TW200812990A

TW200812990A - 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxyalkylamide-benzothiazepines, preparation thereof, compositions containing them and use thereof

Info

Publication number: TW200812990A
Application number: TW096117613A
Authority: TW
Inventors: Jidong Zhang; Yannick Benedetti; Frederico Nardi; Con Alain Commer
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-05-24
Filing date: 2007-05-17
Publication date: 2008-03-16
Also published as: US7960373B2; DOP2007000103A; MX2008014957A; DE602007004982D1; EP2029596B1; JP2009537615A; MA30560B1; NO20085189L; FR2901555A1; ECSP088897A; TNSN08442A1; DK2029596T3; WO2007135294A2; PL2029596T3; CA2652361A1; EP2029596A2; ES2341589T3; ATE458738T1; SI2029596T1; CR10428A

Description

200812990 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明尤其係關於2_烷氧基_3，4,5-三羥基烷基醯胺-苯并噻氮呼，其製備方法，含其之組合物及其作為藥劑之用途。更特定言之，且根據第一態樣，本發明係關於適用作抗癌劑之2-院氧基_3,4,5-三經基烧基醯胺-苯并ϋ塞氣呼。【先前技術】 … 2-甲氧基-3，4,5-三羥基烷基醯胺已描述於US 6 239 127、US 2001/0 044 433 Al、WO 01/85697、WO 00/ 29382、US 4 831 135、ΕΡ 687 673及 US 2002/128 474 Α1 中。此等文獻主要揭示苯胍麥之類似物及衍生物，苯胍麥係一種自海綿（Jasp is cor i ace a)分離之天然產物。該等相同產物已描述於以下文獻中：J. Org. Chem. (1986)，51(23)，4494-7 ; J. Org· Chem. (2001)，66(5)，1733- 41 ; J. Med. Chem· 2001，44，3692-9。

J 本發明提出待解決之問題為獲得具有抗癌活性之新穎產物。除保持抗癌活性外，此等新穎產物中之某些亦可具有關於其藥理學活性之有利特性，諸如其藥物動力學、生物可用性、溶解性、穩定性、毒性、吸收或代謝。【發明内容】本發明之一標的為對應於以下通式（I)之產物： 120575.doc 200812990

其中： a) R!獨立地選自由以下各基團組成之群··（C1_C12)烷基、 (C2-C12)烯基、（C2-C12)炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環（C1-C12)烷基烷基、環（C2-C12)烷基烯基、環（C2-C12)烷基炔基、雜環基（C1-C12)烷基、雜環基（C2-C12)烯基、雜環基（C2-C12)炔基、芳基（C1-C12) 烷基、芳基（C2-C12)烯基、芳基（C2-C12)炔基、雜芳基 (01-(：12)烧基、雜芳基（€2-〇：12)烯基及雜芳基（〇2-〇：12) 炔基’各Ri之芳基視情況經1或多個鹵素取代； b) R2係選自由以下各基團組成之群：（C1-C6)烷基、芳基 (C1-C6)烷基、雜芳基（C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、 (C1-C6)烧硫基（C1-C6)烷基、二（C1-C6)烷胺基（C1-C6) 烧基、芳氧基（C1-C6)烷基及（C1_C6)烷氧基（(：1<6)烷基； c) R3係選自由以下各基團組成之群：η、C00(R5)、 CONH(R5)、CO(R5)、〇(R5)及R5 ; d) R4獨立地選自由以下各基團組成之群：η、f、ci、Br、 N(R5)2、N02、CN、COO(R5)、CON(r5)2、NHC〇(R5)、 NHCOO(R5)、OCONH(R5)、0(115)及 r5，或另外與苯基之2個相鄰碳連接之兩個取代基R4一起形成選自視情況經1或多個R4取代之環烷基 '雜環基、芳基及雜芳基之 120575.doc 200812990 環； e) m值為 0、1、2、3 或 4 ; f) X係選自S、SO及S02 ; g) Rs獨立地選自非鍵聯孤電子對、Η、（Cl-Cl2)烷基、 (C2-C12)烯基、（C2-C12)炔基、鹵基（C1-C12)烷基、芳基（C1-C12)烷基、雜芳基（C1_C12)烷基、雜芳基芳基 (C1-C12)烷基、芳基、雜芳基及環烷基，其中各化視情況經至少一個選自以下各基團之取代基取代：〇H、鹵素、（C1-C4)烷基、（C1_C4)烷氣基、芳基（C1-C4)烧基、芳基、雜芳基（C1-C4)烷基、雜芳基、_n(CH3)2、-NH2、 C0NH2、

各Rz獨立地選自由以下各基團組成之群·· Η、 coo(r5)、conh(r5)、c〇N(R5)2、co(R5)及 R5，其中各 Q R5獨立地選自以下基團：（C1-C4)烷基、鹵基（C1-C4)烧基、芳基（C1-C4)烷基及雜芳基（C1_C4)烷基，其中各汉5 視情況經選自以下各基團之取代基取代：〇H、_素、 (C1_C4)烷基、（C1_C4)烷氧基、芳基（C1_C4)烷基、芳基、雜芳基（C1-C4)烷基及雜芳基；其限制條件為：若I為（E)-CH=CH-C(CH3)3，R2為曱基，X為S且m為〇，則不為氫原子、（3,5-二氟苯基）甲基或-CH2_CH=CH2 基。本發明之一標的為上文通式⑴之產物，其中1獨立地選 120575.doc 200812990 自由以下各基團組成之群：（Cl-Cl2)烷基、（C2-C 12)烯基、（C2-C12)炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基（C1_C12)烷基、芳基（C2-C12)烯基、芳基（C2-C12)炔基、雜芳基（C1-C12)烷基、雜芳基（C2-C12)烯基及雜芳基 (C2-C12)炔基。本發明之一標的為上文通式（I)之產物，其中心係選自由 ' 以下各基團組成之群：（C1-C6)烷基、芳基（C1-C6)烷基、雜芳基（C1_C6)烷基、芳基、雜芳基、（C2-C12)烯基芳基、 f (C2_C12)烯基雜芳基、（C1-C6)烷硫基（C1-C6)烷基、二 (〇1-06)烷胺基（〇：1-06)烷基及芳氧基（(：1-〇6)烷基。根據本發明，K較佳係選自_C(R6) = C(R7)(R8)，其中 R6、R7及獨立地選自Η、（C1-C6)烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。

Ri更佳係選自（E)-CH=CH_CH(CH3)(C2H5)、（E)_CH=CH-CH(CH3)2 及（E)-CH=CH-C(CH3)3，或另外選自⑻ (j C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2H5)、（E)-C(CH3)=CH-CH(CH3)2 及 ⑻-c(ch3)=ch_c(ch3)3 〇

Ri 更佳係選自（E)_CH=CH-C5H9、（EhCIKH-C^Hu、 (E)_CH=CH-(CH2)3-CH3 及（E)_CH=CH_C6H5，其中苯基視 . 情況經氟原子取代。根據本發明，R2較佳為甲基。在本發明之標的中，第一組之特徵在於又為8。第二組之特徵在於X為so,且第三組之特徵在於又為8〇2。在本發明之標的中，第四組之特徵在於R3獨立地選自： 120575.doc 200812990 甲基、苯基甲基及（3,5-二氟苯基）甲基。第五組之特徵在於R3為Η。在本發明之標的中，第六組之特徵在於R4獨立地選自： F、Cl、Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、甲氧基及苯氧基，或另外與苯基之兩個相鄰碳連接之2個取代基R4 —起形成吡嗪環。第七組之特徵在於㈤為〇。本發明較佳係關於表1中所說明之產物。 Ο

U 根據另一態樣，本發明係關於製備通式⑴或（1，）之產物的方法。通式（I，）之產物為可具有活性之通式⑴之產物之前驅物。經由所述方法或經由對於熟習此項技術者而言標準的一或多個反應，例如環丙烷化、氧化或對掌性分離，自通式（Γ)之產物獲得通式⑴之產物。實例1及2之產物尤其係經由通式（Γ)之產物6之氧化作用而獲得。通式（I)或（Γ)之產物可經由使通式（π)之產物水解而獲得：

，其中 Ri、R2、R3、R4、 X及m如上文所定義。通式（II)之產物可藉由以下反應獲得：使通式（ΙΠ)之產物：〇

，其中R3、R4、X及m如上文所定 120575.doc 200812990 義，與通式（IV)之產物反應：

(IV) ，其中1^及112如上文所定義。通式（I)或（I，）之產物亦可藉由使如上文所定義的通式 (III)之產物與通式（V)之產物反應而獲得：〇

R

'OR, OH OH (V) ，其中1及112如上文所定義。通式（V)之產物可經由使通式（IV)之產物水解而獲得

(IV) ，其中Ri及R2如上文所定義。R!表示 -CHzCH-R、之通式（V)之產物亦可經由使通式（VII)之產物水解而獲得：

U 丨OR, (VII) ，其中R2如上文所定義，以獲得通式（VI) 之產物

'OR, OH 〇H (VI) ，其中R2如上文所定義，其進行複分解反應以獲得通式（V)之產物： 120575.doc 11 200812990

v-/n , 上i t ，其中Ri表示，且R、表示 (C1-C6)烧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。通式（vii)之產物可經由使通式（νιπ)之產物兩次脫水而獲得：

Q ，其中汉2如上文所定義。如上文所定義的通式（Γ)及（II)之產物為本發明之一標的’其例外情況為彼等Ri為（E)-CH=CH-C(CH3)3，R2為甲基’ X為s ’ m為〇且1為氫原子、（3,5_二氟苯基）甲基或 -CH2-CH=CH2基 g| 者。 X為S，R3為H、甲基、苯基甲基或（3,5-二氟苯基）甲基，且R4為F、cl、Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、甲氧基或苯氧基，或者m值為0之通式（III)之產物為本發明之 U 一標的，其例外情況為彼等X為s，m為〇且1為氫原子或 (3,5-二氟苯基）甲基者，且其例外情況為彼等X為S，R3為苯基甲基且R4為三氟甲基或甲氧基者。 R2 為甲基且 Rl 為 _(Ε)<Η=ί：Η ^Η9 或⑻·CH=CH_ ' 匕仏（其中該苯基經氟原子取代）之通式（IV)及（v)之產物為本發明之一標的。 R2為甲基之通式(VI)之產物為本發明之-標的。R2為甲基之通式（VII)之產物為本發明之一標的。根據本發明之產物可以驗、酸加成鹽、溶劑合物、水合 120575.doc -12- 200812990 物或前藥形式存在。根據本發明之產物可呈非對掌性形式或外消旋形式，或呈富含一種立體異構體或富含一種對映異構物之形式；且可視情況成鹽。與環外胺連接之碳具有（R)構型之產物較佳0 根據本發明之產物可用於製造適用於預防或治療病理狀況，尤其癌症之藥劑。 Ο ϋ 本發明之產物亦可用於製造適用於預防或治療其中新血管生成或血管生成不當發生之病理狀況之藥劑，意即以下病理狀況：-般而言癌症及尤其諸如卡堡氏肉瘤（K_ sarcoma)或幼兒血管瘤之癌症；I亦為類風濕性關節炎. 骨關節炎及/或相關疼痛；諸如出血性直腸結腸炎或克隆氏病（Crohn’s disease)之發炎性腸病；及諸如年齡相關之黃斑退化、糖尿病性視網膜病之眼睛疾病；慢性發炎及牛^ 血官生成為自預先存在之血管產生新㈣之過程。腫瘤生長所必需之腫瘤企管生成(新血管形成)亦為轉移性播散之主要因素之一（〇_啊，2003年5月19;22 (2〇)· 3m 9; Nat.Med· 1995年 1 月；1 ⑴：27_31)。本發明亦係關於含有本發明之化合物且根投藥模式的醫藥學上可接受之賦 4據所& 心^ 的治療組合#。㈣組合物可呈固體或液體形式或呈脂質體带式 -柰 ί固體組合物中可提及粉劑、凝膠膠囊1錠劑。在口服形式中亦可包括經保護以免於在體形式。用於 120575.doc -13- 200812990 固體形式之載體尤其包括例如磷酸鹽或碳酸鹽之無機載

錯合劑與溶劑之混合物作為分散載體。液體形式較佳為可注射形式，且因此將具有此用途可接受之調配物。可接受之注射投藥途徑包括靜脈内、腹膜内、肌肉内及皮下途徑，以靜脈内途獲為較佳。本發明之化合物之投與劑量將由從業醫師視投與患者之途徑及該患者之病狀來調適。本發明之化合物可單獨或以與其他抗癌劑之混合物形式投與。在可能的組合中可提及： •烧基化劑且尤其壤麟酿胺（cyclophosphamide)、美法侖（melphalan)、異環磷醯胺（if〇sfamide)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、白消安（busulfan)、噻替哌（thiotepa)、潑尼莫司汀（prednimustine)、卡莫司汀（carmustin)、洛莫司汀（lomustin)、司莫司汀（semustin)、鏈脲佐菌素 (streptozotocin)、達卡巴嗪（decarbazin)、替莫唑胺 (temozolomide)、甲基节肼（procarbazin)及六甲三聚氰胺 (hexamethylmelamine)； •鉑衍生物，尤其諸如順鉑（cisplatin)、卡波鉬 (carboplatin)或奥賽力顧（oxaliplatin); 抗生素，尤其諸如博來黴素（bleomycin)、絲裂黴素 120575.doc -14- 200812990 (mitomycin)及放線菌素（dactinomycin); •抗微管劑，尤其諸如長春花驗（vinblastine)、長春新驗（vincristine)、長春花驗醯胺（vindesine)、長春瑞賓 (vinorelbine)及紫杉類藥物（taxoids)(紫杉醇（paclitaxel)及多稀紫杉醇（docetaxel));

Ο •蒽環黴素，尤其諸如阿黴素（doxorubicin)、道諾紅菌素（daunorubicin)、黃膽素（idarubicin)、表柔比星 (epirubicin)、米托蒽覼（mitoxantrone)及洛索蒽酿i (losoxantrone)； • I類及II類拓撲異構酶，諸如依託泊苷（etoposide)、替尼泊甙（teniposide)、安吖唆（amsacrine)、伊立替康 (irinotecan)、拓撲替康（topotecan)及托穆戴克斯 (tomudex)； •氟响0定，諸如5-氟尿喊咬、UFT及氣尿普；胞嘧啶核苷類似物，諸如5-氮胞苷、阿糖胞苷 (cytarabine)、吉西他濱（gemcitabine)、6-魏基嘌呤及 6-硫鳥嘌呤； •腺嘌呤核苷類似物，諸如喷司他丁（pentostatin)、阿糖胞苷（cytarabine)或氟達拉濱（fludarabine)填酸鹽； •胺曱蝶呤（methotrexate)及亞葉酸； •酶及各種化合物，諸如左旋天門冬醯胺酶、羥基脲、反視黃酸、蘇拉明（suramine)、右雷佐生（dexrazoxane)、阿米福汀（amifostine)及赫賽汀（herceptin)以及雌激素及雄激素； 120575.doc -15- 200812990 •抗血管生成劑，諸如卡下可斯>丁（combretastatin)或秋水仙素（colchicine)衍生物及其前藥。 •抗血官生成劑，諸如卡布斯汀，例如 CA4P查耳g同（chalc〇nes)或秋水仙素，例如及其前藥； •激酶抑制劑，諸如爾g同尼（ert〇niUb)或伊馬替尼 (imatinib)；

C; •生物治療劑，例如抗體，諸如利妥昔單抗 (rituximab)、貝法滋美（heva£^umab)、两圖西美 (cetuximab)、搓杜滋美（trastuzumab)或阿侖單抗 (alemtuzumab)； •蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米（b〇rtez〇mib)。亦可能將本發明之化合物與輻射治療相組合。該等治療可同時、分別或連續投與。該治療可藉由從業醫師根據欲治療之患者加以調適。定義術語"鹵素"係指選自F、C卜Br及I之元素。術語”烷基”係指含有1至12個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴基取代基。取代基甲基、乙基、丙基、1_甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、 1-甲基丁基、2-曱基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基内基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、已基、1-曱基戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、 120575.doc -16- 200812990 癸基、十一烷基及十二烷基為烷基取代基之實例。術語’’烯基”係指含有丨或多個不飽和度且含有2至12個碳原子之直鏈或支鏈烴基取代基。取代基乙烯基、丨_曱基乙烯基、丙小烯基、丙冬烯基、z小曱基丙小烯基、n-甲基丙-1-烯基、Z-Ll二甲基-丙-烯基、E-Lh二甲基丙-1-烯基、丁 _1，3-二烯基、1_次甲基丙-2-烯基、Z-2-曱基丁 -1，3-二烯基、E-2-甲基丁-1，3-二烯基、2-曱基-1-次甲基丙稀基、十一 _1-烯基及十一-10-烯基為烯基取代基之實例。術語”炔基”係指含有至少2個由一對相鄰碳原子攜帶之不飽和度且含有2至12個碳原子之直鏈或支鏈烴基取代基。取代基乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基及丁-1-炔基為炔基取代基之實例。術語”芳基’’係指含有6至14個碳原子之單環或多環芳族取代基。取代基苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽-9-基、 (J 1，2,3,4-四氫萘_5-基及1，2,3,4-四氫萘-6-基為芳基取代基之實例。術語’’雜芳基’，係指含有1至13個碳原子及1至4個雜原子之單壤或多環雜芳族取代基。取代基π比洛_ 基、α比鳴^ _ 2 _ 基、吡咯-3 -基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜吲哚基、喹啉基、異喹琳基、咔唑基及 120575.doc -17· 200812990 吖啶基為雜芳基取代基之實例。本文中術語”雜原子"係指不同於碳之至少二價原子。 N、0、s及Se為雜原子之實例。

U 術％環燒基係指含有3至丨2個碳原子之飽和或部分不飽和％烴基取代基。取代基環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、雙環 [2·2·ι]庚基、環辛基、雙環[2·2·2]辛基、金剛烷基及全氫萘基取為環烷基取代基之實例。術語’’雜環基”係指含有1至13個碳原子及〗至4個雜原子之飽和或部分不飽和環烴基取代基。飽和或部分不飽和環匕基取代基較佳為單環的且含有4或5個碳原子及1至3個雜原子。關於稠合苯基，若m之值為〇，則此意謂其為未經取代 (或經4個氫原子取代之苯基）之苯基，且若m之值為丨、2、 3或4，則此意謂1、2、3或4個氫原子經取代基r4取代。【實施方式】由以下實例更詳細地說明本發明之優勢：縮寫：

Ac :乙酸_ ; Bn节基；。C :攝氏度；…·：觸媒； TLC :薄層層析；PCC :製備管柱層析；:厘米；δ : 化學位移；d ··兩重峰·，dd ··二組兩重峰；DMF ••二曱基甲醯胺；DMSO_d6:氚化二甲亞砜；以：兩組三:峰了 eq·:當量；ES+/_ :電喷（正/負模式）；Et :乙基；廷：公克；h:小時；Hz:赫兹；ICso: 50%活性之抑制常數； 120575.doc -18 - 200812990 Ο Ο iPr :異丙基；d·:天；J :耦合常數；LCMS :液相層析麵合質潛，m :多重峰；Me :甲基；mg :毫克；MHz : 兆赫炫，mL :毫升；μΐ:微升；mm:毫米；μηι :微米； mmol :毫莫耳；min :分鐘；ν : mol.L-1 ; m.p·:熔點； Ph :苯基；ppm :每百萬之份數；q:四重峰；Yld :產率；Rf :前緣比（frontal ratio) ; 4 NMR :質子核磁共振；s:單峰；bs:寬單峰；t:三重峰；r.t·:室溫； tBu :第三丁基；TFA :三氟乙酸；THF :四氫呋π南； tP·:滯留時間；UV ··紫外緯；V :伏特。實例 1 : N-[(lR，3R)-5_(3,5_ 二氟苄基）-1，4_ 二側氧基_ 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并售氮呼-3-基]-((6£)-(2尺，3尺，48,5尺)- 3.4.5- 三羥基-2-甲氧基-8,8·二曱基壬-6-烯醯胺及實例2 : N-[(lS，3R)-5-(3,5-二氟苄基）-1，4-二側氧基_2,3,4,5-四氫_ 1，5-苯并噻氮呼-3_基]-((6£)_(2尺，3尺，48,511)-3,4,5-三羥基一 2_甲氧基-8,8-二曱基壬-6-稀酿胺步驟1 :製備（3R)-[5-(3,5-二氟苄基）-4_側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]胺基甲酸第三丁酯（2)

伴隨攪拌且在氬氣氛下，在室溫下將呈60%於油劑（4.42 mmol)中之懸浮液的177 mg氫化鈉引入含有40 mL THF及 1·3 g 1(4·4 mmol)之1〇〇 mL圓底燒瓶中。將介質攪拌1小時且P現後添加1.8 g(8.83 mmol)3,5-二氧节基演。將介質攪拌 120575.doc -19- 200812990 隔夜。添加100 ml EtOAc且以100 ml水將有機相先終兩 ★。將有機相經MgS〇4乾餘’過濾、且隨後蒸發至乾燥。_ 得3 g黃色油狀物，在以庚烷/EtOAc混合物（梯度：12%至 100% EtOAc)溶離之矽石濾筒（120 g)層析後，該產物得到 1.59 g產物 2。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm): 1.35 (s，9H); 3 11 (t，J=11.5 Hz，1H); 3.48 (dd，J=7.0及 11.5 Hz，1H); 4.15 (m， 1H); 5.03 (d，J=16.0 Hz，1H); 5.13 (d，J=16.0 Hz，1H); 6.98 牵-7.10 (m; 3H); 7.28(寬 t，J=8.0 Hz，1H); 7·39(寬 d，J=8.0 Hz，1H); 7·47至 7.53 (m，2H); 7.63(寬 d，J=7.5 Hz，1H)。步驟2 :製備（3R)-3-胺基_5_(3,5-二氟苄基）-2,3-二氫-5H-1，5-苯并噻氮呼-4-酮鹽酸鹽（3)

〇將1.59 g 2(3.78 mmol)置於100 mL圓底燒瓶中且添加25 mL氯化氫於二噁烷中之溶液（4 M)。在室溫下，於氬下將介質攪拌5小時。蒸發除去溶劑後，獲得1.44 g呈鹽酸鹽形式之胺3，該產物直接用於下一步驟。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6)? δ (ppm): 3.25 (t5 J=11.5 Hz5 1H); 3.75 (dd，J=7.0及 11·5 Hz，1H); 3.94 (dd，J=7.0及 11.5 Hz? 1H); 5.09 (d, J=16.0 Hz5 1H); 5.24 (d, J=16.0 Hz? 1H); 6·97至 7.15 (m，3H); 7.33 (m，1H); 7.48至 7.59 (m，2H); 7.68 (dd5 J=1.5及 7.5 Hz，1H); 8.63(寬 s，3H)。 120575.doc -20- 200812990 步驟3 :製備（3R，4R，5S)_4_羥基-5_((2EH2R)小羥基 4，4 一甲基戊-2-烯基）-3 -甲氧基二氫吱喃_2_酮（5)

將溶解於10 mL水中之π mL TFA添加至含有40 mL水及 3.6 g 4(其可根據〇rg· Pr〇cess Res Dev 2〇〇3，7 (6)，856-865中描述之程序製備）呈懸浮液之25〇圓底燒瓶中。在室溫下將該介質攪拌1.5 h，且隨後以290 mL水稀釋，冷凍且冷凍乾燥。獲得4 g油劑，在室溫下使該產物自2〇 mL異丙醚結晶。藉由抽吸濾出，以異丙醚洗滌且在真空中在 40°C下乾燥後，獲得2.46 g預期產物5(白色晶體）。 m.p. : 123〇C。 IC: m/z=262 MNH4+ 〇 ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； i.〇〇 (s5 9H); 3.41 (s，3H); 3.93 (dd，J-2.5及 9.0 Hz，1H); 4.22至 4.31 (m，3H); 5.19 (d，J=5.0 Hz，1H); 5.42 (dd，J=5.0及 16.0 Hz，1H); 5.43 (d，J=4.5 Hz，1H); 5.87 (d，J=16.0 Hz，1H) o IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1499; 1312; 1253; 1047 及 751 cm-1。步驟4 :製備N-[(3R)-5-(3,5-二氟苄基）-4_側氧基_ 2,3,4,5·四氫-1，5-苯并噻氮呼-3_ 基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基_8,8_二甲基壬_6_烯醯胺（6) 120575.doc -21- 200812990

伴隨擾拌且在氬氣氛下，將99 mg 5(405 μπιοί)、362 mg 3(1.0 mmol)及135 mg 2-乙基己酸鈉（〇·81 mm〇l)依次引入於wheaton管中之2.0 mL THF中。在室溫下將混合物授拌 24小時。將3 mL乙酸乙酯添加至反應介質中。以3 mL HC1 溶液（1 N)且隨後以5 mL飽和NaHC03溶液及3 mL水依次洗 ζ) 滌介質。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。獲得300 mg棕色固體，以矽石濾筒（1〇 g，庚烷/ EtOAc溶離劑-梯度：25%至100% EtOAc)層析該產物。收集到123 mg預期產物6。 ES: 565( + )=(M+H)(+); 547(+)=(M+H)(+)_H20。 'Η NMR (400 MHz5 DMSO-d6)5 δ (ppm): 0.95 (s5 9H); 3.20 (s，3H); 3.21 (t，J=12.0 Hz，1H); 3.32 至 3.47(掩蔽 m，1H); 3·48 (dd，J=7.0 及 12.0 Hz，1H); 3.50(部分掩蔽 m，1H); 3.69 (J (d，J=8_〇 Hz，1H); 3.92 (m，1H); 4.30(寬 m，2H); 4.45 (m， 1H); 4.54 (d，J=4.5 Hz，1H); 5.03 (d，J=16.0 Hz，1H); 5.21 ((1，卜16.0沿，111);5.28((11】=7.0及16.0 1^，111);5.61(寬 d，J=16.0 Hz，1H); 7.00至 7.10 (m，3H); 7.29 (m，1H); 7·45 至 7.55 (m，2H); 7.61 (dd，J=1.5 及 7.5 Hz，1H); 8.49 (d， J=8.0 Hz，1H) 〇步驟4 :製備冰[(111，311)-5-(3,5_二氟苄基）-1，4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5_ 苯并嗟氮呼-3_基]-((6E)_(2R，3R，4S，5R)-3,4,5- 120575.doc •22- 200812990 一 I基2_甲氧基-S，8_二甲基壬_6_烯醯胺（實例及N_ [(is，3r)_5-(3,5_:氟苄基）_M_:側氧基_2,3,4,5_ram 苯并噻氮呼-3-基]-((6幻_(213]^48,5;^_3,4,5-三羥基_2_甲氧基-8,8_二甲基壬_6_烯醯胺（實例2)

伴隨攪拌且在氬氣氛下，將1〇〇 mg 6(177 μιη〇1)、i 六氟-2-丙醇及35 μι 33%過氧化氫水溶液置於冒^以⑽管中。在室溫下將混合物攪拌5小時。再添加7〇吣過氧化氫水/谷液且將介質攪拌24小時。將3 mL Na2S03溶液添加至反應介質中。以3 mL CHWh將所得介質萃取兩次。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。獲得65 mg粗產物’以製備石夕石平板（溶離劑：90/10 CHKh/MeOH)層析該產物。收集到115 mg預期產物實例j 及28.5 mg預期產物實例2。 ES: m/z=579 (Μ·Η)_。實例 1 : iH NMR (400 MHz，DMSO-d6), δ (ppm): 0.95 (s， 9H); 3·22 (s，3H); 3·26 至 3.32(掩蔽 m，1H); 3·38 (dd，J=11.0 及 14.5 Hz，1H); 3.52 (m，1H); 3·71 (d，J=8.0 Hz，1H); 3·84 (dd，J=7.5及 14.5 Hz，1H); 3.93 (m，1H); 4.25 (d，J=7.0 Hz， 1H); 4.32 (d，J=5.5 Hz，1H); 4.55 (d，J=4.5 Hz，1H); 4.67 (m，1H); 4.75 (d，J=16.5 Hz，1H); 5.24 (d，J=16.5 Hz，1H); 5.29 (dd，J=7.0及 16.0 Hz，1H); 5.61 (d，J=16.0 Hz，1H); 120575.doc -23- 200812990 7.07 (tt，J=2.0及 9.5 Hz, 1H); 7.15 (m，2H); 7.34 (d，J=7.5 Hz，1H); 7.42 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.63至 7.68 (m，2H); 8.59 (d，J=7.5 Hz，1H) 〇

實例 2 : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm): 0.95 (s， 9H); 3.15至 3.32(掩蔽 m，2H); 3.22 (s，3H); 3.49 (m，1H); 3.69 (d，J=8.0 Hz，1H); 3·92 (m，1H); 4.17 (t，J=11.5 Hz， 1H); 4·30 (m，2H); 4·44 (m，1H); 4.55 (d，J=4.5 Hz，1H); 4.94 (d5 J=15.5 Hz, 1H); 5.19 (d? J=15.5 Hz5 1H); 5.28 (dd5 J=7:0及 1—6:0 Hz5 1H); 5 61 (d7 J=16 〇 Hz, 1H); 6.96 (m, 2H); 7.13 (tt，J=2.0及 9.5 Hz，1H); 7.53 (m，1H); 7.62至 7.73 (m，3H); 8.54 (d，J=7.5 Hz，1H)。實例3 : N_[(3R)-5-苄基-4-侧氧基-2,3,4,5-四氫-1，5_苯并噻氮呼-3_ 基]-(6E)_(2R，3R，4S，5R)-3,4,5三羥基-2-甲氧基- 8.8 -一甲基壬-6-稀酿胺

ϋ 步驟1 :製備（3R)_[5_苄基側氧基-^七^四氫-込弘苯并嗟氮呼-3-基]胺基甲酸第三丁酯（7)

伴隨攪拌且在氬氣氛下，在室溫下將呈60%於油劑（1.07 mm〇1)中之懸浮液的42 mg氫化鈉引入含有2〇 mL THF及 120575.doc -24- 200812990 315 mg 1(1.07 mmol)之50 mL圓底燒瓶中。將介質授拌1小時且隨後添加183 mg(1.07 mmol)苄基溴。將介質攪拌隔夜，添加30 ml EtOAc，且以50 ml水洗滌有機相。將有機相經MgSCU乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。獲得〇·4 g半透明油狀物，以CH2Cl2/MeOH混合物（梯度：1%至1〇%

MeOH)溶離之矽石濾筒（1〇 g)層析該產物後得到〇·28 g產物 Ί 〇 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.35 (s5 9H); 3.09 (t，J=11.5 Hz，1H); 3.45 (dd, J=7.0及 11.5 Hz，1H); 4.15 (m， 1H); 4.97 (d，J=15.5 Hz，1H); 5.20 (d，J=15.5 Hz，1H); 7.13 至 7.30 (m，6H); 7.39 (d，J=8.0 Hz，1H); 7.47 (m，2H); 7.58 (d，J=7.5 Hz, 1H)。步驟2 :製備（3R)-胺基-5-苄基-2,3-二氫-5H-1，5-苯并噻氮呼-4-酮鹽酸鹽（8)

將0.28 g 7(0.73 mmol)溶解於50 mL圓底燒瓶中且添加6 mL氯化氫於二噁烷中之溶液（4 μ)。在室溫下，於氬下將介質攪拌5小時。蒸發除去溶劑且使用ch2C12與異丙醚之混合物濕磨，接著乾燥後，獲得0.24 g呈鹽酸鹽形式之胺 8 (黃色發泡體），該產物直接用於下一步驟中。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 3.22 (t5 J=11.5 Hz5 1H); 3.73 (dd，J=7.0及 11.5 Hz，1H); 3.91 (dd，J=7.0及 11.5 120575.doc -25- 200812990

Hz，1H); 4·97 (d，J=15.5 Hz，1H); 5.33 (d，J=15.5 Hz，1H); 7.17至 7.34 (m，6H); 7.48至 7.59 (m，2H); 7·62 (d，J=7.5 Hz， 1H); 8.60(寬 s，3H)。 IR ( KBr): 2923; 2613; 1680; 1471; 1453; 1261; 1203; 774; 743; 698; 629及 458 cnT1 ° 步驟3 :製備N-((3R)_5_苄基-4-側氧基-2,3,4,5_四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基）-(1〇-2-[(411，58,61〇-6-((化)-3,3-二甲基丁-1-烯基）-5-經基-2,2-二甲基·1，3-dioxinan-4 -基]-2-甲氧

基乙醯胺（9)

伴隨擾掉且在鼠氣氛下’將50 mg 4(176 μπιοί)、113 mg 8(0_35 mmol)及於 1 mL THF 中之 73 mg 2-乙基己酸鈉（0.44

mmol)依次引入Wheaton管中。在室溫下持續攪拌24小時。將3 mL乙酸乙酯添加至反應介質中。以3 mL HC1溶液（1 N)且接著以3 mL飽和NaHCCh溶液及3 mL水依次洗滌所得混合物。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。以石夕石濾、筒（12 g，CH2Cl2/MeOH溶離劑-梯度：1〇/0 至10°/。MeOH)層析粗產物且收集到1〇〇叫預期產物9。 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6)5 δ (ppm): 0.98 (s5 9H); 1.22 (s，3H); 1.28 (s，3H); 3·15 (t，J=11.5 Hz，1H); 3.22至 3.34 (掩蔽 m，1H); 3·23 (s，3H); 3.47 (m, 1H); 3.80 (d，J=9.0 Hz， 1H); 3.90 (d，J=9.0 Hz，1H); 4.25 (d，卜7.0 Hz，1H); 4.36 120575.doc •26· 200812990 (d，J=8.〇 Ηζ，1H); 4·47 (m，1H); 4·96 (d，J=15.5 Ηζ，1H); 5.24 (d，J=l5.5 Hz，1H); 5·44 (dd，J=7.0及 16.0 Hz，1H); 5.67 (d，J=16.〇 Hz，1H); 7.14至 7.30 (m，6H); 7.52 (m，2H); 7.61 (d5 J=8.〇 Hz? 1H); 8.52 (d? J=8.5 Hz5 1H) 〇步驟4 :製備N-[(3R)-5-苄基_4_側氧基苯并嗟氮呼-3-基]-(6幻-(213尺，4855尺)-3,4,5-三羥基-2_曱氧基-8,8-二甲基壬_6_烯醯胺（實例3)

Ο 伴隨攪拌且在氬下，於20 mL圓底燒瓶中將於〇.85 mL THF 中之 101 mg 9(178 μιηοΐ)及 1.78 mL 1 N 鹽酸混合在一起。在室溫下持續攪拌5小時。隨後將溶液冷卻至〇艺。以 1 Nil氧化鋼將其中和至pH 7.0。以5 mL EtO Ac將所得混合物萃取兩次。將有機相組合，經硫酸鎂乾燥且過濾且隨後使其乾燥。獲得66 mg粗產物，以製備矽石平板（溶離劑：90/10 CH2Cl2/MeOH)純化該產物後得到16.5 mg預期產物實例3。 IC: m/z=546 ΜΝΗ4+·; m/z=529 MH+ 〇 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 0.95 (s? 9H); 3.17 (部分掩蔽1卜11.5沿，111);3.21(8,3：«);3.25至3.33(掩蔽 m，lH);3.40S3.53(m，2H);3.69(d，J=8.0Hz，lH);3.93 (m，1H); 4.32 (m，2H); 4.47 (m，1H); 4.54(寬 d，J=4.5 Hz， 1H); 4.94 (d，J=15.5 Hz，1H); 5.25 至 5.32 (m，2H); 5.61 (d， 120575.doc -27- 200812990 J=16.0 Ηζ，1H); 7.14至 7.30 (m，6H); 7.45至 7.54 (m，2H); 7.59 (d，J=7.5 Hz，1H); 8.40 (d，J=8.5 Hz，1H)。實例4 : N-[(3R)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]·(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8 -二甲基壬-6-稀酸胺

步驟1 :製備（3RH5·甲基-4-側氧基-2;3沈5_四氫-L5-苯并噻氮呼-3-基]胺基甲酸第三丁酯（10)

伴隨攪拌且在氬氣氛下，在室溫下將呈60%於油劑（5.6 mmol)中之懸浮液的224 mg氫化納引入含有15 mL THF及 Ο l. 5 g 1(5.1 mmol)之100 mL圓底燒瓶中。將介質擾拌1小時，接著添加0.80 g(5.6 mmol)碰代甲烧。將介質擾摔1.5 小時’添加50 mL CHAh且以30 mL水將有機相洗滌兩次且以30 ml飽和NaCl溶液洗滌一次。將有機相經MgS〇4乾燥，過渡且隨後蒸發至乾燥。以含有庚烷/Et〇Ac混合物 (75/25)之矽石濾筒（120 g)層析粗產物得到131 g產物1〇。 m. p·: 118〇C 土 2〇C 0 ES: m/z=309 MH+ 〇 H NMR (400 ΜΗζ5 DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.32 (s, 9H); 3.01 120575.doc -28- 200812990 (t，J=11.5 Ηζ，1H); 3.29 (s，3H); 3.41 (dd J = 7.0及 11.5 Ηζ， 1H); 4.07 (m, 1H) 7.25 (d，J=9.0 Hz，1H); 7·30 (m，2H); 7.57 (m，2H); 7.63 (d，J=7.5 Hz，1H)。步驟2 :製備（3R)_胺基-:5-曱基-2,3-二氫-5H-1，5-苯并噻氮呼-4-酮鹽酸鹽（ii)

h2n … 11

Ο 將1.01 g 10(3.28 mmol)置於100 mL圓底燒瓶中且添加20 mL氯化氫於二噁烧中之溶液（4 M)。在室溫下，於氬下將介質攪拌2小時。蒸發除去溶劑，以乙醚濕磨且藉由抽吸濾出後，獲得0.83 g呈鹽酸鹽形式之胺11(淺黃色粉末），該產物直接用於下一步驟中。 IE: m/z=208 M+。 NMR (400 MHz? DMSO-d6)5 δ (ppm): 3.15 (t, J=11.5 Hz, 1H); 3.35 (s，3H); 3.67 (dd，J=7.0及 11.5 Hz，1H); 3.85 (dd， J=7.0及 11.5 Hz，1H); 7.36 (m，1H); 7.56至 7·63 (m，2H); 7.69(m，lH);8.41(£s，3H)。步驟3 :製備N-[(3R)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]-(6El·l2R，3R，4S，5R)_3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二甲基壬-6-烯醯胺（實例4)

120575.doc -29 200812990 伴隨攪拌且在氬氣氛下，將293 mg 5(1.2 mmol)、441 mg 11(1.8 mmol)及於10 mL THF中之399 mg 2 -乙基己酸納 (2·4 mmol)依次引入3〇 mL圓底燒瓿中。在室溫下持續擾拌 94小時。將20 mL CH2C12添加至反應介質中。以15 mL HC1溶液（〇·5 N)且隨後以10 mL水洗滌所得混合物。將有機相經無水硫酸鎮乾燥，過渡且隨後蒸發至乾燥。以石夕石濾筒（25 g，溶離劑·· 95/5 CH2C12/異丙醇）層析粗產物。收集到345 mg預期產物實例4。 ES: m/z=451 (M-HV。 \ / IR (KBr): 3396; 2958; 1659; 1585; 1517; 1475; 1394; 1110； 975及 766 cm-1 〇 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 0.95 (s5 9H); 3.07 (t，J=11.5 Hz，1H); 3_20 (s，3H); 3.29(部分掩蔽 m，4H); 3.43 (dd，J=6.5及 11.5 Hz，1H); 3.49 (m，1H); 3.66 (d，；ί=8·0 Hz，1H); 3.91 (m，1H); 4.32 (m，2H); 4.41 (m，1H); 4.52(寬 d，J=4.5 Hz，1H); 5·28 (dd，J=7.0及 16.0 Hz，1H); 5.61(寬 d， J=16.0 Hz，1H); 7.32 (m，1H); 7.56 (m，2H); 7.65 (d，J=7.5 Hz，1H); 8.22 (d，J=8.0 Hz，1H)。實例5 : N-((3R)-9_氣-4_側氧基-7-三氟曱基_2,3,4,5_四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基 H6EH2R，3R，4S，5R)-3，$，5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二甲基壬-6-稀酿胺

120575.doc -30- 200812990 步驟1 :製備（2R)-2-第三丁氧羰基胺基-3-(2-氯-6-硝基-4-三氟甲基苯基硫基）丙酸（13)

將12(1.0 g，4.1 mmol)於8.6 mL乙醇中之溶液逐滴引入含有 0.91 g L-Boc-Cys-OH(4.1 mmol)、7.2 mL 水及 1.0 g NaHC03(2.89 mmol)之三頸燒瓶中。使介質回流2小時且濃縮乙醇。以2 5 mL乙醚洗務水相，一旦乙醚相藉由靜置分開後，添加25 mL EtOAc，且以HC1(1 N)使水相pH值為2-3。攪拌且靜置分離各相後，以25 mL EtOAc再次萃取水相。將有機相組合，經MgS04乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。獲得2.0 g預期產物13(黃色油狀物），該產物直接用於下一步驟中。步驟2 :製備（2R)-(2-胺基-6-氯-4-三氟甲基苯基硫基）-2-第三丁氧羰基胺基丙酸（14)

在 5 巴下，在 20°C 下使 1.85 g 13(4.2 mmol)、186 mg Pd/C(10%)及45 mL MeOH於高壓釜中氫化5_5小時。經由矽藻土濾出觸媒且蒸發除去溶劑後，獲得1.45 g預期產物 14，該產物直接用於下一步驟中。 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm):1.36(寬 s，9H); 3.01 120575.doc -31 - 200812990 (m，1H); 3.10 (dd，J=4.5 及 13.5 Hz，1H); 3.98 (m，1H); 6.25(寬 s，2H); 6.94 (d，J=2.0 Hz，1H); 7.00 (d，J=2.〇 Hz， 111);7.14(寬(1，：^8.0 1^，111);12.8(極寬111，111)。步驟3 :製備（(3R)-9-氯-4-側氧基-7_三氟曱基_2,3,4,5_四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基）胺基甲酸第三丁酯（15)

在 0°C 下將 EDCI(0.624，3.3 mmol，1·(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽）及1-羥基苯并三吐（〇 44 g，3.3 mmol)於200 mL CH2C12中之溶液引入含有ι·35 g 14(3.3 mmol)、50 mL CH2C12 及 0.325 g ΤΕΑ(3·3 mmol)之 5 00 mL三頸燒瓶中。使反應介質温至室溫且撥拌24小時。以200 mL水將介質洗滌兩次。將有機相經MgS〇4乾燥，過渡且条發至乾無。以CH^Cla/MeOH(梯度：MeOH 0至5%) 溶離之矽石濾筒（70 g)層析粗產物。獲得〇·44 g預期產物 15(米色發泡體）。 H NMR (300 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm): 1·34 (s，9H); 3.24 (t，J=11.5 Ηζ，1H); 3·58 (dd，J=7.0及 11.5 Ηζ，1H); 4.12 (m， 1H)’ 7.34 (d，J=8.0 Hz，1H); 7.43(寬 s，1H); 7.84(寬 s，1H); 1〇·3 (s5 1H) 〇步驟4 ·製備（3R)-3_胺基_9_氯-7·三氟甲基_2,3-二氳_5h_ 1，5_苯并嗟氮坪_4_酮鹽酸鹽（16) 120575.doc -32- 200812990

將11 mL氣化氫於二噁烷（4 Μ)中之溶液添加至含有582 mg 15(1.47 mmol)之25 mL圓底燒瓶中。在室溫下，於氬下將混合物攪拌4小時。白色沉澱形成，藉由抽吸將其濾出且以3 mL二噁烷且隨後以5 mL異丙醚洗滌。由此獲得450 mg呈鹽酸鹽形式之胺16。

lU NMR (400 MHz5 DMSO-d6)5 δ (ppm): 3.39 (t? J=11.5 Hz, 1H); 3·79 (dd，J=7.0及 11.5 Hz，1H); 4.18 (dd，J=7.0及 11.5

Hz，1H); 7·43 (d，J=2.0 Hz，1H); 7·91 (d，J=2.0 Hz，1H); 8.57(寬 s，3H); 10.9 (s，1H)。步驟5 :製備N-((3R)-9-氯-4-側氧基-7_三氟曱基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基）-(6E)_(2R，3R，4S，5R)-3,4,5-S. 基甲氧基_8,8_二甲基壬-6-烯醯胺（實例5)

伴隨攪:拌且在氬氣氛下，將210 mg 5(0.43 mmol)、287 mg 16(0.86 mmol)及於 2·5 mL THF 中之 179 mg 2-乙基己酸鈉（1·1 mmol)依次引入25 mL圓底燒瓶中。在室溫下持續攪拌24小時。將1〇 mL乙酸乙酯添加至反應介質中。以1〇 mL HC1溶液（1 N)將所得混合物連續洗滌兩次。將有機相經無水k 鎮乾燥，過渡且隨後蒸發至乾燥。以石夕石濾筒（2〇 120575.doc -33- 200812990 g，CH2Cl2/MeOH溶離劑：MeO//梯度：〇至1〇%)層析粗產物。收集到176 mg預期產物實例5。 ES: m/z=539 (M-Η)·。 lU NMR (400 MHz5 DMSO-d6)5 δ (ppm)： 0.95 (s5 9H); 3.19 (s，3H); 3.27至 3.38 (掩蔽 m，2H); 3.49 (m，1H); 3.58 (dd， J=7-0及 11.5 Hz，1H); 3.67 (d，J=8.0 Hz，1H); 3.93 (m，1H); 4.27 (d，J=7.5 Hz，1H); 4_31 (d，J=5.5 Hz，1H); 4.45 (m， 1H); 4.55 (d，J=4.5 Hz，1H); 5.28 (dd，J=7.0及 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, 1=16.0 Hz, 1H); 7.42 (d, J=2.〇 Hz, 1H); 7.86 (d, J=2.0 Hz，1H); 8·35 (d，J=7.5 Hz，1H); 10-45 (s，1H)。實例6 : >^-((311)_9_溴-4-側氧基-2,3,4,5_四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基）-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3,4,5-三經基甲氧基-8,8-二曱基壬-6-烯醯胺

步驟1 :製備（3R)-(2-溴-6-硝基苯基硫基）-2-第三丁氧羰基胺基丙酸（18)

將17(3.0 g，13.6 mmol)於28.5 mL乙醇中之溶液逐滴引入含有 3.02 g L-Boc-Cys-OH(13.6 mmol)、24 mL 水及 3.31 g NaHC03(39.4 mmol)之三頸燒瓶中。使介質回流2小時且 120575.doc -34- 200812990 隨後蒸發除去乙醇。隨後以5 0 mL乙峻洗;:條水相，且一旦乙醚相藉由靜置分開後，再添加25 mL EtOAc且以HC1(1 N)使水相pH值為2-3。擾拌且靜置分離各相後，以$0 mL EtOAc再次萃取水相。將有機相組合，經MgS〇4乾燥，過濾且最終蒸發至乾燥。獲得5_92 g預期產物18，該產物直接用於下一步驟中。 lU NMR (400 MHz5 DMS0-d6)? δ (ppm): 1.36 (s5 9H); 3.12

(dd，J=9.5及 13.0 Hz，1H); 3.32 (dd，J=4.5及 13.0 Hz，1H); 3,93 (m, 1H); 7.09 (d3 J=8.5 Hz? 1H); 7.55 (t5 J=7.5 Hz, 1H); 7.90(寬 d，J=7.5 Hz，1H); 8.05(寬 d，J=7.5 Hz，1H); 12·7(寬 m，1H)。步驟2 :製備（3R)-3-(2-胺基-6-溴苯基硫基）-2 -第三丁氧羰基胺基丙酸（19)

在 5 巴下，在 20°C 下使 5.92 g 18(14.1 mmol)、882 mg Pd/C(10%)及100 mL MeOH於高壓釜中氫化5小時。經由石夕藻土濾出觸媒後，將溶劑蒸發除去以得到5.1 g預期產物 19，該產物直接用於下一步驟中。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.37 (s5 9H); 2 92 (dd，J=9.5及 13.0 Hz, 1H); 3·02 (dd，J=4.5及 13.0 Hz，1H); 3.95 (m，1H); 6.72(寬 d，J=8.0 Hz, 1H); 6.83(寬 d，J=8 0 Hz， 111);6.96(1:，：[=8.0 112，111);7.22(掩蔽111，111);12.75(寬111， 120575.doc -35- 200812990 1H)。步驟3 :製備（(3R)-9-溴_4_側氧基_2,3,4,5_四氫-丨，5·苯并噻氮呼-3-基）胺基曱酸第三丁酯（2〇)

在 0 C 下將 EDC 1(2.46，12.8 mmol，1-(3-二甲基胺美丙基）-3-乙基-碳化二醯亞胺鹽酸鹽）及丨_羥基苯并三唑（173 g，12.8 mmol)於65 mL CH2C1?中之溶液引入含有5〇22 19(12.8 mmol)、150 mL CH2C12及 1·30 g ΤΕΑ(12·8 mmol) 之500 mL三頸燒瓶中。使反應介質溫至室溫且持續授拌24 小時。以500 mL·水將介質洗滌兩次。將有機相經]^§8〇4乾燥’過濾且隨後蒸發至乾燥。以CH2Cl2/MeOH(梯度：〇至 5% MeOH)溶離之矽石濾筒（3〇〇 g)層析粗產物。獲得2.9! g 預期產物20(米色發泡體）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm): 1.33 (s，9H); 3·13 (t，J=12.0 Ηζ，1H); 3·52 (dd，J=7.0及 12.0 Ηζ，1H); 4.04 (m， 1H); 7.17(寬 d，J = 8.0 Hz，1H); 7.28 (d，J = 8.0 Hz，1H); 7.34 (t，J = 8.0 Hz，1H); 7.59(寬 d，J=8.0 Hz，1H); 10.15 (s，1H)。步驟4 :製備（3R)-3_胺基-9-溴-2,3-二氫-5H-1，5_苯并噻氮呼-4-酮鹽酸鹽（21)

2〇 21 120575.doc -36- 200812990 將10 mL氣化氫於二噁烷（4 Μ)中之溶液添加至含有500 mg 20(1.34 mmol)之25 mL圓底燒瓶中。在室溫下，於氬下將混合物攪拌4小時。白色沉澱形成，藉由抽吸將其濾出且以3 mL二噁烷且隨後以5 mL異丙醚洗滌。由此獲得386 mg呈鹽酸鹽形式之胺21(米色固體）。 Ο lU NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 δ (ppm): 3.29 (t, J=11.5 Hz5 1H); 3.78 (dd，J=7.0及 11.5 Hz，1H); 3.96 (m，1H); 7.19 (dd， J=1.5及 8.0 Hz，1H); 7.38 (t，J=8.0 Hz，1H); 7.64 (dd，J=1.5 及 8.0 Hz· im: 8.53(宽 s· 3H): 10.75 (s· 1H)。步驟5 :製備N-((3R)-9-溴-4-側氧基-2,3,4,5_四氫-1，5_苯并噻氮呼-3-基）_(6£)-(2尺，311，48,511)-3,4,5-三羥基-2-曱氧基_8,8·二甲基壬-6-烯醯胺（實例6)

Ο 伴隨攪拌且在氬氣氛下，將80 mg 5(327 μιηοΐ)、1〇1 mg 21(327 μηιοί)及於2.0 mL THF中之163 mg 2-乙基己酸鈉 (〇·98 mmol)依次引入25 mL圓底燒瓶中。在室溫下持續攪拌24小時。將5 mL乙酸乙酯添加至反應介質中。以5 mL HC1溶液（1 N)、5 mL飽和NaHC03及5 mL水依次洗滌所得混合物。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。以矽石濾筒（5 g，CH2Cl2/MeOH溶離劑，梯度·· ；[〇/〇至10% MeOH)層析粗產物。收集到95 mg預期產物實例6。 ES: m/z=515 (M-Η)·。 120575.doc •37- 200812990 lH NMR (400 MHz5 DMSO-d6)5 δ (ppm): 0.96 (s, 9H); 3.17 至 3.32(部分掩蔽 m，2H); 3.20 (s，3H); 3·49 (m，1H); 3.53(部分掩蔽(14 1=7.0及11.5 1^，111);3.68((1，卜8.0 112, 1H); 3.93 (m，1H); 4.30 (m，2H); 4.38 (m，1H); 4.57 (d， J=4.5 Hz，1H); 5.29 (dd，J=7.0及 16.0 Hz，1H); 5.62 (d， J=16.0Hz，lH);7.18(Xd，J=7.5Hz，lH);7.35(t，J=7.5Hz， 1H); 7.61(寬 d，J=7.5 Hz，1H); 8.29 (d，J=7.5 Hz，1H); 10.3 (s, 1H) 〇實例7 : N-((3R)-8-氯-4-側氧基-2;\4;5-四氫-1;5-苯并噻氮呼-3-基）-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3,4,5_ 三羥基-2-甲氧基-8,8 -二甲基壬-6-稀酿胺

步驟1 :製備（3R)-3-(3-氯-6-硝基苯基硫基）-2-第三丁氧羰基胺基丙酸（23)

將22(1.0 g，5.7 mmol)於12 mL乙醇中之溶液逐滴引入含有 1.26 g L-Boc-Cys-OH(5.70 mmol)、1〇 mL水及 1·38 g NaHC03(l 6·5 mmol)之三頸燒觀中。使介質回流6小時。蒸發除去乙醇。隨後以30 mL乙醚洗滌水相，且一旦乙醚相藉由靜置分開後，以HC1(1 N)將水相酸化為pH 2-3且隨後 120575.doc -38- 200812990 以30 mL CHKh萃取兩次。將有機相組合，經MgS〇4乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。獲得2.1 g預期產物23(黃色發泡體），該產物用於下一個步驟中。 H NMR (400 MHz, DMSO-d^), δ (ppm)： 1.35 (s5 9H); 3 24 (dd，J-10.0及 13·5 Hz，1H); 3·59 (dd，J=4.〇及 13 5 Hz，1H)· 4.13 (m，1H); 7.29(寬 d，J=9.0 Hz，1H); 7.48 (dd，J=2.0及 9.0 Hz，1H); 7.72 (d，J=2.0 Hz，1H); 8.20 (d，J=9.〇 Hz，1H); 13.0(寬 m，1H)。〇步驟2 ·製備（3R)-胺基-4_氯苯基疏基）第三丁氡羰基胺基丙酸（24)

將 7.3 g 鋅（0.11 mol)置於含有 2.1 g 23(5.55 mmol)、0.59 g氯化銨及70 mL MeOH之三頸燒瓶中。在室溫下將反應介質擾拌2小時且隨後在7 5 °C下加熱2小時。將所得混合物經矽藻土過濾且以20 mL沸騰MeOH洗滌。將混合物蒸發至乾燥且將粗殘餘物溶解於50 mL水中且隨後以50 mL CH2C12 萃取兩次。將所組合之有機相經MgS04乾燥，過濾且蒸發至乾燥以得到1·62 g預期產物24(淡黃色發泡體），該產物用於下一步驟中。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)3 δ (ppm): 1.36 (s? 9H); 2.93 (dd，J=8.5及 13.0 Hz，1H); 3.12 (dd，J=4.0及 13.0 Hz，1H); 3·93 (m，1H); 5.49(寬 s，2H); 6.59(寬 d，J=8.0 Hz，1H); 6.70 120575.doc -39- 200812990 (d，J=8.5 Hz，1H); 7·04 (dd，J=2.5及 8.5 Hz，1H); 7·26 (d， J=2.5 Hz，1H) o 步驟3 :製備（（3R)_8-氣_4_側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5_苯并嗟氮呼-3-基）胺基甲酸第三丁酯（25)

將2.07 g六氟化苯并三唑-卜基氧基參（二甲基胺基）鱗 (4·67 mmol)及 1.96 g NaHC03置於含有 1·62 g 24(4.67 mmol)及3〇 mL DMF之100 mL圓底燒瓶中。在室溫下將反應介質攪拌24小時。添加70 mL EtOAc且隨後以50 mL HC1(1 N)、50 mL飽和NaHC03溶液及50 mL水洗滌混合物。將有機相經MgSCU乾燥，過濾且蒸發至乾燥。以庚烷/ EtOAc(EtOAc梯度：12%至50%)溶離之矽石濾筒（4〇 g)層析粗產物。獲得1 · 14 g預期產物2 5 (淺黃色發泡體）。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? δ (ppm): 1.33 (s, 9H)； 3.1〇 (t，J—11.5 Hz，1H); 3.54 (dd，J=7.0及 11.5 Hz，1H); 4.08 (m， 1H); 7.16 (d，J=8.5 Hz，1H); 7·27 (d，J=8.5 Hz，1H); 7·51 (dd，J=2.5及 8.5 Hz，1H); 7.64 (d，J=2.5 Hz，1H); 10.1 0, 1H) 〇步驟4 :製備（3R)-3-胺基-8·氯-2,3-二氫- 5H-1，5 -苯并嗔氮呼-4-酮鹽酸鹽（26) 120575.doc '40· 200812990 tBoc Ν·Η :χχ 25

將10 mL氣化氫於二噁烷（4 Μ)中之溶液添加至含有5〇〇 mg 25(1.52 mmol)之25 mL圓底燒瓶中。在室溫下，於氬下將混合物攪拌4小時。白色沉澱形成’將其藉由抽吸濾出且以5 mL: °惡烧且隨後以5 mL異丙醚洗務以在真空下乾燥後得到510 mg胺26(呈鹽酸鹽形式）。 Ο lK NMR (400 MHz, DMSO-d6)? δ (ppm): 3.26 (t5 J=11.5 Hz3 1H); 3·81 (dd，J=7.0及 1L5 Hz，Hi); 3.97 (dd，J=7.〇Aii.5 Hz，1H); 7.20 (d，J=8.5 Hz，1H); 7.55 (dd，J=2.5及 8.5 Hz， 1H); 7.70 (d，J=2.5 Hz，1H); 8.55(寬 s，3H); 10.65 (s，1H)。步驟5 :製備N-((3R)-8_氯-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基）-(6E^(2R，3R，4S，5R)_3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二甲基壬-6-烯醯胺（實例7)

ο 伴隨撥拌且在氬氣氛下，將87 mg 5(352 μιηοΐ)、187 mg 26(704 μηι〇ΐ)及於2〇 mL THF中之146 mg 2-乙基己酸鈉 (〇·88 mmol)依次引入25 mL圓底燒瓶中。在室溫下持續攪摔24小時。將5 mL乙酸乙酯添加至反應介質中。以5 mL HC1/谷液（1 n)、5 mL飽和NaHC03水溶液及5 mL水依次洗 I所彳于混合物。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且隨後瘵發至乾燥。以矽石濾筒（25 g，CH2Cl2/Me〇H溶離劑： 120575.doc -41 _ 200812990 梯度：1%至10%)層析粗產物。收集到7〇 mg預期產物實例7。 ES: m/z=495 MNa+; m/z=473 Μ H+。巾 NMR (300 ΜΗζ，DMSO-d6)，δ (ppm): 〇·96 (s，9H); 3.18(部分掩蔽 t，J=11.5 Hz，1H); 3·21 (s，3H); 3.25 至 3.34(掩蔽m，1H); 3.49 (m，1H); 3.56 (dd，J=7.0及 11.5 Hz， 1H); 3.67 (d，J=8.0 Hz，1H); 3.91 (m，1H); 4.29(寬 m，2H); 4.41(m，lH);4.53(^m，lH);5.28(dd，J=7.〇&l6.0Hz， 1H); 5·62 (d，J=16.0 Hz，1H); 7.17 (d，J=8 s TT7 1TT、· 7 (dd，J=2.0及 8·5 Hz，1H); 7.67 (d，J=2.〇 Hz，1H); 8.24(寬 d，卜8.0 Hz，1H); 10·2 (s，1H)。實例 8 ·· (6E)-(2R，3R，4S，5R)_8-乙基- 3,4,5_三經基甲氧基-N-((3R)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-丨，％苯并噻氮呼_ 3-基）癸-6_烯醯胺

步驟1.製備（4化，4&8,7化,7&1^)_7-曱氧基_2 2 -二甲基-4 -乙浠基_四氫σ夫喃并[3,2-(1]-1，3-二氡己環_6_酮（28)

在氮下將 178.2 g PPh3(0.679 m〇i)、84」呂咪唑〇 235 mol)及2430 mL無水THF置於裝備有機械攪拌器之4〇〇〇 mL 120575.doc -42- 200812990 圓底燒觀中。小心添加156·8 g經兩次昇華之碘(〇.6i8 m〇l)’同時將反應混合物之溫度保持在抓。使此介質回流（66°c)1小肖，接著在⑽切下逐漸添加81 g 27(0·309 m〇l)(其可根據 0rg. Process Res Dev 2〇〇3, 7 ⑹，856 865 中4田述之私序製備）。使由此獲得之均勻介質回流3小時。使介質冷卻至20。(；士 5。(：，接著添加1〇〇〇 mL i〇% NaHc〇3 溶液（沸騰，絕熱）(PH 8.0-8.5)。隨後添加185·5 g Na2S2〇3 直至混合物幾乎完全脫色（無機沉澱出現）。在2(rc±5r下撥拌3 〇刀名里後，濾出固體且以THF沖洗。於旋轉蒸發器上，在小於35°C之溫度下，部分濃縮THF/H2〇濾液。使含水濃縮物中飽和有NaCl且以1500 ml CH2Cl2萃取。將有機相經MgSCU乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於 2000 mL H2〇/丙酮混合物（75/25)中，且將不溶物質濾出且以H2〇/丙酮混合物（75/25)沖洗。將濾液於旋轉蒸發器上在 50 C及20毫巴下濃縮且經由燒結漏斗（4號孔隙率）再次過濾。使水相飽和有NaCl，且以CH2Cl2(l〇〇〇 mL、500 mL及 250 mL)萃取三次。將有機相組合，經MgS〇4乾燥、過濾且蒸發至乾燥以得到60 g粗產物，將其溶解於250 mL CH]CI2中。隨後將3 0 g砍石添加至溶液中。授摔15分鐘後’將矽石濾出且以CH2C12(250 mL及100 mL)沖洗兩次。將濾液濃縮至乾燥且在1毫巴及20°C下乾燥以得到54.8 §預期產物28(白色固體）。 lU NMR (300 MHz5 DMSO-d6)5 δ (ppm): 5.85 (m5 1 H); 5.35 (d5 1 H); 5.25 (d5 1 H); 4.80 (m5 1 H); 4.69 (m, 1 H); 120575.doc -43- 200812990 1 H); 3.40 (Sj 3 H); 1.49 (s5 3 H); 4.43 (d，1 H); 4.22 (m，1 H); 3· 1·30 (s，3 H)。 -5-((lR)_羥基烯丙基）_3_

OH OH 29 步驟2:製備（3R，4R，5S)_4_羥基曱氧基二氫呋喃_2-酮（29)

在〇C下，將10 mL TFA逐滴添加至含有1〇 g 28(4·38 mmol)、10 mL水及H THF<100 mL圓底燒瓶中。使介質溫至室溫且攪拌隔夜。隨後在減壓下，於室溫下濃縮介質，接著添加50 mL水，冷凍且凍乾。在最小量之甲醇存在下使凍乾物於庚烷中成漿，且在蒸發溶劑後，獲得778 mg預期29(白色固體）。 MS: m/z=211 [M+Na] +，189 [M+H]+。咕 NMR (400 MHz，DMSO_d6)，δ (ppm): 3.42 (s，3H); 3.98 (dd，J=2.5及 9.0 Hz，1H); 4.25 至 4.34 (m，3H); 5.22 (dm， J=10.5 Hz，1H); 5.29 (d，J=5.0 Hz，1H); 5.44(部分掩蔽 d， J=16.5 Hz，1H); 5.46 (m，1H); 5.97 (m，1H)。步驟 3 :製備（3R，4R，5S)-5-((2E)-(lR)_4-乙基-1-羥基己-2-烯基）-4-羥基-3-甲氧基二氫呋喃-2-酮（30)

120575.doc -44- 200812990 將 100 mg 29(0.53 mmol)、0.52 g 3-乙基-1·戊烯（5·3 mmol) 、4 mL CH2CI2 及 90 mg 格氏二代觸媒 (C46H65C12N2PRu，MW 848.98，0.11 mm〇l)置於 5 mL 小槪中。在60 °C下藉由微波（Smith合成器，3 〇〇瓦特）將經囊封之紅磚色溶液加熱10分鐘。蒸發除去溶劑且以庚烧 /EtOAc(5 5/45)混合物溶離之矽石濾筒（25 g)來層析粗產物。獲得54 mg預期產物30(棕色固體）。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 0.81 (t5 J=7.5 Hz, 6 H); 1·23 (m; 4H); 1.32至 1:49 (m7 2H); 1-78 (m，1H); 3.42 (s，3H); 3.97 (d，J=9.0 Hz，1H); 4.20至 4·31 (m，3H); 5.11 至 5.75 (m，4 H)。步驟 4 :製備（6E)-(2R，3R，4S，5R)-8-乙基-3,4,5-三羥基-2-曱氧基-N-((3R)-5 -甲基-4-側氧基-2,3,4,5 -四氫_ 1，5 -苯并售氮呼-3-基）-癸-6-烯醯胺（實例8)

伴隨攪拌且在氬氣氛下，將50 mg 3〇(〇.19 mmc>1)、71 mg 11(0.29 mmol)及於 2.0 mL THF 中之 64 mg 2-乙基己酸鈉 (0.39 mmol)依次引入30 mL圓底燒瓶中。在室溫下持續攪拌96小時。將4 mL CHAl2添加至反應介質中。以3 mL HC1溶液（0.5 N)及3 依次洗滌所得混合物。以4 mL 再萃取水相兩次。將所組合之有機相經無水硫酸鎂乾燥’過濾且隨後蒸發至乾燥。以石夕石濾筒（12 g，溶離 120575.doc -45- 200812990 劑·· 95/5 CH2C12/異丙醇）層析粗產物。收集到63 mg預期產物實例8。 ES: m/z=465 (M-Η)-。 b NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm): 0.75 至 0.82 (m， 6H)，1.10至 1·37 (m，4H); 1.70 (m，1H); 3·〇6 (t，J=11.5 Hz， • 出）；3.20 (s，3H); 3.25至 3.3 (m，4H); 3, 44 (dd，J=7.0及 11， ' 5 Hz，1H); 3.50 (m，1H); 3.65 (d，J=8.0 Hz，1H); 3·92 (m， 1H); 4.30 (br m，2H); 4.41 (m，1H); 4.51 (m，ih); 5.26至 f) 5 37 (m; 2H); 7.32 (m，1H); 7.57 (m，1H); 7.66 (d，J=7.5 Hz，1H); 8.20 (br d，J=8.0 Hz，1H) o 實例 9 : (211，311548,511，6£)-7-環戊基_3,4,5-三羥基-2-甲氧基甲基-4-侧氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]庚-6-烯醯胺

步驟1 :製備（311，411，55>5-[(111，2五)-3-環戊基-1_羥基丙 2 ·炸-1 -基]-4 -經基-3-甲氧基二鼠σ夫喃-2(3 //)-酉同（31)

將 100 mg(0.53 mmol)29、4 ml CH2C12、726 μΐ(5 3 mmol)乙烯基環戊烧及隨後90.2 mg( 106 μηιοί)格氏二代觸媒置於5 ml小瓶中。在60°C下，藉由微波將溶液加熱1〇分 120575.doc -46 - 200812990 鐘。隨後在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且隨後以Biotage 12-Μ矽石管柱（溶離劑：40/60庚烷/EtOAc)純化殘餘物。獲得呈棕色固體形式之產物31(76.3 mg，在所用溶離條件下 Rf=0.35)。 MS: m/z=279 [M+Na] + , 257 [M+H]+ 〇 'H NMR (300 MHz? DMS0-d6)? δ (ppm): 5.82 (dd, 1H, J=8 Ο

Hz及 16 Hz)，5.50 (dd，1H，J=6 Hz及 16 Hz)，5.39 (d，1H， J=4.5 Hz)，5.15 (d，1H，J=6 Hz)，4.27 (m，3H)，3.95 (dd， 1H，Hz及 8 Hz); 3.41 (s; 2.43 (m; 1H); 1— 73 (m” 2H)，1.56 (m，4H)，1.26 (m，2H)。步驟2 :製備（211，311，48,511，6五)_7-環戊基-3,4,5-三羥基-2-曱氧基-TV-[(3及)-5 -曱基-4-側氧基-2,3，4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼基]-庚-6-烯醯胺（實例9)

將 60 mg(234 μπιο1)31、68.7 mg(281 μηιο1)11 及於 2.5 mL

THF中之58.3 mg(351 μιηο1)2-乙基己酸鈉置於3〇 mL單頸燒瓶中。在室溫下將溶液攪;掉一週。隨後將溶液於5 mL CH2C12中處理且以4 mL 0.5 N HC1洗滌且隨後以4 mL水洗滌。接著以2x5 mL· CH^Cl2萃取水相，且將有機相組合，經硫酸鈉乾燥且隨後過濾。接著在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且隨後以Biotage 12-M矽石管柱（溶離劑：97/3 CH2C12/ 異丙醇）純化殘餘物。獲得呈白色固體形式之產物實例 120575.doc -47- 200812990 9(91.7 mg，在所用溶離條件下Rf=〇. 25)。 MS: m/z=929 [2M+H] +，465 [M+H] +，447 [(Μ·Η20)+Η] +， 429 [(M-2H20)+H]、 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ (ppm) = 8.24 (d? 1H, J=8 Hz)，7.67 (d，1H，J=8 Hz)，7.57 (m，2H)，7.33 (m，1H)，5·57 (dd，1H，J=6.5 Hz及 15 Hz)，5·34 (dd，1H，J=6.5 Hz及 15 Hz)，4.53 (d，1H，J=4.5 Hz)，4·41 (m，1H)，4.33 (d，1H， J=4.5 Hz)，4.30 (d，1H，J=5 Hz)，3.91 (m，1H)，3.66 (d，1H， J=8 Hz), 3.47 (m7 1H)7 3.41 (m7 1H)? 3.31 (m7 1H), 3.29 (s? 3H)，3.20 (s，3H)，3.07 (t，1H，J=12 Hz)，2.38 (m，1H)，1.70 (m，2H)，1·54 (m，4H)，1.22 (m，2H)。實例 10 : (2R，3R，4S，5R，6E)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基 _沁 [(3i〇-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基] 十一 -6 -稀醯胺

步驟 1 :製備（3ΙΙ，4ΙΙ，55>4-羥基-5-[(lR，2£)-l-羥基庚-2-烯-1-基]-3-甲氧基二氫呋喃-2(3F)-酮（32)

將 100 mg(0.53 mmol)29、4 mL CH2C12、665 pL(5.3 mmol)l-己烯及隨後90.2 mg(106 μηιοί)格氏二代觸媒置於 120575.doc -48 - 200812990 5mL小瓶中。在60°C下藉由微波將溶液加熱10分鐘。隨後在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且接著以Biotage 12-S石夕石管柱（溶離劑：40/60庚烷/EtOAc)純化殘餘物。獲得呈米色固體形式之產物32(57.3 mg，在所用溶離條件下Rf=：〇.29)。巾 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ (ppm)=5.81 (m，1H)，5.51 (dd，1H，J=5 Hz及 15.5 Hz)，5.38 (d，1H，J=4.2 Hz)，5·14 (d， 1H，J=4.9 Hz)，4.26 (m，3H)，3.96 (dd，1H，J=2.2 Hz及 8.8 Hz)，3.41 (s，3H)，2·03 (q，2H，J=6 Hz)，1.32 (m，4H)，0.87 (t，3H，J=8 Hz)。步驟2 :製備（211，311，48,511，6五)-3,4,5_三羥基-2_甲氧基_ 曱基-4-侧氧基-2,3,4,5-四氫-1，5_苯并噻氮呼_3_ 基]十一 -6·烯醯胺（實例1〇)

將 60 mg(246 μπι〇1)32、72.1 mg(294 μηιοί)^ 及於 2·5 mL THF中之61.2 mg(368 μηι〇1)2_6基己酸鈉置於2〇 mL單頸燒瓶中。在室溫下將溶液攪拌48小時。隨後將溶液於5 mL CH2C12中處理且以4 mL 〇·5 N HC1a隨後以3 mL水洗滌。接著以2X5 mL CH2C12萃取水相且將有機相組合，經硫酸鈉乾秌且Ik後過濾。接著在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且隨後以Biotage 12_M矽石管柱（溶離劑：98/2 CH2Cl2/異丙醇）純化殘餘物。獲得呈白色固體形式之產物實例ι〇(3〇·2 mg ’在所用溶離條件下Rf=〇19)。 120575.doc -49- 200812990 MS: m/z (ES+)=926 [2M+Na] +，474 [M+Na] +，453 [M+H] +， 435 [(M_H20)+H]+ 〇 lH NMR (400 MHz5 DMSO-d6): δ (ppm) = 8.24 (d5 1H5 J=8 Hz)，7.66 (d，1H，J=8 Hz)，7.56 (m，2H)，7.33 (m，1H)，5.55 (m，1H)，5.36 (dd，1H，J=7.5 Hz及 16 Hz)，4.52 (d，1H，J=4 Hz)，4.40 (m，1H)，4.31 (d，1H，J=4.5 Hz)，4.28 (d，1H，J=5 Hz)，3·91 (m，1H)，3·65 (d，1H，J=8 Hz)，3.48 (m，1H)，3.43 (m，1H)，3.34 (m，1H)，3.32 (s，3H)，3.19 (s，3H)，3.06 (t， 1Hj T=12 Hz)7 1.95 (m7 2H)5 1.26 (m3 4H), 0.86 (t, 3H? J=7.5 Hz)。實例 11 : (211，311，48,511，6五)-7-環己基-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-TV- [(3及)-5·曱基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5_苯并嗟氮呼-3-基]庚-6-烯醯胺

步驟1 :製備（311，411，55>5_[(111，2五)_3-環己基_1-羥基丙-2 -稀-1-基]-4 -經基-3-曱氧基二氫。夫喃-2(3 //)-酮（3 3 )

OH OH 33 將 100 mg(0.53 mmol)29、4 mL CH2C12、728 pL(5.3 mmol)乙稀基環己烧及隨後90.2 mg(l〇6 μιηοΐ)格氏二代觸媒置於5mL小瓶中。在60°C下，藉由微波將溶液加熱1〇分 120575.doc -50- 200812990 鐘。隨後在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且以Biotage 25_M碎石管柱（溶離劑：45/5 5庚烷/EtOAc)純化殘餘物。獲得呈米色固體形式之產物33(130.4 mg，在所用溶離條件下 Rf=0.3 3) ° MS: m/z (ES + )=293 [M+Na]、 (ES-)=315 [(M+HC00H)-H]-，269 [M_H]· 〇 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 5.8 (dd, 1H5 J=6

Hz及 16 Hz)，5.48 (dd，1H，J=4.5 Hz及 16 Hz)，5.16 (br s， 2H)5 4:29 (m; 2Hh 4 25 (d7 1H7 J=4.5 Hz)，3.95 (dd，1H， J=3 Hz及 9 Hz)，3·42 (s，3H)，1.96 (m，1H)，1.66 (m，4H)， 1.15 (m，6H)。步驟2 :製備（211，311，48,511，6五)-7_環己基-3,4,5-三羥基-2-曱氧基-Λ^[(3及）_5·甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]-庚-6-烯醯胺（實例11)

U

將 120 mg(444 μηιο1)33、130.4 mg(533 μπιο1)11 及於 6 mL THF中之177 mg(1.065 mmol)2-乙基己酸鈉置於20 mL單頸燒瓶中。在室溫下將溶液攪拌一週。隨後將溶液於6 mL CH2C12中處理且以2x5 mL 0·5 N HC1且隨後以5 mL水洗滌。接著以2 X 5 mL CH2C12萃取水相且將有機相組合，經硫酸鈉乾燥且隨後過濾。接著在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且以Biotage 12-S矽石管柱（溶離劑：15/85庚烷/EtOAc)純 120575.doc -51- 200812990 化殘餘物。獲得呈白色固體形式之產物實例11(91.1 mg，在所用溶離條件下Rf=0.24)。 MS: m/z (ES+)=979 [2M+Na] +，501 [M+Na] +，479 [M+H] +， 461[(M-H20)+H]+。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=8.28 (d5 1H, J=8 Hz)，7.70 (d，1H，J=8 Hz)，7·60 (m，2H)，7.37 (m, 1H)，5.57 (dd，1H，J=6.5 Hz及 15 Hz)，5.35 (dd，1H，J=6.5 Hz及 15 Hz)，4.58 (br s，1H)，4.44 (m，1H)，4.35 (br s，2H)，3.93 (t， 1H, 1=6.5 Hz), 3.69 (d, 1H, J=8 Hz), 3.50 (m3 1H), 3.44 (m7 1H)，3.40 (m，1H)，3.36 (s，3H)，3.23 (s，3H)，3.10 (t，1H， J=12 Hz)，1.92 (m，1H)，1.65 (m，4H)，1.15 (m，6H)。實例 12 : (211，311，48,511，6五)-7-(2-氟苯基）-3,4,5-三羥基-2-曱氧基曱基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]-庚-6-烯醯胺

步驟 1 ··製備（311，411，55>5-[(111，2£)-3-(2-氟苯基）-1-羥基-丙-2 -稀-1-基]-4 -經基-3-甲氧基二氮咬喃-2(3 /f)-酮（3 4)

OH OH 34 將 100 mg(0.53 mmol)29、4 mL CH2C12、633 pL(5.3 mmol)2-氟苯乙烯及隨後90.2 mg(106 μηιοί)格氏二代觸媒 120575.doc -52- 200812990 置於5mL小瓶中。在60°C下，藉由微波將溶液加熱1〇分鐘。隨後在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且以Biotage 石管柱（溶離劑.40/60庚烧/EtOAc)純化殘餘物。獲得呈白色固體形式之產物34(64.4 mg，在所用溶離條件下 Rf=0.24) 〇 MS: m/z (ES+)=265 [(M-H20)+H]+。 (ES_)=327 [(M+HCOOH)-H]·，281 [Μ-ΗΓ。

巾 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ (ppm) = 7.61 (t，1H，j=9

Hz), 7.31 (m, 1H), 7.19 (t7 2H? T=9 Hz), 6.89 (d, 1H, J^l6 }

Hz)，6.50 (dd，1H，J=4.9 Hz及 16.1 Hz)，5.55 (d，2H，J=5 5 Hz)，4.49 (m5 1H)，4.42 (m，1H)，4.28 (d，1H，J=4.3 Hz) 4·09 (dd，1H，J=2.8 Hz及 8.3 Hz), 3·43 (s，3H) 〇步驟2 :製備（2尺，3尺，48,5尺，6五)-7-(2-氟苯基）_3,4,5-三羥基_2_甲氧基-7V-[(3及)_5_甲基-4_側氧基-^七卜四氫十^苯并噻氮呼-3-基]庚-6-烯醯胺（實例12)

將 60 mg(212 μπιο1)34、62.4 mg(255 μιηο1)11 及於2.5 mL THF中之53 mg(319 μιηο1)2-乙基己酸鈉置於30 mL單頸燒瓶中。在室溫下將溶液攪拌6天。隨後將溶液於5 mL CH2C12中處理且以4 mL 0·5 N HC1及隨後4 mL水洗滌。接者以2 X 5 mL CH^Cl2萃取水相且將有機相組合，經硫酸納乾燥且隨後過濾。隨後在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且以 120575.doc -53- 200812990

Biotage 12-M矽石管柱（溶離劑：98/2 CH^Cl2/異丙醇）純化殘餘物。獲得呈白色固體形式之產物實例12(45·7 mg，在所用溶離條件下Rf=〇.37)。 MS: m/z (ES + )=491 [M+H] +，473 [(M-H20)+H]+。 (ES-)=535 [(M+HCOOH)-H]·，489 [M-Η]·。 !H NMR (400 MHz5 DMSO-d6): δ (ppm)=8.27 (d5 1H5 J=8

Hz)，7.65 (d，1H，J=8 Hz)，7.54 (m，3H)，7.32 (m，1H)，7.26 (m，1H)，7.16 (m，2H)，6.65 (d，1H，J=16 H)，6.38 (dd，1H， J=6 Hz及 16 Hz)，4.95 (d，1H，J=4 Hz)，4.55 (d，1H，J=6 Hz)，4.47 (d，1H，J=6.5 Hz)，4.41 (m，1H)，4.18 (m，1H)， 3.70 (d，1H，J=8 Hz)，3.53 (m，1H)，3.44 (m，1H)，3.42 (m5 1H)，3.28 (s，3H)，3.20 (s，3H)，3.07 (t，1H，J=12 Hz)。實例 13 : (211，311，48,511，6£)-7-(4-氟苯基）-3,4,5-三羥基-2-甲氧基甲基-4·側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并 σ塞氮呼-3-基]庚-6-烯醯胺

步驟 1 :製備（311，411，5幻_5_[(111，2五)-3-(4-氟苯基）-1-羥基-丙-2_烯-1-基]-4-羥基-3-甲氧基二氫呋喃_2(3//)_酮（35)

OH ΟΗ 35 120575.doc -54- 200812990 將 100 mg(0.53 mmol)29、4 mL CH2C12、636 μί(5·3 mmol)4_鼠本乙浠及隨後90·2 mg( 106 μπιοί)格氏二代觸媒置於5mL小瓶中。在60°C下藉由微波將溶液加熱1〇分鐘。 Pic後在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且以Bi〇tage 25-M碎石管柱（溶離劑：9/1 CH2C12/異丙醇）純化殘餘物。獲得呈白色固體形式之產物35(99.2 mg，在所用溶離條件下 Rf=0.15)° MS: m/z (%)=282 [MH+·]，152 (1〇〇) 〇

ιΉ NMR ΠΟΟ MHz, DMSO-dG): δ (PPm)=7.5 (dd5 2H? J=6

Hz及 9 Hz)，7.17 (t，2H，J=9 Hz)，6·76 (d，1H，J=16 Hz)， 6.33 (dd，1H，J=6 Hz及 15 Hz)，5·52 (br s，1H)，5.46 (d，1H， J = 5.5 Hz)，4.46 (m，1H)，4.42 (m，1H)，4.28 (d，1H，J=4.5

Hz)，4.08 (dd，1H，J=3 Hz及 9 Hz)，3.42 (s，3H)。步驟 2 :製備（2R，3R，4S，5R，6£)-7_(4-氟苯基）-3,4,5·三羥基-2-曱氧基甲基-4-側氧基-2,3,4,5_四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]-庚-6-烯醯胺（實例13)

將 90 mg(319 μιηο1)35、93·6 mg(383 μιηο1)11 及於4 mL THF中之127.2 mg(765 μηιο1)2·乙基己酸鈉置於30 mL單頸燒瓶中。在室溫下將溶液攪拌28小時。隨後將溶液於6 mL CH2C12中處理且以5 mL 0.5 N HC1及隨後以5 mL水洗滌。接著以2x5 mL CH2C12萃取水相且將有機相組合，經硫酸 120575.doc -55- 200812990 納乾燥且隨後過濾。接著在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且隨後以Biotage 12-M矽石管柱（溶離劑：15/85庚烷/EtOAc)純化殘餘物。獲得呈白色固體形式之產物實例13(55.5 mg，在所用溶離條件下Rf=0.17)。 MS: m/z (ES+)=513 [M+Na] +，491 [M+H]+。 (ES_)=535 [(M+HCOOH)-Hr，489 [Μ-ΗΓ。 !H NMR (300 MHz5 DMSO-d6): δ (ppm)=8.26 (d, 1H? J=8 Hz)，7.65 (d，1H，J=8 Hz)，7.56 (m，2H)，7.43 (dd，2H，J=6 Hz及 9 Hz)· 7·32 Γπκ 1ΚΠ· 7·13 ft· 2H. J=9 Hz、· 6.52 (d· 1H· J=16 Hz)，6.20 (dd，1H，J=6 Hz及 16 Hz)，4.86 (d，1H，J=4 Hz)，4.49 (d，1H，J=6 Hz)，4_44 (d，1H，J=6.5 Hz)，4.40 (m， 1H)，4.15 (m，1H)，3_70 (d，1H，J=8 Hz)，3.53 (m，1H), 3·47 (m，1H)，3.45 (m，1H)，3.28 (s，3H)，3_19 (s，3H)，3.07 (t， 1H，J=12 Hz) 〇實例 14 : (2R，3R，4S，5R，6£)-3,4,5_ 三羥基-2-曱氧基-TV· [(3及）-5-曱基-4_側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]-7 -苯基庚-6-稀酿胺

步驟1 :製備（3R，4R，55>4-羥基-5_[(1R，2五)-1-羥基-3-苯基-丙-2 -炸· 1 _基]-3 -甲氧基二氮σ夫喃-2 ( 3 7/) ·晒）(3 6 ) 120575.doc -56- 200812990

將 100 mg(0.53 mmol)29、4 mL CH2C12、615 pL(5 3

L) mmol)苯乙稀及隨後90.2 mg(l〇6 μιηοΐ)格氏二代觸媒置於5 mL小瓶中。在60°C下，藉由微波將溶液加熱ι〇分鐘。接著在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且隨後以Biotage 25-M石夕石管柱（溶離劑：98/2 CP^Ch/異丙醇）純化殘餘物。獲得呈棕色固體形式之產物36(79.6 mg，在所用溶離條件下 Rf=0.24) 〇 MS: m/z (ES')=527 [2M-H]'5 309 [(M+HCOOH)-H]'5 263 [Μ·Η]、 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=7.45 (d5 2H5 J = 7.5 Hz)，7.35 (t，2H，J=7.5 Hz)，7·25 (t，1H，J=7.5 Hz)，6.77 (d， 1H，J=16 Hz)，5.88 (dd，1H，J=5.5 Hz及 16 Hz)，5.54 (d，1H， J=3 Hz)，5.46 (d，1H，J=5 Hz)，4.48 (m，1H)，4.42 (m, 1H)， 4.48 (d，1H，J=4 Hz)，4.09 (dd，1H，J=3 Hz及 9 Hz)，3.41 (s， 3H)。步驟2 :製備（2尺，311，48,511，6五)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-，[(3i?)-5-甲基側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]-7-苯基庚-6-烯醯胺（實例14)

120575.doc -57- 200812990 將 70 mg(265 μιηο1)36、77.8 mg(318 μπιο1)11 及於 4 mL THF中之l〇6 mg(63 6 μηιο1)2_乙基己酸鈉置於20 mL單頸燒瓶中。在室溫下將溶液攪拌43小時。將溶液於6 mL CH2C12中處理且以2x5 mL 0·5 N HC1及隨後以5 mL水洗滌。接著以2x5 mL CE^Ch萃取水相且將有機相組合，經硫酸鈉乾燥且隨後過濾。接著在減壓下將溶劑蒸發至乾燥且以Biotage 12-S矽石管柱（溶離劑：15/85庚烷/EtOAc)純化殘餘物。獲得呈白色固體形式之產物實例14(62.4 mg，在所用溶離條件下Rf=0.3)。 MS: m/z (ES+)=495 [M+Na] +，473 [M+H]+。 (ES+)=517 [(M+HCOOH)_Hr，471 [M-Η]·。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=8.26 (d5 1H, J-8

Hz)，7.65 (d，1H，J=8 Hz)，7.55 (m，2H)，7·39 (d，2H，J=6.5 Hz)，7.33 (m，2H)，7.29 (m，1H)，7.21 (t，1H)，6.53 (d，1H， J=16 Hz)，6.25 (dd，1H，J=6 Hz及 16 Hz)，5·34 (d，1H，J=4」 Hz)，4.48 (d，1H，J=6 Hz), 4.44 (d，1H，J=6.5 Hz)，4.38 (m， 1H)，4.15 (m，1H)，3.70 (d，1H，J=7.5 Hz)，3.53 (m，1H)， 3·46 (m，1H)，3.42 (m，1H)，3·32 (s，3H)，3.20 (s，3H)，3.06 (t，1H，J=12 Hz)。實例15 : (211，3尺，43,5尺，6五)-3,4,5-三羥基-2_甲氧基-8,8_ 二甲基-，[(3Λ)·4-侧氧基-9-苯基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氣呼-3-基]壬-6-稀酿胺 120575.doc -58 - 200812990

步驟1 :製備2-氟-

Ο 伴隨攪拌且在氬氣氛下，將277 mg苯基圃酸（2.273 mmol)、46.41 mg 1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵鈀氣化物 (C35H3〇Cl4FeP2Pd，MW 816.65，0.057 mmol)及 2.96 g 碳酸鉋（9.09 mmol)置於含有10 mL水、3 mL二噁烷及500 mg 17(2.273 mmol)之50 mL圓底燒瓶中。在100°C下，伴隨攪拌將介質加熱3小時。隨後添加20 ml EtOAc且以20 mL水將混合物洗滌兩次。將有機相經MgS04乾燥，過濾且蒸發至乾燥。以庚烷/EtOAc(EtOAc梯度：10%至50%)溶離之矽石濾筒（30 g)來層析粗產物。收集到360 mg預期產物37(黃色油狀物）。 EI: 217+。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm): 7.45 至 7.63 (m， 6H); 7·91 (dt，J=2.0及 9·0 Hz，1H); 8.14 (dt，J=2.0及 9.0 Hz， 1H) 〇步驟2 :製備7V-[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]-5^(3-硝基聯苯-2_基）-L_半脱胺酸（38) 120575.doc -59- 200812990

將37(360 mg，1.657 mmol)於2.8 mL乙醇中之溶液逐滴引入含有 367 mg L-Boc-Cys_OH(1.657 mmol)、2.5 mL水及 402 mg NaHC03(4.789 mmol)之2 5 mL三頸燒瓶中。使介質回流6小時，隨後蒸發除去乙醇且添加5 mL蒸餾水。接著以5 mL乙醚將水相洗滌兩次，且一旦乙醚相藉由靜置分開後，以HC1(1 N)使水相pH值為2-3且以5 mL EtOAc將其萃取兩次。將有機相組合，經MgS〇4乾燥，過濾、且最終蒸發至乾燥。獲得0.81 g粗產物38，該產物直接用於下一步驟中〇 !H NMR (400 MHz5 DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.32 (s? 9H); 2.39 至 2.57(部分掩蔽 m，2H); 3.57 (m，1H); 6.77 (d，J=8.0 Hz， 1H); 7.40至 7.55 (m，5H); 7.59(寬 d，J=8.0 Hz，1H); 7.65 (t， J=8.0 Hz，1H); 7.86(寬 d，J=8.0 Hz，1H); 12.15(寬m，1H)。步驟3 :製備心(3-胺基聯苯-2-基）-7V-[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]-L-半胱胺酸（39)

使 810 mg 38(1.936 mmol)、69.84 mg Pd/C(10%)及 20 mL MeOH在5巴及20°C下於高壓釜中氫化10小時。經由矽藻土濾出觸媒後，蒸發除去溶劑且獲得580 mg預期產物39，該 120575.doc -60- 200812990 產物直接用於下一步驟中。 lH NMR (400 MHz5 DMSO-d6), δ (ppm): 1.33 (s, 9H); 2.60 至 2·75 (m，2H); 3·81 (m，1H); 5.60(極寬 m，2H); 6·47 (d， J=8.0 Hz，1H); 6.78 (d，J=8.0 Hz, 1H); 6.89 (d，J=8.0 Hz， 1H); 7.09 (t，J=8.0 Hz，1H); 7.24至 7.41 (m，5H); 12.2(極寬 m， 1H)。步驟4 :製備（3幻-3-{[(2,2-二曱基丙醯基）氧基]胺基卜9_ 苯基-2,3-二氫_1，5-苯并嗟氮呼-4(577)-_ (40)

在〇°C下，將0.269 mL氰基構酸二乙酯（289.4 mg，1.774 mmol)置於含有 580 mg 39(1.493 mmol)及 7 mL DMF 之 25 mL三頸燒瓶中，1〇分鐘後接著添加0.201 mL TEA(1.43 mmol)。在〇°C下將反應介質攪拌2小時。添加20 ml EtOAc Ο 且隨後以20 mL蒸餾水將混合物洗滌兩次。將有機相經

MgSCU乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。以含有庚烷/Et〇Ac 溶離劑（EtOAc梯度：10%至50%)之矽石濾筒（30 g)層析粗產物（600 mg黃色油狀物）。獲得410 mg預期產物40(白色固，體）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.35 (s, 9H); 3.02 (t，J=12.0 Hz，1H); 3.45 (dd，J=7.5及 12·0 Hz，1H); 4.20 (m， 1H); 7.12至 7.25 (m，3H); 7.33 至 7.51 (m，6H); 10.05 (s， 120575.doc -61 - 200812990 1H) 〇步驟4 :製備（37?)-3-胺基-9-苯基-2,3-二氫_1，5-苯并噻氮呼-4(5/ί>酮鹽酸鹽（41)

將8 mL氯化氫於二噁烷（4 Μ)中之溶液置於含有410 mg 40( 1 · 107 mmol)之50 mL圓底燒瓶中。在室溫及鼠下將混合物授拌4小時-白色沉殿形成，藉由袖吸將其滤出立以3 mL二噁烷及隨後以5 mL異丙醚洗滌。由此獲得260 mg呈鹽酸鹽形式之胺41(白色固體）。 lU NMR (300 MHz5 DMSO-d6)5 δ (ppm): 3.17 (t5 J=12.0 Hz, 1H); 3.65 (dd，J=8.0及 12.0 Hz，1H); 4.08 (dd，J=8.0及 12.0 Hz，1H); 7.21 (dd，J=1.5及 8.0 Hz，1H); 7.28 (dd，J=1.5及 8.0 Hz，1H); 7.35至 7.49 (m5 5H); 7·52 (t，J=8.0 Hz，1H); 8.39(寬 s，3H); 10.65 (s，1H) 〇步驟5 :製備（211，311，48,511，6五)-3,4,5-三羥基-2_甲氧基· 8,8-二甲基-#-[(37?)-4-側氧基-9-苯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻氮呼-3-基]-壬-6-烯醯胺（實例l5)

伴隨攪拌且在氬氣氛下，將1〇〇 mg 5(409 Km〇l)、151 120575.doc -62- 200812990 mg 41(491 μηιοί)及於 2·3 mL THF 中之 102 mg 2-乙基己酸鈉（0.61 mmol)依次引入25 mL圓底燒瓶中。在室溫下持續攪拌24小時。將反應介質濃縮至乾燥。以矽石濾筒（15 g， CH2Cl2/MeOH溶離劑，梯度：1%至1〇% MeOH)層析殘餘物。收集到145 mg預期產物實例15。 ES: m/z=513 (M_H+)。 lU NMR (400 MHz3 DMSO-d6)3 δ (ppm): 0.96 (s, 9H); 3.10 (t，J=12.0 Hz，1H); 3.22 (s，3H); 3.30(掩蔽 m，1H); 3.40至 3.55 (m7 2H); 3.69 (d, J-8.0 Hz, 1H); 3.94 (m5 1H); 4.29 (m，2H); 4.54 (m，2H); 5.30 (dd，J=7.0及 16·0 Hz，1H); 5.63 (d，J=16.0 Hz，1H); 7.19(寬 d，J=7.5 Hz，1H); 7.23(寬 d， J=7.5 Hz，1H); 7.35至 7.46 (m，5H); 7.49 (t，J=7.5 Hz，1H); 8.25 (d，J=8.0 Hz，1H); 10.2 (s，1H) 〇實例 16 : (211，311，48,511，6五)_，[(3幻_9_(3_氰基苯基）_4_側氧基-2,3,4,5-四氫_1，5-苯并噻氮呼_3_基卜3,4,5·三羥基甲氧基-8，8·二曱基-壬-6-烯醢胺

步驟1 :製備2’-氟-3’-硝基聯苯_3-腈（42)

mg 3-氰基苯基蝴酸伴隨攪拌且在氬氣氛下，將334 120575.doc -63- 200812990 (2.273 mmol)、46.41 mg 1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵把氯化物（C35H3〇Cl4FeP2Pd，MW 816.65，0.057 mmol)及 2.96 g 碳酸絶（9.09 111111〇1)置於含有1〇1111^水、3 1111^二°惡炫及5〇〇 mg 17(2.273 mmol)之50 mL圓底燒瓶中。在l〇〇°C下’伴隨攪拌將介質加熱3小時。隨後添加20 ml EtOAc且以20 mL 水將混合物洗滌兩次。將有機相經MgS04乾燥’過滤且蒸發至乾燥。以庚烷/EtOAc(EtOAc梯度：至50%)溶離之矽石濾筒（30 g)來層析粗產物。收集到230 mg預期產物 42Γ白色固體）。、 · -— / !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 7.59 (t? J=8.0 Hz? lH);7.77(t，J=8.0Hz，lH);7.93&8.04(m，3H);8.12as， 1H); 8·22 (dt，J=2.0及 8.0 Hz，1H)。步驟2 :製備心(3，-氰基-3-硝基聯苯-2-基）-ΛΜ(2,2-二甲基·丙醯基）氧基]-L-半胱胺酸（43)

將42(360 mg，1.657 mmol)於3.0 mL乙醇中之溶液逐滴引入含有 210 mg L-Boc-Cys-OH(0.950 mmol)、2.5 mL水及 231mg NaHC03(2.746 mmol)之25 mL三頸燒瓶中。使介質回流2小時，隨後蒸發除去乙醇且添加5 mL蒸餾水。接著以10 mL乙醚將水相洗滌兩次，且一旦乙醚相藉由靜置分開後，以HC1(1 N)使水相pH值為2_3且以10 mL EtOAc將其萃取兩次。將有機相組合，經MgS04乾燥，過濾且最終蒸 120575.doc -64- 200812990 發至乾燥。獲得〇·41 g粗產物43，該產物直接用於丁一步驟中。 ln NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.33 (s5 9H); 2.47 至 2·60(部分掩蔽 m，2H); 3.54 (m，1H); 6.79 (d，J=8.0 Hz， 1H); 7.63 至 7.73 (m，3H); 7.84至 7.95 (m，3H); 7.98(寬 s5 1H); 12.55(寬 m，1H)。步驟3 :製備义(3-胺基_3，-氰基聯苯-2-基）-ΛΓ-[(2,2_二甲基丙醯基）氧基]半胱胺酸（44)

使 410 mg 43(0.925 mmol)、41 mg Pd/C(10%)及 20 mL

MeOH在7巴及20°C下於高壓釜中氫化i〇小時。經由矽藻土濾出觸媒後，將溶劑蒸發除去以得到35〇 mg預期產物44，該產物直接用於下'一步驟中。 (J H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.32 (s? 9H); 2.60 至 2·79 (m，2H); 3·72 (m, 1H); 5.70(極寬 m，2H); 6.48(寬 d， J=8.0 Hz，1H); 6.70(寬 d，J=8.0 Hz，1H); 6.80(寬 d，J=8.〇 Hz，1H); 7.11 (t，J=8.0 Hz，1H); 7.52 至 7·83 (m，4H); 12.5(極寬 m，1H)。步驟4 :製備3-[(37?)-3-{[(2,2_二甲基丙醯基）氧基]胺基}-4-側氧基-2,3,4,5-四氫_1，5_苯并噻氮呼-9_基]苯甲腈 (45) 120575.doc 65- 200812990

在〇°C下，將0·153 mL氰基磷酸二乙酯（0.164 mg，1·〇1 mmol)置於含有 350 mg 41(0.846 mmol)及 4·1 mL DMF之 25 mL三頸燒瓶中，10分鐘後接著添加〇·ιΐ4 mL ΤΕΑ(0·811 mmol)。在0°C下將反應介質攪拌2小時。添加20 ml EtOAc 且隨後以20 mL蒸餾水將混合物洗滌兩次。將有機相經 MgS04乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。以CH9Ch/MeOH (MeOH梯度：0至3%)溶離之矽石濾筒（15 g)來層析粗產物。獲得139 mg預期產物45(橙黃色固體）。 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.34 (s5 9H); 3.02 (t，J=12.0 Hz，1H); 3.54 (dd，J=7.5及 12·0 Hz，1H); 4.21 (m， lH);7.19S7.30(m，3H);7.50(t，J = 8.0Hz，lH);7.63(t， J=8.0 Hz，1H); 7.79(寬 d，J=8.0 Hz，1H); 7.83(寬 d，J=8.0 Hz，1H); 7.98(寬 s，1H); 10.05 (s，1H)。步驟4 :製備3-[(3i?)-3-胺基-4_側氧基_2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-9-基]苯甲腈鹽酸鹽（46)

將2_6 mL氯化氫於二噁烷（4 M)中之溶液添加至含有I% mg 45(0.352 mmol)之25 mL圓底燒甑中。在室溫及氮下將混合物攪拌4小時。白色沉澱形成，藉由抽吸將其渡出且 120575.doc -66- 200812990 以3 mL二噁烷及隨後以5 mL異丙醚洗滌。由此獲得72 mg 呈鹽酸鹽形式之胺46(白色固體）。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)3 δ (ppm): 3.19 (t? J=12.〇 Hz? 1H); 3.68 (dd，J=7.5及 12.0 Hz，1H); 4.15 (dd，J=7.5及 12.0 Hz，1H); 7.25(寬 d，J=8.0 Hz，1H); 7.32(寬 d，J=8.0 Hz，1H); 7.57 (t，J=8.0 Hz，1H); 7.69 (t，J=8.0 Hz，1H); 7.77(寬 d， J=8.0 Hz，1H); 7.89(寬 d，JU Hz，1H); 7.92(寬 s，ih); 8.31(寬 s，3H); 10.7 (s，1H)。步驟5 : (211，311，48,511，6五)-#_[(37〇-9_(3-氰基苯基）-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]-3,4,5-三羥基_2_ 甲氧基_8,8_二甲基壬烯醯胺（實例16)

伴隨攪拌且在氩氣氛下，將55 mg 5(225 μπιοί)、 mg 46(225 μηιοί)及於 1·3 mL THF 中之 74 mg 2_ 乙基己酸鈉 (0.44 mmol)依次引入Wheaton管中。在室溫下持續檀摔小時。將反應介質濃縮至乾燥。以石夕石渡筒（5 ^， CH2Cl2/MeOH溶離劑，梯度：1%至10% Me〇H)層析殘餘物。收集到100 mg預期產物實例16(白色固體）。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm): 0.96 (s，9H)· 3 12 (t，J=12.0 Hz，1H); 3·22 (s，3H); 3.30(掩蔽 m，1H); 3 53 至 3.57 (m，2H); 3.69 (d5 J=8.0 Hz，1H); 3.94 (m，1H); 4·24 (d， 120575.doc -67· 200812990 J=7.0 Hz，1H); 4.29(寬 d，J=6.5 Hz，1H); 4.53 (m5 2H); 5.30 (dd，J=7.0及 16.0 Hz，1H); 5.63 (d，J=16.0 Hz，1H); 7·23(寬 d，J=7.5 Hz，1H); 7.30(寬 d，J=7.5 Hz5 1H); 7.52 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.65 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.75(寬 d，J=7.5 Hz，1H); 7.85(寬 d，J=7.5 Hz，1H); 7.91(寬 s，1H); 8.29 (d，J=8.0 Hz， 1H); 10.2 (s，1H)。實例 17 : (2R，3R，4S，5R，6£)-A^[(3i?)-6-氟-4-側氧基-2,3,4,5·四氫- l，5-苯并噻氮呼基]-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8;8 -二甲基壬_ 6 _烤酸胺

步驟1 :製備沁[(2,2·二甲基丙醯基）氧基]β_(3·氟-2-石肖基-苯基）半胱胺酸（48)

將2,6-二氟硝基苯47(2.0 g，12_57 mmol)於26 mL乙醇中之溶液引入含有 2.78 g L-Boc-Cys-OH(12.57 mmol)、22 mL 水及 3_05 g NaHC03(36.33 mmol)之 50 mL 三頸燒瓶中。在室溫下使反應介質靜置隔夜且隨後將介質維持在75。〇下，歷時1小時。蒸發除去乙醇，隨後以20 mL乙醚洗務水相且一旦藉由靜置使乙醚相分開後，以HC1(1 N)使水相pH 值為2-3且以25 mL EtOAc將其萃取兩次。將有機相組合，經MgS〇4乾燥，過濾且最終蒸發至乾燥。獲得129 g粗產 120575.doc -68 - 200812990 物48(黃色油狀物），該產物直接用於下一步驟中。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.36 (s, 9H); 3.24 (dd，J=10.0及 13.5 Hz，1H); 3.53 (dd，J=5.0及 13·5 Hz，1H); 4.08 (m，1H); 7.20 (d，J=8.0 Hz，1H); 7.44 (t，J=8.0 Hz， 1H); 7.57 (t，J=8.0 Hz，1H); 7.69 (dt，J=6.0及 8.0 Hz，1H); 12.8(寬 m，1H)。步驟2 :製備5-(2-胺基-3-氟苯基）-TM(2,2-二甲基丙醯基）-氧基]-L-半胱胺酸（49)

使 790 mg 48(2.192 mmol)、79 mg Pd/C(l〇%)及 20 mL 乙醇在7巴及20°C下於高壓釜中氫化l〇小時。經由矽藻土濾出觸媒後，蒸發除去溶劑且獲得670 mg預期產物49(黃色油狀物），該產物直接用於下一步驟中。 ES: m/z=329 (M-H+)。 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6), δ (ppm): 1.38 (s5 9H); 2.94 (dd，J=10.0及 13.5 Hz，1H); 3.09 (dd，J=5.0及 13.5 Hz，1H); 3.94 (m，1H); 5.30(寬 s，2H); 6.52 (dt，J=6.0及 8.0 Hz，1H); 6.99至 7·15 (m，4H)。步驟3 :製備（3i〇-3-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]胺基}_6-氟-2,3-二氫-1，5-苯并噻氮呼_4(5i/)·酮（50) 120575.doc -69- 200812990

在〇°C下，將0.3 66 mL氰基磷酸二乙酯（0.393 mg，2.41 mmol)置於含有 670 mg 49(2.028 mmol)及 1〇 mL DMF 之 25 mL三頸燒瓶中，10分鐘後接著添加0.273 mL TEA(1.943 mmol)。在0°C下，將反應介質授拌2小時。添加30 ml ‘ EtOAc且隨後以30 mL蒸餾水將混合物洗滌兩次。將有機〇相經MgS04乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。以含有庚院/

EtOAc溶離劑（EtOAc梯度：8%至50%)之矽石濾筒（70 g)來層析粗產物。獲得68.4 mg預期產物50(白色固體）。 ES: m/z=311 (M-H+)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.33 (s5 9H); 3.09 (t，J=12.0 Hz，1H); 3.52 (dd，J=8.0及 12.0 Hz，1H); 4.09 (m， 1H); 7.27 (m? 2H); 7.39 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.44 (d, J=8.0 Hz，1H); 9.96 (s，1H)。〇步驟4 :製備（3i〇-3-胺基-6-氟-2,3-二氫-1，5-苯并噻氮呼- 4(57/)-酮鹽酸鹽（51)

5〇 §1 將1.6 mL氣化氫於二噁烷（4 M)中之溶液添加至含有68.4 mg 50(0.219 mmol)之25 mL圓底燒瓶中。在室溫及氬下將混合物攪拌4小時。將反應介質濃縮至乾燥後，由此獲得 51 mg呈鹽酸鹽形式之胺51 (黃色固體）。 120575.doc • 70· 200812990 ln NMR (300 MHz? DMSO-d6)? δ (ppm): 3.23 (t5 J=12.〇 Hz, 1H); 3.75 (dd，J=7.5及 12.0 Hz，1H); 4·03 (dd，J=7.5及 12.0 Hz，1H); 7.32 (dt，J=6.0及 8.0 Hz，1H); 7.43 (t，J=8.0 Hz， 1H); 7.50 (d，J=8.0 Hz，1H); 8.42(寬 s，3H); 10.55 (s，1H) 〇步驟 5 :製備（2R，3R，4S，5R，6£)-iV-[(3i?)-6-氟 _4-側氧基 _ 2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]-3,4,5-三羥基_2-曱氧基-8,8-二甲基-壬-6-烯醯胺（實例17)

伴隨攪拌且在氬氣氛下，將50 mg 5(204 μιηοΐ；)、51 mg 51(204 μηιοί)及於1.2 mL THF中之69 mg 2-乙基己酸納 (0.42 mmol)依次引入Wheaton管中。在室溫下持續擾拌48 小時。將反應介質濃縮至乾燥。以矽石濾筒（5 g， CH2Cl2/MeOH溶離劑，梯度：1%至10% MeOH)層析殘餘物。收集到70 mg預期產物實例17(白色固體）。 ES: m/z=457 (MH+)。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6)5 δ (ppm): 0.96 (s5 9H); 3.18 (t，J=12.0 Hz，1H); 3.21 (s，3H); 3.30(掩蔽 m，1H); 3·45 至 3.59 (m，2H); 3.68 (d，J=8.0 Hz，1H); 3·92 (m，1H); 4.29 (d， J=7.5 Hz，2H); 4.42 (m，1H); 4.52 (d，J=5.0 Hz，1H); 5.29 (dd，J=7.5及 16.0 Hz，1H); 5.62 (d，J=16.0 Hz，1H); 7·29 (m， 1H); 7.40 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.48 (d，J=7.5 Hz，1H); 8·23 (d，J=8.0 Hz，1H); 10.1 (s，1H) 〇 120575.doc -71- 200812990 實例18 · (2化，311，48,5以，6五)-3,4,5-三羥基>1>2_曱氧基-7\/ [(3i?)-6-曱氧基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫_1，5_笨并噻氮呼-3 基]-8,8-二曱基壬-6·烯醯胺

步驟1 :製備1-氟甲氧基-2-硝基苯（52)

將呈60%於油劑（6.29 mmol)中之懸浮液的252 mg氫化鈉置於含有10 mL· THF及0.255 mL MeOH之100 mL三頸燒瓶中。在室溫下將混合物攪拌1小時，且添加2,6_二氟硝基苯 47(1.0 g，6.29 mmol)於1〇 mL THF中之溶液。在室溫下將反應介質靜置16小時。添加1〇 ^1 EtOAc且以20 mL蒸餾水將所得混合物洗滌兩次。將有機相經MgS〇4乾燥，過濾且 Ο 最終蒸發至乾燥。獲得〇·93 g產物52(淡黃色固體）。 lH NMR (400 MHz5 DMSO-d6)5 δ (ppm): 3.95 (s5 3H); 7.15(lt，J=8.0Hz，lH);7.21(td，J=8.0Hz，lH);7.65(dt， ‘ J=6.0及 8·0 Hz，1H)。 ' 步驟2 :製備酸#_[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]-5-(3-甲氧基-2-确基苯基）-L-半胱胺酸（53)

120575.doc -72- 200812990 將52(1 · 1 g，6.428 mmol)於17 mL乙醇中之溶液置於含有 1.422 g L-Boc-Cys-OH(6.428 mmol)、13 mL水及 1.561 g

NaHC03(18.58 mmol)之100 mL三頸燒瓶中。將介質在 1 00°C下加熱6小時。蒸發除去乙醇，隨後以20 mL乙鱗洗滌水相且一旦藉由靜置使乙醚相分開後，以HC1(1 N)使水相pH值為2-3且以25 mL EtOAc將其萃取兩次。將有機相組合，經MgS〇4乾燥，過渡且最終蒸發至乾燥。以石夕石濾筒 (25 g，CH2Cl2/MeOH溶離劑，梯度：1%至 1〇% MeOH)層析殘餘物。獲得2、43 g產物53(淡黃色固體）。 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.39 (s5 9H); 3.17 (dd，J=10.0及 14.0 Hz，1H); 3.40 (dd，J=4.0及 14.0 Hz，1H); 3.89 (s, 3H); 4.03 (m, 1H); 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.23 (m, 2H); 7.54 (t，J=8.0 Hz，1H); 12.8(寬 m，1H)。步驟3 :製備5-(2-胺基-3-甲氧基苯基）-#-[(2,2-二甲基丙醯基）-氧基]_L-半胱胺酸（54)

使 2.43 g 53(6.53 mmol)、285 mg Pd/C( 10%)及 174 mL 甲醇在5巴及20°C下於高壓釜中氫化1 〇小時。經由矽藻土濾出觸媒後，蒸發除去溶劑且獲得丨.8 g預期產物54(棕色油狀物），該產物直接用於下一步驟中。步驟4 :製備（3i?)_3-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]胺基卜6_ 甲氧基-2,3-二氳苯并噻氮呼_4(5//)•酮（55) 120575.doc -73- 200812990

在〇°C下，將0·948 mL氰基鱗酸二乙g旨（lob g，6.245 mmol)置於含有 1_80 g 54(5.26 mmol)及 25 mL DMF 之 100 mL三頸燒瓶中，10分鐘後接著添加07〇8 mL TEA(5.04 mmol)。在〇°C下將反應介質攪拌2小時。添加50 ml EtOAc 且隨後以50 mL蒸餾水將混合物洗滌兩次。將有機相經 MgSCU乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。以庚烷/ EtOAc(EtOAc梯度：10%至50°/。）溶離之矽石濾筒（150 g)來層析粗產物。獲得450 mg預期產物55(白色固體）。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.32 (s5 9H); 3.05 (t，J=12.0 Hz，1H); 3.48 (dd，J=7.0及 12.0 Hz，1H); 3.82 (s， 3H); 4.04 (m，1H); 7·10至 7.12 (m，4H); 9.40 (s，1H)。步驟5 :製備（3i?)-3-胺基-6-甲氧基-2,3·二氫-1，5-苯并噻氮呼-4(5/〇-酮鹽酸鹽（56)

將10.4 mL氯化氫於二噁烷（4 M)中之溶液置於含有450 mg 55( 1.3 87 mmol)之100 mL圓底燒瓶中。在室溫及氬下將混合物攪拌3小時。白色沉澱形成，藉由抽吸將其濾出且以3 mL二噁烷及隨後以5 mL異丙醚洗滌。由此獲得259 mg 120575.doc -74- 200812990 呈鹽酸鹽形式之胺56(淡黃色固體）。 !H NMR (300 MHz5 DMSO-d6)5 δ (ppm): 3.19 (t? J=12.0 Hz, 1H); 3.71 (m，1H); 3.82 (s，3H); 3.83 (m，1H); 7·17至 7.30 (m，3H); 8·39 (s，3H); 10.05 (s，1H)。步驟6 :製備（211，311，48,511，6五)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-7V-[(3i?)-6_甲氧基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基]-8,8-二甲基-壬-6-烯醯胺（實例18)

伴隨攪拌且在氬氣氛下，將1〇〇 mg 5(409 μιηοΐ)、107 mg 56(409 μηιοί)及於2 ml THF中之170 mg 2-乙基己酸納 (1.02 mmol)依次引入Wheaton管中。在室溫下持續攪:拌24 小時。將反應介質濃縮至乾燥。以矽石濾筒（12 g，溶離劑：EtOAc)層析殘餘物。收集到175 mg預期產物實例 18(白色發泡體）。 ES: m/z=467 (M-H+)。 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6)5 δ (ppm): 0.96 (s, 9H); 3.09 (t，J=12.0 Hz，1H); 3.20 (s，3H); 3.30(掩蔽 m，1H); 3.45 至 3.55 (m，2H); 3.68 (d, J=8.0 Hz，1H); 3.82 (s，3H); 3.92 (m， 1H); 4.30至 4.45 (m，3H); 4·55(寬 s，1H); 5.29 (dd，J=7.0及 16.0 Hz，1H); 5.62 (d，J=16.0 Hz，1H); 7.12至 7·26 (m，3H); 8.10 (d，J=8.0 Hz，1H); 9.58 (s，1H)。實例 19 : (211，311，48,511，6五)_3,4,5-三羥基-2-曱氧基-8,8- 120575.doc -75- 200812990 二甲基-，[(3i?)_4-側氧基-6-苯氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼_3_基]壬-6-烯醯胺

步驟1 :製備1-氟-2-硝基-3-苯氧基苯（57)

得呈6 0 %於油劑（6.2 9 m m ο 1)中之懸洋液的2 5 2 m g氣化鋼置於含有10 mL DMF及0.592 g苯酚之50 mL三頸燒瓶中。在室溫下將混合物攪拌1小時，且添加2,6·二氟硝基苯 47(1.0 g，6.29 mmol)於1 0 mL DMF中之溶液。使反應介質在室溫下靜置24小時。添加50 ml EtOAc且隨後以20 mL蒸餾水將混合物洗滌兩次。將有機相經MgS04乾燥，過濾且最終蒸發至乾燥。以庚烷/EtOAc(EtOAc梯度·· 0至50%)溶離之矽石濾筒（120 g)來層析粗產物。獲得1·07 g預期產物 57(黃色油狀物）。 iH NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm): 6.92(寬 d，J=8.0 Hz，1H); 7.17(寬 d，J=7.5 Hz, 2H); 7.29 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.36(寬t，J=8.0 Hz，1H); 7.48 (t，J=7.5 Hz, 2H); 7.65 (dt， J=6.0及 8.0 Hz，1H)。步驟2 :製備#-[(2,2·二甲基丙醯基）氧基]4-(2-硝基-3-苯乳基苯基）-L -半脱胺酸（58) 120575.doc -76- 200812990

將57(0.73 g，3.13 mmol)於8 mL乙醇中之溶液置於含有 0.693 g L-Boc-Cys-OH(3.13 mmol)、6.3 mL 水及 0.76 g NaHCO3(9.05 mmol)之25 mL三頸燒瓶中。將介質在75°C下加熱6小時。蒸發除去乙目予’添加1 〇 mL蒸顧水’隨後以10 mL乙醚將水相洗務兩次且一旦藉由靜置使乙謎相分開後，以HC1(1 N)使水相pH值為2-3且以10 mL EtOAc將其萃取雨次。將有機相組合，經Mgs〇4乾燥，過濾且最終蒸發至乾燥。以矽石濾筒（50 g，CH2Cl2/MeOH溶離劑，梯度： 1%至10% MeOH)層析殘餘物以得到760 mg產物58(黃色油狀物）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.38 (s3 9H); 3.22 (dd，J=9.0及 14.0 Hz，1H); 3.50 (dd，J=5.0及 14.0 Hz，1H); 4-08 (m, 1H); 6.96 (d，J=8.0 Hz，1H); 7-10 (d，J=8.0 Hz， 2H); 7.18 至 7.28 (m，2H); 7.39 至 7.49 (m，3H); 7.56 (t， J=8.0 Hz，1H); 12.85(寬 m，1H)。步驟3 :製備S-(2-胺基-3-苯氧基苯基）-沁[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]-L_半胱胺酸（59)

使 0.76 g 58(1.75 mmol)、76 mg Pd/C(10%)及 34.5 mL 甲醇在5巴及20°C下於高壓釜中氫化10小時。經由矽藻土濾 120575.doc -77- 200812990 出觸媒後，蒸發除去溶劑且獲得0·63 g預期產物59(棕色油狀物），該產物直接用於下一步驟中。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.39 (s5 9H); 2.96 (m，1H); 3.11 (m，1H); 3.98 (m，1H); 5.10(寬m，2H); 6.58 (t5 J=8.0 Hz5 1H); 6.80 (d? J=8.0 Hz? 1H); 6.92 (d5 J=7.5

Hz，2H); 7.00 至 7.20 (m，3H); 7.34 (t，J=7.5 Hz，2H); 12.5(極寬 m，1H)。步驟4 :製備（3及)-3-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]胺基}-6-苯氧基-2,3-二氫_1,5-苯并喧氮呼_4(5/f)-_ (60)

在〇°C下，將0.281 mL氰基磷酸二乙酯（0.302 g，1.85 mmol)置於含有0.63 g 59(1.56 mmol)及 7.5 mL DMF 之 25 mL三頸燒瓶中，1〇分鐘後接著添加〇·21 mL TEA(1.49 mmol)。在〇°C下將反應介質攪拌2小時。添加15 ml EtOAc 且P过後以1 5 mL·療镏水將混合物洗滌兩次。將有機相經 MgS〇4乾燥’過滤且隨後蒸發至乾燥。以含有庚烧/jgt〇Ac 溶離劑（EtOAc梯度：0至30%)之矽石濾筒（120 g)來層析粗產物。獲得188 mg預期產物60(白色固體）。 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6)5 δ (ppm): 1.35 (s5 9H); 3.09 (t，J=12.0 Hz，1H); 3.52 (dd，J=7.0及 12.0 Hz，1H); 4.21 (m， 1H); 6.97 至 7.05 (m，3H); 7.08 至 7.18 (m，2H); 7.21 (t， J=7.5 Hz, 1H); 7.37 (t3 J=7.5 Hz5 2H); 7.42 (d5 J=7.5 Hz5 120575.doc -78- 200812990 1H); 9.81 (s，1H)。步驟5 :製備（3i〇-3-胺基-6-苯氧基-2,3-二氫-1，5_苯并噻氮呼-4(57/)-酮鹽酸鹽（61)

將3.65 mL氯化氫於二噁烷（4 M)中之溶液置於含有188 mg 60(0.4 8 7 mmol)之100 mL圓底燒瓶中。將反應介質濃縮 (至乾燥且將殘餘物溶解於10 mL異丙醚中。過濾後，獲得 100 mg呈鹽酸鹽形式之胺61(白色固體）。 'H NMR (400 MHz5 DMSO-d6)3 δ (ppm): 3.22 (t5 J=12.0

Hz，1H); 3.79 (dd，J=7.0及 12.0 Hz，1H); 4.08 (dd，J=6.0及 12.0 Hz，1H); 6.97(寬 d，J=7.5 Hz，1H); 7.04 (d，J=7.5 Hz， 2H); 7.19 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.23 (t，J=8.0 Hz，1H); 7.42 (m，3H); 8.44(寬 s，3H); 10.45 (s，1H)。步驟6:製備（2汉，311，48,5以，6五)-3,4,5-三羥基-2-曱氧基_ O 8,8_ 二甲基側氧基-6_ 苯氧基-2,3,4,5_ 四氫-1，5- 苯并噻氮呼-3-基]壬烯醯胺（實例19)

伴隨擾拌且在氬氣氛下，將75 mg 5(307 μηιοί)、99.1 mg 61(3 07 μιηοΐ)及於 ΐ·6 ml THF 中之 127 mg 2-乙基己酸納 (0.77 mmol)依次引入Wheaton管中。在室溫下持續攪拌24 小時。將反應介質濃縮至乾燥。以石夕石濾筒（5 g ’溶離 120575.doc -79- 200812990 劑·· EtOAc)層析殘餘物。收集到56 mg預期產物實例19(白色發泡體）。 ES: m/z=529 (M-H+)。 4 NMR (400 MHz，DMSO_d6)，δ (ppm): 0.95 (s，9H)· 3 12 (t，J=12.0 Ηζ，1H); 3.19 (s5 3H); 3.30(掩蔽 m，1H); 3.50 (m 1H); 3.54 (dd，J=6.5&12.0Hz，lH);3.69(d，J=8.0Hz5lH)· 3·94 (m，1H); 4.32 (m，2H); 4.52 (m，1H); 4.58 (d，J=4.5 Hz，1H); 5.30 (dd，J=6.5及 16.0 Hz，1H); 5.62 (d，J=i60

Hz，1H); 7·00 (m，3H); 7.12 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.22 (t， J=7.5 Hz，1H); 7.38 (t，J=7.5 Hz，2H); 7.42(寬 d，J=7.5 Hz， 1H); 8.19 (d，J=8-0 Hz，1H); 9·97 (s，1H) 〇實例 20 : (211，311，48,511，62)_3,4,5-三羥基_2-曱氧基_8,8_ 二甲基_#-[(3及)-5_甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嗟氮呼-3-基]壬-6-稀醢胺

伴隨攪拌且在氬氣氛下，將50 mg 62(205 μιηο1)(根據實例1步驟3中所述程序製備，以根據&心Pr〇cess Res. Dev. 2〇〇3，7(6)，856-865所述程序製備4中微量獲得之 (48,4&8,711，7&11)-4-((2)-3,3-二曱基丁-1-烯基）-7-曱氧基-2,2_二曱基四氫呋喃并[3,2_(1]-1，3-二氧己環-6_酮起始）、61 mg 11(246 μηιοί)及於1 mi THF中之51 mg 2_乙基己酸鈉 (〇·31 mmol)依次引入5 mL圓底燒瓶中。在室溫下持續攪拌 120575.doc 200812990 24 J時將1 〇 mL CE^Cl2添力口至反應介質中。以5 mL HC1 >谷液（1 N)洗滌所得混合物。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且隨後蒸發至乾燥。以矽石濾筒（5 g，溶離劑：1〇/9〇庚烷/EtOAc)層析粗產物（015 g)。收集到68 ^^預期產物實例20。 ES: m/z=451 (M-H)-。 lU NMR (300 MHz5 DMSO-d6)? δ (ppm): 0.95 (s? 9H); 3.12 (t，J=12.0 Hz，1H); 3·19 (s，3H); 3.30(掩蔽 m，1H); 3_50 (m， 1H); 3:54 (dd5 J=6.5及 12 0 Hz; 1H); U9 (d; ·Τ=8·0 H7” 1H); 3.94 (m，1H)，4.32 (m，2H); 4.52 (m，1H); 4.58 (d，J=4.5 Hz，1H); 5.30 (dd，J=6.5及 16.0 Hz，1H); 5·62 (d，J=16.0

Hz, 1H); 7.00 (m, 3H); 7.12 (t5 J=7.5 Hz? 1H); 7.22 (t5 J=7.5 Hz，1H); 7.38 (t，J=7.5 Hz，2H); 7.42(寬 d，J=7_5 Hz， 1H); 8.19 (d，J=8.0 Hz，1H); 9.97 (s，1H) 〇所製備產物之生物活性：在本申請案提出申請之日，量測出實例5之產物之 Caco2-TC7為Papp單點=23xl(T7 cm.secf1。此化合物之總代謝活性（在小鼠中代謝11%)優於專利申請案W02006/ 05 6696中所述實例20之產物（99%)。藉由量測HCT116細胞之細胞增殖之抑制來測定表1中實例之產物之抗增殖活性。將細胞以每孔於0 ·17 mL介質中 10 000個細胞之濃度接種於細胞培養基中，且添加20 A 以各種濃度之測試產物及10 胸苷[曱基_14C](100 pCi/ml-比活性 47.90 mCi/mmol ; NEN Technologies 參考 120575.doc -81 - 200812990 NEC568批次3550-001)，且隨後在37°C及5% C02下培育細胞。用於培養HCT116細胞之介質：DMEM介質2 mM L-榖胺醯胺、200 IU/ml青黴素、200 pg/ml鏈黴素及10%(V/V)胎牛血清（Life Technologies)。 96小時後，於 1450 Microbeta Wallac Trilux液體閃爍計數器中計算14C-胸苷之倂入。結果R以cpm(每分鐘計數）表示，且藉由首先減去在B細胞不存在之情況下孔之平均 cpm數目，且隨後除以包含20 .uL含有1%乙醇之產物稀釋介質之未處理細胞C之孔的cpm數目，而轉化為生長抑制百分數 GI%(GI% = (R-B)xl00/C%)。經由非線性回歸分析，使用馬誇特算法（Donald W· Marquardt, J. Soc. industry. Appl·，第 11 卷，1963 年 6 月 2 號），藉助於XLFit軟體（IDBS公司，UK)之方程205計算 IC50 值。表1之產物對HCT116細胞具有通常小於30 μΜ且較佳小於100 ηΜ之IC5 0值。例如，實例3之產物之IC5 0值為10 ηΜ 且實例5之產物之IC50值為14 ηΜ。實例1之產物之IC50值為9 ηΜ，實例2之產物之IC50值為20 ηΜ，實例4之產物之 IC50值為19 ηΜ且實例9之產物之IC50值為7 ηΜ。 120575.doc -82 - 200812990 表1

(J

120575.doc -83 - 200812990

Ο 實例8 〇 /。 OH OH 0 ^ j 實例9 實例10 ^¥rstb 實例11 Q。"。實例12 %ratb 實例13 \vrstb 實例14 %Vatb 實例15 o 120575.doc -84- 200812990 120575.doc

85 -

Claims

200812990 十、申請專利範圍： 1. 一種以下通式⑴之產物：

其中： a) R!獨立地選自由以下各基團組成之群：（ci_ci2)烷基、（C2-C12)烯基、（C2_C12)炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基（C1_C12)烷基、環烷基 (C2-C12)烯基、環烷基（C2-C12)炔基、雜環基（C1_ C12)烷基、雜環基（C2_C12)烯基、雜環基（C2_ci2)炔基、芳基（C1-C12)烷基、芳基（C2-C12)烯基、芳基 (C2-C12)炔基、雜芳基（C1_C12)烷基、雜芳基（C2· C12)烯基及雜芳基（C2-C12)炔基，各&之芳基視情況經1或多個_素取代； b) h係選自由以下各基團組成之群：（C1_C6)烷基、芳基 (C1-C6)烧基、雜芳基（C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、 (C1-C6)烷硫基（C1_C6)烷基、二（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烧基、芳氧基（C1-C6)烷基及（C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷基； c) R3係選自由以下各基團組成之群：η、COO(R5)、 CONH(R5)、CO(R5)、〇(r5)及 r5 ; d) I獨立地選自由以下各基團組成之群·· h、F、Cl、 Br、N(R5)2、N02、CN、C00(R5)、CON(r5)2、 120575.doc 200812990 NHCO(R5)、NHCOO(R5)、〇CONH(R5)、0(R5)及 R5，或者與苯基之2個相鄰碳連接之兩個取代基r4 一起形成選自視情況經1或多個r4取代之環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之環； e) m值為〇、1、2、3 或 4 ; 〇 X係選自S、SO及S02 ; g) R5獨立地選自非鍵聯孤電子對、Η、（C1-C12)烷基、 (C2-C12)烯基、（C2-C12)炔基、鹵基（C1-C12)烷基、芳基（C1-C12)烷基、雜芳基（C1-C12)烷基、雜芳基芳基（C1-C12)烷基、芳基、雜芳基及環烷基，其中各心視情況經至少一個選自以下各基團之取代基取代：〇Η、_ 素、（C1-C4)烷基、（C1_C4)烷氧基、芳基（C1-C4)烷基、芳基、雜芳基（C1_C4)烷基、雜芳基、 -n(ch3)2、_NH2、C0NH2、

各Rz獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、 c〇〇(R5)、conh(r5)、CON(R5)2、co(r5)&r5，其中各 R5獨立地選自以下各基團：（C1_C4)烷基、鹵基（CK4) 烧基、芳基（C1-C4)烷基及雜芳基（C1-C4)烷基，其中各 Rs視情況經選自以下各基團之取代基取代：〇H、鹵素、 (C1_C4)烷基、（C1_C4)烷氧基、芳基（C1_C4)烷基、芳基' 雜芳基（C1-C4)烷基及雜芳基；其限制條件為：若Ri為（e)_ch;ch-c(ch3)3，R2為甲 120575.doc -2- 200812990 基’ X為S且m為〇，則1^3不為氫原子、（3,5 •二氟苯基）甲基或-CH2-CH=CH2基。 2·如凊求項1之產物，其特徵在於Ri係選自·c(R6)= C(R7)(R8) ’其中R6、以7及r8獨立地選自η、（C1-C6)烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。 3.如晴求項2之產物，其特徵在於Ri係選自（e)_ch=ch_ ^ CH(CH3)(C2H5)、（e)-CH=CH-CH(CH3)2 及（E)-CH=CH- C(CH3)3。 o .、 4·如1求項2之產物’其特徵在於係選自（E)_C(CH3)= CH-CH(CH3)(C2H5)、（E)-C(CH3)=CH_CH(CH3)2 及（E)-C(CH3)=CH-C(CH3)3。 5·如請求項1至4中任一項之產物，其特徵在於以2為甲基。 6·如凊求項1至5中任一項之產物，其特徵在於X為s。 7.如印求項1至5中任一項之產物，其特徵在於χ為s〇。 8·如明求項1至5中任一項之產物，其特徵在於又為§〇2。 U 9·如睛求項1至8中任一項之產物，其特徵在於r3獨立地選自甲基、苯基甲基及（3，5-二氟苯基）曱基。 10·如凊求項1至8中任一項之產物，其特徵在於心為11。 - U ·如明求項1至10中任一項之產物，其特徵在於R4獨立地、 L自F、C1、Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、曱氧基及本氧基，或者與苯基之兩個相鄰碳連接之2個取代基 R4 一起形成吡唪環。 12·如明求項1至1〇中任一項之產物，其特徵在於❿為〇。 13·如明求項丨至12中任一項之產物，其特徵在於其係選 120575.doc 200812990 N- [(1 R，3 R)-5 - (3，5_ 一氟节基）-1，4·二側氧基- 2,3,455-四氫 _ 15-苯并噻氮呼-3_ 基]_((6EH2R，3R，4S，5R)_3,4,5_ 三經基-2-甲氧基-8,8-二甲基壬烯醯胺； 1^-[(18,31〇-5-(3,5-二氟苄基）-1，4_二側氧基-2,3,4,5-四氫_ 1，5-苯并噻氮呼 _3_ 基卜（（6E)-(2R，3R，4S，5R)-3,4,5-s^ 基-2_甲氧基-8,8-二曱基壬-6-烯醯胺； N-[(3R)-5-苄基-4-側氧基_2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼一 3-基]-(6幻-(211;311，48;511)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基_8,8_二甲基壬-6-烯醯胺； N-[(3R)-5 -曱基-4_側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并嗟氮呼_ 3-基 H6EH2R，3R，4S，5R)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基_8,8_二甲基壬-6-烯醯胺； N-((3R)-9-氣-4-側氧基-7·三氟甲基_2,3,4,5-四氫-1，5_苯并噻氮呼-3-基）-(6EH2R，3R，4S，5R^3,4,5-三羥基-2-曱氧基-8,8_二甲基壬-6-稀酿胺； >1-((3尺)-9-漠-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-笨并11塞氮呼-3-基）_(6丑)-(211，311，48,51〇-3,4,5-三羥基-2-甲氧基_8,8_二曱基壬-6 ·稀酿胺； N-((3R)-8-氯-4-側氧基_2,3,4,5_四氫-1，5-苯并噻氮呼-3-基）-(6丑）_(211，311，48,51〇-3,4,5-三羥基-2-甲氧基_8,8-二甲基壬-6-烯醯胺； (6E)_(2R，3R，4S，5R)-8-乙基 _3,4,5-三羥基-2_ 曱氧基-N-((3R)-5-甲基_4_侧氧基·2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼-3_ 120575.doc -4- 200812990 基）癸-6-烯醯胺。 14.如請求項1至12中任一項之產物，其特徵在於其係選自： (211，311，48,511，6五)-7-環戊基-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-#-[(37?)-5-甲基-4-側乳基_2,3,4,5-四氮-1，5-苯弁11塞氮呼-3-基]庚-6-烯醯胺； (211，3尺，48,511，6五)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-，[(3及）-5-曱基-4-側氧基-2,3,4,5-四氮-1，5 -苯弁σ塞氮呼-3-基]十一-6- 、睡醯胗： / .i， (211，311，48,511，6五)-7-環己基-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-#-[(37^)-5 -甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氣-1，5-苯弁嗟氮1呼-3_ 基]庚-6-烯醯胺； (2R，3R，4S，5R，6£)-7-(2-氟苯基）-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-7V-[(3i〇-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噻氮呼-3-基]庚-6-烯酿胺； (2R，3R，4S，5R，6£)-7-(4-氟苯基）-3,4,5-三羥基-2-曱氧基-7\/"-[(37?)-5-甲基-4-側乳基-2,3,4,5-四鼠-1，5-苯弁°塞氣呼-3 -基]庚-6-烯醯胺； (2尺，311，48,511，6五)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-#-[(3及）-5-甲基-4 -側氧基-2,3，4,5 -四氮-1，5 -苯并σ塞氣呼-3 -基]-7 -苯基庚-6-烯醯胺； (2尺，311，48,511，6五)-3,4,5-三羥基-2-曱氧基-8,8-二甲基-#-[(37?)-4-側乳基-9 -苯基-2,3,4,5-四氮-1，5 -苯弁ϋ塞氣呼-3-基]壬-6 -稀酷胺， 120575.doc 200812990 (2R，3R，4S，5R，6E)_iV-[(3i?)-9-(3-氰基苯基）_4_側氧基_ 2,3,4,5-四氫-1，5_苯并噻氮呼_3_基]_3,4,5_三羥基_2-曱氧基-8,8-二甲基壬-6-稀醯胺； (211，311，48,511，6五)4[(3及）-6-氟-4-侧氧基_253,4,5-四氫- 1，5-苯并噻氮呼-3-基]_3,4,5-三羥基—2-曱氧基_8,8_二甲基壬_6_烯醯胺； ο Ο (211，311，48,511，6五)-3,4,5-三經基-2-甲氧基|[(3及)冬曱氧基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并噻氮呼_3_基]_8,8_二甲基壬-6-烯醯胺； (2以，3化，48,5化，6五)-3,4,5-三經基-2-甲氧基_8,8_二甲基善 ’)·4_側氧基—6-苯氧基_2,3,4,5_四氫·Μ·苯并噻氮呼_ 3-基]壬-6-烯醯胺； (211，311，48,5尺，62)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8_二曱基善 [㈣―5·甲基_4側氧基·2,3,4,5·四氫·1，5·笨并D塞氮呼·3. 基]壬-6-稀酿胺。 15·如前述請求項中任一項之產物，其特徵在於其呈以下形式： / a) 非對掌形式，或 b) 外消旋形式，或 Ο富含一立體異構體之形式，或 d)富含一對映異構物之形式；且其特徵在於其視情況成鹽。 16· 一種藥劑，其特徵在於其包含如請求項！至15中任-項之式（I)產物，或此產物與醫藥學上可接受之酸之加成 120575.doc 200812990 鹽’或者該式（ι)產物之水合物或溶劑合物。 17· —種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至任一項之式（I)產物，或此產物之醫藥中丁丄*文之鹽、水合物或溶劑合物以及至少一種醫藥學 ^ 于工』筏文之賦形劑。 18· —種如請求項丨至15中任一項之產物之用途，其係用於製造適用於預防或治療病理狀況之藥劑。； ο Ο 19·如請求項18之用途，其特徵在於該病理狀況為癌症。 20, 一種用於製備如請求項15〗5中任一項之通式⑴或^,)之產物的方法，其特徵在於使通式（Η)之產物： OH OR

R 〇、-^(R4)m (") ，其中 Ri、R2、R3、 R4、X及m如上文所定義，進行水解以獲得通式⑴或（工，）之產物。 21.如請求項20之用於製備如請求項is 15中任一項之通式 (I)或（Γ)之產物的方法，其特徵在於使通式（ΙΠ)之產物：

(R4)m (III) ，其中R3、R4、X及m如上文所定義，與通式（IV)之產物反應： R

'OR, ’其中1^及汉2如上文所定義，以獲得 120575.doc (IV) 200812990 通式（π)之產物。 22· —種用於製備如請求項1至15中任一項之通式⑴或（Γ)之產物的方法，其特徵在於使通式（111)之產物：

，其中R3、R4、X及m如上文所定義’與通式（V)之產物一起反應： ri\^X3.."〇r2 £ I (V) 〇H 〇H ，其中1及化2如上文所定義，以獲得通式⑴或（Γ)之產物。 23·如請求項22之用於製備如請求項1至1S中任一項之通式 (I)或（Γ)之產物的方法，其特徵在於使通式（IV)之產物：

其中心及！^如上文所定義，進行水解以獲得通式（V)之產物： Ή 三丨 (V) 〇H 0H ，其中1及112如上文所定義。 24·如請求項22之用於製備通式（Γ)之產物的方法，其特徵在於使以下式（III)之產物： 120575.doc 200812990 h2n~,

與以下式（V)之產物反應

OH 6h 以獲得以下式（Γ)之產物：

OH OH 25·如請求項22之用於製傷如請求項ui5中任一項之通式 ⑴或（r)之產物的方法，其特徵在於使通式（νπ)之產物：

'OR, (VII) ϋ ’其中R2如上文所定義，進行水解以獲得通式（VI)之產物：

丨OR, OH OH (VI) ’其中R2如上文所定義，其進行複分解反應以獲得通式（V)之產物 R

'OR, OH OH (V) 其中Ri表不-CH=CH-R’i，且R’i表示 (Ci-C6)烧基、環烧基、雜環基、芳基或雜芳基。 26·如請求項25之用於製備如請求項1至15中任一項之通式 120575.doc 200812990 ⑴或（I )之產物的方法，其特徵在於式（VII)之產物： la5,,m〇r2 ，其中R2如上文所定義，係經由使通式 (VIII)之產物兩次脫水而獲得：

其中R2如上文所定義。 27·—種如請求項20至26之通式（Γ)及（ίί)之產物，其為本發明之一標的，其例外情況為彼等r〗為（e)_ch=ch-C(CH3)3，R2為甲基，X為s，m為0且R3為氫原子、（3,5-二氟苯基）甲基或-CH2-CH=CH2基團者。

28· —種通式（ΙΠ)之產物，其特徵在於X為s，化為η、甲基、苯基甲基或（3,5-二氟苯基）甲基，且R4為F、C1、 Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、甲氧基或苯氧基，或者m值為0，其例外情況為彼等X為s，瓜為〇且113為氫原子或（3,5 -二氟苯基）甲基者，且其例外情況為彼等X為 S，&為苯基甲基且I為三氟甲基或甲氧基者。 29. —種通式（IV)及（V)之產物，其特徵在於r2為甲基且為-(E)-CH=CH_C5H9或-(E)_CH=CH_C6H5，其巾該苯基經氟原子取代。 3 0· —種通式（VI)之產物，其特徵在於&2為甲基。 120575.doc -10- 200812990 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

120575.doc