TW200534887A - Controlled and sustained delivery of nucleic acid-based therapeutic agents - Google Patents

Description

200534887 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於核酸基治療劑之可控制及可持續之輸送。 【先前技術】 現今存在處於不同研究階段之大量核酸基治療劑。其中 有反義劑、適體（aptamer)、核糖酶及小型干擾RNA (siRNA)°M. Faria, H.Ulrich, Curr. Cancer Drug Targets 2002, 2 : 355-368 ° 反義劑為該等藥劑之最高級類別，具有一用於治療CMV 視網膜炎之上市產品（福米韋生（fomivirsen))，另一種處於 高級臨床試驗中之用於治療克勞恩氏症（Crohn’s disease)藥 物（阿利卡生（alicaforsen))，及處於臨床試驗中之用於治療 癌症的蓋納森斯TM (GenasenseTM)(奥利默森納（oblimersen sodium))、阿費尼它 TM (Affinitac™)及昂考黴克-NGTM (Oncomyc-NGTM)。反義劑通常為雜交至一目標mRNA之特 定互補區域的經化學修飾之短寡核苷酸鏈。所得mRNA雙股 螺旋受RNAse Η識別及降解藉此破壞該mRNA。因為mRNA 指令不能到達核糖體，目標mRNA所編碼之蛋白質的生成受 到阻礙。藉由抑制疾病中所涉及之蛋白質的生成，反義藥 物能產生治療益處。 一適體為一基於其與目標分子結合之能力選自募核酸之 隨機或偏向庫的DNA或RNA分子。可選擇結合核酸、蛋白 質、小有機化合物及特定細胞表面之適體，且已經研究出 結合與病狀相關之蛋白質的幾種適體。一般適體較抗體更 99138.doc 200534887 易製造且更適從於化學修飾，且藉由隨機修飾與基於親和 性之選擇的迭代過程可使其π進化”成與目標更緊密結合。 該等進化適體常具有類似於抗體的特異性，且因此預期在 彼等已證實抗體有用之應用中具有效用，該等應用諸如治 龜 療學及活體外及活體内診斷學。至少一種產品嗎庫根τμ (MacugenTM)(派加它尼鈉（pegaptanib sodium)，一種對 VEGF 具高親和性的聚乙二醇化適體）處於治療與年齡相關之黃 斑變性的高級臨床試驗中。 ® 核糖酶或RNA酶為能催化化學反應之RNA分子。到目前 為止天然發現的所有核糖酶皆能催化RNA的分裂。該等核 糖酶在尺寸上自大型π錘頭形”核糖酶至其為含有活性所需 最小結構之合成構造的所謂’’微型酶”之範圍内。亦已製備 具相似性質之DNA基酶（脫氧核糖酶或DNA酶）。核糖酶識 別及分割特定mRNA分子之能力賦予它們作為治療劑之相 當潛力。經設計用來催化特定mRNA分裂之核糖酶可用作與 $ 互補反義核酸同樣方式之治療劑，但具有單獨核糖酶分子 可破壞mRNA許多副本之優勢。分裂編碼VEGF受體亞型之 mRNA的合成核糖酶（安高芮米™ (AngiozymeTM))目前正處 於癌症治療之臨床試驗中。 RNA干擾（RNAi)為雙股RNA寡聚物進行基因特異性轉錄 ,、 後沉默（silencing)之現象（Elbashir 等人，Nature 2001，411 ·· _ 494-498 ; Caplen等人，Proc· Natl· Acad. Sci. U.S.A. 2001， 98 : 9742-9747)。例如反義募核酸及核糖酶之小型抑制性 RNA (siRNA)藉由減少有害蛋白質之表現而具有充當治療 99138.doc 200534887 劑之潛力。由蛋白複合體（RNA誘導之沉默複合體）識別雙股 siRNA，該蛋白複合體脫去一條鏈，促進剩餘鏈雜交至目標 mRNA，且接著分裂該目標股。出於相同原因，亦關注能夠 在細胞内產生siRNA之DNA基載體，其作為經有效處理以 在細胞内形成siRNA之短髮夾RNA。已描述過能夠特異性瞄 準内因性及外因性表現之基因的siRNA ;例如參見Paddison 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A·，2002, 99 : 1443-1448 ; Paddison等人，Genes & Dev· 2002, 16 : 948-958 ; Sui等人， Proc. Natl. Acad· Sci. U.S.A. 2002，8 : 5515麵5520 ;及 Brummelkamp等人，Science 2002，296 : 550-553 o 由於經口投藥之核酸快速降解、歸因於其大尺寸及實質 上離子電荷的不良吸收、及核酸穿透皮膚或黏膜之可忽略 能力，因此核酸基治療之投藥方法主要侷限於注射技術。 一般同意核酸基治療劑之有效輸送為其成功用於醫學之主 要障礙（C. Henry，Chem· Eng. News，Dec 2003，32-36)。例 如，若僅1 %的核酸基治療劑之投藥劑量被患者細胞所吸 收，則為實現100%此初始劑量之細胞吸收，將不得不投予 該體積的100，或投予該注射量的100倍。尤其是需要重複 給藥時，注射方法引起患者順應性之問題，且靜脈注射需 要經過培訓之醫務人員的介入及護理費用。 因此需要一種核酸基治療劑投藥方法，其不依賴於重複 注射卻可以該等藥劑經持續時段提供穩定及持續之給藥。 【發明内容】 本發明之一實施例提供一種適於一或多種有效獲得所要 99138.doc 200534887 局部或全身性生理學及/或藥理學作用之核酸基治療劑之 可控制及可持續釋放的藥物輸送裝置。 該裝置可包含一包含一定量核酸基治療劑之内部藥物核 〜及部分覆盍該核心之第一聚合物塗層，該聚合物塗層 對該治療劑具有非滲透性。該裝置可進一步包含一第二^ 合物塗層，其至少覆蓋該核心未經該第一聚合物層所覆蓋 之部分，該第二聚合物塗層對該治療劑具有滲透性。 該第二聚合物層可位於該核心與該第一聚合物層之間， 或在替代性實施例中，該第一聚合物層可位於該核心與該 第二聚合物層之間。 另一實施例提供一種用於治療患者（包括但不限於人類 患者）以獲得所要局部或全身性生理學及/或藥理學作用之 方法。該方法包含將-含有—或多種核酸基治療劑的可控 制及可持續釋放之藥物輸送裝置定位在所要釋放該⑷藥 劑之區域内’且使該(等)藥劑自該裝置傳入所要治療之區 域。 可將本毛明之藥物輸送系統插入身體之任何所要區域， 匕括仁不限於·皮内、肌肉内、腹膜内、眼内或皮下之位 ”’可藉由包括但不限於注射及外科植入之方法實現插入。 適用於本發明之核酸基治療劑包括但不限於：福米韋 生阿利卡生、奥利默森（oblimersen)、哌加它尼、安高芮 米、阿費尼它TM (AffinitacTM)及昂考黴克_ν〇τμ (〇ncomyc_NGTM) 〇 【實施方式】 99138.doc 200534887 本文所用術語”核酸”係指諸如脫氧核糖核酸（DNA)及（適 當時）核糖核酸（RNA)之聚核苷酸。亦應瞭解該術語在符合 上下文或適用於所描述之實施例時包括單股聚核苷酸（諸 如反義劑）及雙股聚核苷酸（諸如siRNA)。 本文所用術语”核酸基治療劑”係指三類化合物。該術語 亦包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽類、酯類、前藥、 輔樂及經保護形式、下述類似物及衍生物。本文中統稱為 _ ”反義核酸”之第一類包含具有以序列特異性方式雜交至目 標單股RNA或DNA分子之能力的核酸，較佳為具有約5〇個 單體單元或更少之寡聚物。此類之成員包括普通dNA及 RNA寡聚物；具有經修飾骨架之dna及RNA，包括但不限 於硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、膦酸曱酯及勝肽核酸2，-脫 氧衍生物；及以化學修飾之嘌呤及嘧啶鹼基為特徵或已經 親脂性修飾及/或聚乙二醇化來改變其藥效學之核酸寡聚 物。亦認為充當該等藥劑之前驅物的募聚物（諸如在細胞内 馨 轉化為siRNA的髮夾RNA}位於此類別中。 本文中稱為”適體”之第二類核酸基治療劑包含核酸，較 佳為約50個單體單元或更少之寡聚物，其具有以結構特異 性結合至一非募核苷酸目標分子或以不同於序列特異性雜 父之方式結合至一募核苷酸的能力。該類成員包括DNA及 RNA適體及其變體，包括但不限於鏡像dna及rna • (’’SPieSelmersn);勝肽核酸及如上所述已經類似化學修飾之 核酸募聚物。再者，該等種類中之任一者亦可以經化學修 飾之嗓呤及口密咬為特徵或可經親脂性修飾及/或&乙二醇 99138.doc 200534887 化。對於適體技術之新近評論參見M. Rimmele， Chembiochem. 2003，4: 963-71 及 A. Vater及 S. Klussmann， Curr· Opin. Drug Discov. Devel· 2003，6 : 253-61 〇 應 了解除 其對目標分子之結構特異性親和性外，該第二類別之許多 成員對假定的DNA或RNA序列亦具有序列特異性親和性。 本文中稱為π核酸酶π的第三類核酸基治療劑包含能夠以 序列特異性方式識別目標RNA分子及催化其分裂之核酸。 該類別包括錘頭形核糖酶、最小化錘頭（π微型酶n)、f 10-23’ 脫氧核糖酶（"DNA酶π)等等。同反義及適體分子一樣，該類 別包括已經化學修飾之催化物種。 術語’’醫藥學上可接受之鹽類”係指本發明之化合物的生 理學上及醫藥學上可接受之鹽類，例如保留母體化合物之 所要生物活性且不賦予其不希望之毒理學作用的鹽。 π蛋白質編碼序列π或對特殊多肽或勝肽進行π編碼π之序 列係為當置於適當調控序列之控制下時活體外或活體内轉 錄（對於DNA)及轉譯（對於mRNA)成多肽的核酸序列。該編 碼序列之邊界係藉由5’（胺基）端處之起始密碼子及3’（羧基） 端處之轉譯終止密碼子來確定。該編碼序列可包括但不限 於來自原核或真核mRNA之cDNA、來自原核或真核DNA的 基因組DNA序列、甚至及合成DNA序列。通常轉錄終止序 列應位於該編碼序列之31處。 ’’重組病毒”意謂（例如）藉由將異種核酸構造加入或插入 粒子中而進行遺傳性改變之病毒。

本文所用術語’’RNAi構造’’係為一包括siRNA、髮夾RNA 99138.doc -10- 200534887 及其它能在活體内分裂形成siRNA之RNA種類的通稱。本文 中RNAi構造亦包括能夠產生於細胞内形成dsRNA或髮夾 RNA之轉錄物及/或可在活體内轉化成siRNA之轉錄物的表 現載體（亦稱為RNAi表現載體）。 本文所用術語”轉染”為在此項技術中為人所公認且意謂 藉由核酸介導之基因轉移將一例如表現載體之核酸引入一 受體細胞中。本文所用”轉形”係指一種過程，其中作為外 因性DNA或RNA之細胞攝取結果改變細胞基因型，且例如 經轉形之細胞表現RNAi構造。當一核酸構造能夠由子細胞 Μ承時，已以核酸構造”穩定轉染，，一細胞。”暫時性轉染，， 係指其中外因性DNA不併入一轉染細胞之基因組中之情 況，例如其中游離基因型DNA轉錄成mRNA且轉譯成蛋白 質之情況。 係指能夠將另一核酸運送至其所連

本文所用術語"載體 接者的核酸分子。一牙 染色體DNA的一基因名 99138.doc 200534887 即使不特別表明’本文所用術語動詞 方式插入、注射、植入或投藥。術語"經插入，,:： = 方式經插入、注射、植入或投藥。術語名詞"二= 何方式之插入、注射、植入或投藥 -明任 的”意謂可插入的、可、、主射… 也術#可插入 ^ 了，主射的、可植入的或可投藥的。 滲透性必然為一相對性 '、 # 本文所用術語，，非滲透性” 率至少70〇/〇, f 土層膜、官等寺降低核酸基治療劑之釋放 …丨丨〇、，較佳至少80%，且更佳90%至約100%。本文 用術語"滲透性”旨在咅涂 基治療劑之釋放率不二10;:膜、管等等降低核酸 至少術語，，半渗透性，，旨在意謂對 、、種物貝而非其它物質具有選擇滲透性。應瞭解在某 二狀況下’—膜對核酸基治療劑可具滲透性且亦實質上 制該藥劑擴散或另外穿過該膜的速率。因此，一渗透性膜工 2可為—釋放速率限制性或釋放速率控制性膜，且在某些 !·月况下，㈣之滲透性可為該裝置控制釋放速率最重要的 特點之-。根據本發明之例示性實施例， =釋放之藥物輪送裝置包含—包含治療上有效劑量之^ 療#1的㈣槽、-對該藥劑傳送具有非渗透性之内 s :亥内官具有第一及第二末端且覆蓋至少部分該内儲 =該:管具有尺寸穩定十生，一非渗透性組件位於該内管 第山末端處，該非滲透性組件阻止該藥劑經由該内管第一 末h傳出㈣槽’且—渗透性組件位於該内管第二末端， 遠/參透性組件使得該藥劑經由該内管之第二末端擴散出該 健槽。在美國專利第6,375,972號及美國專利申請案第 99138.doc -12- 200534887 10/096,877號中描述該等及其它合適之裝置，其内容以引用 之方式全部併入本文中。 •根據另一例不性實施例，一可控制及可持續釋放之藥物 輸k #置包含-包含治療上有效劑量之核酸基治療劑的藥 物核心、-對該藥劑傳送具有滲透性之第—聚合物塗層及 :對該藥劑傳送具有非滲透性的第二聚合物塗層，其中該 第一聚合物塗層覆蓋該藥物核心及/或該第一聚合物塗層 P刀表面積。該等及其它合適之裝置描述於（例如）美國 專利第5,9G2,598號中，其内容以引用之方式全部併入本文 中。 根據另一實施例，—種用於提供有效獲得所要局部或全 身性^里學或藥理學作用之核酸基治療劑的可控制及可持 續投藥方法包含在一所要位w卢 1罝處插入一本發明之可控制及 可持續釋放藥物輸送裝置。 根據另一實施例，一種势i .

Ik 一可控制及可持續釋放之藥 物輸送裝置的方法包含萝诰入 、 一含有核酸基治療劑的藥物核 心，以渗透性聚合物塗覆該華 復成柰物核心且將該經塗覆之藥物 核心埋入一非滲透性管内。 本發明提供用於全身性或局部 卩輸廷核i文基治療劑的可持 續釋放之調配物及裝置。在較 孕乂乜只轭例中，本發明提供用 於治療或減少（諸如）在HIV、Hpv ’、 V&CMV治療中病毒咸毕 風險的方法及裝置。尤佳之實 心一 H各、产主达 也例猎由向眼部輸送以細胞 匕病毋為目標之核酸基治療劍 '、月彳而&供用於治療CM V頭網 膜炎的方法及裝置。該等實施例 ” ，、罔 一 中之条劑較佳為福米韋生。 99138.doc 200534887 在其它較佳實施例中，本發明提供用於抑制血管生成的 方法及裝置。尤佳之實施例提供藉由向眼部輸送結合至 VEGF之核酸基治療劑減少眼内血管生成的方法及裝置，其 例如治療與年齡有關之黃斑變性。該等實施例中之藥劑較 佳為哌加它尼。 在一實施例中，本發明係關於反義核酸降低瞄準之疾病 相關性蛋白質之表現的用途。該反義核酸可例如作為表現 _ 質體輸送，當在細胞内轉錄時，該表現質體生成與編碼瞄 準之疾病相關性蛋白質的細胞mRNA之至少一獨特部分互 補的RNA。或者，該構造為一活體外生成且當引入細胞中 時藉由與編碼瞒準之疾病相關性蛋白質的mRNA及/或基因 組序列進行雜交而引起表現抑制作用的寡核苷酸。視情況 修飾該等募核苷酸以抵抗内源性核酸外切酶及/或核酸内 切酶。用作反義寡核苷酸之例示性核酸分子為DNA之胺基 磷酸酯、硫代磷酸酯及膦酸甲酯類似物（例如參見美國專利 φ 第 5，176,996號；第 5,264,564號；及第 5,256,775號）。構造可 用於核酸治療之募聚物的一般途徑例如綜述於vail der Kr〇1 等人 ’（1988) Biotechniques 6: 958-976;及 Stein等人，（1988) Cancer Res 48 : 2659_2668。 在其它實施例中，本發明係關於RNA干擾（RNAi)影響目 ，標基因敲除（knockdown)之用途。RNAi構造包含可特異性阻 ‘ 斷目標基因之表現的雙股RNA。RNAi構造可包含與目標核 酸序列相同或實質上相同之長伸長鏈dsRNA或者與目標核 酸序列之僅一個區域相同或實質上相同之短伸長鏈 99138.doc -14- 200534887 dsRNA 〇 視情況而定，RNAi構造可含有一在細胞生理條件下雜交 至待抑制基因（"目標’’基因）之至少一部分mRNA轉錄物之 核苷酸序列的核苷酸序列。雙股RNA僅需要充分相似於具 有誘導RNAi之此力的天然rna。因此，本發明涵盖对受由 於一目標序列中之基因突變、多形位點或進化趨異而預期 出現之序列變化的實施例。在目標序列與RNAi構造序列之 間的耐受核苷酸錯配之數目可高達鹼基對的1/5，但較佳不 高於驗基對的1/10。siRNA雙股螺旋中心的錯配最關鍵，且 可基本上消除目標RNA的分裂。相反地，互補於目標RNA 的siRNA鏈之31端處的核苷酸不顯著有助於對目標識別之 特異性。可藉由此項技術中已知之序列比較及比對算法（參 見 Gribskov及 Devereux，sequence Analysis Primer，Stockton Press，1991及其中所引用之參考文獻）且藉由（例如）運用缺 省參數（例如Wisconsin大學基因計算組）之BESTFIT軟件程 式中所執行之史密斯一沃特曼（Smith-Watennan)算法來計 算核苷酸序列之間的差異百分比可將序列同一性最適化。 較佳抑制性RNA與該目標基因部分之間有90%與1〇〇%間之 序列同一性。或者，可在功能上將RNA雙股螺旋區域界定 為一核苷酸序列，其於5〇°C至70°C下在400 mM NaCl、40 mM PIPES (pH 6·4)及1·〇 mM EDTA中雜交12至16小時隨後進行 洗滌後能夠與目標基因轉錄物進行可偵測之雜交。 一單獨自身互補性RNA股或兩個互補性RNA股可形成雙 股結構。dsRNA之形成可起始於細胞内部或外部。可以允 99138.doc -15- 200534887 許輸送每個細胞至少一個副本的量引入RNA。較高劑量（例 如每個細胞至少5、10、100、500或1000個副本）的雙股物 質可產生更有效的抑制作用，同時較低劑量亦可用於特定 應用中。 本RNAi構造可為”小型干擾RNA"或，，siRNA，，。該等核酸 少於約50個，且較佳長度為約19_3〇個核苷酸，更佳長度為 2 1-23個核苷酸。據認為siRNA募集核酸酶複合體且藉由配 對於特異性序列將該等複合體引導至目標mRNA。結果，蛋 白質複合體中的核酸酶降解該目標mRNA。在一特殊實施例 中，21-23個核苷酸siRNA分子包含一 3,羥基。在某些實施 例中，藉由（例如）於酶DICER存在下處理長雙股RNA可生成 siRNA構造。在一實施例中，使用果蠅活體外系統。在該實 轭例中，將dsRNA與源自果蠅胚胎之可溶性萃取液結合藉 此生成一結合物。在其中該dsRNA被加工成約21至約23個 核苷酸之RNA分子的條件下維持該結合物。可用熟習此項 φ 技術者已知之大量技術（諸如凝膠電泳）純化siRNA分子。或 者，可使用諸如管柱層析法、尺寸排外層析法、甘油梯度 離心法及親和純化法之非變性方法純化siRNA。 可藉由化學合成方法或重組核酸技術進行RNAi構造之 生成。所處理細胞之内源性RNA聚合酶可介導活體内轉 、錄，或可將經選殖RNA聚合酶用於活體外轉錄。該rna：u. - 造可包括對磷酸-糖（Phosphate-sugar)骨架或核苷任一者之 修飾，例如降低對細胞核酸酶的易感性、提高生物可用性、 改良調配物特徵及/或改變其它藥物動力學性質。例如，可 99138.doc -16 · 200534887 將天然RNA之鱗酸二酯鍵修飾成包括至少一個氮或硫雜原 子。可修整RNA結構中之修飾以容納特異性基因抑制作用 • 同時避免對dsRNA之一般反應。同樣地，可修飾鹼基以阻 斷腺苷脫胺酶之活性。可酶催合成或藉由部分/總體有機合 成生成RNAi構造，可藉由活體外酶催合成或有機合成引入 任何經修飾之核苦酸。化學修飾RN A分子之方法可適用於 修飾RNAi構造（例如參見Heidenreich等人，（1997) Nucleic Acids Res. 25 : 776-780 ; Wilson等人，（1994) J. Mol· Recog • 7 : 89-98 ; Chen 等人，（1995) Nucleic Acids Res· 23 : 2661_2668 ; Hirschbein等人，（1997) Antisense Nucleic Acid drug，Dev· 7 : 55-61)。例如，可用含有硫代磷酸酯、胺基 磷酸酯、二硫代磷酸酯、嵌合膦酸甲酯-磷酸二酯、勝肽核 酸、5-丙炔基-喷啶募聚物或糖修飾（例如經取代或2，-脫 氧核苷、w組態等等）修飾RNAi構造之骨架。 在一些實施例中，siRNA分子之至少一股可有長度為約1 • 至約6個核苦酸的3,突出。該3,突出之長度較佳為卜3個核苦 酸。在特定實施例中，一股具有—3,突出且另—股為鈍端或 亦具有一突出。對於各股之該等突出之長度可相同或不 同。為進一步加強siRNA之穩定性，可使3,突出對降解穩定 化。在-貫施例中，藉由包括嗓呤核苦酸（諸如腺普或鳥苦 . '核苦酸）來較化舰。或者，可承受經修飾之類似物取代 • ㈣核㈣（例如2’_脫氧胸芽取代尿苦核#酸3，突出）而不 減小RNAl之效力。2’經基缺失顯著加強該突出在組織培養 基中的核酸酶抗性且在活體内亦可有益。 99138.doc 17 200534887 RNAi構造亦可為長雙股RNA之形式，將經細胞内消化在 該細胞内生成一 siRNA序列。或者，該RNAi構造可為一髮 炎RNA之形式。此項技術中已知可藉由在細胞内加工髮夾 RNA來生成siRNA。可外源性合成或可藉由自活體内RNA 聚合酶III啟動子轉錄來形成髮夾RNA。在哺乳動物細胞内 製造髮夾RN A及將其用於基因沉默之實例例如描述於 Paddison等人，Genes Dev，2002，16 : 948-58 ; McCaffrey 等人，Nature，2002，418 · 38-9 ’ McManus等人，RNA，2002, 8 : 842-50 ; Yu等人，Proc. Natl. Acad· Sci. U S A，2002, 99 ·· 6047-52)中。較佳在細胞内或一動物體内使該等髮夾RNA 經遺傳工程學改變以確保一所要基因之持續及穩定抑制。 PCT申請案W0 01/77350描述一種用於在一真核細胞内 雙向轉錄一轉基因以生成同種轉基因之同義及反義RNA轉 錄物的例示性載體。因此在某些實施例中，本發明提供/ 具有以下獨特特徵之重組載體：其包含一病毒複製子’該 病毒複製子具有兩個反向排列且側接一所討論RNAi構造 之轉基因之重疊轉錄單元，其中該等兩個重疊轉錄單元在 一宿主細胞中自同種轉基因片段生成同義及反義RNA轉錄 物。 在另一實施例中，本發明係關於核糖酶分子的用途，你 經設計以催化分裂mRNA轉錄物以阻止mRNA之轉譯（例如 參見1990年10月4日公開之PCT國際公開案WO90/11364 ; Sarver等人，1990, Science 247 : 1222-1225 ;及美國專利第 5,093,246號）。雖然可使用任何在位點特異性識別序列處分 99138.doc -18- 200534887 裂目標mRNA的核糖酶來破壞該特殊mRNA，但較佳使用錘 頭形核糖酶。錘頭形核糖酶在與目標mRNA形成互補鹼基對 之側接區域所規定之位置處分裂mRNA。唯一的要求為該目 標mRNA具有以下兩個鹼基之序列：5’-UG-3’。錘頭形核糖 酶之構造及生成在本技術中為吾人所熟知且在Haseloff及 Gerlach，1988, Nature, 334 : 585-591 中有更充分之描述。 本發明之核糖酶亦包括RNA核糖核酸内切酶（nCech型核糖 酶"），諸如四膜蟲（Tetrahymena thermophila)中自然出現者 (稱為IVS或L-19 IVS RNA)，且其已被廣泛描述（例如參見 Zaug 等人，1984，Science，224 : 574-578 ; Zaug及 Cech， 1986，Science，231 : 470-475 ; Zaug等人，1986，Nature， 324 : 429-433 ;大學專利公司（University Patents Inc.)之公 開專利申請案第 W088/04300 ; Been 及 Cech，1986，ceU， 47 : 207-216)。 在另一實施例中，本發明係關於DNA酶抑制一目標基因 之表現的用途。DNA酶併入反義技術與核糖酶技術兩者的 一些機械特性。設計DNA酶使其識別一特定目標核酸序 列，尤其如反義寡核苷酸；然而，尤其如核糖酶，其具催 化性且特異性分裂目標核酸。簡而言之，為設計一種特異 性鑑別及分裂目標核酸的理想DNA酶，熟習此項技術者必 須首先鑑別獨特（或幾乎獨特）目標序列。較佳該序列為約1 8 至22個核苷酸的富含G/C之伸長鏈。高G/C含量有助於確保 DNA酶與目標序列之間較強的相互作用。當合成DNA酶 時，將會使該酶瞄準該信息特異性反義識別序列分開以使 99138.doc -19- 200534887 其包含該DNA酶的兩個臂，且將該DNA酶環置於兩個特異 性臂之間。例如，在美國專利第6，11〇,462號中可找到製造 及投予DNA酶的方法。 - 在某些實施例中，製傷用於自眼内、皮内、肌肉内、腹 膜内或皮下位點可持續釋放之核酸基治療劑。例如可在聚 S物或水政膠中5周配核酸基治療劑，該聚合物或水凝膠可 引入身體中保持合理尺寸穩定性之位點處且可局部化至少 冑天且更佳2-10週或更長時間。在其它實施例中，可在一 可控制及可持續釋放之裝置中提供該藥齊j，該1置又可插 入體内-部位，較佳為不可能（藉由該位置本身或利用保障 «亥裝置女全之方式）自所插入之隔室遷移之部位。 本發明之一態樣提供一可持續釋放之藥物輸送裝置，其 包含一包含一定量核酸基治療劑的内部f物核心、及對該藥 劑料具有非滲透性之尺寸上穩定之内管，該内管具有第 一及第二末端且覆蓋至少一部分該内部藥物核心。可將一 φ #滲透性組件置於該内管第—末端處，該非渗透性組件阻 止該藥劑經該内管第一末端傳出該藥物核心，或另一選擇 為可將-滲透組件置於該内管第一末端，該滲透性組件允 許該藥劑自該藥物核心經由該内管第一末端擴散。將一渗 透f生組件置於該内管第二末端處，該渗透性組件允許該藥 劑自該藥物核心經由該内管第二末端擴散。 盆本:明之另一態樣提供一可持續釋放之藥物輸送裝置， 2包含：一包含一定量核酸基治療劑之藥物核心，一對該 樂劑傳送具有渗透性之第-聚合物塗層及一對該藥劑傳送 99138.doc -20 - 200534887 具有非滲透性之第二聚合物塗層，其 覆蓋該藥物核心及/或該第一聚合物塗層之塗層 本發明之另-態樣提供—可持續釋放之藥物輪送襄= 其包含一包含大量核酸基治療劑之藥物核心、對該華劑傳 达具有滲透性之-第-聚合物塗層及—第二聚合物塗声，， 其中該等兩個聚合物塗層具有生物侵敍性且以不同迷_ *虫。 〆巧 本發明之另-態樣提供—可持續釋放之藥物輸送裝置， 八s匕3疋里核酸基治療劑之藥物核心；—對兮 藥劑傳送具有滲透性之第—聚合物塗層，其覆蓋至少一^ 分该樂物核心；一對該藥劑傳送基本上具有非渗透性之第 7聚合物塗層’其覆蓋至少一部分該藥物核心及/或該第一 聚合物塗層；及一對該藥劑傳送具有渗透性之-第三聚合 ，塗層’其覆蓋該藥物核心及該第二聚合物塗層，其中該 藥劑之劑量可釋放至少7天。 本^明之另-態樣提供_可持續釋放之藥物輸送裝置， 其包含：一包含一定量核酸基治療劑之藥物核心；對該藥 八專j 一有滲透性之一第一聚合物塗層，其覆蓋至少一部 2樂物核心；一對該藥劑傳送基本上具有非渗透性之第 取：口物塗層，其覆蓋至少-部分該藥物核心及/或該第一 :口物塗層’及一對該藥劑傳送具有渗透性之第三聚合物 θ其覆蓋該藥物核心及該第二聚合物塗層，其中該藥 ^之釋放維持該藥劑之所要濃度至少7天。 述實施例中’第三聚合物塗層不必完全覆蓋該藥物 99138.doc -21- 200534887 核心及該第二聚合物塗層。該第三聚合物塗層特性可為允 許生物流體與該第-及/或第二聚合物層接觸之開口或孔。 本發明之又-實施例提供一可持續釋放之藥物輸送袭 置，、匕S包έ疋畺核酸基治療劑之藥物核心及一非 侵姓性聚合物塗層’對該藥劑傳送具有渗透性之該聚合物 塗層覆蓋該藥物核心且基本上無釋放速率限制，其= 劑之劑量可釋放至少7天。 Μ樂 本發明之另-實施例提供一可持續釋放之藥物輸送裝 置:其包含一包含一定量核酸基治療劑之藥物核心，及: 非侵姓性聚合物塗層’ 該藥劑傳送具有滲透性之該产人 :勿塗層覆蓋該藥物核心且基本上無釋放速率限制，其中： 藥劑之釋放維持該藥劑所要濃度至少7天。 本發明之又-態樣提供—可持續釋放之藥物輸送裝置， 其包含-包含一定量核酸基治療劑之藥物核心，覆蓋至少 -部分該藥物核心對該藥劑傳送具有渗透性之—第—^ 物塗層，對該藥劑傳送基本上具有非滲透性之—第二：： 物塗層，其覆羞至少50%之藥物核心及/或該第—聚合物涂 層，該第二聚合物塗層包含—非滲透性膜及至少一: 透性盤，及對該藥物傳送具有渗透性之一第三聚合㈣ 層’其基本上完全覆蓋該藥物核心、該第—聚合物塗層之 =塗覆部分及該第二聚合㈣層，其中該藥劑_ 放至少7天。 〜里梓 本發明之另—態樣提供-可持續釋放之藥物輸送裝置， Ά 3匕3 $里核酸基治療劑之藥物核心，覆蓋至少 99138.doc -22- 200534887 一部分該藥物核心對該藥劑傳送具有滲透性之一第一聚合 物塗層，覆蓋至少50%藥物核心及/或該第一聚合物塗層對 該藥劑傳送基本具有非滲透性之一第二聚合物塗層，該第 一來5物塗層包含一非滲透性膜及至少一個非滲透性盤， 及一對該藥物傳送具有滲透性之第三聚合物塗層，其基本 上完全覆蓋該藥物核心、該第一聚合物塗層之未經塗覆部 分及該第二聚合物塗層’其中該藥劑之釋放維持該藥劑所 要濃度至少7天。

在任何上述實施例中，該滲透性塗層可具生物侵蚀性， 且在該等實施例中，渗透性塗層之消餘可與核酸基治療劑 之釋放同時或相繼發生。 本^月之又樣提供_種治療年齡相關性黃斑變性及 糖尿病眼疾的方法， ，、匕3將一包括結合VE〇F之核酸基治 療劑的可持續釋放之筚 心桌物輸运裝置插入需要此治療之患者 又、、中该藥劑之劑量釋放至少7天。 糖==態樣提供一種治療年齡相關性黃斑變性及 楓冰病眼疾的方法，盆 療劑的可持續釋放之Γ 合¥咖之核酸基治 眼中，1中兮筚卞，条物輸达裝置插入需要此治療之患者 八T該樂劑之釋放 本文所用表達”維持— 之所要濃度至少7天。 用位點處兮Μ π 樂劑之所要濃度”係指在預期之作 用位點處5亥樂劑之所要濃度 身性活性的藥劑，^在“有遍及身體之全 效漠度，且在兮等狀度通承應為該藥劑在血漿中的有 藥劑局部起作用時，你^ 斤扣之血水浪度。當預期該 - '°眼内或體腔、器官或腫瘤内，該 99138.do, -23 - 200534887 所要丨辰度應為眼内或腔、考皆 在令箄m甘炎 杰吕或腫瘤内的有效藥劑濃度， 在3亥寺狀况下，其為所指的相應局部濃度。 可用輔藥或前藥以可持續 方式輸送包括本發明之核酸 基治療劑的藥物。在某4b實 ' 卡一貫知例中，辅藥及前 文所述之藥物輸送裝置之核 ” 、 心极〜或外層中。在美 ό，051，576號中可找到使用辅 " W補梁及則樂之可持續釋放系統的 ^ . μ — 併入本文中。在其它實施 樂及前藥可與凝膠、懸浮液及本文所述之立它實 施例包括在内。 < …匕貝 本文所用術語"組成部分"音 1刀忍明經連接以形成本文所述本 發明之輔藥的兩種或兩種以上藥物活性部分中之一者。在 根據本發明之一些實施例中，將具有相同組成部分的兩個 分子組合形成-二聚體（其可有或可無一對稱面）。在提及游 離、非共_式之部分的上下文中，術語，，組成部分”意謂 :樂^活性部分’其係在與另一藥物活性部分組合形成輔 藥之月J或在已水解邊辅藥以移除兩種或兩種以上組成部分 之連接之後。該等狀況中，該等組成部分在共輊之前在化 學上與醫藥活性形式之相同部分或其輔藥相同。 本文所用術語”輔藥”意謂一第一組成部分，其化學連接 於至少一個與該第一組成部分相同或不同之其它組成部 分。在共耗之前獨立組成部分重構為醫藥活性形式的相同 部分或其辅藥。組成部分可經由可逆共價鍵連在一起，諸 如、fe胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、環酮、硫代酸酯、硫 代^胺、硫代胺基甲酸酯、硫代碳酸酯、黃原酸酯及磷酸 99138.doc -24- 200534887 酉旨鍵’以便將它們在體内所需部位分裂以重新生成活性形 式的藥物化合物。 術語”前藥，，旨在包含在生理條件下轉化成本發明之治療 活性劑的化合物。製造前藥之常用方法為包括諸如酯類之 經選擇部分，該等部分在生理條件下經水解將前藥轉化成 活性生物部分。在其它實_中，藉由宿主動物之酶活性 轉化前藥。通常藉由生物活性部分之化學修錦形成前藥。 例如在 Design of prodrugs，H. Bundgaard編，msevier，1985 •中描述選擇及製備合適之前藥衍生物的習知程序。， 在某些實施例中，核酸基治療劑的釋放具有全身性效 果。在其它實施例中，該藥劑之釋放具有局部性效果。自 忒等藥物輸达系統釋放之藥劑的量或劑量可為治療有效劑 量或亞治療有效劑量。 在一些實施例中，藥物核心或儲槽中之藥劑量為至少 0·05 mg至約500 mg，較佳至少約〇·5 mg、3〇叫或5〇 mg。 φ 在其它實施例中，藥物核心或儲槽中之藥劑量為至少約2 mg至約15 mg，而在其它實施例中其為約15 mg至約ι〇〇 mg。在某些單獨實施例中，治療有效量或劑量的藥劑釋放 至少兩週、至少一個月、至少兩個月、至少三個月、至少6 個月及至少一年。 在一些實施例中，治療有效劑量為至少約30納克/天、30 .微克/天或300微克/天。在某些實施例中，該藥劑在血漿中 之所要；辰度為約10-100 ng/ml、約100-1000 ng/ml或约 20-200 pg/mi。 99138.doc -25- 200534887 在某些實施例中，該裝置之長度在約1至30 mm之間，較 佳為約3 mm、約5 mm、約7 mm或約10 mm。在某些實施例 中’該裝置之直徑在約0 · 5至5 mm之間，較佳約1 mm、約 2.5 mm或約 4 mm。 在一些實施例中，該滲透性組件包含選自下列物質之材 料：交聯聚乙烯醇、聚（乳酸）（PLA)、聚（乳酸-共-乙醇 酸）（PLGA)、聚（己内酯）(PCL)、聚烯烴、聚氣乙烯、交聯 明膠、不溶性及非侵钱性纖維素、醯化纖維素、醋化纖維 素、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二曱酸乙酸 纖維素、乙酸二乙胺基乙酸纖維素、聚胺基甲酸酯、聚碳 酸酯及藉由共沉澱聚陽離子及聚陰離子修飾之不可溶性膠 原所形成的微孔聚合物。在較佳實施例中，該滲透組件包 含交聯聚乙烯醇、PLA、PLGA或PCL。 在本發明之某些實施例中，該滲透組件可併入帶正電荷 之部分，諸如胺基或四級錄基，以便調節核酸基治療劑自 該裝置擴散之速率。 在某些實施例中，該非滲透性組件包含選自下列物質之 材料：聚乙酸乙烯酯、交聯聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙 S旨共聚物、聚己基丙烯酸乙酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇縮乙 酸、經增塑之乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙 烯氣乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇縮 甲醛、聚醯胺、聚醯亞胺、耐綸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚 甲基丙烯酸丁酯、經增塑之聚氯乙烯、經增塑之耐綸、經 增塑之軟耐綸、經增塑之聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡 99138.doc -26- 200534887 膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、％乙烯、聚四氟 乙烯、來偏氯乙烯、聚丙烯腈、交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚 一氟氣乙烯、氣化聚乙烯、聚（碳酸1，4，-亞異丙基二伸苯 曰）偏氯乙烯、丙烯腈共聚物、氣乙烯·反丁烯二酸二乙酉旨 、：物、聚矽氧橡膠、醫藥級聚二甲基矽氧烷、乙烯-丙烯 橡膠、聚矽氧-碳酸酯共聚物、偏氣乙烯-氣乙烯共聚物、氣 乙烯-丙烯腈共聚物及偏氣乙烯-丙烯腈共聚物。在較佳實施 例中，該非渗透性組件包含聚酸亞胺、聚石夕氧、PLA'PLGA 或 PCL。 在二實^例中，該非滲透性組件係為管形。 在某些實施例中，該第二聚合物塗層為尺寸穩定之管。 士-些實施例中，該尺寸穩定之管包括一或多個(例如)沿該 管表面之微孔以達到所要量之釋放藥物。微孔之形狀不限 於任何特㈣狀但可為裂縫、目孔之㈣或任何其它幾何 形狀。 在些實紅例中，该藥物核心包含一醫藥學上可接受之 載劑。在某些實施例中’該藥物核心包含01至1〇〇%的藥 物。在-實施例中，該藥物核心包含G.}至i⑼％之藥物、〇.】 至跳之硬月旨酸鎮及(Μ至10%之聚乙二醇。該藥物核心亦 可額外或另包含-或多種帶正電荷之載劑。帶正電荷之載 劑包括帶電聚合才勿，較佳為聚陽離子聚合物，諸如聚葡萄 胺糖、聚乙浠亞胺、DEAE葡聚糖、聚離胺酸、聚 (LyS5-Cys_SS_Cys_LyS5)等等，其與核酸基治療劑結合且調 節釋放速率。用於此目的之帶電聚合物的用途在此項技術 99138.doc -27- 200534887 中已知’如（例如）美國專利第6,645,525號及M.L. Read等 人，J. Gene Med· 2003, 5 ·· 232_245中所述。適用於本發明 之帶電載劑包括但不限於··生物源之多胺，諸如精胺、亞 精胺及丁 一私，及陽離子兩親媒性物，諸如D〇TAP( 1，2-二 (油醯氧基）_3_三甲銨_丙烷）、D〇TMA(氯化二油 醯氧基）丙基]-N，N，N-三甲銨）、E)DAB(溴化二甲基雙十八烷 基銨）、DC-膽固醇（3_β_[Ν_(Ν，，Ν，_二甲胺基乙烷）胺甲醯基] 膽固醇）及DODAP(l，2-雙（油醯氧基）_3_二甲基銨丙烷）。帶 正電之脂質載劑以DNA或RNA提高細胞轉染效率之用途為 吾人所公認；例如參見美國專利第6,670,393號及其中之參 考文獻。該帶電載劑亦可併入本文所述之裝置的滲透性層 或組件中。 在本發明之實踐中可採用任何醫藥學上可接受形式的核 酸基治療劑。醫藥學上可接受之鹽例如包括：鈉、鉀、鎂 及約鹽，以及硫酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、硬脂酸鹽、鹽酸 鹽、酒石酸鹽、順丁稀二酸鹽等等。 可經由此項技術中所知之任何投藥途徑將本發明之藥物 輸送裝置投予一哺乳動物有機體。該等投藥途徑包括經眼 内、經口、皮下、肌肉内、腹膜内、鼻内、表皮、進入腦（包 括顱内及硬膜内）内、進入關節（包括踝、膝、臀、肩、肘、 腕）内、直接進入腫瘤等等。另外，可一次投服一或多個該 等裝置，或者，内核或儲槽可包括多於一種藥劑，或，一 單獨裝置可提供一個以上儲槽。 對於全身性減輕病痛，可經皮下、肌肉内、動脈内、鞘 99138.doc •28- 200534887 内或腹膜内插入該等裝置。 水平及避免過早代謝時即為 該等裝置。 Μ I置要提供可持續之全身性 此種情況。另外，可經口投予 、對於局料之藥㈣送，可在所㈣心點錢近經外 科植入该等裝置。當本發明之裝置用於治療眼病、原發性 腫瘤、風濕及關節炎病及慢性疼糾即為此種情況。 在某一實鉍例中，適於核酸基治療劑之可控制及可持續 釋放裝置及其製備方法包括以一非渗透性組件密封該裝置 之一儲槽的至少-個表面，該非渗透性組件能夠支擇其自 身重量，具有尺寸穩定性，具有接受其中之藥物核心而不 改變形狀、及/或保持其自身結構完錄之能力以使擴散之 表面積無顯著變化，榦你| ^也丨1 整個裝置的製造變得更簡單且該裝置 更能夠輸送藥劑。 使用-材料管在製造過程中固持該藥物儲槽使得明顯更 容易處理該管及錯槽，因為該管充分支撐其自身重量及兮 儲槽重量兩者。因此本發明中所使用之管不是一塗層，因 為一塗層不能支撑其自身重量。亦及該剛性結構允許使用 汲進該管中之錢，其允許製造更長的圓筒形裝置。此外， 由於製造該等裝置相對容易，可將視情況含有多於—種藥 物的多於一個儲槽併入一單獨裝置中。 /、 在使用該等裝置過程中，因為藥物擴散出該裝置時藥物 儲槽之尺寸、形狀或兩者通常改變，固持該藥物儲槽 足夠堅固或剛硬以维ϋ -Τ- -ri ., 更以、准持一擴散面積，以使自該裝置擴散之 速率實質上不因該藥物儲槽之尺寸或表面積的變化而改 99138.doc -29· 200534887 變。經由實例而# w 性方法為开;成_ i查該管是否足夠剛硬之例示 妒置垆；…根據本發明之裝置且量測藥物隨時間自該 仆與執^ 特疋時間與基於該裝置兩端之 于'所期望之擴散速率相比擴散率改變超過50%， 改變之形狀，且不夠剛硬。另-二 :::Γ，擴散時目測該裝置，尋找該管部分或全部塌 2用根據本發明之㈣性及非㈣性管提供對逆 =回該裝置中）之流體阻力。該或該等管幫助防止大蛋白 質增溶藥物儲槽中$盤 储槽中之樂物。亦及該或該等管幫助防止氧化 =白質分解’且限制其它可能降解或之内容物 的生物藥劑進入。 =明涵盖用於輸送及可在延長時間内維持治療劑量之 ▲ ^種存在於患者眼中之核酸基治療劑的裝置及方法。 J 為匕3至乂種核酸基治療劑之可持續釋放藥物 别送裝置，其可在延長時間内維持眼中之治療有效濃度的 核酸基治療劑。該方法包括將該裝置插入一患者眼中或鄰 近部位以便將該核酸基治療劑輸送至視網臈。 本發明之裝置可適於插入眼與眼驗之間，較佳為眼與下 眼瞼之間。在較佳實施例中，其可適於插入視網膜下的前 房和後房，插人脈絡膜，或插於鞏膜内或鞏膜上。在另一 實施例中’該裝置可適於插人淚小管。在又-實施例中， 該裝置可為隱形眼鏡或人工晶狀體’或可將其併入或連接 於隱形眼鏡或人工晶狀體上。 99138.doc -30- 200534887 立本文所用，，可持續釋放之裝置”或”可持續釋放之調配物，， 思明一以可控制之方式經延長之時間釋放藥劑的裝置或調 n亦如本文別處所作論述’可在美國專利第6,3乃，972 -5虎纟國專利第5,378,475號、美國專利第5,773,019號及美 國專利第5,902,598號中找到適於本發明之可持續釋放裝置 及調配物之實例。該等專利之揭示内容以引用之方式併入 本文中。 纟只施例中，本發明提供一適於插入一患者眼中或鄰 近部位之可持續釋放藥物輸送裝置，其中該藥物輸送裝置 全部或部分藉由共擠壓⑷一包含至少一種核酸基治療劑的 内部含藥物核心及⑻一外部聚合物層而形成。該較佳形狀 為管狀=外層對藥劑可為渗透性、半滲透性或非渗透性。 在某二實把例中，可藉由在裝置形成之前換混藥劑與聚合 物基質來形成含藥劑之核心。在該狀況中，該聚合物基質 可或不可顯著影響藥劑之釋放速率。外層、與含藥物之核 鲁心、摻混之聚合物或其兩者可具生物侵姓性。可將該共擠壓 產物分割成複數個藥物輸送裝置。可不塗覆該等裝置以使 其各自末端敞開’或可以（例如）對藥劑具有渗透性、半渗透 性或非參透性之額外聚合物層部分或全部塗覆該等震置。 或者’可擠壓核心且藉由諸如浸塗、膜塗、喷塗等等之方 ， 法添加聚合物層。 . 如同在申請中之於2003年5月2日申請之美國專利申請案 1〇/428,214、及於細3年^ 13中請之美國專利卜案 10/714,549及於薦年9月η日中請之美國臨時專利申二宰 99138.doc -31 - 200534887 60/501947中所作更充分之描述，可藉由將聚合材料轉送至 一第一擠壓裝置，將至少一種藥物轉送至一第二擠壓裝 ^ 匕括δ亥聚合材料及該藥物之物塊且將該物塊

疋形至ι έ包括該（等）藥物之核心及一包括該聚合材料 之外層的至少一個共擠壓藥物輸送裝置來製造上文所論述 之共擠壓實施例，|申請案之揭示内容以引用之方式全文 併入本文中。在某些實施例中，轉送至該第二擠壓裝置之 等)藥物與至少一種聚合物摻混。該(等)聚合物可為生物 侵蝕性聚合物，諸如聚（乙酸乙烯酯）(PVAC)、聚己内酯 (PCL)、聚乙二醇（pEG)或聚（二丙交酯共乙交 酉曰）(PLGA)。在某些實施例中，該（等）藥物與該至少一種聚 合物以粉末形式摻混。 4外層可對安置於内部含藥物核心中的藥物具有非滲透 性、半滲透性或渗透性且可包含任何生物相容性聚合物， 諸如PCL、乙烯/乙酸乙烯_共聚物（EVA)、聚氰基丙烯酸烧 酯、聚胺基甲酸酯、耐綸、或PLGA、或任何該等物質之共 聚物。在某些實施例中，該外層為可輻射固化。在某些實 施例中，該外層包含至少一種藥物，其可與内核中所用之 藥物相同或不同。 雖然共擠壓可用於形成一根據本發明之裝置時，亦可很 容易使用其它技術。例如，可將該核心傾入或注射入另一 具有一或多個本發明特徵之預成型管中。在某些實施例 中，該藥物輸送裝置（藉由任何可能之技術形成）為管狀，且 可分割成複數個較短產物。在某些實施例中，可以一或多 99138.doc -32- 200534887 個附加層部分或全部塗覆該等複數個較短產物，該（等）附加 層包括—對核酸基治療劑具有滲透性之層、對該（等）藥物具 透丨生之層及一具有生物侵餘性之層中的至少—個。 °亥（等）附加層可包括任何生物相容性聚合物，諸如PCL、 EVA、聚氰基丙烯酸烷酯、聚胺基甲酸酯、耐綸、或PLGA 或任何該等物質的共聚物。 分別適於形成外層及内部含藥物核心的材料為數眾多。 就此而言，其解釋内容以引用之方式併入本文中之美國專 利第6,375,972號描述用於形成插入式共播壓藥物輸送裝置 之口適材料，該等材料包括於彼等可用作外層及内部含藥 ==㈣者中。較㈣情其經擠“沒有負面影響所 貝之旎力選擇用於本發明之某些實施例之材料。例 :二於彼等對藥物具有非滲透性之材料，選擇經—擠壓 具有或保持非滲透性之材料。相似地，對於充八 構造該藥物輸送裝置時蔣 刀 衷置時將與患者之生物組織相接觸之材料 車父佳選Γ生物相容性材料。合適之材料包括pcl、eva PEG ♦(乙酸乙烯酯）（pVA)、f ^ 酸)(PGA)、PLGA、來氛…广酸)(PLA)、聚(乙醇 綸或…物。在：：基丙㈣院醋、聚胺基甲酸醋、耐 D·二;二DT_體之聚合物中，該乳酸可為 u [_吳構體或D«•盒L-里搂雜七/ 呉構體之任何混合物。 選擇形成内部含鏟从+ 4 ^ 1 a耒物之核心的材料涉及另外之 熟習此項技術者所很容易瞭解， 、， 心° 個加熱器及一或多個A U 1置通常包括一或多 人夕1固螺疑傳動器、杈 裝置；事實上，擠壓器之一 匕塾力之 - j為棱南所擠壓之材料的 99138.doc • 33 · 200534887

溫度、流體壓力或其兩者。當所加工及由該擠壓機擠壓之 材料中所包括的醫藥活性藥物受熱及/或經受高壓時此可 出現困難。當將藥物自身固持在聚合物基質中因此亦將聚 合物材料混合及加熱及/或在擠壓器中與藥物一起經受加 壓時，此困難可複合。可選擇材料以使得内部含藥物之核 心當插人患者體内時足以產生所要效果。此外#藥物與經 擠壓形成基質之聚合物摻混時，有利地選擇形成基質之聚 合物材料以使得該藥物不受該基質減穩。較佳選擇基質材 料以使得經由基質之擴散對核酸基治療劑自基質釋放之速 率有很少影響或沒有影響。 2擇使製造產物之材料在該藥物輸送裝置釋放過程中 為I、疋的。可視情況選擇該等材料，以使該藥物輪送裝置 在已釋放核酸基治療劑歷時預定量時間後’該藥物輸送裝 ==即具有生物㈣，選擇材料以使得 著裝置之所要壽命而言該等材料是穩定的且不顯 二，且材枓之微孔尺寸不改變。在使用帶藥物核心之 土貝的某些實施例，該基質具生物侵蝕性 例中，該基質具有非生物侵n ，、匕以 功Γ對内部含藥物之核心所選擇之基質材料存在至少兩種 一無論是藉由•心 分子移二質V:觫及抑制或防止核心中之藥物由於生物 且較佳防二 部含藥物之核心的基質材料抑制 等物〜 白質及其它材料進入含藥物之核心，兮 寻物貝會在藥物有機會從裝置中釋放出來之前溶解藥物 99138.doc -34- 200534887 當核心空時’基質可變弱分解。接著該外 用自外部及内部受到降解。較佳 、尺及酶作 連接形成低溶解度的共统物；气者二高溶解度之藥物 形成足夠大或具充分不可溶性二可將藥物連接在-起 ， 谷性之分子以保留在基質中。 多種核酸基治療劑及形成基f之聚合物之外，内 ::::核心還可包括如上所述之帶正電之載劑以及諸

料:㈣(包括長鏈脂肪酸)及石蠘、抗氧化 I 兄下釋放調節劑（例如水或界面活性劑）。該等 材料應具生物相容性且在製造過程中保持穩定。在 施例中’活性劑、聚合物及其它材料之摻合物在所要：工 條件下應具有可_性。形成基質之聚合物或所使用之任 何材料應能夠承载足量活性劑以便經所要時間段產生治療 有效之作用。亦較佳為用作載劑之材料對核酸基治療劑 之活性沒有有害影響。 在某些實施财，可選擇該（等）基質聚合物以使得藥劑 自基質釋放之速率至少部分由該藥劑之物理-化學性質而 ^由基質之性質決定。《者，可選擇基質以使其修改藥 Λ J之釋放速率。例如，當核酸基藥劑為聚陰離子形式時， 忒基夤可包括具有高於該藥劑pKa之pKa的質子化鹼性部 分或四級氮部分，其電穩定性地結合於聚陰離子上藉此減 緩藥劑之釋放速率。當核酸基藥劑為中性（質子化）形式時， 该基質可具有其pKa相對接近藥劑之pKa的酸性部分，其中 U玄基貝充當對聚核苷酸去質子化之緩衝劑且藉此減緩其自 "玄裝置之釋放。此外，藉由添加酸或利用磷酸鹽或其它緩 99138.doc -35- 200534887 衝劑可改變基質的犯料s 胸料，精此控㈣劑的質子化狀態 及其自基質擴散之速率。在宜 在某些實施例中，選擇基質材料 以使仔樂劑之可持續釋放速率受控於㈣劑㈣子化速 率/’使得藥劑經基質擴散之速率對藥劑自基f釋放之速率 有很小影響或沒有影響。 在某些實施例中，該藥劑亦可包括在外層中。此可提供 具有-初始峰值之兩相釋放，以使得當首先將該系統置入

體㈣’所釋放之總藥劑的相當大部分自外層釋放。隨後， 更夕藥Μ自内β含藥物之核心釋放。包括在外層中的藥劑 可與包括在核心中的藥劑不同。 如本文所述之共擠壓實施例之特定實例所述，應瞭解可 ^外層使用多種材料以實現不同釋放速率分佈。例如，如 雨述之，972專利中所述，可由_滲透性或非滲透性附加層圍 繞5亥外層，或該外層自身可由滲透性或半滲透性材料形 成因此，用972專利中充分描述之技術及材料可提供具有 、，或夕個外層的本發明之共擠壓裝置。藉由使用滲透性或 半滲透性材料，可^同速率釋放核心、内之藥物。此外， 甚至為為疋非滲透性之材料在某些狀況下可允許釋放核心 内之藥物或其它活性藥劑。因此，該外層之滲透性可有助 於藥劑Ik 4間之釋放速率，且可用作—配置裝置隨時間控 制釋放速率的參數。 在某些實施例中，該藥劑在該外層中之滲透係數小於約 cm/s在其匕戶、施例中，該外層中之滲透係數大於 1x10 cm/s，或甚至大於1χ1〇-7。瓜“。在某些實施例中， 99138.doc -36 - 200534887 滲透係數為至少lxl〇-5cm/s，或甚至至少lxl〇_3cm/s、或至 少 lxl〇-2 cm/s。 此外，可將裝置分割成具有（例如）圍繞一内部含藥劑之 核心之非滲透性外層的裝置，各區段視情況又經一半滲透 ϋ或滲透性層塗覆以控制穿過其暴露末端的釋放速率。類 似地，外層或一或多個圍繞該裝置之附加層可具有以已知 之速率進行的生物可蝕性，以使一定時間段後沿部分或全 部長度之該管或在其一或兩個末端處暴露該核心材料。因 此，應瞭解使用用於外層及一或多個圍繞共擠壓裝置之附 加層的不同材料，可控制所配置之裝置的輸送速率以實現 多種釋放速率分佈。 如解釋内谷以引用之方式併入本文中之美國臨時申請案 第60/483,3 16號中所作充分描述，某些實施例提供一聚合物 藥物輸送系統（”聚合物系統”），其包含一含有治療上有效劑 量之藥劑的内核或儲槽（”内核”），一對該藥劑具非滲透性、 幾乎非滲透性或部分滲透性之第一塗層，及對該藥劑具滲 透性或半滲透性之可選性第二塗層。視情況亦可使用附加 層。 在某些實施例中，内部含藥劑之核心具有生物相容性流 體及生物相容性固體組份，其中該生物相容性固體在生理 性液體中的〉谷解度比在該生物相容性流體中的溶解度小。 該生物相容性流體可具有親水性、疏水性或為兩親媒性； 可為聚合或非聚合的。該流體亦可為生物相容性油。在某 些實施例中，將生物相容性固體（例如生物侵蝕性聚合物） 99138.doc -37- 200534887 溶解、懸浮或分散於生物相容性流體中（以形成，，生物相容 性核心組份”）。亦將諸如核酸基治療劑之至少一種試劑分 散、懸浮、或溶解於生物相容性核心組份中。 • 第一塗層圍繞内核，為非滲透性、幾乎非滲透性或部分 - 滲透性之聚合物，且以一或多個進一步使藥劑自核心擴散 出系統之擴散孔或孔隙（"孔”）為特徵。藥劑自該等系統釋放 之速率可受控於内核中之基質的滲透性（如下所述）、生物相 容性核心組份中之藥劑溶解度、生物相容性核心組份中之 ® 藥劑熱力學活性、藥劑自該内核至生物流體的電位梯度、 擴散孔尺寸及/或第一或第二塗層之滲透性。 該第一塗層包括至少一種聚合物’且較佳具有生物侵蝕 性’但其可或者具有非生物侵蝕性。該第一塗層覆蓋至少 部分但較佳非全部之該内核表面，留下至少一個開口作為 藥劑可經其擴散之擴散口。若使用一第二塗層，則其可部 分覆蓋或基本上覆蓋全部第一塗層及内核，且其對該藥劑 Φ 之滲透性允許該藥劑擴散至周圍之流體中。 除了提供一或多個擴散孔或作為其替代，第一塗層可進 一步包含活體内消I虫之滲透性修改組份，或該第一冷芦了 包含兩種或兩種以上不同聚合物（例如具有不同單體單 7L、不同分子量、不同交聯程度及/或不同單體單元之莫耳 • 比）’其至少一種為活體内消蝕之滲透性修改組份 々，以使得 植入後該第一塗層自身能夠變得對活性藥劑具有參透性。 渗透性修改組份包括但不限於水溶性聚合物。— 、 檀較佳之 活體内消姓之滲透性修改組份為聚乙二醇。例 J如，错由將 99138.doc -38- 200534887 20°/。聚乙二醇添加至聚_(D，L•丙交酯-共-乙交酯）（pLGA)來 改質該聚合物塗層，且以經改質之聚合物塗覆含有1 ·· 1白 蛋白-PLGA之藥物核心產生一裝置，其比一以未經改質之 PLGA塗覆的相同裝置早幾天開始釋放白蛋白。 多種材料可適於形成本發明之該等實施例的塗層。較佳 聚合物很大程度上不溶於生理性流體。合適之聚合物可包 括天然或合成聚合物。某些例示性聚合物包括但不限於： PVA、交聯聚乙烯醇、交聯聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙 ’ 自旨共聚物、?灵己基丙烯酸乙酯、聚氣乙烯、聚乙烯醇縮乙 醛、經增塑之乙烯乙酸乙烯酯共聚物、乙烯氣乙烯共聚物、 聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯基縮甲醛、聚醯胺、聚 甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、經增塑之聚氯乙烯、 經增塑之耐綸、經增塑之軟耐綸、經增塑之對苯二甲酸乙 一醇δ曰、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁浠、聚丁二烯、 水乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氣乙烯、聚丙浠腈、交聯聚乙 ^ 浠比各°疋_、聚二氟氯乙烯、氣化聚乙浠、聚（碳酸1，4-亞 異丙基二伸苯酯）、偏氣乙烯、丙烯腈共聚物、氣乙烯·反丁 烯一 S文一乙酯共聚物、聚矽氧橡膠、醫藥級聚二甲基矽氧 烷乙烯-丙烯橡膠、聚矽氧·碳酸酯共聚物、偏氯乙烯·氯 乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物及偏氣乙烯-丙烯腈共聚 物。 • 如上所示，生物相谷性核心組份在施用時包括至少部分 溶解、懸浮或分散於生物相容性聚合或非聚合流體或生物 相谷性油中的至少一種生物相容性固體（例如生物侵蝕性 99138.doc -39- 200534887 聚合物）。此外，生物相容性固體在生物相容性流體或油中 比在生理性流體中更易溶解，當將裝置與生理性液體接觸 放置時，生物相容性核心組份沉澱或經歷相轉變。可將内 核作為凝膠輸送。較佳其可作為經與水或生理性液體接觸 而轉換為凝膠之微粒或液體來進行輸送。在一些實施例 中’非聚合流體可包括酸性形式之藥劑。 在某些5 例中’生物相容性核心組份之生物相容性流 體為親水性（例如PEG、十六醇聚氧乙烯醚（crem〇ph〇r)、聚 鼸 丙—醇、單油酸甘油醋等等）、疏水性或為兩親媒性。在某 些實施例中，該流體可為單體、聚合物或其混合物。若使 用，則該生物相容性油可為芝麻油、migly〇1等等。 在某些實施例中，可使用經注射後進行相轉變且就地轉 換成凝膠輸送媒劑之可注射液體。在某些實施例中，内核 中至少一種聚合物經暴露於生理性液體後可自含藥劑之液 相轉換成注入藥劑之凝膠相。美國專利第4,938,763號、第 φ 5’077,049號、第 5,278,202號、第 5,324,519號及第 5,780,044 號中描述基於就地膠化組合物之技術，所有該等專利適合 於本發明之該等實施例，且其每一者之揭示内容以引用之 方式併入本文中。在某些實施例中，生物相容性核心組份 之生物相容性固體可例如為但不限於pLGA。在某些實施例 中°亥内核為含有至少10%藥劑、或較佳超過5〇〇/。藥劑、或 • 更佳超過75%藥劑的黏性漿。 在某些貫施例中，該内核包含一就地凝膠化藥物輸送調 配物，其包含：⑷一或多種核酸基治療劑；⑻一液體、半 99138.doc -40- 200534887 固體或蠟狀PEG ;及（c)一溶解、分散或懸浮於Peg中的生 物相谷性及生物侵钱性聚合物。該調配物視情況亦可含有 • 添加劑，諸如成孔劑（例如糖、鹽及水溶性聚合物）；如上所 • 述之帶正電載劑及釋放速率調節劑（例如留醇、脂肪酸、甘 油酯等等）。如其解釋内容以引用之方式全文併入本文中之 美國臨時專利申請案第60/482,677號中所作更充分之描 述’該等調配物經與水或體液接觸後進行以水交換pEG， 導致聚合物及藥劑均沉澱且隨後形成將藥劑併入其中之凝 •膠相。隨後該藥劑經延長之時間段自凝膠擴散。 液體’’PEG為在20-30。(：及環境壓力下為液體的聚乙二 醇。在某些較佳實施例中，液態PEG之平均分子量為約2〇〇 與約400 amu之間。該PEG可為直鏈或其可為生物吸收性支 鏈peg，如美國專利申請案第2〇〇2川〇32298號中所揭示。在 某些替代實施例中，PEG可為半固體或蠟狀物，在此情況 下其分子量會較大，例如3,〇〇〇至6,〇〇〇&11111。應瞭解包含半 鲁S1體及壤狀PEG的組合物不適用於注射，且因此應將其以 替代性方式插入。 在某些實施例中，核酸基治療劑溶於pEG中，而在其它 實^例中’ 4藥劑以固體顆粒形式分散於或懸浮於MG 中。在其它實施例中，該藥劑可裝入膠囊或併入諸如微球 體，丁、米球體、脂質體、脂球體、膠粒等等之顆粒中，或 ‘其可共輛於聚合物載劑中。任何該等顆粒直徑較佳小於約 500微米，更佳小於約15〇微米。 上述調配物之溶解、分散或懸浮於PEG中的聚合物可為 99138.doc -41 - 200534887 任何可溶於PEG或可與其混溶且較不易溶於水之生物相容 性PLGA聚合物。其較佳為非水溶性的且較佳為生物侵蝕性 聚合物。可視情況藉由（例如）酯化作用封住含丙交酯及乙交 • 酯之聚合物的羧基端，且可視情況藉由（例如）醚化作用或酯 化作用封住含丙交酯及乙交酯之聚合物的羥基端。較佳該 聚合物為具有交酯：乙交酯莫耳比為2〇: 8〇與9〇: 1〇之間、 更佳在50 : 50及85 : 15之間的PLGA。 術語”生物侵蝕性，，同”生物降解性"同義且公認於此項技 參術中。其包括在使用過程中降解之聚合物、組合物及調配 物，諸如彼等本文所述者。生物降解性聚合物通常不同於 非生物降解性聚合物，因為前者可在使用過程中降解。在 某些實施例中，該用途涉及活體内用途，諸如活體内治療； 且在其它某些實施例中，該用途涉及活體外用途。大體上， 可歸因於生物降解性之降解涉及生物降解性聚合物降解成 其組份亞單位或（例如）藉由生化過程將聚合物消化 φ (digeSti〇n)成較小的非聚合亞單位。在某些實施例中，可藉

由酶調節作用、於水及/或體内其它化學物種存在下的降解 作用、或兩者進行生物降解D 本文所用術語"生物相容的，，及”生物相容性”公認於此項 技術中，且意謂該指代物既非自身對宿主（例如動物或人） . 有毒性亦非在宿主體内以產生有毒濃度之副產物（例如單 體或寡聚亞單位或其它副產物h引起炎症或刺激或誘導免 疫反應之速率降解（若其降解）。任何本組合物不必要具有 100%純度才視為具有生物相容性。因此，本組合物可包含 99138.doc -42- 200534887 99%、98%、97%、96%、 甚至更少之生物相容性藥 及其它材料及賦形劑 95%、90%、85%、80%、75%或 劑’例如包括本文所述之聚合物 且本組合物仍具有生物相容性。 牡呆些貫施例 “ 尔桃；^土对八或掃入一生理 學糸統（例如患者）中。經注細# 、 射或其匕插入後，該聚合物系統 將接觸水或其它即將進入平人％ 來σ物糸統且接觸内核之直接圍 繞之生理性液體。在苯此眘a 7 i 在杲二貫轭例中，可選擇核心材料以便 產生減少（且藉此允許控制）兮鱸 T ?市』）°亥樂劑自聚合物系統釋放之速 率的基質。 在較佳實施例中’該藥劑自聚合物系統釋放之速率主要 受限於藥齡基質中的料性或溶解度。然而，可藉由其 它不同性質或因素控制釋放速率。例如（但不限於），可藉由 ㈣孔尺寸、聚合㈣統之第二塗層的渗透性、内核的物 理性質m該核d组份的溶解速率或藥劑在直接圍 繞該聚合物系統之生理性液體中的溶解度來控制釋放速 在某些實施例中，藥劑之釋放率可主要受限於任何前述 性質。例如’纟某些實施例中，可主要藉由擴散孔尺寸控 制或甚至限㈣劑之釋放速率。視藥劑之所要輸送速率而 定’該第-塗層可僅塗覆—小部分之内核表面積以獲得較 快的藥劑釋放速率（意即擴散孔相對大），或彳塗覆大部分之 内核表面積以獲得較慢的藥劑釋放速率（意即擴散孔2對 高至約10% 為獲得較快的釋放速率，該第一塗層可覆蓋 99138.doc -43- 200534887 的内核表面積。在某些實施例中，以第一塗層塗覆約5_ι〇% 的内核表面積以獲得較快釋放速率。 若該第一塗層覆蓋至少25%之内核表面積、較佳至少 5〇%、更佳至少75%、或甚至大於咖或抓的内核表面積， 則某些實施例可達到纟乎需要的可持續釋放。纟某些實施 」中尤其當藥劑很容易溶於生物相容性核心組份及生物 流體兩者中時，若第-塗層覆蓋至少98%或99%的内核，可 =到最佳可持續釋放。因此，可以該第一塗層塗覆任何部 分之内核表面積（高至但不包括i⑻％)以達到藥劑之所要釋 放率。 第-塗層可置於包括但不限於内核頂部、底部或任何側 面^内核任何位置上。此外，其可置於頂部及一側面，或 底β及-側面，或頂部及底部，或在相對面或頂部、底部 $側面之任何組合上。如本文所述，該第_塗層亦可在所 側面亡覆盡内核而留下一相對小的未覆蓋位置作為一 ^口。在較佳實施例中’内核為圓柱形，且該第-塗層覆蓋 該圓柱體的側面而未覆蓋圓柱體的兩端。例如藉由^Γ 7覆 '連續«或共„之核心產生該等實施例。渗透 =盖或栓塞，或-渗透性第二塗層較佳覆蓋該等實施例 之一端，或更佳覆蓋該等實施例之兩端。 擇第-塗層之組合物以便允許上述可控制釋放。該第 佳組合物可視如活性藥劑、藥劑所要釋放速率及 素而變化。活性藥劑之同一性很重要，因為 w吏用’活性藥劑分子尺寸可至少部分決定其釋放至第 99138.doc -44- 200534887 二塗層中的速率。 —在某些該等實施例中，可藉由該第二塗層之渗透性減少 藥劑自内核釋放之速率。在某些實施例中，該第二塗層對 帛劑具有自由滲透性。在某些實施例中，該第二塗層對藥 劑具有半渗透性。在某些實施例中，藥劑在該第二塗層中 具有低於約ιχ10·ι〇 cm/s的渗透係數。在其它實施例中，該 第二塗層中之滲透係數大於lxl0-10cm/s，或甚至大於lxl0_7 em/s j在某些實施例中’第二塗層中之渗透係數為至少 1X10 Cm/s，或甚至至少為lxlO·3 cm/s，或至少為1χ1〇-2 cm/s 〇 在某些實施例中，經將該聚合物系統插入一生理學系統 後，内核經歷相轉變且轉變為凝膠。該相轉變可降低藥劑 自内，釋放之速率。例如，當至少部分内核呈液體且轉換 為凝膠蚪，該生物相容性核心組份之凝膠相比液相對藥劑 的參透性更小。在某些實施例中，凝膠相生物相容性核心 φ 組份比液相對藥劑的滲透性小至少10%或甚至小至少 5 /〇在其匕貫施例中，經沉澱之生物相容性固體比生物 相合性流體對藥劑的滲透性小至少5〇%或甚至小至少 75%。在某些實施例中，内核與生理性液體的相互作用可 文灸某诏在核〜中的溶解度。例如，同藥劑與生理性液體 • 相互作用刖相比，内核對藥劑之增溶性低至少1 或甚至 低至夕25 /(>。在其它貫施例中，凝膠相增溶性低至少50%或 甚至低至少75%。 在某些貫施例中，内核之生物相容性固體及/或流體組份 99138.doc -45- 200534887

溶解之速率可影響藥劑之釋放率。在某些實施例中，當生 物相容性核心組份消钱或溶解時，藥劑之釋放速率可提 高。例如經約6小時之時間段小於約1〇%的生物相容性核心 組份可消蝕。經可提高該時間内小於約1 〇%之藥劑釋放速 率。在某些實施例中，生物相容性核心組份可更緩慢地消 蝕或溶解（例如經約24小時之時間段或甚至幾天、幾週或甚 至幾個月之時間段藥劑釋放率小於約丨〇%)。在某些實施例 中’ δ亥消餘可更快發生（例如經約6小時大於約1 〇 %，在某啦 實施例中經約6小時大於25%)。 在某些實施例中，可藉由核心之藥劑對生物相容性固體 組份之比率（亦稱作"藥物裝載”）控制藥劑自内核釋放之速 率。藉由改變藥物裝載可得到不同的釋放速率分佈。增加 藥物裝載可提高釋放速率。對於較慢的釋放分佈，藥物裝 載可小於1G%，且較佳小於5%。對於—較快釋放分佈，藥 物裝載可大於10%且較佳大於2〇%，或甚至大於5〇%。 因此，根據本發明之藥劑的釋放速率可主要受限於任何 上述性質或任何其它因素。例如（但不限於），釋放速率可受 控於擴散孔之尺寸及/或位置、聚合物系統中之第一或第二 塗層的滲透性或其它性質、内核的物理性質、生物相容性 核心組份的溶解速率、_在内核巾的溶解度、藥劑在直 接圍繞聚合物系統之生理性液體中的溶解度等等。 在某些實施例中，可使該（等）塗層與核酸基治療劑形成 =上均：之系統，其係藉由將一或多種合適之單體與二 ^口接者聚合單體以形成一聚合物系統。以此方式，將 99138.doc -46- 200534887 藥劑溶人或分散於聚合物中。在其它實施例中，將藥劍混 入液體聚合物或聚合物分散體中且接著經進—步加工3、 本發明之塗層。合適之進一步加工可 進-步聚合液體聚合才勿或聚合物分散體、與合適之 :體共聚合、與合適之聚合物後段體之嵌段共聚等等。進 一步處理將藥劑收集在聚合物中以使_ 聚合物系統中。 錢表 本發明之另-實施例提供—適於插人患者眼中或鄰近部 =之可持續釋放之藥物輸送裝置，其中該藥物輸送裝置包 (l) 包含至少一種核酸基治療劑之内部藥物核心； (、）對δ亥至少一種核酸基治療劑傳送具非渗透性之第 、塗層，其具有該至少一種核酸基治療劑可經其擴散之一 或多個開口，且該第一塗層在體液中實質上不可溶且為惰 性並與身體組織相容；及 (m) 一或多個對該至少一種核酸基治療劑傳送具有滲透 性之附加塗層，且其在體液中實質上不可溶且為惰性並與 身體組織相容； 其中該等非滲透性及滲透性塗層安置在内核附近，以便 被插入時生成該至少一種核酸基治療劑自該裝置釋放之恆 定速率。美國專利第5,378,475號中揭示該可持續釋放之裝 置。 、 、 雖然該’475專利中所述裝置之實施例解決許多關於藥物 輸运之問題，適於塗覆内核之聚合物經常相對較軟且在生 99138.doc -47- 200534887 產均勻㈣巾會出現技術難題。當試圖塗覆帶邊緣之非球 形體（諸如彼等圓柱形者）時此情況尤其真實。在該等狀況 下，可施用相對較厚之薄膜以獲得非中斷且均勻之塗層， 其將顯著之體積加在裝置上。或者，可藉由限制該裝二 ㈣體積來容納薄膜塗層所添加之體積，但此會限制可輸 送之藥物量，潛在地限制功效及持續時間。 則 在用於插入眼中或眼睛鄰近部位之裝置設計中裝置尺寸 之問題極為重要。較大之裝置需要插人及移除之更複雜程 V及併^症更長治癒或恢復期及潛在副作用之相關 增加風險。 前述美國專利第5,902,598號提出製造小到足夠插入眼中 或插於眼睛鄰近部位之問冑的解決方&，該解決方法係藉 由將藥物組合物裝入預定形之外殼而非試‘ 心，但該方法會引起製造難度。具體而言，直接圍繞^ 物儲槽之非滲透性内部塗層通常太薄以至於該外殼不能夠 支撐其自身重量。耗得益於減小裝置尺寸同時仍密封藥 物儲槽之觀點，此内層之相對鬆軟使其難以將藥物裝入儲 槽。因為該内層不具有接受藥物核心之引入而不改變形狀 之尺寸穩定性或結構強度，必須使用相對固態之藥物或含 藥物之混合物以便製造該裝置。將藥漿裝入一不固持自身 形狀之内層導致在製造期間極難處理藥漿與内層之組合而 不損壞它，因為該内層塌陷且含藥物之混合物流出。可將 其類比為以水填充塑料袋之工作。 如其解釋内容以引用之方式併入本文中之美國專利第 99138.doc -48- 200534887 6,375,972號所作更充分描述，本發明之另一實施例係藉由 提供一可持續釋放之藥物輸送系統來處理該等問題，該可 持績釋放之藥物輸送糸統包含一含有一藥物核心的内部儲 槽，及一藥劑傳送不可滲透且覆蓋至少一部分藥物核心之 内部管狀覆盍物’該藥物核心包含至少一種核酸基治療 劑。應瞭解本發明之運作係基於經由該（等）滲透層之擴散快 於經非滲透層之擴散這一前提。 將内部管狀覆蓋物定尺寸且由某種材料形成以便其能支 撐其自身重量，且具有第一及第二末端，使得該内部管狀 覆盍物及該等兩個末端界定一含有一藥物儲槽之内部空 間。將一非滲透性組件置於第一末端處，該非滲透性組件 防止核酸基治療劑經第一末端穿出該儲槽，且將一滲透性 組件置於第二末端處，該滲透性組件允許核酸基治療劑經 第二末端擴散出儲槽。 該等實施例之藥物儲槽佔用裝置之管狀壁及其末端界定 之工間可以一或多種包括但不限於含有核酸基治療劑之 溶液、懸浮液1、糊或其它非㈣或半固態藥物調配物 的：體藥物核心組合物填充該儲槽。亦可以包含至少一種 核I基/〇療劑之非流體（例如樹膠、凝膠或固體）藥物核心填 充該儲槽。 、 士…、时女何，應瞭解當核酸基治療劑隨時間自該裝置釋放 —八著某d /合解一物理消蝕之非流體藥物核心將不繼續 。用儲槽谷積。申請者已發現一具有尺寸穩定性且能 夠支撐/、自身重1之管能接受其中之藥物核心而不改變形 99138.doc -49- 200534887 狀，且當藥劑釋放時能保持其結構完整性。因為藉由一相 對剛硬之管狀外殼來界定儲槽，該儲槽會維持其形狀及尺 寸，且因此藥劑經其擴散之裝置區域在面積上將不會改 變。如以下等式所描述，恆定之擴散面積有利於怪定之藥 劑釋放速率。 使用在製造期間固持藥物儲槽之材料充分剛硬之管亦使 管及儲槽顯著更容易，因為該管甚至在該儲槽不 疋固體時充分支撐其自身重詈 方1里及邊儲槽重1。本發明所使 用之預定形管不是一簡輩涂爲 、 早主曰，因為一塗層通常不預定形 且不能支撐其自身重量。亦刀 ^电 、 亦及，忒荨Μ施例之剛性結構允 ::用:及進管中之藥榮，其有助於製造較長之圓柱形裝 可;二夕，由於製造根據該等實施例之裝置的相對簡易性， 於一個視情況含有多於-種藥劑之儲槽併入一單獨 在使用本發明過料，儘㈣物心 隨著藥劑溶+ W m A減叮 積之^八 裝置而改變’但界定藥物儲槽容 佶”… 持貫質上恆定之擴散面積，以 使付1 g樂物核心中之 ^ ^ μ 尺寸發生蜒化但自裝置擴散之速率 部貫質上不改變。藉由每 心干 剛廊夕/丨_ 男、例且非限制，探明該管是否足夠 歹·不性方法為形成本發 3 間自裝置擴散之速率^在任二且！測樂劑隨時 兩端的化學勢梯度所期 、土於以置 5ηο/ ^月差之擴放速率相比擴散速率變化超 二::5亥官已改變了形狀且不充分強硬。另一例示性 -了間擴放時目測該裝置，尋找該管已部分 99138.doc -50- 200534887 或全部塌陷之跡象。 使用根據本發明之滲透性及非滲透性管對逆流（意即流 回衣置中）之阻力。该或該等管幫助防止大蛋白質在核酸基 治療劑離開藥物儲槽之前與其結合、將其增溶或降解。亦 及該或該等管幫助防止氧化及蛋白質溶解以及阻止其它生 物藥劑進入儲槽及降解内容物。 應瞭解’’儲槽” 一般係指在充當一容器意義上之裝置的内 部谷積，且”核心”一般係指容器之内容物。然而，在描述 • 本發明之裝置中有時會互換使用術語，，核心"及，，儲槽"，因為 最初製造時藥物核心及含藥物核心之藥物儲槽基本上具共 同外延性。隨著在使用過程中該裝置輸送核酸基治療劑， 一固態藥物核心可逐漸消蝕且不再與含有其之藥物儲槽具 共同外延性。 現在轉向該等圖示，圖1例示一根據本發明之藥物輸送裝 置100之縱向截面圖。裝置100包括一外層11〇、一内管112、 籲-儲槽或藥物核心m及封蓋116。外層11〇較佳為—渗透性 層，即内含於儲槽114中之核酸基治療劑可滲透該外層。封 蓋116位於管m之-末端。封蓋116較佳由非料性㈣形 成，即該封蓋對含於儲槽m中之核酸基治療劑不具有渗透 性。封蓋Π6連接於内管112之末端118、12〇處封蓋，以使 該封蓋及該内管一起在管中隔離出一儲槽114位於其中之 .空間。内管112及封蓋116可分開形成及組裝至—起，或内 官及封蓋可形成為一單一、完整、單塊元件。 如圖1所示，外層110至少部分且較佳完全圍繞管112及封 99138.doc -51 - 200534887 蓋116兩者。雖然外層no足以僅部分覆蓋管U2及封蓋 116，且尤其為裝置ι〇〇之相對端，但較佳形成完全包裹該 管及封蓋之外層以提供裝置之結構完整性，且因為該裝置 較不易破裂及瓦解因而進一步有助於製造及處理。雖然圖1 例示具有一與内管112之外部直徑相同之外部直徑的封蓋 116 ’但可使該封蓋尺寸比内管之外部直徑稍微小或大一 些，同時保持本發明之該等實施例的精神及範疇。 如上所述儲槽114位於内管112内部。一第一末端i 22鄰接 於封蓋116，且藉由封蓋有效密封以防止藥劑經第一末端擴 散。儲槽114相對於封蓋116之末端上，該儲槽較佳直接與 外層110相接觸。如一普通熟習此項技術者所應瞭解，隨著 核酸基治療劑自含於儲槽114中之非流體核心釋放，該核心 可細小或改變形狀，且因此在該儲槽相對於封蓋1 1 6之末端 處可不與外層110充分或直接接觸。由於外層對儲槽114 中之核酸基治療劑具有滲透性，藥劑沿著一第一流動路徑 124自由擴散出儲槽進入緊鄰於儲槽開端的部分外層丨丨〇。 藥劑自外層110沿著流動路徑126自由擴散出外層且進入裝 置100所插入其中之組織或其它解剖學結構。視情況而定， 可形成穿過内層112之孔以在儲槽114與滲透性外層11〇之 間添加額外流動路徑126。 圖1僅例示裝置100幾個組件相對於彼此的位置，且為便 於說明展示具有近似相同壁厚之外層及内管112。為便 於例示，層及壁的厚度經放大且未按比例繪製。雖然外層 110及内管112之壁厚可近似相等，但在本發明之精神及範 99138.doc -52- 200534887 疇内，該内管壁厚可顯著薄於或厚於外層之壁厚。此外， 裝置100較佳為圓柱形，其橫向橫截面（未例示）將展示該裝 ' 置之圓形橫截面。雖然較佳將裝置100製造成帶圓形橫截面 t圓柱體’但提供具有其它橫截面諸如卵形、橢圓形、包 括正方形之矩形、三角形及任何其它正多邊形或不規則形 狀之封蓋116、核酸基治療劑儲槽114、内管112及/或外層11〇 亦j本發明之㈣内。而且，裝置i⑽可視情況進—步包括 封盍116相對之末端上的一第二封蓋（未例示）；此一第二封 • i可用於促進製造過程中操作該裝置，且可包括至少—個 允許來自儲槽U4之核酸基治療劑自該裝置流出之通孔。或 者’該第二封蓋可由滲透性材料形成。 當該裝置適於插入淚小管時，應使内管112、212或Μ] 之尺寸適合於在淚小管中，且應較佳在封蓋116、242或316 相對之末端4以-經調節尺寸建立於淚小管夕卜部的虹膜褶 邊（collarette)來形成。應瞭解在該實施例中滲透外層丨丨〇、 • 210或31。不而要覆蓋整個裝置，因為較佳將藥劑釋放限制 於意欲保留在該小管外部的該裝置區域。 圖2例示一根據本發明之該等實施例之第二實例的裝置 200。裝置200包括一非滲透性内管212、一㈣基治療劑藥 物核心214及滲透性栓塞216。裝置2〇〇視情況且較佳包括一 . 詩透性外層210’其為該裝置增加機械完整性及尺寸穩定 ， 性且有助於製造及操作該裝置。如圖2中所示，藥物核心214 以類似於上述核心114及内管112之方式置於内管212内 部。栓塞216位於内管212的一末端處，且在該内管之末端 99138.doc -53- 200534887 218、220處與該内管連接。雖然栓塞216可如圖2所示徑向 伸長出内管212之外，但該栓塞可或者具有與内管之徑向伸 長實質上相同或較其稍小之徑向伸長，同時保持在本發明 之範’内。由於栓塞216對内含於儲槽中之核酸基治療劑具 有滲透性，核酸基治療劑自儲槽經栓塞自由擴散。因而栓 塞216必須具有至少與儲槽214之徑向伸長同樣大之徑向伸 長’以使儲槽外之主要擴散路徑230經過該栓塞。如下所 述，在相對於栓塞216之内管212末端上，僅藉由外層21〇 封閉或密封該内管。視情況而定，一可採取圓盤狀之非滲 透性封蓋242位於相對於栓塞216之儲槽末端處。封蓋242 及内管212在提供時可分開形成且組裝至一起，或内管及封 蓋可形成為單一、整體或單塊元件。 除緊鄰於界定孔224之栓塞的區域之外，外管或層21 〇(提 供時）至少部分且較佳全部圍繞或包裹内管2丨2、核酸基治 療劑儲槽214、栓塞216及可選性封蓋242。在較佳實施例 中，孔224為自裝置外部通向栓塞216之孔或盲孔。因為外 層210係由對儲槽214中之核酸基治療劑具非滲透性之材料 所形成，因此栓塞216相對之内管212及儲槽214之末端被有 效封堵，且不包括一核酸基治療劑自儲槽流出之擴散路 徑。根據一較佳實施例，緊鄰於栓塞216、在相對於儲槽214 之末端222的該栓塞末端238上形成孔224。因此栓塞216及 孔224包括分別穿過該栓塞且穿出裝置2〇〇之擴散路徑 230 、 232 。 k通_習此項技術者應很容易理解，雖然圖2所示實施 99138.doc -54- 200534887 例中之孔224具有與内管212近似相等之徑向㈣，可調節 該孔之尺寸使其更大或更小。例如，與在外層21〇之部分咖 :肖230之間徑向上形成孔224相反，可向上移動該等部分 .228、230至與線⑽排齊以增大孔224之面積。可例如藉由 形成外層210以延伸覆蓋且因此僅密封一部分或不密封栓 2之徑向外表面240從而增加孔224之總表面積以包括該栓 塞之部分或全部外表面積來進一步擴大孔224。 根據本發明之另一實施例，裝置200之孔224除了緊鄰於 栓塞之末端238形成之外，還可緊鄰於栓塞216之徑向外表 面240形成。如圖4所示，孔224可包括部分23心2刊，其自 栓塞216徑向延伸出去。該等部分可包括圖4底部所示不被 外層210所包封的栓塞216之大的、連續的環向及/或縱向部 为236，且/或該等部分可包括圖4頂部所示許多較小的、環 向空隔開的部分234。有利條件為，使緊鄰於栓塞216之徑 向外表面240的孔224具有朝向該拴塞之許多較小開口 a# φ 在该孔之部分堵塞發生時提供大量核酸基治療劑擴散出裝 置200之替代性路徑。然而，較大之開口 236得益於相對易 造性，因為要形成孔224僅需要暴露栓塞216之一單獨面積。 根據本發明之另一實施例，栓塞216係由非滲透性材料形 成且外層210係由滲透性材料形成。例如藉由鑽孔形成一或 - 多個穿過内層212、封蓋242及栓塞216之一或多者的孔，其 • 允許核酸基治療劑自儲槽214經由外層210釋放。根據另一 實施例，將拴塞216作為一獨立組件去掉，且滲透性外層21〇 元王匕封内笞212及封盍242(若提供）。因此擴散路徑mo、 99138.doc -55- 200534887 232牙過外層210，且不需要諸如孔224之獨立孔。藉由以外 層或官210完全包封其它結構系統2〇〇具有進一步尺寸穩定 • 性。又視情況而定，可保留栓塞216，且外層21〇亦可包封 _ 該栓塞。 根據本發明之又一該實施例，内管212係由滲透性材料形 成，外層210係由非滲透性材料形成，且封蓋242由滲透性 或非滲透性材料任一者形成。可視情況去掉封蓋242。如上 所述，因為外層210對儲槽214中之核酸基治療劑具有非滲 透性，栓塞216、孔224及可選性孔234、236為核酸基治療 劑傳送出裝置200之唯一路徑。 以類似於上文關於裝置1〇〇所述之方式，裝置2〇〇之形狀 可為大量形狀及幾何結構中的任何一者。此外，裝置 及裝置200皆可包括分別包括在多於一個内管112、2丨2中的 多於一個儲槽114、214，多個儲槽可包括用於擴散出装置 之不同核酸基治療劑或除核酸基治療劑之外的眼藥，諸如 φ 縮瞳劑、沒阻斷劑或《促效劑。在裝置200中，多個儲槽214 可位於緊靠一單獨栓塞216處，或各儲槽214可具有一該儲 槽之專用栓塞。一普通熟習此項技術者應很容易瞭解可將 該等多個儲槽包封在一單獨外層丨丨〇、2丨〇中。 現在轉向圖3，圖3例示根據本發明之一第三例示性實施 例之裝置300。裝置300包括一滲透性外層31〇、一非滲透性 内官312、一儲槽314、一非滲透性封蓋316及一滲透性拴塞 318。孔320使栓塞318同裝置外部相通，如上文關於孔224 及检塞216之所述。内管312及封蓋316可分開形成且組裝至 99138.doc -56- 200534887

一起，或内管及封蓋可形成為一單一、整體或單塊元件。 ^ i、多透性外層3 1 〇使得儲槽或藥物核心3 14中之核酸基治 療劑除流過孔320之外還流過該外層，且因此有助於提高總 輸送率。當然，普通熟習此項技術者應很容易瞭解，栓塞 3 18之滲透性是藥劑輸送率的主要調節因素，且此進行選 擇。此外，依其黏附下層結構、封蓋3丨6、管3丨2及栓塞3 U 且將整個結構固持在一起之能力特定選擇其外形成外層 310之材料。視情況而定，可提供穿過内管312之一或多個 孔洞322以提高核酸基治療劑自儲槽314流出之速率。 為最大化將s亥裝置之使用壽命，較佳調配物應為彼等含 有盡可能大之活性劑物塊同時保持有效溶解率者。舉例而 言，一含有至少90%非鹽形式之核酸基治療劑的密集壓縮 固體可為一較佳藥物核心調配物。 可用大量材料構造本發明之裝置。唯一的要求是它們如 本文所述具有惰性、非致免疫性及具有所要滲透性。 在另-實施例中，僅需用一單獨外層。圖6展示該實施 例，其中該可持續釋放之裝置（成品612)包括—外層或表層 614及一内核616。 可適於製造裝置100、200、300及712之材料包括與體液 及/或眼組織生物學上相容且基本上不溶於該材料會接觸 之體液的天《在或合成之材料。應避免使用速溶材料或 在眼液中具高度可溶性之材料，因為外層ιι〇、21〇、”〇的 溶解會影響藥劑釋放的恆定性以及系統長時間保持在原處 的能力。 99138.doc •57· 200534887 與體液及/或眼組織生物學上相容且基本上不溶於會接 觸之體液的天然存在或合成之材料包括但不限於：乙酸乙 烯乙酯、聚乙酸乙烯酯、交聯聚乙烯醇、交聯聚丁酸乙烯 酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚己基丙烯酸乙酯、聚氯乙 烯、聚乙烯醇縮乙醛、經增塑之乙烯乙酸乙烯酯共聚物、 水乙烯醇、乙烯氣乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、 聚乙烯基縮甲醛、聚醯胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙 烯酸丁酯、經增塑之聚氣乙烯、經增塑之耐綸、經增塑之 軟耐綸、經增塑之聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚 異戊二烯、聚異丁稀、聚丁二婦、聚乙稀、聚四氣乙稀、 聚偏氣乙烯、聚丙烯腈、交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚三氟氣 乙烯、氣化聚乙烯、聚（碳酸14，·亞異丙基二伸苯酯）、氣乙 反丁烯二酸二乙酯共聚物、聚矽氧橡膠、尤其為醫藥級 聚二甲基石夕氧燒、乙烯-丙稀橡膠、聚石夕氧碳酸醋共聚物、 偏氣乙烯'氣乙烯共聚物、氣乙烯，烯腈共聚物、偏氣乙烯· φ 丙烯腈共聚物、金、鉑及（外科用）不銹鋼。 特別地，裝置200之外層210可由任何上文所列之聚合物 或任何其它與體液及眼組織生物學相容、基本上不溶於該 材料會接觸之體液、且對核酸基治療劑傳送具有滲透性之 聚合物製成。 、田遥擇如上所述對核酸基治療劑自内核或儲槽至裝置鄰 -近。卩分之傳送具有非滲透性之内管112、212、312時，該目 的為阻斷核酸基治療劑經由該裳置之該等部分傳送，且因 此限制核酸基治療劑自裝置釋放至外層及栓塞216及川的 99138.doc -58- 200534887 選擇區。 車父佳選擇外層11 〇之組合物（例如聚合物）以便允許上述可 控釋放。外層110及栓塞216之較佳組合物將視例如因素而 改變：核酸基治療劑的同一性、所要釋放速率及植入或插 入模式。活性藥劑之同一性很重要，因為其決定所要治療 濃度’還因為分子之物理化學性質係為影響藥劑釋放入及 穿過外層110及栓塞216之速率的因素。 封蓋116、242、3 16對核酸基治療劑之傳送具有非滲透 性’且可覆盍未經外層所覆蓋之一部分内管。可基於其承 受後續加工步驟（諸如熱固化）而發生裝置變形之能力選擇 用作封蓋之材料（較佳為聚合物）的物理性質。可基於塗覆内 管2 12的容易度來選擇非滲透性外層21 〇之材料，例如聚合 物。封蓋116及内管112、212、3 12可獨立由大量材料中的 任何一種來形成，包括PTFE、聚碳酸脂、聚甲基丙烯酸甲 酯、聚乙二醇、高級別之乙烯乙酸乙烯酯（9%乙烯基含量） 及聚乙烯醇（PVA)。栓塞216、318可由包括交聯1>\^之下述 大量材料中的任何一種來形成。 裝置之外層110、210、310及栓塞216、318必須與體液及 組織生物學上相谷、基本上不溶於該材料會接觸之體液， 且外層110及栓塞21 6、318必須對核酸基治療劑之傳送具有 渗透性。 核酸基治療劑朝較低化學勢之方向（意即朝裝置之外表 面）擴散。在裝置之外表面處，再次建立平衡。當外層丨工〇 或栓塞216、3 18之兩個側面上條件維持恆定時，將根據菲 99138.doc -59- 200534887 克擴散定律（Fick’s Law of Diffusion)建立核酸基治療劑之 穩態流。藥劑藉由擴散經材料傳送之速率一般取決於藥劑 在其中之溶解度以及壁厚。此意謂用於製造外層11〇及栓塞 216之合適材料的選擇應取決於待使用之特殊核酸基治療 劑。 可經由漏槽條件下執行之擴散細胞研究來測定核酸基治 療劑經本發明之聚合物層擴散之速率。在漏槽條件下執行 之擴散細胞研究中，與供體室中的高濃度相比時，受體室 中的藥劑漢度基本上為零。在該等條件下藉由·· Q/t=(D.K.A.DC)/h 給出藥劑釋放速率。 其中Q為所釋放之藥劑量，4時間，D為擴散係數，〖為 分配係數，A為表面積，DC為藥劑跨膜濃度差，且h為膜厚 度。 在其中藥劑經由充水孔隙經該層擴散之狀況中無分配現 象。因此，可自該等式中去掉Κβ在漏槽條件下，若自供體 側釋放非常慢’則DC值基本怪定且等於供體室的漢度。因 2釋放速率變為視膜之表面積（A)、厚度（1〇及擴散性（D)而 疋表面積為面特殊裝置之尺寸的函數，而特殊裝置尺寸 又視藥物核心或儲槽之所要尺寸而定。 因此，可由Q對時間之曲線斜率得到滲透值。滲透率1)可 藉由： P = (K-D)/h 相關於擴散係數D。 99138.doc -60 - 200534887 -旦確立對藥劑#送具有滲透性之材料的滲透率，即可 確定必/頁以對藥劑傳送具有非渗透性之材料塗覆之藥劑的 表面積。藉由逐漸減少可用表面積直到獲得所要釋放速率 可達到此目的。 適於用作外層1 1 〇及栓塞2丨6、3丨8之例示性微孔材料例如 描述於美國專利第4,014,335號中，其全文以引用之方式併 入本文中。該等材料包括但不限於：交聯聚乙稀醇、聚稀 烴或聚氯乙稀或交聯日月膠；_論、再生之不可溶性非可姓 性纖維素、醯化纖維素、醋化纖維素、乙冑丙酸纖維素、 乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸二乙基-胺 基乙酸纖維素；聚胺基甲酸醋、聚碳酸醋及經聚陽離子及 聚陰離子修飾之不可溶性膠原共沉殿形成之微孔聚合物。 對於外層110及栓塞216、318較佳為交聯聚乙稀醇。例如封 蓋116及内g 112、212之該等裝置較佳非滲透性部分由 PTFE、乙基乙烯醇、聚醯亞胺或聚矽氧形成。 φ 可經由此項技術中任何已知用於眼部移植物及裝置之方 法將本發明之藥物輸送系統插入眼中或其鄰近部位。可一 次性投予-或多個該等裝置，或可在内核或儲槽中包括多 於-種藥劑，或可在一單獨裝置中具備多於一個儲槽。 欲用於插入眼睛、例如插入玻璃體房之裳置在治療完成 後可永久性保留在玻璃體中。該等裝置可提供歷時幾天至 超過五年之時間段的可持續釋放之核酸基治療劑。在某些 實施例中，該至少一種藥劑之可持續釋放可存在一或多個 月、或甚至大於一或多年之時間段。 99138.doc -61 - 200534887 當製備該等裝置以供插入眼睛之玻璃體中時，較佳該裝 置在任何方向均不超過約7毫米。因此，圖⑴所示之圓柱 形裝置之高度較佳應不超過7毫米或其直徑應不超過3毫 米二且更佳其直徑小於！麵，且最佳其直徑小於〇5麵。 内管112、212之較佳壁厚在約〇 〇1咖與約i 〇咖之範圍 内。外層U0之較佳壁厚在約〇.〇1麵與約1〇 _之範圍 内。外層210之較佳壁厚在约〇〇1議與約ι 〇咖之範圍 内。本發明之不同實施例的内冑含藥劑之核心較佳含有高 比例的核酸基治療劑以便最大化裝置中所含之藥劑量及Z 大化藥劑釋放之持續時間。因此在一些實施例中，藥物核 心係可完全由-或多種晶形或非晶形形式的核酸基治療劑 所組成。 ，如上所示，核酸基治療劑可呈中性形式，或其可為醫藥 學上可接受之鹽、輔藥或前藥。當該核酸基治療劑包含小 於100%之核心時，可存在之合適添加劑包括但不限於：聚 合物基質（例如在使用過程中控制溶解速率或維持核心形 狀）、黏合劑（例如在製造裝置過程中維持核心之完整性）及 額外之藥理學藥劑。 在一些實施例中，該内核為固態且受壓縮至可能之最高 密度以再次最大化所含藥劑量。在替代性實施例中，减物 核心可不為固態。非固態形式包括但不限於:樹膠、糊：、 聚液、凝膠、溶液及懸浮液。應瞭解可將處於一物理狀態 之藥物核心引入健槽且其後採取另—狀態（例如可引入炼 融態之固態_核心’且可引入;東結態之流體或凝膠狀藥 99138.doc -62· 200534887 物核心）。 雖然根據有效藥劑量的較 述本發明之上述實施例，卜圍及較^層之較佳厚度描 ^ H ^ 但^等較佳選擇決非意圖限制本 "明。熟習此項技術者可报容易瞭解，較佳之量、材料及 寸取决於技藥方法、所用有效藥劑、所用聚合物、所要 釋放速率等等。㈣，除上述因素外，所要釋放速率及釋 放持續時間還取決於多種㈣，諸如受治療之疾病狀離、

患者年齡及病症、投藥途徑及其它對熟習此項技術者而言 可能顯而易見之因素。 自先前描述’―普通熟習此項技術者可容易明確本發明 之基本特徵而不脫離其精神及料，可對本發明作出各種 改變及/或修正以使其適於各種應用及病症。因而，該等變 >或t正適田的、公正且意欲存在於一下申請專利範圍 等效物之全部範圍中。 本文所引述之所有公開案及專利以引用之方式全文併入 本文中，如同特定及個別地說明各公開案或專利地以引用 之方式併入一般。 【圖式簡單說明】 圖1為一根據本發明之可控制及可持續釋放藥物輸送穿 置之一實施例的放大橫截面圖。 圖2為一根據本發明之可控制及可持續釋放藥物輸送梦 置之第二實施例的放大橫截面圖。 圖3為一根據本發明之可控制及可持續釋放藥物輸送麥 置之弟三實施例的放大橫截面圖。 99138.doc -63- 200534887 圖4為圖2中所示實施例於線4-4截取之橫截面圖。 圖5示意性例示一根據本發明之方法製造一藥物輸送裝 置的實施例。 【主要元件符號說明】 100 ^ 200 ^ 300 藥物輸送裝置 110 、 210 、 310 外層 112 、 212 、 312 内管 114 、 214 、 314 儲槽、藥物核心 • 116 、 242 、 316 封蓋 118 、 120 内管末端 122 第一末端 124 第一流動路徑 126 流動路徑 216 、 318 栓塞 218 内管末端 220 内管末端 ^ 222 儲槽末端 224 、 320 226 線 228 外層部分 • 230 外層部分/擴散路徑 232 擴散路徑 234 部分、開口、孔 236 部分、孔 99138.doc -64- 200534887 238 栓塞末端 240 徑向外表面 322 孔洞

99138.doc -65-

Claims (1)

1. 200534887 十、申請專利範圍： -種可控制及可持續釋放之藥物輸送裝置，其包含： 二包广定量核酸基治療劑之内部藥物核心，及 (叫/刀覆蓋該核心之—第_聚合物塗層， 其中該聚合物塗層對該治療劑具有非涂透性。 2. Π求項1之藥物輸送裝置，其進-步包含覆蓋該核心至 =未：該第-聚合物層覆蓋之部分的一第二聚合物塗 層’其中該第二聚合物㈣對該治麵具有滲透性。 3·如請求W之藥物輸送裝置，其中該第二聚合物層位於該 核心與垓第一聚合物層之間。 4. 如請求項^之藥物輸送裝置，其中該第—聚合物層位於該 核心與遠弟二聚合物層之間。 5. -種可控制及可持續釋放之藥物輪送裝置，其包含： ()L 3定里核酸基治療劑之内部藥物核心， ⑻對㈣劑傳送具有非滲透性之-内管，該内管具有 第一及第二末端且覆蓋至少-部分該内部藥物核 心，該内管具有尺寸穩定性， ⑷一位於該内管第—末端處之非渗透性組件，該非渗 透!·生，且件防止邊藥劑經該内管第—末端傳送出該藥 物核心，及 ⑷位於。亥内官第二末端處之渗透性組件，該渗透性 組件允許該藥劑自該藥物核心經由該内管第二末端 擴散。 6· -種可控制及可持續釋放之藥物輸送裝置，其包含： 99138.doc 200534887 (e) 一包含一定量核酸基治療劑之内部藥物核心， ⑴對該藥劑傳送具有非滲透性之—内管，該内管且有 第一及第二末端且覆蓋至少-部分該内部藥物核 心，該内管具有尺寸穩定性，及 (g)位於該内管第一 楚-古*山占 弟以—末知處之渗透性組件，該等 滲透性組件允許該藥劑自該藥物核心經該内管第_ 及第一末端擴散。 7. 一種可控制及可持續釋放之藥物輸送裝置，其包含： ⑷-包含—定量核酸基治療劑之藥物核心， ⑻對該藥劑傳送具有滲透性之一第一聚合物塗層，及 ⑷對該藥劑傳送具有非料性之n合物塗層， 第二聚合物塗層覆蓋該藥物核心及/或該第-聚人 物塗層之一部分表面積。 σ 8 -種可一控制及可持續釋放之藥物輪送裝置，其包含： ⑷-包含-定量核酸基治療劑之藥物核心，及 (b)對該藥劑傳送具有渗透性之—第—聚合物塗層及一 第一聚合物塗層， 消=等兩個聚合物塗層具有生物侵純且以不同速率 9. 一種可控制及可持續釋放之藥物輸送裝置，其包含： (a) — 包^ 0 “ 疋里核酸基治療劑之藥物核心， (b) 對：藥劑傳送具有渗透性之一第一聚合物塗層，其 覆盡至少_部分該藥物核心， ⑷對^劑傳送具有非滲透性之_第二聚合物塗層， 99138.doc 200534887 其覆蓋該藥物核心或該第1合物塗層之至少一部 分，及 ⑷對該藥劑傳送具有渗透性之1三聚合物塗層，盆 覆蓋該藥物核心及該第二聚合物塗層， 其中邊藥劑之劑量釋放至少7天。 ίο 一種可控制及可持續釋放之藥物輪送裝置，其包含： ⑷包含—定量核酸基治療劑之藥物核心， (b)該藥劑傳送具有滲透一 弟一聚合物塗層，其覆 盡至 一部分該藥物核心， ⑷=劑傳送具有非滲透性之—第二聚合物塗層，其 後盖该藥物核心或該第一聚合物塗層之至少一部 分，及 (d)該藥劑傳送具有滲透 弟二聚合物塗層，其覆 蓋遠樂物核心及該第二聚合物塗層， 11 其中該藥劑之釋放維持該藥劑之—所要〜農度至少7天。 一種可一控制及可持續釋放之藥物輸送裝置，其包含： ⑻:包含-定量核酸基治療劑之藥物核心，及 ⑻非可蝕性聚合物塗層’該聚合物塗層覆蓋該藥物 :，對該藥劑傳送具有渗透性且基本無釋放速率 限制， < 干 其中該藥劑之劑量釋放至少7天。 12. 一種可一控制及可持續釋放之藥物輪送裝置，其包含： ⑷一包含—定量核酸基治療劑之藥物核心，及 ⑻非可蝕性聚合物塗層，該聚合物塗層覆蓋該藥物 99138.doc 200534887 核心、對該藥劑傳送具有滲透性且基本無釋放速率 限制， 其中該藥劑之釋放維持該藥劑之一所要濃度至少7天。 13. —種可控制及可持續釋放之藥物輸送裝置，其包含： Ο) —包含一定量核酸基治療劑之藥物核心， (b)對忒藥劑傳送具有滲透性之一第一聚合物塗層，其 覆蓋至少一部分該藥物核心， (〇對該藥劑傳送具有非滲透性之一第二聚合物塗層， 其覆蓋該藥物核心及/或該第一聚合物塗層之至少 50 /〇’ 5亥第二聚合物塗層包含一非滲透性膜及至少 一個非滲透性盤，及 ⑷對該藥劑傳送具有滲透性之—第三聚合物塗層，其 覆蓋該藥物核心、該第一聚合物塗層之未經塗覆部 分及該第二聚合物塗層， 其中該藥劑之劑量釋放至少7天。 14· 一種可控制及可持續釋放之藥物輸送裝置，其包含： 〇) —包含一定量核酸基治療劑之藥物核心， (b)對該藥劑傳送具有滲透性之_第_聚合物塗層，其 覆蓋至少一部分該藥物核心， ()對.亥菜劑傳送具有非滲透性之_第二聚合物塗層， 其覆蓋該藥物核心及/或該第一聚合物塗層之至少 50 /〇，该第二聚合物塗層包含一非滲透性膜及至少 一個非滲透性盤，及 ⑷對該藥劑傳送具有渗透性之一第三聚合物、塗層，其 99138.doc 200534887 15. 16.

   17. 18. 19. 20. 覆蓋該藥物核心、該第一聚合物塗層之未經塗覆部 分及該第二聚合物塗層， 其:該藥狀釋放維持該藥劑之-所要濃度至少7天。 :::項Μ中任一項之裝置，#中該第-聚合物塗層包 ::酿亞胺、聚石夕氧、聚(乳酸)、聚(乳酸共聚-乙醇酸) 或+ (己内g旨）。 如：求項2-4中任一項之裝置，纟中該第二聚合物塗層 含交聯聚乙烯醇、聚(乳酸)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸二 (己内酯）〇 厂 如=項2-4中任一項之裝置，請第二聚合物 一步包含聚乙二醇。 如印求項16之裝置，其中該第二聚合物塗層進一步包人 聚乙二醇。 έ 如請求項Μ4中任—項之裝置，其中該核酸基治療劑為— 適體。

   如請求項1-14中任一項之裝置，其中該核 核糖酶。 酸基治療劑為 21. 22. 23. 24. 如請求項1-14中任一項之裝置，其中該核酸基治療劑為一 反義劑。 如請求項丨·14中任一項之裝置，其中該核酸基治療劑為一 小型抑制性RN Α。 如請求項19之裝置，其中該核酸基治療劑為哌加它尸 (pegaptanib)。 如請求項20之裝置，其中該核酸基治療劑為安高两米 (Angi〇2；ymeTM) 〇 99138.doc 200534887 25·如請求項21之裝置，其中該核酸基治療劑係選自福米韋 生（fomivirsen)、阿利卡生（alicaforsen)、奥利默森 (oblimersen)、阿費尼它 ™ (Affinitac™)及昂考黴克-NG™ (Oncomyc-NGTM) 〇

   99138.doc