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TW200813021A - Tyrosine kinase inhibitors - Google Patents

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TW200813021A
TW200813021A TW096124020A TW96124020A TW200813021A TW 200813021 A TW200813021 A TW 200813021A TW 096124020 A TW096124020 A TW 096124020A TW 96124020 A TW96124020 A TW 96124020A TW 200813021 A TW200813021 A TW 200813021A
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TW
Taiwan
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methyl
benzoquinone
cyclohepta
alkyl
sideoxy
Prior art date
Application number
TW096124020A
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English (en)
Inventor
Christopher J Dinsmore
Matthew H Katcher
Alan B Northrup
Original Assignee
Merck & Co Inc
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Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
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Description

200813021 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 〃本發明係關於5H-苯幷[4,5]環庚比咬化合物，其 係特別為受體酷胺酸激酶MET之路胺酸激酶的抑制劑，且 T用於治療例如癌症、增生、再狹窄、心臟肥大、免疫失 _症及炎症之細胞增殖疾病。 【先前技術】 關於信號轉導路徑之研究已產生多種有前景之用於癌症 D :口療中之冶療性抑制的分子靶點。受體酪胺酸激酶(RTK)
為該等治療乾點中之-重要種類。最近，為受體赂胺酸激 酶之亞族的MET原癌基因家族中之成員已引起對侵襲與轉 移之間的聯繫之特別關注。包括MET(亦稱為c_Met)&R〇N 又體在内之MET家族可如多數酪胺酸激酶一樣充當致癌基 因。已顯不MET在多種惡性疾病中過表現且/或發生突 變。在多種實體腫瘤中已偵測到大量MET活化突變，其中 、許多位於酪胺酸激酶域，且該等突變與腫瘤細胞之侵襲及 I〆 轉移密切相關。 c-Met原癌基因編碼MET受體酪胺酸激酶。met受體為 由以二硫鍵相連之50 kDa α鏈與145 kDa ρ鏈構成的大致 190 kDa之糖基化二聚複合體。α鏈存在於胞外，而p鏈含 有胞外域、跨膜域及胞内域。ΜΕΤ係以前驅體形式合成且 經蛋白水解分裂以產生成熟之α及β次單元。其顯示結構與 與細胞間相互作用有關之配體_受體家族旗語隱素 (semaphodn)及神經叢素（plexin)相似。 121157.doc 200813021 MET之天然配體為肝細胞生長因子（HGF)，一種擴散因 子家族的經二硫鍵連接之異質二聚體成員，最主要由間葉 細胞產生且以内分泌及/或旁内分泌方式主要作用於表現 MET之上皮及内皮細胞。HGF與纖溶酶原具有一些同源 性。 ' 已知經由肝細胞生長因子（亦稱為擴散因子，H(}f/sf>刺 激MET在細胞中引起過多生物學及生物化學作用。 信號傳導之激活可產生非常大量的包括增殖、存活、 pi u 生成、創傷癒合、組織再生、擴散、運動、侵襲及分支形 態發生之細胞反應。HGF/MET信號傳導亦在包括軟骨、 骨、血管及神經元之多數組織中所見的侵襲性生長中起較 重要作用。 多種c-Met突變已在多種實體腫瘤及一些血液科惡性疾 病中得到充分描述。在遺傳性及偶發性人類乳頭狀腎癌中 可見原型c-Met突變實例（Schmidt，L_等人，#如· 1997，16，68-73 ; Jeffers，Μ·等人，Pn ί > 1997，94，11445-11500)。c-Met突變之其他報導實例包括 卵巢癌、兒童肝細胞癌、轉移性頭部及頸部鱗狀細胞癌及 胃癌。已顯示HGF/MET在頭部及頸部鱗狀細胞癌細胞中抑 制失巢凋亡（anoikis)、懸浮誘發之漸進式細胞死亡（細胞凋 亡）。 met#號傳導與各種癌症密切相關，尤其與腎癌密切相 關。亦已確定MET與結直腸癌之間的關係。結直腸癌進程 期間之c-Met表現的分析顯示與鄰近之正常結腸黏膜相比 121157.doc 200813021 較，所分析之癌樣本中50%表現高5至50倍含量之MET mRNA轉錄物及蛋白質。此外，當與原發腫瘤相比較時， 70%之結直腸癌肝轉移顯示MET過表現。 MET亦與神經膠母細胞瘤密切相關。高度惡性神經膠質 瘤為中樞神經系統中最常見之癌症。儘管用外科切除術、 放射療法及化學療法進行治療，但平均總存活期短於1.5 年，且少數患者存活3年以上。人類惡性神經膠質瘤常表 現HGF與MET，可形成具有生物學意義之自分泌環。神經 膠質瘤MET表現與神經膠質瘤惡性裎度有關，且人類腫瘤 樣本之分析顯示與低度神經膠質瘤相比較，惡性神經膠質 瘤具有高7倍的HGF含量。多種研究已證實人類神經膠質 瘤常共表現HGF與MET，且高表現含量與惡性進程相關。 另外顯示，HGF-ΜΕΤ在活體外及在活體内能夠活化Akt且 保護神經膠質瘤細胞株使其免於細胞凋亡性死亡。 RON與MET共有相似結構、生物化學特徵及生物學性 質。研究已顯示RON在相當大部分之乳癌及結直腸腺癌中 過表現，但在正常乳腺上皮細胞或良性病灶中不過表現。 交聯實驗已顯示RON與MET在細胞表面上形成非共價複合 體且在胞内信號傳導中協作。RON及MET基因在卵巢癌細 胞運動及侵襲中顯著共表現。此提示該兩種相關受體之共 表現可能在腫瘤發作或進程期間賦予卵巢癌細胞選擇優 勢。 最近已出版不少有關MET及其充當致癌基因的述評： Cancer and Metastasis Review 22:309-325 (2003) ； Nature 121157.doc 200813021
Reviews/Molecular Cell Biology 4:915-925 (2003) ； Nature 及ev/ews/Cawcer 2:289-300 (2002) o 因已隱含HGF/MET信號傳導之異常調節為許多腫瘤之腫 瘤形成及疾病進程中之一因素，故應研究用於該重要RTK 分子之治療性抑制的不同策略。抗HGF/MET信號傳、導及抗 RON/ΜΕΤ信號傳導之特異性小分子抑制劑對於治療Met活 性促成侵襲/轉移表型之癌症具有重要治療價值。 【發明内容】 本發明係關於5H_笨幷[4,5]環庚[1,2-b]吡啶衍生物，其 可用於治療細胞增殖疾病，可用於治療與MET活性相關之 失調症，且可用於抑制受體酪胺酸激酶MET。本發明化合 物呈現出減小的細胞色素P450代謝酶時間依賴性抑制，尤 其為減小的CYP3A4時間依賴性抑制。本發明之化合物可 由式I來說明：
【實施方式】 本發明之化合物可用於抑制特別為受體酪胺酸激酶MET 之酪胺酸激酶，且係由式I之化合物： 121157.doc 200813021
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體來說明，其中 a獨立地為〇或1 ; b獨立地為〇或1 ; m獨立地為〇、1或2 ; O R1係選自氫、OH、-O-Cw烷基、-0-芳基、-0-雜環基、 SH、-S-Cw烷基、-s-芳基、_s-雜環基、芳基、雜環基及 NR8R9 ;該烷基、芳基及雜環基視情況經i至5個取代基取 代，各取代基獨立地選自R6 ; R2與R3係獨立地選自：氫、鹵素、（c=o)aobcvc1(^ 基、（c=o)aob芳基、（C=0)a0b雜環基、氟烷基 或（C = 〇)a〇bC3-C8環烧基，該烧基、芳基、雜環基及環烧 基視情況經1個、2個或3個選自R7之取代基取代； 化4與汉5係獨立地選自氫、Cb6烷基、c2-c1G烯基、c2_Cl() 炔基、芳基、雜環基、OH、-O-d-6烷基、（CVC3)全氟烷 基，各烷基、烯基、炔基、雜環基及芳基視情況經1至3個 取代基取代，各取代基獨立地選自R6 ; R獨立地為：（OCOaObCVCi❶烷基' (C=0)a0b芳基、c2_ c10烯基、C2-C10炔基、（oo)a〇b雜環基、c〇2H、鹵素、 CN、OH、ObC^C^全氟烷基、〇a(c = 0)bNR8R9、s(〇)mRa、 S(〇)2Nr8r9、〇S(=〇)Ra、側氧基、CHO、（N>〇)R8R9 或 121157.doc -10- 200813021 (c=o)a〇bC3_C8環烷基，該烷基、芳基、烯基、炔基、雜 環基及環烷基視情況經1個、2個或3個選自R7之取代基取 代； 1 R7係獨立地選自：（C=0)a〇b(Cl_CiG)烷基、〇b(Ci_c3)全 氟烷基、側氧基、OH、_素、CN ' (C2_CiG)烯基、（C2· C10)炔基、（C=0)a〇b(cvC6m烷基、伸烷 基-芳基、（c=o)aob(cvc6)伸烷基-雜環基、（c=〇)a〇b(cv c6)伸烷基 _N(Rb)2、c(0)Ra、（(VC6)伸烷基 _c〇2Ra、 C(0)H、（C0-C6)伸烷基-CChH、C(〇)N(Rb)?、S(0)mRa 及 S(〇)2NR8R9 ;該烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基及雜環 基係視情況經1個、2個或3個選自Rb、0H、（Ci-c6)烷氧 基、函素、C02H、CN、0(C=0)Cl_C6烷基、側氧基及 N(Rb)2之取代基取代； R8與R9係獨立地選自：H、（c=〇)〇bCi_Ci。烷基、 (c==〇)〇bC3-C^ 烷基、（c=0)0b芳基、（c=0)〇b雜環基、 I Cl_Cl0烧基、芳基、C2-C10稀基、C2-C10炔基、雜環基、 03<8環烷基、S〇2Ra及（C==〇)NRb2，該烷基、環烷基、芳 基、雜環基、烯基及炔基係視情況經1個、2個或3個選自 r6之取代基取代，或 R與R可與其所連接之氮一起形成在各環中具有5_7個 成員且視情況含有除氮之外的1個或2個選自N、0及S之另 外雜原子的單環或雙環雜環，該單環或雙環雜環視情況經 1個、2個或3個選自R7之取代基取代；
Ra係獨立地選自：（(VC6)烷基、（C2-C6)烯基' (c3_C6)環 121157.doc 200813021 烧基、芳基、-(Cl-C6)伸烷基芳基、雜環基及-(cvc6)伸烷 基雜環基；且
Rb係獨立地選自：Η、（CVC6)烷基、芳基、-(CVC6)伸烷 基芳基、雜環基、_(Ci_c6)伸烷基雜環基、（C3_C6)環烷 基、（C = 〇)〇Cl_C6 烷基、（c = 〇)Ci_c6 烷基或 S(〇)2Ra。 本發明之另一實施例係由式Π之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體來說明，其中 a獨立地為〇或1 ; b獨立地為〇或1 ; m獨立地為〇、1或2 ; R係選自氫、OH、-O-Cu烷基、_〇_芳基、_〇_雜環基、 SH、-S-Cw烷基、_S_芳基、_s_雜環基、芳基、雜環基及 NR R，該烷基、芳基及雜環基視情況經丨至5個取代基取 代，各取代基獨立地選自R6 ; R與R係獨立地選自氫、Ci 6烷基、c2-Cig烯基、CrCio 块基、芳基、雜環基、（DH、烧基、（CA)全氣烧 基，各烧基、稀基、快基、雜環基及芳基視情況經⑴個 取代基取代’各取代基獨立地選自R6 ; R6獨立地為：（C喝〇bCl_Ci。燒基、（㈣)aQb芳基、C2_ c10烯基、c2-c10炔基、（c=0)a〇b雜環基、c〇2H、函素、 121157.doc -12- 200813021 CN、OH、ΟΑ·。全氟烷基、〇a(〇0)bNR8R9、S(0)mRa、 S(0)2NR8R9、〇S(=0)Ra、侧氧基、CHO、（N=0)R8R9 或 (C = 0)a0bc3-C8環烷基，該烷基、芳基、烯基、炔基、雜 環基及環烷基視情況經1個、2個或3個選自R7之取代基取 代； R7係獨立地選自：（C^COaCMCi-Cio)烷基、OJCrCO全 氟烷基、側氧基、OH、鹵素、CN、（C2-C10)烯基、（C2-C10)炔基、（〇0)a0b(C3-C6)環烷基、（C=0)aOb(C〇_C6)伸烷 〇 基·芳基、（C=0)aOb(C(rC6)伸烷基-雜環基、（C=O)aOb(C0-c6)伸烷基-N(Rb)2、C(0)Ra、（C(rC6)伸烷基-C02Ra、 C(0)H、（C〇-C6)伸烷基-C02H、C(0)N(Rb)2、S(0)mRa 及 S(0)2NR8R9 ;該烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基及雜環 基係視情況經1個、2個或3個選自Rb、OH、（Ci-CJ烷氧 基、i素、C02H、CN、0(0=0)(^-0:6烷基、側氧基及 N(Rb)2之取代基取代； r8與r9係獨立地選自：Η、（0 = 0)0^-(^0烷基、 (c=o)obc3-c^烷基、（c=〇)〇b芳基、（〇=〇)〇_ 環基、 CVCio烧基、芳基、c2_Cl〇烯基、C2-Ci()炔基、雜環基、 〇3_08環烷基、S〇2Ra及（C = 〇)NRb2，該烷基、環烷基、芳 基、雜環基、烯基及炔基係視情況經1個、2個或3個選自 R6之取代基取代，或 R8與R9可與其所連接之氮一起形成在各環中具有5_7個 成員且視情況含有除氮之外的1個或2個選自N、〇及S之另 外雜原子的單環或雙環雜環，該單環或雙環雜環視情況經 121157.doc -13- 200813021 1個、2個或3個選自尺7之取代基取代；
Ra係獨广地選自：(Ci_C6)烷基、(c2_c6)浠基、(C3_C6)環 烷基芳基、-(Ci-C0)伸烷基芳基、雜環基及_(Ci_c6)伸烷 基雜環基；且 R係獨立地選自：H、（Cl-C6)烧基、芳基、-((VC6)伸烧 基芳基、雜％基、_(Ci_C〇伸烷基雜環基、（C3_Cj環烷 基、（Ο = 〇)〇(ν(：6 烷基、（c==0)Ci_c6 烷基或 s(〇)2Ra。 本發明之另一實施例係由式III之化合物： p4
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體來說明，其中 a獨立地為〇或1 ; b獨立地為〇或1 ; m獨立地為〇、1或2 ; R係選自OH、-O-Cu烷基、_〇_芳基、-〇雜環基、芳 基、雜環基及NR8R9 ;該烷基、芳基及雜環基視情況經i至 5個取代基取代，各取代基獨立地選自R6 ; R4係選自氫、Cb6烧基、C2-C10烯基、C2-C1()快基、芳 基、雜環基、OH、-O-Cm烷基、（CVC3)全氟烷基，各烷 基、烯基、炔基、雜環基及芳基視情況經1至3個取代基取 代，各取代基獨立地選自R6 ; 121157.doc -14· 200813021 R6獨立地為：（〇〇)a〇bCl_Cl()烷基、（c=〇)a〇b芳基、C2·
Cl0稀基、C2-C10炔基、（C = 0)a0b雜環基、c〇2H、鹵素、 CN、〇H、〇bCi-C6全 II 烧基、0a(〇0)bNR8R9、S(0)mRa、 s(〇)2NR8R9、〇s(=〇)Ra、側氧基、CH〇、（n=〇)r8r9 或 (c==C〇a〇bC3-C8環烷基，該烷基、芳基、烯基、炔基 '雜 環基及環烧基視情況經1個、2個或3個選自R7之取代基取 代； R係選自：（VCw烷基、芳基、c2-C1()烯基、（：2-(：10炔 基、雜環基、C3_C：8環烧基、全氟烧基、 (C = 0)bNR8R9、s(0)mRa 或 s(〇)2Nr8r9，該烷基、芳基、烯 基、炔基、雜環基及環烷基視情況經1個、2個或3個選自 R9之取代基取代； R7係獨立地選自：（c=〇)a〇b(Cl_Cl())烷基、〇b(Ci-C3)全 氟烷基、側氧基、OH、画素、CN、（C2_Cl〇)烯基、（C2_ C1〇)快基、（C=0)a〇b(C3_C6)環烷基、（c=〇)a〇b((VC6)伸燒 基-芳基、（C = 0)aOb(C(rC6)伸烧基·雜環基、（c=〇)a〇b(C()_ Q)伸燒基-N(Rb)2、C(0)Ra、（(VC6)伸烷基-C〇2Ra、 C(〇)H ' (c〇-C6)伸烷基-C02H、C(0)N(Rb)2、S(0)mRa 及 S(〇)2NR8R9 ;該烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基及雜環 基係視情況經1個、2個或3個選自Rb、OH、（Cl_c6)烧氧 基、鹵素、C02H、CN、0(00)(^-06烷基、側氧基及 N(Rb)2之取代基取代； r8與R9係獨立地選自：Η、烧基、 (C 〇)〇bc3-C8壤烧基、（C=0)〇b芳基、（(3=0)0^^ 環基、 121157.doc -15- 200813021
Cl_ClG燒基、芳基、c2-c1G稀基、c2-c1()炔基、雜環基、 6<8環烷基、s02RKc=0)NRb2，該烷基、環烷基、芳 基、雜環基、烯基及炔基係視情況經1個、2個或3個選自 r6之取代基取代，或 R與R9可與其所連接之氮一起形成在各環中具有5-7個 成員且視情況含有除氮之外的1個或2個選自N、Ο及S之另 外雜原子的單環或雙環雜環，該單環或雙環雜環視情況經 1個、2個或3個選自R7之取代基取代；
Ra係獨立地選自··（Cl-CJ烷基、（CVCJ烯基、（CVCd環 烧基、芳基、-((^-C6)伸烷基芳基、雜環基及伸烷 基雜環基；且
Rb係獨立地選自：H、（CVC6)烷基、芳基、-(Cl_c6)伸烷 基芳基、雜環基、-(Ci-C6)伸烷基雜環基、（C3-C6)環烷 基、（OCOOCVCs 烷基、（¢ = 0)(^-0:6 烷基或 s(〇)2Ra。 本發明之化合物的特定實例包括： 二甲基-1 - [3-( 1 -甲基-σ比。坐-4 -基）_5_側氧基- 5//-苯 幷[4,5]環庚[1，2-6]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1灯-°比唑-4-基）·5-侧氧基-5//-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-7V-苯基甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1H^比唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [1,2-b]11比咬-7-基]甲烧石黃醢胺； N·甲基- -甲基-11^-0比嗤-4 -基）_5-側氧基-5H_苯幷 [4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； N-苯甲基-卜[3-(1-曱基-1H-吼唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷 121157.doc -16- 200813021 [4,5]環庚[l，2-bp比啶·7-基]甲烷磺醯胺； N-(l，4-二噁烷-2-基曱基）-1·[3-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）·5-侧 氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基比唑-4-基）-5-侧氧基-57/-苯幷[4,5]環庚 [1，2-6]吡啶-7-基]-#-(1-苯乙基）甲烷磺醯胺； N-(4-甲基苯曱基）-1-[3-(1-曱基-1H-吼唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[1,2-b]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； (3-甲基苯甲基）·1_[3·(1-甲基-1 /7-σ比ϋ坐-4-基）-5-側氧基_ 5尺-苯幷-[4,5]環庚[1，2-Ζ>1吡啶-7-基1甲烷磺醯胺； 7V-(2-甲基苯甲基）-1-[3_(1-甲基-17/- °比σ坐-4-基）-5-側氧基_ 5//-苯幷-[4,5]環庚[1，24]吡啶-7·基]甲烷磺醯胺； Ν-(3-曱氧基苯甲基）-1-[3-(1-曱基-1Η_吼唑-4-基）-5-侧氧 基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吨啶-7-基]甲烷磺醯胺； N-(4-甲氧基苯甲基）-1-[3-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）·5-侧氧 基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吨啶-7-基]甲烷磺醯胺； ，(心氟苯甲基）-レ[3-(l-曱基-U¾r-吼唑-4-基）-5-侧氧基-57/-苯幷[4,5]-環庚[l，2-Z>]口比啶-7-基]甲烷磺醯胺； N-(3,4-二氟苯甲基）-1-[3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基· 5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯胺； ，（2,4-二氟苯甲基）-1-[3-(1-曱基-1丑-吼唑-4-基）-5-側氧基-5//-苯幷-[4,5]環庚[1，2-6]吼啶-7-基]甲烷磺醯胺； 1_[3-(1·甲基-1//-吼唑-4-基）-5-侧氧基-5//-苯幷[4,5]環庚 [l，2-6p比啶-7-基]-#-(2-苯乙基）甲烷磺醯胺； (環己基甲基）-1-[3-(1-曱基吼唑-4-基）·5-側氧基-5/Λ 121157.doc -17- 200813021 苯幷[4,5]-環庚[1，2<^]°比°定基]甲烧石黃感胺， Ν-異丁基-1-[3-(卜曱基-1H_°比嗤·4_基）-5-側氧基-5Η·苯幷 [4,5]環庚[1,2-bp比咬-7-基]甲院石黃醢胺； 7\^(3-甲基丁基）-1-[3-(1-甲基-1丑-0比嗤-4-基）-5-側氧基-5/7-苯幷[4,5]環庚[1，2-办]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； #-[(1-曱基-1/7-咪唑-5-基）甲基]-l-[3-(l-甲基_1丑_。比唑-4-基）-5-侧氧基-5//-苯幷[4,5]環庚[1，2-Z>p比啶-7-基]甲烷磺醯 胺； ^ iV-(3-呋喃甲基）-1-[3-(1-甲基-l/ί-吡唑-4-基）-5-側氧基-5ii- 苯幷[4,5]環庚[1，2-6]吼啶-7-基]甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1//-吼唑-4-基）-5-側氧基-5丑-苯幷[4,5]環庚 [l，24p比啶-7-基]丙基甲烷磺醯胺； N-[(l，5-二曱基_1Η-吡唑-3-基）甲基]-卜[3-(1-甲基-1Η-吡 唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶_7_基]甲 烷磺醯胺； 1_[3-(1-甲基-ΙΗ-β比唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 1 / [l，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-3-基甲基）甲烷-磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1//-响唑-4-基）-5-側氧基-5丑-苯幷[4,5]環庚 [1，2-6]吼啶·7-基]-#-[(3-甲基吼啶-2-基）曱基]甲烷石黃醯 胺； 1-[3-(1-甲基-1//-。比嗤-4-基）-5-側氧基-57/-苯幷[4,5]環庚 [1，2-Ζ>]。比啶-7-基]三氟曱基）吼啶-2·基]甲基}甲烧 磺醯胺； 1-[3-(卜曱基-1H-啦唑-4-基）-5-側氧基-5H·笨幷[4,5]環庚 121157.doc -18 - 200813021 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-4-基甲基）甲烷磺醯胺； 1，1_二氟二甲基-i-[3-(l_ 甲基-l/ί-吡唑-4_基）-5-侧氧 基-5i/-苯幷[4,5]環庚[1，2功]。比啶-7-基]甲烷磺醯胺； 1-氟二曱基-l-[3-(l-甲基-1//-吡唑-4-基）-5-側氧基-5//-苯幷[4,5]環庚[1，2_6]。比啶-7-基]甲烷磺醯胺； ’甲基- l-[3-(l-曱基]。比唑-4-基）-5-側氧基-57/-苯幷 [4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]-7V-苯基甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1//-吡唑_4_基）-5-侧氧基-5F-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]。比啶-7-基 吡啶·3-基甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-l/ί-吡唑_4_基）-5-側氧基-5//-苯幷[4,5]環庚 [l，2-bp比啶-7-基]•Ar-Gj•噻唑-2-基甲基）甲烷磺醯胺； N-[(5-甲基。比嗪-2-基）甲基]-卜[3-(1-甲基-ΙΗ-口比唑-4-基）-5-側氧基-5H-笨幷[4,5]環庚[u-bp比啶-7-基]甲烷磺醯胺； N-[(5-甲基異噁唑_3_基）甲基卜卜[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）- 5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲烷磺醯 胺； 1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4·基）-5-側氧基-5H·苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吼啶-7-基]-N-(lH-i，2,4-三唑-5-基甲基）甲烷磺醯 胺； >^(111-苯幷咪唑-2-基甲基）_1-[3-(1_甲基_111-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚比啶_7_基]甲烷磺醯胺； Ν·(1Η-咪唑-2-基甲基甲基_1H_吡唑_4_基）-5-側氧 基_5H_苯幷[4,5]環庚[l，2、b]吡啶-7-基]曱烷磺醯胺； Ν-(1Η-σ引口木_2_基甲基）_ι、[3_(卜甲基0坐_4_基）-5·侧氧 121157.doc -19- 200813021 基-5H-苯幷[4,5]環庚[^-…"比啶-?-基]甲烷磺醯胺； 甲基-1H-吼唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [1，2吨]吡啶-7-基]->^(1，3-噻唑-5-基曱基）曱烷磺醯胺； 1-[3-(1-曱基比唑-4-基）-5-侧氧基-5H·苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-Ν-[(3 -甲基吡啶-4_基）甲基]甲烷磺醯 胺； 1-[3-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-(3-噻吩基甲基）甲烷磺醯胺； N-(咪唑幷[l，2-a]吡啶-2·基甲基）-1-[3-(卜甲基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H·苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7-基]甲烷磺醯 胺； N-[(l，3-二甲基-1H-吼唑-4-基）甲基]-l-[3-(l-甲基-1H-吡 唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]曱 烷磺醯胺； N-[(3-甲基異噁唑-5-基）曱基]-1-[3-(卜甲基-1H-吡唑-4-基）· 5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯 胺； N-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基）曱基]小[3-(1-甲基-1H·吼 唑-4-基）-5-側氧基_5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶·7·基]甲 烷磺醯胺； Ν·[(1-甲基-1Η-苯幷咪唑-2-基）甲基]-卜[3-(1-甲基-1Η-吼 唑_4_基）-5-側氧基-5Η·苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7·基]甲 烷磺醯胺； N-(咪唑幷[l，2-a]嘧啶-2-基甲基）-1_[3-(卜甲基-1H-吼唑 121157.doc -20- 200813021 基）·5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[ij-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯 胺； N-(咪唑幷[2，l-b][l，3]噻唑-6-基甲基）-i_[3-(l -甲基-1H-吡 唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7-基]甲 烷磺醯胺； N-[(3 -甲基咪唑幷[2，l-b；I[l，3]噻唑-6-基）甲基]-l-[3-(l-甲 基-1H·吡唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2_b]吡啶- 7-基]甲烧石黃酿胺； 1·『3-(1-甲基-1Η-σϋ。坐-4 -基）-5-側氧基- 5H-笨幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]_N-[(3-苯基異噁唑-5-基）甲基]甲烷磺醯 胺； 1-[3-(1-甲基-1Η-η比唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2_bp比啶-7-基]-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4_基）甲基]甲烷磺 醯胺； 1-[3-(1-甲基-111-°比嗤-4-基）_5-側氧基-511-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-Ν·[(2-甲基·1，3-噻唑-4-基）甲基]甲烷磺 醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η-啦嗤-4 -基）·5-侧氧基- 5Η-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-Ν-[(4-甲基-1,3-噻唑-2_基）甲基]甲烷磺 醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η j比唑-4-基）-5-側氧基-5Η·苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(5-曱基·4Η-1，2,4-三唑-3-基）甲基]甲 烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η-吼唑-4-基）-5-側氧基_5Η·苯幷[4,5]環庚 121157.doc 21 - 200813021 [l，2-b]。比咬-7-基]-N_[(3_吡啶基異噁唑_5•基）曱基]甲烷 磺酸胺； Ν·[4-(1Η-咪。坐-4-基）苯甲基卜卜[3-(卜甲基- iH-n比嗤-4-基）-5-側氧基-5H·苯幷[4,5]環庚[p-b] σ比啶-7-基]甲烧石黃醯 胺； ^[-[(1-甲基-111-吼嗤-4_基）甲基]-1-[3-(1-甲基_111_°比°坐-4-基）-5-侧氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]°比啶-7·基]甲烷磺醯 胺； (1 N-(異噻唑-4-基曱基）-1-『3_(;1-甲基-111-吡唑-4-基）-5-側氧 基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7_基]甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-曱基-1好比唑-4-基）-5-側氧基-5/f-苯幷[4,5]-環庚 [1，24]叱啶-7-基]j-{[4-(三氟甲基）吡啶-2·基]甲基卜曱烷 磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1丑-吡唑-4-基）-5-側氧基-5丑-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-&]°比啶-7-基]-#_{[5_(三氟曱基）。比啶-2-基]甲基}•曱烷 磺醯胺；
I V l-[3-(l-甲基-1丑_吡唑-4-基）-5-側氧基-5丑-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-&]吨啶-7-基]-#-{[6-(三氟甲基比啶-2-基]甲基}•甲烷 石黃酿胺， 1-0(1-曱基比唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]_Ν·(2-嗎啉-4-基-2-側氧基乙基）曱烷磺醯 胺； Ν〜2〜-({[3-(卜甲基吡唑-4-基）_5_側氧基-5Η_苯幷[4,5] 環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲基}磺醯基）甘胺醯胺； 121157.doc -22- 200813021 l-[3-(l -甲基- ΙΗ-η比唑-4-基）-5_側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [1,2-b]17比咬-7-基]-N- {[2-(2 -σ塞吩基）_ 1，3 -嗟嗤-4 -基]甲基} 甲烷磺醯胺； N-[(2-苯甲基-1，3-嗟°坐-4-基）甲基]·ι_[3-(1-甲基_ΐΗ_σ比嗤_ 4-基）·5-側氧基-5Η·苯幷[4,5]環庚[i，2-b]吼啶-7-基]甲烷石黃 醯胺； 1 -[3- (1 -甲基-1H- 口比吐-4-基）-5_側氧基- 5H-苯幷[4,5]環庚 [1，2-13]11比唆-7-基]->1-(111-11比峻_3-基甲基）甲烧石夤醢胺； 1-[3-(1-甲基-基）-5·側氧基- 5H-苯幷『4,51環庚 [l，2-b] °比咬-7 -基]-Ν-(1，2,3-σ塞二嗤-4·基甲基）甲烧續酿 胺； 1-[3-(1·甲基-1Η-吡唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-(噠嗪-4-基甲基）甲烷磺醯胺； >^[(1-甲基-111-吡唑-5-基）甲基]-1-[3-(1-甲基-111-吡唑-4· 基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7-基]曱烷磺醯 胺； N-[(l-曱基-1Η-π比唑-4-基）甲基]-l-[3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯 胺； 1-[3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N_(6,7,8,9-四氳-5H-環庚[b]吡啶-3-基甲 基）曱烷磺醯胺； N-[(l-甲基-1H-咪唑-2-基）曱基]-1-[3-(卜曱基-1H-吼唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯 121157.doc -23 - 200813021 胺； N-[(5-環丙基-1H_吡唑-3-基）甲基]-W3-(l-甲基·1Η-吡唑_ 4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7-基]曱烷磺 醯胺； 1-[3-(1-甲基-1H j比唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-(l，3-噁唑-2-基甲基）甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基- ΙΗ·^比唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-苯基-1，2,4-噁二唑·5-基）甲基]甲 烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η-吨唑-4-基）-5·側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚 [1，2-b] 口比啶-7-基]-Ν-[(3-苯基-1Η-吼唑-4-基）甲基]甲烷磺 醯胺； N-(6,7-二氫_5H-環戊[b]σ比σ定-3-基甲基）-l-[3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基）-5-侧氧基-5Η·苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基] 曱烷磺醯胺； Ν-[(1·乙基·1Η-σ比 °坐 _4_基）甲基]-1_[3·(1·甲基-111_。比〇坐 _4_ 基）-5-側氧基_5Η·苯幷[4,5]環庚[l，2-b]°比咬-7-基]甲烧績醢 胺； 1-[3-(1-甲基- 比嗤-4-基）-5-側氧基- 5H-苯幷[4,5]環庚 [1，2-1>]11比咬-7-基]-1^-(111-0比嗤-5-基甲基）甲烧石黃醯胺； 1-[3-(1•甲基-1H-ϋ比嗤-4-基）-5-側氧基- 5H-苯幷[4,5]環庚 [1，2_1)]°比唆-7_基]->1-(111-1，2,3-三嗤-4-基甲基）甲烧石黃醯 胺； N-[(4-曱基-1，2,5-β惡二口坐 _3_基）曱基]-ΐ_[3·(1-甲基 比 121157.doc -24- 200813021 唆-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7-基]甲 烧石黃醯胺； 1-[3-(1-甲基比σ坐-4 -基）-5-侧氧基- 5H-苯幷[4,5]ί哀庚 [l，2-b]吡啶_7•基(嘧啶-2-基曱基）甲烷磺醯胺； 甲基-1Η-吼唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶_7·基(嘧啶-4-基甲基）甲烷磺醯胺； N-[(4,6-二曱基嘧啶-2-基）甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基_5H_苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7-基]甲烷磺醯 〇 胺； N-(異噻唑-4-基甲基）-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4_基）-5-側氧 基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]口比啶-7-基]甲烷磺醯胺； ^^[(3,5-二說。比17定-2-基）曱基]-1-[3-(1-甲基-111-0比唾-4-基）-5-側氧基-5H_苯幷[4,5]環庚[l，2-b]处啶-7-基]甲烷磺醯 胺； 1-[3-(1·甲基-1H-吼唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]咄啶-7-基]-N-(l，3-噻唑-4-基曱基）甲烷磺醯胺； 〆 、 1-[3-(1-曱基-1H-吼唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-bp比啶-7-基]-N-(吡嗪-2-基甲基）甲烷磺醯胺； N-(味嗤幷[1，2-&]0比σ定-3-基甲基）-1-[3-(1-曱基-1Η-σ比嗤-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]曱烷磺醯 胺； 1-[3·(1-甲基-1Η^比唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]咣啶-7-基]-N-(l，3-噁唑-4-基曱基）甲烷磺醯胺； 曱基-1H-吼唑-4·基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 121157.doc -25- 200813021 [l，2-b] 口比啶-7-基]-Ν-(嘴唆基甲基）甲烧石黃醯胺； 1·[3-(1-甲基-1H-吨唑_4-基）_5_侧氧基_5H•苯幷[4,5]環庚 [l，2-b] 口比啶-7-基]-Ν-[(2-苯基_1，3_嘆唆-5-基）甲基]甲烷磺 醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η-σ比嗓基）_5-側氧基_5Η_苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吼唆-7-基]甲基〇比咬_2_基）甲基]甲烧石黃醯 胺； 1-[3-(1-甲基-1H- °比咬-4-基）-5-側氧基- 5H-苯幷[4,5]環庚 〇 [1,2-1)]口比口定-7-基]-^-(5,6,7,8-四氫-1，8-口条唆-2-基甲基）甲烧 磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η-ϋ比吐-心基）_5-侧氧基-5ίί-苯幷[4,5]環庚 [1，2-1^比唆-7-基]-^-(1-'1比啶-2-基乙基）甲烧石黃醯胺； 1_[3-(1-甲基- ΐΗ-ϋΛ 11 生基側氧基- 苯幷[4,5]環庚 [l，2-bp比啶-7-基]-Ν-(噠嗪基甲基）甲烷磺醯胺； Ν-[(5-氟。比啶-2-基）甲基卜甲基dH·11比唑-4-基）_5-側 氧基- 5H-苯幷[4,5]環庚[丨，2、]%咬基]甲烧續醯胺； 、 N-[(3-氟吼啶-2-基）甲基卜卜t3^1-曱基_1H_吡唑基）-5-側 氧基-5H-苯幷[4,5]環庚Π，2·15]"比啶·7·基]甲烷磺醯胺； 比咬-2-基）甲基甲基-1Η-σ 比峻-4-基）-5-側 氧基-5H-苯幷[4,5]環庚Π，2·13]吼啶-7·基]曱烷磺醯胺； Ν-[(6·^ π比咬-2-基）甲基]-卜[3-(1-曱基-1Η-Π比嗤-4-基）-5-側 氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯胺； N-[(5-氯吡啶-2-基）甲基]-卜[3-(1·甲基-1H-吡唑-4·基）_5_側 氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯胺； • 26- 121157.doc 200813021 N-[(6-氣吡啶-2-基）甲基]-l-[3-(l -甲基-1H-吡唑-4-基）-5-側 氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； N-乙基_i-[3-(l -甲基- 吐-4 -基）-5-側氧基-5H-苯幷 [4.5] 環庚[l，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基曱基）甲烷磺醯 胺； ^[3-(1-甲基-1好-吼唑-4-基）-5-側氧基-577-苯幷[4,5]·環庚 [1，2-6]吡啶-7·基]-7V·吡啶-4-基甲烷磺醯胺； N_(2-羥基乙基）-l-[3-(l-曱基_lH¾b唑-4-基）5-側氧基-5H-苯幷「4,51環庚Π，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶_2-基曱基）甲烷磺 醯胺； 1-[3-(1-曱基-1Η-σ比σ坐-4 -基）·5·侧氧基- 5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]啦啶-7-基]-Ν-吡啶-2-基曱烷磺醯胺； N-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吼啶-7-基）·1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺 醯胺； 1-[3-(卜甲基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基）乙烷磺醯胺； 甲基-l-[3-(l-曱基-1F-吡唑-4-基）-5-侧氧基-5丑_苯幷 [4.5] 環庚[1，2-6]吡啶-7-基]苯基乙烷磺醯胺； 1-[3-(卜曱基-1//-吼唑-4-基）-5-側氧基-5//-笨幷[4,5]環庚 [l，2-b]吼啶-7-基]比啶-2-基甲基）甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-曱基-1丑-°比唑-4-基）-5-側氧基·5丑-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基](吡啶基甲基）曱烷磺醯胺；及 1-[3-(卜曱基-li/-吼唑-‘基）-5-側氧基-5//-苯幷[4,5]環庚 121157.doc -27- 200813021 [1，2-ό]吡啶-7-基]氧離子基吡啶-2-基）甲基]甲烷磺 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。 本發明之化合物可能具有不對稱中心、對掌性軸及對掌 性面（如 E.L· Eliel及 S.H. Wilen，Skreoc/zemkir;; 〇/Car6⑽
Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994 » 第 1119-1190頁中所述），且以外消旋體、外消旋混合物及個別非 對映異構體形式存在，其中包括光學異構體在内的所有 能異構體及其混合物、所有如此之立體異構體包括在本發 明中。此外，本文所揭示之化合物可以互變異構體形式存 在，且即使僅描述一種互變異構結構，本發明之範疇亦意 欲包括兩種互變異構形式。 當任何變數（例如，R7、R8、Rb等）在任何組份中出現一 次以上時，其每次出現時之定義獨立於所有其他出現時之 定義。此夕卜只冑t取代基與變數之組合產生穩定化合物 、日夺’才可允許該等組合。自取代基畫入環系統中之線表示 所示之鍵可連接至可取代之環原子中的任H環系統 為多環的，則希望鍵僅連接至最近環上之合適碳原子中的 任一者0 應瞭解一般技術者可選揠太恭 释本發明之化合物上的取代基及 取代型以提供化學上稃定日丌且认#丄 I疋且可易於精由此項技術中已知之 技術以及下文所述之方法白且 万法自易传之起始物質合成的化合 物。若取代基本身係經一個 |口 Μ上暴團取代，則應瞭解，只 要產生穩定結構，則該多個美 夕個基團可位於相同碳上或位於不 121157.doc -28- 200813021 同碳上。短語’’視情況經一或多個取代基取代”應視為相當 於短語”視情況經至少一個取代基取代"，且在該種狀況 下，另一實施例將具有0至3個取代基。 如本文所使用之”烷基”意欲包括具有指定數目碳原子之 支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，將如”Ci_Ciq烷基，, 中之CkCw定義為包括具有呈線性或分枝排列之1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10個碳的基團。舉例而言，”c广Ci〇烷 基"具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第 三丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基 等。術語”環烷基π意謂具有指定數目碳原子之單環飽和脂 族烴基。舉例而言，”環烷基”包括環丙基、甲基環丙基、 2,2·二甲基-環丁基、2-乙基-環戊基、環己基等。在本發 明之一實施例中，術語”環烷基”包括上文剛剛所述之基團 且另外包括單環不飽和脂族烴基。舉例而言，如在該實施 例中定義之”環烷基”包括環丙基、甲基環丙基、2,孓二甲 基-環丁基、2-乙基-環戊基、環己基、環戊烯基、環丁烯 基等。 術$吾伸燒基”意謂具有指定數目碳原子之煙雙基。舉例 而言，”伸烷基"包括-CH2·、-CH2CH2-及其類似基團。 術邊"Ci-CV’當用於短語”Ci-C6芳燒基"及’’CrC6雜芳燒基” 中時係指基團之烷基部分且不描述基團之芳基及雜芳基部 分中的碳原子數。 π烧氧基”表示經由氧橋連接的具有指定數目碳原子之環 狀或非環狀烷基。’’烷氧基”因此包括上文烷基及環烷基之 121157.doc -29- 200813021 定義。 若未指定碳原子數目，則術語"稀基"係指含有2至_ 碳原子及至少-個碳碳雙鍵之直鏈、支鏈或環狀非芳族煙 基。較佳存在一個碳碳雙鍵，且可存在多達四個非芳族碳 碳雙鍵。因而，”c2_c6稀基"意謂具有2至6個碳原子0 基。烯基包括乙烯基、丙婦基、丁烯基、2_甲基丁稀基及 環己稀基。烯基之直鏈、支鏈或環狀部分可含有雙鍵，且 若指出為經取代之職，則稀基之錢、支鏈或環狀部分 可經取代。 術語”快基"係指含有2至10個碳原子及至少一個碳碳參 鍵之直鏈、支鏈或環狀烴基。可存在多達三個碳碳參鍵。 因而，"C2-C6炔基，，意謂具有2至6個碳原子之块基。块基包 括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3_甲基丁炔基等。炔基之直 鏈、支鏈或環狀部分可含有參鍵，以指出為經取代之快 基，則炔基之直鏈、支鏈或環狀部分可經取代。 在某些情況下，取代基可用包括零之―系列碳來定義， 諸如，(CVC6)伸院基-芳基。若假定芳基為苯基，則該定 義將包括苯基本身以及-CHjh、_CH2CH2ph、 CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph 等。 如本文所使用之"芳基”意指各環中具有可達7個原子之 任何穩定單環或雙環碳環，#中至少—環為芳族環。該等 芳基元素之實例包括苯基、萘基、四氫萘基、二氫節基及 聯苯基。❹基取代基為雙環取代基且—環為㈣族環之 狀況下’應瞭解連接係經由芳環進行。 121157.doc -30- 200813021 如本文所使用之術語雜芳某矣 方卷表不各裱中具有可達7個原 子之穩定單環或雙n中至少—環為芳族環且含有… 個選自由om組成之群的雜原子。在該定義之範嘴内 的雜芳基包括（但不限於）口丫喷其 上，* J r啶基、咔唑基、啐喏啉基、喹 喏啉基、吡唑基、吲哚基、笠尨一 悉本幷二唑基、呋喃基、噻吩 基、苯幷嗟吩基、苯幷U央喊其 τΛ «11 a 幵夭南基、喹啉基、異喹啉基、噁唑 基、異噁唑基、吲哚基、吡喳其 # 此桑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶 基、吡咯基、四氫喹啉某。如η ΠΓ M m Ο
f丞如冋下文雜環之定義，亦應瞭 解雜方基”包括任何含氛之雜笔盆 3乱之雜方基的氮氧化物衍生物。在 雜芳基取絲為雙環取代基且-料非耗環或不含有雜 原子之狀況下’應瞭解連接係分別經由芳環或經由含雜原 子之環進行。
如本文所使用之術語"雜援”十”灿：# ·. A π m雜％或雜裱基”意指含有1至4個 、自由Ο N及S組成之群之雜原子的3員至1〇員芳族或非 芳族雜環’且包括雙環基I對本發日^，術語”雜環 狀”亦視為與術語，，雜環"及”雜環基，，同義且應理解為亦具有 本文所述之定義。·，雜環基”因此包括上述雜芳基以及其二 氫及四氫類似物。”雜環基"之其他實例包括（但不限於）以 下基團+ :竹咬基、苯幷㈣基H夫喃基、苯幷咬咕 基、苯幷m、苯m苯㈣吩基、苯幷嗔也 基、咔唑基、咔啉基、啐喏啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚 琳基、㈣基、，嗪基、，嗤基、異苯幷m、異十朵 基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘n比啶基 (naPhthPyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、異噁 121157.doc -31 - 200813021 唾琳基、氧雜環丁烧基（〇xetanyl)、略鳴基、ϋ比ϋ秦基、0比 °坐基、嚏嗪基、啦唆幷吼。定基、噠°秦基、^咬基、°密咬 基、Π比洛基、喹嗤琳基、喹淋基、啥喏琳基、四氫旅喃 基、四氫噻喃基、四氫異喹啉基、四唑基、四唑幷吡啶 基、嗟二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、1,4-二噁烷 基、/、氣氮呼基（hexahydroazepinyl)、旅嗪基、旅σ定基、 。比咬-2__基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯幷 咪唑基、 口坐基、二 σ坐基、二 °比嗓基、 咯基、二 σ坐基、二
二氫苯幷呋喃基、二氫苯幷噻吩基、二氫苯幷噁 氫吱喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁 氫異嗟嗤基、二氫噁二峻基、二氫。惡σ坐基、二氫 二氣吼唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡 氫啥琳基、二氫四唑基、二氫嗟二唑基、二氫嗟 氫°塞吩基、二氫三唑基、二氫吖丁唆基、亞甲二 氧基苯甲酿基、四氫呋喃基及四氫噻吩基及其氮氧化物。 雜％基取代基之連接可經由碳原子或經由雜原子發生。 在一實施例中，如本文所使用之術語"雜環"或”雜環基，， 意指含有1至4個選自由〇、^^及8組成之群之雜原子的5員 至10員茅族或非芳族雜環，且包括雙環基團。，，雜環基，，在 T u此包括上述雜芳基以及其二氫及四氫類似 物雜％基’之其他實例包括（但不限於）以下基團：苯幷 啼嗤基、笨幷°夫喃基、料㈣基、苯幷η㈣基、苯幷三 坐基苯幷塞吩基、苯㈣。坐基、味嗤基、+琳基、畔嗜 琳基、。夫嗔基、^基1料基、唤基1 °坐基、異苯幷°夫喃基、異㈣基、異㈣基、異㈣基、 121157.doc -32- 200813021 異噁嗤基、萘咄啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、異 噁嗤啉基、氧雜環丁烷基、哌喃基、吡嗪基、吡唑基、噠 嗪基、吡啶幷吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯 基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四氫哌喃基、四氫噻 喃基、四氫異喧琳基、四ϋ坐基、四α坐幷σ比α定基、η塞二嗤 基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吖丁啶基、1，4-二噁烷 基、六氫氮呼基、哌嗪基、哌啶基、吡啶_2_酮基、吡咯啶 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯幷咪唑基、二氫苯幷呋 喃基、一氫苯幷σ塞吩基、二氫苯幷嗔嗤基、二氫吱味基、 二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑 基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑 基、二氫°比σ定基、二氫嘧啶基、二氫吼洛基、二氫喹琳 基、二氫四唾基、二氫噻二唑基、二氫ϋ塞唑基、二氫嗟吩 基、二氫三唑基、二氫吖丁啶基、亞甲二氧基苯甲醯基、 四氫呋喃基及四氫噻吩基及其氮氧化物。雜環基取代基之 連接可經由碳原子或經由雜原子發生。 在另一實施例中，雜環係選自2-氮呼酮基、苯幷咪唑 基、2-二氮呼酮基、咪唑基、2-咪唑啶酮基、吲哚基、異 喹啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯啶基、 2-旅淀酮基、2-嘧唆酮基、2-吼洛唆酮基、啥琳基、四氫 呋喃基、四氫異喹啉基及噻吩基。 如熟習此項技術者所瞭解的，如本文所使用之”鹵素 (halo或halogen)”意欲包括氣、氟、溴及碘。 除非另有特別說明，否則烷基、烯基、炔基、環烷基、 121157.doc -33- 200813021 芳基、雜芳基及雜環基取代基可經取代或未經取代。舉例 而言，（CkC6)烷基可經1個、2個或3個選自OH、側氧基、 鹵素、烧氧基、二烧胺基或諸如嗎琳基、旅咬基等雜環基 的取代基取代。在該種狀況下，若一取代基為側氧基且另 一取代基為OH，則以下基團係包括在定義中： -C = 0)CH2CH(0H)CH3、-(C = 〇)〇H、-ch2(oh)ch2ch(o) 等。 當定義同一碳原子上之兩個R8或兩個R9組合以形成 ( -(CH2)u-時所形成之基團係由以下基團來說明： δ 此外，該等環狀基團可視情況包括一個或兩個雜原子 該等含雜原子之環狀基團的實例包括（但不限於）： δ δ
Ο
S 、/、 Υ 〇ί d〇crc6焼基 在某些情況下，將R1(^RU定義Λ ,.,_ ”疋義為6亥兩者可與其所連接 之虱一起形成在各環中具有5_7個成員 之外的Η固或2個選自N、〇u之另 ：^兄含有除說 ^原子的單J置#雜 雜環，該雜環視情況經一或多個選自8 ^ ^ K之取代基取代。可 121157.doc •34- 200813021 個)選自R8之取代基取代）:
在式I化合物之一實施例中，Rl係選自芳基、雜環基及 NR R ;該芳基及雜環基視情況經1至3個取代基取代，各 取代基獨立地選自R6。
在式I化合物之一實施例中，R2與R3係獨立地選自： 氫、鹵素及(^-〇：10烷基。 在式I化合物之一實施例中，R4係選自氫及C1-6烷基，各 烷基視情況經1至3個取代基取代，各取代基獨立地選自 R6 ;且R5係選自氫、Cb6烧基、芳基、雜環基、（c^-CO全 氟烷基，各烷基、雜環基及芳基視情況經1至3個取代基取 代，各取代基獨立地選自R6。 在式I化合物之另一實施例中，R1係選自芳基、雜環基 及NR8R9 ;該芳基及雜環基視情況經1至3個取代基取代， 121157.doc -35- 200813021 各取代基獨立地選自R6 ; 冗與尺3係獨立地選自：氫、_素及Ci_Ci〇烧基； R係選自氫及C!·6烷基，各烷基視情況經丨至3個取代基 取代，各取代基獨立地選自R6 ; R係選自氫、Cu烧基、芳基、雜環基、全氣烧 基，各烷基、雜環基及芳基視情況經丨至3個取代基取代， 各取代基獨立地選自R6 ; R6獨立地為：
1) (CWhObCVCio烷基 、2) (C = 0)a〇b芳基 3 ) C 2 - C ! 〇 烤 基、4) C2_C1()炔基、5) (c = 〇)a〇b雜環基、6) c〇2H、7) 函素、8) CN、9) OH、1〇) 〇bCl_C6 全氟烷基、u) 〇a(〇0)bNR8R9、12) S(〇)mRa、13) s(〇)2Nr8r9、i4) 0S(-0)R、15)側氧基、16) CH〇、17) (n=〇)r8r9、i8) (C=O)aObC3-C0^ 烧基或 19) 〇bsiRa3， (- 該烷基、芳基、烯基、炔基、雜環基及環烷基視情況經i 個、2個或3個選自R7之取代基取代。 在式I化合物之另一實施例中，Ri為丨_甲基吡唑基； R2與R3為：氳； R4係選自氫及Cw烷基，各烷基視情況經丨至3個取代基 取代，各取代基獨立地選自r6 ; R係選自氫、Cu烷基、芳基、雜環基、（Ci_C3)全氟烷 基，各烷基、雜環基及芳基視情況經丨至3個取代基取代， 各取代基獨立地選自R6 ; R6獨立地為： 121157.doc -36 - 200813021 1) (C^COaObCVCn)烧基、2) (C=〇)a〇b芳基、3) C2-C10烯 基、4) C2-C1()炔基、5) (〇〇)从雜環基、6) c〇2：H、7) 鹵素、8) CN、9) OH、1〇) 〇bCl-C6 全氟烷基、u) 0a(C = 0)bNR8R9、12) S(0)mRa、13) S(0)2NR8R9、14) 0S(=0)Ra、15)側氧基、i6) ch〇、17) (N=0)R8R9、18) (C=0)a0bc3-C8環院基或 19) 〇bsiRa3， 該烧基、芳基、烯基、炔基、雜環基及環烷基視情況經1 個、2個或3個選自R7之取代基取代。 在式II化合物之一實施例中，Ri係選自芳基、雜環基及 NR8R9 ;該芳基及雜環基視情況經1至3個取代基取代，各 取代基獨立地選自R6。 在式π化合物之一實施例中，R4係選自氫及Cl_6烷基， 各烷基視情況經1至3個取代基取代，各取代基獨立地選自 R6 ;且R5係選自氫、Cu烷基、芳基、雜環基及（Cl_c3)全 氟烧基，各烧基、雜環基及芳基視情況經1至3個取代基取 代，各取代基獨立地選自R6。 在式II化合物之另一實施例中，Ri係選自芳基、雜環基 及NR8R9 ;該芳基及雜環基視情況經1至3個取代基取代， 各取代基獨立地選自R6 ; R4係選自氫及Cw烷基，各烷基視情況經1至3個取代基 取代，各取代基獨立地選自R6 ; R係選自氫、Cw烧基、芳基、雜環基、全氟烧 基’各烷基、雜環基及芳基視情況經1至3個取代基取代， 各取代基獨立地選自R6 ; 121157.doc -37- 200813021 R6獨立地為： 1) (C=O)aOb(VC10烧基、2) (c = 〇)a〇b芳基、3) (：2-(：10烯 基、4) C2_C1()炔基、5) ((>〇)从雜環基、6) c〇2h、7) 鹵素、8) CN、9) OH、1〇) 〇bCl_C6 全氟烷基、u) 〇a(C-〇)bNR8R9、12) S(〇)mRa、13) s(〇)2Nr8r9、14) 0S(=0)R、15)側氧基、16) cH0、17) (N=〇)R8R9、18) (C=0)a0bC3-C8環烷基或 19) 〇bSiRa3， 該烷基、芳基、烯基、炔基、雜環基及環烷基視情況經i 個、2個或3個選自R7之取代基取代。 在式II化合物之另一實施例中，Ri為卜甲基吡唑_4_基； R係選自氫及C^6烷基，各烷基視情況經丨至3個取代基 取代，各取代基獨立地選自R6 ; R5係選自氫、CN6烧基、芳基、雜環基、（Ci_C3)全氣烧 基，各烷基、雜環基及芳基視情況經丨至3個取代基取代， 各取代基獨立地選自R6 ; R6獨立地為： 1) 。烧基、2) (c=〇)a〇b芳基、3) C2_Ci〇稀 基、4 )C2-C1()快基、5) (c=〇)a〇b雜環基、6) c〇!H、乃 鹵素、8) CN、9) 0H、10) 〇bCi_C6全氟烷基、n) 〇a(C = 0)bNR8R9、12) S(0)mRa、13) S(〇)2NR8r9、14) 0S(=0)Ra、15)側氧基、16) CH〇、17) (n==〇)r8r9、i8) (0 = 0)&01)0：3_(：8環烧基或 19) 〇bsiRa3， 該烷基、芳基、烯基、炔基、雜環基及環烷基視情況經工 個、2個或3個選自R7之取代基取代。 121157.doc -38- 200813021 在式III化合物之一實施例中，R1係選自芳基、雜環基及 NR8R9 ;該芳基及雜環基視情況經1至3個取代基取代，各 取代基獨立地選自R6。 在式III之化合物之一實施例中，R4係選自氫及Ci6烷 基，各烷基視情況經1至3個取代基取代，各取代基獨立地 選自R6 〇 在式III化合物之一實施例中，R6a係選自芳基及雜芳 基，各芳基及雜芳基視情況經丨至3個取代基取代，各取代 基獨立地選自R6。 在式III化合物之另一實施例中，Rl係選自芳基、雜環基 及NR8R9 ;該芳基及雜環基視情況經1至3個取代基取代， 各取代基獨立地選自R6 ; R係選自氫及Ck烷基，各烷基視情況經1至3個取代基 取代，各取代基獨立地選自R6 ; R6a係選自芳基及雜芳基，各芳基及雜芳基視情況經1至 3個取代基取代’各取代基獨立地選自r6 ; R6獨立地為： 1) (OCOaObCrCw烧基、2) (C=〇)a〇b芳基、3) (：2-(：10烯 基、4) C2-C1()炔基、5) (C=〇)a〇b雜環基、6) c〇2H、7) 鹵素、8) CN、9) OH、1〇) 〇bCl_C6 全氟烷基、u) 〇a(C = 0)bNR8R9、12) S(〇)mRa、13) s(0)2NR8R9、14) OS(-0)Ra、15)側氧基、16) CH〇、17) (n=〇)r8r9、18) (C 一〇)&〇1^3-(1；8環燒基或 19) 〇bsiRa3， 該烷基、芳基、烯基、炔基、雜環基及環烷基視情況經i 121157.doc -39- 200813021 個、2個或3個選自R7之取代基取代。 在式III化合物之另一實施例中，]^1為i-甲基吡唑基； R係選自氫及Cw烷基，各烷基視情況經丨至3個取代基 取代，各取代基獨立地選自R6 ; R6a係選自芳基及雜芳基’各芳基及雜芳基視情況經1至 3個取代基取代，各取代基獨立地選自R6 ; R6獨立地為： 1) (OOhObCVCw烧基、2) (c=〇)a〇b芳基、3) 基、4) C2-C10快基、5) (C = 〇)a〇b雜環基、6) c〇2H、7) 鹵素、8) CN ' 9) OH、1〇) 〇bCl_C6 全氟烷基、u) 0a(C=0)bNR8R9、12) S(0)mRa、η) s(〇)2Nr8r9、14) 〇S(=0)Ra、15)側氧基、16) CH〇、17) (n=〇)r8r9、i8) (。=0)&01)(：3-(：8環烷基或 19) 〇bSiRa3， 該烷基、芳基、烯基、炔基、雜環基及環烷基視情況經工 個、2個或3個選自R7之取代基取代。 游離形式的式I、式II及式ΠΙ化合物以及其醫藥學上可接 受之鹽及立體異構體係包括在本發明中。本文例示之特定 化合物中的一些為胺化合物之質子化鹽。術語，，游離形式，， 係指呈非鹽形式之胺化合物。所涵蓋的醫藥學上可接受之 鹽不僅包括為本文所述之特定化合物所例示的鹽，而且包 括游離形式之式I化合物的所有醫藥學上可接受之典型 鹽。游離形式之特定鹽化合物可使用此項技術中已知之技 術進行分離。舉例而言，可藉由用諸wNa〇H、碳酸鉀、 氨及碳酸氳鈉稀水溶液之合適稀鹼性水溶液處理鹽而再生 121157.doc -40· 200813021 出游離形式。雖然游離形式在某些物理性質（諸如，極性 溶劑中之溶解度）上可能略微不同於其相應鹽形式，但對 本發明而言，酸式鹽及鹼式鹽另外在醫藥學上與其相應游 離形式相當。 可藉由習知化學方法自含有驗性或酸性部分之本發明化 合物：成本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。一般而 言，藉由離子交換層析法或藉由使游離驗與化學計量之量 或過量的形成所要鹽之無機或有機酸在合適溶劑或各種： Ο
劑組合中反應來製備鹼性化合物之鹽。類似地，藉由與適 當之無機或有機鹼反應而形成酸性化合物之鹽。^ ' ' 源自無機酸（諸如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、磷 酸、硝酸及其類似物）之鹽，以及自有機酸（諸如，乙酸、+ 因而’本發明化合物的醫藥學上可接受之鹽包括如藉由 使本發明之驗性化合物與無機或有冑酸反應'而形成的:發 明化合物之習知無毒性鹽。舉例而言，f知無毒性鹽包括 丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石 酸、擰檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸（pamoic acid)'順丁烯 二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、笨甲酸、'水揚 酸、胺苯磺酸（sulfanilic acid)、2-乙醯氧基_笨甲酸、反 烯二酸、甲苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、經 基磺酸（isethionicacid)、三氟乙酸及其類似物）製備之醆。 當本發明之化合物為酸性形式時，合適的，，醫藥學I。 接受之鹽’’係指自包括無機驗及有機鹼在内的醫藥學上 接受之無毒性鹼製備之鹽。源自無機鹼之鹽包括紹賴、a 121157.doc -41 - 200813021
鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞 猛鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似物。銨鹽、鈣鹽、鎂 鹽、鉀鹽及納鹽尤佳。源自醫藥學上可接受之有機無毒性 驗的鹽包括以下物質之鹽：第一胺、第二胺及第三胺、包 括天然存在之經取代胺的經取代胺、環狀胺及鹼性離子交 換樹脂，諸如，精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N，N，_ 二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二曱胺基 乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎嚇^、N_乙基痕淀、還原 葡糖fe (glucamine)、葡糖胺（glucosamine)、組胺酸、海卓 胺（hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎 啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因（pr〇caine)、嘌 呤、可可豆鹼（theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、 緩血酸胺（tromethamine)及其類似物。當本發明之化合物 為酸性形式時，術語"游離形式”係指酸性官能基仍質子化 的呈其非鹽形式之化合物。
Berg等人之 ”Pharmaceutical Sahs”，乂户心陳把， 1977:66:1-19中更全面地描述了上文所述之醫藥學上可接 受之鹽及其他典型的醫藥學上可接受之鹽的製備。 亦應注思，本發明 iu cr ，.，孤％丨，，丨王雕子 (zwitterion)，此係由於在生理條件下，化合物中之去質子 化酸性部分（諸如’)可能為陰離子，且該電荷接著可 能在内部抵消質子化或烧基化之驗性部分（諸如，四級氮 原子)的陽離子電荷。在内部具有平衡電荷且因而與分； 間平衡離子無關聯的經分離之化合物亦可視為"游離J式" 121157.doc -42- 200813021 之化合物。 以下說明流程及實例中所使用的一些縮寫。 APCI 大氣壓化學電離 DCM 二氣曱烷 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 EtOAc 乙酸乙酯 LCMS 液相層析質譜分析 MPLC 中壓液相層析 NBS N-漠丁二酸酿胺 NFSI N-氟苯績醢胺 TFA 氣乙酸 TFAA 三氟乙酸酐
V 除文獻中已知或實驗程序中所例示之其他標準操作外， 亦可藉由知用如以下流程中所示之反應來製備本發明之化 合物。因此，下文之例示性流程不受限於所列之化合物或 為達成說明性目的所採用之任何特定取代基。如流程中所 不之取代基編號不必與中請專利範圍中所使用之取代基編 號相關，且為清楚起見，常顯示單一取代基連接至上文式 I疋義下允許存在多個取代基之化合物。 流程 如流程A中所示，經適當取代之甲基煙鹼酸酯八_丨與強 鹼反應且接著與經適當取代之溴苯甲醛反應提供烯烴中間 物A-2。隨後由多元膦酸介導之環化提供中間物/本發明之 121157.doc -43- 200813021 化合物A-3。 流程B說明關鍵中間物B-3之合成。 流程C說明5H-苯幷[4,5]環庚[i，2-b]吡啶環系統上胺基磺 醯基甲基取代基之併入。由此，乙酸甲基胺基磺醯基酯c-2與中間物B-3反應以提供中間物C-3。C-3之皂化提供化合 物C-4，C-4可與經適當取代之_酸或關酸酯進行鈐木 (Suzuki)偶合反應以提供本發明化合物c_5 〇 流程D說明C-5之胺基磺醯基甲基部分的衍生化。由此， 與經適當取代之胺進行轉胺作用提供本發明化合物Ο]。 亦說明亞甲基間隔基上的二氟化及甲基之併入（分別為d_2 與 D-3) 〇 流程E說明本發明化合物之亞甲基間隔基的選擇性單氟 化° 流程F說明用於併入本發明化合物之經適當取代之胺基 磺醯基部分的替代性合成程序。 抓轾G說明用於形成本發明化合物之三環狀環系統的替 代性程序。由此，將經適當取代之煙鹼醯氣σ-ι轉化為中 間物G-2，G-2與經適當取代之_酸反應以提供苯甲醛G_ 3。中間物G-3可接著經受由驗介導之環化以提供本發明化 合物G-4。 121157.doc -44- 200813021
流程A
Br
流程Β
1. KOf-Bu
121157.doc 45- 200813021 流程c
Cl2, h2〇
H
ch2ci2 產率60% CH2CI2 ΛΧ. 包丨 R = Me, Ph ,R
〇f"〇
AcOH, 6N HCI 100°C, 3h 或 Na〇H，二噁院
R、B(〇H)2 鈴木
121157.doc -46- 200813021
流程D
C-5
C-5
流程E
1. LiHMDS, NSFI 2. NaOH 3. R1-Bpin, Pd，鹼
Rt, ^R5 N H 121157.doc -47- 200813021
流程F
流程G \
121157.doc -48- 200813021 效用 本發明之化合4勿可用於結合特別為受體路胺酸激酶之酿 胺酸激酶且/或調節其活性。在一實施例中，受體路胺酸 激酶為MET亞族之成員。雖然本發明之化合物亦可調節其 他生物體之受體酪胺酸激酶的活性，但在另一實施例中， MET為人類MET。在本文中，調節意謂增加或降低met之 激酶活性。在-實施例中，本發明之化合物抑制μετ之激 酶活性。 〇 本發明之化合物可用於各種應用中。如熟習此項技術者 將瞭解的，可以多種方式調節ΜΕΤ之激酶活性；亦即，可 藉由調節蛋白質之初始磷酸化或藉由調節蛋白質之其他活 性位點的自體磷酸化而影響ΜΕΤ之磷酸化/活化。或者， 可藉由影響MET磷酸化之底物的結合來調節ΜΕΤ之激酶活 性。
本發明之化合物係用於治療或預防細胞增殖疾病。可由 本文提供之方法及組合物治療的疾病病況包括（但不限 於）·癌症（下文進一步論述）、自體免疫疾病、關節炎、移 植排斥、發炎性腸病、包括（但不限於）外科手術、血管成 形術及其顧似程序之醫學程序後誘發之增殖。應瞭解在某 些狀況下細胞可能不處於增殖過度或增殖不足狀態（異常 狀態），但仍需要治療。因而，在一實施例中，本發明於 此包括應用於受或可能最終變得受該等失調症或病況中之 任一種折磨的細胞或個體。 本文提供之化合物、組合物及方法尤其可用於治療及預 121157.doc -49- 200813021 防包括諸如皮膚癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、睾丸癌等實 體腫瘤的癌症。在一實施例中，本發明化合物可用於治療 癌症詳a之，可由本發明之化合物、組合物及方法治療 之癌症包括（但不限於）··心臟··肉瘤（血管肉瘤、纖維肉 瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤）、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維 瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌（鱗狀細胞、未分化 小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺泡（小支氣管）癌、支氣 ^ 管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；胃腸··食 道（鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌、淋 巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰腺（導管腺癌、胰島素瘤、升糖素 瘤、胃泌素瘤、類癌、VIP瘤）、小腸（腺癌、淋巴瘤、類 癌、卡波西肉瘤（Karposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、血管 瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤）、大腸（腺癌、管狀腺 瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤）；泌尿生殖道：腎 (腺癌、威爾姆氏腫瘤（Wilm’s tumor)[腎胚細胞瘤]、淋巴 # 瘤、白血病）、膀胱及尿道（鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺 癌）、前列腺（腺癌、肉瘤）、睾丸（精原細胞瘤、畸胎瘤、 胚胎性癌、畸形惡瘤、絨膜癌、肉瘤、間質細胞瘤、纖維 瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤）；肝臟：肝癌（肝細胞 癌）、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血 管瘤；骨：成骨肉瘤（骨肉瘤）、纖維肉瘤、惡性纖維組織 細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤（Ewing’s sarcoma)、惡性 淋巴瘤（網狀細胞肉瘤）、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤索 脊瘤、骨軟骨瘤（骨軟骨外生骨疣）、良性軟骨瘤、軟骨母 121157.doc -50· 200813021 細胞瘤、軟骨肌瘤樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經 2統：頭骨（骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨 炎）、腦膜（腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病）、腦（星形細 胞瘤、成神經管細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞 瘤[松果腺瘤]、多形性膠質母細胞瘤、少枝膠質瘤、神經 鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天瘤）、脊髓（神經纖維瘤、脊 膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤）；婦科：子宮（子宮内膜癌）、子 宮頸（子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不M、#巢（印巢癌 [漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌]、粒層泡膜細 胞瘤、支持-間質（Sertoli-Leydig)細胞瘤、無性細胞瘤、惡 性崎胎瘤）、陰門（鱗狀細胞癌、上皮内癌、腺癌、纖維肉 瘤、黑素瘤）、陰道（透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉 瘤（胚胎性橫紋肌肉瘤）、輸卵管（癌）；血液科：血液（骨髓 白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴 球性白血病、脊髓增殖病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良 綜合症）、霍奇金氏病（Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋 巴瘤[惡性淋巴瘤];皮膚：惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗 狀細胞癌、卡波西肉瘤、結構不良黑痣.、脂肪瘤、血管 瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；及腎上腺：神經母細 胞瘤。因而，如本文所提供之術語”癌細胞”包括受上文確 定之病症中之任一種折磨的細胞。在本發明之一實施例 中，可由本發明之化合物、組合物及方法治療的癌症除上 文所列之癌症外亦包括：肺：支氣管癌（非小細胞肺癌）； 胃腸··直腸、結直腸及結腸癌；泌尿生殖道：腎（乳頭狀 121157.doc -51 - 200813021 腎細胞癌）；及皮膚：頭部及頸部鱗狀細胞癌。 在另一實施例中，本發明之化合物可用於治療或預防選 自以下癌症之癌症：頭部及頸部鱗狀細胞癌、組織細胞淋 巴瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、騰腺癌、乳 頭狀腎細胞癌、肝癌、胃癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、神 經膠母細胞瘤及乳癌。在另一實施例中，本發明之化合物 可用於治療或預防選自以下癌症之癌症：組織細胞淋巴
瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、結腸 癌、多發性骨髓瘤、神經膠母細胞瘤及乳癌。在另一實施 例中，本發明之化合物可用於治療選自以下癌症之癌症： 組織細胞淋巴瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、肝癌、 胃癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、神經膠母細胞瘤及乳癌。 在另一實施例中，本發明之化合物可用於預防或調節癌 細胞及癌症之轉移。詳言之，本發明之化合物可用於預防 或凋即卵巢癌、兒童肝細胞癌、轉移性頭部及頸部鱗狀細 胞癌、胃癌、乳癌、結直腸癌、子宮頸癌、肺癌、鼻咽 癌、胰腺癌、神經膠母細胞瘤及肉瘤之轉移。 根據醫樂上之標準操 藥學上可接受之載劑、 形式來投予較佳為人類 腸投予，包括靜脈内、 部投予途徑。 作’本發明之化合物可單獨或與醫 賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物 之哺乳動物。化合物可經口或非經 肌肉内、腹膜内、皮下、直腸及局 含有活性成份 例如，呈旋劑、 之西藥組合物可呈適於口服使用之形式， 口含錠、含片、水性或油性懸浮液、分散 121157.doc -52- 200813021 :::丨或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或醜劑形式。 。乂此項技術中已知的用於製造醫藥組: 製備供口服使用人， 物之任何方法 用之組合物，且該等組合物可 選自由甜味劑、,# w β & μ 3有或多種 以便提供醫筚學 乂<秤的武劑 _予上極佳且可口之製劑。錠劑含有與適於制 '錠劑的醫藥學上可接受之無毒性賦形劑混雜之活性成 份。該等賦形劑可例如為惰性稀釋劑，諸如 ^ 二唯Γ 或鱗酸納；造粒劑及崩解劑，例如， :::、准素、交聯緩甲基纖維素納、玉米殺粉或海藻酸； :5:;例如’殿粉、明膠、聚…… 及潤滑劑’例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可
未經包衣或可T 9已知技術將錠劑包衣以遮蔽藥物的不良 味道歧遲在腸胃道中之崩解及吸收進而提供較長時期内 、、、κ作肖W如’可採用水溶性味道遮蔽物質（諸如， =基丙基甲基纖維素或經基丙基纖維素）或時間延遲物質 (諸士 6基纖維素、乙酸丁酸纖維素）。 用：口服使用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊，其中活 成伤與丨“生固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 土）混合，式3不目& k 為軟明膠膠囊，其中活性成份與水溶性 載劑（諸如，聚？-齡、+ %)或油性介質（例如，花生油、液體石 蠟或撖欖油）混合。 水性懸浮液含有與適於製造水性懸浮液之賦形劑混雜的 活性物質。該裳秘、 、 賦形別為懸浮劑，例如，羧甲基纖維素 鈉甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙 121157.doc -53- 200813021 烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天 然存在之磷脂（例如，印磷脂），或氧化烯與脂肪酸之縮合 產物（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯），或氧化乙烯與長鏈脂族 醇之縮合產物（例如，十七伸乙基氧基十六醇），或氧化乙 烯與源自脂肪酸與己醣醇之偏酯的縮合產物（諸如，聚氧 乙烯山梨糖醇單油酸酯），或氧化乙浠與源自脂肪酸及己 醣醇酐之偏酯的縮合產物（例如，聚乙烯脫水山梨糖醇單
油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(例如，： 經基苯甲酸乙醋或對羥基苯甲酸正丙酯）、一或多種著色 劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑（諸如，蔗糖、糖 精或阿斯巴甜糖）。 可藉由將活性成份懸浮於植物油（例如，花生油、橄欖 油、芝麻油或椰子油）或懸浮於礦物油（諸如，液體石蠟 來調配油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，例如，蜂 壤、硬石蠛或十六醇。可添加諸如上文所述之甜味劑以及 調味劑以提供可π之口服製劑。可藉由添加抗氧化劑（諸 如’ 丁基化羥基苯甲醚或α·生育酚)來保藏該等組合物。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之分散性散劑及顆粒 劑提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或 之活性成份。上文已例示合適之分散劑或心= 劑。亦可存在其他賦形劑，例如，甜味劑、調味劑及著色 劑。可藉由添加抗氧化劑(諸如，抗壞血酸)來保 合物。 ， 。油相可 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油型乳液形式 121157.doc -54- 200813021 為植物油(例如，撖欖油或花生油)或礦物油(例如，液體石 蠟）或其混合物。合適乳化劑可為天然存在之磷脂（例如， 大旦卵磷脂)及源自脂肪酸與己醣醇酐之酯或偏脂(例如， 脫水山梨糖醇單油酸酯)及該等偏酯與氧化乙烯之縮合產 物（例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。乳液亦可含 有甜味劑、調味劑、防腐劑及抗氧化劑。 ί
可用甜味劑（例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或嚴糖）來 調配糖漿及酏劑。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、 調味劑及著色劑以及抗氧化劑。 可採用的可接 solution)及等 醫藥組合物可呈無菌可注射水溶液形式。 叉媒劑及溶劑包括水、林袼氏溶液（Ringer，s 滲氯化納溶液。 無菌可注射製劑亦可為無菌可注射水包油型微乳液，其 中活性成份係溶解於油相中。舉例而言，可首先將活性成 份溶解於大豆油與㈣脂之混合物中。接著將油溶液引入 水與甘油之混合物中且經處理形成微乳液。 可藉由局部快速注射將可注射溶液或微乳液引入患者之 血流中。或者，可有利地以維持本發明化合物之丨ί定循環 m度之方式投予溶液或微乳液。為維持該悝定濃度，可利 用連續靜脈内傳遞裝置。該裝置之—實例為Deltee cadd_ plus™型號5400靜脈内泵。 醫藥組合物可呈用於肌肉内及皮下投予之無菌可注射水 性或油性懸浮液形式。可根據已知技術使用上文已提及之 合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配該懸浮液。無菌可注 121157.doc -55- 200813021 =亦可為在無毒性、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中 可注射溶液或懸浮液，例如，在 液。此外，習釦尨田么过 奸1P之冷 質m 不揮發性油作為溶劑或懸浮介 士達成此目的，可採用包括合成單酸甘油酯或雙酸甘 西”^ : 揮發性油。此外，脂肪酸(諸如，油 酉文）可用於製備注射製劑。 式1之化合物亦可以用於擧物 条物之直腸杈予的栓劑形式投 將藥物與合適之非刺激性賦形劑混合來製備該 在常溫下為固體但在直腸溫度下為液 =且因此會在直腸中溶化以釋放藥物。該等物質包括可可 月《、甘油明膠、氫化植物油、 千里聚乙二醇之混合 物及聚乙二醇之脂肪酸酯。 對於局部使用而言，採入 古 用3有式1化合物的乳膏、軟 賞、凝膠劑、溶液或懸浮液 寸（對本甲睛案而言，局部 應用應包括洗口藥及漱口劑）。 本發明之化合物可經由合谪 σ週之鼻内媒劑及傳遞裝置的局 口ρ使用以鼻内形式投予戋传一 、 /使用一叙技術者熟知之經皮皮膚 貼片形式經由經皮途徑投 仅卞為以經皮傳遞系統形式投 予，在整個給藥方牵中，添，丨旦& ^ 知丨里奴予當然將為連續的而非間 歇的。本發明之化合物亦 』至ί木用堵如可可脂、甘油明 膠、氫化植物油、各種分早旦 合裡刀子里聚乙二醇之混合物及聚乙二 醇之脂肪酸酯之基質的栓劑來傳遞。 可根據多種因素選遲^ 咕 /、擇利用本發明化合物之給藥方案，該 專因素包括類型、種、年齡、 千齡重I、性別及正治療之癌症 121157.doc -56 - 200813021 類型；待治療癌症之嚴重程度（亦即，階段）；投予途徑； 患者之腎及肝功能；及所採用之特定化合物或其鹽。有一 般經驗之醫師或獸醫可易於確定且開出為治療（例如，預 防、抑制（完全或部分）或阻止）疾病進程所需要有效量之藥 物處方。 在一示範性應用中，將合適量之化合物投予經受癌症治 療之哺乳動物。所投予之量為每日在約01 mg/kg(體重）至 f 約60 mg/kg(體重）之間’較佳每日在〇·5 mg/kg(體重）至約 40 mg/kg(體重）之間。 在另一實例中，本發明之化合物可以可達1〇〇〇 之曰 總劑量投予。本發明之化合物可每日投予一次（QD)，或分 成每日多劑量，諸如，每日投予兩次（bid)及每日投予三 次（TID)。本發明之化合物可以可達i〇〇〇 (例如，2〇〇 mg、300 mg、彻mg、_叫、刚叫或丨刚呵）之日 總劑讀予，其可以每日—劑量投予或可分成如上文所述 之每曰多劑量。 此外，投予可為連續的（亦即，每日）或為間歇的。如本 $$歇的 <"間歇地"意謂以有規律或無規 二：時間間隔停止及開始。舉例而言，本發明之化合物的 間歇投予可為每週投予一 κ .. ^ 至^天，或可意謂循環投予（例 連、、只兩至八週每日投予， 接者為可達一週之不投予的 休心時期），或可意謂隔日投予。 週，繼本^月之化合物可根據任何上述時程連續投予數 、、、以休息時期。舉例而言，本發明之化合物可根據 121 l57.doc -57- 200813021 上述時程中之任一種投予兩至八週，繼之以一週之休息時 期’或一週中之三至五天以100 mg至5 0 0 mg之劑量每日投 予兩次。在另一特定實施例中，本發明之化合物可連續兩 週每日投予三次，接著休息一週。 本發明化合物亦可與已知治療劑及抗癌劑組合使用。舉 例而言’本發明化合物可與已知抗癌劑組合使用。本發明 化合物與其他抗癌劑或化學治療劑之組合係在本發明之範 舜内 在 V.T· Devita 與 S· Heilman(編者）之 Caweer
Prmczp/a ⑽J 〇/ 叹v，第 6版（2001 年 2 月 15 日），LipPincott Williams & Wilkins Publishers中可見該等 藥劑之實例。基於藥物及所涉及之癌症的特殊特徵，一般 技術者應能夠辨別哪些藥劑組合將為可用的。該等抗癌劑 包括（但不限於）以下物質：雌激素受體調節劑、雄激素受 體調節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒素/細胞生長抑 制劑、抗增殖劑、含異戊二烯基之蛋白質轉移酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑及其他血管生成抑制劑、細胞增 殖及存活信號傳導之抑制齊卜細胞〉周亡誘導劑及干擾細胞 週期檢查點之藥劑。本發明化合物與放射療法共投用時尤 其有用。 在貝施例中，本發明化合物亦可與包括以下物質之已 知抗癌劑組合使用：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節 劑、類視色素受體調節劑、細胞毒素、抗增殖劑、含異戊 二浠基之蛋白質轉移酶抑制劑、H跡c〇a還原酶抑 劑、mv蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑及其他血管生成 121157.doc -58- 200813021 抑制劑。 ”雌激素受體調節劑”係指干擾或抑制雌激素與受體結合 的化合物，而不管機制如何。雌激素受體調節劑之實例包 括（但不限於）泰莫西芬（tam0Xifen)、雷語昔酴 (raloxifene)、艾多昔芬（idoxifene) 、LY353381 、 LY1 17081 、托瑞米芬（t〇remifene)、氟維司群 (fulvestrant)、4-[7-(2,2-二甲基小侧氧基丙氧基_4•甲基_2_ [4-[2-(1·哌啶基）乙氧基]苯基]_2Η-1_苯幷哌喃-3_基]_苯基· 2,2-二甲基丙酸酯、4,4，-二羥基二苯甲酮_2,4_二硝基茉基_ 月宗及SH646 〇 π雄激素受體調節劑”係指干擾或抑制雄激素與受體結合 之化合物，而不管機制如何。雄激素受體調節劑之實例包 括非那雄安（finasteride)及其他5α-還原酶抑制劑、尼魯米 特（nilutamide)、氟他米特（flutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、利阿唑（liaroz〇le)及乙酸阿比特龍 (abiraterone acetate) ° ”類視色素受體調節劑”係指干擾或抑制類視色素與受體 結合之化合物，而不管機制如何。該等類視色素受體調節 劑之實例包括貝瑟羅汀（bexar〇tene)、維甲酸（tretin〇in)、 13-順-視黃酸、9·順-視黃酸、二氣甲基鳥胺酸、μα 7553、反-N-(4，-羥基苯基）維甲醯胺及N_4•綾基苯基維曱醯 胺。 "細胞毒素/細胞生長抑制劑"係指主要藉由直接干擾細胞 功能運行w丨起細胞死亡或抑制細朗料者抑制或干擾 121157.doc -59- 200813021 細胞有絲分裂之化合物，包括烷基化劑、腫瘤壞死因子、 嵌入劑、可低氧激活之化合物、微管抑制劑/微管穩定 劑、有絲分裂驅動蛋白之抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶之抑 制劑、與有絲分裂進程有關之激酶的抑制劑、抗代謝物、 生物反應調節劑、激素/抗激素治療劑、造血生長因子、 以單株抗體為目標之治療劑、拓撲異構酶抑制劑、蛋白酶 體抑制劑及泛素連接酶抑制劑。 細胞毒素之實例包括（但不限於）斯特尼複（sertenef)、惡 病質素（cachectin)、異環磷醯胺（ifosfarnide)、他斯那明 (tasonermin)、氣尼達明（lonidamine)、卡波餘 (carboplatin)、六甲蜜胺（altretamine)、潑尼氮芬 (prednimustine)、二溴衛茅醇（dibromodulcitol)、雷諾氮芬 (ranimustine)、福莫司汀（fotemustine)、奈達麵 (nedaplatin)、奥賽力鉑（oxaliplatin)、替莫嗤胺 (temozolomide) 、 庚 始(heptaplatin) 、雌 氮界 (estramustine)、對曱苯石黃酸英丙舒凡（improsulfan tosilate)、曲洛填胺（trofosfamide)、尼莫司汀 (nimustine)、二漠螺氯錢（dibrospidium chloride)、嗓嘯替 派（pumitepa)、洛銘（lobaplatin)、赛特始（satraplatin)、泊 複如黴素（profiromycin)、順鉑（cisplatin)、伊洛福芬 (irofulven)、右異環構醯胺（dexifosfamide)、順·胺二氣（2-曱基比咬）舶、苯甲基鳥嗓呤、葡膦醯胺（glufosfamide)、 0?又100、（反，反，反）-雙-11111-(己烷-1，6_二胺）-11111_[二胺-鉑（II)]雙[二胺（氣）鉑（II)]四氣化物、二吖嗪啶基精胺 121157.doc -60- 200813021
(diarizidinylspermine)、三氧化二坤、1-(11-十二烧基胺 基-10-羥基十一烷基）-3,7-二曱基黃嘌呤、佐柔比星 (zorubicin)、黃膽素（idarubicin)、道諾黴素 (daunorubicin)、比生群（bisantrene)、米托蒽酉昆 (mitoxantrone)、σ比柔比星（pirarubicin)、11比萘非特 (pinafide)、戊柔比星（valrubicin)、胺柔比星（amrubicin)、 抗新普拉通（antineoplaston)、3’-脫胺基- 3·_Ν-嗎琳基-13-脫 氧代-1 0-經基洋紅黴素（hydroxycarminomycin)、蒽環黴素 (annamycin)、葛拉柔比星（galarubicin)、依利奈法德 (6111^!^6)、“^1^1075 5及4-脫甲氧基-3-脫胺基-3_氮丙啶 基-4-甲基磺醯基-道諾黴素（參見WO 00/50032)。 可低氧激活之化合物之一實例為替拉紮明 (tirapazamine) 〇 蛋白酶體抑制劑之實例包括（但不限於）雷克塔西汀 (lactacystin)及侧替佐米（bortezomib)。 微管抑制劑/微管穩定劑之實例包括紫杉醇、硫酸長春 地辛（vindesine sulfate)、3·，4’-二脫氫-4’-脫氧基- 8’-去甲長 春花驗（3’，4’-didehydro-4’-deoxy-8’-norvincaleukoblastine)、 多西他賽（docetaxol)、根瘤菌素（rhizoxin)、海兔毒素 (dolastatin)、經乙石黃酸密戊布淋（mivobulin isethionate)、 奥瑞他汀（auristatin)、西馬多丁（cemadotin)、 RPR109881、BMS184476、長春氟寧（vinflunine)、克瑞脫 福斯（cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氣-4-甲氧基苯 基）苯石黃醯胺、脫水長春驗（anhydr〇vinblastine)、N，N-二甲 121157.doc -61 - 200813021 基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基_N_甲基纈胺醯基_L_脯胺醯 基-L-膽胺酸-第二丁基酿胺、TDX258、埃坡黴素 (epothilone)(例如參見美國專利第6,284,781號及第 6,288,237號）及 BMS188797 ° 拓撲異構酶抑制劑之一些實例為拓朴替康（t〇p〇tecan)、 亥克普胺（hycaptamine)、伊立替康（irin〇tecan)、魯比替康 (rubitecan)、6-乙氧基丙醯基_3，，4，_〇_外-亞苄基_教酒菌素 (chartreusin)、9-甲氧基-N，N_二甲基_5·石肖基吡唑幷[3,4,5_ kll吖啶_2_(6H)丙胺、1_胺基·9_乙基_5_氟-2,3-二氫_9_羥 基-4_甲基-1Η，12Η-苯幷[de]哌喃幷[3，，4，:13,7卜吲嗪幷[ub] 喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康（lurt〇tecan)、7_[2-(N_ 異丙基胺基）乙基]-(2 0S)喜樹驗、BNP 13 50、BNPI1100、 BN80915 、BN80942 、磷酸依託泊苷（et〇p〇side phosphate)、替尼泊甙（teniposide)、索布佐生 (sobuzoxane)、2’_二甲胺基-2，_脫氧基-依託泊苷、GL331、 N-[2-(二甲胺基）乙基]羥基·5,6_二甲基-6H-吡啶幷[4,3_ b]吟嗤-1-甲酿胺、阿蘇拉克瑞（asuiacrine)、（5a，5aB，8aa， 9b)-9-[2-[N-[2-(二甲胺基）乙基]甲胺基]乙基]_5[4_羥 基-3,5-二甲氧基苯基]•5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃幷（3，，4，:6,7) 萘幷（2,3-d)-l，3 -間二氧雜戊烯-6_酮、2,3-(亞甲基二氧基）_ 5 -甲基-7-羥基-8-甲氧基苯幷[c]_啡啶鏽、6,9-雙[(2_胺基乙 基）胺基]苯幷[g]異喹啉-5，l〇-二酮、5-(3-胺基丙基胺基）_ 7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基胺基甲基）_611-吡唑幷[4,5，1-(16] 吖啶-6-酮、N_[l-[2(二乙胺基）乙胺基]_7_曱氧基_9_侧氧 121157.doc -62 - 200813021 基-9H-噻噸-4-基甲基]甲醯胺、N-(2-(二甲胺基）乙基）吖啶-4-甲醯胺、6-[[2-(二甲胺基）乙基]胺基]-3-羥基-7H-茚幷 [2，l-c]啥琳-7-酮及地美司鈉（dimesna)。
有絲分裂驅動蛋白且特別為人類有絲分裂驅動蛋白KSP 之抑制劑的實例係描述於PCT公開案WO 01/30768、WO 01/98278 、 WO 03/050,064 ' WO 03/050J22 WO 03/049,527 、WO 03/049,679 、 WO 03/049,678 Λ WO 04/039774 、WO 03/079973 、 WO 03/099211 WO 03/105855 、WO 03/106417 、 WO 04/037171 WO 04/058148 、WO 04/058700 、 WO 04/126699 WO 05/018638 、WO 05/019206 、 WO 05/019205 WO 05/018547 、 WO 05/017190、US 2005/0176776中。 在 一實 施例中，有絲分裂驅動蛋白之抑制劑包括（但不限於）KSP 之抑制劑、MKLP1之抑制劑、CENP-E之抑制劑、MCAK 之抑制劑、Kifl4之抑制劑、Mphosphl之抑制劑及Rab6-KIFL之抑制劑。 "組蛋白脫乙醯基酶抑制劑”之實例包括（但不限 於）SAHA、TSA、噁福拉汀（oxamflatin)、PXD101、 MG98、丙戊酸及斯庫泰得（scriptaid)。對其他組蛋白脫乙 醯基酶抑制劑之進一步提及可在以下文件中查到：Miller， T.A.等人，J. Med. Chem· 46(24):5097-5116 (2003)。 ’’與有絲分裂進程有關之激酶的抑制劑”包括（但不限於） 極光激酶抑制劑、Polo樣激酶（PLK)之抑制劑（特別為PLK-1之抑制劑）、bub-1之抑制劑及bub-Rl之抑制劑。 121157.doc -63- 200813021 ”抗增殖劑’’包括反義RNA及DNA寡核苷酸，諸如， G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231 及 INX3001 ;及 抗代謝物，諸如，依諾他賓（enocitabine)、卡莫氟 (carmofur)、喃氟 ^(tegafur)、喷妥司汀（pentostatin)、去 氧氟尿普（doxifluridine)、三甲曲沙（trimetrexate)、氟達拉 賓（fludarabine)、卡西他賓（capecitabine)、加洛他濱 (galocitabine)、阿糠胞苦十八烧基填酸鹽（cytarabine ocfosfate)、水合福斯替濱納（fosteabine sodium hydrate)、 雷替曲塞（raltitrexed)、帕替初克斯（paltitrexid)、乙嘴替It (emitefur)、°塞 σ坐吱琳（tiazofurin)、地西他濱（decitabine)、 諾拉曲特（nolatrexed)、培美曲塞（pemetrexed)、奈紮濱 (nelzarabine)、2’-脫氧基-2匕次曱基胞喊咬核苷、2’-氟亞甲 基-2’-脫氧胞嘧啶核苷、N-[5-(2,3-二氫-苯幷呋喃基）磺醯 基]-N’-(3,4-二氯丙基）脲、N6-[4_脫氧基-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四二烯醯基]甘胺醯基胺基]-L_甘油醯基-B-L-甘露-庚吡 喃糖基]腺嘌呤、艾普叮（aplidine)、依特那斯汀 (ecteinascidin)、曲沙他濱（troxacitabine)、4-[2-胺基-4-側 氧基-4,6,7,8-四氫·3Η_嘧啶幷[5,4-b][l，4]噻嗪-6-基-(S)-乙 基]-2,5-噻吩醯基麩胺酸、胺基蝶呤、5-氟脲嘧啶、亞 石肖基經基丙胺酸（alano sine)、11-乙醢基- 8-(胺曱醢基氧基 甲基）-4-甲醯基-6-甲氧基-14·氧雜-1，1卜二氮雜四環 (7.4.1.0.0)·十四烷-2,4,6-三烯-9_基乙酸酯、苦馬豆素 (swainsonine)、洛美曲索（lometrexol)、右雷佐生 (dexrazoxane)、蛋胺酸酶、2’ -氰基-2、脫氧基-N4-棕櫚醢 121157.doc •64- 200813021 基-l-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧碇及3-胺基吡啶-2-甲醛縮 胺基硫脲。 以單株抗體為目標之治療劑之實例包括具有連接至癌細 胞特異性或目標細胞特異性單株抗體之細胞毒素或放射性 同位素的治療劑。實例包括Bexxar。 ’’HMG-CoA還原酶抑制劑"係指3-羥基-3-甲基戊二醯基-CoA還原酶之抑制劑。可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑的 實例包括（但不限於）洛伐他汀（lovastatin，MEVACOR® ; 參見美國專利第4,231，938號、第4,294,926號及第 4,3 19,039 號）、斯伐他汀（simvastatin，ZOCOR® ;參見美 國專利第4,444,784號、第4,820,850號及第4,916,239號）、 普伐他汀（pravastatin，PRAVACHOL® ;參見美國專利第 4,346,227 號、第 4,537,859 號、第 4,410,629 號、第 5,030,447 號及第 5，180,589 號）、氟伐他汀（fluvastatin， LESCOL⑧；參見美國專利第5,354,772號、第4,911，165 號、第 4,929,437號、第 5，189，164號、第 5，1 18,853 號、第 5,290,946號及第 5,356,896 號）及阿托伐他汀（atorvastatin， LIPITOR® ；參見美國專利第 5,273,995 號、第 4,681，893 號、第5,489,691號及第5,342,952號）。可用於本發明方法 中之該等及其他HMG-CoA還原酶抑制劑的結構式係描述 於 M. Yalpani，’’Cholesterol Lowering Drugs"， ά /π办第85-89頁（1996年2月5曰）之第87頁及美國專 利第4,782,084號及第4,885,314號中。如本文所使用之術語 HMG-CoA還原酶抑制劑包括所有醫藥學上可接受之内酯 121157.doc -65- 200813021 及開環酸形式（亦即，其中打開内酯環以形成游離酸）以及 具有HMG-CoA還原酶抑制活性之化合物鹽及酯形式，且 因此該等鹽、酯、開環酸及内酯形式之使用係包括在本發 明之範疇内。 ”含異戊二烯基之蛋白質轉移酶抑制劑”係指抑制含異戊 二烯基之蛋白質轉移酶（包括法呢基蛋白質轉移酶 (FPTase)、I型香葉基香葉基蛋白質轉移酶（GGPTase_I)及II 型香葉基香葉基蛋白質轉移酶（GGPTase-II，亦稱為Rab GGPTase))中之任一種或任一組合的化合物。
含異戊二烯基之蛋白質轉移酶抑制劑之實例可在以下公 開案及專利中查到：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665 - WO 98/28980、 WO 98/291 19、WO 95/32987、美國專利第 5,420,245 號、 美國專利第5,523,430號、美國專利第5,532,359號、美國專 利第5,510,510號、美國專利第5,589,485號、美國專利第 5,602,098號、歐洲專利公開案〇 618 221、歐洲專利公開案 0 675 112、歐洲專利公開案〇 604 181、歐洲專利公開案0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、 WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美國專利第 5,661，152 號、WO 95/10515 、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529 > WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、 WO 96/24612 、 WO 96/05168 、 WO 96/05169 、 WO 121157.doc -66- 200813021 96/00736、美國專利第 5,571，792 號、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、 WO 96/3001 8、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、 WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、 WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436及美國專利第5,532,359號。關於含異戊二烯基之 蛋白質轉移酶抑制劑對血管生成之作用的實例，參見 五 wropeaw «/· 〇/ Cancer，第 35卷，第 9號，第 1394-1401 頁 (1999)。 •f血管生成抑制劑”係指抑制新血管之形成的化合物，而 不管機制如何。血管生成抑制劑之實例包括（但不限於）諸 如酪胺酸激酶受體 Flt-l(VEGFRl)及 Flk_l/KDR(VEGFR2) 之抑制劑的酪胺酸激酶抑制劑、源自表皮細胞、源自纖維 母細胞或源自血小板之生長因子的抑制劑、MMP(基質金 屬蛋白酶）抑制劑、整合素阻斷劑、干擾素-α、介白素-12、多硫酸戊聚糠、包括如阿司匹靈（aspirin)及布洛芬 (ibuprofen)之非類固醇消炎藥（NSAID)以及如赛利克西 (celecoxib)及羅非考昔（rofecoxib)之選擇性環加氧酶-2抑 制劑的環加氧酶抑制劑（户见，第89卷，第7384頁 (1992) ; IC7 ，第 69 卷，第 475 頁（1982) ; Ad Opthalmol.，第 108卷，第 573 頁（1990) ; dwai.及ec.，第 238 卷，第68頁（1994) ; F£：凡S 价α，第372卷，第83頁 121157.doc •67- 200813021 (1995) ; C/M, Ori/z叩·，第 313 卷，第 76 頁（1995) ; «/· Mo/· Endocrinol.，第 16 卷，第 107 頁（1996) ; Jpn· J. Pharmacol·，第 75卷，第 105 頁（1997) ; Career ，第 57 頁，第 1625 頁（1997) ; Ce//，第 93 卷，第 705 頁（1998); Inti· J. Mol. Med.，第 2 卷，第 Ί\5 戛（\99Vj ·，J. Biol· CT^m·，第274卷，第9116頁（1999))、類固醇消炎藥（諸 如，皮質類固醇、鹽皮質激素、地塞米松（dexamethasone)、 潑尼松（prednisone)、潑尼松龍（prednisolone)、甲潑德 (methylpred)、倍他米松（betamethasone))、魏基酿胺基三 口坐（carboxyamidotriazole)、康倍斯他'汀 A-4 (combretastatin A-4)、角鯊胺（squalamine)、6-0-氣乙醢基-羧基）-煙麯黴 醇（fumagillol)、沙立度胺（thalidomide)、血管生長抑素 (angiostatin)、肌#弓蛋白_ 1 (troponin-1 )、血管收縮素II拮抗 劑（參見，Fernandez 等人，C7/w· Me丄 105:141-145(1985))及針對VEGF之抗體（參見， ，第 17卷，第 963-968 頁（1999年 10 月）；Kim # A ^ Nature, 362, 841-844(1993) ； WO 00/44777 ；及 WO 00/61186) ° 調節或抑制血管生成且亦可與本發明之化合物組合使用 的其他治療劑包括調節或抑制凝血及纖維蛋白溶解系統之 藥劑（參見 C/h. C/2em· Mec/· 38:679-692(2000)中之述 評）。調節或抑制凝血及纖維蛋白溶解路徑之該等藥劑的 實例包括（但不限於）肝素（heparin)(參見，77zr(9mZ?· //aemoW. 80:10-23(1998))、低分子量肝素及緩肽酶U抑制 121157.doc -68 - 200813021 劑（亦稱為活性凝血酶可激活之纖維蛋白溶解抑制劑 [TAFIa]的抑制劑）（參見，及〜· 101:329- 354(2001)) 。 PCT公開案 WO 03/013,526及美國 專利第 60/349,925號（2002年1月18日申請）中描述了 TAFIa抑制 劑。 ”干擾細胞週期檢查點之藥劑’’係指抑制轉導細胞週期檢 查點信號之蛋白激酶且進而使癌細胞對DNA破壞劑敏感的 化合物。該等藥劑包括ATR、ATM、Chkl及Chk2激酶之抑 制劑以及cdk及cdc激酶抑制劑，且具體實例為7-羥基星形 孢菌素（7-hydroxystaurosporin)、黃酮 σ比醇（flavopiridol)、 CYC202(Cyclacel)及 BMS-387032 〇 π干擾受體酪胺酸激酶（RTK)之藥劑Μ系指抑制RTK且因 此抑制腫瘤形成及腫瘤進程所涉及之機制的化合物。該等 藥劑包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3及c-Met之抑制劑。其 他藥劑包括如由 Bume-Jensen及 Hunter，iVaiwre，411··355-365,2001所描述之RTK抑制劑。
’’細胞增殖及存活信號傳導路徑之抑制劑”係指抑制細胞 表面受體及表面受體下游之信號轉導級聯的醫藥藥劑。該 等藥劑包括以下抑制劑：EGFR之抑制劑（例如，吉非替尼 (gefitinib)及埃羅替尼（erlotinib))、ERB-2之抑制劑（例如， 曲妥珠單抗（trastuzumab))、IGFR之抑制劑、細胞激素受 體之抑制劑、MET之抑制劑、PI3K之抑制劑（例如， LY294002)、絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑（包括（但不限於） 諸如 WO 02/083064、WO 02/083 139、WO 02/083140、US 121157.doc -69- 200813021 2004-0116432、WO 02/083 138、US 2004-0102360、WO 03/086404 、 WO 03/086279 、WO 03/086394 > WO 03/084473、WO 03/086403、WO 2004/041162、WO 2004/09613 1、WO 2004/096129、WO 2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344 中所述 之Akt抑制劑）、Raf激酶之抑制劑（例如，BAY-43-9006)、 MEK之抑制劑（例如，CI-1040及PD-098059)及mTOR之抑 制劑（例如，Wyeth CCI-779)。該等藥劑包括小分子抑制劑 化合物及抗體拮抗劑。 ’’細胞凋亡誘導劑’’包括TNF受體家族成員（包括TRAIL受 體）之活化劑。 本發明亦包括與為選擇性COX-2抑制劑之NSAID的組 合。對本說明書而言，將為選擇性COX-2抑制劑之NSAID 定義為具有如藉由細胞或微粒體檢定評估之COX-2之IC50 與COX-1之IC5G的比率所量測的抑制COX_2優於COX-1至 少100倍之特異性之抑制劑。該等化合物包括（但不限於）揭 示於美國專利第5,474,995號、美國專利第5,861，419號、美 國專利第6,001，843號、美國專利第6,020,343號、美國專利 第5,409,944號、美國專利第5,436,265號、美國專利第 5,536,752號、美國專利第5,550，142號、美國專利第 5,604,260號、美國專利第5,698,584號、美國專利第 5,710，140號、\\^〇 94/15932、美國專利第 5,344,991號、美 國專利第5，134，142號、美國專利第5,380,738號、美國專利 第5,393,790號、美國專利第5,466,823號、美國專利第 121157.doc -70- 200813021 5,633,272號及杲g專利第5,932,598號巾之化合物，所有專 利以引用的方式併入本文中。 特別適用於本發明治療方法中之COX-2抑制劑為：弘苯 基-4-(4-(甲基飧醯基）苯基的-呋喃酮，·及5_氣_^(4_ 甲基石頁酿基）_苯基_2_(2•甲基_5_叱啶基）d比啶；或其醫藥學 上可接受之鹽。 已描述為COX-2之特異抑制劑且因此可用於本發明中之 化合物包括（但不限於）：帕瑞考昔（parec〇xib)、 CELEBREX⑧及BEXTRA⑧或其醫藥學t可接受之鹽。 血官生成抑制劑之其他實例包括（但不限於）内皮生長抑 素（end〇Statin)、優凱英（ukrain)、豹蛙酶（ranpirnase)、 IM862、5-甲氧基|[2_甲基_3♦甲基| 丁烯基）氧口元基]_ 1-氧雜螺[2,5]辛-6-基（氯乙醯基）胺基甲酸鹽、乙醯基叮胺 啉（acetyldinanaline)、5_ 胺基· 二氯 _4_(4·氯苯甲醯 基）-苯基]甲基]-出-1，2,3-三唑_4_甲醯胺、（：難1、角業 胺、康倍斯他^丁、rpi4610、ΝΧ3 1838、硫酸化甘露戊糖 磷酸鹽、7,7-(羰基-雙[亞胺基卞-甲基_4,2_吡咯幷羰基亞胺 基[N-甲基-4,2·吡咯]-羰基亞胺基]_雙-〇,3_萘二磺酸鹽）及 3-[(2,4-一甲基吡咯_5-基）亞甲基]_2-吲哚啉_(8115416)。 如上文所使用之”整合素阻斷劑，，係指選擇性拮抗 '抑制 或抵制生理配體與ανβ3整合素結合之化合物，係指選擇性 拮抗、抑制或抵制生理配體與avPs整合素結合之化合物， 係指拮抗、抑制或抵制生理配體與ανβ3整合素及ανβ5整合 素結合之化合物，且係指拮抗、抑制或抵制毛細血管内皮 121157.doc -71 - 200813021 、、田胞上表現之特殊整合素之活性的化合物。本術語亦係指 v^8 aih、α2βι、、（χΑ及α6β4整合素之拮抗 劑。本術語亦係指 4、ανβ5、ανβ6、ανβ8、αιβι、α2βι、 aji、整合素之任何組合的拮抗劑。 絡胺酸激酶抑制劑之-些具體實例包括N·(三氟甲基苯 基）-5-曱基異噁唑_‘甲醯胺、3_[(2,4_二甲基吡咯_5_基）次 甲基]吲哚啉-2_酮、17_(烯丙基胺基>17-脫甲氧基格爾德 黴素（demeth〇xygeidanamycin)、4_(3_ 氯 _心氟苯基胺基 甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]喹唑啉、n-(3-乙炔基茉 基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）_4_喹唑啉胺、bibx1382 ' 2,3,9，10，11，12-六氫 _ι〇_(羥基甲基）·1〇_ 羥基 _9_ 甲基 _9，12_ 裱氧基-1Η-二吲哚幷吡咯幷 苯幷二氮雜環辛-1-酮、SH268、染料木素（genistein)、伊 馬替尼（imatinib)(STI571)、CEP2563、4-(3-氣苯基胺基）_ 5,6-二甲基-71^吡咯幷[2,3-(1]嘧啶甲烷磺酸鹽、4_(3-溴-4- 羥基笨基）胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4，-羥基苯基）胺 基-6,7_二曱氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吼啶基甲基）_1_酞嗪胺及EMD121974。 與除抗癌化合物之外的化合物之組合亦包括在本發明方 法中。舉例而言，本發明所主張之化合物與ppARl促效劑 及PPAR-γ促效劑之組合可用於治療某些惡性疾病。ppAR_ γ及PPAR-δ為核過氧化體增殖物激活受體γ及§。 内皮細胞上之表現及其與血管生成有關已在文獻中進行了 報導（參見，/· Card/ov似P/mrmaco/. 1998; 31:909-913 ; 121157.doc •72- 200813021 J. Biol· Chem. 1999; 274:9116-9121 ； Invest. Ophthalmol m 6W· 2000; 41:2309-2317)。最近已顯示 PPAR-γ 促效劑 在活體外抑制對VEGF之血管生成反應；順丁烯二酸曲格 列酮（troglitazone)及順丁浠二酸羅格列酮（rosiglitazone)在 小鼠中抑制視網膜新血管生成之發展。（Χκ/ϊ· 2001; 119:709-717)。PPAR-γ促效劑及 PPAR-δ/α促效劑之 實例包括（但不限於）噻唑烷二酮（諸如，DRF2725、CS_ 011、曲格列酮、羅格列酮及σ比格列酮（pioglitazone))、非 諾貝特（fenofibrate)、吉非羅齊（gemfibrozil)、對氯苯氧異 丁 酸乙酯（clofibrate)、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、 NN2344 、KRP297、NP0110 、DRF4158 、NN622 、 GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯幷異噁唑-6-基）氧基]-2-甲基丙酸（揭示於 USSN 09/782,856 中）及 2(R)-7-(3-(2-氣-4-(4-氟苯氧基）苯氧 基）丙氧基）-2-乙基咣烷-2-羧酸（揭示於USSN 60/235,708及 60/244,697 中）。
本發明之另一實施例為與用於治療癌症之基因療法組合 使用當前揭示之化合物。關於治療癌症之遺傳策略的概 述，參見Hall 等人（dm J 7/z/m Gw 以 61:785-789，1997)及 Kufe 等人（Cancer 加，第 5 版，第 876-889 頁，BC
Decker，Hamilton 2000)。基因療法可用於傳遞任何腫瘤抑 制基因。該等基因之實例包括（但不限於）可經由重組病毒 介導之基因轉移進行傳遞的p53(參見，例如，美國專利第 121157.doc -73- 200813021 6,069，134 號）、uPA/uPAR 拮抗劑（"Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice’’，Gwe 几〜叩;；，1998 年 8 月；5(8): 1105-13)及干 擾素 2000;164:217-222) 〇 本發明之化合物亦可與固有多藥耐藥（MDR)(特別為與 轉運蛋白之高表現含量相關的MDR)之抑制劑組合投予。 該等MDR抑制劑包括p-醣蛋白（P-gp)之抑制劑，諸如， LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853 及 PSC833(伐司撲達（valspodar))。 本發明之化合物可與治療可能係由本發明之化合物單獨 或與放射療法一起使用所引起之噁心或嘔吐（包括急性、 延遲性、後期性及前發性嘔吐）的止吐劑一起採用。為預 防或治療嘔吐，本發明之化合物可與其他止吐劑一起使 用，該等止吐劑尤其為神經激肽· 1受體拮抗劑、5HT3受體 拮抗劑（諸如’昂丹司瓊（ondansetron)、格拉司瓊 (granisetron)、托院司瓊（tropisetron)及紮替司瓊 (zatisetron))、GABAB受體促效劑（諸如，氯苯胺丁酸 (baclofen))、皮質類固醇（諸如，地塞米松⑺ecadr〇I1， dexamethasone)、丙_化去炎松（Kenalog)、艾司托克 (Aristocort)、那沙立德（Nasalide)、普瑞氟曰（Preferid)、 濱庫汀（Benecorten)或諸如揭示於美國專利第2,789，118 號、第 2,990,401 號、第 3,〇48,581 號、第 3，126,375 號、第 3,929,768 號、第 3,996,359 號、第 3,928,326 號及第 121157.doc -74- 200813021 3,749,712號中之其他皮質類固醇）、抗多巴胺類（諸如，啡 嗟嗪（例如，丙氯拉嗪（pr〇chl〇rperazine)、氟非那喚 (fluphenazine)、甲硫噠嗪（thioridazine)及甲硬璉嗪 (mesoridazine))、滅吐靈（metoclopramide))或屈大麻紛 (dronabinol)。在一實施例中，將選自神經激肽」受體拮抗 劑、5HT3受體拮抗劑及皮質類固醇之止吐劑作為治療或 預防投予本發明化合物後可能引起之嘔吐的佐劑來投予。 與本發明之化合物一起使用的神經激肽-1受體拮抗劑 (例如）在美國專利第5，162,339號、第5,232,929號、第 5,242,930 號、第 5,373,003 號、第 5,387,595 號、第 5,459,270 號、第 5,494,926 號、第 5,496,833 號、第 5,637,699號、第5,719，147號；歐洲專利公開案第EP 0 360 390號、第 0 394 989號、第 〇 428 434號、第 0 429 366號、 第 0 430 771號、第 〇 436 334號、第 0 443 132號、第 〇 482 539號、第 0 498 069號、第 〇 499 313號、第 0 512 901 號、 第 0 512 902號、第 〇 514 273號、第 〇 514 274號、第 〇 514 275號、第 〇 514 276號、第 〇 5 15 681號、第 〇 517 589號、 第 0 520 555號、第 〇 522 808號、第 〇 528 495號、第 〇 532 456號、第 〇 533 280號、第 〇 530 817號、第 〇 545 478號、 第 0 558 156號、第 〇 577 394號、第 〇 585 913號、第 〇 590 152號、第〇 599 538號、第 〇 610 793號、第 〇 634 402號、 第 0 686 629號、第 〇 693 489號、第 〇 694 535號、第 〇 699 655號、第 〇 699 674號、第 〇 707 006號、第 〇 708 1〇1 號、 第 0 709 375號、第 0 709 376號、第 0 714 891 號第 121157.doc • 75- 200813021 959號、第0 733 632號及第0 776 893號；PCT國際專利公 開案第 W0 90/05525號、第 90/05729號、第 91/09844號、 第 91/18899 號、第 92/01688 號、第 92/06079 號、第 92/12151號、第 92/15585 號、第 92/17449號、第 92/20661 號、第 92/20676 號、第 92/21677 號、第 92/22569 號、第 93/00330 號、第 93/00331 號、第 93/01 159號、第 93/01165 號、第93/01169號、第 93/01170號、第 93/06099號、第 93/09116號、第 93/10073號、第 93/14084號、第 93/14113 號、第93/18023 號、第93/19064號、第 93/21155號、第 93/21181號、第 93/23380號、第 93/24465 號、第 94/00440 號、第 94/01402 號、第 94/02461 號、第 94/02595 號、第 94/03429 號、第 94/03445 號、第 94/04494號、第 94/04496 號、第94/05625號、第 94/07843號、第 94/08997號、第 94/10165 號、第 94/10167號、第 94/10168 號、第 94/10170 號、第94/11368號、第94/13639號、第 94/13663號、第 94/14767號、第 94/15903 號、第 94/19320號、第 94/19323 號、第 94/20500 號、第 94/26735 號、第 94/26740 號、第 94/29309號、第 95/02595 號、第 95/04040號、第 95/04042 號、第95/06645號、第 95/07886號、第 95/07908號、第 95/08549號、第 95/11880號、第 95/14017號、第 95/15311 號、第95/16679號、第 95/17382號、第 95/18124號、第 95/18129號、第 95/19344號、第 95/20575號、第 95/21819 號、第 95/22525 號、第 95/23798 號、第 95/26338 號、第 95/28418 號、第 95/30674號、第 95/30687號、第 95/33744 121157.doc •76- 200813021 號、第 96/〇5181號、第 96/05193 號、第 96/05203 號、第 96/06094號、第 96/07649號、第 96/10562號、第 96/16939 號、第 96/18643 號、第 96/20197 號、第 96/21661 號、第 96/29304號、第 96/29317號、第 96/29326號、第 96/29328 號、第 96/31214 號、第 96/32385 號、第 96/37489 號、第 97/01553 號、第 97/01554號、第 97/03066號、第 97/08144 號、第 97/14671 號、第 97/17362 號、第 97/18206 號、第 97/19084號、第97/19942號及第97/21702號及英國專利公 開案第2 266 529號、第2 268 931號、第2 269 170號、第2 269 590號、第 2 271 774號、第 2 292 144號、第 2 293 168 號、第2 293 169號及第2 302 689號中得到全面描述。該等 化合物之製備在以引用的方式併入本文中之上述專利及公 開案中得到全面描述。 在一實施例中，供與本發明之化合物一起使用之神經激 肽-1受體拮抗劑係選自·· 2-(R)-(l-(R)_(3,5·雙（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(3-(5-側氧基-1H，4H-1，2,4-三唑幷）曱基）嗎啉或其醫藥學上可接受之鹽，其係描 述於美國專利第5,719，147號中。 本發明之化合物亦可用於與雙膦酸鹽（應瞭解包括雙膦 酸鹽、二膦酸鹽、雙膦酸及二膦酸）組合以治療或預防癌 症（包括骨癌）。雙膦酸鹽之實例包括（但不限於）依替膦酸 鹽（etidronate)(帝羅奈（Didronel))、帕米膦酸鹽（pamidronate) (阿可達（Aredia))、阿侖膦酸鹽（alendronate)(福善美 (Fosamax))、利塞膦酸鹽（risedronate)(利塞膦酸鈉 121157.doc -77- 200813021 (Actonel))、唑來膦酸鹽（z〇iedronate)(;擇泰（zometa))、伊 班膦酸鹽（ibandronate)(伊班膦酸鈉（Boniva))、因卡磷酸鹽 (incadronate)或英卡膦酸鹽（cimadr〇nate)、氯屈膦酸鹽 (clodronate)、EB-1053、米諾膦酸鹽（minodronate)、奈立 膦酸鹽（neridronate)、匹瑞膦酸鹽（piridr〇nate)及替魯膦酸 鹽（tiludronate)，包括其任何及所有醫藥學上可接受之 鹽、衍生物、水合物及其混合物。 本發明之化合物亦可與可用於治療貧企之藥劑一起投 予。該貧血治療劑（例如）為連續之紅血球生成受體活化劑 (諸如’阿法依泊、;丁（epoetin alfa))。 本發明之化合物亦可與可用於治療嗜中性球減少症之藥 劑一起投予。該嗜中性球減少症治療劑（例如）為調節嗜中 性白血球之產生及功能的造血生長因子（諸如，人類粒細 胞群落刺激因子（G-CSF))。G-CSF之實例包括非格司亭 (filgrastim) 〇 本發明之化合物亦可與諸如左旋咪唑（levamis〇le)、異丙 肌苷（isoprinosine)及曰達仙（Zadaxin)之免疫增強性藥物一 起投予。 本發明之化合物亦可用於與雙膦酸鹽（應瞭解包括雙膦 酸鹽、二膦酸鹽、雙膦酸及二膦酸）組合以治療或預防癌 症（包括骨癌）。雙膦酸鹽之實例包括（但不限於）依替膦酸 鹽（帝羅奈）、帕米膦酸鹽（阿可達）、阿侖膦酸鹽（福善美）、 利塞膦酸鹽（利塞膦酸鈉）、唑來膦酸鹽（擇泰）、伊班膦酸 鹽（伊班膦酸鈉）、因卡磷酸鹽或英卡膦酸鹽、氣屈膦酸 121157.doc -78 200813021 鹽、EB-1053、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、匹瑞膦酸鹽及 替魯膦酸鹽，包括其任何及所有醫藥學上可接受之鹽、衍 生物、水合物及其混合物。 本發明之化合物亦可用於與芳香酶抑制劑組合以治療或 預防乳癌。芳香酶抑制劑之實例包括（但不限於）：安美達 旋(anastrozole)、來曲嗤（letrozole)及依西美坦 (exemestane) 〇 本發明之化合物亦可用於與siRNA療法組合以治療或預 防癌症。
本發明之化合物亦可與γ-分泌酵素抑制劑及/或NOTCH 信號傳導之抑制劑組合投予。該等抑制劑包括描述於WO 01/90084 、 WO 02/30912 、 WO 01/70677 、 WO 03/013506 、 wo 02/36555 、 WO 03/093252 、 wo 03/093264 、 wo 03/093251 、 WO 03/093253 、 wo 2004/039800 、wo 2004/039370 、WO 2005/03073卜 wo 2005/014553 、USSN 10/957,251 、WO 2004/089911 、 wo 02/081435 、 WO 02/081433 、 WO 03/018543 、 wo 2004/031137 、WO 2004/031139 > WO 2004/031138 、 wo 2004/10153 8、WO 2004/101 539及 WO 02/47671 中之化合物 (包括 LY-450139)。 本發明之化合物亦可用於與PARP抑制劑組合以治療或 預防癌症。 本發明之化合物亦可用於與以下治療劑組合以治療癌 症：阿巴瑞克（abarelix，Plenaxis depot®);阿地白介素 121157.doc -79- 200813021 (aldesleukin，Prokine®);阿地白介素（Proleukin®);阿來 組單抗（Alemtuzumab ，Campath⑧）；亞利崔托寧 (alitretinoin，Panretin®);別 σ票呤醇（Zyloprim®);六甲蜜 胺（Hexalen⑧）；阿米福汀（amifostine，Ethyol®);安美達鍵 (Arimidex®);三氧化二珅（Trisenox®);天門冬醯胺酶 (Elspar®);阿紮胞苦（azacitidine，Vidaza®);貝伐單抗 (bevacizumab，Avastin®);貝瑟羅汀膠囊（Targretin®);貝 瑟羅汀凝膠（Targretin®)；博萊黴素（bleomycin， Blenoxane®);棚替佐米（Velcade®);靜脈注射用硫酸布他 卡因（busulfan intravenous，Busulfex®) ; 口 服硫酸布他卡 因（Myleran®);二甲睾酮（calusterone，Methosarb⑧）；卡西 他賓（Xeloda®);卡波鉑（Paraplatin®);亞硝基脲氮芥 (carmustine ，BCNU®，BiCNU®);亞石肖基脲氮芥 (Gliadel®);帶有聚苯丙生（Polifeprosan 20)植入物之亞石肖 基脲氮芥（Gliadel Wafer®);赛利克西（Celebrex®);西妥昔 單抗（cetuximab，Erbitux⑧）；苯丁 酸氮芥（chlorambucil， Leukeran®);順鉑（Platinol®);克拉屈濱（cladribine， Leustatin®，2-CdA⑧）；氣法拉濱（clofarabine，Clolar®); 環填醯胺（Cytoxan⑧，Neosar®);環填醯胺（Cytoxan Injection®);環磷醯胺（Cytoxan Tablet®);阿糖胞苷 (cytarabine，Cytosar-U®);脂質阿糖胞苷（DepoCyt®);氮 烯嗤胺（dacarbazine ，DTIC-Dome®);放線菌素 DNosmegen®);達依泊、;丁 a(Darbepoetin alfa，Aranesp®); 脂質道諾黴素（DanuoXome®);道諾黴素（Daunorubicin®); 121157.doc -80 - 200813021 道諾黴素（Cerubidine®);地尼白介素（Denileukin diftitox， Ontak®);右雷佐生（Zinecard®);多烯紫杉醇（docetaxel， Taxotere®);阿黴素（doxorubicin，Adriamycin PFS®);阿 黴素（Adriamycin®，Rubex⑧）；阿黴素（Adriamycin PFS Injection®);脂質阿黴素（Doxil®);丙酸甲雄烷醇酮 (DROMOSTANOLONE⑧）；丙酸甲雄烷醇酮（MASTERONE INJECTION®);埃利奥溶液（Elliott’s B Solution，Elliott’s B Solution®);表柔比星（epirubicin，Ellence®);阿法依泊 汀（epogen®);埃羅替尼（erlotinib，Tarceva®);雌氮芥 (Emcyt®);碟酸依託泊苦（etoposide phosphate ， Etopophos®);依託泊苷，VP-bCVepesid®);依西美坦 (Aromasin®);非格司亭（Neupogen®) ; 5-氟脫氧尿苷（動脈 内）(FUDR⑧）；氟達拉賓（Fludara®);氟尿嘧啶，5-FU(Adrucil®)；氟維司群（Faslodex®)；吉非替尼 (gefitinib，Iressa⑧）；吉西他濱（gemcitabine，Gemzar®); 吉妥珠單抗奥嗤米星（gemtuzumab ozogamicin， Mylotarg®);乙酸戈舍瑞林（goserelin acetate，Zoladex Implant®);乙酸戈舍瑞林（Zoladex®);乙酸組胺瑞林 (histrelin acetate，Histrelin implant⑧）；經基尿素 (Hydrea®)；替伊莫單抗（Ibritumomab Tiuxetan ， Zevalin®);黃膽素（Idamycin®);異環填醢胺（IFEX®);甲 磺酸伊馬替尼（Gleevec®);干擾素a2a(Roferon A®);干擾 素a-2b(Intron A⑧）；伊立替康（Camptosar⑧）；來那度胺 (lenalidomide，Revlimid®);來曲嗤（Femara®);甲醯四氫 121157.doc -81 - 200813021 葉酸（Wellcovorin⑧，Leucovorin®);乙酸亮丙瑞林 (Leuprolide Acetate，Eligard®);左旋味嗤（Ergamisol®); 環己亞硝脲（lomustine)，CCNU(CeeBU⑧）；米克乙胺 (meclorethamine)，氮芥（Mustargen⑧）；乙酸甲地孕酮 (megestrol acetate，Megace⑧）；美法侖（melphalan)，L-PAM(Alkeran®);魏嗓呤（mercaptopurine) ， 6_ MPCPurinethol®);疏乙石黃酸鈉（Mesnex®) ; Μ乙石黃酸納 (Mesnex tabs®);甲胺 17禁呤（Methotrexate®);甲氧補骨脂素 (methoxsalen，Uvadex®);絲裂徽素 Ci^Mutamycin®);鄰氣 苯對氣苯二氣乙烧（Lysodren®);米托蒽酿（Novantrone®); 苯丙酸諾龍（nandrolone phenpropionate，Durabolin-50®); 奈拉濱（nelarabine，Arranon®);諾非圖莫（Nofetumomab， Verluma⑧）；奥瑞維金（Oprelvekin，Neumega⑧）；奥賽力始 (Eloxatin®);紫杉醇（Paxene®);紫杉醇（Taxol®);紫杉醇 蛋白質結合顆粒（Abraxane®);帕立非明（palifermin， Kepivance®); 帕米膦酸鹽（Aredia®); 培加酶 (pegademase)(Adagen(Pegademase Bovine),;培門冬酶 (pegaspargase，Oncaspar®);聚乙二醇化非格司亭 (Pegifilgrastim，Neulasta⑧）；培美曲塞二鈉（pemetrexed disodium，Alimta®);喷妥司〉、丁（pentostatin，Nipent®);雙 溴丙基旅嗓（pipobroman，Vercyte®);普卡黴素 (plicamycin)，光神黴素（mithramycinKMithracin®);外吩 姆納（Photofrin®);曱基苄肼（Matulane®);奎納克林 (quinacrine，Atabrine®);拉布立酶（Rasburicase， 121157.doc -82 - 200813021
Elitek®);利妥昔單抗（Rituximab，Rituxan®);沙格司亭 (sargramostim，Leukine®);沙格司亭（Prokine®);索拉非 尼（sorafenib，Nexavar⑧）；鏈脲黴素（streptozocin， Zanosar⑧）；順丁浠二酸舒尼替尼（sunitinib maleate， Sutent⑧）；滑石（Sclerosol⑧）；泰莫西芬（Nolvadex®);替莫 唑胺（Temodar®);替尼泊甙，VM-26(Vumon®);睾内酯 (Teslac⑧）；硫鳥 σ票吟，6_TG(Thioguanine®);硫替派 (thiotepa，Thioplex®);拓朴替康（Hycamtin®);托瑞米芬 (toremifene，Fareston®);托西莫單抗（Tositumomab， Bexxar⑧）；托西莫單抗/1-13 1托西莫單抗（Bexxar⑧）；曲妥 珠單抗（Herceptin,;維甲酸，ATRA(Vesanoid®);尿嘧啶 芥（Uracil Mustard Capsules®);戊柔比星（Valstar®);長春 鹼（Velban®); 長春新鹼（Oncovin®);長春瑞濱 (vinorelbine，Navelbine®);及唆來膦酸鹽（Zometa®)。 因而，本發明之範疇包括與選自以下物質之第二化合物 組合之本發明所主張之化合物的使用：雌激素受體調節 劑、雄激素受體調節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒素/ 細胞生長抑制劑、抗增殖劑、含異戊二烯基之蛋白質轉移 酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、 逆轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ促效劑、 PPAR-δ促效劑、固有多藥耐藥之抑制劑、止吐劑、可用於 治療貧血之藥劑、可用於治療嗜中性球減少症之藥劑、免 疫增強性藥物、細胞增殖及存活信號傳導之抑制劑、細胞 凋亡誘導劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、γ 121157.doc •83- 200813021 分泌酵素抑制劑、干擾受體酪胺酸激酶（RTK)之藥劑、干 擾細胞週期檢查點之藥劑及上文所列之任何治療劑。 本發明之化合物之任一或多種特定劑量及給藥時程亦可 應用於待在組合治療中使用之任一或多種治療劑（下文稱 為π弟二治療劑π)。 此外’該第二治療藥劑之特定劑量及給藥時程可另外變 化’且最佳劑量、給藥時程及投予途徑將基於正使用之特 定第二治療劑來確定。 當然，本發明之化合物的投予途徑與第二治療劑之投予 途徑無關。在一實施例中，本發明之化合物的投予為口服 投予。在另一實施例中，本發明之化合物的投予為靜脈内 投予。因而，根據該等實施例，本發明之化合物係經口或 經#脈内投予，且第二治療劑可經口、非經腸、經腹膜 内、經靜脈内、經動脈内、經皮、經舌下、經肌肉内、經 直腸、經頰、經鼻内、經脂質體、經由吸入、經陰道、經 眼内、經由導管或血管支架之局部傳遞、經皮下'經脂肪 内、經關節内、經鞘内或以緩慢釋放劑型來投予。 此外，本發明之化合物及第二治療劑可藉由相同投予模 式來投予，亦即，兩種藥劑（例如）皆經口、藉由靜脈内注 射來投予。然而，藉由一種投予模式（例如，口服）來投予 本ι月之化合物且藉由另一種投予模式（例如，靜脈内注 射或任種其他上文所述之投予模式）來投予第二治療劑 亦在本發明之範疇内。 乍為第冶療程序’本發明之化合物的投予可在第二治 121157.doc •84- 200813021 療程序（亦即，第二治療劑 皆一、^ 縻βΠ之則、弟二治療劑治療之後、 弟一治療劑治療同時發生或其組合。舉例而言，總治療 日，期可為本發明之化合物決定。第二治療劑可在以本發明 :化口物開始治療前或以本發明之化合物進行治療後投 予。此外’抗癌治療可在投予本發明之化合物期間投予， 但無需在本發明之化合物之整個治療期間進行。 關於本發明之化合物的術語，，投予"及其變體(例如，"投 予'化合物）意謂將化合物或化合物之前藥引入需要治療之 動物系統中。當本發明之化合物或其前藥與—或多種呈他 活性劑（例如，細胞毒素等）組合提供時，"投予"及其變體 各自應理解為包括化合物或其前藥與其他藥劑同時引入及 相繼引入。 如本文所使用之術語，，組合物"意欲包括包含指定量之指 定成份的產物，以及直接或間接由指定量之指定成份之組 合產生的任何產物。 如本文所使用之術語”治療有效量"意謂在組織、系統、 動物或人類中引起生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥 藥劑的量，其係由研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師來 尋求。 術語”治療癌症”或”癌症之治療"係指對受癌症折磨之哺 乳動物進彳于彳又藥’且係指藉由殺死癌細胞來減輕癌症之作 用，且係指引起抑制癌症之發展及/或轉移的作用。 在一實施例中’待用作第二化合物之血管生成抑制劑係 選自酪胺酸激酶抑制劑、源自表皮之生長因子的抑制劑、 121157.doc -85 - 200813021 源自纖維母細胞之生長因子的抑制劑、源自血小板之生+ 因子的抑制劑、MMP(基質金屬蛋白酶）抑制劑、整合素阻 斷劑、干擾素-α、介白素-12、多硫酸戊聚糖、環加氧酶 抑制劑、羧基醯胺基三唑、康倍斯他汀Α-4、角嘗胺、6 Ο-氯乙醯基-羰基）-煙麯黴醇、沙立度胺、血管生長抑素、 肌鈣蛋白-1及針對VEGF之抗體。在一實施例中，雌激素 受體調節劑為泰莫西芬或雷諾昔酚。 申清專利範圍之範轉内亦包括一種治療癌症之方法，其 包含投予治療有效量的與放射療法組合及/或與選自以下 物質之化合物組合之式〗化合物：雌激素受體調節劑、雄 激素受體調節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒素/細胞 生長抑制劑、抗增殖劑、含異戊二烯基之蛋白質轉移酶抑 制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、mv蛋白酶抑制劑、逆轉 錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、ρρΑΚ-γ促效劑、 促效劑、SI有多藥耐藥之抑制劑、止吐劑、可用於治療貧 血之藥劑、可用於治療嗜中性球減少症之藥劑、免疫增強 性藥物、細胞增殖及存活信號傳導之抑制劑、細胞二：誘 V d雙夂鹽、芳香酶抑制劑、8刪八治療劑及干擾細 胞週期檢查點之藥劑。 ' 且本發明之另一實施例為一種治療癌症之方法，其包含 投予治療有效量的與紫杉醇或曲妥珠單抗組合之幻化合 物。 σ 本發明進-步包括—種治療或預防癌症之方法，盆包含 投予治療有效量的與cox_2抑制劑組合之^化合物二 121157.doc -86- 200813021 本發明亦包括可用於治療或預防癌症之醫藥紐合物，其 包含治療有效量的式1化合物及選自以下物質之化合物： 雌激素文體凋即劑、雄激素受體調節劑、類視色素受體調 即剑細胞毋素/細胞生長抑制劑、抗增殖劑、含異戊二 稀基之蛋白貝轉移酶抑制劑、還原酶抑制劑、 HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、
R γ促效诏、ppAR-δ促效劑、細胞增殖及存活信號傳 V之抑制劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑及 干擾細胞週期檢查點之藥劑。 一本發明之範嘴内進-步包括-種治療或預防與血管生成 在切相關之疾病的方法，其包含將治療有效劑量的本發明 :化合物投予需要該治療之哺乳動物。對該治療方法而 °亦可扠予其他MET抑制劑。可導致某些形式之失明的 艮P新生血g性疾病為極大部分引起之組織損傷可歸因於 艮中血&之異彳浸潤之病症的實例。π良浸潤可由缺血性 視、、’罔膜病(諸如’由糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜 病視網膜靜脈阻塞等引起之缺血性視網膜病）或由退化 2疾病（諸如，在年齡相關之黃斑部變性中所觀察到之脈 絡膜新生血管)引I。藉由投予本發明化合物來抑制血管 長將因此預防血管之浸潤且預防或治療與血管生成密切 相關之疾病，諸如，眼病，#，視網膜血管生成、糖尿病 11視網膜病、年齡相關之黃斑部變性及其類似疾病。 ^文所述之本發明化合物之全身投予的途徑可用於該等 Ρ新生血官性疾病之治療中。亦可採用其他眼部投予途 121l57.doc -87- 200813021 ^ ^ 局σ卩投予、眼周投予、玻璃體内投予及其類似 又予亦可铋用用藥物：聚合物基質塗覆之玻璃體内植入 物。 、ι ;局#铋予眼睛之眼用醫藥組合物可呈溶液、懸浮 液軚胃、礼貧形式或呈固體插入物形式。該化合物之眼 用凋配物可合有0·01 ?—至1%之藥物且尤其含有0.1 ppm 至1%之藥物。對單劑量而言，可將以0·01 ng至5000 ng之 〇 間且較佳為0.1吨至500 ng之間且尤其為i邛至1〇〇 ng之間 的里之化合物應用於人眼。可用於玻璃體内投予之調配物 與先前所述的用於靜脈内投予之鹽溶液類似。 根據本文所含有之教示，將易瞭解本發明之該等及其他 態樣。 檢定 實例中所述的本發明之化合物係藉由下文所述之檢定進 行測試，且發現其具有MET抑制活性。其他檢定在文獻中 1： 係已知的且可容易由熟習此項技術者執行（參見，例如， 美國專利申請公開案US 2005/0075340 A1，2005年4月7 日，第 18-19 頁；及 PCT公開案 WO 2005/028475，2005 年 3 月31日，第236-248頁）。 L活體外激酶檢定 使用人類c-Met及包括小鼠c-Met、人類Ron、KDR、 IGFR、EGFR、FGFR、Mer、TrkA及 Tie2之其他受體路胺 酸激酶的重組GST標記胞内域來確定本發明之化合物是否 調節該等激酶之酶活性。 121157.doc • 88 - 200813021 根據製造商所推薦之方案，在桿狀病毒系統 (Pharmingen)中表現C-Met及其他受體酪胺酸激酶之可溶性 重組GST標記胞内域。將編碼各胞内域之c_dNA次選殖入 含有同框（in frame) 6x組胺酸標籤及GST標籤之桿狀病毒 表現載體（pGcGHLT-A、B或C，Pharmingen)中。將所得質 體構建物及BaculoGoId桿狀病毒DNA (Pharmingen)用於共 轉染Sf9或Sf21昆蟲細胞。在確認GST標記激酶融合物之表 現後’產生高效價重組桿狀病毒儲備液，使表現條件最佳 Ο # 化’且執行大鼠KDR-GST融合物的按比例擴大之表現。接 著使用麵胱甘肽壤脂糖（Pharmingen)藉由親和性層析法自 昆蟲細胞溶胞物純化融合激酶。將經純化之蛋白相對於 50%甘油、2 mM DTT、50 mM Tris_HCl (pH 7.4)進行透析 且儲存於-20°C 下。使用 Coomassie Plus Protein Assay (Pierce)以BSA作為標準物測定融合蛋白之蛋白質濃度。 使用由 Park 等人（1999，d ⑽/· 269:94-104)所述 之均相時間分辨酪胺酸激酶檢定的修改方案量測C-Met及 其他激酶之激酶活性。 用於測定化合物抑制c_Met激酶之效能的程序包含以下 步驟： 1·在一 96孔板中，以100%二甲亞砜（DMSO)製備所要最 終濃度為20X之3倍連續稀釋化合物溶液。 2.製備含有 6.67 mM MgCl2、133.3 mM NaCl、66.7 mM Tris-HCl (pH 7.4)、0·13 mg/ml BSA、2.67 mM二硫蘇 糖醇、0.27 nM重組c-Met及666.7 nM生物素標記之合 121157.doc -89- 200813021 成肽底物（biotin-ahx-EQEDEPEGDYFEWLE-CONH〗） (SEQ.ID.NO.:l)之母體反應混合物。 3.在一黑色檢定板中，每孔添加2.5 μΐ化合物溶液（或 DMSO)及3 7.5 μΐ母體反應混合物。藉由每孔添加10 μΐ 0.25 mM MgATP使激酶反應開始。允許反應在室溫下 進行80分鐘。反應之最終條件為0.2 nM c-Met、0_5 μΜ底物、50 μΜ MgATP、5 mM MgCl2、100 mM NaCl、2 mM DTT、0.1 mg/ml BSA、50 mM Tris(pH 7.4)及 5% DMSO。 4·用含有 10 mM EDTA、25 mM HEPES、0.1% TRITON X-l 00、0.126 pg/ml Eu-螯合劑標記之抗磷酸酪胺酸 抗體 PY20 (cat.#AD0067，PerkinElmer)及 45 pg/ml抗生 蛋白鏈菌素-別藻藍素共輛物（cat.#PJ25S，Prozyme)之 5 0 μΐ終止/偵測緩衝劑使激酶反應終止。 5. 60分鐘後以HTRF模式於一 Victor讀取器（PerkinElmer) 上讀取HTRF信號。 6. 藉由用四參數推理方程式擬合化合物濃度與HTRF信 號之間所觀測到的關係來確定IC50。 除了酶濃度在個別檢定中變化（0.2 nM小鼠c-Met ; 2.5 nM Ron ； 8 nM KDR ； 0.24 ηΜ IGFR ； 0.24 ηΜ EGFR ； 0.14 ηΜ FGFR ; 16 ηΜ Mer ; 8 ηΜ TrkA ; 8 ηΜ Tie2)外， 基本上使用相同程序測定化合物抑制小鼠c-Met、人類 Ron、KDR、IGFR、EGFR、FGFR、Mer、TrkA及 Tie2之 效能。 121157.doc -90- 200813021 本發明之化合物可在上述檢定中進行測試’且可測定抑 制活性。在上述檢定中對實例中之化合物2_4、3_丨至3_ 26、4-1、4-2、5-5、6-1 至 6-76、7-1 及 8-2 進行測試且發現 I。 5〇€50 μΜ 〇 II. 基於細胞之c_Met自體磷酸化檢定 使用夾心ELIS A檢定在MET組成性活化之MKN45胃癌細 胞中評估MET自體磷酸化。簡言之，用化合物或媒劑預處 理單層細胞且接著使其裂解。藉由固定於塑料表面上之抗 MET抗體捕捉細胞溶胞物中之MET。接著先許通用抗鱗峻 酪胺酸抗體或若干特異性抗磷酸MET抗體中之一種結合經 捕捉之MET，且使用HRP共軛之二次抗體進行偵測。 用於測定化合物在MKN45細胞中抑制MET自體磷酸化之 效能的程序包含以下步驟： 第1天 1. 用100 μΐ/孔之1 pg/ml捕捉抗體溶液（Af276，R&D)在 4°C下隔夜塗覆一96孔ELISA板。 2. 用 MKN45細胞以 0.1 ml 培養基（RPMI 1640，10%FBS， 100 pg/mL Pen_Strep，100 pg/mL L-麩胺醯胺及 10 mM HEPES)中之90,000個細胞/孔對另一 96孔培養板進行 接種，且在37°C/5% C02下隔夜培養至80-90%匯合。 第2天 1·用200 μΐ/孔之洗滌緩衝液（TBST+0.25% BSA)洗滌 ELISA板4次。用200 μΐ/孔之填充緩衝液（TBST+1.5% BSA)在室温下培養ELIS Α板3-5小時。 121157.doc -91 - 200813021 2.以DMSO製備半長（half-long)系列稀釋之200X化合 物。用檢定培養基（RPMI 1640，10% FBS及10 mM HEPES)將系列稀釋物稀釋至l〇X。 3 ·將10X化合物溶液（11 μΐ/孔）添加至含有MKN45細胞之 培養板中。在37°C/5% C02下將板培養60分鐘。 4·用 100 μΐ/孔之溶解緩衝液（30 mM Tris，pH 7·5，5 mM EDTA，50 mM NaCl，30 mM焦填酸鈉，50 mM NaF，0·5 mM Na3V04，0.25 mM 雙過氧（1，10_ 啡啉）-氧代飢酸钟，0.5% NP40，1% Triton X-100 ’ 10°/〇甘 油，及蛋白酶抑制劑混合液）在4°C下使細胞裂解90分 鐘。 5.將填充緩衝液自ELISA板移除，用200 μΐ/孔之洗滌缓 衝液洗滌板4次。將90 μΐ/孔之ΜΚΝ45細胞溶胞物自培 養板轉移至ELISΑ板。在輕輕搖動的同時於4°C下隔夜 培養密封之檢定板。 第3天 1. 用200 μΐ/孔洗滌緩衝液將ELISA板洗滌4次。 2. 用100 μΐ/孔之一次偵測抗體（於TBST+1% BSA中之1 pg/ml)在環境溫度下培養1.5小時。已使用以下一次抗 體：來自 UpState 之 4G10、來自 Biosource 之抗 pMet (1349)及抗pMet (1369)。 3. 用洗滌缓衝液將ELIS A板洗滌4次。添加100 μΐ/孔之 二次抗體（用於4G10的稀釋於TBST+1% BSA中之 1:1000抗小鼠IgG-HRP，或用於抗pMet (1349)及抗 121157.doc -92- 200813021 pMet (1365)之1:1〇〇〇抗兔IgG_HRP)。在輕輕混合的同 時於室溫下培養1.5小時。用200 μΐ/孔之洗務緩衝液 洗滌4次。 4. 添加100 μΐ/孔之Quanta Blu試劑（Pierce)且在室溫下培 養8分鐘。在一 Spectramax Gemini EM板讀取器 (Molecular D evices)上讀取螢光（激發波長：314 nm， 發射波長：425 nm)。 5. 藉由用四參數推理方程式擬合化合物濃度與螢光信號 之間的關係來計算ICsn。 III· MKN45細胞增殖/生存力檢定 已知MKN45人類胃癌細胞過表現組成性活化之c-met。 發現siRNA介導的c-Met之部分抑制在MKN45細胞中誘導 明顯之生長抑制及細胞凋亡，提示c-Met在該細胞株中之 重要作用。此處所述之檢定量測c-Met抑制劑對MKN45細 胞之增殖/生存力的作用。用於測定化合物抑制MKN45增 殖/生存力之效能的程序包含以下步驟。 第1天，以每孔3000個細胞/95 μΐ培養基（RPMI/10% FCS，100 mM HEPES，盤尼西林（penicillin)及鏈黴素）將 MKN45細胞塗於一 96孔板中。將該板維持在一 37°C/5% C02之恆溫箱中。以DMSO製備所要最終濃度為1000X之3 倍連續稀釋化合物溶液。 第2天，藉由用培養基稀釋1000X化合物溶液製備50X化 合物溶液。將5 μΐ 20X化合物溶液/孔添加至上文所述之 ΜΚΝ45細胞培養物中。將板放回恆溫箱。 121157.doc -93- 200813021 第5天，每孔添加50 μΐ溶解緩衝液（ViaLight試劑套組， 目錄編號：LT07-221，Cambrex)。在室溫下使細胞裂解15 分鐘。接著添加50 μΐ偵測試劑（ViaLight試劑套組）且培養3 分鐘。在一 TOPCOUNT(PerkinElmer)上以發光模式對板進 行讀數。藉由用四參數推理方程式擬合化合物濃度與發光 信號之間的關係來計算IC50。 IV· HGF誘導之細胞遷移檢定 使用 BD Falcon Fluoroblock 96 多孔插入板（Cat#351164, BD Discovery Lab ware)評估HPAF胰腺癌細胞的由HGF誘導 之遷移。板係由孔組成，其中各孔由一微孔膜分隔為上部 腔室與下部腔室。將胰腺癌細胞塗於膜之頂面上且回應於 添加至下腔室中之化學引誘劑而遷移至膜之底面。將膜之 底面上的細胞用螢光染料進行標記，且藉由一螢光板讀取 器進行偵測。用於測定化合物抑制細胞遷移之效能的程序 包含以下步驟。 1.以100% DMSO製備最終濃度為1000X之測試化合物溶 液。 2·用DMEM/10% FCS將上述溶液稀釋50倍以獲得最終濃 度為20X之化合物溶液。 3. 將 180 μΐ DMEM/10% FCS裝入一 Fluoroblock 96 多孔插 入板（Munti we 11 Insert pi ate)之各下腔室，且在各上腔 室中塗上50 μΐ DMEM/10% FCS中之8,000個HPAF胰腺 癌細胞。 4. 塗後1-2小時，分別將2.5 μΐ及10 μΐ 20X化合物溶液添 121157.doc -94- 200813021 加至上腔室及下腔室中。在37°C下將板培養6〇分鐘， 且接著將濃HGF添加至下腔室中至HGF最終濃度為15 ng/m卜將插入板隔夜培養20小時。 5·將等分試樣之濃鈣黃綠素染料（Calcein ，
Molecular Probes)添加至各下腔室中以得到最終染料 濃度為5 pg/ml且對細胞進行標記1小時。用2〇〇 w DMEM/10%FCS洗滌各下腔室。 6·在一 Victor讀取器（PerkinElmer)上以底部讀取模式讀 取螢光（激發波長：485 nm，發射波長·· 535 nm>。 7·藉由用四參數推理方程式擬合化合物濃度與螢光信號 之間的關係來計算IC50。 V· CYP3A4之時間依賴性抑制的^及心^…測定 CYP3A4之時間依賴性抑制檢定係以兩步（預培養步驟及 第二培養時期）執行，在預培養步驟中將測試化合物與人 類肝臟微粒體-起培養，且在第二培養時期中將CYp;A4 底物睾固酮添加至預培養物中以量測殘餘CYp3A4活性。 孔含有人類肝臟微粒體（42.5 μ1，2.35 mg/ml)，其係以碟酸 鉀緩衝液（50 mM，pH 7.4)自儲備液（2〇 mg/mi)進行稀釋使 得50 μ1預培養物中之最終濃度為2 mg/mi。孔亦含有 MSO.水·甲醇（10:5〇:4〇)之溶劑混合物中的測試化合物 (2.5心為20倍培養濃度），且沒有測試化合物之相同溶劑 用作對照。預培養物中之測試化合物的最終濃度Μ.%、 3·13、6·25、12.5、25、50及100 _。所使用之預培養時 及20刀鐘。將獨立預培養物用於各預培 121157.doc •95- 200813021 養時間點。將含有孔之架子在一輕輕搖動之恆溫箱中於 37°C下預熱30分鐘，且將溫度維持在37°C下，歷時培養之 持續時間。藉由添加已預熱至37°C，歷時10分鐘之NADPH (5 μΐ，10 mM)開始預培養時期。在預培養步驟後，藉由使 用NADPH (1 mM)及睾固酮（222 μΜ)於磷酸鉀（50 mM，pH 7·4)中之450 μΐ預熱（3 7°C)溶液執行預培養物之10倍稀釋而 開始第二次培養。NADPH及睾固酮於500 μΐ培養物中之最 終濃度分別為1 mM與200 μΜ。培養10分鐘後，用1 ml含 有内標皮質酮（0.6 ug/ml)之乙腈使各孔之反應終i，且f 於冰上。以3202 g將架子離心10分鐘，且用100 μΐ水稀釋 200 μΐ上澄液，充分混合且藉由LC/MS-MS進行分析。 將樣品（10 μΐ)注入一 C18 柱（2.0 mm><30 mm，3 μηι 粒徑） 上且使用含有0.1°/。甲酸之水作為水性移動相（Α)及含有 0.1%甲酸之乙腈作為有機相（B)根據以下梯度表進行溶離。 時間 (min) 流動速率 (ml/min) %A %B 0.00 0.85 98 2 0.02 0.85 98 2 3.02 0.85 2 98 3.52 0.85 2 98 3.53 0.85 98 2 將得自柱之溶離物送至質譜儀，且將睾固酮代謝物6β-ΟΗ睾固酮（305 m/z>269 m/z)及皮質酮（36 1 m/z>l 85 m/z)之 特定多反應監測躍遷用於MS/MS偵測。藉由非線性回歸分 121157.doc -96- 200813021 析分析物（6β-ΟΗ睾固酮）與内標（皮質酮）之積分面積比以計 算 1及 Ainact。 實例 所提供之實例意欲幫助進一步理解本發明。所採用之特 殊物質、種類及條件意欲說明本發明且不限制其合理範 疇。 實例1
步驟1 :氣化2·[〇Ε：/2>2-(4-溴苯基）乙烯基卜3-羧基-5-氣。比 鍵。 在〇°C下將第三丁醇鉀（THF中之1 Μ溶液，60 mL，60 mmol)添加至4-溴苯甲駿（5.6 g，30 mmol)及5-氯-2 -甲基煙 驗酸甲酯（Marcoux，J.F.; Marcotte，F.A.; Wu，J·; Dormer， 、 P.G.; Davies, I.W.; Hughes, D.; Reider, P.J. J. Org, Chem. 2001，紙 4194-4199)(5.6 g，30 mmol)於 200 mL THF 中之溶 液中。使混合物溫至環境溫度且攪拌12小時。將反應漿液 濃縮以得到黃色/橙色固體，且接著添加50 mL水及50 mL 6 N HC1。攪拌所得漿液30分鐘後，添加200 mL EtOH，且 攪拌漿液4小時。過濾漿液且乾燥以得到標題化合物。1Η NMR (600 MHz，DMSO-D6) δ 8.76 (d，1H); 8·22 (d，1H); 8.02 (d， 1H); 7.79 (d， 1H); 7.60-7.54 (m， 4H)。 121157.doc -97- 200813021 LRMS(APCI) : Ci4H10BrClN〇2 [M+H] +之言十算值：338.0 ; 實驗值：337.9。 步驟2 ·· 7-溴-3_氣·5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b】吡啶-5-酮（化合 物1) 〇 將氣化2-[(五/Z)-2-(4-漠苯基）乙烯基]-3-羧基-5-氣吼錠 (11.2 g，29_9 mmol)添加至50 mL多磷酸中且加熱至 200 C。12小時後，將溶液倒入冰及250 mL 5 N氫氧化鈉 溶液中，接著添加5 N氫氧化鈉溶液以將pH值調節至1 〇。 以2 L一氣甲烧稀釋混合物，添加1 〇〇 g；g夕藻土，且將懸浮 液攪拌1 5分鐘。經由一燒結玻璃漏斗過濾出固體且丟棄。 將液相倒入一分液漏斗中，且分離出有機層。用硫酸鎂乾 燥有機層，過濾且濃縮以得到化合物1。NMR (；600 MHz，CDC13) δ 8.82 (d，1H); 8.50 (d，1H); 8.41 (d，1H); 7·80 (dd，1H); 7·48 (d，1H); 7.35 (d，1H); 7·20 (d，1H)。 LRMS(APCI) : C14H8BrClNO [M+H] +之計算值：320.0 ;實 驗值：320.0。 實例2 7V，7V-二甲基-1_[3-(1-甲基-1好·吡唑_4_基）_5·側氧基-5好-苯 幷[4,5】環庚[1，2_6】啦咬-7·基】甲烧績酿胺（化合物2-4)。
I 2-1 步驟1 :[(二甲胺基）磺醯基】乙酸甲酯（化合物2-1)。 121157.doc -98 - 200813021 將THF中之二甲胺（57.9 ml，i16 mmol)溶解於二氣曱烷 (29.0 ml)中且冷卻至0°C。接著，以二氯甲烷（29〇 ml)中之 溶液形式逐滴添加（氯磺醯基）乙酸曱酯（根據SZymonifka， Μ· J·; Heck，J· V· 7W· Ze"· 1989，30，2869-72 進行製備）。 (10·0 g，57·9 mmol)，同時維持溫度低於5°c。經2小時之時 段使所得溶液溫至室溫。接著添加鹽水（2〇〇 mL)且用二氯 曱烷（3x100 mL)萃取水相。經無水Na2S04乾燥組合有機 物’過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（Et〇Ac/ 己烷梯度）純化殘餘物以得到呈黃色液體之標題化合物。 lU NMR (600 MHz? DMSO-D6) δ 4.25 (s, 2H); 3.68 (s5 3H); 2.78 (s，6H)。LRMS(APCI) : C5H12N04S [M+H]+之計算 值：182.0 ;實驗值：182.0。
步驟2 : (3•氣_5·側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基）[(二甲胺基）磺醯基]乙酸甲酯（化合物2-2)。 將[(二甲胺基）績醯基]乙酸甲酯（5.26 g，29.0 mmol)及二 噁烧（77 ml)裝入一 200 mL圓底燒瓶中，冷卻至0°C，且接 者一么性添加氫化納（2 ·3 21 g，5 8.0 mmol)。15分鐘後，將 混合物溫至室温，且添加7_溴-3_氣-5仏苯幷[4,5]環庚π，2_ Η 口比淀-5,(6.20g，19.34 mmol)，接著添加 Pd2(dba)3(0.708 121157.doc -99- 200813021 g，0.774 mmol)及三苯膦（1.217 g，4·64 mm〇1)。藉由用氮氣 鼓泡30分鐘而使所得懸浮液脫氣。接著，將混合物加熱至 70°C，且隔夜攪拌。然後將反應物冷卻至室溫，倒入鹽水 (5〇0 mL)中，且用二氯甲烷（3xl50 mL)進行萃取。接著經 無水NazSO4乾燥組合有機物，過濾且在減壓下濃縮。藉由 矽膠管柱層析法（EtOAc/己烧梯度）純化殘餘物以得到呈黃 色油之標題化合物，該黃色油靜置後即固化為黃色固體。 !H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ 9.00 (d5 1H); 8.49 (d, 1H)； 8.47 (d, 1H); 8.07 (dd? 1H); 7.88 (d? 1H); 7.48 (d, 1H)： 7.34 (d，1H); 6.05 (s，1H); 3.75 (s，3H); 2.68 (s，6H)。 LRMS(APCI) : C19H18C1N205S [M+H] +之計算值：421.1 ; 實驗值：421.0。
步驟3 : 1-(3_氯·5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2_b]nb啶-7-基）-N，N-二甲基曱烷磺醯胺（化合物2-3)。 將（3-氣-5-側氧基-5//-苯幷[4,5]環庚[1，2·6]吼啶-7- 基）[(二甲胺基）石黃醢基]乙酸甲酯（2.04 g，4.85 mmol)溶解於
AcOH (24.24 ml)與 6 M HC1 (24.24 ml)之混合物中，且加 熱至10(TC，歷時3小時。接著將溶液冷卻至室溫，用飽和 碳酸氫鈉水溶液鹼化，且用二氯甲烷（3x5〇 mL)進行萃 取。經無水NajO4乾燥組合有機物，過濾且在減壓下濃 121157.doc -100- 200813021 縮。藉由矽膠管柱層析法（EtOAc/己烷梯度）純化殘餘物以 得到呈黃色固體之標題化合物。1H NMR (600 MHz， DMSO-D6) δ 8.99 (d，1H); 8.48 (d，1H); 8.21 (s，1H); 7·84 (m，2H); 7.49 (d，1H); 7.33 (d，1H); 4.63 (s，2H); 2.74 (s， 6H)。LRMS(APCI) : C17H16C1N203S [M+H]+之計算值： 363.1 ;實驗值：363.1。
步驟4 : N，N-二甲基·1·[3-(1·甲基_1H_吡唑-4-基）_5-側氧 基_5H-苯幷[4,5】環庚[l，2-b]吡啶-7-基】甲烷磺醯胺 (化合物2-4)。 將1-(3-氯_5_側氧基_5仏苯幷[4,5]環庚[1，2_6]呢啶-7-基）-#一甲基甲烧績醢胺（1.44 g，3.97 mmol)、1-曱基-4· (4,4,5,5-四甲基 _l，3,2-二氧侧味_2_ 基比唾（ι·239 g， 5.95 mmol)、四氟硼酸三第三丁基鱗（〇1〇4 g, 〇 357 mmol)、Pd2(dba)3 (0.145 g，〇·ΐ59 mmol)及氟化钾（〇·761 g， 13.10 mmol)以固體形式組合，且接著置於氮氣氣氛下。添 加DMF (39.7 ml)，且將所得懸浮液加熱至13〇它，並攪拌1 小時。接著’將反應物冷卻至室溫，且在飽和碳酸氫鈉水 溶液（250 mL)與二氣甲烷（250 mL)之間分溶。經無水 NajCU乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽 121157.doc 200813021 管柱層析法（EtOAc+10% MeOH/己烷梯度）純化殘餘物以得 到呈黃色固體之標題化合物。1HNMR(600 MHz，DMSO-〇6) δ 9.21 (d? 1H); 8.54 (d5 1H); 8.47 (s, 1H); 8.19 (s5 1H); 8.14 (s? 1H); 7.81 (m? 2H); 7.40 (d? 1H); 7.32 (d, 1H); 4.63 (s，2H); 3.88 (s，3H); 2.74 (s，6H)。LRMS(APCI): C2iH21N403S [M+H] +之計算值：409.1 ;實驗值：409.1。 實例3
1·[3·(1_甲基_1丑-吡唑_4_基）-5_側氧基-5丑-苯幷[4,5】環庚 [l，2-b]响啶-7-基】·ΑΓ_苯基甲烷磺醯胺（化合物π)。 將碳酸鉋（80 mg，0.245 mmol)添加至一 0.5 ml至2 ml微波 小瓶中的二甲基-l-[3-(l-甲基·ι//_吡唑-4·基）-5-侧氧 基-5//·苯幷[4,5]環庚吼啶-7_基]甲烷磺醯胺（50 mg， 〇·122 mmol)及苯胺（559 μ、6.12 mmol)於二噁烷（1113 μΐ) 及水（111 μΐ)中之溶液中。接著將該小瓶密封，且將混合 物加熱至180°C，歷時3小時。冷卻至室溫後，將反應混合 物在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC (C-18)用乙腈/水 + 0 · 1 % TFA進行溶離而純化殘餘物以獲得呈黃色固體之標 題化合物。1H NMR (600 MHz，DMSO-D6) δ 9.84 (br s， 1H); 9.22 (d9 1H); 8.51 (d, 1H); 8.48 (s? 1H); 8.15 (s, 1H); 121157.doc -102- 200813021 8.04 (d，1H); 7.76 (d，1H); 7.63 (dd，1H); 7.38 (d，1H); 7·32 (d，1H); 7.27 (m，2H); 7.16 (dd，2H); 7.00 (m，1H); 4.68 (s， 2H); 3.89 (s，3H)。LRMS(APCI): C25H21N403S [M+H] +之 計算值：457·1 ;實驗值：457」。 ^ 1 ^ 1 ^ 、T所列出之化合物係類似於自；V，尽二曱基]—「3_ (1 -甲基-1 13比 4 坐基）-5-侧氧基-577-苯幷[4,5]環庚 口比ϋ定-7 -基]甲、ρ τ况嶮醯胺製備化合物3-1(#名上文）進行製 備。 、 r、 1 表1 : 化合物 編號 結構 3-2 3-3 3-4 3-5
£ \„ 名稱 ΙΜ+ΐη+[Μ+ΚΠ+ 計算值觀測值 基)-5-側氧基-5H-苯幷
[4,5]環庚[1，2七]吡啶-7- 38U 38U 基]甲烷磺醯胺 N-甲基小[3-(1-甲基_ 1H- °比唾-4-基)-5-側氧 基-5H-苯幷[4,5]-環庚 395.1 395.1 [1，2七]吼唆-7-基]甲燒確 醯胺 N-苯甲基-l-[3-(l-甲基_ 1H-吡唑-4-基)-5-側氧 基-5H-苯幷[4,5]-環庚 471.2 471.1 [l，2-b]吡啶_7·基]甲烷磺 酿胺 N-(l，4-二噁烧·2-基甲 基)-1-[3-(1-曱基-ΐΗ·η比 唑-4-基)-5-側氧基-5Η- 481.2 481.1 苯幷[4,5]環庚[l，2-b] 〇比 变-7_基]甲燒續酿胺 121157.doc 200813021 3-6
l-[3-(l-甲基-1//-吡唑-4_ 基)-5-側氧基-5/ί-苯幷 [4,5]環庚[1，2-十比啶-7-基]-iV»(l·苯乙基）甲烧-磺醯胺；以TFA鹽形式 分離 485.2 485.1 3-7
N-(4-曱基苯甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4·基)-5-側氧基-5H·苯幷[4,5] 環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲 烷磺醯胺 485.2 485.1 3-8
ΛΚ3-曱基苯曱基)-1-[3-(1-曱基-1//-吡唑-4-基)-5-側氣某-5/f-策幷-[4,5] 環庚[1，2-冲比唆 烷磺醯胺；以TFA鹽形 式分離 4^.2 48^.1 3-9
ΛΚ2-曱基苯曱基)-1-[3-(1-曱基-1//-吼唑-4-基)-5-側氧基-5//-苯幷-[4,5] 環庚[1，2-6]啦啶-7-基]甲 烷磺醯胺；以TFA鹽形 式分離 485.2 485.1 \ 3-10
N-(3-甲氧基苯甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_5_側氧基-5H-苯幷 [4,5]環庚[1，2七]吼啶-7-基]甲烧續酿胺 501.2 501.1 3-11
N-(4-甲氧基苯甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H·苯幷 [4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯胺 F 501.2 501.1 3-12
ΛΚ4-氟苯曱基)-1-[3-(1-甲基-177-吡唑-4-基)-5-側氧基-57/-苯幷[4,5]-環 庚[1，2-6]吡啶-7-基]甲烷 磺醯胺；以TFA鹽形式 分離 489.2 489.1 121157.doc 104- 200813021
N-(3,4-二氟苯甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷507.1 [4.5] 環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯胺 ΛΚ2,4-二氟苯曱基)-1-[3-(1-曱基-l/ί-吡唑-4-基)-5-側氧基-5//-苯幷- [4.5] 環庚[1，2-6]吡啶-7- >υ/· 基]甲烷磺醯胺；以TFA 鹽形式分離 507.1 507.1
3-15
1_[3-(1-甲基-1私吡唑-4-基)-5 -側氧基·5//·苯幷 [4,5]環庚[1，2-6]吼啶-7-基]-ΛΚ2-苯乙基）甲烷 石黃鰛胺；以TFa鹽形式 分離 485.2 485.1
ΛΚ環己基甲基)小[3-(1-曱基-1//-吡唑·4-基)-5-側氧基-5#苯幷[4,5]-環 庚[1，2-6]吡啶-7·基]甲烷 磺醯胺；以TFA鹽形式 分離 477.2 477.2 \ 3-17
N-異丁基曱基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧 基-5H-苯幷[4,5]環庚437.2 [1，2七]啦啶-7-基]甲烷磺 醯胺 437.1
#-(3-甲基丁基)-1-[3-(1-曱基-li/-吡唑-4-基)-5-側氧基-5从苯幷[4,5]環 庚[1，2,吡啶-7-基]甲烷 磺醯胺；以TFA鹽形式 分離 451.2 451.1 3-19
Λ4(1-甲基-1//-咪唑-5-基）甲基]-1-[3-(1-甲基-1//-吡唑-4-基)-5-側氧 基-5//-苯幷[4,5]環庚475.2 [1，24]吡啶-7-基]曱烷 磺醯胺；以TFA鹽形式 分離 475.1 121157.doc -105- 200813021
ΛΚ3-呋喃曱基)-l-[3-(l-甲基-17/-吡唑-4-基)-5-側氧基-5i/-苯幷[4,5]環 庚[1，2-έ]吡啶-7-基]甲烷 磺醯胺；以TFA鹽形式 分離 461.1 461.1 3-21
1-[3·(1-甲基-1//-吡唑-4-基)-5-側氧基-5从苯幷 [4,5]環庚[1，2-6]吼啶-7- 423.2 基]-尽丙基甲烷磺醯 胺；以TFA鹽形式分離 423.1
3-22
N-[(l，5-二甲基-1H-吡 唑-3-基)甲基]-l-[3-(l-甲 基-1H-吡唑-4-基)-5-側 氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺 醯胺 489.2 489.1
實例4 3-23
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-侧氧基-5H-苯幷 [4,5]環庚[1，2七]吼啶-7-基]-N-0比啶-3-基甲基) 甲烷磺醯胺 3-24
1-[3-(1-甲基-1//-吡唑-4-基)-5-侧氧基-5//-苯幷 [4,5]環庚[1，2·6]吼啶-7-基]-Λ4(3-甲基°比啶-2-基）曱基]曱烷磺醯胺； 以TFA鹽形式分離 472.1 472.1 486.2 486.1 3-25
1-[3-(1-甲基·1//_ 吡唑-4· 基)-5-側氧基-5//-苯幷 [4,5]環庚[1，2-6]吼啶-7-f基]#{[3-(三氟甲基)吡 啶-2-基]曱基}甲烷磺醯 胺；以TFA鹽形式分離 3-26
Η3-(1·甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5Η-苯幷 [4,5]環庚[1，2七]吼啶-7-基]-N-〇b啶-4-基甲基) 甲烷磺醯胺 540.1 540.1 472.1 472.1 121157.doc •106 200813021
1，1_二氟_7V，7V·二甲基-1-[3_(1-甲基-1及-吡唑-4-基）-5-側氧 基-5丑-苯幷[4,5】環庚[1，2功】吡啶-7-基】甲烷磺醯胺（化合物 4-1)及1_氟二曱基-l-[3-(l-甲基-1丑·吡唑-4-基）-5-側 氧基-5及·苯幷[4,5]環庚[1，2-A】。比啶-7-基】甲烷磺醯胺（化合 9 t Λ Ν m 4-ζ) ° 經由注射泵，經30分鐘之時段將THF 114 μΐ，0.114 mmol)中之 1.0 M NaHMDS 逐滴添加至 二甲基-1-[3-(1-甲基-177-吡唑-4-基）-5-側氧基-5//-苯幷[4,5]環庚[l，2-Z>]吡 σ定-7-基]甲烧石黃醯胺（21.1 mg，0.052 mmol)及7V-氟苯石黃醯亞 胺（40.7 mg，0.129 mmol)於 THF 2066 μΐ)中的經冷卻之 -78°C溶液中。在-78°C下兩小時後，經2小時之時段使反應 物達到室溫。接著，用飽和氣化銨水溶液（75 mL)酸化反 應物，且用二氣甲烷（3x75 mL)進行萃取。經無水Na2s〇4 乾燥組合有機物，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型 HPLC(C-18)用乙腈/水+0.1% TFA進行溶離而純化殘餘物以 得到呈黃色固體的較慢溶離出之化合物4-1及呈黃色固體 的較快溶離出之化合物4-2。LRMS(APCI):化合物4-1 C21H19F2N403S [M+H]+ 之計算值：445.1 ·，實驗值： 445.1。LRMS(APCI):化合物 4-2 C21H2〇FN4〇3S [M+H] +之 計算值：427.1 ;實驗值：427.1。 121157.doc -107- 200813021 實例5 甲基-1_[3-(1_甲基_1丑-0比唑-4_基側氧基·5丑·苯幷 [4,5]環庚[1，2-1)】啦啶_7_基】j苯基甲烷磺醯胺广化合物5_ 5) 〇
5-1 步驟1: {[甲基（苯基）胺基】磺醯基}乙酸甲酯（化合物54)。 將氯氣通過230 g冰、Ch2C12 457 ml)及巯基乙酸甲酯（86 ml，942 mmol)之懸浮液，用冰/水浴進行冷卻以維持内部 溫度低於30°C。大致6小時後，使氣流停止，其後使黃色/ 綠色溶解之氯持續30分鐘，且所通過之另外氯氣不再放 熱。接著移除冷卻浴且在環境溫度下攪拌兩相混合物i小 時，其後用氮氣鼓泡20分鐘。然後分離各層，經Na2S〇4乾 燥有機相，過濾，且在減壓下濃縮以得到呈黃色油之中間 物（氯石頁醯基）乙酸曱酯（16〇 g，927 mmol)。以CH2C12 290 ml)中之溶液形式將一部分中間物（氣磺醯基）乙酸甲酯（ι〇〇 g，579 mm〇i)逐滴添加至沁甲基苯胺（124 g，1159茁^⑽⑴容 解於CHWl2 290 ml)中的攪拌之-15π溶液中。調節添加速 率以維持内部溫度低於5。(：。添加完成後，經2小時之時段 使反應混合物溫至室溫，且添加1 M HC1 1000 mL)，並用 二氣甲烷（2x500 mL)萃取水相。經無水Na2S〇4乾燥組合有 機物，過濾且在減壓下濃縮。對所得油進行接種使其結晶 以得到棕色固體。自熱乙醇（320 mL)之再結晶得到呈灰白 121157.doc -108- 200813021 色固體之標題化合物。1H NMR (600 MHz，DMSO-D6) δ 7.40 (m, 4H); 7.31 (m5 1H); 4.30 (s, 2H); 3.65 (s5 3H); 3.26 (s，3H)。LRMS(APCI) : C25H21N4〇3S [M+H] +之計算值： 244.1 ;實驗值：244.0。
5-2 步驟2 : (3_氣_5_侧氧基_5丑_苯幷[4,5】環庚[1，24】吡啶·7_ 基）{[曱基（苯基）胺基]磺醯基}乙酸甲酯（化合物5-2) 〇 在室溫下一次性將第三丁醇鈉（8.99 g，94 mmol)添加至 一含有{[甲基（苯基）胺基]磺醯基}乙酸甲酯（7.59 g，31.2 mmol)及二噁烷（125 ml)之250 mL燒瓶中。15分鐘後，添 加7-溴-3-氯_5仏苯幷[4,5]環庚[1，2-Z>]吡啶-5·酮（10.00 g， 31·2 mmol)’ 接著添加乙酸把（π)(0·350 g，1.560 mmol)及 四氟硼酸三第三丁基鱗（1.358 g，4·68 mmol)。藉由用氮氣 鼓泡3 0分鐘而使所得懸浮液脫氣。接著在一預熱浴中將混 合物加熱至90°C，且攪拌1小時。然後，將反應混合物冷 卻至室溫，用1 N HC1 100 mL)酸化，用飽和碳酸氫鈉水溶 液（400 mL)鹼化且用二氣曱烷（3x25 0 mL)進行萃取。經無 水NazSO4乾燥組合有機物，過濾且在減壓下濃縮。籍由石夕 膠管柱層析法（EtOAc/己烷梯度）純化殘餘物以得到呈黃色 121157.doc -109- 200813021 泡沫之標題化合物。4 NMR (600 MHz，DMSO_D6) δ 8.99 (d，1H); 8·46 (d，1H); 8.42 (d，1H); 8·03 (dd，1H); 7.81 (d， 1H); 7.44 (d5 1H); 7.33 (d5 1H); 7.22 (m, 2H); 7.17 (m5 2H); 7.11 (m，1H); 6.10 (s，1H); 3·71 (s，3H); 3.20 (s，3H)。 LRMS(APCI) : C24H20ClN2O5S [M+H] +之計算值：483.1 ; 實驗值：483.0。
步驟3 : 1-(3-氣-5-側氧基-5丑-苯幷[4,5】環庚[1，2-6]吡啶-7-基-甲基I苯基曱烷磺醯胺（化合物5-3)。 於0C下將第二丁醇鈉（47.4 g，493 mmol)—次性添加至 一含有{[曱基（苯基）胺基]磺醯基}乙酸甲酯（4〇 〇 g，164 mmol)之1 L燒瓶中，且溶解於二噁烧（658 ml)中。15分鐘 後，添加7-溴-3-氯-5//_苯幷[4,5]環庚啶士酮 (52.7 g，164 mmol)，接著添加乙酸鈀（n)(1846 g，8.22 mmol)及四氟硼酸三第三丁基鱗（7 16 g，24 66 mm〇i)。藉 由用氮氣鼓泡30分鐘而使所得懸浮液脫氣。接著在一預熱 浴中將混合物加熱至9(TC ’且擾掉i小時。然後將反應燒 瓶冷卻至5〇r，添加i MNaOH(500 mL)，且攪拌溶液14、 時。接著⑽和碳酸氫鈉水溶液（_ mL)稀釋溶液，且用 二氯甲烧(3_ mL)進行萃取。經無水議乾燥組合有 機物，過滤且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法（Et〇Ac/己 121157.doc -110- 200813021 烷梯度）純化殘餘物以得到呈淺黃色固體之標題化合物。 'H NMR (600 MHz5 DMSO-D6) δ 8.99 (d, 1H); 8.47 (m, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.81 (s5 2H); 7.47 (d5 1H); 7.32 (m5 5H); 7.21 (m，1H); 4.75 (s，2H); 3.24 (s，3H)〇 LRMS(APCI): C22H18C1N203S [M+H]+ 之計算值：425.1 ;實驗值： 425.0 °
步驟4 : TV-甲基_1-[3·(1_甲基-1及-吡唑-4_基）_5_側氧基·5/Γ-苯幷[4,5】環庚[l，2-b]吡啶-7-基】苯基甲烷磺醯 胺（化合物5-4)。 將1-(3-氣-5-側氧基苯幷[4,5]環庚[1，2-Z?]吡啶_7_基）-八·甲基-iV-苯基甲烧石黃酿胺（4.4 g，10.36 mmol)、1-甲基- 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-1//吡唑（2.59 g， 12.43 mmol)、氟化鉀（1.985 g，34.2 mmol)、四氟硼酸三第 三 丁基鱗（0.270 g，〇·932 mmol)及Pd2(dba)3 (〇·379 g，0.414 mmol)以固體形式組合，且置於氮氣氣氛下。添加DMF (104 ml)，使混合物脫氣，且接著在攪拌的同時將反應物 加熱至1 30°C，歷時2小時。在冷卻至室溫後，將混合物倒 入碳酸氫鈉水溶液（飽和，25 0 mL)中且用二氯甲烷（4x250 mL)進行萃取。組合有機萃取物，經Na2S04乾燥，且在減 121157.doc • 111 - 200813021 壓下/辰縮。接著將殘餘物溶解於熱二噁烷（500 mL)中。添 加己燒直至沈;殿物形成。在室溫下隔夜靜置後，收集沈殿 物以彳于到呈灰色固體之標題化合物。lH nMR (6〇〇 MHz，
5H); 7.20 (m，1H); 4.75 (s，2H); 3.88 (s，3H); 3.23 (s， 3H)。LRMS(APCI) : c21H21N403S [M+H]+之計算值： 409.1 ;實驗值：409」。
步驟5 : 1_[3·(1-甲基_1丑_吡唑冰基）冬側氧基_5丑_苯幷 [4,5]環庚[l，2_b】吡啶-7-基】_ΛΓ-吡啶-3-基甲烷確醯 胺（化合物5-5)。 將7V-曱基-2-吼洛咬酮（3 ml)添加至一小瓶中之w甲基·ι_ [3-(1-甲基比唑-4-基）-5_侧氧基-5丑-苯幷[4,5]環庚[ι，2_ b] °比唆-7-基]-iV-苯基甲烧石黃醢胺（150 mg，0·3 19 mmol)及ϋ比 啶-3-胺（150 mg，1.594 mmol)中。將該小瓶密封，且在擾 拌的同時將所得溶液加熱至180°C。2.25小時後，將反應物 冷卻至室溫，且以DMSO及水進行稀釋。過濾所得溶液且 藉由逆相製備型HPLC (C-18)用乙腈/水+0.05% TFA進行溶 離而純化以得到呈棕色固體之標題化合物。1H NMR 000 121157.doc -112- 200813021 MHz，DMSO-D6) δ 9·21 (d，1H); 8·52 (d，1H); 8·48 (s，1H); 8.33 (d，1H); 8.16 (d，1H); 8.15 (s，1H); 8.07 (s，1H); 7.77 (d，1H); 7.68 (dd，1H); 7·52 (m，1H); 7.35 (d，1H); 7.32 (d， 1H); 7.25 (m，1H); 4.77 (s，2H); 3.89 (s，3H) 〇 LRMS(APCI) : C24H19N503S [M+H] +之計算值：458·i ;實 驗值：458.1。 實例6
l-[3-(l-甲基-1丑-吡唑-4-基）·5-側氧基苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7·基]-iV-(l，3-噻唑-2-基甲基）甲烷磺醯胺（化合 物 6_1) 0 將7V-甲基-2-吡咯啶酮（13.3 ml)添加至一小瓶中之甲 基-1·[3-(1-甲基-1//-吼唑-4·基）-5-側氧基-5/ί-苯幷[4,5]環 庚[l，2-b]0lt咬-7-基]-iV-苯基甲烧石黃酿胺（627 mg，1.33 mmol)及二氣化2_胺基甲基σ塞嗤（1004 mg，6.66 mmol)中。 添加三乙胺（1.86 mL，13·3 mmol)，且將小瓶密封，在攪拌 的同時將所得溶液加熱至180°C。1.5小時後，將反應物冷 卻至室溫，且以DMSO及水進行稀釋。藉由逆相製備型 HPLC(C-18)用乙腈/水+0.05% TFA進行溶離而純化所得溶 液以得到呈黃色固體之標題化合物。1h NMR (600 ΜΗζ， 121157.doc • 113 - 200813021 DMSO-D6) δ 9.22 (d, 1H); 8.54 (d? 1H); 8.48 (s, 1H); 8.16 (m，3H); 7.81 (d，1H); 7.78 (dd，1H); 7.71 (d，1H); 7·63 (d， 1H); 7.41 (d5 1H); 7.33 (d5 1H); 4.67 (s5 2H); 4.43 (d5 2H); 3.88 (s，3H)。LRMS(APCI) : C24H19N503S [M+H] +之計算 值：478.1 ;實驗值·· 478.0。 表2中之化合物的合成（一般程序）： 表2中之化合物係如下所述類似於化合物5_6及之製 備中所述的程序進行製備：將化合物5_4 (1〇當量）或化合 物7-1 (1 ·〇當量）及胺（1 .〇至5 〇當量）或胺鹽〇 〇至$ 〇當量） 在一小瓶中與足夠的7V-甲基-2-吡咯啶酮組合以得到化合物 5-4或化合物7-1之〇·1 Μ溶液。接著將三乙胺（與胺鹽之莫 耳比為1:1)添加至利用由1:1比率之胺與酸構成之胺鹽的反 應中。接著將三乙胺（與胺鹽之莫耳比為2:1)添加至利用由 1:2比率之胺與酸構成之胺鹽的反應中。當採用胺游離鹼 時不添加三乙胺。然後將小瓶密封，且加熱所得溶液或懸 净液，且在習知加熱的同時於180°C下攪拌。在藉由lcmS 分析判定反應完成後，將反應物冷卻至室溫，且以 及水進行稀釋。過濾所得溶液，且藉由逆相製備型 hplc(cm8)用乙腈/水+0.05% TFA進行溶離而純化以得到 才示通化合物。 121157.doc -114- 200813021 表2 : 化合物 編號 結構 名稱 [M+HJ+ 計算值 [M+H]+ 觀測值
N-[(5-曱基吡嗪-2-基）曱基]-1-[3_(1-曱基-1H·吡唑-4-基）-5-側氧基-5H· 苯幷[4,5]環庚[1,2-b] 口比啶-7-基]-甲烷 磺醯胺 487.2 487.1 6-3
N-[(5-曱基-異噁唑-3-基）曱基]-l-[3-(l-曱基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯 幷-[4,5]環庚[l，2-b] 吡啶-7-基]-甲烷磺 醯胺 476.2 476.1 6-4
6-5
1- [3-(1-曱基-1H-吼 唑-4-基)-5-側氧基_ 5H-苯幷[4,5]_環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-(1H-1，2,4-三唑-5-基 曱基)甲烷磺醯胺 N-(1H-苯幷咪唑- 2- 基甲基)-1-[3-(1-曱基-1H- °比〇坐-4- 基）-5-側氧基-5H- 511.2 苯幷-[4,5]環庚 [1，2-b]ϋ 比咬-7-基]· 甲烷磺醯胺 462.1 511.1 6-6
Ν-(1Η-咪唑-2-基甲 基）-1-[3·(1-曱基-1Η-吡唑-4-基)-5-側 氧基-5H-苯幷[4,5] 環庚[l，2_b] 0比唆-7-基]-甲烷磺醯胺 461.1 461.1 121157.doc -115- 200813021 6-7
N-(1H-吲哚·2·基甲 基）-1-[3-(1-甲基-1Η-吡唑-4·基)-5-側 氧基-5H-苯幷[4,5] 510.2 環庚[l，2-b]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺 510.1 Γ
1-[3-(1-甲基-1H-吡 唑-4·基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-b]- 口比淀-7·基]-N-(l，3_噻唑-5-基曱 基)·曱烷磺醯胺 1·[3-(1-甲基-1H-°比〇坐-4-基)-5-側氧 基-5H-苯幷[4,5]-環庚[l，2-b]-吼啶-7-基]-Ν-[(3·甲基 °比咬-4-基）-甲基] 甲烷·磺醯胺 478.1 478.1 486.2 486.1
1·[3·(1·曱基-m-η比 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-b]- 口比唆-7-基]-N-(3-噻吩基甲基)甲 烧石黃酿胺 477.1 477.1
N-(咪唑幷[l，2-a] «比 唆-2-基-甲基)-1-[3· (1-曱基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯 幷-[4,5]環庚[l，2-b] 。比啶-7-基]-曱烷磺 醯胺 511.2 511.1
N-[(l，3-二曱基-1Η-吼唑-4-基）甲基]-1-[3-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚[1，2-b] 口比啶-7-基]-甲烷磺 醯胺 489.2 489.1 121157.doc -116- 200813021
N-[(3-曱基-異噁唑-5·基）曱基]-l-[3-(l-曱基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯 476 1 幷-[4,5]環庚[l，2-b] 吡啶-7-基]-甲烷磺 醯胺 476.1 / 6-14
N-[(3,5-二曱基-1H-吼唑-4-基）甲基]-1-[3-(1-甲基-ΙΗ-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H- 489 2 苯幷[4,5]-環庚[1，2- ' b]吼啶-7-基]-甲烷磺 醯胺 489.1 6-15
N-[(l-甲基-1H-苯幷 p米唆-2-基）甲基]-Ι-^-Ο 甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b] 〇比咬-7-基]-曱烧石黃 醯胺 525.2 525.1
N-(咪唑幷[l，2-a] 喊咬-2-基甲基)-1-[3-(1-甲基-lH-η比 ϋ坐-4-基）-5-側氧 基-5H·苯幷[4,5]環 庚[l，2-b]n比啶-7· 基]-甲烷磺醯胺 512.2 512.1 6-17
N-(咪唑幷[2，1-b][l，3]噻唑-6-基甲 基）-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側 517.1 氧基-5H-苯幷[4,5] 環庚[l，2-b]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺 517.1 121157.doc -117- 200813021 6-18 6-19 6-20 6-21 6-22
N-[(3-甲基-咪唑幷 [2，l-b][l，3]-噻唑-6-基）曱基]-l-[3-(l-甲 基-111-0比°坐-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷53hl [4,5]-環庚[l，2-bp比 咬-7-基]-曱院續酿 胺 1-[3-(1-曱基-1H-口比 ϋ坐-4-基)-5 -側乳基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]啦啶·7_ 基]-N-[(3-苯基異噁唑-5- 538.2 基)甲基]甲烷磺醯胺 531.1 538.1 1-[3-(1-甲基-1Η-口比 σ坐-4-基)-5-侧乳基· 5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]吡啶 _7_ 基]-N- 554.1 [(2-苯基-1，3-噻唑-4-基）甲基]-甲烷磺 醯胺 1-[3-(1-甲基-ΙΗ-η比 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]n比咬-7-基]-N- 492 1 [(2-甲基-1，3-噻唑- · 4-基）曱基]-甲烷磺 醯胺 1- [3-(1-甲基-lH-n比 唑-4-基)-5-側氧基-5H·苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N- 492.1 [(4-曱基-1，3·噻唑· 2- 基）曱基]-甲烷磺 醯胺 554.1 492.1 492.1 121157.doc 118- 200813021 6-23
1-[3-(1·甲基-1H·吡 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N- 476.2 [(5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）曱基]-甲 烷磺醯胺 476.1 6-24
1·[3-(1-曱基-1H-吼 唑-4-基>5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-b] - 0比咬-7·基]-Ν·[(3-吡啶-2-基異 539.2 噁唑-5-基)-甲基]-甲 烷磺醯胺 539.2 6-25
Ν-[4-(1Η-咪唑-4-基) 苯曱基]-1-[3-(1-甲 側氧基-5H-苯幷 [4,5]環庚[l，2-b]吼 啶-7-基]甲烷磺醯胺 537.1 6-26 \
N-[(l-曱基-1H-吡 唑-4-基）曱基]-Ι-ρ-Ο-曱基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-511-苯4752 幷[4,5]-環庚[l，2-b] ' 吡啶-7-基]-甲烷磺 醯胺 475.1 6-27
N-(異噻唑斗基甲 基）-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-侧 氧基-5H-苯幷-[4,5] 478.1 環庚[l，2-b]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺 478.0 121157.doc -119- 200813021 6-28
1·[3-(1-曱基-l/ί-吡 唑-4-基)-5-側氧基-5//-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-δ] 口比咬-7-基] {[4-(三氟甲基)-吼 啶-2·基]曱基}-甲烷 磺醯胺；以鹽酸鹽 形式分離 540.1 6-29 6-30
F
1-[3-(1-曱基-1从吡 tj坐·4·基)-5-側氧基-5//-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-δ]吡啶-7-基] {[5-(三氟甲基比 咬-2-基]曱基}_甲烧 磺醯胺；以鹽酸鹽 形式分離 1-[3-(1_ 甲基-1//-吡 唑-4-基)-5-側氧基-5//·苯幷[4,5]-環庚 [1，2-6]吼啶-7-基]-M {[6-(三氟甲基)_。比 咬-2-基]曱基}-甲烧 磺醯胺；以鹽酸鹽 形式分離 540.1 540.1 6-31
1-[3-(1-曱基-lH-η比 唑-4-基)-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5>環庚 [1，2七]-吡啶-7-基]· 508.2 Ν·(2·嗎琳-4-基-2-側氧基乙基）甲烷-續醯胺 508.1 6-32
νη2 Ν〜2〜-({[3-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基)-5-側 氧基-5H-苯幷-[4,5] 環庚[l，2-b] °比咬-7-基]-甲基}磺醯基)-甘胺醯胺 438.1 121157.doc -120- 200813021 6-33
l-[3-(l-曱基-1H-吡 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N- 560.1 {[2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]曱基}-甲 院石黃醯胺 560.1
N-[(2-苯甲基-1，3-噻 α坐-4-基）甲基]·1-[3-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基)-5-側氧基-5Η·苯568.2 幷[4,5]-環庚[l，2-b] 吡啶-7-基]-甲烷磺 醯胺 568.1
6-35
1-[3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [1定-7-基]-N-(1H-吡唑-3-基曱基) 曱烷磺醯胺 461.1 6-36
6-37
1-[3-(1-甲基-1H-口比 唑-4-基)_5_側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]处啶-7·基]-N-(1，2,3-噻二唑-4-基 甲基)曱烷磺醯胺 1-[3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-5·側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]- 口比咬-7-基]· N-(噠嗪-4-基甲基) 甲烷磺醯胺 479.1 473.1 6-38
Ν·[(1-甲基-1H-吡 唑-5-基）甲基] (1-曱基-1Η_吡唑·4-基)-5-側氧基_5Η-苯475.2 幷[4,5]-環庚[l，2-b] 吼啶-7·基]-甲烷磺 醯胺 475.1 121157.doc -121 - 200813021 6-39 6-40
N-[(l-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基]-l-[3-(1-甲基-111-0比嗤-4-基)·5-側氧基-5H-苯 幷[4,5]-環庚[l，2-b] 475·2 口比啶-7-基]-甲烷磺 醯胺 475.1 1-[3-(1-曱基-1Η-ϋ比 唑-4-基)-5-側氧基_ 5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]_N- 540.2 (6,7,8,9-四氮-5H-壤 庚[b]- 0比唆-3-基甲 基)-甲烷磺醯胺 540.2 6-41 6-42
N-[(l-甲基-1H-咪 唑-2-基）甲基]-l-[3-(1-甲基-m-口比口坐-4- 基)-5-側氧基-5H-苯475.2 幷[4,5]環庚[l，2-b] 0比咬-7-基]-甲院確 醯胺 N-[(5-環丙基-1H-吡 唑-3-基）曱基]-l-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯501.2 幷[4,5]環庚[l，2-b] 吡啶-7-基]-甲烷磺 醯胺 475.1 501.1 6-43
1-[3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-5-側氧基-5H·苯幷[4,5]-環庚 [1，2七]-0比咬-7-基]-462.1 N-(l，3-噁唑-2-基甲 基)-甲烷磺醯胺 462.1 121157.doc •122- 200813021 6-44 6-45
6-46
6-47 6-48
l-[3-(l-甲基-1H-吡 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [1，2七]-吡啶-7-基]-N-[(3-苯基-1，2,4-噁 539.2 二唑-5-基）曱基]-甲 烧續醯胺 1-[3-(1-甲基-1H-口比 唑-4-基)-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-苯基·1Η·吡唑-4-基）甲基]-甲烷磺 酸胺 Ν-(6,7-二氫-5Η-環 戊[b]吼啶-3-基甲 基）-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側 512.2 氧基-5H-苯幷-[4,5] 環庚[l，2-b]吼啶-7-基]-甲烷磺醯胺 N-[(l-乙基-1H·吡 唑-4·基）曱基]·1-[3-(1·曱基-1Η-吡唑-4-基)-5-側氧基-5Η-苯 幷[4,5]-環庚[l，2-b] * 吡啶-7-基]-曱烷磺 醯胺 1-[3-(1-甲基-1H-口比 σ圭-4-基)-5 -側氧基· 5H-苯幷[4,5]-環庚 [1，2七]-吡啶-7-基] 461.1 N-(1H-吡唑-5-基甲 基)-甲烷磺醯胺 539.1 537.1 512.1 489.1 461.1 121157.doc -123 - 200813021 Η 6-49
1-[3-(1-曱基-1Η-η比 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 Ν-(1Η·1，2,3-三唑-4- · 基甲基)甲烷磺醯胺 462.1 6-50
6-51
Ν-[(4-曱基-1，2,5-噁 二唆-3·基）甲基]-1-[3-(1-曱基-ΙΗ-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H- 477.1 苯幷-[4,5]環庚[1，2-b]。比啶-7-基]-甲烷磺 醯胺 1 [3 (1-甲基-1H-”比 唑-4-基)_5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]- 口比咬-7-基]-473.1 N-(嘲咬-2-基·曱基） 曱烷磺醯胺 477.1 473.1 6-52 6-53
1-[3-(1-曱基-1Η-ϋ比 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]-nbfc»^-7-基]-473.1 N-(嘧啶-4-基甲基） 曱烷磺醯胺 N-[(4,6-二曱基·嘧 啶-2-基)-甲基]-l-[3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H·苯501.2 幷[4,5]環庚[l，2-b]吼 啶-7-基]-甲烷磺醯 胺 473.1 501.1 121157.doc -124- 200813021 6-54 6-55 6-56
N-(異噻唑-4-基甲 基）-l-[3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側 氧基-5H-苯幷-[4,5] 478.1 環庚[l，2-b]吼啶-7-基]-甲烷磺醯胺 Ν-[(3,5·二氟-吡啶-2-基）曱基]-1·[3-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基)-5-側氧基-5Η-苯508.1 幷[4,5]-環庚[l，2-b]-吡啶-7-基]-甲烷磺 醯胺 1·[3-(1-甲基-1H-吼 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-b]吼咬-7-基]-N- 478· 1 (1，3-噻唑-4-基曱基） 曱烧續酿胺 478.0 508.1 478.0 6-57
1-[3-(1-甲基-lH-口比 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-ΐ3]-σι^σ定 _7·基]-473.1 Ν-(口比嗪-2-基甲基)_ ^ 甲烷磺醯胺 473.0 6-58
Ν-(咪唑幷[l，2-a]-吼 啶-3-基曱基)-1-[3-(1-甲基·1Η-吡唑-4-基)-5-側氧基-5Η-苯 幷[4,5]-環庚[l，2-b] 511·2 吡啶-7-基]-甲烷磺 醯胺 511.0 121157.doc -125- 200813021 6-59
l-[3-(l-甲基-1H-吡 σ坐-4-基)-5-側氧基 5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]- 口比咬-7-基]-462.1 N-(l，3-噁唑-4-基甲 基)-甲烷磺醯胺 462.0 6-60 6-61
1-[3-(1-甲基-1H-吡 σ坐-4-基)-5 -側氧基· 5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]- 口比σ定-7-基]· 473.1 Ν-(嘧啶-5-基曱基） 甲烷磺醯胺 473.0 Η3-α-曱基-1Η-吡 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N- 554.1 [(2-苯基-1，3-噻唑-5-基）曱基]-曱烷磺 醯胺 554.0 6-62 / \ 6-63
1-[3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]吡啶-7_基]-N- 486.2 [(6-曱基吡啶-2-基） 曱基]曱烷磺醯胺 1-[3-(1-甲基-1H-口比 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N· 527.2 (5,6,7,8-四氫-1，8-喑 啶-2-基曱基)曱烷磺 醯胺 486.1 527.0 6-64
1-[3-(1-甲基-1Η-σ比 σ坐-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-1)]σ比咬-7-基]-N_ 486.2 (1 - ^比淀-2-基乙基)_ 曱烷磺醯胺 486.0 121157.doc 126- 200813021 6-65
l-[3-(l-甲基-1H-吡 唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-b] - 0比 -7-基]-N-(達嘻-3-基-甲基) 甲烷磺醯胺 473.1 6-66
N-[(5-氟吼啶-2-基） 甲基]-l-[3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側 氧基-5H-苯幷-[4,5] 環庚[1，2-b]11比咬-7-基]-甲烷磺醯胺 490.1 〇 6-67
N-[(3-氟吡啶-2-基) 甲基]-l-[3-(l-甲基· 1H·吡唑-4-基)-5-側 氧基-5H·苯幷14,5J 環庚[l，2-b]吼啶-7-基]-甲烷磺醯胺 4Q0 1
N-[(6-氟吼啶-2-基） 甲基]-l-[3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側 氧基-5H-苯幷[4,5] 4yiU 環庚[l，2-b] °比σ定-7-基]-甲烷磺醯胺 490.1 6-68
Ν-[(6-溴吡啶-2-基） 曱基]-1-[3-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基)-5-側 氧基-5H·苯幷-[4,5] 5Μλ1 環庚[l，2-b]吼啶-7-基]-甲烷磺醯胺 550.0 6-69
N-[(5-氯吡啶-2-基） 曱基]-l-[3-(l-曱基-1H-吡唑-4-基)-5-側 氧基-5H-苯幷-[4,5] 環庚[l，2-b]吼啶-7-基]_甲烷磺醯胺 506.1 6-70
N-[(6-氣σ比咬-2-基） 曱基]-1-[3-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基)-5-側 氧基-5H-苯幷-[4,5] 環庚[l，2-b]啦啶-7-基]-甲烧續酿胺 506.1 121157.doc -127- 200813021 6-71
N-乙基 _1-[3-(1·甲 基·1Η-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯幷-[4,5]環庚[1，2七]。比 唆-7-基]-N-( 0比咬-2-基甲基)-甲烷磺醯胺 500.1 6-72
1-[3-(1·曱基-17/-吡 唑-4-基)·5-側氧基-5i/-苯幷[4,5]-環庚 [1，2-δ]σ比咬-7·基]-iV· 458.1 吡啶-4-基甲烷磺醯 胺；以TFA鹽形式 分離 458.1
6-73 6-74
6-75
OH
N-(2-羥基乙基）-1-[3-(1-曱基-lH-n比吐-4-基)-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]·環庚[1，2- 516.2 b]σ比咬-7-基]-N-( 口比 咬-2-基曱基)·曱院 磺醯胺 1-[3-(1-甲基-1Η-η比 σ坐-4-基)-5 -側氧基-5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]· N-nit^-2-基甲院橫 醯胺， N-(6,7-二氫-5H-環 戊[b]吼啶-7-基)小 [3-(1-曱基-1H-«比唑-4-基)-5-側氧基-5H- 498.2 苯幷[4,5]-環庚[1，2-1)]°比唆-7-基]-曱烧續 醯胺 516.1 458.1 498.1 6-76
1-[3-(1-甲基-1H-吡 α坐-4-基)-5 -側氧基_ 5H-苯幷[4,5]-環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-(ϋ比咬-2-基曱基)-乙 烧石黃醯胺 486.0 實例7 121157.doc 128 200813021
TV-甲基-l-[3-(l_甲基elJ^吼唑_4-基）_5-側氧基-5j^苯幷 [4,5]環庚[1，2-6】吡啶基卜^苯基乙烷磺醯胺（化合物7_ 1” 在-78°C下將雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰（1063 μι，ι·〇63 111111〇1，丁1^中之1]^)添加至尽甲基_1-[3-(1_甲基-1丑-咣唑_ 4-基）-5-側氧基-5仏苯幷[4,5]環庚[1，2-小比啶·7·基]善苯 基甲烷磺醯胺（250 mg，0.531 mmol)於THF (5.3 mL)中之溶 液中。在-78°C下攪拌30分鐘後，將溶液溫至室溫且接著 冷卻至-78°C，其後逐滴添加碘代甲烷（100 μι，[594 mmol) 於THF (3·75 mL)中之溶液。2小時後，將反應物溫至室 溫，用氣化铵水溶液（飽和）及水（75 mL)酸化，接著用二氣 甲烷（3x100 mL)進行萃取。用鹽水（50 mLx2)洗滌組合有 機萃取物，經無水Na2S04乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以 得到呈黃色固體之標題化合物。LRMS (APCI): C27H24N403S [M+H] +之計算值：485.2 ;實驗值：485.1。 實例8 1_[3-(1-甲基-1丑比嗤_4-基）-5_側氧基-5及_苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基】(吡啶-2-基曱基）甲烷磺醯胺（化合物8-2) 〇 121157.doc -129- 200813021
步驟1 : 1-(3_氣-5_側氧基-5H·苯幷[4,5】環庚[l，2_bp比啶-7_ 基）-N-pfcb啶·2-基甲基）甲烷磺醯胺（化合物8-1)。 在室溫下將2-胺基甲基吡啶（55.9 ml5 546 mmol)添加至 1-(3-氯-5-側氧基-5/ί-苯幷[4,5]環庚[1，24]吡啶-7_基）_ΛΓ-甲 f Λ 基苯基甲烷磺醯胺（51.6 g5 121 mmol)於尽甲基比略 咬酮（1214 ml)中之溶液中。接著在一預熱油浴中將溶液加 熱至130-135°C，歷時2小時。然後將溶液冷卻至室溫，且 倒入碳酸氫鈉水溶液（飽和，3.0 L)及500 mL冰水中，用& 酸乙酯（3x500 mL)進行萃取。經無水NazSCU乾燥組合有機 物，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法戊t〇A〜 己烷梯度）純化殘餘物以得到呈黃色固體之標題化合物。
1h NMR (600 MHz，DMSO_D6) δ 8.99 (d，1H); 8.47 (d ιΗ)· ϋ 8.46 (m，1H); 8.16 (d，1H); 7.81 (m，3H); 7·76 (m，1Η)· 7.49 (d，1H); 7.38 (d，1H); 7.32 (d，1H); 7.25 (m5 1H); 4 63 (s，2H); 4.22 (d，2H)。LRMS(APCI) : C21H17ClN3〇3S
[M+H] +之計算值：426.1 ;實驗值：426.0。
121157.doc -130- 200813021 步驟2 : 1-[3-(1-甲基-1丑-吡唑-4-基）-5-側氧基-5丑-笨幷 [4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基卜iV-(u比啶-2-基曱基）甲 烷磺醯胺〈化合物8-2)。 於將1-(3-氯-5-側氧基苯幷[4,5]環庚[1，2-6]吡啶-7-基）(吡啶-2-基甲基）曱烷磺醯胺（31.0 g，72·8 mmol)、1-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-1丑吡唑 (22.72 g，109 mmol)、氟化卸（13.96 g，240 mmol)、四氟硼 酸三第三 丁基鱗（2.112 g，7.28 mmol)及 Pd2(dba)3 (3.33 g， 3.64 mmol)置於一氣氣氣氛下之燒瓶中。添加dmF (364 ml) ’且使氬氣於溶液内鼓泡若干分鐘。接著在13〇。〇下加 熱〉谷液’歷時6小時。然後將混合物冷卻至室溫，添加碳 酸氫鈉水溶液（飽和，2〇〇〇 mL)，且用乙酸乙酯（1〇χ5〇〇 mL)萃取混合物。乾燥（無水Najoj組合有機萃取物，過 濾且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC (C_18)用乙腈/ K 0 · 0 5 /〇 TFA進行溶離而純化殘餘物以得到呈淺黃色固體 之標題化合物。1H NMR (600 MHz，DMSO-D6) δ 9.21 (d， 1H); 8·53 (d，1H); 8·47 (m, 1Η); 8 46 (m，1Η); 8 ΐ5 (d，ιη); 8.14 (s5 1H); 7.78 (m, 4H); 7.39 (m5 2H)； 7.32 (d5 1H); 7.24 (m，1H); 4·63 (s，2H); 4 22 (d，1H); 3 88 (s，3H)。 LRMS(APCI) · c25h21N503S [M+H] +之計算值：472j ;實 驗值：472.1。 · 實例9 121157.doc -131 - 200813021 h2n
步驟1 : l-(2,4-二甲氧基苯基）·τν-(ΐ，2,3-噻二唑-4-基甲基） 甲胺。 在〇°C下將分子篩（粉末狀，4Α)(2·50 g，6.57 mm〇1)添加 至 1，2,3-σ塞二唾-4-甲搭（750 mg，6.57 mmol)及 2,4_二甲氧美 苯曱基胺（1086 μΐ，7.23 mmol)於 1，2-二氣乙烷（13·ι mL)中 之溶液中’接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1950 mg，9 20 mmol)。伴隨攪拌使反應溫至室溫隔夜。接著，將所得懸 浮液倒入一氣甲烧（75 mL)及碳酸氫鈉水溶液（飽和， 75mL)中。使各層混合，且接著經由矽藻土過濾。然後用 二氯甲烷（3x50 mL)萃取水層，且經無水>^28〇4乾燥組合 有機物，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法 (EtOAc/己烷+1%三乙胺梯度）純化殘餘物以得到呈淺黃色 液體之標題化合物。LRMS(APCI) : C12H16N3〇2S [M+H] + i , 之5十鼻值· 2 6 6 · 1 ;實驗值·· 2 6 6 · 1。 步驟2 : 1-(1，2,3·噻二唑-4_基）甲胺（化合物9-1)。 在〇°C下將三氟乙酸（2.91 ml)添加至1-(2,4·二甲氧基苯 基）-沁（1，2,3-噻二唑_4-基甲基）甲胺（0.483 §，182()111111〇1) 於二氯甲烷（4.37 ml)中之溶液中。丨小時後，將反應物溫 至室溫，且另外攪拌3小時。接著，在一密封管中將反應 物加熱至6(TC至70。(；，歷時96小時。然後將反應混合物冷 卻至室溫，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氣甲烷 121157.doc -132- 200813021 (20 mL)中，且流過7個 Stratospheres SPE PL-HC03 MP SPE—系列管柱（〇·9 mmol HC03/管），用甲醇進行沖洗。將 濾液組合，且在減壓下濃縮以得到呈無色油之標題化合 物。1H NMR (600 MHz，DMSO-D6) δ 9.21 (d，1H); 8.53 (d， 1H); 8.47 (m，1H); 8·46 (m，1H); 8.15 (d，1H); 8.14 (s，1H); 7.78 (m，4H); 7.39 (m，2H); 7.32 (d，1H); 7.24 (m，1H); 4.63 (s，2H); 4.22 (d，1H); 3.88 (s，3H)。LRMS(APCI): C3H6N3S [M+H] +之計算值：116·0 ;實驗值：116.1。 實例10
[1，2_1)]。比咬_7·基】-氧離子基吡啶_2-基）曱基】甲烷磺 醯胺（化合物10_1) 在〇°C下將3-氣過氧苯甲酸（26·1 mg，〇 106 mm〇1)添加至 1-[3-(1-甲基-1//-吡唑_4_基）_5-侧氧基_5/^苯幷[4,5]環庚 [1，2-6]吨唆-7-基]-ΛΓ-(吡啶_2_基甲基）甲烷磺醯胺（5〇 mg， 0.106 mmol)於二氯甲烷（1 〇6 mL)中之溶液中。15分鐘 後，使反應溫至室溫，且連續攪拌6小時。接著，添加碳 酸氫鈉水溶液（飽和，5〇 mL)，且用二氣曱烷（3x5〇 mL)萃 取混合物。用碳酸氫鈉水溶液（飽和，2x75 mL)洗滌組合 有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由 121157.doc -133 - 200813021 逆相製備型HPLC(C_18)用乙腈/水+0.05% TFA進行溶離而 純化殘餘物以得到呈黃色固體之標題化合物。1H NMR (600 MHz，DMSO-D6) δ 9.21 (d，1 H); 8.53 (d，1H); 8.47 (s， 1H); 8.25 (d? 1H); 8.17 (s? 1H); 8.14 (s5 1H); 7.80 (m5 3H); 7.46 (d5 1H); 7.40 (d5 1H); 7.34 (m? 3H); 4.71 (s? 2H); 4.27 (d，2H); 3.88 (s，3H)。LRMS(APCI) : C25H21N504S [M+H] + 之計算值：488.1 ;實驗值：488.1。
121157.doc -134- 200813021 序列表 <110>美國默克大藥廠 <120>酪胺酸激酶抑制劑 <130> 22234 <140> 096124020 <141> 2007-07-02 <150> 60/819,764 <151> 2006-07-10
<160> I <170 FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213>入工序列 <220> <223>完全合成之胺基酸序列 <221>醯胺化 <222> (15)(15) <4〇〇> 1
Glu Gin Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glti Trp Leu Glu 1 5 10 15 121157-序列表.doc

Claims (1)

  1. 200813021 十、申請專利範圍·· 1· 一種式I之化合物：
    Γ 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中 a獨立地為〇或1 ; b獨立地為〇或1 ; m獨立地為〇、1或2 ; R1係選自氫、OH、-〇<1-6烷基、芳基、-〇_雜環 基、SH、-S-Cw烧基、-s-芳基、_s_雜環基、芳基、雜 袞基及NR R，该烧基、芳基及雜環基視情況經【至^個 取代基取代’各取代基獨立地選自R6 ; Μ與R3係獨立地選自U素、（c = 〇)a〇bCi_Ci。烧 基、（c=0)a0b芳基、（c=0)a〇b雜環基、〇bCi_c6全 或(c=0)a0bc3_c8環烧基’該烧基、芳基、雜環基及環： 基視情況經1個、2個或3個選自R7之取代美取代· R4與R5係獨立地選自氫、Cl_6烷基、’ LyC10烯基、c2- c10炔基、芳基、雜環基、OH、_〇_c ^ “6院基、（^-(^全 鼠烧基’各燒基 '稀基、炔基、雜環其# 暴及方基視情況經 1至3個取代基取代，各取代基獨立地選自汉6 · R6獨立地為：（oo)aobCl_Cl(^基、（㈣办芳基、 C2-Cl。稀基、C2_Cl。炔基、（C=〇)a〇b雜環基、c〇2H、函 121157.doc 200813021 素、CN、OH、ObCrC^ 全氟烧基、〇a(C=0)bNR8R9、 S(0)mRa、S(〇)2NR8R9、〇S(=〇)Ra、側氧基、CHO、 (N=0)R8R9或（C = 〇)a〇bC3-C8環烷基，該烷基、芳基、烯 基、炔基、雜環基及環烷基視情況經1個、2個或3個選 自R7之取代基取代； R7係獨立地選自：（C = 0)a〇b(Ci_CiG)烷基、〇b(Ci-C3) 全氟烷基、側氧基、OH、鹵素、CN、（C2-C10)烯基、 (c2-c1())炔基、（c=0)a〇b(C3_C6)環烷基、（c=0)a〇b(c〇-c6)伸烧基-芳基、（c=0)a〇b(CVC6)伸烷基-雜環基、 (C = 0)a〇b(C(rC6)伸烷基-N(Rb)2、C(0)Ra、（C(rC6)伸烷 基-C02Ra、c(〇)H、（C〇-C6)伸烷基-C02H、C(0)N(Rb)2、 S(〇)mRa及S(〇)2NR8R9 ;該烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基及雜環基視情況經1個、2個或3個選自Rb、OH、 (CpCs)烷氧基、鹵素、c〇2h、CN、0(0 = 0)(^-(:6烷基、 側氧基及N(Rb)2之取代基取代； r8與R9係獨立地選自：Η、（CcCOObCi-Cw烷基、 (c = 〇)〇bC3-C8環烷基、（c=0)0b芳基、（c=o)ob雜環基、 烧基、芳基、c2_Ci。烯基、C2-CiG炔基、雜環基、 C3-Cyf、烷基、s〇2Ra及（C = 〇)NRb2，該烷基、環烷基、 芳基、雜環基、烯基及炔基係視情況經1個、2個或3個 選自R6之取代基取代，或 R與R9可與其所連接之氮一起形成在各環中具有5-7個 成員且視情況含有除該氮之外的1個或2個選自N、〇及S 之另外雜原子的單環或雙環雜環，該單環或雙環雜環視 121157.doc 200813021 情況經1個、2個或3個選自R7之取代基取代； R係獨立地選自：（CVC6)烧基、（c2-c6)浠基、（c3-c6) 環烧基、芳基、-(Ci-C6)伸烧基芳基、雜環基及_(Ci_c6) 伸烷基雜環基；且 Rb係獨立地選自：Η、（CVC6)烷基、芳基、_(01-(：：6)伸 烧基芳基、雜環基、-(Ci-C6)伸烷基雜環基、（c3_c6)環 烧基、（¢ = 0)0(^-(:6 烷基、（OCOCVC^ 烷基或 S(0)2Ra。 2·如請求項1之化合物，其具有式π:
    或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中 a獨立地為〇或1 ; b獨立地為〇或1 ; m獨立地為〇、1或2 ; R係選自氫、OH、-O-Cu燒基、_〇_芳基、·〇_雜環 基、SH、-S-Cl.6烷基、-S-芳基、_s_雜環基、芳基、雜 锿基及NR8R9 ;該烷基、芳基及雜環基視情況經丨至5個 取代基取代’各取代基獨立地選自R6 ; R4與R5係獨立地選自氫、烷基、C2_Cig烯基、q· c10炔基、芳基、雜環基、0H、_〇_Ci6烷基、（Ci_c〇全 氟烷基，各烷基、烯基、炔基 '雜環基及芳基視情況經 1至3個取代基取代，各取代基獨立地選自R0 ; 121157.doc 200813021 R獨立地為：（OCOaObCi-Cw烷基、（C = 〇)a〇b芳基、 C2_Cl0烯基、C2-C10快基、（c=0)a0b雜環基、C02H、鹵 素、CN、0H、ObCVCs 全氟烷基、Oa(C=〇)bNR8R9、 S(0)mRa、s(〇)2NR8R9、〇s(=〇)Ra、側氧基、CHO、 (N = 〇)R8R9或（C==〇)a〇bC3-C8環烷基，該烷基、芳基、烯 基、快基、雜環基及環烷基視情況經1個、2個或3個選 自R之取代基取代； R7係獨立地選自：（c=0)a〇b(Ci-CiG)烷基、〇b(Ci-c3) 全I烧基、側氧基、OH、鹵素、CN、（C2-C10)烯基、 (c2-c10)炔基、（(>0)&〇1)((：3<6)環烷基、（c=〇)a〇b(cv c6)伸烧基-芳基、（c=0)a〇b(C(rC6)伸烷基-雜環基、 (C = 〇)aOb(C(rC6)伸烧基-N(Rb)2、C(0)Ra、（C『C6)伸烷 基-C02Ra、C(〇)H、（CVC6)伸烷基-C02H、C(0)N(Rb)2、 S(〇)mRa及S(0)2NR8R9 ;該烷基、烯基、炔基、環烷基、 方基及雜壤基視情況經1個、2個或3個選自Rb、qh、 (Ci-C6)烧氧基、鹵素、c〇2H、CN、0(0=0)0^-(^6燒基、 側氧基及N(Rb)2之取代基取代； R與R9係獨立地選自：Η、（C^COObCi-C!。烷基、 (C — 〇)〇bC3-C8環烧基、（C=0)0b芳基、（¢=0)0^^ 環基、 烧基、方基、C2-C1()浠基、C2-C10炔基、雜環基、 。3-€18環烧基、S02Ra及（C=0)NRb2 ’該烧基、環烧基、 芳基、雜環基、烯基及炔基係視情況經丨個、2個或3個 選自R6之取代基取代，或 R8與R9可與其所連接之氮一起形成在各環中具有5_7個 121157.doc 200813021 員曰、目 子情況含有除該氮之外的丨個或2個選自N、〇&s 另外雜原子的單環或雙環雜環，該單環或雙環雜環視 Λ況a經1個、2個或3個選自R7之取代基取代； 浐=係獨立地選自（Cl_C6)烷基、（C2_C6)烯基、（C3_C6)環 … 芳基、-(Cl_C6)伸烷基芳基、雜環基及-(CKC6)伸 燒基雜環基；且 R—b係獨立地選自Η、（Cl_C6)烧基、芳基、_(Ci_C6)伸烧 基芳基、雜環基、-(Cl-C0)伸烷基雜環基、（C3_c6)環烷 土 （C~0)OCi-Cfi烷基、（C=0)c!-c6烷基或 s(〇)2Ra。 3·如請求項2之化合物，其具有式ΠΙ: R4
    或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中 a獨立地為〇或1 ; b獨立地為〇或1 ; m獨立地為〇、1或2 ; R1係選自OH、-0-Cl-6烷基、芳基、_〇_雜環基、芳 基、雜環基及NR8R9 ;該烷基、芳基及雜環基視情況經工 至5個取代基取代，各取代基獨立地選自R6 ; R係選自虱、Ci_6烧基、C2-Ci〇稀基、c2_c1()^基、芳 基、雜環基、OH、-O-Cw烷基、（Cl_C3)全氟烷基，各 121157.doc 200813021 烧基、烯基、炔基、雜環基及芳基視情況經1至3個取代 基取代，各取代基獨立地選自R6 ; R6獨立地為：（OOhObCi-Cio烷基、（c = 0)a0b芳基、 c2-c10烯基、c2-c10炔基、（C=〇)a〇b雜環基、C02H、鹵 素、CN、OH、ObCrCe 全氟烧基、〇a(c=〇)bNR8R9、 S(0)mRa、S(0)2NR8R9、〇S(=〇)Ra、側氧基、CHQ、 (N=0)R8R9或（C = 0)a0bC3-C8環烷基，該烷基、芳基、烯 基、炔基、雜環基及環烧基視情況經1個、2個或3個選 自R7之取代基取代； R6a係選自：CVCm烧基、芳基、C2-Cl〇烯基、C2_Ci〇 快基、雜環基、CVC8環烷基、C「C6全氟烷基、 (O0)bNR8R9、S(0)mRa或S(0)2NR8R9，該烷基、芳基、 烯基、炔基、雜環基及環烷基視情況經1個、2個或3個 選自R7之取代基取代； R7係獨立地選自··（OOhOJCVC^)烷基、〇b(Cl-C3) 全氟烷基、側氧基、OH、鹵素、CN、（C2-C10)烯基、 (C2-C1())炔基、（C = 0)a〇b(C3-C6)環烧基、（C=〇)a〇b(C(r C6)伸烷基-芳基、（C = 0)aOb(C〇-C6)伸烷基-雜環基、 (C = 0)aOb(C〇-C6)伸烧基-N(Rb)2、C(0)Ra、（C〇-C6)伸烷 基-C02Ra、C(0)H、（C〇-C6)伸烷基-C02H、C(0)N(Rb)2、 S(〇)mRa及S(0)2NR8R9 ;該烧基、烯基、快基、環烧基、 芳基及雜環基係視情況經1個、2個或3個選自Rb、OH、 (Ci-Cs)烷氧基、i 素 ' C02H、CN、0(0=0)(^-(:6烷基、 側氧基及N(Rb)2之取代基取代； 121157.doc 200813021 R與R係獨立地選自：h、（c=0)〇bCi_Ci。烷基、 (c，〇bc3.C8㈣基、（c=())〇b芳基、㈣)％雜環基、 CAo燒基、芳基、C2-Ci〇烯基、c2_Ci〇块基、雜環基、 =<8環烷基、S〇2Ra及（c = 〇)NRb2，該烷基、環烷^、 芳基、雜環基、烯基及炔基係視情況經1個、2個或3個 選自R6之取代基取代，或
    ^與R9可與其所連接之氮一起形成在各環中具有5_7個 成員且視情況含有除該氮之外的1個或2個選自N、〇及s 之另外雜原子的單環或雙環雜環，該單環或雙環雜環視 情況經1個、2個或3個選自R7之取代基取代； Ra係獨立地選自：（Cl-c6)烷基、（C2_C6)烯基、（CVC6) 環烷基、芳基、气Cl-C0)伸烷基芳基、雜環基及 伸烷基雜環基；且 Rb係獨立地選自：η、（(ν(：6)烷基、芳基、_(Ci-C6)伸 烧基芳基、雜環基、-(cvc：6)伸烷基雜環基、（c3_C6)環 烧基、（C = 0)0CVC6 烷基、= 烷基或 s(〇)2Ra。 4 · 一種化合物，其係選自： MTV-二甲基-i-[3-(1-甲基吡唑_4_基）-5_側氧基·5丹_苯 幷[4,5]環庚[1，2-6]。比啶-7-基]曱烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1/7-。比峻-4-基）-5-側氧基-5//_苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-ΛΓ-苯基甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-11^吡唑-4-基）-5-側氧基-51^苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； N-甲基-l-[3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷 121157.doc 200813021 [4.5] 環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； N-苯甲基- l- [3-(l -甲基- ΐΗ-σΛϋ：^-4 -基）-5-側氧基- 5H -苯幷 [4.5] 壤庚[1，2-1>]σ比σ定_7_基]曱烧石黃酿胺， ^^(1，4_二。惡烧-2-基曱基）-1-[3-(1-甲基-1^1_11比11坐-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吨啶-7-基]甲烷磺醯胺； 1-[3-(1·甲基-1 ^比峻-4 -基）-5-側氧基- 57/•苯幷[4,5]環庚 [1,2-Z)p比啶-7-基]·，（1_苯乙基）甲烷磺醯胺； Ν-(4-甲基苯甲基）-1_[3-(1-甲基-1Η-吼唑-4-基）-5-側氧 r v 1 基-5H-苯幷[4,5]琿庚[1,2-b]。比啶-7-基]甲烷磺醯胺； 尽（3_甲基苯曱基）-1-[3-(1_甲基-1/7-吼唑-4-基）-5-側氧基-5//-苯幷-[4,5]環庚[1，24]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； #-(2-甲基苯甲基）-1-[3-(1-甲基-1//-吼唑-4·基）·5-側氧基-5//-笨幷-[4,5]環庚[1，2-6]吼啶-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-(3-甲氧基苯甲基）_ι_[3-(1-甲基-1Η-η比唑-4-基）-5-側氧 基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7·基]甲烷磺醯胺； N-(4-甲氧基苯甲基-甲基-1H-吡唑·4_基）-5-側氧 (- 基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7-基]甲烷磺醯胺； (4-氟苯甲基甲基-1 0比嗤-4-基）-5-側氧基-5//•苯幷[4,5]-環庚[1，2-6]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； N-(3,4-二氤苯甲基）甲基-1H-吼唑-4-基）-5-側氧 基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7-基]甲烷磺醯胺； #-(2,4·二氟苯曱基）-1-[3-(卜甲基-1丑比唑-4-基）-5-側氧 基-5//-笨幷-[4,5]環庚[l，2-6p比啶-7-基]甲烷磺醯胺； 曱基比唑_4-基）-5-侧氧基-5^-苯幷[4,5]環庚 121157.doc 200813021 [1，24]吡啶-7-基]苯乙基）甲烷磺醯胺； ΛΚ環己基甲基）·1-[3-(1-甲基-1//-吡唑-4-基）-5-側氧基_ 苯幷[4,5]-環庚[1，24]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-異丁基-1-[3-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-5-側氧基_5Η-苯幷 [4,5]環庚[l，2_b]吼啶-7-基]曱烷磺醯胺； #-(3-甲基丁基）-1_[3-(1-甲基-1//-吡唑-4-基）-5-側氧基-5F-苯幷[4,5]環庚[1，2-Z>]吡啶-7-基]曱烷磺醯胺； #-[(1-曱基-1//-咪唑-5-基）甲基]·1-[3-(1-甲基-1丑-吡唑-4-κ 基）·5·側氣基-5/f-苯幷[4,5]環庚[1，2-Ζ>]吡啶-7-基]甲烷石簧 醯胺； #-(3-呋喃甲基）-1·[3-(1-甲基-1丑-吡唑-4-基）-5·側氧基-5//-苯幷[4,5]環庚[l，2-ft]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1//-吡唑-4-基）-5-側氧基-5//-苯幷[4,5]環庚 [1，2-办]吡啶_7_基]丙基曱烷磺醯胺； Ν·[(1，5-二甲基-1H·吼唑-3-基）甲基]-l-[3-(l-甲基-ΙΗ-口比 唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲 V 烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基比唾-4_基）-5-側氧基- 5H·苯幷[4,5]環庚 [l，2-bp比啶-7·基]-N-(吼啶-3·基甲基）曱烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基比唑-4-基）-5-側氧基-5丑-苯幷[4,5]環庚 [l，2-6p比啶_7_基]^-[(3-甲基吼啶-2-基）甲基]甲烷磺醯 胺； 1-[3-(1-曱基-1^/-°比嗤-4-基）-5-側氧基-5//«苯幷[4,5]環庚 [1比σ定-7-基]-ΛΓ-{[3-(三氟甲基）吼咬_2_基]曱基}曱炫 121157.doc -9- 200813021 磺醯胺； 1-[3·(1-甲基_1Η-σΛ °坐基）-5_側氧基苯幷[4,5]環庚 [1，2-b]吼淀-7-基]-Ν-(σ比淀基甲基）甲烧石黃醯胺； 1,1-二氟-y，#-二甲基甲基-1丑-11比嗤基）·5·側氧 基-5/7-苯幷[4,5]環庚[1，2-έ]吡啶基]甲烷磺醯胺； 1-氟二甲基-卜[3-(卜甲基吡唑_4·基）巧_側氧基-5//-苯幷[4,5]環庚[1，2-纠°比啶-7-基]曱烷磺醯胺； ，甲基-1-[3-(1-曱基-1仏11比唾-‘基）-5-側氧基-5//-苯幷 [4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]-#_笨基甲烷磺醢胺； 1-[3-(1-甲基-1/^-°比峻-4-基）-5-側氧基- 577-苯幷[4,5]環庚 [l，2_b]吡啶-7-基]-7V-吡啶-3-基甲烷磺醯胺； 甲基-1//^比唑-4-基）-5-側氧基-5丑·苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7_基]_#-(1，3-噻唑基甲基）甲烷磺醯胺； Ν·[(5-甲基η比嗓-2-基）甲基]-1-[3_(1-甲基-1Η-σ比嗤-4-基）-5·側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7-基]甲烷磺醯 胺； N-[(5-甲基異噁唑-3-基）甲基]_1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5·側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7·基]甲烷磺 醯胺； 1-[3-(1-甲基-1^{-17比峻-4-基）-5-側氧基-511-苯幷[4,5]環庚 [1，2-13]吡啶-7-基]-]^-(111-1，2,4-三唑-5-基甲基）曱烷磺醯 胺； >^-(111-苯幷味嗤_2-基甲基）-1-[3-(1-甲基-111-吼嗤-4-基）-5-側氧基_5Η·苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲烷磺醯 121157.doc -10 - 200813021 胺； N-(1H-咪唑-2-基甲基）-l-[3-(l-甲基-1H-吡唑_4_基）·5-側 氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶·7-基]曱烷磺醯胺； Ν-(1Η-3丨哚-2-基甲基）-1-[3-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）-5-側 氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-曱基-1H-叱唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [1，2-13]吡啶-7-基]-：^-(1，3-噻唑-5-基曱基）甲烷磺醯胺； 1_[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [lj-bp比啶-7-基1-Ν-[(3 -甲基吡啶-4-基）甲基]甲烷磺醯 胺； 1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]a比啶-7-基]_N-(3-噻吩基甲基）甲烷磺醯胺； N-(咪唑幷[l，2-a]吡啶-2-基甲基）-l-[3-(卜甲基-lH-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2·b]¾b啶-7-基]甲烷 石黃醯胺； N-[(l，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）曱基]-1_[3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基）-5-側氧基-5H_苯幷[4,5]環庚[l，2_b]口比啶-7-基]甲 烷磧醯胺； N-[(3-甲基異噁唑-5-基）曱基]-l-[3-(l-甲基-1H·吡唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺 醯胺； N_[(3,5-二甲基-1H_吡唑-4-基）甲基]-l-[3-(l-甲基-1H-吡 °坐_4_基）-5_側氧基- 5H-苯幷[4,5]環庚[1,2-b]11比淀-7_基]曱 烧績醯胺； 121157.doc -11 - 200813021 N-[(l-甲基-1H-苯幷咪唑_2_基）甲基]_卜[3彳卜甲基-1H-吼 唑-4-基）-5_側氧基_5H_苯幷[4,5μ裒庚[^24]，比啶-7-基]甲 烧石黃酿胺； Ν-(咪唑幷[l，2-a]嘧啶-2-基甲基）-l-[3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）·5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]曱烷 石黃酿胺； N-(咪唑幷[2，l-b][l，3]噻唑_6_基甲基）_1-[3-(卜曱基_1H-吡唑-4-基）-5-側氧基·；5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶·7·基] (' 曱烷磺醯胺； Ν-[(3-甲基咪唑幷[2，1讣][1，3]噻唑-6-基）甲基]-1-[3-(1_曱 基-1Η-吡唑_4_基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2_b]吡 啶-7-基]甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η^比唑-4-基）·5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]u比唆-7-基]-Ν_[(3 -苯基異口惡嗤-5-基）甲基]甲烧石黃 醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η〆比唑_4_基）·5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚 [1，2-b]π比咬-7-基]-Ν_[(2_苯基-1，3-嗟嗤-4-基）甲基]甲烧 磺醯胺； 1-[3-(1·甲基-1Η-σ比嗤-4-基）-5_側氧基- 5Η-苯幷[4,5]環庚 [1，2-1)]0比咬-7-基]·Ν-[(2_曱基-1，3_嗟唾-4-基）甲基]甲烧 磺醯胺； 1-[3-(1甲基-1Η-。比唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-Ν·[(4-甲基-1，3-噻唑_2-基）甲基]甲烧 磺醯胺； 121157.doc •12- 200813021 l-[3-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b] 口比啶-7-基]-N-[(5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）甲基] 甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1H_吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-吡啶_2_基異噁唑-5-基）甲基]甲 烷磺醯胺； >1-[4-(111-咪唑-4-基）苯曱基]-1-[3-(1-甲基-111-吼唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吨啶-7-基]甲烷磺 醯胺； Ν·[(1·甲基-1H-吡唑_4_基）曱基]-1_[3·(1-曱基-1H_吡唑_4_ 基）_5·側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[i，；2_b]吡啶-7-基]甲烷磺 醯胺； N-(異噻唑-4-基曱基）-1-[3-(1_甲基·1H-吡唑_4•基）_5-側 氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[1，2吨]吼啶-7-基]曱烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1//-啦唑·4-基）·5_侧氧基·5ί^苯幷[4,5]_環庚 [1，2功]吼啶-7-基]-iV-{[4-(三氟甲基）0比啶基]甲基卜甲 烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1//-响唑_4·基）-5_側氧基_5丑-笨幷[4,5]•環庚 [1，2功]吡啶_7·基]·#_{[5-(三氟甲基）吡啶-2_基]甲基卜甲 烷磺醯胺； 1-[3-(1·甲基_1//_吡唑-4-基）-5_侧氧基·5丑_笨幷[4,5]_環庚 [1，2功]口比啶-7-基]-7V-{[6-(三氟曱基>0比啶-2_基]甲基卜甲 烷磺醯胺； 1·[3·(1_甲基_1«^比唑-4-基）-5_側氧基_5H，苯幷[4,5]環庚 121157.doc -13- 200813021 [l，2-b]吡啶-7_基]-N-(2-嗎啉_4·基-2_側氧基乙基）甲烷磺 醯胺； N〜2〜-({[3-(1_甲基-1H_吡唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷 [4,5]環庚Π，24]°比唆基]甲基}績醯基）甘胺醢胺； 1-[3-(1-甲基比唑-4-基）-5-側氧基-5H_苯幷[4,5]環庚 [1，2_b]0比口定-7-基{[2-(2-嗟吩基）_1，3-σ塞。坐 _4_基]曱基} 甲烧石黃酿胺， Ν-[(2-苯曱基-1，3-噻唑-4·基）曱基]-1-[3-(1-甲基-1Η-吡 Ο 唑-4-基V5-側氧基-5Η-笨幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲 烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-lH-u比唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-bp比啶-7-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基）甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5·側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2_b]吡啶-7-基]-N-(l，2,3-噻二唑-4-基甲基）甲烷磺醯 胺； 1-[3-(1-甲基·1Η-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 (: [l，2-b]°比啶-7-基](噠嗪-4-基甲基）甲烷績醯胺； N-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）曱基]-1_[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]啦啶·7-基]甲烷磺 醯胺； N-[(l-甲基-1Η-吡唑-4-基）甲基]-1-[3-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺 醯胺； 1-[3-(1·甲基-1H-吼唑-4-基）_5_側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 121157.doc -14- 200813021 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-(6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-3-基 甲基）甲烷磺醯胺； Ν-[(1·甲基-1H·咪唑-2-基）甲基l·卜[3-0-甲基-1H-°比唑 基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚Π，2·15]11比啶·7·基]甲烷磺 醯胺； Ν-[(5-環丙基-1Η-吡唑-3-基）甲基Η-ΙΧ1·甲基·1Η_σ比 唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶·7-基]甲 烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-111-吼唾-4-基）-5-側氧基-511-苯#[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-(l，3-噁唑-2-基甲基）甲烷磺醯胺； 1_[3·(1·甲基·1Η-ϋ比唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚 [1，2-1)]°比17定-7-基]->1-[(3_苯基-1，2,4-11惡二嗤-5-基）甲基]甲 烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η-σ比唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [1，2-1)]°比0定-7-基]->^[(3-苯基-111-°比唑-4_基）甲基]甲烧績 醯胺； N-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吼唆-3-基甲基）-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基] 甲烷磺醯胺； N-[( 1 -乙基-。坐-4-基）甲基]-1 -[3-( 1 -甲基 _ 1Η-σ比嗤-4-基）-5-侧氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7-基]甲烷磺 醯胺； 1_[3-(1-甲基·1Η〆比唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-Ν-(1Η-σΛ^_5-基甲基）曱烷磺醯胺； 121157.doc -15- 200813021 卜[3-(1-甲基-1H·-比唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [1，2_)3]σ比咬_7_基]-N-(1H-1，2,3 -三0坐-4-基曱基）甲烧石黃醯 胺； N-[(4-甲基-1，2,5-噁二唑 _3·基）甲基]-l-[3-(l-甲基-1H-吡 唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7-基]甲 烷磺醯胺； 1_[3-(1-曱基-1H·-比唑_4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2_b]吡啶-7•基]-N-(嘧啶-2-基甲基）曱烷磺醯胺； 1·[3-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯# [4,5]環庚 [1，2-b]ϋ比唆-7-基]-N-(哺咬_4_基甲基）甲烧石黃醯胺； Ν-[(4,6-二曱基嘧啶-2-基）甲基]-1-[3-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲烷磺 醯胺； Ν·(異噻唑-4-基甲基）-1-[3-(1-甲基-111-吡唑-4-基）-5-侧 氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吼啶-7-基]甲烷磺醯胺； 1^[(3,5-二氟吡啶-2-基）甲基]_1-[3-(1-甲基-111-吼唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-bp比啶-7·基]曱烷磺 醯胺； 1-[3-(1-甲基-lH-u比唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2_b]。比啶·7-基:]-Ν-(1，3-噻唑-4-基甲基）甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-5-側氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚 [1，2-1)]11比唆-7-基]-1^-(0比17秦-2-基甲基）甲烧續酿胺， N-(口米嗤幷[l，2-a]σ比tI定-3-基甲基）-l-[3·(l-甲基-lH·σ比tf坐 4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]tI比啶-7-基]甲烷 121157.doc •16- 200813021 磺醢胺； l-[3-(l -甲基-1H-吼唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [1，2-13]〇比咬-7-基]-^^-(1，3-°惡0坐-4-基曱基）曱烧石黃醢胺； 1-[3-(1-甲基-1H·吼唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吼啶-7-基]-N-(嘧啶-5-基甲基）甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-側氧基_5Η·苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]a比咬-7-基]-Ν-[(2-苯基-1，3-0塞°坐-5-基）曱基]曱烧 磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η-吡唑·4-基）-5-側氧基-5Η-笨幷[4,5]環庚 [l，2-b]。比啶-7-基]-N-[(6_甲基吡啶-2-基）甲基]曱烷磺醯 胺； 卜[3-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）-5-侧氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [1，2-1>]口比咬-7-基]-1^-(5,6,7,8-四氮-1，8-口奈唆-2-基甲基）甲 烷磺醯胺； 1-0(1•甲基-1H-吼唑-4-基）-5_側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-(l-吡啶-2-基乙基）甲烷磺醯胺； 1-0(1-甲基-1H-吼唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吼啶-7-基]-N-(噠嗪-3-基甲基）曱烷磺醯胺； N-[(5_ 氟吼咬-2-基）甲基]_1_[3-(1-甲基 _1Η·σϋ 嗤_4_ 基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； Ν·[(3-氟吼啶-2-基）甲基]_1-[3-(1-甲基-lH-η比唑-4_基）_5_ 側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶_7-基]甲烷磺醯胺； N-[(6-氟。比咬-2-基）甲基]-l-[3-(l-甲基-1H·0比唾-4-基）-5-側氧基_5Η·苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-7-基]甲烷磺醯胺； 121157.doc -17- 200813021 N-[(6-溴吼啶-2-基）甲基]-卜[3-(1-甲基·1Η·σ比唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2_b]吡啶基]甲烷磺醯胺； Ν-[(5·氣吼啶-2-基）甲基]-1-[3-(1_甲基吡唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚Π，2·^]11比啶基]甲烷磺醯胺； N-[(6-氣吼啶-2-基）甲基]-1-[3-(1_甲基·1Η-°比唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b]吨啶-7-基]曱烷磺醯胺； N-乙基- l-[3-(l -曱基-1Η-σΛ σ坐-4-基）-5-側氧基- 5H-苯幷 [4.5] 環庚[l，2-b]吡啶-7-基]養（吡啶-2-基甲基）甲烷磺醯胺； 1-[3_(1-曱基比唆-4-基）-5-側氧基-5丑-苯幷「4,51_環庚 [1，2乃]吡啶-7-基]吡啶-4-基曱烷磺醢胺； N-(2-羥基乙基）-1-[3-(卜甲基-川-吼吐-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚[l，2-b] °比唆_7_基]-Ν-(σ比咬-2_基甲基） 甲烷磺醯胺； 1-[3-(1-甲基-1Η-°比峻-4-基）-5·側氧基- 5Η-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基]-N-吡啶-2-基曱烷磺醯胺； N-(6,7-二氫-5H·環戊[b]吡啶-7-基）-1-[3-(1_ 甲基- lH-α比 唑-4-基）-5-侧氧基-5Η-苯幷[4,5]環庚[l，2_bp比啶-7-基]甲 烷磺醯胺； 1-[3-(1·甲基-1H-吼唑-4-基）-5-側氧基-5H-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吼啶-7-基]-Ν-(σ比啶-2-基甲基）乙烧石黃醯胺； ，甲基-l-[3-(l-甲基比唑_4_基）-5-側氧基-577-苯幷 [4.5] 環庚[1,2-6]17比σ定-7-基]·#_苯基乙烧石黃醢胺； 1-[3-(1-甲基比唑-4-基）-5-側氧基-5/ί-苯幷[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-7-基](吡啶-2-基甲基）甲烷磺醯胺； 121157.doc -18 - 200813021 卜口气1-甲基-1//-吡唑-4-基）-5·側氧基-5//-苯幷[4,5]環庚 [U-bp比啶_7_基]十比啶_2_基甲基）曱烷磺醯胺；及 甲基-1//-吡唑-4-基）-5-侧氧基-5/7-苯幷[4,5]環庚 [1，2^]°比啶-7-基]-沁[(1-氧離子基吡啶-2-基）甲基]甲烷磺 醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。 5. 严， ,6. 7. 8. 9. u 10. 11. 種w藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學 上可接受之載劑。 種如睛求項1之化合物之使用方法，其係用於製備治 療或預防需要此種治療之哺乳動物之癌症的藥物。 如凊求項6之方法，其中該癌症係選自腦、泌尿生殖 道、淋巴系統、胃、喉及肺之癌症。 月求項6之方法，其中該癌症係選自組織細胞淋巴 瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、結腸 癌、多發性骨髓瘤、神經膠母細胞瘤及乳癌。 種如π求項1之化合物之使用方法，其係用於製備抑 而要此種治療之哺乳動物之受體酪胺酸激酶MET的藥 物。 μ 種如請求項1之化合物之使用方法，其係用於製備預 =周節而要此種治療之哺乳動物之癌症轉移的藥物。 =請求項10之化合物使用方法，其中該癌症係選自卵巢 癌、兒童肝細胞癌、轉移性頭部及頸部鱗狀細胞癌、胃 :、乳癌、結直腸癌、子宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺 ;°神經膠母細胞瘤及肉瘤。 121157.doc •19· 200813021 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121157.doc
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