TW200831082A - Novel MCH receptor antagonists - Google Patents
Novel MCH receptor antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- TW200831082A TW200831082A TW096145231A TW96145231A TW200831082A TW 200831082 A TW200831082 A TW 200831082A TW 096145231 A TW096145231 A TW 096145231A TW 96145231 A TW96145231 A TW 96145231A TW 200831082 A TW200831082 A TW 200831082A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- methoxy
- mixture
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Description
200831082 九、發明說明: - 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥領域,尤其係關於治療肥胖症及與肥 胖症相關之疾病。更特定言之,本發明係關於適用於治 療、預防或改善肥胖症及相關疾病之黑色素濃集激素 ‘ (MCH)之選擇性拮抗劑。 - 【先前技術】 與野生型對照物相比,過度表現MCH之轉殖基因小鼠略 • 肥胖,且MCH-/•與MCHR1-/-小鼠之特徵在於降低之體重 增加。在無MCHR1(MCHR1 null)之小鼠中不存在MCH誘 發之體重增加及暴食。非肽小分子MCHR1拮抗劑削弱由 ^ MCH刺激之食物攝取。前述事實支持以作為MCHR1之有 效拮抗劑之化合物來治療肥胖症及相關疾病之假設。 PCT申請案第WO 2003/033476A1號揭示據報導適用作 MCH受體之拮抗劑之化合物。PCT申請案第WO 2003/033480A1號揭示據報導適用作MCH受體之拮抗劑之 • 化合物。PCT申請案WO 2006/066 174A1揭示適用於治療、 預防或改善與肥胖症及相關疾病相關之症狀之化合物。 ^ 目前針對肥胖症之治療未證實對所有患者且在持續時段 • 内有效。該等治療之實例包括各種非處方食慾抑制劑、各 種飲食方案及/或鍛煉。因此,存在對於適用於治療、預 防及/或改善肥胖症之影響之新型及/或改良之治療有效藥 劑的需求。 MCHR1之拮抗劑將預期適用於治療或預防肥胖症及相 126908.doc 200831082 關疾病。存在發現MCHRl之有效拮抗劑之需求。亦存在 發現相對於MCHR2而言與MCHR1選擇性結合之化合物之 需求。亦存在發現具有比先前技術化合物改良之安全性概 況之MCHR1拮抗劑的需求。本發明提供用於治療肥胖症 及相關疾病之具有改良安全性概況之該等有效、選擇性 MCHR1拮抗劑。 【發明内容】 本發明係關於一種式I化合物
其中: ”.....’’不存在或視情況為一鍵; q為1或2 ; R1係獨立地選自氫、-CVC2烷基、_基、羥基、_Ci_C2 鹵烧基、-CVC3烷氧基、氰基、-〇-C3-C4環烷基及_0Cl-C2 _烧基; R係選自由氫、-C1-C3烧基、經基、-Ci-C3烧氧基、氮 基、-Ci-C:2鹵烷基、-OCVC2齒烷基及鹵基組成之群; R係選自由氫、-Ci_C4烧基、-C2-C4鹵烧基、-C2-C4燒基 OH …03-(:6環烷基、環烷基、-C2_C4烷基-(χρ C4烧基、<(0)(ν(:4烷基、烷基、-CH2-嚷 口坐、本基、节基、四氫硫旅喃基及四氫略喃基組成之群, 126908.doc 200831082 其中該環録、四氫魏喃基、四氫♦喃基及料基視情 況經-個或兩個獨立地選自由^、減、Ci_c2院基及_ CkC2鹵烷基組成之群之基團取代;或其醫藥學上可接受 之鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物。 本發明亦係關於一種式Η化合物
(II) 其中: η....."不存在或視情況為一鍵; q為1或2 ; R1係獨立地選自氫、_Ci_c2烷基、鹵基、羥基、 齒烧基、-Cl_C3烷氧基、氰基、-〇-C3-C4環烷基及-0Cl_c2 鹵烷基; 2 -/ φ R係選自由氫、-CVC3烷基、羥基、-CVC3烷氧基、氰 基、-Ci-C2鹵烷基、-0Cl_c2_烷基及鹵基組成之群; • R4係選自由-C「C4烷基、-c2-c4烷基OH及-C3-C6環烷基 組成之群,其中該環烷基視情況經一個或兩個獨立地選自 由®基及-Ci-C2烷基組成之群之基團取代;或其醫藥學上 可接受之鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物。 本發明亦係關於包含式I或式II化合物之醫藥組合物。 本發明亦係關於一種用於治療或預防有需要之患者之肥 胖症的方法,其中此治療或預防包含向該患者投與治療有 126908.doc 200831082 效里之式I或式II化合物以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋 劑或賦形劑。 本發明亦係關於一種用於治療由黑色素濃集激素造成或 加劇之疾病之選擇性拮抗與MCHR1受體之結合的方法。 本發明提供式I或式η化合物作為食慾抑制劑及/或作為 減重劑的用途。
本發明係關於式I或式Η化合物用於製造供治療肥胖症及 相關疾病之藥物的用途。 本务明係關於一種用於療法中之式j或式^化合物。 【實施方式】 就如本文中所揭示及/或主張之本發明之目的而言,以 下術語定義於下。 術語” CVC2烷基”係指曱基或乙基或其基團。 如本文中所用之術語” Cl-C4烷基,,係指具有丨至4個碳原子 之直鏈或支鏈脂族鏈,其包括(但不限於)甲基、乙基、丙 基、異丙基及正丁基。除非另外說明’否則術語"烷基"意 謂c〗-c4烷基。 如本文中所用之術語”C3_C6環烷基"係#具有3至6個碳原 :且不具有雙鍵之環狀烴基。C3_C6環燒基包括環丙基、 環丁基、環戊基及環己基。 術語"CA齒燒基"係指經一個、兩個或三個齒素原子取 代之cvc2烧基。Cl_C2i^基之實例包括(但不限於)三氣 甲基及氣乙基。 兩個或三個_素原子取 術δ吾Ci_C4鹵烧基”係指經一個 126908.doc 200831082 代之q-C4烷基。0^-(:4_烷基之實例包括(但不限於)三氟 甲基、氣乙基及2-氯丙基。 術語”(VC4鹵烷基”係指經一個、兩個或三個_素原子取 代之C^C:4烷基。Q-C4鹵烷基之實例包括(但不限於)三氟 乙基、氣乙基及2 -氯丙基。 術語’’C^C:3烷氧基”係指經由氧基鍵連接之Ci_C3烷基部 分,亦即-OCi-C3烷基。Cl_C3烷氧基之實例包括甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基。 如本文中所用之術語”C2_C4烷基0H”係指由〇H基終止之 具有指定數目之碳原子的取代基。舉例而言,烧基⑽ 為-CH2CH2OH。 土 術語”鹵基”係指氟基、氣基、溴基及碘基。 術語”-oq-C2齒烷基,,係指在一個或兩個碳原子上具有 _素取代基之C〗-C2烷氧基(亦即_0Ci-C2烷基)。 如本文中所用,術語”治療"包括抑制、減輕、改善、減 緩、終止或逆轉病理狀況或其續發症之進程或嚴重性。 如本文中所用之術語”預防”係指降低或式合物之 接文者將遭X或發展本文中所述之任何病理狀況或其續發 症之可能性。 如本文中所用’術語”治療有效量”意謂足以治療或預防 本文中所述之病狀或其不利效應之式〗或式π化合物的量; 或足以结抗MCHR1受體以達成本發明之目的之式〖或式η 化合物的量。 如本文中所用之術語"與肥胖症相關之疾病,,及"相關疾 126908.doc 200831082 病"係指由肥胖狀汉4 + 症狀 〇 、劇、誘發或與其相關之此等 症狀、疾病或病狀。此等 职π m i 八病、病狀及/或症狀包括(但不 限於)進食障礙(貪食症、神 ^ ^ ^ 评、,’工性厭食症等)、糖尿病、糖尿 ;丙 ' 症、糖尿病性視、^ ^ ^ ^ ^ 狀胸 汪/生殖病症、抑鬱 慮症、高血麼、觸出血、充血性心臟衰竭、睡眠障 礙、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、中風、高腊質血 症、咼二甘油脂血症、宾一 ^ ' 糖症及咼脂蛋白血症。臨時優
先權申請案U.S. S/N 60/870 on据-^ υ/«/υ,0ΐι揭不一種下式之化合物
其中: .....”視情況為一鍵以形成雙鍵; q為0、1、2或3;其中苯環上的其他位置具有氫原子; _ R係獨立地選自氫、Ci-c4烧基、鹵基、羥基、齒 烷基/ (^(:4烷氧基、-〇-C3_C6環烷基及_〇Ci-C4_烷基; R係選自由Ci-C4烷基、羥基、_0Ci-c4烷基、氰基、 C4齒烧基、-0Cl_C4鹵烷基及鹵基組成之群; R3係選自由氫、CVC4烷基、cvc4_烷基、c2_c4烷基 OH、C3_C—烧基及 c2-C4烧基-〇_Ci_C4烧基、_c(〇)Ci_C4 烷基組成之群,其中該環烷基視情況經一個或兩個獨立地 選自由鹵基及Ci-C4鹵烷基組成之群之基團取代;或其醫 藥學上可接受之鹽。 某些式I或式II化合物亦可以醫藥學酸加成鹽之形式存 126908.doc -11- 200831082 在。酸加成鹽通常係藉由使等量酸(以氮原子上之可用鹼 性自由電子對之莫耳數計,或對其微過量)與本發明之鹼 化合物反應而形成。通常將加成鹽產物分離為結晶產物。 結晶可自發發生或可藉由冷卻及/或播晶種來促進。熟習 此項技術者已知醫藥學上可接受之鹽及用於製備其之常用 方法。參見(例如)P· Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selections and Use (VCHA/Wiley-VCH,200) ; S. M· Berge等人,"Pharmaceutical Salts” Journal of Pharmaceutical Sciences,第 66卷,第 1期,1977年 1月。 較佳本發明化合物 某些本發明化合物尤其有趣且較佳。以下列表列出較佳 化合物之若干基團。 較佳R1基團 、 較佳R1基團係獨立地選自由氫、鹵基、羥基、-鹵 烧基、-C1-C3烧氧基、-0-C3-C4環烧基及-OC1-C2鹵烧基組 成之群。更佳R1為氯基、氟基、甲氧基、環丙氧基、三氟 甲基、三氟甲氧基或氰基。最佳R1基團為氣基。 較佳R2 較佳R2基團係選自由氫、-OCrQ烷基、氰基、-OCVC2 鹵烷基及鹵基組成之群。更佳R2基團係選自由氫、甲氧基 (-OMe)、氰基、氟基及氯基組成之群。最佳R2為甲氧基。 較佳R3基團 較佳R3基團係獨立地選自由氫、-Ci-C4烷基、-CH2環丙 基、-CH2C3-C4環烧基及- C(0)Ci-C2烧基組成之群,其中該 126908.doc -12· 200831082 成之群之R3基團。 較佳R4基團 等烷基及環烷基視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、 經基、«環烧基、_C】_C2院基及炫基組成之群 之基團取代。更佳為選自由氫、甲基、環丙基及環丁基組 較佳R4基團為甲基、乙基、環丁基或環戊基。更佳地, R為甲基或環丁基。
較佳本發明化合物為式I化合物,其中:
Rl為氯基、甲氧基、環丙氧基、i基或三氟甲基; q為1或2 ; R2為氫、氯基、-CN或-0CH3 ;且 R3 為氫、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2F、-CH2CHF2、 /、丙基、%丙基、-CH2環丙基或環丁基,其中該環丙基或 % 丁基視情況經一個或兩個獨立地選自由氟基、甲基及環 丁基組成之群之基團取代。 亦較佳為式I化合物,其中: R1為氯基、曱氧基、環丙氧基、氟基或三氟甲基·, q為1 ; R2 為 Η、-CN 或-OCH3 ;且 R3 為氫、-CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、環丙基或環丁 基,其中該環丙基或環丁基視情況經選自由氟基、經基及 甲基組成之群之基團取代。 亦較佳為式I化合物,其中·· 汉為氣基、甲氧基、環丙氧基、I基或三敗甲基· 126908.doc -13- 200831082 q為1 ; R為氣基或-〇CH3 ;且 R 為氯、-CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、環丙基或環丁 基’I中該環丙基或環τ基視情況經選自由氟基、M基及 曱基組成之群之基團取代。 亦較佳為式I化合物,其中: R1為氯基、氟基、甲氧基或三氟甲基; q為1 ; R g-〇CH3或氰基;且 R3 為氫、-ch3、-ch2ch2f、-CH2CHF2、環丙基或環丁 基其中该環丙基或環丁基視情況經選自由氟基、羥基及 甲基組成之群之基團取代。 亦較佳為式I化合物,其中: R1為氯基; q為1 ; R2為 η、och3 ;且 R3為氫、-CH3、環丙基或環丁基,其中該環丙基或環丁 基視情況經選自由氟基、羥基及甲基組成之群之基團取 代。 亦較佳為式I化合物,其中: R為氯基、曱氧基、環丙氧基、氟基或三氟甲基; q為1或2 ; R2為 Η、-CN或-OCH3 ;且 R 為氣、-CH3、-CH2CH2OH、-CH^CH^F、_ch CHF 、 126908.doc -14- 200831082 異丙基、環丙基、-CH2環丙基或環丁基,其中該環丙基或 環丁基視情況經一個或兩個獨立地選自由氟基及甲基組成 之群之基團取代。 亦較佳為式I化合物,其中: R1為氯基; q為1 ; ' R2為 Η、-OCH3 ;且 R3為氫、-CHS、環丙基或環丁基,其中該環丙基或環丁 基視情況經選自由氟基、羥基及甲基組成之群之基團取 代。 亦較佳為式II化合物,其中: R為氯基、曱氧基、環丙氧基、氟基或三氟甲基; q為1 ; R2為-CN或-OCH3 ;且 rIch” φ 亦較佳為式II化合物,其中: R1為氣基、曱氧基、環丙氧基、氟基或三氟甲基; q為1 ; R2為-och3 ;且 ' R4 為 ch3〇 式⑴或式(II)化合物可由此項技術巾已知之多種程序及 下文所述之程序來製備。然而,以下論述並非意欲以任何 方式來限制本發明之範驚。舉例而言,所述各途徑之具體 合成步驟可以不同方式組合或連同來自不同流程之步驟來 126908.doc •15- 200831082 =他式⑴或式(11)化合物。以下流程中各步驟之產物 可由省知方法來回收,該等 物 w 〇 去包括萃取、蒸發、沈爽、 層析、過濾 '研磨、結晶及其類似方法。 =本文中所用’以下術語具有所示含義·”㈣ 日一甲基甲酸胺;"DMSO"係指二甲亞W係於 虱乙酸;"Et2〇"係指乙醚;"THf . 4三 係指二異丙基醯胺鋰;"n-BuLi"係扑正:夫* LDA,· 係指對甲笨抓·"—κ”係指;正—丁^^ 1日昂二丁醇钟;”DTft λ 係指氫化二異丁基铭;”ΤΕΜΡ0"係指2,2,6, ’’ °定基氧基,自由基;"蘭,,係指偶氮二甲酸_二:底 —指偶氮二甲酸二異丙酿;"tB0〜 =丁乳基Μ基;”TLC"係指薄層層析;且”HPL = 液相層析。 τ和巧欵 流程1
126908.doc -16 - 200831082 可根據如流程1中所述之反應來進行式(8)之中間物之形 成。適當式(8)化合物為其中(R〗)q係如對於式j所定義之化 合物。 在流程1步驟A中,式(1)之噻唑乙酸酯被還原為式(2)之 噻唑乙醇。對於熟習此項技術者將顯而易見,存在眾多適 用於此轉化中之還原劑,諸如LiA1H4、NaBH4、UBH4及 其類似物。較佳方法在約_8〇。(:至6〇。(:之溫度下於非質子性 ✓谷賓彳(諸如鱗、曱苯或較佳為Thf)中使用DIBAL。 在流程1步驟B中,式(2)之噻唑經羧化以形成式(3)之噻 唑甲酸。舉例而言,該噻唑(2)在約·8〇〇c至之溫度下 於THF或乙醚中經2至3當量之適合鹼(諸如lda、雙(三甲 基矽烷基)醯胺鋰或較佳為正丁基鋰)處理約2至4小時。隨 後用C〇2氣體於THF或乙醚中之溶液處理所得二價陰離子 以獲得式(3 )之嗟嗤甲酸。 在步驟C中,式(3)之噻唑甲酸在無水條件下脫水形成式 (4)之噻唑内酯。舉例而言,式(3)之羧酸於無水甲苯或苯 中之溶液經酸催化劑(諸如對甲苯磺酸)處理且將其加熱至 回流歷時4至24小時以使其環化為式(4)之内酯。使用迪安· 斯脫克分水器(Dean-Stark trap)藉由在水產生時將其移除 來加速反應。 在流程1步驟D中,在甲醇存在下使用無機酸(諸如濃硫 酸)將式(4)之噻唑内酯轉酯化為式(5)之酯醇。隨後,在步 驟E中,*式(5)之醇氧化為式⑹之酸。熟習此項技術者將 瞭解存在眾多用於此氧化之方S。較佳方法在漠化钾、次 126908.doc -17· 200831082 氯酸鈉及碳酸氫鈉存在下於惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中使 用 TEMPO。 在流程1步驟F中,將式(6)之醛轉化為式(7)之縮醛。存 在熟習此項技術者可用之多種用於縮醛形成之方法。較佳 條件使用在MeOH中之具有原曱酸三甲酯之酸性離子交換 樹脂。在步驟G中,在適合極性溶劑(諸如乙醇)中使用無 機鹼(諸如氫氧化鈉)將式(7)之縮醛_酯水解為式(8)之酸。
易於瞭解,可使用此項技術中熟知且瞭解之程序由與本 文中所述方法類似之方法來製備式(1)化合物。舉例而言, 藉由用*基乙醯乙酸s旨來環化硫代醯胺而製備式⑴化合 物。若非市售,則硫代軸易於使用此項技術中已知之方 法自經取代苯甲酿胺來製備 reagent)或五硫化磷來製備。 諸如以魯森試劑(Lawesson’s
流程2
1很撅k程2中所述之方法來 、吞A 4 A 運订式⑴化合物之形成。 適當式W化合物為其中(Rl) 办成 如式(I)中所定義之化合物 126908.doc -18 - 200831082 且適當式(9)化合物為其中R2係如式⑴中所定義之化人 物。 在流程2步驟A中,式(8)之酸經式(9)之胺醯化。熟習此 項技術者將充分瞭解,存在多種可用於羧酸之醯化之方 法。較佳方法在胺(諸如二異丙基乙胺)存在下於惰性溶劑 (諸如二氯甲烷、乙腈或較佳為THF)中使用1-羥基苯并二 唑水合物及1-(3-二甲胺基丙基)_3_乙基碳化二醯亞胺鹽酸 鹽。 在流程2步驟B中,式(1 〇)之噻唑_醯胺經歷分子内環化 形成式(11)之噻唑_吡啶酮,其中伴隨失去岱〇(:保護基, 以得到N-未經取代吖丁啶。環化係在無機酸(諸如濃hci) 存在下於惰性溶劑(諸如乙醇)中進行且在該溶劑之回流溫 度下將其加熱1至24小時。 式(11)之N-未經取代吖丁啶(其自身同時為本發明之目的 之所需產物)亦可經取代以獲得其他本發明化合物。舉例 而吕,在流程2步驟C中,使用氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基 硼氫化鈉以甲醛、丙酮、環丁酮或其他醛及酮來還原性烷 基化未經取代吖丁啶(11)。亦以縮酮或縮醛(諸如[(卜乙氧 基環丙基)氧基三甲基矽烷或2,5_二羥基_M_二噁烷)來還 =性烷基化吖丁啶(11)。可使用此項技術中已知之程序視 情況取代該等酮、醛、縮酮或縮醛。另外,以視情況經取 代醯氯、氯甲酸自旨或活化羧酸(諸如三氟丙醯氯或乙醯氯) 來醯化吖丁啶(11)。 易於瞭解,可由本文中所述或此項技術中已知之方法及 126908.doc ㈣19- 200831082 程序來製備式(9)化合物。舉例而言,藉由用市售3-輕基-吖丁啶-1 -甲酸第三丁 _進行氟硝基苯或氯硝基苯之親核性 芳族取代來製備式(9)化合物。隨後將硝基還原為胺得到苯 胺(9) 〇 流程3
可根據流程3中所述之方法來進行式⑴化合物之形成。 適當式(4)化合物為其中係如式⑴中所定義之化合物 且適當式(9)化合物為其中R2係如式⑴中所定義之化合 物0 在/瓜寿王3步驟A中’使用典型weinreb方案(Basha,Anwer; Lipton,Μ·; Weinreb,Steven Μ· Tetrahedron Letters,1977, 4 8,4 171-4174)將式(4)之噻唑内酯與式(9)之胺反應以形成 式(12)之醯胺。舉例而言,將胺(9)溶解於非質子性溶劑 126908.doc -20- 200831082 (諸如CHAb或較佳為甲苯)中,且使其經三甲基鋁於甲苯 中之2 Μ至2·5 Μ溶液處理。將所得溶液在約至室溫之 溫度下攪拌約5至60分鐘,且隨後用式(4)之噻唑内酯處理 之。將所得溶液在介於約室溫與11〇它之間的範圍内攪拌 約3至24小時,以得到式(12)之醯胺。 在流程3步驟Β中,使用Mitsunobu條件(Maligres,Ρ· Ε. 等人,/· Z/er CT^m. 2003, #(2),229-241)來環化式(12)
之噻唑胺以形成式(丨3)之噻唑内醯胺。舉例而言,用 二烷基膦或三芳基膦(諸如Μ^ρ、ph3p或較佳為Bhp)及 偶氮二甲酸二烷酯(諸如£^八〇或]:)1八1))來處理式(12)之醯 胺。在惰性溶劑(諸如甲苯、cj^c〗2或較佳為tHF)中進行 反應。 、在γ驟C中,將式(13)之tB〇〇塞嗤内醯胺吖丁咬去保護 為式U4)之未經取代吖丁啶。用於移除tB〇c基團之常見去 保護條件為熟習此項技術者所熟知且可見於T. W. Green及 P· G- M. Wuts^-Protective Groups in Organic Synthesis», ⑽ Wiley & s_,Inc,1991,328 33〇 中之本文中。較佳 條件在室溫至約啊下於正丙醇之溶劑中制三氟乙酸或 另一選擇為37%鹽酸。 如,程3步驟D中所示,式(14)之未經取代。丫丁咬(其自 :同時為本發明之目的之所需產物)亦可以與流程2步驟C 所达方式類似之方式經取代以獲得其他本發明化合物。 126908.doc -21 - 200831082 流程4
⑽。m。/? - (,) ο T^C'xr^3 可根據流程4中所述之方法來進行用於形成式⑴化合物 之另一途徑。 在流程4步驟A中,將式(15)之嚷嗤基二甲酸選擇性醋化 $式(16)之噻唑基醋-酸。輯化條件在約5(Γ(:至溶劑之回流
就度之溫度下於無機酸(諸如硫酸)存在下使用醇系溶劑(諸 如甲醇)。 在流程4步驟B中,式(16)之噻唑基酯_酸經式(9)之胺醯 化以知到式(1 7)之噻唑基酯_醯胺。熟習此項技術者將瞭解 存在夕種可用於羧酸之醯化之方法。較佳方法在有機胺 (諸如N-甲基嗎琳)存在下於惰性溶劑(諸如THF)中使用卜丙 貌膦酸環酐作為偶合試劑。 在步驟C中,將式(17)之酯-醯胺還原為式(18)之烷基羥 基-酿胺。熟習此項技術者將瞭解存在多種將酯還原為醇 之方去’諸如氫化裡鋁、氫化二異丁基鋁、彌烧-甲硫醚 126908.doc -22- 200831082 錯合物或硼氫化鋰。較#狀彳Α + u 仏仏件在惰性溶劑(諸如thf)中 用爛氯化鐘 在流程4步驟D中,將4、n > A # 將式(18)之烷基羥基醯胺環化為式 (19)之噻唑-吡啶酮。首春 # 、 百无使用二虱化硫吡啶複合物將醇氧 化為甲醛,隨後用醯胺將其當場環化以形成吡啶酮。反應 在室溫至約100 C下於惰性溶劑(諸如DMS〇)中進行。 在步驟e中,使用先前關於流程3步驟述之方法將式 (19)之噻唑-吡啶酮吖丁啶去保護。將所得未經取代吖丁啶
進一步反應以得到式(I)中所述之本發明化合物,如先前關 於流程2步驟c所述。 易於瞭解,可由本文中所述或此項技術中已知之方法及 程序來製備式(15)化合物。舉例而言,3 -側氧基-戊二酸二 乙醋可經硫醯氯氯化且隨後與硫代苯甲醯胺反應,以得到 2-苯基-4-乙氧基羰基曱基-噻唑_5-甲酸乙酯。隨後將二乙 酯水解為式(15)之二酸。 流程5
步驟D OMe 步驟B (Rl>q—QKB(0H)2
步驟E (R1)
(24) O OMe OMe 126908.doc -23- 200831082 可根據如流程5中所述之反應來進行式(22)之中間物之 形成。適當式(22)化合物為其中(R^q係如對於式〗所定義之 化合物。 在流程5步驟A中’ 3-(2-溴-噻唑-4-基)-丙烯酸(20)轉化 為酿基疊氮化物,其隨後經歷Curtius重排為異氰酸酯,該 異氰酸酯環化為式(2 1)之溴噻唑并吼啶酮。在惰性溶劑(諸 如二氯甲烷)中以乙二醯氯便利地產生酸氯化物。蒸發 後’在溶劑混合物(諸如水/丙酮/二噁烷或THF)中將酸氯化 物與疊氮化鈉反應以得到醢基疊氮化物。處理之後,將醯 基豐氮化物在Dowtherm® A及二°惡烧中加熱至約1 80。〇至 250\:之高溫歷時約30分鐘至4小時。異氰酸酯當場形成且 經歷與噻唑之分子内反應以形成式(21)之溴噻唑并吡啶 酉同。 在步驟B中,在鈴木(Suzuki)交叉偶合反應中將式(21)之 溴噻唑并吡啶酮與苯基_酸反應以得到式(22)之苯基噻唑 并ϋ比啶酮。熟習此項技術者將瞭解存在多種適用於促進該 等交叉偶合反應之條件。反應條件使用適合溶劑,諸如其 中添加乙醇及水之二噁烷、曱苯或二甲氧基乙烷。添加無 機鹼(諸如碳酸鈉或碳酸鉀)之溶液。反應在約7〇°C至l〇〇°C 之溫度下於惰性氣氛下在鈀催化劑(諸如肆三苯基膦鈀(〇D 存在下發生約8至24小時。 或者,式(22)之苯基噻唑并吼啶酮可如步驟C、步驟D及 步驟E中所示獲自式(4)之内酯。 在流程5步驟C中,式(4)之内酯係以流程3步驟A所述之 126908.doc -24- 200831082
Weinreb方案與2,4-二甲氧基苄胺反應以得到式(23)之噻唑、 酿胺。 在步驟D中,將式(23)之醯胺環化為式(2句之苄基噻唑并 吡啶酮。使用i-羥基侧氧基_1H_笨并[(1][1,2]碘氧雜環 戊-3-酮將醇氧化為醛且隨後將該醛與醯胺反應。反應在 40 C至溶劑之回流溫度之溫度下於惰性溶劑(諸如乙酸乙 酉旨)中發生。 在γ驟E中,在50C至1〇〇。〇之溫度下使用純TFA移除 2’4-二甲氧基节基保護基以獲得式(22)之嗟嗤并㈣嗣。 應瞭解可由本文中所述或此項技術中已知之方法及程序 來製備式(2G)之漠σ塞唾。舉例而t,2令塞.坐-4_甲酸可在 隹蒂希(Wittig)反應中以甲基(三苯基亞磷烷基)乙酸酯擴展 為丙烯酸甲i旨,接著將其水解以獲得式㈣之漠㈣丙稀 酸。
流程6中所述為利用 ⑴化合物之又—途徑。 式(22)之苯基噻唑并σ比啶酮獲得式 126908.doc -25- 200831082 在流程6步驟八中,式(22)之苯基嗟唾并d比㈣與式㈣) 或式(25b)之㈣偶合以得到式(19)或式⑴之嘆嗤并吼唆 酮。反應在其中添加無機鹼(諸如碳酸铯)之惰性溶細如 THF或較佳為二喔烧)中發生。在對稱二甲基乙二胺存在下 使用銅催化劑(諸如碘化銅⑴將反應物在約7〇。。至溶劑 之回流溫度之溫度下加熱。 在步驟B中,應瞭解式(19)之經保護吖丁啶可如先前(諸 如在流程3步驟C及步驟〇中)所述易於轉化為式⑴之最終 產物。 流程7
可根據流程7中所述之方法形成式(11)化合物,其中y係 如對於式(II)所定義。 _ 使用間氯過氧苯曱酸在惰性溶劑(諸如二氯甲燒)中氧化 式(la)之吖丁啶形成式(11)之吖丁•氧化物。 使用125i-mch結合性及功能性GTPy35S結合性檢定來證 實本發明化合物作為MCHR1拮抗劑之效能。熟習此項技 術者能夠使用本文中之程序或相關技藝所揭示之程序來進 行125I-MCH結合性及功能性GTP735S結合檢定。有關結合 檢定可參見(例如)Macdonald,D.等人,2000之”黑色素濃集 激素/受體複合物之分子特性:涉及結合性與活化作用之 關鍵性殘基判別法(Mo/ecw/ar c/zaracierfzaiion 〇/ 126908.doc •26- 200831082 melanin-concentrating hormone/receptor complex: identification of critical residues involved in binding and "。Mol Pharmacol 58,217-225 〇 有關 GTPyS功 能性檢定可參見(例如)Gao,X.等人,2004之”標記銪之黑 色素濃集激素類似物:測定與黑色素濃集激素受體1及2結 ^ ^ {Europium-labeled melanin-concentrating hormone analogues: Ligands for measuring binding to melanin-concentrating hormone receptors 1 and 2)rf ° Anal Biochem 328, 187-195。 用於該等檢定中之所有配位體、放射性配位體、溶劑及 試劑很容易自商業來源取得或很容由熟習此項技術者製 備。採用自經人類MCHRl(Swiss-Prot寄存編號Q99705)轉 染之AV-12細胞分離之膜進行125I-MCH結合性及功能性 GTP735S結合檢定,用於證實本文中所揭示化合物作為 MCHR1拮抗劑之效用。使用閃爍親近技術,於競爭性結 合檢定中,採用125I-MCH、本發明化合物及純系43膜分析 化合物與MCHR1之結合性。藉由使用電子製表軟體將濃 度-反應數據擬合為4參數模式(最大反應、最小反應、Hill 係數、IC5G)來決定IC5〇值(定義為將125I-MCH之特異性結合 降低50%時所需測試化合物濃度)。使用如由Cheng等人 (5/oc/zem· 22: 3099-3108 (1973))所述之 Cheng.
Prusoff近似法,自IC5G值來計算Ki值。在本文中所揭示之 結合檢定中,所例舉之化合物展示小於1 μΜ之Ki值。特定 言之,實例37之化合物之平均MCHR1 Ki值約4 nM。因 126908.doc -27- 200831082 此,本發明化合物可有效作為有效MCHR1拮抗劑。 使用閃爍親近檢定藉由量測測試化合物抑制〇11>丫358與 自表現人類MCHR1之AV-12細胞分離之膜的MCH刺激結合 之能力來評估MCH活性之功能性拮抗作用。藉由使用電子 製表軟體將濃度-反應資料擬合為4參數模式(最大反應、最 小反應、Hill係數、icy來測定1(:5()值(定義為將%^刺激 GTPY35S結合降低50%所需之測試化合物之濃度)。在由 Schild分析核實競爭性拮抗作用之後,使用如由^汀及 Dougal(T>a办 P/mrmaco/· &z·· (1993) 14: 11〇-112)所述之 cheng_Prusoff近似法之修改自各拮抗劑之iCw值及mch之 EC^(獨立測定)來計算、值。在本文中所揭示之功能性檢 定中,例示性化合物展示小於i μΜ之^值。特定言之,實 例28之化合物展示約6 nMiMCHR1 Kb值。因此,本發明 化合物可有效作為有效MCHR1拮抗劑。 為證實活體内功效,藉由經口管飼將本發明化合物投與 重450-500 g之飲食誘發之肥胖雄性L〇ng_Evans大鼠 (Hadan,IN)。將動物個別圈養於具有顛倒12小時明亮/黑 暗循環(黑暗10:00/22:00)之溫度調節室(24。〇中。可隨意 獲知水及食物(Teklad 95217, Harlan,WI)。在3天内在黑暗 時段開始之前每天一次在媒劑(其由水中之i 〇 %阿拉伯膠及 〇·15%糖精組成)中經口投與化合物。在3天時段内每天量 ’則艮物攝取及體重。與媒劑對照物相比,劑量為i 〇 mg/Kg 之實例29之化合物產生約7公克之平均體重降低。結果展 不本發明化合物適用於治療肥胖症。 126908.doc -28- 200831082 作為MCHR1結合之拮抗劑,本發明化合物適用於治療 其中MCHR1受體已證實起作用之人類及非人類(尤其伴^呂) 動物之病狀或與MCH之作用相關之疾病。本發明化合物可 用於治療或預防之疾病、病症或病狀包括在本文中及在 PCT申請案WO 2007/066174中所揭示之疾病。本發明化合 物亦可與用於治療、預防及/或改善肥胖症及相關疾病之 其他經批准治療劑組合使用。以此形式,本發明化合物增 強該等經批准組合治療之積極作用,同時由於該等組合化 &物之較低劑里之潛在需求將副作用降至最低。該等組合 療法可個別或以組合調配物形式遞送。可與式〗或式π化合 物組合使用之化合物之實例包括減重劑(MeridiaTM、 XenicalTM)、降膽固醇劑(諸如洛伐他汀(1〇vastatin)、斯伐 他汀(simvastatin)、普伐他汀^^”咖仙卜氟伐他汀 (fluvastatin)及阿托伐他汀(at〇rvastatin))、葡萄糖量控制或 凋節劑、大麻鹼CB-1拮抗劑化合物(諸如利莫納班 (rimonabant))及其類似物。 在治療非人類非伴侣動物時,本發明化合物適用於降低 體重增加及/或改良進料利用效率及/或增加偏痩身體質 量。 在杈藥之A較佳將式I或式]^化合物調配為單位劑型。因 此,本發明之又一實施例為一種包含式I或式II化合物及醫 藥載劑之醫藥調配物。 本發明之醫藥調配物係使用熟知且易於獲得之成份由已 知程序來製備。在製備本發明之調配物時,活性成份(式工 126908.doc •29- 200831082 或式π化合物)通常將與載劑混合或由載劑稀釋或封閉於載 劑中’載劑可為液體、錠劑、膠囊、藥囊、紙或其他容器 之形式。當載劑充當稀釋劑時,其可為固體、半固體或液 體物質,其充當活性成份之媒劑、賦形劑或介質。因此, 組合物可為錠劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、扁膠劑、 酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或 於液體介質中)、軟及硬明膠膠囊、拴劑、無菌可注射溶 液及無菌包裝散劑之形式。
熟習此項技術者瞭解用於製備各種標準調配物之方法、 试劑及條件或可在無不當實驗之情況下評估此資訊。本發 明之組合物可經調配以在投與患者後提供活性成份之迅 速、持續或延遲釋放。 所投與之具體劑量係由圍繞各情況之特定情形決定。該 4 h开y匕括投藥返徑、患者之先前病史、待治療之病理狀 况或症狀、待治療之病狀/症狀之嚴重性及接受者之年齡 及性別。然而,應瞭解所投與之治療劑量將由醫師根據相 關情形或由非人類接受者之獸醫來確定。 通兩,式I或式II化合物之有效最小每日劑量為每公斤約 g至、々〇·5 mg。有效最大劑量為每公斤約1 mg至約 5 mg。適於特定接受者之確切劑量係由主治醫師根據患者 特疋h形作出決定。亦可根據π劑量滴定’,接受者之醫學 技術中之標準極作·介 平探作,亦即,初始投與低劑量之化合物,且 t斬曰加^里直至觀測到所需治療效應來確定適當劑量。 可由夕種途徑(包括口服、經直腸、經皮、皮下、局 126908.doc -30 - 200831082 部、靜脈内、肌肉内或鼻内途徑)來投與該等化合物。乾、 佳投藥途徑為口服。 實例 不加進一步詳述,使用前述描述,咸信熟習此項技術者 可最大程度地實施本發明。提供以下製備及實例以更詳細 地描述本發明。其意欲說明且無論如何並非以任何方式阳 - 制本發明。一般技術者易於獲得試劑及起始物質或其可易 於由一般技術者合成。熟習此項技術者將迅速瞭解對實例 _ 中所述程序之適當變更。本發明化合物之名稱係、由
ChemDrawUltra®版本7.0·l提供。 製備1 丨2-(4-氣·苯基)-嘆唑-4-基]-乙酸乙輯 將4-氯硫代苯甲醯胺(74.〇 g,4311 mm〇l)溶解於 EtOH(470 mL)中且用乙基-4-氯乙醯乙酸酯(58.〇 mL,7〇1 g,426.0 mmol)處理。在回流下將所得溶液機械攪拌二小 時。冷卻至室溫,添加水(1_ mL),且用叫〇(2〇〇〇 mL,隨後2x500 mL)萃取。將有機溶液合併且用鹽水(95〇 mL)洗I在真空中濃縮以得到油狀物,其在靜置後固化 (12U g)。將粗製物質自異丙醇/水再結晶以得到標題化合 物(107.3 g,產率為 89%)。es/ms m/z (35ci) 282 1 [M+l]+ 〇 2義【2-(4-氣-苯基)乙醇 381.2 將[2-(4-氣-苯基)基]-乙酸乙醋(】ο?〆$ 126908.doc -31 - 200831082 mmol)溶解於THF(800 mL)中且冷卻至〇-5°C。經約3·5小時 緩慢添加 DIBAL(1.0 Μ,於THF 中,800 mL,800 mm〇l), 同時保持溫度低於5°C。在添加完成後,將所得溶液溫熱 至至且機械檀摔隔夜。將該溶液冷卻至心5 且緩慢添 加額外DIBAL(150 mL),同時保持溫度低於5°C。在室溫下 攪拌2.5小時,隨後冷卻至〇-5°C且經5小時用羅謝爾鹽 (Rochelle s salt)飽和水溶液(2900 mL)緩慢中止,同時保持 溫度低於10C。用EtOAc(2><3300 mL)萃取混合物。將有機 溶液合併且在真空中濃縮以得到油狀物(丨12·9 g)。將該油 狀物溶解於甲苯(600 mL)中且在真空中濃縮,隨後重複。 將殘餘物在真空中乾燥6小時以得到重107.4 g( 11〇%)之殘 餘物。ES/MS m/z (35C1) 240·1 [M+l]+。 製備3 2-(4-氣-苯基)-4-( 2-經基-乙基)_嘆嗤-5-曱酸 將2-[2-(4_氯-苯基)-嘆。坐-4-基]-乙醇(毛重g,淨重91 g,380 mmol)溶解於THF( 1210 mL)中且冷卻至約_75°c。 在真空下抽空冷卻溶液且三次填充氮。經約4小時緩慢添 加卜BuLi(1.6M,於己烷中,530 mL,848 mm〇l),同時保 持溫度低於-70°C。經3·5小時經由套管將該紅紫色溶液緩 慢添加至含有已經C〇2氣體(約390 g)飽和之_75^ THF之燒 瓶中,同時保持溫度低於-60。(:。向所得棕色漿液中饋入 額外C〇2氣體(約355 g)且隨後使該漿液升至室溫,同時機 械授拌隔仪。用1 N HC1(3 000 mL)中止反應,冷卻至16。〇 且藉由過濾收集沈丨殿物。用己烧(1400 mL)沖洗固體且在 126908.doc -32- 200831082 真空下乾燥以得到81.3 g(75%)標題化合物。es/MS m/z (35C1) 284.0 [M+l]+。 製備4 2 (4 -氣-本基)-6,7 - 一氫-派痛并[4,3-d】嘆哇-4·嗣
將2-(4-氯-苯基)-4-(2老基-乙基[噻唑·5_曱酸(81·2 g, 286.2 mmol)與 p-TsOH 單水合物(32_〇 g,168·2 mmol)及甲 笨(1200 mL)混合。將漿液加熱至回流,在此期間固體溶 解。將所得棕褐色溶液機械攪拌2小時,使用迪安-斯脫克 分水器收集水(21 mL)。將該溶液冷卻至室溫且添加
NaHC03 飽和水溶液(1700 mL)及 EtOAc(1700 mL)。將有機 溶液分離,隨後用EtOAc(2xl700 mL)來萃取水層。將有機 溶液合併,用鹽水(1700 mL)洗滌,且在真空中濃縮以得 到固體。將該固體與CH2C12(500 mL)混合且在真空中濃縮 且重複兩次以得到60.1 g(79%)標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 266·0 [M+l]+。 製備5 2-(4 -氣-本基)-4-(2-經基-乙基)-嘆嗤-5_甲酸甲醋 將2·(4·氯-苯基)-6,7-二氫-旅11 南并[4,3-d]°塞唾_4•酮(500 g, 1882 mmol)溶解於MeOH(5 L)中且添加濃硫酸(31 mL)。在 55°C下將溶液攪拌15小時,隨後溫熱至66°C且再持續搜拌 126908.doc -33- 200831082 4·5小時。將該溶液冷卻至45°C且在真空中濃縮至一半體 積。繼續將漿液冷卻至20°C。藉由過濾分離沈澱物且用冷 MeOH來洗滌固體。在真空下將固體(420.5 g)乾燥隔夜。 將濾液濃縮至約600 mL,過濾且用冷MeOH洗滌,以獲得 更多固體(40.7 g)。使用10% EtOAc/CH2Cl2作為溶離劑, 藉由急驟層析來純化粗製物質,以得到總共(442 g,80%) 標題化合物。4 NMR (400 MHz,CDC13): δ 7·88 (dt, J = 8.8,4.7 Ηζ,2Η),7·43 (dt,J=8.75 4·3 Ηζ,2Η),4·05 (t, J=5.6 Ηζ,2Η),3.90 (s,3Η),3.43 (t5 J=5.6 Ηζ,2Η),3·32 (bs,1H) 〇 製備6 2-(4-氣-苯基)-4-(2-侧氧基-乙基)_嘆嗤甲酸甲酯 將2_(4-氯·苯基)-4-(2-羥基-乙基)-噻唑_5·甲酸甲酯(1〇〇 g, 336 mmol)溶解於CH2C12(2 L)中且用溴化鉀(4 〇 g,33·6 mmol)及 ΤΕΜΡΟ(1·1 g,7·〇 mmol)處理。將溶液冷卻 至-10°C且添加次氯酸鈉溶液(1 L,〇·25 Μ水溶液)及碳酸 氫鈉水溶液(1 L,1.4 Μ)。在〇。(:下將所得漿液攪拌15分鐘 且隨後用水(3.2 L)及C^CMIJ L)稀釋。移除有機溶液且 用CH2Ch(1.3 L)萃取水相。將有機溶液合併且用鹽水(13 L)洗滌,隨後乾燥、過濾且濃縮以得到(91.5 g,92%)標題 化合物。1H NMR (400 MHz,CDC13): δ 9.86 (t,1=1.5 Hz, 1H)5 7.90 (dt5 J=8.45 4.4 Hz5 2H)? 7.43 (dt? J==8.65 4.4 Hz, 2H),4·32 (d,J=1.8 Hz, 2H),3·89 (s,3H)。 製備7 126908.doc -34- 200831082 2·(4·氣·本基)·4-(2,2_^—甲氧基-乙基)-垄嗤_5·甲酸甲酿 將2-(4-氯-苯基)-4-(2 -側氧基-乙基)-嗟τι坐-5-甲酸甲酯 (96.4邑,3〇8 111111〇1)、〇(^0义1^5(3\8離子交換樹脂(33、3§) 及原甲酸三甲酯(147 mL)混合於MeOH(670 mL)中。在室 溫下將漿液攪拌隔夜。經由矽藻土柱塞過濾且用 MeOH(3x300 mL)沖洗。在0°C下將濾液攪拌2小時且隨後 濃縮至約250 mL之體積。藉由過滤來收集固體,用冷 MeOH沖洗且在室溫下乾燥隔夜以獲得88.2 g(84%)標題化 合物。ES/MS m/z (35C1) 342.0 [M+l]+。 製備8 2-(4_氣-苯基)-4-(2,2-二甲氧基-乙基)-嘆嗤j -甲酸 將2-(4 -氯-苯基)-4-(2,2 -二甲氧基-乙基)-σ塞。坐曱酸甲 酉旨(3.6 g,10.5 mmol)混合於EtOH(40 mL)中且隨後添加2 M NaOH(6.8 mL)。將漿液機械攪拌隔夜且隨後在真空中濃 縮。將固體溶解於水(40 mL)中,冷卻至〇。〇,且用丨N HC1(13 mL)將pH值調節至5-6。將漿液攪拌b分鐘,收集 沈澱物,且用水(4x20 mL)洗滌固體。在真空烘箱中將固 體乾燥隔夜,以得到3.3 g(96%)標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 326·0 [M-1]、 製備9 3-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯
126908.doc -35- 200831082 在氮氣下將1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯(118 g,689 及3·羥基·吖丁啶-丨_甲酸第三丁酯(125 g,724 mm〇i)溶解 於THF(800 mL)中且冷卻至0DC。向上述溶液中逐滴添加 kr卜BU〇K(l L)之1 M THF溶液。添加完成後,在〇。〇下將 6亥珠棕色溶液攪拌3 0分鐘且隨後經1 〇分鐘時段用水(1 l)稀 釋。將混合物攪拌5分鐘,隨後用第三丁基甲基醚萃取兩 次。將有機溶液合併且用鹽水(2x700 mL)洗滌,隨後乾燥 且濃縮。在真空中於45°C下將固體乾燥20小時,以獲得 216 g(95%)呈黃色固體狀之標題化合物。1h nmR (300 MHz,CDC13) δ: 6·47 (d,1H,/=8.5),6.30 (d,1Η,/=2·6), 6·17 (dd,1Η,J=2.4, 8·5),4.76 (m,1Η),4·18 (m,2Η),4·04 (m,2H),3·80 (s,3H),1.42 (s,9H)。 藉由基本上遵循如製備9中所述之程序來製備下表中之 硝基化合物(製備1〇至製備13)。 製備 產物(化學名稱) NMR 10 3-(2_氣-4-石肖基-苯氧 基)-吖丁啶-1-曱酸 第三丁酯 !H NMR (300 MHz? CD3OD) δ: 8.05 (m5 2Η),7.01 (m,1Η),5·15 (m,1Η),4·38 (dd, 2H,J=2.7, 9·5),3.96 (bd,2H),1·43 (s, 9H)。 11 3-(2-氰基-4_硝基-苯 氧基)-吖丁啶-1_甲 酸第三丁酯 W NMR (3⑽ MHz,CD3OD) δ: 8.6 (d,1H, J=2.7),8.45 (dd,1H,/=6.5, 9.2),7.08 (d, 1H,J=9.2),5·24 (m,1H),4.42 (dd,2H, 9.5),4·0 (bd,2H),1.43 (s, 9H)。 12 3-(2-氯-4-硝基-苯氧 基)·吖丁啶-1-甲酸 第三丁酯 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (d, 1H? J=2.8),8·16 (dd,1H,J=6.2, 9.1),6.96 (d, 1H,戶8.9),5.16 (m,1H),4.39 (dd5 2H, J=2.9, 9·3), 3.96 (bd,2H),L43 (s,9H)。 126908.doc -36- 200831082 13 3-(4-确基-苯氧基)_ 吖丁啶-1-甲酸第三 丁酯 ]HNMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.2 (d5 2H, J=9.2), 6,96 (d5 2H5 J=93\ 5.08 (m? 1H)5 4.36 (dd,2H,J=2.4, 9.4),3.91 (dd,2H, J=6.6, 9.7),1·42 (s,9H)。 製備14 胺基-2-甲氧基·苯氧基)_吖丁啶_i_甲酸第三丁酯 將3-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯 (210 g,639 mmol)溶解於 THF(630 mL)中且用 MeOH(1680 mL)轉移至含有經甲苯預濕潤之⑺^鈀/碳之不鏽鋼槽中。 在Parr震盛器上將混合物氫化2 ·5小時。藉由經石夕藻土過濾 移除催化劑且用MeOH沖洗固體。在真空中濃縮濾液,且 隨後將殘餘物與庚烷一起共蒸發三次(每次5〇〇 mL),以獲 得190 g(99%)呈棕褐色固體狀之標題化合物,其立即用於 下一反應中。NMR (300 MHz,CDC13) δ: 6.48 (d,1H, ^/=8.5), 6.30 (d, 1H5 /=2.6), 6.17 (dd5 1H, /=2.4, 8.5)? 4.77 (m,1H),4.19 (m,2H),4·04 (m,2H),3.81 (s,3H),3.59 (br s,2H),1·42 (s,9H)。 藉由基本上遵循如製備14中所述之程序來製備下表中之 苯胺化合物(製備15及製備16)。 製備 產物(化學名稱) 15 3-(4-胺基-2_氧-苯氧 基)-吖丁啶-1-甲酸第 .丁酯 lR NMR (300 MHz3 CDCI3) δ: 6.56 (t5 1H5 /=8.8), 6.42 (dd? 1H? J=10.1, 12.8), 6.30 (m, 1H),4.74 (m,1H),4.0 (dd,2H,J=6.3, 10.4), 3.53(bs,2H),L41(s,9H) 126908.doc -37· 200831082 16 3-(4-胺基·苯氧基)-吖 丁啶-1-甲酸第三丁 酯 ^NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.57 (dd? 4Η3 >9.3, 18),4·74 (m5 1Η),4·2 (dd,2Η,戶3_5, 10.2),3.94 (dd,2H,>5.9, 10.2),3·43 (bs, 2Η),1.41 (s,9Η)。 製備17 3-(4_胺基-2-氰基-苯氧基)_吖丁啶-1-甲酸第三丁酯 將3-(2-氰基-4-硝基-苯氧基)_吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(1 g,3·13 mmol)溶解於無水EtOH(12.53 mL)中。添加飽和 NH4C1 溶液(3.77 mL,17.28 mmol)及銦(2.2 g,19.15 mmol)。加熱至回流歷時1小時。用水(5〇 mL)中止混合物 且經由矽藻土過濾。將混合物用pII=7緩衝液中和且用 CH2C12(2x2〇 mL)萃取。將有機層合併且用水(3〇 mL)洗 務。乾燥、過濾且濃縮有機溶液。使用〇_5〇% EtOAc/己烷 作為溶離劑,藉由急驟層析來純化粗製物質,以得到660 mg(72%)所需產物。1η NMR (300 MHz,CDC13) δ: 6.85 (d, 1Η,J=3),6·78 (dd,1Η,J=6.1,8·7), 6.44 (d,1Η,J=9),4·82 (m,1H),4.24 (dd,2H,>3.0,9.6),4.02 (dd,2H,J=5.8, 9.8),3.53 (bs,2H),1.42 (s,9H)。 藉由基本上遵循如製備17中所述之程序來製備下表中之 苯胺化合物。 製備 產物(化學名稱) NMR 18 3-(4-胺基-2-氯-苯氧 基)-吖丁啶-1-甲酸第 三丁酯 ^HNMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.72 (s, 1Η)5 6·46 (s,2Η),4·76 (m,1Η),4·20 (dd,2¾ /=4.4, 10.4), 4.02 (dd? 2Η? J=6.2? 10.6), 3.48 (bs,2Η),1.42 (s,9Η)。 126908.doc -38- 200831082 製備19 3-(4-{【2-(4-氣-苯基)-4-(2,2-二甲氧基-乙基)-噻唑-5-羰基】-胺基卜2-曱氧基·苯氧基)_吖丁啶-1-甲酸第三丁酯 在氮氣氛下將2-(心氯-苯基)-4-(2,2-二曱氧基-乙基)-噻 嗅-5-甲酸(147 g,448 mmol)、3-(4-胺基-2-甲氧基-苯氧 基)-σ丫丁咬-1-甲酸第三丁 g旨(120 g,402 mmol)及1-經基苯 并三唾水合物(75 g,490 mmol)溶解於THF( 1.2 L)中且冷 卻至約1(TC。經2分鐘用二異丙基乙胺(in mL,673 mmol)逐滴處理上述溶液,同時將溫度保持在介於至 15°C之間。向該溶液中添加丨气弘二曱胺基丙基)-3_乙基碳 化二醯亞胺鹽酸鹽(93 g,489 mmol)且在室溫下攪拌19小 時。將溶液冷卻至0°C且用水(1.2 L)稀釋。藉由過濾收集 沈澱物且用水(5x700 mL)濕磨。在50°C下於真空下將掠褐 色固體乾燥3天,以獲得219 g(90%)標題化合物。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 10.03 (s, 1H)5 7.90 (m3 2H), 7.66 (d 1H,J=2.4),7.42 (m,2H),6.88 (dd,1H,J=2.4,8·6), 6·57 (d 1H,J=8.6),4.86 (m,1H),4.84 (t,1H,J=5.7),4.26 (dd5 2H, 6.7, 10.6), 4.08 (dd, 2H, /= 4·3, 1〇·6)’ 3·9〇 (s 3H) 3 53 (s,6H),3·37 (d,2H,J=5.5),1.43 (s,9H)。 製備20 3-(4-{[2-(4•氣-苯基)-4_(2-羥基-乙基)·噻唑羰基】·胺基}_ 2_甲氧基-苯氧基)-σ丫丁唆_1-甲酸第三丁醋 126908.doc -39- 200831082
Cl
在室溫下將3-(4·胺基-2-甲氧基-苯氧基)-吖丁啶-1-曱酸 第三丁酯(9.1 g,30·9 mm〇i)溶解於甲苯(1〇〇 mL)中且用三 曱基鋁(22.0 mL,2·〇 M,於曱苯中)處理。在室溫下將該 深紅色溶液攪拌丨小時且添加固體2_(4_氯_苯基)_6,7_二氫_ 口底口南并[Μ-d]嗟。坐_4_酮(7.97 g,3〇〇職叫。將該溶液溫 熱至50 C且授拌2小時。冷卻至室溫且用飽和羅謝爾鹽溶 液(5 mL)緩慢中止。在鼓泡平息後,添加額外羅謝爾鹽溶 液(30 mL)且強烈攪拌2小時。分離有機相且用CH2Cl2(2x5〇 mL)萃取水相。將有機部分合併且用飽和羅謝爾鹽溶液 (2x25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。乾燥、過濾且濃縮有機溶 液。使用5¼ MeOH(2 M NHO/C^Ch作為溶離劑,藉由急 驟層析來純化粗製物質,以得到橙色固體。藉由用^ CH2C12:乙醚濕磨將該物質進一步純化,接著過濾以得到 12.77 g(76%)呈白色固體狀之標題化合物。es/ms _ (35C1) 558·2 [M-l]_。 藉由基本上遵循如製備20中所述之程序來製備下表中之 醇-醯胺化合物(製備21至製備25)。 ES/MS m/z (35C1) 530.2 [M+1]h 產物(化學名稱) 3-(4-{[2_(4·氯-苯基)-4-(2-羥基-乙基)-噻唑二 21 羰基]-胺基苯氧基)_σ丫丁 σ定-1-甲酸第三 丁酯 126908.doc •40- 200831082 22 3-(4- {[2-(4-氣"·苯基)-4-(2-經基-乙基)H 罗炭基l·胺基敗-苯氧基丫丁 σ定冬甲酸 第三丁酯 (35C1) 548 [M+l]+ 23 3-(2·氯冬{[2-(4·氯-苯基)-4-(2_羥基-乙基)_ 嗟嗤·5_羰基]-胺基}·苯氧基ρ丫丁唆小甲酸 第三丁酯 (35C1) 564 [M+l]+ 24 3 -(4- {[2-(4-氣-苯基)-4-(2-罗呈基-乙基)-嗟口坐一 5_羰基]-胺基卜2_氰基-苯氧基)-〇丫丁啶小甲 酸第三丁酯 (35C1) 553 [Μ-1Γ 25 3-(4-{[2-(4-^ 5_羰基]-胺基}-2·甲氧基-苯氧基)』丫丁咬小 甲酸第三丁酯 544.8 (M+l)+
製備26 3-{4-【2-(4_氣·苯基)-4-側氧基-6,7-二氫_4H_嘆嗤并[5,4-c] 吡啶-5-基】-2-甲氧基-苯氧基卜吖丁啶_le甲酸第三丁酯
在室温下將3-(4-{[2-(4-氯-笨基羥基-乙基 >噻唑一 5-羰基]••胺基}-2-甲氧基-笨氧基)_吖丁啶_i -甲酸第三丁酯 (9.1 g,30.9 mmol)溶解於THF( 100 mL)中且用三正丁基膦 (6_2 mL,24.8 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(5·〇 g,24.7 mmol)來處理。在50°C下將溶液攪拌5小時,隨後冷卻至室 溫且在真空中濃縮至%體積。用乙醚(1〇〇 mL)稀釋黃色混 合物且藉由過濾來收集淺黃色粉末,用額外乙醚(5〇 mL) 洗滌。在真空中乾燥固體以獲得9·7 g(79%)呈淺黃色固體 126908.doc -41 - 200831082 狀之標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 542.2 [M+l] +,564.2 [M+Na]+。 藉由基本上遵循如製備26中所述之程序來製備下表中之 内醯胺化合物(製備27至製備31)。 製備 產物(化學名稱) ES/MS m/z 27 3-{4-[2-(4-氯·苯基)-4-側氧基-6,7-二氫-4Η-噻 唑并[5,4-c]吼啶-5-基]-2-氰基-苯氧基}-吖丁 啶-1-甲酸第三丁酯 (35C1) 537 [M+l]+ 28 3-{2-氯-4-[2-(4-氣-苯基)冬侧氧基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,冬(中比啶-5-基]•苯氧基}-吖丁啶-1-曱酸第三丁酯 (35C1) 546 [M+l]+ 29 3-{4-[2-(4-氯-苯基)冰側氧基-6,7-二氫-4H-噻 唑并[5,4-c]吼啶-5-基]-2-氟-苯氧基}-吖丁啶- 1-甲酸第三丁酯 (35C1) 530 [M+lf 30 3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-側氧基-6,7·二氫-4H-噻 唑并[5,4-φ比啶-5-基]-苯氧基}-吖丁啶小甲 酸第三丁酯 (35C1)512 [M+lf 31 3-{4-[2-(4-氟-苯基)冬側氧基-6,7-二氫-4Η-噻 σ坐弁[5,4-c]0比咬-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}·ϋ丫 丁啶-1-甲酸第三丁酯 470[Μ·56(第三 丁基)]+l 實例1 5·【4-(ϋ丫丁咬-3-基氧基)·3-甲氧基-苯基]-2-(4 -氣-苯基)-5Η· 噻唑并丨5,4-c]吡啶-4-酮
將3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2,2-二甲乳基-乙基)-嗟°坐-5-魏基]-胺基}-2-曱氧基-苯氧基)-σ丫丁淀-1-曱酸第二丁酉旨 126908.doc -42- 200831082 (18.9 g,31.28 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(19 7 g, 103.56 mmol)溶解於無水甲苯(46〇 mL)中且在95。〇下機械 攪拌隔夜。將反應混合物冷卻且添加1 N NaOH。在室溫 下將混合物強烈攪拌1小時。用CH2C12(2x7〇〇 mL)來萃取 水層。將有機部分合併,用鹽水(7〇〇 mL)洗滌,經MgS〇4 乾煉且過濾。在真空中濃縮濾液以得到13 〇 g(85%)標題化 合物。ES/MS m/z (35C1) 440.0 [M+l]+。 實例1 a 5-【4-(吖丁啶-3-基氧基)·3·甲氧基_苯基卜、(^氣·苯基)-SH_ 嗟嗤并[5,4 - c ]11比唆-4 -嗣,鹽酸鹽 將3-(4-{[2-(4-氣-苯基)-4-(2,2-二甲氧基-乙基噻唑 羰基]-胺基}-2-甲氧基-苯氧基)_吖丁啶_1β曱酸第三丁酉旨 (208 g,344 mmol)混合於EtOH(2.2 L)中且用濃HC1(208 mL)處理。將混合物加熱至回流歷時1小時且隨後冷卻至 0T:。藉由過濾收集固體且用冰冷Et2〇(4x5〇〇 mL)沖洗。在 真空下於55 C下將固體乾燥兩天,以得到159 g(97%)呈灰 白色固體狀之標題化合物。NMR (300 MHz,DMSO-办) δ: 9·37 (s,2H),8·15 (m,2H)5 7.75 (d,1H,J=7.6),7·66 (m, 2H),7.22 (d,1H,J-7.5),7·05 (d5 1H,J=7.3),7 〇i (dd,1H, J=2.5,8.7),6.92 (d,1H,J=8.6),5·〇9 (m,ih),4·45 (m, 2H),4.04 (m,2H),3.82 (s,3H)。 製備32 3-{4-[2-(4-氣-苯基)_4-侧氧基-411-噻唑并【5,44】吡啶-5-基]-2 -敗·本氧基} -ti丫丁咬-1-甲酸第三丁醋 126908.doc -43 - 200831082 將3·(4-{[2-(4 -氯-苯基)-4-(2-¾基-乙基)·嗟峻-5-幾基]-胺基}-2-氟-苯氧基)-σ丫丁咬-1-甲酸第三丁 g旨(260 mg, 0.474 mmol)溶解於無水DMSO(3.16 mL)中,接著添加三乙 胺(0.125 mL,0.901 mmol)。將混合物冷卻至15°C且逐份 添加三氧化硫°比咬複合物(133 mg,0·820 mmol)。擾拌約2 - 小時。(註:可需要額外Pyr*S03,直至起始物質被消耗)。 、 用水(10 mL)中止混合物且用CH2C12(2x25 mL)萃取。乾 燥、過濾且濃縮至乾。 馨 將粗製物質再溶解於CH2C12(1_9 mL)中且添加TFA(0.558 mL,7·38 mmol),且攪拌直至根據TLC(1:1 EtOAc/己烷) 判定反應完成。用水(10 mL)及5 N NaOH溶液將混合物中 止至pH=8-10。用CH2C12(2x25 mL)萃取水層。乾燥、過濾 且濃縮為白色固體。用Et2〇濕磨以得到46 mg(22%)棕褐色 固體。ES/MS m/z (35C1) 428.0 [M+l]+。 實例2 2-(4_氣-苯基)-5-[4-(l-環丁基-吖丁啶_3_基氧基)-3-甲氧基 苯基]-SH-噻唑并[5,4_c】吡啶-4-酮,鹽酸鹽
方法1 :將3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2,2-二甲氧基·乙基y 噻唑-5-羰基]-胺基}-2-曱氧基-苯氧基)_吖丁啶甲酸第三 丁酯(18.9 g,31.28 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(19 7 g, 103.56 mmol)溶解於無水甲苯(46〇 mL)中且在95〇c下機械 126908.doc -44 - 200831082 攪拌隔夜。冷卻反應混合物且添加1 N NaOH。在室溫下 將混合物強烈攪拌1小時。用CH2C12(2x700 mL)萃取水 層。將有機部分合併,用鹽水(700 mL)洗滌,經MgS04乾 燥且過濾。在真空中濃縮濾液以得到13.0 g (85%) 5-[4-(吖 丁啶-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并 [5,4-〇]°比咬-4-酮。ES/MS m/z 440.0 (35C1) [M+l]+。 將5-[4-(吖丁啶-3-基氧基)-3-曱氧基-苯基]-2-(4-氯-苯 基)-5H-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-酮(300 mg,0.680 mmol)及環 丁酮(76 kL,1·02 mmol)溶解於無水1,2-二氯乙烷(6.66 mL)中。充分混合且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5〇〇 mg, 2 ·26 mmol)。在室溫下攪拌隔夜。添加1 N NaOH溶液且用 CH2Cl2(2xlO mL)萃取。將有機部分合併且用水(2x5 mL) 洗務。用NajO4乾燥,過濾且在真空中濃縮。使用於 CHAh中之0-10% 2 N NIVMeOH梯度藉由矽膠層析來純 化粗製物質。收集所需溶離份且經由減壓移除溶劑。將物 質再溶解於CHC13中且添加1 N HC1溶液(約300 pL)。經由 減壓移除溶劑且在真空中於室溫下乾燥隔夜,以得到16 i mg(44%)標題化合物。ES/MS m/z 494.0 (35C1) [M+l]+。 方法2 : 將3-{4·[2_(4 -氯-苯基)-4-側氧基-4H-°塞唾并[5,4-〇]°比咬_ 5-基>2-甲氧基-苯氧基}_吖丁啶_;[•甲酸第三丁酯(156 g, 28.9 mmol)溶解於 CHC13(156 mL)及 MeOH(156 mL)中。添 加濃HC1水溶液(6 mL,79.2 mmol)。在55°C至60。〇下將所 得溶液加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫。在5它至1(rc下 126908.doc -45- 200831082 添加環丁酮(12 g,171 ·2 mmol)。隨後逐份添加三乙醯氧 基硼氫化鈉(43·6 g,205.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌 隔夜。用Na2CO3(210 mL)於水(300 mL)中之溶液緩慢中止 反應以使混合物為pH=8。添加水(90 mL)及CHC13(120 mL) 且過滤。收集遽液且用水(1 5 0 xnL)洗條有機層。在真空中 濃縮以得到Π.2 g(78%)呈白色固體狀之標題化合物。 實例3 2-(4_氣-苯基)-5-[4-(1-環丙基-π丫丁啶·3-基氧基)·3-甲氧基· 苯基]-5Η-嗔嗅并[5,4_c]^b^-4_酮,鹽酸鹽 將分子篩(100 mg,3A型)、5-[4-(吖丁咬-3-基氧基)-3_ 甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-511-嗟嗤并[5,4-〇]吼咬-4-酮 (1·〇〇 g,2·27 mmol)及[(1-乙氧基環丙基)氧基]三甲基矽烷 (688.3 pL,3.41 mmol)及乙酸(651.3 μί,11.37毫莫耳)混 合於無水甲醇(11 mL)中且將混合物回流3小時。將反應物 冷卻至室溫,隨後添加氰基硼氫化鈉(376 mg,5.68毫莫 耳)且緩慢溫熱至40°C歷時1小時。將混合物冷卻且添加j N NaOH溶液,隨後用CHC13(3x25 mL)萃取水層。將有機層 用NaJO4乾燥’過濾且濃縮。使用於cjjci3中之〇_l〇% 2 N NHs/MeOH梯度由矽膠層析來純化粗製物質。收集所需溶 離份且經由減壓移除溶劑。將所得物質再溶解於CHCh中 且添加1 N HCl/EhO溶液(2.27 mL)。移除溶劑且在真空下 乾燥以得到408 mg(35%)標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 480.0 [M+l]+。 實例4 126908.doc -46- 200831082 5-【4-(l-乙醯基-吖丁啶-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基】-2-(4-氣-苯基)-5H-噻唑并[5,4-c】吡啶-4-酮 將5-[4-(吖丁啶-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯 基)-511-°塞°坐并[5,4-c]° 比咬-4-酮(75 mg,0.171 mmol)及三 乙胺(52·5 pL,0,376 mmol)溶解於無水 CH2C12(700 pL)
中。冷卻至0 C且添加乙醯氯(13 · 4 μΙ> ,0.188 mmol)。使其 溫熱至室溫隔夜。添加1 N HC1溶液且用CH2C12(3x5 mL) 萃取。將有機部分合併且用水(2x5 mL)洗滌。將有機層用 NaeCU乾燥,過濾且在真空中濃縮。藉由hplc(具有5 μηι 30x75 mm XBridge C18管柱;溶離劑:34%水(具有添加至 pH=10之10 mM NP^HCCV乙腈(等度))來純化所得殘餘物 以得到 39 mg(48%)。ES/MS m/z (35C1) 481·8 [M+l]+。 實例5 2_(4_氣_苯基)-5-[3·曱氧基-4-(1-甲基-吖丁啶_3_基氧基>苯 基】-5H_嗟嗤并[5,4-c】吼咬-4-姻
CI
v^s/0Me 將5-[4-(吖丁啶-3_基氧基)_3_甲氧基_苯基]_2_(4·氯-笨 基)5Η嘴唾并[5,4-c]»比咬-4 -酮鹽酸鹽(2〇 g , 42.0 於甲醇(600 mL)中之混合物冷卻至15。〇。添加乙酸(i2工 mL,211.6 mmol)及氰基硼氫化鈉(7 g,lu坩瓜〇1卜向稠 混合物中添加甲醛(10.2 mL,136.45 mmol,呈於水中之溶 液形式)且在室溫下攪拌15小時。將混合物冷卻至5它,2 126908.doc •47- 200831082 加NaHC〇3飽和水溶液(320 mL),且在室溫下將混合物攪 拌1小時。用CHCl3(3xl L)萃取混合物。將有機溶液合併 且用鹽水洗滌,隨後乾燥、過濾且濃縮。將殘餘物溶解於 CHC13(240 mL)中且用第三丁基甲基醚(700社)稀釋。藉 由過濾收集沈澱物且用額外第三丁基甲基醚沖洗固體。在 真空下於室溫下將固體乾燥5小時,以獲得5·4 g(81%)標題 化合物。ES/MS m/z (35C1) 454 [M+l]+。 實例5a 2·(4_氣-苯基)-5-【3-甲氧基_4·(1甲基_σ丫丁咬_3_基氧基)_苯 基】-SH-嘆唾并[5,4-e】e比咬《_4_酮,鹽酸鹽 將2-(4-氯-苯基)-5-[3 _甲氧基-4-(1-曱基_吖丁咬_3_基氧 基)-苯基]-5H-噻唑并[5,4-c]吡啶 酮(106 g,234 mmol)溶 解於CHCI3(2· 1 L)中且將溶液冷卻至15。經1 〇分鐘向上 述溶液中逐滴添加HC1( 140 mL,2 Μ乙醚溶液)。將混合物 攪拌1小時且用第三丁基甲基醚(2 L)稀釋。藉由過濾收集 /尤版物且用弟二丁基甲基謎(3 X 660 mL)洗條固體。將固體 在室溫下於真空下乾燥4天以得到115 g(l〇〇%)。ES/MS m/z (35C1) 454 [M+l]+。 實例5b 2-(4_氣-苯基)-5-[3-曱氧基·4_(1_甲基-吖丁啶基氧基)_苯 基】-SH-嗟唑并【5,4-c】吡咬-4-酮,反丁稀二酸鹽 在100°C下將2-(4-氣-苯基)_5-[3-甲氧基_4_(1 _甲基_ 0丫丁 啶-3-基氧基)-苯基]-5H·噻唑并[5,4<]处啶-4_酉同(638 mg, 1.41 mmol)溶解於1,4-二噁烷中。向上述溶液中添加反丁 126908.doc -48- 200831082 烯一酸〉谷液(5·64 mL,1.41 mmol,〇·25 Μ水溶液)。將所 付/谷液在1〇〇°C下攪拌5分鐘,隨後在5〇°C下攪拌1小時。 用氮氣流將該溶液濃縮至%體積。將混合物溫熱至高達 1 00 C ’直至所有固體溶解,隨後緩慢冷卻至_丨〇。〇。藉由 過濾收集白色沈澱物且用冷二噁烷(10 mL)洗滌固體。在 室溫下將固體乾燥歷時整個週末,以獲得5〇〇 mg(62%)呈 精細白色粉末狀之標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 454 [M+l]+ 〇 實例5b之替代性途徑 步驟1 : 2-氣-3_側氧基_戊二酸二乙酯 將3-側氧基-戊二酸二乙酯(1122 g,5·327 m〇1)溶解於 2C12(3 L)中且冷卻至jc。經3小時向上述溶液中緩慢 添加硫醯氯(374 g,2·69 moGKCHzChP L)中之溶液。完 成後,經4小時添加第二批含硫醯氯(374 g,2·69 m〇1)之 CH2Ch(3 L)溶液。將所得冷卻溶液攪拌1小時,隨後溫熱 至室溫且攪拌隔夜。將溶液在冰浴中冷卻且緩慢添加水(8 L)。攪拌15分鐘,隨後分離各層。再用萃取水層。 將有機相合併且用飽*NaHC〇3(3 L)洗滌。乾燥且濃縮有 機溶液以獲得1370 g(l05%)呈無色油狀之標題化合物。不 加進一步純化而在下一反應中原樣使用該物質。es/ms m/z (35C1) 235 [M-1]· 〇 步驟2 : 2-(4-氣-苯基)_4_乙氧基羰基甲基-噻唑-5_甲酸乙酯 將2-氣-3-侧氧基_戊二酸二乙酯(137〇 g,55〇 m〇1)溶解 於EtOH(8.5 L)中且添加4_氯_硫代苯甲醯胺(885 g,5〇〇 126908.doc -49- 200831082 mol)。將混合物加熱至75°C且機械攪拌5 ·5小時。將混合物 冷卻至45 C ’隨後緩慢添加水(3.5 L)且授拌隔夜。收集黃 色沈澱物且用50% EtOH/水(4 L)洗滌固體。在烘箱中乾燥 以獲得 1505 g(81%)標題化合物。^ NMR (CDC13,500 MHz): δ 7.90 (d,2H,J=7.4),7·41 (d,2H,J=7.4),4·34 (q, 2H,J=6.8),4.24 (s,2H),4.19 (q,2H,J=7.4),1·36 (t,3H, J=6.8),1.27 (t,3H,J=6.8) 〇 步驟3 : 4·羧甲基-2·(4-氣-苯基)-噻唑-5-甲酸 將2-(4 -氯-苯基)-4•乙氧基幾基甲基-嗟嗤·5_甲酸乙醋(99 g,280 mmol)溶解於 EtOH(500 mL)中且添加 2 Μ NaOH(700 mL,1400 mmol)。將混合物加熱至 5〇°c 歷時 1·5
小時,隨後將該溶液在冰浴中冷卻,且用2.5 M HC1(1 L) 處理且攪拌2小時。藉由過滤收集沈殿物,用5〇% EtOH/水 (5 00 mL)洗務且隨後用水(1 L)洗務。在45°C下於真空烘箱 中乾燥隔夜以得到80·2 g(95%)標題化合物。NMR (DMSO-(i6,500 MHz): δ 13.66 (br s,1H),12.55 (br s,1H), 8.01 (d,2H,J=8.6),7.60 (d,2H,J=8.9),4·11 (s,2H)。 步称4 : 2-(4-氣_苯基)-4 -甲氧基幾基甲基_嘆嗅_5_甲酸 將4-鞔曱基-2-(4-氣-苯基)-嗟嗤-5-甲酸(145 g,482 mmol)混合於 MeOH(900 mL)中且用硫酸(1.20 mL,21.68 mmol)處理。將混合物在回流下攪拌隔夜且隨後開始蒸餾 MeOH以濃縮溶液。收集約300 mL MeOH且隨後再回流5小 時。過濾反應混合物且將濾液在冰浴中冷卻1小時。藉由 過渡收集黃色沈殿物且用冷MeOH沖洗。在45 °C下於真空 126908.doc -50- 200831082
烘箱中將固體乾燥隔夜以得到l〇5 g標題化合物。將上述 濾、液濃縮為約2〇〇 mL體積且收集20 g額外物質。1H NMR (DMSO我 500 mHz): δ 13.72 (br s,1Η),8·0〇 (d,2Η, J=8.4)5 7·59 (d,2Η,J=8.8),4·21 (s,2Η),3·64 (s,3Η)。 步驟5 : 3-(4-{【2_(4-氯-苯基)-4-甲氧基羰基曱基_噻唑-5-羰 基l·胺基卜2·甲氧基_苯氧基)-吖丁啶-1-曱酸第三丁酯 將1-丙烷膦酸環酐(50%,於EtOAc中)(528.7 g,831.3 mmol)與THF(lll〇 mL)混合且冷卻至5°C。添加2-(4-氯-苯 基)-心甲氧基羰基甲基·噻唑_5-甲酸(185 〇 g,593 43 mmol),接著添加3_(4_胺基-2_甲氧基—苯氧基)·吖丁啶β1_ 甲酸弟二丁酯(192.2 g,914.4 mmol)。經15分鐘逐滴饋入 N-甲基嗎琳(99 mL,1247 mmol)且在添加後立即移除冰 浴。將反應物加熱至65°C歷時16小時且用水(555 mL)中 止。用EtOAc(lll〇 mL)稀釋且使各層分溶。用飽和碳酸氫 鈉(555 mL)及鹽水(555 mL)洗滌。蒸餾有機溶劑直至剩餘 小於5% THF,且隨後按需要回添乙酸乙酯,使得至蒸餾 結束時溶劑總共為740 mL。在75°C下添加庚烷(230 mL)且 在55°C下用可靠產物播晶種。使其冷卻至室溫,過濾且用 庚烧-EtOAc(2x 1 〇〇 mL ’ 1:1)沖洗兩次。在4〇。〇下於真空烘 箱中乾燥以獲得313.5 g(90%)呈橙棕色固體狀之標題化合 物。ES/MS m/z (35C1) 586 [M-1]·。 步驟6 : 3-(4-{[2-(4-氣_苯基)_4_(2_羥基_乙基卜噻唑·5_羰 基】-胺基卜2-甲氧基_苯氧基)_吖丁啶甲酸第三丁酯 在Μ性氣氛下向燒瓶中饋入硼氫化鐘之2 M 溶液 126908.doc 200831082 (1140 mL,2280 mmol)且應用冰浴冷卻。同時在一獨立容 裔中將3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4_甲氧基羰基甲基_嗟唑_5_羰 基]-胺基卜2-甲氧基-苯氧基)_吖丁啶甲酸第三丁酯 (2058 g,3500 mm〇l)溶解kTHf(12 35 “中。攪動至獲得 完全溶解。將此溶液轉移至加料漏斗中且開始向還原劑中 進行緩忮液流添加。一旦添加完成,即移除冰浴且攪拌 30-90分鐘。藉由添加丙酮(4〇7 g,7〇〇8 mm〇1)來中止反 應。在周圍溫度下攪拌30分鐘且添加乙酸乙酯(823〇 mL) 與水(8230 mL)。分離各層且依次用水(823〇 mL)及5%鹽水 (823 0 mL)將上部之有機層洗滌兩次。藉由按需要添加 EtOAc來蒸餾出溶劑,直至小於5%之溶劑組成為thf。將 漿液體積減少至6200 mL且添加庚烷(2050 mL)。使漿液再 缓慢冷卻回至室温’過濾沈殿物,用1:1庚烧/乙酸乙g旨洗 滌且在40°C下於真空烘箱中乾燥至恆重,以獲得標題化合 物(88%)。ES/MS m/z (35C1) 560 [M+l]+。 步驟7 : 3-{4·[2_(4-氣·苯基)-4-侧氧基·4Η-噻唑并[5,4_c]吡 咬-5·基]-2-甲氧基·苯氧基卜吖丁咬-1-甲酸第三丁酯 向反應谷裔中饋入3-(4_{[2-(4-氣·苯基)-4-(2 -每基-乙 基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-2-甲氧基-苯氧基)_吖丁啶-1-曱酸 第三丁酯(2520 g,4499 mmol)、DMSO(5040 mL)及三乙胺 (1932 g,18901 mmol)。將該棕色漿液冷卻至15°C。在一 獨立容器中,將三氧化硫-吡啶複合物(2923 g,17997 mmol)溶解於DMSO(12.6 L)中。以保持任何放熱低於22°C 之方式將S03-吡啶溶液緩慢添加至反應混合物中。添加完 126908.doc -52- 200831082 成後,將反應物加熱至65它歷時16小時。反應完成後,將 里度保持在65 C且以緩慢至中等液流添加水(17·64 L)。在 65 c下將所彳于漿液攪拌90分鐘且在未冷卻之情況下過濾出 粗產物。將粗製濾餅用水沖洗兩次,隨後得到濕濾餅,用 冰冷甲醇替換洗滌。將Me〇H濕濾餅吸乾歷時3〇分鐘,且 隨後將其置回反應容器及於甲醇(20.16 L)中之漿液中。加 熱至65 C歷時1 〇分鐘,緩慢冷卻回至室溫,過濾,用曱醇 洗滌且在4〇t下於真空烘箱中乾燥至恆重,以獲得2192 g (90%)標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 484 。 步驟8 : S_[4_(吖丁啶_3_基氧基)_3_甲氧基_苯基卜2_(‘氣_ 苯基)-5H-嗟嗤并【5,4_(^比咬·4-酮,鹽酸鹽 向反應谷為中饋入3-{4-[2-(4 -氣-苯基)-4-側氧基-4//-嗟 峻并[5,4-cp比咬-5-基]-2 -甲氧基-苯氧基卜吖丁淀小曱酸第 三丁酯(5·00 g,9·26 mmol)及正丙醛(100 mL)且攪拌為稀 漿液。在室溫下以一份添加37% HC1(2.0 mL,23.2 mmol) 且加熱至6 5 °C歷時16小時。移除熱且冷卻至室溫。過濾且 用n-PrOH(10 mL)沖洗以獲得灰白色固體。將濾餅在45 = 下於真空烘箱中乾燥至恆重,以獲得4.216 g(96%)標題化 合物。ES/MS m/z (35C1) 440 [M+l]+。 步称9 : 2-(4-氯,苯基)-5-[3 -甲氧基-4-(1 ·甲基丫丁咬-3-基 氧基)-苯基]-5H-嘆唾并【5,4-c】fl比咬-4-嗣 將曱醇(480 mL)、3-{4_[2-(4-氯-苯基)-4-側氧基·4//-嗟 唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2·曱氧基-苯氧基}·吖丁啶-1-甲酸第 三丁酯(60·00 g,111.1 mmol)與氣仿(480 mL)合併。向此 126908.doc -53- 200831082 溶液中緩慢添加35% HC1水溶液(28·4 g,277 mmol)。將反 應混合物加熱至50〇c歷時15小時。將反應混合物冷卻至 10 C °在約35°C時出現稠漿液。一旦達到10°C,即添加甲 趁(27.33 g,333 mmol)且該稠漿液變稀,同時攪拌2.5小 時。以三等份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(76·53 g,361 mmol)且將反應混合物溫熱至室溫。將碳酸鈉溶液饋入反 應物中直至PH=8.1且使各層分離。用水(300 mL)洗滌有機 層。蒸鶴出溶劑直至溶液體積為240 mL且添加回乙酸乙酯 (240 mL)以獲得良好漿液。將反應物冷卻至室溫且過濾。 用乙酸乙S旨(180 mL)沖洗,且在真空下於5(TC下乾燥至恆 重以獲得 45.57 g(91%)標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 454 [M+1 ]+ 〇 步驟10 : 2-(4-氣-苯基)冬丨3·甲氧基-4-(1·曱基丫丁啶冬 基氧基)·苯基卜5Η-嗟吃并【5,4-c]11比咬酮,反丁烯二酸鹽 藉由加熱至60。(:將反丁烯二酸(59·41 g,0.5118 mol)溶 解於甲醇/水(1900 mL,1/1)中。在一獨立容器中將2-(4· 氯-笨基)-5-[3_甲氧基-4-(1-曱基-吖丁啶-3-基氧基)-苯基]_ 5H·噻唑并[5,4-c]吡啶-4-酮(200.0 g,0.4406 mol)溶解於甲 醇(2000 mL)中且加熱至65艺。儘可能迅速地添加熱反丁烯 二酸溶液。使溫度恢復至65。〇且保持15分鐘。以 0.25°C/min冷卻至25°C且保持1小時。過濾且用曱醇(100 mL)將反應器洗滌兩次,且用曱醇(各250 mL)將濾餅沖洗 兩次。在真空下於401:下乾燥至恆重,以得到223 g(89%) 標題化合物。 126908.doc -54- 200831082 製備33 3,4-二氟-硫代苯甲醯胺 將3,4·二氟苯曱醯胺(4.95 g,31·5 mmol)溶解於乙醚(70 mL)中且將混合物冷卻至〇°C。添加五硫化磷(7.0 g,31·5 mmol)且將混合物溫熱至室溫隔夜。將混合物過濾且濃縮 濾液以獲得5.5 g(l〇〇%)黃色固體。1η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (bs,1Η),9·54 (bs,1H),7·89 (m,1H), 7.75 (m,1H),7.46 (m,1H) 〇 藉由基本上遵循實例5b步驟1至7之替代性途徑中之程 序’使用4-三氟甲基-硫代苯甲醯胺及3,4-二氟-硫代苯甲 醯胺來製備下表中之噻唑并-吡啶酮化合物。 製備 產物(化學名稱) ES/MS/m/z 34 3-{2-甲氧基_4-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯 基>4Η-噻唑并[5,4-c]吼啶-5-基]-苯氧基卜吖 丁啶-1-甲酸第三丁酯 518.0 [M-tBu+lf 35 3-{4-[2-(3,4-二氟-苯基)-4·側氧基-4H-噻唑 并[5,4-φ比啶_5_基]_2·曱氧基-苯氧基}-吖丁 啶-1-甲酸第三丁酯 486.0 [M-tBu+l]+ 製備36 5-【4-(吖丁啶-3-基氧基)-3-甲氧基·苯基]·2-(4-三氟甲基-苯 基)_5Η_嘆嗤并[5,4-c】/比咬-4-酮 將3-{2-曱氧基-4-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-4H-噻 峻并[5,4-c]吼咬-5-基]-苯氧基吖丁咬-1-甲酸第三丁酯 (1·3 g,2.27 mmol)溶解於二氯曱烷(12 mL)中且緩慢添加 126908.doc •55- 200831082 二氟乙酸(6 mL)。將混合物攪拌1小時且隨後蒸發。用二 氯甲烷將殘餘物塗覆於10 g SCX管柱上。用甲醇洗務該管 柱’隨後使用1:1二氯甲烧:2 N氨/甲醇來溶離該物質。濃 縮以得到0.909 g(85%)呈白色固體狀之所需產物。MS/ES m/z 474.0 [M+l]+。 藉由基本上遵循製備36中之程序來製備下表中之游離胺 化合物。 製備 產物(化學名稱) ES/MS/m/z 37 5-[4·(吖丁啶-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(3,4-二氟-苯基)-5H-嗟嗤并[5,4-c]吼σ定-4-酮 442.0 [M+l]+ 實例6 5·【Μ!_環丁基丫丁咬基氧基)·3-甲氧基-苯基】_2_(4_三 氟甲基-苯基)_SH_嘆嗤并[5,4-c】吼咬-4-酮 將5-[4-(吖丁啶-3-基氧基)-3-曱氧基-苯基]-2-(4-三氟曱 基-苯基)-5H-噻唑并[5,4-c]咣啶—4-酮(0.909 g,1·92 mmol) 溶解於二氯乙烷(25 mL)中且添加環丁酮(0.502 mL,6.72 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(〇·8Μ g,3·84 mmol)及乙酸 (〇·22 mL,3·84 mmol)。將混合物攪拌隔夜,添加飽和碳 酸氫納’且用二氯曱烷萃取3次。將混合物使用硫酸鈉乾 综’過濾且濃縮。使用於甲醇/二氯甲烷中之2 N氨之〇_ 4·5%梯度經由矽膠層析純化以得到〇 4〇〇 g(39%)所需產 物。MS/ES m/z 528.0 [M+l]+。 藉由基本上遵循實例6中之程序使用適當酮來製備下表 126908.doc -56- 200831082 中之化合物。 實例 產物(化學名稱) ES/MS/m/z 或 NMR 7 5_卜(1-環丁基-吖丁啶各基氧基)_ 3_甲氧基-苯基]-2-(3,4-二氟_苯基)_ 5H-嗟哇并[5,4-c]σ比咬酮 496.0 [M+l]+ 8 2-(4-氯-苯基)-5-[4-〇異丙基-吖丁 啶各基氧基)_3·甲氧基-苯基]-5H· 嗟嗤并[5,4-c]吼啶-4-酮 ^NMR CCDCls, 500 MHz) δ: 8.02 (d5 2Η? J=8.3),7.48 (d,2Η,J=8.8), 7.40 (d,1H,J=7.4),6.97 (d? 1H? 1=2.2% 6.90 (dd5 1H,J=2.6, 8·8),6.74 (d, 1H,J=8.8),4.81 (m,1H), 3.89(m,2H),3.88(s,3H), 3.15 (m,2H),2.43 (m, 1H),0.98 (d,6H,J=6.1)。 實例9 2-(4-氣-苯基)-5-{3-甲氧基-4-【1-(四氫-旅喃-4-基)-吖丁咬-3·基氧基卜苯基}-5H-嘆嗤并[5,4_c]ii比咬_4·酮,鹽酸鹽
將5-[4_(吖丁啶-3_基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯 基)-5H-嗟嗤并[5,4-c]°tb。定-4-酮(50 mg,0·11 mmol)懸浮於 MeOH(5.68 mL)中。添加四氫-4H-哌喃-4-酮(15.7 pL, 0·17 mmol)及乙酸(9·8 μΕ,〇·17 mmol)且在室溫下攪拌1〇 分鐘。添加氰基棚氫化納(7.1 mg,0.11 mmol)且在室溫下 攪拌6小時。將二氯甲烷添加至反應混合物中以溶解固體 物質。傾於經MeOH濕潤之2 g SCX2離子交換管柱上且在 重力下溶離。在減壓下用MeOH(約3體積)溶離SCX據筒且 棄去。在減壓下以於MeOH :二氯甲烷(1:1)(約5體積)中之7 N 126908.doc -57- 200831082 NHy谷離SCX濾筒且隨後在真空中濃縮。將所得固體溶解 於一氯甲烷(5 mL)中且添加於二噁烷溶液(25 中之4 N HC1。条發溶劑且將固體懸浮於水中。冷凍乾燥以得到(5 i mg ’ 83%)呈白色固體狀之標題化合物。eS/ms m/z (35C1) 524 [M+l]+。 藉由基本上遵循實例9中之程序使用適當醛或酮來製備 下表中之化合物(實例10至實例17)。 實例 產物(化學名稱) ES/MS/m/z 10 2_(4·氯-苯基)_5_ [4_( 1 -環己基-。丫丁啶各基氧 基)-3_甲氧基-苯基]-5H-噻唑并[5,4寸比咬-4-酮,鹽酸鹽 (35C1) 522 [M+l]+ 11 2_(4_氯-苯基)-5_ [4_( 1-環戊基-吖丁啶基氧 基甲氧基·苯基]·5Η·σ塞σ坐并[5,4-〇]σΛ^-4-酮,鹽酸鹽 (35C1) 508 [M+l]+ 12 5-[4-(1-苄基-吖丁啶-3-基氧基)-3-曱氧基-苯 基]-2-(4-氯·苯基)·5Η“塞嗤并[5,4-十比咬-4- 酮,鹽酸鹽 (35C1) 530 [M+l]+ 13 2-(4-氣-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1·嗟。坐-2-基甲 基』丫丁啶各基氧基)-苯基]-5Η-噻唑并[5,4-c] 吡啶-4-酮,鹽酸鹽 (35C1) 537 [M+l]+ 14 2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[1-(四氫-硫哌 喃-4-基)-吖丁啶_3·基氧基]-苯基}-5H-噻唑并 [5,4-c]吡啶-4-酮,鹽酸鹽 (35C1) 540 [M+l]+ 15 2-(4•氯-苯基)-5-[4-(1-環丙基曱基丫丁唆-3-基氧基)-3-曱氧基-苯基]-5H-噻唑并[5,4-c]吼 啶-4-酮,鹽酸鹽 (35C1) 494 [M+lf 126908.doc -58 - 200831082 16 2_(4-氣-本基 >5-{4-[1-(4,4-二 1環己基)』丫丁 啶各基氧基]各曱氧基-苯基}_5H_噻唑并4_ c]吡啶-4-酮,鹽酸鹽 ’ (35C1) 558 [M+l]+ 17 氯苯基)_5-{3-曱氧基+[K2_經基環己 基)°丫丁嘴各基氧基]-苯基卜5Η“塞嗤并『5 4-cl 吡啶-4-酮,鹽酸鹽 H J (35C1) 538 [M+l]+ 實例18a及實例18b 2-(4-氣-苯基)-S-[3-甲氧基_4_(1_曱基氧基—吖丁啶-3_基氧 基)-苯基]·5Η-噻唑并【5,4-C]吨啶_4_酮,異構體1及異構體2
將2-(4-氯-笨基)-5-[3-甲氧基_4-(1-甲基_吖丁咬_3_基氧 基)-苯基]_5Η·嘆哇并[5,4_c]处啶-4_ 酮(4〇2 mg,〇 886 mmol)溶解於CH2Ch(9 mL)中且冷卻至〇。〇。用間氯過氧苯 曱酸(190 mg,1·10毫莫耳)來處理溶液。在下將溶液攪 • 拌30分鐘且隨後藉由過濾收集沈澱物且用額外CH2C12(約
10 mL)洗滌且在真空中乾燥。用25% Me〇H(2 N - NH3)/CH2C12溶離藉由急驟層析來純化N_氧化物(順式及反 . 式)之混合物以得到純立體異構體1(220 mg)。濃縮上述濾 液且用25% MeOH(2 N NHd/C^Cl2溶離藉由急驟層析來純 化以得到純立體異構體1(110 mg)及純立體異構體2(47 mg)。將異構體1物質與醚合併且濕磨,隨後在真空下乾燥 以得到320 mg。將異構體2與醚濕磨,隨後在真空下乾燥 126908.doc -59- 200831082 以得到1 6 mg。 異構體 1 ; ES/MS m/z (35C1) 470 [M+l]+ ;實例 18a。 異構體2 ; ES/MS m/z (35C1) 470 [M+l]+ ;實例 18b。 實例19 2_(4·氣·苯基)-5-{4-[l-(2,2-二氟-乙基)_吖丁啶·3-基氧基卜 甲氧基-苯基}·5Η-喧嗤并[5,4-c]11比咬-4-酮,遵酸鹽
將N-甲基-N-甲氧基二氟乙醯胺(ι·〇 mL,6·97 mmol)溶 解於無水THF(6.17 mL)中。將溶液冷卻至〇°C且添加氫化 二異丁基鋁(1.39 mL,1.39 mmol)。攪拌1小時或直至根據 TLC(1:1 EtOAc/己烷,使用ΚΜη〇4染色劑來偵測非-uv醛形 成)判定完成。向反應混合物中添加5% HCl/EtOH溶液且用 1 ’ 1 CH2Cl2/Et2〇萃取。將有機層合併且用鹽水洗務。用 Na2S〇4乾爍且過濾。將有機溶劑濃縮至最小量。(註:由 於低分子量及可能之高揮發性,勿乾燥駿)。 將該醛溶液添加至5-[4_(吖丁啶_3_基氧基)_3_曱氧基_苯 基]·2·(4_氯-苯基)·5Η·嘆唑并[5 4_c]吼啶_4•酮(35〇叫, 〇._ mm〇1)於Me〇H(2.65 mL)中之懸浮液中。添加乙酸 (0.227 mL’ 3.98 mmol)且強烈授拌。添加氰基硼氫化納 (1315 mg,2.0 mmol)。在室溫下攪拌隔夜。添加飽和
NaHC〇3溶液(10 mL),攪;拌3〇公於 η κ左仏 ;見讦川刀鐘,且隨後用CH2C12(2x10 mL)萃取。乾燥、過濾且濃缩右掾 /辰雜有機〉谷液。使用(M0%
MeOH(2 M NH3)/CH2ClHt A 唆鲍如姑丄 a 2讣马,合離劑糟由急驟層析來純化 粗製物質,以得到白色固體。A、、六 m 再洛解於CHC13中且添加 HCl/Et2〇(0_320 mL)。將該 _ 酿臨、A、老 邊现®文鹽過濾以得到177 mg(41%) 126908.doc -60- 200831082 標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 504.0 [M+l]+。 實例20 2-(4-氣-苯基)-5-{3·甲氧基-4-【1-(3,3,3-三氟-丙基)-吖丁啶_ 3-基氧基】-苯基}·5Η-噻唑并【5,4-c】/比啶-4·酮,鹽酸鹽 將 3,3,3-三氟丙醛(120 mg,1.06 mmol)添加至 5-[4-(吖丁 啶-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氣-苯基)-5H-噻唑并 [5,4-。]°比咬-4·酮(390 mg,0.89 mmol)於 MeOH(2.96 mL)中 之懸浮液中。添加乙酸(0.254 mL,4·43 mmol)且強烈攪 拌。添加氰基硼氫化納(146.6 mg,2·22 mmol)。在室溫下 攪拌隔夜。添加飽和NaHCO3(10 mL)且攪拌30分鐘。用 CH2Cl2(2x 10 mL)萃取混合物。將有機層合併且用水(5 mL) 洗滌。乾燥、過濾且濃縮有機溶液。使用於庚烷中之〇-40% THF(1% NH3/MeOH)作為溶離劑藉由急驟層析來純化 粗製物質,以得到白色固體。再溶解於CHC13中且添加 HCl/Et2O(0.32 mL)。將該鹽酸鹽過濾以得到37 mg(7%)標 題化合物。ES/MS m/z 536.0 (35C1) [M+l]+。 藉由基本上遵循如實例20中所述之程序來製備下表中之 化合物。 實例 產物(化學名稱) ES/MS m/z 21 2-(4-氣-苯基)-5-[3-1-4-(1-甲基-π丫丁咬-3- 基氧基)-苯基]-5Η_σ塞唾并[5,4-ο]σ比咬·4_ 酮,鹽酸鹽 (35C1) 442 [M+l]+ 製備38 3-(2-溴·噻唑-4_基)_丙烯酸甲酯 126908.doc • 61 - 200831082 將2->臭σ塞嗤-4-甲酸r (3·〇〇 g ’ 15.62 mmol)溶解於四氫吱 喃(5 2 mL)中且添加曱基(三苯基亞_燒基)乙酸醋(5.33 g, 15.62 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水 稀釋且使用乙醚萃取兩次。將經合併有機相經硫酸鈉乾 燥,過濾且濃縮。使用EtO Ac/己烷之0-30%梯度經由石夕膠 層析純化以得到3.13 g(81%)呈白色固體狀之標題化合物。 製備39 3-(2_演·嗟嗤基)-丙稀酸 將3-(2-溴·嗟唾-4-基)-丙燁酸曱酯(5·9 g,23·78 mmol)溶 解於四氫呋喃(48 mL)中且添加氫氧化鋰(636 mg,26.16 mmol)於水(1〇 mL)中之溶液。將混合物攪拌隔夜。將混合 物用乙酸乙酯萃取且用水洗務兩次。以於水中之1 N HC1 來酸化水層至混合物之pH值為3-4。將所得白色固體過 濾,隨後依次用乙酸乙酯、乙醚及水來洗滌該固體。將白 色固體乾燥以得到5.05 g(91%)所需物質。 製備40 2-溴-5Η·噻唑并【5,4-c]吡啶-4·酮
將3-(2-溴-噻唑—4-基丙烯酸(2·〇〇 g,8·54 mmol)懸浮於 二氯甲烷(17 mL)中且添加乙二醯氯(1·48 mL,17.09 mmol)及2滴二甲基甲醯胺。將混合物在室溫下攪拌2小時 且蒸發。將疊氮化鈉(1.67 g,25.63 mmol)溶解於水(12 126908.doc -62- 200831082 mL)及丙酮(12 mL)中且冷卻至〇t:。將該酸氯化物溶解於 1,4-二噁烷(12 mL)中且添加至疊氮化鈉中。將混合物在 〇°C下攪拌1小時。將混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三 次。將經合併有機層用硫酸鈉乾燥,過濾且蒸發以得到黃 色固體。
將Dowtherm® A(20 mL)加熱至23(rc且添加於二噁烷(12 mL)中之上述肓色固體。添加完成後,將混合物在下 攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將混合物 用乙醚稀釋,過濾所得棕色固體,且用乙醚洗滌三次。將 大多數固體用四氫呋喃溶解且過濾出剩餘棕色物質。濃縮 且使用甲醇/二氯甲烷之0-10〇/〇梯度經由矽膠層析純化以得 到0.425 g(產率為22%)呈黃色固體狀之標題化合物。1H
NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 11.95 (bs,1H),7.44 (d,1H J=7.1 Hz),6·82 (d,1H,J=7.1 Hz)。 製備41 2·(4_環丙氧基-本基)_5Η·嗟嗤并[5,4_c】u比咬-心酮 將 2-溴-5H-噻唑并[5,4-c]吼啶-4-酮(0.218 g,0.934 mmol)溶解於二甲氧基乙烷(5 mL)中,接著添加Et〇H(l mL)及水(1 mL)。添加4-環丙氧基苯基蝴酸(如〇i〇fsson,κ· 等人,WO 2005123673 中所述製備)(〇·ι85 g,U4 mmol),接著添加2 M Na2C03(l mL,2 mm〇l)。使乾燥氬 氣鼓泡通過反應混合物15-20分鐘。添加Pd(PPh3)4(33 mg,0·27 μιηοΐ)且隨後在氬氣氛下溫熱至85°c。μ小時 後’將混合物蒸發為漿液。將混合物用水稀釋且攪拌1小 126908.doc • 63· 200831082 時°將固體過濾且依次用乙醚、水及乙醚洗滌。將固體在 室溫下乾燥隔夜以得到呈棕色固體狀之所需物質(0·214 g, 80%)。H NMR (3G0 MHz,DMSO-d6) δ 11.7 (bs,1H),8.01 (d,2H,J=8.8 Hz),7.42 (d,1H,J=6.9 Hz),7·18 (d,2H, «/=8·8 Hz),6.81 (d,lH,j=6.9 Hz),3.93 (m,1H),0.80 (m, 2H),〇·67 (m,2H)。 藉由基本上遵循如製備41中所述之程序來製備下表中之 。塞嗤吼咬酮。 製備 _一__產物(化學名稱) ES/MS m/z 42 M4-側氧基-4,5-二氫-嗟唑并[5,4-c]吼啶-2·基)-苯甲腈 254.0 [M+lf 製備43 M4-氣-苯基)羥基-乙基噻唑-5_甲酸2,4_二甲氧基_ 节基醯胺 將2,4- 一曱氧基苄胺(22.4 g,134.0 mmol)溶解於 CH2Cl2(300 mL)中且冷卻至。經35分鐘向上述溶液中緩 f艾添加二曱基鋁溶液(110 mL,220 mmol ; 2 Μ,於甲苯 中)’同時保持溫度低於1 〇°C。將所得溶液在室溫下擾拌 45分鐘且隨後再冷卻至〇r。添加2_(4_氯-苯基)_6,7_二氫-派嚼并[4,3-d]噻唑_4_酮(52·2 g,120.6 mmol),隨後使所 得敷液溫熱至室溫且攪拌隔夜。將反應物冷卻且經3〇分鐘 用飽和羅謝爾鹽溶液(300 mL)小心中止。添加CH2Cl2(75〇 mL)、水(4〇〇 mL)及矽藻土(100 g)且將混合物在室溫下攪 拌30分鐘,隨後過濾。收集固體且在35。〇下用 126908.doc -64- 200831082 濕磨3小時,隨後過濾。濃縮濾液以獲得標題化合物(322 g)。 用第二固體濾餅重複濕磨步驟且獲得另外2〇 g標題化合物 (總產率為 90%)。NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.01 (br s,1Η),7.96 (d,2Η,J=8.5),7·57 (d,2Η,/=8·5),7.15 (d5 1H,>7·9),6·57 (d,1H,/=2.6),6.48 (dd,1H,J=2.6, 8.5), 5.34 (t,1H,风3),4.34 (d,2H, J=6.6),3·81 (s,3H),3·79 (m,2H),3.75 (s,3H),3·11 (t,3H,J=6.6)。 製備44 2-(4-氣·苯基)_5-(2,4-二甲氧基-苄基)_51^噻唑并丨sj-cp比 咬_4_銅 將2-(4-氯-苯基)-4-(2-羥基-乙基)-嗟唑_5_甲酸2,4-二甲 氧基-苄基醯胺(19.7 g,45.5 mmol)與 EtOAc(400 mL)混合 且用1-經基-:M則氧基-1H-苯并[d][l,2]碘氧雜環戊-3-酮 (36.0 g ’ 57.8 mmol)處理所得漿液。將混合物在6(rc下攪 拌1.5小時。添加額外1-羥基_;μ側氧基-1H-苯并[^[込”碘 氧雜環戊·3·酮(18.0 g,28.9 mmol)且將混合物在7〇°C下攪 拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且隨後用CH2C12(600 mL)稀 釋。過濾混合物且用額外CH2C12(3x500 mL)洗滌固體。用 NaHC〇3(4x3 00 mL)及水(300 mL)洗滌濾液。將有機部分乾 爍、過濾且在真空中濃縮。使用0.5% MeOH/CH2Cl2作為 溶離劑藉由急驟層析來純化粗製物質以得到13 · 1 g(7〇%)呈 淺黃橙色固體狀之標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·99 (d,2H,J=8.1),7.50 (d,1H,/=7.4), 7.45 (d, 2H,J-8.8),7.38 (d,1H,/=8.8),6·84 (d,1H,J=6.4),6.46 126908.doc -65- 200831082 (m,2H),5·16 (s,2H),3.84 (s,3H),3·78 (s,3H)。 製備45 2_(4-氣-苯基噻唑并【5,4_c]吡啶_4_酮 將2-(4-氯-苯基)_5_(2,4_二甲氧基·苄基)·5Η•噻唑并[5,4_ c]吡啶-4-酮(24.6 g,59.6 mmol)混合於三氟乙酸(143 mL)
中且在70°C下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫且在攪拌 下添加水(325 mL)及飽和NaHC〇3(71〇 mL)。添加丙酮(18〇 mL)且在室溫下將所得漿液攪拌i小時。過濾且依次用水 (110 mL)及丙酮(110 mL)洗滌固體。在6〇〇c下於真空烘箱 中將固體乾燥隔夜。在6〇°C下將固體用CH3CN(700 mL)濕 磨二次且過濾。在60°C下於真空烘箱中將固體乾燥隔夜, 以獲得18.3 g( 117%)仍含有鹽雜質之標題化合物。iH NMR (400 MHz,DMSO_d6) δ 11.86 (s,1H),8.12 (d,2H,J=8.2), 7.65 (d,2H,/=8.7),7·49 (t,1H,J=6.〇),6·91 (1H,J=6.6)。 製備46 3-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-吖丁啶甲酸第三丁醋 將氫化鈉(2.77 g,60%(重量/重量),69.2 mmol)添加至 3-經基-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(1〇·9 g,62·9 mm〇1)於二甲 亞砜(100 mL)中之溶液中。將混合物攪拌3〇分鐘且隨後添 加3-溴-6·氟苯甲醚(15.5 g ’ 75.5 mmol)。將混合物加熱至 6 5 C隔夜。將混合物冷卻至室溫且隨後將溶液用飽和氯化 銨及鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗條5 次,隨後經硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮且使用乙酸乙酯/己 燒之0-45 %梯度經由碎膠層析來純化以得到1 〇 4 g(46%)呈 126908.doc -66- 200831082 透明油狀之標題化合物。 製備47 3-(4-演·2 -甲氧基·苯氧基)_〇丫丁淀 將3-(4-溴-2-甲氧基_苯氧基)·σ丫丁咬_ι_甲酸第三丁酯 (2·9 g,8.10 mmol)溶解於二氯甲烷(45 mL)中且緩慢添加 二氟乙酸(15 mL)。將混合物攪拌1小時且隨後蒸發。用甲 酵將殘餘物塗覆於兩個1 〇 g SCX管柱上。用甲醇洗滌管 柱,隨後使用2 N氨/甲醇來溶離該物質。濃縮以得到2〇9 g (88%)呈透明油狀之標題化合物。 製備48 3-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)_ι_環丁基_吖丁啶 將3-(412-甲氧基-苯氧基)_吖丁啶(184 g,713 mm〇1) 溶解於二氣乙烧(80 mL)中。添加環丁酮(1·86 mL,25 mmol)、二乙醯氧基硼氫化鈉(3 〇2 g,14 3瓜瓜❻丨)及乙酸 (〇·82 mL,14.3 mmol)。將混合物攪拌隔夜,隨後添加飽 和石反S文氫鈉且使用一氣甲院萃取三次。將經合併有機部分 經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮。使用甲醇/二氯甲烷之〇_3% 梯度藉由矽膠層析純化以得到126 g(56%)標題化合物。 製備49 3-(4-溴-苯氧基)_吖丁啶a-甲酸第三丁酯 將1-溴-4-氟苯(10.1 g,57.7 mmol)及3-經基吖丁淀_1_甲 酉夂第二丁酯(5.0 g,28·9 mmol)合併於THF(144 mL)中且在 至/皿下攪拌。緩慢添加第三丁醇鉀(75.7 mL,57.7 mmol, 於THF中)。將混合物在7 〇 c下加熱4小時。經由氣相 126908.doc -67 - 200831082 層析來監控反應完成。將混合物冷卻至室溫且用水中止。 用謎稀釋混合物。用飽和NHUC1洗滌有機部分。用醚反萃 取水相。將經合併有機相經NajO4乾燥,過濾且濃縮。使 用5-10% EtOAc/己烷藉由急驟層析來純化該物質以得到 1·84 g(產率為19%)呈白色固體狀之標題化合物。 實例22 5_[4·(1-環丁基-吖丁啶基氧基)_3_甲氧基_苯基卜2_(4•環 丙氧基-苯基)_5Η-售也并[5,4-(^比咬 將3-(4_溴甲氧基-苯氧基)-1-環丁基-吖丁咬(0.233 g, 0·746 mmol)、2-(4-環丙氧基-苯基)-5H-噻唑并[5,4_c]吡啶_ 4-酮(0.212 g,0.746 mmol)、碳酸铯(0.486 g,1·49 mmol) 及1,本一 σ惡烧(5 mL)懸浮於燒瓶中。用表面下氮噴射1 $分 鐘。向此混合物中饋入碘化銅(1)(0.057 g,0.298 mmol), 接者饋入對稱一甲基乙二胺(64 pL’ 0.596 mmol)。在氮 氣下將混合物加熱至110°C隔夜。 使反應物達到室溫且依次用水及氫氧化銨稀釋。使用二 氯曱烷將混合物萃取3次。將經合併有機相使用硫酸納乾 燥,過濾且濃縮。使用4.5% MeOH(2 N 1^113)/(:112(:12藉由 急驟層析來純化該物質以得到83 mg(22%)呈白色固體狀之 標題化合物。MS/ES m/z 516.0 [M+l]+。 藉由基本上遵循如實例22中所述之程序來製備丁表中之 嗟。坐ΙΪ比σ定酮。 126908.doc -68- 200831082 2-(4-氣苯基)-5-(4-(1-甲基吖丁啶-3-基氧基)苯基)噻唑并 【5,4-c]"比啶-4(SH)-酮,琥珀酸鹽
N 實例或製備 產物(化學名稱) ES/MSm/z 23 4-{5_[4-(μ環丁基_吖丁啶·3_基氧基)各甲 氧基-苯基Μ*侧氧基-4,5_二氫-σ塞嗤并 [5,4-c]吡啶·2-基卜苯甲腈 485.0 [M+l]+ 製備50 3 _ {4- [2-(冬氣-本基)·4-侧氧基-4Η-嗟σ坐并 [5,4-十比啶-5-基]-苯氧基吖丁啶小甲酸 第三丁酯 454.0 [M-tertBu+ΐγ 實例24 將 37% HC1 水溶液mL,2·94 mmol)添加至 3-(4-(2-(4-氣苯基)-4-側氧基嘆唾并[5,4-Cp比啶-5(4H)-基)苯氧基) °丫丁咬-1 ·甲酸第三丁 _ (〇_5 g,〇·98 mmol)於甲醇(20 mL) 中之溶液中。將潞合物在5 〇°C下加熱2小時。將混合物冷 卻至10°C且隨後添加37〇/〇甲醛(〇·37 mL,4.98 mmol),接著 添加三乙酸氧基_氫化鈉(1.3 g’ 5.88 mmol)。將混合物在 室溫下攪拌2小時。用二氯曱烷稀釋混合物。用飽和 Na2C03溶液及水洗務。將有機部分經Na2S04乾燥,過濾且 濃縮。使用5-10% Me〇H/CH2Cl2作為溶離劑藉由急驟層析 126908.doc -69- 200831082 來純化粗製物質。 將固體產物溶解於二氯甲烷中。添加丁二酸(1當量)。 將溶液攪拌15分鐘且隨後濃縮至乾。用醚過濾固體以得到 0.14 g(26%)標題化合物。ES/MS m/z (35⑶ 424 [M+1广。 製備51 5-(4-(吖丁啶-3-基氧基)苯基)_2-(4_氣苯基)噻唑并丨5,4<】〇比 啶-4(5H)-酮 將 37% HC1 水溶液(0.25 mL,2·94 随〇1)添加至 3_(4_(2-(4-氯苯基)-4-側氧基噻唑并[5,‘c],比啶_5(411)_基)苯氧基) 吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(0·5 g,〇·98 mm〇1)於甲醇(2〇 mL) 及氯仿(20 mL)中之溶液中。將混合物在5〇。〇下加熱2小 時。將混合物冷卻至室溫且用二氯甲烷稀釋。用飽和 NazCO3溶液及水洗滌混合物。將有機部分經Na2s〇4乾燥, 過濾且濃縮以得到0.44 g(97%)標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 410 [M+l]+。 實例25 2-(4-氣苯基)-5-(4-(1-環丁基吖丁啶-3-基氧基)苯基)噻唑并 [5,4-c]吡啶-4(5H)-酮,鹽酸鹽 將環丁酮(0.4 mL,5.4 mmol)添加至 5-(4-(口丫 丁咬-3-基氧 基)苯基)-2_(4·氯苯基)噻唑并[5,4-c] u比啶-4(5H)-酮(0.44 g,1·08 mmol)於甲醇(54 mL)及乙酸(0.31 mL,5·4 mmol) 中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時,添加三乙醯 氧基爛氫化鈉(1.4 g,6.48 mmol)且在室溫下繼續攪拌隔 夜。將混合物用二氣曱烷稀釋,隨後用飽和NaHC03溶液 126908.doc -70- 200831082 及水洗滌。將有機部分經NazSCU乾燥,過濾且濃縮。使用 0-10% MeOH/CI^Cl2作為溶離劑藉由急驟層析來純化粗製 物質。用二氯甲烷將固體溶解且添加1 M HC1/醚(1當量)。 將溶液攪拌1 5分鐘。將固體濃縮且用醚過濾以得到〇31 g(58%)標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 464 [M+l]+。 實例26 5_[4-(吖丁啶-3_基氧基)-3-甲氧基-苯基]_2_(4-氣-苯基卜 6,7-二氫-5H-噻唑并【5,4-e]吡咬酮 ^ 將3-{心[2-(4_氯·苯基l·4·側氧基_6,7-二氫·4Η-噻唑并 [5,4-c]吡啶-5-基]-2-曱氧基-苯氧基卜吖丁啶j-甲酸第三丁 酉旨(2.71 g,5.00 mmol)溶解於Ch2C12(20 mL)中。添加三氟 乙酸(5.88 mL,77.79 mmol)。在室溫下攪拌i小時且隨後 添加5 N NaOH至pH=8-10。經由真空過濾收集白色/黃色沈 澱物且依次用EtOAc及EhO洗滌固體。在真空中於約5(Γ(: 下將固體乾燥隔夜以得到2·21 g(>99%)標題化合物。 ES/MS m/z (35C1) 442·0 [M+l]+ 〇 實例26a 5-[4-(吖丁啶-3-基氧基)-3_曱氧基·苯基卜2-(4·氯-苯基)_ 6,7-二氫-5H-嘆嗤并【5,4-c]吼咬-4-酮,鹽酸鹽 • 將氣-苯基)-4 -側氧基-6,7-二氫-4H-嗟嗅并
[5,4-〇]11比咬-5-基]-2-甲氧基-苯氧基卜。丫丁咬_1-甲酸第三丁 酯(3·33 g,6·16 mmol)溶解於CH2C12(21 mL)中且添加三說 乙酸(7·25 mL)。在室溫下攪拌1小時且隨後添加1 n NaOH 以調節至pH=8-10。用EtOAc(3x50 mL)萃取且用水(2x50 126908.doc 200831082 mL)洗滌。經由真空過濾收集灰白色固體(2.15 g,79%)。 將一部分粗製物質(300 mg,0.68 mmol)再溶解於CHC13中 且添加4 N HCl/二°惡烧溶液(約200 μΕ)。經由減壓移除有 機溶劑至乾以得到316 mg標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 442.0 [M+l]+。 藉由基本上遵循如實例26中所述之程序來製備下表中之 游離鹼内醯胺化合物(製備52至製備55)。 製備 產物(化學名稱) ES/MS m/z 52 2-(σ丫丁σ定-3-基乳基)_5-[2·(4-氣-苯基)-4-側氧基-6,7-二氮-4Η-噻唑并[5,4-c]吼啶-5-基]-苯 甲腈 lR NMR (300 MHz5 CD3OD) δ: 8.0 (d,2H,J=9.0),7·72 (d,1H, J=2.6),7.61 (dd,1H,戶6.4 9.0), 7.50 (d,2H,JN8.6),6·90 (dd,1H, J=8.9),5.19 (m,1H),4.10 (t,2H, J=7.0),3.98 (m5 2H),3.74 (m, 2H),3.28 (m,2H)。 53 5-[4-(°丫 丁咬-3-基氧基)-3-氯-苯 基]-2-(4-氣-苯基)-6,7-二氮-5H-嗟。坐并[5,4-c]吼咬-4-酮 (35C1) 446 [M+l]+ 54 5-[4-(σ丫丁咬-3-基氧基)-3-氟-苯 基]-2-(4-氣-苯基)-6,7-二鼠-5H-嗟。坐并[5,4-c] °比咬-4-酮 (35C1) 430 [M+l]+ 55 5-[4-(σ丫丁咬-3-基氧基)-苯基]_ 2-(4-氣-苯基)-6,7-二鼠-511-嗟 嗤并[5,4-c]比淀-4-酮 (35C1)412[M+1]+ 56 5_[4十丫丁 σ定-3-基氧基)-3-甲氧 基-苯基]-2-(4-氣-苯基)-6,7-二 氫-5H-ϋ塞嗤并[5,4-c] ^比咬-4-酮 426 [M+lf 實例27 126908.doc -72- 200831082 2-(4·氣-苯基)_5_[3_甲氧基-4_(1-甲基·η丫丁啶_3_基氧基卜苯 基]-6,7-二氫·5Η-嘆嗤并[5,4-c】%唆_4•網 將5-[4-(% 丁咬-3-基氧基)-3 -甲氧基-笑| 乳丞本基]-2_(4-氯-苯
基)-6,7-二氫-5H-噻唑并[5,4-c]吡啶 |同l g,7 mmol)與無水MeOH(100 mL)混合且用乙酸(4 〇 ,69 8 mmol)及曱醛(1.6 mL,21.30 mm〇l,呈於水中之溶液形式) 處理。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且隨後用氰基^匕 鈉(1.3 g,19.6 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌隔夜且 在真空中濃縮。所得殘餘物在CE^Chdoo mL)與飽和 NaHCOKlOO mL)之間分溶。移除有機溶液且用額外 CH/hUxlOO mL)萃取水相。將有機溶液合併且用水(5〇 mL)洗滌,隨後乾燥、過濾且在真空中濃縮。使用8% MeOH(2M NHd/CHWl2作為溶離劑藉由急驟層析來純化粗 製物質以得到1.6 g(50%)呈黃色固體狀之標題化合物。 ES/MS m/z (35C1) 456 [M+l]+ 〇 實例27a 2-(4-氣-苯基)-5_[3-甲氧基-4-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-苯 基]-6,7·二氫-5H-噻唑并[5,4-c]吡啶-4_酮,鹽酸鹽 將2-(4-氯-苯基)-5-[3_曱氧基_4-(1-甲基_吖丁啶-3-基氧 基)·苯基]_6,7_ 二氫-5H-噻唑并[5,4-c]吼啶-4-酮(2.1 g,4.6 mmol)溶解於 CH2C12(25 mL)中且用 4·〇 M HC1(1.3 mL,5.2 mmol ’乙醚溶液)處理。將溶液攪拌1〇分鐘。添加額外乙 醚(25 mL)且藉由過濾分離沈澱物。將固體用乙醚洗滌且 在真空下乾燥以得到2.08 g(92%)標題化合物。ES/MS m/z 126908.doc -73· 200831082 (35C1) 456 [M+l]+。 實例28 2-(4-氯-苯基)-5-[4-(l-異丙基·,丫丁啶_3_基氧基)冬甲氧基_ 苯基】-6,7-二氫-5H-噻唑并[s,4_e】吡啶·心酮,鹽酸鹽 將5-[4-( 4 丁咬-3-基氧基)_3_甲氧基_苯基]·2·(4·氯-苯 基)-6,7_二氫-5Η-嗟唾并[5,4_e]吡啶酮(1〇 g,2 26 mm〇1)及丙_(250叫,3.39 mm〇1)溶解於無水U2二氯乙 烷中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1〇 g,4·53 mm〇1)且在室 /凰下攪拌隔從。向反應混合物中添加j N Na0H溶液且用 CH2C12(2x25 mL)萃取。將有機部分合併且用水(2χ25 mL) 洗滌。將有機層用NaJCU乾燥,隨後過濾且在真空中濃 縮。將粗製黃色固體用EhO濕磨且過濾。將固體用玢2〇洗 滌右干次且再溶解於CHCh中。添加! N HC1/Et2〇溶液(15 mL)且在真空中移除溶劑以得到標題化合物。 ES/MS m/z (35C1) 484.2 [M+l]+。 藉由基本上遵循如實例28中所述之程序分別使用適當游 離鹼及適當醛來製備下表中之化合物(實例29至實例35)。 實例 產物 (化學名稱) ES/MS m/z 29 氯f基>5-[4-(1·環丁基-吖丁啶-3-基氧基)-3-甲氧基-本基]二氮_5H-嗟σ坐并[5,4_c]o比σ定冬 酮,鹽酸鹽 , (35C1) 496.0 [M+lf 126908.doc -74· 200831082 30 2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[ 1-(2-曱氧基-乙基)-吖丁啶·3-基氧基]-苯基}-6,7-二氫_5H-噻唑并[5,4-定-4-酮,鹽酸鹽 (35C1) 500.2 [M+l]+ 31 5-[2_(4-氣-苯基)-4-側氧基-6,7-二氮-411-0塞°坐弁 [5,4-0]°比1?定-5-基]-2-(1-甲基-〇丫丁咬-3-基氧基)_苯 甲腈,鹽酸鹽 (35C1)451 [M+l]+ 32 5-[3-氣-4-(1-甲基丫丁 °定-3-基氧基)-苯基]-2·(4_ 氣-苯基)-6,7-二氮-5Η-^σ坐并酉同, 鹽酸鹽 (35C1) 460 [M+lf 33 2-(4-氣-苯基)-5-[3·氣-4-(1-曱基丫丁咬-3-基氧 基)-苯基]-6,7-二氫-5Η-噻唑并[5,4-c]吼啶-4-酮, 鹽酸鹽 (35C1) 444 [M+l]+ 34 2-(4-氣-苯基)-5·[4-(1·甲基-σ丫丁唆-3-基乳基)-苯 基]-6,7-二氫-5Η-σ塞嗤并[5,4-(:]°比咬-4-酮,鹽酸鹽 (35C1) 426.2 [M+lf 35 2-(4-氣·苯基)-5-[3-曱氧基-4-(1-甲基-°丫 丁。定-3-基 氧基)-苯基]-6,7-二氫-5H-噻唑并[5,4-c]吼啶-4-酮,鹽酸鹽 440.2 (M+l)+ 實例36 2-(4 -氣-苯基)-5-{4·[1-(2-經基·乙基)-°丫 丁咬-3-基氧基]-3 -甲 # 氧基-苯基}·6,7-二氫-5Η_噻唑并[5,4-c]吡啶-4·酮,鹽酸鹽 將5-[4·(ϋ丫丁咬-3-基氧基)-3 -甲氧基-苯基]-2-(4 -氣-苯 - 基)-6,7 -二氫·5Η-嗟嗤并[5,4-c] °比 σ定-4 -酮(500 mg j 1.13 mmol)及 2,5-二經基-1,4·二 °惡烧(68 mg,1.13 mmol)溶解於 無水1,2-二氯乙烧(6.66 mL)中。添加三乙蕴氧基·氫化納 (5 00 mg,2.26 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物 中添加1 N NaOH溶液且用CH2C12(2x25 mL)萃取。將有機 部分合併且用水(2x25 mL)洗滌。將有機層用Na2S04乾 126908.doc -75- 200831082 秌過濾且在真空中濃縮。經HPLC(4 6x75 XB^dge⑧ C18,溶離劑:逆相梯度5_95% Me〇H/水、〇 ,於 10刀鐘内,2 mL/min)純化。將所得物質再溶解於cHCl3中 且添加1 N HCl/EtW溶液(160叫),接著在真空中濃縮以 得到 65 mg(i3%)標題化合物。es/MS m/z (35C1) 486.0 [M+l]+ 〇 實例37 2-(4-氣-苯基)-5_[4·(ι環丙基^丫丁啶I基氧基卜3_甲氧基· 本基卜6,7_二氫-SH-嗟嗤并[5,4-c]ti比咬_4_酮,鹽酸鹽 將分子篩(60 mg,3 A型)、5-[4-(吖丁啶-3-基氧基)-3-甲 氧基-苯基]-2_(4-氯-苯基)-6,7-二氫-5H-噻唑并[5,4-c;h比啶-4-酮(1·〇〇 g,2·26毫莫耳)、[(1_乙氧基環丙基)氧基]三甲 基矽烷(685.2 pL,3·39毫莫耳)及乙酸(648 pL,11.31毫莫 耳)混合於無水甲醇(11.4 mL)中。將混合物回流3小時。將 混合物冷卻至室溫,添加氰基硼氫化鈉(300 mg,4.53 mmol)且緩慢溫熱至40°c歷時1小時。冷卻混合物且添加 1 N NaOH溶液。用CHC13(3x25 mL)萃取水層。經 HPLC(4.6xl50 mm Kjromasil® 矽石,溶離劑:40% THF/庚 院、〇· 1% N,N’-二甲基乙胺,1 mL/min)純化。將該物質再 溶解於CHC13中且添加1 N HCl/Et20溶液(75 0 μΙ〇。在真空 中濃縮溶劑以得到375 mg(34%)標題化合物。ES/MS m/z (35C1) 482·2 [M+l]+。 實例38 2-(4•氣-苯基)-5·{3-甲氧基-4-[l-(3,3,3-三氟-丙醯基)_吖丁 126908.doc -76- 200831082 咬3基氧基]-苯基卜二氫-SH-隹唾并[5,4-c】《比咬-4-酮 將5-[4-(吖丁啶_3_基氧基)·3_甲氧基-苯基>2_(‘氯_苯 基)_6,7-一氫-5Η-噻唑并[5,4〜c]吡啶-4·酮(100 mg,0.226 mmol)及3,3,3-三氟丙醯氯(137 mg,〇·9〇5 mm〇1)溶解於無 水吼淀(754·3 pL)中。添加4-W-二甲基吡啶(2·9 mg, * 0·0226 mmo1)且將溶液攪拌隔夜。添加NaHS04溶液且用 • EtOAc(2x2〇 mL)萃取。將有機部分合併且用水(1〇 mL)洗 滌。將有機溶液用Na2S04乾燥,過濾且在真空中濃縮。使 _ 用於己烷中之80% EtOAc等度梯度經矽膠層析來純化粗製 物質,以得到88 mg(70%)呈黃色固體狀之標題化合物。 ES/MS m/z (35C1) 552.8 [M+l]+。
126908.doc -77-
Claims (1)
- 200831082 十、申請專利範圍: 1 · 一種下式之化合物其中 不存在或視情況為一鍵; q為1或2 ; _ R係獨立地選自氫、c^c2烷基、鹵基、羥基、 烧基、-Cl_C3院氧基、氰基、-o-c3-c4環烧基及-OCVC2 鹵烷基; R係選自由氫、-c”c3烷基、羥基、-cvc3烷氧基、 氰基、_Cl-C2鹵烷基、·OCVCai烷基及鹵基組成之群; r3係選自由氫、-Ci-c4烷基、-c2-c4鹵烷基、-cvc4烷 基0H、<3-(:6環烧基、_CH2C3-C6環烧基、心心燒 基烷基、-C(0)Ci-C4烷基、弋(〇)(:144 自烷 ⑩ 基CH2-噻唑、苯基、苄基、四氫硫哌喃基及四氫旅 喃基組成之群,其中該環烷基、四氫硫哌喃基、四氫哌 • 喃基及°塞0坐基視情況經一個或兩個獨立地選自由_吴、 , 羥基、CkC2烷基及-Cl-C2鹵烷基組成之群之基團取代; 或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、非對映異構體 或混合物。 2· —種下式之化合物 126908.doc 200831082其中: 不存在或視情況為一鍵; q為1或2 ; R係獨立地選白 ^ . 、氧、*ci-C2烷基、幽基、羥基、-Ci- C2鹵烷基、.Γ Γ ^ ^ n A C3燒氧基、氰基、-0-c3-c4環烷基 及-〇(Vc2_烷基;3. 系^自由氫、·Ci_c3烷基、羥基、-Ci_烷 I C^C2鹵烷基、_〇Ci_C2鹵烷基及鹵基組成之群; 美:係選自由-Cl_C4烷基、-C2_C4烷基0H及々C6環烷 愛、、之群其中该環燒基視情況經一個或兩個獨立地 由鹵基及-Cl_C2烷基組成之群之基團取代;或其醫 藥予上可接文之鹽、對映異構體、非對映異構體或混合 物0 如明求項1之化合物,其中Rl為氣基、說基、三氣甲 基、甲氧基或環丙氧基,或其醫藥學上可接受之鹽、對 映異構體、非對映異構體或混合物。 F 、 C1或氰 、非對映異 4·如明求項1之化合物,其中R2為H、-〇ch3、 基,或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體 構體或混合物。 5.如請求項1之化合物,其中R3係選自由氫、甲基、環 基、環 丁基、_c⑼ch2ch3、異丙基、_CH2CH2〇h = 氟乙基、2,2-二氟乙基及-C(0)CH3组成之群,或其醫藥 126908.doc -2- 200831082 學上可接受之鹽、對映異構體、非對映異構體或混合 物0 6·如明求項1之化合物,其中R3係選自由氫、甲基、環丙 基、-CH2環丙基、環丁基、_c(〇)Ch2cH3、異丙 基、-CH2CH2〇H、氟乙基、2,2-二氟乙基及-C(0)CH3組 成之群’或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、非對 映異構體或混合物。7·如明求項1之化合物,其中R3為氫或Ci-C3烷基、環丙 I丁基或異丙基’或其醫藥學上可接受之鹽、對映 異構體、非對映異構體或混合物。 8·如請求項丨之化合物,其中 Rl為氯基、甲氧基、環丙氧基、氟基或三氟甲基; q為1或2 ; R2為 Η、_CN或-OCH3 ;且 R3 為氫、_CH3、·ϋΗ2(:Η2ΟΗ、-ch2ch2f、-ch2CHF2、異 =基、環丙基、-CH2環丙基或環丁基’其中該環丙基或 娘丁基視情況經一個或兩個獨立地選自由氟基及甲基組 成之群之基團取代,或其醫藥學上可接受之鹽、對2 = 構體、非對映異構體或混合物。 、 9·如請求項1之化合物,其中: R1為氯基; q為1 ; 其中該環丙基或環 R2為 Η、-〇CH3 ;且 R為氫、-CH3、環丙基或環丁基 126908.doc 200831082 丁基視情況經選自由說基、 取代,或其醫藥學上可接受 異構體或混合物。 輕基及甲基組成之群之基團 之鹽、對映異構體、非對映 10. -種化合物,其係選自由以下各物組成之群: 5-[4 ( 丫丁啶-3-基氧基)_3_甲氧基_苯基]氣-苯 基)-5H-噻唑并[5,4-c]咣啶·4·酮; 2-(4-氣-苯基)-5_[4_(1.環丁基_。丫丁咬_3_基氧基)士甲 氧基-苯基]-5Η-噻唑并[5,4<]1?比啶_4_酮; 2-(4-氯-苯基)·5·[4_(1_環丙基“丫丁咬_3•基氧基)3_甲 氧基·苯基]-5Η-噻唑并[5,4_c]吡啶_心酮; 5-[4-(1-乙醯基』丫丁唆_3_基氧基)_3_甲氧基_苯基]_2_ (4-氣-本基)-5Η-嗟唾并[5,4-c]吼咬_4-_ ; 2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基_4_(1-甲基_吖丁啶_3_基氧 基)-本基]-5H-嗟峻并[5,4-c]吼咬-4-酮; 5-[4_(吖丁啶-3-基氧基)_3_甲氧基-苯基]·2_(4•氣_苯 基)、6,7_二氫-5Η-噻唑并[5,4_cp比啶-4-酮; 2-(4-氣·苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基_吖丁啶_3_基氧 基)_ 本基]-6,7_ 一 鼠- 5H-嗟嗤并; 2-(4-氣-苯基)-5-[4-(1-異丙基_吖丁啶基氧基)_3_甲 氧基·本基]· 6,7 一鼠 5H-嗟嗅并[5,4-c] °比咬-4-酉同; 2-(4_氣-苯基)-5-[4-(1_環丁基_吖丁啶基氧基)_3_甲 氧基·苯基]-6,7_二氫-5H-嗟嗤并[5,4-c]吼咬_4·酮; 2-(4-氣-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[l-(2-曱氧基-乙基)_吖丁 啶-3-基氧基]-苯基卜6,7-二氫-5H-噻唑并[5,4-c]吨啶_4_ 126908.doc -4- 200831082 酉同; 2-(4-氯-苯基)-5-{4-[ 1-(2•羥基_乙基)_吖丁啶_3·基氧 基]-3 -甲氧基-苯基}-6,7·二氫- 5H·嘆嗤并[5,4-c]吼咬-4- 酉同; 2-(4 -氯-苯基)-5·[4-(1-環丙基-吖丁咬_3_基氧基)_3 -甲 氧基·苯基]-6,7·二氫-5H_噻唑并[5,4-c]吡啶-4-酮;及 2-(4-氯-苯基)-5-{3_甲氧基-4-[l-(3,3,3-三氟-丙醯基 σ丫丁啶-3-基氧基]-苯基卜6,7-二氫-5H-噻唑并[5,4-c]吡 咬-4-酮。 11_ 一種化合物5-[4-(吖丁啶-3-基氧基)-3-甲氧基_苯基]_2_ (4«氣-苯基)·5Η-嗟唾并[554_cp比咬-4-酮或其醫藥學上可接受之鹽。 12· —種化合物2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-環丁基-吖丁啶-3-基氧 基)-3-曱氧基-苯基]-5H-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-酮刀 或其醫藥學上可接受之鹽。 13· —種化合物2-(4-氯-苯基)-5-[3-曱氧基-4-(1-甲基-吖丁 啶-3-基氧基)-苯基]_5H_噻唑并[5,4-c]吼啶-4-酮 126908.doc 200831082或其醫藥學上可接受之鹽。 14· 一種化合物2-(4_氯-苯基)-5-[4-(1·異丙基-吖丁啶_3_基氧 基甲氧基-苯基]-6,7-二氫-5H_噻唑并[5,4-c;h比啶酉同或其醫藥學上可接受之鹽。 15·如請求項11至14中任一項之化合物,其為反丁烯二酸 鹽、鹽酸鹽或草酸鹽。 16· 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至15中任一項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑。 17· 一種如請求項1至1 5中任一項之化合物或其醫藥學上可 接文之鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物之用 途,其係作為食慾抑制劑。 18· —種如請求項丨至15中任一項之化合物或其醫藥學上可 接叉之鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物之用 途’其係用於治療肥胖症。 19. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可 接文之鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物之用 途,其係用於治療、預防或改善與肥胖症相關之疾病, 該等疾病包括進食障礙、糖尿病、糖尿病性併發症、糖 尿病性視網膜病、抑鬱症及焦慮症。 126908.doc 200831082 2〇· 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物之用 途,其係用於製造藥物。 21· —種如請求項!至15中任一項之化合物或其醫藥學上。 接受之鹽之用途,其係用於製造供治療、預防或改善Ζ 胖症症狀之藥物,該等肥胖症症狀包括進食障礙°肥 病、糖尿病性併發症、糖尿病性視網 礙糖尿 。 1膜病、抑鬱症及焦126908.doc 200831082 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明:八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:126908.doc
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87001106P | 2006-12-14 | 2006-12-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200831082A true TW200831082A (en) | 2008-08-01 |
Family
ID=39204735
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW096145231A TW200831082A (en) | 2006-12-14 | 2007-11-28 | Novel MCH receptor antagonists |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8049013B2 (zh) |
EP (1) | EP2089397B1 (zh) |
JP (1) | JP5269804B2 (zh) |
KR (1) | KR20090082484A (zh) |
CN (1) | CN101558075A (zh) |
AR (1) | AR064127A1 (zh) |
AU (1) | AU2007334171A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0721086A2 (zh) |
CA (1) | CA2671765A1 (zh) |
CL (1) | CL2007003480A1 (zh) |
EA (1) | EA015559B1 (zh) |
ES (1) | ES2392276T3 (zh) |
MX (1) | MX2009006319A (zh) |
PE (1) | PE20081572A1 (zh) |
TW (1) | TW200831082A (zh) |
WO (1) | WO2008076562A1 (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3034994A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Intermune, Inc. | Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders |
SA110310332B1 (ar) | 2009-05-01 | 2013-12-10 | Astrazeneca Ab | مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل ) |
JP5763672B2 (ja) | 2009-12-18 | 2015-08-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプJanssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | mGluR5受容体のアロステリック調節因子としての二環式チアゾール |
EA020010B1 (ru) | 2009-12-18 | 2014-07-30 | Янссен Фармацевтика Нв | БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5 РЕЦЕПТОРОВ |
SA111320581B1 (ar) | 2010-07-06 | 2014-06-17 | استرازينيكا ايه بي | مركبات (3-(4-(أمينو ميثيل ) فينوكسي أو فينيل ثيو) أزيتيدين -1- يل) (5- فينيل -1، 3، 4- أوكسا ديازول -2- يل) ميثانون |
UY34194A (es) | 2011-07-15 | 2013-02-28 | Astrazeneca Ab | ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad? |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
US9440900B2 (en) * | 2013-01-25 | 2016-09-13 | Central Glass Company, Limited | α,α-difluoroacetaldehyde production method |
CN110452216B (zh) | 2014-04-02 | 2022-08-26 | 英特穆恩公司 | 抗纤维化吡啶酮类 |
CN107698499A (zh) * | 2016-08-08 | 2018-02-16 | 罗楹 | 一种羟尼酮的制备方法 |
CN107698498A (zh) * | 2016-08-08 | 2018-02-16 | 罗楹 | 一种羟尼酮的制备方法 |
CN108997138A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-14 | 济南和润化工科技有限公司 | 一种无溶剂催化氢化法生产对氟苯胺的方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0124627D0 (en) * | 2001-10-15 | 2001-12-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
WO2006066174A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Eli Lilly And Company | Thiazolopyridinone derivates as mch receptor antagonists |
-
2007
- 2007-11-15 US US12/515,432 patent/US8049013B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-15 WO PCT/US2007/084812 patent/WO2008076562A1/en active Application Filing
- 2007-11-15 AU AU2007334171A patent/AU2007334171A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-15 KR KR1020097012244A patent/KR20090082484A/ko active IP Right Grant
- 2007-11-15 EA EA200970582A patent/EA015559B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-15 CN CNA200780046086XA patent/CN101558075A/zh active Pending
- 2007-11-15 ES ES07864454T patent/ES2392276T3/es active Active
- 2007-11-15 EP EP07864454A patent/EP2089397B1/en not_active Not-in-force
- 2007-11-15 MX MX2009006319A patent/MX2009006319A/es active IP Right Grant
- 2007-11-15 BR BRPI0721086-8A patent/BRPI0721086A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-15 CA CA002671765A patent/CA2671765A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-15 JP JP2009541454A patent/JP5269804B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-28 TW TW096145231A patent/TW200831082A/zh unknown
- 2007-12-04 CL CL200703480A patent/CL2007003480A1/es unknown
- 2007-12-04 AR ARP070105416A patent/AR064127A1/es unknown
- 2007-12-04 PE PE2007001715A patent/PE20081572A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR064127A1 (es) | 2009-03-11 |
CN101558075A (zh) | 2009-10-14 |
WO2008076562A1 (en) | 2008-06-26 |
PE20081572A1 (es) | 2008-12-27 |
EP2089397A1 (en) | 2009-08-19 |
ES2392276T3 (es) | 2012-12-07 |
US8049013B2 (en) | 2011-11-01 |
MX2009006319A (es) | 2009-12-14 |
KR20090082484A (ko) | 2009-07-30 |
EP2089397B1 (en) | 2012-08-29 |
CA2671765A1 (en) | 2008-06-26 |
AU2007334171A1 (en) | 2008-06-26 |
CL2007003480A1 (es) | 2008-07-11 |
JP2010513292A (ja) | 2010-04-30 |
JP5269804B2 (ja) | 2013-08-21 |
BRPI0721086A2 (pt) | 2014-02-25 |
EA015559B1 (ru) | 2011-08-30 |
US20100069352A1 (en) | 2010-03-18 |
EA200970582A1 (ru) | 2010-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW200831082A (en) | Novel MCH receptor antagonists | |
WO2007055418A1 (ja) | アザ置換スピロ誘導体 | |
US9650380B2 (en) | Difluoromethylene compound | |
TW201219400A (en) | Compounds for treating neurodegenerative diseases | |
CA2802895C (en) | Benzodioxole or benzodioxepine heterocyclic compounds as phosphodiesterase inhibitors | |
US20070179196A1 (en) | Hiv integrase inhibitors | |
TW201326182A (zh) | 六氫哌喃並[3,4-d][1,3]噻□-2-胺化合物類 | |
TW200804401A (en) | Novel compounds | |
TW200911242A (en) | Novel compounds | |
JP7399122B2 (ja) | ウレア構造を有する縮合環化合物 | |
WO2007049798A1 (ja) | 新規ベンゾオキサチイン誘導体 | |
WO2005077953A1 (ja) | 含窒素縮合へテロ芳香環誘導体 | |
EP3534901B1 (en) | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
AU2017208119B2 (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepine dopamine D3 ligands | |
WO2005115993A1 (ja) | キナゾリン誘導体 | |
WO2020102575A1 (en) | Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof | |
TW200825061A (en) | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonist pyridinones | |
EP3544961B1 (en) | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
US9567333B2 (en) | Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
TW200843758A (en) | Spiro-piperidine derivatives | |
US20200069691A1 (en) | Heterocyclic compounds as hiv protease inhibitors | |
WO2006068164A1 (ja) | 三環式化合物およびその用途 | |
TWI375557B (en) | (1s,5s)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane | |
JP2018527338A (ja) | BACE1阻害剤としての2−アミノ−7a−フェニル−3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−b]ピリジン | |
CA3180132A1 (en) | Pyrimidin-4(3h)-one derivatives as trpv4 antagonists |