、苯并 噻唑基、苯并噻吩基、笨并噁二唑基、苯并噁唑基、咬烷 基、咣烯基、色酮基、啐啉基、2,3_二氫苯并。〆]二氧雜 環己二烯基、2,3-二氫笨并呋喃基、3,4_二氫苯并^,4]噁 嗪基、2,3·二氫吲哚基、丨，3_二氳異苯并呋喃基、2,3_二氫 異吲哚基、6,7-二氫吡呻基、二氫喹啉_2_酮基、二氫喹 啉-4_酮基、呋喃基、咪唑并[l，2-a]吼嗪基、咪唑并n，2_a] 吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并[4 5_d]噻唑基、 吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩 基、異咣烷基、異咣烯基、異吲哚基、異喹啉_2_酮基、異 142536.doc 201014859 喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、喑啶基、i，2,4_噁二唑 基、1，3,4-噁二唑基、ι，2,5-«»惡二唑基、噁唑并吡啶基、噁 唑基、2-侧氧基-2,3-二氫苯并咪唑基、2_側氧基_2,3_二氫 吲D木基、1 -侧氧基二氫茚基、酜嗓基、蝶淀基、嘌啥基、 "比嗪基、吡唑并[1，5·α]吡啶基、D比唑并[丨，％^嘧啶基、吡 咕基、建嗪基、"比咬并嘧咬基、D比唆基（pyridinyl)、β比咬 基-iV-氧化物、嘴咬基、喷咬并嘴咬基、β比嘻并吼咬基、 吡咯并嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉_4_酮基、喹啉 基嗜°若琳基、1，2,3,4-四氫噎琳基、1，2,3，.4-四氫異啥《#· 基、四唾基、1，2,4-噻二唑基、ι，3,4-噻二唑基、1,2,5-噻 二°坐基、噻唑基、噻吩并[2,3-刃咪唑基、噻吩并[3,2-6]°比 洛基、嘆吩并[3,2-6]噻吩基、噻吩基、三嗪基或三唑基。 較佳雜^基為n夫喃基、異嚼。坐基、η比β坐基、β比咬基、嘴 啶基、噻吩基及噻唑基。 更佳雜芳基為噁二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡 略基、健嗪基、哺咬基及π比咬基，更佳為咐^坐基及》比咬 基。 定義吡唑包括異構體1Η-吡唑、3Η-吡唑及4Η-吡唑。較 佳吡唑基表示1Η-吡唑基。 定義咪唑包括異構體1Η-咪唑、2Η-咪唑及4Η-咪唑。咪 嗤基之較佳定義為1Η_咪唑基。 定義三唑包括異構體1Η-[1，2,4]-三唑、3Η-[1，2,4]-三唑 及 4Η-[1，2,4]-三唑以及 ιη-[1,2,3]-三唑、2Η-[1，2,3]-三唑及 4Η-[1，2,3]·三唑。定義三唑基因此包括1Η-[1，2,4]-三唑-1· 142536.doc -63- 201014859 基、1H-[1，2,4]_ 三唑-3-基及 1H-[1，2,4]_ 三唑 _5_ 基、3h [1，2,4]-三唑-3_ 基及 3H-[1，2,4]-三唑-5-基、‘HUM = 唑-3-基、4H-[1，2,4]-三唑-4·基及 4H-[1，2,4]-三唑 _5_ 基、 1H-[1，2,3]·三唑-1-基、ih_[1，2,3]-三唑 _4-基及 1H_[123] 三唑-5·基、三唑_2_基、2H_[123]三唑心基及 2H-[1，2,3]-三唑-5-基以及 4Η·[1，2,3]-三唑 _4_ 基及 [1，2,3]-三唾 _5_基。 術語四唑包括異構體1H-四唑、2H-四唑及5H_四唾。— 義四唾基因此包括1H-四唑-1-基及1H-四唑·5_基、 11 唾·2-基及2H -四坐-5-基及5H-四11 坐-5-基。 定義°?卜朵包括異構體1H-吲哚及3H-吲哚。術語巧嗓基較 佳表示ΙΗ-吲嗓-1-基。 術語異吲哚包括異構體1H-異吲哚及2H-異，蜂。 在不存在另外定義之情況下，此定義適用於本說明書中 任何合理情形下之「雜芳基」，尤其關於上述定義之較佳 释艰玩丞
〇 尽赞明上下文中之 或4個選自Ν、〇及/或8之雜原子的飽和3員至8員，較佳5 I::員環系統一雙環系統。較佳具有Μ 較佳碳原子數為3至8個’ ！、2、_個選自Ν、〇及/或 之雜原子。該等雜觀基係稱作。雜環烧基。 142536.doc •64· 201014859 無Λβ何處k及C3·8雜環烧基-取代基，其較佳實施例為$ 員、6員或7員環，更佳為單環。其包括1、2、3或4個選自 N、0及/或S之雜原子，其中1或2個該種雜原子為較佳的， 更佳1個該種雜原子《在含氮雜環烧基環系統之狀況下， 氮可為使雜環烷基環與整個化合物主體連接的原子。在另 一實施例中，氮可藉由鍵結另一基團來使其第三原子價飽 和（2個鍵結位點在環系統中經佔據）。雜環烷基之較佳實例 包括嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、氧硫雜環己 烧基、二嗟院基、二嗔烧基、„比嘻咬基、四氫吱喃基、二 氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基、咪唑啶基、四氫哌味 基、°比咯琳基、四氫噻吩基、噁唑咬基、高哌嗪基、高哌 咬基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、吖丁啶基、13_二氮雜 環己基或°比峻咬基。 在不存在另外特定定義之情況下，此定義適用於本說明 書中任何合理情形下之r雜環烷基」。 術語「側氧基」表示作為取代基由雙鍵鍵結之氧原子， 較佳其與C原子鍵結。在側氧基用作取代基之狀況下，侧 氧基形式上置換未經取代化合物之相應C原子的2個氫原 子。 下列流程將以實例來說明本發明化合物之製備方法： 142536.doc -65- 201014859 流程1
NC
活化試劑
其中 R# =
流程1 :在第一步驟中’藉由在合適溶劑（如乙醇）中在 ◎ 鹼（例如三乙胺）存在下加熱使2-乙氧基亞甲基-丙二腈與經 單取代之肼縮合以形成5-胺基-1H-吡唑-4_腈。在第二步驟 中例如藉由用氨水（25%水溶液）及過氧化氫（35%水溶液）處 理乙醇溶液來使此等化合物轉化為相應醯胺。在第三步驟 中’與羧酸酯一起在鹼性條件下（例如於乙醇中之氫化鈉） 加熱或與綾酸及活化試劑（例如多磷酸）一起加熱，產生吡 唑并[3,4-d]嘧啶_4_酮作為最終產物[參見例如A Miyashita 142536.doc -66- 201014859 等人，1990, 3/，1309及其後内容]。 流程1之第1步驟中所用之經單取代之肼衍生物可藉由對 相應甲磺酸酯衍生物進行親核置換（流程2a)或藉由如流程 2b中所述還原腙中間物來製備[參見例如j. w. Timberlake 專尺 Chemistry of Hydrazo-，Azo-及 Azoxy Groups △; PWaz·，&，編 / 1975，第 ; s. C. Hung等人，Jowwa/ 0/ or客7PS7, 46, 5413-5414] 〇 流程2a ❷
R##為R2JL視情況為r3， n為 1、2、3。 流程2b ❿
還原劑 R##為R2且視情況為R: η為 1、2、3。
流程3說明製備最終化合物之 之製備方法中，在第一步驟中使s代方法·在此等所例示 與合適酉旨街生物縮合，之後在5_'胺基-1H_°比哇_4-甲醯胺 一 〜步驟中用合適親電子試 -67. 201014859 劑使其烷基化。 流程3
R## 為 R2 或 R3， LG為 Br-、Cl-、I-、CH3-S〇2-0-、對曱笨續酿基-， η為 1、2， 驗為 N(C2H5)3 ' KO/Bu、NaH 〇 流程4說明製備最終化合物之替代方法：在所例示之製 備方法中，在第一步驟中使5_胺基_1H_吡唑_4_甲醯胺與（2 溴-笨基）-乙酸酯衍生物縮合，之後在第二步驟中例如使用 鈴木（Suzuki)或烏爾曼（uillnann)型反應條件用芳族或雜芳 族殘基取代溴原子。 142536.doc -68- 201014859 流程4
ο
R# = R2
R» =視情況經取代之
R* =芳基，雜芳基
Ο 彼此獨立地 各 Y1 = CH, 〇 或 N 流程5說明製備最終化合物之替代方法：在所例示之製 心法/ ’在第一步驟中使％胺基-心比唾_4_曱酿胺與（2_ 乳基本基)·乙酸s旨衍生物縮合，之後在第二步驟中使赌基 轉化為5員雜芳族基團。 142536.doc •69- 201014859 流程5
製備°比哇并[3，4-d]嘧咬-4-酮之其他替代方法在此項技術 中已知且同樣可用於合成本發明化合物（參見例如p
Schmidt等人，//e/ve"’ca CTnmzcadcia 1962, 1620及其 後內容）。 其他資訊亦可見於冒004099210中（特定而 -段至第叩第8行，以引时式併人本文外 本發明化合物展示未經預測之有價 拉中而作用範圍0 特疋而5 ’其特徵在於抑制PDE9A。 142536.doc 201014859 較佳，本發明化合物展示關於抑制或調節PDE9家族或 其他PM家族中之特定成員的高選擇性概況，其中對 PDE9A抑制展示明瑞偏向性（選擇性）。 預期本發明化合物展示有利的安全概況以達成治療之目 的。 預期本發明化合物展示與某-時段内之代謝穩定性相關 之有利概況以達成治療之目的。 預期本發明之化合物展示與生物可用性有關之有利概況 卩達成治療之目的。 治療方法 本發明係關於視作有效及選擇性磷酸二酯酶9八抑制劑且 可用於開發藥劑之化合物。該等藥劑應較佳用於治療抑制 PDE9A可產生治療性、預防性或疾病改善作用之疾病。較 佳，該等藥劑應用於改善感覺、注意力集中、認知、學習 或記憶，如尤其在諸如以下之情況/疾病/症候群中存在之 φ 彼等感覺、注意力集中、認知 '學習或記憶：輕度認知障 礙、年齡相關性學習及記憶障礙、年齡相關性記憶缺失、 血管性癡呆、顱腦創傷、中風、中風後出現之癡呆（中風 後癡呆）、創傷後癡呆 '一般性注意力集中障礙、具有學 習及記憶問題之兒童的注意力集中障礙、阿兹海默氏病 (Alzheimer’s disease)、路易體癡呆（Lewy body dementia)、 伴有前葉退化症之癡呆（包括皮克氏症候群（pick,s syndrome))、帕金森氏症（Parkinson，s disease)、進行性核 性麻痒、伴有皮質基底核退化症之礙呆、肌萎縮性側索硬 142536.doc -71· 201014859 化（ALS)、于丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease)、多發性 硬化、丘腦退化症、庫賈氏癡呆（Creutzfeld_Jae〇b dementia)、HIV癡呆、伴有癡呆之精神分裂症或科爾薩科 夫氏精神病（Korsakoff's psychosis)。 本發明之另一態樣係關於可藉由調節PDE9A達成之疾病 治療，特定而言，該疾病為睡眠障礙（如失眠或發作性睡 病）、雙極症、代謝症候群、肥胖症、糖尿病（包括〗型或2 型糖尿病）、高血糖症、血脂異常、葡萄糖耐受性異常或 睪丸、腦、小腸、骨骼肌、心臟、肺、胸腺或脾臟之疾❿ 病0 因此，本發明之醫學態樣可概括為認為如本文中所概述 之本發明特徵實施例中任一者之化合物或選自實例之特別 揭不之最終化合物群之化合物可用作藥劑。 該種藥劑較佳係用於治療CNS疾病。 在一替代用途中，該藥劑係用於治療CNS疾病，其治療 可藉由抑制PDE9來達成。 在替代用途中，該藥劑係用於可藉由抑制PDE9達成© 之疾病治療。 ^ 替代用途中，s亥藥劑係用於治療、改善及/或預防 ”感覺/主意力集中、認知、學習或記憶有關之認知障 礙。 與替代用途中’該藥劑係用於治療、改善及/或預防 、以下有關之認知障礙：年齡相關性學習及記憶障礙、年 ^關陡。己憶缺失、血管性癡呆、顱腦創傷、中風、中風 142536.doc -72· 201014859 後出現之癡呆(中風後癡呆）、創傷後癡呆、一般性注意力 集中障礙、具有學習及記憶問題之兒童的注意力集中障 礙、阿兹海默氏病、路易體癡呆、伴有前葉退化症之療呆 (包括皮克氏症候群）、帕金森氏症、進行性核性麻痒、伴 有皮質基底核退化症之癡呆、肌萎縮性側索硬化（ALs)、 、亨丁頓氏舞蹈症、多發性硬化、丘腦退化症、庫賈氏癡 呆HIV癡呆、伴有癡呆之精神分裂症或科爾薩科夫精神 病。 ❹ 在-替代用途中，該藥劑係用於治療阿茲海默氏病。 在替代用途中，該藥劑係用於治療睡眠障礙、雙極 症、代謝症候群、肥胖症、糖尿病、高血糖症、也脂異 常、葡萄糖耐受性異常或睪丸、腦、小腸、骨骼肌、心 臟、肺、胸腺或脾臟之疾病。 醫藥组合物 供投藥之藥劑包含治療有效量之本發明化合物。「治療 ❹有效量」意謂若經由適合於患者病狀之合適方案施與藥 劑，則該式（I)化合物之量應足以有效地治療、預防相應疾 病或減慢其進程或以其他方式改善羅患該種疾病之患者的 狀況。單一療法中之「治療有效量」可能不同於與另一藥 劑之組合療法中之「治療有效量」。
可每日施用之通式⑴化合物劑量範圍通常為〇1至 5000 mg’較佳〇]邮至1000 mg，較佳2叫至5〇〇邮，更 佳5mg至25〇mg，最佳10叫至1〇〇叫。劑量單位（例如錠 劑）較佳含有介於2 „^與25〇 mg之間，尤其較佳介於W 142536.doc -73- 201014859 與100 mg之間的本發明化合物。 實際醫藥有效量或治療劑量當然將視熟習此項技術者所 知之因素而定，該等因素諸如患者之年齡、體重、性別= 其他情況、投藥途徑、疾病嚴重度及其類似因素。/ 本發明化合物可藉由經口、非經腸（靜脈内肌肉内 等）、鼻内、舌下、吸入、鞘内腔、局部或經直腸途徑投 與。適用於投與本發明化合物之製劑包括例如貼片、= 劑、膠囊、藥丸、丸劑、糖衣藥丸、散劑、片齊卜栓劑；
液體製劑’諸如溶液、懸浮液、乳液、滴劑、糖漿、酏 劑；或氣體製劑’諸如氣霧劑、噴霧及其類似物。醫藥活 性化合物之含量應處於整體組合物之〇 〇5重量％至重量 % ’較佳(U重量％至50重量％範圍内。合適錠劑可例如藉 由將活性物質與已知賦形劑混合來獲得，該等已知賦形劑 例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑， 諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉或明膠；潤滑 劑，諸如硬脂酸鎂或滑石；及/或延遲釋放劑，諸如綾曱
基纖維素、酞酸醋酸纖維素或聚乙酸乙烯醋。錠劑亦可包 含若干層。 包衣旋劑因此可藉由用通常用峡劑包衣之物質包覆類 似於錠劑製得之心來製備，該等通常用於錠劑包衣之物 質例如可力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧 化鈦或糖。為達成延遲釋放或防止不相容，核心亦可由多 層、卫成类員似地，錠劑包衣可由多層組成以達成延遲釋 放，可使用上文對於錠劑所提及之賦形劑。 142536.doc • 74 · 201014859 含有本發明之、壬Μ· 有甜味劑，諸如糖精物組合之糖裝或醜劍可另外含 及意咕 " 赛克拉美（cyclamate)、甘油或糖； 亦可含有懸浮^ 諸如香蘭素或撥萃取物。其 劑（諸如炉心 或增稠劑（諸如羧尹基纖維素鈉）、濕潤 ， 基I甲酴曰醇與環氧乙烷之縮合產物）或防腐劑（諸如對羥 丞本酸醋）。 (諸式來製備，例如添加等張劑、防腐劑 •屬鹽），視;況使用m定劍（諸如乙二胺四乙酸之驗金 稀釋劑，則可、見=或分散劑’而若使用水作為 劑，且可將^用有機溶劑作為增溶劑或溶解助 I將喊轉移至注射㈣或钱或輸液瓶中。 有《多種活性物質或活性物質組合之膠 由將活性物質與諸如Λ丨她士、，& & 1】如籍 買興堵如礼糖或山梨糖醇之惰性載劑混合且將 其包裝於明膠膠囊中來製備。 、 =栓劑可例如藉由與出於此目的提供之栽劑(諸如中 ❹知或聚乙—醇或其衍生物）混合來製備。 可使用之賦形劑包括例如水；醫藥學 劑，諸如石ϋ Ml L 伐&之有機溶 蠟（例如石油餾份）、植物油（例如花生 油）、單官能醇或多官能醇（例如乙醇或甘油）；载劑=如 天然礦物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石、白堊）、人如 物粉末(例如高度分散之石夕酸及石夕酸鹽）、糖(例如庚二成礦 糖及葡萄糖）、乳化劑（例如木質素、亞硫酸鹽廢液、、礼 纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮）及潤滑 、甲基 鎂、滑石、硬脂酸及月桂基琉酸鈉）硬脂酸 142536.doc • 75· 201014859 對於經口使用，該等錠劑顯然可含有除所指定之載劑之 外的添加劑（諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣）連同各種 其他物質（諸如澱粉（較佳馬鈴薯澱粉）、明膠及其類似 物）。潤滑劑（諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石）亦可用 於製備錠劑。在水性懸浮液之狀況下，除上述賦形劑以 外，活性物質可與各種香味增強劑或著色劑組合。 本發明化合物之劑量自然高度取決於投藥方法及所治療 之疾病。當藉由吸入投藥時’式⑴化合物之特徵在於即使 在微^範圍内之劑量下亦具有高效力。亦可有效使用㈣〇 微克範圍之式（I)化合物。因此，劑量可處於例如公克範圍 内。 與其他活性物質之組合 在另一態樣中，本發明係關於上述醫藥調配物，其特徵 在於其含有本發明化合物。 本發明之另一態樣係關於本發明之各化合物（較佳本發 明之至少一種化合物）與另一選自以下群組之化合物的組 合：例如13分泌酶抑制劑；γ分泌酶抑制劑；γ分泌酶調節◎ 劑；澱粉狀蛋白凝集抑制劑，諸如阿紮美德（alzhemed); 直接或間接起作用之神經保護性及/或疾病改善性物質； 抗氧化劑，諸如維生素E、銀杏（ginko biloba)或銀杏内酯 (ginkohde);消炎物質，諸如c〇x抑制劑、另外或專屬地 具有AP降低特性之NSAID ; HMG-CoA還原酶抑制劑，諸 如斯他汀（statin);乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊 (donepezil)、雷斯替明（rivastigmine)、他可林（…rine)、 142536.doc -76- 201014859 加蘭他敏（galantamine) ; NMDA受體拮抗劑，諸如美金胺 (memantine) ; AMPA受體促效劑；AMPA受體正性調節 劑、AMPkines、甘胺酸轉運體1抑制劑；單胺受體再吸收 抑制劑；調節神經遞質濃度或釋放之物質；誘導生長激素 分泌之物質，諸如甲項酸伊布莫命（ibutamoren mesylate) 及卡莫瑞林（capromorelin) ; CB-1受體拮抗劑或反向促效 劑；抗生素，諸如二曱胺四環素（minocyclin)或利福平 (rifampicin) ; PDE1、PDE2、PDE4、PDE5 及/ 或 PDE10抑 ® 制劑、GABAA受體反向促效劑；GABAA受體拮抗劑；菸 鹼受體促效劑或部分促效劑或正性調節劑；α4β2菸鹼受體 促效劑或部分促效劑或正性調節劑；α7菸鹼受體促效劑或 部分促效劑；組織胺受體Η3拮抗劑；5-ΗΤ4受體促效劑或 部分促效劑；5-ΗΤ6受體拮抗劑；α2腎上腺素受體拮抗 劑、鈣拮抗劑；蕈毒鹼受體Ml促效劑或部分促效劑或正 性調節劑；蕈毒鹼受體M2拮抗劑；蕈毒鹼受體M4拮抗 劑；代謝型麩胺酸受體5正性調節劑；代謝型麩胺酸受體2 拮抗劑及以使本發明化合物之功效及/或安全性增加及/或使 不合需要之副作用減少之方式調節受體或酶的其他物質。 . 本發明進一步係關於含有一或多種，較佳一種活性物質 之醫藥組合物。至少一種活性物質係選自本發明化合物及/ 或其相應鹽。較佳，組合物僅包含一種該種活性化合物。 在一種以上活性化合物之狀況下，另一者可選自上述組合 搭配物群，諸如阿紮美德、維生素E、銀杏内酯、多奈哌 齊、雷斯替明、他可林、加蘭他敏、美金胺、甲磺酸伊布 142536.doc •77· 201014859 莫侖、卡莫瑞林、二曱胺四環素及/或利福平。視情況， 組合物包含諸如惰性載劑及/或稀釋劑之其他成份。 本發明化合物亦可與免疫療法（諸如用或其部分主動 免疫或用人類化抗Αβ抗體或抗體片段被動免疫）組合用於 治療上述疾病及病狀。 、 本發明之組合可以一種且同一劑型（亦即，以組合製劍 之形式）同時提供，例如兩組份可併入—個錠劑中，例如 併入該錠劑之不同層中。組合亦可以自由組合之形式單镯 提供，亦即，本發明化合物以一種劑型提供且一或多種上 述組合搭配物以另-劑型提供。此兩種劑型可為相同劑 型，例如共同投與兩個錠劑，—者含有治療有效量之本發明 化合物且-者含有治療有效量之上述組合搭配物。必要時， 亦可組合不同投藥形式。可提供任何類型之 本發明化合物或其生理學上可接受之鹽以及另=物 質可同時使用或在錯開時間（但尤其是時間上靠近）使用。 若同時投與’㈣兩種活性物質―起給與患者；若在錯開 ❹ :間投與，則在小於或等於12小0夺，尤其小於或等於6小 時之時段内依次將兩種活性物質給與患者。 劑量或投藥形式不受限制，在本發:月之範•内，可使用 任何合適劑型。舉例而言，劑裂 ΰ ^ i Τ選自固體製劑，諸如貼 =、旋劑、膠囊1丸、丸劑、糖衣藥丸、散劑、片劑、 栓劑；液體製劑，諸如溶液、懸浮液、 漿、酏劑；或氣體製劑，諸如氣霧 、滴劑、糖 拖,“ “- 見霧劑、喷霧及其類似物。 _宜以形式㈣’各㈣單位適合於提供單 142536.doc -78- 201014859 一劑量之所提供之各活性組份。視投藥途徑及劑型而定， 相應地選擇成份。 上述組合搭配物之劑量適宜為通常所建議之最低劑量之 1/5至通常所建議之劑量之〖/I。 視調配物之性質而定，劑型例如每日丨、2、3或4次投與 患者。在延遲或延長釋放調配物或其他醫藥調配物之狀況 下，該等調配物可以不同方式施與（例如每週或每月一次
等）。較佳每曰3次或3次以下，更佳一次或兩次投與本發 明化合物。 實例 醫藥組合物 下列實例提出醫藥調配物，其可說明本發明但不限制本 發明之範_ : 術語「活性物質」表示一或多種本發明化合物（包括其 鹽）。
實例A 含有100 mg活性物質之錠劑 組成： 1個旋劑含有： 100.0 mg 80.0 mg 34.0 mg 4.0 mg 2.0 mg 220.0 mg 活性物質 乳糖 玉米澱粉 聚乙稀"比略咬酮 硬脂酸鎂
實例B 142536.doc •79- 201014859 含有150 mg活性物質之錠劑 組成· 1個錠劑含有： 活性物質 粉末狀乳糖 玉米澱粉 膠態二氧化矽 聚乙烯吡咯啶酮 硬脂酸鎂 150.0 mg 89.0 mg 40.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 1.0 mg 300.0 mg
實例C 含有150 mg活性物質之硬明膠膠囊
1粒膠囊含有： 150.0 mg 約 80.0 mg 約 87.0 mg 3.0 me 約 320.0 mg 膠囊殼：1號硬明膠膠囊。實例D 活性物質 玉米澱粉（乾燥） 乳糖（例如顆粒狀） 硬脂酸鎂 含有150 mg活性物質之栓劑 1個栓劑含有： 活性物質 聚乙二醇1500 聚乙二醇6000 聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯 150.0 mg 550.0 mg 460.0 mg 840.0 me 2,000.0 mg 實例E 含有10 mg活性物質之安瓿 142536.doc -80 - 201014859 組成： 活性物質 10·0 mg 0.01 N鹽酸 適量
再蒸餾水 添加至2.0 mL
實例F 含有50 mg活性物質之安瓶 組成： 活性物質 50.0 mg 0.01 N鹽酸 適量
❹ 再蒸顧水 添加至10.0 mL 可按照標準程序來進行任何上述調配物之製備。 生物檢定 可用下列生物檢定來展示本發明化合物之試管内作用。 PDE9A2檢定方案： PDE9A2酶活性檢定係按照閃爍親近檢定（SPA)，大體根 據製造商之方案（Amersham Biosciences，產品號·· TRKQ 7100)進行。 〇 使用表現人類PDE9A2之SF 9細胞的溶解產物（補充有蛋 白酶抑制劑之含有1% Triton X-100的PBS，藉由以13.000 rpm離心30 min來移除細胞碎片）作為酶源。檢定中所包括 之總蛋白質量隨SF9細胞之感染及生產效力而改變且處於 0.1 ng-100 ng範圍内。 一般而言，檢定條件如下： •總檢定體積：40微升 •蛋白質量：0.1-50 ng 142536.doc -81 - 201014859 •受質濃度（cGMP) : 20奈莫耳；約1 mCi/l •培育時間：在室溫下60 min •最終DMSO濃度：0·2%-1% 該等檢定以384孔形式進行。在檢定緩衝液中稀釋測試 試劑以及酶及受質。檢定緩衝液含有50 mM Tris、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA、0.1% BSA、0.05% Tween 20 ;將 檢定缓衝液之pH值調節至7.5。藉由使用過量PDE9特異性 抑制劑（例如W004099210或W004099211之化合物）來停止 反應。 測定抑制百分比： 將陽性對照（減去陰性對照，該陰性對照=本底）之活性 設定為100%且相對於此等100%來表示在測試化合物存在 下之活性。在此設置中，高於100%之抑制可能歸因於該 檢定中陽性對照變化之性質。在下文中，若未另外指示， 則提供在10 μΜ濃度下對PDE 9A2之抑制。 測定IC50 : 用GraphPadPrism或其他適合軟體將陽性對照設定為100 且將陰性對照設定為〇來計算IC5G。為計算IC5G，按照上述 方案來選擇且測試測試化合物（受質）之稀釋液。 數據 在下文中，抑制百分比數據將說明本發明化合物適於抑 制PDE9且因此提供適用之藥理學特性。實例不意欲為限 制性的。下表亦提供IC5〇值。提供處於奈莫耳（nM)範圍 内，亦即，處於1奈莫耳至100奈莫耳之範圍内，或處於 142536.doc -82- 201014859 101奈莫耳至1200奈莫耳之範圍内的值。特定IC5〇值係處於 該範圍内。實例編號係指「例示性實施例」部分中所概述 之最終實例。 所有數據係根據本文中所述之程序來量測。
實例編號 抑制％* IC50 範圍(nM) 1 98 1-100 2 101 1-100 3 94 1-100 4 100 1-100 5 98 1-100 6 98 1-100 7 96 1-100 8 98 1-100 9 97 1-100 10 102 1-100 11 89 101-1500 12 83 101-1500 13 98 101-1500 14 94 101-1500 15 93 101-1500 16 104 1-100 17 103 1-100 18 100 1-100 19 100 1-100 20 104 1-100 21 103 1-100 22 104 1-100 23 100 101-1500 24 98 101-1500 25 103 1-100 26 100 1-100 27 104 1-100 28 91 101-1500 30 98 1-100 31 99 1-100 32 98 1-100 33 98 1-100 34 96 101-1500 35 94 1-100 36 99 1-100 37 97 1-100 38 85 101-1500 39 84 101-1500 實例編號 抑制％* IC50 範圍(nM) 44 92 101-1500 45 97 1-100 46 98 1-100 47 98 1-100 48 96 101-1500 48-2 92 101-1500 48-3 95 1-100 48-4 99 1-100 48-5 93 101-1500 48-6 87 101-1500 49 99 1-100 50 95 101-1500 51 98 101-1500 52 98 1-100 53 100 1-100 54 102 1-100 55 100 1-100 56 99 1-100 57 101 1-100 58 101 1-100 59 95 101-1500 60 101 1-100 61 99 1-100 62 100 1-100 63 93 101-1500 64 97 1-100 65 101 1-100 66 100 1-100 67 99 1-100 68 96 101-1500 69 97 101-1500 70 100 1-100 71 98 1-100 72 97 101-1500 72-2 98 1-100 72-3 98 1-100 72-4 101 1-100 72-5 99 1-100 142536.doc -83- 201014859 實例編號 抑制 IC50 範圍(ηΜ) 72-6 96(在 1 μΜ下） 1-100 72-7 「100 1-100 72-8 98 1-100 72-9 100 1-100 72-10 52(在 3.3 μΜ下） 101-1500 72-11 84 1-100 73 98 1-100 74 98 1-100 75 101 1-100 76 99 1-100 77 100 1-100 78 97 1-100 79 95 101-1500 80 91 101-1500 81 95 101-1500 82 91 101-1500 83 88 101-1500 84 81 101-1500 85 94 101-1500 86 77 101-1500 87 81 101-1500 88 93 101-1500 89 98 1-100 90 97 1-100 實例編號 抑制 IC50 範圍(ηΜ) 91 95 1-100 92 93 101-1500 93 94 1-100 94 98 1-100 95 97 1-100 95-1 111 1-100 96 93 1-100 97 100 1-100 98 r 1〇〇 1-100 99 100 1-100 100 95 101-1500 101 100 1-100 102 96 101-1500 103 96(在 3.3 μΜ下） 1-100 104 97 1-100 105 97 101-1500 106 1 83 1-100 107 Ί 100 1-100 108 99 1-100 109 93 110 95 111 74 1-100 112 97 1-100 113 98 1-100 *若未另外指示’則為在10 μΜ下對PDE 9A2之抑制 活骹内作用： 在新穎物體識別測試中根據Prickaerts等人（iVewrojdewce 2002，"3，351-361)之程序來測試本發明化合物之活體内 作用。 關於本發明化合物之生物測試的其他資訊，亦參見 2008，*55, 908-918。 除針對標靶PE9之抑制特性之外，本發明化合物可提供 其他有利藥物動力學特性。該等特性可為鑒於標靶之有益 選擇性概況、有益安全特徵、平衡代謝作用、生物可用 142536.doc -84 - 201014859 性、高吸收分數、血腦輸送特性、較低的引起藥物-藥物 相互作用之風險、平衡清除率、高平均滯留時間（mrt)、在 作用區中之有利曝露等。 化學製備 縮寫. APCI 大氣壓化學電離 C〇2 (sc) 超臨界二氧化碳 DMSO 二甲亞硬 ❹ DEA 二乙胺 DIB A Η 氫化二異丁基銘 DIPEA 二異丙基乙胺 DMF 二甲基甲醯胺 El 電子電離（MS中) ESI 電喷霧電離（MS中) Exm. 實例 φ FP 溶點 h 小時 HPLC 南效液相層析 HPLC-MS 高效液相層析-質譜分析聯用 GC-MS 氣相層析及質譜偵測 MPLC 中壓液相層析 min 分鐘 MS 質譜分析 Rf 滯留因子 142536.doc •85- 201014859
Rt 滯留時間（HPLC中) TBTU 四氟硼酸〇·(苯并三唑-1-基)~N,N，N’，N，-四甲基錄 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋鳴 TLC 薄層層析 LC-MS 法： 方法1 (Ml) MS設備類型：Waters Micromass ZQ ; HPLC設備類型： Waters Alliance 2695、Waters 2996二極體陣列偵測器；管 柱：Varian Microsorb 100 C18，30x4.6 mm，3·〇 μηι ;溶 離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑Β :乙腈；梯度：〇.〇 min 5% B—»0.18 min 5% B—>2.0 min 98% B—>2.2 min 98% B—>2·3 min 5% B —2.5 min 5% B ;流速：3.5 mL/min ; UV 债測：210-380 nm。 方法 IE hydro (MlEh) 儀器：LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、 MSQ四極質譜儀；管柱：Synergi Hydro-RP80A，4 μιη， 4.60 x 100 mm ;溶離劑A : 90%水+10%乙腈+曱酸銨l〇 mM ;溶離劑B : ACN 90%+10% H20+NH4C00H 10 mM ; 梯度：A(100)，歷時1.5 min，接著在10 min内變為 B(100)，歷時1.5 min ;流速：1.2 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：APCI。 方法A (ΜΑ) 142536.doc -86· 201014859 儀器：HPLC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD、LCQduo離子牌型質譜儀；管柱：81111736]^8-C18，5 μπι，4.6x100 mm ;溶離劑 A :水+20 mM 曱酸敍； 溶離劑B :乙腈+20 mM甲酸銨；梯度：A/B(95:5)，歷時1 min，接著在7 min内變為A/B(5:95)，歷時1.5 min ;流速： 0.85 mL/min ; UV4貞測：254 nm ;離子源：ESI。 方法 ID (M1D) 儀器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor © DAD、MSQ四極質譜儀；管柱：Sunryse MS-C18，5 μηι， 4.6x100 mm;溶離劑A: 90%水+ 10%乙腈+甲酸銨10 mM; 溶離劑B :乙腈90%+10°/〇水+甲酸銨10 mM ;梯度： A(100)，歷時1 min，接著在7 min内變為B(100)，歷時1 min ;流速：1.2 mL/min ; UV该測：254 nm ;離子源： APCI。 方法 IE (M1E) 儀器· : HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD、MSQ四極質譜儀；管柱：Symmetry C8，5 μηι，3x 150 mm;溶離劑A: 90%水+ 10%乙腈+甲酸銨10 mM;溶 離劑B :乙腈90%+10% H20+甲酸銨10 mM ;梯度： A(100)，歷時1.5 min，接著在10 min内變為B(100)，歷時 1.5 min ;流速：1·2 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子 源：APCI。 方法 IE fusion(MlEf) 儀器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor 142536.doc • 87 - 201014859 DAD、MSQ四極質譜儀；管柱：Synergi Fusion-RP80A，4 μιη，4.60x100 mm ;溶離劑A : 90%水+ 10%乙腈+甲酸録l〇 mM ;溶離劑B :乙腈90%+10% H20+甲酸銨10 mM ;梯 度：A(100%)，歷時1.5 min，接著在10 min内變為 B(100%)，歷時 1.5 min ;流速：1·2 mL/min ; UV偵測： 254 nm ;離子源：APCI。 方法 IF (M1F) 儀器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD、Surveyor MSQ單四極質譜儀； C18，3.5 μιη，4.6x100 mm ;溶離劑 A : 90%水+ 10% 乙腈 + NH4COOH 10mM;溶離劑 B:乙腈 90%+10% 水+NH4COOH 10 mM ;梯度：A(100)，歷時1.5 min，接著在10 min内變 為 B(100)，歷時3 min ;流速：1.2 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：APCI。 方法 2F (M2F) 儀器'HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD、Finnigan LCQduo離子阱型質譜儀；管柱： Symmetry-C18，5 μιη，3x150 mm ;溶離劑 A : 95% 水+5% 乙腈+曱酸0.1 % ;溶離劑B :乙腈95%+5%水+甲酸0.1 % ; 梯度：A/B(95/5)，歷時1.5 min，接著在10 min内變為 A/B(5/95)，歷時 1.5 min ;流速：1 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：ESI。 方法 2L (M2L) 儀器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor 142536.doc • 88 · 201014859 DAD、Finnigan LCQduo離子味型質譜儀；管柱：
Symmetry Shield，5 μηι，4.6x150 mm ;溶離劑 A : 90% 水 +10%乙腈+曱酸0.1 % ;溶離劑B :乙腈90%+10%水+甲酸 0.1% ;流速：0.85 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源： ESI。 方法 2M (M2M) 儀器.HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD、Finnigan LCQduo離子牌型質譜儀;管柱： Symmetry Shield RP8，5 μπι，4.6x150 mm ；溶離劑 A : 90%水+ 10%乙腈+甲酸0.1%;溶離劑B:乙腈90〇/〇+10〇/〇水+ 曱酸0.1% ;梯度：A/B(90/10)，歷時1.5 min，接著在10 min 内變為 A/B(l 0/90)，歷時 2 min;流速：1.2 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：APCI。 方法 Grad_C8_酸性（MGC8a) 儀器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD、ZQ 四極質譜儀；管柱：Xterra MS-C8，3.5 μπι，4.6x50 mm ; 溶離劑A :水+0.1 % TFA+10%乙腈；溶離劑Β :乙腈；梯 度：A/B(80:20)，接著在 3·25 min 内變為 A/B(10:90)，歷時 0.75 min ;流速：1.3 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子 源：ESI。 方法 0以€1_(：18_酸性（]\10(：183) 儀器：HPLC-MS Waters· HPLC Alliance 2695 DAD、ZQ 四極質譜儀；管柱：Sunfire MS-C18，3.5 μπι，4.6x50 mm ;溶離劑A :水+0.1% TFA+10%乙腈；溶離劑Β :乙 142536.doc -89- 201014859 腈；梯度：A/B(80:20)，接著在3.25 min内變為 A/B(10:90)，歷時0.75 min ;流速：1.3 mL/min ; UV 偵 測：254 nm ;離子源：ESI。 方法 Grad_90_10—C8_酸性（MG90C8a) 儀器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD、ZQ 四極質譜儀；管柱：Xterra MS-C8，3_5 μηι，4.6x50 mm ; 溶離劑A :水+0.1% TFA+10%乙腈；溶離劑B :乙腈；梯 度：A(100%)，接著在3·25 min内變為A/B(10:90)，歷時 0.75 min ;流速：1.3 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子 源：ESI。 方法 0以(!_90_10_<：18_酸性（]\1090(：183) 儀器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD、ZQ 四極質譜儀；管柱：Xterra MS-C18，3_5 μιη，4.6x50 mm ;溶離劑A :水+0.1% TFA+10%乙腈；溶離劑Β :乙 腈；梯度：八（100)，接著在3.25〇1丨11内變為入/8(10:90)，歷 時 〇_75 min ;流速：1.3 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子 源：ESI。 方法 Grad_C8_NH4COOH (MGC8N) 儀器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD、ZQ 四極質譜儀；管柱：Xterra MS-C8，3.5 μηι，4.6x50 mm ; 溶離劑A :水+甲酸銨5 mM+10%乙腈；溶離劑B :乙腈； 梯度：八（100°/。），接著在3.25 11^11内變為八/8(10:90)，歷時 0.75 min ;流速：1.3 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子 源：ESI。 142536.doc -90- 201014859 方法2 (M2) MS設備類型：Waters Micromass ZQ ; HPLC設備類型： Waters Alliance 2695、Waters 2996二極體陣列摘測器；管 柱：Varian Microsorb 100 C18，30χ4·6 mm，3.0 μιη ;溶 離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑Β :曱醇；梯度：〇·〇〇 min ' 5% B —0.35 min 5% B—3.95 min 100% B —4.45 min 100〇/〇 B—4.55 min 5% B—4.90 min min 5% B ;流速：2.4 mL/min ; UV摘測：210-380 nm。 β 對掌性HPLC法 儀器：Agilent 1100 ;管柱：Chiralpak AS-H Daicel， 4.6 μπι，4.6x250 mm ; 對掌性方法1 :溶離劑：己烷/乙醇97/3(等度）；流速： 1.0 mL/min ; UV4貞測：254 nm。 對掌性方法2 :溶離劑：己烷/乙醇98/2(等度）；流速： 1.0 mL/min ; UV债測：254 nm。 儀器：Agilent 1100 ;管柱：Chiralpak AD-H Daicel， 4.6 μιη，4.6x250 mm ; 對掌性方法3 :溶離劑：己烷/曱醇+DEA 85/15(等度）； 流速：4.0 mL/min ; UV债測：254 nm。 儀器：Berger 「Analytix」；管柱：Chiralpak IC Daicel，5 μιη，4.6 mmx250 mm ; 對掌性方法4 :溶離劑：C02(sc)/25%異丙酵/0.2% DEA(等度）；流速：4 mL/min ;溫度：40°C ;背壓：100 巴；UV偵測：210/220/254 nm ° 142536.doc -91 · 201014859 儀器：Berger Multigram II ;管柱：2x Chiralpak IC Daicel，5 μιη，20 mmx250 mm ; 對掌性方法5 :溶離劑：C02(sc)/25°/。異丙醇/0.2% DEA(等度）；流速：50 mL/min ;溫度：40°C ;壓力：1 〇〇 巴；UV偵測：220 nm。 GC/MS方法 方法 3A (M3A) 儀器：GC/MS Finnigan. Trace GC、MSQ四極質譜儀； 管柱：DB-5MS，25 mx0.25 mmx0.25 μπι ;載氣：氦，1 mL/min(恆流）。烘箱程式：50°C(保持 1 min)，以 10°C/min 升至 100°C，以 20°C/min 升至 200°C，以 30°C/min 升至 300°C ;偵測：Trace MSQ，四極質譜儀 離子源：IE，掃描範圍：50-450 pma。 方法 3A.1 (M3A.1) 儀器：GC/MS Finnigan Thermo Scientific. Trace GC Ultra、DSQ II單四極質譜儀；管柱：DB-5MS UI，25 mx 0.25 mmx0.25 μηι ;載氣：氦，1 mL/mind亙流）；烘箱程 式：50〇C(保持 1 min)，以 HTC/min 升至 100°C ，以 20°C/min 升至 200°C，以 30°C/min 升至 300°C ;偵測：trace DSQ，單四極質譜儀。 微波加熱： 微波設備類型： • Discover® CEM儀器，裝備有10 mL及35 mL容器； •微波設備類型：Biotage Initiator 60。 142536.doc -92- 201014859 關於結構呈現之一般說明 一些化合物具有一或多個對掌中心。所述結構未必展八 化合物之所有可能的立體化學實現形式，而僅展示—種 然而，在該等狀況下，所述結構由如「順式外消旋混人 物」之術語作補充，以指出其他立體化學選項。 對於下文實例8B給出一實例。所呈現之結構式為
順式外消旋混合物 立體化學 所添加之術語「順式外消旋混合物」指出第 選項：
此原則亦適用於其他所述結構。 合成 在下文中， 在下文中’描述例示本發明之化合物的製備 合物之製備方法未作完全揭示之狀況下，孰 熟習 在特定化 &項技術者 142536.doc -93- 201014859 將在本說明書中或在此項技術中發現其原則上可遵循之類 似程序的描述。在以下說明書中之某些地方指出實例可以 類似於另一實例之方式來製備。若提及該種「類似方 法」’則即使可能調整試劑及離析劑之莫耳比，但反應條 件大致相同。亦顯而易見，所述方法中之起始物質在化學 上可變化而達成相同結果，亦即若描述酯之縮合反應，因 為醇組份為離去基而非產物主體，因而此醇組份可變化而 不顯著改變此程序。 起始物質係由數字後加字母來編號（例如實例1A)，本發 明之例示性實施例係由數字來編號（例如實例丨）。 起始化合物：
實例1A
將75.0 g(215 mmol)乙氧羰基亞甲基三苯基磷烷懸浮於 225 mL甲苯中。添加1〇〇 mL(948 mm〇1) 3戊酮及5 5〇 g(45.0 mmol)苯甲酸。將反應混合物加熱至8〇〇c且攪拌2 天。冷卻至室溫後’過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾 液藉由真空蒸館（30毫巴及130 °C浴溫，主要館份：88 純化殘餘物。獲得8.4 g(25%)呈油狀之產物。 HPLC-MS(Ml) . Rt=1.71 min
實例IB I42536.doc -94· 201014859
將70.0 g(201 mmol)乙氧羰基亞甲基三苯基磷烷於300 mL乙醚中之溶液冷卻至0°C且添加25.0 g( 198 mmol) 1,1,1-三氟丁酮。將溶液溫至室溫且攪拌隔夜。過濾反應混合物 且在減壓下濃縮濾液。藉由真空蒸餾（170毫巴及130°C浴 溫，主要餾份：95°C-96°C)來純化殘餘物。獲得29.0 g (75%)呈油狀之產物。 HPLC-MS(Ml) ： Rt=1.77 min MS (ESI+) ： m/z=196 (M+H)+
實例1C
在氮氛圍下，組合5.43 mL(59.4 mmol) 3,4-二氫-2H-n底 喃、23.2 g(149 mmol)曱基丙二酸鉀及200 mL乙腈且添加 65.2 g(119 mmol)硝酸铈（IV)銨。在0°C下，將含有反應混 合物之燒瓶浸於超音波浴中，歷時2 h。過濾反應混合物 且在減壓下蒸發濾液。使殘餘物分配於二氯甲烷與水之 間，且用二氯甲烷萃取水相。乾燥有機層且在減壓下蒸 發。經矽膠過濾（溶離劑：二氯甲烷）來純化殘餘物。獲得 5.50 g(46°/〇)產物。 MS (ESI+) ： m/z=201 (M+H)+ 142536.doc -95- 201014859
實例ID
將5.50 g(27.5 mmol)實例1C溶解於50 mL二甲基甲醯胺 及1 mL水中且加熱至回流，歷時7 h。冷卻至室溫後，在 減壓下蒸發反應混合物。獲得3.40 g(78%)產物。 HPLC-MS(Ml) ： Rt=0.56 min MS (ESI+) ： m/z=143 (M+H)+
實例IE
在-78°C下，向5.00 mL二氯甲烷中添加1.66 mL(12.7 mmol)氣化鈦（IV)溶液（1 mol/L二氣甲烷溶液）及900 mg(6.3 3 mmol)實例1D及1.44 g(12.7 mmol)浠丙基三甲基石夕 烷於95.0 mL二氯曱烷中之溶液。攪拌反應混合物4 h，接 著溫至室溫。在室溫下攪拌1 h後，將反應混合物冷卻至 0°C且添加3.00 mL(76.0 mmol)曱醇且將混合物在室溫下攪 拌隔夜。添加1.40 mL(76.0 mmol)水。用水將反應混合物 萃取3次且乾燥有機層且在減壓下蒸發。獲得1.06 g(84%) 產物（為立體異構體混合物）。 HPLC-MS(Ml) ： Rt=1.34 min 142536.doc -96- 201014859
MS (ESI+) : m/z=199 (M+H)+ 實例IF
將懸浮於30 mL THF中之400 mg(10.0 mmol) NaH冷卻至 5 °C且添加1.30 mL (9.00 mmol) 2-(二曱氧基麟醯基）乙酸曱 酯。在此溫度下，攪拌反應混合物1 h。將1.00 g(7.50 mmol) 4,4-二氟環己酮添加至混合物中。將反應混合物溫 至室溫且在環境溫度下攪拌隔夜。用水及THF使混合物水 解且在減壓下濃縮。獲得呈油狀之產物。
實例2A
外¥旋混合物 將 29.0 g(148 mmol)實例 1B 與 2.0 g Pd/C(10°/〇)組合且在 室溫下氫化（6 h，15 psi)。過濾反應混合物且用乙醚洗 滌。在減壓下蒸發溶劑（500毫巴，40°C浴溫）。獲得27.6 g (94%)呈液體狀之產物。
HPLC-MS(Ml) ： Rt=1.65 min 實例2B -97- 142536.doc 201014859
將4.70 g(30 mmol)實例1A溶解於10 mL曱醇中，添加400 mg Pd/C(10%)，且在室溫下使混合物氫化（8 h，15 psi)。 過濾反應混合物且用曱醇洗滌。減壓蒸發溶劑。獲得4.00 g (84%)呈油狀之產物。 HPLC-MS(Ml) ： Rt=1.72 min MS (ESI+) : m/z=159 (M+H)+
實例2C
將10.0 g( 100 mmol)環丙基乙酸於40 mL乙醇中之溶液冷 卻至0°C且添加11 mL(152 mmol)亞硫醯氣。將反應混合物 加熱至50°C隔夜。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑。將 殘餘物溶解於乙酸乙酯中且經30 g鹼性氧化鋁過濾。在減 壓下蒸發濾液。獲得8.0 g(62%)產物。 HPLC-MS(Ml) ： Rt=1.29 min 使用相應酸作為起始物質，類似於實例2C之製備來合成 下列實例。 142536.doc -98- 201014859
142536.doc -99- 201014859
142536.doc -100- 201014859 實例2KH ,Λ〇- °Χ) ι r 叉。Η 、 1.44 min (Ml) 195 (ESI, M+H)+ 實例2KI ,Λ〇- ι r L Κ 1.12 min (Ml) 213 (ESI, M+H)+
外消旋混合物 將4.00 g(23.2 mmol)(5.5-二曱基-2-側氧基-四氫-呋喃-3-基）-乙酸溶解於9 mL乙腈及1 mL曱醇中且逐滴添加14.0 mL(27.9 mmol)三甲基矽烷基重氮甲烷（2 Μ，於乙醚中）。 在室溫下將反應混合物攪拌1 5 min，接著添加乙酸直至黃 色消失。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘 物。獲得3.14 g(72%)產物。 MS (ESI+) ： m/z=187 (M+H)+
實例2M 142536.doc •101- 201014859
立體異構體混合物 將690 mg(3.48 mmol)實例1E溶解於10 mL甲醇中，添加 70 mg Pd/C(10%)且在下使所得混合物氫化（4 h，50 psi)。 過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在減壓下蒸發溶劑。獲得 610 mg(88%)產物。 MS (ESI+) ： m/z=201 (M+H)+
實例2N
將1.49 g(7.42 mmol)實例IF溶解於20 mL乙醇中且添加 150 mg Pd/C(10°/〇)。在室溫下使混合物氫化（20 h，50 psi)。過濾反應混合物且用乙醇洗滌。在減壓下蒸發溶 劑。獲得1.27 g(89%)產物。 MS (ESI + ) ： m/z=193 (M+H)+
實例3A 142536.doc -102- 201014859
Η 外消旋混合物 將5.00 g(23.5 mmol) 3-側氧基環己基胺基甲酸第三丁酯 溶解於70 mL乙醇中且添加3.10 g(23.5 mmol)肼基曱酸第 三丁酯。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下蒸發 φ 溶劑。獲得8_85 g(98%)產物。 HPLC-MS(Ml) ： Rt=1.37 min MS (ESI-) ： m/z=328 (M+H)+
實例4A
F F 將5.00 g(37.3 mmol) 4,4-二氟環己酮溶解於200 mL異丙 醇中，且添加5.30 g(40.1 mmol)肼基甲酸第三丁酯、0.75 mL濃乙酸及Pt02。在室溫下使反應混合物氫化（12 h，50 psi)。過濾反應混合物且在減壓下蒸發溶劑。獲得10.1 g (98%)產物。 MS (ESI+) ： m/z=251 (M+H)+ 142536.doc -103- 201014859 使用相應酮作為起始物質，類似於實例4A之製備來合成 下列實例。 結構 起始物質 Rt MS (ESI+, m/z) 實例4B 立體異構體 混合物 \ 0丫 ( / ) 0 Γ^Τ〇、 245 (M+H)+ 實例4C HN/f X r° 'JH \ 〇 X 1.66 min (Ml) 215 (M-異丁烯+ H)+ 實例4D 立體異構體 混合物 \ °YC ην，νη X / ) 0 Λ 1.77 min (Ml) 291 (M+H)+
實例4E
立體異構體混合物 142536.doc 104- 201014859 將7.90 g(24.1 mmol)實例3A溶解於75 mL庚烷中且在 20°C下逐滴添加26.5 mL(26.5 mmol)於THF中之硼烷四氫 呋喃複合物溶液（1 mol/1)，且在室溫下攪拌14 h。用冰浴 冷卻反應混合物且添加6 0 mL甲醇溶液及6 mL水。在室溫 下將混合物攪拌20 min。在減壓下蒸發溶劑。獲得7.90 g (定量）產物。
實例5A
將4.00 g(16.0 mmol)實例4A溶解於40 mL二氯甲烷中且 添加5_50 mL(71.4 mmol)三氟乙酸。在室溫下將反應混合 物攪拌12 h。在減壓下蒸發溶劑。獲得4.0 g(95%)產物。 MS (ESI+) ： m/z=151 (M+H)+
實例5B
立體異構體混合物 將 3.05 g(12.5 mmol)實例 4B 溶解於 10.0 mL(40.0 mmol) HC1二噁烷溶液（4 mol/1)中。在室溫下將反應混合物攪拌 12 h。在減壓下蒸發溶劑。獲得2.71 g(定量）產物。 142536.doc -105- 201014859 MS (ESI+) ： m/z=145 (M+H)+ 使用相應肼羧酸第三丁酯作為起始物質，類似於實例5B 之製備來合成下列實例。
結構 起始物質 Rt [min] MS (ESI+, m/z) 實例5C CIH X 實例4C 實例5D 立體異構體 混合物 CIH X 實例4D 191 (M+H)+ 實例5E 立體異構體 混合物 HN，2 Cl Λ 實例4E
實例5F HN為
(V〇H 立體異構體混合物 將 1.50 mL(17.3 mmol) 1,2-環氧基環戊炫及 2.00 mL(41.1 mmol)水合肼溶解於5 mL乙醇中。將反應混合物加熱至 85°C且攪拌12 h。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑。獲 142536.doc -106- 201014859 得 2.00 g(100%)產物。
MS (ESI+) ： m/z=117 (M+H)+ 實例6A
用50 mL乙醇中之2.15 g(17.6 mmol)乙氧基亞曱基丙二 腈使 4.20 g(16.0 mmol)實例 5A懸浮且添加 6.70 mL(48.0 mmol)三乙胺。將反應混合物加熱至50°C，歷時2 h。冷卻 至室溫後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物懸浮於二氯曱烷 中。過濾懸浮液。獲得3.88 g(96%)產物。 HPLC-MS(Ml) ： Rt=1.19 min MS (ESI+) ： m/z=225 (M-H)' 使用相應肼作為起始物質，類似於實例6A之製備來合成 下列實例。 結構 起始物質 Rt MS (ESI+, m/z) 實例6B 立體異構體混 合物 V H2N 又)N 實例5B 221 (M+H)+ 142536.doc -107- 201014859
142536.doc 108- 201014859
實例7A
立體異構體混合物
將4.00 g(19.5 mmol)實例6E懸浮於120 mL四氫0夫喃中， 且添加4.9 g(22.4 mmol)二胺基甲酸二第三丁酯。將反應混 合物加熱至60°C，歷時5 h。冷卻至室溫後，在減壓下移 除溶劑。藉由製備型MPLC(Si02，溶離劑：二氯曱烷/甲醇 9/1)純化殘餘物。獲得2.90 g(48%)產物。 HPLC-MS(Ml) ： Rt=1.28 min MS (ESI+) ： m/z=306 (M+H)+
實例8A
F F 將3.8 8 g( 14.6 mmol)實例6A溶解於40 mL乙醇中。在室 溫下，經10 min之時段添加35.0 mL(410 mmol)過氧化氫 142536.doc -109- 201014859 (35%水溶液）於20 mL氨水（25%水溶液）之溶液。將反應混 合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下將溶液濃縮至50 mL之體 積。將殘餘物溶解於二氯甲烷及水中。用水及40% Na2S203 溶液萃取有機層。乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾 液。獲得2.44 g(68%)產物。 HPLC-MS(Ml) ： Rt=0.91 min MS (ESI+) : m/z=245 (M+H)+ 使用相應吡唑作為起始物質，類似於實例8A之製備來合 成下列實例。 結構 起始物質 Rt MS (ESI+, m/z) 實例8B 順式外消旋混 合物 0 h2n^ // \\ H2N 人/N 實例6B 0.89 min (Ml) 239 (M+Hf 實例8C 〇 η2ν^ // \\ X 實例6C 1.37 min (Ml) 265 (M+H)+ 實例8D 立體異構體混 合物 2 實例6D 1.3 min (Ml) 285 (M+H)+ 142536.doc -110- 201014859
實例9A
立體異構體混合物 將110 mg(0.29 mmol)實例28溶解於1 mL THF中且冷卻 至-78°C。添加 1.30 mL(1.30 mmol) DIBAH(1 M THF溶液） 且將混合物在-78°C下攪拌5 h。用NH3/MeOH使反應混合 物中止反應且添加水。用二氣曱烷萃取混合物。乾燥有機 層，過濾且在減壓下蒸發。獲得89.0 mg(80°/。）產物。 J42536.doc -111 - 201014859 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.17 min MS (ESI+) ： m/z=383 (M+H) 實例10A :
立體異構體混合物 將50.0 mg(0.10 mmol)實例18溶解於1.50 mL二氣甲烧中 且添加0.30 mL三氟乙酸。在室溫下將混合物攪拌隔夜。 在減壓下蒸發反應混合物且藉由製備型HPLC(溶離劑A : 水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得37.0 mg(72%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.16 min MS (ESI+) ： m/z=408 (M+H)+
實例11A
順式外消旋混合物 142536.doc -112- 201014859 將77.5 mg(0.20 mmol)實例17溶解於4.0 mL乙醇中，添 加45.0 mg(0.80 mmol)氫氧化鉀且將混合物加熱至回流， 歷時20 h。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發反應混合物。將 殘餘物溶解於二氯曱烷中，添加水且用三氟乙酸使混合物 酸化。在減壓下蒸發水相。藉由製備型HPLC(溶離劑A : 水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得40.0 mg(47%)產物。 HPLC-MS(方法 1): Rt=1.04min © MS (ESI+) ： m/z=316 (M+H)+
實例12A
將 5.00 g(46.7 mmol) 2,3-二甲基吡啶溶解於 70 mL THF 中。將混合物冷卻至0°C且添加29.2 mL(46.7 mmol)正丁基 〇 鋰之6 Μ正己烷溶液且將混合物攪拌30 min。將混合物冷 卻至-60°C且添加溶解於25 mL THF中之碳酸二乙酯（5.66 mL，46.7 mmol)。使反應物溫至室溫隔夜。添加5 mL HC1(4 Μ)後，在減壓下蒸發反應混合物。將殘餘物溶解於 二氯甲烷中且用K2C03製成鹼性。用飽和NaCl洗滌有機層 且在室溫下蒸發。經BIOTAGE SP1用正己烷：乙酸乙酯 1:1純化殘餘物。獲得1.80 g(22%)產物。 HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt=6.97 min 142536.doc -113- 201014859 MS (APCI) ： m/z=180 (M+H)+ 使用相應溴化物作為起始物質，類似於實例12A之製備 來合成下列實例。 結構 起始物質 Rt MS (APCI+, m/z) 實例 12AA ^VBro k oc 8.23 min (MlEh) 244/246 (Br) (M+H)十
實例13A
將2.05 g(8.55 mmol)實例2KB溶解於40 mL乙醇中。添加 Pd/C且在室溫及50 psi壓力下使混合物氫化2 h。濾出催化 劑且在減壓下移除溶劑，得到1.80 g( 100%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=0.91 min MS (ESI+) ： m/z=210.1 (M+H)+
實例14A
142536.doc -114- 201014859 向 1.83 g(8.73 mmol)實例 13A中添加 60 mL冰冷4 M HCl 且在冰/鹽浴中保持混合物冷卻。將13.5 mL冰水中之1.14 g亞琐酸鈉添加至混合物中。授拌40 min後，將溶解於6 mL濃HC1中之1.90 g(19.2 mmol)氯化銅（I)添力口至反應物 中。接著使反應物溫至室溫且攪拌40 min。用乙酸乙酯萃 • 取水溶液。乾燥有機層，用K2C03中和，過濾且在減壓下 , 移除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水洗滌，之後 在減壓下移除有機部份之溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯 © 中，濾出所形成之沈澱物且經矽藻土再過濾濾液。再移除 溶劑，得到1.24 g(62%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=0.81 min MS (ESI+) ： m/z=230.9 (M+H)+
實例15A
向於3 mL亞硫醯氣中之590 mg(2.24 mmol) 2-(2-(3-(N-嗎啉基）丙基）苯基）乙酸中添加一滴DMF。在環境溫度下， 攪拌反應混合物1 h。接著移除溶劑，得到所需產物，其 未作進一步純化即用於下一步驟中。
實例16A 142536.doc -115- 201014859 Λ
將 1.74 mL(13.7 mmol)(R)-4-曱氧基-2-曱基-4-側氧基丁 酸溶解於1 mL DMF中且添加7.03 mL(41.1 mmol) DIPEA及 4·83 g(15_l mmol) TBTU且在室溫下攪拌10 min。接著添 加1.35 mL(13.7 mmol)哌啶且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC(溶離劑A :水 + 0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得2.31 g(79%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.07 min MS (ESI+) ： m/z=213 (M+H)+
實例17A
非對映異構體A 用1^-(3-二甲胺基丙基）-：^’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（14.7 g，77.0 mmol)、4-二甲胺基吡啶（11.0 g，89.7 mmol)及 (R)-(-)-苯甘胺醇（9.90 g，70.5 mmol)處理3-(三氟曱基）丁 酸（10.0 g，64.0 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液。將混合 142536.doc -116- 201014859 物在20°C下攪拌16 h，接著濃縮且10%檸檬酸水溶液（300 mL)處理。用乙醚（2x200 mL)萃取混合物且用10% NaHC03 (150 mL)及鹽水（150 mL)洗務所分離之有機相。經;^2§〇4 乾燥有機相且蒸發，得到13.1 g呈固體狀之粗產物。 藉由經Si〇2急驟層析用乙酸乙酯/己烷6/4之混合物溶離 ' 來達成非對映異構體的分離。獲得5.32 g(30%)標題化合 > 物。
Rf: 0.23 (乙酸乙酯/己烷6/4) ❹ HPLC-MS(1E hydro) ： Rt=6.97 min MS (APCI+) : m/z=276 (M+H)+。
實例17B
非對映異構體B 由實例17A之急驟層析獲得3.08 g(17.5%)固體作為第二 產物。
Rf: 0.16(乙酸乙酯/己烷6/4) HPLC-MS(1E hydro) ： Rt=6.92 min MS (APCI+) : m/z=276 (M+H)+。
實例18A 142536.doc -117- 201014859 F Ο
用 H2S〇4 (70% 水溶液）（10 mL)處理實例 17A(2.00 g，7.26 mmol)於四氫吱喃（1 0 mL)中之溶液且回流16 h。冷卻混合 物，且用NaOH(32%水溶液）鹼化至pH 14，用水（50 mL)稀 釋且用二氯曱烷（2x50 mL)萃取。用9 N HC1使所得溶液酸 化至pH 1，用二氯曱烷（3x50 mL)萃取且乾燥合併之有機 相。蒸發溶劑，得到〇.84g(74.1%)油狀物。 HPLC-MS(1E hydro) ： Rt=1.73 min MS (APCI-) : m/z=155 對掌性HPLC(對掌性方法2) : Rt=6.92 min對映異構體過 量：99% 使用相應醯胺作為起始物質，類似於實例18A之製備來 合成下列實例。 結構 起始物質 Rt [min] MS (APCI-, m/z) 實例18B F 0, F—V-OH 實例17B 1.30 (MlEh) 對掌性HPLC(對掌性方法 2) ： 6.49 155 (M-H)· / 對映異構體B 對映異構體過量：98.6%
實例19A
對映異構體A 142536.doc -118· 201014859 在氮氛圍下，在〇°C下向實例18A(440 mg，2.82 mmol) 於二氣甲烷（10 mL)及甲醇（0.46 mL)中之經攪拌溶液中添 加1·55 mL(3.1 mmol)三甲基矽烷基重氮甲烷（2.0 Μ乙醚溶 液）。攪拌反應混合物，同時保持溫度低於5°C，歷時1 h。 移除溶劑（40°C，0.33巴），得到480 mg(100%)油狀物，其 未作進一步純化即用於下一步驟中。 GC(方法 3A) : Rt=8.01 min MS(m/z)=170 M+ ® 使用相應酸作為起始物質，類似於實例19A之製備來合 成下列實例。
實例20A
Br 外消旋混合物 在氮氛圍下，將5.00 g( 19.3 mmol)實例2KG於60 mL二氯 甲烷中之溶液冷卻至-78°C。添加5.06 mL(38.6 mmol)三氟 化二乙基胺基硫且在-78°C下攪拌1 h。將混合物緩慢加熱 至室溫且攪拌12 h。將反應混合物冷卻至0°C且用乙酸乙 142536.doc -119- 201014859 酯稀釋。添加飽和NaHC03溶液。分離有機層，用水及鹽 水洗滌，乾燥且在減壓下蒸發。經矽膠墊過濾殘餘物且在 減壓下濃縮。獲得4.9 g(98%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.53 min MS (ESI+) : m/z=278 (M+NH4) +
實例21A
順式/反式混合物 將18.8 g(54.1 mmol)乙氧羰基亞曱基三苯基磷烷於100 mL乙醚中之溶液冷卻至0°C且添加5.30 g(56.4 mmol) 1,1-二氟丙酮。將溶液溫至室溫且攪拌隔夜。過濾反應混合物 且在減壓下濃縮濾液。藉由真空蒸餾（100毫巴及160°C浴 溫）純化殘餘物。獲得7.1 g(76%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.40 min/1.44 min(順式/反式異構體） MS (ESI+) ： m/z=164 M+
實例22A
外消旋混合物 142536.doc -120- 201014859 將 500 〇^(3_05 111111〇1)實例21八與160 11^?(1/(：(10%)及15 mL甲醇組合且在室溫下氫化（24 h，1 5 psi)。過濾反應混 合物且在減壓下蒸發濾液。獲得0.20 g(40%)產物。 MS (ESI+) ： m/z=166 M+
實例23A
在氮氛圍下，在3 h内將 10_0 g(32.5 mmol)(3S，5S)-(5-曱 烷磺醯基氧基-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基）-乙酸第三丁酯 (參見US5576444)及1.29 g硼氫化鈉在40 mL DMSO中緩慢 加熱至85°C。將反應混合物冷卻至室溫且傾注至水及乙酸 乙酯上。分離有機層，乾燥且在減壓下蒸發。獲得5.6 g (81%)產物。 φ MS (ESI+) : m/z=214 (M+H).
實例24A
在氮氛圍下，將於10mL DMF中之284 mg(7.09 mmol)氫 化鈉（於礦物油中之60%懸浮液）冷卻至0°C。添加於8 mL 142536.doc -121 - 201014859 DMF 中之 1.26 g(5.91 mmol)實例 23A。2 h後，添加於5 mL DMF中之1.10 mL( 17.7 mmol)碘代曱烷。將混合物加熱至 室溫且攪拌隔夜。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離 各相且乾燥有機層且在減壓下蒸發。獲得0.89 g(66%)產 物。該產物未作進一步純化即用於下一步驟中。
實例25A
Η 在室溫下將3.20 g(14.1 mmol)實例 24A於5 mL TFA(70% 二氣甲烷溶液）中之溶液攪拌隔夜。在減壓下蒸發混合 物。藉由製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑 B :乙腈）純化殘餘物。在減壓下濃縮含有產物之溶離份且 用二氯甲烷萃取殘餘物。乾燥有機層且在減壓下蒸發。獲 得 0.80 mg(33%)產物。
HPLC-MS(方法 1) : Rt=0.62 min 實例26A
142536.doc 122- 201014859
向801 mg(4.68 mmol)實例25A於5 mL乙醇中之溶液中添 加0.41 mL(5.61 mmol)亞硫醢氯。在室溫下將反應混合物 攪拌1 h。在減壓下移除溶劑。獲得656 mg(70%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.00 min 實例27A
® 非對映異構體A 在20°C下將外消旋3-三氟曱基-戊酸（8 g，47 mmol)、 TBTU(16.6 g，52 mmol)及二異丙基乙胺（24.1 mL，141 mmol)於二甲基甲醯胺（80 mL)中之溶液攪拌1 h，接著添 加（S)-(-)-l-苯基乙基胺（10 g，82 mmol)且在20°C下將混合 物攪拌16 h。移除溶劑且添加二氣曱烷（200 mL)。用10% 檸檬酸水溶液（200 mL)、20% K2C03水溶液（100 mL)洗滌 φ 所得混合物，且經Na2S04乾燥。蒸發溶劑，得到粗固體， 將其與甲醇（10 mL)混合，且經活性鹼性氧化鋁墊過濾。 藉由Si02急驟層析用環己烷/乙酸乙酯85/15之混合物溶離 來達成非對映異構體的分離。 獲得4.5 g(3 5.8%)呈固體狀之標題化合物。
Rf: 0·25(環己烷/乙酸乙酯85/15，用鹼性ΚΜη04染色） HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt: 9.35 min MS (APCI+) : m/z=274 (M+H)+。 142536.doc • 123 - 201014859 對掌性HPLC(對掌性方法1) : Rt: 5.58 min非對映異構體過 * ： >99%
實例27B
非對映異構體B 由實例1B之急驟層析獲得4.4 g(34.2%)固體作為第二產 物。
Rf: 0.20(環己烷/乙酸乙酯85/15，用鹼性ΚΜη04染色） HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt: 9.33 min MS (APCI+) : m/z=274 (M+H)+。 對掌性HPLC(對掌性方法1): Rt: 6_18 min非對映異構體過 * ： >99%
實例28A
對映異構體A 用70% H2S〇4水溶液（25 mL)處理實例1B(4.6 g，17 mmol)於二°惡烧（15 mL)中之溶液且回流16 h。冷卻混合 物，且用NaOH(32%水溶液）鹼化至pH 14，用水（50 mL)稀 釋且用二氣曱烷（2x200 mL)萃取。用9 N HC1使所得溶液 酸化至pH 1，用二氯甲烷（3x500 mL)萃取。經Na2S04乾燥 142536.doc -124- 201014859 經合併之有機相。蒸發溶劑，得到2.47 g(86.3%)標題化合 物。
Rf: 0.66(二氣甲烷/甲醇9/1，用溴曱酚綠染色） 對掌性HPLC(對掌性方法1) : Rt 5.58 min對映異構體過 量：>99%
實例28B
對映異構體B 類似於實例1D之製備，使用實例1C作為起始物質獲得 標題化合物。 產率：80.3%
Rf: 0·66(二氣曱烷/甲醇9/1，用溴曱酚綠染色） 對掌性HPLC(對掌性方法1) : Rt: 5.08 min對映異構體過 量：>99%
實例29A
在氮氛圍下，在〇°C下，向實例28A(250 mg，1.47 mmol)於二氣甲院（10 mL)及甲醇（0.25 mL)中之經搜拌溶液 142536.doc -125- 201014859 中逐滴添加三曱基矽烷基重氮曱烷（2.0 Μ乙醚溶液）（2.1 mL，4.19 mmol)。攪拌反應混合物，同時保持溫度低於 5°C，歷時1 h。移除溶劑（40°C，0.33巴），得到250 mg(75.4%)油狀物，其未作進一步純化即用於下一步驟 中〇 GC(方法 3A) : Rt: 3.29 min MS: m/z: 165 (M-19) +, 155 (M-29)+, 153 (M-31)+ 使用相應酸作為起始物質，類似於實例29A之製備來合 成下列實例： 結構 起始物質： 羧酸 Rt MS m/z 實例29B 對映異構體B F—^-〇/ 實例28B 3.29 min (M3A) 165(M-19)+，155(M-29)十， 153(M-31)+ [El]
實例30A 在微波爐中將於2 mL曱醇中中之（3-曱氧基-2-吡啶-2-基） 乙腈（400 mg，2.7 mmol)與 96%硫酸（1.8 mL，32 mmol)之 混合物在120°C下加熱1 h。將混合物冷卻至0°C，用固體 NaHC03鹼化，用水（2 mL)稀釋且用二氣甲烷萃取。經硫 酸鈉乾燥有機相且蒸發，得到450 mg(92%)化合物，其未 142536.doc -126- 201014859 作進一步純化即用於下一步驟中。 HPLC-MS(方法 Grad_C8_NH4COOH) : Rt: 1.92 min MS (ESI+) : m/z=182 (M+H)+
實例31A
Ο
〇
向施蘭克試管（Schlenk tube)中饋入於甲苯（4 ml)及水 (200 μΐ)中之 244 mg(l mmol)實例 12AA、192.37 mg(1.3 mmol)環丙基三說蝴酸钟、742.93 mg(3.5 mmol)碟酸三 卸、11.23 mg(0.05 mmol)乙酸:ie(II)、28.04 mg(0.1 mmol) 三環己基膦且加熱至100°C，歷時24 h。冷卻後，過濾固 體且在減壓下濃縮濾液。藉由Si02急驟層析使用極性遞增 之正己烷/乙酸乙酯混合物（自100%正己烷至100%乙酸乙酯） 作為溶離劑純化殘餘物。獲得160 mg(78%)標題化合物。 GC-MS(方法 3A) : Rt: 11.08 min
MS: 205 [M] + 實例32A
201014859 在惰性氛圍下，將500 mg(3.78 mmol) 2-胺基苯基乙腈 及1 mL(7.57 mmol) 2,5-二甲氧基四氫呋喃於5 mL乙酸中 之溶液加熱至60°C，歷時2 h。冷卻後，在減壓下濃縮反 應混合物。藉由Si02急驟層析使用極性遞增之環己烷/乙酸 乙酯混合物（自100%環己烷至100%乙酸乙酯）作為溶離劑 純化殘餘物。獲得470 mg標題化合物（68%)。 GC-MS(方法 3A.1) : Rt: 9.75 min MS: 182 [M] +
實例33A
在惰性氛圍下，向圓底燒瓶中饋入碘化銅（760 mg，4 mmol)、碳酸铯（3.91 g，12 mmol)，接著添力σ預先脫氣之 二曱基曱醯胺（20 mL)，繼而添加2-溴苯基乙腈（519 μΐ^，4 mmol)、3-甲基吼唑（3.32 mL，40 mmol)及 Ν-Ν，-二甲基乙 二胺（425.86 #1^，4 111111〇1)。將反應混合物加熱至120°(：， 歷時2.5 h。冷卻後，經矽藻土墊過濾反應混合物，用二甲 基曱醯胺沖洗矽藻土墊。在減壓下縮減體積，添加飽和氣 化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取。用飽和NH4C1水溶液、鹽 水洗滌有機相，接著經Na2S04乾燥且在減壓下移除溶劑。 藉由Si02急驟層析使用極性遞增之環己烷/乙酸乙酯混合物 142536.doc -128- 201014859 (自100%環己烷至100%乙酸乙酯）作為溶離劑純化粗產 物。藉由 SPE濾筒 Stratosphere「PL-THIOL MP」進一步純 化所得油狀物以移除銅鹽。獲得300 mg標題化合物 (38%) ° GC-MS(方法 3Α·1) : Rt: 10.47 min MS: 197 [M] +
實例35A
ο
在惰性氛圍下，將偶氮二甲酸二第三丁酯（4.67 g， 20.29 mmol)於四氫吱喃（20 mL·)中之溶液逐滴添加至4-氟-〇 環己醇（1.70 g，13.24 mmol)及三苯基膦（5.32 g，20.29 mmol)於四氫吱喃（50 mL)中之溶液中。在25°C下4 h後， 在減壓下濃縮反應混合物。藉由Si02急驟層析使用極性遞 增之環己烷/乙酸乙酯混合物（自100%環己烷至環己烷/乙 酸乙酯70/30)作為溶離劑純化稠厚橙色油狀物。藉由Si02 急驟層析使用極性遞增之環己烷/乙酸乙酯混合物（自環己 烷/乙酸乙酯95/5至環己烷/乙酸乙酯60/40)作為溶離劑進一 步純化固體。獲得呈固體狀之標題化合物（1.72 g，39%)。 142536.doc -129- 201014859 0〇]\48(方法3人.1):111:11.52 1^11及11.57 1^11 MS: 332 [M] +
實例36A
在強烈攪拌下，在〇°C /5°C下用氣態HC1處理實例35A (1.72 g，5.17 mmol)於無水乙醚（35 mL)中之溶液，歷時30 min。形成固體，將反應混合物在0°C/5°C下再攪拌2 h，之 後過濾固體且在惰性氛圍下用乙醚洗滌。在真空烘箱中在 5 0°C下乾燥固體，得到呈固體狀之標題化合物（0.78 g， 73%) 〇 HPLC-MS(方法 IF) : Rt: 0_92 min MS (APCI+) ： m/z=133 (M+H)+
實例37A
142536.doc -130- 201014859 在惰性氛圍下，將三乙胺（2.12 mL，15.2 mmol)及乙氧 基亞甲基丙二腈（0.52 g，4.18 mmol)添加至實例36A(0.78 g，3.8 mmol)於無水乙醇（10 mL)中之溶液中。將反應混合 物加熱至80°C，歷時1 h。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮 反應混合物。將紅色油狀物與乙醚一起強烈攪拌數次。過 濾所得固體，得到呈固體狀之標題化合物（0.85 g，86%)。 HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt: 6.97 min MS (APCI-) ： m/z=207 (M+H)'
實例38A
將0.85 g(3.061 mmol)實例37A溶解於20 mL無水乙醇 中。在0°C/5°C下，逐滴添加6.74 mL(78.37 mmol)過氧化 氫（35%水溶液）於16.35 mL(117.56 mmol)氨水（28%水溶液） 中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下將 溶液濃縮至50 mL體積。將溶液冷卻至0°C，過濾固體，用 水充分洗滌，且在真空烘箱中在50°C下乾燥，得到呈固體 狀之標題化合物（0.55 g，79%)。 HPLC-MS(方法 IE) : Rt=5.25 min 142536.doc -131 - 201014859
MS (APCI+) ： m/z=227 (M+H)+ 實例39A 〇
在惰性氛圍下，將（2-硝基-苯基）-乙醯氣（8 17.2 mg，4.1 mmol)於無水甲苯（5 mL)中之溶液逐滴添加至實例8A(250 mg，1 mmol)及 DMAP(6.25 mg，0.05 mmol)於無水°比咬（10 mL)中之懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌24 h。接 著在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用1 N HC1洗務。在萃取期間，形成固體。將其過濾且乾燥， 得到呈固體狀之標題化合物（304 mg，73%)。 HPLC-MS(方法 2M) : Rt=8‘50 min MS (APCI+) ： m/z=408 (M+H)+
實例40A Ο
142536.doc -132- 201014859 將736.43 mg(18.4 mmol)氫化鈉（於破物油中之60°/。懸浮 液）添加至實例39A(300 mg，0.74 mmol)於無水甲醇（25 mL)及無水曱笨（15 mL)中之懸浮液中。將反應混合物加熱 至65°C，歷時7 h。接著在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶 解於H2O(20 mL)中且用1 N HC1(20 mL)酸化，接著用二氣 甲烷（2x10 mL)萃取。經Na2S04乾燥有機層，過濾且在減 壓下濃縮濾液。用乙醚濕磨所得固體，得到呈固體狀之標 題化合物（205 mg，71%)。 HPLC-MS(方法 2M) : Rt=8.50 min MS (APCI+) : m/z=390 (M+H)+ 例示性實施例 實例1
將100 mg(0.41 mmol)實例8A溶解於5 mL無水乙醇中， 添加300 mg(1.82 mmol)n比咬-2-基-乙酸乙酯及150 mg(3.75 mmol)氫化納（於礦物油中之60%懸浮液）。在微波爐中將反 應混合物加熱至150°C，歷時30 min。冷卻至室溫，繼而 在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC(溶離劑A :水 + 0.13% TTA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得106 142536.doc -133- 201014859 mg(75%)呈固體狀之產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=0.98 min MS (ESI+) ·· m/z=346 (M+H). 使用相應吡唑及酯作為起始物質，類似於實例1之製備 來合成下列實例。 結構 起始物質： ο比。坐 起始物質： 31 Rt MS (ESI+/-, m/z) 實例2 δ 實例8Α 實例2C 1.32 min (Ml) 309 (M+H)+ 實例3 實例8 A 實例2F 1.58 min (Ml) 427 (M-Η)' 實例4 X 實例8A 〇 1.44 min (Ml) 345 (M+H)+ 142536.doc -134- 201014859
142536.doc -135- 201014859 結構 起始物質： Ο比β坐 起始物質： 酯 Rt MS (ESI+/-, m/z) 實例10 立體異 構體混 合物 0 ό ^ 實例8F 實例2Ε 1.26 min (Ml) 303 (M+H)+ 實例11 順式外 消旋混 合物 實例8Β 實例2C 1.29 min (Ml) 303 (M+H)+ 實例12 順式外 消旋混 合物 γΛλ?ν 實例8Β Λ〇 0’ 0.97 min (Ml) 340 (M+H)+ 實例13 實例8C 實例2C 1.82 min (Ml) 329 (M+H)+ 實例14 立體異 構體混 合物 γΛλ> 0〜 實例8D 〇 Λ〇 ν人夕 ϋ 1.28 min (Ml) 386 (M+H)+ 142536.doc 136- 201014859 賴 起始物質 d比。坐 起始物質 酯
Rt MS (ESI+/-, m/z) 15異混 例體體物 實立構合 16異混 例體體物 實立#合 17異混 例體齋物 實立樣合 18異混 例體體物 實立橡合 19異混 例體體物 實立棒合 142536.doc o
實例8D
實例2C 1.70 min (Ml) 349 (M+H)+
實例8E
實例2E 1.59 min (Ml) 416 (M+H)+
實例8E
實例2E 1.40 min (Ml) 388 (M+H)+
實例8E
實例2F 1.6 min (Ml) 508 (M+H)+
實例8E
實例2F 1.46 min (Ml) 480 8M+H)" -137- 201014859 結構 起始物質： 〇比"坐 起始物質： 酯 Rt MS (ESI+/-, m/z) 實例20 0 λΧν Λ ^ 實例8Α 實例2Ε 1.52 min (Ml) 337 (M+H)+ 實例21 0 λΧν Λ 實例8Α 實例2Β 1.58 min (Ml) 339 (M+H)+ 實例22 ο ΗΝ^ΤΓ^ ΛΛΝ / 0F F 實例8Α ( 0 Λ 1.31 min (Ml) 297 (M+H)+ 實例23 ηνΛ X 實例8Α 實例21 1.21 min (Ml) 339 (M+H)+ 實例24 反式外 消旋混 合物 ,Λ QΆ 實例8Α 實例2Μ 1.51 min (方法1) (藉由層 析移除順 式外消旋 混合物 (Rt=1.53 min)) 395 (M+H)+ 142536.doc 138- 201014859
142536.doc 139- 201014859 結構 起始物質： 口比口坐 起始物質： 酯 Rt MS (ESI+/-, m/z) 實例29 ηΛ F F 實例8A \〇 1.44 min (Ml) 323 (M+H)+ 實例30 外消旋 混合物 ,Λ F Φ F F 實例8A Λ Λ F 1.47 min (Ml) 365 (M+H)+ 實例31 HN' pX 實例8A 1.36 min (Ml) 370 (M+H)+ 實例32 ηΝΛ F< Λ Λ 實例8A 實例2Κ 1.44 min (Ml) 365 (M+H)+ 實例33 HN' X 實例8A 實例2J 1.51 min (Ml) 423 (M+H)+ 142536.doc -140- 201014859
142536.doc -141 - 201014859
結構 起始物質： 〇比口坐 起始物質： 酯 Rt MS (ESI+/-, m/z) 實例39 〇 η?Λγ^ν Γ^Ν 人 V F 實例8 A 實例16A 1.36 min (Ml) 408(M+H)+ 實例44 o aKn Brp 〇F F 實例8A 實例2KE 1.54 min (Ml) 441/443 (Br) (M+H)+ 實例45 o βγΛ 〇f F 實例8A 實例2KF 1.54 min (Ml) 441/443 (Br) (M+H)+ 實例46 0 /七N 〇^Br Λ F F 實例8 A 實例12AA 8.75 min (MlEh) 424/426 (Br) (M+H)+ 離子源： APCI 實例47 對映異 構體A 0 ΗϊΛρΝ Γ^Ν 入（ Fr F 實例8A 實例19A 9.47 min (MlEh) 365 (M+H)+ 離子源： APCI 142536.doc -142- 201014859 結構 起始物質 »比〇坐 起始物質 酯
Rt MS (ESI+/-, m/z)
實例48 對映異 構體B Ο
F 實例8Α 實例19Β 9.45 min (MlEh)
365 (Μ+Η)τ 離子源： APCI o 旋物 :-2消合 (48外混
實例8A
實例20A 1.54 min (方法1) 441/443 (Br) (M+H)+ δ48-3
O HN
F
實例8 A
實例2KH 1.46 min (Ml) 375 (M+H)+ 4t; 旋物 例-5消合 實48外混
O
實例8A
實例8A
實例2KI 1.50 min (Ml)
393 (M+H)T
實例22A 3.14 min (M2) 347 (M+H)+ 142536.doc -143- 201014859 結構 起始物質： 〇比fl坐 起始物質： 酯 Rt MS (ESI+/-，m/z) 實例 48-6 非對映 異構體 混合物 〇 k a F 實例8 A 實例26A 1.23 min (Ml) 380 (M+H)+ 實例49 ο
Ν Η 將25.0 mg(0.08 mmol)實例10Α溶解於2 mL二氯甲烧中， 添加 7·20 pL(0.10 mmol)乙醯氣及 13.3 pL(0.10 mmol)三乙 胺且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸發反應 混合物。藉由製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13°/。TFA，溶 離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得2_50 mg(12%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.28 min MS (ESI+) ： m/z=450 (M+H)+ 使用相應吡唑及酸氣化物作為起始物質，類似於實例49 之製備來合成下列實例。 142536.doc -144- 201014859 結構 起始物 質：吡唑 起始物質： 酸氣化物 Rt MS (ESI+， m/z) 實例50 順式外消 旋混合物 人。 實例11A cv 〇 1.17 min (Ml) 358 (M+H)+ 實例51 順式外消 旋混合物 ό^Η c^° 實例11A °^CI 0 1.45 min (Ml) 420 (M+H)十
實例52 : 〇
外消旋混合物 向 100 mg(0.26 mmol)實例 9A 中添加 0.17 mL(1.05 mmol) 三乙基矽烷、1 mL二氯甲烷及1 mL三氟乙酸（含有5%水）。 在室溫下將反應混合物攪拌5 h，且接著在減壓下蒸發。 藉由製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B : 142536.doc •145- 201014859 乙腈）純化殘餘物。獲得32.0 mg(34%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=l_33 min MS (ESI+) ： m/z=367 (M+H)+ 實例53 :
在氬氛圍下進行反應。 向 100 mg(0.24 mmol)實例 33及 105 mg(0.69 mmol)5-曱氧 基-3-。比咬基關酸中添加5 1111^二°惡烧、300 pL(0.60 mmol) 碳酸鈉水溶液（2 mol/L)及20.0 mg(0.02 mmol)肆（三苯基膦） 鈀（0)。在微波爐中將反應混合物加熱至150°C，歷時30 min。冷卻至室溫後，過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾 液。藉由製備型HPLC(溶離劑A,:水+0.13% TFA，溶離劑 B :乙腈）純化殘餘物。獲得90.0 mg(85%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.25 min MS (ESI+) ： m/z=452 (M+H)+ 實例54 : 142536.doc -146- 201014859
在氬氛圍下進行反應。 向 100 mg(0.24 mmol)實例 33及 110 mg(0_48 mmol) 2-氰 基吡啶-5-賴酸四曱基乙二醇酯中添加5 mL二噁烷、300 KL(0.60 mmol)碳酸鈉水溶液（2 mol/L)及 20.0 mg(0_02 mmol)肆（三苯基膦）鈀（0)。在微波爐中將反應混合物加熱 至150°C，歷時30 min。冷卻至室溫後，過濾反應混合物 且在減壓下蒸發濾液。藉由製備型HPLC(溶離劑A :水 + 0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得72.0 mg(6 8%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.47 min MS (ESI+) : m/z=447 (M+H)+ 使用相應蝴酸或醐酸酯及溴化物作為起始物質，類似於 實例53/54之製備來合成下列實例。 142536.doc 147- 201014859
142536.doc -148- 201014859
142536.doc 149- 201014859
142536.doc 150- 201014859
142536.doc 151- 201014859 結構 起始物 質：溴 化物 起始物質：S朋酸 或蝴酸酯 Rt MS (ESI+, m/z) 實例67 Λ ra° 實例44 HO\ /OH B Λ 1 1.27 min (Ml) 470 (M+H)+ 實例68 C ( Fp 實例44 HO …OH X V /0 1.63 min (Ml) 469 (M+H)+ 實例69 Λ 5 F〆 實例44 HcVUH fS /〇 1.52 min (Ml) 470 (M+H)+ 丨 142536.doc 152- 201014859 結構 起始物 質：溴 化物 起始物質：_酸 或蝴酸酯 Ri MS (ESI+, m/z) 實例70 0 cVyV0 τ "6 F 實例45 H( \/〇H 1.23 min (Ml) 440 (M+H)+ 實例71 〇 /n〜n 實例44 HC )γϋΗ Λ 1.21 min (Ml) 440 (M+H)+ 實例72 0 實例44 Η V0H 6 1.22 min (Ml) 440 (M+H)+ 實例72-2 (Y A： F h 實例45 rS 〇、B，。 N=^ 1.39 min (Ml) 443 (M+H)+ 142536.doc -153- 201014859 結構 起始物 質：溴 化物 起始物質：s明酸 或自朋酸酯
Rt MS (ESI+, m/z) 實例72-3 實例72-4 實例72-5 實例72-6 實例72-7
Τ
Τ
實例45 ?s〇、B，0 Λ Ν-Ν 1.41 min (ΜΙ) 443 (Μ+Η)4 實例45 實例45 實例45 實例45 ηο、β，οη
Ψ Ν 1.49 min (ΜΙ) 458 (Μ+Η)4 _ Η〇γ〇Η
,Ο η〇、β/〇η
y
HCVOH
F 1.62 min (Ml) 469 (Μ+Η)+ 1.56 min (Ml) 464 (M+H)+
\Q 1.51 min (Ml) 458 (M+H)+ 142536.doc -154- 201014859 £48-2
1.43 min 443 (Ml) (M+H)+ 1旋 例-1消物 t72外令
實例73 : 0
142536.doc -155· 201014859 在氬氛圍下進行反應。 向 100 mg(0.24 mmol)實例 33 及 90.0 mg(0.66 mmol)6-曱 基吡啶-3-基_酸中添加3 mL二噁烷及1 mL甲醇、140 μί(1 mmol)TEA 及 15 mg(0_02 mmol) 1，Γ-雙（二苯基膦基） 二茂鐵二氣化鈀（II)。在微波爐中將反應混合物加熱至 140°C，歷時30 min。冷卻至室溫後，過濾反應混合物且 在減壓下蒸發濾液。藉由製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得33.2 mg(32%)產 物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.19 min MS (ESI+) : m/z=436 (M+H)+ 實例74 :
F F
Ο F 在鼠氛圍下進行反應。 向 100 mg(0.24 mmol)實例 33 及 70·0 mg(0.50 mmol) 2-1 吡啶-4-基醐酸中添加3 mL二噁烷及2 mL甲醇、350 μί(0.70 mmol)碳酸鈉水溶液（2 mol/L)及 18.0 mg(0.02 mmol) Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氣化鈀（II)。在微波爐 中將反應混合物加熱至140°C，歷時40 min。冷卻至室溫 後，過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。藉由製備型 142536.doc -156- 201014859 HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘 餘物。獲得47.4mg(45.7%)產物。 HPLC-MS(方法 1): Rt=1.49min MS (ESI+) ： m/z=440 (M+H)+ 使用相應晒酸或蝴酸酯及溴化物作為起始物質，類似於 ' 實例74之製備來合成下列實例。
❿ 實例76 : Ο
在氬氛圍下進行反應。 142536.doc -157- 201014859 向 100 mg(0.24 mmol)實例33 及 60 mg(0.48 mmol)嘴咬-5-基_酸中添加4 mL二噁烷及1 mL MeOH、300 pL(0.60 mmol)碳酸納水溶液（2 mol/L)及 20.0 mg(0.02 mmol)肆（三 苯基膦）鈀（0)。在微波爐中將反應混合物加熱至140°C，歷 時30 min。冷卻至室溫後，過濾反應混合物且在減壓下蒸 發濾液。藉由製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶 離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得46.0 mg(46_l%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.29 min MS (ESI+) : m/z=423 (M+H)+ 實例77
對映異構體B 使用實例52作為起始物質，藉由用對掌性方法2進行對 掌性HPLC分離來獲得標題化合物。產物為後一溶離物質 (6.10 mg(24%))。 對掌性HPLC(對掌性方法3) : Rt=2.26 min HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.34 min MS (ESI+) ： m/z=367 (M+H)+ 實例78 142536.doc -158- 201014859
將67.8 mg(0.25 mmol)實例8A溶解於8 ml>比咬中，添加 1.5 1111^二氯曱烧中之30〇111§(1.06 111111〇1)實例15八且將反應 m 混合物在室溫下攪拌隔夜。添加6 mL甲醇及一粒KOH且使 溶液回流2 h。在減壓下蒸發反應混合物。藉由製備型 HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘 餘物。獲得13.9 mg(12%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=l_24 min MS (ESI+) ： m/z=472 (M+H)+ 實例79 ⑩ Ο
將 80·0 mg(0.20 mmol)實例 38 溶解於 3 mL DMF 及 121 pL (0.7 mmol) DIPEA 中且添加 21·1 pL(0.40 mmol)二甲胺（2 Μ 142536.doc -159- 201014859 THF溶液）及67.1 mg(0_21 mmol) TBTU且在室溫下攪拌2 h。 用乙腈、水及TFA之混合物將反應物製成酸性。接著藉由 製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈） 純化該反應物。獲得38.0 mg(45%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.29 min MS (ESI+) : m/z=430 (M+H)+ 使用相應酸及胺作為起始物質，類似於實例79之製備來 合成下列實例。 結構 起始物 質：酸 起始物質： 胺 Ri MS (ESI+， m/z) 實例80 6，v F 實例38 NH 1.17 min (Ml) 485 (M+H)十 實例81 o // \\ ° u Nw^° F 實例38 k^NH 1.44 min (Ml) 470 (M+H)+ 142536.doc -160- 201014859
結構 起始物 質：酸 起始物質： 胺 Rt MS (ESI+5 m/z) 實例82 0 广。Η ^yN~~N 實例3 8 1.28 min (Ml) 472 (M+Hf 實例83
F 在0°C下，向159 pL(0.16 mmol)氫化鋰鋁（2 M THF溶液） 中添加33.0 mg(0.08 mmol)溶解於1 mL THF中之實例38且 攪拌5 min。用水及THF之混合物使反應混合物中止反應。 向反應物中添加幾滴4 N NaOH後，將其經矽藻土過濾。 用乙酸乙酯將濾液洗滌三次。乾燥有機層且在減壓下移除 溶劑。將殘餘物溶解於乙腈、水及TFA之混合物中。接著 藉由製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B : 乙腈）純化該殘餘物。獲得15.0 mg(49%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=l_31 min 142536.doc -161- 201014859 MS (ESI+) : m/z=389 (M+H)+ 實例84
將60.0 mg(0.1 5 mmol)實例38溶解於5 mL由乙腈/甲醇 (9:1)組成之混合物中。接著添加0.09 mL(0_ 18 mmol)三曱 基矽烷基重氮甲烷。在室溫下攪拌15 min後，用幾滴乙酸 中止反應。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC(溶離劑 A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得 37.0 mg(59%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.46 min MS (ESI+ ) ： m/z=417 (M+H) + 實例85
立體異構體混合物 142536.doc -162- 201014859 將 28.0 mg(0.05 mmol)實例 10A 溶解於 2 mL THF 及 2 mL 二氣曱烷中。接著添加14.9 pL(0.11 mmol)TEA及18.7 μί(0.16 mmol)苯曱醯氣。在室溫下將反應物攪拌隔夜。 在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於乙腈、水及TFA之混 合物中且藉由製備型HPLC(溶離劑A:水+0.13% TFA，溶 離劑B :乙腈）純化。獲得7.5 mg(27%)產物。 HPLC-MS(方法 1): Rt=1.53min MS (ESI+) ： m/z=512 (M+H)+ 參實例86
順式外消旋混合物 如實例11A所述合成實例86。 ® HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.04 min MS (ESI+ ) : m/z=316 (M+H)+ 實例87
順式外消旋混合物 142536.doc -163- 201014859 實例10A所述合成實例87。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.16 min MS (ESI+) ： m/z=408 (M+H)+ 實例88 Ο
外消旋混合物 在氮氣下在82°C下使用微波加熱將148 mg(0.45 mmol)碳 酸铯、9.32 mg(0_07 mmol)水楊酸將、100 mg(0.23 mmol) 實例48-2及30.9 mg(0.45 mmol)°比0坐於5 mL乙腈中之混合 物加熱2 h。冷卻室溫後，用二氣甲烷稀釋反應混合物。 濾出沈澱物且在減壓下蒸發濾液。將殘餘物溶解於二氯甲 烷中且用水及鹽水洗滌。分離有機層，乾燥且在減壓下蒸 發。藉由製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑 B :乙腈）純化殘餘物。獲得40 mg(41%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.53 min MS (ESI+) ： m/z=429 (M+H)+ 使用相應起始物質，類似於實例88之製備來合成下列實 例。 142536.doc -164- 201014859 結構 起始物質： 溴化物 起始物 質：胺 Rt MS (ESI+, m/z) 實例89 〇 F 實例45 A iJ 1.54 min (Ml) 429 (M+H)+ 實例90
步驟A : 在氮氣下將2.00 mL(21.0 mmol) 2-溴-D比咬及5.07 mL(2 1.4 mmol)硼酸三異丙酯溶解於40 mL THF中。將混合 物冷卻至-30°C。逐滴添加13.5 mL(21.6 mmol)正丁基鋰。 攪拌1.5 h後，在1 h内將混合物溫至室溫。濾出沈澱物且 乾燥以得到4.1 g固體物質。 步驟B : 向100 mg(0.23 mmol)實例45及步驟A中所獲得之235 mg 產物中添加3 mL DMF、289 mg(1.36 mmol)磷·酸鉀及26.2 mg(0.02 mmol)肆（三苯基膦）纪（0)。在微波爐中將反應混 合物加熱至140°C，歷時45 min。在減壓下蒸發混合物。 142536.doc -165- 201014859 將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及鹽水洗滌。分離有機 層，乾燥且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(溶離劑A ·· 水+0.1%濃氨水，溶離劑B :曱醇）純化殘餘物。獲得30 mg(3 0%)產物。 HPLC-MS(方法 1) : Rt=1.39 min MS (ESI+) ： m/z=440 (M+H)+ 使用相應起始物質，類似於實例90之製備來合成下列實 例。 結構 起始物質： 溴化物 起始物質： 溴吡啶 R, MS (ESI+, m/z) 實例91 0? ;>〇y 實例33 Q Br 3.12 min (M2) 422 (M+H)+ 實例92 Ο
F
對映異構體B 、藉由製備型HPLC(對掌性方法5)來分離200 mg實例88之 142536.doc -166 - 201014859 對映異構體。獲得作為稍後溶離對映異構體之72 mg(36%) 實例92(對映異構體B - S-對映異構體）。 對掌性HPLC(對掌性方法4) : Rt=4.98 min HPLC-MS(方法 1) : Rt=l_53 min MS (ESI+) ： m/z=429 (M+H)+ 實例93
向微波小瓶中饋入於二噁烷（1 mL)中之實例33(99 mg， 0·23 mmol)、5 -曱基0夫喘-2-關酸（116.9 mg，3.96 mmol)、 肆（三苯基膦）把（0)(81.15 mg，0.07 mmol)，接著添加0.94 mL(1.87 mmol)之2 M Na2C03水溶液。在微波爐中將反應 φ 混合物加熱至130°C，歷時40 min。冷卻至20°C，繼而用 3 7% HC1酸化直至達到酸性pH值，接著用二氯甲烷（2x2 mL)萃取。經Na2S04乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾 液。藉由Si02急驟層析使用極性遞增之正己烷/乙酸乙酯混 合物（自100%正己烷至100%乙酸乙酯）作為溶離劑來純化 剩餘殘餘物。藉由製備型HPLC(溶離劑A :水+0.05% TFA，溶離劑B :乙腈）進一步純化所獲得之產物。獲得呈 固體狀之標題化合物（32.2 mg，32%)。 142536.doc -167- 201014859 HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt: 10.37 min MS (APCI+) : m/z=425 (M+H) + 實例94 o
向微波小瓶中饋入實例46(120 mg，0.28 mmol)、1-甲基 呋喃-4-84,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味-2-基）-1 H-吡唑 (23 5.4 mg，1.13 mmol)、二氯雙（三苯基膦）le (11)(20 mg， 0.028 mmol)及0.30 mL之2 M Cs2C03溶液，接著添加二甲 氧基乙烷（1 mL)及乙醇（0.5 mL)。在微波爐中將反應混合 物加熱至130°C，歷時2 h。冷卻後在減壓下移除溶劑。藉 由Si02急驟層析使用極性遞增之正己烷/乙酸乙酯混合物 (自正己烷/乙酸乙酯1/1至100%乙酸乙酯）作為溶離劑純化 剩餘殘餘物。獲得呈固體狀之標題化合物（4 mg，3%)。 HPLC-MS(方 iirlE hydro) : Rt: 7.52 min MS (APCI+) : m/z=426 (M+H)+ 實例95 142536.doc -168- 201014859
在惰性氛圍下向小瓶中饋入實例33(184 mg，0.44 mmol)、0比〇坐（296 mg，4.35 mmol)、礎化銅（82.79 mg， 參 0.44 mmol)及碳酸飽（424.93 mg，1.3 mmol)。接著添加預 先脫氣之二甲基甲醯胺（5 mL)，繼而添加N-N'-二甲基乙二 胺（46.28 μΐ，0.44 mmol)。將反應混合物加熱至120°C，歷 時3 h。冷卻後，經矽藻土墊過濾反應混合物，用二甲基 曱醯胺沖洗矽藻土墊。在減壓下縮減體積，添加飽和氣化 銨水溶液且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，接著經 Na2S04乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由Si02急驟層析使用 極性遞增之正己烷/乙酸乙酯混合物（自100%正己烷至100% ® 乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/甲醇95/5)作為溶離劑純化粗產 物。藉由 SPE濾筒 Stratosphere「PL-THIOL MP」進一步純 化所得產物以移除銅鹽。用二異丙基醚/乙醚混合物（2:1)濕 磨所得固體，得到呈固體狀之標題化合物（30 mg，16%)。 HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt: 9.17 min MS (APCI+) : m/z=411 (M+H). 使用相應起始物質，類似於實例95之製備來合成下列實 例0 142536.doc -169- 201014859
結構 起始物質： 漠化物 起始物質： Rt MS (m/z) 實例95-1 實例33 nV On N 8.20 min (MlEh) 426 (M+H)+ 離子源： APCI 實例96 〇
在惰性氛圍下向施蘭克試管中饋入實例46(200 mg，0.47 mmol)、吼°坐（329 mg，4.83 mmol)、峨化銅（92.48 mg， 0.49 mmol)及礙酸絶（473.09 mg，1.45 mmol)。接著添加預 先脫氣之二噁烷（5 mL)，繼而添加N-N·-二曱基乙二胺 (51.70 μΐ，0.49 mmol)。將反應混合物加熱至120°C隔夜。 過濾固體且用二噁烷充分洗滌。在減壓下移除溶劑且將殘 餘物溶解於二氣曱烷中，用水及10%檸檬酸水溶液洗滌。 使用相分離器濾筒分離各相。在減壓下移除溶劑且藉由 Si02急驟層析使用極性遞增之正己烷/乙酸乙酯混合物（自 142536.doc -170- 201014859 100%至100%乙酸乙酯）作為溶離劑純化粗產物。將所得產 物溶解於二氯甲烷中且用5% NH4C1水溶液洗滌，接著將其 進一步經製備型TLC(用二氯甲烷/甲醇90/10溶離）純化。用 乙醚濕磨所得固體，得到呈固體狀之標題化合物（13.4 mg，7%)。 HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt: 7.93 min MS (APCI+) ： m/z=412 (M+H)+ 實例97
ο
在無水乙醇（4 mL)中將實例3 1(260 mg，0.70 mmol)及 50%經胺水溶液（0.26 mL，4.2 mmol)混合於一起。將反應 混合物回流11 h。接著在減壓下移除溶劑，獲得260 mg (0.65 mmol)呈固體狀之N-羥基-2-[l-(4,4-二氟-環己基）-4-侧氧基-4,5-二氫-1H-。比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲 脒，其原樣用於下一步驟中。 將N-經基-2-[l-(4,4-二氣-環己基）-4-側氧基-4,5-二氯_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒（260 mg，0.65 mmol)懸浮於原乙酸三曱S旨（5 mL)中且之後添加乙酸（0.5 mL)。將混合物加熱至100°C，歷時2 h。將混合物冷卻至 142536.doc -171 - 201014859 室溫且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC(溶離劑A : 水+0.05% TFA，溶離劑B :乙腈）純化所獲得之固體。藉由 製備型TLC使用二氯甲烷/曱醇95/5作為溶離劑進一步純化 所得產物。獲得呈固體狀之標題化合物（25 mg，9%)。 HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt: 9.35 min MS (APCI+) ： m/z=427 (M+H)+ 實例98 Ο
在惰性氛圍下，向小瓶中饋入經預先脫氣之於甲苯（3 mL)中之實例33(1 50 mg，0.35 mmol)及4-(三丁基錫烧基） 嚏0秦（200 mg，0.54 mmol)，繼而饋入肆（三苯基膦） (0)(60.95 mg，0.052 mmol)及蛾化銅（3.37 mg，0.018 mmol)。在微波爐中將反應混合物加熱至120°C，歷時1 h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於10%檸檬酸水溶 液（2 mL)中且用二氣甲烷（2x2 mL)萃取。經Na2S04乾燥有 機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由SPE濾筒 Stratosphere「PL-THIOL MP」且之後藉由Si02急驟層析使 用極性遞增之正己烷/乙酸乙酯混合物（自100%正己烷至 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/甲醇95/5)作為溶離劑純化 142536.doc -172- 201014859 所得油狀物。藉由sex濾筒進一步純化所得產物。獲得呈 固體狀之標題化合物（42 mg，28%)。 HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt: 7.68 min MS (APCI+) ： m/z=423 (M+H)+ 實例99
在無水乙醇（4 mL)中將實例31(80 mg，0.22 mmol)及水 合肼（0.64 mL，13.86 mmol)混合於一起且加熱至回流，歷 時7 h。接著在減壓下移除溶劑，獲得98 mg呈固體狀之N-胺基- 2- [4-側氧基-1-(四氯-派鳴-4 -基）-4,5 -二氮- lH-etbe坐并 [3,4-d]嘧啶-6-基曱基]-苯曱脒，其原樣用於下一步驟中。 ® 在惰性氛圍下，將N-胺基-2-[4-側氧基-1-(四氫-哌喃-4- 基）-4,5-二氫-1Η-»比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒（95 mg，0.24 mmol)懸浮於原乙酸三甲酯（6 mL)中，且之後添 加乙酸（0.6 mL)。將混合物加熱至80°C，歷時30 min，接 著冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC(溶 離劑A :水+0_05% TFA，溶離劑B :乙腈）純化所獲得之固 體。用乙醚濕磨所得油狀物，得到呈固體狀之標題化合物 (21 mg，20%)。 142536.doc -173- 201014859 HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt: 8.35 min MS (APCI+) : m/z=426 (M+H)+ 實例100 〇
將10〇111经（0.41111111〇1)8八溶解於無水乙醇（2 1111^)中，添加 65.51 mg( 1.64 mmol)氫化納（於礦物油中之60%懸浮液）。 將混合物授拌10 min，之後添加296.74 mg(l .64 mmol)實例 30A。在微波爐中將反應混合物加熱至150°C，歷時1 h。冷 卻至20°C，繼而在減壓下蒸發溶劑。藉由Si02急驟層析使 用極性遞增之二氯甲烷/甲醇（自100%二氯曱烷至二氣甲烷/ 甲醇96/4)作為溶離劑純化殘餘物。用乙醚濕磨所得固體， 得到呈固體狀之標題化合物（35 mg，19%)。 HPLC-MS(方 >去 IE hydro) : Rt=7.92 min MS (APCI+) ： m/z=376 (M+H)+ 使用相應酯或腈作為起始物質，類似於實例100之製備 來合成下列實例： 142536.doc -174- 201014859
結構 〇比0坐基 甲醯胺 酯或腈 Rt MS (APCI+, m/z) 實例ιοί 對映異 構體A pACCf° /N-N p 實例8A 實例29A 9.68 min (MlEh) 13.97 min (對掌性1) 379 (M+H)+ 實例102 對映異 構體B Nv>° F 實例8A 實例29B 9.67 min (MlEh) 13.77 min (對掌性1) 379 (M+H)+ 實例103 實例8A 可根據 W0200708 5557 第63頁實例56 a) 來製備(以引用 方式併入本文 中）。 9.95 min (MlEh) 385 (M+H)+ 實例104 〇 N—7 N)>° F 實例8A 實例32A 11.69 min (MlEh) 410 (M+H)+ 142536.doc -175- 201014859
實例107 ο
將 40 mg 之 5°/。鈀 / 活性碳（濕）及 48.12 μί(0.58 mmol) 37% HC1添加至實例40A(205 mg，0_53 mmol)於無水乙醇（20 mL)中之懸浮液中。將混合物在15 psi下氫化1 h。將反應 混合物經矽藻土墊過濾且在減壓下移除溶劑。用二氯甲烷/ 曱醇1:1混合物（5 mL)濕磨所得固體。藉由過濾收集固體鹽 142536.doc -176- 201014859 酸鹽且用乙醚洗滌，得到標題化合物（196 mg，94%)。 HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt=8.47 min MS (APCI+) : m/z=360 (M+H)+ 實例108
向貫例 107(188 mg，0.48 mmol)於無水甲苯（10 mL)、 196.2 pL(l.41 mmol)三乙胺及217.8 mg對曱苯磺酸中之懸 浮液中添加102.17 mg(0.48 mmol) 1，2-雙[(二曱基胺基）亞 曱基]肼二鹽酸鹽。將反應混合物加熱至回流，歷時9天。 接著在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於飽和NaHC03水 溶液中且用二氯曱烷（2x20 mL)萃取。經Na2S04乾燥有機 層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC(溶離劑 A :水+0.05% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。藉由經 矽膠急驟層析使用極性遞增之環己烷/乙酸乙酯混合物（自 50%環己烷至100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/乙醇90/10)作 為溶離劑進一步純化所得油狀物。用乙醚濕磨所得殘餘 物，得到呈固體狀之標題化合物（32 mg，16%)。 HPLC-MS(方法 IE hydro) : Rt=7.15 min MS (APCI+) ： m/z=412 (M+H)+ 142536.doc -177- 201014859 實例109 Ο
將55 mg(0.24 mmol) 38Α溶解於無水乙醇（2 mL)中，添 加29.1 7 mg(0.73 mmol)氫化納（於礦物油中之60%懸浮 液）。將混合物授拌10 min，之後添加151.20 pL(0.97 mmol) 2-°比咬基乙酸乙醋。在微波爐中將反應混合物加熱 至140°C，歷時40 min。冷卻至20°C，繼而在減壓下蒸發 溶劑。將殘餘物溶解於10%擰檬酸水溶液中且用二氣甲烷 萃取82x2 mL)。蒸發後，藉由製備型HPLC(溶離劑A : NH4COOH(5 mM水溶液），溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。 蒸發後，用乙醚濕磨固體，得到呈固體狀之標題化合物 (40 mg，50.3%)。 HPLC-MS(方法 2F) : Rt=7.31 min MS (ESI+) ： m/z=328 (M+H)+ 使用相應酯或腈作為起始物質，類似於實例10之製備來 合成下列實例： 142536.doc -178- 201014859
142536.doc 179-

Claims (1)

  1. 201014859 七、申請專利範圍： 1 · 一種通式（I)化合物 〇
    立係選自由Cs-C8環烷基或(：4-C8環烯基組成之群A1，其 中Cs-C：8環烷基之成員係選自環丙基、環丁基、環戍基、 環己基、環庚基及環辛基之群， 且該CU-C8環烯基之成員係選自環丁烯基、環戊缚 基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環戊二烯基、環 己二烯基、環庚二烯基、環辛二烯基、環庚三烯基、環 辛三烯基、環辛四烯基； R1係選自由以下組成之群R1·1 : Cw烷基-、C2_8烯基-、 C2-8 炔基-、RW-S-Cu 烷基-、rW-O-Cw 烷基-、（：3.7環燒 基-、[3-7環炫基-Ci-6院基_、C3-7環院基_匚2-6稀基-、C3.7 環烷基-C2·6炔基-、Cw雜環烷基-、（：3-8雜環烷基-Cm烷 基-、Cw雜環烷基-C2_6烯基-、C3_8雜環烷基-C2-6炔基-、 芳基、芳基-Cw烧基-、芳基-C2-6稀基-、芳基-C2_6炔基-、雜芳基、雜芳基-Cl·6烧基-、雜芳基-C2-6稀基-及雜芳 基-C2-6快基-， 其中上述成員可視情況彼此獨立地經一或多個選自 由以下組成之群的取代基取代：氟；氣；溴；碘；側氧 142536.doc 201014859 基’其中此側氧基較佳僅為壤燒基或雜環炫基之取代 基；HO- ; NC- ; 02N- ; F3C- ; HF2C- ; FH2C_ ; f3C CH2- ; F3C-0- ; HF2C-0- ; HO-Cu燒基；r10 〇。产 基心R1G-S-Cl.6烧基-;Cl-6烧基-·’ c3 7環烷基； 烷基-C〗-6烧基-;(：3·7環烧基-Ο- ; C3·7環烷基_Ci 6烧某·〇 ，·芳基；芳基-Cm炫基雜芳基；雜芳基<16烧2_; 雜芳基;雜芳基-Ci.6烧基-0· ; C3.8雜環燒基_ ; 雜 環烷基-C丨_6烷基-;C3·8雜環烷基七…|中 ^ ^ ^ ^ 丹甲。3_8雜環烷基 係經由其一個環碳原子與〇鍵結；C：3·8雜環烷基％6烧 基-0-，其中Cw雜環炫基係經由其—個環碳原子與該Ci6 烷基-鍵結；（R10)2N· ; (R^hN-Cu烷基_ ; R1〇_〇_ ; r10_ S- ； R--CO- ； R-O-CO- ； (R10)2N-C〇- ; (R>〇)2N.c〇.Ci ； R10-CO-(R-)N- ； R10-co-(R>〇)N.Ci^&_; R；〇 CO-O- ； R10〇-c〇-〇. ； R10〇-c〇-〇-c, ^ Λ . ^ ^ι·6烷基-;rM〇_c〇 (R10)N- ; Ri〇〇-CO_(R，N_Cl.6 烷基 ; (R,u)2N-C〇-n?>〇m 〇 •6 ;(R )2N-c〇-〇-； (R，2N-CO_〇_Cl.6烷基 _ ; (r10)2N_c〇_(r10)n_ ;R1°-S02-(R,°)N- ; RlG-S〇HR、-Cl.6院基 _ ; (m S〇2-(R10)N-C,6^^-; (R-)2N-S02. ; (R-)2N-so2.c,6 烧基-;及Cw烧基-S〇2-， ★其中上—段中所提及之C3.7環燒基_、C38雜環院基· 、芳基、雜芳基-中之任一者可視情況經以下基團取 代：氟、氣、溴、HO-、NC-、〇2Ν·、f3C、HF2c_、 ™〇2C-、F3C_CH2_、F3C_0_、HF2⑼、C3 8雜環燒基 _、 R 垸基·、Ci 6炫基mN_ 142536.doc * 2 - 201014859 、（R^hN-Cu烷基-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、（R10)2N-CO-、（R^hN-CO-Cu 烷基-、R10-CO-(R10)N-、RM-CCKRAN-Cw烷基-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C卜6烷基-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CCKR’N-Cw 烷基-、^10：^：^/。-。-、^1。：^!^/〜 (R10)N-、（R1G)2N-S02-(R1C))N-、（R^hN-CO-O-CK烷基-、（R^hN-CCKR’N-Cw烷基-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SOHR'N-Cw烷基-、（I^hN-SOdR’N-Cw烷基-、 (R10)2N-SO2-、（R’aN-SOrCw烷基-及匚“烷基-S02-; R2係選自由以下組成之群R2·1 :氟、NC-、F3C-、 HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、羧基-、Cu 烷基-、c2.6 烯基-、c2_6炔基-、R1G-S-、RW-S-Cu烷基-、C3-7環烷基-、C3-7 壤烧基-Ci_6院基_、C3_7環烧基-C2-6稀基-、C3.7環燒基· C2-6块基-、匸3_8雜壞烧基-、C3-8雜環炫基-Ci-6烧基-、C3_8 雜環烷基-C2-6烯基-、（：3_8雜環烷基-C2.6炔基-、芳基、芳 基-Ci_6烧基-、芳基-C2-6稀基_、芳基-C2-6快基_、雜芳基_ 、雜芳基-Ck烷基-、雜芳基-c2.6烯基-、雜芳基-c2.6炔 基 _、r10_〇_、rW-O-C^ 烧基-、(R10)2N-、R10O-CO-、 (R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、（R10)2N-CO-(R10)N-、RI0-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-及 Ck 烷 基-S 〇2 _ ’ 其中上述成員Ci_6烧基、C2-6稀基-、C2-6快基-、 R10-S-、RlS-Cw 烷基-、C3.7 環烷基-、C3_7 環烷基-Cw 烧基-、¢3-7¾烧基-C2-6稀基-、C3-7環烧基-C2-6快基-、 142536.doc 201014859 C3-8雜環烷基_、C3.8雜環烷基_Cl·6烷基_、C3·8雜環烷基· C2-6烯基-、C3-8雜環烷基心·6炔基_、芳基、芳基_Cw烷 基_、芳基-C2·6烯基·、芳基^26炔基·、雜芳基、雜芳 基-Cw烷基-、雜芳基_c26烯基_、雜芳基-(：2 6炔基_、Rl0_ Ο-、R'O-Cu 烷基 _、（ri〇)2N_、Ri0〇_c〇_、（r1〇)2N_ CO- ' R10-CO-(R10)n_ > R10_c〇- ' (RI〇)2N-CO-(R10)N_ , R10_O-CO-(R1())N-、R'S〇2_(R】〇)NjCl 6 烷基 _s〇2·可視 情況彼此獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代 基取代：氟、氣、溴、NC_、〇2N_、F3C_、HF2C 、 φ FH2C-、F3C-CH2-、HO-Cu 烧基-、Cw 烧基-〇_、Ci 6 烷 基-O-Cw 烷基-、cI6 烷基·、（ri〇)2n_、（r1G)2N_Ci 3 烷基 _ 及(R10)2N-CO-， 或 R及R —起形成C2·6伸烧基橋，其中該Gw伸燒 基橋之一或兩個CH2基團可彼此獨立地經〇、s、s〇、 S〇2、NO或叫糾。以如下方式置換：在各狀況下 2個0或8原子或—個。原子及—個s原子不直接連接於一 起； 、 R獨立於任何其他R、選自由以下組成之群r3i. 氟、NC·、F3(%、HF2C_、FH2C f3l-CH2-、（^.6烷基… =烯基7炔基 =基-、k環燒基-CM基·、C3擔環録、芳基、芳 燒基-、(R%N_、=6炫基-、R _。-、 V ’2JN、（R10)2N-CO-、r1(Lc〇、 142536.doc -4- 201014859 (R10)N-、（R10)2N-CO-(R10)N-及R10-〇_c〇-(R10)N-， 其中上述成員Ci-6烧基-、C2-6稀基-、C2-6炔基_、 R10_S-、rW-S-Cu 烷基-、C3_7 環烷基-、c3-7 環烷基 _Ci 6 烧基-、C3-8雜環烧基-、芳基、芳基-C!·6炫基-、雜芳基_ 、雜芳基-Ci-6烧基…R10-〇-、R^-O-Cu烧基-、（r10)2n_ ' (R10)2N-CO- ' Rl0-CO-(R10)N- ^ (R10)2N-CO-(R10)N.^ R10-O-CO-(R1())N-可視情況彼此獨立地經一或多個選自 由以下組成之群的取代基取代··氟、氣、溴、NC-、〇2N_ _ 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-、HO-Cu燒基. 、Ci-6烧基-〇-、C〗_6烧基-O-Cu统基-、Ci-6燒基_、 (R10)2N-、（R^hN-Cw烷基-及（R10)2N-CO-; R4/5係彼此獨立地選自由H-、氟、F3C-、HF2C-、 FH2C-&C1-3烷基-組成之群R4/5a， 或 R4·1及R5·1連同其所鍵結之碳原子一起形成3員至6員 ©環烷基， 其中上述成員（包括由R4·1及R5·1形成之3員至6員環 烷基）可視情況彼此獨立地經一或多個選自由以下組成之 群的取代基取代：氟、H0-、NC-、02N-、F3C-、HF2C^ 、FH2C-、F3C-CH2-、H〇-Ci_6 烧基-、CH3-O-C 丨 _6 烧基-、 Cj-6 烷基-、CK6 烷基-〇-及（Cu 烷基-)2N-CO-; R10獨立於任何其他Ri〇而選自由以下組成之群Rio.i : Η、F3C-CH2-、Cw 烷基 _、C2.6 烯基 _、C3.7 環烷基 _、c3.7 環烷基-Cw烷基-、Cw雜環烷基-、C3·8雜環烷基-Cy烷 142536.doc 201014859 基-、芳基、芳基-Cw烷基-、雜芳基及雜芳基-Cm烷基_， 且在2個R10基團與同一氮原子鍵結之狀況下，其可 連同該氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，且其中所 形成雜環之一個-CH2-基團可經-〇_、_s·、-NH-、叫(：3-6環 烧基）-、-N(C3_6環烷基-C丨_4烷基）-或-N(C丨-4烷基）-置換，且 其中上述成員F3C-CH2-、Cw烷基-、C2-6烯基-、c3_7 環烷基-、CM環烷基-Cw烷基-、C3.8雜環烷基-、（：3-8雜環 烷基-Cw烷基-、芳基、芳基_Ci_3烷基_、雜芳基及雜芳 基-Cw烷基-(且在2個RU基團與同一氮原子鍵結之狀況 下，其可連同該氮原子一起形成如上文所定義之3員至7 員雜環烧基環）可視情況彼此獨立地經一或多個選自由以 下組成之群的取代基取代：氟、氣、溴、HO-、NC-、 〇2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3c-CH2-、HO-Cu院基、 CHrO-Cw烷基-、Cl.6烷基-及Cl 6烷基; x為〇、1、2、3或4 ’較佳為〇、丨、2，更佳為; 及其鹽’較佳醫藥學上可接受之鹽形式。 2. 如請求項1之化合物，其中 d係選自群A1，該群A1為CVC6環烷基，該C5_C6環烷基 之成員係選自環戊基及環己基之群，較佳為環己基；更 佳為環己-i-基，其中RlR3中之至少一者係連接至該環 己小基之位置4 ;更佳為環己小基，其中r2及—個心系 連接至該環己-丨-基之位置4且無另外r3取代基連接至該 環己·1-基。 3. 如請求項1或2之化合物，其中 142536.doc -6 - 201014859 R1係選自由以下組成之群R1·2 : C!-8烷基-、C3_7環烷 基-、C3_7環烷基-Cw烷基-、C3_8雜環烷基-、C3.8雜環烷 基-Ci-6烧基-、芳基、芳基-C^-6垸基-、雜芳基及雜芳基_ Ci-6烧基-， ❹
    其中上述成員可視情況彼此獨立地經一或多個選自 由以下組成之群的取代基取代：氟；氣；溴；碘；側氧 基’其中此側氧基較佳僅為雜環烷基之取代基；HO-; NC- ; o2n- ； f3c- ； hf2c- ; fh2c- ； F3C-CH2- ； F3C-0.; HF2C-0- ; R'O-Cw烷基-;Ci-6烷基-;C3-7環烷基_ ; C3-7環烧基-C〗·6烧基-;芳基；芳基_c〗_6烧基_ ;雜芳基； 雜芳基-C!-6烷基·； C3-8雜環烷基-;C3_8雜環烷基-(：1-6烷 基-;四氫呋喃基;四氫哌喃基;哌啶基，其 中哌啶基係經由其一個環碳原子與〇鍵結；吡咯啶基-〇_ ，其中吡咯啶基係經由其一個環碳原子與〇鍵結； (R1〇)2N- ; (Ri〇)2N_Cl.6烷基-;Rl〇_〇_ ; (Rl0)2N c〇_ ; (R’zN-CO-Cw烷基_ ; ; rio_c〇 (r1〇)n· Cu烧基-;rWo-co-Q- ; ri〇〇_c〇_(rio)n·;及化丨。Μ· CO-O-， *其中上一段中所提及之Cw環烷基…C3·8雜環烷基_ 、芳基、雜芳基、四氫呋喃基、四氫派喃基、呢唆基、 (R1G)2N-co-cl-6烷基-、吡咯啶基-中之任一者可視情況 經以下基團取代：氟、氣、溴、NC-、〇2队、F3c、 HF2c-、FH2C-、F3C-CH2-、f3c-o-、HF2C-CK、r 换博 ^3-8雜環 烷基_、Rl〇-〇-Cl-6烷基-、C〗_6烧基-、R10-〇_、Rl〇_c〇、 142536.doc -7- 201014859 R10〇-c〇-及（R1〇)2N_CO-，較佳哌啶基或吡咯啶基經Rl0_ CO-取代。 4. 如請求項1或2之化合物，其中 R1係選自由以下組成之群RU:苯基、2•吡啶基、3_π比 啶基及4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊基曱基、乙 基、丙基、1-丁基及2-丁基、1-戊基、2_戊基及3戍基、 四氳呋喃基及四氫哌喃基， 其中此等基團可視情況經一或多個選自由以下組成 之群的取代基取代：氟；氣；溴；碘；側氧基，其中此 侧氧基僅為四氫吱喃基及四氫旅喃基之取代基；H〇_ ; NC- ; Cb6烷基-〇· ; Cl_6烷基_ ; C3 7環烷基_ ; C3 7環烷 基-Ο- ’ C3.7環烧基-Ci.3 烧基; cf30- ; CF3- ; C3-8.雜 環烧基-;C3·8雜環烷基-c丨-6烷基-;HO-Cu烷基-;吡唑 基；°比咬基；嘧啶基；（Ri^N-CO-Cu烷基-;及苯基， 其中上一段中所提及之吡啶基及苯基可視情況經以 下基團取代：氟、氣、H3c-、F3C-、ch3o-、f3c-o-、 HzNCO-、NC-、嗎啉基及苯曱基_0_。 5. 如請求項1或2之化合物，其中 R1係選自由以下組成之群R1.4 :苯基、2_吡啶基、3-吡 啶基及4-比啶基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 乙基、1-丙基及2-丙基、1-丁基及2_ 丁基、丨_戊基、2-戊 基及3-戊基、四氫呋喃基、四氫哌喃基， 其中此等基團可視情況經一或多個選自由以下組成 142536.doc -8 · 201014859 之群的取代基取代：氟；氣；溴；碘；側氧基，其中此 側氧基僅為四氫呋喃基及四氫哌喃基之取代基；NC-; ci-6 燒基; Cl_6烷基-;cF30- ; F3C-;吡啶基； (K1())2N-CO-曱基-;N-嗎啉基-Ci-6烷基-;吡唑基及苯 基， 其中上一段中所提及之吡啶基、吡唑基及苯基可視 .情況經以下基團取代：氟、氣、H3c-、F3C-、CH30-、 H2NCO-及 NC-。 ® 6.如請求項1或2之化合物，其中 R1係選自由以下組成之群R1.5 :苯基、2-吡啶基、3-吡 咬基及4-吡啶基，其中該苯基或2-吡啶基、3-吡啶基及 4-"比啶基可視情況經以下基團取代：Cl_6烷基-〇-、〇丨_6 烷基-、C3_7環烷基_、c3.7環烷基-〇-。 7.如請求項1或2之化合物，其中 R1為芳基或雜芳基， φ 其中該芳基為苯基，且該雜芳基係選自以下群組： 2 -11比咬基、3 ->*比咬基及4 -比咬基、嘴咬基、η比唾基、嗟 唾基，較佳為笨基及吼啶基’其中該芳基及該雜芳基中 ‘ 之每一者經由以下組成之群RU.1.S1之1個成員取代：苯 基、噁二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噠 °秦基、嘴咬基及2-°比唆基、3-<•比唆基及4-"比咬基，其中 較佳該芳基或雜芳基為芳-1-基或雜芳-丨_基且該群 R1HS1之成員係與該芳丨基或雜芳_1基在其位置2處連 接， 142536.doc -9- 201014859 且更佳該群R-.-i由以下組成：噁二唑基、三唑 基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基及2_π比 啶基、3-吡啶基及4-吡啶基，其中較佳該芳基或雜芳基 為芳-1-基或雜芳-1-基且該群RU.1.S1之成員係與該芳I 基或雜芳-1-基在其位置2處連接， 且其中該芳基及該雜芳基及/或該群rI.G.I.SI之成員 可視情況經由以下組成之群Ri.❶.i.s2之一或多個成員取 代·氟、氣、H3C-、F3C-、CH30,、h2NCO-、N-嗎啉基 及NC- ’較佳RUM由氟、h3C_、μ、CH3〇及Nc組 成》 8. 如請求項1或2之化合物，其中 R2係選自由以下組成之群R2·3 :氟、f3C_、CN6烷基_、 芳基、HO-、Cw烷基-Ο-、CN6烷基-〇-C2-3烷基-、 (R10)2N- ^ (R10)2N-CO- ^ R10-CO-(R10)N- ^ (R10)2N-CO-(R10)N-及 R10-〇-CO-(R1())N-， 其中上述成員Cu烧基-、芳基、HO-、Ci_6烧基-〇-、 Ci-6炫基-0-C2-3烧基-、（R1〇)2N-、（R1())2N-CO-、R1()_c〇-(R10)N_、（RMhN-CCKR’N-及 R'O-CCMR1。)]^ 可視情 況彼此獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基 取代：氟、氣、溴、NC-、CK3烷基-及F3C-。 9. 如請求項1或2之化合物，其中 R2係選自由氟組成之群R2·5。 10. 如請求項1或2之化合物，其中 R3係選自由以下組成之群R3·2 :氟、F3C-、HF2C-、 142536.doc -10_ 201014859 FH2c-、F3C-CH2-、甲基、乙基、甲氧基-、〇比咬基、咕 啶基甲基-、苯基及苯甲基， 其中上述成員F3C-CH2_、甲基、乙基、甲氧基_、0比 咬基、η比啶基甲基-、苯基及苯曱基可視情況彼此獨立地 經一個氟取代。 11. ❹12· 13. 14. 如請求項1或2之化合物，其中 R3係選自由以下組成之群R3·3 :氟、F3c-、hf2c-、 FH2C-、F3C-CH2-及甲基。 如請求項1或2之化合物，其中 R3係選自由氟組成之群R3·4。 如請求項1或2之化合物，其中 R4/S係各自彼此獨立地選自由H-及氟組成之群rW.2， 較佳R4及R5皆為Η。 如請求項1或2之化合物，其中 R10係各自彼此獨立地選自由以下組成之群Rio.2 : 、 C!_6烷基-、C3·7環烷基-、C3·7環烷基-Cw烷基·、芳基及 雜芳基， 且在2個R10基團與同一氮原子鍵結之狀況下，其可 連同該氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，且其中所 形成雜環之一個-CH2-基團可經_〇_、·νη_、-N(C3_6環烷 基）-、-N(C3·6環烷基-Cm烷基）-或-NCCu烷基）-置換，且 其中上述成員Cw烷基-、c3_7環烷基_、C3.7環烷基_ Cl」烷基-、芳基及雜芳基（且在2個r】o基團與同一氮原子 鍵結之狀況下，其可連同該氮原子一起形成如上文所定 142536.doc -11 - 201014859 義之3員至7員雜環烷基環）可視情況彼此獨立地經一或多 個選自由以下組成之群的取代基取代：1、nc-、f3c-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CHrO-Cw烷基-、Cw烷 基-及C〗-6烷基-ο-， 較佳 Rle係各自彼此獨立地選自由Η-、甲基、乙基及第三 丁基組成之群R10.s， 其中上述成員甲基、乙基及第三丁基可視情況彼此 獨立地經一或多個選自由氟組成之群的取代基取代。 15-如請求項1之化合物， 其中 d為選自A4之群的取代基，該A4為c5-c6環烷基，該C5-C6環烷基之成員係選自環戊基及環己基之群； R1為選自RK3之群的取代基，該r〗.3為苯基、2_吡啶 基、3-吡啶基及4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戍基曱 基、乙基、丙基、1-丁基及2· 丁基、1-戊基、2_戊基及3_ 戊基、四氫呋喃基及四氫略喃基， 其中此等基團可視情況經一或多個選自由以下組成之 群Rnsi的取代基取代：氟；氣；溴；碘；側氧基，其 中此側氧基僅為四氫呋喃基及四氫哌喃基之取代基； HO- ; NC- ; Cu 烷基 ; Cl_6 烷基-;c3_7 環烷基-;c3.7 環烷基; c3.7 環烷基 _Cl 3 烷基 _〇· ; cf3〇_ ; cf3- ; c3_8 雜環烷基-;匚3.8雜環烷基-Cu烷基-;H〇_Cl6烷基-;吡 142536.doc •12· 201014859 唑基；吡啶基；嘧啶基；（rh»)2N_c〇 Ci 6烷基；及苯 基， 其中上述群R1.3.S1之°比唆基及苯基可視情況經由以下 組成之群Rl.3.S2之成員取代：氟、氣、H3C-、F3C_、 ch3o-、f3c-0-、H2NCO_、NC_、嗎啉基及苯甲基_〇_ ; R2為R25之群的取代基，該R2·5為氟； R3獨立於任何其他R3而為R3.4之群的取代基，該R34為 氟； "
    R4&RS彼此獨立地為選自R〜5.2之群的取代基，該 R4/5’2為Η及氟’較佳R4及Rs皆為η ; R10獨立於任何其他Ri〇而為Ru)·4之群的取代基，該 R為H-、C!-6烷基-、苯基及吡啶基，較佳為H、^ 6 烷基-; · X為0、1、2、3、4，較佳為〇、丨或2，更佳為〇或][或 僅為1 ; 及其鹽，較佳醫藥學上可接受之鹽。 16·如請求項15之化合物， 其中 R1為選自R1·4之群的取代基，該Rl.4為苯基、2•吡啶 基、3·吡啶基及4-吡啶基、環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、乙基、1-丙基及2_丙基、丁基及2 丁基、丨戊 基、2-戍基及3-戊基、四氫呋喃基及四氫哌喃基， 其中此等基團可視情況經一或多個選自由以下組成之 群R 之取代基取代：氟；氣；漠；破；側氧基，其 I42536.doc -13- 201014859 中此侧氧基僅為四氫呋喃基及四氫哌喃基之取代基； Nc_，Cl·6院基; ci-6烷基-;CF30- ; F3C-;吡啶基； (R )2N-CO-曱基· ； N_嗎啉基6烷基；吡唑基及苯 基， 其中上述群RU.si之吡啶基、吡唑基及笨基可視情況 經由以下組成之群Ri.4.s2之成員取代：氟氣、、 F3C-、CH30_、H2NCO-及NC-; x為0、1、2、3、4,較佳為〇、丨或之，更佳為或 僅為1 ; 及其鹽’較佳醫藥學上可接受之鹽。 17.如請求項1之化合物， 其中 d為選自A1之群的取代基，該八】為（：3_(：8環烷基或C4_C8 環烯基’其中Cs-Cg環烷基之成員係選自環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基之群， 且該CrC8環烯基之成員係選自環丁烯基、環戊烯基、 環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環戊二烯基、環己二 烯基、環庚二烯基、環辛二烯基、環庚三烯基、環辛三 稀基、環辛四烯基； R1係如對於R10.1所概述來定義，即Rl為芳基或雜芳 基， 其中該^•基為苯基’且該雜芳基係選自以下群組： 吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑 基，較佳為苯基及吼啶基，其中該芳基及該雜芳基之每 142536.doc 14 201014859 一者係經由以下組成之群Rl.0.1.S1之一個成員取代：苯 基、噁二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噠 嗪基、嘧啶基及2-吡啶基、吡啶基及4吡啶基，其中 較佳該芳基或雜芳基為芳小基或雜芳小基且該群 R 之成員係與該芳-1·基或雜芳-1-基在其位置2處連 接， 且更佳該群R1』·1·81由噁二唑基、三唑基、吡唑基呋 喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基及2·吡啶基' 3_吡啶基 及4-°比啶基組成，其中較佳該芳基或雜芳基為芳-1-基或 雜芳-1-基且該群R^.si之成員係與該芳·丨基或雜芳·丄· 基在其位置2處連接， 且其中該芳基及該雜芳基及/或該群成員可 視情況經由以下組成之群Rms2之一或多個成員取代： 氟、氣、HW-、he·、CH3〇_、H2NC〇、N 嗎啉基及 NC-，較佳名 τ 由氟、H3C-、F3c-、CH30-及 NC-組 成； R2為選自R24之群的取代基，該r2_4為氟甲基、H〇_ CH3-〇-、苯基、jj2N…Ci 6 烷基 、Cl 6 烷 基-CO-(H)N-及苯基_CO_⑻N_， 其中上述成員甲基、CH3_〇_、苯基、HA、Cw烧基_ 〇 CO (H)N-、CN6 烷基 _c〇-(H)N-、苯基_c〇-(H)N-可視 情況彼此獨立地經一或多個氟取代； 3只3獨立於任何其他R3而為選自R3.3之群的取代基，該 R3 3為氟、f3c-、hf2c-、fh2C_、f3C_CH2 及甲基； 142536.doc -15- 201014859 自R4/5.2之群的取代基，該 R及R彼此獨立地為選自R4/5. /52為Η及氟，較佳R4aRS皆為H; X為 0、1、2、3、 3、4’較佳為0、1或2，更佳為〇或1或 僅為1 ; 及其鹽，較佳醫藥學上可接受之鹽。 18·如請求項17之化合物， 其中 d為選自A4之群的取代基，該a^C5_C6環烷基，該c5_ C6環烧基之成員係選自環戊基及環己基之群。 19·如請求項丨、2及15至18中任一項之化合物，其限制條件為 在d為環戊基之狀況下，若在由**指示之一或兩個位 置處為-CH2·基團，則R2及R3不經由該等取代基Rz或R3 之-CH2*·基團與乂之由*指示之碳原子鍵結
    2〇·如請求項1、2及15至18中任一項之化合物，其限制條件 為該化合物不為通式（Idl)化合物
    142536.doc • 16- 201014859 環戍基環上之數字1、2、3、4及5標記相應環碳原 子； 若R2及R3皆不鍵結於由數字2標記之環戊基環碳原 子’則R2或R3皆不經由作為該R2或R3之組成部分的Ch2_ 基團與由數字3標記之環戊基環碳原子鍵結， 或 若R2及R3皆不鍵結於由數字5標記之環戊基環碳原 子，則R2或R3皆不經由作為該R2或R3之組成部分的CH2_ ® 基團與由數字4標記之環戊基環碳原子鍵結； R1、R2、R3、R4、Rs及X之其餘定義係與相應請求項 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、12、13、14、 15、16、17或18中所定義相同。 21.如請求項1、2及15至18中任一項之化合物，其限制條件 為該化合物不為通式（Idl)化合物 Ο
    其中 環戊基環上之數字1、2、3、4及5標記相應環碳原 子； 由數字2及5標記之環戊基環碳原子中之一或兩者未經 取代（亦即CH2-基團）； 142536.doc -17- 201014859 R^R3皆不經由作為該r2或R3之組成部分的ch2-基團 與由1數字3及4標記之環戊基環碳原子鍵結，·且 R κ、R&x之其餘定義係與相應請求項 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、U、12、13、14、 15、16、17或18中所定義相同。 9 、 10 、 11 、 22· —種如清求項1、2、3、4 12、13、14、15、16、17、18、19、戦幻中任一項之化 合物的用途，其係用於製造用於㈣、改善或預防與感 覺二注意力集中、認知、學習或記憶有關之認知障礙， 特定而言治療、改善或預防與以下有關之認知障礙的藥 劑：年齡相關性學習及記憶障礙；年齡相關性記憶缺 失；血管性癡呆；顱腦創傷；中風；中風後出現之癡呆 (中風後癡呆）；創傷後癡呆；一般性注意力集中障礙； 具有學習及記憶問題之兒童的注意力集中障礙；阿茲海 默氏病（Alzheimer's disease);路易體癡呆（Lewy b〇dy dementia)，伴有剛葉退化症之癡呆，包括皮克氏症候群 (Pick’s Syndrome);帕金森氏症（Parkins〇nis disease);進行 性核性麻痺；伴有皮質基底核退化症之癡呆；肌萎縮性 侧索硬化（ALS广亨丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n，s; 多發性硬化；丘腦退化症；庫賈氏癡呆（Creutzfeld ja⑺b dementia) ; HIV癡呆；伴有癡呆之精神分裂症或科爾薩 科夫氏精神病（Korsakoff's psychosis)。 23. —種如請求項！、2、3、4、5、6、7、8、9、、^、 12、13、14、 15、16、17、18、19、20 或 21 中任一項之 142536.doc •18· 201014859 化合物的用途，其係用於製造治療以下之藥劑：睡眠障 礙、雙極症、代謝症候群、肥胖症、糠尿病、高灰糖 症、血脂異常、葡萄糖耐受性異常或畢丸、腦、小腸、 骨骼肌、心臟、肺、胸腺或脾臟之疾病。 24. 一種如請求項 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1()、u、 1 12、13、14、15、16、17、18、19、⑼或幻中任一項之 > A合物的用途，其係用於製造治療阿兹海默氏病之藥 劑。 '、 β 25.-種如請求項h + 12、13、14、15、16、17、18、19、2〇或21 中任—項之 化合物的用途，其係用於製造可由抑制酬9來達成之疾 病治療的藥劑^ 、 26. —種如請求項！、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、^、 12、13、14、15、16、17、18、19、⑼或以中任—項之 化合物的用途，其係用於製造治療CNS疾病之藥劑，較 _ 佳用作治療CNS疾病之藥劑’該CNS疾病之治療可由抑 制PDE9來達成。 27. —種醫藥組合物，其包含如請求項12 3、4、5、“ . 7、8、9、1〇、U、12、13、14、15、l6、i7、u、 ! 19、20或21之化合物及醫藥載劑。 28. —種如請求項 i、2、3、4、5、6、7、8、9、⑺、u、 12、13、U、15、16、17、18、19、2〇或21 之化合物與 另一活性劑之組合’其係用於治療阿茲海默氏病。 142536.doc -19- 201014859 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    142536.doc
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