TW200934771A - New compounds - Google Patents

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200934771 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎化合物，其於治療之用途及包含 該等新穎化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 '穀胺酸為哺乳動物中枢神經系統（CNS)之主要興奮性神 -經傳導物質。穀胺酸係經結合及因此活化細胞表面受體， 而對中樞神經產生作用。基於受體蛋白的結構特徵、受體 φ 將信號轉導於細胞中的方式、與藥理圖形，此等受體分爲 兩大類，離子型及代謝型穀胺酸受體。 代謝型穀胺酸受體（mGluR)為偶聯G蛋白的受體，其在 結合穀胺酸後，活化多種細胞内第二信使體系。mGluR在 完整哺乳動物神經元中之活化引出以下一種或多種反應： 活化磷脂酶C、增加磷酸肌醇（PI)水解、釋放細胞内鈣、 活化磷脂酶D、活化或抑制腺苷酸環化酶、增加或減少形 成環單磷酸腺苷（cAMP)、活化鳥苷酸環化酶、增加形成環 ® 單磷酸鳥苷（cGMP)、活化磷脂酶A2、增加釋放花生四烯 酸、及增加或減少由電壓與配體閘控之離子通道活性。 . Schoepp 等人，7>e;^s iSci. 74:13(1993)，

Schoepp，/ηί· 24:439 (1994)，Pin 等人，

Neuropharmacology 34·Λ (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59..55 [\999)。 分子克隆已識別八個不同mGluR子類，稱爲mGluRl至 mGluR8。Nakanishi，. 73:1031 (1994), Pin 等人， 135215.doc 200934771

Neuropharmacology 34:1 (1995)，Knopfel 等人，《/· Mec/. C/zew. 35:1417 (1995)。進一步的受體多樣性係經由某些 mGluR子類交替剪切形式的表現。Pin等人，户见 <9P:10331 (1992)，Minakami等人，/99:1 136 (1994)， Joly等人，iVewrojcz·. 75:3970 (1995)。 根據胺基酸序列同源性、受體利用的第二信使體系、與 其等藥理特徵，代謝型穀胺酸受體子類可再分爲三類，第 I類、第II類、及第III類mGluR。第I類mGluR包含 β mGluRl、mGluR5與其等交替剪切變體。激動劑與此等受 體的耦合導致磷脂酶C的活化及隨後分子内鈣的移動。 神經、精神及疼痛疾病 説明第I類mGluR生理功能的目的係顯示此等受體的活 化引起神經刺激。多個研究證實，當第I類mGluR激動劑施 用於海馬回、大腦皮層、小腦、及丘腦、與其他CNS區域 中神經元產生突觸後刺激。證據顯示此刺激係因爲突觸後 mGluR的直接刺激，亦認為發生突觸前mGluR的活化導致 神經遞質釋放的增加。Baskys，rrewi/s P/zarmiZco/. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994) > Pin . 等人，iVewrop/iarmaco/ogy 34:1 (1995)，Watkins 等人’ . Trends Pharmacol. Sci. 15..33 。 代謝型榖胺酸受體涉及哺乳動物CNS的多個常態過程。 為誘導海馬回長期增強與小腦長期抑制’需要活化 mGluR。Bashir等人’ 3(53:347 (1993) ’ Bortolotto 等人，3认740 (1994)，Aiba 等人 ’ CW/ 7P:365 135215.doc 200934771 (1994) ，Aiba等人，Ce// 79:377 (1994)。亦闡明 mGluR活 化在傷害感受與止痛中之作用，Meller等人，iVewrorepori 萃：879 (1993) * Bordi and Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999)。另，顯示mGluR活化在包括突觸傳遞、神經發 育、神經元凋亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心 臟活性的中枢控制、清醒、運動控制與前庭眼球反射的控 制之多種其他常態過程中具有調節作用。Nakanishi， TVewrcm /3:1031 (1994)，Pin 等人，iVewrop/zarwaco/ogy ❹ 34:1，Knopfel等人，·/. Med. C/jew. 35:1417 (1995)。 此外，第I類代謝型，穀胺酸受體及尤其mGluR5在多種生 理病理過程及影響CNS的疾病中扮演某種作用。此等包括 中風、頭部外傷、缺氧與缺血性損傷、低血糖症、癲癇、 神經退化疾病例如阿茲海默病與疼痛。Schoepp等人， Trends Pharmacol. Sci. 14Ά3 (1993)，Cunningham等人， Li/e /Sci· 54:135 (1994)，Hollman 等人，_ί4««.jRev· iVewrojc/. 77:31 (1994)，Pin等人，iVewrop/zofrmafco/ogy 以：1 (1995)，Knopfel 等人，</· Mec?. C/2em. 35:1417 (1995) ，Spooren 等人，P/zarmaco/. Scz·· 22:331 • (2001)，Gasparini 等.人，Cwrr· ·Ρ/ια”》ίαί；ο/. <2:43 . (2002)，1 (2002)。認爲此等症狀的大 多數病理係因爲過量穀胺酸引起的CNS神經元的刺激。因 第I類mGluR似乎藉由突觸後機轉與提高的突觸前榖胺酸釋 放來增加穀胺酸介導的神經興奮，其等活化可導致病變。 因此第I類mGluR受體的選擇性拮抗劑可用於醫療，尤其作 135215.doc 200934771 爲神經保護劑、止痛劑或抗驚厥葯。 目前關於一般代謝型榖胺酸受體（特定言之，第I類）的神 經生理學作用之進展已確定此等受體可在急性與慢性神經 與精神疾病及慢性與急性疼痛障礙中作爲有希望的藥物靶 點。 胃腸疾病 下食道括約肌（LES)易間斷性鬆弛。因此，來自胃的液 體可通過食道，因爲機轉障壁在此時暫時消失，此事件下 ® 文稱爲”逆流"。 胃食道逆流症（GERD)為最普遍的上消化道疾病。目前 藥物療法係在於減少胃酸分泌，或中和食道中的酸。逆流 的主要機轉認'爲係取決於低張力的下食道括約肌。但是， 例如 HoHoway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. /9，57 7-535頁，顯示大多數逆流事件在短暫性下食 道括約肌鬆弛（TLESR)期間發生，亦即不會由吞咽引起鬆 弛。GERD患者之胃酸分泌通常亦正常。 根據本發明之新穎化合物係認爲適用於抑制短暫性下食 道括約肌鬆弛（TLESR)，因此可治療胃食道逆流症 (GERD)。 因其等生理與病理生理重要性，需要對mGluR子類，特 定言之第I類受體子群，最特定言之係mGluR5表現高度選 擇性的新穎有潛力之mGluR激動劑與拮抗劑。亦需要不能 產生反應性代謝產物及會限制hERG相互作用的mGluR5拮 抗劑。 135215.doc 200934771 本發明目的係提供對代謝型榖胺酸受體（rnGluR)，尤指 mGluR5党體表現活性的化合物。 【發明内容】 本發明係關於一種式I化合物：

(I) 其中R1為

及其醫藥上可接受的鹽、水合物、同型及/對映異構物， 在一實施例中’式I化合物為R-對映異構物。在另一實施 例中’式I化合物為8_對映異構物。

另一實施例為包含作爲活性成分的治療有效量的式 合物與一種或多種醫藥上可接受的稀釋劑、賦形劑及/或 無活性載體的醫藥組合物組合。 如以下詳述的其他實施例係關於一種以式〗化合物於療 法、治療mGluR5介導的疾病、製造用於治療mGluR5介導 的疾病之藥劑的用途。 其他實施例係關於一種治療mGluR5介導的疾病之方 法’其包括投與哺乳動物治療有效量的式I化合物。 1352l5.doc -10· 200934771 在另一實施例中，係提供一種抑制mCHuR5受體活化之 方法，其包括以有效量的式I化合物處理包含該受體的細 胞。 本發明化合物可用於治療，尤其治療神經、精神、疼 痛、與胃腸疾病。 擅長該技術者亦應了解本發明某些化合物可呈溶劑化 物，例如水合物，及非溶劑化物形式存在。應進一步了解 本發明包含式I化合物的所有溶劑化物形式。 ® 本發明範圍亦包括式I化合物之鹽。通常，本發明化合 物之醫藥上可接受的鹽係利用相關技術中熟知的標準步驟 得到例如，由充份驗性化合物（例如统基胺）與適宜酸（例 如HC1或乙酸）反應，得到具有生理上可接受的陰離子之 鹽。亦可由具有適宜的酸性質子之本發明化合物（例如羧 酸或酚）使用一當量鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽（例 如乙醇鹽或甲醇鹽），或使用適宜的鹼性有機胺（例如膽鹼 ❹ 或甲葡胺），於水性媒介中處理，隨後進行常用的純化技 術即可製造相應的驗金屬（例如鈉、鉀、或鐘）或驗土金 屬（例如鈣）鹽。因此，可添加例如：烷化劑，中和胺類， 製成第四錢鹽。 在本發明一實施例中，式I化合物可轉化為醫藥上可接 又的现或其溶劑化物，特定言之酸加成鹽，例如氫氣化 物、氫溴化物、磷酸鹽、醋酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬來酸 鹽、擰檬酸鹽、曱烷磺酸或對曱苯磺酸鹽。 在本發明另一項實施例中，使用磺酸、丨，2_乙二磺酸（包 135215.doc 200934771 括1 : 1至2 : l)、乙磺酸、硝酸、2_均三甲苯磺酸、匕弘萘 一磺酸（包括1 : 1至2: 1)或對二曱苯磺酸’可轉化式I化合 物^/成醫藥上可接受的鹽或其溶劑化物。 【實施方式】 醫藥組合物 本發明化合物可調配為包含式I化合物、或醫藥上可接 文的鹽或其溶劑化物、與醫藥上可接受的載體或賦形劑的 常用醫藥組合物。該等醫藥上可接受的載體可為固體或液 體。固態形式製劑包含，但不限制於，粉劑、錠劑、可分 散粒劑、膠囊、藥包、及栓劑。 固態載體可為一種或多種物質，其亦可作爲稀釋劑、調 味齊1增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、或錠劑崩解 劑。固態载體亦可為包埋材料。 粉劑中’載體為極細固體，其與本發明細粉狀化合物或 活！·生、’且伤形成混合物。錠劑中活性組分係以適當比例與 m 具有所需黏合性質的載體混合，並壓縮成所需形狀與大 /J\ 〇 η ,備栓劑組合物時，取低熔點蠟（例如脂肪酸甘油酯與 、可y脂的混合物）先雜，㈣例如搜拌分散活性成分。 熔融均質混合物再傾注於常S大小的模型中，冷卻及凝 固。 、二的載體包含’但不限制於，碳酸鎮、硬脂酸鎮、滑 乳糖、糖、果膠、糊精、殿粉、黃箸膠、甲基纖維 素、竣基甲基纖維素納、低熔點蠟、可可脂等。 135215.doc 200934771 術語組合物亦指包含活性組分與作為載體的包埋材料之 調配物’該載艘使活性組分（含或無其他餘）包埋其中， 因此與其結合形成膠囊。同樣，包括藥包。 錠劑、粉劑、藥包、與膠囊 了呈適於！口投與的固劑形 式使用。 液態形式組合物包含溶液、縣 收懸汗·液、與乳劑。例如，活 性化合物的丙二醇無菌欢、、交， 固扒岭液或水溶液可呈適於非腸道投 e ❹ 與的液體製劑。亦可在乙二醇溶液中調配成液態組合物。 經口投與的水性溶液可由活性組分溶解於水中，並依需 要添加適宜著色劑、調味劑、穩定劑、與增稠劑製得。適 於口服的水性懸浮液製法為於水中分散極細活性組分與黏 性材料（例如，天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、緩基甲 基纖維素納)與醫藥調配技術中已知的其他懸浮劑製得。 用於口服的組合物實例可包含—種或多種著色劑、甜味 劑、調味劑及/或防腐劑。 根據技與方式’醫藥組合物包含約〇〇5重量％至約朽重 量％或約0.1〇重量％至5〇重量％之本發明化合物所有重 置百分數係基於組合物總重量計算。 操作本發明的治療有效量可由習此相關技藝之人士利用 包括個別患者年齡、體重與反應的已知標準決定，及在治 療或預防疾病範圍内I全釋。 醫學用途 根據本發明之化合物可用於治療與mGluR5興奮性活化 相關的症狀及抑制由mGluR5興奮性活化引起的神經元損 135215.doc -13· 200934771 傷。化合物可用在哺乳動物（包含人類）中產生抑制mGluR5 之效果。 包含mGluR5的第I類mGluR受體係在中樞與周圍神經系 統及其他組織中高度表現。因此，希望本發明化合物非常 適於/α療mGluR5 -介導的疾病，例如極性與慢性神經與精 神疾病、胃腸疾病、及慢性與極性疼痛。 本發明係關於式I化合物（如以上定義）於治療之用途。 本發明係關於式I化合物（如以上定義）於治療mGluR5•介 導的疾病之用途。 本發明係關於式I化合物（如以上定義）於治療阿兹海默老 年癡呆症、AIDS引起的癡呆 '帕金森氏症、肌萎縮側索 硬化、亨丁頓舞蹈症、偏頭痛、癲癇、精神分裂症、抑營 症焦慮症、急性焦慮症、眼睛疾病（如：視網膜病變、 糖尿病性視網膜病變、青光眼）、聽神經疾病（如：耳鳴）、 化療引起的神經疾病、皰㈣神經痛與三又神經痛、耐受 性、依賴性、X染料體脆折症、孤獨症、精神發育遲緩、 精神分裂症與唐氏综合症之用途。 本發明係關於如上定義之式j化合物於治療與偏頭痛相 關的疼痛 '炎症疼痛、神經病變性疼痛（例如糖尿病性神 經病）'關節炎與風濕性疾病、下腰痛、術後疼痛及與包 含癌症、心絞痛、腎或膽絞痛、月經、偏頭痛及痛風相關 的疼痛之用途。 本發明係關於如上定義之式！化合物於治療中風、頭部 創傷、缺氧與局部缺血損傷、低血糖症、心血管疾病與癲 135215.doc 200934771 癇之用途。 本發明係關於如上定義之式I化合物於製造用於治療第I 類mGluR介導的疾病與以上所列的任意疾病的醫藥品之用 途。 本發明之一實施例係關於式I化合物於治療胃腸疾病之 用途。 本發明另一實施例係關於式I化合物於抑制短暫性下食 道括約肌鬆他、治療GERD、預防胃食道逆流症、治療反 ❿ 胃、治療哮喘、治療喉炎、治療肺病、處理發育不良、治 療腸躁症（IBS)及治療功能性消化不良（FD)。 本發明另一實施例係關於式I化合物於製造用於抑制短 暫性下食道括約肌鬆弛、治療GERD、預防胃食道逆流 症、治療反胃、治療哮喘、治療喉炎、治療肺病、處理發 育不良、治療腸躁症（IBS)及治療功能性消化不良（FD)的醫 藥品之用途。 本發明另一實施例係關於式I化合物於治療膀胱過度活 動症或尿失禁之用途。 單詞"TLESR"，短暫性下食道括約肌鬆弛，文中係根據 Mittal, R. K., Holloway, R. H., Penagini, R., Blackshaw, L. d., J·, 7PP5 ;短暫性下食道括約肌鬆弛（TVawheMi lower esophageal sphincter relaxation)胃 腸病學 {Gastroenterology) 109, 601-61 O'% 定氣。 單詞”逆流"文中定義為胃的液體進入食道，因機械性障 壁在此時暫時消失。 135215.doc -15- 200934771 單詞"GERD" ’ .胃食道逆流症，文中係根據να;? Heerwarden，Μ· A·，Smout A. J. P. M.，2000 ·，逆 Ά 症的診 顧[Diagnosis of reflux disease'). Bailli 0re's Clin.胃腸病學 {GastroenteroV). 14，759-7741 足氣。 本發明另一實施例係關於根據式I化合物於製造用於治 療咳漱的醫藥品之用途。在一實施例中，需治療的咳漱為 慢性咳嗷。在另一實施例中，需治療的咳嗽為急性咳嗽。 術語慢性咳漱係根據Kardos P等人（德國呼吸學會指南的診 ® 斷與治療具有急性與慢性咳漱的患者（The German Respiratory Society's Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients with Acute and Chronic Cough) Medizinische Klinik 2004; 99(8): 468-75)定義為持續 8周 以上的咳嗽。但是，慢性咳嗽亦可定義為持續3周以上的 咳嗽或持續2個月以上的咳嗽。術語”急性咳嗽”亦根據上 述參考定義為持續少於8周的咳嗷。 以上式I化合物可用於治療或預防肥胖或超重，（例如， ❹ 促進體重減輕與維持體重減輕）、預防體重增加或恢復體 重增加（例如，反彈、藥物引起或繼戒煙之後）、調整食慾 及/或飽食感、飲食失調（例如，暴食、厭食症、貪食與強 迫症）與嗜慾（對藥物、煙草、酒、任何開胃的大量營養素 或非必需食品）。 本發明亦提供一種為已罹患mGluR5-介導的疾病與上述 所列任意疾病或有該罹患風險之患者治療該等疾病之方 法，其包括對患者投與有效量的如上定義之式I化合物。 135215.doc -16· 200934771 治療或預防特定疾病 與路徑與需治療疾病的嚴==將根據接受治療者、投 在本申請書全文中， 非另古明过4t 術一療法，，與"治療，，包含預防，除 非另有月霉指明。此解鏗介、# 釋亦適用於術語"醫療性"與"醫療 上’。 在本申請書中，除非χ 、F另有說明，否則術語"拮抗劑"與 抑制劑意、才曰可依任何方式部分或完全阻斷導致配體引起 反應產生的轉導途徑。

術語"失調"，除非另有說明，否則意指與代謝型穀胺酸 受體活性相關的任何症狀與疾病。 非醫學用途 除了其醫療用途外，式I化合物，及該等化合物的鹽與 水合物適用為在活體外與活體内試驗系統之發展與標準化 之醫藥工具，供在實驗室動物（例如描、狗、兔、狼、大 鼠與小鼠）中評估與mGluR相關的活性之抑制劑效果，作為 新治療劑研究的一部分. 135215.doc -17- 200934771 製備方法

中間物的合成

(i) NaN02、HC 卜 2-氯-3-氧代丁酸乙酯，NaOAc ;

(ii) NH3XH20，THF (iii) NaN02、AcOH、85〇C ; (iv) MeMgBr/EtN3、甲苯； (v) NaBH4、MeOH ; (vi) Novozyme 435®、醋酸乙浠自旨、甲苯；

(vii) aq.LiOH、THF R2

8.1-8.5

IX

R1

R2= OH, NHNH2 135215.doc •18- 200934771 (viii) R2=OH:SOCl2、4·乙基-3-胺基硫脲、NaOH、Mel; R2=NHNH2:異硫氰酸曱酯、NaOH、Mel; (ix) mCPBA或 ΚΜη04 最終化合物的合成

一般方法 所有初始物可購得或在文獻中說明。Bruker 300, Brucker DPX400光譜儀記錄1Η與13C NMR，對於1H NMR分 別在300與400 MHz下操作，利用TMS或殘留溶劑信號作為 參考，氘代氯仿作為溶劑，除另說明。所有記錄的化學位 移係以delta量度的ppm表示，信號的細分層如記錄中所示 (s:單峰，br s:寬峰，d:雙峰，q:四重峰，m:多重 峰）。 由Alliance 2795(LC)與ZQ單四極質譜儀組成的Waters LCMS記錄質譜檢測後線性液相層析法分離物的分析值。 質譜儀配有以陽及/或陰離子模式操作的電喷霧離子源。 離子喷霧電壓為±3 kV及質譜儀係以0.8 s掃描時間從m/z 100-700掃描。對管柱，X-Terra MS，Waters，C8，2.1x50 mm，3.5 mm施加含於10 mM醋酸敍（水溶液）或含於0.1% TFA (aq.)中之5%至100%乙腈的線性梯度。製備性逆相層 135215.doc •19- 200934771 析法係在具有二極管陣列檢測器及利用管柱Xterra MS C8 19x3 00 mm，7mm的Gilson自動製備性HPLC上進行。產物 純化亦係於填充矽石的玻璃柱中進行快速層析法。 縮寫列表

Aq. 水溶液 mCPBA 間氯過氧苯曱酸

Novozyme 435® 與聚合物鍵合之南極假絲酵母 cmiari/ca)脂肪酶的註冊商標名 〇 實例 中間物的合成 實例1 : (2Z)-氣[(3-甲基苯基）亞肼基】醋酸乙酯

(2Z)-氣[(3-曱基苯基）亞肼基]醋酸乙酯係如Farmaco五ί/. φ 7Ρ55, 40(4)，259-271 中所述合成。 實例2 : (2Z)-胺基[(3-甲基苯基）亞肼基】醋酸乙酯

Η ΝΗ. 以50分鐘時間，將氫氧化銨水溶液（20°/。）（768 mL)加入 (2Z)-氯[(3-甲苯基）-亞肼基]醋酸乙酯（256 g, 1064 mmol)的 四氫呋喃（1024 mL)攪拌溶液中。40分鐘後，加入石油醚 135215.doc •20· 200934771 (250 mL)與乙酸乙酯（250 mL)的溶劑混合物。攪拌15分鐘 後’分成兩層，水層係由乙酸乙酯（2X150 mL)提取。合併 的有機層係由鹽水（150 mL)沖洗，於硫酸鈉上乾燥，經過 濾與濃縮，得到標題產物（200 g，85%)。 ]H NMR (400 MHz) ： 7.14 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.61 (br. s, 1H), 4.38 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)，1.39 (m，3H)。 13C NMR (100 MHz) : 162.3，145.2，139.1，135.9，129.0, 122.1，114.8, 111.4, 62.3, 21.5, 14.2。 實例3 : 2-(3-甲基苯基）-2H-四唑-5-羧酸乙酯

將醋酸（207 mL，3.62 mol)加入（2Z)-胺基[(3-甲苯基）亞肼 基]醋酸乙酯的四氫咬喃（2170 mL)擾拌溶液中及加熱混合 物至85 C。以3小時時間，加入亞确酸納（74.8 g, 1.08 mol) 的水溶液（2 2 6 m L)。授摔2 0分鐘後，混合物冷卻至室溫。 混合物濃縮’將乙酸乙酯（750 mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液 (500 mL)加入殘質中。層分離，水層係由乙酸乙酯（25〇 mL)提取。合併的有機層係由鹽水（250 mL)沖洗，於硫酸 鈉上乾燥’經過濾與濃縮，得到標題產物（1 76 g，84%)。 ]H NMR (400 MHz)： 7.99 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.34 {m> 1H)，4.56 (q，2H), 2.45 (s，3H)，1.48(t, 3H)。 135215.doc -21- 200934771 13C NMR (100 MHz) : 157.8，157.7，140.2, 136 129.6, 120.8, 1 17.4, 62.7, 21.3, 14.2。 實例4: 1-[2-(3·曱基苯基）-2H-四唑-S-基]乙酮

-10°C下，以5小時時間，藉由添加漏斗將溴化甲基鎂 (1070 mL，1.50 mol，1.4 Μ四氫呋喃/甲苯）的三乙胺（52〇 mL, 3.74 mol)溶液加入2-(3·曱基本基）_2Η-四吐-5-叛酸乙 酯的無水曱苯（1000 mL)攪拌溶液中。_10°c下，持續援样 混合物過夜。以2小時20分鐘時間，添加鹽酸（37%，500 mL)與水（500 mL)的冷卻（+3°C )溶液。層分離及有機層係 由水（500 mL)與鹽水（2x25〇 mL)沖洗。水層係由甲苯（3χ 500 mL)提取，及由鹽水沖洗（2x25〇 mL)甲苯層。合併的 有機提取物經濃縮及利用二氣甲烷作為溶離液於矽石上純 化。濃縮產物殘質與石油醚磨碎，經過濾及在室溫及減壓 下乾燥’得到標題產物（90.86 g，60%卜 Ή NMR (400 MHz): 7.99 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 2.83 (m, 3H), 2.48 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz): 188.1, 162.6, 140.4, 136.5, 131.6, 129.8, 121.0, 1 17.6, 28.3, 21.5。 實例5. l-[2-(3-曱基苯基）_2H-四峰-5·基]乙醇 135215.doc -22· 200934771

將l-[2-(3-甲基苯基）-2H-四唑-5-基]乙酮（96.89 g，479 • mmol)的曱醇（1000 mL)溶液於冰/水浴中冷卻。以1小時30 分鐘時間，添加硼氫化鈉（29 g，767 mmol)。攪拌40分鐘 後，添加醋酸水溶液（70%，20 mL)及濃縮該混合物。（將二 ^ 氣曱院（400 mL)加入殘質中，及由碳酸氫鈉飽和水溶液 (5 00 mL)提取。）水層係由二氣曱烷（170 mL)提取，及合併 的有機層依序以鹽酸水溶液（0.5 M，250 mL)及隨後以碳酸 氫鹽水溶液（280 mL)與鹽水（500 mL)沖洗，於硫酸鈉上乾 燥，經過濾及濃縮，得到標題產物（95 g，97%)。 !H NMR (400 MHz): 7.88 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.74 (m, 3H)。 ❹ 實例6 : (lR)-l-[2-(3-甲基苯基）-2H-四唑-5-基]醋酸乙酯

緩慢攪拌含1-[2-(3-曱基苯基）-2H-四唑-5-基]乙醇（93 g， 460 mmol)與Novo zy me 435® (10 g)混合物的無水曱苯溶液 (4800 mL)。添加醋酸乙烯酯（39·2 g，460 mmol)及在室溫 135215.doc -23· 200934771 下，攪拌該混合物5小時。Novozyme 435®經過濾及由甲 苯（100 mL)沖洗。濾液經濃縮及利用石油醚/醋酸乙酯（6:1) 作為溶離液於石夕石上純化，得到標題產物（47.92 g，42%)。 H NMR (400 MHz): 7.89 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (m, 3H), 1.77 (m, 3H)。 實例7 : (lR)-l-[2-(3-甲基苯基）_2H_四唑-5_基】乙酵

將單水合氫氧化鋰（16.68 g, 400 mm〇l)加入（lR)-l-[2-(3-甲基苯基）-2H_四唑-5-基]醋酸乙酯（46.6 g, 190 mmol)的四 氫呋喃/水（1:1，750 mL)攪拌溶液中。反應3小時後，混合 物濃縮一半體積。添加鹽水（1〇〇 mL)及由醋酸乙酯（3x100 mL)提取混合物。合併的有機層於硫酸鈉上乾燥，經過濾 及濃縮’得到標題化合物（3 8.18 g，99%)。 !H NMR (400 MHz): 7.89 (m, 2H), 7.42 (t, 1H)S 7.28 (m, 1H)，5.29 (m，1H)，2.72 (br. s，1H)，2.46 (s，3H)，1.75 (m， 3H)。 13C NMR (100 MHz): 169.3, 139.9, 136.7, 130.5, 129.4, 120.4, 117.1，62.9, 22.3, 21.3。 製備（4-甲基-5-甲基硫-4H-1，2,4-三嗤-3-基）芳煙 135215.doc -24- 200934771

方法1 : 相應的芳基-羧酸（n mm〇1)溶於亞硫醯氣（ηχΐ〇5 mL)中 '及回流4 h。減壓排除過量亞硫醢氣及換成吡啶（ηχ〇 52 - mL)代替。於冰浴冷卻下，滴加4_乙基_3_硫代胺基脲〇當 篁，由nxO.16 mL/mmol二氣甲烷沖洗卜離開冰浴，在室

❹ 脈下攪拌反應混合物24 h。在減壓移除吡咬，換成Na〇H 水/合液（1 N，nx3.16 mL)代替，所得混合物在7〇_80°C下攪 拌4小時》冷卻至室溫後，以2〇分鐘時間滴加碘甲烷（15當 量）的乙醇溶液（nx0.42 mL)。在室温下攪拌反應混合物16 h。產物係由二氣曱烷（2X(nx4.2 mL))提取《真空去除溶 劑，經快速層析法（矽膠，3❶/。曱醇之氣仿溶液）得到標題化 合物。 以下化合物係由方法1合成： 實例 結構式 名稱 產率 8J. 2-[4-甲基-5-(曱基硫基)-4H-1，2,4-三唾·3-基]嘴咬 29% GC-MS 實測值為100%正確質量 8,2 ㈣ 5-[4-甲基-5-(甲基硫基)-4H-1，2,4·三。坐_3 _基]喷咬 33% GC-MS 實測值為95%正確質量 方法2 : 實例8.3 : 2-甲基-S-[4-甲基·5-(甲基硫基三唑 135215.doc -25- 200934771 3-基】嗪

將甲醇（25 mL)加入異硫氰酸甲酯（1.052 g，14 4 mm〇l)與 • 5_曱基吡嗪_2-甲醯肼（2.192 g，14.4 mmol)的混合物中。所 得混合物在60°C受熱1 h’及真空濃縮。殘質溶於氫氧化 ❹ 納水溶液中（〇.8 M，20 mL，16 mmol)及所得溶液在6〇。〇下受 熱19 h’然後冷卻至室溫。依序添加Na〇H水溶液（6 Μ 2 β mL，15.6 mmol)、碘甲烷（1·24 mL，19.8 mmol)的乙醇（31 mL)溶液與額外水（5 mL沖洗），所得混合物在室溫下攪拌Γ 小時。產物分溶在水（添加30 mL)與二氣曱烷（3〇〇 mL)之 間。水層係由二氣甲烷（4x100 mL)提取。合併的有機層係 由水（75 mL)與鹽水（75 mL)沖洗及在硫酸鈉上乾燥。真空 去除溶劑後，進行快速層析法（石夕膠，2-30/〇曱醇之二氣曱 參 烷溶液）’得到標題化合物（2.559 g，80%)。 !H NMR (300 MHz): 9.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 3.95 (s, 3H)，2.80 (s，3H)，2.65 (s，3H)。 以類似方法，合成以下化合物： 實例 結構式 名稱 產率 Μ ΗΗΝ 2-甲基-4-[4·甲基-5·(甲基硫 基)-4Η-1，2,4-三峻-3-基]11比咬 76% Ή NMR (300 MHz): 8.66 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 2 3H), 2.80 fs, 3H), 2.65 is. 3H) *.65 (s, 135215.doc -26 - 200934771 實例8.5:3-(4-甲基·5_甲基硫基·叫从三唾小基）吼咬

如觀〇〇5/_379所述合成3_(4_ f基％ f &硫基_4η 1，2,4-三唑-3-基）吡啶。 製備[4-甲基-5-(甲基#三峻_3基】芳烴

方法1 : 以20分鐘時間，將間氯過氧笨甲酸（77%，25當量）分批 加入相應的（4-甲基-5-曱硫基-4H-1，2,4-三》坐-3基]芳烴（η mmol)的二氣曱烷（ηχ6.25 mL)冷溶液中及反應混合物在室 溫下攪拌16小時。加入飽和的碳酸氫鈉（ηχ6.25 mL)及在二 氯曱烧（2x(nx 12.5 mL))中提取產物。經快速層析法（石夕膠， 2%甲醇之氣仿溶液），產生標題化合物。 以下化合物係按方法1合成： 9Λ ^r〇 ΝΗΝ 2-[4-甲基-5-(甲基磺醯基>4H-1，2,4-三唾-3-基]嘴〇定 37% GC-MS 實測值為100%正確質量 !hnmr (300 MHz): 8.95 (m9 2H), 7.46 (t, 1H), 4.38 (bs, 3H), 3.61 (bs, 3H) 135215.doc -27- 200934771 92 N 一N 5_[4_曱基-5-(甲基磺醯基>4H_ 1，2,4-二°坐-3-基]哺1^ 47% GC-MS 貫測值為100%正確質詈 --」 ——— _ 方法2 : 實例9.3 : 2-曱基-S-丨4_甲基_s_(甲基磺醯基）4h i，2 4三 峻-3-基】"比嗓

將高錳酸鉀（3_38 g，17·0 mmol)水溶液（95 mL)加入2-曱 基-5-[4-甲基：5-(甲硫基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]吼嗪（1.853 g， 11.52 mmol)的冰醋酸（45 mL)溶液中。所得混合物在室溫 下攪拌過夜。分批添加硫酸氫鈉固體直至黑色消失，產生 透明無色溶液。產物分溶在氣仿（350 mL)與水（50 mL)之 間，由氣仿（3><15〇1111〇提取水層。由仏011水溶液（4〇1111^， 6M)與飽和碳酸氫鈉（250 mL)中和合併的有機相，直至停 ❹ 止釋出氣體及pH~7為止。有機層經鹽水（1〇〇 mL)沖洗及於 硫酸鈉上乾燥。真空去除溶液，得到標題化合物（2.715 g， 93%，白色固體）。 JH NMR (300 MHz): 9.44 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 4.36 (s, 3H)，3.62 (s，3H)，2.69 (s，3H)。 135215.doc -28- 200934771 以類似方法，合成以下化合物： 實例 結構式 名稱 產率 9Λ ν_ν 2-曱基-4-[4-甲基-5-(曱基磺醯 基MH-1，2,4-三唑-3-基]吡啶 71% JHNMR (300 MHz): 8.75 (c 3.62 (s, 3H), 2.68 (s 1, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), ，3H) 實例9·5 : 3-(5-甲磺醢基甲基_4H-1，2,4-三唑-3-基）-吡啶

按W02005/080356所述合成3-(5-甲磺醯基-4-甲基-4H- 1，2,4-三唑-3-基）-吡啶。 最終化合物的合成 實例 10.1 : 2-(4-甲基-5- { (lR)-l-【2-(3-甲基苯基）-2H-四 峻基】乙氧基} ·4Η-1，2,4-三峻-3-基）嘴咬

取（lR)-l-[2-(3_曱基苯基）-2Η-四唑-5-基]乙醇（251 mg, 1·23 mmol)、2-[4-甲基-5-(甲基績醯基）_4H-1,2,4-三唑-3-基]嘧啶（239 mg，1·00 mmol)與碳酸鉋（911 mg，2.80 mmol) 含於N，N-二甲基曱醯胺（10 mL)中之混合物在於65°c下攪 135215.doc -29- 200934771 拌15 h。冷卻至室溫後，產物分溶在乙酸乙酯（3〇〇 mL)與 水（50 mL)之間。有機層經水（3χ5〇 mL)與鹽水（5〇也^沖 洗，及於硫酸鈉上乾燥。真空濃縮溶劑。快速層析法（矽 膠，2-3%甲醇之二氯甲烷溶液），得到標題化合物（265 mg， 7 3 %，油狀物）。 ]H NMR (300 MHz): 8.85 (d,2H); 7.93 (m,2H); 7.42 (t,lH); 7.29 (m,2H); 6.68 (q,lH); 3.88 (bs,3H); 2.46 (bs,3H); 2.03 (d，3H) 〇 ® LC-MS (M++l)364 〇 以類似方式，合成以下化合物： 實例 結構式 名稱 產率 10.2 5-(4-曱基-5- { (1R)-1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四 唑-5-基]乙氧基} -4H-1，2,4-三唑-3-基)嘧啶 83% 'HNMR (300 MHz): 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.61 (q. im. 3.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.05 is. 3m LC-MS (M^+l) 364. 10.3 2-甲基-5-(4-甲基-5-{ (lR)-l-[2-(3-曱基苯 基)-2H-四哇基]乙氧 基} -4Η-1，2,4·三嗤-3-基)°比嗪 100% 】HNMR (300 MHz): 9.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.62 (q, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.04 (d, 3H). LC-MS (ΐνΓ+ΐ) 378. 135215.doc • 30· 200934771 10.4 2-甲基-4-(4-甲基-5-{ (lR)-l-[2-(3-甲基苯 基)-2H-四唑-5-基]乙氧 基} -4H-1，2,4-三唑-3-基)吡啶 48% 'HNMR (300 MHz): 8.63 (d, 1H), 7.93 (s+d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.60 (q, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (d, 3H) LC-MS (ινΤ+ι) 377. 10.5 3- {4-甲基-5-[(lR)-l-(2-(3-甲基苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4Η-[1，2,4]三 嗤-3-基} 比咬 83% 'hnmr (300 MHz): 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.61 (q, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). LC-MS (Nf+1) 363.

生物分析法 表現mGluRSD的細胞系中mGluR5拮抗性的功能性分析法 可利用藥理活性的標準實驗分析本發明化合物性質。穀 胺酸受體實驗之實例係例如Aramori等人，8:757 (1992)，Tanabe等人，8:169 (1992)，Miller等人，/· • Neuroscience 15:6103 (1995)， Balazs 等人，/. iVewroc/zemisiry 69:151 (1997)所述的熟知技術。此等公開 案中描述的方法已以引用的方式併入文中。本發明化合物 可藉由測定表現mGluR5的細胞中細胞内鈣[Ca2+]i移動之分 析法（FLIPR)或測定肌醇磷酸轉化率的其他分析法（IP3)研 究。 FL1PR實驗 依WO97/05252中所述，取表現人類mGluR5d之細胞接種 135215.doc •31 - 200934771 在具有黑壁面的塗覆有膠原的透明底部96孔板上，接種密 度為每孔1〇〇,〇〇〇個細胞，及接種後，進行實驗24 h。所有 分析法均在包含127 mM NaCl、5 mM KC1、2 mM MgCl2、0.7 mM NaH2P04、2 mM CaCl2、0.422 mg/ml NaHC〇3、2.4 mg/ml HEPES、1.8 mg/ml 葡萄糖與 1 mg/ml BS A部分IV (pH 7.4)的緩衝液中進行。細胞培養物在包含4 μΜ乙醯氧基甲酯梨之螢光約指示劑fluo_3(Molecular

Probes,Engene’Oregon)的 0.01% 氧化異丙稀酸（Plunmic ❹ acid)(專有的非離子裂界面活性劑多元醇-CAS號9003·1卜 6)溶液之上述緩衝液中’於96-孔板中培養60分鐘°培養 後，移除Huo-3缓衝液，換成新鮮實驗缓衝液替代。FLIPR 分析法係利用設定為0.800 W的雷射與分別具有488 11〇1與 562 nm激發與發射波長的〇.4秒CCD照相機快門速度進 行。每個實驗係由細胞板每個孔中添加160 4緩衝液引 發。添加來自拮抗劑板的40 μ1 ’然後添加來自激動劑板的 50 μΐ。拮抗劑與激動劑的添加相隔3 〇分鐘。分別在這兩次 ® 添加後，立即每隔，秒取樣得到榮光信號共50次’然後每 隔5秒取樣共3次。以對激動劑反應的波峰高度減去取樣期 間的背景勞光所得墓值異作爲反應值。利用線性最小平方 擬合程式測定lC5〇 ° IP 3分析法 mGluR5d的另一功能性分析法說明於WO97/05252中，並 基於肌醇磷酸轉化率測定°受體激活刺激碌脂酶C活性’ 及導致更多I，4,5三磷酸肌醇（IP3)形成。 135215.doc • 32- 200934771 取穩定表現人類mGluR5d的GHEK接種至塗有多聚左旋 離胺酸的24孔分析板上，含1 μ(：ί/孔[3H]肌醇的媒劑中， 40xl04個細胞/孔。培養細胞過夜（16 h)，然後沖洗三次及 在3 7 °C下，於補充1單位/ml穀胺酸丙酮酸轉胺酶與2 mM 丙酮酸鹽的HEPES緩衝鹽水（146 mM NaCl、4.2 mM KC1、 0·5 mM MgCl2、0.1% 葡萄糖、20 mM HEPES、pH 7.4)中 培養1小時。細胞於HEPES緩衝生理食鹽水中沖洗一次， 及於包含10 mM LiCl的HEPES緩衝生理食鹽水中預培養10 min。化合物於37°C下培養15 min(進行二重覆），然後添加 穀胺酸（80 μΜ)或DHPG(30 μΜ)及再培養30 min。於冰上， 添加0.5 ml過氣酸（5%)終止反應，於4°C下培養至少30 min。樣品收集於1 5 ml聚丙稀試管中及利用離子交換樹 脂（Dowex AG1-X8甲酸鹽型，200-400 篩孔，BIORAD)分 離肌醇磷酸。肌醇磷酸分離法係使用8 ml 30 mM曱酸銨先 溶離甘油基磷脂醯肌醇。然後，以8 ml 700 mM曱酸銨/100 mM曱酸溶離出總肌醇磷酸，及收集於閃爍計數管中。該 溶出物再與8 ml閃爍液混合，由閃爍計數法決定[3H]肌醇 結合量。由二重覆樣本的dpm值作圖，利用線性最小平方 擬合程式決定IC50。 縮寫 BSA 牛血清白蛋白 CCD 電荷耦合裝置 CRC 濃度反應曲線 DHPG 3,5-二羥基苯基甘胺酸 135215.doc -33- 200934771 DPM 每分鐘衰變數 EDTA 乙二胺四乙酸 FLIPR 螢光成像讀板儀 GHEK 包含GL AST的人類胚胎腎 GLAST 穀胺酸/天冬胺酸轉運體 HEPES 4-(2-羥乙基）-1-哌嗪乙磺酸（緩衝液） IPs 三磷酸肌醇

通常，化合物在以上分析法中具有活性，IC5Q值小於10 000 nM。在本發明之一態樣中，IC5〇值小於1 μΜ。在本發明另 一態樣中，IC50值小於100 ηΜ。 實例 IC5〇/nM (IP3分析法） 10.1 36 10.2 25 10.3 22 10.4 20 10.5 23 薛選對TLESR具有活性的化合物 使用經訓練站在Pavlov吊索中的兩種性別的成犬拉不拉 多獵犬。形成黏膜與皮膚的食道造口術及使此等犬完全恢 復後才進行任何實驗。 運動性測定 簡言之，在可自由飲水但禁食約17小時後，透過食道造 口術引入多腔套管/多孔裝置（南澳洲Adel aide市Dents lee ve 公司），以測定胃、下食道括約肌（LES)與食道壓力。該裝 置利用低順應性壓力灌注泵（南澳洲八(16131(^市〇61^3166乂6 公司）灌注水。依經口方向通入充氣管，以測定吞食，並 135215.doc -34· 200934771 _ 及LES上方3 cm處以銻電極監測？11。於個人電腦上於⑺ Hz下放大並取得所有信號。 當得到不含空腹胃/LES第ΠΙ期運動活性的基線測量值 時，經靜脈投與（i.v·，0.5 ml/kg)安慰劑（〇 9%NaC1)或實驗 化合物至前肢靜脈中。靜脈投與後1〇分鐘，以1〇〇 ml/mh 將有營養的食物（10%蛋白脒、5% D_葡萄糖、5%脂肪乳， pH 3.0)通過該裝置的中央腔注入胃中，至3〇 ml/kg最終體 積。注入有營養的食物後’以5〇〇 ml/min速率注入空氣直 ® 至胃壓為10±1 mmHg。實施期間均保持在該壓力下，利用 注入泵置進一步注入空氣或從胃中排氣。從開始注入營養 物至吹入空氣結束的實驗時間為45 min。該過程可有效作 爲引發TLESR的可靠方法。 TLESR定義為下食道括約肌壓力（參照胃壓）之下降速率 >1 mmHg/s。括約肌不應該在咽信號開始s前鬆弛，在 此情況下’鬆弛歸為吞食所導致。LES與胃之間的壓差應 小於2 mmHg ’完全鬆弛時間超過1 s。 135215.doc -35·

Claims (1)

1. 200934771 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物： ❹

   同型及/或對映異構 及其醫藥上可接受的鹽、水合物 物0 2. 如請求们之化合物’其中該化合物#對映異構物。 3. 如請求们之化合物，其中該化合物為R_對映異構物。 4. 如請求項1之化合物，其選自 2_(心甲基，5- { (1R)小[2_(3•曱基笨基）_扭_四〇坐_5基]乙 氧基} -4H-1，2,4-三唑-3-基）嘧啶； (甲基-5- { (lR)-l-[2-(3 -甲基基笨基）_2H•四唑·5_基] 乙氧基} -4Η-1，2,4-三唑-3-基）嘧啶； 曱基-5-(4-曱基-5_ { (lR)-l_[2-(3_ 曱苯基）_2Η_ 四唑 _5_ 基]乙氣基} _4Η-ΐ,2,4-三唾·3_基）。比噪； 2 曱基-4-(4-曱基-5_ { (lR)-l-[2-(3-曱基苯基；)_2Η-四唑-5_基]乙氧基} -4Η-1，2,4-三唑-3-基）吡咬；及 3丨4-甲基-5-[(lR)-l-(2-(3-甲基苯基_2Η_四唑_5_基）_乙 135215.doc 200934771 氧基>4Η·Π，2,4]三嗤_3_基} ·β比咬； 及其醫越 5. 6. …上可接受的鹽、水合物與同型異構體。 一二項Μ中任一項之化合物，其係用於醫療。 8. 如請求項7之用途 9. 如請求項7之用途 10. 如請求項7之用途 11. 如請求項7之用途 任一=組合物，其包含作爲活性成分的如請求項中 -種如=化合物，與藥理及W藥上可接受的載體。 鹽或光二求項Μ中任一項之化合物或其醫藥上可接受的 之藥齊^ =異構體於製造治療祕祕受體介導的疾病 其中該疾病為神經疾病。 其中該疾病為精神疾病。 其中該疾病為胃腸疾病。 胃食道 阿茲海 肌萎縮 其中該疾病為下列任一種 逆流症、邮、功能性消化不良、咳漱、肥胖 默病、老年癡呆、AIDS引起的癡呆、帕金森病— 耶 側索硬化、亨丁頓舞蹈症、偏頭痛、癲癇、精神分裂 症、抑鬱、焦慮、急性焦慮、強迫症、眼睛疾病（如：視 網膜病、糖尿病視網膜病、青光眼)、聽神經疾病(如： 耳鳴)、化療引起的神經疾病、皰疹後神經痛與三叉神經 痛、耐受性、依賴性、嗜癮病、包含X染料體脆折症、 孤獨症、精神發育遲緩、精神分裂症與唐氏綜合症的神 經發展性錢、與偏的耗、炎録痛、神緩 病變性疼痛（例如糖尿病性神經病）、關節炎與風濕性疾 病下腰痛#後疼痛及與包含心絞痛、腎或膽絞痛、 月經、偏頭痛及痛風的不同症狀相關的疼痛、中風、頭 I35215.doc 200934771 部創傷、缺氧與局 與癲癇。 12_如清求項〗1之用途 13. 如請求項11之用途 14. 如請求項11之用途 15. 如請求項11之用途 16. 如請求項11之用途 17·如請求項11之用途 痛。 部缺血損傷、 低血糖症 心血管疾病 其中該疾病為慢性疼痛疾病。 其中該疾病為急性疼痛疾病。 其中該疾病為焦慮症。 其中該疾病為抑鬱症。 其中該疾病為帕金森病。 其中°亥疼痛疾病為神經病變性疼 I如請求項"之用途’其中該疼痛疾病為偏頭痛。 19. 如請求項U之用途’其中該疼痛疾病為炎症疼痛。 20. 如請求項U之用途’其中該疾病為胃食道逆流症。 21. 如請求項11之用途，其中該疾病為咳嗽。 22. -種治療或預防mGluR5受趙介導的疾病之方法其中係 將有效量的如請求項卜4中任一項之化合物投與至需要此 治療或預防的患者。 23·如請求項22之方法，其中該疾病為神經疾病。 24·如請求項22之方法，其中該疾病為精神疾病。 25.如請求項22之方法，其中該疾病為下列任一種：胃食道 逆流症、IBS、功能性消化不良、咳嗽、肥胖、阿茲海 默病、老年癡呆、AIDS引起的癡呆、帕金森病、肌萎縮 側索硬化、亨丁頓舞蹈症、偏頭痛、癲癇、精神分裂 症、抑繁、焦慮、急性焦慮、強迫症、眼睛疾病（如：視 網膜病、糖尿病視網膜病、青光眼）、聽神經疾病（如： 135215.doc 200934771 耳鳴）、化療引起的神經 & *〜 广、?厶疾病、皰疹後神經痛與三又神經 痛）、耐受性、依賴性、法 、 θ癮病、包含X染料體脆折症、 孤獨症、精神發育遲緩、 八 猾神刀裂症與唐氏綜合症的神 經發展性疾病、與偏頭、虔 碩痛相關的疼痛、炎症疼痛、神經 病變性疼痛（例如糖尿 病杜神經病）、關節炎與風濕性疾 病、下腰痛、術後疼痛及鱼白入 一 用夂興包3心絞痛、腎或膽絞痛、 月經、偏頭痛及痛風的不同、戌灿知 个丨j症狀相關的疼痛、中風、頭 部創傷、缺氧與局部缺應 Φ 丨缺血知傷、低血糖症、心血管疾病 與癲癇。 26.如請求項25之方法，其中該疾病為慢性疼痛疾病。 27·如請求項25之方法，其中該疾病 28·如請求項25之方法，其中該疾病為焦慮症。甬疾病 29·如請求項25之方法，其中該疾病為抑鬱症。 30.如請求項25之方法，其中該疾病為帕金森病。 3!•如請求項25之方法，其中該疼痛疾病為神經病變性疼 痛。 32.如請求項25之方法，其中該疼痛疾病為偏頭痛。 33·如請求項25之方法，其中該疼痛疾病為炎症疼痛。 34. 如請求項25之方法，其中該疾病為胃食道逆流症。 35. 如請求項25之方法’其中該疾病為咳漱。 36. —種化合物，其係選自： (2Z)-胺基[(3-曱基苯基）亞肼基]醋酸乙醋； 2-(3-曱基苯基四吐-5-幾酸乙醋； 1-[2-(3·曱基苯基）-2付-四唑-5·基]乙嗣； 135215.doc 200934771 (Μ)-1-[2-(3-甲基苯基）-2//-四唑-5-基]醋酸乙酯； (/β)-1-[2-(3-曱基苯基）-2//-四唑-5-基]乙醇； 2-[4-甲基-5-(甲基硫基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]嘧啶； 5-[4-甲基-5-(甲基硫基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]嘧啶； 2-甲基-5-[4-曱基-5-(甲基硫基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]吡 嗪； 2-甲基-4-[4-甲基-5-(甲硫基）-4Η-1,2,4-三唑-3-基]吡啶； 2-[4-曱基-5-(曱基磺醯基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]嘧啶； © 5-[4-甲基-5-(甲基磺醯基）-4Η-1,2,4-三唑-3-基]嘧啶； 2-甲基-5-[4-曱基-5-(甲基磺醯基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]吡 嗪；及 2-甲基-4-[4-曱基-5-(甲基磺醯基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]吡 口定0

   135215.doc 200934771 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   ⑴ 135215.doc