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TW200412957A - Therapeutic agents - Google Patents

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TW200412957A
TW200412957A TW092118207A TW92118207A TW200412957A TW 200412957 A TW200412957 A TW 200412957A TW 092118207 A TW092118207 A TW 092118207A TW 92118207 A TW92118207 A TW 92118207A TW 200412957 A TW200412957 A TW 200412957A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
propanediamine
group
compound
quinolinyl
Prior art date
Application number
TW092118207A
Other languages
English (en)
Inventor
Asim Kumar Ray
Emma Margareta Sigfridsson
Anna Stina Maria Linusson
Pernilla Marie Sandberg
Tord Inghardt
Marie Swvensson Anette
Brickmann Kay
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

200412957 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關某些式I之，環烷基、芳基或雜芳基喳 啉-2-基烷基二胺、製備此類化合物之方法、其治療肥胖 症、精神與神經病症之用途，與包含其之醫藥組合物。 【先前技術】 黑色素濃縮激素（MCH)係在超過15年前首先由魚類分離 出之環狀肽。在哺乳類，MCH基因表現侷限於插入區（zona inserta)之腹部與下視丘侧室（Breton等人·，分子與細胞神經 科學（Molecular and Cellular Neurosciences)第 4 卷，271-284 頁（1993))。腦之後一區域與諸如吃、喝之行為控制、衝動 或動作活動有關（Baker，B·，内分泌代謝趨勢（Trends Endocrinol. Metab·) 5·· 120-126( 1 994)，第 5 卷，第 3期，120-126(1994))。儘管，其在哺乳類之生物活性迄未完全定義； 然而，最近研究顯示MCH可促進膳食與體重增加（美國專利 號碼5,849,708)。因此，有人提出利用MCH及其激動劑，做 為治療AIDS、腎疾或化療時引起之厭食症與體重喪失。同 樣地，MCH拮抗劑可以做為治療肥胖症或其他特徵為強迫 性進食與體重過重病症。據發現，MCH投影在整個大腦， 包括脊索-處理感受傷害之重要區域皆可發現，表示諸如式I 化合物之經由MCHli*作用之藥劑，可有效治療疼痛。 目前，已在人類辨識出兩種MCH受體（Shimomura等人· Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11;261(3):622-6)與 MCH2r(Hilol 等人· J Biol Chem. 2001 Jun 8; 276(23):20125-86188 200412957 9)，然而，僅有一種存在於嗔齒類（Tan等人· Genomics. 2002 Jun; 79(6):785-92)。在缺少 MCHlr之小鼠，對MCH 並 無增加之餵食反應，並可見痩的基因型，建議此受體係負 責媒介MCH之餵食效果（Marsh等人.Proc Natl Acad Sci USA 2002 Mar 5;99(5):3240-5)。此夕卜，經顯示 MCH 受體激 動劑會阻斷MCH之銀食效果（Takekawa等人.Eur. J. Pharmacol· 2002 Mar 8; 438(3):129-35)，並可降低膳食謗發 肥胖之大鼠的體重與脂肪度（Borowsky等人· Nat Med. 2002 Aug; 8(8):825-3 0)。MCH 11*分布與序列之保存，建議此受體 在人類與嚆齒類體内之相似角色。因此，有人提出以MCH 受體激動劑做為肥胖症及其他特徵為過度進食及體重過重 之病症之治療藥劑。 美國專利號碼3,020,283揭示某些其乂為2-12之整數之兄#'-雙lepid-2-基l，x-二胺基Ck烷與雙lepid-2-基二胺基環 烷可做為驅蟲劑。 美國專利號碼5,093,333揭示某些可用於治療膽鹼系統功 能不足之沁取代（環胺烷基）2-胺基喳啉，因此其可做為治療 涉及膽驗系統之痴呆症。 美國專利號碼4,203,988揭示某些可用以治療胃分泌之吡 咬基與峻琳基素。 W099/5 5677揭示某些可做為抗菌劑之2-(胺基烷胺基）喳 淋-4 -酉同。 W〇02/58702揭示做為尾加壓素（urotensin)II拮抗劑之經取 代的2-(胺基烷胺基）喳啉，據稱，其可用於治療其特徵為過 -10- 86188 200412957 度或不正常血管收縮與心肌功能不佳之心血管疾病；還有 例如成瘾、精神分裂、焦慮與憂鬱症之CNS疾病，與諸如 糖尿病之代謝疾病。 本發明提供可用以治療肥胖症與相關病症、精神病症、 神經病症與疼痛之MCHlr拮抗劑之化合物. 【發明内容】 本發明係有關通式⑴化合物：
R1代表視情形經-或多個氟取代之Ci4職基或视情形經 一或多個氟取代之Cl-4烷基，： n代表0或1， R2代表視情形經-或多個氟取代之Ci 4燒基或視情形經一 或多個氟取代之Cw烷氧基， m代表0或1， R3代表H4cN4烷基， L1代表其Γ代表2或3之晞鏈（ch^或l1代表其分別帶有r3 與R4之兩個氮係輯己基之u或M位置連接於環己基之環 己基或L1代表其分別帶有“與尺4之兩個氮係經環戊基之^ 位置而連接於環戊基之環戊基，而且另外地，當R5代表 9，1〇_甲橋1-9(1叫基時，^戦4)·基一起代表經由N—六 86188 200412957 虱峨呢基之氮連接於L2並經六氫咐咬環之4位置連接於㈣3 之六氫㈣環環，*限制條件為當r5代表9，1Q_甲橋慈-9(10//)•基時，貝ijr僅為2， R4代表Η或視情形經一或多種下列之基取代之C"烷基： 芳基或雜芳基， L2代表其s代表丨、2或3之一種鍵結或（ch^晞基鏈，其中 該晞鏈係、視情形經-或多種下列之基取代者：燒基、苯 基或雜芳基， R代表芳基、雜芳基’或視情形與苯基或雜芳基融合之 C3-8環烷基， 以及其光學異構物與消旋混合物及其醫藥可接受之鹽， 加上第個限制條件為，當η為〇、㈤為1，而R2為位於喹 啉環4-位置之甲基，而R3為]^而以4為；9而]^為（(：：出）2或（(^2)3 或1-，4-ί哀己烷基而l2為一種鍵結時，則R5非為4_甲基-喹啉_ 2-基， 並加上第二個限制條件為，當〇、而㈤為〇或i，而R2為 位於喳啉環4-位置之Cw烷氧基，而R3為1^或〇：1_3烷基而r4 為烷基而L1為（CH2)3而L2為視情形經一或多個Cl-3烷 基或苯基取代之次甲基時，則R5非為視情形經i、2或3個(：14 烷基或自基取代之苯基、噻吩基或吲哚基。 當使用於本文時，”芳基”之用語意指苯基、萘基或9，1〇-甲橋E -9( 10//)-基，其個別係視情形經一或多種下列之基所 取代：齒素、C!-4烷基、苯基或為其中之R6與R7係獨立選自 11或(：1.4烷基之式NR6R7之基。 86188 -12- 200412957 當使用於本文時’ ”雜芳基”之用語意指，塞吩基、嗅喃基 或咐p各基。 當使用於本文時，π雜環基”之用語意指噻吩基、咬喃 基、吡啶基、吡咯基、喳啉基、蚓哚基、苯并呋喃基或苯 并[b] ρ塞吩基’其個別係視情形經一或多種下列之基所取 代·鹵素、C1 ·4燒基、C1 _4酸基或確基。在一組化合物中， π雜環基’’之用語意指碟吩基、吱喃基、咐洛基、ρ奎淋基、 吲哚基或苯并[b]嘧吩基，其個別係視情形經一或多種下列 之基所取代：鹵素、Ci-4燒基、cN4醯基或硝基。 在一組式⑴化合物：R1代表Cl·4烷氧基、η代表〇或i、R2 代表Cm烷基、m代表0或1、R3代表η或烷基、l1代表其 中r代表2或3之晞鏈（CH2)r ’其限制條件為當R5代表9，ι〇_甲 橋蒽-9(10/〇-基時，r僅為2，或L1代表其分別帶有R3與R4之 兩個氮係經環己基之1，3或1，4位置連接於環己基之環己基； 而且，另外地當R5代表9，1〇-甲橋蒽-9(1〇//)_基時， N(R )-基一起代表其係經N-六氳吡啶基之氮連接於]^2，並經 六氫吡哫基之4位置連接於N-R3之六氫吡啶基；R4代表H或 視情形經一或多種下列下列之基取代之ci 4烷基··芳基或雜 芳基；L2代表一種鍵結或其中之δ代表i、2或3之烯鏈 (CH2)S，其中該烯鏈係視情形經一或多種下列之基所取代： 烷基、苯基或雜芳基；R5代表芳基、雜環基或視情形融 合於苯基或雜芳基之CM環烷基，以及其光學異構物和消旋 混合物及其醫藥可接受之鹽類。 式 I化合物之 R1、R2、R3、R4、r5、Ll、L2、m、n、 86188 -13- 200412957 义進一步詞意如下。應了解此類詞意在適用時，對此處、 前或後之任一種定義、申請專利範圍或具體實施例皆= 用。 特別是，R1代表Cw烷氧基。更特別的是，Ri代表甲& 基。最特別的是，當η為1時R1代表6-甲氧基。特別是n代表 特別是，R2代表Cw烷基。更特別的是，R2代表甲基。最 特別的是，當m為1時R2代表4_甲基。特別是❿代表i。 特別是，L1代表三次甲基、丨，％環戊基、^―環己基或 1’4-環己基，或當r5代表9,10-甲橋慈_9( 1〇//)·基時，Li另外 代表次乙基。在一類式I化合物，L1代表三次甲基。在第二 類之式I化合物，L1代表1，3-環己基。在第三類之式〗化合 物’ L1代表1，4-環己基。在第四類之式][化合物，Li代表— 環戊基。 在一特別類之化合物，-ΙΛν(Γ14)-—起代表經N-六氫吡啶 之氮連接於L2，並經六氫吨淀之4位置連接於n-R3之六氫叶匕 啶基，其限制條件為R5代表9,ίο-甲橋蒽-9(10/〇-基。 特別是，R3代表Η或Cw烷氧基，尤其是甲基。在一特別 類之式I化合物R3代表Η。 特別是，L2代表一種鍵結、次甲基、甲基次甲基、視情 形經苯基取代之二次甲基，或視情形經甲基取代之三次甲 基。在一特別類之式I化合物L2為次甲基。 特別是’ R4代表Η或視情形經雜芳基取代之Cm烷基。更 特別的是’ R4代表Η、Cm烷基或嘧吩甲基。在一特別類之 86188 -14- 200412957 式I化合物R4代表Η。 特別疋，R代表苯基、2々基或9，1〇_甲橋態_9(1叫基， 其每個皆係視情形經一或多個下列之基所取代：甲基、氯 基、二甲基胺基或苯基。 更特別的疋，R5代表4,5,6,7·四氫硫雜莕l基、苯并[㈣ 吩_3·基、2_,塞吩基、3_峰吩基、2_咬喃基、咬喃基、苯并 呋喃基、吡啶基’、if吡咯_2_基、1仏吲哚_3_基或2_喳啉 基，其個別皆係視情形經一或多種下列之基所取代：硝 基、甲基、乙醯基或氯基。 最特別的疋，R代表環丙基、苯基、2,4,6-三曱基苯基、 3,4-二氯苯基、2_葚基、9，10-甲橋蒽_9(10//)_基、噻吩 基、3-噻吩基、5-硝基-3_遠吩基、2,5-二甲基-3-喧吩基、3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、1-乙醯基_17^吲哚_3_基、 4,5,6,7-四氫硫雜萘-4-基、苯并[b]p塞吩_3_基、1仏4卜果_3一 基、2-喹啉基、1，Γ-二苯-4-基、4-(二甲基胺基）苯基、 外匕ρ各-2-基或2,5 -二氯-3-ρ塞吩基。 π醫藥可接受之鹽’’之用語，在此類鹽為可能時，包括醫 藥可接受之酸或鹼加成鹽。式I化合物之適當的醫藥可接受 之鹽為例如，夠驗之式I化合物之酸加成鹽，例如與下列有 機或無機酸之酸加成鹽，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、= 氟乙酸、擰檬酸或反丁埽二酸或夠酸之式I化合物的鹽，例 如諸如鈉、妈或鎂之驗金或驗土金屬之鹽、或铵鹽或與4者 如甲胺、二甲胺、三甲胺、六氫吡啶、嗎福啉或參_(2__乙 基）胺之有機鹼的鹽。 86188 -15- 200412957 在整個專利申請書與附屬之申請專利 ^掌體存在，^之化學式或名稱將„所有其此= 與光學異構物與消旋混合物，以及分開之對掌體之不 比例的混合物’以及其醫藥可接受之鹽。異構物之分離可 利用慣用技術’例如色層分析或分段結晶。該對掌體可經· 由例如，分段結晶、解旋或HPLC之分開其消旋混合物而分· 離:該立體異構物可經由例如，分段結晶、HPLC或急驟層 杆〈分開異構物混合物而分離。替代地’該立體異構物得 由^掌性起始材料開始，於不會造成消旋或表異構化條件· 下藉對掌合成製造，或藉對掌性試劑之衍生而製造。本發 明範疇包括所有立體異構物。 下列定義適用於整個專利申請書與附屬之申請專利 園。 β 祀 除非有其他說明或指示，否則”烷基”之用語即表示直鏈 或支鏈烷基。此類烷基之實例包括，甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基與第三丁基。較 圭之)元基為甲基、乙基、丙基、異丙基與第三丁基。 除非另有其他說明或指示，否則，，烷氧基”之用語即表示 . 其中烷基係如上述定義之0-烷基。 除非另有其他說明或指示，否則，，鹵素”之用語即意指 氟、氯、溴或碘。 本發明提供選自下列之化合物： 1(9,10-甲橋蒽—9(10丹)·基甲基喳啉基）4,2-乙燒二 胺， -16- ^6188 200412957 #-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基）-Λ^(3-嘧吩基甲基）-1，3-丙烷 二胺， TV-(9，l〇-甲橋蒽-9(10//)-基甲基）W-(2-喳啉基）-1，3-丙烷二 胺， #-(2-喹啉基）-ΛΓ-(3-嘧吩基甲基）-1，3_丙烷二胺， ，（9，10-甲橋蒽_9(10丑)-基甲基）-#'-(2-喹啉基）-1，4-環己烷 二胺， #-[(1-乙醯基-1//-啕哚-3-基）甲基]甲氧基-4-甲基-2-p奎淋基）-1，3-丙烷二胺， ，(9，10-甲橋蒽-9(10//)_基甲基喹啉基）-1，3-環己烷 二胺， ，（2-喳啉基）-#'-[1-(3-嘧吩基）乙基]-1，3-丙烷二胺， #-(2-喳啉基）-#'·(3-嘧吩基甲基）-1，3-環己烷二胺， 沁（9，10-甲橋蒽-9(10丑)-基甲基）-7\^(6-甲氧基-4-甲基_2_喳 淋基）-1，3-丙虎二胺， ’（2-喹啉基）-#f-(4,5,6,7-四氫硫莕-4-基）-1，3_丙烷二胺， ’甲基峻淋基）-iV-(3 —塞吩基甲基）-i，3-丙燒二胺， #-(2-喳啉基雙（3-嘧吩基甲基^，弘丙烷二胺， ，（9，10·甲橋蒽-9(10//)-基甲基甲基w-(2_喳啉基）4,3-丙烷二胺， #_(2-喳啉基）-，-[(2,4,6-三甲基苯基）甲基]-i，3-丙烷二胺， 苯基乙基喹啉基）-1，3-丙烷二胺， #-(1-苯并[b]P塞吩-3-基乙基奎琳基）-1，3 -丙燒二胺， l[(3,4-二氯苯基）甲基]喹啉基）-i，3-環己烷二胺， -17- 86188 200412957 #-(9,10-甲橋蒽-9( 10//)-基甲基甲基喳啉基）-1，3-丙虎二胺， #-(2-喹啉基塞吩基甲基）-1，3-丙烷二胺， W-(3-呋喃基甲基）-W-(2-喳啉基）-1，3-丙烷二胺， ，[(3,4-二氯苯基）甲基]-，甲基-#'-(2-喹啉基）-1，3-丙烷二 胺， iV-[l-(9,10-甲橋蒽-9(10//)-基甲基）-4-六氫吡啶基]-2-喹啉 胺， 丨哚-3-基甲基）-iVf-(2-喹啉基）-1，3-丙烷二胺， #-(2-莕基甲基）喹啉基）-1，3-丙烷二胺， TV-(2,2-二苯基乙基）-#'·(2-喳啉基）-1，3-丙烷二胺， 7V-(1//-吲哚-3-基甲基）W-(6-甲氧基-4-甲基-2-喳啉基）-1，3-丙烷二胺， 7V-[(3,4-二氯苯基）甲基]喹啉基）-1，3-丙烷二胺， #-[(3,4-二氯苯基）甲基]-W-(2-喹啉基）-1，4_環己烷二胺， 二-(2-喳啉基）-1，3-丙烷二胺， #-(2-喹啉基喹啉甲基）-1，3-丙烷二胺， ΛΜ(1-乙醯基-1丑丨哚-3-基）甲基喹啉基）-1，3-丙烷二 胺， #-(環丙基甲基）-W-(2-喳啉基）-1，3-丙烷二胺， #-(2-喳啉基嘧吩基甲基）-1，4-環己烷二胺， #-([1，Γ-二苯基]-4-基甲基）W-(2-喳啉基）-1，3-丙烷二胺， (6-甲氧基-4-甲基林基）-W-[3_(5 -甲基-2 -咬喃基）丁 基]-1，3-丙烷二胺， 86188 -18- 200412957 ，[[4-(二甲基胺基）苯基]甲基]喳啉基）-l，3-丙烷二 胺， 沁（1//-吡咯-2-基甲基喹啉基）-1，3-丙烷二胺， #-[3-(5-甲基-2-呋喃基）丁基]-A^(2-喹啉基）-1，3-丙烷二胺， ，[(5-硝基-3-嘧吩基）甲基]喳啉基）-1，3-丙烷二胺， AK6-甲氧基-4-曱基-2-喹啉基）-ΑΤ-[(5-硝基-3-噻吩基）甲基]_ 1，3-丙燒二胺， #-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基吡咯-2-基甲基）-l，3-丙燒二胺， 沁[(3,4-二氯苯基）甲基]-V-甲基-Λ^-(2-喹啉基）-l，3-丙烷二 胺， 沁[1-(2,5-二甲基-3-噻吩基）乙基]-，-(2-喹啉基）_1，3-丙烷二 胺， Ν- [1-(2,5-,一 鼠-口塞吩-3-基）-乙基]-W-(2 - p奎 p林基）-1，3-丙燒二 胺， #-[(1-乙醯基丨哚-3-基）甲基]喹淋-2-基環己烷-l，3-二胺， #-(6·甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）嘍吩甲基）環戊烷-1，3-二胺， #-(6-甲氧基-4-甲基喳啉-2-基）-Λ^-[(1-甲基哚-3-基） 甲基]環戊烷-1，3-二胺， (15,3*S)-AT-(6-甲氧基-4_甲基喹啉-2-基）U(l-甲基-If啕 哚-3-基）甲基]環戊烷-1，3-二胺， (15"，35^-7\^-(6-甲氧基-4-甲基峻琳-2-基）-W-(3-p塞吩基甲基）壤 -19- 86188 200412957 戊烷-1，3-二胺， 乙醯基丨哚_3_基）甲基]-Λ^(6-甲氧基-心f基口奎 啉-2-基）環己烷-1，3-二胺， 嗓-3-基甲基）W_(6_甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）琢 烷-1，3-二胺， #-(6-甲氧基-4_甲基峻琳-2-基）嘧吩基甲基）瓖已如 1，3 -二胺， #-(6-甲氧基-4-甲基峻琳_2_基）甲基- 丨咬恭） 甲基]環己烷-1，3-二胺， 沁（1-苯并呋喃-2-基甲基）_w_(6_甲氧基-4_甲基喹4-2-碁）椒 ^ $元-1，3-二胺y #-(6-甲氧基_4_甲基τχ奎琳-2-基）比症 環己垸^1，3_二胺，與 #-(4-甲基喹啉-2-基塞吩甲基）環己烷d，％二胶， 及其醫藥可接受之鹽。 【實施方式】 本發明化合物可以根據任何後續方法之下列概述加以製 備。然而，本發明並不限於這些方法，該化合物亦得如先 ㈤技藝所述之結構相關化合物般加以製備。 欲製備式1化合物可以令其R1、R2、R3、R4、，乙1、η與m係 如先前定義之式^合物
86188 -20- 入其R係如先前之定義，而L2·
、k 代表在化合物Π與化合物III 反應後，於還原烷化條件下 化人札^ 經遇原可生成L2之基之式ΠΙ 化合物進行反應。 -L^〇 111 ::如，式11化合物與式111化合物可以在含例如氯侧氮化(聚 丰乙埽基甲基）三甲基銨或視情形經聚合物支持之氰删氯化 納（還原劑條件，並視情形含例如甲醇、二氯甲燒或乙酸 (惰性溶劑之Oft溫度範園—起反應，較佳者為5〇t_ 150°C 〇 R2、η與m係如先前定 欲製備式II化合物可以令其ri、 我、而X為鹵素、特別是氯或溴之式IV化合物 1 (ΆΗ* γ Ν 、Χ
IV 與式V化合物，
ΗΝ—~L—NH V 於0°C-250°C溫f範圍反應，較佳者為5〇°C-15(rc ;並視情 形含例如甲苯之惰性溶劑，並視情形加上例如pd(〇Ac)2與 2-(二-第三丁基膦）二苯基或BINAP之催化交叉偶合系統， 且視情形於例如NaC^Bu之鹼條件下。 某些式II化合杨係新穎的，且經專利申請為本發明之進一 步方面做為有用之中間體。 86188 -21 - 200412957 藉慣用方法’可將本發明化合物由其反應混合物 出。 離 热叫此藝者會了解，為以替代方法或在某些情形為更方 便之方法取得本發明化合物’前此提及之個別反應步驟可 採不同/入序進行；與/或個別反應可以在整個路徑之不同階. 羧進仃（亦即，可將與前此所述之特定反應相關聯的不同之 中間肢進仃化學轉型）。視情形，在與式…化合物反應前可 先保4式v化合物之氮；然後，在與式⑴化合物反應前將 所侍乏式II化合物去保護。胺保護基係熟諳此藝者熟知者，馨 例如t_BOC基。 惰性溶劑"之表示法意指不會與起始材料、試劑、中間 體或產物以負面影響產物之生產率的方式進行反應之溶 劑。 醫藥ϋ 本發明化合物正常地係以包括若非為自由酸即是醫藥可 接又之有機或播機驗加成鹽之活性成分之醫藥製備物型 式’採醫藥可接受之劑量型式經由口服、非經腸、靜脈 内、肌内、皮下或其他可注射方式、頻、直腸、陰道、經· 皮與/或鼻腔路徑與/或經吸入。视病症與欲治療之病人與施， 用路徑而定，組合物可以採不同劑量施用。 本發明在治療人類時之適當曰劑量為約0 001_10毫克/公 斤體重’以0.01-1¾克/公斤體重較佳。 口服調配物以可利用熟諳此藝者熟知之方法加以調配， 並提供0.5-500毫克範圍，例如^毫克、3毫克、5毫克、1〇毫 86188 -22- 200412957 克、25耄克、50毫克、100毫克與25〇毫克活性化合物之劑 量之錠劑或膠囊特佳。 根據本發明之進一步方面，其亦提供包括本發明任何化 合物或其醫藥可接受衍生物，混合醫藥可接受佐劑、稀釋 劑與/或載體之醫藥調配物。 斫可將本發明化合物合併其他可用以治療與肥胖症、心 理病症、神經病症與疼痛相關之病症之治療藥劑。 藥理性i 、式（I)化合物可用以治療肥胖症、諸如精神病症、焦慮、 焦慮憂鬱症、憂鬱症、認知病症、記憶病症、精神分裂 症、癲癇與_病症之精神病症，與諸如痴呆、多發性硬 化病、雷諾氏症候群、巴金森氏症、抗庭頓舞蹈症與阿兹 海默症等神經病。該化合物亦具有、冶療免疫、心血管、生 殖與内分泌病# ’以及與呼吸和腸胃系統相關之疾病的用 途之潛力。該化合物亦具有做為戒煙藥劑、治療尼古丁依 賴與/或治療尼古丁抽離症狀、減低對尼古丁貪戀並做為抗 戒煙樂劑的用途之潛力。該化合物亦可減少正常伴隨戒煙 之體重增加。該化合物亦具有治療或預防腹料用途之潛 力0 對諸如尼古丁、酒精、古柯鹼、 氮呼與巴比妥酸鹽等精神運動活 之潛力。该化合物亦具有做為治 的用途之潛力。 該化合物亦具有做為減低對包括成瘾性物質，但不限於 安非他命、鴉片、苯并二 性藥劑之貪戀/復發的用途 療藥物成瘾與/或藥物濫用 86188 -23 - 200412957 據此，有需要提供可主動減低對邀用物質之貪戀，而 且，不會加重因濫用物質造成之交感神經反應速率，並具 有益的藥效之治療化合物與方法。 該化合物亦具有做為治療包括但不限於，急性與慢性疼 痛、發炎與神經病變疼痛與偏頭痛等疼痛病症的用途之潛 力。 :在另万®，本發明s供如先前任何做為醫藥用途之申 請專利範圍專利申請之式合物。 、在進-步方面，本發明提供做為製備治療或預防肥胖 症、諸如精神病症、焦慮、焦慮憂#症、憂#症、雙極性 揭症、ADHD、認知病症、記憶病症、精神分裂症、癖痛盘 相關病症之精神録，諸如疾呆、多發性硬化病、巴金森 氏症、杭庭頓舞蹈症與阿兹海默症等神經病症與包括但不 限於急性與慢性耗、發炎與神經病變疼痛與偏頭痛等疼 痛病症的式1化合物之用途，包括施予需要之病人藥理有效 量之式I化合物。 、在更進-步方面，本發明提供治療肥胖症、諸如精神病 症H焦慮憂t症、憂t症、雙極性病症、娜D、認 知届症、5己憶病症、精神分裂症、癲痛與相關病症之精神 :::與諸如痴呆、多發性硬化病、巴金森氏症、杭庭頓 、Λ症”阿⑶海默症等神經病症與包括但不限於急性與慢 性疼痛、發炎與神經病變疼痛與偏頭痛等^痛相關病症之 方法她丁需要之病人藥理有效量之式r化合物。 本發明化合物特別適合治療肥胖症。 86188 •24- 200412957 合併瘙法 本發明化合物可結合其他可用以治療與諸如高血壓、高 脂血症、:^良脂血症、糖尿病與肥胖症等動脈粥狀硬化發 展與進程相關之病症的治療藥劑。❹，本發明化合物可 以與影響生熱、脂解作用、脂肪吸收、飽足感或腸胃運動 之化合物併用。本發明化合物可合併其他可減低ldl: 腿比例之藥劑或造成LDL膽_循環量降低之藥劑之並 他治療藥劑。在糖尿病患、’亦可結合本發明化合物與治療 微觀血管病變相關之併發症的治療藥劑。 本發明化合物可伴隨其他可用以治療代謝症候群或第二 型糖尿病及其相關併發症之其他治療，這些包括縮二胍藥 物、胰島素（合成胰島素類似物）與口服抗高血糖藥（這些分 成飯前血糖調節劑與α _葡萄糖苷酶抑制劑）。 、在本發明之另一方面，式1化合物或其醫藥可接受之鹽、 洛劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥，可聯合PPAR調節劑 =用j PPAR調㈣包括但不限於，ppAR α與/或γ激動 劑二:戈其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物 或㈤藥適當之PPAR α與/或7激動劑，或其醫藥可接受之 鹽、落劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥係此藝所孰知 者。 、 本發明之合併可與績醯基尿素聯合使用。本發明 ^ -本發明化合物加上降膽固醇藥。本專利申請所參考 《降膽固醇藥包括但不限於，HMG-CoA還原酶抑制劑（3_經 基-3 -甲甚斗、—、 工 —酿基-輔酶A還原酶）。適當之hmG-CoA還原 86188 •25- 酶抑制劑係抑制素。 在本申請中 HMG-CoA 還原 飾。 ，降膽固醇藥，，亦 酶抑制劑之諸如酯 包括不論活性或不活性 、前藥與代謝物等化學 之 修 本發明亦包括本發 制劑（IBAT抑制劑）。 故結合樹脂。 明化合物合併迴腸之膽酸輸送系統抑 本發明亦包括本發明化合物之合併膦
根據本發明之另外之進一 括施予有效量之式I化合物， 物、此類鹽之溶劑合物或前 稀釋劑或載體，同時、依序 多種藥劑： 步方面，其提供合併療法，包 或其醫藥可接受之鹽、溶劑合 藥；視情形加上醫藥可接受之 或分開地施予選自下列之一或 CEPT(膽固醇酯轉移蛋白）抑制劑， 膽固醇吸收拮抗劑， MTP(微粒體轉移蛋白）抑制劑， 於驗酸衍生物，包括、緩慢釋放與合併產物， 植物固醇化合物， _ 匹洛布克（probucol)， 抗肥胖症化合物，例如羅氏鮮（odistat)(Ep 129,748)與諾 美婷（Sibutramine)(GB 2，184，122與美國專利號碼 4,929,629)， 抗高血壓化合物，例如血管收縮素轉化酶（ace)抑制劑、 血管收縮素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、α _腎上腺素 阻斷劑、石-腎上腺素阻斷劑、 混合之α /万腎上腺素阻斷 86188 -26 - 200412957 劑、腎上腺素刺激劑、鈣通道阻斷劑、AT_丨阻斷劑、利尿 鹽劑、利尿劑或血管擴張劑， CB 1拮抗劑或逆激動劑， 另一種黑色素濃縮激素（MCH)拮抗劑， PDK抑制劑，或 細胞核受體調節劑，例如LXR、FXR、尺又尺與R〇R α， SSRI， 5-羥色胺拮抗劑， 或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或 則藥，視情形加上對諸如人類之需此類治療的溫血動物之 醫藥可接受之稀釋劑或載體。 因而，在本發明之另外的特徵，其提供需要治療第二型 糖尿病及其相關併發症之諸如人類的溫血動物此類治療方 法，包括施予該動物有效量之式j化合物或其醫藥可接受之 鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥；同時、依序或 分別施予有效量之一種在此合併部分所述之其他類化合 物，或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物 或前藥。 因而，在本發明（另外的特徵，其提供需要治療高脂血 症之諸如人類的溫血動物此類治療方法，包括施予該動物 有效量之式ϊ化合物或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類 鹽之溶劑合物或前藥；同時、依序或分別施予有效量之一 種在此合併部分所述之其他類化合物，或其醫藥可接受之 鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥。 86188 -27- 200412957 根據本發明之進一步方面，其提供醫藥組合物，包括式i 化合物或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合 物或前藥，與一種在此合併部分所述之其他類化合物，或 其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前 藥，加上醫藥可接受之稀釋劑或載體。 根據本發明之進一步方面，其提供套組，包括式I化合物 或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前 藥，與一種在此合併部分所述之其他類化合物，或其醫藥 可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥。 根據本發明之進一步方面，其提供套組，包括： a) 第一種單位劑量型式之式I化合物，或其醫藥可接受之 鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥， b) 第二種單位劑量型式之在此合併部分所述之一種其他 類化合物，或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶 劑合物或前藥，與 c) 包含該第一種或第二種劑量型式之容器裝置。 根據本發明之進一步方面，其提供套組，包括： a) 第一種單位劑量型式之式I化合物，或其醫藥可接受之 鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥，加上醫藥可接 受之稀釋劑或載體， b) 第二種單位劑量型式之在此合併部分所述之一種其他 類化合物，或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶 劑合物或前藥，與 c) 包含該第一種或第二種劑量型式之容器裝置。 -28- 86188 200412957 藥 根據本發明之另/個特徵，其提供式ϊ化合物、或其醫a 可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥，與一 種在此合併部分所述之其他化合物，或其醫藥可接受之 鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥以製造用於治療 诸如人類之溫血動物的代謝症候群或第二型糖尿病及其相 關併發症之醫藥的用途。 根據本發明之另一個特徵，其提供式I化合物、或其醫藥 可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥，與一 種在此合併部分所述之其他化合物，或其醫藥可接受之 鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥以製造用於治療 諸如人類之溫血動物的高脂血症之醫藥的用途。 根據本發明之進-步方面’其提供合併療法’包括施予 有效量之式I化合物’或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此 T鹽之溶劑合物或前藥’視情形加上醫藥可接受之稀釋劑 或載體，同時、依序或分別 八#、4 j π双I疋一種在此合併部 二 ”他化合物，或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、 :㈣之溶劑合物或前藥，視情形加上需要此類治療之諸 如人的溫血動物之醫藥可接受之稀釋劑或載體。—— 操作實例 且 現在將以下心應视為本發明限制 發明。 實例更評細說明本 縮寫 水溶液 乙酿基
Aq·
Ac 86188 .29- 200412957 BINAP 順-2,2’-雙（二苯基-膦基）-1，1，-二莕基 Bu 丁基 DMF W-二甲基甲醯胺 EtOAc 乙酸乙酯 Et20 乙酸 HEK 人類胚胎腎臟 HOAc 乙酸 HPLC 高效液相層析 LC-MS 液相層析質譜儀 MeOH 甲醇 P0I-BH3CN 氰硼氫化（聚苯乙烯基甲基）三甲基銨 Pol-CHO 4 -卞基卞酸聚苯乙缔 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 MeCN 乙腈 NEt3 三乙胺 Tris 參（羥基甲基）胺基甲烷 t 第三 rt. 室溫 sat. 飽和 br 寬 bs 寬單峰 bt 寬三峰 d 雙峰 86188 -30- 200412957 dd 雙重雙峰 m 多峰 q 四學 s 單峰' t 三學 tt 三重三峰 td 三重雙峰 bd 寬雙峰 一般實驗方法 急驟管柱層析使用Matrex正常相矽膠60埃（30·70)微米。 質譜係以配備氣動辅助之電喷霧介面之Micromass ZQ單四 極（LC-MS)記錄。純化若非以配備XTerra 100 mmXl9 mm C18 5微米管柱之具質量引發之分段收集器Shimadzu QP8000之半製備HPLC，即是利用配備Ace微米5 5微米C8 100 mmX21.2 mm管柱之具質量引發之分段收集器之Waters FractionLynx HPLC 或使用配備 Kromasil 10 微米 C8 250 mm X20 mm管柱之Waters Prep LC 2000加上UV偵測’或使用 配備 Waters Symmetry® 100 mmX 19 mm C18 5微米管柱之 具以質量引發之分段收集器Shimadzu LC-8A，Shimadzu SPD-10A UV可見光偵測器之半製備HPLC進行。NMR與 13C NMR光譜測定係在 Varian Unity Plus 400 MHz 或 Varian INOVA 500 MHz 或 Bruker Avance 300 MHz 中進行。化學轉 移係以ppm表示，並以溶劑殘餘波學為内在標準：CDCh^H 7.26、 5C 77.2、MeOIW4 3.31、 δ0 49.0 ' DMSO-J6 δΗ -31 - 86188 200412957 2.5 0、39.5 ppm、DMF-A 5h 2.75/2.95/8·05、丙酮-A (5h 2·05、THH-A 1.74/3.60 ppm。微波爐加熱係利用瑞典
Uppsala之Personal化學公司的Smith Creator之單節加熱進 行。 查逢材料輿中間體之合盅 Α1 ΛΓ-喹啉-2-基丙烷-13·二胺 令2_氯喹啉（4.80毫莫耳、ΐ·〇克）、i，3-丙烷二胺（7.20毫莫 耳、0.534 克）、NaOfBu(6.72 毫莫耳、0.646 克）、Pd(OAc)2 (〇·〇48毫莫耳、0.011克）與2-(二—第三丁基膦）二苯基（0.048 毫莫耳、0.014克）之甲苯（12毫升）混合物於氮氣下l〇〇°C攪 拌，直至LC-MS顯示起始材料已消費完為止。令反應混合 物冷卻至室溫、倒至Et2O(100毫升），並濾過過濾幫助器之 塞子。濃縮濾液並令殘渣於預充填之Si〇2管柱（70克）純化、 經 CH2C12(含 0.5% HOAc、300 毫升）CH2Cl2:MeOH(5:l、300 毫升）與最後以 CH2Cl2:MeOH:H2O(10:6:l、含 l%Et3N)溶離 以生成0.915克（95%)之標題化合物。1H NMR(400 MHz， Me〇H〇 5 7.85(d，J=10.1 Hz，1H)，7-62-7.58(m，2H)， 7.51(t，J=8.5 Hz，1H)，7.20(t，J=8.0 Hz，2H)，6.76(d，J=8.8 Hz，1H)，3.61(t，/=6.5 Hz，2H)，2.92(t，J=6.6 Hz，2H)，1.93 (quintet，/=6.8 Hz，2H)。 A2 甲氧基甲基喹啉基）-；1，3-丙烷二胺 標題化合物係利用所述之製備八丨之方法由2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉與13-丙烷二胺製成。生產率定量。ιΗ 86188 -32- 200412957 NMR(400 MHz，DMSO-d6)^7.42(d，J=9.1Hz、lH)，7.12· 7.078(m，2H)，6.57(s，1H)，3.80(s，3H)，3.37(t，/=6.6 Hz， 2H)，2.66(bt，J=6.6 Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.67(quintet，J=6.8 Hz，2H)。 A3 TV-喹啉-2-基環己烷-1，4-二胺 標題化合物係利用所述之製備A1之方法由2-氯喹啉與環 己烷-1,4-二胺製成異構物之混合物。生產率94%。4 NMR(400 MHz，MeOH-;主要異構物）5 7.92(d，Hz， lH)，7.63(d，J=8.3Hz，lH)，7.60(d，/=8.1Hz，lH)，7.54-7.50(m，1H)，7.22(t，J=8.0 Hz，1H)，6.92(d，J=9.3 Hz，1H)， 4.17-4.09(m，lH)，3.29-3.21(m，lH)，2.22-2.08(m，lH)，1.94· 1.75(m，6H)，1.69-1.37(m，1H)。 A4 TV-喹啉-2-基環己烷-i，3_二胺 標題化合物係利用所述之製備A1之方法由2-氯喹啉與環 己燒-1，3-二胺製成異構物之混合物。生產率84%。ιΗ NMR(400 MHz，MeOH-心主要異構物）5 7_82(d，Hz， 1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.48(t，J=8.5 Hz，1H)，7.19(d，J=7.9 Hz，lH)，6.73(t，J=9.1Hz，lH)，4.12-4.04(m，lH)，3.28-3.21(m，2H)，2.56-2.50(m，lH)，2.07(t，J=12.0Hz，lH)，1.98- 1.93(m? 1H), 1.82-1.75(m5 1H), 1.62-1.49(m, 1H), 1.41- 1.23(m，2H) 〇 A5 TV-喳啉-2-基乙烷二胺 標題化合物係利用所述之製備A1之方法由2-氯喳啉與1，2-乙 ％ 二胺製成。生產率 65%。4 NMR(400 MHz，MeOH j4) 86188 -33- 200412957 δ 7.8 l(d, /=9.1 Hz, 1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.47(t，/=8.5 Hz， 1H)，7.16(t，J—8.1 Hz，ih)，6.74(d，J=8.9 Hz，1H)，3.55(t， J=6.2HZ，2H)，2.9l(t，>6a Hz 2H)。 八6^甲基-象峻琳士基丙燒-1，3-二胺 k越化合物係利用所述之製備A1之方法由2_氯喹啉與#，_ 甲基-1，3-丙燒二胺製成。生產率61〇/。。lfi nmr(400 MHz，
MeOH〇5 7.87(d，J=9.06 Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.56-7.50(m，1H)，7.22(t，J=7.4 Hz，1H)，6.78(d，/=8.9 Hz，1H)， 3.63(t，J=6.3 Hz，2H)，3.03(t，《7=6.5 Hz，2H)，2.65(s，3H)， 2.02(m? 2H) 〇 A7 TV·甲基_7V_喳啉i基丙烷]，3_二胺 標題化合物係由製備物A6分離出。1H NMR(400 MHz， MeOHJ4)(5 8.03(d，J=9.1Hz、lH)，7.69-7.59(m52H)，7.58-7.52(m，1H)，7.22(t，/=7.4 Hz，1H)，7.08(d，J=9.1 Hz，1H)， 3.88(t，/=6.2 Hz，2H)，3_16(s，3H)，2.94(t，J=6.4 Hz，2H)， 2.02(m，2H) 〇 A8 TV- 氮π比淀-4-基u奎淋-2-胺 標題化合物係利用所述之製備A1之方法由2-氯4 p林與六 氫外!：啶-4-基胺製成。生產率18%。4 NMR(400 MHz， MeOH-d4)(5 7.77(d，J=9.1 Hz，1H)，7.59(d，J=8.3 Hz，1H)， 7.54(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46(t, J=8.5 Hz? 1H), 7.21-7.07(m, 1H)，6.71(d，J=9.8 Hz，1H)，4.13_4.06(m，1H)，3.13(d， /=12.5 Hz, 2H), 2.80(dt, ^/=3.1, 13.7 Hz, 2H), 2.10-2.06(m, 2H)，1.56-1.46(m，2H)。 -34- 86188 200412957 A9 9-甲醯基-9，10_二氫-9，10_甲橋蒽 根據文獻製法製備：Η· Sunagawa等人；Chem· Pharm. Bull. 27(1979)第 1806-1812頁；美國專利號碼4,224,344 Sunagawa 等 人，Sumitomo，Ltd·; 1980年 9 月 23日；美國專利號碼 4,358,620 Sunagawa等人，Sumitomo，Ltd.; 1982年 11月 9日。 A10 (1R，3S)_3-[(第三-丁氧羰基）胺基】環戊基甲烷磺酸酯 ‘ 根據文獻製法由（-)-2-氮雜雙環并[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮製 備（>95% ee) : H. Bergstrand等人；Astra AB; New Pharmaceutically _ Active Compound; WO981 1 103; 1998年 3 月 19 日。
All第三-丁基[(1S，3S)_3-疊氮環戊基]胺基甲酸酯 將NaN3(16.6克、0.25毫莫耳）加至氮氣壓下之（1R，3S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]環戊基甲烷磺酸酯（2〇克、粗產物、 〜0.05莫耳）之DMF之攪拌溶液中。將混合物加熱至50°C、經 18小時（隔夜）。令混合物回溫至室溫並倒至h2〇(200毫升）並 經EtOAc(2 X 400毫升）、200毫升Et20萃取並濃縮。藉急驟 層析純化殘渣[280克矽膠、6 X 22公分管柱以EtOAc/庚烷❿ (2:3 —1:1)為溶離液]提供淡黃色油無需進一步純化即用於下 一步騾之標題化合物（16.5克經DMF污染）。4 NMR(CDC13) _ (5 4.52(bs, 1H), 4.00-4.l〇(m, 2H), 1.98-2.22(m3 3H), 1.62-1.78(m，2H)，1.42-1.52(m，1H)，1.44(s，9H)。
Al2第二-丁基[(1S，3S)-3_胺基環戊基]胺基甲酸醋 令含來自All之第三_ 丁基[(1S，3S)-3-胺基環戊基]胺基甲 酸酯與1.7克Pd-C(10%糊狀）之Me〇H(300毫升）暴露於氫氣之 正壓（氣球）經過一個週末。滤除催化劑並濃縮混合物以提供 -35- 86188 200412957 厚重無色黏稠油之標題化合物（9·5克4 NMR(DMSOd6) “·74(bd，lH)，3.86-3.92(m，lH)，3.28(quintet，lH)，1.73-1.98(m，2H)，1.43_1.59(m，2H)，1.22-1.41(m，1H)，1.36(s， 9H)，1.07-1.20(m， 1H)。13C NMR(DMSO〇 ·· δ 155.0,
77.2， 50.8, 50.0, 42.6, 34.2, 3 1.2, 28.3。LC_MS
[M+H] + 201〇 A13 7V-(6-甲氧基-4-甲基喳啉-2-基）環己烷-1，3-二胺 令2-氯-6-甲氧基_4_甲基喹啉（ΐ·2〇毫莫耳、0·250克）、 l，3-環己烷二胺（3·61毫莫耳、0·412克）、Na(yBu(l·70毫莫 耳、0.162克）、？(1(〇八(〇2(0.02毫莫耳、0.004克）與2-(二-第 三丁基膦）二苯基（〇.〇3 4毫莫耳、0.010克）之甲苯（5毫升）混 合物於氮氣下100°C攪拌24小時。令反應混合物冷卻至室 溫、經含l0/〇NEt3之EtOAc/MeOH5:l稀釋，並直接負載於短 的（〜2公分）矽膠管柱。經含丨％NEt3之EtOAc/MeOH5:1溶 離’生成jl體異構物混合物（〜6:1)之標題化合物（0 241 克）（70%)。4 NMR(400 MHz，MeOHd4)(5 7.52(d，J=9.1 Hz， 1H，主要異構物），7」2(d，>9·1 Hz，1H，次要異構物）， 7.12(dd，J=9.1, 2.8 Hz，1H)，7.05(d，J=2.8 Hz，1H)，6.62(bs， 1H，次要異構物），6.53(bs，1H，主要異構物），4.27(m，1H， 次要異構物），3.88(tt，J=11.6，3.8 Hz，1H，主要異構物）， 3.80(s，3H)，3.02(m，1H，次要異構物），2.76(U，J=11.4，3.8 Hz，1H，主要異構物），2.44(bs，3H，次要異構物），2.42(bs， 3H，主要異構物），2.21(m，1H)，2.02_0.96(m，7H)。13C NMR(101 MHz，MeOH-么，主要異構物）5 156.8，155.9, -36- 86188 200412957 145.3，144.1，127.5，125.1，120.8，114·2，104.8，55.9，50.5, 49.6, 43·5, 35.8, 33.6, 24.3, 1 8·9。LC-MS [Μ+Η] + 286·1。 Α14 TV_(4-曱基喳啉-2-基）環己烷_1，3·二胺 令2-氯-4-甲基喳啉（0.200克、1.13毫莫耳）與1，3-二胺基環 己烷（0·51克、4.5毫莫耳）之3毫升吡啶溶液於單節微波爐中 加熱（2 1 0°C、1小時）。令反應混合物冷卻至室溫並蒸發。令 粗產物經矽膠急驟層析並經之EtOAc/MeOH/Et3N 50:50:1溶 離，生成立體異構物混合物（〜2.7:1)之標題化合物0.24克 (84%) 〇 ln NMR(300 MHz, MeOH-J4) 5 7.7-7.8(m5 1H), 7.58-7.63(m? 1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，6.70(bs，1H，次要 異構物），6.61(bs，1H，主要異構物），4e44(m，1H，次要異構 物），4.06(m，1H，主要異構物），2.48-2.55(m，3H 加 1H，主要 異構物），2.32(m，1H，次要異構物），i.2-2.1(m，8H)。 實例 實例1 ΑΓ-(9，10-甲橋蒽-9(10丑)-基甲基(喹琳_2_基兴ι，2-乙烷二胺 將P〇1-BH3CN(150毫克、於CH2Cl2f預膨脹）加入TV-喹啉_ 2-基·乙烷-1，2-二胺（0.299毫莫耳，0 056克）與9_甲醯基_ 9，1〇-二氫-9，l〇-甲橋蒽（0.225 毫莫耳，〇〇50 克）於 Me〇H__ CH2C12(1:1，含l%HOAc，2·5毫升），並令生成之泥漿於單 節微波爐中100°C、加熱5分鐘。濾除樹脂並以數份ch2C12 與MeOH(l-2毫升）洗之，隨之濃縮濾液。溶殘渣於CH2Cl2(5 -37- 86188 200412957 毫升）’並添加P〇UCHO(140毫克），然後，令該泥漿於室溫 攪拌60分鐘。濾除樹脂並以數份ch2C12(1-2毫升）洗之。濃 縮濾、液’並令殘渣經Si〇2純化（EtOAc: MeOH 9:1)生成0.078 克（88%)標題化合物。NMR(400 MHz，MeOH-d4)5 7.85(d，J=8.9 Hz，1H)，7.56(dd，J=1.2, 9·0 Hz，1H)，7.39(dt， 7=1.4，11.5 Hz，1H)，7.22(d，/=7.3 Hz, 2H)，7.14(dt，J=1.2, 7.9 Hz，1H)，7.12-7.06(m，3H)，6.86(dt，J=1.2, 7·5 Hz，2H)， 6.82-6.75(m，3H)，4.30(s，1H)，4.02(s，2H)，3.80(t，Hz， 2H)，3.39(t，J=5.6 Hz，2H)，2.55(s，2H)。 實例2至實例45係利用實例1所述方法，如說明般令胺與 醛反應來進行。 實例2 #-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基）-7Vf-(3-嘧吩基甲基）-1，3-丙烷 二胺 本化合物係由#_(6_甲氧基-4-甲基-2-喹啉基）-1，3-丙烷二 胺與3_嘧吩甲醛製備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度 乙酸銨緩衝液：5% CH3CN—l〇〇% CH3CN，10分鐘25毫升/分 鐘）以生成生產率34%之標題化合物。1H NMR(400 MHz， DMFd7)5 7.48-7.46(m，lH)，7.45(d，J=9.1Hz，lH)，7.32-7.31(m，1H)，7.17 (dd，J=2.6, 13·5 Hz，2H)，7.13(t，J=4.2 Hz， 1H)，6.67(s，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，2H)，3.53(t，J=6.6 Hz， 2H)，2.69(t，J=6.7 Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.82(quintet，J=6_7
Hz，2H)。 -38- 86188 200412957 實例3 八"（9，1〇-甲橋惠-9(10丑)-基甲基）-7\^-(2_，奎淋基）_；[，3_丙燒二胺 本化合物係由Λ^奎琳-2-基-1，3-丙燒二胺與9_甲醯基_9,1 〇_ 二氫-9，10_甲橋蒽製備，並經Si02純化（cH2Cl2:MeOH 20:1 —10:1、含1%HOAc)以生成50%生產率之標題化合物。 lU NMR(MeOH-(i45 400 MHz) δ 7.85(d5 J=8.9 Ηζ，1Η) 7.57(dd，J=1.4, 9·3 Hz，1H)，7.36-7.32(m，5H)，7.31-7.22(m， 5H)，7.14(t，J=8.0 Hz，1H)，7.01-6.93(m，5H)，6.75(d，J=9.1 Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.21(s，2H)，3.70(t，/=6.4 Hz，2H)， 3.31(t，J=1.4 Hz，2H)，2.65(s，2H)，2.23(quintet，J=6.5 Hz， 2H) 0 實例4 #-(2-喹啉基）-iVf-(3-嘧吩基甲基）-l，3-丙烷二胺 本化合物係由iV-p奎淋-2-基-1，3 -丙燒二胺與3-p塞吩甲酸製 備，並利用HPLC純化（95%0_1莫耳濃度乙酸銨緩衝 液：5%CH3CN—>100% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成生 產率 74%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOHd4)(5 7.86(d，J=8.4 Hz，1H)，7.61(d，J=8.0 Hz，1H)，7.50-7.48(m， 2H)，7.43(t，J=8.5 Hz，1H)，7.27(d，J=8.9 Hz，1H)，7.20(t， J=7.7 Hz，1H)，7.15,7.13(m，1H)，6.75 (d，J=9.5 Hz, 1H)， 4.23(s，2H)，3.65(t，J=6.2 Hz，2H)，3.06(t，>=7·1 Hz，2H)， 2.05(quintet，/=6.4 Hz，2H) o 實例5 7V-(9，10-甲橋蒽-9(10及)-基甲基）-7Vf-(2-喹啉基）_1，4_環己烷二 -39- 86188 200412957 胺 本化合物係由iv-喳啉_2_基環己烷_丨，4_二胺與、甲醯基^ 9，10-二氫-9，l〇-甲橋蒽製備，並利用hplc純化（95%0.1莫耳 濃度乙酸銨緩衝液：5%CH3CN->100%CH3CN，15分鐘25毫升 /分鐘）以生成生產率25%立體異構物混合物之標題化合物。 4 NMR(400 MHz，MeOH-心，主要異構物）5 7.78(d，/=9.1 Hz，1H)，7.59(d，J=8.5 Hz，1H)，7.55(d，J=9.1 Hz，1H)， 7.46(t，J=8.5 Hz，1H)，7.24(d，J=7.7 Hz，2H)，7.16-7.12(m， 3H)，6.97_6.89(m，4H)，6.79 (d，J=8.9 Hz，1H)，4.27(s，1H)， 4.23-4.19(m，1H)，3.67(s，2H)，2.90-2.85(m，1H)，2.51(d， /=1.4 Hz，2H)，1.94-1.85(m，4H)，1.82-1.67(m，4H)。 實例6 7V-[(1-乙醯基-1及-吲嗓-3-基）甲基】甲氧基-4_甲基-2·喹 淋基）-1，3-丙燒二胺 本化合物係由#-(6-甲氧基-4-甲基-2-喳啉基）-1，3·丙烷二 胺與1-乙醯基-3-吲哚甲醛製備，並經Si02純化 (CH2Cl2:MeOH 40:1—2:1)以生成生產率36%之標題化合 物。1H NMR(400 MHz，MeOH-A，主要 rotamer旋轉異構物） δ 8.33(d，J=7.5 Hz，1H)，7.59(d，《7=7.5 Hz，1H)，7.55(s，1H)， 7.31(d，J=7.3 Hz，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.10(d，J=2.8 Hz， 1H)，6.98(dd，J=2.8, 11.9 Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.08(s，2H)， 3-84(s，3H)，3.57(t，J=6.3 Hz，2H)，2.97(t，J=6.6 Hz，2H)， 2.49(s，3H)，2_47(d，J=0.8 Hz，3H)，2.01-1.94(m，2H) 〇 實例7 -40- 86188 200412957 #-(9，10-甲橋蒽-9(10及)_基甲基）_7^-(2^奎啉基）-1，3-環己烷二 胺 本化合物係由，喹啉-2-基環己烷-i，3-二胺與9-甲醯基一 9，10-二氫-9，10-甲橋蒽製備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫 耳濃度乙酸銨緩衝液：5% CH3CN—100% CH3CN，15分鐘25 毫升/分鐘）以生成生產率60%立體異構物混合物之標題化合 物。1H NMR(400 MHz，MeOH-心，主要異構物）57.75(d， J=8.8 Hz，1H)，7.62(d，>8·5 Hz，1H)，7.53(d，J=8.6 Hz，1H)， 7.46(dt，1.2，7·4 Hz，1H)，7.23-7.08(m，5H)，6.95-6.84(m， 4H)，6.68 (d，J=9.0 Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.15-4.05(m，1H)， 3.65(d，J=2.6 Hz，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.53-2.39(m，3H)， 2.13-2.01(m? 2H), 1.91-1.81(m, 2H), 1.60-1.46(m, 1H), 1.29-1.12(m，2H) 〇 實例8 7V-(2_p奎琳基）_7\^-[1-(3_遠吩基）乙基】-1，3_丙燒二胺 本化合物至係由峻琳-2 -基-1，3-丙燒二胺與3-乙酸基口塞 吩製備，但於單節微波爐中140°C、加熱5分鐘，並經Si〇2 純化（CH2Cl2:MeOH 1:0->〇:1)以生成30%生產率之標題化合 物。1H NMR(400 MHz，MeOHd4)(57.80(d，J=9.1 Hz，1H)， 7.58(d，/=7.9 Hz，1H)，7.48-7.37(m，4H)，7.18(t，J=7.4 Hz， 1H)，7.06(d，J=5.0 Hz，1H)，6_70(d，/=8.9 Hz，1H), 4.42-4.38(m，lH)，3.59-3.55(m，2H)，2.91-2.79(m，2H)，2.02-l_93(m，2H)，1.56(d，J=6.7 Hz，3H) 〇 實例9 86188 -41 - 喹啉基W_(3_嘧吩基甲基）+ 3-環己烷二胺 本化合物係由奎啉-2-基環己烷-1，3-二胺與吩甲醛 製備’並利用HPLC純化（95%0.1莫耳濃度乙酸銨緩衝 液··SG/oCHWN—lOO% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成生 產率33 立體異構物混合物之標題化合物。nmr^400 MHz，MeOH-Α，主要異構物）^7.81(d，>8.9 Hz，1H)， 7.58(t，J=9.1 Hz，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)， 6.71(d，J=8.9Hz，lH)，4.12(s，2H)，4.09-4.00(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.59(d，/=11.9 Hz，1H)，2.15(d，J=12.7 Hz， 1H)，2.08 (d，J=14.0 Hz，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.79(s，1H)， 1.57-1.45(m，1H)，1.37-1.21(m，2H)。 實例10 iV-(9，10-甲橋蒽-9(1077)-基甲基）W_(6_甲氧基_4-甲基-2-喹 淋基）-l，3-丙燒二胺 本化合物係由iV- (6 -甲氧基-4 -甲基-2-唆淋基）-i，3-丙燒二 胺與9-甲醯基-9，10-二氫-9，10-甲橋蒽製備，並利用HPLC純 化（95%0·1莫耳濃度乙酸銨緩衝液：5%CH3CN—100% CH3CN，10分鐘25毫升/分鐘）以生成生產率20%之標題化合 物。1H NMR(400 MHz，DMFd7)6 7.36-7.31(m，5H)，7.20(d， J=2.8 Hz, 1H)，7.11(dd，J=11.9, 2.8 Hz，1H)，6.97(d，J=3.0 Hz，2H)，6.95(d，J=3.2 Hz, 2H)，6.65(s，1H)，4.40(s，1H)， 4.01(s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62(t5 /=6.5 Hz? 2H), 3.25-3.21(m，2H)，2.61(s，2H)，2.49(s，3H)，2.14-2.08(m，2H)。 .實例11 86188 -42- 200412957 喳啉基）-ΛΤ-(4,5,6,7-四氫硫雜莕_4_基）_1，3-丙烷二胺 (另外名為TV-喳淋-2_基_W-(4,5,6,7_四氫-1-苯并嘧吩—4-基）-丙烷-1,3-二胺） 本化合物係由，喳啉_2_基-i，％丙烷二胺與‘酮基- 4,5,6,7-四氫硫雜萘製備，但於單節微波爐中12〇。〔、加熱 15分鐘，並經8丨〇2純化（CH2cl2:]V[e〇H 10:0 — 4:1)以生成生 生產率34〇/〇之標題化合物。ijj NMR(400 MHz，MeOH-A〇5 7.82(d，J=9.3 Hz，1H)，7.57(d，/=8.5 Hz，1H)，7.38(t，J=8.3 Hz，1H)，7.22(d，Hz，1H)，7.18,7.12(m，3H)，6.73(d， ^==8.4 Hz，1H)，4.19(t，J=5.9 Hz，1H)，3.76-3.69(m，1H)， 3·56_3·50(ιη，1H)，3.00(t，J=7.2 Hz, 2H)，2.71-2.64(m，1H)， 2.54-2.47(m，lH)，2.09-1.94(m，3H)，1.87_1.78(m，lH)，1.75-I65(m，1H)，1.64-1.56(m，1H) 〇 責例12 W甲基-7Vf-(2-喹啉基）-A^_(3-嘧吩基甲基）4,3-丙烷二胺 本化合物係由TV-甲基-#，-喹淋-2-基丙烷-1，3-二胺與3-嘧 吩甲醛製備，並經Si02純化（CH2Cl2:MeOH 10:0 —4:1)以生 成生產率24%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOH_d4) δ 7.80(d，J=8.8 Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.46(dt，J=1.4, 8.0 Hz，1H)，7.31(dd，J=2.8，7·8 Hz，1H)，7.22(bs，1H)， 7.16(dt，J=1.2，7.4 Hz，1H)，7.06(dd，/=1.2.8，4·7 Hz，1H)， 6.70(d，J=8.8 Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.48(t，/=6.8 Hz，2H)， 2.54(t，/=7.3 Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.90(quintet，J=7.0 Hz， 2H) 〇 -43- 86188 200412957 實例13 W-(2·喹啉基）_Λ^，Λ^_雙（3-嘧吩基甲基）4，弘丙烷二胺 本化合物係由iV-峻琳-2-基-1，3·丙坑二胺與3 -p塞吩甲酸製 備’但於早郎微波爐中11 〇 C、加熱5分鐘，並經S i Ο 2純化 (CH3Cl:MeOH 10:1—>2:1)以生成生產率30%之標題化合物。 lH NMR(400 MHz，MeOHd4) 5 7.82(d，J=8.8 Hz，1H)， 7.60(t，J=7.5 Hz，2H)，7.49(t，J=8.9 Hz，1H)，7.32(m，1H)， 7.23(bs，2H)，7.19(m，2H)，7.10(d，/=4·2 Hz，2H)，6.65(d， /=9.1 Hz，lH)，3.65(s，4H)，3.49(t，J=6.6 Hz，2H)，2.59(t， /=6.6 Hz，2H)，1.91(quintet，J=7.0 Hz，2H)。 實例14 7V-(9，10-甲橋蒽_9(10丑)_基甲基）-7V_甲基-TV，-(2_喹啉基H，3-丙燒二胺 本化合物係由TV-甲基奎淋-2-基丙燒-1，3-二胺與9-甲醯 基-9,10-二氫-9，10_甲橋蒽製備，並經 Si〇jiM(：(CH2Cl2: MeOH 10:0->4:1)以生成生產率11%之標題化合物。1η NMR(400 MHz，MeOH-山）5 7.71(d，J=8.8 Ηζ，1Η)，7.56(d， /=8.2 Hz，2H)，7.45(t，J=7.4 Hz，1H)，7.19-7.14(m，5H)， 6.89-6.83(m5 4H)? 6.40(d, /=8.8 Hz5 1H)5 4.20(s? 1H)5 3.51-3.48(m，4H)，2.76(t，7=6.9 Hz，2H)，2.56(s，2H)，2.43(s, 3H)， l_96-1.89(m，2H) 〇 會例15 7V-(2-喹啉基）-7Vf-[(2,4,6_三甲基苯基）甲基卜1，3_丙烷二胺 本化合物係由奎淋-2-基-1，3 -丙烷二胺與2,4,6-三甲基- • 44- 86188 200412957 芊醛製備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度乙酸銨緩衝 液：5% CH3CN—100% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成 生產率27%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOH-山）5 7.87(d，J=9.0Hz，lH)，7.59(dd，J=9.3，1.6Hz，lH)，7.27-7.23(m，1H)，7·18,7·14(πι，1H)，6.96(s，2H)，6·90 (d，/=8·4 Hz，1H)，6.78(d，J=8.9 Hz，1H)，4.30(s，2H)，3·71 (t，J=6.2 Hz，2H)，3.21 (t，J=6.7 Hz，2H)，2.39(s，6H)，2.31(s，3H)， 2.16(quintet，J=6.5 Hz，2H)。 實例16 7V-(2-苯基乙基）-7VL(2-喹啉基）·1，3-丙烷二胺 本化合物係由，喳啉-2-基-1，3-丙烷二胺與苯乙醛製備， 並利用HPLC純化（95% 0·1莫耳濃度乙酸銨緩衝液：5% CHsCN—lOO% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成生產率 4%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOHd4)57.88(d， J=9.0 Hz，1H)，7.65-7.52(m，3H)，7·30-7·19(ιη，4H)，7.15(d， /=1.7 Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.77(d，J=9.1 Hz，1H)，3_65(t， J=6.3 Hz，2H)，3.22-3.18(m，2H)，3.11(t，J=6.8 Hz，2H)， 2.95-2.91(m，2H)，2.04(quintet，/=6.5 Hz，2H) o 實例17 ΛΚ1-苯并[b]嘧吩-3-基乙基）-7Vf-(2-喹啉基）-l，3_丙烷二胺 本化合物係由，喳啉-2-基-1，3-丙烷二胺與3-乙醯基硫雜 莕製備，但於單節微波爐中120 °C、加熱2x5分鐘，並經 Si02純化（CH2Cl2:MeOH 10:0 —4:1)以生成生產率30%之標 題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)5 7.88-7.80(m， -45- 86188 200412957 2H), 7.77(d, J=8.9 Hz? 1H)? 7.58(s? lH)57.55(dd3 J=1.4, 9.1 Hz, 1H), 7.37-7.27(m, 4H), 7.14(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, >9·2 Hz，1H)，4.70(q，/=6.9 Hz，1H)，3.64-3.52(m，2H)， 3.03-2.97(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，1.98(octet，/=6.7 Hz， 2H)，1.65(d，/=6.6 Hz，3H) 〇 實例18 #-[(3,4-二氯苯基）甲基]喹啉基）-1,3-環己烷二胺 本化合物係由奎琳-2-基環己娱：-1，4-二胺與3,4-二氯苄 醛製備，並利用HPLC純化（95% 0·1莫耳濃度乙酸銨緩衝 液：5%CH3CN—100% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成生 產率66%之立體混合物之標題化合物。1H NMR(400 MHz， MeOHd4,主要異構物）5 7.79((1，</=8.9 112：，111)，7.60-7.53(m，3H)，7.50-7.45(m，2H)，7.31(dd，J=2.0，10·1 Hz， 1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.70(d，J=9.2 Hz，1H)，4.04-3.96(m， 1H)，3.89(s，2H)，2.88-2.81(m，1H)，2.47(d，J=12.1 Hz，1H)， 2.06 (d，/=12.1 Hz，2H)，1.92-1.86(m，1H)，1.80-1.67(m， 1H)，1.54_1.42(m，1H)，1·29-1·12(πι，2H)。 實例19 iV-(9，10-甲橋蒽-9(1077)-基甲基-甲基 喹啉基）-l，3- 丙烷二胺 該標題化合物係由實例14之合成分離出。1H NMR(400 MHz, MeOH-J4) 5 7.90(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.27-7.23(m, 3H), 7.15-7.10(m, 3H)，7.02 (d，J=8.8 Hz，1H)，6.94-6.86(m，4H)，4.26(s，1H)， -46 - 86188 200412957 3.87(t，J二6.9 Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.18(s，3H)，2.85(t，J:6.6 Hz，2H)，2.49(s，2H)，2.01(quintet，/=7.0 Hz，2H)。 實例20 7V-(2-喳啉基）-iVf-(2-嘧吩基甲基）-1,3-丙烷二胺 本化合物係由ρ奎淋-2-基-1，3 -丙fe二胺與2 -p塞吩甲酸製 備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度乙酸銨緩衝 液：5%CH3CN—l〇〇% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成生 產率18%之標題化合物。1H NMR(400 MHz, MeOH_山）5 7-84(d，J=8.9 Hz，1H)，7.60(dd，J=1.7，9·3 Hz，1H)，7·47_ 7.42(m，3H)，7.37(d，J=8.4 Hz，2H)，7·20-7·17(ιη，1H)， 7.1〇(d，J=3.2 Hz，1H)，7.00(dd，J=3.7, 8·4 Hz，2H)，6.74(d， J=9.4 Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.61(t，/=6.5 Hz，2H), 2.96(t， Hz, 2H)，2.00(quintet，/=6.8 Hz，2H) o 實例21 #_(3-呋喃甲基）-7VL(2_喹啉基）-l，3-丙烷二胺 本化合物係由TV- p奎淋-2 -基-1，3 -丙乾二胺與3 -咬喃酸製 備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度乙酸銨緩衝 液：5%CH3CN—100% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成生 產率 21%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOHd4)5 7.86(d, 7=8.4 Hz, 1H)3 7.61(d, /=9.5 Hz, 1H), 7.54(d, J=6.8 Hz, 2H)，7.50-7.41(m，2H)，7.21(t，J=8.1 Hz，1H)，6.75(d， /=9.1 Hz，1H)，6.46(t，/=0·9 Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.64(t， /=6.4 Hz, 2H), 3.02(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.03(quintet, J=6.6 Hz，2H)。 -47- 86188 200412957 實例22 ^【（3,4_二氣苯基）甲基】_7V-甲基_7Vf_(2-喳啉基）-l，3-丙烷二 胺 本化合物係由，甲基_Λ^喳啉—2-基丙烷_1，3_二胺與3,4-二 氯苄酸製備，並經3丨〇2純化（(^2(：12: MeOH 10:0 —4:1)以生 成生產率20%之標題化合物。NMR(400 MHz，MeOH-山） 5 7.79(d，J=9.3 Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.49-7.44(m， 2H)，7.33(d，J=9.3 Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.68(d，*7=8.8 Hz，1H)，3.49(t，J=7.4 Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.52(t，J=7.4 Hz, 2H)，2,22(s，3H)，1.87(quintet，J=7.2 Hz，2H)。 實例23 ΛΜ1-(9，10-甲橋蒽-9(107^)-基甲基）-4-六氫吡啶基卜2-喹啉胺 本化合物係由六氫吡啶基-4-基喹啉-2-胺與9-甲醯基-9，10-二氫-9，10-甲橋蒽製備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫 耳濃度乙酸銨緩衝液：5%CH3CN->100% CH3CN，15分鐘25 毫升/分鐘）以生成生產率53%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，THFd8)^7.77(d，J=9.0 Hz，1H)，7.64(d，J=9.1 Hz， 1H)，7.57(d，J=8.2 Hz，1H)，7.47(t，J=8.4 Hz，1H)，7.27(d， J=6.6 Hz，4H)，7.15(t，J=8.0 Hz，1H)，6.99-6.90(m，4H)， 6.68(d, J=9.0 Hz, 1H)，4.30(s，1H)? 4.22-4.15(m? 1H)， 3.51(s，2H)，3.12(t，/=11.9 Hz，2H)，2·63 (s，2H)，2.52(dt， J=2.6，12.6 Hz，2H)，2.14(d，J=13.2 Hz，2H)，1.59(dq，*7=4.4, 12·7 Hz，2H)。 實例24 -48- 86188 200412957 啕哚_3_基甲基）-7V，_(2_喹淋基）-l，3-丙燒二胺 本化合物係由奎琳-2-基-1，3 -丙燒二胺與⑼嗓-3 -甲酸製 備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度乙酸銨緩衝 液：5%CH3CN—100% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成生 產率 19%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOHd4)5 7.83(d，J=8.9 Hz，1H)，7.63(d，J=8.6 Hz，1H)，7.58(d，J=8.2 Hz，lH)，7.41(d，J=8.5Hz，lH)，7.33-7.29(m，2H)，7.19-7.13(m，3H)，7.06(t，/=7·7 Hz，1H)，6.72(d，/=9.4 Hz，1H)， 4.41(s，2H)，3.66(t，，=6·1 Hz，2H)，3.10(t，J=6.7 Hz，2H)， 2.06(quintet，/=6·6 Hz，2H)。 實例25 #_(2-萘基甲基）_7VL(2_喳啉基）-1,3-丙烷二胺 本化合物係由TV-p奎琳-2-基-1，3-丙二胺與2-茶酸製備， 但反應係利用NaBHsCN於室溫進行（非經單節微波爐加熱） 並經 Si02 純化（CH2C12: MeOH 40:1 — 10:1、含 l〇/〇HOAc)以生 成生產率73%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOH-山) 5 7·91·7·87(ιη，4H)，7.80-7.77(m，1H)，7.61(d，Hz， 1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.27-7.16(m，3H)，6.79(d，J=9.1 Hz， 1H)，4.38(s，2H)，3.68(t，/=6.3 Hz，2H)，3.18(t，J=7.2 Hz， 2H)，2.12(quintet，J=6.6 Hz，2H)。 實例26 W-(2,2-二苯基乙基）-Λ^-(2-喹啉基）-1，3·丙烷二胺 本化合物係由沁喹啉-2-基-1，3-丙烷二胺與二苯乙醛製 備，但反應係利用NaBH3CN於室溫進行（非經單節微波爐加 -49- 86188 200412957 熱）並經 Si02 純化（CH2Cl2:MeOH 30:1 — 10:1、含 1% HOAc) 以生成生產率53%之標題化合物。1H NMR(400 MHz， MeOHd4)5 7.86(d，J=9.1 Hz，1H)，7.61(d，/=7·0 Hz，1H)， 7.45(t，7=8.3 Hz，1H)，7.34-7.19(m，12H)，6.73(d，J=8.9 Hz， 1H)，4.32(t，/=8.0 Hz，1H)，3.75(d，/=8.0 Hz，2H)，3.58(t， J=6.2 Hz，2H)，3.08(t，/=7.2 Hz，2H)，2.05-1.98(m，2H)。 實例27 7V-(1丑-啕哚_3_基甲基）W-(6-甲氧基_4-甲基-2-喹啉基）-1,3-丙烷二胺 本化合物係由#-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基）-1，3-丙烷二 胺與啕哚-3-甲醛製備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度 厶酸銨緩衝液：5% CH3CN—100% CH3CN，15分鐘25毫升/分 鐘）以生成生產率22%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，
MeOH〇(5 7.60(d，J=8.5 Hz，1H)，7.41(d，/=8·2 Hz，1H)， 7.31(s，1H)，7.18-7.02(m，4H)，6.96 (dd，J=2.7，12.0 Hz， 1H)，6.61(s，1H)，4.38(s，2H)，3.84(s，3H)，3.61(t，《7=5.8 Hz， 2H)，3.09(t，J=6.6 Hz，2H)，2.50(d，J=0.8 Hz，3H)，2·04 (quintet，J=6.5 Hz，2H) ° 實例28 W[(3,4-二氣苯基）甲基]-Λ^-(2-喹啉基）-l，3-丙烷二胺
本化合物係由奎淋-2-基-1，3 -丙燒二胺與3,4-二氯爷酸 製備’並利用HPLC純化（95% 0·1莫耳濃度乙酸銨緩衝 液：5% CH3CN—100% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成 生產率44%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOUJcJ 86188 -50- 200412957 7.82(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.58(d, /=8.2 Hz, 1H), 7.50(d, 7=2.2
Hz，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.37(d，J=8.3 Hz，1H)，7.24(dd， /=2.5，10.5 Hz，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.72(d，/=8.9 Hz， 1H)，3.92(s，2H)，3.59 (t，/=7.5 Hz，2H)，2.87(t, J=7.6 Hz， 2H)，1.96(quintet，J=6.7 Hz，2H)。 實例29 八"[(3,4-二氣苯基）甲基]-7\^_(2-〃奎淋基）_1，4-環已娱；二胺 本化合物係由邊琳-2-基ί哀己燒-1，4-二胺與3，4-二氯爷 醛製備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度乙酸銨緩衝 液：5% CH3CN—100% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成 生產率45°/。之異構物混合物之標題化合物。NMR(400 MHz，MeOHd4)5 7.84(d，J=9.1 Hz，1H)，7.65-7.46(m，5H)， 7.35(dd，J=2.0，10.3 Hz，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.82(d， «/=9.1 Hz，1H)，4.20-4.16(m，1H)，3.95(s，2H)，2.92-2.85 (m， 1H)，2_22-2.16(m，1H)，2.02-1.98(m5 2H)，1.89-1.84(m，2H)， 1.79-1.67(m，3H)。 實例30 二-(2-喹啉基）-i，3-丙烷二胺 該標題化合物係由2-p奎淋基-1，3-丙烷二胺之合成物以生 產率 3% 分離出。1H NMR(400 MHz，MeOH-山）ά 7.77(d， J=8.5 Ηζ，2Η)，7.71(d，/=8.9 Ηζ，2Η)，7.55(m，4Η)，7.20(t， J=7.8 Hz, 2H), 6.61(d5 7=8.9 Hz, 2H)? 3.59(bs, 4H), 1.92(bt， J=5.7 Hz，2H)。 實例31 -51 - 86188 200412957 iV-(2^奎琳基）w-(2-喹啉甲基）_ι，3-丙烷二胺 本化合物係由TV-”奎啉_2·基-1，3-丙烷二胺與奎啉-甲醛製 備’並經Si〇2純化（EtOAc:MeOH 1:0 — 0:1)以生成生產率 27%之標題化合物。1η NMR(400 MHz，MeOHd4)(58.23(d， J:8.5 Hz，1H)，7.98(d，J=8.5 Hz，1H)，7.88(d，/=8.1 Hz，1H)， 7.77(d，J=8.9 Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.58-7.47(m，4H)， 7.33(t，J=8.5 Hz，1H)，7.12(t，J=8.0 Hz，1H)，6.69(d，J=8.7 Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.60(t，J=6.6 Hz，2H)，2.87(t，/=6.9 Hz，2H)，1.96(quintet，J=6.7 Hz，2H)。 實例32 iV-[(l-乙醯基-1及_吲嗓-3_基）甲基】峻啦基）-l，3-丙燒二 胺 本化合物係由TV- ρ奎淋-2·基-1，3 -丙燒二胺與1-乙酿基-3-4丨 哚甲醛製備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度乙酸銨緩 衝液：5% CH3CN—100% CH3CN，10分鐘25毫升/分鐘）以生 成生產率25%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，丙酮， 主要旋轉異構物）5 7.77(d，/=8·9 Hz，1H)，7.69(d，/=8.7 Hz， 1H)? 7.61(s, 1H)? 7.57(dd, J=9.3, 1.4 Hz, 1H), 7.52(d, /=8.5 Hz，1H)，7.38(d，J=7-5 Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.10 (d，/=8.9 Hz，2H)，7.02-6.98(m，1H)，6.69(d，J=8.9 Hz，1H)，4.01(s， 2H)，3.64-3.61(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)，2.53(s，3H)，1.90-1.86(m，2H)。 實例33 #-(環丙基甲基）-7Vf-(2-喳啉基）-l，3-丙烷二胺 -52- 86188 200412957 本化合物係由4 -2-基-1，3-丙燒二胺與環丙燒甲酸製 備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度乙酸銨緩衝液：5〇/〇 CHsCN—100% CHsCN, 15分鐘25毫升/分鐘）以生成生產率 17%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOH〇58.07(d， J=8.1 Hz，1H)，7.74(t，J=6.4 Hz，2H)，7.65(t，J=7.8 Hz，1H)， 7.36(t，7=7.5 Hz，1H), 6.93 (d，J=8.7 Hz，1H)，3.67(t，7=6.6 Hz, 2H), 3.16(t，J=7.3 Hz，2H)，2.93(d，J=7.5 Hz，2H)， 2.10(quintet，J=7.3 Hz，2H)，1.12-1.02(m，1H)，0.71-0.67(m， 2H)，0.40-0.37(m，2H)。 實例34 TV_(2-喹啉基嘧吩基甲基）-l，4-環己烷二胺 本化合物係由ΛΓ-ρ奎淋-2-基環己垸-1，4-二胺與3-p塞吩甲酸 製備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度乙酸銨緩衝液：5% CHsCN—100% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成生產率 27%之立體異構物混合物之標題化合物。1H NMR(400 MHz， MeOHd4，主要異構物）5 7.78(d，/=8.9 Hz，1H)，7_58(d， J=8.5 Hz, 1H)? 7.55(dd, J=9.3, 1.2 Hz, 1H), 7.45(t, J=8.5 Hz，1H)，7.35(dd，J=7.9，3.0 Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)， 7.16-7.10(m，2H)，6.78 (d，J=9.1 Hz，1H)，4.18-4.16(m，1H)， 3.81(s，2H)，2.65(septet，J=4.1 Hz，1H)，1.92-1.83(m，2H)， 1.80-1.64(m，5H)，1.64-1.54(m，1H) o 實例35 二苯基]-4-基甲基喹啉基）-l，3-丙烷二胺 本化合物係由，喹啉-2-基-1，3-丙烷二胺與4-二苯基甲醛 -53- 86188 200412957 製備，但反應係利用NaBH/N於室溫進行（非經單節微波爐 加熱）並經 Si02 純化（CH2Cl2:MeOH 30:1 — 10:1、含 p/o HOAc)以生成生產率46%之標題化合物。1η NMR(400 MHz
MeOH〇(5 7.84(d，J=9.2Hz，lH)，7.62-7.56(m，5H)，7.48-7.40(m，5H)，7.36(t，/=7.1 Hz，1H)，7.23(d，J=8.5 Hz，1H)， 7.16(t，J=8.5 Hz，1H)，6.74(d，J=8.5 Hz, 1H)，4.21(s，2H)， 3.66(t，J=5.8 Hz，2H)，3.08(t，/=7.0 Hz，2H)，2.07(m，2H)。 實例36 7V-(6-甲氧基-4·甲基奎4基）_7Vf-[3-(5_甲基_2-吱喃基）丁 基]-1，3-丙烷二胺 本化合物係由#-(6 -甲氧基-4-甲基-2-p奎淋基）-1，3 -丙烷二 胺與3-(5-甲基-2-呋喃基）丁醛製備，並利用HPLC純化（95% 〇·1莫耳濃度乙酸銨緩衝液：5% CH3CN—100% CH3CN，10分 鐘25毫升/分鐘〇以生成生產率46%之標題化合物。1Η NMR(400 MHz，MeOHd4) 5 7.54(d，/=8.9 Ηζ，1Η)，7.22 (dd， J=2.6, 8·7 Hz，1H)，7.19(d，/=2.8 Hz，1H)，6.72(d，J=1.0 Hz， 1H)，5.96-5.94(m，2H)，3.92(s，3H)，3.56(t，J=6.6 Hz，2H)， 2.93-2.88(m，2H)，2.77-2.75(m，2H)，2.66(t，J=7.4 Hz，2H)， 2.53(d，/=0.8 Hz，3H)，2.25(d，/=0.8 Hz，3H)，1.90_1.82(m， 2H)，1.72-1.67(m，1H)，1.21(d，J=7.0 Hz，3H)。 實例37 TV-[[4-(二甲基胺基）苯基]甲基】-Λ^-(2_喳啉基）-l，3-丙烷二胺 本化合物係由，喹啉-2-基-1，3-丙烷二胺與4-二甲基-胺基 苄醛製備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度乙酸銨緩衝 -54- 86188 200412957 液：5%CH3CN—100% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成生 產率22%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOH-山）5 7.85(d，J=9.0 Hz，1H)，7.60 (dd，/=1.5, 9·4 Hz，1H)，7.39(t， J=8.5 Hz，1H)，7.24_7.17(m，4H)，6.74(d，J=9.1 Hz，1H)， 6.70(d，/=9·0 Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.65(t，J=6.2 Hz，2H)， 3.04(t，J=6.6 Hz，2H)，2.94(s，6H)，2.05(quintet，J=6.6 Hz， 2H) 〇 實例38 7V_(1仏吡咯_2-基甲基喹啉基）-l，3-丙烷二胺 本化合物係由iV-n奎淋-2-基-1，3-丙燒二胺與说p各_2_甲趁製 備，並利用HPLC純化（95%0·1莫耳濃度乙酸銨緩衝 液：5%CH3CN—100% CH3CN，10分鐘25毫升/分鐘）以生成生 產率 61%之標題化合物。1η NMR(400 MHz，MeOHJ4)(5 7.86(d，J=9.3HZ，lH)，7.61(dd，J^1.7,9.8HZ，lH)，7.46-7.42(m，1H)，7.22-7.18(m，2H)，6.81(dd，*/=1·5，4·3 Hz，1H)， 6.75(d，J=8.9 Hz，1H)，6.22(dd，J=1.8，5·0 Hz，1H)，6.13(t， /=3.2 Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.66(t，J=6.3 Hz，2H)，3.03(t， «7=6.8 Hz，2H)，2.04(quintet，/=6.5 Hz，2H)。 實例39 ΛΜ3·(5-甲基_2-呋喃基）丁基卜λ^(2_喹啉基，弘丙烷二胺 本化合物係由奎淋-2-基-1,3 -丙燒二胺與3-(5 -甲基-2-咬 喃基）-丁醛製備，並利用HPLC純化（95。/〇 〇·ι莫耳濃度乙酸 銨緩衝液：5%CH3CN—100% CH3CN，10分鐘25毫升/分鐘）以 生成生產率19%之標題化合物。iH NMR(4〇〇 MHz，MeQH_ 86188 -55- 200412957 A)5 7.86(d，J=8.9 Hz，1H)，7.62 (dd，J=1.2，9.3 Hz，2H)， 7.58 (d, /=8.5 Hz, 2H), 7.53-7.49(m, 2H)5 7.24-7.20(m, 1H), 6.76(d, J=9.1 Hz, 1H)5 5.86(d, /=3.0 Hz5 2H), 5.84-5.83(m, 2H)，3.62(t，/=6·4 Hz，2H)，2.98(t，J=6.7 Hz，2H)，2.92」 2.75(m, 4H), 2.18(d, 7=0.8 Hz, 3H), 1.98(quintet? J=6.6 Hz5 3H)，1.90(s，3H)，1·87-1·78(ιη，4H)。 實例40 ΛΜ(5-硝基_3-嘧吩基）甲基】喹啉基）-i，3-丙烷二胺 本化合物係由奎淋-2-基-1，3-丙燒二胺與5-硝基嘍吩-3- 甲酸製備’並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度乙酸铵緩衝 液：5%CH3CN—100% CH3CN，15分鐘25毫升/分鐘）以生成生 產率 64%之標題化合物。1η NMR(400 MHz，MeOH-dJ δ 7.94(d，J=1.7 Hz，1H)，7.87 (d，J=9.1 Hz，1H)，7·78 (d，J=1.0
Hz，1H)，7.61 (d，J=8.5 Hz，1H)，7·48_7·40 (m，2H)，7.20 (t， /=7.4 Hz，1H)，6·76 (d，>8·8 Hz，1H)，4.11 (s，2H)，3.64 (t， /=6.6 Hz5 2H)? 3.03 (t? /=6.8 Hz, 2H)5 2.04 (quintet, J-6.6 Hz，2H)。 實例41 #-(6-甲氧基-4-甲基-2_喳啉基硝基_3-噻吩基）甲基卜 1，3-丙燒二胺 本化合物係由，（6_甲氧基-4-甲基-2-喳啉基）-1，3_丙烷二 胺與5-硝基嘍吩-3-甲醛製備，並利用]^]^純化（95% 〇1莫 耳濃度乙酸銨緩衝液：5%CH3CN—100% CH3CN，10分鐘25 耄升/分鐘）以生成生產率63%之標題化合物。lH nmr(4〇〇 86188 -56- 200412957 MHz，DMF〇6 8.09(d，J=1.8 Hz，1H)，7.87_7.87(m，1H)， 7.46 (d，/=8.9 Hz，1H)，7.19(d，《7=2.8 Hz，1H)，7.15(dd， J=2.8，11·7 Hz，1H)，6.67(d，J=1.0 Hz，1H)，3.88(s，3H)， 3.78(s, 2H), 3.54(t, J=6.6 Hz, 2H), 2.70(t, J=6.1 Hz, 2H), 2.49(d，/=1·〇 Hz，3H)，1.82(quintet，/=6.7 Hz，2H)。 實例42 ， #·(6_甲氧基-4-甲基-2-喹啉基）-7V，-(l丑-吡咯_2-基甲基）-l，3-丙燒二胺 本化合物係由#-(6-甲氧基-4-甲基-2-喳啉基）-1，3-丙烷二 胺與吡咯-2-甲醛製備，並利用HPLC純化（95% 0.1莫耳濃度 乙酸銨緩衝液：5%CH3CN—100% CH3CN，10分鐘25毫升/分 鐘）以生成生產率83%之標題化合物。1H NMR(400 MHz， DMF〇(5 7.56(d，J=8.9 Hz，1H)，7.36 (d，J=2.8 Hz，1H)， 7.31(dd，J=3.0，11·9 Hz，1H)，6,95-6,93(m，1H)，6.86(d， J=0.8 Hz，1H)，6.19_6.17(m，1H)，6.15_6.13(m，1H)，4.13(s， 2H)，4.05(s，3H)，3.71(t，J=6.5 Hz，2H)，2.99(t，J=6.9 Hz，· 2H)，2.66(d，J=0.8 Hz，3H)，2.11-2.l〇(m，2H)。 實例43 ^[(夂^二氣苯基^基卜^^-甲基-^七-喳啉基卜^-丙烷二 胺 該標題化合物係由實例22之合成物分離出。1η NMR(400 MHz，MeOH〇(5 7.93(d，J=9.3 Hz，1H)，7-60(d，J=7.7 Hz， 1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.32(d，J=8.3 Hz，1H)，7.18-7.14(m， 1H)，7.09(dd，J=2.0，10.3 Hz，1H)，6.99(d，《/=9.3 Hz，1H)， 86188 -57- 200412957 3.83(t，/=6.7 Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.12(s，3H)，2.58(t，J=6.7 Hz，2H)，1.91(quintet，/=7.0 Hz，2H)。 實例44 二甲基-3-嘍吩基）乙基】_7V，-(2-喹啉基）-l，3-丙烷二 胺 本化合物係由iV-喹啉_2_基-1，3 -丙烷二胺與3 -乙醯基-2,5-二甲基嘧吩製備，但於單節微波爐中120°C、加熱10分鐘， 並經Si02純化（CH2C12: MeOH 10:0 — 4:1)以生成生產率26% 之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOH-心）5 7.84(d， J=9.1 Hz，1H)，7.61(dd，J=1.7，9·7 Hz，1H)，7.49-7.45(m， 1H)，7·33 (d，J=9.1 Hz，1H)，7.21(t，/=7.8 Hz，1H)，6.72(d， J=9.4Hz，lH)，6.43(s，lH)，4.40(q，J=6.9Hz，lH)，3.71-3.55(m，2H)，2.99-2.83(m，2H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)， 2_06-1.95(m，2H)，1.91(s，3H)。 實例45 #-[1-(2,5-二氯-嘍吩_3_基）_乙基】_^-(2_喳啉基）-1，3_丙燒二 胺 本化合物係由iV- p奎淋-2-基-1，3 -丙抗二胺與1-(2，5 -二氯-p塞 吩-3-基）-乙酮製備，但於單節微波爐中120 °C、加熱5分 鐘，並經Si〇2純化（CH2C12: MeOH 10··0->4:1)以生成生產率 11%之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOHd4)(57.79(d， /=8.8 Hz，1H)，7.56(bt，J=8.0 Hz，2H)，7.49-7.44(m，1H)， 7.16 (dt，J=1.2, 7.4 Hz，1H)，6.70 (s，1H)，6.69(bd，J=9.〇 Hz， 1H)，3.93(q，J=6.7 Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.47(m，1H)， -58- 86188 200412957 2.50(m，2H)，1.81(m，2H)，l.28(d，9 Hz，3H)。 實例46 乙醯基丨哚-3-基）甲基卜n，·喹啉·2_基環己烷4,3- 二胺 令7V-喹啉-2-基環己烷]，3_二胺（1〇1毫莫耳，〇·243克）與 1-乙醯基_1仏吲哚-3-甲醛（〇.63毫莫耳，〇118克）sMe〇H: CH2C12(1:2，含l%HOAe，9毫升）溶液於周圍溫度揽拌i小 時，其後添加NaBH3CN(2.5〇毫莫耳，〇 16克）之MeOfjo 5毫 升）落液。令反應混合物於室溫攪拌，直至經lC/ms顯示起 始材料已消費完為止。添加甲醇（1〇毫升），並濃縮該反應混 合物。令殘渣經Si02純化，先以cH2Cl2:MeOH(95:5)、後為 CH2Cl2:MeOH(9:l)溶離，以生成〇〇95克（37%)立體異構物 混合物之標題化合物（約3:1)。4 NMR(400 MHz，MeOH-山） 5 8.36(d，J=8.1 Hz，1H，主要異構物），8_32(d，J=8.3 Hz，1H， 次要異構物），7.77(d，J=8.9 Hz，1H)，7.63-7.12(m，8H)， 6.73(d，J=8.9 Hz，1H，次要異構物），6 69(d，/==8 9 Hz，1H， 主要異構物），4.42(m，1H，次要異構物），406-396(^, ih， 主要異構物），3.97(8,211，主要異構物），3.96(3，211，次要異 構物），3.00(m，1H，次要異構物），2.82(tt，J=11.2，3.6 Hz， 1H，主要異構物），2.60(s，3H，主要異構物），2.50_2.42(m， 1H)，2.46(s，3H，次要異構物），2·14-1·09(πι，7H)。13C NMR(75 MHz，DMS0〇(5(異構物之混合物）i68.4，156.0, 148.0，137.4，137.2，136.0，129.8，129.4，127.3，125.9, 125.3, 123.5, 123.2, 122.7, 121.8，121.5, 119.0，118.8, 116.7, 86188 -59- 200412957 111.6，111.0，55.4，52.3，48.5，46.0，42.0，41.8，39·5，32.7, 32.6, 3 1.7, 23.9, 22.1，19·9。LC-MS[M+H] + 413。 實例47 (15,35>Λ^(6_甲氧基-4-甲基喳啉-2-基嘧吩基甲基）環 戊烷-1，3-二胺 a) 第三-丁基{(lS，3*S)-3-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）胺基]環 戊基}胺基甲酸酯 令2-氯-6-甲氧基-4-甲基p奎4 (3.33毫莫耳、0.690克）、第 三-丁基[(113^)-3-胺基環戊基]胺基甲酸酯（5·〇毫莫耳、 1.00 克）、Na〇yBu(4.66 毫莫耳、〇·45 克）、Pd(OAc)2(0.33 毫 莫耳、0.075克）與BINAP(0.33毫莫耳、0.207克）之甲苯（30 毫升）混合物於氮氣下100°C攪拌，直至經LC/MS顯示起始材 料已消費完為止。令該反應混合物冷卻至室溫、倒至 Et20(300毫升），並經鹽液洗。然後，令有機層分開、經 Na2S04脫水並蒸乾。令殘渣經Si02管柱純化，經 <：1120：12:]^6〇叫95:5)溶離以生成0.618克（50%)標題化合物。 LC-MS[M+2H] + 373。 b) (lS，3S)-iV-(6-甲氧基-4_甲基喹啉-2-基）環戊烷-1，3_二胺 令第三-丁基{(1&35>3-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）胺 基]環戊基}胺基甲酸酯（1.48毫莫耳、0.550克）與TFA(3毫升） 之CHC13(7毫升）於室溫攪拌6小時。經LC顯示起始材料已消 費完。然後，令該混合物蒸乾。以2當量濃度NaOH溶液將 pH調為10，然後經EtOAc萃取。令有機層分開、經MgS04 脫水並濃縮，以生成〇·4〇〇克（99%)標題化合物。 -60- 86188 200412957 NMR(300 MHz，CDC13)5 7.57(d，1H)，7.16-7.20(dd，1H)， 7.04(d，1H)，6.51(s，1H)，5.24(bs，1H)，4.44(m，1H)，3.86(s， 3H)，3.50(m，1H)，2.73(br，2H)，2.51(s，3H)，2.26(m，2H)， 2.06(m，1H)，1.85(m，1H)，1.41(m，2H)。 c)(lS，3S)-7V-(6-甲氧基-4-甲基峻淋-2-基）-7Vf-(3-p塞吩基甲基） 環戊烷-1，3-二胺 ‘ 令（15\36>尽（6-甲氧基-4-甲基p奎琳·2_基）環戊燒-i，3-二胺 (0.74毫莫耳，0.200克）與遠吩-3-甲酸（〇·74毫莫耳，〇 083 ^ 克）之MeOH:CH2Cl2(l:l，含1% HOAc，5毫升）溶液於周圍 溫度攪拌1小時，其後添加NaBH3CN(1.48毫莫耳，Q.093克） 之MeOH( 1毫升）溶液。令反應混合物於室溫揽拌，直至經 LC-MS顯示起始材料已消費完為止。添加甲醇（5毫升），並 濃縮該反應混合物。溶該殘渣於MeCN並過滤。然後，蒸乾 濾液、溶於MeCN(10毫升）並經製備HPLC(H20:MeCN)純 化，以生成0.180克（95%)標題化合物。4 NMR(300 MHz， CDC13)5 7.58(d，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.19-7.23(dd，1H)，_ 7.13(d， 1H)，7.04-7.08(m，2H)，6.53(s， 1H)，4.75(br， 1H)， 4.38(m，1H)，3.89(s，3H)，3.80(s，2H)，3.33-3.38(m，1H)， 2.54(s，3H)，2.31(m，lH)，1.95-2.08(m，2H)，1.85(m，lH)，1.49-1.53(m，2H)。13C NMR(CDC13) 5 155.6，155.1，144.9，141.7， 128.0，127.8，126.2，124.2，122.0，120.7，111.4，104.0，57.7， 56.0, 52.3, 47.9, 41.2, 32.9, 32.2, 19.6。MS(ESI)368(M+H+)。 實例48 (15,35)_7Υ-(6_ 甲氧基-4-甲基喳啉-2-基）_Λ^_[(1-甲基 86188 -61 - 200412957 哚-3-基）甲基】環戊烷·1，3·二胺 令（15,35)善（6-甲氧基-4 -甲基ρ奎琳-2_基）環戊烷_ι，3-二胺 (0.74毫莫耳，0.200克）與1-甲基4丨哚_3_甲醛（〇·74毫莫耳， 0.118 克）之 MeOH:CH2Cl2(l:l，含 1% HOAc，5 毫升）溶液於 周圍溫度攪拌1小時，其後添加NaBH3CN(1.48毫莫耳， 0.093克）之MeOH(l毫升）溶液。令反應混合物於室溫攪拌， 直至經LC-MS顯示起始材料已消費完為止。添加甲醇毫 升），並濃縮該反應混合物。溶該殘渣於MeCN並過濾。然 後，蒸乾濾液、溶於MeCN(10毫升）並經製備HPLC(H20: MeCN)純化，以生成0.050克（16%)標題化合物。4 NMR(300 MHz, CDC13) 6 7.61-7.68(m, 2H), 7.25-7.30(m, 3H)，7.10-7.15(m，2H)，7.03(s， 1H)，6.56(s， 1H)，4.90(br， 1H)，4.40-4.44(q，1H)，3.98(s，2H)，3.81(s，3H)，3.48(s，3H)， 3.44-3.48(m， 1H)，2.56(s，3H)，2.31-2.35(m， 1H)，2.02- 2.10(m，2H)，1.84-1.91(m，1H)，1.54-1.60(m，2H)。13C NMR(CDC13) δ 155.4, 154.8，144.6，143.0，137.2，127.6, 127.5, 123.9, 121.8, 120.4, 119.1， 118.9, 113.2, 111.0, 109.4, 103.7, 57.4，55.7，52.1，43.2, 40.8, 32.7, 32.6, 3 1.8，19.3。 LC-MS[M+H] + 415。 實例49 7V-[(1-乙醯基-1及-啕嗓_3_基）甲基】甲氧基-4-甲基4琳-2-基）-環己烷-1,3-二胺 令#-(6-甲氧基_4_甲基喳啉-2-基）環己烷-1，3-二胺（0.526 毫莫耳，0.150克）與1-乙醯基-1//-吲哚-3-甲醛（0.53毫莫 -62- 86188 200412957 耳，0.098 克）之 CH2Cl2/MeOH 2:1，含 1% HOAc(5 毫升）之攪 拌溶液添加氰硼氫化鈉（〇·89毫莫耳，0.056克）。24小時 後，濃縮該混合物並經急驟層析純化，以生成0.119克 (50%)標題化合物之主要立體異構物。1H NMR(400 ΜΗζ， CDC13) 5 8.43(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61-7.57(m, 2H), 7.37-7.26(m，3H)，7.19(dd，J=9.1，2·8 Hz，1H)，7.06(d，《7=12.8 Hz， 1H)，6.42(s，1H)，4.88(br，1H)，4.04-3.95(m，3H)，3.86(s， 3H)，2.82(m，1H)，2.58(s，3H)，2.48(s，3H)，2.44-2.38(m， 1H)，2.11-1.82(m，4H)，1.52-l.ll(m，4H); 13C NMR(101 MHz, CDCls) δ 168.6, 155.0，154·7，144.0，143·5，136.2, 130.0，127·9，125.4，124.1，123.7，122.7，121.9，120.0, 119.0，116.8，112·1，103·8, 55.7(2C)，48·7, 42.1，40.1，33.1， 32.8, 24.1，22.4, 19.1; LC-MS[M+H] + 457.3 〇 分離次要立體異構物，並利用HPLC進一步純化（95% 0·1 莫耳濃度乙酸銨緩衝液：5% CH3CN—100% CH3CN，10毫升/ 分鐘）以生成〇·〇27克（11%)次要立體異構物之標題化合物。 !H NMR(500 MHz5 CDC13)(5 8.43(bs, 1H)5 7.62(d, J=7.5 Hz, 1H)，7.57(d，J=9.1 Hz，1H)，7.37-7.25(m，3H)，7.18(d， >8·3Ηζ，1H)，7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.69(bs，1H)， 4.29(bs，1H)，4.01(d，/=13.6 Hz，1H)，3,96(d，J=13.6 Hz， 1H)，3.88(s，3H)，3.03(bs，1H)，2.53(s，3H)，2.52(s，3H)， 1.92-1.4(m，9H); LC-MS[M+H]+457.3。 實例50 iV-(l丑-吲哚-3-基甲基）_7Vf_(6-甲氧基_4-甲基喹啉-2_基）-環己 -63- 86188 200412957 烷-1,3-二胺 該標題化合物係由實例49之合成物分離，並利用HPLC進 一步純化（95%0.1莫耳濃度乙酸銨緩衝液：5〇/〇(^3€1^—100〇/〇 CH3CN，10毫升/分鐘）以生成0.013克（6%)單一立體異構物 之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOHd4) 5 7.62(d， «7=7.9 Hz，1H)，7·53 (d5 /=9.1 Hz，1H)，7.36(d，J=8.3 Hz， 1H)，7.26(s，1H)，7，17-7,09(m，3H)，7.06(m，1H)，6.57(s， 1H)，4.05(s，2H)，3.92(tt，J=11.4, 3·8 Hz，1H)，3.86(s，3H)， 2.86(tt，J=11.3, 3.7 Hz, 1H)，2.49(s，3H)，2.47-2.41(m，1H)， 2_08-2.02(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.52-1.40(m，1H), 1.24-l.ll(m，3H); LC-MS[M+H]+415.3。 實例51 #-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）嘧吩甲基）環己烷4，^ 二胺 將#-(6-甲氧基-4-甲基0奎淋-2-基）環己燒-1，3-二胺（〇.16毫 莫耳，0.046克）之CH2Cl2/MeOH 1:1(1.2毫升）溶液與4吩-3-甲醛（0.12毫莫耳，0.014克）之CH2C12(0.6毫升）溶液與H〇Ac (0.060毫升）加入P〇1-BH3CN(150毫克、於CH2C12中預膨脹、 〇·6毫升）。令生成之泥漿於單節微波爐中10〇t：、加熱5分 鐘。濾除樹脂並以數份與MeOH(l-2毫升）洗之，隨之 濃縮滤液。令殘逢經HPLC純化（95% 0· 1莫耳濃度乙酸铵緩 衝液：5% CH3CN—100% CH3CN，10¾ 升 / 分鐘）以生成 〇〇21 克（39%)立體異構物混合物（〜5:1)之標題化合物。ιΗ NMR(400 MHz，MeOH-A)占 7.56(m，1H，次要異構物）， 86188 -64- 200412957 7,55(d，J=9.1 Hz, 1H，主要異構物），7.44-7.40(m，2H)， 7.33(dd，/=5.0，3.0 Hz，1H，次要異構物），7 25(m，1H，次要 異構物），7.19-7.13(m，3H)，7.07(dd，/=5.0，1.2 Hz，1H，次 要異構物），6.66(bs，1H，次要異構物），6.59(bs，1H，主要異 構物），4.36(m，1H，次要異構物），4.02(s，2H，主要異構物），% 4.01(s，2H，次要異構物），3.94(tt，J=11.5，3.7 Hz，1H，主要 異構物），3.87(s，3H，次要異構物），3.86(s，3H，主要異構 物），3.1〇(m，1H，次要異構物），2.94(tt，J=11.6，3.7 Hz，1H， 主要異構物），2.52-2.46(m，1H，主要異構物），2.52(s，3H，_ 次要異構物），2.50(s，3H，主要異構物），2.34-2.28(m，1H， 次要異構物），2·12-1·15(πι，7H); 13C NMR(101 MHz，MeOH-A，主要異構物）5 156.6，156.2，145.7，143·7，137.9，129.0， 127.5，127.3，125.4，125.2，120.9，114.3，104.9，56.3，56.0， 49.3，45.1，38·9，33.6，31.4，23.9，18.9; LC-MS[M+H] + 382.2 ° 實例52 #-(6-甲氧基-4-甲基喳啉-2-基）[(i-甲基丨哚-3-基）甲 基】環己燒-1，3-二胺 . 將#-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）環己烷-1，3-二胺（0.16毫 莫耳，0.046克）之CH2Cl2/MeOH 1:1(1.2毫升）溶液與1-甲基 4哚-3-甲醛（0.13毫莫耳，0.021克）之CH2C12(0.6毫升）溶液 與 HOAc(0.060 毫升）加入 p〇i_BH3CN(150 毫克、於 CH2C12 中 預膨脹、0.6毫升）。令生成之泥漿於單節微波爐中i〇〇°c、 加熱10分鐘。濾除樹脂並以數份CH2C12與MeOH(l-2毫升）洗 -65- 86188 200412957 之，隨之濃縮濾液。令殘渣經HPLC純化（95% 0·1莫耳濃度 乙酸铵緩衝液：5%CH3CN —> 1 〇〇% CH3CN，1 〇毫升/分鐘）以 生成0.021克（34%)立體異構物混合物（〜6:1)之標題化合物。 H NMR(400 MHz, MeOH-(i4) 5 7.65(d, «/=8.1 Hz, 1H 主要 異構物），7.59-7,55(m，1H，次要異構物），7.54(d，J==9.i Hz， 1H，主要異構物），7.37(d，J=8.3 Hz，1H，主要異構物）， 7.30(d，J=8.3 Hz，1H，次要異構物），7.27(s，1H，主要異構 物），7.23-7.07(m，5H)，7.01_6.97(m，1H，次要異構物）， 6.62〇，出，次要異構物），6.58(8，111，主要異構物），4.36(111， 1H，次要異構物），4.20(s，2H)，3.95(tt，J=11.4, 3.7 Hz，1H， 主要異構物），3.87(3,3115次要異構物），3.85(3,311，主要異 構物），3.78(s，3H，主要異構物），3·59(8，3h，次要異構物）， 3.21(m，1Η，次要異構物），3.07(tt，〇Γ=11·5, 3·4 Ηζ，1Η，主要 異構物），2.58_2.40(m，1Η)，2.51(s，3Η，次要異構物）， 2.49(s，3H，主要異構物），2.18-1.19(m，7H); LC-MS[M-^] + 429.3 ° 實例53 W_(l-苯并吱喃-2-基甲基甲氧基-4_甲基峻啦_2_基）環 己燒-1,3-二胺 將甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）環己烷·ι，3_二胺（0.14毫 莫耳，0.040克）之CH2Cl2/MeOH 1:1(1.2毫升）溶液、苯并呋 喃-2-甲醛（0.13毫莫耳，〇〇18克）之CH2Cl2(〇6毫升）溶液與 H〇Ac(〇.〇6〇 毫升）加入 p〇i-BH3CN(150 毫克、於 CH2C12 中預 膨服、0.6毫升）。令生成之泥漿於單節微波爐中i〇(rc、加 86188 -66- 200412957 熱10分鐘。濾除樹脂並以數份CH2C12與MeOH(l-2毫升）洗 之’隨之濃縮遽液。令殘查經Biotage Horizon 25mm碎膠管 柱純化（線性梯度 EtOAc/MeOH 19:1，含 1 % NEt3->EtOAc/ MeOH 1··1，含 1% NEt3，10 毫升 / 分鐘）以生成 〇·〇ΐ5 克（26%) 立體異構物混合物（〜10:1)之標題化合物。1H NMR(400 MHz，MeOHd4)(5 7.54-7.10(m，7H)，6,68(s，1H，主要異構 物），6.61(s，1H，次要異構物），6.57(s，1H，主要異構物）， 6.47(8，111，次要異構物），4.31(111，111，次要異構物），3.95(8, 2H)，3.95-3.85(m，1H，主要異構物），3.85(s，3H)，2.89(m， 1H，次要異構物），2.72(tt，/=11.2，3·6 Hz，1H，主要異構 物），2.48(s，3H)，2.40-2.34(m，1H)，2.06-1.05(m，7H); LC-MS[M+H]+ 416.2。 實例54 #-(6-甲氧基-4-甲基喳啉-2-基）-iVL(吡啶-2-基甲基）環己烷-1，3_ 二胺
將#-(6-甲氧基-4-甲基p奎淋-2-基）環己燒-1，3-二胺（0· 14毫 莫耳 ’ 0.040 克）之 CH2Cl2/MeOH 1:1(1.2 毫升）溶液、外b 淀-2-甲酸（0.13毫莫耳，0.014克）之CH2C12(0.6毫升）溶液與HOAc (0.060毫升）加入p〇l-BH3CN(150毫克、於CH2C12中預膨脹、 0.6毫升）。令生成之泥漿於單節微波爐中1〇〇它、加熱1〇分 鐘。濾除樹脂並以數份CH2C12與MeOH(l-2毫升）洗之，隨之 濃縮濾液。令殘渣經Biotage Horizon 25 mm矽膠管柱純化 (線性梯度 EtOAc/MeOH 19:1，含 1% NEt3-~>EtOAc/MeOH 1:1，含1°/。NEt3，10毫升/分鐘）以生成〇.〇15克（45%)立體異 86188 -67- 200412957 構物混合物（〜10:1)之標題化合物。1H NMR(400 MHz， MeOH 乂）(5 8.49(m，1H，主要異構物），8 42(m，1H，次要異 構物），7,78(td，J=7.7，1.8 Hz，1H，主要異構物），7.65(td， </=7.7，1·8 Hz，1H，次要異構物），7,52(d，>9」HZ，1H，主 要異構物），7.44(d，J=7.9 Hz，1H，主要異構物），7,37(d， Hz，1H，次要異構物），7.30-7.27(m，1H)，7.23-7.08(m， 2H)，6.64(bs，1H，次要異構物），6.57(bs5 1H，主要異構物）， 4.36(m，1H，次要異構物），3.95-3.87(m，1H，主要異構物）， 3.92(s，2H)，3.86(s，3H，次要異構物），3.85(s，3h，主要異 構物），3.29(m，1H，次要異構物），2.69(tt，J=11.2, 3.7 Hz， 1H，主要異構物），2.50(s，3H，次要異構物），2.49(s，3H，主 要異構物），2.40-2.32(111，1扣，2.08-1.98(111，211)，1.88-l.〇7(m，5H); LC-MS[M+H] + 377.2 〇 實例55 #-(4_甲基喹啉-2-基嘧吩基甲基）環己烷β1，3_二胺 將#-(4-甲基喹啉-2-基）環己烷-1，3-二胺（75毫克，0·29毫 莫耳）之2毫升CH2Cl2/MeOH 1:1溶液與3-ντ塞吩酸（26毫克， 0.23毫莫耳）之1毫升CHsCh溶液與〇·ι〇毫升乙酸加入p〇1_ BH3CN(0.25克、於1毫升CHAh中預膨脹）。令生成之泥漿 於單節微波爐中加熱（100°C、10分鐘）。濾除樹脂並以數份 之1_2毫升CHzCb與MeOH溶液洗之。合併濾液並倒至1克 SCX-2預充填之離子交換管拄，經1〇毫升Me〇H洗，並以含 10% EtsN之MeOH溶離產物。純度並不令人滿意，並令產物 經Biotage Horizon 12 mm矽膠管柱進一步純化（線性梯度 -68- 86188 200412957
EtOAc/MeOH 9:1—EtOAc/MeOH 1:1，10 毫升 / 分鐘），以生成 20毫克（19%)立體異構物混合物（〜3:1)之標題化合物。lH NMR(300 MHz，MeOH〇5 7.68-7.75(m，1H)，7.5-7.6(m， 1H)，7.0-7.5(m，5H)，6.61(bs，1H，次要異構物），6.54(bs， 1H，主要異構物），4.36(m，1H，次要異構物），411(s，2h， 主要異構物），4.09(s，2H，次要異構物），3.95 (m，1H，主要 異構物），3.09(m，1H，主要異構物；次要異構物因MeOH-心 信號影響而模糊），2·35-2·6(πι，4H，其2.48，3H，次要異構 物，與 2·46,3Η，主要異構物），l.i-2.2(m，7Hh13CNMR(75 MHz，MeOHJ4，主要異構物）占179.4，157.3，148.0，146.7, 134.7，130.4， 128.9，128.0，127.0，125.6， 124_8，123.0, 113.9, 68.1，56.4, 44.2, 37.5, 33.1，30.2, 23.8, 18.8。 LC_MS[M+H] + 352.3。 附錄 起始材料名稱/參考號碼 商業起始材料（CAS號碼）:2 -氯p奎淋，612-62-4、2 -氯-6-甲氧 基-4-甲基喳啉，6340_55-2、1，3-二胺基丙烷，109-76-2、乙 晞二胺，1〇7_15_3、1，3-環己烷二胺，3385_2卜5、1，4-環己烷 一胺，3114-70-3、4-胺基六氫p比淀，13035-19-3、#-甲基罐 1，3-丙烷二胺，6291-84-5、3-嘍吩甲醛，498-62-4、3-乙醯基 噻吩，1468-83-3、4-酮基-4,5,6,7-四氮硫雜莕，13414-95-4、 3_乙醯基硫雜莕，1 128-05-8、2-噻吩甲醛，98-03-3、5-硝基 嘍吩-3_甲醛，75428-45-4、3-乙醯基-2,5-二甲基嘧吩，2530-1〇_〇1、1-乙醯基-3-啕哚甲醛，22948-94_3、Η丨嗓-3 -甲醛， -69- 86188 200412957 487_89_8、吡咯_2_ 甲醛，1003-29-8、2,4,6-三甲基_苄醛， 487-68-3、苯乙酸，122-78-1、3,4-二氯苄醛，6287-38-3、2-莕醛，66-99-9、2-喳啉甲醛，5470-96-2、二苯乙駿，947-91-1、4-一苯基甲酸，3218-36-8、4-二甲基胺基芊酸，1〇一 7、3-吱喃酸，498-60-2、3-(5 -甲基-2_吱喃基）丁酸，31704-80-0、5衣丙燒甲路，1489-69-6、1_甲基丨嗓_3_甲酸19012-03-4、苯并吱喃-2 -甲酸，4265-16-1、π 比淀-2-甲酸，1121-60-4、3 -乙醯基-2,5-二氯違吩，36157-40-1;(_)-2-氮雜雙環并 [2.2.1]庚-5-烯-3-酮，79200_56-9與 2-氯-4-甲基 ρ奎琳 634-47- 9 〇 藥理性質 MCH1受體輻射配位體之結合 分析係於穩定表現人類黑色素濃縮激素受體之ΗΕΚ293細 胞所製備之細胞膜進行（MCH1 r)(Lembo等人Nature Cell Biol 1 267-271)。分析係於96槽培養盤樣式進行，終反應體積為 每槽200微升。每槽添加含6，1微克之以結合緩衝液稀釋（5〇 毫莫耳濃度Tris、3毫莫耳濃度MgCl2、0_05°/。胎牛血清 (BSA)與輻射配位體125i-MCH(IM344 Amersham))之膜蛋白 以產生每槽10,000cpm(每分鐘計數）。每槽含2微升以DMSO 製備之適當濃度之競爭性拮抗劑，並令其於室溫靜置60分 鐘。非專一性結合係由與1微莫耳濃度MCH(黑色色濃縮激 素，H-1428 Bachem)保溫後所剩餘者來決定。反應之終止係 藉由使用 Micro96 Harvester(Skatron Instrument, Norway)將 反應轉移至GF/A濾器。濾器係經分析緩衝液洗之。濾器上 -70- 86188 200412957 留存之輻射配位體利用1450 Microbeta TRILUX(Wallac， Finland)定量。 由所有決定之值減去非專一性結合。最大結合係在無任 何競爭者時隨著減去所決定之非專一性結合之值來決定。 將不同濃度之化合物的結合根據下列方程式畫圖。 Y=A+((B-A)/1+((C/x)aD))) 並評估IC5〇，其中 A為曲線底部’亦即最終之最小y值5 B為曲線高原頂部，亦即最終之最大y值， C為曲線中間之X值。此代表當A+B = 100時之EC50對數 值。 D為斜率。 X為起始之X值。 y為起始之y值。 本文所例示化合物之IC5G在上述分析中小於2微莫耳。較 佳化合物之活性小於1微莫耳。例如實例2、29與53之IC50分 別為0.01、0.40與0.56微莫耳。 分析亦於穩定表現大鼠黑色素濃縮激素受體之HEK293細 胞所製備之細胞膜進行（MCHlr)(Lembo等人Nature Cell Biol 1 267-271)。分析係於96槽培養盤樣式進行，終反應體積為 每槽200微升。每槽添加含5微克之以結合緩衝液稀釋（50毫 莫耳濃度THs、3毫莫耳濃度MgCl2、0.05%胎牛血清（BSA) 與輻射配位體 125I-MCH(IM344 Amersham))之膜蛋白以產 生每槽l〇,〇〇〇cpm(每分鐘計數）。每槽含2微升以DMSO製備 -71 - 86188 200412957 之適當濃度之競爭性拮抗劑，並令其於室溫靜置60分鐘。 非專一性結合係由與1微莫耳濃度MCH(黑色色濃縮激素，11-1428 Bachem)保溫後所剩餘者來決定。反應之終止係藉由 使用 Micro96 Harvester(Skatron Instrument，Norway)將反應 轉移至GF/A濾器。濾器係經分析緩衝液洗之。濾器上留存 之輻射配位體利用 145 0 Microbeta TRILUX(Wallac，Finland) 定量。 -72- 86188

Claims (1)

  1. 200412957 拾、申請專利範園： 1· 一種式⑴化合物：
    其中 之C1-4燒氧基或视情 Rl代表視情形經一或多個氟取代 形經—或多個氟取代之CK4烷基， n代表0或1， I·4燒/基或視情形 R2代表梘情形經一或多個氟取代之C 經一或多個氟取代之C14烷氧基， m代表0或1， R3代表Η或Cw烷基， 代表其r代表2或3之埽鏈（(^仏或“代表其分別帶有 R3與R4之兩個氮係經環己基之丨，3或丨，4位置連接於環己 基之環己基或L1代表其分別帶有…與…之兩個氮係經環 戊基，之1，3位置而連接於環戊基之環戊基，而且另外 地’當R5代表9，10-甲橋蒽-9(10//)-基時，-Lln(r4)_基 一起代表經由N-六氫吡啶基之氮連接於L2並經六氫峨唉 環之4位置連接於N-R3之六氫吡啶環，其限制條件為當 R5代表9,10-甲橋蒽-9(1 〇丑)_基時，則r僅為2， R4代表Η或視情形經一或多種下列之基取代之c"燒 86188 200412957 基：芳基或雜芳基， L2代表其s代表1、2或3之一種鍵結或（Ch2)s晞鏈，其 中該烯鏈係視情形經一或多種下列之基取代者·· Cl 4燒 基、苯基或雜芳基， R5代表芳基、雜芳基，或視情形與苯基或雜芳基融合 之C3_8環烷基， 以及其光學異構物與消旋混合物及其醫藥可接受之 鹽， 加上第一個限制條件為，當n為〇、!，而R2為位 於喹啉環4-位置之甲基，而R3為η而R4為Η而L1為（CH2)2 或（CH2)3或1 -，4-壤己虎基而L2為一種鍵結時，則r5非為 4-甲基-峻淋-2-基， 並加上第二個限制條件為，當n為〇、而〇或1，而 R2為位於喹啉環4-位置之C!·3烷氧基，而R3為η或Cl-3燒 基而R4為H^Ci·3燒基而L1為（CH2)3而L2為視情形經一或 多個C!_3烷基或苯基取代之次甲基時，則R5非為視情形 經1、2或3個(：1-4烷基或鹵基取代之苯基、嘧吩基或吲哚 基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri代表c垸氧 基。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2代表 烷基。 4 ·根據先前申請專利範圍任一項中之化合物，其中乙1代表 三次甲基、1，3-環己基或1，4-環己基或當R5代表9，1〇_甲 86188 -2 - 200412957 橋蒽-9( 10//)-基時，L1另外代表次乙基。 5 ·根據先前申請專利範圍任—,中之化合物，其中l 1代表 三次甲基。 6 ·根據先前申請專利範圍任一項中之化合物，其中L1代表 1,3-環己基。 7 ·根據先前申請專利範圍任一項中之化合物，其中L1代表 1，4-環己基。 8 ·根據先前申請專利範圍任一，中之化合物，其中L1代表 1，3-環戊基。 9 ·根據先别申请專利範圍任一項中之化合物，其中R3代表 Η。 10 ·根據先如申请專利範圍任一項中之化合物，其中L2代表 次甲基。 11 ·根據先前申請專利範圍任一項中之化合物，其中R4代表 Η。 12. 根據先前申請專利範圍任一項中之化合物，其中R5代表 苯基、2-萘基或9,1〇_甲橋蒽-9(10//)-基，其個別係視情 形經一或多種下列之基所取代：甲基、氯基、二甲基胺 基或苯基。 13. 根據先前申請專利範圍任一項中之化合物，其中R5代表 4,5,6,7-四硫雜萘_4_基、苯并[b],塞吩-3_基、2-嘧吩基、 3 - p塞吩基、2 -咳喃基、3 -吱喃基、苯并咬喃基、p比淀 基、1//-吡咯-2-基、If蜊哚-3-基或2-喹啉基，其個別 係視情形經一或多種下列之基所取代：硝基、甲基、乙 86188 200412957 醯基或氣基。 14.一種選自下列之化合物： 义（9，10-甲橋蒽-9(10//)-基甲基）-#'-(2-喳啉基）-1，2-乙烷 二胺， #-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基嘧吩基甲基）-1，3-丙烷二胺， #-(9,10-甲橋蒽-9(10//)-基甲基）-7Vf-(2-喳啉基）_1，3_丙烷 二胺， iV-(2-。奎。林基）塞吩基甲基）-1，3-丙虎二胺， #-(9，10-甲橋蒽-9(10//)-基甲基）-#'-(2-喳啉基）-1，4-環己 烷二胺， 7V-[( 1 -乙酿基-1//-4丨嗓-3-基）甲基]-V-(6-甲氧基_4_甲基-2-喹啉基）-1，3-丙烷二胺， #_(9，10_甲橋蒽-9(10i/)_基甲基）-ΛΓ-(2-喹啉基）-1，3-環己 烷二胺， Υ-(2-喳啉基）-y-[l-(3_嘧吩基）乙基]-1，3-丙烷二胺， ΑΚ2-喳啉基嘧吩基甲基）-1，3-環己烷二胺， ，（9，10-甲橋蒽-9(10丑)-基甲基）-#'-(6_甲氧基-4-甲基-2-喹啉基）_1，3_丙烷二胺， #-(2 -u奎淋基）-W-(4,5，6,7-四氮硫雜奈-4 -基）-1，3_丙燒二 胺， 沁甲基_W-(2-喹啉基）-Λ^(3〇塞吩基甲基）-1，3-丙烷二 胺， #-(2-喳啉基）W，W-雙（3-嘧吩基甲基）-1，3-丙烷二胺， ，（9，10-甲橋蔥-9(10//)-基甲基）省-甲基^-(2_喳啉基）_ 86188 -4 - 200412957 1，3-丙烷二胺， ， #-(2-喳啉基）-W-[(2,4,6-三甲基苯基）甲基]-1，3-丙烷二 胺， iV-(2-苯基乙基）奎琳基）-1，3-丙燒二胺， iV-(l-苯并[b]噻吩-3-基乙基）-7V'-(2-喳啉基）-1，3-丙烷二 胺， ，[(3,4-二氯苯基）甲基]-#'-(2-喹啉基）-1，3-環己烷二 胺， 7V-(9，10-甲橋蒽-9(10//)-基甲基甲基ΛΓ-(2-喳啉基）- 1.3- 丙烷二胺， #-(2-喹啉基嘧吩基甲基）-1，3-丙烷二胺， 7V-(3-咬喃基甲基）-#'-(2-峻p林基）-1，3_丙燒二胺’ 7V-[(3,4_二氯苯基）甲基]甲基喹啉基）-1，3-丙烷 二胺， #-[1-(9,10-甲橋蒽-9(10//)-基甲基）-4-六氫吡啶基]-2-喹 淋胺， #-(1//-4丨哚-3-基甲基）-#'-(2-喹啉基）_1，3-丙烷二胺， #-(2-莕基甲基）-W-(2-喹啉基）-1，3-丙烷二胺， #-(2,2-二苯基乙基喹啉基）-1，3-丙烷二胺， (1 ㈤117朵-3-基甲基）-W-(6-甲乳基-4-甲基-2-口奎p林基）- 1.3- 丙烷二胺， ΑΓ-[(3,4-二氯苯基）甲基]_ΑΓ-(2-喳啉基）-1，3-丙烷二胺， ΑΓ-[(3,4-二氯苯基）甲基]W-(2-喹啉基）-1，4-環己烷二 胺， 200412957 二- (2 -ρ奎琳基）-l，3-丙燒二胺’ #-(2-喳啉基）-W-(2-喳啉甲基）-l，3-丙烷二胺， #-[(1-乙醯基-1/ί-β丨哚-3-基）甲基]-W-(2-喹啉基）-1，3-丙 烷二胺， ，（環丙基甲基喹啉基）-1，3-丙烷二胺， · 喳啉基）W-[(3-嘧吩基甲基）-1，4-環己烷二胺， iV-[(l，：T-二苯基）-4-基甲基]-W-(2-喹啉基）·1，3-丙烷二 胺， 康 #-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基）-W-[3-(5-甲基-2-呋喃基） 丁基]-1，3 -丙 二胺’ #-[[4-(二甲基胺基）苯基]甲基]-，-(2-喳啉基）-1，3-丙烷 二胺， ΛΚ1丑-吡咯-2-基甲基）-W-(2-喹啉基）_1，3_丙烷二胺， 7V- [3 - (5 -甲基-2 -咬喃基）丁基]-TV(2-峻p林基）-1，3 -丙燒-一· 胺， #-[(5-硝基-3-嘧吩基）甲基]喹啉基）-1，3-丙烷二春 胺， (6-甲氧基-4 -甲基-2-p奎p林基）-iVf-[(5-硝基-3-ρ塞吩基）甲 基]-1，3-丙烷二胺， #-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基）-W-(17/-吡咯-2-基甲基）-1，3-丙烷二胺， #-[(3,4-二氯苯基）甲基]-#'-甲基-#'-(2-喹啉基）-1，3-丙烷 二胺， #-[1-(2,5-二甲基-3-噻吩基）乙基]-^-(2-喳琳基）-1，3-丙 -6- 86188 200412957 烷二胺， 7V-[l-(2,5-二氯-口塞吩-3_ 基）-乙基]-7V'-(2-喳啉基）-l，3 -丙 烷二胺， ，[(1-乙醯基-li/-吲哚-3-基）甲基]-V-喹啉-2-基環己烷-1，3-二胺， #-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-Λ^-(3-嘧吩甲基）環戊烷-1，3-二胺， #-(6-甲氧基_4_甲基喹啉-2-基）甲基-1/Μ丨哚-3-基）甲基]環戊烷-1，3-二胺， (15\35>#-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-#'-[(卜甲基-1//-蜊哚-3-基）甲基]環戊烷-1,3-二胺， (15^35)-^-(6-甲氧基-4-甲基喳啉-2-基）嘧吩基甲 基）環戊烷-1，3-二胺， #-[(1-乙醯基啕哚_3_基）甲基]甲氧基-4-甲基 喹啉-2-基）環己烷-1，3-二胺， 吲哚-3-基甲基）-ΑΓ-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）環 己燒-1，3 -二胺’ #-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-#'-(3-嘧吩基甲基）環己 燒-1，3 -二胺’ #-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）-#'-[( 1-甲基-1//-吲哚-3-基）曱基]環己烷-1，3-二胺， 苯并呋喃-2-基甲基）-W-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基）環己烷-1，3-二胺， #-(6-甲氧基-4-甲基喳啉-2-基）-V-(吡啶-2-基甲基）環己 烷-1，3-二胺，與 86188 甲基p奎琳-2-基Vap α 、 丞嚯吩甲基）環己烷-υ-二胺， 及其醫藥可接受之鹽。 種根據先則申请專利範圍任一項而做為醫藥使用之式I 化合物。 種醫藥凋配物，包括根據申請專利範圍第1至14項任 員 < 式I化合物，及醫藥可接受之佐劑、稀釋劑或载 體。 H·—種根據申請專利範圍第丨至14項任一項之式以匕合物之 用途，其係在製備治療或預防與肥胖症相關病情之 藥。 _ 1 8· —種治療肥胖症、精神病症、焦慮、焦慮憂鬱症、憂鬱 症、雙極性病症、ADHD、認知病症、記憶病症、精神 分裂症、癲癇與相關病症，與神經病症與疼痛相關病症 * 之方法，包括施予需要之病人藥理有效量之根據申請專 利範圍第1至14項任 < 項之式I化合物。 19·一種根據申請專利範圍第1至14項任一項之化合物，其 係用以治療肥胖症。 20·—種製備式I化合物之方法，包括令其中Ri、r2、R3、 R4、L1、η與m係如先前定義之式II化合物
    與其中R5係如先前之定義’而L2代表在化合物η與化合 86188 200412957 物III反應後，於還原烷化條件下，經還原可生成L2之基 之式III化合物 R—L-0 III 進行反應。 21.—種式II中間產物
    其中 R1、R2、R3、R4 1項之定義。 L1、η與m係根據申請專利範圍第 86188 200412957 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 86188
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