TW200424179A - Celecoxib prodrug - Google Patents

Description

200424179 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本1月係關於環氧酶_2(^^1〇〇乂丫§印心卜2，。〇12)選擇 性抑制劑希樂葆之前藥。 【先前技術】 衰氧酶之抑制作用，咸信至少為非類固醇類抗發炎藥 ⑽AIDS)藉由抑制前列腺素之合成，發揮其特徵之抗發 灾解，、，、和止痛效用的主要機轉。習知之NSAiDs(如酮咯酸 (ketorolac)、雙氯吩酸（dici〇f_c)、納普生（⑽卩而如)和其 鹽類）其治療劑量同時抑制了 COX-1的作用及與環氧酶異形 物（iS〇f〇rm)C〇X-2相關或引起的發炎作用。COX-1(其生產 正常細胞所需之前列腺素）的抑制作用，顯然為傳統NSAIDs 之田Η乍用的聿因。相反的，選擇性地抑制c〇x_2之作用而 不抑制COX-1，則可有抗發炎、解熱、止痛和其他有用療 效，同時將其副作用減至最小甚或排除。因此C〇X_2選擇 性抑制藥物如希樂標（celec〇ixb)和羅菲摇（r〇fec〇xib)__其於 1999年上市，代表了此技藝中之重大進步。這些藥物被製 成多種口服藥物型式。

Talley等人揭示於美國專利第5,932,598號中之培瑞葆 (parecoxib)(以引用的方式併入本文中），係為一種具磺醯胺 基團（sulfonamide m〇iety)之c〇x_2選擇性抑制劑的n_取代 (N，bstituted)、水溶性前藥。培瑞撰在投藥後，會轉換為 不溶於水的COX-2選擇性雜制藥物瓦德撰（vaidec〇xib)。接 觸水分時培瑞摇亦會轉換為瓦德孫，譬如溶解於水中時。

0\89\89342.DOC -6- 2UU424179 培瑞葆（其、社谱m上 抑制作用皆^工〇下）於活體外對COX-UoCOX-2的 h3c—~ ' ，但對c〇x-1的抑制作用微弱。

义 ® V (Π) 前述美國專利第5,932,598號亦揭示其他其具有磺醯胺基 團之類似的COX-2選擇性抑制劑N—取代前藥。例如化合物 ^[[4-[5-(4-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-111-喊呼_1-基]苯基]-石風]丙^&胺（III)和其納鹽可涵蓋於本文中做為C〇x_2選擇性 抑制劑希樂葆（IV)之前藥。

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O:\89\89342.DOC (IV) 200424179 二與二tC〇X·2選擇性抑制劑(如先樂操和瓦德摇) 無有較高的水溶性（特別是其鹽類，如納鹽）， 刖樂培知葆建議為非經腸道投举 ΜΜ^43,關摘3。条見Talley寺人（2_)，心 ::吳國專利第5,932,598號指出，治療發炎之較佳方法 為將揭不於本文之水溶性化合物經注射給藥。然而，上述 專利進-步揭示’本文所揭示之化合物或包含該化合物之 組合物二可經口投藥，且當經口投藥時，其組合物的形式， 例如來說可為錠劑、硬或軟膠囊、片劑(lozen㈣、散劑 (dispensable powder)、懸浮劑和液體。 培瑞操遇水快輯縣不溶於水的瓦德#、之傾向，迄今 仍限制了培瑞操經口投藥或發展為實用之π服劑的可能 性0 對罹患這些疾病或為高危險群的許多人來說，iv的投藥 方式既不方便又不舒服，特別是需自行給藥時。口服藥物 一般來說較為便利，因而可達成較高程度之病患服從度。 如果此投藥方式可使療效更快速作用，特別是治療急性疼 痛時，更會是一大優勢。 ' 【發明内容】 目前提供具有下式（V)結構之新穎化合物，

O:\89\89342.DOC 200424179 其名稱為N-[ [4-[5-(4-曱基苯基）-3-(三氟 机〒基）-1 Η - 喊喷-1 -基]苯基]-颯]丙醯胺，又名4、[ 5 ·( 4甲美# 基）-3-(三氟曱基）-1Η-哌畊-i •基]_ν-二乙其 土」 0丞_苯磺醯 月女（propionylbenzenesulfonamide)。此外還有（V、夕殺一 w藥上可 接受的鹽類，包括其鈉鹽（VI)。

本文中稱為π化合物Z，，。 化合物（V)與其鹽類係做為希樂葆之前藥，可經由任何合 適之途徑投藥，包括腸道外（如靜脈、肌肉、皮下或皮内注 射）、局部、經皮、經眼、經直腸或經口給藥，以治療或預 防COX-2引起之狀況。然而研究意外發現（以下將詳述），當 經口投以此丽藥時，血漿中希樂葆濃度在短時間内即升高 至令人訝異之程度，合於本技藝中所欲之快速療效。 化5物（V)的水，谷性鹽類較佳，但現今遭遇一問題，即遇 水後化合物（V)和其鹽類傾向於快速還原為希樂葆。因此， 本發明更進一步提出醫藥上可接受之組合物，其每一單位 劑量皆含有選自♦曱基苯基）1(三氣甲基）_此 哌畊小基]苯基]-碾]丙醯胺和其醫藥上可接受之鹽類中至

O:\89\89342 D0C 200424179 ^種㈣合物之全^療有效劑量，此組合物係經口投 藥且幾乎不含水，同時它有裝置可抑制該至少一種化合物 在口服前即轉化成希樂摇。 本發明更進一步提供一種製品，其含有一幾乎不透水之 包裝’其中含單一劑量之口服醫藥組合物，該組合物幾乎 不含水，且其每一單位劑量皆含有選自N_[[4例4_甲基苯 基）-3-(三敦甲基）-1H♦井小基]苯基]_石風]丙酿胺和其醫举 上可接受之鹽類中至少—種的化合物之全部治療有效劑量。 文中之「可口服」係指該組合物為⑷如前所述，亦即幾 :不含水，或是（b)該组合物分散於及/或溶於—醫藥上可接 X之水性媒劑中適合經口投藥於一對象。 【實施方式】 叫卜⑽.甲基苯基）_3_(三氟甲基）κ_小基]苯 2雜酿胺可用如下述實例丨中之方法，以希㈣為起始 2製備。叫4-[5_(4·甲基苯基）-3-(三氟甲基）-出制 -土]本基]-石風]丙醯胺的鹽類則可利用柯心卜(心甲基苯 基）-3-(三氟甲基）_1H_㈣小基]苯基]_硬]丙 ^ 之鹼基作用而吝吐 丄〜 ^ 卞用而產生，如下實例2所述之鈉鹽合成。 :-[5-(4_甲基笨基…三氟Μ).十井基]苯 基]-石風]丙酿胺之H基 ，， 豳 ·”可接受的孤類包括（但不限於）金屬 ϋ 2孤和有機錢鹽。合適之金屬鹽類為驗金族鹽類（包 ::上r?鹽)、驗土族鹽類(包括鎮和卸鹽)和特定其他 σ接文之金屬鹽類(包括鋁和鋅鹽 金族鹽類，牯别e ^ t 兄7罕乂佳者為鹼 、特別疋鉀與納鹽，尤其是納鹽（VI)。合適之有

O:\89\89342.DOC -10- 200424179 機錄鹽包括雙乙基胺、雙乙醇胺、乙烯二胺、Ν，Ν'雙苯基 乙烯二胺、緩血酸胺、普魯卡因（pr〇caine)、氯普魯卡因 (chl〇roprocaine)、膽鹼和鉀基葡胺鹽。水溶性鹽類較佳， 特別是那些在室溫下之溶解度至少約為1〇 mg/ml者。 包含N-[[4-[5-(4-甲基苯基>3-(三氟曱基卜丨沁哌畊-卜基] 苯基]-砜]丙醯胺或其鹽類之組合物暴露於濕氣中，非常容 易轉變為希樂葆。在此環境下此組合物依然保有療效—因為 希樂葆為作用藥物而N-[[4-[5-(4-曱基苯基>3-(三氟曱 基）-1Η-哌啡基]苯基]_砜]丙醯胺為其前藥，但某些本發 明物之益處會因此種暴露而減少，特別是快速達到有效治 療濃度，以及其導致之快速作用。 因此在一具體實施例中，本發明提供一實質上不含水分 之醫藥組合物，亦即為乾燥之組合物。本文中所述之「實 質上不含水」係指組合物中所含之水量夠低，可使此組合 物貯藏於室溫（約20〜25。〇下、封存於不透水容器中，維持 做為前藥至少30天，較佳為至少6個月，最佳為至少2年的 化予釔疋性。本文之「化學穩定性」係指經歷特定時間（如 =、6個月或2年）後，組合物仍可通過對前藥之化學純度 的標準檢查，例如法規當局所認可之標準。這種檢查實例 為〜里5%，單一雜質丨％規則，亦即受檢藥物或前藥其 總不純率不超過5%，而任一單一雜質率不超過1%。 ，般來言兒’能提供可接受之N_[[4例心甲基苯基）小（三 氣甲基）-1Η十井]-基]苯基[硬]丙·胺化學穩定性的組合 物’其水分含量要低於重量之5% ’更佳者為低於…，最佳

O:\89\89342.DOC 200424179 者為低於i %。 在此具體貫施例中，此g且人你益 。口 、、且口物母一早位劑量皆含有選自 [[4 [5 (4甲基苯基）-3_(二氟甲基卜基]苯基]_ 石風]丙醯胺和其醫藥上可接受之鹽類中至少一種的化合物 之全部治療有效劑量。文中之「單位劑量」係指一份醫藥 j可接受之組合物’其含有能提供治療效果的單次口服劑 量。通常-單位劑量或少數幾個單位劑量（至多到四個）即可 提供足夠達到所欲效果的劑量。關於這'點，當文中提及 關於前藥（如N-[[4例4_甲基苯基）_3_(三氟甲基响㈣ -1-基]苯基]-石風]丙酿胺或其水溶性鹽類）的「治療效果」、「治 2有效的」和「治療劑」’應瞭解這些術語係廣義地用於 轉換成有療效之化合物的前藥。 :發明組合物之單位劑量，包含相等於或理論上能議 轉換之文獻上希樂摇之有效劑量的前藥劑量。例如，化合

物Z的有效劑量相當於約1〇到約1〇〇〇 D λ, 土 尽更吊見為約50到 、糊呵，較佳為約⑽到約〜，例如 的希樂葆。 SAWUmg 在本具體貫施例中，兮*A @ j ^該乾燥組合物有方法 Ν-[[Μ5-(4-甲基苯基）_3_(三氟⑺必㈣小其] 石風]㈣胺或其鹽類在溶解於水溶液前，即轉換為 k些方法可抑制—或多種的轉換方式，包括 提及之方法。所右P此太乐以I 家接者會 所有k些方法(如本文伴隨組合 皆包括於本發明中。 β知出的） 抑制Ν例5_(4-甲基苯基）_3-(三氟甲基）-m+井小基]

0\89\89342.DOC -12- 200424179 苯基]-¾ ]丙醯胺或其鹽類在本發明之乾燥組合物中轉換為 希樂葆的方法實例之一，為防止組合物在貯存和運送時暴 露於水分中，包括大氣中的渔度。例如，藉由將組合物封 存於密閉且不透水之包裝或容器中，可防止其與水接觸。 此外，組合物可塗覆一不透水之物質，如乙基纖維素基底 之膜衣。組合物之個別堅硬微粒或粒劑，或其較大珠粒或 整個錠劑，皆可包膜衣。若採用此法，其膜衣應選擇可於 腸胃道中迅速溶解者，如此一來藥物或前藥的快速吸收之 益處’才不會被組合物之延遲分解所抵销。 另一個抑制N-[[4_[5_(4-甲基苯基）_3_(三就甲基）-哌 口井-1-基]苯基]-砜]丙醯胺或其鹽類在本發明之乾燥組合物 中轉換為希樂孫的方法實例，在將組合物製為為藥劑時， 避免或最小化前藥與除水之外亦會促成此種轉換的賦形劑 相接觸。例如，在一具體實施例中該組合物裡完全沒有此 種賦形劑；而另—具體實施例則是在前藥與任何此種賦形 劑間有一層隔膜。 例。且上，某1可用以做為本發明之組合物的賦形劑之膽 類（如甘露醇），在此種賦形劑與培瑞操緊密接觸的乾燥組合 物令’有助於促使培瑞操轉變為瓦德操。因此吾人預期此 種醋類同樣會促成仏[[4_[5_(4_甲基苯基）_3_(三氣甲 土） Η辰井丨_基]苯基]_磾]丙醯胺或其鹽類轉換為希樂 孫。經由將職形劑或前藥加以塗覆膜衣或包膠，使二者之 接觸減至最少，可抑制其轉換。 其他抑制叫[4_[5'(4-甲基苯基）-3-(三氟甲基）_1Η_σ辰呼

O:\89\89342.DOC 200424179 ㈣其鹽類在本發明之乾燥組合物中 為希J之方法料熟習本技藝者所孰知。 。本發明之錢組合物最好是幾乎可完全㈣醫藥上 叉之水性媒劑’以形成可口服的溶液。術語「幾乎可〜

溶於」係指單位劑量之組合物，溶於不超㈣ Z 媒劑中(較佳情況為不超過5。ml)，以肉眼觀= 生 ^留物，除非是組合物或水媒液的賦形劑形成之些:雲 壬何樂學上可接受之水性媒劑係指適合組合物溶解之媒 劑或介質。水（例如自來水或觀裝水）特別合適使用。或者'、 =甜味、調味的和/或碳酸飲料，如糖溶液、果汁、汽水、

浸泡液(如茶水)、抽取液(如牛肉精、麥牙精、酵母J 亦可使用。 々本發明之組合物基本上係由义[[心[5♦甲^笨基㈠·（三 氣曱基）]Η·旅呼小基]苯基]“風]丙酸胺或其水溶性鹽類組 j 可選擇加入額外成分，如藥學上可接受之賦形劑。 泛些額外成分及存在量最好選擇與前藥為化學上相容者， 特別疋不會在沒有水份出現時促使前藥轉換為希樂葆。如 ^人^用之賦形劑會促成此種轉換作用，Μ包含此賦形劑 口物在製劑時，應如前所述以一層隔膜隔開賦形劑與 則藥’以避免或使其接觸最小化。 包含在本發明之組合物中的賦形劑之實例為促成組合物 之製備的賦形劑，例如經下文中所描述之程序。這些賦形 刈匕括（但不限於）藥學上可接受的膨大劑、緩衝劑、抗結塊

O:\89\89342.DOC -14- 200424179 劑等。 其它可包含在本發明之組合物中的賦形劑實例為可改善 此組合物溶解時之口感（organ〇lePtiC properties)。頃發現培 瑞葆（特別是其鈉鹽）具有令人不舒服之苦味，因此吾人預期 [[[5(4曱基笨基）-3-(二氟甲基）_ih-嗓啡基]苯基]_ 砜]丙醯胺和其鹽類一有類似之令人不舒服的苦味。因此， 車乂 it的貝知方式為在組合物中包括至少一種味覺增進劑 (〇rganoleptic_enhancing agent) ’ 如甜味劑、香料和橋味劑 (:aste modulator)。合適之甜味劑包括(但不限於)可溶性糖 類—諸如葡萄糖、果糖、蔑糖和甘露醇，以及人卫甜味劑― 例如糖精、環己胺磺酸（cyclamic扣⑷、醋磺内醋 (lfame)阿斯巴甜、阿裡甜（ne〇tame)和其鹽類。合適 之天然或人卫調味劑可自標準參考手冊（似油心ef_ce 例如 Fenaroli books)中選 jandbool^

IlL&iedients, 3rd moo ▲亡 〇n(1995)。合適（但不限於）的天然香料 (其中一些可很容易地我5丨丨JL人T /士去J rr、^ 勿吧找到其人工仿製品）包括杏仁、大茴 香、蘋果、杏桃、佛手柑、黑每、藍每、可可、焦糖、樓 桃、肉桂、丁香、咖啡、胡荽、小紅華、小菌香、蒔蘿、 尤加利樹油、菌香、無花果、薑、葡萄、葡萄柚、蕃石權、 蛇麻子、檸:檬、甘草、眾姑 ^ ^ 早來姆、麥牙、橘子、糖蜜、肉苴蔻、 柳撥、桃、梨、薄荷、覆、 玫鬼、綠薄荷（spearmint)、 草莓、蜜柑、茶葉、香箪、夂主4举 皁冬月油專。矯味劑係可影響服 用者味覺製劑’包括麻醉劑。 視需要可加 較佳之賦形劑為可完全溶解於水媒劑中者

O:\89\89342.DOC •15- 200424179 入-人要之賦形劑，以增進其他成分之溶解度；此種次要赋 形劑包括藥學上可接受之濕潤劑，環狀糊精(cyclodextrins) 等。 此乾k組合物可以為任何合適之形態，但最好為能快速 溶解的形態，如粉劑（譬如下文所述以冷凌乾燥法製成之粉 d )或決速刀解之錠劑。視需要可加入起泡劑(他η。。— 吵今例如碳酸鹽（如石炭酸納），以加速溶解並提供冒泡口 感。 本發明之粉狀組合物最好具有足夠之多孔性，使治療劑 能快速溶解於水媒劑中。使用下文中所描述之冷_ 法，可使組合物具高度之多孔性。 在貝U裝知中，化合物2和_緩衝齊！，如鱗酸氨二鈉 sodium phosphate heptahyd聰），溶解於水中形成 乂合液命液中化合物z和緩衝劑的相對濃度，與最終组 合物中這些成分的相對濃度—致。這些成分的絕對濃度並 非關鍵；但為顧及製程之效率 及丰通常最好化合物Z的濃度能 高到易於製備但不致超過溶觫 (心解度。若有需要，其他公式中 的成分可在此步驟中加入。 添加的順序並非關鍵，但強烈 建議最後再加入化合物Z ,以过 一 物以確保快速且完全之溶解，並將 前藥暴露於水中的時間減至最少。 將此溶液裝入一或多個冷;東 私各令态中，如玻瓶（vial)。 每個容器中裝有定量的溶液， ” έ有所欲劑量的化合物Z。 谷裔上的塞子有一開孔，以供 、幵華時用。接著將塞住塞子 的容器置於冷凍乾燥房中，缺六_ …、後各器中的内含物就在真空

O:\89\89342.DOC -16- 200424179 中經冷;東乾燥。冷;東乾七

木備環完成後，直允H 溫度亦回復到室溫下。力σ 了十 真工狀恶即解除， 下來將容器密封， 中再吸收濕氣。 *玎以防止自大氣 N-[[4-[5-(4l 基苯基 Μ 基]-碾]丙醢胺或其鹽類適合=甲基㈣十井+基]苯 囊)，可以本項技藝已知之二=個別劑型(如旋劑或勝 5 <方法來製備。 在另一個具體貫施例中，士八 甲，本發明提供一製品，苴且 幾乎不透水之包裝，内含單— 蒼/…、有一 J里之可口服的醫藥組合 物，該組合物幾乎不含水， ϋσ 且具母一早位劑量皆含有選自 Ν-[[4-[5-(4-甲基苯基）_3_(三象 V —鼠甲基）-1Η-喊畊-1-基]苯基]一 硬]丙酿胺和其醫藥上可接受 设又之鹽類中至少一種的化合物 之全部治療有效劑量。最好此組合物幾乎完全溶解於醫藥 上可接受之水媒劑，以形成可口服之溶液。 文中之《乎不透水」，係指貯存於正常大氣條件下，此 包政足以抵4几濕氣進入達至少3〇天之貯藏期―較佳為至少6 個月、取佳為至少2年，使此組合物仍可保持如文中所定義 之幾乎無水。 合適之包裝材料包括（但不限於）玻璃、聚丙烯、鋁等。包 裝需經密封，以防止濕氣自任何孔隙中進入。由於此組合 物採單一劑量包裝，因此使用後不需再次密封。 前述說明之製品，包含許多之連結一起的幾乎不透水包 衣’母個包裝中皆含單一劑量的本發明之組合物。舉例來 說’快速分散於水中的（如發泡的）單一錠劑，可個別包裝於 習知之铭箔包或泡泡包（blister pack)上的多個不透水小隔 O:\89\89342.DOC -17- 200424179 間中。 在另一個具體實施例中，提供一個治療或預防c〇X-2調 節疾患的方法。該方法包含（a)至少一單位劑量之醫藥上可 接受之組合物，其幾乎不含水，且其每一單位劑量皆含有 選自N-[[4-[5-(4-曱基苯基）-3-(三氟甲基HHj，井小基]苯 基]_砜]丙醯胺和其醫藥上可接受之鹽類中至少一種的化合 物之全部治療有效劑量，溶解於一藥學上可接受之水媒 劑，形成-溶液；然後（b)在不溶解物質的實質沉殿物出現 在此溶液中前，令患者口服此溶液。 此水媒液可為任—藥學上可接受之水液體，包括那歧前 文中所述及的。視情況需要，此水媒液可包含—或多種如 甜味劑或香料的成分，以中和此前藥之令人不舒服的味 迢，無論該乾燥組合物是否含有這些成分。 任何方便量之水性液體可用做口服單位劑量組合物之媒 劑，通常以不超過⑽,量為佳，不超過心丨則更佳。 若乾燥組合物為粉劑形態時（如冷;東乾縮粉），_般來說最 方便的方式是將水性液體加入包裝粉末的容器中。因此為 了這_，容器最好约大到裝得下適量的液體，使組合 物可在服用前溶解。 若乾燥組合物為個別單獨包 早询匕衣日守（如錠劑），一錠或多錠藥 物可加入含適量水液體的飲 " ㈣人用谷為中，使組合物可在服用 刖溶解0 。可搖晃或㈣含前述溶液的包裝或容器，以加速溶解過 程。但本發明之組合物 而1工喊或根本不需搖晃或攪拌。

O:\89\89342.DOC -18- 200424179 V /奋液最好在凡全溶解後立即服用，延遲服用可能會 致使溶液中出現希樂摇未溶解之沉澱物，因而減少本發明 之方，所帶來的益處。基本上應於溶液製備後15分鐘内口 月艮’最好是能於5分鐘内服用。 本I明之組合物可用以治療和預防廣大範圍的由⑶ 和節之疾患，包括（但不限於）具有發炎、疼痛和/或發燒 :徵的疾病。此組合物特別適合做為抗發炎劑(如治療關節 火之用）’其額外之益處為大幅減低傳統則八仙組合物因對 COX-2及⑽]缺乏選擇性而產生之副作帛。特定言之，本 發明之組合物相較於傳統之NSAIDs組合物，對腸胃道的可 能毒性和刺激性（包括腸胃道潰瘍和出血）已經減低’因此本 卷月NS AIDs之組合物特別適於做為傳統禁忌症患 者的#代Ικ物，廷些禁忌症如如消化性潰痛、胃炎、區域 性腸炎、潰瘍性大腸炎、慈室炎或具腸胃道病灶反覆發作 之：史’腸胃道出血、凝血性疾病(包括像低凝血酶原之類 的貝血)、血友病或其他出血問題；腎臟疾病；或是手術前 或服用抗凝血劑時。 、，涵蓋的組合物可用於治療各種關節疾病，包括（但不限於） 類風濕關節炎、脊始g君. 關即火、痛風性關節炎、骨性關節炎、 紅斑性狼瘡及幼年性關節炎。 、乂、口物可用以治療氣喘、支氣管炎、經痛、早產、腱 人々占液囊人、過敏性神經炎、巨細胞病毒感染、細胞凋 亡（aP〇Pt〇Sls)(包括咖引起之細胞眉亡）、腰部疼痛、包含 肝炎在内的肝臟疾病、皮膚相關問題(諸如牛皮癬、座療、

O:\89\89342.DOC -19- 200424179 座瘡、燒燙傷、皮膚炎和包括曬傷在内之紫外線造成之傷 。）一術後戈症（包括眼科手術如白内障手術或近視手術。 該組合物可用於治療腸胃問題，諸如發炎性大腸疾病、 克隆氏病（Crohn’s disease)、胃炎、大腸激躁症和潰瘍性大 腸炎。 4、、且口物可用於治療以下疾病引起之發炎狀況，如偏頭 痛、即結性動脈外層炎（Periarteritis nodosa)、甲狀腺炎、 再生不良性負血、何杰金氏症（Hodgkin，s disease)、硬皮病、 風濕熱、第一型糖尿病、神經肌肉結合疾病（包括重症肌無 力）、白質疾病（包括多發性硬化）、肉瘤病（sarc〇id〇sis)、腎 ;丙症{矣群貝賽特氏症候群（Behcet’s syndrome)、多肌炎、 牙齦炎、腎臟炎、過敏、受傷後之腫脹（包括腦水腫）、心肌 缺血和類似情況。 該組合物可用於治療眼科疾病，包括（但不限於）發炎性疾 病諸如眼内炎、上鞏膜炎、視網膜炎、虹膜炎（iriditis)、睫 狀體炎、脈絡膜炎、角膜炎、結膜炎和臉炎，卩及眼部超 過一處的發炎問題，如視網膜脈絡膜炎'虹膜睫狀體炎、 虫:膜睫狀體脈絡膜炎(亦稱葡萄膜炎)、角膜結膜炎、瞼結膜 炎，其他C0X-2調節之視網膜病變，包括糖尿病視網膜病 變；眼畏光；眼部任何組織之急性創傷，包括術後受傷（如 白内障或角膜移植手術）；手術後眼炎；手術中瞳孔縮小； 移植之角膜產生排斥；眼部組織（術網膜）之新生血管作用， 包括叉傷或感染後所生& ;黃斑性退化；囊狀斑水腫 (cystoid macular edema);晶狀體後纖維組織形成

O:\89\89342.DOC -20- 200424179 (retrolental fibroplasia);新；ψ ^ μ u 士 血&性月光眼；以及眼睛痛。 该組合物可用於治療肺部 A a — , · 〜火—例如因病毒感染和纖維 囊 >匕症（cystic Hbrosis)而造成 > 名乂火… 造成之骨吸收。 成…狀況，以及諸如骨疏鬆 該組合物可用於治療特定中樞神經系統疾病，例如皮質 性癡呆一包括阿茲海默氏症、神 砰經變性和中風、缺血與創傷 導致之中樞神經系統損傷。太 貝切本文中之術語”治療，，包含對癡 呆（包括阿茲海默氏症、血管性 、， f生癡呆、多發性腦梗塞癡呆、 老年期別’廢呆、酒毒性^ ψ -r , 毋性癡呆和老年癡呆）之部分或完全抑 制。 該組合物可用於治療過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、内 毋素休克症候群和肝臟疾病。 。亥、、且口物可用於治療疼痛，包括（但不限於）術後疼痛、牙 痛、肌肉疼痛和癌症導致的疼痛。舉例來說，此組合物可 用以緩解以下多種情況中之疼痛、發燒和發炎狀況，包括 風濕熱、流行性感冒及其他病毒感染（包括普通感冒）、下背 與頸賴、痛經、頭痛、牙痛、扭傷與拉傷、肌炎、神 經痛、滑膜炎' 關節炎(包括類風濕性關節炎)、退化性關節 疾病（骨關節炎）、痛風與關節強直性脊椎炎、黏液囊炎、燒 烫傷，以及外科與牙科手術造成之創傷。 該組合物可用於治療和預防發炎相關性心血管疾病，包 括血管疾患、冠狀動脈疾患、動脈瘤、血管排斥、動脈硬 化、動脈粥狀硬化（包括心臟移植之動脈粥狀硬化）、心肌梗 塞、栓塞、中風、血栓（包括靜脈栓塞）、心絞痛（包括不穩

O:\89\89342.DOC •21 - 200424179 =之心絞痛）、冠狀斑發炎（。。啊ypiaqueinfiam腦㈣、 ί括披衣菌在内之細菌引起的發炎作用、病毒引起的發炎 作用和手術相關之發炎作用（例如包括冠狀動脈繞道手術 在内之血官移植手術、包括血管成形術在内之血管再造手 術:支架置放（Stent placement)、動脈内膜切除術或其他與 動靜脈和微血管相關之手術）。 該組合物可用於治瘅羅隹 其 縻准患血官生成相關疾病之對象，例 如用以抑制腫瘤之血管生成。此組合物可用於治療費瘤形 成，包括已轉移之瘤；眼科問題，如移植角膜之排斥、眼 組織之新生血管作用、視網膜之新生血管作用（包括因受傷 或感染導致之新生血管作用）、糖尿病引起之視網膜病變、 黃斑性退化、晶狀體後纖維組織形成和新生血管性青光 眼；潰瘍性疾患，如胃潰瘍；病態（但非惡性）變化，如血管 瘤(包括嬰兒血管瘤)、鼻咽的血管纖維瘤 壞死；以及女性生殖系統疾患，如子宮内膜異二 該組合物可用於預防和治療包括癌症在内之良性與惡性 腫瘤和贅生物，諸如大腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮：胞 之贅生物（上皮癌例如基底細胞癌、腺癌、腸胃道癌症（如 唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌）、肝癌、 膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚 癌（如鱗狀細胞和基底細胞癌）、前列腺癌、腎臟細胞癌和其 他已知影響全身上皮細胞之癌症。本發明之組合物所治療 之贅生物特定言之為腸胃道癌症、巴特雷氏食道 esophagus)、肝癌、膀胱癌、乳癌和皮膚癌。此組合物亦可 O:\89\89342.DOC -22- 200424179 用以冶療放射線治療所導致之 如电& 、哉、，隹化。此組合物可用以治 療惟患腺瘤性息肉之患者，包 ^ 括那些惟患家族性腺瘤性息 内（FAP)之患者。此外，此組 息肉高危險群之息肉生成。了心防止家族性腺瘤性 该組合物藉由抑制收縮性前 ^ 袈素頌化合物（prostanoids、 ==刖列腺素類化合㈣起w㈣，因此可用/ >口療痛經、早發性分娩、氣喘和邊 ^ + 9伊、、工性白血球相關疾病。 二T以用來治療骨質流失〜特別是停經後之婦女(如治 療骨質疏鬆），以及青光眼。 γ文（如〜 本發明之组合物特別適用於治療風 犬、—般性疼痛控制（特別是口腔手 2關即 疼痛、骨科緯形術後疼痛和急性骨關;炎^ 一般手術後 頭痛之預防及治療、阿茲海默氏症料痛與偏 預防。 压爻/D療和大腸癌之化學 一由於本發明之組合物的療效作用迅速，因 經口投藥以治療cox f '有利於 疼痛之… 患的急性發作，特別是對 、二痛在内之頭痛情況。 物、:卜來動:=物^ 定t之： 特定言之為哺乳動物。更特 COX-2調節之疾患。 。廢馬、狗和I苗身上由 於:解或改善症狀或疾病的較佳劑量處方相當 因素包括天兩次，但可依照各種因素而修改。這此 的型態、年齡、體重、性別、飲食和醫療：

O:\89\89342.DOC -23 - 二以及疾病的性質與嚴重性。因此，此劑量處方可從前 K $乜训里處方衍生出非常寬廣的實際應用範圍。 ^ ’始〜療可採用前述處方。療程視需要一般持續數週 欠们月或數年。接受本發明之組合物治療的患者，可用 =此項技藝中已知之方法來定期監測其治療效果。對如 广則得到之數據持續做分析’可用以修正治療處方，致 :在任何時間點上都能投以最佳的有效劑量，並能決定治 傲：期間。以此方法，治療處方和給藥時程可依治療期而 心2修正’因此可只對患者投以可達令人滿意療效的 T H讀藥時期亦可短至達到成功治療其狀況或疾 病的必要期間。 [[4 [5-(4_甲基苯基）-3-(三氟甲基MH-㈣-1-基]苯 二·石風]丙酿胺或其鹽類（如納鹽），其較佳每曰劑量相當於 至:到約咖叫的希樂孫’更佳的每曰劑量相當於約50 、’’’ 40〇mg(例如約1〇〇1^或約2〇〇mg)的希樂葆。 在-特別令人驚譯的發現中（見圖小&[[叩_(心甲基苯 三氟甲基）·1Η^井+基]苯基]，丙酿胺或其鹽類 二革：如此快速而完全地轉換為希樂孫，以至於口服此 别#i、了希樂操在血液中濃度的早發高峰，其至少相當 於口服相等劑量的立即釋放型希樂操本身。 田 本發明之治療方法進—步包括本發明之組合 種選自鳩片類藥物和其他止痛劑中之藥物的合併使用I 括麻醉性止痛劑1接受器结抗劑1接受器拮抗劑、非 麻醉性（亦即非成瘾性）、單胺回收抑制劑、料酸調節劑

O:\89\89342.DOC -24- 200424179 (adenosine regulating agent)、大麻類衍生物、p物質拮抗咧 (Substance P antagonist)、神經激肽-丨接受器拮抗劑和鈉離 子通道阻斷劑，在其他眾多之中。較佳之組合療方包含本 發明之組合物與一或多種選自以下藥物之化合物的合併使 用，包括醋氯吩酸（aceclofenac)、阿西美辛（acemetacin)、 ε -乙酿胺基己酸、對位乙醯胺基酚、醋氨沙羅 (acetaminosalol)、乙醛醯胺（acetanilide)、乙醯水揚酸酯 (acetylsalicylsalicylic acid) 、 s-腺核苷甲硫胺酸 (义adenosylmethionine)、阿氯吩酸（alci〇fenac)、阿吩太尼 (alfentanil)、丙烯普魯汀（aliyiprodine)、阿米洛吩 (alminoprofen) > 阿洛潑啉（aloxiprin)、阿法-普魯、;丁 (alphaprodine)、雙水揚酸鋁、氨基苯酸（ainfenac)、胺氯森 諾沙琳（aminochlorthenoxazin)、3-胺基-4-經 丁酸、2-胺基 _4_ 甲°比°定、胺基普派隆（aminopropylon)、氨基。比琳 (aminopyrine)、阿米特啉（amixetrine)、水揚酸銨（ammonium salicylate)、呱氨托美丁（amtolmetin guacil)、安尼勒立汀 (anileridine)、安替吼琳（antipyrine)、安替π比琳水揚酸 (antipyrine salicylate)、安 σ比昔康（ampiroxicam)、安拉非寧 (antrafenine)、阿帕（apazone)、阿斯匹靈、巴沙拉辛 (balsalazide)、苯達拉酸（bendazac)、撲炎痛（benorylate)、 苯普洛吩（benoxaprofen)、 苄達明（benzydamine)、基嗎啡 (benzylmorphine)、小蘗驗（berberine)、泊莫普洛吩 (bermoprofen)、培集屈密特（bezitramide)、α-紅沒藥醇（α -bisabolol、布洛吩酸（bromfenac)、ρ-';臭乙酿苯胺、5 -乙酿 O:\89\89342.DOC -25- 200424179 溴水楊酸、溴柳酸、普施鎮（bucetin)、布克洛西酸（bucloxic acid)、布可洛（bucolome)、丁 苯經酸（bufexamac)、布瑪地 弄（bumadizon)、丁基原啡因（bUprenorphine)、布塔西汀 (butacetin)、布提布吩（butibufen)、布托非洛（butorphanol)、 乙水％酸妈、卡巴氮平（carbamazepine)、卡必吩 (carbiphene)、卡洛吩（carprofen)、卡沙落（carsalam)、氯丁 醇（chlorobutanol)、氯聖諾沙林（chl〇rthen〇xazin)、水揚酸 膽驗、辛可吩（cinchophen)、桂美辛（cinmetacin)、昔拉瑪多 (ciramadol)、環氯茚酸（Clidanac)、克美辛（cl〇metacin)、克 羅尼他淨（clonitazene)、克羅尼可辛（c]l〇nixin)、克羅哌拉 (clopirac)、丁香、可待因、甲基溴可待因、磷酸可待因、 硫酸可待因、克勞丙胺、巴醯丙醯胺（cropr〇pamide)、二羥 脫氧嗎啡、右奥沙屈（dexoxadrol)、右旋嗎拉密特 (dextromoramide)、地佐辛（dezocine)、狄安普魯密特 (diampromide)、雙氯吩酸（dicl〇fenac)、二苯咪唑 (difenamizole)、聯苯处胺（diferipiramide)、二氟尼柳 (diflunisal)、二氫可待因、乙醯醇二氫可待因、二氫嗎啡、 乙酿水杨酸一經铭、狄門諾沙多（dimenoxadol)、狄美菲坦 諾（dimepheptanol)、二曱 胺二嘧吩丁烯 (dimethylthiambutene)、嗎福啉二苯丁 酸乙酯（dioxaphetyl butyrate)、地匹 σ底顚J (dipipanone)、地匹乙醋（dipyrocetyl)、 黛匹隆（dipyrone)、二它唑（ditazol)、屈噁昔康（droxicam)、 依莫法示（em〇rfazone)、依吩納口米酸（enfenamic acid)、依匹 口全（epirizole)、依他佐辛（eptazocine)、恩利（etanercept)、雅 O:\89\89342.DOC -26 - 200424179 特沙酸（etersalate)、乙柳醯胺（ethenzamide)、氫氮卓乙酯 (ethoheptazine)、乙氧浠（ethoxazene)、乙甲 σ塞丁烯 (ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡、伊托多雷（etodolac)、 依託吩那S旨（etofenamate)、愛托尼他淨（etonitazene)、丁香 醇（eugenol)、聯苯乙酸（felbinac)、吩布吩（fenbufen)、吩克 洛酸（fenclozic acid)、吩度柳（fendosal)、非諾洛吩 (fenoprofen)、吩坦尼（fentanyl)、吩替阿拉（fentiazac)、吩 普拉地諾（fepradinol)、非普拉宗（feprazone)、佛塔吩敏 (floctafenine)、氟吩那酸（flufenamic acid)、氟噚洛吩 (flunoxaprofen)、氟瑞斯酮（fluoresone)、氟吡汀 (flupirtine)、氟普魯喹松（flupr〇qUazone)、氟比洛吩 (flurbiprofen)、弗斯弗沙（fosfosal)、龍膽酸（gentisic acid)、 格拉吩敏（glafenine)、格魯卡美辛（glucanietacin)、水楊酸 乙二醇酯、愈創莫（guaiazuiene)、二氫可待因酮、二氫嗎啡 酮、經基配西汀（hydroxypethidine)、異 丁吩酸（ibufenac)、 布洛吩（ibuprofen)、布洛p塞（ibuproxam)、水楊酸味唾、應 德美p塞星（indomethacin)、應德洛吩（indoprofen)、因福利美 (infliximab)、白血球間質-10、異吩唑酸（is〇fez〇lac)、異拉 多（isoladol)、異美沙酮、異尼可辛（is〇nixin)、異赛配克 (isoxepac)、盼口底丙酮（ketobemidone)、_ 基布洛吩 (ketoprofen)、酮咯酸（ketorolac)、對位一乳醯替乙氧苯胺（p -lactophenetide)、勒非他明（lefetamine)、左旋嗎汎 (levorphanol)、萊苷帕泛（iexipafant)、洛吩坦尼 (lofentanil)、隆納。坐雷（i〇naz〇iac)、氯諸昔康（i〇rn〇xicam)、 O:\89\89342.DOC -27- 200424179 洛索洛吩（loxoprofen)、乙酸水楊酸離胺酸、乙酷水楊酸鎮、 甲氯吩那酸（meclofenamic acid)、甲吩那酸（mefenamic acid)、配西汀（meperidine)、美普他紛（meptazinol)、美沙拉 ϋ米（mesalamine)、美他唾新（metazocine)、美沙酮、左美丙 嗪（methotrimeprazine)、甲吩噻嗪乙酸（metiazinicacid)、美 托弗琳（metofoline)、美托酮（metopon)、莫非布他唾 (mofebutazone)、莫苯唑酸（mofezolac)、尼可剎咪 (morazone)、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水揚酸嗎啉、密 羅啡因（myrophine)、那別敏（nabumetone)、納布啡 (nalbuphine)、1 -水揚酸萘酯（1-naphthyl salicylate)、普生 (naproxen)、那碎因（narceine)、萘福潘（nefopam)、菸鹼醯 嗎啡（nicomorphine)、尼吩納唑（nifenazone)、尼福密酸 (niflumic acid)、尼美舒利（nimesuiide)、5’_氮基-2’_丙氧乙 醯苯胺（5’-nitro-2’_prop〇xyacetanilide)、左旋原嗎況 (nodevorphanol)、正美沙酮、正嗎啡、二苯哌己酮 (norpipanone)、奥沙拉嗪…lsalazin)、鴉片、奥沙希普洛 (oxaceprol)、奥沙美辛（〇xainetacine)、奥沙普淨 (oxaprozin)、羥基二氫可待因、羥二氫嗎啡酮、羥基保泰 松（oxyphenbutazone)、阿片全鹼（papaveretum)、帕拉尼啉 (paranyline)、帕沙敏（parsalmide)、潘他唑新（pentaz〇cine)、 匹瑞沙剎（perisoxal)、非那西丁（phenacetin)、吩那多松 (phenadoxone)、非那佐辛（phenazocine)、鹽酸非那。比α定 (phenazopyridine hydr〇chl0ride)、非諾可（phen〇c〇u)、吩諾 配立 >丁（phenoperidine)、吩諾喊吐（phen〇pyraz〇ne)、乙酿水 O:\89\89342.DOC -28- 200424179

楊酸苯酯、苯丁 σ坐酮（phenylbutanzone)、水揚酸苯酯、吩能 瑞嗎竇（phenyramidol)、°比 _ 洛吩（piketoprofen)、°比 口米能 口定 (piminodine)、匹佩布松（pipebuzone)、匹佩瑞隆 (piperylone)、氣苯基氟苯基°比°坐乙酸（pirazolac)、匹立屈密 特（piritramide)、炎痛喜康（piroxicam)、°比洛吩（pirprofen)、 普拉洛吩（pranoprofen)、普格魯美辛（proglumetacin)、普魯 亥他淨（proheptazine)、普美多（promedol)、丙帕他莫 (propacetamol)、普魯匹蘭（propiram)、普帕西吩 (propoxyphene)、異丙安替 p比 p林（propyphenazone)、普魯杳 松（proquazone)、丙替嗪酸（protizinic acid)、異丙基氨基冲匕 4 (ramifenazone)、雷味吩太尼（remifentanil)、曱硫瑞嗎唾 辦木（rimazolium metilsulfate)、沙拉希拉敏（salacetamide)、水 揚甘（salicin)、水揚酿胺、水揚醯胺-醋酸、水楊酸硫酸、 水楊酸酯、沙培琳（salverine)、昔沒楚利（simetride)、水揚 酸納、舒吩吹尼（sufentanil)、硫氮續氨唆（sulfasalazine)、 舒啉酸（sulindac)、過氧化歧化酵素、舒洛吩（SUprofen)、煞 希布松（suxibuzone)、他尼氟酯（talniflumate)、替尼達普 (tenidap)、 替諾昔康（tenoxicam)、 太羅吩納美 (terofenamate)、粉防己驗（tetrandrine)、σ塞唾來布他松 (thiazolinobutazone)、泰普菲酸（tiaprofenic)、噻拉味特 (tiaramide)、痛立定（tilidine)、堤諸瑞定（tinoridine)、托滅 酸（tolfenamic acid)、托美丁（tolmetin)、拖拉美多 (tramadol)、拖拉佩辛（tropesin)、維 17米諾（viminol)、賴布辛 (xenbucin)、利莫布洛吩（ximopr〇fen)扎托布洛吩 O:\89\89342.DOC -29- 200424179 (zaltoprofen)、利可諾堤（zic〇n〇tide)和佐美酸 (zomepirac)(見丁 he Merck lndex，if Edition (2001)，

Therapeutic Category and Bi〇l〇gical Activity Indexf「止痛 劑」、「抗發炎作用」和「解熱劑」類）。 特定吕之，較佳之組合療方為包含本發明之組合物與一 鴆片類化合物之合併使用，更特定言之，該鸦片類化合物 為可待因' 度蘭汀、嗎啡或其衍生物。 在組合療方中與本發明之組合物―同❹的藥物可經任 何途徑投藥，包括非經口、經口與局部投藥等。若 叫卜卜卜甲基苯基）_3_(三就曱基）井小基]苯基]· ⑷丙醯胺或其鹽類與在投予之組合物中的藥物皆為口 服’在本發明之組合物中’它們可以分別處方咖細⑽句 ，共同處方（C0-f0rmulated)。若 N_[[4_[5_(4-甲基苯基）_3_(三 氣甲基）·1Η十井]_基]苯基]，]丙醯胺或其鹽類係鱼一次 要藥物（如-種鵪片類藥物）為共同處方，該次要藥物應製成 立即釋放、快速作用、持續釋放或二次釋放(—“旧㈡㈣ 〜小守双之 况為頭痛或偏頭痛，本組合物係與一血管調節 (VaS〇m〇dulator)共同投藥治療，該血管調節劑特定古之 ^血管調節制之黃嗓呤衍生物，更特別為院基黃 合物。 J用烷基黃嘌呤化合物與文中提出之組合物的組合 係包含於本發明之具體實施例中，不論該絲黃嗓

O:\89\89342.DOC -30- 200424179 ^是以血管調_，亦不論該組合物之療效是否可 了耘度上歸因於其血管調節之效果…術 Γ吟」包含具有一個或多個W令、較佳的1 代基和此黃μ衍生物醫藥上可接受之鹽類。 土一 7和二曱基黃嘌呤(包括咖啡因、可可鹼和茶鹼) 別佳的。最佳的烷基黃嘌呤化合物為咖啡因。 疋’ Ν-[[Μ5-(4-甲基苯基）_3_(三氟甲基）,_哌_小基]笨 土]風]丙fe胺或其鹽類’與血管調節劑或烷基黃嘌。人，其 =劑量和相對劑量的選擇，係要達到缓解頭痛或偏頭叙 ’口療和/或預防效果。合適之劑量係視所選擇之血管調節劑 或烷基黃。票呤而定。舉例來說，在使用希樂摇前藥與咖啡 因的組合療方中’|常希樂葆前藥的每日劑量為相當於約 50 mg到約400 °^的希樂葆（最好為約100 mg到約200 mg)， 而咖啡因之每日劑量為約1 mg到約5〇〇 mg(最好為約1〇 mg 到約400 mg，更佳為約2〇 mg到約3〇〇 mg)。 組合療方中的血管調節劑或烷基黃嘌呤成分，可經任何 適合途徑（口服較佳）以任何適合之藥劑形式投藥。血管調節 劑或烷基黃嘌呤可視需要與N_[[心[5-(4_甲基苯基>3_(三氟 甲基）-1Η-咬畊-1«•基]苯基]風]丙醯胺一同製成單一 口服藥 劑。因此，本發明之組合物可視需要包含N-[[4_[5^4_甲基 笨基）-3-(二氟曱基）_ih-略畊-基]苯基]_礙]丙醯胺和血管 調節劑或烷基黃嘌呤（如咖啡因）二者，其總劑量和相對劑量 如前所述。或者，N-[[4-[5-(4-曱基苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-哌畊-卜基]苯基]-颯]丙醯胺，可為適於溶解於文中所提水液 O:\89\89342.DOC -31 - 200424179 體之乾燥組合物的形式，而血管 吕凋即劑或烧基黃嘌口令可為 溶於水媒液中之形式。舉例來 、 术况含咖啡因之軟性飲料（如 茶、咖啡或含咖啡因之汽水或運 -連動I人料），可做為本發明之 組合物的溶解媒劑。 實例 以下範例是範木發明之_卞品 』疋靶伞知a < 方面，但不限於這些範例。 實例1 心[5-(4-曱基苯基）-3-(三氟甲基）_1H4畊小基]善二乙 基酮苯礙醯胺的製備。

希樂葆（4-[5-(4-曱基苯基）-3-(三氟曱基）-1Η-哌畊-1-基] 苯礙醯胺）（0.2 mol，76.3 g)、四氫呋喃（tetrahydrofuran)(330 ml)、丙酸酐（propionic anhydride)(0.4 mol，52·1 g)、三乙基 胺（triethylamine)(0.22 mol，22.3 g)和 4-二甲基胺吡啶 (4-dimethylaminopyridine)(0.〇2 mol，2.44 g)倒流攪拌 4小 時。混合物經濃縮，溶解於醋酸醚中，並連續以鹽酸（1N)、 鹽水和水漂洗。以硫酸鎂乾燥並在高度真空中濃縮後，混 合物溶解於乙醇中攪拌4小時。經由過濾器收集到白色固體 O:\89\89342.DOC -32- 200424179 (79.1 g，90.4%)。 mp 88.3-96.7°C，分析計算 C2()Hl8N3S〇3F3 : c，54 91 ; H， 4·15 ; N，9.61。結果：C，54.84 ; H，4.23 ; N，9·52。^NMR (D6-丙 ’）：ιι·6 (brs，1H)，8·〇6 (d，2H)，7·59 (d，2H)，7.23 (s， 4H)，6.99 (s，1H)，2.8 (m，2H)，〇 98 (t，3H)。 實例2 4-[5-(4-甲基苯基）-L(三氟曱基^丨仏哌畊」·基]苯颯醯 胺’納鹽（化合物Z)的製備。

如實例1的化合物（4-[5-(4-曱基苯基）-3-(三氟曱 哌畊-1-基]笨砜醯胺）和乙醇（3〇〇 ml)在室溫下攪拌，此時加 入一氧化納（〇·493 6 N，0.18 mol，3 64.5 ml)。0.5小時後，混 合物被濃縮，加入水（去離子化的，3〇〇 mi)，於是混合物再 濃縮。此過程再重覆進行，在70。f0r 2d. (81.7 g，98.8%)下 乾燥後’得到白色固體產物。 mP〉3〇〇°C"hUUC2()H17N3S〇3F3Na:C，52_29;H， 3·73 ; N，9·51。結果·· C，52_17 ; Η，3·72 ; Ν，9·22。 實例3

O:\89\89342.DOC 200424179 測’則二小獵犬血漿中的希樂葆濃度的藥物動力學研究，受 :者匕括6隻健康雄性成犬。每個受測者皆接受以下所述的 種療’每隻狗皆先接受療程⑷和（b)(依隨機順序） 又療程（C)。這些療程如下： (a) 希樂葆的單一口服劑量為200 mg，藥劑形式為 Celebrex®膠囊； (b) 希樂操的單—口服劑量為綱mg，藥劑形式為新鮮蘋 果汁懸浮液；和 ' (c) 化合物Z的單一口服劑量為濃度241 mg/mi的水溶 液’相當於20 mg/ml的希樂葆，總量為1〇 m卜 每個療之投藥皆是以胃管灌入大藥丸㈣⑽)，接著灌 入10 ml的水。 希樂撰之血聚中濃度，係以有效之高表現液相分析法 (> gh performance llqmd chr〇mat〇graphy，來測定，給 :後〇到24小時内’希樂葆在血漿中之頻均濃度見圖卜計 ^得出之希樂葆的血漿藥物動力學參數見表工。 表1 ··血聚中希樂撰的藥物動力學參數Γ平均信+糯進罢、 —： 1 ~r-—---- 6792+5822 【圖式簡單說明】 圖1為對狗投藥之藥物動力學研究結果，顯示口服（a) 一顆 调配成商業膠囊之希樂摇；（b)含希樂撰懸浮液之蘋果汁； O:\89\89342.DOC -34- 200424179 (C)前述含希樂葆前藥化合物Z之水溶液後0到24小時内，希 樂葆在血液中之平均濃度。（a)(b)(c)皆相當於200 mg之希樂 葆。 O:\89\89342.DOC -35-

Claims (1)

1. 200424179 拾、申請專利範園： 1 · 一種具有下式之化合物，

   或其醫藥上可接受之鹽類。 2. 3. 4. 其係為N-[[4-[5-(4-曱 -基]苯基]-硬]丙酸胺 如申請專利範圍第丨項之化合物， 基苯基）_3-(三氟曱基MH-哌畊— 之鈉鹽。 -種西樂組合物，其每—單位劑量皆含有有效、冶療總量 之至少一種如申請專利範圍第1或2項之化合物，此,且合 物係經口投藥且幾乎不含水，且具有可抑制該至少一種 化合物在口服前即轉化成希樂葆之裝置。 如申請專利範圍第3項之組合物，其中該治療有效劑量 係相當於約10 m g到約丨〇 〇 〇 m g的希樂摇，較佳劑量為約 50 mg到約 400 mg。 5. 如申請專利範圍第3項之組合物，其中該轉換之抑制襄 置包含幾乎完全防止組合物暴露於水份的裝置。 6. 如申請專利範圍第5項之組合物，其中防止暴露之裝置 包含密封且幾乎完全不透水之包裝或容器。 O:\89\89342.DOC 200424179 7 ·如申請專利範圍第5項之組合物，其中防止暴露之裝置 包含幾乎完全不透水之膜衣。 8 ·如申請專利範圍第3項之組合物，其中轉換之抑制裝置 包含一組合物之調配物，且該組合物幾乎完全不含任何 會在與該至少一種化合物接觸時，能促成該轉換之賦形 劑。 9.如申請專利範圍第3項之組合物，其包含可能促成該至 少一種化合物轉換為希樂葆的賦形劑，其中該轉換抑制 裝置包含一該組合物之調配物，且該組合物有一層隔膜 隔開該賦形劑與該至少一種化合物。 10· —種製品，其含有幾乎不透水之包裝，其中含單位劑量 之口服邊藥組合物，且該組合物幾乎不含水，並含有有 效治療總量之至少一種如申請專利範圍第丨或2項之化 合物。 11·:申請專利範圍第10項之製品，其中組合物為粉劑形 悲，其包裝為打開時適合加入水媒劑以溶解組合物之密 封容器。 12. 13. =申請專利範圍㈣項之製品，其中組該合物為鍵劑形 〜 其包裝為链箱包或泡泡包。 :種治療或預防CQX_2調節之症狀之方法，胃方法包含 ^予患者有效治療總量之至少—種如中請專利範 或2項之化合物。 14. —種治 (a)至少 療或。預防COX-2調節之疾患的方法，該方法包含 -皁位劑量之醫藥上可接受之組合物，其幾乎 O:\89\89342.DOC 200424179 不含水，並含有至少一種有效治療總量之如申請專利範 圍第1或2項之化合物，溶解於醫藥學上可接受之水媒 劑，形成溶液；且（b)在不溶解物質的實質沉澱物出現 在此溶液中前，讓患者口服該溶液。 O:\89\89342.DOC