TW200526686A - Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease - Google Patents

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200526686 九、發明說明： 相關申請案之交叉文獻 本申請案依據35 U.S.C. 119，主張美國臨時申請案序號 60/5 04,405(2003年9月18日申請），名稱為••絲胺酸蛋白酶 (特別是HCV NS3-NS4A蛋白酶）之抑制劑（INHIBITORS OF SERINE PROTEASES，PARTICULARLY HCV NS3-NS4A PROTEASE)，，之權益，其揭示内容已以弓I用之方式併入本文 中〇 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種化合物，其可抑制絲胺酸蛋白酶活 性，特別係C型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性。因此，其 作用為干擾C型肝炎病毒之生命循環，而適用為抗病毒劑。 本發明亦有關此等化合物之醫藥組合物，其可於活體外使 用或供投藥給罹患HCV感染之患者。本發明亦有關製備該 化合物之方法及治療感染HCV之患者之方法，其係投與包 含本發明化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 C型肝炎病毒（"HCV”）感染為一種令人感嘆之人類醫學問 題。已知HCV為大多數非-A型、非-B型肝炎之主因，全球 估計有3%的人出現血清陽性反應[A. Alberti W a/·，nC型肝 炎天然史（Natural History of Hepatitis C)’’ J. Hepatology. 31·，（Suppl· 1)，pp· 17-24 (1999)]。單美國一地即有將近4 百萬人感染。[M. J. Alter以α/.，’’美國病毒性肝炎流行病學 (The Epidemiology 〇f Viral Hepatitis in the United States), 96163.doc 200526686

Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M· J Alter n 美國之 C型肝炎病毒感染（Hepatitis C Virus Infection in the United States)，丨’ J. Hepatology, 31·，（Suppl. 1)，pp. 88-91 (1999)]。 當首次曝露到HCV時，僅約20%的感染者會發展成急性 臨床肝炎，而其他人則自發性解除感染。然而，幾近70% 病例中，病毒所建立之慢性感染會持續數十年[S· Iwarson， π慢性肝炎之自然過程（The Natural Course of Chronic Hepatitis)/1 FEMS Microbiology Reviews. 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy，nC型肝炎之全球化監督與控制（Global Surveillance and Control of Hepatitis C)，” J- Viral Hepatitis, 6, pp. 3 5-47 (1999)]。因此經常造成肝臟發炎復發及漸進性 惡化，時常導致更嚴重疾病，如：肝硬化與肝細胞癌瘤[M.C· Kew，’’C型肝炎與肝細胞癌瘤（Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma)’’，FEMS Microbiology Reviews., 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et· al.，，fC型肝炎感染與肝細胞癌瘤發展之 關係（Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinonia)，n Proc._Natl.

Acad. Sci. USA, 87, pp· 6547-6549 (1990)]。不幸的是，對 慢性HCV造成之日漸衰弱並無廣泛之有效治療法。 HCV基因組編碼3010-3033個胺基酸之聚蛋白質[卩丄· Choo，et. al·，’’C型肝炎病毒之基因組織與變異性（Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus)?? Proc. Nntl Acad. Sci. USA. 88? pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et 96163.doc 200526686 al.，”自曰本非A型、非B型肝炎患者中分子選殖出之人類C 型肝炎病毒基因組（Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A，Non-B Hepatitis)，” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et· al·，，’自人類帶原 者單離出之C型肝炎病毒基因組之結構與組織（Structure

and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers),’’ J. Virol·, 65，pp. 1105-1113 (1991)]。HCV非結構性（NS)蛋白質棣推斷可能可提供病毒

複製所必要之基本催化機制。NS蛋白質衍生自聚蛋白質之 蛋白質分解作用[R· Bartenschlager et. al.，11 編碼 NS3/4 與 NS4/5接合處裂解作用所需之絲胺酸型蛋白酶之C型肝炎病 毒之非結構性蛋白質 3(Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions)" JL Virol·, 67，pp· 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al·，nC型肝 炎病毒所編碼絲胺酸蛋白質酶之判別法：依賴蛋白酶之聚 蛋白質裂解位置之決定（Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase- ependent Polyprotein Cleavage Sites)’’ J. Virol·· 675 pp. 2832-843 (1993); A. Grakoui et. al_，”C型肝炎病毒聚蛋白質裂解 產物之表現與鑑定（Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products)’丨 J. Virol·. 67，pp. 1385-1395 (1993); L· Tomei et. al·，nNS3 為 C 型肝炎病毒聚 96l63.doc 200526686 蛋白質處理過程所需之絲胺酸蛋白酶（NS3 is a senne proteinase required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein)’’， J· Virol·, 67, pp. 4017-4026 (1993)] HCV NS蛋白質3(NS3)所包含之絲胺酸蛋白酶活性有助 於處理大多數病毒酵素，因此係病毒複製與感染力所必 需。已知黃熱病毒NS3蛋白酶之突變會降低病毒感染力 [Chambers，T.J· et· al·，’’有證據顯示黃熱病毒之#結構性蛋 白質NS3之N-末端功能部位為在病毒聚蛋白質中負責位置 專一性裂解作用之絲胺酸蛋白酶（Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Proteinase Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein’’，Proc. Natl. Acad· Sci. USA, 87, pp· 8898-8902 (1990))。已知 NS3之前 181個胺基酸（病毒聚蛋白質之殘基1027-1207)包含NS3之 絲胺酸蛋白酶功能部位，其具有HCV聚蛋白質之所有四個 下游位置[C. Lin et al·，"C型肝炎病毒NS3絲胺酸蛋白酶： 反式裂解條件與處理動力學（Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: TVaw-Cleavage Requirements and Processing Kinetics)，’，J. Virol·, 68, pp. 8 147-8 1 57 (1994)]° HCV NS3絲胺酸蛋白酶與其相關輔因子NS4A協助處理 所有病毒酵素，因此被視為病毒複製所必需。此處理過程 類似亦涉及病毒酵素處理過程之人類免疫缺乏症病毒天冬 胺酸基蛋白酶。HI V蛋白酶抑制劑會抑制病毒蛋白質之處 理，為人類之強力抗病毒劑，此表示干擾此階段之病毒生 96163.doc 200526686 命循環，可作為醫療活性劑。因此，HCV NS3絲胺酸蛋白 酶亦為藥物發展之吸引人之目標。

目前仍未沒有任何令人滿意之抗-HCV劑或治療法。直到 最近，唯一建立之HCV疾病療法為干擾素治療法。然而， 干擾素有顯著副作用[M. A· Wlaker et al·，’’C型肝炎病毒： 最新療法與發展（Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress)，’ DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al·，’’C型肝炎之新療法（Current and Evolving Therapies for Hepatitis C)" Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.. 11，pp· 1 199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al· ’’與慢性病 毒性肝炎之cc干擾素療法相關之自殺（Suicide Associated

with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis)** L Hepatol., 21，pp· 241-243 (1994); P.F. Renault et al·，”a-干 擾素之副作用（Side Effects of Alpha Interferon)” Seminars in Liver Disease, 9，pp. 273-277· (1989)]且僅能誘發一部份 病例（〜25%)長期緩解[0· Weiland，”C型肝炎病毒感染之干 擾素療法（Interferon Therapy in Hepatitis C Virus Infection)’’， FEMS Microbiol· Rev·, 14, pp. 279-288 (1994)]。近來引進 之聚乙浠二醇化型（pegylated)干擾素（PEG-Intron®與 Pegasys®)及利巴菲林（ribavirin)與聚乙稀二醇化型干擾素 之組合療法（Rebetrol®)亦僅適度改善緩解比例且僅部份降 低副作用。此外，有效抗HCV疫苗之前景仍未確定。 因此，需要一種更有效之抗-HCV療法。此等抑制劑應具 有作為蛋白酶抑制劑，特定言之作為絲胺酸蛋白酶抑制 96163.doc 10 - 200526686 劑’更特定言之作為HCV NS3蛋 明確言之，此等化合物適 #制劑之醫療潛力。

劑。 、、；丙母劑’特定言之抗-HC V 【發明内容】 本發明提供一種式I化合物··

I 或其醫藥上可接受之鹽， 其中代號如本文中定義。 本發明提供一種式I-1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽， 其中代號如本文中定義。 本發明亦有關一種包含上述化合物之組合物，與其用 途。此等組合物可用於計晝侵入患者體内之侵入性器具之 前處理，在投與患者之前用於處理生物樣本如：血液，及 96163.doc 11 200526686 可用於抑制Hcv 供直接投與患者。每一例中之組合物均 製’及降低感染HCV之風險或嚴重性。 本發明亦有關一種製備式I化合物之方法。 【實施方式】 本發明提供一種式I化合物：

或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R9與R9,分別獨立為： 氮-5 (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_， [(C3_C10)·環烷基或-環烯基]-(Cl-C12)-脂系-， (C6-C10)_ 芳基-， (〇6-〇10)-芳基_((：：1_(：12)脂系-， (C3-C10)-雜環基 _， (C3-C10)-雜環基-(C1_C12)脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (C5-C10)-雜芳基-(C1_C12)_脂系·； 96163.doc 200526686 其中各R9與R9,中至多3個脂系碳原子可被Ο、N、NH、 s、SO或so2置換； 其中各119與119,分別獨立且可視需要經至多3個分別獨 立選自J之取代基取代； J為 i 素、-OR’、-N02、-CN、-CF3、-OCF3、-R’、氧 代基、硫代基、=N(Rf)、=N(ORf)、1，2-亞甲二氧基、1，2-伸乙二氧基、-N(Rf)2、-SR，、-SOR’、-S02R，、-S02N(R，)2、 -S03R，、-C(0)R，、-C(0)C(0)R，、-C(0)C(0)0R，、 -C(0)C(0)N(R’)2、-CCCOCH^CCCOR1、-C(S)R，、-C(S)OR’、 -C(0)0Rf、-0C(0)R’、-C(0)N(R，)2、-0C(0)N(R’)2、 -C(S)N(R，)2、-(CH2)G.2NHC(0)R’、-N(R，)N(R’)COR’、 -N(R，)N(R，）C(0)0R，、-N(R，)N(R，）CON(R，)2、-N(R，）S02R， 、-N(R，）S02N(R’)2、-N(R’)C(0)0R，、-N(R’)C(0)R，、 -N(R’)C(S)Rf、-N(R’)C(0)N(R’)2、-N(Rf)C(S)N(R’)2、 -N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-C(=NH)N(R，)2、-C(0)N(0R，)R， 、-C(=NOR，)R，、-0P(0)(0R’)2、-P(〇)(R’)2、-P(〇)(〇R，)2 或-P(0)(H)(0Rf);其中 各R’分別獨立選自： 氫， (C1-C12)-脂糸-’ (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-， [(C3-C10)-環烷基或-環烯基]-(Cl_C12)-脂系-， (C6_C10)_芳基-， (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂系-， 96163.doc 13 200526686 (C3-C10)-雜環基_， (CS-CiO)-雜環基 _(C1_C12)脂系_， (C5-C10)-雜芳基·，或 (C5-C1G)-雜芳基 _(C1_C12)_脂系 _ ; 原子可視需要且分別獨立射取代；

，、中兩個鍵結相同原子之R，基團可視需要形成且有至 多3個分別獨立選自n、NH 〇、S、SO與s〇2之雜原子 之3-至10-貝芳香環或非 rc6 Γ1Ω,. ^ 方杳衣，其中该環可視需要與 (C6-C10)方基、（C5_Cl〇) )雜方基、（C3-C10)環烷基或 (C3-C10)雜環基稠合，i中 -平任何％具有至多3個分別獨立 選自J之取代基； R1〇、R1G，、Ru與Ru，分別獨立為： 氫-， (C1-C12)·脂系-， (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_， [(C3-C10)-環烧基或·環烯基Hci_ci2)_脂系_， (C6-C10)-芳基 _， (€6-(：10)-芳基_((31-(：12)脂系-， (C3-C10)·雜環基-， (C3-C10)-雜環基 _(C1_C12)脂系 _， (C5-C10)-雜芳基—，或 (。5-(：10)_雜芳基-((^1_(^12)_脂系-; 其中任何環可視需要與（C6_C10)芳基、（C5_cl〇)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3_cl〇)雜環基稠合； 96163.doc 14 - 200526686 其中各R1〇、R10，、Rn與Rn，中至多3個脂系碳原子可依 化學上安定之排列法，被選自〇、NH、s、8〇或§〇2之雜 原子置換； 其中各R1〇、R10，、Ru與ru，分別獨立且可視需要經至 多3個分別獨立選自j之取代基取代；或 Rio為-OR’與 r1g，為 Η ;或 Rio 與 Rio·均為-OR’或 _SR，；或 Ri(^R1()，均為氟；或 R1〇與R1Q.與其所附接之碳原子共同形成5_至7_員飽和或部 份不飽和環系； 其中與奴原子鍵結之R1G與R1G，原子分別獨立為C(H)、 N、NH、〇、S、S0或 s〇2 ; 其中該環可視需要包含至多4個分別獨立選自N、nh、 Ο ' s、so、S02之雜原子； 其中任何原子可視需要經至多2個分別獨立選自J之取 代基單取代或多取代；與 其中該環可視需要與第二個選自（C6_Cl〇)芳基、 (C5-C10)雜芳基、（C3_cl〇)環烷基與（C3_ci〇)雜環基中之 裏稠口，其中該第二個環具有至多3個分別獨立選自j之 取代基；或 1與1110可與其所附接之環原子共同形成具有至多3個分別 獨立選自N、NH、Ο、S ' SO或S02之雜原子之3_至6•員 方香環或非芳香環；其中該環可視需要經至多3個分別獨 立選自J之取代基取代；或 96163.doc 200526686 R^、"可與其所附接之環 獨立選自Ν、ΝΗ、〇 ς Κ成具有至多3個分別 pm ⑽或⑽2之雜原子之3-至6-員 方香％或非芳香環； fr涯白t 肌而旻絰至多3個分別獨 立廷自：之取代基取代；或 R9與RU可與其所附接之環原子共同形成包人 子之橋連雙環系飽和⑽不：:成/ 3至多1〇個原 W伤不飽和碳環或雜環系；其中 一、視需要經至多3個分別獨立選 :::中雜環系中各雜原子係選自下列各物組IS 中.n、nh、〇、s、S(^s〇2;

Ri與R3分別獨立為： (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_， [(C3-C1G).環燒基冬環婦基卜⑼·⑴）_脂系_， (C6-C10)-芳基 _((：：κ12)脂系·，或 (C5-C10)-雜芳基 _(C“C12)_脂系…· 其中各與r3中至 之排列法，被選自〇、 換； 夕3個脂系碳原子可依化學上安定 N、NH、S、S〇或S〇2之雜原子置 其中各R#R3分別獨立且可視需要經至多3個分別獨 立選自J之取代基取代； R2、R4與R7分別獨立為： 氫-， (C1-C12)-脂系-， (C3_C10)_環烧基-(C1-C12)-脂系-，或 96163.doc 16 - 200526686 (C6-C 10)-芳基-(Cl-Cl2)-脂系-; 其中各R2、R4與I中至多2個脂系碳原子可依化學上安 定之排列法，被選自Ο、N、NH、S、SO及S02之雜原子 置換； 其中各R2、R4與R7可視需要經至多3個分別獨立選自 之取代基取代； R5與R5,分別獨立為氫或（C1-C12)-脂系，其中任何氫可視需 要被鹵素置換；其中Rs之任何末端碳原子可視需要被气 硫基或羥基取代；或r5為Ph4_CH2Ph^R5，為H，

Ph或-CHaPh基團可視需要經至多3個分別獨立選 ^ 代基取代；或 ' <取

Rs與R5,與其所鍵結之原子可共同形成具有至 Ν、ΝΗ、Ο、SO盥SO由她広7 個選自 ου興so?中雜原子之弘至6•員 飽和環；其中該環可 或#份不 衣』現而要經至多2個分別獨立 取代基取代； 、自J之 W為 Ο

〇

其中各R6分別獨立為 96163.doc 17 - 200526686 氮-’ (C1-C12)-脂系-， (C6-C10)-芳基-， (06-0：10)-芳基-((：1-(：12)脂系-， (C3-C10)-環烷基-或環烯基-， [(C3-cio)-環烷基-或環烯基hc1_c12>脂系·， (C3-C10)-雜環基-， (以^外雜環基^^⑺-脂系·， (C5-C10)-雜芳基-，或 (C5-cio)-雜芳基-(ci_ci2)n ; 其中R6可視需要經至多3個j取代基取代；或 兩個r6基團可與其所鍵結之氮原子共同形成具有至多 3個分別獨立選自N、随、〇、S、SO與S〇2之雜原子之3· 至10-貝芳香環或韭笔束# ^ , ^ P方香衣，其中該環可視需要與 (C6-C10)方基、（esc 1 〇、雜笔 j：. C10)雜方基、（c弘Cl〇)環烷基或 (C3-C10)雜環基榈合1 1 口其中任何裱具有至多3個分別獨立 選自J之取代基； ’、中各R8刀別獨立為观，；或〜基團與其所鍵結之石朋 原子可視而要共同形成（C3-C10)·員雜環，其中除了哪 外，尚具有至多3個選自.服，、〇、80與8〇2之雜原子； x^-c(〇)-^s(〇).^.S(〇)2_; V為-c⑼-、.s⑼…s(〇)2或·Ν㈣ 其中Rn為： 氫-， 96163.doc 200526686 (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或環烯基-， [(03-0：10)-環烷基-或環烯基]-((：1-012)-脂系-， (C6-C10)-芳基-， (C6-C10) -方基- (C1-C12)-脂糸-， (C3-C10)-雜環基-， (〇3-<：10)-雜環基-((31-(：12)-脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (〇5-(：10)-雜芳基-((31-(：12)-脂系-; 其中各R13中至多2個脂系碳原子可依化學上安定之 排列法，被選自0、N、NH、S、SO或S02之雜原子置換； 其中R13分別獨立且可視需要經至多3個分別獨立選 自J之取代基取代；

Rl2與Ri2,分別獨立為： 氫-， (C1-C12)-脂系-， (C6-C10)-芳基-， (〇6-(310)-芳基-((：1-(：12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或環烯基-， [(C3-C10)-環烷基-或環烯基]-(C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-雜環基-， (〇3-〇10)-雜環基-((：1-€：12)-脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (05-0：10)-雜芳基-((：1-(：12)-脂系-; 96163.doc 19 - 200526686 其中各Ri2與Rlr中至多3個脂系碳原子可依化學上安 定之排列法，被選自〇、N、NH、S、SO或802之雜原子 置換； 其中各1112與以12·可視需要經至多3個分別獨立選自了之 取代基取代；或

Ru與Ri2,與其所附接之氮共同形成（C3-C1〇)_雜環； 其中該（C3-C10)-雜環可視需要經至多3個分別獨立選 自J之取代基取代。 本發明提供一種式1-1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽 其中： z為0或1 ; R9與R9,分別獨立為： (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或-環烯基一， [(C3-C10)-環烧基或-環烯基]-(0-02)-脂系-， (C6-C10)-芳基 _， 96163.doc -20 - 200526686 (C6-C10)-芳基-(Cl-Cl2)脂系·， (C3-C10)-雜環基-， (€3-〇10)-雜環基-((：1_(：12)脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (€5-0：10)-雜芳基-((：1-(：12)-脂系-; 其中各R9與R9,中至多3個脂系碳原子可被Ο、N、NH、 S、SO或so2置換； 其中各R9與R9,分別獨立且可視需要經至多3個分別獨 立選自J之取代基取代； J為鹵素、-OR，、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、-R，、氧 代基、硫代基、=N(R’）、=N(OR’）、1，2-亞曱二氧基、1，2-伸乙二氧基、-N(R，)2、-SR，、-SOR，、-S02R’、-S02N(R，)2、 -S03R，、-C(0)Rf、-C(0)C(0)R，、-C(0)C(0)0R，、 -C(0)C(0)N(R，)2、-C(0)CH2C(0)Rf、-C(S)Rf、-C(S)OR，、 -C(0)0R’、-0C(0)R’、-C(0)N(R’)2、-0C(0)N(R’)2、 -C(S)N(Rf)2 ^ -(CH2)〇.2NHC(0)Rf ^ -N(Rf)N(Rf)CORf ^ -N(Rf)N(Rf)C(0)0Rf ^ -N(R,)N(Rf)CON(R?)2 > -N(Rf)S02Rf 、-N(R’)S02N(R’)2、-N(R’)C(0)0R，、-N(R，)C(0)Rf、 -N(R’)C(S)Rf、-N(R’)C(0)N(Rf)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、 -N(COR’)COR’、-N(ORf)R’、-C(=NH)N(R’)2、-C(0)N(0R’)R’ 、-C(=NOR’)R’、-0P(0)(0Rf)2、-P(〇)(R’)2、-P(〇)(〇Rf)2 或-P(0)(H)(0R’）；其中 各Rf分別獨立選自： 氫-， 96163.doc -21 200526686 (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-， [(03-0：10)-環烷基或-環烯基]-(<：1-012)-脂系-， (C6-C10)-芳基-， (06-010)-芳基-(0：1-(312)月旨系-， (C3-C10)-雜環基-， (〇3-〇10)-雜環基-((：1-(：12)月旨系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (€5-〇10)-雜芳基-((31-(：12)-脂系-; 其中R’中至多5個原子可視需要且分別獨立經J取代； 其中兩個鍵結相同原子之1^基團可視需要形成具有 至多3個分別獨立選自 N、NH、Ο、S、SO與S02之雜 原子之3-至10-員芳香環或非芳香環，其中該環可視需 要與（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳基、（C3-C10)環烷基 或（C3-C10)雜環基稠合，其中任何環具有至多3個分別 獨立選自J之取代基；

Rio、Rl(r、Rll與Rll1分別獨立為： 氩-， (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-i^ 烧基-或-¾ 細基-’ [(〇3-(310)-環烷基或-環烯基]-((：1_(：12)-脂系-， (C6-C10)-芳基-， (〇6-〇10)-芳基_((：1-(：12)月旨系-， (C3-C10)-雜環基-， 96163.doc -22 200526686 (€3-〇10)-雜環基-((：：1-(：：12)脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (C5-C10)·雜芳基 _(C1-C12)i 系一； 其中任何環可視需要與（C6_C10)芳基、（C5_cl〇)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（c弘cl〇)雜環基稠合； 中各R10、R10,、ru與，中至多3個脂系碳原子可依 化學上安定之排列法，被選自〇、NH、S、SO或s〇2之雜 原子置換； 其中各R10、Rl0,、Rn與Rn，分別獨立且可視需要經至 多3個分別獨立選自j之取代基取代；或 R10為-〇RH〇,為 Η ;或 Ri(^R1G，均為-OR，或 _SRi;或 Ri〇與Ri〇,均為氟；或 R10與R10,與其所附接之碳原子共同形成5_至7_員飽和或部 份不飽和環系； 其中與碳原子鍵結之尺^與Rig,原子分別獨立為c(h)、 N、NH、〇、s、SO或 S02 ; 其中該環可包含至多4個分別獨立選自N、nh、〇、s、 so、so2之雜原子； 、其:任何原子可視需要經至多2個分別獨立選自J之取 代基單取代或多取代，·與 其中該環可視需要與第二個選自(C6_C10)芳基、 (C5-C1G)雜芳基、（C3_⑽)環炫基與（C3_C1_環基中之 環稠合，其中該第二個環具有至多3個分別獨立選自J之 96163.doc -23 200526686 取代基；或 以9與R1()與其所附接之環原子丘 衣原于兴W形成具有至多3個分別獨 立，自1腿、〇、8、8〇或8〇2之雜原子之3_至6_員芳 香環或非芳香環；其中該環可視需要經至多3個分別獨立 選自J之取代基取代；或

Rio與Ru與其所附接之環原子丘同 、亍/、Π ^/成具有至多3個分別獨 立，自^題、〇、8、犯或阳2之雜原子之3_至6_員芳 香環或非芳香環；其中該環可視需要經至多3個分別獨立 選自J之取代基取代；或 R9與R"與其所附接之環原子共同形成包含至多1G個原子 之橋連雙環系飽和或部份残和碳環或雜⑽；其中該 環系可視需要經至多3個分別獨立選自J之取代基取代； 其中雜環系中各雜原子係選自下列各物組成之群中：N、 NH、〇、S、SO或 S〇2 ;

Ri(若存在時）與R3分別獨立為： (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烧基-或、環稀基… [(C3-C10)-環烷基_或_環烯基]·((：ι^ΐ2)_脂系—， (C6-C10)-芳基 _(C1-C12)脂系。，或 (C5-C10)-雜芳基-(C1_C12)_脂系 其中各R!(若存在時）與心中至多3個脂系碳原子可依 化學上安定之排列法，被選自〇、n、nh、s、so或so2 之雜原子置換； 八中各R!(若存在時）與反3分別獨立且可視需要經至多 96i63.doc -24 - 200526686 3個分別獨立選自；之取代基取代； R2、R4與R?(若存在時）分別獨立為： 氫-， (C1-C12)·脂系-， (C3-C1〇)-環烷基-(C1-C12)H，或 (C6-cio)-芳基 _(ci_ci2)n 中口尺2汉4與R?(若存在時）中至多2個脂系破原子可 依化學上安定之排列法，被選自Ο、N、NH、S、SO或S02 之雜原子置換； /、中各R2、R4與尺7(若存在時）可視需要經至多3個分別 獨立選自J之取代基取代； 5”1^5刀別獨立為氫或（(：：1_(：：12)_脂,系，其中任何氫可視需 要被IS素置換；其中R5之任何末端碳原子可視需要被氮 硫基或羥基取代；或R5為HCH2P1^R5，為H，其中該

Ph或-CH2Ph基團可視需要經至多3個分別獨立選自J之取 代基取代；或 I與I，與其所鍵結之原子可視需要共同形成具有至多2個 選自N、NH、〇、S0與s〇2中雜原子之3_至6 份不飽和環;其中該環可視需要經至多2個分別 J之取代基取代； W為： 96163.doc -25 200526686

Y為_C02H、40出之衍生物、或-C〇2h之生物電子等 排物； 其中各R6分別獨立為： 氫崎， (C1-C12)-脂系-， (C6_C 10)·芳基 _， ((：6-(：10)-芳基-(〇1-(：12)脂系-， (C3-C10)-環烷基_或環烯基_， [(C3_C10>環烷基-或環烯基]-(Cl-C12)-脂系·， (C3-C10)-雜環基 _， (C3-C10)-雜環基气C1-C12)_脂系 _， (C5-C10)-雜芳基_，或 (〇5-(：10)-雜芳基_((：：1-(：12)-脂系-; 其中R6可視需要經至多3個j取代基取代；或 兩個R6基團可視需要與其所鍵結之氮原子共同形成具 有至多3個分別獨立選自n、NH、Ο、S、SO與S02之雜原 96163.doc -26 - 200526686 0員芳香％或非芳香環，#中該環可視需要與 (C6-C10)务基、（c5_ciq)雜朴 v〕uu)雜方基、（C3_cl〇)環烷基或 (C3-C10)雜環基稠合，复 四 八中任何ί辰具有至多3個分別獨立 選自J之取代基； /、中各R8刀別獨立為_〇R’ ；基團與其所鍵結之侧 原子共同形成（C3_Cl〇)_員雜環，其中除了棚原子外，尚 具有至多3個選自N、皿，、〇、s〇與叫之雜原子； X為 _C(0)-、_s(〇)u(〇)广； V 為-c(0)-、-s(0)-、-s(o)2-或-N(Ri3)_ ; 其中Rn為： 氫-， (C1_C12)_脂系-， (C3-C10)-環烷基_或環烯基_ , [(C3-C10)-環烷基_或環烯基]_(C1-C12)_脂系_， (C6-C 10)-芳基 _， (C3-C10)-雜環基 _， (C3-C10)·雜環基 _(C1_C12>脂系 _， (C5-C10)-雜芳基-，或 (C5_C10)_雜芳基-(C1-C12)-脂系-; 其中Ru中至多2個脂系碳原子可依化學上安定之 排列法，被選自〇、N、NH、S、SO或S02之雜原子置 換； 其中R!3可視需要經至多3個分別獨立選自J之取 96163.doc n 200526686 代基取代；

Rl2與Rl2’分別獨立為： 氫， (C1_C12)_脂系-， (C6-C10)-芳基-， (C6-C10)-芳基 _(C1_C12)·脂系-， (C3-C10)-環烷基-或環烯基_， [(C3-C10)-環烷基-或環烯基]_(C1_C12)_脂系_， (C3-C10)-雜環基-， (〇3-(：10)-雜環基-(〇1_(：12)-脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (匸5-(：10)-雜芳基-((31-(：12)_脂系-; 其中各Ru與Rir中至多3個脂系碳原子可依化學上安定 之排列法，被選自0、N、NH、S、SO或S02之雜原子置換； 其中各尺^與！^2,可視需要經至多3個分別獨立選自了之取 代基取代；或

Ru與Rw與其所附接之氮共同形成（C3_C10>雜環； 其中該（C3-C10)-雜環可視需要經至多3個分別獨立選自了 之取代基取代；及 '

Ri4與Rl5分別獨立為： (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烧基-或環烯基-， [(C3-C10)-環烷基-或環烯基]_(ci_ci2)_脂系_， (C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂系-， 96163.doc -28 - 200526686 (C5_C 10)-雜芳基-(Cl-Cl2)-脂系-， 其中各Rl4與Rl5中至多3個脂系碳原子可依化學上安定 之排列法，被選自Ο、N、NH、S、SO或S02之雜原子置 換； 其中各Rl4與Ri5分別獨立，且可視需要於各可取代之位 置上經至多3個分別獨立選自J之取代基取代。 定義 術語f•芳基，，用於本文中指單環或雙環之碳環芳香環系。 苯基為單環芳香環系實例。雙環芳香環系包括其中兩個環 均為芳香系之環系例如：萘基，與兩個環中只有一個環為 芳香系之環系，例如：萘滿。咸了解，用於本文中術語 "(C6-C10) -芳基包括任何一個C6、C7、C8、C9與C10單環 或雙環之碳環芳香環系。 術語”電子等排物”-C02Hffi於本文中意指該化學部份基 團可替代生物活性分子中之羧酸基團。此等基團實例揭示 於 Christopher A 〇

Lipinski，'·藥物設計中之電子等排物（Bioisosteres in Drug Design)’’ Annual Reports in Medicinal Chemistry, 21， pp· 286-88 (1986)，及 C· W· Thomber，，，藥物設計之異構學 與分子修飾法（Isosterism and Molecular Modification in Drug Design)’’ Chemical Society Reviews, pp. 563-5 80 (1979)。此等基團實例包括（但不限於）：-COCH2OH、 -CONHOH、SC^NHR1、-S03H、-PO(OH)NH2、-CONHCN、 0S03H、-C0NHS02Rf 、-PO(OH)2 、-PO(OH)(OR，）、 96163.doc -29 200526686 -PO(OH)(R’）、-OPO(OH)2、-OPO(OH)(OR，）、-OPO(OH)(R’）、 HNPO(OH)2、-NHPO(OH)(ORf)、-NHPO(OH)(R，）

術語’’雜環基’’用於本文中指單環或雙環之非芳香環系， 其各環中依化學上安定之排列法具有1至3個選自Ο、N、 NH、S、SO與S02之雜原子或雜原子基團。”雜環基”之雙環 非芳香環系具體實施例中，一個或兩個環可包含該雜原子 或雜原子基團。咸了解，用於本文中術語’’（C5-C10)-雜環基-π 包括任何一個5、6、7、8、9與10個原子之單環或雙環之非 芳香環系，其各環中依化學上安定之排列法具有1至3個選 96163.doc 30 200526686 自Ο、N、NH與S之雜原子或雜原子基團。 雜環實例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基）-笨并味吐 -2-酮、2_四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫嘍吩基、3_ 四鼠p塞1%基、2 -嗎咐基、3 -嗎琳基、4 -嗎琳基、2 _硫嗎琳基、 3- 硫嗎琳基、4-硫嗎琳基、；i_吡咯啶基、2-吡咯啶基、3_吡 咯啶基、1-四氫哌畊基、2-四氫哌畊基、3-四氫哌畊基、丨_哌 啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3_吡唑啉基、仁 吡唑啉基、5-吡唑啉基、丨_哌啶基、2_哌啶基、3_哌啶基、 4- 哌啶基、2-嘍唑啶基、3_噻唑啶基、‘嘧唑啶基、咪唑 啶基、2-咪唑啶基、4_咪唑啶基、5-咪唑啶基、吲哚啉基、 四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫醇烷基、苯并二嘍烷、 與1，3-二氫-咪唑-2-9¾。 術語”雜芳基”用於本文中指單環或雙環之芳香環系，其 各環中依化學上安定之排列法具有丨至3個選自〇、N、 與S之雜原子或雜原子基團。’’雜芳基π之此等雙環芳香環系 具體實施例中： ι' _ 一或兩個環可為芳香系；及 _ -或兩個環可包含該雜原子或雜原子基團。咸了解， 用於本文中術語，’(C5_叫雜芳基，包括任何一個5、6、7 8 9與10個原子之單環或雙環之芳香環系，其各環中依π :上女疋之排列法具有⑴個選自〇、Ν、簡與S之 或雜原子基團。 雜芳基環實例包括 咪唑基、4-咪唑基、< 2夫喃基、3 -吱喃基、]sf -咪α坐基、2 _ -ϋ米嗤基、苯并味。坐基、3 _異$ σ坐基、 961 6 3.d 〇 200526686 4- 異$。坐基、5-異吟σ坐基、2-号唾基、4-4。坐基、5-4唑基、 Ν-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-°比°定基、2-,淀基、4-,唆基、5-。密唆基、塔畊基（例如： 3-嗒畊基）、2-嘍唑基、4-嘧唑基、5-Ρ塞唑基、四唑基（例如： 5- 四唑基）、三唑基（例如：2_三唑基與％三唑基）、2_噻吩基、 3-嘧吩基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲哚基（例如：入吲 σ朵基）、°比ϋ坐基（例如：2-°比嗤基）、異ρ塞α坐基、1，2,3-号二唾 基、1，2,5-噚二唑基、ι，2,4-噚二唑基、ι，2,3_三唑基、1，2,3-口塞二唾基、1，3,4_嘧二唑基、ι，2,5-噻二唑基、嘌呤基、0比 畊基、1，3,5-三畊基、喹啉基（例如：2_喹啉基、3_喹啉基、 4^奎啉基），與異ρ套琳基（例如：丨-異邊琳基、3_異邊啉基、 或4 -異峻琳基）。 術語”脂系”用於本文中指直鏈或分支烷基、烯基或炔 基。咸了解，用於本文中術語”（(：1<12)-脂系」，包括任何一 個 Cl、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、CIO、C11 與 C12直鏈或分支之碳原子烷基鏈。咸了解，烯基或炔基具體 貫加例之月曰系鏈中需要至少兩個碳原子。術語”環烧基或環 烯基”指單環或稠合或橋連之雙環碳環非芳香環系。環烯基 環具有一個或多個不飽和單位。咸了解，用於本文中術語 ’’（C3-C10)-環院基-或-環烯基_，，包括任何一個c3、C4、C5、 C6、C7、C8、C9與C10單環或稠合或橋連之雙環碳環。較 佳環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯 基、環庚基、％庚烯基、原冰片基、金剛烷基與萘烷基。 本文所採用碳原子之表示法可以指定之整數或穿插之整 96163.doc -32 - 200526686 數表示。例如：（C1-C4)-烷基中之碳原子數為丄、2、3或* 個m ’此等表示法係指適當基團中之總原子數。例 如：（C3-C10)-雜環基中，碳原子與雜原子總數為3(如：二 4口元）、4、5、6(如：嗎啉）、7、8、9或 1〇個。 片語’’依化學上安定之排列法”用於本文中指該化合物結 構可使化合物具有充分安定性，足以經相關技藝上已知之 任何方法製造與投藥給哺乳動物。典型地，此等化合物在 沒有水份或其他化學反應條件下，可於4〇〇c或以下之溫度 保持安定至少一周。 具體實施例 根據式I或式I-1化合物之具體實施例，

?13 R12’ 基團為：

Rl2>rNrsV Αι2 δ

其中：

Ri2、R12,、與r13如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式I-1化合物之另一項具體實施例：

Rl2' 基團為： 其中：

Rl2,為氫； 96163.do -33 200526686 R 1 2 為· (C1-C12)-脂系-， (C6-C10)-芳基-， (06-010)-芳基-((：1_0：12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或環烯基-， [(C3-C10)-環烷基-或環烯基HC1-C12)•脂系-， (C3-C10)-雜環基-， (〇3-<：10)-雜環基-((：1-(：12)-脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (〇5-〇10)-雜芳基-((：1-(312)_脂系-; 其中R12中至多3個脂系碳原子可依化學上安定之排列 法，被選自Ο、N、NH、S、SO或S02之雜原子置換； 其中R12可視需要經至多3個分別獨立選自J之取代基 取代；且

Ri3如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例： R12' 子13 :基團為. r12. r13 R12- Q 〇

R k12' Ru’ 0 或 0 R、12’ 〇 ; 其中：

Rl 2'為氮，

Rl 2 為： (C1-C12)-脂系-， 96163.doc -34 - 200526686 (C3-C10)-環烷基_或環烯基_， 其中Ru中至多3個脂系碳原子可依化學上安定之排列 法，被選自〇、心丽、8、50或奶2之雜原子置換； 其中Rlz可視需要經至多3個分別獨立選自J之取代基 取代；且 R!3如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例：

H12V-xX ^12' 基團為：

其中：

Ri2,為氫；且

Rl 2 為： (C1-C12)·脂系-， (C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂系-，或 (C3-C10)-環烷基-或環烯基-， 其中Ru中至多3個脂系碳原子可依化學上安定之排列 法，被選自Ο、N、NH、S、SO或S02之雜原子置換；且 其中Ru可視需要經至多3個分別獨立選自j之取代基 取代。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例： 96163.doc -35 200526686

丫 rV，， ^Y - CTff · ^v 氣 〇τΛ" · 根據式I或式I-l化合物之另一項具體實施例： 0

Ά ’ τιΥ 或 cnV 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式IA化合物：

其中：

Ri、R2、R3、R4、R5、R5·、r7、r9、r9、R 〇、R 〇、R"、

Rn，、Ru、z、與W如本文中任何具體實施例之定義。 根據式ΙΑ化合物之一項具體實施例，z為1，w係選自： 96163.doc •36- 200526686

且R6與R8如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IA化合物之另一項具體實施例，2為

W係選自

且尺^與!^5如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式Μ化合物之另一項具體實施例

Ri2-Nf λ %R12'基團為：

尺以與!^2,如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式1-1化合物之另—項具體實施例：

其中： 96 1 63.do -37 - 200526686

Rl2,為氯；且 Rl2 為： (C1-C12)-脂系-， (C6-C10)-芳基 _(C1-C12)-脂系-，或 (C3-C10)-環烷基-或環烯基_， 其中Ru中至多3個脂系碳原子可依化學上安定之排列 法，被選自0、N、NH、S、SO或802之雜原子置換；且 其中心2可視需要經至多3個分別獨立選自】之取代基 取代。 ^12 基團係附接 kl2'基團係附接

R12-N 某些式I具體實施例中，z為i N(R7)，R7為氳。 某些式1-1具體實施例中，2為i N(R7)，r7為氫。 2為0， kl2·基團 某些式1-1化合物之具體實施例中， 係附接N(R2)，R2為氫 根據式工或式μ化合物之另- 基團為· HP' 其中： 96163.doc -38 - 200526686 η為0、1或2 ; ζ與Ζ’分別獨立為c(H)、Ν、ΝΗ、Ο或S ; R9、R9·、R"與Ru，如本文中任何具體實施例之定義；及 3 Z與Z之螺環可視需要經至多3個J取代基取代；其中J 如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式I- i化合物之另一項具體實施例··

%

r9. or

R"與Ru，均為H ; n為〇、i或2 ;

其中J /、R9如本文任何具體實施例中之定義；及 含Z與Z，之螺環可視需要經至多3们取代基取代 本文任何具體實施例中之定義。 根據式！或式W化合物之另一項具體實施例：

基團為： 96163.do 39 - 200526686

其中： η為0或1。 根據另一項具體實施例’本發明提供一種式ΙΒ化合物：

Ri、R2、R3、R4、R5、R5,、r7、R9、R9、R"、R"、Ri2、 z、Z、Z’、n與w如本文任何具體實施例中之定義。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式Ιβ_丨化合物：

IB-1 其中：

Ri、R2、R3、R4、R5、R5.、r7、r9、r9,、R"、Ru，、Ri2、 R12,、X、V、n、z、Z、Z·、與w如本文任何具體實施例中 之定義。 根據式IB或式IB-1化合物之一項具體實施例中，2為1，w 96163.doc -40 - 200526686 係選自：

且R6與Rs如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IB或式IB-1化合物之一項具體實施例中 係選自：

且R14與R15如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例：

其中： 2與乙分別獨立為C(H)、N、NH、0或S ; R9、R9,、Ru與Rir如本文任何具體實施例中之定義；及 96163.doc 200526686 周口笨并％可視需要經至多3個了取代基取代，其中了如本 文任何具體實施例中之定義。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式ic化合物··

z、Z、Z’與W如本文任何具體實施例中之定義；及 稠合苯并環可視需要經至多3個；取代基取代，其中了如本 文任何具體實施例十之定義。 根據式1C化合物之另一項具體實施例，咖，球/，為s， R 9、R9’、RU、與 Rn.為 Η，Ri、R2、R3、I、r5、R5、R”

Rl2 /、w如本文任何具體實施例中之定義，稿合苯并環 可視需要經至多3個J取代基取代，其中J如本文任何具體實 施例中之定義。 式1C化合物之另一項具體實施例中，z為〇，z與為s， R9、R9,、Ru、與 Rlr為 Η，Rl、R2、r3、r4、R5、Rs,、R7、

Ru、與W如本文任何具體實施例中之定義，稠合苯并環可 視需要經至多3個J取代基取代，其中j如本文任何具體實施 例中之定義。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式ICq化合物·· 9 6 1 63.doc -42 200526686

其中：

Rl、R2、R3、R4、R5、R51、R7、R9、R9,、Rh、R n 11 K11，、R12、 R!2,、X、V、z、Z、Z’與W如本文任何具體實施例中之定 義；及 稠合苯并環可視需要經至多3個J取代基取代，其中j如本 文任何具體實施例中之定義。 根據式IC-1化合物之另一項具體實施例，2為i，2與2；，為 s，R9、R9i、R"、與 R"，為 Η，Ri、R2、R3、R4、Rs、r5,、 R7、R12、Rlr、X、V與W如本文任何具體實施例中之定義， 稠合苯并環可視需要經至多3個J取代基取代，其中j如本文 任何具體實施例中之定義。 根據式IC-1化合物之另一項具體實施例，z為〇，z與Z，為 S ’ R 9、R9,、R"、與 Ru，為 H，Ri、、r4、、 R7汉12、1112’、\、乂與\^如本文任何具體實施例中之定義， 稠δ笨并環可視需要經至多3個）取代基取代，其中^如本文 任何具體實施例中之定義。 根據式1C或IC-1化合物之另一項具體實施例，2為i，w 96163.doc 43 - 200526686

且r6與r8如本文任何具體實施例中之定義。 根據式1C或IC-1化合物之另一項具體實施例，z為0，W 為·

且R14與R15如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或1-1化合物之另一項具體實施例，

其中： R9、R9，、Rll、與 Rll1為氮；且 R’係選自： 氫-， (C1-C12)-脂系-， 96163.doc 44 200526686 (C3-C10)-環烷基-或環烯基-， [(C3-C10)-環烷基-或環烯基HC1-C12)-脂系-， (C6-C10)-芳基-， (06-010)-芳基-((31-012)-脂系-， (C3-C10)-雜環基-， (03-010)-雜環基-(0：1-(：12)_脂系-，

(C5-C10)-雜芳基-，或 (05-0：10)-雜芳基-((：1-(：12)-脂系-; 其中Rf中至多5個原子可視需要分別獨立經J取代。 根據式I或1-1化合物之另一項具體實施例，

基團為 其中：

R9、R9，、Rll、與 Rll，為氮。 根據式I或1-1化合物之另一項具體實施例，

基團為 其中： R9、R9，、Rll、與 Rll，為氮。 96163.doc -45 200526686 根據另—項具體實施例，本發明提供一種式ID化合物：

z與W如本文任何具體實施例中之定義。 根據另項具體貫施例，本發明提供一種式ID_丨化合 物：

其中： m、R4、R5、R5,、R7、R9、R9、Ri、R"、〜、 1112_、\、乂、2、與|如本文任何具體實施例中之定義。 根據式或式ID」化合物之另—項具體實施例，…。 根據式id或式m-丨化合物之另一項具體實施例，ζ為0。 根據式m或式m-丨化合物之另—項具體實施例，2為1， w係選自： 96163.doc -46 - 200526686

且反6與Rs如本文任何具體實施例中之定義 一項具體實施例 根據式ID或式ID-1化合物之另 W係選自：

施例中之定義。 —項具體實施例 且R14與R15如本文任何具體實 根據式I或式1-1化合物之另 RV1

基團中 R9、R1()、R10,、Ru、與 Ru.為 H ;及 R9'為： (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或環烯基_， (C6-C10)·芳基-’ (C3-C10)-雜環基-，或 (C5-C10)-雜芳基-; 其中R9,中至多3個脂系碳原子可被〇、N、 96163.doc -47 - 200526686 或8〇2置換； 其中R9’分別獨立且可視需要經至多3個分別獨立選自j 之取代基取代。 根據式I或式I-1化合物之另一項具體實施例，

基團為：

R9、R9,、R10、Ru、與 Rn，為 Η ;及 RlO'為： (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或環烯基-, (C6_C10)-芳基-， 其中任何環可視需要與（C6-C10)-芳基_、（C5_cl〇)^ 芳基…（C3-C10)·環烷基或（C3_C10)雜環基稠合； 其中Rio,中至多3個脂系碳原子可依化學上安定之排列 法，被選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置換； 其中R1〇,分別獨立且可視需要經至多3個分別獨立選自 :之取代基取代。 96163.doc -48 - 200526686 根據式I或式I- 1化合物之另一項具體實施例，

次基團為:

其中R1〇·基團分別獨立且可視需要經至多3個分別镯立選自 }之取代基取代。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，

基團中： 汉9、R9·、R10、R10，與 Ru 為 H ;及 Ri 1，為： (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或環烯基-， (C6-C10)-芳基-， 其中任何環可視需要與（C6_C10)-芳基-、（C5_C10)-雜 芳基-、（C3-C10)-環烷基或（C3_C10)雜環基稠合； 其中Rn，中至多3個脂系碳原子可依化學上安定之排列 法，被選自Ο、NH、S、SO或302之雜原子置換； 其中Rn，分別獨立且可視需要經至多3個分別獨立選自 J之取代基取代。 根據式I或式I-1化合物之另一項具體實施例， 96163.doc -49 - 200526686

基團為：

根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，

R9、Ri〇、Rii、與 Rn，為 Η ;及 Rgr 與 Rnr 為·· (C1-C12)-脂系， (C3-C10)-環烷基-或環烯基-， 其中119，與1110|中至多3個脂系碳原子可依化學上安定之 排列法，被選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置換；且 其中119，與111()，分別獨立且可視需要經至多3個分別獨 立選自J之取代基取代。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，

根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例， 96163.doc -50 - 200526686

Rii

基團中 R9、R9，、Ri〇，、Rii、與 Rii，為 Η，及 R，為： (C6-C10)-芳基_， (C6-C10) -方基- (C1-C12)-脂糸-’ (C3-C10)-雜環基-， (〇3-(310)-雜環基-((31-(：12)脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，與 (〇5-(：10)-雜芳基-((：1弋12)-脂系-; 其中R’中至多5個原子可視需要且分別獨立經J取代。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，

OR

96163.doc 200526686

trr 其中R’中至多5個原子可視需要且分別獨立經J取代。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例， 0 OR. Rii^lX-Rio1

Rq Rg基團為：

其中R’中至多5個原子可視需要且分別獨立經J取代 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例， 96l63.doc 52 - 200526686

根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，

R9、R9’、Rio，、Rii、與 Rir為 Η ;及 R’係選自： (C6-C10)-芳基-C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)-脂系-，及 (〇5-(：10)-雜芳基-((^1-(：12)-脂系-; 其中Rf中至多5個原子可視需要且分別獨立經J取代 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，

R 9R 基團為：

其中Rf中至多5個原子可視需要且分別獨立經J取代。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式IE化合物 96163.doc 53 200526686

其中： 1 R2 R3、R4、R5、Rs，、r7、r9、、R"、R，、R"、

Rir、Ru、Z與W如本文任何具體實施例中之定義。 根據另項具體貫施例，本發明提供一種式IE- i化合物：

Ri、R2、R3、R4、R5、R5.、r7、r9、r9,、Rl〇,、R丨、Rll、 R11，、Ri2、R12.、z、X、V與w如本文任何具體實施例中之 定義。 根據式IE或式IE-1化合物之一項具體實施例，z為1。 根據式IE或式IE-1化合物之另一項具體實施例，z為〇。 根據式IE或式IE-1化合物之另一項具體實施例，z為1，W 係選自： 96163.doc -54 - 200526686 ο ο

且R6與Rs如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IE或式IE-1化合物之另一項具體實施例，2為〇, w 係選自：

且反“與！^5如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，

其中 A環為具有至多3個分別獨立選自：n、nh、〇、⑽或以 中雜原子之5-至6-員芳香環或3_至6_員非芳香環； 其中該A環可視需要與（C6_Cl〇)芳基、（c5_ci〇)雜芳基 (C3-C10)環烷基、或（C3_cl〇)雜環基稠合； 96163.doc 200526686 其中任何環均具有至多Μ固分別獨立選自j之取代基； R9、尺9,、R10,、與Rn，如本文任何具體實施例中之定義 根據式I或式I-1化合物之另一項具體實施例，

基團為：

基團為：

施例 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實 RV1,

基團為：

項具體實施例 根據式I或式1-1化合物之另一 96163.do -56- 200526686

fV

基團為

根據另項具體貫施例，本發明提供一種式if化合物：

其中： z 1 R2、R3、R4、Rs、Rs,、R7、、R 〇、r" R12、 …與A環如本文任何具體實施例中之定義。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式IF-1化合物：

R2 尺3、R4、R5、R5,、R?、&、R 〇、R 2、 12 z X、V、w與A環如本文任何具體實施例中之定義。 才艮夺虔另_ 具體實施例，本發明提供一種式IF_2化合物： 96163.doc 57 - 200526686

其中： V與W如本文任 具體貫施例，z

Ri、R2、R3、r4、r5、r5,、r7、z、χ、 何具體實施例中之定義。 根據式IF、式if-1或式IF-2化合物之一項 根據式IF、式if-ι或式IF_2化合物之另一項具體實施例， z為0 〇 根據式IF、式IF-1或式IF-2化合物之一項具體實施例，z 為1，W係選自： η η

且R6與R8如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IF、式IF-1或式IF_2化合物之另一項具體實施例 z為0，W係選自： 96163.doc -58- 200526686

且尺“與!^5如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，

Rii

基團為· 11

其中： A環為具有至多3個分別獨立選自：N、NH、〇、s〇或s〇2 中雜原子之5_至6-員芳香環或3_至6_員非芳香環； 八中4 A%可視需要與（C6_cl〇)芳基、（C5_ci〇)雜芳基、 (C3-Cl〇)環烷基、或（C3-C10)雜環基稠合； 其中任何環均具有至多3個分別獨立選自；之取代基；及 R9'、Rio,、Ru與Ru，如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式I-1化合物之另一項具體實施例，

9 6 1 6 3 . d 〇 -59 - 200526686

根據另-項具體實_，本發明提供—種式ig化合物：

其中： 職=Γ、〜、I、〜' I、％、I。’、RU,、&、Z、 ^ %如本文任何具體實施例中之定義。 根據另一項具體實施例，本發明提供-種式IG-1化合物： 96163.doc -60 - 200526686

其中： 、R9，、Rio，、Rll，、R12、

Ri、R2、R3、R4、R5、1^5'、R

Ru.、z、W、X、V與A環如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IG或式IG-1化合物之一項具體實施例，z為1。 根據式IG或式IG-1化合物之另一項具體實施例，z為〇。 根據式IG或式IG-1化合物之另一項具體實施例，z為1， W係選自；

且R6與R8如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IG或式IG-1化合物之另一項具體實施例，z為〇， W係選自：

96163.doc -61 200526686 且尺“與！^5如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式I]化合物之另一項具體實施例，

其中： B環形成3-至20-員碳環或雜環系； 其中各B環為芳香環或非芳香環； 其中雜環系中各雜原子為N、NH、〇、SO或S〇2; 八中B環可視需要與（C6-C10)芳基、（C5-C1〇)雜芳基、 (C3_cio)環烷基、或（C3-C10)雜環基稠合； 其中各環具有至多3個分別獨立選自j之取代基；及 R9,與如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，

本發明提供一種式IH化合物·· 96163.doc -62- 200526686

IH 其中： R1、尺2、R3、r4、r5、r5,、R7、r9,、R"、Ri2、z、w與 B環如本文任何具體實施例中之定義。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式出-i化合物：

其中：

Rl、尺2、R3、R4、r5、r5,、r7、r9·、Ru·、R12、R12·、Z、 X、V、W與B壞如本文任何具體實施例中之定義。 根據根據式IH與式IH-1化合物之一項具體實施例，z為1。 根據式IH與式IH-1化合物之另一項具體實施例，z為0。 根據式IH或式IH-1之另一項具體實施例，z為1，W係選自：

96163.doc -63 200526686 且r#r8如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IH或式1Μ化合物之另-項具體實施例，z為〇 w係選自：

且尺“與！^5如本文任何具體實施例中之定義。

根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例之冒為： V、 0 ; 其中W中之NR6R6係選自-NH-(C1-C6脂系）、-NH_(C3-C6環 院基）、-NH-CH(CH3)-芳基、或-NH-CH(CH3)-雜芳基，其中 該芳基或該雜芳基可視需要經至多3個齒素取代。

根據式I或式I-1化合物之另一項具體實施例，W基團中之 皿6116為： iar〇 , , ^γζτ°\ 你F職VVO：: 根據式I或式I-1化合物之另一項具體實施例，，w基團中之 服6汉6為： 96 1 63.do -64 - 200526686 %糾r〇 ,相 十 或十^C^". 式I或式1-1化合物之另一項具體實施例中’〜基團中之 nr6r6 為： 嫻> 十Μγ^Ο,

令ν〇^α或如Hr^F 式I或式i-i化合物之另一項具體實施例中’ |基團中之 nr6r6 為：

A V . 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，|基團中之 為：

^ 十8〆 +V〇"F iBr〇 ^γ〇-α, ^pCrcl 1 依，〇;: WQ;F . 根據式I或式I-l化合物之另一項具體實施例，w基團中之 NR6R6 為： 96163.do -65 200526686

之 式I或式1-1化合物之另一項具體實施例中，w基團中 NR_6R6 為：

根據另一項具體實施例，本發明提供一種式U化合物

IJ 其中：

9、R9，、R Z、R丨、R2、R3、R4、R5、R5.、R6、R7 R”

Ri 0’、Ru、Rn，、與!^2如本文任何具體實施例中之定義。 根據另一項具體實施例，本發明裎 I Θ徒供一種式IJ-1化合物

其中： 96163.doc -66- 200526686 10，、 施例中之

Ri、R2、R3、R4、R5、R5·、r6、R?、R9、r9,、Ri〇、R

Ru、Ru’、R12、R12,、z、X與从如本文任何具體實 定義。 根據式IJ與式IJ-1化合物之一項具體實施例，2為又。 根據另一項具體實施例，式J或式U化合物中之…為：

其中r8如上述定義。 根據式I或式1-1化合物中w之另一項具體實施例，各R 與硼原子共同為（c5-CIO)-員雜環，其中除了硼與兩個氧原 子以外，沒有其他雜原子。一項具體實施例中，該雜環為·

其中R’為（C1-C6)-脂系。另一項具體實施例中，R，為曱某。 根據另一項具體實施例，當式Ϊ或式ί-l化合物中之w如下 式時：

其中Rs如上述定義，則z為1。 根據另一項具體實施例，式I或式1-1化合物中之〜為 96163.doc -67 - 200526686

根據另一項具體實施例，當式I或式1-1化合物中之^如下 式時： 0

根據另一項具體實施例，式I或式1-1化合物中之w為·

其中R6如本文任何具體實施例中之定義。 根據另一項具體實施例，當式I或式化合物中貨如下 時： " 0

其中R0如本文任何具體實施例中之定義，則Ζ為1。 根據另一項具體實施例，式〗或式U化合物中之w為 96163.doc -68 - 200526686

其中R6為如本文任何具體實施例中之定義。

根據另一項具體實施例，當式I或式1-1化合物中之w如下 式時Z

其中R6為氫，則z為1。 根據另一項具體實施例

其中： 本發明提供一種式Ij化合物：

Rl、R2、R3、R4、R5、R5，、R6、R7、R9、R9，、R1n、 10 认1〇，、

Rll、Rll’、R12、Rl2，、與Z如本文任何具體實施例中之定義 根據式Ij化合物之一項具體實施例，Z為1。 根據式Ij化合物之另一項具體實施例，R5與R5,為： 根據式ij化合物之另一項具體實施例，R5與R5·為： 96163.doc -69 - 200526686 根據式I或式化合物之另一項具體實施例，R5，為氫 R5為：

根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，r5，為氫 R5為：

根據另一項具體實施例，本發明提供一種式IK化合物··

其中： z、R,、R2、R3、R4、r6、R7、R9、R9、R。、r。、R"、

Ru1、與R1Z如本文任何具體實施例中之定義。 一種式IK-1化合物： 根據另一項具體實施例，本發明提供 96163.doc -70 - 200526686

Rl、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ry、Rio、Rio,、Rll、汉…、

Ri2、R12·、Z、x與v如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IK或式IK-1化合物之另一項具體實施例，Ri、汉2、 R3、R4、R6、R7、R9、Ry、Rio、Rio'、Rll、Rll，、Rl2、ϋ12·、 X與V如本文任何具體實施例中之定義，z為1，且NR0R6g ·· . 根據式IK或式ΙΚ-l化合物之另一項具體實施例，、 Rs、R4、R6、R7、R9、R9,、R10、R1〇·、Ru、Rir、R12、Ri2、 X與V如本文任何具體實施例中之定義且z為1。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式IK-2化合物··

ΙΚ-2 其中：

Ri、R2、R3、R4 ' r7、R9、〜、R 〇、R。、R"、R"

Ru、Rir、z、X、从與臀如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IK-2化合物之s = n儿一 之另一項具體實施例，z為1，W係選 96l63.doc ' 71 200526686

且R6與Rs如本文任何具體 根據式IK-2化合物之另 實施例中之定義 一項具體實施例

且如本文任何具體實施例中之定義。 R5與R5,如

根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例 本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式I-1化合物之另一項具體實施例，R7若存在 曰7 ’與R2、R4、與！^2,分別獨立為H、甲基、乙基或丙基。 根據式I或式I-1化合物之另一項具體實施例，r7若存在 時’與112與汉4分別為Η。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式IL化合物： 96163.do -72 - 200526686 12

-Rg IL 其中： 1 R3 R6、R9、R9,、R1〇、R1〇,、Ru、R"，與 R"如本 文任何具體實施例中之定義。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式IL-1化合物： ^12 购

Rio fV Rg f〇 IL-l 其中： R1、R3、R6、R9、R9,、R1〇、Rl〇,、Ru、Rn,、Ri2、Rl2,、 Z、X與V如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IL或式IL-1化合物之另一項具體實施例，、R3、 6 尺9、、Ri〇、Ri〇,、Ri丨、RiΓ、R12、R12,、z、X與 V 如本文任何具體實施例中之定義，且NR6R6為： 根據式IL或式IL-1化合物之另一項具體實施例，z為1， 1 汉3 汉6、R9、Ry、Rio、Rl〇'、Rl 1、Rl 1，、Rl2、Rl2，、X 與乂如本文任何具體實施例中之定義，且NR6R6為： 96163.doc -73 200526686 根據另一項具體實施例’本發明提供一種式IL-2化合物：

IL-2 其中：

Ri、R3、R5、R5·、以6、R9、R9，、Rio、Ri〇，、Ru、Rn，、 R12、Ri2，、z、X、V與W如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IL-2化合物之一項具體實施例，z為1，W係選自：

且以6與R8如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IL-2化合物之另一項具體實施例，z為〇, w係選自··

且汉以與!^5如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，r3為·· 96163.doc -74 - 200526686

根據式I或式1-1化合物之一項具體實施例，化為：

T V D

f ' * f I 根據式I或式1-1化合物之一項具體實施例，1為 或 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式圖匕合物··

其中：

Rio、Rio’、Ru、 z為 1，與 Rl、r6、r9、I、 本文任何具體實施例中之定義 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式IM_i化合物：

Rg IM-1 96163.doc • 75 - 200526686 其中：

Rir、X與V如本文任何具體實施例中之定義。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式化合物：

IM-2 其中：

Ri Rs、R5’、R6、R9、R9,、Ri〇、R 〇、& R"、

R 12

Rw、z、X、又與貿如本文任何具體實施例中之定義。 根據另項具體貫施例，本發明提供一種式IM-3化合物：

IM-3 其中：

Ri、R2、R4、R5、r5.、r6、R7、r9、R9,、R。、Ri。、R"、

Rh，、R12、R12，、z、X、乂與臂如本文任何具體實施例中之 定義。 根據式IM-2或式IM-3化合物之另一項具體實施例，2為 1，W係選自： 96163.doc -76- 200526686

且r6與r8如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IM-2或式IM-3化合物之另一項具體實施例，z為 0，W係選自：

且R14與R15如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，Ri為： X ^ ^

根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，Ri為：

式I或式1-1化合物之另一項具體實施例中，I為環己基。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式IN化合物： 96163.doc 77 200526686

R6 R9 ' n9…RlG、Rl()l、R"、Rn，與Ri2如本文任何具體 實施例中之定義。 根據另—項具體實施例，本發明提供一種式IN-1化合物：

R*6 R9、R9’、R1 〇、R1 〇，、r _ 10 10 Κ"、RU·、R12、R12,、X與 V如 本文任何具體實施例中之定義。 根據式m與式IN-u匕合物之另一項具體實施例，R6 ^11厌12、尺12’、X與v如本文任何具 R9，、Ri〇、Ri〇，、Ru 體實施例中之定義，且NR6R6為： 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式IN_2化合物 96163.doc -78 - 200526686

R3、R5、R5’、r6、R9、R9,、Ri。、R 〇 R" R"、R 2、 R12，、X、V與W如本文任何具體實施例中之定義。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種式以_3化合物：

IN-3 其中 R2、R3、R4、R5、R5,、R6、R7、R9、R9 ϋ、Ri、 尺".、1112、1112，、又、乂與貿如本文任何具體實施例中之定義。 根據式IN-2或式IN-3化合物夕2 ^ σ物之另一項具體實施例，z為 1，W係選自：

*r8 且R0與R8如本文任何具體實施例中之定義。 96163.doc -79 . 200526686 根據式IN-2或式IN-3化合物之另一項具體實施例，z為 〇，W係選自：

且R14與R15如本文任何具體實施例中之定義。 根據式I或式I-1化合物之另一項具體實施例，任何可取代 之氮上之可視需要選用之J取代基係選自-N(R，）2、 垂N(R’）S02R’、-S02R’、-S02N(R’）2、-C(0)R，、-C(0)0R，、 -c(o)c(o)r，、-c(o)c(o)n(r，)2、-C(0)CH2C(0)R，、 -C(=NH)N(fT)2或-C(0)N(R’)2。 根據式I或式1-1化合物之另一項具體實施例，Ri、r3、R5 與R5,中沒有碳原子被N、NH、Ο或S置換。式I或μ化合物 之其他具體實施例中，此等I、&、Rs與Rs,基團沒有j取代 基0 根據式I化合物之另一項具體實施例，該化合物為：

V

96163.doc -80- 200526686

12

V

本發明化合物可包含一個或多個不對稱碳原子，因此可 能出現消旋物與消旋混合物、單一對映異構物、非對映里 構物混合物與個別之非對映異構物。所有此等化合物之異 構型均包括在本發明中。各產生立體性之碳均可能呈 組態。 、/、_貫％例中，本發明化合物之結構與立體化學性 說明於化合物1_12。 本 十斤下任何較佳具體實施例，包括上述具體實施 ] —個別式1或式或可組合形成本發明較佳具體實 施例。 下列反應圖 製法與實例中採用之縮寫為·· 96163.doc -81 200526686 THF :四氫咬喃 DMF : N，N，-二甲基甲醯胺

EtOAc :乙酸乙S旨

AcOH :乙酸 NMM : N-甲基嗎啉 NMP ·· N-甲基吡咯啶酮

EtOH :乙醇 t-BuOH :第三丁醇

Et20 :乙醚 DMSO :二甲亞颯 DCCA:二氯乙酸 DIEA ··二異丙基乙胺

MeCN :乙腈 TFA :三氟乙酸 DBU: 1，8-重氮雙環[5:4.0]十一碳-7-烯 DEAD :偶氮二羧酸二乙酯 HOBt: 1_羥基苯並三唑水合物 HOAt: 1-羥基-7-氮雜苯並三唑 EDC : 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽

Boc :第三丁基氧羰基

Boc20:二碳酸二-第三丁酯

Cbz :苯甲氧羰基

Cbz-Cl :氣曱酸苯曱酯

Fmoc : 9-芴基甲基氧羰基 96163.doc 82 200526686

Chg :環己基甘胺酸 t-BG :第三丁基甘胺酸 mCBPA : 3-氣過氧苯甲酸 DAST ·(一乙基胺基）硫三氟化物 TEMPO · 2,2,6,6-四甲基-1-略。定氧，游離基 PyBOP ·參(σ比口各口定基)漠鱗六氟磷酸鹽 TBTU或HATU : 2·(1Η-苯並三唑-四曱基糖 醛鑕四氟硼酸鹽 DMAP : 4-二曱胺基吡啶 AIBN : 2,2f-氮雜雙異丁腈 DMEM :杜氏最基本必需培養基（Dulbecc〇，s minimal essential media) PBS :磷酸鹽緩衝生理食鹽水 rt或RT :室溫 ON : —夜 ND :未測定 MS :質譜 LC :液相層析法 一般合成法： 本發明化合物可依相關技藝上已知之一般方法製備。下 列反應圖1 -16說明本發明化合物之合成途徑。亦习 此相關技藝之人士咸了解之其他同等反應圖來合成下列一 般反應圖及下文中製備實例所說明之各種不同分子部份。 96l63.doc -83 200526686 反應圖1:

14 OH Rg

10% PdC Τζ 1 EtOH

Ri2s OH21 2©

PyBOP CH2CI2

狄斯馬丁 全碘烷 t^BuOH~ GH2CI2

上述反應圖1提供製備式I、II、IA、IB、IC、ID、IE、IF、 96163.doc 84 - 200526686 IG、IH、IJ、IK、IL、IM與 IN 中 Χ-V為-C (〇) C (〇)，w為 -C(0)C(0)-N(R6)2，R2、R4、與]^為 h及 Ri、&、&、&、 R9、R9’、R1G、R1G·、Rn、Rll，、Ri2與Ri2，如本文任何具體 實施例中定義之化合物之一般途徑。習此相關技藝之人士 咸了解，亦可採用其他合適且可自商品取得之偶合試劑來 製備中間物15、P、19與22。此外，咸了解，以例如： Cbz-P3-OH代表之自商品取得且受Cbz保護之胺基酸亦可 改用自商品取得且受t_Boc保護之胺基酸替代。脫除b〇c保 護基之適當脫除保護基條件係習此相關技藝之人士已知 者。同樣地，中間物22氧化成式π化合物之方法亦可採用 習此相關技藝之人士已知之其他合適方法進行。 反應圊2 :

23 24

CH2CI2, DIEA

NaOH. THF --—I _

26 上述反應圖2提供一種製備式26化合物之一般途徑。其中 由自商品取得之胺23與磺醯氯24縮合後，於鹼性條件下水 解，產生中間物酸26。或者，習此相關技藝之人士咸了解， 可改用其他適當試劑來製備中間物26。 反應圓3 :

PyBOP HUM CH2CI2 96163.doc 85 - 20 200526686

HI 上述反應圖3提供一種製備式III與式〗化合物之一般途 技。其47，由酸26與胺20偶合產生醯胺中間物27之反應可 採用私疋之條件或習此相關技藝之人士已知之偶合試劑進 行 I1近後採用狄斯馬丁全碘烷（Dess Manin 如匀或 之其他氧化條件，氧化酮基 ，其中 x-v為-cccosco)"，

醇 W 習此相關技藝之人士已知 27 ’產生式ΠΙ或式I化合物 為-C(〇)C(〇)-N(R6)2，R2、R4、與 R7為 Η及 Rl、R3、r5、R5,、 R9 R9 RlG、R1G’、RU、Rir、尺12與R12,如本文任何具體 實施例中之定義。 反應圖4 :

1 28

CH2CI2 2.20%哌啶/问!\/1?

狄斯馬丁 全碘烷 t-BuOH~ CH2CI2 96163.doc -86 - 29 200526686

上述反應圖4提供一種製備式VI與式I化合物之一般途 徑。其中，化合物28係依據Kessler等人，j· Med· Chem·，ρρ· 1918-1930 (2003)說明之方法制/甚士立上 、J兄月（万法製備。在適當溶劑中添MFmoc- 氧雜二唑酮產生胺基脲29 ，工〜^疋驷甲，使用哌 啶脫除Fmoc保護基後，經狄斯馬丁全破尸

几乳化，產生式IV 化合物。習此相關技藝之人士咸了解，亦

、可採用其他p A 條件來氧化化合物29，形成式1與IV化合物

反應圖5 : JL ^ SO^CIa, H凡丫人^ ch,cn r 30 宁丨2 Ri2，，n、nh2 32 r,2xVtv 31 ch3cn. DIEA 33 LI0H,二咩烷

Ru'vt^. 狄斯馬丁 全碘烷 [BuOH GH2Cl2 ir； 0 0 Ri 。菩 rTW δ X， 96163.doc -87-

V 200526686 上述反應圖5提供一種製備式V與式丨化合物之—般途 徑。其中，由自商品取得胺基酸酯3〇依據Kempf，D.j·等人， LMed.Chem.moaq·)說明之方法，轉化成相應 之N-氣磺醯基酯31。由31與自商品取得之肼^偶合後，^ 解，產生酸34。由酸34與胺18偶合產生醯胺中間物35，此 反應可採用指定之條件或習此相關技藝之人士已知之偶合 試劑進行。隨後由35經狄斯馬丁全料或習此相關技藝之 人士已知之其他合適條件氧化，產生式v與式合物。 反應圖6 :

Ri

1 二气坑 2. P^OP, ΝΓνΙΜ, ch^i2> Rl2’- ImCPBA, CH2Cl2> r!2、 ^HCI，二嘮烷 U ' ψ2 •Ah 39 ^12' Κι 40

PyBOP nmm.dmf,

Ri 42 狄斯馬丁 全碘烷 r12、 NBuOH CH2GI2

Ri2' (0)i2 Ri 0 O ^ Rs δ

VI 上述反應圖6提供一種製備式I與式VI中又_乂為_s(〇)i」 C(0)-，W為-C(〇)C(〇)_N(R6)2，r2、r4、與 、r3、 96163.doc -88- 200526686 R5、R5’、R9、R9’、R10、R1G，、R"、Rir、Rl2 與 Ri2，如本文 任何具體實施例中定義之化合物之一般途徑。氯酯37係依 據 J. Org. Chem.，ρρ· 2624-2629 (1979)說明之方法製備。由 自商品取得之胺基第三丁基酯36與氯化物37偶合，產生石黃 醯胺38。混合酯38經鹼性水解後，與自商品取得之胺39偶 合’產生中間物醋40。經一當量mCBPA氧化，產生亞石風41， 其中X為-SCOh-。或者，使用兩當量mCBPA氧化，產生礙 41 ’其中X為-s(0)2·。第三丁基酯40經酸性水解，產生酸41， 其再與胺18偶合（說明於上述反應圖1中），產生酮基醇42。 最後’由42經狄斯馬丁全碘烷或習此相關技藝之人士已知 之其他合適條件氧化，產生式VI化合物。 反應圓7 :

BcK-P^OH diea,cii:2ci2

96163.doc -89 - 200526686

S3

»e-i 96163.doc -90 200526686 上述反應圖7提供一種製備式岱—丨、式Ιβ與式Ι(：*χ_ν為 -C (〇）C(O)-，w為-C(0)c(0)-N(R6)2，R2、R4、與117為11， 及η、Z、Z’、Ri、R3、r5、Rs，、r9、r9,、R。、R"、r"、

Ru·、1^2與1112·如本文任何具體實施例中定義之化合物之一 般途徑。習此相關技藝之人士咸了解，亦可採用其他合適 及自商品取得之偶合試劑來製備中間物47、49、51與53。 此外，咸了解，以例如：Boc-P3_OH代表之自商品取得且受 Boc保護之胺基酸亦可改用自商品取得且受Cbz保護之胺基 酸替代。脫除Cbz保護基之適當脫除保護基條件係習此相關 技藝之人士已知者。同樣地，中間物53氧化成式比」化合 物之方法亦可採用習此相關技藝之人士已知之其他合適方 法進行。 反應圖8 :

Bec-IM-OH BDC HQBt mEA^CHsCU ^ 96163.doc -91 - 200526686

上述反應圖8提供一種製備式ID-1與式ID中Χ-V為 -C(0)C(〇)-，W為-C(〇)C(〇)-N(R6)2，R2、R4、與 R7 為 Η， 及Rl、R3、R5、R5，、R6、Rl2與Rl2,如本文任何具體實施例 96 i63.doc 92 200526686 中定義之化合物之一般途徑。習此相關技藝之人士咸了 解，亦可採用其他合適及自商品取得之偶合試劑來製備中 間物56、58、60與62。此外，咸了解，以例如：Boc-P3_OH 代表之自商品取得且受Boc保護之胺基酸亦可改用自商品 取得且受Cbz保護之胺基酸替代。脫除Cbz保護基之適當脫 除保護基條件係習此相關技藝之人士已知者。同樣地，中 間物62氧化成式ID-1化合物之方法亦可採用習此相關技藝 之人士已知之其他合適方法進行。 反應圖9 :

U1;i)TFA;CH2Cl2 2 TBTU. DIEA DMF. CH2CI2.

96163.doc -93 200526686

狄斯馬丁 全碘烷 t-BuOH, CH2CI2

上述反應圖9提供一種製備式IE-Ι與式IE中χ_ν為 -c(o)c(o)-，W為-(：(0)(：:(0)_Ν(Ιΐ6)2，R2、R4、與汉7為^及 W、Ri、R3、R5、R5,、R6、Ri#Ri2,如本文任何具體實施 例中定義之化合物之一般途徑。反應圖9所採用之步驟可經 過修飾，例如：採用不同試劑或以不同反應順序進行。習 此相關技藝之人士咸了解，亦可採用其他合適及自商品取 得之偶合試劑來製備中間物66、67、69與70。此外，咸了 解，以例如：Cbz-P3-0H代表之自商品取得且受Cbz保護之 胺基酸亦可改用自商品取得且受（4〇〇保護之胺基酸替 代。脫除B0C保護基之適當脫除保護基條件係習此相關技藝 之人士已知者。同樣地，中間物7〇氧化成式正一化合物之 方法亦可採用習此相關技藝之人士已知之其他合適方法進 行。 96163.do 94 - 200526686 反應圖ίο:

R-X, t-BuOK

DMSQ.THF RT IHQ^

^^COOH

Goo 1. _，ch3cn， 烯丙基溴__ 2. TFA/CH2CI2

7i η n

1- PcKPhdAt咯啶 ch2ci2j ch3cn

2. EDC/HOBt/NMM CH2CI2 ’

R' Η 9Η ί 狄斯馬丁 全碘烷 l-buTJn, uHaCl2 良3 — 一 77

上述反應圖10說明另一種製備IE-1與IE中，X-V為-C(0)C(0)-，A\^-C(0)C(0)-N(R6)2，R2、R4、與 R7為 Η及 R，、Ri、r3、 Rs、R5，、R_6、尺^與Rir如本文任何具體實施例中定義之化 合物之一般途徑。此方法中，由4-羥基脯胺酸衍生物7 i與 自商品取得之以ΚΛΧ代表之鹵化物（如：芳基氯化物）， 96163.doc 95 200526686 於合適鹼（如：第三丁醇鉀）之存在下反應，產生化合物72。 習此相關技藝之人士咸了解，化合物72可再依例行方法反 應，產生式IE-1化合物。此外，亦可採用其他合適及自商 品取得之偶合試劑來製備中間物74、75、76與77。此外， 咸了解，以例如·· Boc-P3-OH代表之自商品取得且受Boc保 護之胺基酸亦可改用自商品取得且受Cbz保護之胺基酸替 代。脫除Cbz保護基之適當脫除保護基條件係習此相關技藝 之人士已知者。同樣地，中間物77氧化成式IE-1化合物之 方法亦可採用習此相關技藝之人士已知之其他合適方法進 行。 反應圊11 :

1 Pd/c H2, EtOH

2.PyBOP,NMM,

Ch%CI2

rV

FW O 96163.doc -96 200526686

上述反應圖11提供一種製備式IF-1與式IF中χ_ν為 -C(0)C(0)-，w為-c(〇)c(〇)-N(R6)2，r2、R4、與117為11， 茗1汉3 R5、R5’、R6、R12與R12，如本文任何具體實 施例中定義之化合物之—般途徑。反應_所採用之步驟 可經過修飾，例如：採料同㈣或以不同反應順序進行。 習此相關技藝之人士咸了解，亦可採用其他合適及自商品 取得之偶合試劑來製備中間物79、80、81與82。此外，咸 了解’以例如：cbz_p3_0H代表之自商品取得且受Cbz保護 之胺基酸亦可改用自商品取得且受_保護之胺基酸替 代。脫除Boc保護基之適當脫除保護基條件係習此相關技藝 之人士已知者。同樣地，中間物82氧化成合物之 方法亦可採用習此相關技藝之人士已知之其他合適方法進 行。 反應圓12 :

Cnr^ - 83 圖 上述反應圖12提供一種製備化合物84之一般途徑。反應 U可採用習此相關技藝之人士已知之方法修飾，以達成 化合物84。此外 商品取得草 醯胺酯可類似上述途徑 96163.doc ' 97 . 200526686 轉化成相應酸。 反應圖13 :

反應圖13提供一種製備無法自商品取得之所需草醯胺酯 或草醯胺酸之合成途徑。反應圖13可採用習此相關技藝之 人士已知之方法修飾，以達成式88所代表之化合物。 反應圖14 :

96163.doc 98

V 200526686

ΝΗ 狄斯馬丁條件 tBuOH, GH2Gb 上述反應圖14提供一種由89(BOC-保護之八氫-吲哚-2-羧酸）製備化合物1之合成途徑。中間物89可由自商品取得 之八氫-吲哚-2-羧酸（Bachem藥廠），依據PCT公告案No· W0 03/087092 (其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中） 及其中摘錄之文獻中說明之方法製備。反應圖14可採用習 此相關技藝之人士已知之方法修飾，以達成化合物1。製備 化合物1之實驗方法進一步說明於下文實例2中。 反應圊15 :

EtCT 'CH0

2} TFA; BF3(OEt)2, -78°C 3)環戊二烯

1)4A sieves/0Η20Ι2 /H2〇1h 0°C

Ρύ-Q 10%

EtOH H2/ psi r CH2CI2 co2h --- H2SO4 csit -20 to rt 99 70 h @ rt

\ f\ 1)1MNaOH 、〇C02Et -- ΰ 2)Cb2CI/ 丙酮：H20(1:1) pH 9-10 <!r^ <vN/^C〇2tBu

Cbz 100 上述反應圖15提供一種製備Cbz-保護之氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-3-羧酸（化合物99)與相應第三丁基酯（化合物100)之合 成途徑。游離酸99可進一步依上述反應圖1所定義之途徑處 96163.doc -99 - 200526686 理’製成式I與IH化合物。或者，第三丁基酯100可進一步 修改上述反應圖9或10之方法進行反應，產生式I與IH化合 物。 反應囷16 :

?15 H2N 入 Y

HCI

BO

102 〇H JjOiiEDC^^ H 〇 〇 5 CH2CI2 103 HCI,二咩烷

h2n HCI

0 10S

Y Y

Cbz^ X jl5

Y

Rl4 104

HOBt, EDC, DIEA CH2OI2 W ?H 上述反應圖16提供一種製備式IP與式1-1中，R5為H，R5 為正丙基 ’ w為-C(0)c(0)-Nh-c(r14)-c(o)-nh-c(r15)-y， 96163.doc 100 - 200526686 R、R、與R、H，及 A環、χ、v、&、R3、R5、R5,、R6、 R9、R9’、Rl0、Rl〇,、Ru、Ru，、R14、R15、Y、z、尺12與尺12, 如本文任何具體實施例中定義之化合物之一般途徑。反應 圖1 6所採用之步驟可經過修飾，例如：採用不同試劑或以 不同反應順序進行。習此相關技藝之人士咸了解，亦可採 用其他合適及自商品取得之偶合試劑來製備中間物1〇3、 106與108。此外’咸了解，以例如：Cbz-R14_COOH代表之 自商品取得且受Cbz保護之胺基酸亦可改用自商品取得且 文t-B〇c保護之胺基酸替代。脫除B〇c保護基之適當脫除保 4基條件係習此相關技藝之人士已知者。同樣地，中間物 1 〇8氧化成式IP化合物之方法亦可採用習此相關技藝之人 士已知之其他合適方法進行。中間物酸1〇5係依據 S·等人，J· Med. Chem·，Vol. 37, No. 18, ρρ· 2918-2929 (1994) 說明之方法製備。 經由上述反應圖1、9或1〇製備式1與1(}化合物時之多種其 他可視需要經取代之多環氮雜雜環基中間物可依pCT公告 案No· WO 02/18369(其揭示内容已以引用之方式完全併入 本文中）與其中摘錄之參考文獻中說明之方法製備。 多種不同3、4與5-經取代之脯胺酸類似物可自商品購得 或可根據已知文獻中之方法製備。例如：用於製備式j中R9, 為（Cl-Cl2)-脂系-之化合物時之起始物3_經取代之脯胺酸 類似物可根據Holladay，M.W· et al·，j· Med· Chem，34, pp 457461 (1991)說明之方法製備。製備式ItR9,、 為環己基且R9、R1()或Rn為氫之化合物時，環己基脯胺酸中 96163.doc -101 - 200526686 間物可由氧化鉑還原自商品取得之經苯基取代之脯胺酸類 似物製得。此等還原條件為習此相關技藝之人士習知者。 製備式I中R9,為（(：卜(：12)-脂系-與Rl〇，為（C1-C12)-脂系-之 化a物日^ ’起始物3,4 - 一取代之脯胺酸類似物可根據

Kanamasa，S· et al·，J. Org· Chem，56, ρρ· 2875-2883 (1991) 堍明之方法製備。各該涉及3，4或5_經取代之脯胺酸或3,4_ 二取代之脯胺酸之合成法中，中間物可再依上述反應圖i、 9或10定義之途徑反應，製備式丨化合物。 因此，本發明一項具體實施例提供一種製備如本文任何 具體灵施例中所定義之式I化合物之方法，其包括之步驟為·_ 由式VII化合物於式¥111化合物之存在下反應，產生式以化 合物：

VIII IX 其中： R17為胺保護基，本文說明之HCV蛋白酶抑制劑之P3-殘 基，或本文說明之HCV蛋白酶抑制劑之P4-P3-殘基，且其 中P3與P4-P3殘基可視需要經胺基末端封端基團保護；

Ri6為羧基保護基或本文說明之HCV蛋白酶抑制劑之？1 殘基，其中P1殘基可視需要使用羧基末端封端基團或使用 W保護。R’如本文任何具體實施例中之定義。χ為適當脫離 基。習此相關技藝之人士咸了解，可於原位產生適當脫離 基。 96163.doc 102 - 200526686 另一項具體實施例中 基。此等具體實施例中 生IX 〇 ，式VII中之4-羥基可轉化成脫離 X為親核性氧，會與νπ反應，產 本文所採用P1、Ρ3、Ρ4指相關技藝上所定義之HCV蛋白 酶抑制劑之殘基’係習此相關技藝之人士習知者。 式匕α物可依本文說明之方法反應，產±式1化合物。 雖然下文中說明某些具體實施例，但咸了解，本發明化 口物可根據上述一般說明之方法，使用習此相關技藝之人 士習知之適當起始物製備。 本毛月另項具體貫施例提供一種醫藥組合物，其包含 式I或式1-1化合物或其醫藥上可接受之鹽。根據另一項具體 只軛例，式I或式I-1化合物之含量可有效降低檢體中或患者 體内之病毋里’其中該病毒編碼病毒生命循環所必要之絲 胺酸蛋白酶，亦包含醫藥上可接受之載劑。 若此等組合物中使用本發明化合物之醫藥上可接受之鹽 時，此等鹽最好衍生自無機或有機酸與鹼。其中包括下列 酸鹽：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟 腦石黃酸鹽、環戊烧-丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二碳烧基硫酸 鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫 酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2- 羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸 鹽、菸酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果酸鹽、過硫酸鹽、 3- 苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥拍酸鹽、 96163.doc 103 200526686 酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、與十一碳烷酸鹽。驗 鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽，如〔鈉與鉀鹽、鹼土金屬鹽，如： 鈣與鎂鹽，與有機鹼形成之鹽，如：二環己基胺鹽、N—甲 基葡糖胺及與胺基酸形成之鹽，如：精胺酸、離胺酸， 等等。 此外，含鹼性氮基團亦可經下列試劑四級化，如，·低碳 數烷基鹵化物，如：甲基、乙基、丙基與丁基氯化物、溴 化物與碘化物；硫酸二烷基酯，如：硫酸二甲酯、二乙酯、 二丁酯與二戊酯，長鏈鹵化物如：癸基、月桂基、肉豆蔻 基與硬脂基氣化物、演化物與社物、芳絲_化物，如： 苯甲基與苯乙基溴化物，等等。藉以得到水或油可溶或可 勻散之產物。 本發明組合物與方法所使用之化合物亦可附接適當官能 基加以修飾，以加強選擇性生物性質。此等修飾法係相關 技藝上已知，且包括彼等提高生物滲透性至特定生物系統 中（例如：血液、淋巴系統、中枢神經系統）、提高口服利用 率、提高注射投藥之溶解性、改變代謝性與改變排泄速率。 此等組合物可使用之醫藥上可接受之載劑包括（但不限 於）··離子交換劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白， 如.人類血清白蛋白、緩衝物質如：磷酸鹽、甘胺酸 '山 梨酸、山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸之部份甘油酯混合物、 水、鹽或電解質如：魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸 氫鉀、氯化鈉、辞鹽、膠體矽石、三矽酸鎂、&乙烯吡咯 <酮m維素為主之物f、聚乙基纖維素納、 96163.doc 104 - 200526686 聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇 與羊毛脂。 根據較佳具體實施例，本發明組合物係調配供投藥給哺 礼動物。一項具體實施例中，該哺乳動物為人類。 本發明此等醫藥組合物可經口、非經腸式、經喷霧吸入、 局部、經直腸、鼻内、頰内、陰道内或經由植入之儲積器 投藥。術語"非經腸式"用於本文中包括經皮下、經靜脈内、 i肌内、經關節内、經滑膜内、經胸骨内、經鞘内、經肝 内、經損傷處内與經顱内進行注射或輸液技術。另一項具 體貫施例中，該組合物係經口或經靜脈内投藥。 本發明組合物之無菌注射形式可為水性或油性懸浮液。 此等懸浮液可根據相關技藝上已知技術，使用合適勾散劑 或濕化劑與懸浮液劑調配。無菌之注射劑亦可為含於無毒 f生非[腸式可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射液或懸浮 液’例如：1，3-丁二醇溶液。可使用之可接受之媒劑與溶劑 為水、林格氏溶液與等張性氯化納溶液。此外，常使用益 菌之固定油類作為溶劑或懸浮介質。為了此㈣，可使用 任何品牌之固定油類，包括人 匕祜口成之早或二_甘油酯。脂肪酸 如：油酸及其甘油酯衍生物均適用於製備 醫藥上可接受之油魅介叮冰_ , … ….由類亦可使用’如：撖欖油或萬麻油，尤 日—U乙基㈣。此#油;容液或料液 稀釋劑或勻散劑，如·获田装祕从主 我鍵私 如·羧甲基纖維素或醫藥上可接 型（包括乳液與懸浮液） 用_句散劑。其他常 用之界面活性劍如· τ 。 ^、加如與其他常用於製造醫藥 96163.doc 105 - 200526686 上可接受之固冑、液體或其他劑型之乳化劑或生物利用率 加強劑亦可用於調配之目的。 一項具體實施例中，一天約〇·〇1至約1〇〇毫克/公斤體重之 間之本文所說明蛋白酶抑制劑化合物劑量適用於抗病毒， 特定言之抗-HCV所媒介疾病之預防性及治療性單一療 法。另一項具體實施例中，一天約〇·5至約乃毫克/公斤體重 =間之本文所說明蛋白酶抑制劑化合物劑量適用於抗病 t，特定言之抗-HCV所媒介疾病之預防性及治療性單一療 法。典型地，本發明^藥組合物可一天投藥^至約5次， 或呈連續輸液投藥。此等投藥法可用為慢性或急性療法。 :與載劑物質組合成單—劑型之活性成分用量依所處理之 宿主與特定投藥模式而定。典型製劑將包含約5%至約抓 化a物（w/w)。一項具體實施例中，此等製劑包含約 至約80%活性化合物。 當本發明組合物包含式I或式1-1化合物與一種或多種其 =西u或預防劑時，這兩種化合物與另外使用之製劑之 J里均應在單一療程正常投藥劑量之約10至100%範圍 員八體貫施例中，該另外使用之製劑之劑量應在 單一療程正常投藥劑量之約1〇至80%之間。 本1明4藥組合物可呈任何口服可接受之劑型經口投 藥，並勹紅 人 、 匕 仁不限於）膠囊、旋劑、水性懸浮液或溶液。若 為口服用錠劑時，f用之載劑包括乳糖與玉米澱粉。典型 亦添加潤滑劑‘· ^夂·硬脂酸鎂。適合口服用膠囊型之稀釋劑 包括乳糖與益k …、八玉米澱粉。當需要口服用水性懸浮液時， 96163.doc 106 - 200526686 由活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要時，亦可添加 某些甜味劑、調味劑或著色劑。 “或者^ ^明之醫藥組合物可呈、經直腸投藥之栓劑投 条其製法為混合藥劑與於室溫下呈固態，但於直腸溫度 下Cf呈液怨之合適之無刺激性賦形劑，因此將會於直腸中 融化釋出藥物。此等材料包括可可奶油、料與聚乙二醇。 一本發明醫藥組合物亦可局部投藥，尤其當治療目標包括 容易經由局部施用到之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或 下腸道之疾病。合適之局部用調配物很容易針對各區域或 器官製備。 下腸道之局部施用法可使用直腸用栓劑調配物（如上述） 或合適之灌腸調配物進行。亦可使用局部用穿皮式貼布。 局部投藥時，醫藥組合物可調配成合適油膏，其中包含 懸浮或溶於一種或多種載劑中之活性成分。本發明化合物 之局部投藥用載劑包括（但不限於）礦物油、液態石蠟、白色 凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟與 艮或者醬藥上可接受之組合物可調配成合適洗液或乳 相，其中含有懸浮或溶於一種或多種醫藥上可接受之載劑 中之活性成分。合適載劑包括（但不限於）礦物油、山梨糖醇 酐單硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟基硬脂 醇、2-辛基十二碳烷醇、苯甲醇與水。 眼用之醫藥組合物可於已調整pHi等張性無菌生理食鹽 水中調配成微粉化之懸浮液，或較佳為使用或不使用防腐 劑（如··氣芊烷銨），於已調整pH之等張性無菌生理食鹽水 96163.do 107 - 200526686 中調配成溶液。或者，眼用之醫藥組合物可於油膏（如：石 蠟）中調配。 本發明醫藥組合物亦可呈鼻喷液或吸入劑投藥。此等組 合物係依據醫藥調配物相關技藝已知之技術製備，且可於 生理食鹽水中，使用苯甲醇或其他合適防腐劑、加強生物 利用率之促進吸收劑、氟碳化物與/或其他常用溶解劑或勻 散劑等，製成溶液。 一項具體實施例中，醫藥組合物係調配成經口投藥用。 另一項具體實施例，本發明組合物包含另一種抗病毒 劑，較佳為抗-HCV劑。此等抗-病毒劑包括（但不限於）：免 疫調節劑，如：α-、β-與γ-干擾素，聚乙烯二醇化衍化之干 擾素-α化合物與胸腺素；其他抗病毒劑，如：利巴菲林 (ribavirin)、安 °荅 丁（amantadine)與特弗定（telbivudine) ; C 型肝炎蛋白酶之其他抑制劑（NS2-NS3抑制劑與NS3-NS4A 抑制劑）；HCV生命循環中其他目標之抑制劑，包括螺旋酶 (helicase)與聚合酶抑制劑；内核糖體進入抑制劑；廣譜性 病毒抑制劑，如：IMPDH抑制劑（例如：美國專利案 5，807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO 97/40028 ' WO 98/40381、WO 00/56331之化合物，與黴酚酸 (mycophenolic acid)及其衍生物，包括（但不限於）： VX-497、VX-148與/或VX-944);或上述藥物之任何組合。 亦參見 W· Markland 等人之 Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy，44, p. 859 (2000)與美國專利案 6,541，496。 96163.doc 108 - 200526686

本文中採用下列定義（商標名稱指可取得本申請案數據 之產品）。 ” Peg-英存（Intron)"指 PEG-英存（Intron)，係來自 Schering 公司（Kenilworth，NJ)之聚乙烯二醇化干擾素a-2b ; π英存（Intron)n指英存（Intron)-A，係來自Schering公司 (Kenilworth，NJ)之干擾素 a-2b ; ”利巴菲林（ribavirin)"指利巴菲林（ribavirin)，係來自ICN 藥廠（ICN Pharmaceuticals，Inc·，Costa Mesa，CA)之（Ι-β-D-呋喃核糖基-IH-1，2,4-三唑-3-羧醯胺；說明於第12版默克指 引（Merck Index)中第8365條；亦可得自ScheHng公司 (Kenilworth，NJ)之產品 Rebetol，或 Hoffmann-La Roche 藥廠 (Nutley，NJ)之產品 Copegus ; π帕加西（Pagasys)”指皮加西（Pegasys)，係來自 Hoffmann-La Roche藥廠（Nutley，NJ)之聚乙烯二醇化干擾 素 a-2a ; ”洛非能（Roferon)”指洛非能（Roferon)，係來自 Hoffmann-La Roche 藥廠（Nutley，NJ)之重組體干擾素 a-2a ; ”必利弗（Berefor)”指必利弗（Berefor)，係來自 Boehringer Ingelheim 藥廠（Ridgefield，CT)之干擾素 α2 ; 素美非能（Sumiferon)係一種天然α干擾素之純化混合 物，如來自日本Sumitomo公司之素美非能（Sumiferon); 96163.doc 109 - 200526686 威弗能（Wellferon)，係來自英國Glaxo—Wellcome藥廠之 干擾素αηΐ ; 亞弗能（Alferon)係由 Interferon Sciences 製造，來自 Purdue Frederick Co·，CT之天然α干擾素之混合物； 術語’’干擾素π用於本文中係指一類高同源性之物種專一 性蛋白質，其可抑制病毒複製與細胞增生，及調節免疫反 應，如：干擾素α、干擾素β或干擾素γ。第12版默克指引 (Merck Index)中第 5015條。 根據本發明一項具體實施例，干擾素為α-干擾素。根據 另一項具體實施例，本發明之醫療組合係利用天然干擾素 2a，或本發明之醫療組合係利用天然干擾素2b。另一項具 體實施例中，本發明之醫療組合係利用天然干擾素2a或 2b。另一項具體實施例中，干擾素為聚乙烯二醇化α干擾素 2a或2b 〇適合本發明之干擾素包括： (a) 英存（Intron)(干擾素-α 2B，Schering Plough 藥廠）， (b) Peg_英存（Intron)， (c) 皮加西（Pegasys)， (d) 洛非能（Roferon)， (e) 必利弗（Berefor)， (f) 素美非能（Sumiferon)， (g) 威弗能（Wellferon)， (h) 複合α干擾素，來自Amgen藥庭（Newbury Park，CA)， (i) 亞弗能（Alferon); (j) 菲拉弗能（Viraferon)， 96163.doc 110 - 200526686 (k)英菲根（Infergen)。 習此相關技藝之人士咸了解，蛋白酶抑制劑最好經口投 藥。干擾素典型地係非經口投藥。儘管如此，本文中並未 將本發明之方法與組合限制在任何明確劑型或療程上。因 . 此，根據本發明組合之各成分可分開、共同或依任何組合 投藥。 一項具體實施例中，蛋白酶抑制劑與干擾素係呈分開劑 型投藥。一項具體實施例中，任何其他藥劑均可與蛋白酶 φ 抑制劑形成單一劑型，作為其中一部份投藥，或形成分開 劑型投藥。若本發明涉及化合物之組合時，各化合物之明 確用量可依組合中各其他化合物之明確用量而定。習此相 關技藝之人士咸了解，干擾素之劑量典型地係以國際單位 IU測定（例如：約400萬IU至約1200萬IU)。 因此，可與本發明化合物組合使用之藥劑（不論是否作為 免疫調節劑）包括（但不限於）··干擾素-α2Β (英存（Intron) A，Schering Plough 藥廠）；Rebatron(利巴存）（Schering _ Plough藥廠，干擾素-α2Β +利巴菲林（ribavirin));聚乙烯二 醇化干擾素〇c(Reddy，K.R. et al· π聚乙烯二醇化（40-kd)干擾 素oc-2a與干擾素oc-2a於C型肝炎之非肝硬化患者中之效力 與安全性之比較（Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001);複合干擾素（Kao, J.H·，et al·，n複合 干擾素於治療慢性肝炎上之效力（Efficacy of Consensus 96163.doc -Ill - 200526686 interferon in the Treatement of Chronic Hepatitis)’’ h Gastroenterol. Hepatol. 15, pp· 1418-1423 (2000)，干擾素 -α2Α(洛非能（Roferon)A; Roche藥廠），類淋巴母細胞或’’天 然’’干擾素；干擾素-I* (Clayette，P. et al.，”具有抗逆轉錄病 毒活性之 I型新干擾素，IFN-I* (IFN-tau，A New Interferon

Type I with Antiretroviral activity" Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 5 53-5 59 (1999);間白素2(Davis，G.L. et al.，nCM± 肝炎處

理法之未來選擇（Future Options for the Management of Hepatitis C)’’肝病研討會(Seminars in Liver Disease), 19, pp. 103-112 (1999);間白素6 (Davis et al· nC性肝炎處理法之未 來選擇（Future Options for the Management of Hepatitis C)’’ 月干病研討會（Seminars in Liver Disease) 19，pp. 103-112 (1999);間白素12 (Davis，G.L. et al.，”C性肝炎處理法之未 來選擇（Future Options for the Management of Hepatitis C)" 肝病研討會（Seminars in Liver Disease), 19, pp. 103-112 (1999);利巴菲林（ribavirin);及加強發展1型助手細胞反應 之化合物（Davis et al·，nC性肝炎處理法之未來選擇（Future Options for the Management of Hepatitis C)n肝病研討會 (Seminars in Liver Disease、· 19，pp. 103-112 (1999)。干擾 素可利用其直接抗病毒效果減輕病毒感染及/或改變對感 染之免疫反應。干擾素之抗病毒效果通常以抑制病毒滲透 或脫殼、合成病毒RNA、轉譯病毒蛋白與/或組成病毒及釋 出為媒介。 刺激細胞中合成干擾素之化合物（Tazulakhova，E.B. et 96163.doc 112 - 200526686 al·，”蘇俄在篩選、分析及臨床應用新穎干擾素誘發劑上之 經驗（Russian Experience in Screening，analysis，and Clinical

Application of Novel Interferon Inducers)’’ J. Interferon Cytokine Res·，21 pp. 65-73)包括（但不限於）··雙股 RNA， 可單獨使用或與托普黴素（tobramycin)組合使用，及英克美 (Imiquimod)(3M藥廠；Sauder，D.N. ”英克美之免疫調節與 藥理性質（Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod)’’ J. Am. Acad. Dermatol·, 43 pp. S6-11 (2000)。 本發明化合物之組合中可使用之其他非免疫調節性或免 疫調節性化合物包括（但不限於）：彼等說明於WO 02/18369 者，其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中（參見例 如：第273頁，第9-22行與第274頁第4行至第276頁第11行）。 本發明亦涉及投與細胞色素P450單氧化酶抑制劑。CYP 抑制劑可用於提高被CYP所抑制之化合物之肝濃度與/或提 南血中濃度。 若本發明具體實施例涉及CYP抑制劑時，任何可改善相 關NS3/4A蛋白酶之藥物動力學之CYP抑制劑均可用於本發 明。此等cyp抑制劑包括（但不限於）：利特奈（ritonavir)(wo 94/14436)、克康唑（ketoconazole)、特林得黴素（troleandomycin) 4-曱基π比。坐、環孢素、克碟唾（ci〇inethiazole)、辛特°定 (cimetidine)、抑康唑（itraconaz〇ie)、伏康唑（fluc〇naz〇le)、 美康唑（miconaz〇le)、弗賽明（fluv〇xamine)、弗希啶 (fluoxetine)、尼吩_(nefaz〇d〇ne)、希特靈（sertraline)、英 96l63.doc 113 200526686 達菲（indinavir)、尼吩菲（neinnavir)、安普菲（amprenavir)、 弗普菲（fosamprenavir)、賽克菲（saquinavir)、樂普菲 (lopinavir)、狄菲 σ定（delavirdine)、紅黴素（erythromycin)、 VX-944與VX-497。較佳CYP抑制劑包括利特奈（ritonavir)、 克康 ^(ketoconazole)、特林得黴素（troleandomycin)、4-曱 基σ比唾、環孢素與克卩塞嗤（clomethiazole)。利特奈（ritonavir) 之較佳劑量可參見美國專利案6,037,157，及其中摘錄之文 獻：美國專利案5,484,801，美國專利申請案08/402,690與國 際申請案 WO 95/07696 與 WO 95/09614)。 測定化合物抑制細胞色素P50單氧化酶活性之方法係已 知者（參見 US 6,037，1 57及 Yun，et al. Drug Metabolism Rr Disposition· vol. 21，pp· 403-407 (1993) ° 當患者之病症有改善時，若必要時可投與維持劑量之本 發明化合物、組合物或組合。隨後即可隨症狀變化降低投 藥之劑量或頻率或二者，直到症狀緩和至所需程度而保持 改善狀態下為止，即可停止治療患者。然而，當疾病症狀 出現任何復發時，即需要以長時間間歇性治療患者。 咸了解，對任何特定患者之明確劑量與療程將依多種因 素而定，包括所使用特定化合物之活性、年齡、體重、一 般健康情形、性別、飲食、投藥時間、排泄速度、藥物組 合、及治療醫師之判斷與所治療特定疾病之嚴重性。活性 成分之用量亦依組合物中所指定化合物及是否含有其他抗 病毒劑及其性質而異。 根據另一項具體實施例，本發明提供一種治療感染病毒 96163.doc 114 - 200526686 之患者之方法，該病毒之特徵在於可編碼病毒生命循環所 必要之絲胺酸蛋白酶，該治療法為對該患者投與本發明之 醫藥上可接受之組合物。另一項具體實施例中，採用本發 明方法治療罹患HCV感染之患者。此等㈣法可完全根: 病毒感染或降低其嚴重性。一項具體實施例中，該患者為 人類。 另一項具體實施例中，本發明方法另包括對該患者投與 抗病毒劑，較佳為抗-HCV劑之步驟。此等抗病毒劑包括（= 不限於）：免疫調節劑，如：α_、β·#干擾素、聚乙烯二 醇化衍化之干擾素-α化合物與胸腺素；其他抗病毒劑，如： 利巴菲林（ribavirin)、安嗒汀（amantadine)與特弗定 (teibivudine)、C型肝炎蛋白酶之其他抑制劑（ns2_ns3抑 制劑與NS3-NS4A抑制劑）、HCV生命循環中其他目標之抑 制劑，包括螺旋酶（helicase)與聚合酶抑制劑、内核糖體進 入抑制劑、廣譜性病毒抑制劑，如·· IMpDH抑制劑（例如·· 美國專利案5,807,876與6,498，178中揭示之νχ_497與其他 IMPDH抑制劑、黴酚酸（myc〇phen〇Uc扣丨句與其衍生物）、 細胞色素P-45G之抑制劑，如··利特奈（rit_vir)或上述任 何組合。 此等其他藥劑可呈單一劑型之一部份投藥，其中包含本 發明化物與另外使用之抗病毒劑。或者，該另外使用之藥 货1可作為夕重劑型之一部份，與本發明化合物分開投藥， 其中該另外使用之藥劑可在投與包含本發明化合物之組合 物之前、共同或之後投藥。 96163.doc 115 - 200526686 本發明另-項具體實施例提供—種為計畫投與患者體内 之生物性物質進行前處理之方法，其包括由該生物物質與 包含本發明化合物之醫藥上可接受之組合物接觸之步驟:、 此等生物性物質包括(但不限於)：血液與其成分如：血漿、 企小板、血球細胞次族群，等等；器官如：腎臟、肝臟、 心臟、肺臟’ f等；精子與印細胞；骨髓與其成分，與盆他可 輸入患者體内之液體如：生理食鹽水、右旋糖，等等。 根據本發明另-項具體實施例提供一種處理可能與病毒 接觸之材料之方法’該病毒之特徵在於可編碼病毒生命循 環所必要之絲胺酸蛋白酶。此方法包括由該材料與根據本 發明化合物接觸之步驟。此等材料包括（但不限於）：手術用 儀器與外衣(例如：衣服、手套、圍裙、長袍、面罩、眼鏡、 腳套，等等）；實驗用儀器與外衣（例如：衣服、手套、圍裙、 長袍、面罩、眼鏡、腳套’料)；收集血液用裝置與材料； 與知入性器具如：分流器、支架，等等。 另一項具體實施例中，本發明化合物可用為實驗用工 具，來協助單離病毒所編碼之絲胺酸蛋白酶。此方法包括 之步驟為提供本發明化合物附接在固體擔體上；由該固體 擔體與含病毒絲胺酸蛋白酶之檢體於可使該蛋白酶與該固 體擔體結合之條件下接觸；及自該固體擔體上溶離出該絲 胺酸蛋白酶。較佳者’依此方法單離出之病毒絲胺酸蛋白 酶為HCVNS3-NS4A蛋白酶。 為了更了解本發明’出示下列製備與試驗實例。此等實 例僅供說明用，並未以任何方式限制本發明。 、 96163.doc 116 - 200526686 實例 1H-NMR光譜係於500 MHz下，使用BrukerAMX 500儀器 記錄。樣本係於MicroMassZQ或QuattroII質譜儀上，以單 一 MS模式進行電噴灑離子化分析。使用流動注射法（FIA) 或層析法，將樣本加至質譜儀中。所有質譜分析法所使用 之移動相均由乙腈-水混合物（含0·2%甲酸作為修飾劑）組 成。 本文所採用f’Rt(分鐘广一詞指與化合物相關之HPLC滞留 時間（以分鐘計）。HPLC滯留時間係由質譜數據取得或採用 下列方法取得： 儀器：Hewlett Packard HP-1050 ; 管柱：YMC C18(目錄 No· 326289C46); 梯度/梯度時間：在9分鐘期間10-90% CH3CN/H20，然後 100% CH3CN進行2分鐘； 流速：0.8毫升/分鐘； 檢測器波長：2 1 5 nm與24 5 nm。 本文中所選用化學物質之化學名稱係採用Cambridge Soft Corporations ChemDr aw Ultra®，7_0·1·版提供之命名程式。 實例1 Ν-苯基草胺酸（84) 取含苯胺羰酸乙酯83 (Aldrich藥廠，1·0克，1.0當量）之 12毫升THF，滴加1 N NaOH溶液（5·70毫升，U當量）處理， 產生白色沉澱。於室溫下攪拌3小時後，添加0·5 N HC1與 乙酸乙酯，分離有機層，以〇·5 N HC1與鹽水洗滌，然後經 96163.doc 117 200526686 硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生712毫克（68%)N-苯基草胺 酸84之白色固體，其具有一致之分析數據qFIAM+h=166.0, M-H=163.9 ； 'H NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 7.75 (m5 2H), 7.35 (m，2H)，7.15 (m，1H) ppm。 實例2 N-(環己基-{l-[2-(l-環丙基胺基草醯基-丁基胺甲醯基兴八 氫-°引σ朵-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基}-N，-苯基-草醯 胺⑴ 取含八氫-吲哚-1，2-二羧酸1-第三丁基酯89(Bachem藥 廠，1·6 克，1·〇 當量）之 DMF(20 毫升）經 PyBOP(3.41 克，1.1 當量）與NMM(1.97毫升，3.0當量）處理。在其中添加3-胺基 -2-羥基_己酸環丙基醯胺90(1.22克，1.1當量，依據υ· Schoellkogf et al., Justus Liebigs Ann. Chem. GE, pp_ 183-202 (1976)與 J· Semple et al·，Org. Letters. 2，pp· 2769-2772 (2000)之方法製備）與含NMM( 1.97毫升，3.0當量） 之DMF(3宅升）’於室溫下攪拌混合物一夜。混合物真空蒸 發，以乙酸乙酯稀釋，有機相經〇·5 N HC1、碳酸氫鈉與鹽 水洗滌後，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生2_[丨-環 丙基胺甲醯基·羥基-曱基]-丁基胺曱醯基]-八氫引哚小魏 酸第三丁基酯91，未再純化即使用。1HNMR(CDC13) δ 6.92 (bs，1Η)，6·80 (bs，1Η)，3.80-4.20 (m，3Η)，2.75 (m，1Η)，2.25 (m，1H)，2.10 (m，1H)，1.90-2.00 (m，2H)，1.5-1.75 (m，7H)， 1.45 (s，9H)，1.HM.40 (m，5H)，0.90 (m，3H)，〇·75 (m，2H)， 0_50 (m，2H) ppm 〇 96163.doc 118 - 200526686 取粗產物Boc醯胺91於乙酸乙酯（0.5 N)中攪拌，以無水2 N HC1之EtOAc溶液處理，攪拌混合物2小時。混合物真空濃 縮，產生八氫引哚羧酸[丨_(環丙基胺甲醯基一羥基-甲基） 丁基]-醯胺92,未再純化即使用。iHNMR(CDC13) δ 7.10 (bs， 1H)，6.95 (bs，1H)，4.60 (m，1H)，4.30 (m，1H)，3·85 (m，1H)， 2.75 (m，1H)，2·50 (m，2H)，2.05 (m，2H)，1·30_1·80 (m，12H)， 0.90 (m，3H)，0·80 (m，2H)，0·60 (m，2H) ppm。 取含CBz第三丁基甘胺酸（ι·74克，i.i當量）與胺粗產物92 (2.01克，1·〇當量）之DMF(20毫升）經PyBOP(3.41克，U當量） 與ΝΜΜ(3.93毫升，6.0當量）處理，於室溫下攪拌混合物一 夜。反應混合物真空濃縮，以EtOAc稀釋，有機層經0.5 Ν HC 1、鹽水、碳酸氫鈉溶液與鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水， 過濾與真空濃縮。於默克矽膠上純化，以梯度溶離（2〇〇/0

EtOAc/己烷至 100% EtOAc)，產生 2.295克（66%)(1_{2-[1-(環 丙基胺曱醯基-經基-曱基）-丁基胺甲醯基]-八氫-吲哚小羰 基}-2,2-二曱基-丙基-胺曱酸苯甲基酯93之油狀物，具有一 致之分析數據。LCMS滯留時間=4.09分鐘，Μ+Η=585·28, M-H=583.25 ； lHNMR(CDCl3) δ 7.32 (m, 5Η),6.99 (d5 1Η)? 6.85 (m，1Η)，5.42 (d，1Η)，5.02-5.12 (m，2Η)，4.50 (t，1Η)， 4.25 (d，1H)，4.09 (m，1H)，3·95 (m，1H)，2.72 (m，1H)， 2.12-2.30 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.59-1.81 (m, 6H), 1.50 (m, 2H)，1·22_1·42 (m，4H)，1.00 (s，9H)，〇·90 (m，3H)，0·75 (m， 2H)，0.55 (m，2H) ppm °

取含醯胺93(1.10克，1.0當量）之EtOH(10毫升）經10%Pd/C 96l63.doc 119 < 200526686 (100毫克）處理，通入氫氣至黑色懸浮液中，直到起始物消 耗為止（以TLC追蹤）。過濾排除觸媒，真空濃縮濾波，產生 852¾克（產率1〇〇%)1_(2_胺基-3,3-二甲基-丁酿基）_八氮-11弓| 哚-2-羧酸[1-(環丙基胺甲醯基-羥基-甲基）_丁基卜醯胺94之 白色固體，其具有一致之NMR數據。4 NMR (CDC13)占4.40 (m，1H)，4.20 (m，1H)，4.10 (d，1H)，3.95 (m，1H)，2.70 (m， 1H), 2.40 (m，2H)，2.0 (m，2H)，1·60-1·80 (m，6H)，1.50 (m， 2H)，1.30 (m，3H)，1.20 (m，1H)，1.00 (s，9H)，0·90 (m，3H)， 0.75 (m，2H)，0.55 (m，2H) ppm。 取含CBz-環己基甘胺酸（Bachem藥廠，747毫克，1.05當 量）之 DMF(5 毫升）經 PyBOP(1.33 克，1.05 當量）與 ΝΜΜ(0·8 宅升’ 3·0當量）處理。添加含胺94(1.1克，1·〇當量）與νμΜ (0.8毫升，3_0當量）之DMF(20毫升）溶液，於室溫下攪拌混 合物3小時。反應混合物真空濃縮，以乙酸乙酯稀釋，有機 相經0.5 N HC1、鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液與鹽水洗滌，經 硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經默克矽膠純化，以75〇/。 EtOAc/己烷溶離，產生118克（67%)[環己基環丙基 胺甲隨基-羥基-曱基]-丁基胺甲醯基八氫-σ弓丨σ朵小幾 基）-2,2-一甲基·丙基胺甲醯基]甲基卜胺甲酸笨甲基g旨％之 白色固體，具有一致之分析數據。LCMS滯留時間=3·65, Μ+Η=724·22, Μ-Η=722·20;咕 NMR (CDC13) δ 7.35 (m，5Η) 7.05 (m，1Η)，6·90 (m，1Η)，6·55 (m，1Η)，5.35 (dd，1Η)，5·1〇 (m, 2H), 4.35-4.55 (m, 1H), 3.95-4.25 (3H), 2.75 (m5 1H)? 2.20 (m，1H)，2.00 (m，1H)，1.65-1.80 (m，7H)，1.55 (m，2H)， 96163.doc 120 - 200526686 1.05-1.45 (m，7H)，1.00 (s，9H)，0.85-1.00 (m，7H)，0.80 (m， 2H)，0.55 (m，2H) ppm 〇 取含CBz胺甲酸酯 95(1.76克，l·0當量）之EtOH(12毫升） 、 經10%Pd/C(175毫克）處理，通入氫氣至懸浮液中，直到起 始物消耗為止（以TLC追蹤）。過濾排除觸媒，真空濃縮濾 液，產生1.43克（100%)草醯胺中間物之白色固體，未再純 化即使用。 取含酸84(2〇毫克，I·4當量}之CH2C12(1毫升}經PyBOP(53 φ 毫克，1.2當量）與ΝΜΜ(0·028毫升，3_0當量）處理，攪拌5 分鐘。添加含草醯胺（50毫克，1.0當量）與ΝΜΜ(0·028毫升， 3·〇當量）之CH2C12(1毫升）溶液，於室溫下攪拌混合物一 夜。混合物經乙酸乙酯稀釋，有機相經0·5 N HC1、鹽水、 飽和碳酸氫納溶液與鹽水洗務，然後經硫酸納脫水，過濾、 與真空濃縮。經製備性HPLC純化，產生24毫克（38%)Ν·[環 己基-(1-{2-[1-環丙基胺甲醯基_經基-甲基]_ 丁基胺甲驢 基卜八氫-吲哚小羰基）-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基]甲 φ 基]-N1-笨基-草醯胺96之白色固體，其具有一致之分析數 據。LCMS滯留時間=4.07，Μ+Η=737.26 , Μ·Η=735.22。 取含草醯胺96(24毫克，1·〇當量）之CH2C12(1毫升）與 t-BuOH(41微升）經狄斯馬丁全碘烷（41毫克，3〇當量）處 . 理，於至溫下攪拌懸浮液3小時。添加硫代硫酸鈉，攪拌混 · 合物15分鐘，然後以乙酸乙酯稀釋，有機相經碳酸氫鈉溶 液與鹽水洗;條’然後經無水硫酸納脫水與真$濃、缩。經製 備性HPLC純化，產生5·5毫克（23%)N_(環己基_{n[2_(i_環丙 96 1 63.doc 121 200526686 基胺基草醯基-丁基胺甲醯基）-八氫引哚小羰基]-2,2-二甲 基-丙基胺甲醯基}-N’-苯基-草醯胺1之白色固體，具有一致 之分析數據。LCMS滯留時間=4·51，Μ+Η=735·23， ' Μ-Η=733·39。 - 實例3 HCV複製子細胞分析法： 取含C型肝炎病毒（HCV)複製子之細胞保持在含10%胎牛 血清（FBS)、每毫升含0.25毫克G418及適當補充物之 φ DMEM(培養基Α)中。 第1天，複製子細胞單層經胰蛋白質酶·· EDTA混合物處 理，排出後，以培養基A稀釋至每毫升含100,000個細胞之 終濃度。取含1〇,〇〇〇個細胞之100微升塗覆在96孔組織培養 板之各孔中，於37°C之組織培養箱中培養一夜。 第2天，以含2% FBS、0.5% DMSO及適當補充物之 DMEM(培養基B)稀釋化合物（含於100% DMSO中）。一系歹|J 稀釋過程中之DMSO終濃度均保持在0.5%。 · 排除複製子細胞單層上之培養基，然後添加含不同濃度 化合物之培養基B。添加不含任何化合物之培養基B至其他 孔中，作為無化合物之對照組。 細胞與化合物或0.5% DMSO，於培養基B中，在37°C之組 織培養箱中培養48小時。48-小時培養結束後，排除培養 ‘ 基，以PBS洗滌複製子細胞單層一次，在進行RNA萃取之前 先保存在-80°C下。 取含經處理之複製子細胞單層之細胞培養物解;東，添加 96163.doc 122 200526686 固定量之另一種RNA病毒，如：牛病毒性下痢病毒（BVDV) 至各孔中細胞。立即添加RNA萃取試劑（如··來自RNeasy套 組之試劑）至細胞中，以避免RNA降解。依據製造商之指示 萃取總RNA，並經修改其萃取法，以改良萃取效率與一致 性。最後，溶離出總細胞RNA(包括HCV複製子RNA)，保存 在-80°C至進行處理為止。 採用兩組專一性引子與探針進行Taqman實時RT-PCR定 量分析法。其中一組用於HCV，另一組用於BVDV。取來自 經處理之HCV複製子細胞之總RNA萃出物，加至PCR反應 中，於同一 PCR孔中同時定量HCV與BVDV。依據各孔中 BVDV RNA含量標出實驗失敗組並淘汰。各孔中HCV RNA 含量係依據同一 PCR分析板中所進行之標準曲線計算。採 用DMSO或無化合物對照組作為0%抑制性，計算因化合物 處理所造成之抑制百分比或HCV RNA含量降低百分比。由 任一指定化合物之滴定曲線計算IC50(抑制50% HCV RNA 含量時之濃度）。 實例4 HCV酵素分析法： 分離5AB受質與產物之微量型HPLC 受質： NH2-Glu-Asp-Val-Val-( a )Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH 於DMSO w/ 0·2 M DTT中製備20 mM 5AB (或所選用濃度） 母液。分數等份保存在-20°C下。 緩衝液：50 mM HEPES，pH 7.8 ; 20%甘油；100 mM NaCl 96163.doc 123 - 200526686 總分析體積為100微升 試劑 XI (微升） 分析法中濃度 緩衝液 86.5 如上述 5mMKK4A 0.5 25 μΜ 1 MDTT 0.5 5Mm DMSO或抑制劑 2.5 2.5% v/v 50 μΜ tNS3 0.05 25 nM 250 μΜ 5ΑΒ (初期） 20 25 μΜ 合併緩衝液、KK4A、DTT與tNS3 ;每孔中分配78微升至 96孔分析板中。於30°C下培養約5至10分鐘。 取2.5微升適當濃度之試驗化合物溶於DMSO中（對照組 中僅含DMSO)，加至各孔中。於室溫下培養15分鐘。 添加20微升、250 μΜ之5AB受質開始反應（25 μΜ濃度等 於或微低於5ΑΒ之Km)。 於30°C下培養20分鐘。 添加25微升之10% TFA中止反應。 取120微升加至HPLC小瓶中。 依下列方法，自受質與KK4A中分離SMS Y產物： 微量分離法：

儀器·· Agilent 1100 脫氣機G1322A 二元幫浦G1312A 自動取樣機G1313A 管柱恆溫箱G1316A 96163.doc 124 200526686 二極排列檢測器G1315A 管柱：

Phenomenex Jupiter ; 5微米 C1 8 ; 300埃；150x2 mm ; P/0 00F-4053-B0

管柱恆溫：40°C 注射體積：100微升 溶劑 A=HPLC級用水+0_1〇/〇 TFA 溶劑B=HPLC級用乙腈+0.1% TFA 時間(分鐘） %Β 流速(毫升/分鐘） 最高壓力 0 5 0.2 400 12 60 0.2 400 13 100 0.2 400 16 100 0.2 400 17 5 0.2 400 停止時間：17分鐘 後操作時間：10分鐘 下表1出示本發明某些化合物之質譜、HPLC、Ki與IC50 數據。Ki範圍在0·25 μΜ至1 μΜ之間之化合物歸為A類。Ki 範圍在〇·1 μΜ至0·25 μΜ之間之化合物歸為B類。Ki範圍在 0.1 μΜ以下之化合物歸為C類。IC50範圍在0.25 μΜ至1 μΜ 之間之化合物歸為Α類。IC5〇範圍在0.1 μΜ至0.25 μΜ之間 之化合物歸為Β類。IC5〇範圍在0.1 μΜ以下之化合物歸為C 類。 96163.doc 125 - 200526686 表1

化合物 MS + HPLC Rt(分鐘） Ki IC5〇 1 735.2 4.51 B A 2 749.3 4.54 B A 3 755.4 4.92 B A 4 699.3 4.04 B A 5 701.3 4.15 B A 6 715.2 4.34 B A 7 740.2 4.19 B A 8 741.4 4.88 B A 9 727.4 4.69 A A 10 772.3 4.30 B C 11 822.1 4.80 B C 12 788.0 4.70 B C 下表2出示某些本發明化合物之質子1H-MMR數據。光譜 係於500 MHz下，採用Bruker AMX 500儀器測定。 表2 : 化合物 h-NMR (500MHz) 2 3 (CDCI3) δ 8.67 (bsflH)f 7.96 (dfXH)f 7.2-7.3 7·90 (d,lH)f 5·30 4·70 4,65 (d,1H), 4.60 (tfXH)f 4-45 (dr0.5H)r 4.40 (d,0.5H), 4·28 (m, IH), 4·13 2刀5 (m,1H), 2·35 (m,1H), 2·05 (m,1H), 1·6-1·9 (m,12H), 1·4-1·5 1.12-1.39 1·05 0·96 (s,9H), 0.85 (m,5H), 0·55 (mJH) ppm·._ (bs,lH), 7.527.09 (bs,lH), 5.35 (m,1H) f 4,70 (mf2H)f 4.60 4.20 {m,1H)f 3.25 3.10 {m,1H), 2·80 2.4 2,10 (m.lH), 1.90 (m,3H}, 1.10-1.80 (mf26H)f 0.:97 (s'9H), 0· 70-0.80 0,6(mr2H) ppm. 96163.doc 126 - 200526686 4 5 (CDC13) δ 8.12 (bs/lH), 7,97 (dAlH)f 7.71 (bs.lH}, 7.22 (d/lH), 6.99 (d,lH), 5.33 4.67 (dflH)f 4.60 (t.lH), 4.50 4*20^ (m.lH), 2.83 (m, 1H} , 2.79 (mflE) f 2.40 (m.f 1H), 2,11 {mflE)r 1,82-2,00 1,00-1.80 (m/lSH), 0,97 {s,9H), 0.62-0.96 (ιε,ΙΟΗ), 0*6 (m,2H) ppm·_ 7,10 (bs,lH}f 7.00 (drm)f 5.35 (m., 1H) , 4<65 (d.lH), 4.60 {t.lH), 4.40 (t,lH), 4,20 4‘08 <m,1H》， 2,80 (m,1H), 2.45 (m,1H), .2.15 {mrlK)f 1,90 1^65-1.83 (πι,ΤΗ), 1.48- 1·60 (m,4H), 1·40 (m,3H), 1.23 (d,3H), 1·20 (d,3H}, 1.18-1·30 10 0·97 (3,9η), 0·90 {m,4H), 0·85 (m,2H}, 0‘62 (m,2H) PPm·__________________________ 6 1cDC13》δ 8 ·15 —?7〇〇ld, IK) Γ 77i〇 (bs,lH)f 7.44 (d.lH), 7.03 {b3,1H)f 5.35 ίιη,ΙΗ), 4.70 4.65 (t.lH), 4.60 4.20 3.25 (m.lH), 3.10 (mfm) f 2.80 (m, lH}f 2,40 2.10 (μ,ΙΗ), 1.90 1.00-1.80 (m,21H}# 0,9? (b,9H), 0*94 (<1,3«), 0.93 0,92 (d,3H) , 0,88 ίά,ΖΗ) f 0.62 (mf __2H) ppm,_ 7 i^T5iEI7rm3T7Ei7Iirr":〇:rTi7W7_^i 6.79 5,22 ⑽,ΙΗ), 4·75 I 4.62 {d. lH}, 4*58 (m/lR) t 4*05 (m, 1H), 2.78 f 2.57 2.42 {sr3H)# 2.40 (m, 1H) f 1.6-1.92 (mfUE)r 1,15-1.50 0.97-1,10 0,96 {β,9Η), 0.82 (d,2H), 0.80 {t,3H)f 0.61 (織，2¾) ppm._ 8 9 7^55Ι7ΓΤΤΓ¥Γ7Η7ΐΗΓΓ^Ι~^7Ιϊΰ7ΤΓ^ (d/iH), 7.18 (d,lH), 7*08 (bs,lH}f 5*37 1H), 4·67 (d/lH), 4,66 (m,lH), 4.41 4·20 {m,1H), 3.77 2·78 2·4 2.12 1.90 (m,5H), 1.01-1.88 , 0·99 0.92 (m,5H), 0.85 {d,2HK, 0·62 (m, 2H) ppm._

^ ^ ^ ^ ^ ^ (d, 1H) # 6.95 (d, 1HU 6.67 (dflH}r 5.31 (mrlH)# 4.60 (mr2H)r'4.30 (t.lHi, 4.20 (rn/lH), 2.80 {mf1H)f 2.50 (mf1H)f 2.15 (μ,ΙΗ), 2.04 1.80-1,95 1.02-1*78 {m.aeH), 0/97 {sfm)t 0,92 {mf4U), 0.92 (df2K)f 0.60 (m,2H) ppm. 96163.doc 127 - 200526686 10 CCDCls) δ 8.08 (d.lH), 7.87 7.58 (bs,lH), 7.50 fdd,lHl, 7,48 7*10 {bs.lH), 6*51 5,60 5-39 (mtlE)t 4.93 Cm., 1H)., 4,77 (d.lH), 4*52 (tf 1HJ , 4.11 (m., 1H1, 4,032/80 恤,2H), 2*53 (肅，1H}, 12.30 (m, XH), 1.90 imf 1H), 1.67 Cm, 5H) , 1.57 I Ciri. lH), 1,49 (mflE) f 1.40 (mf2E) f 1.20 {mf2U}f |1.07 0·9.5 (s,9.Hh 0·8暴0*9S 0·β5. _1, {mr 4H) ppm.__ 11 I. .CCDCI3} δ—8,10 {d, 1Η:Γ, 7: 83 …―7.50 …(d7li), ；7.36 {m.lH), 7,30 (πι^Η), 7,00 (bs/lH), 6.53 I (d.lH), 5*59 (m.lH), 5.32 (m,1H)f 4*78 (mflH)f 丨 4*72 (ά,0·6Η), 4·57 HCK4ii}, 4*48 丨（叫 1H), 4.·414,09 dlH), 3.·97 (φΟ·6Η), 3·96 〖d,0,4 Η), 2·Τ9 ίιι,ΙΗ), 2·5β ' (m.lH), 2.25 (m,1H), 1*90 (m,1H), 1-70 1 · 50 1*36 1*20《πιβΗ}, 1,08 0·97 (s,9H), 0·8璧0·91 {ιϊι#7Η), 0·6 (M, 12 2H) ppm._ .....iCDClB)...........δ.........8.09 (d,lH) , 7,83 (d, 1H) f 7T7O 細7*50 ㈣2H), 7·1:0 β.·50 5.60 《m/ΙΗ), 5*39 {·,1Η), 4,90 4/70 {drlHh 4·42 {tdHh 4·10 ⑽，ΙΗ), 3·98 (m,1H), 3·17 (m,2H), 2.80 {m,1H)f 2*59 {m7lH) 2,27 (ια,ΙΗ), 1.91 (mf 1H) , 1.83 (m, 1H), 1.68 1·58 1·50 (m,1H), 1.40 1.20 (ra^H), 1,10 Cm, 1H) f 0.9-1.0 (m,21H)r 0.84 《d,2H), 0·60 (m,2H) ppm· 96163.doc 128

Claims (1)

1. 200526686 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：

   或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R9與R9,分別獨立為·· 氫-， (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_， [(C3-C10)-環烷基或-環烯基卜ci2)_脂系·， (C6-C10)-芳基-， (〇6_(210)_芳基-((^1_〇12)脂系-， (C3-C10)-雜環基_， (〇3-〇：10)-雜環基_((21_〇：12)脂系-， (C5_C10)-雜芳基_，或 (〇5-(：10)-雜芳基-((^1-〇：12)_脂系-; 其中各R9與R9·中至多3個脂系碳原子可被〇、N、 nh、s、so或so2置換； 其中各R9與R9.分別獨立且可視需要經至多3個分別 獨立選自J之取代基取代； J為鹵素、-OR，、-N〇2、-CN、-CF3、_〇CF3、_Rf、 96163.doc 200526686 氧代基、硫代基、=Ν(ίΤ)、=N(ORf)、1，2·亞甲二氧基、 1，2·伸乙二氧基、-N(R，)2、-SR1、-SOR，、-S02R’、 -S02N(R，)2、-S03Rf、_C(0)Rr、-C(0)C(0)R，、-C(0)C(0)0R' ^ -C(0)C(0)N(Rf)2> -C(0)CH2C(0)R^ -C(S)Rf—C(S)OR? 、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-C(0)N(R’)2、-0C(0)N(Rf)2、 -C(S)N(R’)2、-(CH2)〇.2NHC(0)Rf、-N(R，)N(Rf)COR，、 -N(R,)N(R,)C(0)0R,—N(R,)N(R,)CON(Rf)2^ -N(Rf)S02R? 、-N(R’)S02N(R’)2、-N(Rf)C(0)0R’、-N(R’)C(0)R’、 -N(R’)C(S)R，、-N(R’)C(0)N(R，)2、-N(R’)C(S)N(R，)2、 -N(COR’)COR，、-N(OR，)R，、-C(=NH)N(R，)2、-C(0)N(0R，)R’ 、-C(=NORf)R’、-0P(0)(0R’)2、-P(〇)(R，)2、-P(〇)(〇R’)2 或-P(0)(H)(0R’）；其中 各R1分別獨立選自： 氫-， (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-， [(C3-C10)-環烷基或-環烯基HC1-C12)-脂系-， (C6-C10)-芳基·， (06-0：10)-芳基-(€：1-€12)脂系-， (C3-C10)-雜環基-， (03-0：10)-雜環基-((：1-0：12)脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (€5-〇10)-雜芳基-((：1-(：12)-脂系_; 其中R’中至多5個原子可視需要且分別獨立經J取 96163.doc 200526686 可視需要形成具

   裒烧基或（C3-C10)雜環基稠合，其中任何環具有至多 3個分別獨立選自j之取代基； 其中兩個鍵結相同原子之R，基團可視 有至多3個分別獨立選自N、nh、〇、丨 之雜原子之3_至芳香環或非芳香環 Rio、R1(r、R"與Ru，分別獨立為·· 氯-， (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_， [(C3-C1〇)-環烷基或-環烯基]_(C1-C12)-脂系-， (C6-C10)-芳基-， ((：6-(：10)-芳基_(^：1_(：12)脂系-， (C3-C10)-雜環基 _， (C3-C10)·雜環基 _(C1_C12)脂系 _， (C5-C10)-雜芳基_，或 (C5-C10)-雜芳基 _(cl_Cl2)i 系一； 其中任何環可視需要與（C6_C10)芳基、（C5_cl〇)雜芳 基、（C3-C10)環烷基或（C3_cl〇)雜環基稠合； -中各R10、R1〇,、中至多3個脂系碳原子可 依化學上安定之排列法，被選自〇、NH、S、SO或S02 之雜原子置換； 八中各R10、R1〇·、R"與Rii •分別獨立且可視需要經至 96163.doc 200526686 多3個分別獨立選自j之取代基取代；或 Rio為-OR1 與 R1()，為 Η ;或 Rl(^Rw均為-OR，或-SR，；或 R10與R1G，均為氟；或 Rl0與RlG，可與其所附接之碳原子共同形成5-至7-員飽和 或部份不飽和環系； 中共奴原子鍵結之Rio與Rio,原子分別獨立為 C(H)、N、NH、Ο、S、SO或 S02 ; 其中該環可視需要包含至多4個分別獨立選自N、 NH、〇、s、SO、S02之雜原子； 其中任何原子可視需要經至多2個分別獨立選自j之 取代基單取代或多取代；與 ’、中11亥環可視需要與第二個選自（C6-C10)芳基、 (C5-C10)雜芳基、（C3_cl〇)環烷基與（C3_ci…雜環基中 之衣稠σ，其中该第二個環具有至多3個分別獨立選自 J之取代基，·或 RARl〇可與其所附接之環原子共同形成具有至多3個分 別獨^選自N、NH、〇、S、SO或S02之雜原子之3_至 6員方香壤或非芳香環；其t該環可視需要經至多. 分別獨立選自j之取代基取代；或 ^與RU可與其所附接之環原子共同形成具有至多3個分 別，立4自N ' NH、〇、s、SO或s〇2之雜原子之3_至 :芳日袤或非芳香環，其中該環可視需要經至多3個 分別獨立選自j之取代基取代；或 96163.doc 200526686 9與11可與其所附接之環原子共同形成包含至多_片 子之橋連雙環系飽和或部份不飽和碳環或雜環宇1 中該環系可視需要經至多3個分 ㊉’- 取代；直中雜俨金占々 却立^自1之取代基 取代，其中雜％糸中各雜原子係選自下列各物組成之 群中.N、NH、〇、s、s〇或 s〇2 ; Ri與R3分別獨立為： (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_， [(C3-Cl〇)_環烷基-或·環烯基]-(Cl_Cl2)-脂系_， (C6-C10)-芳基 4C1-C12)脂系，或 (C5-C10)·雜芳基 _(C1-C12)_脂系 _ ; 其中各心與化3中至多3個脂系碳原子可依化學上安 定之排列法’被選自〇、N、NH、S、s〇或s〇2之雜原 子置換； 其中各1與113分別獨立且可視需要經至多3個分別 獨立選自j之取代基取代； R2、R4與R7分別獨立為·· 氫-， (C1-C12)·脂系-， (C3-C10)·環烷基_(C1_C12卜脂系-，或 (C6-C10)_芳基_(ci_ci2)-脂系-; 其中各R2、IU與R7中至多2個脂系碳原子可依化學上 安定之排列法，被選自Ο、N、NH、S、SO或302之雜 原子置換； 96163.doc 200526686 其中各R2、FU與可視需要經至多3個分別獨立選自 J之取代基取代； R5與R5,分別獨立為氫或（C1_C12)_脂系，其中任何氫可視 ， 而要被鹵素置換；其中Rs之任何末端碳原子可視需要 · 被氫硫基或羥基取代；或R5為Ph或_CH2Ph與R5,為H， 其中该Ph或-CHjh基團可視需要經至多3個分別獨立 選自J之取代基取代；或 &與Rs，與其所鍵結之原子可共同形成具有至多2個選自 N、NH、Ο、SO與S〇2中雜原子之3_至卜員飽和或部广 % 不飽和環；其中該環可視需要經至多2個分別獨立、琴巧 J之取代基取代； 、自 W為：

   其中各R6分別獨立為·· 氫-， (C1-C12)-脂系 _， (C6-C10)-芳基… (C6-C10)-芳基 _(C1-C12)脂系 _， (C3-C10)-環烷基_或環烯基_， 96163.doc 200526686 [(C3-C10)-環烷基_或環烯基]_(C1_C12)_脂系·， (C3_C10)-雜環基 _， (C3-C10)-雜環基 _(C1_C12)_脂系-， (C5-C10)-雜芳基_，或 (〇5-(：10)-雜芳基_(<：：1_(：：12)_脂系_; 其中R6可視需要經至多3個j取代基取代；或 兩個R6基團可與其所鍵結之氮原子共同形成具有至 多3個分別獨立選自N、NH、〇、s、8〇與§〇2之雜原子 之3_至10-員芳香環或非芳香環，其中該環可視需要與 (C6_C10)芳基、（C5_C10)雜芳基、（C3 cl〇)環烷基或 (C3-C10)雜環基稠合，其中任何環具有至多3個分別獨 立選自J之取代基； 其中各R8分別獨立為-OR，；或以基團與其所鍵結之 硼原子可視需要共同形成（C3_C10)_員雜環，其中除了 硼外，尚具有至多3個選自N、NR，、〇、SO與s〇2之雜 原子； X為-C(0)-、-S(0)-或-S(0)2-; V為-c(0)-、-S(〇)-、-s(0)2-或-N(R13)-; 其中Ri3為： 氫-， (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烧基-或-環烯基_， [(^-(^⑼-環烧基-或-環烯基卜⑼^外脂系一， (C6-C10)-芳基-， 96163.doc 200526686 (C6-C10)-芳基 <C1-C12>脂系 (C3-C10)-雜環基-， (cs-cio)-雜環基_(cl_cl2)m， (C5-C10)-雜芳基_，或 (C5-C10)-雜芳基月旨系 中各R!3中至多2個脂系碳原子可依化學上安 之排列法，被選自〇、._、8、8〇或8〇2之雜原

   /、中Rn刀別獨立且可視需要經至多3個分別獨立 選自J之取代基取代； Ri2與Rir分別獨立為： 氫-， (C1-C12)-脂系-， (C6-C10)-芳基-， ⑽/⑼-芳基-⑼心外脂系， (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_， [(C3-C10)-環烷基·或-環烯基]_(C1-C12)i 系一， (C3-C10)-雜環基-， (C3_C10)·雜環基-(C1-C12)-脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (匸5_(：10)-雜芳基-((31-(：12)-脂系_; 其中各1^2或Rlr中至多3個脂系碳原子可依化學上 安定之排列法，被選自〇、N、NH、S、SO或S02之雜 原子置換； 96163.doc 200526686 其中各R12或r12，可視需要經至多3個分_ u 之取代基取代；或 、 R12與r12’與其所附接之氮共同形成(C3•叫雜環； 其中该（C3-C10)-雜環可視需要經至多3個分別獨 選自J之取代基取代。 2 · —種式I -1化合物：

   或其醫藥上可接受之鹽， 其中： z為0或1 ; R9與R9,分別獨立為： 氫-， (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基_或_環烯基·， [(C3-C10)-環烷基或_環烯基]_(cl_ci2)_脂系_， (C6-C10)-芳基_， (C6_C10)-芳基 _(C1-C12)脂系， (C3-C10)-雜環基一， (C3_C1〇)_雜環基-(C1_C12)脂系-， 200526686 (C5-C10)-雜芳基-，或 (〇5-〇10)-雜芳基-((：1-(：12)_脂系-; 其中各R9與R9·中至多3個脂系碳原子可被〇、N、 NH、S、SO或 S02置換； 其中各R9與R9,分別獨立且可視需要經至多3個分別 獨立選自J之取代基取代； J為鹵素、-OR’、-N02、-CN、-CF3、-OCF3、、氧 代基、硫代基、=N(R]、=N(OR’）、1，2-亞甲二氧基、 1，2-伸乙二氧基、-N(R，)2、-SR，、-SOR，、-S02R’、 -S02N(R，)2、-S03Rf、-C(0)R，、-C(0)C(0)Rf、-C(0)C(0)0Rf 、-C(0)C(0)N(R，)2、-C(0)CH2C(0)R，、-C(S)R，、-C(S)ORf 、-C(0)0R’、-0C(0)Rf、-C(0)N(Rf)2、-0C(0)N(R，)2、 -C(S)N(R’)2、-(CH2)〇_2NHC(0)Rf、-N(R，)N(R，)COR，、 -N(Rf)N(Rf)C(0)0Rf > -N(Rf)N(Rf)CON(R?)2 ' -N(Rf)S02Rf 、-N(R’)S02N(R’)2、-N(R，)C(0)0R’、-N(R’)C(0)Rf、 -N(R’)C(S)R’、-N(R')C(0)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、 -N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-C(=NH)N(R’)2、-C(0)N(0R，)R， 、-C(=NOR’)R’、-OP(〇)(〇R，)2、-P(〇)(R’)2、-P(〇)(〇R，)2 或-P(0)(H)(0R’）；其中 各R’分別獨立選自： 氫-， (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或-環烯基_， [(C3-C10)·環烷基或·環烯基]-(Cl-C12)-脂系-， 96163.doc 10 - 200526686 (C6-C10)·芳基 _， (C6-C10)-芳基 脂系 _， (C3-C10)·雜環基-， (C3-C10)-雜環基-(C1_C12)脂系-， (C5-C10)·雜芳基·，或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1-C12)_脂系 _ ; 其中R，中至多5個原子可視需要且分別獨立經了取 代； 鍵結相同原子之R，基團可視需要形成j 有至多3個分別獨立選㈣、題、〇、s、s〇與扣 之雜原子之3-至1()_員芳香環或非芳香環，其中該 可視需要與（C6_C1G)芳基、（W)雜芳基、（C3_C1 %烧基或（C3.C1G)雜環基稍合，其中任何環 3個分別獨立選自J之取代基； 、Ru與R"，分別獨立為： 氫

   (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或·環烯基·， [(C3-C10)·環烷基或·環 衣細基]_(C1_C12)_脂系 (C6-C 10)-芳基-， (C6-C10)-芳基 _(C“Cl2)脂系… (C3-C10)-雜環基-， (C3-C10)-雜環基 _(C1_C12)脂系 (C5-C10)-雜芳基-，或 96163.doc 200526686 (C5-C 10)-雜芳基气ci-ci2)-脂系-; 其中任何環可視需要與（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜 芳基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基稠合； 其中各R10、R10,、Ru與Rn，中至多3個脂系碳原子可 依化學上安定之排列法，被選自〇、、s、SO或S02 之雜原子置換； 其中各R10、R1〇·、Ru與Rn，分別獨立且可視需要經 至多3個分別獨立選自j之取代基取代；或 Rio為-OR’與 R1G，為 Η ;或 Ri〇與Rnv均為-OR，或-SR，；或 Rio與Rio,均為氟；或 可與其所附接之碳原子共同形成5_至7_員飽和 或部份不飽和環系； 其中與碳原子鍵結之RlG與Riq，原子分別獨立為 C(H)、N、NH、〇、s、SO或 S02 ; 其中該環可包含至多4個分別獨立選自N、nh、〇、s、 so、so2之雜原子； 其中任何原子可視需要經至多2個分別獨立選自J之 取代基早取代或多取代；與 其中該環可視需要與第二個選自（C6_C10)芳基、 (C5 C10)雜芳基、（C3_cl〇)環烧基與（〇ci〇)雜環基中 之裒稠σ纟中5亥第二個環具有至多3個分別獨立選自 J之取代基；或 、 〜與Rl°可與其所附接之環原子共同形成具有至多3個分 96163.doc 12 - 200526686 別獨立選自N、NH、〇、s、s〇或s〇2之雜原子之3_至 6-員芳香環或非芳香環；其中該環可視需要經至多㈣ 分別獨立選自J之取代基取代，·或 與R"可與其所附接之環原子共同形成具有至多3個分 別獨立選自N、艱、〇、S、S〇或S02之雜原子之3_至 6-員芳香環或非芳香環；其中該環可視需要經至多_ 分別獨立選自J之取代基取代；或 R爲可與其所附接之環原子共同形成包含至㈣個原 子之橋連雙環系飽和或部份不飽和碳環或雜環系；立 中該環系可視需要經至多3個分別獨立選自】之取代基 取代；其中雜環系中各雜原子係選自下列各物組成之 群中：N、NH、〇、S、SO或奶2 ; Rl (若存在時）與I分別獨立為·· (C1-C12)·脂系-， (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_， [(C3-C10)-環烷基_或_環烯基Η(：ι<ΐ2)_脂系一， (C6-C10)-芳基 _(C1_C12)脂系_，或 (C5-C10)·雜芳基 _(ci_ci2)n; 其中各RK若存在時）與心中至多3個脂系碳原子可依 化學上安定之排列法’被選自〇、N、而、s、so或灿 之雜原子置換； 八中口 （若存在時）與汉3分別獨立且可視經至 多3個分別獨立選自J之取代基取代； 。 R2、I與R7(若存在時）分別獨立為·· 200526686 氫-， (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)·環烧基- (C1-C12)-脂系-，或 (〇6-〇：10)_芳基-((：1<12)-脂系-; 其中各R2、R4與R7(若存在時）中至多2個脂系碳原子 可依化學上安定之排列法，被選自Ο、N、NH、S、SO 或802之雜原子置換； 其中各R2、R4與(若存在時）可視需要經至多3個分 別獨立選自J之取代基取代； 參 Rs與R5,分別獨立為氫或（C1_C12)_脂系，其中任何氫可視需要 被鹵素置換；其中Rs之任何末端碳原子可視需要被氫硫基 或羥基取代·，或Rs為]?11或_€：112]?}1與115，為11，其中該1)11或 -CKhPh基團可視需要經至多3個分別獨立選自J之取代基取 代；或 I與I，與其所鍵結之原子可視需要共同形成具有至多2個選 自N、NH、〇、8〇與8〇2中雜原子之3_至6•員飽和或部份不 飽和環；其中該環可視需要經至多2個分別獨立選自j之取 _ 代基取代； W為：

   200526686 其中 丫為_C〇2H、-C〇2H之衍生物、或-C〇2H之生物電子等排 物； 其中各r6分別獨立為： 氫-， (C1-C12)-脂系-， (C6-C10)-芳基-’ (〇6_0：10)-芳基-((：1-(：12)脂系-，

   (C3-C10)-環烷基-或環烯基_， [(C3-C10)·環烷基_或環烯基]_((：1^12)_脂系… (C3-C10)·雜環基-， (〇3-0：10)-雜環基-((：：1-(：12)_脂系_， (C5-C10)-雜芳基-，或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1_C12)_ 脂系·; 其中R6可視需要經至多3個j取代基取代；或

   兩個R6基團可視需要與其所鍵結之氮原子共同 成具有至多3個分別獨立選自N、NH、〇、s、^ S〇2之雜原子之3_至1().員芳香環或非芳香環，里中 環可視需要與（C6·⑽）芳基、（C5⑽）雜芳基 (C3-C1G)環貌基或（cm 〇)雜環基稠合，其中任何 具有至多3個分別獨立選自j之取代基； 其中各〜分別獨立為翁，·或R8基團與其所鍵 之爛原子共同形成（C3_C1G)_M雜環，其中除了删 子外’尚具有至多3個選自n、Nr，、〇、s_〇2 96 1 63.doc 15 - 200526686 雜原子； X 為-C(O)-、-S(O)-4-S(0)2-; V為-c(0)-、-s(o)-、-S(0)2-或-n(r13)-; 其中R 1 3為： 氮-’ (C1-C12) -脂糸-， (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-， [(C3-C10)·環烷基-或-環烯基]-(C1-C12)-脂系 (C6-C10)-芳基-， (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂系一； (C3-C10)-雜環基-， (03-0：10)-雜環基_((：1-(：12)脂系·， (C5-C10)-雜芳基，或 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂系.； 其中Ru中至多2個脂系碳原子可依化學上安定之 排列法，被選自〇、N、NH、 so或so2之雜原子 置換； 其中Rl3可視需要經至多3個分別獨立選自J之取代 基取代； Ru與Rir分別獨立為： 氫-， (C1-C12)-脂系 μ (C6-C10)-芳基_， (C6-C10)^ &'(C1-C12)^| % -. 96163.doc 16 - 200526686 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-， [(〇3<10)-環烷基-或_環烯基]-((：1_〇：12)-脂系-， (C3_C10)_ 雜環基-， (〇3-(：10)-雜環基-((：：1_(：：12)_脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (C5-C10l·雜芳基 _(C1-C12)-脂系-; 其中各Ri2與R^2,中至多3個脂系碳原子可依化學 上安定之排列法，被選自〇、N、NH、S、SO或S02 之雜原子置換； 其中各1^2與Rlr可視需要經至多3個分別獨立選 自J之取代基取代；或 尺以與!^2.與其所附接之氮共同形成（C3_cl〇)_雜環；其 中該（C3-C10)-雜環可視需要經至多3個分別獨立選 自J之取代基取代；及 Rm與Ris分別獨立為： (C1-C12)-脂系一， (C3-C10)-環烷基_或環烯基_， [(C3_C10)-環烷基_或環烯基HC1-C12)-脂系-， (<：5-(：10)-雜芳基-(€1_(：12)脂系-， 其中各R14與Rl5中至多3個脂系碳原子可依化學上 安定之排列法，被選自〇、n、Nh、s、⑽或地之 雜原子置換； 其中各汉14與尺15分別獨立，且可視需要於各可取代 96163.doc 17 - 200526686 之位置上經至多3個分別獨立選自j之取代基取代 3.如請求項丨或2之化合物，其中

   其中： Rl2汉12’、與R13如請求項1或2中之定義。 4·如請求項3之化合物，其中

   ψζ R12 0

   (C1_C12)-脂系-， (C6-C10)-芳基-， (€6-<：：10)-芳基-((：1-(：12)_脂系-, (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_， [(C3_C10>環烷基-或·環烯基]-(Cl_C12)·脂系-， (C3-C10)-雜環基_， (C3-C10)-雜環基_((：1{12)_脂系 _， (C5-C10)-雜芳基_，或 (C5-C10)-雜芳基-(C1_C12)_脂系 _ ; 其中Ru中至多3個脂系碳原子可依化學上安定之排 96163.doc 18 - 200526686 列法，被選自Ο、N、NH、s、SO或S02之雜原子置換； 其中Ri2可視需要經至多3個分別獨立選自j之取代基 取代；且 Ri3如請求項1或2中之定義。 5 ·如請求項4之化合物，其中 (C1-C12)-脂系-， (C6_C10)_芳基-(Ci-C12)脂系_，或 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基_， 其中Ru中至多3個脂系碳原子可依化學上安定之排 列法，被選自Ο、N、NH、S、 SO或S〇2之雜原子置換； 其中Ri2可視需要經至多3個分別獨立選自j之取代美 取代；且 ι R13如請求項1或2中之定義。 6.如請求項5之化合物，其中該基團為：

   如請求項6之化合物，其中

   基團為： 請求項1或2之化合物，其中 200526686 h. 其中

   基團為

   Rl2、r12，、與r13如請求項丨或2中之定義。 9 ·如請求項8之化合物，其中 Ri2·為氫；且 Rl 2 為： (C1-C12)-脂系-， (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂系-，或 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基_， 其中R!2中至多3個脂系碳原子可依化學上安定之排 列法，被選自Ο、N、NH、s、SO或S02之雜原子置換；且 其中Ru可視需要經至多3個分別獨立選自J之取代 基取代。 1 〇.如請求項1至9中任一項之化合物，其中

   其中： η為0、1或2 ; Ζ與Ζ’分別獨立為C(H)、Ν、ΝΗ、Ο或S ; 200526686 R9、Ry、Rii與Rir如請求項1之定義；及 含Z與Zf之螺環可視需要經至多3個J取代基取代；其中J 如請求項1中之定義。 11.如請求項10之化合物，其中該基團為： r^jn 〇)n r^Jn r^)n

   其中： R9、R9，、Rn與 Rii，為 Η ;及 η為0、1或2。 12.如請求項11之化合物，其中

   基團為· r^)n

   其中： η為0或1。 1 3 ·如請求項1至9中任一項之化合物，其中 96163.doc -21 200526686

   基團為. 其中·_ R1為： (C6-C10)-芳基-， (C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-雜環基-， (03-0：10)-雜環基-(0：1-0：12)-脂系-， (C5-C10)-雜芳基-，或 (€5-〇10)-雜芳基-((：1-〇12)-脂系-; 其中R’中至多5個原子可視需要分別獨立經J取代；且 R9、Ry、Rig，、Rii與Rii，如請求項1之定義。 14·如請求項13之化合物，其中

   其中Rf環可視需要經至多5個分別獨立選自J之取代基取 代。 15.如請求項14之化合物，其中 200526686

   1 6.如請求項1至9中任一項之化合物，其中

   W係選自： (06-(：10)-芳基-(<：1_0：12)脂系-， (〇3-〇10)-雜環基-((：1-€：12)脂系-，與 (05-0：10)-雜芳基-(0：1-(：12)-脂系-; 其中R1中至多5個原子可視需要分別獨立經J取代；且 R9、R9，、Rio，、Rll與Rll1如請求項1之定義。 17.如請求項16之化合物，其中

   基團為.

   其中R’中至多5個原子可視需要分別獨立經J取代。 1 8 ·如請求項1至9中任一項之化合物，其中 200526686 Rt1

   基團中 R9、R10、Rnr、Rn、與Ru，如請求項i中之定義；及 (C1-C12)-脂系-， (C3-C10) -環烧基-或-環烤基一， (C6-C10)-芳基-，

   (C3-C10)-雜環基-，或 (C5-C10)-雜芳基-; 其中R9,中至多3個脂系碳原子可被〇、N、nh、8、 so或so2置換；及 其中R9·分別獨立且可視需要經至多3個分別獨立選 自J之取代基取代。 19.如請求項18之化合物，其中該基團為··

   其中R9,分別獨立且可視需要經至多3個分別獨立 取代基取代。 20·如請求項1至9中任_項之化合物，其中 基團中： 96 1 63.doc -24 200526686

   (C1-C12)-脂系-， (C3-C10)-環烷基-或-環烯基_， (C6-C10)·芳基-， 其中任何環可視需要與（C6-C10)芳基-、（C5-C10)雜 芳基-、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基稠合； 其中Rio,中至多3個脂系碳原子可依化學上安定之排 列法，被選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置換；且 其中R1〇,分別獨立且可視需要經至多3個分別獨立選 自J之取代基取代。 2 1 ·如請求項20之化合物，其中該基團為：

   其中Rhv基團分別獨立且可視需要經至多3個分別獨^

   基團中： R9、Rio、Rii，與 Ru 為;及 R9'與 RlO,為： (C1-C12)-脂糸-， 200526686 (C3-C10)-環烷基-或·環烯基-， 其中尺9，與1110,中至多3個脂系碳原子可依化學上安定 之排列法，被選自Ο、NH、S、SO或S02之雜原子置換 ;且 其中119，與1110·分別獨立且可視需要經至多3個分別獨 立選自J之取代基取代。 23·如請求項22之化合物，其中該基團為：

   24.如請求項1至9中任一項之化合物，其中

   基團為. 其中： A環為具有至多3個分別獨立選自：n、nh、〇、sc^ S〇2中雜原子之5-至6-員芳香環或3_至6_員非芳香環； 其中該A環可視需要與（C6_Cl〇)芳基、（C5_ci〇)雜芳 基、（C3-C10)環烷基、或（C3_Cl〇)雜環基稠合； 其中任何環均具有至多3個分別獨立選自I之取代基；及 R9、R9,、R1G，、與Ru，如請求項丨中之定義。 25.如請求項24之化合物，其中該基團為： 96163.doc -26- 200526686

   26. 27. 28. 其中任何環均具有至多3個分別獨立選自j之取代基 如請求項25之化合物，其中該基團為：

   其中任何環均具有至多3個分別獨立選自了之取代基。 如请求項26之化合物，其中該基團為：

   如請求項1至9中任一項之化合物，其 中

   其中：

   B環形成3-至20_員碳環或雜環系； 其中各B環為芳香環或非芳香環； 其中雜壞系中各雜原子為N、NH、〇、S0或s〇2 ; 其中B環可視需要與(C6_cl〇)芳基、(Ο·。。)雜芳基、 (C3-C1〇)環絲、或（C3·⑽)雜環基祠合； 其中各環具有至多3個分別獨立選自j之取代基；及 與Ru，如請求項1中之定義。 96163.doc -27 - 200526686 29. 如請求項28之化合物，其中

   30. 31. 32. 33. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中W為： ,r 其中 w 中之NR6R6係選自-NH-(C1-C6脂系）、_NH-(C3-C6 %燒基）、_nh-ch(ch3)-芳基、或-NH-CH(CH3)-雜芳基， 其中5亥芳基或該雜芳基可視需要經至多3個_素取代。 如明求項30之化合物，其中w基團中2NR6R6為： VV .V V ^ ^ . j 办、ν〇；α 或.vcr 如請求項31之化八 F ’ ,η σ物，其中w基團中之NR6R6為： · ，v〇,祁…祁 如請求項32之化入 F 、 &物，其中W基團中之NR6R6為： 96163.do -28 - 200526686 或杣 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 女月求項33之化合物，其中W基團中之皿仏為： V . 如請求们至34中任—項之化合物，其中R5，為氫，R5為··

   如請求項35之化合物，其中為氫，化5為：

   如請求項1至36中任一項之化合物，其中R2、R4、R7、與 Ri2,若存在時，分別獨立為Η、甲基、乙基或丙基。 如請求項37之化合物，其中R2、R4、R7、與Ru，若存在時， 分別為Η。 如請求項1至38中任一項之化合物，其中仏為:

   如請求項39之化合物，其中R3為： 200526686 41.如請求項40之化合物’其中R3為 或 42·如請求項1至41中任一項之化合物’其中Ri若存在時’為y.V. t Χί^ 1 <或 . 43.如請求項42之化合物，其中Ri若存在時

   為·· iju\r ^<9 44. 如請求項43之化合物，其中Ri若存在時 45. 如請求項1之化合物，其中該化合物為： 為環己基

   V

   96163.doc -30 - 200526686

   物或其醫藥上可接受之鹽’其含量可有效抑制絲胺酸: 白酶；與可接受之載劑、辅劑或媒劑。

   46. —種醫藥組合物’其包含如請求項丨至仏中任—項之化合 47. 如請求項46之組合物，其中該組合物係調配供投藥給患 者0 48.如請求項47之組合⑯，其中該組合物另包含選自下列 藥劑：免疫調節劑；抗病毒劑；第二種Hcv蛋白酶抑 劑，HCV生命猶環中另—個目標之抑制劑，·與細胞色素 P-450抑制劑；或其組合。 49.如請求項48之組合物，其中該免疫調節劑為α-、β-或γ_ 干擾素或胸腺素，·該抗病毒劑為利巴菲林（ribavidn)、安 96 1 63.doc •31 200526686 口合 /丁（amantadine)或特弗定（telbivudine);或該 HCV生命循 環中另一個目標之抑制劑為HCV之螺旋酶（helicase)、聚 合蜂或金屬蛋白酶之抑制劑。 50 51 52 53. 54. 55. 56. .士明求項48之組合物，其中該細胞色素P-45〇抑制劑為利 特奈（ritonavir·)。 •一種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法，其包括由該絲胺酸 蛋^酶與如請求項d45中任一項之化合物接觸之步驟。 •如凊求項51之方法，其中該絲胺酸蛋白酶為^^乂 ν§3蛋 白酶。 一種治療感染HCV之患者之方法，其包括對該患者投與 如請求項47之組合物之步驟。 月東貝53之方法’其包括對該患者再投與選自下列之 藥劑·免疫調節劑；抗病毒劑；第二種HCV蛋白酶抑制 d，HCV生命循環中另一個目標之抑制劑；$其組合； 其中該另外使用之藥劑係作為如請求項47之組合物中之 一部份投藥或呈分開劑型投藥。 如睛來項54之方法 又碉即劑為认-，μ-私丫_卞 素或胸腺素；該抗病毒劑為利巴料（Hbavidn)或安次 (隱ntadine);或該HC v生命循環中另一個目標之抑制 為HCV之螺㈣（heliease)、聚合酶或金屬蛋白酶之抑 劑0 「種消除或降低生物檢體或醫學或實驗用設備中 染之方法，其包括由該生物檢 體或醫學或實驗用設備與 如明求項46之組合物接觸之步驟。 96163.doc -32 - 200526686 57·如明求項56之方法，其中該檢體或設備係選自血液、其 體液生物組織、手術用儀器、手術用外衣、實驗用 義 貝驗用外衣、收集血液或其他體液用之裝置，·儲 存血液或其他體液用之材料。 58·如喷求項57之方法，其中該體液為血液。 59_ 一種製備如請求項i尹所定義式Z化合物或如請求項2中所 疋義式ι_ι化合物之方法，其包括之步驟為··由式νιι化合 物於式vm化合物之存在下反應，產生式汊化合物·· DH R-X 0^^16 VII VIII cr^ORie IX 其中： R!7為胺保護基、本文說明之HCV蛋白酶抑制劑之p3_ 殘基，或本文說明之HCV蛋白酶抑制劑p4_p3-殘基，且其 中P3與P4-P3殘基可視需要經胺基末端封端基團取代； R!7為羧基保護基或本文說明2HCV蛋白酶抑制劑之？1 殘基，其中P1殘基可視需要經羧基末端封端基團取代或 經W取代；R，如請求項丨中之定義；及乂為適當脫離基。 96163.doc 33 - 200526686 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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