TW200413000A - Intrinsic repair factor producing accelerator - Google Patents
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Description
20041300 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於内因性修復因子產生促進劑,其含有1 種或2種以上自前列腺素(以下簡稱PG)I2激動劑、EP2激 動劑及EP4激動劑選出者。 【先前技術】 再生醫療係以血管、肝臟、腎臟、肺臟、胰臟、骨及 骨骨各肌細胞、心肌細胞以及末梢及中樞神經細胞等組織及 細胞障礙時之再生療法受到矚目。自行修復系統有,肝、 腎等多個實質臟器之再生為藉由成熟細胞之細胞分裂而達 成之系統(simple duplication system),與造血細胞之再生 為經由誘導幹細胞(前驅細胞)增殖及分化之系統(stem ceI1 system)。現在,在多個組織及臟器之再生上可謂存在此二 系統。例如’血管新生(再生)亦存在此二系統,此係藉由 從障礙(近旁)部位之(血管)内皮細胞、(血管)平滑肌細胞、 纖維母細胞、骨母細胞、滑膜細胞、上皮細胞、血小板、 單核球、淋巴球及巨噬細胞等釋出各種内因性修復因子(例 如血管内皮細胞增殖因子(VEgf,Vasiuiar hld〇thelial growth factor)、肝細胞增殖因子(Hgf Hepatocyto Growth Factor)、各種纖維母細胞增殖因子(a/bF(3]F,Fibr〇blast Growth Factor)、轉形增殖因子a(tgf ⑴⑽比
Factor- yS )、血小板源增殖因子(Pdgf,p】ateiet-derireai Giowth Factor)、促血管形成素、缺氧誘發因子(mF, Hypoxu "iducnbje fact〇r)、胰島素樣生長因子(]GF 5 315122 20041300
Insulin-like)、骨形成蛋白質(bmp)、結締組織生長因子 (CTGF,connectire tissue growth factor)及上皮細月包增殖因 子(EGF,Epiderinal growth factor)等及該族之增殖因子 等),使近旁之血管内皮細胞及血管平滑肌細胞等增殖之血 管新生系統;以及藉由釋出各種炎症性組織介素(例如iL_ 1、IL-4、IL-8、TNF a、IFN a / r、G-CSF 及 GM-CSF 等, 以及NO(—氧化氮)等)及各種内因性修復因子,從成熟個 參體之骨髓細胞等分化及誘導成血管内皮幹細胞,並形血管 之脈管形成(vasuculogenesis)系統。 幹細胞(别驅細胞)除存在於血管之外,亦存在於肝細 胞、胰臟(/9 )細胞、心肌細胞、腎、肺、骨、關節、神經、 月曰肪及皮膚等多個組織中,其藉由各種内因性修復因子及 各種炎症性組織介素等而增殖及分化誘導。 藉由促進此等内因性修復因子之產生以及藉由對缺血 口P位〜血ί新生效果,可以促進副側血行路形成。又,已 馨知藉由從各個組織幹細胞之分化及誘導作用,可以促進各 種臟a卩早秘之預防及治療(修復再生)。舉例言之,已知HgF 具有細胞增殖促進作用、形態形成誘導作用、分化誘導作 用私行促進作用及抗細胞凋亡作用等(例如參照Biwhem· B】〇phys· Res· C〇mmun,迅,639·644 (199乃等”已知此等 内口 1*生L復因子產生促進係在預防及/或治療下列疾病上 有丈肝疾病(例如猛暴性肝炎、急性肝炎、肝硬變、脂肪 f及肝移植等)、腎疾病(例如急性腎不全及慢性腎不全 一)市疾病(例如急性肺炎、肺纖維症、肺高血壓症、慢 6 315122 20041300 性閉塞性肺疾患(C0PD)及氣喘等)、胰臟疾病(例如糖尿病 及k性胰臟炎等)、骨疾病(例如變形性關節炎、關節風濕 症、骨質疏鬆症、骨折及骨膜損傷等)、消化器官疾病(例 如月巧瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎及克隆症)、神經 變性疾病(例如腦中風、帕金森氏症、阿茲海默症、脊柱管 狹窄症、腦血管障礙及腦底動脈閉塞症等)、糖尿病性合併 症(例如神經障礙、皮膚潰瘍、腎症及網膜症等)、血管内 皮細胞障礙(例如 PTCA(Percutane〇us transl_i㈣ p〇nary angioplasty,經皮經管冠狀動脈形成術)後之再狹 广及動脈硬化等)、心臟疾病(例如上室性頻脈性不整脈、 營血I·生、臟功能不全、冠狀動脈疾病、特發性心肌症 張型心肌症等)、齒科疾病(例如牙周病、拔牙傷口、口胪 創傷及牙周組織障害等)、褥瘡、綠内障及脫毛等。二 經由内因性修復因子之再生綠,在做為血管新 旬療法以及肝臟、胰臟、腎臟、心藏 '中拖/末梢神經、 血官、牙、眼、骨膜及骨等臟器及組織障礙時之組 療法上受到矚目。在在益、、Λ療 、、’Β 生 隹在然/〇療法之重症缺血性臟器 再生治療上尤其受到矚目,曾檢討數個 > 夕崎盅·日日—t 對於下列疾疝 ^ •閉基性動脈硬化症(以下簡稱為 arterioscleros】sobliterans)、巴袼氏症(buerg^ , 雷諾氏症(Rey_d,s d】sease)、心血f障礙(例^a吟 基、狭心症等)、糖尿病性神經障礙、脊柱管狹办'肌梗 性腦障礙(腦血管障礙、腦梗塞等)、肺高 乍 '缺血 阿滋海默症等。 '"正骨折或 315122 7 20041300 舉例言之,以ASO及巴袼氏症為代表之閉塞性末梢血 &障礙之患者,呈現間歇性跛行、安靜時疼痛及下肢之潰 瘍及壞死,最終將切除下肢。但是,目前對於此等重傷AS0 心者尚無有效之治療法。對於重症ASO患者,PGE1 (前列 襄素E 1)之邊脈内投與及石夕維斯塔唾(s丨1 〇 s t a z 〇 1) 口服劑(血 言擴張劑及血小板凝集抑制劑)並未顯示效杲,血管内治療 (氣球擴張術及支架插入)及血行再建手術亦無效。最近, •對於此等患者,在臨床上採用藉由將VEGF基因質體及 HGF基因矣體直接肌肉内投與至下肢缺血部位之骨骨各肌 内之基因治療法(參照 Circulation,1114-1123 (1998)及 Gene Therapy,[,1 8 1 -1 89 (200 1)),其效果受到矚目。又, 亦冒檢討增殖因子蛋白之缓釋製劑(例如明膠封入 片 KCirculation,1_06. (Supp]2\ 113 5 0,(2002))。 另一方面,將從患者本身之骨髓或末梢血分離之血管 内皮幹細胞直接經由肌肉内投與至下肢缺血部位之血管新 •支療法受到矚目,並在幾所大學醫院中實施(參照THE Lancet 3 60. 427-435(2002)) 〇 對於心肌梗塞及狹心症,藉由低侵襲性之附針血管導 官可將此等基因或幹細胞直接導入梗塞部位,且已臨床應 用做為血管新生療法。舉例言之,有報告指出對於不安定 狹心症,藉由將VEGF基因質體直接注射於心肌,可以改 善缺血(Circulation,9_8,2800-2804 (1998)。又,在腦梗塞 患者梗基病灶之缺血半暗帶(P e n u m b r a,由於梗塞組織雖未 死亡,但無機能)領域之神經細胞中觀察到pdgf之增加, 8 315122 20041300 此被認為與腦中風後之血管新生有關(Str〇ke.,Z8,56肛 5 73(199 7))。對於缺血性腦血管障礙,亦曾嘗試使用經由 來自大槽之鑛液將載體運往大腦之基因治療等。此等治療 ί 丁、結合對於缺血領域使側副血行路發達之血管新生(再生) 療法,以及藉由組織幹細胞之分化誘導之組織再生療法。 但是,在此等基因治療及細胞治療之臨床應用上,有倫理 面、安全性(免疫、感染及癌等)、泛用性及經濟性等多方 面之問題。 對於ASO、心肌梗塞、狭心症、腦梗塞及動脈硬化等 之血官閉塞時之再通行治療,經施行pTCAC經皮經管冠狀 動脈形成術)可得到良好結果。但是,已知藉由氣球之強制 血管擴張及藉由支架留置等因閉塞近旁之血管内皮細胞會 損傷而引起再狹窄。關於再狭窄預防方法,雖可投與血小 板凝集抑制劑等,但無法獲得令人滿意之狀況。最近開發 包覆有抗生物質、制癌劑(雷帕黴素(rapamyc]n)及斥消靈 (Sir〇limns))等藥劑或点射線等放射線同位素製劑之支 架,其對於再狭窄之預防可獲得良好結果(N Eng][.丄Med 峨胤现㈣]771(鳩2))。但是此等方法長期使用時 問題點亦多。因此,期待在血管内皮細胞損傷部位處所能 促進血小板凝集抑制作用以及血管内皮細胞增殖之損傷修 復作用之藥劑。 另-方面,前列腺素(PG),為在所謂<「花生四烯酸 級聯反應」之活體内代謝路徑中從PGH2生合成之天然生 理活性物質。從花生四稀酸生成咖2之生合成酵素被稱 315122 20041300 為Ϊ衣氧化酶(c〇x,Cycl…oxygenase),現在已知有cn、 COX-2 及 COX」(Pr〇c ㈣ ” Acad,Scj Q9 i37i (2002))。又,抑制此等酵素之化合物群係做為非類固醇性 抗炎症劑(NSAID,nonster〇dal灿巧他加㈣ 使用,-般而言可做為解熱、鎮痛及消炎劑以及循環系統
疾病預防藥0更特定兮夕 办七火+ A 、疋。之與在火症部位被誘導之COX-2 與削及PGE2等之生合成有關。此等生合成之PG類與 、炎症部位之發熱、疼痛及炎症之發病,以及此等之治瘉有 關。亦即,在炎症部位生合成之PG _,可做為直接起炎 劑,誘導各種炎症性組織介素等,而引起炎症以及促進治 瘡。 再一方面’已知長期服用NSAID之患者,起因於大腸 癌及肺癌之死亡率有意義地降低(N 一 了心.,现 二1: 16〇993))。本作用可謂「藉由NSAID而抑制PGI2 寺之生合成可抑制供癌組織增殖之血管新生,藉 …細胞增殖抑制作用」。亦即,抑制血管 ; ^之增殖及㈣之抗血管新生療法在做為 略上受到矚目。又,已知》之新硪 、〇X-2廷擇性抑制劑雖然苴 不會誘發胃潰瘍,但會延緩胃潰瘍之治瘡。亦曾報二 /、原因為抑制供損傷組織修復用之血管新生 。
Med.,lM,43S_51s(1998))。又, :: 抑制伴隨炎症之血管2抑制劑會 (1997))。 ( ΡΠ J Pharmac〇U 105-Π4 PGI2具極強力之血小板凝集抑制作用,以及具 ]〇 315122 »υυ 有血小板黏著抑 卜 PGE2投與n、官擴張及胃酸分泌抑制等作用。又, ^ ^ Γ , 進以單核球為首之炎症性細胞之聚積,以 及火症性組織介+ 賴以 α (干 ;素(例如間白素介】…"、跡 等 TNFa (腫瘤壞死因子)等及Ν0(—氧化氮) 寺之產生,而可做為起炎劑。 述通ΙΓι)=明中作為PGI2激動劑(ϊρ激動劑)使用之下 6-87811 # I% =生物或其無毒性鹽,在日本特開平 制、血小二二雖然揭示其由於具有血小板凝集抑 '「制、血管擴張及胃酸分泌抑制作用,因 等t:栓症、動脈硬化、缺血性心臟病、胃潰癌及高血壓 因性修復因子產以田 …'未。己載有關基於促進内 作用,而發揮血管内皮細胞及血管平滑 肌細胞增殖作用,進而產生血管新生作用: 藉由此等内因性修復因子產 “ 2有關 細胞之分化誘導而修復夕…〜 …錯由各種幹
C谈各種細胞及臟器之障礙(上述HGF =及治療(修復再生)對象疾病)之記載,亦未曾對其加 又’在 D i a b e t 〇 ] 〇 g i a 4 0 1 η ς。1 a ,, ,姐,1〇5>1061 (1997)中,雖曾郝 ;PGI2衍生物之貝拉前列腺素(Be,r〇st) [(± M1R,2R, :甲,:;)辛2,::3:,:四氫 越〗土 _1H環戊并[b]苯并咳喃:丁酸納 1] ’在試官中會使血管内皮細皰中咖之產生上升, ;示内皮細胞增殖作用’但未記載以局部投與貝拉前列: 承之持續性製劑對血管新生促進作用及各種臟器障礙之預
JI 315122 20041300 防及治療有用。 又’已知PGE2為花生四烯酸級聯反應中之代謝產 物其作用為具有細胞保護作用、子宮收縮作用、引起疼 痛作用、消化管之蠕動運動促進作用、覺醒作用、胃酸分 /必抑制作用、血壓下降作用及利尿作用等各種各樣機能。 在近年之研究中,可以明白PGE2受體存在各個角色 不同亞型。至目前為止已知之亞型分為四大類,被稱為 丘Ρ2 ΕΡ3 及 ΕΡ4 (J· Lipid Mediators Cell Signaling 1 2, 391 (1995))。藉由調查此等角色分擔以及藉由找出不 /、/、他各亞型受體結合之化合物,可以得到副作用較少之 藥劑。 一舉例言之,對於在本發明中用做Ep2激動劑之通式 之化口物、其之無毒性鹽 '其等之前藥或環糊精包接 化合物:雖然在特開平u] 93268號說明書中揭示其在預 :及二或:台療免疫疾病(例如自體免疫疾病及臟器移植 、七氣而月形成異常、神經細胞死亡、肝障礙、早產、 Γ產及綠内障等網膜神經障礙等有用,但全然未記載或暗 丁 ”具内因性修復因子釋出作用、幹細胞分作用 血管新生促進作用。 …乍用及 再舉例言之,對太〜产 對方;在本發明中用做EP4激動劑之通 化合物、其之無毒性鹽、"之前藥或環糊: ;;病(肌肉萎縮性側索硬化症叫多發性硬化症二 耶格倫⑽。§叫症料、慢性關節聽病、 β 3】5122 12 20041300 舻瘡專自免疫疾病及臟器移植後之排斥反應等)、氣喘、 骨形成異常、神經細胞壞死、肺傷害、肝障礙、急性肝炎、 、,:月不王、呵血壓、心肌缺血、全身性炎症反應症候 _ &知性疼痛、敗血症、血球貪食症候群、巨噬細胞活 ,化症候群、斯提耳(Stiu)病、川崎病、熱傷、全身性肉 芽/貝瘍性大腸炎、克隆氏病、透析時之高組織介素血 症夕臟為不全、休克、睡眠異常及血小板凝集等疾病之 預防及/或治療上有用,但全然未記載或暗示其具内因性修 復因子釋出作肖、幹細胞分化誘導作用及血管新生促進作 用。 【發明内容】 目前殷望開發用於做為(缺血性)臟器障礙之預防 :二:::作用少之内因性修復因子產生促進劑、幹細胞 刀化驅細胞分化誘導劑)及血管新生促進劑。 本發明者為了我屮必 療,上有用^ 為(缺域)臟㈣礙之預防及治 導劑及血管新生促進劑二 促:劑、幹細胞分化誘 劑(例如通式⑴所示之化九、果發現PGI2激動 式(I-a)所示之化合物、/踏或;;孤)、EP2激動劑(例如通 或EP4激動劑(例如通^ '其前藥或環糊精包接化合物) 藥或環糊精包接化人物、…所不之化合物、其鹽、其之前 又,本發明者二可以達成該目的,而完成本發明。 EP4激動劑局部投與至:將抑2激動劑、EP2激動劑或 織修復之損傷部位:要血官新生之缺血部位或需要組 E于'了使缺血部位殘存血管之血管擴 315122 ]3 20041300 張t$小板凝集作用之外,亦可在損傷處所近旁產生内因 I*生t復因子及炎症性組織介素等,而創製於全身投與時副 用極纟之藥劑。再者,成認若在缺血部位或組織損傷近 方=所,在血管新生(再生)或組織修復發生期間可持續釋 衣纠化者,將可創製全身投與時副作用少,且遵醫囑投 與次數少而改善之藥劑。 又 曰例如,血管新生作用一般需要1星期至6個月,以工 辦期至8星期為較佳,在此期間於缺血部位必須持續釋出 ★、成刀又,PGI2激動劑、EP2激動劑及EP4激動劑除 藉由促進各種内因性增殖因子產生而具有血管新生促進作 用及血官幹細胞分化誘導作用之外,亦具有血管擴張作用 及血小板凝集抑制作用,成認藉由增強此等作用對於缺血 性臟器障礙可顯示更強之預防及/或治療效果。 、 於疋,本發明者深入進行研究,結果發現激動 劑、EP2激動劑或EP4激動劑之持續性製劑可以達成上述 _目的,而完成本發明。 亦即’本發明係關於 (1) 一種内因性修復因子產生促進劑,其含有丨種或2種 以上從PGI2激動劑、EP2激動劑及Ep4激動劑選出之激 動劑者。 / (2) 如上述(1)記載之内因性修復因子產生促進劑,其中該 内因性修復因子為血管内皮細胞增殖因子、肝細胞增殖因 子、纖維母細胞增殖因子、轉形增殖因子—万、來自血小板 之心殖因子、骨形成蛋白質或上皮細胞增殖因子者。 315122 (3)如上述(1)記载之内 細胞分化誘導劑者。 (4)如上述(1)記载 管新生促進劑者。 因性修復因子產生促進劑 之内因性修復因子產生促進劑 其為样 其為血 (5) 如上述(1)記載 含有活體内分解性 (6) 如上述(1)記載 持續性製劑為微球 者。 其為另 #中該 粒製劑 之内因性修復因子產生促進劑, 聚合物之持續性製劑者。 之内因性修復因子產生促進劑, 粗製劑、微膠囊製劑或奈米球 (7) 如上述(1)記載之内因性修復因子產生 為障礙之預防及/或治療劑者。 (8) 如上述⑺記載之内因性修復因子產生促進劑, 贓器障礙為缺血性臟器障礙、肝疾病、腎疾病、肺疾 胰臟疾病 '骨疾病、消化器官疾病、神經變性疾病、、: 病性合併症、血管内皮細胞障礙、心臟疾病'齒科疾病 褥瘡、綠内障或脫毛者。 、/ (9)如上述(8)記載之内因性修復因子產生促進劑,其中1 缺血性臟器障礙為閉塞性動脈硬化症、巴格氏症、 症、心肌梗塞、狭心症、糖尿病性神經障礙、脊柱窄 症、腦血管障礙、腦梗塞、肺高血麼症、骨折或阿滋海默 症者。 (10)如上述(])記載之内因性修復因子產生促進劑,其中該 PGI2激動劑為通式(I)表示之化合物或其鹽者: 15122 15 20041300 b—〇HR2 O^COOR1
R1表示氫原子或Cl至4烷基; R2表示(i)氫原子、(ii)Cl至8烷基、(iii)苯基或C4至7環 烷基、(iv)含1個氮原子之4至7員單環、(v)被苯環或C4 至7環烷基取代之C1至4烷基、或(vi)被含1個氮原子之 4至7員單環取代之C1至4烷基; 響R3表示(i) C1至8烷基、(ii)苯基或C4至7環烷基、(iii) 含1個氮原子之4至7員單環、(i v)被苯環或C 4至7環烧 基取代之C1至4 :):完基、或(v)被含1個氮原子之4至7員 單環取代之C1至4烷基; e表示3至5之整數;f表示1至3之整數; p表示1至4之整數;q表示1或2;以及 r表示]至3之整數;但是限制條件為: 為上述(iii)或(iv)所示之基時,-(CH2)p- 16 315122 20041300 及=ch-(ch2)s-若鍵結於 、衣上之4 b之位置,則…及r3 甲之J衣可被1至3個c 1 ? 4,P其ΓΜ m 1 、 至4,兀基、C1至4烷氧基、鹵素 原子、硝基或二自曱基取代)。 (11) 如上述(10)記載之内因 人、門囚r生知後因子產生促進劑,苴 該PGI2激動劑為: 八 (1)(EH5-[2-[1_苯基小(3-。比。定基)亞甲胺氧基]乙基]_78_ 二羥基萘-1-基氧基]乙酸;或 , ⑺⑺-^印·苯基+(34咬基)亞甲胺氧基]乙基]-口· 一羥基萘-1-基氧基]乙酸。 (12) 如上述(1)記載之内因性修復因子產生促進劑,苴 PGI2激動劑為: ^
⑴(± )(1R 一”…j,jd,6D-四氫羥基· [(Ε)-(3 8,4ί^)-3-羥基曱基-1-辛烯環戊 [b]苯并°夫喃-5-丁酸鈉鹽; (2) 5-{(3aR,4R,6aS)_5_ 羥基 _4_[(1E,3S)_3_ 羥基 順式 _ 4-丙基環己基)丙_丨·烯基]_3,3a,4,5,6,6a_六氫環戊并 °比σ各-2 -基]戊酸曱酯,或 (3) (5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-4-[(]E53S)U,々甘 , 长/¾暴-3 -經 基丙-1-烯基]-5-羥基六氫并環戊烯-2(1 H)、亞基]戍於 (13)如上述(1)記載之内因性修復因子產生促進劑,其中七玄 EP2激動劑為以通式(pa)表示之化合物、立_、 _ ^ ’、義、具之前藥 或其之環糊精包接化合物: 315122 17 20041300
R2 (I - a) (式中,Ra表示羧基或羥甲基;
Rla表示酮基、亞曱基或鹵素原子; R2a表示氫原子、羥基或Ci至4烷氧基; 0R3a表示氫原子、C1至8烷基、C2至8烯基、。至8块 基、或被1至3個下列(1)至(5)之基取代之ci至8烷基、、 C2至8烯基或(:2至8块基:⑴鹵素原子,⑺^至^ 氧基,⑺C3至7環烧基,⑷苯基,或(5)被】至3個^ 原子、C1至4烧基、C1至4烧氧基、石肖基或三氣甲基取 代之苯基; na表不0或1至4之整數; =表示單鍵或雙鍵; 籲二^表示雙鍵或參鍵; ^表示單鍵、雙鍵或參鍵;但是,限制條件為(1)5_6位表 示參鍵時,13-14位不表示參鍵;(2)13_]4位表示雙鍵時, 其之雙鍵表示E體、Z體或EZ體之混合物)。 (1 4)如上述(1 3)記載之内因性修復因子產生促進劑,其中 該 EP2 激動劑為(5Z,9 召,ΐ1α,ΐ3Ε:Μ7517Μ 申丙基-1M6- 二羥基-9-氣-20_去曱前列腺13-二烯酸。 (1 5)如上述(〗)記載之内因性修復因子產生促進劑,其中該 ΕΡ4激動劑為以通式(I — b)表示之化合物、其鹽或其之環糊 18 315122 20041300 精包接化合物: R2b rp3b 二
R OH (式中,Rlb表示羥基、Cl至6烷氧基或-NR6bR7b基(基中, R6b及R7b各自獨立,分別表示氫原子或C 1至4烷基); R2b表示酮基、鹵素原子或-〇-C〇R8b基(基中,R8b表示C1 至4烷基、苯基或苯基(C1至4烷基)); R3b表示氫原子或羥基; R4ab及R4bb各自獨立,分別代表氫原子或C1至4烷基; R5b表示被以下i)至iv)之基取代之笨基: i) 1至3個之 C1至4烷氧基-C1至4烷基、 C2至4烯氧基-C1至4烷基、 C2至4炔氧基-C1至4烷基、 C3至7環烷氧基-C1至4烷基、 C3至7環烷基(C1至4烷氧基)-Cl至4烷基、 苯氧基-C1至4烷基、 苯基-C1至4烷氧基-C1-4烷基、 C1至4烷硫基-C1至4烷基、 C2至4烯硫基-C1至4烷基、 C2至4炔硫基-C:1至4烷基、 C3至7環烷硫基-C1至4烷基、 19 315122 20041300 C3至7環烷基(Cl至4烷硫基)、C1至4烷基 苯硫基-Cl至4烷基、或 苯基-C1至4烷硫基-C1至4烷基; 至4烷氧基_C1至4烷基及C1至4烷基、 C1至4垸氧基_C1至4烧基及C1至4烧氧:、 C1至4燒氧基-C1至4烷基及羥基、 至4烷氧基_C1至4烷基及鹵素原子、 _C1至4烷硫基-C1至4烷基及C1至4烷基、 C1至4烷硫基_C1至4烷基及C1至4烷氧基、 C1至4少元硫基至4烧基及經基、或 C1至4烷硫基_C1至4烷基及鹵素原子; 1U)鹵代烷基或羥基-C1至4烷基;或者 iv)Cl至4烷基及羥基; 表示單鍵或雙鍵;但是 限制條件為R2b為_〇_C〇R8b基時,8_9位表示雙鍵)。 其 #( 6) 上述(15)記載之之内因性修復因子產生促 中該EIM激動劑為 Μ ⑴⑴ α,13Ε,15α 酮基-11?15•二經基·ΐ6·( 基苯基 (:=心…基Μ 二。,1δ,】9,20·四去甲I硫雜前列腺]3-稀酸甲 因子產生之方法,其特 PGI2激動劑、Ερ2激動 (1 7) —種促進哺乳動物内因性修 徵為對哺乳動物投與有效量之3 315122 20 20041300 劑及EP4激動劑之丨種或2種以上激動劑者。 (1 8 ) —種在預防及或治療哺乳動物臟器障礙之方法,其特 欲為對哺乳動物投與有效量選自PGI2激動劑、EP2激動劑 或EP4激動劑之1種或2種以上者。 (19)一種從PGI2激動劑、EP2激動劑或EP4激動劑中選出 之1種或2種以上激動劑之用途,係用於製造内因性修復 因子產生促進劑。 (2〇) —種從pGI2激動劑、EP2激動劑或eP4激動劑中選 出之1種或2種以上之用途,係用於製造臟器障礙之預防 及/或治療劑。 (2 ]) 種醫樂組合物,其係由如上述(1)記載之内因性修復 口子產生促進劍以及從抗血栓劑、循環改善劑、支氣管平 滑肌擴張劑、抗炎症劑、局部麻醉劑、鎖痛劑、骨水泥、 間接潤滑劑、PG衍生物、内因性修復因子蛋白質、内因性 修復因子基因及幹細胞中選出之丨種或2種以上組合而 成0 本說明書中,C1至4烷基例如為曱基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁I、異丁基、第二丁基及第三丁基等直鏈狀 或分枝鏈狀之C1至4烷基。 本說明書中,C】至6烷基例如為曱基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及 己基等直鏈狀或分枝鏈狀之C. 1至6烷基等。 本說明書中,c ]至8烷基例如為曱基、乙基、正丙基 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基 3)5122 21 20041300 己基、庚基及辛基等直鏈狀或分枝鏈狀之^至”完基等。 成其本說明書中,C2至8稀基例如為乙稀基、丙烯基、丁 鏈:之Γ基、己烯基、庚稀基及辛稀基等直鏈狀或分枝 鏈狀之C2至8烯基等。 本說明書中,C2至8炔基例如 炔美、Α π 1 1彳々為乙炔基、丙炔基、丁 炔基戊炔基、己炔基、庚炔基及辛炔 Γ9 „ 0 久宁炔基寺直鏈狀或分枝 鍵狀之C2至8炔基等。 本說明書中,C1 4 Ρ 7丨 正丙氧基、里…、乳基例如為甲氧基、乙氧基、 及第三丁氧基等直 乳基…氧基 本今m 1刀枝鏈狀之C1至4燒氧基等。 '曰中,C1至6烷氧基例如為 正丙氧基、豈王片甘 土乙氣基、 ^兴兩虱基、正丁氧基、異丁氧 第三丁氣美、氧基弟二丁氧基、 乳基戍氧基及己氧基等吉\ 至6烷氧基等。 、 1 S枝鏈狀之C1 本.兄月香中,C2至4稀氧基例如 鲁基及丁烯氧基等直鏈肤$八从4 烯乳基、丙烯氧 予1鏈狀或分枝鏈狀之c2至 本說明書中, 4知乳基等。 块氧基例如為乙势龛其 基及丁炔氧基等 炔虱基、丙炔氧 予罝鏈狀或分枝鏈狀之c2至 本說明書中,Γ〗$ / 4块乳基等。 4少元硫基例如為甲炉其 正丙硫基、異内硫基、正T#A I μ基、乙硫基、 及弟二丁硫基等 罘一丁碲 予罝鏈狀或分技鏈狀之C1 土 本說明書中,Γ9 $ / 主4坑硫基等。 一 烯硫基例如為乙:¾ # t 基及丁烯硫基等直鏈壯义八4 芍乙烯I基、丙烯碲
予直鏈狀或分技鏈狀之c2 ;,L 本說明書中, 4却硫基等。 一 4炔硫基例如為乙炔硫基 22 1 5)22 20041300 基及丁炔硫基等直鏈狀或分枝鏈狀之c2 * %叫去丄 王4铁硫基等 本s兄月曰巾,a素原子例如為氟、氯 太〜μ去山 /天及石典原子$ 、s月曰中,三i曱基例如為被碘原子、氣 原子或氯原子三取代之尹基。 /λ 本說明書中,C4至7環烷基例如為 環己基或環庚基等。 基、%戍> 本5兄明書中,C3至7環炫基例如 環戊基、環己基或環庚基等。 巧ϋ基、環丁暴 本說明書中,含1個氮原子之4至” 以 雜丁環、氮雜戊環…比咬、氮雜 貝單環例如為/ 全部飽和之環。 、衣或孩等環之一部分或 本說明書中 氧基、環戊氧基 本說明書中 碳基、環戊硫基 本說明書中 C3至7環烷氧基例如 ‘環己4其+ 馮&丙虱基、環丁 =己虱基或環庚氧基等。 C3至7環烷硫基例如 _ 為5衣丙硫基、環~p 每己硫基或環庚硫基等。 衣丁 ,通式(Ι-a)所二 U)Ra為C〇〇R】、基中…心表一不之化合物之前藥例如為 U) Ra為C〇NR】2aR]3a 、]丁 Cl至6烷基)之化合物; 示氫原子或cn至6^:〜及&]33各自獨立,分別表 Ό >7L % \ 3,,, COOR⑴(基中R,0a 5物;以及(3) Ra為 R"a-C〇〇[基中’ R"a> _ 〇述者相同之意義),Rh為 基、苯芙C1 / ^完基^至彳烷氧基、笨 本基-C1至4烷基、Rl4a 本 ooc-cu 4烯基(基中R1 至4烷基或R1、 且8-9位為雙鍵]之化合物等:不氫原子或⑴至“完基), 3]5122 23 20041300 本說明書中,内因性修復因子例如為血管内皮細胞增 殖因子(VEGF)、肝細胞增殖因子(HGF)、各種纖維母細胞 增殖因子(a/bEGF)、轉形增殖因子i(TGFj )、血小板源 增殖因子(PDGF)、促血管生成素、低氧誘導因子(mF)、胰 島素樣成長因子(IGF)、骨形成蛋白質(BMp)、結締組織成 長因子(CTGF)或上皮細胞增殖因子(EGF)等或該族之增殖 因子等。 Φ 本說明書中,PGI2激動劑亦包含例如IP激動劑。 本說明書中,PGI2激動劑、EP2激動劑或EP4激動劑 亦包含如樂體。鈿樂意指在活體内藉由酵素及胃酸等反應 可變換為活性體之化合物。做為PGI2激動劑、Ep2激動劑 或EP4激動劑之前藥,在PGI2激動劑、eP2激動劑或Ep4 激動劑具有胺基之情況,例如該胺基被醯化、烷基化或磷 酸化之化合物[例如PGI2激動劑、EP2激動劑或EP4激動 劑之胺基經花生醯基化、丙胺醯基化、戊胺羰基化、(5_ 籲曱基-2-酮基-l,3_二氧雜環戊烯基)曱氧羰基化、四氫呋 喃基化、ϋ比略啶曱基化、特戊醯氧曱基化、乙醯氧曱基化 或第三丁基化之化合物等];PGI2激動劑、ΕΡ2激動劑或 EP4激動劑具有羥基之情況,例如為該羥基被醯化、烷基 化、碟酸化或硼酸化之化合物(例如pGI2激動劑、EP2激 動劑或EP4激動劑之羥基被乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯 基化 彳^戍基化、破ίό SE基化、富馬酿基化、丙胺酿基 化、二曱胺基曱羰基化之化合物等);PGI2激動劑、ΕΡ2 激動劑或ΕΡ4激動劑具有羧基之情況,例如為該羧基被酯 315122 20041300 化或醯胺化之化合物(例如PGI2激動劑、EP2激動劑或Ep4 激動劑之羧基被乙酯化、苯酯化、羧曱酯化、二甲胺曱酯 化、特戊醯氧曱酯化、乙氧羰氧乙酯化、酯化、(5-甲基 -2-酮基-i,3-二氧雜環戊烯基)甲酯化、環己氧羰乙酯化 或曱醯胺化之化合物等)等。此等化合物可藉由本身公知之 方法製造。又,PGI2激動劑、EP2激動劑或EP4激動劑之 丽樂可為水合物或非水合物之任一者。又,PGI2激動劑、 EP2激動劑或EP4激動劑之前藥,如曰本廣川書店B卯 年刊「醫藥品之開發」第7卷「分子設計」163至198頁 中之屺載,可在生理條件下,變化為通式(1)所示之化合 物。 口 本奄明中’若無特別指示限定,將包含所有異構物。 例士烧基、稀基、块基、烧氧基、烧硫基、伸烧基、伸 稀基及伸块基中包含直鏈者及分枝者。再者,雙鍵、環及 铜合環中之異構物(E、z、順式及反式體),由於不對稱碳 存在而產生之異構物(R及s體,α及召配置,對映異構物 ^非對映異構物),具有旋光性之光學活性體(D、L、d及 ^ )藉由層析法分離之極性體(高極性體及低極性體),平 物、迴轉異構物、«任意比例之混合物及消旋混 。勿等,全部包含於本發明内。 』σ才I月中,右未特別預先限定,如業者顯而易知者, 二..·表不鍵蛣於紙面之後側(亦即α ·配置),記號/ ^不鍵結於紙面之前側(亦即卢-配置),記?虎/表示ο-配 ^配置或彼等之混合物,以及記號/表示^配置與 315122 20041300 -配置之混合物。 通式(I)、通式(I-a)或通式(I-b)所示之化合物之鹽中, 包含所有藥理學上容許之鹽。藥理學上容許之鹽以無毒性 且水溶性者為佳。通式(I)所示之化合物之適當鹽,例如為 鹼金屬(鉀、鈉及鋰等)之鹽、鹼土金屬(鈣及鎂等)之鹽、銨 鹽(四曱基銨鹽及四丁基銨鹽等)、有機胺(三乙胺、曱胺、 二曱胺、環戊胺、苄胺、苯乙胺、六氫吡啶、單乙醇胺、 _二乙醇胺、參(羥曱基)曱胺、離胺酸、精胺酸、N-曱基-D-還原葡糖胺等)之鹽,酸加成鹽[無機酸鹽(鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽等)、及有機酸鹽 (乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬 酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯曱酸鹽、檸檬酸鹽、曱磺酸鹽、 乙石黃酸鹽、苯石黃酸鹽、甲笨續酸鹽、經乙石黃酸鹽、葡糖酸 酸鹽及葡糖酸鹽等)等]。本發明化合物之鹽亦包含溶媒合 物、或上述本發明化合物之鹼(土)金屬鹽、銨鹽、有機胺 •鹽及酸加成鹽之溶媒合物。溶媒合物以無毒性及水溶性者 為佳。適當之溶媒合物例如為水、醇系溶媒(乙醇等)等之 溶媒合物。 本發明化合物,用公知方法可變換為藥理學上容許之 鹽。 再者,鹽亦包含四級錄鹽。所謂四級敍鹽係通式(I)所 示之化合物之氮原子被RG基(RG基表示C 1至8烷基、或 被苯基取代之C 1至8烷基)四級化者。 又,該鹽亦包含N -氧化物。本發明化合物可用任意之 26 315122 20041300 方法竭N-氧化物,N•氧化物 合物之氮原子被氧化者。 式(I)所不化 通式(I-a)及(I-b)所示之化合物,藉由使用α 戎 r -環糊精或彼等之、、曰八 、, 万-或 姑、 化合物,亚以曰本特公昭5(M362 ,、 特公昭52-3 1404號十处\ ^ 、 儿或4寸么昭6K52146號說明書記截之方 法,可、交換為環糊精包。^ ^ ^ ::Γ 性增大並且水溶性變大,因此做為举劑使
用時甚為方便。 β π d H 在本說明書中,較佳樣式者係以前列腺素(PG)I2激動 ^ EP2激動劑或EP4激動劑之持續性製劑為⑽血性)臟 如卩早礙之預防及/或治療劑較佳,以藉由將前列腺素(pc)。 激動劑、EP2激動劑或EP4激動劑之持續性製劑局部投與 至缺血部位或障礙部位之(缺血性)臟器障礙之預防及^戈 治療劑為更佳。 ^ 在本說明書中,PG12激動劑包含所有至目前為止已知 之PGI2激動劑以及今後所發現之pGI2激動劑。 舉例言之,PGI2激動劑以通式⑴所示之化合物或其鹽 為佳。 再者,通式(I)中,
以(iii) a <CH2)p- VVlb 為佳。 通式(I)中,R2較佳為(Hi)苯基或C4至7環烧基、(w) 含】個氮原子之4至7員單環、(v)被苯環或C4至7琴尸 基取代之C 1至4坑基、或(v i)被含]個氮原子之* $ 7。 王 /員 315122 27 20041300 單環取代之Cl至4烷基;特佳為(iii)苯基或C4至7環烷 基或(iv)含1個氮原子之4至7員單環。 通式⑴中,R3較佳為(ii)本基或C4至7環;):完基、(⑴) 含1個氮原子之4至7員單環、〇幻被苯環或C4至7環烷 基取代之C1至4烷基、或(v)被含丨個氮原子之4至7員 單環取代之Ci至4烧基;特佳為(ii)苯基或C4至7環烷 基或(iii)含1個氮原子之4至7員單環。再者,更佳為: •合物N⑻办叩-苯基]W定基)亞甲基胺氧基] 乙基]-7,8-—氮奈-1-基氧基]乙酸
咬基)亞曱基胺氧基] 化合物 2 · (Z)-[5_[2-[l-笨基 _1__(3-0比 _乙基]-7,8-二氫萘-1-基氧基]乙酸
前列腺素鈉鹽[(± )-氫-2-羥基 -】Η-環戍并[b]苯并 又,其他PGI2激動劑例如為貝杈 (1R ’ 2R ’ 3aS ’ 8bS)‘2,3,3a,8b-四 (3 8,41^)-3-經基-4-曱基-^辛烯_6_基 3)5122 28 20041300 咬 口南士丁酸鋼鹽]、,5〇7(5-{(3aR,4R,6aS) j經基I [(1E,3S)-3i基士(順式I丙基環己基)丙小烯基卜 3,3",4,5,6,6^六氫環戊并[b]吡略1基}戍酸曱酯、或〇ρ· 4148j((5E) 5-[(〇aS,4R,5R,㈣)j[(iE,3s)_3 環戊基_ /工土丙j烯基羥基六氫并環戊烯-2(m)-亞基]戊酸)
專乂化本女疋的碳前列環素系(carbacyclin)PGI2相關化 合物為佳。 P 在本說明書中,EP 2激動劑包含所有至目前為止已知 之EP2激動劑以及今後所發現之Ep2激動劑。例如目前為 止已知之EP2激動劑,曰本特開平丨1-193268號記載之化 合物,亦即上述通式(I_a)所示之化合物、其鹽、其之前藥 或其之環糊精包接化合物等。 其他E P 2激動劑例如W Ο 9 9 / 3 3 7 9 4號、歐洲專利申請 案公開第 974580 號、W095/19964 號、W098/28264 號、 W099/19300號、歐洲專利申請案公開第09 1 1 32 1號、 W098/5 89] 1號、美國專利第5698598號、美國專利第 6376533號、美國專利第4132738號、或美國專利第3965143 號說明書記載之化合物等。 通式(I-a)所示之化合物中,更佳化合物例如為 化合物3:(52,9/3,11〇:,13£)-17517-伸丙基-11516-二羥基 -9-氯-20-去曱前列腺-5,13-二烤酸: 29 315122 20041300 ci
(特開平1 1 -1 93268號說明書中實施例1 7記載之化合物), 其離胺酸鹽或其之α -環糊精包接化合物等。 在本說明書中,ΕΡ 4激動劑包含所有至目前為止已知 _之ΕΡ4激動劑以及今後所發現之ΕΡ4激動劑。例如,目前 為止已知之ΕΡ4激動劑為W〇〇〇/〇3980號說明書記載之化 合物,亦即上述通式(I-b)所示之化合物、其鹽、其之前藥 或其之環糊精包接化合物等。 其他EP4激動劑等例如WO99/02164號、WO00/16760 號、WOOO/1 8744 號、WOOO/2 1 542 號、WOOO/38663 號、 WO00/38690 號、WOOO/38667 號、WO00/40248 號、、 WOOO/54809號、WOO 1/1 0426號、歐洲專利申請案公開第 鲁1 1 1 0949號、歐洲專利申請案公開第1 12 1939號、歐洲專 利申請案公開第1 1 32086號、W02001 72268號、特開 2002-104939 號、WO02/42268 號、特開 2002- 1 79595 號、 WO02/47669 號、W003/035064 號、W003/035064 號、 W〇03/〇53923號或美國專利第6552067號說明書記載之化 合物等。 通式(I-b)所示之化合物之中,更佳化合物為: 化合物 4: (lla J3E5l5a)-9_ 酮基 二羥基·16_(3_ 甲 氧基曱基笨基)—17,185]9,2〇_四去甲_5_硫雜前列腺_13_烯 30 315122 20041300
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(WO00/03980號說明f中實施例3記載之化合物),以及⑴ α,13Ε,15 α )-9-_ 基 _u,15_二羥基 _16_(3_ 甲氧基曱基苯 基)-17,18,19,20-四去曱-5_硫雜前列腺_13_烯酸曱_等。 (本發明化合物之製造方法) 本發明所用之PGI2激動劑中,例如通式⑴所示之化 合物之製造方法係揭示於特開平6_878 1丨號說明書中。 舉例5之’(E)45-[2-[i-笨基4-(3-吡啶基)亞曱基胺氧 基]乙基]-7,8-二氫萘_^基氧基]乙酸(化合物〇記載於實施 例2 (g)中。 又,(ΖΜ5-[2-[1-苯基-丨·^-。比啶基)亞曱基胺氧基]乙 基]7,8-一氫奈-1-基氧基]乙酸(化合物2)記載於實施例2 ⑴中。 、 貝拉前列腺素鈉鹽[(± 2R,hS,8bs)乂3,3a,8b 四氫I經基小[(ΕΗ3Μμ)_3^基—4·曱基小’辛烯_6 基]]Η-環戍并[b]苯并咬·5•丁酸鈉鹽]之製造方法被揭 示於特開昭62- 1 34787號說明書中。 〇P-25〇7(5-{(3aR,4R,6aS)_5m[(iE,3s)小經基 Μ順式—4_丙基環己基)丙小稀基]_3山,4,5,6,63·六氫環戍 开[卟比洛|基}戍§"醋之製造方法揭示於特開昭 3J5122 3] 20041300 305 19號說明書中。 抑 〇Ρ-4 1483 ((5Ε)|[(3α,4ΐι,5Ιι,6^|[(ιΕ,3&3_ 袞戊基3 L基丙小歸基]_5•經基六氫并環戊烯_2(ιΗ)_亞 基]戊酸)之製造方法揭示於特開眧5扣13〇543號說明書 中。 通式(I-a)所示之化合物之製造方法,揭示於特開平 1 1-193 2 68 號說明童· ψ。, 曰中例如(5Z,9/3 511 α,13E)-17,17-伸 鲁丙基-H6-二經基_9_氯_2〇_去甲前列腺_5,i3_二賴(化合 物3 )記載於實施例1 7中。 通式(Ι-b)所示之化合物之製造方法,揭示於 WO00/03980號說明#中。例如(ιι α ,ι3Ε,ΐ5 α )冬嗣基_ 11’15 —經基_16_(3_甲氧基甲基苯基四去曱 硫雜前列腺_13-稀酸(化合物4)記載於實施例3中。 [毒性] 本15明之樂劑之毒性非常低,做為醫藥上十分安全。 產業上之利用可能性) [在醫藥品上之適用性] PGI2激動劑、EP2激動劑及EP4激動劑由於具有血管 j 、乍用因此可用於做為缺血性臟器障礙(例如閉塞 :硬化症、巴格氏症、雷諾氏症、心血管障礙(例如心 土狹心症等)、糖尿病性神經障礙、脊柱管狭窄症、 二血性腦障礙(例如腦血管障礙、腦梗塞等)、肺高血壓症' 或阿滋海默症等)之預防及/或治療劑。又,PGI2激動 ^、奶激動劑及EP4激動劑由於具有内因性修復因子產 315122 32 20041300 生促進作用,因此藉由分化誘導作 组織佟籍“ ’下用以攸各個幹細胞進行 …’而在各種臟器障礙[例如肝疾病(例如猛暴性肝 肝硬變、脂肪肝及肝移植等)、腎疾病⑼ 1: 曼性腎不全等)、肺疾病(例如急性肺炎、 症,南血壓症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及氣喘 、病(例如糖尿病及慢性胰臟炎等)、骨疾病(例如 =關節炎。、關節風濕症、骨質疏鬆症、骨折及骨膜損 f /肖化$官疾病(例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰癌 '大腸病及克隆症)、神經變性疾病(例如腦中風、帕金森 μ默症 '脊柱管狹窄症、腦血管障礙及腦底動 才1塞症等)、糖尿病性合併症(例如神經障礙、皮膚潰瘍、 網膜症等)、血管内皮細胞障礙(例如ptca(及經皮 吕尥狀動脈形成術)後之再狹窄及動脈硬化等)、心臟疾 :(彳士上至丨生頻脈性不整脈、鬱血性心臟功能不全、冠狀 動脈疾病、4寸發性心肌症及擴張型心肌症等)、齒科疾病(例 牙周病拔牙倍口、口腔創傷及牙周組織障害等)、褥瘡、 綠内障及脫毛等]之預防及/或治療。 …本發明之内因性修復因子產生促進劑之有效成分,可 攸PGI2 /放動劑、EP2激動劑及Ep4激動劑之同種群及異 種群中任意選出1種或2種以上以適宜比率組合使用。 本發明之PGI2激動劑、EP2激動劑或ep4激動劑, 亦包含例如PGE1、PGE2及PGI2、其等之衍生物(例如卜 ’基PGE]、奥祐前列腺素(⑽卿叫⑴)、利馬前列腺素、 女則列腺素(enpr〇stH)及米索前列腺素(mis〇pr〇sti】》、其等 315122 20041300 之則樂、彼等之持續性製劑(緩釋性製劑)(例如脂質 等)或彼等之内因性誘導劑,亦可將 ' 當配合使用。 種次2種以上適 防及/本二月/劑為了⑴補足及/或增強本發明藥劑之預 广:’⑺改善本發明藥劑之動態及吸收及降 _又舁里,及/或(3)減輕本發明藥劑之副作用 與其他樂劑組合,做為併用劑投與。 、、可 本發明藥劑與其他藥劑之併用劑,可於— =分而以配合劑形態投與,或者亦可採取將其各” 之情況,包含同時投與及有時間差而有進:投與 之投與,可先投與本發明藥劑,隨後再投…η 法可相同亦可互異。 月-劑,各個投與方 其:=可為低分子化合物,亦可為高分子蛋白質、 >夕肽、+核苷酸(DNA、RNA、美因、、、, ' 核酸(RNAaptamer)及抗體, =苦酸、誘餌 胞等。其他藥劑之投與量,可以臨:上二且織分離之幹細 適當地選擇。又,本發明藥劑與 為基準 與對象之年齡及體重、投與方法、投二 症狀及組合%而適當地選擇。例如 、丙 份,可使用〇.〇1至100質量份之_益本發明藥劑1質量. 從以下所示之同種群及異種群中選出其他藥劑,可 適當比率组合投與。 或2種以上並以 315122 34 藉由上述併用劑,可以發揮預 疾病無特殊限定,只要、 或治療效果之對象 明述併用劑能補充及/或捭強太& 明樂劑之預防及/或治療效果> ^ 双心強本發 况双禾之疾病即可。 關於其他藥劑,例如 為抗血拴劑、循環改善劑、主汽 吕平/月肌擴張劑、抗炎症劑、 涉 局部麻醉劑、鎮痛劑、骨★ 泥、關節潤滑劑、前列腺f彳 ^ 所^ 脲言何生物、内因性修復因子蛋白 貝、内因性修復因子基因及各臟器幹細胞等。 抗血栓劑例如為肝素製劑(肝素納、肝素妈及達太潘納 寺)’ 口服抗凝血劑[节丙嗣香豆素鈉(warfarin S0dium)]. 抗凝血酶藥[加貝酿甲磺酸鹽(gabexate mesilate)、奈莫司 他甲磺酸鹽(h㈣請ostat mesilate)及阿加斯羅般 (argathroban)等];血小板凝集抑制藥[阿斯匹靈、潘生丁 (cUPyridam〇l)、鹽酸噻氯吡。定(tici〇pidin hci)、貝拉前列 腺素鈉(beraprost sodium)、西羅史塔唑(sil〇staz〇i)、奥札 格雷鈉(sodium ozagre】)、鹽酸殺波格雷特(sap〇gre】ate HC]) 及一十五酸乙酯(ethyl icosapentate)等];血栓溶解藥[尿激 酶(urokinase)、組織激酶(tis〇kinase)、阿特普酵素 (alteplase)、那替晋酵素(natep]ase)、蒙特普酵素 (monteplase)及巴米特普酵素(pamjteplase)等];因子Xa抑 制藥;及因子VIIa抑制藥等。 循環改善抑制劑例如為酒石酸爷略紛醇(ifenprodil tai-trate)、阿尼西坦(aniracetaiT1)、鹽酸督奈派狄爾 (donepedil HC1)、鹽酸阿曼塔狄爾(amantadil HC1)、尼色勾 丁、異丁司特(i b u d i 1 a s t)、罌粟驗(p a p a v e r i η)系、煙驗系、 35 315122 20041300 鈣離子拮抗劑、yS受體激動藥及α受體抑制藥等。 支氣管平滑肌抑制劑例如為沒2刺激劑[例如鹽酸麻黃 鹼(ephedrine HC1)、異丙基腎上腺素硫酸鹽(is〇pr〇ter〇1 sulfate) ' 丁腎上腺素硫酸鹽(salbutam〇1 sulfate)及第三丁 氣喘通(tulobuterol HC][)等];茶鹼藥[例如二丙茶鹼 (dipr〇Phyllin)、胺基茶鹼(amin〇phymn)及膽鹼茶鹼 (cholintheophyllin)等];或抗膽鹼藥[例如異丙托品溴化物 ⑩(ipratropium bromide)、氟托品翁溴化物(flutr〇pium bromide)及乙東莨宕驗溴化物(〇xitr〇piuni bromide)]等。 局部麻醉藥例如為類固醇劑、普魯卡因(pr〇caine)、鹽 酸古柯驗(cocaine HC1)、鹽酸利多卡因〇id〇caine hC丨)及鹽 酸羅派卡因(ropivacaine HC1)等。 鎮痛劑例如為阿斯匹靈、消炎痛(ind〇methacin)、二 克氯吩納(diclofenac)、美洛昔康(me!oxicam)及希樂葆 (celecoxib)等非類固醇性抗炎症藥(NSaid);可待因 鲁(codeine)及馬啡專牙鳥片類鎮痛藥;潘他哇新; 丁基原啡因(buprenorphine)及氫溴酸驗曱嗤辛(eptazocin HBr)等。 骨水泥例如碌酸飼等。 關節潤滑劑例如史分尼爾(suvenil)等。 前列腺素衍生物例如為PGE1、PGE2、PGI2或彼等之 河藥、脂質PGE1、6-酮基PGE1、6-酮基PGE1衍生物、 奥#雨列腺素、利馬前列腺素、安前列腺素及米索前列腺 素等。 36 315122 20041300 在「内因性修復因子蛋白質及内因性修復因子基因」 中做為内因性修復因子者,❹為血管内皮細胞增殖因子 (VEGF)、肝細胞增歹直因子(HGF)、各種纖维母細胞增殖因 子U/bFGF)、轉形增殖因子·幻、血小板之原增殖 因子(PDGF)、促血管生成素、低氧誘導因子即f)、姨島素 樣成長因子(IGF)、骨形成蛋白f(BMp)、結締組織成:因 :(CTGF)或上皮細胞增殖因子(egf)等或該族之增殖因子 TT ^ 狀"市W <頂卩万及/或治我 他藥劑’不只包含迄今已發現具有上述機構者 亦包含今後再發現者。 本發明樂劑,或本發 又3^與其他樂劑之併用劑,^ 兮上述目的使用時, 了精由全身性或局部性,經口 5 非經口之形式投與。 、二口兰 投與量雖然視年齡、 法及處理時間m 錄'療效果、投與2 之咧量在] 但通常經口投與時,成人每人每^ 里在1ng至,之範圍内,…次至數次… 非經口投與持續性穿 或4 貝注衣釗日寸,成人每人每 至50mg之範圍内,〗日]a s去 之J里在0.1η 日1 -人至數次,一週一次 者三個月一令5奴A # ^ 人至數次,启 至數久,持續性地從靜脈内 與1小時至24小時之範圍。 …… 當然,如 上述投與量少 況〇 所述之投與量將依照各種條件而變 而足夠之情況,亦有必須超過該 動,有比 範圍之情 315122 37 20041300 投與本發明之藥劑,或本發明藥劑與其他藥劑之併用 劑時’可使用供經口投與之内服用固形劑或内服用液形 '以及么、非I口投與之注射劑、皮下及肌肉注射劑、外 用劑、栓劑、點眼劑、吸入劑或醫療用具含有劑等。 供經口投與之内服用固形劑可包含鍵劑、 劑、散劑及顆粒劑等。勝囊劑包含硬膠囊劑及 巧囊 ::種内服用固形劑中所具有之_種或 二 ►可維持原樣’或與賦形劑(乳橋、"生物貝 纖維素或激粉等)、黏合劑(經丙基纖维素:、微結晶 酮及矽酸鋁鎂等)、崩散劑 .,♦乙烯吡咯烷 脂㈣等)、安定劑、及溶、潤卿 等混合,並依照常法進行製劑化4又㈣或天冬胺酸等) 劑(白糖、明勝、經丙基纖維1…。又,視需要亦可以包衣 等)包覆,再者,亦可包覆…:丙基甲基纖維*酸酿 等可吸收物質之膠囊。 。更且,亦包含如明膠 供經口投與之内服用液形 - 劑、懸浮劑、乳劑、糖聚劑或:劑:包上容許之水 有—種或以上之活性物質,係於—、 11等液劑中,具 製水、乙醇或彼等之混合液等^、f使用之稀釋劑(例如精 該液劑,亦可含有渴潤劑、縣:解、懸浮或乳化。更且 ,丄 心/予劑、乳化劑、廿土 + 味劑、芳香劑、保存劑或緩衝劑等。 σ浏、風 非經口投與之外用劑劑型^含例如軟膏 乳月劑、滢布劑、貼附劑、擦劑、心+添 旋膠劑、 氣溶膠劑、點眼劑及點鼻劑等 ^ 吸入劑、噴劑、 、。又亦可封入活體内可分解 315122 38 20041300 之聚合物中,做為醫瘁 使用。彼等包含—種以八(力手術及骨折治療之螺栓) 或通常使用之處方而製造性物質,根據公知之方法, 軟膏劑可根據公知或 μ +、 通吊使用之處方而製造。例如將 一種或以上之活性物質縣 例如將 美卹可從八4 + 心'斤或熔融於基劑中而調製。軟膏 基片i 了 k Α知或通常使 古纫日匕时减 者中k出。例如從高級脂肪酸或 问、·及月日肪g夂酯(己二酸、七楚 一 丑越®义、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、 己二二i日、肉豈蔻酸離、掠禍酸酿、硬脂酸、旨及 蠟類(蜜蠟、鯨蠟、地蜱耸彳w 曰寺) 碑酸酯箄1 ,机寺),界面活性劑(聚氧乙烯烷基醚 石拜通夂酉日專),南級醇(鯨 厶ϋ笪、,坊… 硬月日私、及十八碳/十六碳混 . 由(一甲基聚石夕氧燒等),烴類(親水凡士林、 =色凡士林、精製羊毛脂、流動石蝶等),二元醇類(乙二 -乙-醇、丙二醇、聚乙二醇、巨乙二醇(商品名: Maciogo])等),植物油(莲麻子油、撖欖油、麻油、松節油 等)’動物油(紹油1黃油、肖!烧、角!稀等),水:: 收促進劑、斑殄防止劑中選出者,可單獨或2種以上混合 使用。更且,亦可含有保溼劑、保存劑、安定化劑 化劑或著香劑等。 手 一凝膠劑可根據公知或通常使用之處方而製造。例如將 種或以上之活性物質熔融於基劑中而調製。凝膠基劑可 從公知或通常使用者中選出。例如從低級醇(乙醇、異丙醇 等)J凝膠化劑(羧曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖 維素及乙基纖維素等),中和劑(三乙醇胺、二異丙醇胺 等),界面活性劑(單硬脂酸聚乙二醇酯等),樹膠類,水, 315122 39 20041300 吸收促進劑及斑疹防止劑中 .佶田^ ^ 了早獨或2種以上混合 f者’亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。 ’:賞劑可根據公知或通常使用之處方而製造。例如將 其/以上之活性物質於基劑中熔融或乳化而調製。乳膏 基劑可從公知或 ffit 飞通吊使用者中選出。例如從高級脂肪& S曰、低級醇、煙来音、义 含 > 子/工力員、多兀酵(丙二醇、1,3-丁二醇等),高級 子己土癸醇、錄、虫鼠醇等P乳化劑(聚氧化乙稀烧基_類 •或脂肪酸S旨等)’水,吸收促進劑及斑療防止劑中選出,可 早獨或=種以上混合使用。再者,亦可含有保存劑、抗氧 化劑或著香劑等。 ^布劑可根據公知或通常使用之處方而製造。例如將 一種或以上之活性物質熔融於基劑中,形成熔合物,再展 :塗:於支持體上而製造。溼布基劑可從公知或通常使用 者中選出。例如從增黏劑(聚丙烯酸、聚乙烯基。比咯烷綱、 可拉伯膠、澱粉、明膠或甲基纖維素等),濕潤劑(尿素、 甘油或丙一醇等),充填劑(高嶺土、氧化鋅、滑石 '鈣或 録算),k . 人 、、’ 7 ’溶解輔助劑,賦黏劑及斑疹防止劑中選出,可 單獨或2種以上混合使用。再者,亦可含有保存劑、抗氧 化劑或著香劑等。 貼附創可根據公知或通常使用之處方而製造。例如將 種或以上之活性物質熔融於基劑中,再展延塗佈於支持 月五 衣造。貼附劑用之基劑可從公知或通常使用者中選 出例如彳欠而分子基劑、油脂、高級脂肪酸、賦黏劑及斑 疹防止劑中選出,可單獨或2種以上混合使用。再者,亦 40 315122 20041300 可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。 、挺劑可根據公知或通常使用之處方而製造。例如將一 種^以上之活性物質溶解、懸浮或乳化於從水、醇類(乙醇 =聚乙二醇等)、高級脂肪酸、甘油、肥皂、乳化劑及懸浮 劑中選出之丨種或2種以上之混合物中而調製。再者,亦 可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。 噴霧劑、吸入劑及喷劑,除含有一般使用之稀釋劑以 外,亦可含有如亞硫酸氫鈉等安定劑及賦予等張性之緩衝 训(例如氯化鈉、擰檬酸鈉或檸檬酸等等張劑)。噴劑之製 仏方法,詳細記載於例如美國專利第2,868,691號及美國 專利第3,〇95,355號中。 、 供非經口投與之注射劑,包含溶液、懸浮液、乳液, Μ時溶解或懸浮於溶劑中而使用之固形注射劑。注射劑 係將一種或以上之活性物質於溶劑中溶 使用。此等注射劑可注射於靜脈内、動脈内、肌二而 腦内二關節内、骨内及其他臟器局部處所,或者使用附針 之血管導管直接投與。溶劑可使用例如注射用蒸鶴水、生 理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇及乙醇等醇類等, 以及彼等之組合。再者,該注射劑亦可含有安定劑、溶) 輔助劑(穀胺酸、天冬胺酸或聚山梨酸醋8q(登錄商桿 Pdysc^atUO)等)、懸浮劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝: 或保存劑等。彼等可藉由最後步驟中之滅菌或無菌操作 而製造。再者無菌固形劑亦可製造成例如凍結乾燥品, 於其使用前無菌化或使用無菌之注射用蒸綠或其他溶, 315122 41 20041300 溶解而使用。 八、二口技與之點眼劑,可包含點眼液、懸浮型點目严 液礼化型點眼液、用時溶解型點眼液及眼軟膏。 5亥寺點眼劑可根據公知之方法而製造。例如可將—種 丨生物貪溶解、懸浮或乳化於溶劑中而使用。點 眼劑Μ劑可使用例如滅菌精製纟、生理食鹽水、其他: 1生ί容杳丨J式、、士 一 /射用非水性用劑(例如植物油等)及彼 I合。點眼劑,介^r、n a > 、 、、且 ,、可視品要適宜地選擇及包含等張化劑(氯化 SXi )M ^ \ ^ /寺)、緩衝化劑(磷酸鈉或乙酸鈉等)、界面活性 ^ (、取:§夂S日8〇(商品名)、硬脂酸聚氧乙烯(p〇】y〇xyl)_4〇 S曰或♦虱化乙烯硬化蓖麻子油等)、安定化劑 乙二胺四乙酸鋼)及防腐劑(烧二甲节基氣化錢或㈣苯^ =寺)等°彼等可藉由最後步驟中之滅菌或無菌操作法而 ::。:者無菌固形劑亦可製造成例如;東結乾燥品,而於 」用則使用無菌化或無菌之滅菌精製水或其他溶劑溶解 ►而使用。 ^供非經σ投與之吸入劑,包含氣溶膠劑、吸入用粉末 刻或吸入用液添,丨, u ^ μ及用液劑亦可為於使用時溶解或懸 子;水或其他適當媒體而使用之形態。 該等吸入劑可根據公知之方法而製造。 擇=言之,吸入用液劑之情:兄,可依照需要適宜地選 腐劑(烷二甲苄基氣化銨或 劑、 」t本曱酸酯寺)、者色 衝化劑(磷酸鈉或乙酸鈉等)、笨眛π I如—、·油 甘、上 > ;寺張化劑($1化鈉或〉辰 /寺)、增點劑m乙稀基聚合” 促進劑等㈣ 315122 42 ;υυ 製。 在D及入用粉末劑之情況,可依照 A 、 劑(硬脂酸戋A gg算 、且地選擇潤滑 义及具鹽寺)、粘合劑(澱粉或糊 糖或纖維辛等)、荽备月寺)、賦形劑(乳 、,一 库/了、寺)、者色劑、防腐劑(烷二 罗!笨曱酸两匕莖、斗、 土氣化錢或對 s“曰寺)或吸收促進劑等而調製 對 投與吸入用液劑時 哭),枓命 從用曰逍貧務杰(霧化器或喑霰 口口)才又與吸入用粉末劑時 飞贺務 與器。 守了使用普通粉末藥劑用之吸入投 供非經口投與之其他組合 活性物質且依照常用方土南 括3有一種或以上之 降、音出Λ 方法處方之供直腸内投盥之;f入n fe逼内投與之栓劑等。 1杈只之栓劑及供 [局部之適用性] 本發明之局部投與,口要科广广 給本發明藥岬^ 土 〃、要對疾病之部位可局部性地供 , 或者本發明藥劑與1他華南I之併田八 其投與方法並4_ /、/、他市剤之併用劑即可, …、限疋。例如為投 内、心肌内、腺w 杈”至肌肉内、皮下、血管 肺泡内、關節部位、卷抢% ^ ^ 及障礙臟器等 脊推内、月部、齒根部、 他藥劑之併用,p 3有本务明藥劑或者本發明藥劑與其 顆粒劑或散劏等古/制、” 3有劑,或經包覆之包覆劑、 膜劑、封入 '本年固形製劑、貼附劑、凝膠劑、軟膏劑、舊 卷體内可分結月灭 得 醫療用具等等 |5物中之製劑、或經封入之 本發明> + 、待續性制為丨 供給有效成分 、衣” ”要對疾病之部位可持續性地 f7可,對其製劑並無限定。例如緩釋性注射 315122 43
20U413UU 劑(例如微膠嚢, 制… 、衣^、微球粒製劑或奈米膠囊製劑)、包埋 衣劑(例如餐胺制 “、衣蜊等)、軟膏劑、醫療器具(支架、固定螺 枝及縫合線等)今 卞;3有效成分或經包覆之包覆劑等。 、 本^明之微膠囊製劑、微球粒製劑或奈米膠囊製劑, 為含有活性成公彳 乂刀做為有效成分,以及活體内分解性聚合物
之微粒子壯較益z A 丁狀酉樂組合物。 在本%明之樂物緩釋系統中,具有身體吸收性高分 可藉由天然咼分子或合成高分子而達成。從其緩釋 速度之彳工制機構有分解控制型、擴散控制型及膜透過控制 型等。 在為本發明之身體吸收性高分子之天然高分子中,有 植物產生多糖(例如纖維素、澱粉及藻酸等)、動物產生多 糖及蛋白質(例如曱殼素、蟹殼糖、膠原、明膠、白蛋白及 葡萄糖fee I糖專、微生物產生之聚醋及多糖(例如聚_ L經 基烧酸SI及透明質酸等)。 f 本發明之活體内分解性聚合物,例如為脂肪酸酯聚合 物或其共聚物、聚丙稀酸1旨類、聚經基丁酸類、聚亞烧草 酸酯類、聚原酯(Polyortho ester)類、聚碳酸酯及聚胺基酸 類,可以使用其中之1種或將其混合使用。脂肪酸酿聚合 物或其共聚物,例如為聚乳酸、聚乙醇酸、聚檸檬酸、聚 蘋果酸、聚琥珀酸乙二酯、聚琥珀酸丙二酯、聚_ ε _己内 酯、聚 酸·己二酸丁二酯或乳酸-乙醇酸共聚物,可以使 用其中之1種或將其混合使用。此外,亦可將聚α _氮基丙 烯酸酯、聚/5 -羥基丁酸、聚草酸三亞曱酯、聚原酷、聚原 315122 44 20041300 碳酸酯、聚碳酸乙二酷、令 戈 _卞基榖胺酸、聚乙烯 聚酯碳酸酯、聚酸gf、哿聱其 ^ ' 來齓基丙烯酸随、磷氮高分子(p〇】v phosphazene)或水L-丙胺酸,可 了 乂使用其中之1種或將1 混合使用。其中,以聚乳酸、 - 馱水乙醇酸、或乳酸-乙 聚物為佳,而以乳酸-乙醇酸共聚物更佳。 七 本發明使用之此等、、壬邮& 、, 寺活肢内分解性高分子聚合物之平均 …以約2,_至約_,_者為較佳,而以 至約取議者為更佳。例如,聚乳酸中’其重量平均分 子量以約5,000至約ππη 土从 刀 々_,GGG者為較佳。而以約Μ〇〇 5 0,000者為更佳。聚^ 、〆 孔以」伋一本身公知之製造方法而合 、礼·夂乙%酉夂共聚物中,該乳酸與乙醇酸之組成比以約 100/0至約50/50(w/w)為較佳,而以約9〇"〇至約W) 為特佳。乳酸词酸共聚物之重量平均分子量以約5,_ 勺10M00為較佳。而以約1〇,qqq至約⑼,剛為更佳。
乳酸-乙醇酸it平4k 7 A «77 A 八〜匆了衣j本身公知之製造方法而合成。 〃初』為了抑制突爆’亦可添加鹼性胺基酸類(例如精胺 酸等)。 、本A明書中,重量平均分子量係指藉由膠體滲透層析
Gel pUmeat^〇n chr〇mat〇yaphy)測定之以聚苯乙 烯換算之之分子量。 上述/舌to内分解性高分子聚合物,在可達成本發明目 , 犯’可根據有效成分之藥理活性強度及目標藥物之 澤出而芰更,例如可使用對該生理活性物質約0.2至10,000 。貝夏)之量,而以約1至],〇〇〇倍(質量比)之量為較 315122 20041300 佳’以約1至100倍(重量比)之量為更佳。 本發明之微球粒、微膠囊或奈米膠囊,可使用例如水 中乾烯法(例如ο/w法、w/〇法或w/〇/w法等)、相分離法、 噴霧乾燥法、藉由超臨界流體之造粒法,或參照此等方法 而製造。 、 以下,說明關於水中乾燥法(0/w法)及喷霧乾燥法之具 體製造方法。 ⑴水中乾燥法(C3/W法)··在本方法中,首先製造活體 内分解性聚合物之有機溶媒溶液。本發明之微球粒'微膝 囊或奈米膠囊之製造時所使用之有機溶媒,以沸點12〇艽 以下者為較佳。該有機溶媒例如為函化煙(例如二氣甲㈣ 氯仿等)、脂肪族醋(例如乙酸乙,等)、酵類、芳 :類(丙酮等)等。亦可將其等2種以上以適宜之比例二 J。術媒以二氯甲垸或乙腈為較佳。有機溶婵以-氣甲烷為更佳。活體内分解性 琛以— I濃度,雖隨活體内分解性聚合物:分子及:::溶液中之 類而異,然而-般從約。·至約二=媒之種 佳。1至’ Μ — )為較佳’以約]至約6〇%(v/w)為更 液中,添加有效成分並使之、^ 之有機溶媒溶 使之,谷解。該有效 雖隨藥物之種類、血管形成 之添加量, $成作用及效果之拮婷 異,不過活體内分解性高分 寸:日守間等而 子,K 5物在有Μ、、六 、 濃度,〆般為約〇 . 〇 〇 1 〇/ $ 〆合某〉谷液中之 /〇至約 90%(w/w), 乂、、勺 0.0 1 % 至 315122 46 20041300 、勺8(^/o(w/w)為較佳’以約〇 3至約鄕(w~)為更佳。 ▲ 方式調製之有機溶媒溶液進-牛力入 水相中,使用攪拌 進 y加入 償择枝或礼化機等形成〇/w乳 相體積一般為油相_ $ 7,水 …5_」 至約1〇,_倍。以從約2 。至、5,_倍中選擇為更佳。又,以 倍中選擇為特佳。在t 乜至約2,000 關於乳化劑,只要:二安= 做為乳化劑者,^ 者’任—種均可。 J戈马陰離子性界面活性劑、 面活性劑、聚氧化乙烯蓖麻 子丨" -,“ 聚乙烯基吡烷酮、 ㈣、竣甲基纖維素、㈣脂及明勝等。亦可將彼等 適宜地組合使用。外,始由+ 1 將彼寺 至約 20%(w/w) A 釦杜 t 'Ί J〇1 /〇 )為孝乂佳,而以 '約0·01%至約i 佳,以約〇·〇5%至約5%(w/w)為特佳。 ),·、更 在油相之溶媒之蒸發方面,可採用通常使用之方法。 該方法係-邊使_拌機或電則覺拌器等㈣,—邊 壓或徐徐減壓下進彳干,+ . 仃或一邊使用迴轉蒸發器等調節直空 度而進行。將如此得到之微球粒,以離心分離法或過沐分 取後’將微球粒表面附著之游離有效成分及乳化劑等,用 例如界面活性劑溶液或醇等重覆洗淨數次後,再分散於基 餾水士含有賦形劑(甘露糖醇、山梨糖醇或乳糖等)之分散 溶媒寺中’並進行凌么士 #品 μ、+、 ' 丁凍乾k。上述〇/w法中,亦可藉由將 有效成分分散於活體内八組柯取人丄 、 内刀角牛11小合物之有機溶媒溶液中之 方法,亦即s/οΛν法而製造微球粒。 ⑺在藉由噴霧乾燥法製造微球粒之情況,係將溶解有 315122 47 20041300 活體内分解性聚合物以及 噴臂噴霧在噴霧乾燥裝置(噴霧乾;^有機溶媒或乳液,用 在極短時間内使、 "^卞”之乾燥室内,然後 門使彳政拉化液滴内之有 製微球粒。噴嘴例如為:㈣喷/某或水揮發,而調 盤型等。此時,依期望 、 加壓噴嘴型或迴轉 止微球隹 / 在〇~乳液喷霧之同時,為了防 儿μ咏杻破集,將有機 或明膠等^ ρ 某或/旋木防止劑(甘露糖醇、乳糖 飞月胗寺)之水溶液藉由其他 水分二溶媒之除去進行得更為減壓化,使微球粒中之 解於:::劑係將上述活體内分解性聚合物與有效成分溶 解方、有機溶媒中後,茱餾 y 體内分解性$人物μ ^ 形成薄膜狀物,或將活 增粒劑(_/41 成分溶解於適當溶射後,添加 J減、准素類或聚碳酸酿類等),形成凝膠化物等。 發明之微球粒、微膠囊或夺 可照原樣或將球狀'棒狀、針狀 丨薄膜狀或乳膏狀之醫筚 广、線狀、丸粒狀、 型之製劑化。胃做為原料物質,進行種種劑 m上再者’亦可將此等製劑做成為局部投與甩之非經口劑 [:〗:投與至肌肉内、皮下、皮内、心肌内、腹腔内、支; …血管内、肺泡内、血管内皮損傷部位、腦内、趟内、 各種1:硬膜外、關節内、脊椎内、骨部位、齒周部位及 r為内等之注射劑、包埋劑、顆粒劑及散劑等固形製 '懸〉予劑等液劑、貼附劑、薄膜製劑、軟 -〃(支术、螺栓及缝合線等)中含有有效成分之醫療用 315122 48 20041300 具含有劑、或經包覆之包覆 管導管等,寺]寻杈與。又,可以使用血 二寺例如直接投與至例如心肌缺血部位等。. 例如,將微球粒製成注射力 劑、保存劑、I 1 ^ 错由將微球粒與分散 于片彳 寺張化劑、緩種j _十 rj二土 水性縣浮~ π 友衝J或PH調整劑等共同形成 油二可以實用性之注射用製劑…與植物 .、…例:中/合㈣脂等物者或者與中鏈脂肪酸三甘 ΓΓΛ歐耳·812等)—起分散,形成油性懸浮 ^ 而衣成可實際使用之注射劑。 微球粒之粒徑,例如做為懸浮注射劑使用之情況,口 :能滿足其分散度及通針性之範圍即可,例如平均粒經; :約0·1至約300 之範圍。其中以約1至150# m為較 以約2至100心範圍之粒徑為更佳。本發明之醫筚 組合物’以如上述之懸浮液為較佳。本發明之醫藥組合物 以微粒子狀為較佳。因為該醫藥組合物雖係經由一般皮下 或肌肉内注射用之注射針投與,但對患者不會賦予過度之 痛苦。本發明之醫藥組合物以注射劑為特佳。在將微:粒 製成無菌製劑上,例如有使製造全部步驟無菌化之方法、 藉由7’射線滅菌之方法或添加防腐劑之方法等,不過並無 特別限定。 本發明之醫藥組合物,有效成分之作用具有緩釋性, 該緩釋期間雖隨活體内分解性聚合物之種類及添加量等而 異,不過一般皆具有1週至3個月之緩釋期間,因而藉由 在(缺血性)臟器障礙部位中促進各種内因性修復因子產 生’因此玎以用做幹細胞之分化誘導促進劑及血管新生促 315)22 49 20041300 進劑。 本發明之醫藥組合物之投與量,雖視有效成分之種類 及含量、劑型、藥物釋出之持續時間及投與對象動物等而 兴,不過只要為有效成分之有效量即可。例如做成微球粒 使缺血部位之情況,1次之投與量,對每-成人(體 重50kg)而言’有效成分為從約〇 〇〇lmg至—,以約 ^〇lmgS5Gmg為較佳,可於1週至3個月期間投與卜欠。 >又,對於副、巴格氏症或糖尿病性神"章宝等之手 ^感、麻木f性跛行、安靜時疼痛或皮膚潰癌等 :例如以將本發明之藥劑或其之持續性製劑經由肌肉 内連續投與至患病部位或其之近旁且 為較佳。 H至4週杈與一次 或复對肌梗基及狹心症而言,例如以將本發明之藥劑 ^之持續性製劑直接經由肌肉内投與至心肌缺血部位 :^近旁為較佳’該投與以於開胸下直接,或用附針之 1 s v管等肌肉注射為較佳。在投盥期間,u%_ 4週連續地肌肉内投與丨次為較佳:…約母1曰至 炎等質疏鬆症、齒周組織損傷、骨折及變形性關節 骨水泥:之藥劑或其之持續性製劑單獨或與 Μ即潤U或修補用具等混合下,投與 1 4其之近旁為較佳。 或复血壓症及C0PD等而言,以將本發明之藥劑 入為較=性製賴成吸人用賴或吸人用粉末劑以供吸 3)5122 50 【實施方式】 以下’展示做為本發明者 的僅A A t \ 月貝施例之樂理試驗,然而其目 的僅為旎充分了解本發 、目 定。 亚不對本發明之範圍加以限 冉者,用以評價本發明 定精度加以提古及、Α π /、法,為如以下所述對測 每Α 以挺同及測定感度加以改良者。 [實 將血管新生套組(倉敷紡績股份有限公司製;由 類臍帶靜脈血管内皮細 吊 培養3小時,然後藉由^ 皮膚纖維母細胞構点 涔卑 ^又、培養液(培養液係使用附屬於血 吕新生套組之血等紅 山 彳生專用培養基,在37〇C,5%二氧化 石厌-9 5 %空氣之渴潤璟 炉春哭養,培養機器係使用二氧化碳 ' U1D),將被驗藥添加於各孔(0.5mL/孔)中。 在培養開始3、6及s 口仏 日後,亦赭由進行培養基交換以添加 制被驗藥。對被驗藥之種類及濃度,以無處理,及調成 f ^ 5 ^ , dimethypsulboxide (DMSO))〇. 1 〇/〇 , ^ ^ 物!為 1〇·9、1〇ι 及 10~m〇I/L,vegf_a 為 〇i' i 及二
ng/mL,HGF 為 〇 1、ί 7 A • 1及1 0 I]g/n]L,針對各種濃度每種使 用 進行σ養培養開始1 〇日後進行固定,使用管腔染 色套組(倉敷紡績股份有限公司製),藉由⑽】抗體進行 管腔之染色。評價係將查克來格德(Chalk}ey (方格網 鏡片’倉敷纺績股份有限公司製)裝置在顯微鏡之接目鏡 上,赭由計算查克來袼德之隨機配置點與形成之管腔之交 點,砰鉍官腔之形成(評價方法參照J. Patho〗.,]77, 275> 315122 51 20041300 2 8 3 (1 9 9 5))。計算係在每孔之1 2處進行,並求取其和。 . 將做為被驗藥之化合物1((EH5-[2-[卜苯基吡啶 ^基)亞甲胺氧基]乙基l·7,8·二氫萘基氧基]乙酸)溶於二 甲基亞颯(DMSO),調整成10' ίο」及1〇·6 m〇1/L溶液後, 用培養液稀釋為1/1000倍後使用。 VEGF-A(血管内皮細胞增殖因子_A),係將倉敷紡績股 份有限公司製之血管新生套組所含之VEGF 2 # g/mL液 _用培養液稀釋後使用。 HGF(人類肝細胞增殖因子)係將從R&D system公司-船越(Funakoshi)股份有限公司購入之HGF 5 # g/mL液用 培養液稀釋後使用。 [統計解析方法] 將未處理之孔之管腔形成數,與用各種濃度被驗藥處 理之孔之官腔形成數,藉由杜奈特(Dunnett)檢定(兩側檢定) 進行比較,有意義水準為5〇/〇。 • 再者,數據係以3孔之平均值及標準偏差表示。 貫驗結果如第1圖所示。 [結果] 化合物1為1〇_8及10·7 m〇l/L時,統計學上有意義地 ,進管腔之形成。又,在VEGF-A及1^?為10ng/mL之 濃度,亦促進管腔之形成。從以上之結果可知,化合物】 _然具有與於人類血管内皮細胞及人類纖維母細胞之共同 培養乐中做為陽性對照藥VEGF_A及HGF之強度相當之血 管新生促進作用。 315122 20041300 祕白產生作卜 測定(試管内) [實驗方法] 將血管新生套組(倉敷紡績股份有限公司製;由正常人 類臍帶靜脈血管内皮細胞及正常人類纖維母細胞構成决 養3小時,然後藉由交換培養液(培養液係使賴屬於血管 新生套組之血管新生專用培養基,在抓,5%二氧化碳_ 95 /〇空乳之濕潤環境下培養,培養機器係使用二氧化碳培 養器BNA-mD) ’將被驗藥添加於各孔(〇5mL/孔)中。關 於被驗藥及濃度係調成溶媒(DMS〇)〇 1%,化合物i為Μ·? m〇l/L,各使用3孔進行培養。培養開始前及開始後 6、24、48及72小時後採取培養上清液。培養上清液中之 HGF及VEGF蛋白濃度係使用酵素免疫㈣肛似套組 (R&D system公司-船越(Funak〇shi)股份有限公司掌 測定。 丁 將做為被驗藥之化合物]笨基吡啶 基)亞曱胺氧基]乙基]-7,8·二氫萘_丨_基氧基]乙酸)溶於二 甲基亞硬(DMS0),調整成lcr4m(3l/L溶液後,用培養液稀 釋為1 / 1 0 0 〇倍後使用。 [統計解析方法] 將以溶媒為對照之孔及用被驗藥處理之孔,藉由杜奈 特檢定(兩側檢定)進行比較。有意義水準為5%。 丁 再者,數據係以3孔之平均值及標準偏差表示。 培養72小時後之實驗結果如表]所示。 315122 20041300 表1 被驗藥 HGF(pg/mL) VEGF(pg/mL)〜 溶媒對照(DMSO) 化合物1 氺氺氺 · , 11〇± 1 6 2004+ 76 〜 518± 15… 3034+ 30*** •相對於溶媒對照組,p<〇.001 [結果] 化合物1在濃度為1 0·7 mο 1 /L下進行72小時培養時, 與溶媒對照比較,統計學上有意義地促進HGF蛋白及 修VEGG蛋白之產生。 •且私」則~一持續性笨劑之製造 製劑例1 調製聚乳酸-乙醇酸共聚物(以下簡稱為PLga, polylactic axid-Glycolic acicl polymn)(聚乳酸:乙醇酸 y : 1(莫耳%),重量平均分子量4〇5〇〇〇,PLGA5-1,三井化學 公司製)100mg,與化合物i (5mg)之二氯曱烷〇 mL)溶液。 將上述調製之溶液加至用TK羅勃混合機(R〇b〇mix)(特殊 鲁機化公司’ MARK II 2 · 5型)於5,000rpm攪拌之〇 · 1 〇/〇聚乙 烯醇(半井技術股份有限公司)水溶液(以1 N鹽酸調整成 pH3.0)3 00mL中,並在室溫攪拌3分鐘,以形成〇/w乳液。 將该0/W乳液於室溫攪拌2小時,使二氯曱烧揮發及使油 相固化後,使用離心器(日立,〇5Pr_22)於3,〇〇〇rpm離心 10分鐘。除去上清液,以注射用蒸餾水(3 5mL)分散後,再 度使用離心态,於3,000rpm離心】〇分鐘。除去上清液, 用0.2% Tween 8〇液(35 mL)分散後,用離心器於3,〇〇〇rpm 離心]〇分鐘。除去上清液,以注射用蒸餾水(35mL)分散 54 315122 20041300 後’再度使用離心器於3,000rpm離心10分鐘。最終除去 上清液,將沉澱物浸於乾冰-曱醇,凍結後於減壓下乾燥, 製得化合物1之微球粒製劑。 製劑例2 調製聚乳酸-乙醇酸共聚物(以下簡稱為PLGA)(聚乳 酸·乙醇酸=1 : 1(莫耳%),重量平均分子量2〇5〇〇〇, PLGA5〇2〇,和光純藥工業股份有限公司製)1〇〇mg,與化 合物1 (5 mg)之二氯曱烷(丨mL)溶液。以下之操作與製劑 例1同樣地進行,以製造化合物1之微球粒製劑。 製劑例3 調製聚乳酸-乙醇酸共聚物(以下簡稱為pLGA)(聚乳 酸:乙醇酸=1 : 1(莫耳%),重量平均分子量4〇,⑼〇 , PLGA5-:!,三井化學公司製)1〇〇mg,與化合物} 之二 氯甲烷(3 mL)溶液。以下之操作與製劑例!同樣地進行, 以製造化合物1之微球粒製劑。 製劑試驗例1 ·封入效率測定 於製劑例i、2及3製造之微球粒(各約—中添加 含有適當内部標準之乙腈溶液,以超音波處理使之溶解。 藉由高速液體層析法(HPLC)測定該各溶液中化合物^之含 量。微球粒中化合物1之封入效率藉由下式算出。 鉗入效率測定之 t 工之含量)x 100 結,製劑粒1之微球粒製劑,封入效率為70.9%; 製劑粒2之微球粒製劑,封入效率 马]0 0 /〇,製劑粒3之 微球粒衣劑,封入效率為74.3% ; 315122 20041300 製劑試驗例2 :試管内之釋放試驗 將製劑例卜2及3製造之微球粒製劑加至 〇.2%Tween80 1/15M nH6 8 ^ ^ 100 / τ Ρ 酸緩衝溶液中並使濃度成為 _ 然後進行超音波處理並用 成為 做為藥物。分成小份各充填於!社容器中並置入37。= =二對每二器經時地採取樣品,並在12,__離 I內广然後猎由高速液相層析(HPLC)測定丸粒中微粒 丨球内化合物1之殘存量。 製劑例1製造之微粒球製劑之結果示於第2圖,製, 二:製造之微粒球製劑之結果示於第3圖,製劑例3製造 之U粒球製劑之結果示於第4圖。 又弟2 3及第4圖中所謂之殘存率意指相對於初期, M粒球中殘存之化合物1之比率。 結果,製劑例!之微球粒製劑在14日期間釋放約 卿。。製劑例2之微球粒製劑約在1Q日期間釋放全量。製 陴例3之微球粒製劑在28日期間釋放約6〇%。 ,~您用大恩下肢缺^脈硬化症(AS〇w模 管新生試驗ί活體試驗1 曰結紮大鼠左大腿動靜脈,製作下肢缺血模型。製作2 星期後,使用雷射都普勒照影機(慕耳(Moor)儀器)測定後 肢之血流量’以血流量平均值大約相等之方式分成6群 (n = 5) 〇 從分群之翌日起,將被驗物質經由肌肉内投與至左大 腿部内轉肌,0_1 mL/部位,計2部位,每週】次,共計4 315122 56 20041300 二於最終投與終了日之後i星期,使用雷射都普勒照影 俨(恭耳儀器)測定後肢之血流量,並比較檢討處置足(左 足)與未處置足(右足)之血流量。將處置足/未處置足⑺)結 果示於表2中。 又’被驗液之構成如下文所述。 /谷媒(對照)群:〇·2 w/v% Tween 8〇 溶液(〇 2 mL)。 聚合物群:將在製劑例2中使用之聚乳酸-乙醇酸共聚合物 懸浮於0·2 w/v% Tween 80溶液(〇·2 mL)中。又,聚乳酸_ 乙醇酸共聚合物之量與化合物丨Ms (丨mg)所含之量相同。 化合物1 (1 mg)群:將化合物1 (1 mg)懸浮於0.2 w/v〇/。
Tween 80 溶液(〇 2 nlL)中。 化合物1 M S (〇 · 〇 1 m g)群:將包含〇. 〇 1 nl g化合物】之製劑 例2製造之微球粒製劑懸浮於〇.2 w/v% Tween 80溶液(〇 2 mL)中。 化合物1 M S (〇 · 1 1T1 g)群:將包含〇 · I ^ g化合物1之製劑例 2製造之微球粒製劑懸浮於0·2 w/v% Tween 80溶液(0.2 mL)中。 化合物1 M S (1 1T1 g)群:將包含]g化合物1之製劑例2 製造之被球粒製劑懸浮於0 · 2 w / v % T w e e η 8 0溶液(〇. 2 m L) 中 ο 表 57 315122 20041300 被驗液 對照組 聚合物 化合物1 (1 mg) 化合物 lMS(O.Olmg) 化合物 IMS(0.1 mg) 化合物 1 MS (1 mg) 氺氺 與對照組有顯著差異 (Stuclentit-test)) Ρ<0·01(司圖登特t試驗 參料:與聚合物有顯著差異,P<G.G1(司圖登特t試驗) $$:與化合物1(lmg)有顯著差異,P<GG1(司圖登特m [結果] 只投與化合物1 (1 mg)者與對照組相較,雖可見到有 意義的血流量回復,但投與化合物丨之微球粒(Ms)製劑(製 劑例2) ’與化合物} (1 mg)者相比,可觀察到更強之血流 量改善效杲。
化合物IMS製劑與對照群相比,可以觀察到與用量相 關之血流量改善效果,在化合物1MS(〇.lmg)群及化合物 IMS (1 mg)群中亦觀察到有意義的血流量改善效果。 使 1大 璧-^Aj:新生—钱綠—定(活體試驗、 結紮大鼠左大腿動靜脈,製作下肢缺血模型。製作i 星期後,使用雷射都普勒照影機(慕耳儀器)測定後肢之血 流量,以使血流量平均值大約相等之方式分成4群(n = 5)。 攸分群之翌日,將被驗物質經由肌肉内投與至左大腿 315122 58 部内轉肌(聚合物群及化合物IMS群),(M mL/部位,計2 部4立,] •“ 一人’共計4次。於最終投與終了日之後1星 =,、使用雷射都普勒照影機(慕耳儀器)測定後肢之血流 里卫比較檢时處置足(左足)與未處置足(右足)之血流量。 將處置足/未處置足(%)結果示於表3中。 又,被驗液之構成如下文所述。 聚合物群:將在製劑例2中使用之聚乳酸-乙醇酸共聚合物 懸浮於0.2 w/v〇/0 Tween 80溶液(〇·2 mL)中。又,聚乳酸- 乙醇酸共聚合物之量與化合物iMS (1111§)所含之量相同。 化合物1 M S (0 · 0 3 in g)群·將包含〇 · 〇 3 in g化合物1之製劑 例2製造之微球粒製劑懸浮於〇. 2 w / v % T w e e η 8 0溶液(〇. 2 m L)中。 化合物IMS (0·1 mg)群:將包含〇·ι nig化合物1之製劑例 2製造之微球粒製劑懸浮於〇·2 w/v% Tween 80溶液(0.2 mL)中。 化合物IMS (0·3 ing)群:將包含〇·3 mg化合物1之製劑例 2製造之微球粒製劑懸浮於〇·2 w/v% Tween 80溶液(〇·2 mL)中。 59 15122 20041300
未處置足的血流量比(% ) 57.3± 4.5 聚合物 化合物 65.1+ 3.7* lMS(〇.〇3mg) 化合物 lMS(O.lmg) ik±J^J^S(0.3mg) •相對於聚合物,p<0 05 (斯圖登特t試驗) 氺氺 相對於聚合物,p<0 01 (斯圖登特t試驗) 結果] 化合物1之微球粒(MS)製劑,與聚合物群相比,可以 觀祭到與用里相關之血流量改善效果,在化合物们 mg)群中亦觀察到有意義的血流量改善效果。由於實施例4 之化合物IMS (0.01mg)群中,未觀察到血流量改善效果, 所以暗示最小有效投與量為〇 03 mg。
結紮大鼠左大腿動靜脈,製作下肢缺血模型。製作】 星期後,使用雷射都普勒照影機(慕耳儀器)測定後肢之血 流量,以使血流量平均值大約相等之方式分成4群(n = 5)。 從分群之翌日,將被驗物質經由肌肉内投與至左大腿 部内轉肌之缺血部位(聚合物群、化合物丨群及化合物ims 群)以及右肩上腕部之正常部位(化合物1MS群),⑺匕/ 部位’計靡’每週!次’共計4次。於最終投與終了 日之後1星期,使用雷射都普勒照影機(慕耳儀器)測定後 肢之血流量,並比較檢討處置足(左足)與未處置足(右足) 3]5!22 60 20041300 之血抓里。將處置足/未處置足(%)結杲示於表4中。 又,被驗液之構成如下文所述。 χκ 口物群·將在製劑例2中使用之聚乳酸-乙醇酸共聚合物 fc子於0.2 w/v% Tween 8〇溶液(〇·2叫中。又,聚乳酸一 乙% ^共聚合物之量與化合物IMS (1 mg)所含之量相同。 化合物1 (0.1 m§)群:將化合物1 (0.1 mg)懸浮於0.2 w/v% Tweei1 80 溶液(〇·2 mL)中。 化合物IMS (0.1 mg)群:將包含〇1呵化合物1之製劑例 2製造之微球粒製劑懸浮於0·2 w/v% Tween 80溶液(0.2 mL)中。
57.3± 4.5 60」± 3.1 56.9± 5.6 68.4± 3.2* 聚合物 化合物 l(0.1mg) a) 化合物 1 M S (0.1 in g) b) 化合物]MS(0.1 Μ 1 ------~-- a) ·經由肌肉内投與至左缺血大腿部 b) ·經由肌肉内投與至右正常上腕部 •相對於聚合物群,p<〇 〇1 (斯圖登特t試驗) [結果] 將化合物IMS (0·1 mg)經由肌肉内投與至右正常上腕 部者,4見到有意義之血流量增加,#同量經由肌肉内投 與至左缺血大腿部,則可見到有意義之血流量增加。由此 可知化合物]之有效性並非經由血流,此顯示局部投與至 缺血位之重要性。又,將化合#丨局部投與至缺血部位 315122 61 20041300 寸未見到有意義的血流量增加, _ ⑽)之有效性。 —持續性製劑 复農复血w m m… 通羞JiAJL^Jkj^iAgo))模 -—I..試 1驗;血管 t ^ ffl ^ . 結紮大氣左大腿動靜脈,製作下肢缺血模型。警作i =後’使用雷射都普勒照影機(慕耳儀器)敎後Γ之血 丨…以使血流量平均值大約相等之方式分成2群㈣。
❹:分群之翌曰,將被驗物質經由肌肉内投與至左大腿 4内轉肌(聚合物群及化合物1MS群)每週丨次,丑,4 A :第2次投與3曰後(分群後第10曰)、最終投與終了:。丨 生期及2星期後,分別使用雷射都普勒照影機〈慕耳儀 測定後肢之血流量,並比較檢討處置足(左足)與未處置: (右足)之血流量。將處置足/未處置足(%)結果示於表5中。 又,被驗液之構成如下文所述。 ’合物群:將在製劑例2中使用之聚乳酸_乙醇酸共聚 懸浮於 0.2Wv%TWeen80 溶液(〇2mL)中。又,二口 ^ xjy、导匕画义- 乙醇酸共聚合物之量與化合物1MS (0·3 mg)所含之量相 同0 1之製劑例 溶液(0.2 化合物IMS (0.3 mg)群··將包含〇 3 mg化合物 2製造之微球粒製劑懸浮於〇·2 w/v% 丁ween 8〇 mL)中。 315122 62 20041300 表5 " ---—-- 被驗液 處置足/未處置足的血流量比(% )— 第1次投第2次投第4次投第4次投與 與 與3日後與1週後2週後 前值 聚合物 化合物 lMS(0.3mg) 氺· 处 1 、, _ 36·7± 4.2 49.8± 57·3土 61.3± 2·5 5.8 4.5 36·6± 4·3 59·9土 72·7土 7 2·4± 5.7* 3.7* 4.6* ^ — —-—-—, :相對於聚合物,ρ<〇·〇5 (斯圖登特t試驗) :相對於聚合物,ρ<0·01 (斯圖登特t試驗) [結果] ^ 3物IMS (0.3 mg)係於初次投與後第1()日(第2二^ 投與3日後),與聚合物投與群相比,在缺血部位可以見至 勺1 〇 /〇之有意義之血流量增加。由於血管新生需要約4 ^ :之期間:以及於第2次投與3曰後,化合物丨在缺血: 釋出,蝻不其改善效果為藉由被緩釋之化合物丨之血 致=作用及血小板凝集抑制作用等直接作用之血流量增力 之有二’Γ2投與後1星期及2星期,顯示總計約ιι( 化合::從作用。咸認此為最終投與1星期後’ k直接::(=劑之釋出完全消失 是藉由血管新生: 用及血小板凝集抑制作用等),3 ^ S新生作用之效果。 於麻醉下 _海綿(厚約5 切開小鼠之背部, ,直徑 π n]m)。 埋入圓盤狀之胺基曱酸 藥劑投與係從海綿移植 315122 63
ZUU41JUU 模型掣作 日手術終了後)開始,直接局部投與至海綿内,】 計2次。〜:4次,或者於手術終了曰及7曰後投與,共 用肉眼觀察:後15曰,摘出包含肉芽組織之海綿, 餾水並均於/則疋濕貝里。又加入為濕質量4倍量之蒸 貝化’離心分離後,使用血紅专A 純藥製㈣hi 1 ^ 工◎-測試器(和光 素含旦少、上、;月液之血紅素含量。摘出之海綿内之總血紅 里之結果示於表6中。 又被驗液之構成如下文所述。 :合物群··將在製劑例2中使用之聚乳酸-乙醇酸共聚合物 懸洋於〇 2 w/v。/ τ W/v/o TWeen 8〇 溶液(〇 〇5 mL)中。又,聚乳酸_ 乙醇酸共聚合物之量與化合物1MS(2⑼"g)所含之量相 同0 &物1 (2 0 " g)群·將化合物1 (2〇 # g)懸浮於〇.2 w/v〇/〇 Tween 80 溶液(0·05 mL)中。 化6物1 (4 0 " g)群··將化合物1 (4〇 # g)懸浮於〇 2 w/v〇/〇 鲁Tween 80 溶液(〇·〇5 mL)中。 化合物1 (200 // g)群:將化合物1 (2〇〇 v g)懸浮於ο】 w/v°/〇 Tween 80 溶液(〇·〇5 mL)中。 化合物IMS (200 // g)群··將包含2〇〇 # g化合物1之製 劑例2製造之微球粒製劑懸浮於〇.2 w/v% Tween 80溶液 (0.05 mL)中。 化合物IMS (400 " g)群:將包含4〇〇 " g化合物]之製 劑例2製造之微球粒製劑懸浮於〇.2 w/v% Tween 80溶液 (0.05 mL)中。 64 315122 20041300 g)鮮:將化合物3 (2〇 化合物3 (20 //
Tween 80 溶液(〇 〇5 表 6 // g)懸浮於 0.2 w/v% mL)中 被驗液 海綿濕重量(g) 血紅素含量 (mg/g濕組織) 聚合物b) 0.4542± 0.0303 1·973± 0」64 /u 入 1 / ο λ ,, 1υχ〇 ψ] 1 jii g)a) 0.3 843± 0.068 1 2·403± (Κ533 — JtL· AL· 1 ( Λ C\ ,, 'ΓΓΓΤΤ'^— 1ϋσ 初丄g)a) 0.5136± 0.0938 3.010± 0·808 JL· A. XL·. 1 / 〇 A A -- 化兮物 i (2(j〇//g)b) 0.4123± 0.0320 1.964土 0.289 — i\ /v ilL·, 1 Λ /Γ C ~~~~-- 化合物1 MIS (200 // g)b) 0.5317± 0.1413 3.523土 0.482“ 化合物IMS (400 /z g)b) 0.5655土(K1130 4.822土 1.218“ 化合物 3 (20 // g)a) 0.5 193土 0.0792 4.588± 0.448" a) : 1日1次,重覆投與14曰 b) ·投與2次,相隔7曰 :相對於聚合物,p<0.0 1 (杜奈特氏試驗) [結果] 對投與化合物IMS (200 " g)(投與2次,相隔7日)及 化合物IMS (400 // g)(投與2次,相隔7日)之海綿,見到 形成肉芽,並呈現淡紅色、紅色或暗褐色。又,測定在海 綿中所形成之肉芽組織中之血紅素濃度,結果觀察到與聚 a物群相較,血紅素濃度有意義地增加,且認為係血管新 生政果。另一方面,對於化合物1 (2 0 // g)(重覆投與14 曰)及化合物1 (40 // g)(重覆投與14日)而言,雖然海綿中 形成之肉芽組織内之血紅素濃度有增加傾向,但非為有意 我的%加。又對於化合物1 (200 " g)(投與2次,相隔7 曰)而言,海綿中形成之肉芽組織内之血紅素濃度完全未增 315122 65 加,由此可知為了誘導血管 合物IMS)特別有用 合物1之緩釋製劑(化 投與1“)之海:Λ 與化合物3(2°罐覆 )之母綿,見到形成肉芽, 或暗褐色。又,測宕/ & β Α 、,王見/火、,工色、紅色 ✓貝j疋在海綿中所 Μ 辛淳声,έ士 #、— 7成之肉牙組織中之血紅 ,、辰度心果硯祭到與聚合物群相 地增加,且認為係血管新丄a較,血紅素濃度有意義 ^[貝驗方法] 將血管新生套組(倉敷 ^ ^ , 、、万、、貝月又份有限公司製;由正常人 矢員勝可靜脈血管内皮細始芬 円皮、,、田胞及正常人類纖維母細胞構成)培 養3小時,然後藉由交換谇 乂 、。養液(ic養液係使用附屬於血管 新生套組之血管新生專用ά立表 寻用口養基,在37°C,5。/。二氧化碳一
95二空氣之濕潤環境下培養,培養機器係使用二氧化碳培 養器BNA-121D),將被驗藥添加於各孔(〇 5心孔)中。在 培養開始3、6及8日後,亦藉由進行培養基交換以添加新 ►被驗藥。被驗藥之種類及濃度如下:未處理;溶媒(dms〇): 0·1〇/〇; α-CD: 0.0118、0.118及! 18mg/mL; PGE2 J CD ’ 1、10及】〇〇 nmol/mL ;化合物3(EP2激動劑)、化 合物WHIM激動劑)、EP1激動劑及eP3激動劑:}、1〇及 100 nmol/mL ; VEGF : 0.1、1 及 10 ng/mL ; HGF : 〇」、工 及1 〇 ng/mL ;對於各種濃度,每種使用3孔進行培養。培 養開始1 0曰後進行固定,使用管腔染色套組(倉敷紡績股 份有限公司製)’藉由抗CD3 1抗體進行管腔之染色。評價 係將查克來格德(方格網鏡片,倉敷紡績股份有限公司製) 315122 66 20041300 裝置在顯微鏡之接目鏡片上,藉由計算查克來格德之隨機 配置點與形成之管腔之交點,評價管腔之形成(評價方法參 照 J· Pathol.,177, 275-2 83(1995))。計數係在每一孔 u 處 進行,並求取其和。 又’將 EP2 激動劑化合物 3((5Z,9 召,11 α,13Ε)>_ 17,17-伸丙基-11,16-二羥基氯-20-去曱前列腺-5,1 3-二烯酸)溶 於二曱基亞砜(DMSO),並調整成ΙΟ·4、10」及10-6111〇1/]1 溶液後,用培養液稀釋成丨/丨000倍使用。 將EP4激動劑化合物α,13Ε,15 α )-9·酮基-U,1 5-二經基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17,:1 8,19,2〇-四去甲 -5-硫雜前列腺-13-烯酸)溶於二曱基亞砜(dmS〇),並調整 成10 4、10·5及l(T6m〇l/L溶液後,用培養液稀釋成1/1〇〇〇 倍使用。 將 EP1 激動劑[(13Ε)· (η α,158,178)-2,5 伸乙基-6,9_ 二酮基-1 1,1 5 -二羥基-1 7,2 0-二曱基-前列腺-]3 -烯酸,即特 開平1 1 -322709號說明書實施例1記載之化合物]溶於二 曱基亞颯(DMS0),並調整成1()-4、1〇_5及i〇.6m〇1/L溶液 後,用培養液稀釋成1 /1 〇 〇 〇倍使用。 將EP3激動劑[11 α,15 α -二曱氧基酮基前列腺-52,13£-二烯酸,即\\/〇98/349 1 6號說明書實施例1記載之 化合物]浴於一曱基亞颯(DMS0),並調整成1〇_4、1〇·5及 l(T6mol/L溶液後,用培養液稀釋成1/1〇〇〇倍使用。 將PGE2- a CD溶於注射用水中,並調整成丨〇·4、] 〇·5 及】0_6mol/L溶液後,用培養液稀釋成丨/1〇〇〇倍使用。 67 315122 20041300 VEGF (血管内皮細胞增殖因子),係將倉敷紡績股份有 限公司製之血管新生對照試藥套組所包含之Vegf 2 # g/mL液以培養液稀釋後使用。 HGF(人類肝細胞增殖因子)係將從system公司-船越(Funakoshi)股份有限公司購入之HGF 5 "以⑽乙液以 培養液稀釋後使用。 [統計解析方法] •將未處理之孔之管腔形成數,與用各種濃度被驗藥處 理之孔之管腔形成#丈,藉由杜奈特檢定(兩側檢定)進行比 較。有意義水準為5 %。 再者,數據係以3孔之平均值及標準偏差表示。 將實驗結果示於第5圖中。 [結果] 丄GE2 α CD、化合物3(EP2激動劑)及化合物4(Ep4激 動劑)於濃度為10nmol/L及100nm〇1/L時,有意義地促進 ^腔之m ’ VEGF及贿在濃度為1Gng/mL下,亦 促進管腔之形成。但是,p p
一疋 ^Ρ1激動劑、EP3激動劑及a -CD '子於管腔形成沒有影響。 r ^ 一~~之測定(在試營中) [貫驗方法] 啤將血管新生套組(倉敷紡績股份有限公司製;由正常人 大、騎帶靜脈血管内成细 a ' 皮'、、也及正吊人類纖維母細胞構成)培 卞3小時’然後藉由 新 央°養液(培蚕液係使用附屬於血管 ”生套組之血管新生專用iiL i装 平用i口養基,在37c>c,5%二氧化碳一 315122 68 20041300 95%空乳之濕潤環境下培養,培養機器係使用二氧化碳培 養裔BNA-121D),將被驗藥添加於各孔(〇 5mL/孔)中。在 培養開始3日後,測定培養上清液中之HGF及vegf濃 度。被驗樂之種類及濃度如下··未處理;溶媒(DMs〇): 0.1%;PGEl-a CD: 100 nmol/L; PGE2-a CD: 100 nmol/L ; 化合物3(EP2激動劑)及化合物4(Ep4激動劑):1〇() nmol/L ; 對衣各種/辰度,每種使用3孔進行培養。HGF及VEGF濃 度用ELISA套組(R&D system公司-船越股份有限公司)測 定。 又,將 EP2 激動劑化合物 3((5Z5 9 yg,11 α1 伸丙基-11,16-二羥基-9-氯-20-去曱前列腺-5,13-二烯酸)溶 灰一曱基亞砜(DMSO),並調整成! 〇.4m〇1/L溶液後,用培 養液稀釋成1/1000倍使用。 將EP4激動劑化合物4((11 α,13EJ5 ^ )·9-酮基_ 11515-二羥基-16-(3-甲氧基曱基苯基>]7,18,19,2〇_四去曱 硫雜前列腺-13_烯酸)溶於二曱基亞砜(dms〇),並調整 成l〇-4mol/L溶液後,用培養液稀釋成1/1〇〇〇倍使用。 將PGE 1 - a CD及PGE2- a CD溶於注射用水中,並調 整成10-4mol/L溶液後,用培養液稀釋成1/1〇〇〇倍使用。 [統計解析方法] 藉由杜奈特氏檢定(兩側檢定)比較溶媒對照群及以被 驗藥處置之上清液中之HGF及VEGF濃度。有意義水準為 50/〇。 69 315122 20041300 再者,數據係以3孔之平均值及標準偏差表示。 將培養72小時後之實驗結果示於表7中。 表7 被驗藥 HGF(Pg/mL) VEGF(pg/mL) 未處置 ll〇± 16 2004+ 76 PGE1 - a CD 2043土 77… 2710± 50… PGE2- a CD 1735± 95… 3032± 165… EP2激動劑 (化合物3) 1865± 48… 2762土 51… EP4激動劑 f(化合物4) 379± 12… 2936± 69… *** :相對於未處置,ρ<〇·〇〇1 (杜奈特氏檢定) [結果] PGEli CD、PGE2_a CD、化合物3(Ερ2激動劑)及化 合物4(ΕΡ4激動劑)在濃度為1〇〇 nm〇i/L下,使上清液中 之HGF及VEGF之濃度有意義地上升。 【圖式簡單說明】 弟1圖表示化合物l((E)-[5-[2-[i-苯基-定基) 馨亞曱胺氧基]乙基;μ7,8_二氫萘基氧基]乙酸)之管腔形成 促 進 作 用 之 測 定 結 果 〇 第 2 圖 表 示 以 製 劑 例 1製 造 之微球粒 製 劑 之釋 放試驗 結 杲 〇 第 3 圖 表 示 以 製 劑 例 2製 造 之微球粒 製 劑 之釋 放試驗 結 果 〇 第 4 圖 表 示 以 製 劑 例 3製 造 之微球粒 製 劑 之釋 放試驗 結果。 315122 70 20041300 第5圖表示化合物3((5Z,9厶,11 α,13E)-17,17-伸丙基 -1 1,16-二羥基-9-氯-20去曱前列腺- 5,13-二烯酸)及化合物 4((11 ck,13E,15a )-9-酮基-11,15-二羥基-16-(3-甲氧甲苯 基)-17,1 8,1 9,20-四去曱-5-硫雜曱前列腺-13-烯酸)之管腔 形成促進作用之測定結果。 7] 315122
Claims (1)
- 屬13〇〇 拾、申請專利範圍: •種内因性修復因子產生促進劑,其含有i種或2種以 上攸PGI2激動劑、EP2激動劑及EP4激動劑選出之激 動劑者。 2·如申請專利範圍第丨項之内因性修復因子產生促進劑, 其中,該内因性修復因子為血管内皮細胞增殖因子、肝 細胞增殖因子、纖維母細胞增殖因子、轉形增殖因子- 万、血小板源增殖因子、骨形成蛋白質或上皮細胞 因子。 3·如中請專利範圍帛j項之内因性修復因子產生促進劑, 其為幹細胞分化誘導劑者。 4. ^申請專利範圍第1項之内因性修復因子產生促進劑, 其為血管新生促進劑者。 5· ^申請專利範圍第1項之内因性修復因子產生促進劑, 另έ '舌肢内分解性聚合物之持續性製劑者。 其申π專利乾圍第5項之内因性修復因子產生促進劑, 〃中15亥持績性製劑為微球粒製劑、微膠囊製劑或太 球粒製劑。 /不一 7 •t申請專利範圍第1項之内因性修復因子產生促進劑, ”為臟為障礙之預防及/或治療劑者。 8 Π請Λ利。範圍第7項之内因性修復因子產生促進劑, 肺、忒臟态障礙為缺血性臟器障礙、肝疾病、腎疾病、 ;广疾病、姨臟疾病、骨疾病、消化器官疾病、神經變性 '病糖尿病性合併症、血管内皮細胞障礙、心臟疾病、 3)5)22 72 20041300 齒科疾病、褥瘡、綠内障或脫毛者。 9 ·如申請專利範圍第8項之内因性修復因子產生促進q 其中,該缺血性臟器障礙為閉塞性動脈硬化症、 症、命#〆 才0氏 …田祐氏症、心肌梗塞、狹心症、糖尿病性神經障礙、 脊杈官狹窄症、腦血管障礙、腦梗塞、肺高血壓症、骨 折或阿滋海默症者。 月 申明專利範圍第1項之内因性修復因子產生促進 釗,其中,該PGI2激動劑為通式⑴表示之化合物或其(I) (CH2)— ⑴叉^H2)e (CH2)q〜 (ii) ^Xj?H2)e (Hi)(CH2)p ^|b (CH2)f a ^H—(CH2)r〜 (9H2)f (iv)R]表示氫原子或Cl至4烷基; 汉表示⑴氫原子、(ii)Cl至8烧基、(iii)笨美十 〇凡基、(iv)含1個氮原子之4至7員單環、(v)被笨環 或C4至7環烧基取代之C]至4烧基、或(vi)被含 315122 73 20041300 氮原子之4至7員單環取代之C1至4烧基; 之整數; ;以及 R表示(i)Cl至8烧基、(ii)笨基或(^4至7環烧基、(出) 含1個虱原子之4至7員單環、(iv)被苯環或c4至7 環烧基取代之Cl i 4⑥基、或(v)被含丨純原子之4 至7員單環取代之ci至4烷基; e表示3至5之整數;f表示}至 P表示1至4之整數;q表示1或 r表示1至3之整數; 但是,限制條件為:為上述(iii)或(iv)所矛 之基時,-(CH丄-及=CH-(CH2)S-若鍵結於環上之 R3中之環亦可被i至3個Cl至\或b之位置,則R2及 鹵素原子、硝基或三鹵甲基取代)知J基、C1至4烷氧基、 11.如申請專利範圍第1 0項之 .劑,其中,該PGI2激動劑為:Q 14修復因子產生促進 (1) (Ε)-[5·[2·[1-苯基-1-(3_%心 基卜7,8-二羥基萘-1-基氧基]乙妒基j亞曱基胺氧基]乙 (2) (Z)-[5-[2-[l-苯基-1-(3-。此。〜$ 基]-7,8-二羥基萘基氧基]乙峻基)亞曱基胺氧基]乙 12·如申請專利範圍第1項之 添,1 ^ . 口性修復因子產生促進 剑,其中,該PGI2激動劑為. 度玍1疋返 (])(± )(1R,2R ^ 3aS 5 8bS)〇 , [(^OS/RSKv羥基-4-曱基 一乙* 〜辛烯-6-基]-1H—環戊并 315122 74 20041300 [b]苯并呋喃-5-丁酸鈉鹽; (2)5-{(3aR,4R,6aS)-5-羥基-4-[(lE,3S)-3-羥基(順 式-心丙基環己基)丙-1-烯基]-3,33,455,6,6^六氫環戍并 [b]吡咯-2-基}戊酸甲酯,或 (3)(5E)-5-[(3aS,4R,5R, 3-羥基丙-1-烯基]-5-羥基六氫并環戊烯_2(1H)·亞基]戊 1 3 ·如申请專利範圍第1項之内因性修復因子產生促進 劑,其中該EP2激動劑為以通式(I_a)表示之化合物、其 鹽、其之前藥、或其之環糊精包接化合物:(式中,Ra表示叛基或經曱基; R】a表示酮基、亞曱基或鹵素原子; R2a表示氫原子、羥基或ci至4烷氧基; R表不氫原子、C1至8烷基、C2至8烯基、C2至8 炔基、或被1至3個下列〇)至(5)之基取代之ci至8 少兀基、C2至8烯基或C2至8炔基:(1)鹵素原子,(2)C1 至4烷氧基,(3)C3至7環烷基,(句苯基,或(5)被} 至J個鹵素原子、C1至4烷基、C〗至4烷氧基、硝基 或三氟曱基取代之苯基;75 315122 20041300 二二表示單鍵或雙鍵; ^表示雙鍵或三鍵;Γ·二表示單鍵、德^ - ’丄· w 表示參鍵時, 鍵時,其之雙鍵表示E體、Z體或EZ體之混合物)。 14.如申請專利範圍第13項之内因性修復因子產生促進 齊J,其中該EP2激動劑為(5Z, 9万,心咖_171”1 5 ·如申請專利範圍第1項之内因性修復因子產生促進 劑,其中該EP4激動劑為以通式(I-b)表示之化合物 '其 之鹽或其之環糊精包接化合物:(式中,R]b表示羥基、C1至 6烷氧基或-NR6bR7b基(基 中,R6b及R7b各自獨立,分別表示氫原子或C 1至4烷 基); R2b表示酮基、鹵素原子或〇-COR8b基(基中,RW表示 C1至4烷基、苯基或苯基(C1至4烷基)); R3b表示氫原子或經基; R4ab及R4bb各自獨立,分別代表氫原子或C1至4烷基; R5b表示被以下i)至iv)之基取代之苯基: i)]至3個之 76 315122 20041300 Cl至4烷氧基-Cl至4烷基、 C2至4烯氧基-Cl至4烷基、 C2至4炔氧基-C1至4烷基、 C3至7環烷氧基-C1至4烷基、 C3至7環烷基(C1至4烷氧基)-Cl至4烷基、 苯氧基-C1至4烷基、 苯基-C1至4烷氧基-C1-4烷基、 C1至4烷硫基-C1至4烷基、 C2至4烯硫基-C1至4烷基、 C2至4炔硫基-C1至4烷基、 C3至7環烷硫基-C1至4烷基、 C3至7環烷基(C1至4烷硫基)-Cl至4烷基、 苯硫基-C1至4烷基、或 苯基-C1至4烷硫基-C1至4烷基; ii) Cl至4烷氧基-C1至4烷基及C1至4 :):完基、 C1至4烷氧基-C1至4烷基及C1至4烷氧基、 C1至4烷氧基-C ]至4烷基及羥基、 C1至4烷氧基-C1至4烷基及鹵素原子、 C1至4烷硫基-C1至4烷基及C1至4烷基、 C1至4烷硫基-C1至4烷基及C1至4烷氧基、 C 1至4烷硫基-C 1至4烷基及羥基、或 C 1至4烷硫基-C 1至4烷基及鹵素原子; iii) 鹵代烷基或羥基-C1至4烷基;或者 iv) Cl至4烷基及羥基; 77 315122 20041300 &表示單鍵或雙鍵;但是,限制條 卞件為R2b為0-C0R8b 基日寸’ 8-9位表示雙鍵)。 16·如申請專利範圍第15項之内因性 修设因子產生促進 劑,其中,該EP4激動劑為 0)(11 α,13Ε,15 α 酮基-11 15一 - ¥一 * 矬基-16-(3_甲氧基 甲基本基)-17,1 8,19,20-四去甲-5一石六 石爪雜則列腺-1 3 -烯 酸,或 _ (2)(11^:,13Ε,15α )_9_酮基 _n,15_二經基 _16_(3_ 甲氧基 甲基笨基)-17,18,19520 -四去曱-5 -石六略义1;丨& 玄T )石爪雜刖列腺_丨3 _烯 甲酉旨。 I7·一種促進哺乳動物内因性修復因子產生之方法,其特徵 為對哺乳動物投與有效量之選自PGI2激動劑、EP2激 動劑及EP4激動劑之i種或2種以上之激動劑者。 I8·一種預防及/或治療哺乳動物臟器障礙之方法,其特徵 為對哺乳動物投與有效量之選自pGI2激動劑、Ep2激 動劑及EP4激動劑之丨種或2種以上之激動劑者。 19*種砥自PGI2激動劑、EP2激動劑及EP4激動劑之j 種或2種以上激動劑之用途,其係用於製造内因性修復 因子產生促進劑者。 2 0·—種選自PGI2激動劑、EP2激動劑及EP4激動劑之;[ 種或2種以上激動劑之用途,其係用於製造臟器障礙之 預防及/或治療劑者。 2 1 · —種&樂組合物,其係由申請專利範圍第〗項之内因性 修復因子產生促進劑以及選自抗血拴劑、循環改善劑、 78 3】5]22 20041300 支氣管平滑肌擴張劑、抗炎症劑、局部麻醉劑、鎮痛 骨水泥、間接潤滑劑、PG衍生物、内因性修復因 白質、内因性修復因子基因及幹細胞之1種或2種 者組合而成。 劑、 子蛋 以上 79 15122
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WO2005072743A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 気管支拡張剤 |
US7473678B2 (en) | 2004-10-14 | 2009-01-06 | Biomimetic Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof |
WO2006103770A1 (ja) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Osaka Prefectural Hospital Organization | 血管新生制御方法 |
AU2006292021B2 (en) * | 2005-09-12 | 2012-05-31 | Es Cell International Pte Ltd. | Cardiomyocyte production |
NZ571113A (en) | 2005-11-17 | 2012-02-24 | Biomimetic Therapeutics Inc | Maxillofacial bone augmentation using rhpdgf-bb and a biocompatible matrix |
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WO2007112084A2 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Children's Medical Center Corporation | Method to modulate hematopoietic stem cell growth |
US9161967B2 (en) | 2006-06-30 | 2015-10-20 | Biomimetic Therapeutics, Llc | Compositions and methods for treating the vertebral column |
AU2007269712B2 (en) | 2006-06-30 | 2013-02-07 | Biomimetic Therapeutics, Llc | PDGF-biomatrix compositions and methods for treating rotator cuff injuries |
US20080171972A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-07-17 | Stopek Joshua B | Medical device package |
US8617614B2 (en) | 2006-10-19 | 2013-12-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release preparation for tissue regeneration therapy |
AU2013213727B2 (en) * | 2006-10-20 | 2016-03-17 | Children's Medical Center Corporation | Method to enhance tissue regeneration |
WO2008070310A2 (en) | 2006-10-20 | 2008-06-12 | Children's Medical Center Corporation | Method to enhance tissue regeneration |
JP5262720B2 (ja) * | 2006-10-26 | 2013-08-14 | 小野薬品工業株式会社 | 貼付剤 |
EP3181157B1 (en) | 2006-11-03 | 2019-08-14 | BioMimetic Therapeutics, LLC | Compositions and methods for arthrodetic procedures |
CA2669763C (en) | 2006-11-16 | 2015-02-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection |
JP2008195660A (ja) * | 2007-02-14 | 2008-08-28 | Kitasato Institute | 中枢循環改善薬 |
ES2422259T3 (es) | 2008-02-07 | 2013-09-10 | Biomimetic Therapeutics Inc | Composiciones para la osteogénesis por distracción |
EP2135607A1 (en) | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Pharnext | Combination of pilocarpin and methimazol for treating Charcot-MarieTooth disease and related disorders |
WO2009157396A1 (ja) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | 日本新薬株式会社 | 脊柱管狭窄症治療剤 |
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WO2010091052A2 (en) | 2009-02-03 | 2010-08-12 | Children's Medical Center Corporation | Methods for enhancing hematopoietic stem/progenitor cell engraftment |
WO2010096264A2 (en) | 2009-02-03 | 2010-08-26 | Children's Medical Center Corporation | Methods for enhancing hematopoietic stem/progenitor cell engraftment |
US20100267826A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of ischemic episodes and cerebroprotection through Prostaglandin E2 (PGE2) EP2 and/or EP4 receptor agonists |
BRPI1011658A2 (pt) * | 2009-05-27 | 2018-03-06 | Univ Osaka | composição farmacêutica que compreende derivado de prostaglandina para uso na modulação das funções medianas por claudina e no tratamento de distúrbios dermatológicos |
ES2609415T3 (es) * | 2009-05-27 | 2017-04-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Reducción de agregación laminar en composiciones con nanopartículas de meloxicam |
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EP2322163A1 (en) * | 2009-11-03 | 2011-05-18 | Pharnext | New therapeutics approaches for treating alzheimer disease |
US9387206B2 (en) | 2009-11-03 | 2016-07-12 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating Alzheimer's disease |
EP2538791B1 (en) | 2010-02-22 | 2015-04-08 | BioMimetic Therapeutics, LLC | Platelet-derived growth factor compositions and methods for the treatment of tendinopathies |
RU2013108394A (ru) * | 2010-07-30 | 2014-09-10 | Аллерган, Инк. | Соединения и способы восстановления кожи |
US20120142684A1 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for skin repair |
EP2675491A2 (en) * | 2011-02-17 | 2013-12-25 | Allergan, Inc. | Compositions and improved soft tissue replacement methods |
WO2013105997A2 (en) * | 2011-02-23 | 2013-07-18 | Allergan, Inc. | Compositions and improved soft tissue replacement methods |
US9241933B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-01-26 | Pharnext | Compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis |
US9248111B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-02-02 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating parkinson's disease |
US10010515B2 (en) | 2011-03-01 | 2018-07-03 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease |
WO2012117076A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Pharnext | Baclofen and acamprosate based therapy of neurogical disorders |
WO2013082243A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Fate Therapeutics, Inc. | Enhanced stem cell composition |
WO2013082241A2 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Fate Therapeutics, Inc. | Improved methods of treating ischemia |
ES2730410T3 (es) | 2012-09-21 | 2019-11-11 | Univ Osaka | Material para el tratamiento de insuficiencia cardíaca avanzada como dispositivo de regeneración miocárdica/cardiovascular |
US20150272874A1 (en) * | 2012-10-29 | 2015-10-01 | Cardio Incorporated | Pulmonary disease-specific therapeutic agent |
JP2016503422A (ja) * | 2012-11-16 | 2016-02-04 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | プロスタグランジンep4アゴニストの組み合わせを用いた皮膚創傷の治癒および瘢痕の減少 |
WO2014150602A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Fate Therapeutics, Inc. | Cell potency assay for therapeutic potential |
US9968716B2 (en) | 2013-10-15 | 2018-05-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug-eluting stent graft |
US9763911B2 (en) * | 2013-12-12 | 2017-09-19 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Prostacyclin compositions for regulation of fracture repair and bone formation |
US9918994B2 (en) | 2016-03-04 | 2018-03-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for muscle regeneration using prostaglandin E2 |
US20190343841A1 (en) | 2016-12-27 | 2019-11-14 | Osaka University | Medicinal Composition for Treating Intractable Heart Disease |
CN111212648B (zh) * | 2017-06-09 | 2024-07-09 | 莱兰斯坦福初级大学评议会 | 用于预防或治疗肌肉疾患的组合物和方法 |
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AU2021220877A1 (en) | 2020-02-12 | 2022-09-01 | Cytoagents, Inc. | Compositions and methods for treating coronavirus infections |
EP4126054A4 (en) * | 2020-03-31 | 2024-05-15 | Ensysce Biosciences, Inc. | METHODS OF TREATING VIRAL INFECTIONS USING NAFAMOSTAT |
KR20220040169A (ko) * | 2020-09-23 | 2022-03-30 | (주)아이엠디팜 | 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 제제 |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4132738A (en) | 1978-02-23 | 1979-01-02 | Miles Laboratories, Inc. | Preparation of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins |
JPS54130543A (en) | 1978-03-31 | 1979-10-09 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostagladin i2 analog, and its preparation |
IT1113341B (it) | 1978-03-31 | 1986-01-20 | Ono Pharmaceutical Co | Analoghi della 6,9-metano-pgi2 |
JPS57156460A (en) | 1981-03-20 | 1982-09-27 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation |
US4650804A (en) | 1984-03-30 | 1987-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents |
JPS6130519A (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-12 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
JPS62134787A (ja) | 1985-12-06 | 1987-06-17 | 株式会社クボタ | 自動販売機の商品払出し装置 |
KR100191137B1 (ko) * | 1992-07-21 | 1999-06-15 | 사노 가즈오 | 옥심 유도체 |
US5462968A (en) | 1994-01-19 | 1995-10-31 | Allergan, Inc. | EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure |
US5698598A (en) | 1995-08-04 | 1997-12-16 | Allergan | EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure |
UA59384C2 (uk) | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
JP3162668B2 (ja) | 1997-02-04 | 2001-05-08 | 小野薬品工業株式会社 | ω−シクロアルキル−プロスタグランジンE2誘導体 |
NO317155B1 (no) * | 1997-02-04 | 2004-08-30 | Ono Pharmaceutical Co | <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater |
EP1008588B1 (en) | 1997-02-10 | 2003-04-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 11,15-o-dialkylprostaglandin e derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same as the active ingredient |
AU7349298A (en) | 1997-06-23 | 1999-01-04 | Pfizer Inc. | Prostaglandin agonists |
SE9702681D0 (sv) | 1997-07-10 | 1997-07-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Method and composition for treatment of impotence |
WO1999009992A1 (fr) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Promoteurs de neovascularisation |
UA67754C2 (uk) | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) |
US6124314A (en) | 1997-10-10 | 2000-09-26 | Pfizer Inc. | Osteoporosis compounds |
US5877211A (en) | 1997-11-21 | 1999-03-02 | Allergan | EP2 receptor agonists as neuroprotective agents for the eye |
DE69821987T2 (de) | 1997-12-25 | 2004-12-16 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Omega-cycloalkyl-prostaglandin e2 derivate |
EP1065233A1 (en) * | 1998-02-27 | 2001-01-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carrier polymers migrating into target organs and drug-containing polymers |
JP4123568B2 (ja) | 1998-05-06 | 2008-07-23 | 小野薬品工業株式会社 | 6−オキソ−pge1化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンe2受容体作働薬 |
TWI249520B (en) | 1998-07-15 | 2006-02-21 | Ono Pharmaceutical Co | 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient |
US6235780B1 (en) | 1998-07-21 | 2001-05-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives |
JP2000086517A (ja) * | 1998-09-16 | 2000-03-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アロディニア治療剤 |
AUPP608898A0 (en) | 1998-09-23 | 1998-10-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of prostaglandin E2 antagonists |
US6437146B1 (en) | 1998-09-25 | 2002-08-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists |
WO2000021542A1 (en) | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Merck & Co., Inc. | Methods for stimulating bone formation |
JP2000239188A (ja) * | 1998-12-22 | 2000-09-05 | Mitsubishi Chemicals Corp | 育毛剤 |
AU2183900A (en) | 1998-12-24 | 2000-07-31 | Alcon Laboratories, Inc. | Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye |
AU2211700A (en) | 1998-12-24 | 2000-07-31 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin e agonists for treatment of glaucoma |
WO2000038690A2 (en) | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin e agonists for treatment of dry eye |
SE9900025D0 (sv) | 1999-01-08 | 1999-01-08 | Synphora Ab | Method and composition for treatment of female sexual dysfunction |
CN1304319A (zh) | 1999-03-16 | 2001-07-18 | 东丽株式会社 | 子宫颈管成熟剂及子宫颈管成熟方法 |
CA2332427A1 (en) | 1999-03-16 | 2000-09-21 | Toray Industries, Inc. | Prostaglandin ep4 receptor agonist and treatment method |
EP1202730B1 (en) | 1999-08-10 | 2004-08-04 | Glaxo Group Limited | Use of ep4 receptor ligands in the treatment of neuropathic pain |
AUPQ253199A0 (en) | 1999-08-30 | 1999-09-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Non-prostanoid prostaglandin I2-agonist |
EE200200355A (et) | 1999-12-22 | 2003-10-15 | Pfizer Products Inc. | EP4 retseptori selektiivsed agonistid osteoporoosi raviks |
ATE327751T1 (de) | 2000-01-31 | 2006-06-15 | Pfizer Prod Inc | Verwendung von aktivatoren des prostaglandinrezeptores 4 zur behandlung von akuter oder chronischer niereninsuffizienz |
US20010056060A1 (en) * | 2000-02-07 | 2001-12-27 | Cameron Kimberly O. | Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists |
EP1186287A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-13 | Toray Industries, Inc. | Hair growth or hair formation controlling agents |
FR2812190B1 (fr) | 2000-07-28 | 2003-01-31 | Oreal | Utilisation d'agonistes non prostanoiques des recepteurs des prostaglandines ep-2 et/ou ep-4 comme agent cosmetique permettant d'attenuer, de diminuer ou d'arreter la chute des cheveux et des poils |
US6376533B1 (en) | 2000-10-20 | 2002-04-23 | Allergan Sales, Inc. | Omega-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists |
US20020115695A1 (en) | 2000-11-07 | 2002-08-22 | Paralkar Vishwas M. | Combination therapies for the stimulation of bone growth |
CN1476429A (zh) | 2000-11-27 | 2004-02-18 | �Ʒ� | 治疗骨质疏松的ep4受体选择性激动剂 |
GB0030541D0 (en) | 2000-12-14 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Medical uses |
GB0103269D0 (en) | 2001-02-09 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Napthalene derivatives |
ATE391503T1 (de) | 2001-10-23 | 2008-04-15 | Serono Lab | Pyrazolidinon-verbindungen als liganden des ep2 und/oder ep4 prostaglandin-rezeptoren |
WO2003053923A2 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators |
DK2465537T3 (en) | 2002-10-10 | 2016-09-19 | Ono Pharmaceutical Co | MICROSPHERE INCLUDING ONO-1301 |
US8617614B2 (en) | 2006-10-19 | 2013-12-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release preparation for tissue regeneration therapy |
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