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TW200408390A - Hetero biaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Hetero biaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors Download PDF

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TW200408390A
TW200408390A TW092122130A TW92122130A TW200408390A TW 200408390 A TW200408390 A TW 200408390A TW 092122130 A TW092122130 A TW 092122130A TW 92122130 A TW92122130 A TW 92122130A TW 200408390 A TW200408390 A TW 200408390A
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phenyl
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compound
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Amy Mae Bunker
Mark Anthony Morris
Patrick Michael O'brien
Michael William Wilson
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Warner Lambert Co
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Publication date
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Description

200408390 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雜二芳基衍生物，其會抑制基質金屬蛋白酶 ，且因此可用於治療由於MMP所媒介之組織崩解所造成之 疾病，譬如心臟疾病、心臟機能不全、炎性腸疾病、多發 性硬化、骨與風濕性關節炎、骨或風濕性關節炎以外之關 節炎、心臟衰竭、與老化有關聯之斑點變性、慢性阻塞肺 病、氣喘、齒周膜疾病、牛皮癖、動脈粥瘤硬化及骨質疏 鬆症。 【先前技術】 基質金屬蛋白酶（有時被稱為MMP)係為在大部份哺乳動物 中發現之天然生成酶。MMP之過度表現與活化作用，或MMP 與MMP抑制劑間之平衡缺失，已被指出是在其特徵為胞外 基質或結缔組織崩解之疾病發病中之因素。 基質溶素-1與明膠酶A係為此MMP族群之成員。其他成員 包括成纖維細胞膠原酶（MMP-1)、嗜中性白血球膠原酶（MMP-8)、明膠酶B (92 kDa明膠酶）(MMP-9)、基質溶素-2 (MMP-10)、 基質溶素-3 (MMP-11)、間質溶素（MMP-7)、膠原酶3 (MMP-13) 、TNF- α轉化酶（TACE)，及其他新發現之與細胞膜有關聯之 基質金屬蛋白酶（SatoH.，TakinoT.，OkadaY.，CaoJ.，ShinagawaA·， Yamamoto Ε·及 Seiki M·，/vtowre，1994 ; 370 : 61-65)。此等酶係與多 種由於結缔組織崩解所造成之疾病有關聯，包括一些疾病 ，譬如風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、齒周膜炎 、多發性硬化、齒齦炎、角膜表皮與胃潰瘍、動脈粥瘤硬 86782 200408390 化’新血管内膜增生，其會導致再狹窄與絕血性心臟衰竭 ，及腫瘤轉移。一種用以預防與治療此等及其他疾病之方 法，目前被認為係經由抑制基質金屬蛋白酶，藉以削減及/ 或消除會造成疾病狀態之結缔組織崩解。 在基質金屬蛋白酶中有一個催化用鋅功能部位，其典型上 為抑制劑設計之焦點。經由引進鋅-螯合基之受質修正，已 產生有效抑制劑，譬如肽異羥肟酸酯與含硫醇肽。肽異羥 月亏酸醋與MMP之天然内源抑制劑（TIMP)已被成功地用於治療 癌症與發炎之動物模式。MMP抑制劑亦已用以預防及治療 鬱血性心衰竭及其他心與血管疾病，美國專利案號5,948,78〇。 對於使用目前已知MMP抑制劑之主要限制是其缺乏對任何 特定酶之專一性。最近之資料已確立特定MMP酶係與一些 疾病有關聯，而對其他則無作用。MMP係一般性地以其受 質專一性為基礎作分類，且事實上，MMP-1、MMP-8及MMP· 13之膠原酶亞族群會選擇性地使天然組織間隙膠原分裂， 而因此，係僅與連結至此種組織間隙膠原組織之疾病有關 聯。此係藉由最近發現MMP-13係單獨被過度表現於乳房癌 中，而MMP-1係單獨被過度表現於乳頭癌中所証實（參閱Chen 等人，/jm. 6bc·，2000 ; 122 ·· 9648-9654)。 MMP-13之選擇性抑制劑包括一種被稱為WAY-170523之化合 物，其已由Chen等人報告，如前文出處，2000，及其他化合物 係被報告於PCT國際專利申請案公報WO 01/63244 ; WO 00/09485 ;WO 01/12611 ; WO 02/34726;及 WO 02/34753，以及歐洲專利申 請案EP 935,963與EP 1，138,680中。再者，美國專利第6,008,243號 86782 200408390 係揭示跡13之抑制劑。但是，沒有任何m 或非選擇性抑制劑已被許可及销售，用於治療任何= 物中《疾病。因此，持續需要尋求新穎低分子量化合物， 其係為有效且選擇性之MMP抑制劑，並具有可接受2毒性 /藥效治療指數，以使得彼等易於接受臨床上使用於有:聯 疾病狀態之預防與治療。本發明之一項目的係為提供—組 選擇性MMP-13抑制劑化合物，其特徵是雜二芳基衍生物。 【發明内容】 本發明係提供由式I所定義之雜二芳基衍生之化合物。 因此，本發明之具體實施例，包括： 1· 一種式I化合物
或其藥學上可接受之鹽， 其中： R1與R2係獨立選自： Η ； (VC6烷基； 經取代之Ci -Cg燒基； C2 晞基， 經取代之C2 -C6婦基； C2-C6炔基； 經取代之C2 -C6炔:基； 86782 200408390 〇3(6環烷基； 經取代之c3-c6環烷基； c3 -c6環烷基-(q -c6次烷基）； 經取代之C3 "Ά稼坑基-(Ci -C6次燒基）， 3-至6-員雜環烷基； 經取代之3-至6-員雜環烷基； 3-至6-貝雜每基-(Ci ·Ά次基）， 經取代之3-至6-員雜環烷基-(C! -C6次烷基）； 苯基-(Ci -〇6次fe基）， 經取代之苯基-(q -c6次烷基）； 奈基_(Ci -C6次fe基）， 經取代之莕基-(q -c6次烷基）； 5-，6-，9-及10-員雜芳基-(q -C6次烷基）； 經取代之5-，6-，9-及10-貝雜芳基-(Ci -C6次基）； 苯基； 經取代之苯基； 荅基； 經取代之茬基； 5_，6-，9-及10-員雜芳基； 經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基；
Wckcvq次烷基）； 經取代之圮0-((^(6次烷基）； 苯基； 經取代之苯基； -10- 86782 200408390 茬基； 經取代之萘基； 5-或6-員雜芳基； 經取代之5-或6-員雜芳基； 8-至10-員雜二芳基； 經取代之8-至10-員雜二芳基； 苯基-0-(Ci -Cg次燒基）， 經取代之苯基-CKq -c8次烷基）； 苯基-S-(Ci -Cg次基）， 經取代之苯基各((^ -c8次烷基）； 苯基4(0)-((^ -c8次烷基）； 經取代之苯基-sconce -c8次烷基）； 苯基-S(0)2 -(Ci -c8次烷基）；及 經取代之苯基4(0)2-((^ -c8次烷基） 其中R1與R2不得皆選自： Η ； cvc6烷基； c2-c6烯基； c2-c6炔基；及 c3-c6環烷基； 各R3係獨立選自： Η ； CVC6烷基； 經取代之Cl -C6燒基； -11 - 86782 200408390 C3 -Ce每燒基； 經取代之c3-c6環烷基； 苯基-(Cl -C6次fe基）； 經取代之苯基-(Ci -c6次烷基）； 奈基-(Cl -C6次:fe基）； 經取代之莕基-(Ci -c6次烷基）； 5_，6_，9-及10-員雜芳基-(q -C6次烷基）； 經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基-(q -C6次烷基）； 苯基； 經取代之苯基； 萘基； 經取代之萘基； 5-，6-，9-及10-貝雜方基， 經取代之5-，6-, 9-及10-員雜芳基； S、T、U及W各為C-R4 ;或 8、丁、11及，之一為1^，而8、！1、1；及界中之另外三個為0：_ R4 ;或 S、T、U及W之兩個為N，而S、T、U及W中之另外兩個為 C-R4 ;或 T為C-R4，而S、U及W為N;或 U為C-R4，而S、T及W為N;或 S為C-R4，而T、U及W為N ; 各R4係獨立選自： Η ； 86782 -12- 200408390 F ； ch3 ; cf3 ; C(0)H ； CN ； HO ； CH30 ； C(F)H2 O ； C(H)F20;及 cf30； V為5-員雜次芳基；及 Q係選自： och2 ； N(R6)CH2 ; OC(O); CH(R6)C(0); OC(NR6)； CH(R6)C(NR6); N(R6)C(0); N(R6)C(S); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2 ; SC(O); CH(R6)C(S); -13- 86782 200408390
SC(NR6)； 反式-(H)C=C(H); 順式-(H)C=C(H); CeC ; CH2CeC ; CeCCH2 ; CF2CeC ; CeCCF2 ; Q係選自： och2 ; N(R6)CH2 ; CH(R6)C(0); OC(NR6)； CH(R6)C(NR6); N(R6)C(NR6); 86782 -14- 200408390 N(R6)CH2 ; CH(R6)C(S); SC(NR6)； 反式-(H)OC(H); 順式-(H)C=C(H);
CeCCH2 ; CeCCF2 ;
R5為烷基； R6為H、CVC6烷基、03(6環烷基；3-至6-員雜環烷基；苯基 ;爷基；或5-或6-員雜芳基； X為0、S、N(H)或 N(CVC6 烷基）； 各V1係獨立為C(H)或N ; 各’’經取代’’基團含有1至4個取代基，各獨立在碳或氮原子 上，獨立選自： CVC6烷基； C2-C6烯基； 86782 -15- 200408390 C2 块基， <^3<6環烷基； c3-c6環烷基甲基； 苯基， 苯基甲基； 3-至6-員雜環烷基； 3-至6-員雜環烷基甲基； 氰基； CF3 ； ((VQ 烷基）-oc(o); hoch2 ; (CVQ 烷基）-OCH2 ; h2nch2 ; (CrC6 烷基）-N(H)CH2 ; (q-Q 烷基）2-NCH2 ; N(H)2 C(O); (CVC6 烷基）-N(H)C(0); (C^Q 燒基）2-NC(0); N(H)2C(0)N(H)； (Ci -C6 烷基）-N(H)C(0)N(H); N(H)2C(0)N(CVC6 烷基）； (A -C6 烷基）-NC^CXCONfi -C6 烷基）； (CVC6 烷基）2-nc(o)n(h); (Ci -C6 烷基）2 -Ν0(0)Ν((^ -C6 烷基）； -16- 86782 200408390 n(H)2C(〇)〇 ; (CVCg 烷基）-N(H)C(0)〇； (CVQ 烷基）2-NC(0)0 ; HO ； (CVC6 烷基）-〇; CF3o; cf2 (H)O ; CF(H)2 o ; h2n; ((VC6 烷基）-N(H); (CVQ 烷基）2-N ; o2n; ((^^烷基:^;(CVQ 烷基）-s(o);(cvq 烷基）-s(o)2 ; (CVQ 烷基）2-ns(o)2 ; (Ci -C6 烷基）-S(0)2 -NOHO-QOMCi -C8 次烷基)m (Ci -C6 燒基）-C(0)-N⑻_S(0)2 _(Ci -C8 次烷基)m 其中碳原子上之各取代基可進一步獨立選自 鹵基， H02C;及 OCH2 Ο ’其中各Ο係結合至相鄰碳原子， 其中2個取代基可與彼等均結合之碳原+ 基團C=0 ; ;及 以形成5-員環； 起採用，以形成 86782 -17- 200408390 其中兩個相鄰實質上sp2碳原子可與一個雙基取代基一起採 用，以形成環狀雙基，選自：
R為Η或CVC6烷基； m為整數0或1 ; 其中各5-員雜次芳基係獨立為5-員環，含有碳原子與1至4 個雜原子，選自1個Ο、1個S、1個NH、1個NG-Q烷基) 及4個N，其中Ο與S原子不得皆存在，且其中雜次芳基 可視情況為未經取代，或被1個選自氟基、甲基、羥基、 三氟甲基、氰基及乙醯基之取代基取代； 其中各雜環烷基係為環，含有碳原子與1或2個雜原子，獨 -18- 86782 200408390 儿選自2個Ο、1個S、1個s(〇)、1個s(〇)2、1個n、2個N(H) 及2個Ν((^-ί：6烷基），且其中當兩個〇原子或一個〇原子與 一個S原子存在時，此兩個〇原子或一個〇原子與一個s 原子不會互相結合，且其中該環係為飽和，或視情況含 有一個碳-碳或碳-氮雙鍵； 其中各5-員雜芳基含有碳原子與丨至4個雜原子，獨立選自i 個〇、1個S、1個N(H)、1個N(Cl_C6烷基）及，且各 貝雜芳基含有碳原子與1或2個雜原子，獨立選自N、n(h) 及N(CVC6燒基），且5_與卜員雜芳基為單環狀環；及&與瓜 員雜芳基個別為6,5-稠合與6,6-稠合雙環狀環，其中雙環 2環之2個稠合環中至少⑽為芳族，且其中當〇與3原子 皆存在時，〇與S原子不會互相結合； 其中關於任何(Cl-C6垸基)2_N基團，Ci_C6燒基可視情況和彼 寺所連接之氮原子-起採用，以形成5•或6_胃雜環燒基 ;且 其中上文所列舉之各基團與各取代基係獨立經選擇。 2·根據具體實施例1之化合物，或其藥學上可接受之鹽， 其中V係選自以下基團： |
86782 -19- 200408390
其中X為Ο、S、N(H)或N(CrC6烷基），且V可視情沉為未經 取代，或在C(H)或N(H)處，被1個選自氟基、甲基、幾基、 三氟甲基、氰基及乙醯基之取代基取代。 3·根據具體實施例1之化合物，或其藥學上可接受之職 其中V係選自以下基團： 86782
其中 X為Ο、S、N(H)或N(CrC6烷基），r1H4Ci_C6烷基， 及V可視情沉為未經取代，或在C(H)或N(H)處，被1個選自 -20- 200408390 氟基、甲基、輕基、三氟甲基、氰基及乙酸基之取代基取 代。 4.根據具體貫施例1之化合物，或其藥學上可接受之鹽’ 其中V係選自以下基團：
其中X為0、S、_或N(Cl-C6燒基），γ為〇、，且r4 為11或(^-(：6燒基，及V可視情況為未經取代，或在c⑻或N(H) 處’被i個選自氟基、甲基、幾基、三氟甲基、氰基及乙酿 基之取代基取代。 5.根據具體實施例丨之化合物，或其藥學上可 ， 其中V係選自以下基團： | 86782 -21 - 200408390
且V可視情況為未經 甲基、#基、三氣甲 其中X為Ο、S、N(H)或N((VC6烷基） 取代’或在C(H)處’被1個選自氟基 基、氰基及乙醯基之取代基取代。 6·根據具體實施例1之化合物，或其藥學上可接受之職 其中V係選自以下基團： 1
且V可視情況為未經 甲基、#基、三氟甲 其中X為Ο、S、N(H)或N(CrC6烷基）， 取代，或在C(H)處，被1個選自氟基、 基、氰基及乙醯基之取代基取代。 或其藥學上可接受之鹽， 7.根據具體實施例1之化合物 其中V係選自以下基團：
8·根據具體實施例1之化合物 或其藥學上可接受之鹽， 86782 -22- 200408390 其中 V 為 C(0)N(R5)。 9.根據具體實施例1之化合物，或其藥學上可接受之鹽， 其中V為c(o)o。 10·根據具體實施例1至7中任一項之化合物，或其藥學上可 接受之鹽，其中Q為C = C、CH2C = C或CF2CeC。 11·根據具體實施例1至7中任一項之化合物，或其藥學上可 接受之鹽，其中Q為OC(〇）。 12·根據具體實施例1至7中任一項之化合物，或其藥學上可 接受之鹽，其中Q為N(R6)C(0)。 13·根據具體實施例1至7中任一項之化合物，或其藥學上可 接受之鹽，其中Q為N(H)C(0)。 14. 根據具體實施例1至9中任一項之化合物，或其藥學上可 接受之鹽，其中Q為风11)012或风013)012。 15. 根據具體實施例1至9中任一項之化合物，或其藥學上可 接受之鹽，其中Q為C = CCH2ac三CCF2。 16. 根據具體實施例1至15中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R1與R2之至少一個係獨立選自： 苯基-(q -C6次烷基）；與 經取代之苯基-(q -C6次烷基）； 其中各基團與各取代基係獨立經選擇。 17. 根據具體實施例1至15中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中各R1與R2係獨立選自： 苯基-(q -C6次烷基）；與 經取代之苯基-(q-Q次烷基）； 86782 -23 - 200408390 其中各基團與各取代基係獨立經選擇。 1δ·根據具體實施例1至15中任—项之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R1與R2之至少—個㈣立選自： 5-，6-，9-及10_員雜芳基_(Ci_C6次烷基广盥 經取代之5_，6-,9-及員雜芳基备CV欠垸基）； 其中各雜芳基含有碳原子與1至4個雜原子，獨立選自!個〇 、⑻、Η固N(H)、H_Ci_C6燒基）及4彻，且5-與^ 貝雜♦基為單環狀環，及9_與1〇_員雜芳基個別為…祠合 與Μ-稠合雙環狀環，其中雙環狀環之2個稠合環中至灼 個為芳族，且其中當0與3原子皆存在時，0與S原子不 會互相結合；及 其中各基團與各取代基係獨立經選擇。 19.根據具體實施中任—項之化合物，或其藥學上 可接焚< 鹽，其中各R1與R2係獨立選自： 5-，6-，9-及1〇_員雜芳基_说々次烷基）；與 經取代之5-，6-，9_及1〇_員雜芳基备Q次燒基）； 其中各雜芳基含有碳原子與丨至4個雜原子，獨立選自“固〇 :1個S、1{固_、h@n(Ci_C6燒基）及4個n，且&與& 貝雜芳基為單環狀環，及9_與1〇_員雜芳基個別為…稠合 與6，\稠合雙環狀環，其中雙環狀環之2個稠合環中至w 個為万族且其中當Ο與S原子皆存在時，〇與8原子不 會互相結合；及 其中各基團與各取代基係獨立經選擇。 2〇·根據具體實施例1至15、U及19中任-項之化合物，或 86782 -24- 200408390 其藥學上可接受之鹽，其中以以至少一個係獨 5-，6-及9-員雜芳基_(Ci_C0次烷基）；與 經取代之5-，6-，9-員雜芳基备Q次燒基）； 其中各雜芳基含有碳原子與丨至4個雜原子，獨 、㈣、1個聊叫個·^基）及，幻___ 員雜芳基為單環狀環，及9·員雜芳基為6,5- 狀 ，其中雙環狀環之1個稠合環中至少！個為芳族，且= 當〇與S原子皆存在時，〇糾原子不會互相結合；及 /、中各基團與各取代基係獨立經選擇。 21·根據具體實施合"至15中任一项之化合物， 可接受之鹽，其中R1與R1之至少—個係獨立選自·/、 3-至6-員雜環烷基_(Ci_C6次烷基）；與 經取代之3_至6_員雜環燒基_(CrC6次燒基）； 其中各雜環燒基係為環，含有碳原子與…個雜原子，獨 乂選自 2 個 〇、1 個 S、1 個 S(〇)、1 個 _2、i 個 N、2 個 N(H) 個N((VC6：fe基），且其中當兩個〇原子或—個〇原子盘 一個s原子存在時，該兩_原子或_個⑽子與一個s :子不會互相結合’且其中該環係為飽和，或視情況含 有一個碳-碳或碳·氮雙鍵；及 其中上文所列舉之各基團與各取代基係獨立經選擇。 經 -25- 1 二據具體實施例1至15中任-項之化合物，或其藥學上 接又< 鹽，其中尺1與以1之一係獨立選自： C2 _C6烯基；與 取代之c2-c6烯基。 86782 200408390 23. 根據具體實施例1至15中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R1與R2之一係獨立選自： CVC6烷基；與 經取代之心-心烷基。 24. 根據具體實施例1至15中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R1與R2之一係獨立選自： C2-C6炔基；與 經取代之C2-C6炔基。 25. 根據具體實施例1至15中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R1與R2之至少一個係獨立選自： C3-C6環烷基-(Ci-q次烷基）；與 經取代之C3-C6環烷基-(q-Q次烷基）。 26. 根據具體實施例1至15中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R1與R2之一係獨立選自： C3-C6環烷基； 經取代之C3-C6環烷基； 3-至6-員雜環烷基； 經取代之3-至6-員雜環烷基； 苯基， 經取代之苯基； 莕基； 經取代之莕基； 5-，6-，9-及10-員雜芳基；及 經取代之5·，6-，9-及10-員雜芳基； -26- 86782 200408390 27·根據具體實施例1至15中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R1與R2之一為Η。 28. 根據具體實施例1至27中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中各C「C6次烷基為CH2、C(CH3)2、C(=0)或CF2。 29. 根據具體實施例1至28中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中各C! -C6次烷基為CH2。 30. 根據具體實施例1至29中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中至少一個取代基係選自以下基團： co2h ； C02CH3 ; CH30 ; F ；
Cl ； CN ； cf3 ; ch3s(〇)2 ; CH3 ;或 其中至少兩個取代基為Cl與F、2個F或0CH20，其中各O係 結合至相鄰碳原子，以形成5-員環。 31. 根據具體實施例1至30中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中S、T、U及W各為CH。 32. 根據具體實施例1至30中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中S為C-〇CH3，而T、U及W各為CH。 33. —種式II化合物 -27- 86782 200408390
或其藥學上可接受之鹽， 其中z R1與R2係獨立選自： Η ； CVQ烷基； 經取代之C! -C6、燒基； c2-c6烯基； 經取代iC2-C6烯基； C2-C6炔基； 經取代iC2-C6炔基； C3 -匸6壞基， 經取代之c3-c6環烷基； C3-C6環烷基-(Ci -c6次烷基）； 經取代之C3 -C6環烷基-(Ci -c6次烷基）； 3-至6-員雜環烷基； 經取代之3-至6-員雜環燒基； 3-至6-員雜環烷基-(C! -C6次烷基）； 經取代之3-至6-貝雜?幕基-(Ci 次燒基）， 苯基-(Ci -C6次fe基）， 經取代之苯基-(Ci -c6次烷基）； 奈基-(Ci -Cg次坑基）， -28- 86782 200408390 經取代之莕基-(q -c6次烷基）； 5-，6-，9-及10-員雜芳基-(C! -C6次烷基）； 經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基-(q -C6次烷基）； 苯基； 經取代之苯基； 莕基； 經取代之蕃基； 5-，6-，9-及10-員雜芳基； 經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基； r3 〇-(Ci "Ά次燒基），與 經取代之i^CKCVC^次烷基）； 苯基； 經取代之苯基； 萘基； 經取代之莕基； 5-或6-員雜芳基； 經取代之5-或6-員雜芳基； 8-至10-員雜二芳基； 經取代之8-至10-員雜二芳基； 苯基-CKq -C8次烷基）； 經取代之苯基-C8次烷基）； 苯基-S-(Ci -Cg次燒基）， 經取代之苯基各((^ -c8次烷基）； 苯基4(0)-((^ -c8次燒基）； -29- 86782 200408390 經取代之苯基-sconce -c8次烷基）； 豕基-S(0)2 -(Ci -Cg 次 fe 基），及 經取代之苯基^(0)2-((^ -C8次烷基）； 其中R1與R2不得皆選自： Η ； CVC6烷基； C2-C6烯基； C2 - A块基；及 c3-c6環烷基； 各R3係獨立選自： Η ； cvc6烷基； 經取代之Ci -C6烷基； c3-c6環烷基； 經取代之c3-c6環烷基； 苯基-(Cl -C6次燒基）， 經取代之苯基-(Ci -c6次烷基）； 奈基-(Cl -C6次燒基）， 經取代之奈基-(Cl -C6次燒基）， 5-，6_，9-及10-貝雜方基-(C! -C6次燒基）， 經取代之5-，6_，9·及10-員雜芳基-(Ci -C6次烷基）； 苯基； 經取代之苯基； 莕基； -30- 86782 200408390 經取代之萘基； 5-，6-，9-及10-貝雜方基， 經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基； S、T及U各為C-R4 ;或 S、T及U之一為N，而S、T及U中之另外兩個為C-R4 ;或 S、T及U之兩個為N，而S、T及U之另外一個為C-R4 ; 各R4係獨立選自： Η ； F ； CH3 ； CF3 ; C(0)H ； CN ； HO ； CH30 ； C(F)H2 o ; C(H)F20;及 cf3o ; Q係選自： och2 ; N(R6)CH2 ; OC(O); CH(R6)C(0); OC(NR6)； -31 - 86782 200408390 CH(R6)C(NR6); N(R6)C(0); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2 ; SC(O); CH(R6)C(S)； SC(NR6)； 反式-(H)C=C(H); 順式-(H)C=C(H); C三C ; CH2C = C ; C = CCH2 ; CF2C = C ; V—v v—X 人k 八人
R6為H、CVC6烷基、C3-C6環烷基；3·至6-員雜環烷基；苯基
CeCCF2 ; 86782 -32- 200408390 ;苄基；或5-或6-員雜芳基； X 為 Ο、S、N(H)或 NCCVQ 烷基）； 各V1係獨立為C(H)或N ; 各”經取代’’基團含有1至4個取代基，各獨立在碳或氮原子 上，獨立選自：
CrC6烷基； C2-C6烯基； C2 <6块基； C3 <6壤燒基， c3-c6環烷基甲基； 苯基； 苯基甲基； 3-至6-員雜環烷基； 3-至6-貝雜J募燒基甲基， 氰基； CF3 ； (^-仏烷基）-oc(o); hoch2 ; (CVC6 烷基）-OCH2 ; h2nch2 ; (CVC6 烷基）-N(H)CH2 ; (<^-06烷基）2^〇12 ; N(H)2C(0); (Ci-Q 烷基）-N(H)C(0); -33- 86782 200408390 (cvq 烷基）2-nc(o); N(H)2C(0)N(H); (Ci -C6 烷基）-N(H)C(0)N(H); (Ci -c6 烷基）-NO^qcoi^Ci -c6 烷基）； (q-Q 烷基）2-NC(〇)N(H); (Ci -C6 烷基）2 -NCCCONiq -C6 烷基）； N(H)2C(0)0 ； (q-Q 烷基）-N(H)C(0)〇； (CVQ 烷基）2-nc(o)o ; HO ； ((^-心烷基）·^ ; cf30； cf2 (H)O ; CF(H)20 ; h2n; (CVC6 烷基）-N(H); (CVQ 烷基）2-n ; o2n ; (cvc6 烷基）-s; (cvq 燒基:hS(o); (Ci-cv^iyscoh ; (cvc6 烷基）2-ns(o)2 ; (Ci -C6 烷基）-S(0)2 -NCHyCCOKCi -c8 次烷基）m ;及 -34- 86782 200408390 (q -C6 烷基）-C(0)-N(H)-S(0)2 -(Ci -c8 次烷基）m ; 其中碳原子上之各取代基可進一步獨立選自： 鹵基； H02C ;及 0CH20，其中各Ο係結合至相鄰碳原子，以形成5-員環； 其中2個取代基可與彼等均結合之碳原子一起採用，以形成 基團C=0 ; 其中兩個相鄰實質上sp2碳原子可與一個雙基取代基一起採 用，以形成環狀雙基，選自：
R ； R R R為烷基； -35- 86782 200408390 其中各5-員雜次芳基係獨立為5-員環，含有碳原子與1至4 個雜原子，選自i個〇、！個s、i個NH、i個N^烷基） 及4個N ’其中〇與8原子不得皆存在，且其中雜次芳基 可視情況為未經取代，或被丨個選自氟基、甲基、羥基、 二氟甲基、氰基及乙醯基之取代基取代； 其中各雜環烷基係為環，含有碳原子與丨或2個雜原子，獨 立選自 2個〇、Hss、H@s(〇)、^s(〇)2、h^、2_h) 及2個NA-Q燒基），且其中當兩個〇原子或一個〇原子與 一個S原子存在時，該兩個〇原子或一個〇原子與一個s 原子不會互相結合’且其中該環係為飽和，或視情況含 有一個碳-碳或碳-氮雙鍵； 其中各5_員雜芳基含有碳原子與…個雜原子，獨立選自丄 ㈣、1個S、1個_、：^固呢々垸基）及4個N，且各& 貝雜芳基含有碳原予與liu個雜原子，獨立選自N、卿 = N(q-C6垸基）’且5_與6.員雜芳基為單環狀環；且I與办 貝雜芳基個別為6,5-稠合與6,6_稠合雙環狀環，其中雙環 狀環之2個稠合環中至少⑽為芳族，且其中當〇與§原= 皆存在時，〇與S原子不會互相結合； ，q-C6烷基可視情況和彼 以形成5_或6_員雜環烷基 其中關於任何（C1烷基）2-N基團 等所連接之氮原子一起採用， ;及 其中上文所列舉之各基團與各取代基係獨立經選擇。 34.根據具體實施例33之化合物， ^ 未予上可接f之越 其中Q為oc(o)。 ⑽ 86782 -36- 200408390 35. 根據具體實施例33之化合物，或其藥學上可接受之鹽， 其中Q為OCH2。 36. 根據具體實施例33之化合物，或其藥學上可接受之鹽， 其中 Q 為 N(R6)C(0)。 37. 根據具體實施例33之化合物，或其藥學上可接受之鹽， 其中 Q 為 N(H)C(0)。 38. 根據具體實施例33之化合物，或其藥學上可接受之鹽， 其中 Q 為 N(R6)CH2。 39. 根據具體實施例33之化合物，或其藥學上可接受之鹽， 其中Q為N(H)CH2。 40. 根據具體實施例33之化合物，或其藥學上可接受之鹽， 其中 Q 為 N(CH3 )CH2。 41. 根據具體實施例33之化合物，或其藥學上可接受之鹽， 其中 Q 為 C = C、CH2CeC、C = CCH2、CF2C = C 或 CeCCF2。 42. 根據具體實施例33至41中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R1與R2之至少一個係獨立選自： 苯基-(q -C6次烷基）；與 經取代之苯基-(q -C6次烷基）； 其中各基團與各取代基係獨立經選擇。 43. 根據具體實施例33至41中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中各R1與R2係獨立選自： 苯基-(CVG次烷基）；與 經取代之苯基-(q -C6次烷基）； 其中各基團與各取代基係獨立經選擇。 -37- 86782 2UU4U8390 44.根據具體實施例33至41中任— ，、又化合物，或其藥學上 可接文 < 鹽，其中Rl與r2 y 個係獨立選自： 5-，6-，9-及1〇_員雜芳基_(Ci_C6次烷基”與 經取代之5-，6-，9_及權芳基私弋次燒基 芳基含有碳原子與1至4個雜原子，獨立選自咖 ……、1個N(H)、1個N(Cl弋烷基）及4個N，且5_與6_ 員雜芳基為單環狀環，及9_盘 q 人 及^，、瓜男雜芳基個別為6,5-稠合 與6,6-稠合雙環狀環，其中 ^又$衣狀裱<2個稠合環中至少1 個為万族’且其中當〇與8原 會互相結合;及 予自存在時，⑽S原子不 /、中各基團與各取代基係獨立經選擇。 45·根據具體實施例33至41中任一 可接趟甘山 /、艾化合物，或其藥學上 丟又I夏，其中各R1與R2係獨立選自·· 5-，6-，9-及10-員雜芳次燒基與 經取代之5_，6、9-及10_員雜芳Lev欠燒基）； 其中各雜芳基含有碳原子與⑴個雜原子，獨立選自"㈣ 個s 1個N(H)、1個N(Cl_c6燒基）及，且5_盘6 轉芳基為單環狀環，及9_與㈣雜芳基個別為W稠合 ⑽-稠合雙環狀環，其中雙環狀環之2個稠合環中至少工 個為芳族，且其中各 甲田〇 /、S原子白存在時，0與S原子不 會互相結合；及 1 其中各基團與各取代基係獨立經選擇。 46.根據具體貫施例3 甘一姐 44及45中任一項之化合物，或 其樂學上可接受之鹽，並中丨 ，、甲K鉍R又至少一個係獨立選自： 86782 -38- 200408390 及9-員雜芳基_(Ci_Q次燒基）；盘 經取代之W，9-員雜芳基呢乂次垸基）； 其中各雜万基含有碳原子與個雜原子，獨立選自工個〇 個S 1個n(H)、1個N(Ci 烷基）及4個N，且5-與6-員雜芳基為單環狀環，及9·員雜芳基為6,5_稠合雙環狀環 其中雙環狀環之2個稠合環中至少“固為芳族，且其中 當〇與S原子皆存在時，〇與8原子不會互相結合；及 其中各基團與各取代基係獨立經選擇。 47·根據具體實施例33至“中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R、r2之至少一個係獨立選自·· 3-至6-員雜環烷基_(Ci_C6次烷基）；與 經取代之3_至6-員雜環烷基_(Ci<：6次烷基）； 其中各雜環燒基係為環，含有碳原子與⑷個雜原子，獨 立選自 2個〇、Hss、靡⑼、Has(〇)2、 及項心々燒基），且其中當兩個〇原子或一個〇原子與一 個S原子存在時，該兩個〇原子或一個〇原子與一個$原 子不會互相結合，且其中該環係為飽和，或视情況含有 一個碳-碳或碳-氮雙鍵；及 其中上又所列舉之各基團與各取代基係獨立經選擇。 48.根據具體實施例33至41中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中尺1與112之一係獨立選自： C2 -Cg缔基；與 I取代之C2 -C6締基。 49·根據具體實施例33至41中任一項之化合物，或其藥學上 86782 -39- 200408390 可接受之鹽，其中R1與R2之一係獨立選自： CVQ烷基；與 經取代之Ci -C6烷基。 50. 根據具體實施例33至41中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R1與R2之一係獨立選自： C2 _C6块基，與 經取代iC2-C6炔基。 51. 根據具體實施例33至41中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R1與R2之至少一個係獨立選自： C3-C6環烷基-(Ci-q次烷基）；與 經取代之C3-C6環烷基-(q-Q次烷基）。 52. 根據具體實施例33至41中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中R1與R2之一係獨立選自： C3-C6環烷基； 經取代之C3-C6環烷基 3-至6-員雜環烷基； 經取代之3-至6-員雜環烷基； 苯基； 經取代之苯基； 莕基； 經取代之萘基； 5-，6-，9-及10-員雜芳基；及 經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基； 53. 根據具體實施例33至41中任一項之化合物，或其藥學上 -40- 86782 200408390 可接受之鹽，其中R1與R2之一為Η。 54_根據具體實施例中任一項之化合物33至53，或其藥學上 可接受之鹽，其中gCVQ次烷基為CH2、C(CH3)2、C(=0)或CF2。 55. 根據具體實施例33至54中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中各C! -C6次烷基為CH2。 56. 根據具體實施例33至55中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中至少一個取代基係選自以下基團： co2h ； C02CH3 ; CH30 ; F ；
Cl ； CN ； CF3 ; CH3S(0)2 ; CH3 ;或 其中至少兩個取代基為α與F、2個F或0CH20，其中各0係 結合至相鄰碳原子，以形成5-員環。 57. 根據具體實施例33至56中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中S、T及U各為CH。 58. 根據具體實施例33至57中任一項之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，其中S為C-OCH3，而T與U各為CH。 59. 根據具體實施例33之化合物，其係選自： 4-({3-[2-(4-甲氧基-卞基）-2H-四。坐-5-基]•苯甲廳胺基}•甲基）-苯 -41 - 86782 200408390 甲酸甲酯； 4-({3-[2_(4-甲氧基-苄基）-2H-四唑_5_基]-苯甲醯胺基}-甲基）-苯 甲酸； 4-({3_[2-(3-甲氧基-苄基）-2H-四唑-5-基]-苯甲醯胺基}甲基 >苯 甲酸甲酯； 4-({3-[2-(3-甲氧基-爷基）-2H-四唑-5-基]-苯甲醯胺基卜甲基）_苯 甲酸； 3-[2-(4-甲氧基-宇基）-2H-四吐-5-基]-N-(4-嗎福琳_4_基甲基 基）-苯甲醯胺； 3-[2-(4-甲氧基--^基）-2H-四峻-5-基]-N-(3-三氣甲基-字基）_苯甲 醯胺； N-苄基-3-[2_(4-甲氧基-爷基）-2H-四唑-5-基]-苯甲醯胺； 3- [2-(4-甲氧基-苄基）-2H-四唑-5-基]_N-(2_三氟甲基-苄基 >苯甲 醯胺；及 N-(4-甲氧基-苄基）-3-[2_(4_甲氧基_苄基）-2H_四唑_5_基苯甲醯 胺；或 其藥學上可接受之鹽。 60·根據具體實施例33之化合物，其係選自： 4_({3-[2-(4-氟彳基）-2H-四唑-5-基]_苯甲醯胺基}_甲基）_苯甲酸 甲酯； 4- ({3-[2-(4-氟_节基)-211_四唑-5_基]-苯甲醯胺基卜甲基）_苯甲酸； 4_({3-[2_(3_氟彳基）_2H-四唑-5-基 >苯甲醯胺基卜甲基）_苯甲酸 甲酯； 4-({3-[>(3-氟_节基)-2私四嗤彳基]-苯甲酿胺基卜甲基苯甲酸； 86782 -42- 200408390 Ν·(3-氯基-4-氟；基）-3-[2-(4-甲氧基4基）_2H•四唑-5•基]_苯甲 醯胺； N-(2,3_二氟-苄基）-3_[2-(4-甲氧基·苄基）_2H-四唑-5-基]-苯甲驢 胺；及 N_(4-氟-苹基>2_甲氧基糾2_(4_甲氧基_爷基四唑士基]_苯 甲醯胺；或 其藥學上可接受之鹽。 61·根據具體實施例33之化合物，其係指稱： Ν-芊基-3_[2-(4-氰基-爷基）_211_四峻-5-基]-苯甲酸胺；或 其藥學上可接受之鹽。 62.根據具體實施例33之化合物，其係指稱： 4-{[3-(2-ρ塞吐-2-基甲基-2Η-四吐-5-基）-苯甲酿胺基]-甲基卜苯 甲酸甲酯；或 其藥學上可接受之鹽。 63·根據具體實施例33之化合物，其係選自： 4_{[3-(2-丁 -2-稀基-211_四吐-5-基）-苯甲酸胺基]-甲基卜苯甲酸 甲酯； Ν-卞基-3-(2-丁 -2·缔基-2Η-四嗅-5·基）-苯甲酸胺；及 3-(2-丁 -2_烯基-2H-四峻-5-基）-N_(3-甲氧基-罕基）_苯甲酸胺； 或 其藥學上可接受之鹽。 64.根據具體實施例33之化合物，其係選自·· 3-[2-(4-甲氧基-爷基）-2H-四吨-5-基]-N-p塞吃-2-基甲基-苯甲酸 胺； -43- 86782 200408390 N-2，l，3-苯并噻二唑-5-基甲基各[2-(4-甲氧基；基）-2H-四唑-5- 基l·苯甲醯胺； 3_1>(4-甲氧基·爷基）-2H_四唑-5-基]-N-(2_甲氧基比啶-4-基甲 基 >苯甲醯胺； 3- [2-(4-甲氧基-爷基）-2H-四唑-5-基]·Ν—比啶-4-基甲基-苯甲醯 胺； N-l，3-苯并二氧伍圜烯-5-基甲基各[2_(4_甲氧基_芊基）-2Η•四 唑_5-基]-苯甲醯胺；及 Ν-吱喃-2-基甲基-3-[2-(4_甲氧基-爷基）-2Η-四峻-5-基]-苯甲驢 胺；或 其藥學上可接受之鹽。 65·根據具體實施例33之化合物，其係選自： 4- (5-{3-[〇比啶-4-基甲基）-胺甲醯基]-苯基卜四唑_2_基甲基）_苯 甲酸； 4·(5_{3_[(吡啶_3_基甲基）-胺甲醯基]-苯基l四唑基甲基）_苯 甲酸；及 4 (5-{3-[(2-甲氧基^比淀冰基甲基）-胺甲酸基]-苯基卜四吐基 甲基）-苯甲酸；或 其藥學上可接受之鹽。 66. 根據具體貫施例33之化合物，其係指稱： 3-[2-(4-甲氧基_苄基）-2Η<_四唑·5_基]專(2_吡啶冬基_乙基）_苯甲 醯胺；或 其樂學上可接受之鹽。 67. 根據具體實施例33之化合物，其係指稱： 86782 -44- 200408390 N-異丙基-3-[2-(4-甲氧基-宇基唑-5-基]-苯甲醯胺；或 其藥學上可接受之鹽。 68.根據具體實施例33之化合物，其係指稱： 3- [2<4-甲氧基-芊基）_2凡四唑净基]-Ν_(1_苯基_乙基）_苯甲醯胺 ;或 其樂學上可接受之鹽。 69·根據具體實施例33之化合物，其係指稱： 4- (5-{3-[(甲基—比啶-3-基甲基）-胺甲醯基]-苯基卜四唑-2-基甲 基苯甲酸；或 其藥學上可接受之鹽。 70·根據具體實施例33之化合物，其係選自： 4-({2-甲氧基-5_[2-(4-甲氧基基）_2Η-四唑-5-基]-苯甲醯胺基 }-甲基）-苯甲酸； 4-({2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基）-2Η-四唑-5-基]-苯甲醯胺基 卜甲基）-苯甲酸；及 2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-字基）-2Η-四唑-5-基]_Ν-(4-三氟甲基-芊基）-苯甲醯胺；或 其藥學上可接受之鹽。 71·根據具體實施例33之化合物，其係指稱： 苄基{3-[2-(4-甲氧基-辛基）-2Η-四吐-5-基]-爷基}-胺鹽酸鹽； 或 其藥學上可接受之鹽。 72.根據具體實施例33之化合物，其係選自： (4-甲烷磺醯基-苄基）-{3-[2-(4-甲氧基-苄基）-2Η-四唑-5-基]-芊 -45- 86782 200408390 基}-胺；與 4-({3-[2-(4-甲氧基-苄基）-2H-四唑-5-基l·苄胺基卜甲基）-苯甲酸 ;或 其藥學上可接受之鹽。 73.根據具體實施例33之化合物，其係選自： 4-{3-[2-(4-甲氧基-爷基）_2H-四峡-5-基]_爷氧基甲基}-苯甲酸 ;與 4-{3-[2-(4-甲氧基-苄基）_2H-四唑-5-基]-芊氧基}-苯甲酸；或 其藥學上可接受之鹽。 74·根據具體實施例33之化合物，其係選自： 4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基苯基四唑_2_基甲基卜苯甲酸；與 4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）_丙小決基]_苯基卜四唆基甲基 >苯甲酸 ;或 其藥學上可接受之鹽。 75.根據具體實施例33之化合物，其係指稱： 4-{5-[3-(3-甲基-3-苯基-丁小块基 >苯基]_四唑冬基甲基卜苯甲 酸；或 其藥學上可接受之鹽。 76·根據具體實施例33之化合物，其係指稱： 4-{5-[3-(3-咪唑-i-基_丙小炔基）·苯基]_四唑_2_基甲基卜苯甲酸 ;或 其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面為式I化合物，其係選自： 4-(5-{3-|>(4-氟苯基)_丙+炔基 >苯基}_四唑_2_基甲基)_苯甲酸； 86782 -46- 200408390 [4_(5-{3-[3-(4-氟苯基）-丙-1·決基]-苯基卜四嗤-2-基甲基）-苯基]- 醋酸； 1- [4·(5_{3-[3·(4_氟苯基）-丙小決基]-苯基}-四唑-2-基甲基）-苯基 ]-環丙烷羧酸； 4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）-丙-1-炔基]-苯基卜四唑-2-基甲基）-苯甲醯 胺； 4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）-丙小炔基]-苯基卜四唑-2-基甲基）-2-甲基-苯甲酸；及 4-(5-{3-[3-(4-鼠冬基）-丙-1-块基]-苯基}-四唆-2-基甲基）環己乾 羧酸；或 其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面為式I化合物，其係選自： 2- (5-{3-[3-(4-氟苯基）_丙小炔基]-苯基}_四唑_2_基甲基）』号唑_4_ 叛酸；與 2-(5-{3-[>(4-氟苯基）_丙小块基]_苯基}_四唆_2_基甲基）<塞吐-4-羧酸；或 其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面為式Ϊ化合物，其係選自： 4-{5-[2-(4-氟-卞基胺甲驢基）-6_甲基-p比淀—4-基]•四唆_2_基甲 基}-苯甲酸； 4-{5-[2-(3,4-二氟·节基胺甲醯基卜吡啶-4-基]-四唑_2_基甲基}_ 苯甲酸； 4 {5 [2 (3,4 一氣-卞基胺甲酸基）-6-甲基比淀-4-基]»四嗤基 甲基}•苯甲酸；及 86782 -47- 200408390 4-(5-{2-[(2,3-二氫-苯并呋喃_5_基甲基 >胺甲醯基p比啶冰基卜 四唆-2-基甲基）_苯甲酸；或 其藥學上可接受之鹽。 本發明之另 方面為式I化合物，其係選自： 4-(5-{3_[5·(4-氯苯基冲，^]嘮二唑_2_基]-苯基卜[ι，3,4]噚二唑-2- 基）-苯甲酸； 4-(5-{3-[5-(4_氯苯基）·[ι，3,4]遠二吐-2-基]-苯基}-[1，3,4]4 二峻-2-基甲基）-苯甲酸； 4-(2-{3-[5-(4-氯苯基）_[1，3,4]哼二唑-2·基]-苯基}-吟唑-5-基）-苯 甲酸； 4-(2·{3-[5-(4-氯苯基）-嘮唑-2-基]-苯基}-噚唑-5-基）-苯甲酸； 4-(5-{3-[5-(4-氯苯基）-崎口坐-2-基]-苯基}-[1，3,4]0号二峻_2_基甲基 )-苯甲酸； 4-(5-{3-[5-(4-氯苯基）-[1，3,4]噚二唑-2_基]-苯基}-[1，3,4]嘧二唑-2- 基）-苯甲酸； 4-(5-{3-[5-(4-氯苯基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]-苯基嘧二唑-2- 基甲基）-苯甲酸； 4-(5-{3_[5_(4-氣苯基）-哼吐-2-基]-苯基}·[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯 甲酸； 4-(5-{3-[5_(4-氣苯基 >[1，3,4]嘧二唑-2-基]-苯基 HU4],塞二唑-2-基）-苯甲酸； 4-(2-{3-[5-(4-氯苯基>[U，4]嘧二唑-2-基]-苯基卜噚唑-5-基）-苯 甲酸；或 其藥學上可接受之鹽。 86782 -48- 200408390 77· —種醫藥組合物，其包含根據具體實施例工之式i化合物 或其藥學上可接受之鹽，與藥學上可接受之 .^ 你7又义戰劑、賦形劑 或稀釋劑一起混合。 78.根據具體實施例77之醫藥組合#，其包含根據具體實施 例2至76中任一項之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，與 藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑一起混合。 凡一種在動物中抑制MMP-13酶之方法，其包括對該動物投 予MMP-13抑制量之根據具體實施例1之式I化合物，Λ或其藥 學上可接受之鹽。 8〇·根據具體實施例79之方法，其中式〗化合物係根據具體實 施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 81· —種治療藉由MMP-13酶所媒介疾病之方法，其包括對耒 有此種疾病之病人投予無毒性有效量之根據具體實施例 式I化合物，或其藥學上可接受之鹽。 82·根據具體實施例81之方法，其中幻化合物係根據具體實 施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 83. —種治療關節炎之方法，其包括對患有關節炎疾病之病 人投予無毒性抗關節炎有效量之根據具體實施例1之式I化 合物，或其藥學上可接受之鹽。 84. 根據具體實施例83之方法，其中式〗化合物係根據具體實 施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 、 85· —種治療骨關節炎之方法，其包括對患有骨關節炎之病 人投予無毒性有效量之根據具體實施例丨之式〗化合物，= 其藥學上可接受之鹽。 或 86782 -49- 200408390 紙根據具體實施例85之方法，其中幻化合物 施例2至76中任-项，或其藥學上可接受之鹽。 ^ 二:广濕性關瞻方法’其包括對患有風濕性關 人投予無毒性有效量之根據具體 式 合物，或其藥學上可接受之鹽。 《式1化 88.根據具體實施例π之 ， 施例2至76中任1二根據具體實 貝’或其樂學上可接受之鹽。 種治療節炎之方法，其包括對患有牛皮癖關 :人《届人投予無毒性有效量之根據具體實施例1之式I化 a物，或其藥學上可接受之鹽。 9〇·根據具體貫施例§9 士女、、土 αχ , 、 法，/、中式I化合物係根據具體實 至76中任-項，或其藥學上可接受之鹽。 91· 一種治療癌症之方法， 對患有癌症之病人投予無 效里之根據具體實施例1之式!化合物，或其藥 學上可接受之鹽。 據W 5 ^例Μ〈万法’其中式1化合物係根據具體實 她例2至76中任-項，或其藥學上可接受之鹽。 ?;種治療乳房癌之方法，其包括對患有乳房癌之病人投 P母性有效量之根據具體實施例1之式ί化合物，或其藥 子上可接受之鹽。 據具^ 5她例Μ《万法，其中式1化合物係根據具體實 她列2至76中任—項，或其藥學上可接受之鹽。 種/口療動脈粥瘤硬化之方法，其包括對患有動脈粥瘤 更化〈揭人投予無毒性有效量之根據具體實施例i之式工化 86782 -50- 200408390 合物，或其藥學上可接受之鹽。 96·根據具體實施例95之方法，並由彳τα人" 忐其中式1化合物係根據JL體實 施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 ' 97. -種治療發炎之方法’其包括對患有發炎之病人投予矣 毒性有效量之根據具體實施m之式χ化合物，或其雜學上 可接受之鹽。 98. 根據具體實施例97之方法，其中幻化合物係根據具體實 施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 99. -種治療心臟衰竭之方法，其包括對患；心臟衰竭之病 人投予無毒性有效量之根據具體實施m之式ϊ化合物，或 其藥學上可接受之鹽。 100·根據具體實施例99之方法，立φ 4 τ A人， a —、 万法其中式1化合物係根據具 fa貫施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 101.-種治療與老化有關聯之斑點變性之方法，其包括對 患有與老化有關聯之斑點變性之病人投予無毒性:效量之 根據具體實施例1之式；[化合物，或其藥學上可接受之趟。 根據具體實施例繼之方法’其中式μ合物係^據具 體實施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 二3· -種治療慢性阻塞肺病之方法，纟包括對患有慢性阻 塞肺病之病人投予無毒性有效量之根據具體實施例丨之式工 化合物，或其藥學上可接受之鹽。 肌根據具體實施例1〇3之方法，纟中幻化合物係根據具 體實施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 肌-種治療心臟疾病之方法，其包括對患有心臟疾病之 86782 -51- 200408390 病人投予無毒性有效量之根據具體實施例1之式I化合物， 或其藥學上可接受之鹽。 106. 根據具體實施例105之方法，其中式I化合物係根據具 體實施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 107. —種治療多發性硬化之方法，其包括對患有多發性硬 化之病人投予無毒性有效量之根據具體實施例1之式I化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 108. 根據具體實施例107之方法，其中式I化合物係根據具 體實施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 109. 一種治療牛皮癖之方法，其包括對患有牛皮癖之病人 投予無毒性有效量之根據具體實施例1之式I化合物，或其 藥學上可接受之鹽。 110. 根據具體實施例109之方法，其中式I化合物係根據具 體實施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 111. 一種治療氣喘之方法，其包括對患有氣喘之病人投予 無毒性有效量之根據具體實施例1之式I化合物，或其藥學 上可接受之鹽。 112. 根據具體實施例111之方法，其中式I化合物係根據具 體實施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 113. 一種治療心臟機能不全之方法，其包括對患有心臟機 能不全之病人投予無毒性有效量之根據具體實施例1之式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽。 114. 根據具體實施例113之方法，其中式I化合物係根據具 體實施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 -52- 86782 200408390 115. —種治療炎性腸疾病之方法，其包括對患有炎性腸疾 病之病人投予無毒性有效量之根據具體實施例1之式I化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 116. 根據具體實施例115之方法，其中式I化合物係根據具 體實施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 117. 一種治療骨質疏鬆症之方法，其包括對患有骨質疏鬆 症之病人投予無毒性有效量之根據具體實施例1之式I化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 118. 根據具體實施例117之方法，其中式I化合物係根據具 體實施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 119. 一種治療齒周膜疾病之方法，其包括對患有齒周膜疾 病之病人投予無毒性有效量之根據具體實施例1之式I化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 120. 根據具體實施例119之方法，其中式I化合物係根據具 體實施例2至76中任一項，或其藥學上可接受之鹽。 121. 根據具體實施例79至120中任一項之方法，其中根據 具體實施例1之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽，係以 根據具體實施例77或78之醫藥組合物投藥。 122. 根據具體實施例1之化合物，其中S為N，且Q為N(H)C(0) 〇 123. 根據具體實施例1之化合物，其中W為N，且Q為 N⑻C(O)。 本發明之另一方面為一種根據下述方法合成式I化合物之 方法。 -53- 86782 200408390 本發明之另一方面為式la化合物
或其藥學上可接受之鹽， 其中z R1與R2係獨立選自··經取代之CrC6烷基、經取代之（：2(6烯 基、經取代之C2-C6炔基、經取代之C3-C6環烷基、經取代 之C3-C6環烷基-(q-Q次烷基）、經取代之3-至6-員雜環烷 基、經取代之3-至6-員雜環烷基-((^(6次烷基）、苯基-(q-C6次烷基）、經取代之苯基-(C! -C6次烷基）、5-，6-，9-及10-員雜芳基-(C! -C6次烷基）、經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基 -(C! -C6次烷基）、苯基、經取代之苯基、5-，6-，9-及10-員雜 芳基、經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基、I^CKCVQ次烷基） 、經取代之R3 CKCi -C6次烷基）、苯基、經取代之苯基、5-或6-員雜芳基、經取代之5-或6-員雜芳基、8-至10-員雜 二芳基、經取代之8-至10-員雜二芳基、苯基-CKCVQ次 烷基）、經取代之苯基-C8次烷基）、苯基各((^ -C8次 烷基）、經取代之苯基-s-% -c8次烷基）、苯基-spHq _c8 次烷基）、經取代之苯基AOMq -c8次烷基）、苯基-s(o)2-(C! -C8次烷基）及經取代之苯基4(0)2-((^ -C8次烷基）； 各R3係獨立選自··經取代之Ci-Q烷基、經取代之C3-C6環烷 基、苯基-(Ci-Cs次烷基）、經取代之苯基-((^(6次烷基）、 5-，6-，9-及10-貝雜芳基-(C! -C6次燒基）、經取代之5-，6-，9-及 -54- 86782 200408390 10-員雜芳基-(Ci -C6次烷基）、苯基、經取代之苯基、5-，6_，9-及10-員雜芳基、經取代之5·，6-，9-及10-員雜芳基； s、T、u及W各為C-R4 ;或 3、丁、1；及\¥之一為1^，而8、1：、1；及貿中之另外三個為€：-R4 ;或 S、T、U及W之兩個為N，而S、T、U及W中之另外兩個為 C-R4 ;或 丁為C-R4，而S、U及W各為N;或 U為C-R4，而S、T及W各為N;或 S為C-R4，而T、U及W各為N; 各R4係獨立選自：Η、F、CH3、CF3、C(0)H、CN、HO、CH30 、（:(F)H20、c(h)f2o 及 cf3o; V為5-員雜次芳基；及 Q 係選自：OCH2、N(R6)CH2、OC(O)、CH(R6)C(0)、OC(NR6)、 CH(R6)C(NR6) ^ N(R6)C(0) ^ N(R6)C(S) ^ N(R6)C(NR6) > N(R6)CH2 、SC(O)、CH(R6)C(S)、SC(NR6)、反式-(H)C=C(H)、順式-(H)C=C(H) 、CeC、CH2CeC、CeCCH2、CF2C三C、CeCCF2、
〇6 〇 Rv/
〇
86782 -55 - 200408390 或 V 為 c(0)0、c(s)0、C(〇)N(R5)或 C(S)N(R5);及 Q 係選自：OCH2、N(R6)CH2、CH(R6)C(0)、OC(NR6)、CH(R6)C(NR6) 、N(R6)C(NR6)、N(R6)CH2、CH(R6)C(S)、SC(NR6)、反式-(H)C=C(H) 、順式-(H)C=C(H)、C = CCH2、CeCCF2、
R5為11或(：1-0：6烷基； R6為Η、CVQ烷基、03-(：6環烷基；3-至6-員雜環烷基；苯基 ;爷基；或5-或6-貝雜芳基； X為0、S、N(H)或 N((VC6 烷基）； 各V1係獨立為C(H)或N ; 各’’經取代’’基團含有1至4個取代基，各獨立在碳或氮原子 上，獨立選自： CVC6烷基、c2-c6烯基、〇2_0：6炔基、c3_C6環烷基、c3-c6 環烷基甲基、苯基、苯基甲基、3-至6-員雜環烷基、3-至 6-員雜環烷基甲基、氰基、CF3、（Cl _c6烷基）-0C(0)、h0CH2 、（C「c6 烷基)-〇CH2、H2NCH2、烷基)-N(H)CH2、（Ci-C6 -56- 86782 200408390 烷基）2-NCH2、N(H)2C(0)、（(^-(^烷基⑼⑻匸⑼、（(^-(：6烷 基）2-NC(0)、N(H)2C(0)N(H)、（CVQ 燒基）-N(H)C(0)N(H)、 N(H)2 CCCONKi -C6 烷基）、（A -C6 烷基：hN^CCCONCCi _C6 烷基） 、（Ci-Q烷基）2_NC(0)N(H)、（CVQ烷基 h-NCXCONA-Q烷基） 、n(h)2c(o)o、（(VC6 烷基）-N(H)C(0)0、（CVQ 烷基）2-nc(o)o 、HO、（CVC6 烷基）-〇、cf3o、cf2(h)o、cf(h)2o、h2n、 (Ci -C6 烷基）-N(H)、-C6 烷基）2 -N、02 N、（Ci -C6 烷基）-S、 (Ci -C6 烷基）-S(〇）、（Ci -C6 烷基）-S(0)2、（Ci -C6 烷基）2 -NS(0)、 (Ci -C6 烷基）-S(0)2 -NOHO-CXOHCi -C8 次烷基）m、（Ci -C6 烷基）-¢:(0)^(11)4(0)2-((^ -C8 次烷基）m、HO-CtOHCi -c3 次烷基）、 H0-C(=0)-(C3 -C6次環娱:基-1-基），苯基，被1或兩個取代基 取代，取代基選自 F、α、OH、OCH3、CEN、COOH、cooch3 、C(=0)CH3及CF3，5-或6-員雜芳基，被1個取代基取代之 5-或6-員雜芳基，取代基選自f、Cl、OH、〇CH3、C = N 、COOH、COOCH3、C(=0)CH3 及 CF3，S03 Η、P〇3 H2，及 R7R7a-⑺ m-N(H)CH2，其中 m 為整數〇或 1; J為 N-C(=0);及 R7 與R7M$獨立選自氫、q-Q烷基、（CrC6烷基）-C(=0)、被1 或2個OH取代之Cl-C6烷基、Ci-C3烷基-〇_(Ci_C3次烷基）、 5-或6-員雜芳基_c(=0)及（q -Q烷基）-S(0)2 ;或R7與R7 a可與 其均結合之氮原子一起採用，形成（i) 至6_員雜環烷基， 視情況被CH3或酮基（意即=0)取代，含有氮原子、〇或i 個〇或S原子及碳原子，或⑼5_或6_員雜芳基，含有氮原 子、0或1個另外之N原子及碳原子； 其中灰原子上之各取代基可進一步獨立選自： 86782 -57- 200408390 鹵基； H02C ;及 0CH20，其中各Ο係結合至相鄰碳原子，以形成5-員環； 其中2個取代基可與彼等均結合之碳原子一起採用，以形成 基團C^O， 其中兩個相鄰實質上sp2碳原子可與一個雙基取代基一起採 用，以形成環狀雙基，選自·· X>；
RIN
>rI R
卫 X)、 、〇〆
I R ； R •’及 R為11或(^(6烷基； m為整數0或1 ; 其中各5-員雜次芳基係獨立為5-員環，含有碳原子與1至4 -58- 86782 200408390 個 4原子，選自 Hli〇、H@s、H_、燒基） 及4個N，其中〇與8原子不得皆存在，且其中雜次芳基 侧青況為未經取代，或被1個選自氟基、甲基、羥基、 二氟甲基、氰基及乙醯基之取代基取代；
其中各雜環垸基係為環，含有碳原子與】或2個雜原子，獨 互選自2個〇、1個s、H0S(0)、1個s(0)2、J個^2個_ 及2個N(Cl-C6垸基），且其中當兩個〇原子或一個〇原子與 一個s原子存在時’該兩個0原子或-個0原子與-個S 原子不會互相結合’且其中該環係為飽和，或視情況含 有一個碳-碳或碳-氮雙鍵； 其中各5-員雜芳基含有碳原子與…個雜原子，獨立選自^ 個〇、、工個刚、_(Ci_C6燒基）及4健，且各6_ 員雜芳基含有碳原子與1或2個雜原子，獨立選自N、刚 及N(Cl-C6垸基），且5_與6•員雜芳基為單環狀環，·及&與办 員雜芳基個別為6,5-稠合與6,6_稠合雙環狀環，其中雙環 狀環之2個稠合環中至少1個為芳族，且其中當〇與S:子 皆存在時，〇與s原子不會互相結合； ，Cl 烷基可視情況和彼 以形成5-或6-員雜環烷基 其中關於任何（q 烷基）2-n基團 等所連接之氮原子一起採用， ;及 其中上又所列舉之各基團與各取代基係獨立經選擇。 本發明之另一方面為式1a化合物，或其藥學上可接受之蹄 ’其中S、T、l^W各為CH，或s、T、MW之一為N: 而s、τ、imw中之另外三個各為CH ’且乂係選自以下基 86782 -59- 200408390 團：
其中X為Ο、S或N(H)。 本發明之另一方面為SIa化合物，或其藥學上可接受之鹽 S其中S、T、u&w各為CH，或s、T、u及w之一為N，而 11及W中之另外三個各為〇11，且卩為或n(r6)c(〇)。 尽發明之另 、、、 ， 一万面為式1a化合物，或其藥學上可接受之鹽
中S ^ T、U及W各為CH，或s、T、xj及\^之一為N， 叫、、了、 及W中之另外三個各為CH，且Q係選自： 86782 -60- 200408390
其中X為Ο、S或ΐΝΓ(υ)。 本發明之另一方面為式；^化合物，或其藥學上可接受之鹽 ，其中S、T、U及W各為CH，或S、T、U及W之一為Ν， 而S、T、U及W中之另外三個各為CH，且各R1與R2係獨立 選自： 經取代之C3 -C6環烷基_(CKC6次烷基）； 苯基-(Ci-Q次燒基）； 經取代之苯基-(Cl -C6次垸基）； 86782 -61 - 5_，6-，9-及10-員雜芳基 (CpC6次燒基）；及 經取代之5-,6-，9-及1〇_員
甘A A 焉食不基_(C1 _C6次烷美V 其中各雜芳基本右# g &i)， 土口有石反原子與1至4個雜原子^ t 個〇、1個S、：^固祕讯w 库原子，獨互選自1 W細/ 目呢以旬心彻，且5- 朝入1 ΓΛ 狀環’及9-與1〇·員雜芳基個別為紅 稠合與6,6_稠合雙環狀環，並 /、T又3衣狀％之2個稠合環中 至少1個為芳族，且並φ去 〆、中田0舁S原子皆存在時，〇與s原 子不會互相結合；及 其中各基團與各取代基係獨立經選擇。 本餐明之另-方面為式IIa，III，IV，V，VI，VII或VIII之式la化合物
，N〜R2 ΙΠ
86782 -62-
V 200408390
或其藥學上可接受之鹽， 其中T為CH或N，X為0、S或N(H)，且各Ri與R2係獨立選 經取代之CrQ環烷基-(q -C6次烷基）； 苯基-(CrQ次烷基）； 經取代之苯基次烷基）； 5_，6-，9-及10-員雜芳基-(Ci-C6次烷基”及 經取代之5-，6-，9-及10_員雜芳基备次垸基）； 其中各雜芳基含有碳原子與丨至4個雜原子，獨立選自1個 ^個广刚⑻^固啊以基⑷個^且^與 員_芳基為單環狀環，及9_鱼 。 ^ /、办貝雜芳基個別為6,5-稠 轉稠合雙環狀環， 個五― *其中又5衣狀環之2個稠合環中至少 個為方族，且其中备 甲與S原子皆存在時，〇與s原子 86782 -63- 200408390 會互相結合；及 其中各基團與各取代基係獨立經選擇。 本發明之另一方面為式la化合物，其係選自： 4-(5-{3-[5-(4-氯苯基）-嘧唑-2-基]-苯基}-[1，3,4]嘧二唑-2-基甲基 )-苯甲酸（B5);與 4-(5-{3-[5-(4-氯苯基噚唑-2-基]-苯基卜[1，3,4]嘧二唑-2-基甲基 )-苯甲酸；或 其藥學上可接受之鹽。 發明詳述 本發明係提供由式I所定義之化合物
I 或其藥學上可接受之鹽， 其中R1、Q、S、T、U、V及R2均如上文定義。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含如上文定義之式I化合 物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑、 稀釋劑或賦形劑。 本發明亦提供在動物中抑制ΜΜΡ-13酶之方法，其包括對 該動物投予式I化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供在病患中治療藉由ΜΜΡ-13酶所媒介疾病之 方法，其包括對該病患投予式I化合物或其藥學上可接受之 鹽，無論是單獨或以醫藥組合物。 本發明亦提供在病患中治療疾病之方法，該疾病譬如心臟 -64- 86782 200408390 疾病、多發性硬化、骨與風濕性關節炎、骨或風濕性關節 炎以外之關節炎、心臟機能不全、炎性腸疾病、心臟衰竭 、與老化有關聯之斑點變性、慢性阻塞肺病、氣喘、齒周 膜疾病、牛皮癬、動脈粥瘤硬化及骨質疏鬆症，其包括對 該病患投予式I化合物或其藥學上可接受之鹽，無論是單獨 或以醫藥組合物。 本發明亦提供組合，其包含式丨化合物或其藥學上可接受 之鹽，伴隨著如上述之另一種醫藥活性成份。 正如上文所見，式I之基團包括”Cl_c0烷基”。烷基係 為具有1至6個碳原子之直鏈與分枝狀碳鏈。Ci _4烷基之實 例，包括甲基、乙基、1-丙基、2_丙基、^ 丁基、2_ 丁基、2,2_ 二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2,2-二甲基丙基及丨_己基。 ’’經取代之q-a烷基’’之措辭係意謂如上文定義之ci-C6烷 基，其係被1至4個獨立選自上文清單之取代基取代。經取 代之C! -Q垸基之說明例，包括CH2〇H、％、CH2c(Ch3)2C〇2CH3 、cf3、c(o)cf3、c(o)-ch3、（ch2)4_s-ch3、ch(co2h)ch2ch2- C(：C〇>iMe2、（；CTi2)5NH_C(C〇-NH2、CH2-CH2-C(H)-(4-氟苯基）、 CH(OCH3)CH2CH3、CH2S〇2NH2 及 CH(CH3)CH2CH2OC⑼CH3。 ” CyQ烯基”一詞係意謂具有2至6個碳原子與丨或2個碳-碳 雙鍵之直鏈或分枝狀未經取代烴基，且包括丙二烯基。 晞基 < 典型實例包括乙烯基、μ丙晞·基、丨_丙烯冬基、厶丙 烯小基、1-丁缔-3-基、2-戊烯-2-基及1-己埽_6_基。 π經取代之C2_C0烯基”之措辭係意謂如上文定義之晞 基，其係被1至4個獨立選自上文清單之取代基取代。經取 86782 -65- 200408390 代 c2-c6 烯基之說明例，包括 c(H)=C(H)CH2OH、CH=CF2、 ch2c(h)=c(h)-(ch2)2cf2oh、ch2c(=ch2)co2ch3、c(h)=c(h)-cf3 、ch2_ch2-c⑻=c(h)-c(o)-ch3、C(H)=C(CH3)_S-CH3、C(H)=C(H)- C(H)=C(CH3)-C02Me 及 C(H)=C=C(H)0C(0)CH3。 nC2 -C6決基” 一到係意謂具有2至6個碳原子與1或2個碳-碳 參键之直鏈或分枝狀未經取代烴基。C2-C6块基之典型實例 ，包括乙炔基、1-丙炔小基、1-丙炔-3-基、1-丁炔_3_基、2-戊 块-1-基及1-己块-6-基。 ’’經取代之C2_C6炔基”之措辭係意謂如上文定義之c2_c6炔 基，其係被1至4個獨立選自上文清單之取代基取代。經取 代之C2-C6炔基之說明例，包括c = CCH2OH、C三CF、CH2CE C-(CH2)2CF2OH、CeC-CH2C02CH3、CH2CeC-CF3、CH2-CH2-C三 C-C(0)-CH3、CeC-S-CH3 及 c=c-c(〇)oc(o)ch3。 nC3 -C6環烷基n —詞係意謂具有3至6個碳原子之未經取代 環狀烴基。C3 環烷基可視情況含有一個碳-碳雙鍵。基團 Cs 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯小基、 J衣戊知* -4-基及環己基。 π經取代之C3 -C：6環烷基π之措辭係意謂如上文定義之c3 -C6 環烷基，其係被1至4個獨立選自上文清單之取代基取代。 經取代之環烷基之說明例，包括丨_羥基_環丙基、環丁 酮-3·基、3-(3-苯基-脲基）-環戊-1-基及4-羧基·環己基。 π3-至6-員雜環烷基”之措辭係意謂具有碳原子與1或2個雜 原子之未經取代飽和環狀基團，該雜原子係獨立選自2個〇 、1 個 S、1 個 S(O)、1 個 S(0)2、1 個 ν、2 個 Ν(Η)及 2 個 N(Ci -C6 86782 -66 - 200408390 烷基），其中當兩個〇原子或一個0原子與一個S原子存在時 ，該兩個〇原子或一個Ο原子與一個s原子不會互相結合。3一 至6-員雜環烷基可視情況含有一個碳-碳或碳-氮雙鍵。3_至 6-員雜環燒基之說明例，包括氮丙啶-1-基、丨_氧·環丁 _2•基、 四氫呋喃各基、嗎福啉-4_基、2_硫環己小基、2-酮基-2-硫環 己小基、2,2-二酮基-2-硫環己-1-基及4-甲基-六氫吡畊_2_基。 ，，經取代之3-至6-員雜環烷基”之措辭係意謂如上文定義之 3-至6-員雜環烷基，其係被1至4個獨立選自上文清單之取 代基取代。經取代之3-至6-員雜環烷基之說明例，包括孓羥 基-氮丙啶小基、3-酮基小氧環丁 基、2,2-二甲基-四氫呋喃_ 3-基、3-羧基·嗎福淋-4-基及1-環丙基_4_曱基-六氳p比畊_2-基。 ，，HO-C(=〇HC3 -C6次環烷基+基），，一詞係意謂式（A)基團
nCi -C6次烷基”一詞係意謂飽和烴雙基，其係為直鏈或分枝 狀，且具有1至6個碳原子。具有2至6個碳原子之c厂q次烷 基可視情況含有一個碳-碳雙鍵。Ci_C6次烷基之說明例包括 CH2 > CH2CH2 ^ C(CH3)H ^ C(H)(CH3)CH2CH2^CH2C(H)=C(H^^ 。同樣地，CpC3次烷基係意謂飽和烴雙基，其係為直鏈或 分枝狀，且具有1至3個碳原子。 f’C3_C0環烷基-(Cl-C0次烷基）”之措辭係意謂如上文定義之 q-C6環烷基，經過如上文定義之Ci_C6次烷基結合。 ’’經取代之C3 環烷基-(Cl必次烷基KCl _c6次烷基）”之措 86782 -67- 200408390 辭，係意謂如上文定義之經取代c3 -c6環燒基，經過如上文 定義之C! -C6次烷基結合。 f’3-至6-員雜環烷基-(C! -C6次烷基）π之措辭，係意謂如上文 定義之3-至6-員雜環烷基，經過如上文定義之C! -C6次烷基 結合。 ’’經取代之3-至6-員雜環烷基-(q -C6次烷基）”之措辭，係意 謂如上文定義之經取代3-至6-員雜環烷基，經過如上文定義 之q -C6次烷基結合。 ”苯基-(C! -C6次烷基）’’之措辭，係意謂苯基，經過q -C6次 烷基雙基結合，其中q -C6次烷基係如上文定義。苯基-(q -C6 次基）之說明例，包括卞基、2-苯基乙基、1-苯基-丙-1-基 及3-苯基-戊基。 ”經取代之苯基-(Ci -c6次烷基）”之措辭係意謂如上文定義之 苯基-(Ci -C6次烷基），其係在苯基及/或Ci -C6次烷基上，被1 至4個獨立選自上文清單之取代基取代。經取代之苯基-(Ci -C6 次烷基）之說明例，包括4-氟苯基甲基、2-(4-羧基-苯基）-乙基 、1-(2,4-二甲氧基-苯基）-2-嗣基-丙基及1-苯基-5,5-二氣戊基。 π奈基’’一詞包括1-奈基與2-奈基。 ”莕基-(q-Q次烷基）’’之措辭係意謂如上文定義之莕基，經 過心-仏次烷基雙基結合，其中CrC6次烷基係如上文定義。 姜基-(Ci -C6次坑基）之說明例包括奈-1-基甲基、2-(奈-1-基）乙 基及3-(奈-2-基）-1_戊基。 ’’經取代之莕基-(Ci -c6次烷基）”之措辭係意謂如上文定義之 萘基-(Ci -C6次烷基），其係在莕基及/或Ci -C6次烷基上，被1 86782 -68- 200408390
土 4個獨乂選自上文清單之取代基取代。經取代之茬基_(Q /入烷基）足說明例，包括4_氟茶小基评基、2_(4_羧基_(茶小 基）)_乙基、Η2,4-二γ氧基·(荽小基）)-2_酮墓_丙基及丨_(審丨基）_ 5,5-—氣戍基。 5 ’ 6,9及10-員雜芳基"之措辭係意謂5_員單環狀雜芳基、 6_員單環狀雜芳基、9-員6,5-柄合雙環狀雜芳基或10-員咏 稠合雙環狀雜芳基，具有碳原子與…個雜原子，獨立選 自1個Ο、1個S、1個N(H)、h_(Ci_C6燒基）及4個n，其中 個稠口 ％中土少一個為芳族，且其中當〇與8原子皆存在 時，〇與S原子不會互相結合，其均如下文定義： ①％員單環狀雜芳基"之措辭係意謂如上文定義之5_員單 環狀芳族環基團，具有碳原子與…個雜原子，選自 、1個S、1個_)、Η·(Μ6燒基）及4個N。5_員單環狀 雜芳基之說明例，包括喧吩絲、吱喃-2-基”比哈_3_基”比 咯-工-基m基、異啊_3_基、料絲、心_4_基、四 嗤-1-基、i，2，m3_基、u，4_三峻]_基及^上絲； ⑼”6-員單環狀雜芳基”之措辭係意謂如上文定義之"單 :狀方族環基團’具有竣原子與lil2個N。、員單環狀雜芳 基<說明例，包括㈣只m基、㈣ 基及吡畊冬基； 。开+ (in)”9-員6,5_稠合雙環狀雜芳基"之措辭，係意謂如上文定 義之七員芳族稠合-雙環狀環基團，具有碳原子與…個雜 原子’選自咖^個^個刚^個叫以基⑷個 .9-員稠合.雙環狀雜芳基之說明例，包括啊只 86782 -69- 200408390 口木-6·基、異_2_基、苯并咪m料咪基、苯并 二唑小基、苯并三唑_5_基、苯并，咢唑冬基、苯并噻吩_5_基、 苯并吱喃各基及氫茚小基；及 員6,5_稠合雙環狀雜芳基”之措辭，係意謂如上文定 義之办員芳族稠合-雙環狀環基團，具有碳原子與1至4個 4原子，選自1個〇、！個S、}個剛、丨個喝％烷基）及4 個N。10-員稠合_雙環狀雜芳基之說明例，包括喹啉冬基、 異4：啉-7-基及苯并嘧啶_2-基。 經取代< 5-，6-，9-及10-員雜芳基，，之措辭，係意謂如上文 疋我之5-，6-，9_及10-員雜芳基，其係在5_，9_及1〇_員雜芳基之 情況中，於碳（CH)原子及/或氮以(11)]原子上，被1至4個獨 互選自上文清單之取代基取代。 經取代之5-員單環狀雜芳基之說明例，包括厶羥基-噚唑斗 基、5-氯-峰吩_2_基、丨呷基咪唑_5·基、μ丙基-峨咯冬基、^ 乙醯基-峨唑斗基、丨_甲基七2,4_三唑各基及2_己基_四唑_5_基。 經取代之6_員單環狀雜芳基之說明例，包括屯乙醯基唬啶· 2-基、3-氟4啶_4_基、5-羧基鹄碇么基、卜第三丁基-塔畊斗 基、5-經甲基-峨畊冬基及m-吡啶冰酮_丨基。 經取代< 9-員稠合-雙環狀雜芳基之說明例，包括3<2-胺基 甲基）-吲哚冬基、2_羧基蚓哚各基、(甲烷磺醯基）_異吲哚冬 基、5-二氟甲基_6,7_二氟冰羥甲基·苯并咪唑_2_基、4_(3•甲基 脲基）-2-氰基-苯并咪唑_丨_基、丨_甲基苯并咪唑各基、丨_乙醯基 苯并三唑_7_基、；u甲烷磺醯基蚓哚各基、^氰基各氮蚓哚： 基及1-(2,6-二氯苯基甲基）_苯并批吐冬基。 86782 -70- 200408390 經取代之10-員稠合-雙環狀雜芳基之說明例，包括5,7-二氯 -口奎啉-2-基、異喹啉-7-基小羧酸乙酯及3-溴-苯并嘧啶-2-基。 ”5-員雜次芳基”之措辭係意謂5-員單環狀芳族環雙基，具 有碳原子與1至4個雜原子，選自1個Ο、1個S、1個N(H)、1 個N(Ci -C6烷基）及4個N。雜次芳基可視情況為未經取代，或 在碳原子（CH)或氮原子[N(H)]上，被1個選自氟基、甲基、羥 基、三氟甲基、氰基及乙醯基之取代基取代。5-員雜次芳基 之說明例，包括嘧吩-2,5-二基、呋喃-2,3-二-基、吡咯-1，3-二-基、咪吐-1，4-二基、四峻-2,5_二基、四口坐-1，5_二基、p号二嗅-3,5-二基、碟吐-2,4-二基及p比峻-1，3-二基。 關於經取代之苯基、經取代之莕基（意即經取代之1-莕基 或經取代之2-莕基）之較佳取代基，及關於經取代之5-員單 環狀雜芳基、經取代之6-員單環狀雜芳基及經取代之9-或10-員稠合-雙環狀雜芳基，在碳原子處之較佳取代基，係為q -C4烷基、|| 基、OH、烷基、酮基（’’=0’’）、1，2-亞甲二 氧基、CN、N02、N3、NH2、N(H)CH3、N(CH3 )2、C(0)CH3、OCCCO-C! -c4 烷基、C(0)-H、C02H、烷基）、C(0)-N(H)0H、C(0)NH2 、C(0)NHMe、C(0)N(Me)2、NHC(0)CH3、N(H)C(0)NH2、SH、S-CVC4烷基、CeCH、C(=NOH)-H、C(=NOH)-CH3、CH2OH、CH2NH2 、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、C(H)F-OH、CF2-OH、S(0)2NH2、 s(o)2n(h)ch3、8吻#(〇13)2、s(o)-ch3、S(0)2CH3、S(0)2CF3 或 NHS(0)2CH3。 尤佳取代基為1，2-亞甲二氧基' 甲氧基、乙氧基、-〇-C(〇)CH3 、羧基、甲氧羰基及乙氧羰基。 86782 -71- 200408390 ”U-亞甲二氧基” 一詞係意謂雙！_〇_CH2_〇_，其中取代基 甲二氧基係結合至經取代基團之相鄭碳原子，以形成1 貝^被1，2·亞甲二氧基取代之基團之說明例，包括式B之以 苯并5峻_5-基 ^
B 其係為被1,2-亞甲二氧基取代之苯基。 稠合-雙環狀基團為其中兩個環系統共有兩個且只有兩個 原子之基團。 —應明瞭的是’雜芳基或雜環燒基可未含有互相結合之兩個 裱原子，該原子為氧及/或硫原子。 酮基-同係意謂=〇。酉同基係在碳原子處連接，除非另 有才曰@酮基與其所連接之碳原子—起形成羰基（意即〇〇)。 —”雜原子”-詞包括〇、s、s(〇)、s(〇)2、N、N⑻及N(c^ fe基）。 ’’齒基”-詞係包括氟基、氯基、溴基及碘基。 Π胺基Π 一詞係意謂NH2。 ”兩個相鄰眚質卜^^ # π， 、山 ’… ρ灭原子”之措辭，係意謂包含碳·碳雙 鍵 < 反原子，其能夠在每_個碳原子上被取代，其中碳-碳 ㈣係被包含衫族或㈣族，環狀或料狀，或碳環狀 或雜環狀基團中。 二級有機胺丨丨之供餘#立、 ¥上甘 措辭係思謂經三取代之氮基團，其中3個 取代基係獨立選自C Γ Γ甘 、目ci-c12烷基、c3_Ci2環烷基、苄基，或其 86782 -72- 200408390 中取代基 < 兩個係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形 成吕有一個氮原子與碳原子之5_或6_員單環狀雜環，且第三 個取代基係選自Ci〜燒基與爷基，或其中三個取代基係和 彼等所結合 < 氮原子一起採用，以形成含有丨或2個氮原子 與碳原子之7_至12·員雙環狀雜環，且#2氮原子存在時，係 視情況形成C’雙鍵。三級有機胺之說明例，包括三乙胺、 /、丙基乙胺、下基二乙胺基、二環己基甲基胺、1，8_二氮 又％ [5·4·0]十一 -7-烯（DBU)、1，4_二氮雙環并 ρ,2·2]辛烷（TED)及 15-—氮雙環[4.3.0]壬-5-錦*。 、”醫藥組合物”之措辭係意謂適合在醫學或獸醫用途中投藥 之組合物。 ”經混合，，一詞與"呈互混物"之措辭為同義，且係意謂呈 均勻或非均勻混合物之狀態。較佳為均勻混合物。 ”病患”一詞係意謂哺乳動物。較佳病患為人類、貓、狗、 牛、馬、豬及綿羊。 ”動物”一詞係意謂如上文定義之哺乳動物。較佳動物包括 人類m、豬、綿羊、牛、猴子、大白藏、老鼠 、天竺鼠及兔子。 哺乳動物”-詞包括人類’伴侣動物，譬如貓與狗，靈長 類動物，譬如猴子與黑猩猩，及家畜動物，譬如馬、牛、 豬及綿羊。 ^ w 於本文中使用之”家畜動物”之措辭， 係扣馴養之四足動形 ，其包括經飼養以提供肉與各種副產物者 ^ 列如牛動物， I括牛及Bos屬之其他成員，豬動物，包括 u依豕庭豬及Sus屬4 86782 -73- 200408390 其他成員，羊動物，包括绵羊及Ovis屬之其他成員，家庭山 羊及Capra屬之其他成員；經飼養用於特殊工作之酬養四足 動物，譬如作為馱獸使用，例如馬動物，包括家庭馬及馬 科、EqUUS屬之其他&員’ &㈣搜#與看守責任，例如犬 動物，包括家庭狗及犬屬之其他成員；及經飼養而主要是 用於娛樂目的之馴養四足動物，例如Equus與犬屬之成員： 及貓科動物，包括家庭貓及Felidae族群貓屬之其他成員。/ 杬癌有效量”之措辭，係意謂本發明化合物或且藥學上可 接受之鹽或其互變異構物，在特定病患或病患個體群中， 足以抑制、停止或造成被治療癌症退化之量。例如，在人 類或其他哺乳動物中，好政女^ @ ^、 ㈣T才几疮有效量可於實驗室或臨床裝置 上’以實驗方式測得，. ， 于次了為精由吴國食品藥物管理局或 相當之外國機構指引，對被 ^ 、旦 Τ ^，口療《特疋癌症與病患所需要 之置。 ”抗關節炎有效晋丨，> 扯级 ^ . …… 《措醉’係思謂本發明化合物或其藥學 上可接受之鹽或其互變里槿鉍 —、、 a 在特定病患或病患個體# 中，足以抑制、俾丨卜七、生4^丨口 砰 或k成被治療關節炎退化之量。例如 ，在人類或其他哺乳動物中 或酴庆裝W P 、 抗關即炎有效量可於實驗室 ’" 置上，以貫驗方式測得，或可A蕪ώ蓋陨入 物營揮片^ 了為猎由吴國食品藥 物g里局或相Κ外國機構指 病患所需要之量。 于被/口療（特疋癌症與 丨丨MMP-13抑制量丨丨之措辭細 可接受之躏f …w明本發明化合物或其藥學上 J接又 < 鹽或其互轡昱接 ，足以抑制基質金屬蛋白酶七之！定動物或動物個體群中 孕3艾I，包括其截頭形式，包 86782 -74- 200408390 括其催化功此邵位。例如，在人類或其他哺乳動物中， 抑制量可於實驗室或臨床裝置上，以實驗方式測得，或可 為藉由美國食品藥物管理局或相當之外國機構指引，對被 治療之特定MMP-13酶與病患所需要之量。 應明瞭的是，適當劑量形式、劑量及投藥途徑之決定係在 w樂與普療技藝之一般技術程度内，且描述於下文。 ’’有效量”與”治療上有效量，，之措辭為同義，且係意謂本 發明化合物，其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，當被投 予患有藉由MMP-13且視情況由〇至12種其他MMP酶所媒介疾 病之病人時，足以達成被治療症狀之改善之量。 "互變異構物’’ 一詞係意謂本發明化合物之一種形式，以— 種與本發明化合物之異構形式平衡之狀態存在，其中本發 明化合物能夠根據任一形式反應，因為該形式有藉由當場 異構化作用而相互轉化之能力，包括在反應混合物中，在 活體外生物學檢測中，或於活體内。 Π(Ε)Π 一詞係意謂反式（entgegen)，且係指稱該術語所指雙鍵 周圍之構形，係為在該雙鍵之相反側上具有兩個較高等級 取代基之構形，該等級係根據Cahn-Ingold-Prelog等級系統決定 〇 (E)又鍵係藉式（W)化合物示於下文
A B
c D ，其中兩個較高等級取代基為基團A與D。 (Z) 一同係意謂順式㈣sa_en)，且係指稱該術語所指雙鍵 周圍之構形，係為在該雙键之同一側上具有兩個較高等級 取代基 < 構形，該等級係根據Cahn-Ingold_Prelog等級系統決定 86782 -75- 200408390
。（z)雙键係藉式（x)化合物示於下文 A D )=( (X) C B ，其中兩個較高等級取代基為基團A與D。 應明瞭的是，MMP-13之S1’位置先前被認為是大體上線性 之通道，其含有一個在頂部之開口，其在結合期間允許來 自受質分子之胺基酸側鏈進入，且在底部閉合。申請人已 發現sr位置實際上係由S1’通道所組成，其係呈某一角度地 連接至新發現而申請人稱為S1’’位置之袋囊。sr位置係在底 部對溶劑開放，其可使申請人所發明化合物之官能基曝露 至溶劑。為達說明目的，MMP-13酶之S1’位置目前可被認為 是類似在趾部具有孔洞之短襪，其中Slf通道係為大約從開 口至踝部之區域，而S1’1位置係為踝部下方之足部區域，該 足部區域係以某一角度連接至踝部區域。 更特定言之，sr通道係為sr位置之特定部份，且大部份 由 Leu218、Val219、His222，且由來自 Leu239 至 Tyr244 之殘基所 形成。已被新發現之S1’’結合位置係被定義為來自Tyr246至 Pro255之殘基。S1’’位置含有與本發明化合物交互作用之至少 兩個氫键供體和芳族基團。 不希望被任何特定理論所束縛，本發明人認為S1’’位置可 為關於三股螺旋膠原之識別位置，其係為MMP-13之天然受 質。Sln位置之構形可能只有當適當化合物結合至MMP-13時 才會被修正，於是干擾膠原辨識過程。此種新發現之結合 型式，與使用MMP-13之已知選擇性抑制劑之結合型式所能 夠達成者相較，係提供較大選擇性之可能性。其中該已知 86782 -76- 200408390 結合型式需要催化用鋅原子在活性位置之連接，並佔據sr 通道，而非sr位置。 nThour245” 一詞係意謂MMP-13酶之蘇胺酸245。 nThour247” 一詞係意謂MMP-13酶之蘇胺酸247。 ’’Met253” 一詞係意謂MMP-13酶之甲硫胺酸253。 ’’His251n —詞係意謂MMP-13酶之組胺酸251。 應明暸的是，基質金屬蛋白酶係包括但不限於下列酶： MMP-1，亦稱為組織間隙膠原酶、膠原酶-1或成纖維細胞 型膠原酶； MMP-2，亦稱為明膠酶A或72 kDa型IV膠原酶； MMP-3，亦稱為基質溶素或基質溶素-1 ; MMP-7，亦稱為間質溶素或PUMP-1 ; MMP-8，亦稱為膠原酶-2、嗜中性白血球膠原酶或多形核 型（’’PMN型π)膠原酶； ΜΜΡ-9，亦稱為明膠酶Β或92 kDa型IV膠原酶； MMP-10，亦稱為基質溶素-2 ; MMP-11，亦稱為基質溶素-3; MMP-12，亦稱為金屬彈性蛋白酶； MMP-13，亦稱為膠原酶-3; MMP-14，亦稱為細胞膜型（”MT”）1-MMP 或 MT1-MMP ; MMP-15，亦稱為 MT2-MMP ; MMP-16，亦稱為 MT3-MMP ; MMP-17，亦稱為 MT4-MMP ; MMP-18 ;及 -77- 86782 200408390 MMP-19 〇 其他已知之MMP包括MMP-26 (間質溶素-2)。 广對本毛明 < 目的而言，，，關節炎，，一詞，其係與措辭”關節 Η、^同義包括骨關節炎、風濕性關節炎、變性關節疾 、、^椎關節病、痛風性關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年 關即炎及牛皮癖關節炎。具有抗關節炎作用之七之異 ，抑制劑’係為如上文定義之化合物，其係一部份或全部 P制任種上又列示之關節炎疾病與病症之任一種或多種 病欲4進展’預防其進—步發展，或使其進展逆轉。 MTp if 一 却、、 ^ #係意謂化合物抑制酶催化活性達50%所需要之 ’辰度通吊以微莫耳濃度或毫微莫耳濃度表示。 所’意，合物在約娜之病患組群中治療疾病 *通吊以微莫耳濃度或毫微莫耳濃度表示。 要之二―列係，匕合物在30%病患組群中治療疾病所需 ”冑常以微莫耳濃度或毫微莫耳濃度表示。 合物哥樂組合物，，之措辭係意謂適合醫學或獸醫用途投藥之組 Ί此合"一詞血，丨g五、曰此 均勾或非均”二、 措辭為同義，且係意謂呈 、人I、勾勻物之狀態。較佳為均勻混合物。 万；本文中使用丨丨姑a #、 骨下骨f S之^ ° H係意謂玻f狀軟骨與敕 肥大，1可：：二、特徵為在於及環繞所涉及關節之組織 ”進二乂或可以不伴隨著破質狀軟骨表面之惡化。 運仃治療”之措辭， 語，係意謂如上文h 關於”治療”與"經治療”兩術 又疋我之本發明組合之投藥，其係一部 86782 -78- 200408390 或全邵抑制任一種上文列示疾病與病症之任一種或多種病 欲之進展，預防進一步發展，或使其進展逆轉。 本發明化合物”之措辭係意謂完全如上文定義之式I化合 物或其藥學上可接受之鹽。 典母性’’ 一到係意謂有效劑量為在10%或更多病患個體群 中發現毒性作用下之劑量之10倍或更多。 基拉庫西比（celecoxib)” 一詞，係意謂被稱為4-(5_(4-甲基苯 土）3 (―氟甲基）-1Η-峨峻-1-基）-苯磺醯胺之化合物。塞拉庫西 比係為選擇性環氧化酶-2(，，COX-2”）抑制劑，目前被FDA許可 用於治療骨關節炎、風濕性關節炎及息肉病_家族腺瘤。塞 拉庫西比係以商標名”Celebrex”銷售。塞拉庫西比目前在臨床 4驗上係用於治療膀胱癌、化學預防肺癌及手術後疼痛， 並經註冊用於治療月經困難。塞拉庫西比具有下文所晝之 結構： 1
”維德庫西比（valdecoxib)” 一詞，係意謂被稱為本(5_甲基；苯 基_4-異^基）_苯磺酿胺之化合物。維德庫西比係為二擇性 C0X-2抑制劑’已被FDA許可用於治療骨關節炎、風濕性關 節炎、月經困難及一般疼痛’並以商標名”Bextra”銷售。維 86782 -79- 200408390 德庫西比在臨床試驗上係用於治療偏頭痛。維德庫西比具 有下文所畫之結構：
應明瞭的是，COX-2亦被稱為前列腺素合成酶-2與前列腺 素卩0112合成酶。 COX-2之選擇性抑制劑係意謂相對於COX-1，會選擇性地 抑制COX-2之化合物，以致一種化合物之IC5〇與COX-1之比例 ，除以該化合物之IC5〇與COX-2之比例，係大於或等於5，其 中該比例係在一或多種檢測中測定。測定一種化合物是否 為選擇性COX-2抑制劑所需要的是，在多種此項技藝所習知 檢測之一中檢測化合物。 "NSAID” 一詞係為關於’’非類固醇消炎藥物”之措辭之頭字 語，其係意謂會抑制環氧化酶-1 (nCOX-r)與環氧化酶-2之任 何化合物。大部份NSAID係落在下列五項結構種類之一内：⑴ 丙酸衍生物，譬如異丁苯丙酸（ibuprofen)、那丙新（naproxen)、 那普洛新（naprosyn)、二可吩拿克（diclofenac)及酮基丙吩 (ketoprofen) ; (2)醋酸衍生物，譬如四苯Si p比咯乙酸（tolmetin)與 沙林達克（sulindac) ; (3)滅酸衍生物，譬如甲滅酸與甲氯滅酸 ;(4)聯苯基羧酸衍生物，譬如二氟苯柳酸與氟吩尼索 -80- 86782 200408390 (flufenisal);及（5)氧胺類（oxicams)，譬如外b 洛西姆（piroxim)、過 氧胺（peroxicam)、蘇氧胺（sudoxicam)及異氧胺（isoxicam)。其他 可使用之NSAID包括阿斯匹靈、乙酸胺吩（Acetominophen)、沔丨 嗓美薩辛（indomethacin)及苯基保泰松(phenylbutazone)。如上文所 述之環氧化酶-2之選擇性抑制劑，亦可被認為是NSAID。 ”藥物”一詞，其係與”活性成份”、”活性化合物”及”活性 組份π之措辭同義，包括塞拉庫西比或其藥學上可接受之鹽 ，維德庫西比或其藥學上可接受之鹽，及ΜΜΡ-13之異位抑 制劑，且可進一步包括一或兩種上述其他治療劑。 應明瞭的是，在上述發明内容中，’’具體實施例’’ 一詞係指 本發明之一方面。在發明内容中之具體實施例係加以編號 ，以易於介紹。 式I化合物或其藥學上可接受之鹽或其互變異構物，包括 一些化合物，其係為發明之化合物。ΜΜΡ-13之異位抑制劑 係為任何式I化合物，其係以異位方式結合至ΜΜΡ-13酶之S1’ 位置，包括S1’通道，與新發現之S1’’位置，而無需連接、配 位或結合MMP-13之催化用鋅。 本發明化合物，其係為MMP-13之異位抑制劑，其可容易 地被一般熟諳醫藥或醫療技藝者確認，經由檢測炔類待測 化合物關於MMP-13之抑制，如下文生物學方法1或2中所述 者，及關於MMP-13之異位抑制，經由檢測本發明待測化合 物於MMP-13催化用鋅之抑制劑存在下，對於MMP-13之抑制 ，如下文生物學方法3或4中所述者。 再者，具有消炎、止痛、抗關節炎或軟骨傷害抑制作用或 -81 - 86782 200408390 、匕等作用炙任何組合之本發明化合物，可容易地被—般熟 請醫藥或醫療技藝者，經由在用以度量、測定本發明S 物對叙骨傷害、關節炎、發炎或疼痛作用之任何數目之習 知檢測中，檢測本發明化合物而確認。此等檢測包括= ^試樣之活體外檢測，及在完整動物中度量軟骨降解、 毛泛抑制或疼痛減輕之活體内檢測。 人例如關於在活體外檢測軟骨傷害，可將一數量之本發明化 ^物或對照媒劑，與軟骨傷害劑—起對軟骨投藥，=軟骨 知害抑制作用係在兩種試驗中，冑由軟骨之總體診察或組 、、哉：理學珍察，或藉由軟骨傷害之生物標記物之度量，例 如蛋白多醣含量或羥脯胺酸含量，進行研究。再者 :“备害之活體内檢測法可按下述進行：可將一數量之本 發明化合物或對照媒劑’與軟骨傷害劑—起對動物投藥， :被&測 < 本發明化合物在動物中對軟骨之作用’可藉由 軟I之總體診察或組織病理學診察，藉由在急性模式中， :祭對於因軟骨傷害所造成之受感染關節之功能性限制之 作用j或藉由軟骨傷害之生物標記物之度量，例如蛋白多 醣含量或羥脯胺酸含量而作評估。 確認本發明化合物具有軟骨傷害抑制性f之數種方法，係 描U、下又。在檢測中被投予之量’係視所採用之特定檢 =而疋’但在任何情況中’係不高於特定檢測可有效地調 郎I化合物之習知最大量。 、《地’具有減輕疼痛性質之本發明化合物，可使用疼痛 《夕種活體内動物模式之任一種確認。 86782 -82- 200408390 又同樣地，具有消炎性質之本發明化合物，可使用發炎之 多種活體内動物模式之任一種確認。例如，關於發炎模式 之-種實例，可參Μ美國專利第6,329,429號，其係併於本文 供參考。 又同樣地，具有抗關節炎性質之本發明化合物，可使用關 =炎之多種活體内動物模式之任一種確認。例如，關於關 節炎模式之一種實例，亦參閱美國專利第6,329,429號。 可藉由單獨之本發明組合或被包含在如下文定義之醫藥組 合物中之投藥而經治療之其他哺乳動物疾病與病症，係包 括·熱病（包括風濕熱，及與流行性感冒以及其他病毒感染 有關聯 < 熱病）、一般感冒、月經困難、月經痛性痙攣、炎 性腸疾病、克隆氏病、氣腫、急性呼吸困難徵候簇、氣喘 、枝氣管炎、慢性阻塞肺病、阿耳滋海默氏疾病、器官移 植母性、惡病質、過敏性反應、過敏性接觸過敏、癌症（譬 如固態腫瘤癌症，包括結腸癌、乳癌、肺癌及前列腺癌； 造血惡性病症，包括白血病與淋巴瘤；霍奇金（H〇dgkin)氏疾 病；再生障礙性貧血、皮膚癌及家族性腺瘤息肉病）、組織 戌瘍、消化性潰瘍、胃炎、區域性腸炎、潰瘍性結腸炎、 憩室炎、胃腸損傷復發、胃腸出血、凝血、貧血、滑膜炎 、痛風、關節黏連脊椎炎、再狹窄、齒周膜疾病、大泡性 表皮鬆懈、骨質疏鬆症、人造關節植入物之鬆弛、動脈粥 瘤硬化（包括動脈粥瘤硬化斑破裂）、主動脈瘤（包括腹主動 脈之動脈瘤與腦部主動脈瘤）、節結性動脈外層炎、鬱血性 心衰竭、心肌梗塞、中風、大腦絕血、頭部損傷、脊髓損 86782 -83- 200408390 傷、神經痛、神經變性病症（急性與慢性）、自身免疫病症 、予丁頓氏疾病、巴金生氏病、偏頭痛、抑鬱、末梢神經 病、疼痛（包括下背與頸部疼痛、頭痛及牙痛）、齒齦炎、 大腦澱粉狀蛋白血管病、改變理智或認知力提高、肌萎縮 性側索硬化、多發性硬化、眼睛血管生成、角膜損傷、斑 點’交性、結合膜炎、兴常傷口癒合、肌肉或關節扭傷或勞 傷、腱炎、皮膚病症（譬如牛皮癬、濕疹、硬皮病及皮膚炎） 、重症肌無力、多肌炎、肌炎、黏液囊炎、灼傷、糖尿病（ 包括第I與II型糖尿病、糖尿病患者之視網膜病、神經病及 腎病）、腫瘤侵入、腫瘤生長、腫瘤轉移、角膜傷疤、鞏膜 炎、免疫不全疾病（譬如人類中之AIDS與貓中之FLV、FIV) 、敗血病、早產、血内凝血酶原過少、血友病、慢性甲狀 腺炎、肉狀瘤病、Behcet氏徵候簇、過敏性、腎臟病、立克 次氏體屬感染（譬如Lyme疾病、Erlichiosis)、原生動物疾病（嬖 如癔疾、梨形蟲屬、球蟲屬）、生殖病症（較佳係在家畜中） 、癲癇、搐搦及敗血性休克。 本發明之其他方面係為式I化合物或其藥學上可接受之鹽 ，其對於MMP-13係比對於任何其他MMP酶或tace之至少兩 種，係更有效-10、g 20、- 50、2 100 或-1000 倍。 本發明之又其他方面，係為式I化合物或其藥學上可接受 之鹽，相對於2、3、4、5、6或7種其他MMP酶或相對於TACE 與1、2、3、4、5、6或7種其他MMP酶，其係為MMp_13i 選擇性抑制劑。 應明瞭的是，式I化合物或其藥學上可接受鹽之選擇性係 86782 -84- 200408390 為多維特徵，其包括有MMP-13抑制之選擇性存在所勝過之 其他MMP酶與TACE之數目，及抑制MMP-13勝過另一種特定 MMP或TACE之選擇性程度，其係藉由例如化合物抑制其他 MMP酶或TACE之IC5〇(以微莫耳濃度表示）除以化合物抑制 MMP-13之IC50(以微莫耳濃度）度量。 正如上文所討論者，本發明之一方面係為新穎化合物，其 係為酶MMP-13之選擇性抑制劑。MMP-13之選擇性抑制劑， 如在本發明中所使用者，係為一種於活體外對於MMP-13比 起對於至少一種其他基質金屬蛋白酶，例如MMP-1、MMP-2 、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9 或 MMP-14，或對於腫瘤 壞死因子α轉化酶（nTACEn)，更有效-5X之化合物。本發明 之較佳方面係為新穎化合物，相對於MMP-1，其係為MMP-13 之選擇性抑制劑。 本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽，其具有 關於任何MMP酶之IC5〇，低於或等於50微莫耳濃度。較佳式 I化合物或其藥學上可接受之鹽，為具有關於人類全長MMP-13 (nhMMP-13FLn)或人類 MMP-13 催化功能部位（nhMMP-13CDn)之 IC5〇低於或等於50微莫耳濃度。更佳式I化合物或其藥學上 可接受之鹽，為具有關於人類全長MMP-13 (nhMMP-13FLn)或人 類MMP-13催化功能部位（nhMMP-13CD”）之IC5 〇低於或等於10微 莫耳濃度。可用於測定本發明化合物關於MMP之IC5〇之生物 學方法之實例，係描述於下文生物學方法1至4中。任何式I 化合物或其藥學上可接受之鹽，或如上文定義之任何形式 ，其未具有關於任何MMP酶之IC5G低於或等於10微莫耳濃度 86782 -85- 200408390 者’係被排除在本發明之外。 —些本發明化合物能夠隹_ 犯约進步形成無毒性藥學上可接受之 鹽’包括但不限於酸加诸；5 /七 成及/或鹼鹽。酸加成鹽係製自本發 明鹼性化合物，而鹼加成鹽係製自本發明酸性化合物。所 有此等形式係在可料本發明之化合物範圍内。 本發明驗性化合物之藥學上可接受之酸加成鹽類，包括衍 :自無機酸譬如鹽酸、硝酸、磷酸'硫酸、氫溴酸、氫碘 敗：氫氟酸、亞磷酸等之無毒性鹽，以及衍生自有機酸譬 知狹單-與一焱酸類、苯基取代之烷酸、羥烷酸、烷二酸 、芳族酸、脂族與芳族磺酸等之無毒性鹽。因&，此種鹽 :括硫酸鹽、焦硫酸鹽、酸性硫酸鹽、亞硫酸鹽、酸性亞 &酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏 磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、 二氟醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二 酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽'反丁缔二酸鹽、 /、丁埽—紅鹽、本·乙醇酸鹽、苯甲酸鹽、氯基苯甲酸鹽、 甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸 ^、甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、擰檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果 酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽等。亦意欲涵蓋者為胺基酸 之| ’譬如精胺酸鹽及其類似物，以及葡萄糖酸鹽、半乳 糖駿酸鹽（參閱，例如Berge S.M·等人，，，醫藥鹽，，，J. 〇f Pharma. Sci.， ; 66 : 1)。 本發明鹼性化合物之酸加成鹽，係以習用方式，經由將化 合物之自由態鹼形式與足量所要之酸接觸，以製造無毒性 86782 -86- 200408390 鹽而製成。化合物之自由態鹼形$ J 乂自用方式，細山 將如此形成之酸加成鹽與鹼接觸， ％ 早離化合物之自由能 驗形式而再生。根據本發明方法製成之化合物自由能驗： 式，=某些物理性質上稍微異於其個別酸加成鹽形式： 譬如/谷解度、晶體結構 '吸濕性等曰 Ί一卉他万面，本發 化合物之自由悲驗形式盘並個則Α /、，、個別鉍加成鹽形式，對本發明 之目的而言，係為相當的。 Λ月 本發明酸性化合物之無毒性藥學上可接受之鹼加成 經由將化合物之自由態酸形<，與金屬陽離子，譬如驗入 屬或鹼土金屬陽離子’或胺，尤其是有機胺，接觸而製： 。適當金屬陽離子之實例’包括納陽離子_)、_陽離子 、鎂陽離子（Mf)、舞陽離子（Ca2 + )等。適當胺類之實例為 N，N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、^乙醇胺、二環 己基胺 '乙二胺、N-甲基葡萄糖胺及普#卡因（參閱，= Berge，同前文出處，1977)。 本發明酸性化合物之鹼加成鹽，可以習用方式，經由將化 合物之自由態酸形式與足量所要之鹼接觸，以製造鹽類而 製成。化合物之自由態酸形 <，可以習用方式，經由將如 此形成之鹽形式與酸接觸，並單離化合物之自由態酸而再 生。本發明化合物之自由態酸式係在某些物理性質上稍微 井於其個別鹽形式，譬如溶解度、晶體結構、吸濕性等， 仁其他方面，對本發明之目的而言，該鹽係相當於其個別 自由態酸。 某些本發明化合物可以未溶劑化合形式以及溶劑化合形式 86782 -87- 200408390 存在，包括水合形式。一般而言，溶劑化合形<，包括水 合形式’㈣當於未溶劑化合形<，且係涵蓋在本發明之 範圍内。 某些本發明化合物具有一或多個對掌中心，且各中心可以 R或S組態存在。本發明化合物包括化合物之任何非對映異 構物、對掌異構物或差向立體異構形式，以及其混合物。 此外，某些本發明化合物可以幾何異構物存在，譬如^ 二取代晞基之反式（entgegen)(E)與順式（zusammen)(z)異構物，或 二取代環狀基图之順式與反式異構物。本發明化合物包括 順式（zusa_en)(z)異構物，以及其混合物。 某些本發明化合物可以兩種或多種互變異構形式存在。本 發明化合物之互變異構形式可交換，例如經由缔醇化作用/ 去晞醇化作用’ 氫化物、以氫化物或1>4_氫化物變換等 。本發明&纟#包括4匕合物之任何互變異構形 < 以及其混 合物。 一些本發明化合物具有缔基，其可以反式（⑽搶巧如）或順式 (zusammen)構形存在，於此種情況中，其所有幾何形式，反 式（entgegen)與順式（zusammen)，順（cis)與反（lrans)式兩者，及其 混合物，係在本發明之範圍内。 一些本發明化合物具有環烷基’其可在一個以上之碳原子 處經取代，於此種情況中，其所有幾何形式，順式與反式 兩者及其混合物，係在本發明之範圍内。 本發明化合物亦包括以同位素方式標識之化合物，其係與 86782 >88- 200408390 上又所敘述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被 一個具有原子質量或質量數不同於通常在本性上發現之原 子質量或質量數之原子所置換。可摻入本發明化合物之同 位素，其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素 譬如個力ll 為 2H、、13c、14C、15N、18〇、i7〇 3ip 、2ρ、358、18ρ及“ο。含有前文所提及之同位素及/戋 其他原子（其他同位素之本發明化合物與該化合物之藥學 上可接文鹽，係在本發明之範圍内。本發明之某些以同位 素万式標識之化合物，例如於其中摻入放射性同位素譬如4 與14c者，可使用於藥物及/或受質組織分佈檢測中°。經氣 化，意即3H，與碳_14，意即14c同位素，因其易於製備與 可偵測性，故為特佳。再者，以較重質同位素，譬如氘， 思即2H <取代，可獲得由於較大代謝安定性所造成之某些 治療優點，例如增加活體内半生期或降低劑量需要量，I 因此在-些情況中可為較佳。於本發明上文中所述之以同 位素方式標識之化合物，可一般性地經由參考上文所併入 或於下文圖式及/或實例與製備中所揭示之程序進行，經由 以易於取得之以同位素方式標識之試劑取代未以同位素方 式標識之試劑而製成。 本發明化合物之所有上述形式係由措辭”本發明化合物"、 ’式I化合物"、”幻化合物或其藥學上可接受之鹽”，或其 任何指名之物種所包含’除非特別自其排除在外。 八 —般熟諳此藝者將明瞭本發明化合物可用於治療各種不同 列舉之疾病。一般熟諳此藝者亦將明瞭’在將本發明化合 86782 -89- 200408390 物使用於治療特定疾病時，本發明化合物可與用於該疾病 之各種現有治療劑併用。 對風濕性關節炎之治療而言，本發明化合物可與藥劑併用 ，譬如TNF- α抑制劑，譬如抗TNF單株抗體與TNF受體免疫 球蛋白分子（譬如Enbrel®)、低劑量胺甲喋呤、列凡醯亞胺 (lefonimide)、幾氯p奎、d-青霉胺、歐拉諾吩（auranofin)，或非經 腸或口服金。 本發明化合物亦可與治療骨關節炎之現有治療劑合併使用 。欲被合併使用之適當藥劑，包括標準非類固醇消炎劑（後 文NSAE))，譬如卩比氧胺（piroxicam)、二可吩拿克（diclofenac)， 丙酸類，譬如那丙新（naproxen)、氟雙丙吩、菲諾丙吩（fenoprofen) 、酮基丙吩（ketoprofen)及異丁苯丙酸（ibuprofen)，滅酸鹽類， 譬如甲滅酸、4卜朵美薩辛（indomethacin)、沙林達克（sulindac)、 炎爽痛（apazone)，p比峻译類，譬如苯基保泰松（phenylbutazone) ，柳酸鹽類，譬如阿斯匹靈，COX-2抑制劑，譬如依托庫西 比（etoricoxib)與羅費庫西比（rofecoxib)，止痛與關節内治療劑， 譬如皮質類固醇類，及玻尿酸類，譬如玻尿干（hyalgan)與新 維斯克（synvisc)。 本發明亦關於一種治療炎性過程與疾病之方法或醫藥組合 物，其包括對哺乳動物投予本發明之化合物，該哺乳動物 包括人類、貓、家畜或狗，其中該炎性過程與疾病均如上 文定義，且該抑制化合物與一或多種其他具治療活性劑， 在下列情況下合併使用： A.)在關節已變得嚴重發炎，以及同時被細菌、真菌、原 86782 -90- 200408390 生動物及/或病毒感染之情況下，該抑制化合物係與一或多 種抗生素、抗真菌劑、抗原生動物劑及/或抗病毒治療劑合 併投藥； B·)在需要疼痛與發炎之多重治療情況下，該抑制化合物 係與其他發炎介體之抑制劑合併投藥，後者包括一或多種 成員，其基本上獨立選自包括： (I) NSAID ； 受體拮抗劑； (3)激肽-Bi -與Β2-受體拮抗劑； ⑷前列腺素抑制劑，選自包括PGD-、PGF-、PGI2 -及PGE- 受體拮抗劑； (5) 前列凝素A2 (TXA2 -)抑制劑； (6) 5-，12-及15-脂肪氧化酶抑制劑； ⑺白三缔素LTC4-，LTD4/LTE4•及LTB4-抑制劑； ⑻PAF_受體拮抗劑； (9) 金主亞金基硫基形式，伴隨著一或多個親水性基團； (10) 免疫抑制劑，選自包括環孢素、脒唑硫嘌呤及胺甲喋 呤； (II) 消炎類皮質糖； (12) 青霉胺； (13) 羥氯喳； (14) 抗痛風劑，包括秋水仙素；黃嘌呤氧化酶抑制劑，包 括異嗜呤醇；及促尿酸排泄劑’冑自羧苯磺胺、沙芬吡宗 (Sdfmpyraz〇ne)及苯并溴阿酮(benzb_aiOne); 86782 -91- 200408390 C·於正在對較年老哺乳動物治療老人病學哺乳動物中所發 現之疾病狀態、徵候簇及病徵之情況下，該抑制化合物係 與一或多種以下成員合併投藥，其基本上獨立選自包括·· (1) 抵抗記憶喪失與減弱之認知治療劑； (2) 抗高血壓及其他心與血管藥物，其係意欲補償動脈粥 瘤硬化、高血壓、心肌絕血、絞痛、鬱血性心衰竭及心肌 梗塞之影嚮，選自包括： a.利尿劑； b·血管擴張劑； c.少腎上腺素能受體拮抗劑； d·血管收縮素-II轉化酶抑制劑（ACE_抑制劑），單獨或视情 況伴隨著中性内肽酶抑制劑； e. 血管收縮素II受體拮抗劑； f. 血管緊張肽原酶抑制劑； g. 鈣通道阻斷劑； h. 抑交感劑； i· α2-腎上腺素能催動劑； j_ α-腎上腺素能受體拮抗劑；及 k· HMG-CoA-還原酶抑制劑（抗高膽固醇血症）； (3) 抗腫瘤劑，選自： a·抗有絲分裂藥物，選自： i·長春花植物驗，選自： [1] 長春花驗與 [2] 長春新驗； -92- 86782 200408390 (4) 生長激素促分泌素； (5) 強止痛劑； ⑹局部與系統麻醉劑；及 ⑺H2-受體拮抗劑、質子__及其他胃保護劑。 本發明之活性成份可與其他發炎介體之抑制劑合併投藥， 菽抑制劑包括-或多種成員，基本上選自包括此種抑制劑 …、員例《種類’纟包括基質金屬蛋白酶抑制劑、聚集酶 抑制劑、懇抑制劑、白三缔素受體拮抗劑、W處理與釋 出抑制劑、1Lra、Η「受體拮抗劑；激肽_ΒβΒ2-受體拮抗 劑；前列腺素抑制劑’譬如PGD…pGF_、pGi2_及p(jE-受體 拮抗劑；前列凝素八2(則-)抑_ ; &與12_脂防氧化酶抑 制劑；白三㈣ltC4_、吨咖4_及LTB4_抑制劑；ρΑρ•受 月且杞杬釗，金，主亞金基硫基形式，伴隨著各種親水性基 團，免疫抑制劑，例如環孢素、脒嗅硫嘌呤及胺甲噪呤； 消炎類皮質糖；青霉胺；絲,查；抗痛風劑，例如秋水仙 素，黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如異嘌呤醇，及促尿酸排泄 d 例如I未化胺、沙务η比宗（sulfinpyrazone)及苯并溴阿酮 (benzbromarone) 〇 本發明化合物亦可與下列合併使用，抗癌劑，譬如内抑制 素與制血管生成素或細胞毒素藥物，譬如亞德里亞霉素、 C誤莓素順式銷、衣托糖嘗（etoposide)、紅豆杉醇、紅豆 杉帖里（taxotere)，及植物鹼，譬如長春新鹼，以及抗代謝物 ，譬如胺甲喋呤。 本發明化合物亦可與抗高血壓及其他心與血管藥物合併使 86782 -93- 200408390 用，其係意欲補償動脈粥瘤硬化之影嚮，包括高血壓，心 肌絕血，包括絞痛、鬱血性心衰竭及心肌梗塞，該藥物係 選自血管擴張劑，譬如聯胺畊，/3-腎上腺素能受體拮抗劑 ，譬如丙喏羅（propranolol)，#5通道阻斷劑，譬如硝苯峨淀 (nifedipine) ’ α2-腎上腺素能催動劑，譬如可樂寧（Clonidine)， α-腎上腺素能受體拮抗劑，譬如喊嗤p井（prazosin)，及HMG-CoA-還原酶抑制劑（抗高膽固醇血症），譬如洛伐制菌素（l〇vastatin) 或阿托瓦制菌素（atorvastatin)。 本發明化合物亦可與一或多種抗生素、抗真菌劑、抗原生 動物劑、抗病毒或類似治療劑合併投藥。 本發明化合物亦可與下列合併使用，CNS藥劑，譬如抗抑 鬱劑（譬如色他林（sertraline))、抗巴金生氏病藥物（譬如L-多巴 、瑞奎伯（requip)、米拉佩斯（mirapex)，MAOB抑制劑，譬如些 列精（selegine)與瑞沙吉林（rasagiline)，comP抑制劑，譬如塔斯 馬（Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗 劑、If驗催動劑、多巴胺催動劑及神經元氧化氮合成酶之 抑制劑）及抗阿耳滋海默氏病藥物，譬如多臬佩吉（donepezil) 、塔克林（tacrine)、COX-2抑制劑、丙戊飛林（propentofylline)或 美跪風臬特(metryfonate)。 本發明化合物亦可與骨質疏鬆症劑，譬如羅洛西吩(roloxifene) 、拉索西吩（lasofoxifene)、卓洛西吩（droloxifene)或發索美斯 (fosomax)，及免疫抑制劑，譬如FK-506與雷帕霉素合併使用。 本發明化合物可與COX-2選擇性抑制劑，更佳為塞拉庫西 比（celecoxib)(例如 CELEBREX®)、維德庫西比（valdecoxib)(例如 86782 -94- 200408390 BEXTRA®)、培瑞庫西比（parecoxib)、魯米庫西比（lumiracoxib) (例如PREXIGE,或羅費庫西比（rofecoxib)(例如VIOXX®)，或與 化合物，譬如約坦尼謝特（etanercept)(例如ENBREL®)、因弗利 西伯（infliximab)(例如 REMICADE® )、列弗諾麥得（leflunomide)(例 如ARAVA®)或胺甲喋呤等合併使用。 本發明化合物可與可用於治療關節炎症狀之生物學治療劑 合併使用，包括CP-870，約坦尼謝特（etanercept)( —種腫瘤壞 死因子a (nTNF- α”）受體免疫球蛋白分子；商標名ENBREL®與 ENBREL· ENTANERCEPT®，由 Immunex 公司，Seattle，Washington 銷售） 、因弗利西伯（infliximab)( —種抗TNF- ck欲合IgG 1K單株抗體； 商標名 REMICADE®，由 Centocor 公司，Malvem，Pennsylvania 銷售） 、胺甲喋呤（商標名RHEUMATREX®，由美國氰胺公司，Wayne， New Jersey銷售）及阿達利慕伯（adalimumab)( —種人類單株抗 TNF- α 抗體；商標名 HUMIRA®，由 Abbott 實驗室，AbbottPark， Illinois 銷售）。 本發明亦關於本發明化合物之配方，其係單獨或伴隨著一 或多種其他治療劑，經由產生該具有不同釋出時間之藥物 之受控釋出形式，以形成意欲之組合，包括其中該不同藥 物具有不同半生期，達成相對較均勻配藥；或在非人類病 患之情況中，為一種加藥飼料劑量形式，其中該被使用於 組合中之藥物，係一起存在於飼料組合物中呈互混物。根 據本發明係進一步提供共同投藥，其中藥物之組合係藉由 同時投予欲在組合中被給予之該藥物而達成；包括利用不 同劑量形式與投藥途徑之共同投藥；組合之使用，根據不 -95 - 86782 200408390 同但規則且連續服藥時間表 所涉及藥物之所要血漿含量 未同時投予該病患亦然。 因而在被治療病患中保持該 即使構成該組合之個別藥物 本發明方法可用於人麺盥勤駿 、 — 〜、政言醫樂中，以治療患有一或多 種上又所列示疾病與病症之哺乳動物。 實施本發明方法所雲要本 而要者’疋以治療上有效預防、抑制或 逆轉被治療症狀之量，措芊T 2丨人、 奴丁式1化合物或其藥學上可接受之 鹽。本發明化合物可亩接 接或以如下文所述之醫藥組合物投 藥。 本發明化合物之、;八古 口療有效I，或簡稱為有效量，一般為 約1至約300毫克/公斤&吉减土 ^ 斤届W組重之式Ϊ化合物，或其藥學上 :接，：1 _正常體重之病患而言，對組合之各成份， 1劑量係為約1()至約测毫克/天。在臨床妓之情況中 I姑4機#例如美國（食品藥物管理局(”FDA,,)，可能需 要特殊治療上有效量。 在:定何者會構成本發明化合物之無毒性有效量或治療上 、.二里：以供治療、預防或逆轉任-種正被根據本發明方 因上述疾病與病症之—或多種病徵之情況中，許多 :―般性地由執業醫師或獸醫，馨於其經驗加以考量 :、食品藥物管理局指引’或來自相當機構之指引，已 研究，病患(例如喷乳動物)之年齡、性別、體 里般症狀，以及被治療疾病、病症或 若有其他藥療法被病患使料。因此，所投㈣ 17在上又所列舉〈範園或濃度内，或可在彼等之外改 86782 -96- 200408390 變’意即無論是低於或高於此等範圍，依個別病患之需要 、被治療症狀之嚴重性及所採用之特定治療配方而定。對 特定狀況之適當劑量之決定，係在醫學或獸醫技藝之技術 内。一般而言，治療可使用本發明化合物之較小劑量起始 ’其係低於特定病患之最適宜量。然後，劑量可藉小增量 增加，直到達到該情況下之最適宜作用為止。為方便起見 ，若需要，可將總日服劑量區分，並在一天期間分次投藥。 此處簡略而於下文更完整描述之本發明組合之醫藥組合物 ，可經由將本發明 製成。劑量單位形 末、水性與非水性 被包裝在容器中， 單位，且能夠被細 個別地經調配。 組合與醫藥載劑調配 式之一些實例為片劑 口服溶液及懸浮液， 含有無論是一個或— 分成個別劑量。或者 成劑量單位形式而 、膠囊、丸劑、粉 以及非經腸溶液， 些較大數目之劑量 ’本發明化合物可 適當醫藥載劑，包括醫藥稀釋劑之—些實例，係為明膠膠 囊；糖類，譬如乳糖與蔗[，澱❺，譬如玉米殿粉與馬# 薯澱粉；纖維素衍生物’譬如叛甲基纖維素納、乙基纖維 素、甲基纖維素及醋酸酞酸纖維素；明膠；滑石；硬脂酸 :硬脂酸鎂" 直物油，譬如花生油、棉軒油、芝麻油、橄 欖油、玉米油及可可豆油；丙二_，甘油：花楸醇；聚乙 二醇；水；瓊脂4藻酸；等渗鹽水，及磷酸鹽緩衝劑溶 液；以及通常使用於醫藥配方中之其他可相容物質。 欲被採用於本發明中之組合物，亦可含有其他成份，譬如 著色劑、射劑及/或防腐劑。此等物質，若存在時，通常 -97- 86782 200408390 係以相對較小量使用。#需要，組合物亦可含有常用以治 療任何上文列示疾病與病症之其他治療劑。在前述組合物 中，式ί化合物或其藥學上可接受鹽之活性成份百分比，可 在寬廣範圍内改變，但對於實用目的而言，較佳係以總濃 度為固體組合物中之至少1()% ’與主要液體組合物中之至少 2%存在。最令人滿意之組合物係為其中存在遠為較高比例 之活性成份，例如高達約95%。 本發明化合物之較佳投藥途徑係為口服或非經腸。但是， 另一種投藥途徑可能較佳，依被治療之症狀而定。例如， 局邵投藥或藉由注射之投藥，對於治療被定位於皮膚或關 節之症狀可為較佳。在例如期望達成持續服藥之情況下， 藉由經皮貼藥之投藥可為較佳。 應明瞭的是，不同投藥途徑可能需要不同劑量。例如，可 使用之靜脈内（”IV”）劑量係在5與50毫克之間，而可使用之口 服劑量係在20與800毫克間之式〗化合物或其藥學上可接受之 鹽。劑量係在用於治療上文列示疾病之服藥範圍内，或其 係藉由如醫師所述之病患需要所決定。 本發明化合物可以任何形式投藥。投藥較佳係呈單位劑量 形式。欲被使用於本發明中之本發明化合物單位劑量形式 ，亦可包含可使用於治療上述疾病之其他化合物。下文係 提供可用於本發明化合物與本發明組合投藥之醫藥配方之 進一步說明。 本發明組合之活性成份可一起或個別調配，且可一起或個 別投樂。所使用之特定配方與投藥服用法，可由一般熟諳 86782 -98- 200408390 醫療或醫藥技藝之執業醫師調整以適合被治療之特定病患 與症狀。 在本發明方法中使用本發明化合物之優點，包括化合物在 於及實質上高於治療上有效劑量下之無毒性質，其製備之 簡易性，化合物係良好地被容許之事實，及藥物之局部、IV 或口服投藥之簡易性。 另一項重要優點是，本發明化合物係更有效地以對於抑制 MMP-13具回應性之特定疾病為標的，與會抑制MMP-13但不 為本發明化合物之類似化合物相較，具有較少不期望之副 作用。會如此是因為本發明式I化合物或其藥學上可接受之 鹽，不會直接或間接經由橋接水分子，連接、配位至或結 合至MMP-13之催化用鋅陽離子，而是替代地在其中天然受 質結合至MMP-13之不同位置處結合。異位MMP-13結合位置 之結合要求條件，對MMP-13是獨特的，且負責本發明化合 物抑制MMP-13勝過任何其他MMP酶之專一性。此種結合模 式未曾被報告於此項技藝中。事實上，MMP-13之先前技藝 抑制劑係結合至其他MMP酶之催化用鋅陽離子，以及結合 至MMP-13之催化用鋅陽離子，且因此係為MMP-13酶之顯著 較不具選擇性之抑制劑。 因此，本發明化合物，其係為新發明之化合物，及其藥學 上可接受之鹽，由於較少得自於抑制其他MMP酶或TACE之 不期望副作用，故於治療上係優於MMP-13或甚至腫瘤壞死 因子.-α轉化酶CTACE”）之其他抑制劑。例如，事實上，迄今 經臨床上測試之所有先前技藝ΜΜΡ抑制劑，已顯示一種稱 86782 -99- 200408390 為肌骨徵候簇（nMSS”）之不期望副作用。MSS係與投予多重 MMP酶之抑制劑或特定MMP酶譬如MMP-1之抑制劑有關聯。 MSS將經由投予本發明化合物代替任何先前技藝MMp_13抑 制劑，或其藥學上可接受之鹽，而顯著地被降低類型與嚴 重性。本發明化合物係優於如上文所討論之會與MMp_13酶 之催化用鋅陽離子交互作用之類似化合物，即使類似化合 物顯示對MMP-13之某種選擇性亦然。 預期幾乎所有（若非所有時）式I化合物或其藥學上可接受 之鹽，均為新發明化合物。 本發明化合物之此種優點，相對於如上文所討論之不會以 異位方式結合至MMIM3之競爭類似化合物，亦將顯著地增 加管制新藥核准之機構，譬如美國食品藥物管理局，將核 准本發明化合物之可能性，即使兩種化合物在臨床試驗中 以類似万式表現之不太可能情況中亦然。此等管理機構逐 漸地祭覺到在有限個體群組中測試藥物之臨床試驗，未必 會露：關於藥物之安全性問題，i因此在所有其他事情均 為相寺時’孩機構將偏愛具有產生不期望副作用之最低紛 爭之藥物。 另-項重要優點是，本發明化合物之改變疾病性質，係 患有軟骨傷害、關節炎（較佳為骨關節炎）、發炎及/或疼 、病人如供病彳政之緩解，及從屬疾病病理學嬖如 解之預防或抑制。目义、…， 軟月 目則〉又有關於軟骨傷害之疾病改 許可藥物，包括骨關節炎。 < 4订本*明化合物均易於取得，無論是市購或藉由熟請 86782 -100- 200408390 機化學技藝者所習知之合成方法。關於特定合成，可參閱 下文實例與下文圖式中所概述之本發明化合物之製備。 用以合成式I化合物或其藥學上可接受鹽之中間物，可由 一般熟諳有機化學技藝者，經由修改參考上文所併入或為 有機化學技藝中所習知之各種合成程序而製成。此等合成 程序可參閱例如有機合成之試劑，Fieser與Fieser，John Wiley & Sons 公司，New York，2000 ;综合有機轉變，Richard C. Larock，VCH 出版公司，New York，1989 ;有機合成方法概要系列叢書，1989， 由Wiley-Interscience ;高等有機化學教科書第4版，Jerry March， Wiley-Interscience，New York，1992;或雜環化學手冊，Alan R. Katritzky， Pergamon出版社公司，London，1985中之文獻，僅指稱其中一小 部份。或者，熟練技師可經由廣泛地搜尋可採用之資料庫 ，在化學文獻中發現可用於製備中間物之方法，該資料庫 例如可得自化學文摘服務（Columbus，Ohio)或MDL資訊系統 GmbH (以前為 Beilstein 資訊系統 GmbH)(FrankfUrt，Germany)。 本發明化合物之製備可使用起始物質、試劑、溶劑及觸媒 ，其可購自商業來源，或其可容易地經由修改上文所引述 參考資料或資源中之程序而製成。可使用於製備本發明化 合物之起始物質、試劑、溶劑及觸媒之商業來源，包括例 如 Aldrich 化學公司，及 Sigma-Aldrich 公司（St· Louis，Missouri)之其 他子公司，BACHEM，BACHEM A. G (Switzerland)或 Lancaster 合成 公司（英國）。 一些本發明化合物之合成，可利用含有反應性官能基之起 始物質、中間物或反應產物。在化學反應期間，反應性官 86782 -101- 200408390 能基可藉保護基保護而免於反應，該保護基使得反應性官 能基對所採用之反應條件實質上呈惰性。保護基係在進行 需要保護基之反應步·驟之前，被引進至起始物質。一旦已 不再需要保護基，即可移除保護基。在合成式I化合物或其 藥學上可接受之鹽期間，引進保護基，接著於稍後移除之 ，係良好地在此項技藝之一般技術範圍内。關於引進與移 除保護基之程序係為已知，且參考例如有機合成之保護基， 第 2 版，Greene T.W·與 Wuts P_G·，John Wiley & Sons，New York: New York， 1991中，其係據此併於本文供參考。 因此，例如，可利用譬如下述之保護基，以保護胺基、羥 基及其他基團：羧醯基，例如甲醯基、乙醯基及三氟乙醯 基；烷氧羰基，例如乙氧羰基、第三-丁氧羰基（BOC)、/3,艮 少三氯基乙氧羰基（TCEC)及/3-碘基乙氧羰基；芳烷氧基羰 基，例如苄氧羰基（CBZ)、對-甲氧基苄氧羰基及9-苐基甲基 氧基羰基（FMOC);三烷基矽烷基，例如三甲基矽烷基（TMS) 與第三-丁基二甲基矽烷基（TBDMS);及其他基團，例如三苯 基甲基（三苯甲基）、四氫哌喃基、乙晞基氧基羰基、鄰-硝 基苯基硫基、二苯基次騰酸基、對-甲苯續驢基（Ts)、甲燒 磺醯基、三氟甲烷磺醯基及苄基。關於移除保護基之程序 ，其實例包括CBZ基團之氬解作用，使用例如氫氣，在50psi 下，於氫化觸媒譬如10%鈀/碳存在下，BOC基團之酸解， 使用例如二氯甲烷中之氯化氫、二氯甲烷中之三氟醋酸(TFA) 等，矽烷基與氟離子之反應，及TCEC基團以鋅金屬之還原 性分裂。 86782 -102- 200408390 式1化合物可根據圖式1所概述之合成途徑製備。在圖式！ 中市購可得之3-氰苯甲酸1係進行與疊氮化物之3 + 2環加 成反應，該疊氮化物係選自疊氮化鈉、疊氮化三丁基錫或 ®氮化二甲基矽烷，在適當溶劑中，譬如甲苯或對-二氧陸 圜，且於二乙胺鹽酸鹽或氯化銨存在下，以形成其相應之 四唑折生物。使羧酸官能基在室溫下或於回流條件下，與Η。 在甲醇中反應，獲得酯中間物2。使圖式i中之化合物2與市 購可得醇類之多㈣基_化物或甲Μ酸目旨，#驗存在下 ，务如二乙胺、碳酸铯或碳酸鈉，在適當溶劑譬如乙腈或 二甲基甲醯胺中反應。 將所形成之1-與2-取代之區域異構物以分析上純方式分離 ’使用此項技藝中已知之純化方》，譬如梦膠層析，或自 溶劑再結晶，譬如己烷/醋酸乙酯或石油醚/乙醚。使中間 物3之酯官能基轉化成其相應之酸5，於鹼存在下，譬如鈉 或氫氧化鋰，在質子性溶劑中，譬如乙醇、甲醇或水。羧 酸皿〈酸化作用’使用@，譬如鹽酸、醋酸或三氟醋酸， 產生酸中間物5。以氯化草使此酸轉化成氯化酸，或使其 與偶合劑反應，譬如DCC或EDC，於η〇βτ存在下，在適當 /合训中，譬如一氯甲烷、四氫呋喃或二甲基甲醯胺。使此 等反應性中間物與多種_級與二級胺親核劑偶合，包括字 胺、異丙胺及3-甲基吡啶甲胺，僅指稱其中一小部份。 //化合物’其中S、Τ或U為C-OCH3，係按圖式2中所示 製成。使3-溴基-4-甲氧基苯甲猜7轉化成四唑，並烷基化成 化合物9與1〇，使用圖式丨中關於中間物2、3及4所述之反 86782 -103 - 200408390 應條件。使中間物9羰基化，於適當偶合試劑存在下，譬如 鈀觸媒’包括氯化雙（三苯基次膦酸）、醋酸鈀或肆三苯膦鈀 ’於驗存在下’譬如三級有機胺，包括三乙胺或二異丙基 乙胺，在質子性溶劑中，譬如甲醇，及在一氧化碳大氣下 ’其壓力與溫度可能需要高達5〇〇 pSi與1〇〇。〇。然後，可利用 先前在圖式1中所述之實驗條件，使化合物n轉化成多種醯 胺類13。 圖式2中之化合物7可以市購可得之吡啶為基礎之腈類14 置換，如圖式3中所示。此等化合物係利用圖式2中關於化 泛物14所述之反應條件，轉化成其相應之四吐醯胺類2〇。 或者，在圖式4中，可使圖式丨中製成之氯化醯轉化成其 相應之一級醇22，於適當還原劑存在下，譬如氫化鋰鋁或 硼氫化鈉，在非質子性溶劑巾，譬如二氯甲烷或四氫呋喃 ，於吖與6吖間之溫度範圍τ。使用三溴化磷，在商化溶 劑中，包括二氯Τ燒、四氯化碳或氯仿，使醇22轉化成其 相應之溴化物23。可使中間物23與多種一級與二級胺類偶 合，於三級胺存在Τ，包括二異丙基乙胺或三乙胺，在適 當溶劑中，譬如二氣甲烷或四氫呋喃，從低達室溫至高達 回流之溫度範圍下，獲得四唑胺24。烷基_化物23與多種 醇類包括芊醇或g分之偶合，並於驗存方 ^ 仔在下，譬如氫化鈉或 «铯’在適當溶劑中’譬如二甲基甲醯胺或四氫吱喃， 產生其相應之四岐醚衍生物25。 1 從辨暴取代4 間物28與經適當取代之炔類偶合，壁 。 >丰基-1-丙块或 86782 -104- 200408390 二氟-丙_2_炔基）_苯，㈣化鋼(1)與三級有機驗存在下，包括 二異丙基乙胺或三乙胺。此反應係藉鈀觸媒催化，譬如肆( 三苯膦）免⑼或二氯化雙（三苯膦）免⑼，而產生其相應之炔 類衍生物30。 式I化合物，其中¥為5_員次雜芳基，譬如次噚唑基或次 口塞峻基，其合成係示於下文圖式6中。在圖式6中，係使㈣ -苯甲酸⑴與式（2) α-胺基酮鹽酸鹽（例如經由使氨與^_(α，玢 或I)斗羧甲基-苯乙酮反應，在溶劑中，譬如四氫呋喃（,，THF，f) ，在約-33°C至室溫之溫度下製成）反應，獲得式⑶酮基_醯 胺化合物。使式⑶化合物於酸性脫水條件下環化，譬如使 用酸觸媒，選自多磷酸、對_甲苯績酸、amberlyst_l5樹脂、甲 烷磺酸、三氟醋酸、三氟甲烷磺酸、四氯化鈦等，於適當 脫水試劑存在下，選自Dean-Stark集氣瓶、經活化之3-埃分子 篩、無水硫酸鎂、五氧化二磷等，在適當溶劑中，譬如甲 苯、二氯甲烷C’DCM”）、THF、二甲苯等，於適當溫度下， 譬如約0 C至約200 C ’獲得式（4)崎吐-g旨。使式（4) $吐_ g旨惠 化，獲得其相應之噚唑-酸，然後使其與式（5) 3_經取代之丙 烯偶合，使用上文在先前實例中所述之條件，或鈀、蛾化 銅（I)及Hunig氏鹼或1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-缔，獲得式⑹ 噚唑化合物。 或者，在圖式6中，使式（3)酮基-醯胺化合物以例如p2 &硫 化，獲得其相應之酮基-硫醯胺，其係如前文關於式（3)酮基 -醯胺所述之環化作用進行環化，獲得式⑺嘧唑_醋。然後 ，使式⑺碟峻-酯在數個步.驟内，根據上文關於式⑷巧唆- 86782 -105- 200408390 酯轉化成式⑹化合物所述之方法，轉化成本發明式⑻嘍唑 化合物。 式I化合物之另一種合成，其中乂為孓員次雜芳基，譬如 次％二唑基或次噻二唑基，係示於下文圖式7中。在圖式7 中，係使3-碘-苯甲酸⑴與N-第三丁氧基羰基着（，，N_B〇c_肼，，) 偶合，於適當偶合劑存在下，譬如卜(3_二甲胺基丙基）各乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（"EDC”、，，EDCI”或”EDAC”）、N，Nl羰基二咪 唑（CDI”）或N，N’-二環己基碳化二亞胺（”DCC”）與丨·羥基苯并三 唑（’’HOBt”），在適當溶劑中，譬如THF、DCM等，於適當溫 度下，譬如約-30°C至約10(TC，接著為B0C：基團之酸催化分裂 (例如DCM或醋酸乙酉旨中之Ηα氣體），獲得醯基-肼，然後 ，使其以類似方式與‘甲氧羰基苯甲酸⑺偶合，獲得式⑶ 雙醯基_肼_酿。在類似上文關於圖式6所述之程序後，接著 使式（3)雙醯基-肼-g旨於酸脫水條件下環化，獲得式⑷噚二唑 -酯，使其皂化，並使所形成之吟二唑_酸與式（5)3_取代之 丙決偶合’獲得式⑹噚二唑化合物。 或者，在類似上文關於圖式6所述之程序後，使式⑶雙醯 基肼酗以P2Ss或其類似物硫化，並於酸脫水條件下環化， 獲得式（7)5U旨，使其I化，並使所形成之口 f二吐-酸 與式(5)3.取代之丙块偶合，獲得式⑻4二峻化合物。 式1化合物’其中Q為譬如次w基或次遠吐基 二其t成係示於下文圖式8,中。在圖式8中，係使3-氰基-苯甲酸⑴與式(2) α-胺基酮鹽酸鹽（例如，經由使氨與①(α，βΓ -106- 200408390 或1)-4-甲氧基_苯乙酮，在溶劑中，譬如四氫呋喃（nTHF")，於 約-33°C至室溫之溫度下反應而製成）反應’獲得式（3)酮基-醯胺化合物。使式（3)化合物與疊氮化鈉縮合，在習用四唑_ 環形成條件下，譬如於弱酸存在下，譬如三乙胺鹽酸鹽， 在適當溶劑中，譬如THF及其類似物，於約〇°C至約120°C之 溫度下，獲得式（4)四唑.基-酸胺。疊氮化三-(正-丁基）錫亦 可用以合成式（4)四唑-酮基-醯胺。在上文關於圖式6所述之 程序後，接著使式⑷酮基-醯胺，於酸脫水條件下環化，獲 得式（5)嘮唑-四唑。使式⑺呤唑-四唑以適當烷基化劑烷基 化’譬如式⑹溴·酯，並使所形成之呤唑-四唑-酯在酸性條 件下水解，獲得式⑺呤唑-酸化合物。 或者’在類似上文關於圖式6所述之程序後，使式（4)酮基 -酉歷胺以Pa Ss或其類似物硫化，並於酸脫水條件下環化，獲 得式⑻嗓嗤-四唑。然後，使式⑻噻唑-四唑以適當烷基化 劑燒基化’譬如式⑹溴-酯，並使所形成之嘧唑_四唑_酯在 酸性條件下水解，獲得式（9)嘧唑-酸化合物。 在圖式9中’使式⑴間苯二甲酸單甲酯與N-BOC-肼偶合， 並使BOC基團如上文關於圖式7所述進行分裂，獲得式⑺酯 I基肼鹽酸鹽。使酯·醯基肼鹽酸鹽⑺與式⑺‘羧甲基苯 甲酸甲酉曰，使用習用條件，譬如EDAC · 说、N，N,_二 甲基甲SJ* ( DMF )，如上文所述進行偶合，獲得式（4)醋-雙 醯基肼。使式（4)酯·雙醯基肼於酸性脫水條件下環化，譬如 上文關於圖式7所述者，獲得式(5)酯七唑。然後，使式(5) 酉旨，獲得其相應之酸，使纟與式⑹『 86782 -107- 200408390 胺基酮鹽酸鹽在如上文關於圖式8所述之習用條件下偶合， 獲得式⑺酮基-酿胺4二唑嘀。使式⑺酮基_酸胺4二唑嘀 在如上述之酸性脫水條件下環化，並使此酯皂化，獲得式⑻ P号唆-tr号二峻_醋。 或者，在上文關於圖式7所述之程序後，使式⑷酯，醯基 肼硫化，並使中間物於酸性脫水條件下環化，獲得式⑼化 合物，使其按前述轉化成式（1〇)化合物，使其按上述轉化成 式（11)化合物。 或者，在上文關於圖式6所述之程序後，使式⑺化合物硫 化，並使中間物於酸性脫水條件下環化，如上文所述者， 獲得式（12)化合物。 或者，在上文關於圖式6與7所述之程序後，使式（1〇)化合 物硫化，並使中間物在酸性脫水條件下環化，如上文所述 者，獲得式（13)化合物。 或者，在圖式9a中，可使式（5)或（9)化合物，經由以圖式如 中之式（14)化合物取代圖式9中之式⑹化合物，並使所形成 <化合物按關於圖式9所述進行轉化，而轉化成式（1乃、（18) 、（19)及（20)化合物。 在圖式10中，係使式⑴間苯二甲酸單甲酯與式⑺4_甲氧 基苄胺，使用如前述之習用條件偶合，獲得式⑶酮基_醯胺 。式（3)酯-酮基-醯胺係於結構上相關於圖式9中之式（句酯-雙 醯基肼。以類似上文圖式9中關於式⑷酯_雙醯基肼轉化成 式⑻、⑴）、（12)及⑽化合物所示之方式，可製備個別在圖 式10中之式（4)、（5)、⑹及⑺化合物。 86782 -108- 200408390 或者，在圖式10中，可 使式（3)化合物，經由以4-甲氧基-本 甲酿肼鹽酸鹽取代圖式9中之式⑹☆胺基酮鹽酸鹽，並使所 形成之化合物按關彳圖式9所述進行轉A，而轉化成式⑻、 (9)、（10)及（11)化合物。 圖式1. H〇2c
甲笨，回流 2) HC1，CH3〇H
1) NaN3, NEt3 HC1 h3C02C
NH R2aCH2X, NEt3 CH3CN，回流 h3c〇2c
l-異構物 4 3
LiOH THF/H20 ho2c
R2a 5 1) (COCl)2, DMF 2) R!R3NH, NEt3, CH2C12
其中R1與R3均如上文關於式I之定義，且R2aCH2為式i基團R2 之子集。 86782 -109- 200408390 圖式2.
NC
Br OCH, Μ JNi. 1) NaN3, NEt3 HBr 甲苯，回流
R2aCH2X, NEt3 CH3CN，回流
1-異構物 10 9
Pd(〇Ac)2, DPPP CO, DIPEA, CH3OH 500 psi
H3CO
H3C02C
R2a 11
13 其中Ri與R3均如上文關於式I之定義，且R2 a CH2為式I基團R2 之子集。 86782 -110- 200408390 圖式3. NCY^YBr l)NaN3,NEt3HBr
s.v.u -- r T τ 甲苯，回流 έ、、τ力 14 15
S=N，T&U=CH T=N，S&U=CH U=N，S&T=CH R2aCH2X, NEt3 CH3CN，回流
16 1-異構物 17
Pd(〇Ac)2, DPPP CO, DIPEA, CH3OH 500 psi
R2a h〇2c
19
17
LiOH thf/h2o
1) (COCl)2, DMF 2) Α3ΝΗ，NEt3, CH2C12 20 其中R1與R3均如上文關於式I之定義，且R2aCH2為式I基團R2 之子集。 86782 -Ill - 200408390 圖式4.
LAH THF, 0 °C
22 21
24
R^H, NaH
23 -；——- R THF,回流 25 其中R1與R3均如上文關於式I之定義，且R2aCH2為式I基團R2 之子集。 86782 -112- 200408390 圖式5.
I
NaN3, NEt3 HC1 甲苯，回流
27 R2aCH2X, NEt3 τ CH3CN，回流 0^' + Ό π Ν Αν V_R2a 28 29
Pd(Ph3P)2Cl2, Cul DIPEA, DMF
28 + R1—^ 其中R1與R3均如上文關於式I之定義，且R2aCH2為式I基團R2 之子集。 86782 -113- 200408390 圖式6.
#^Ph (5) Hunig氏驗 Pd, Cul
86782 -114. 200408390 圖式7.
⑸
Hunig氏驗 v Pd, Cul
86782 -115- 200408390 圖式8. ho2c
CN ⑴ r^\r/QCH3 (2) HC1H2N"^Y^^
(9): X = S 86782 -116- 200408390 圖式9.
1) NaOH, THF, MeOH, H2〇
1. PPA
(11)^^8^2 = 0 (12)^^0^2 = 8 (13):X1=X2 = S 86782 -117- 200408390 圖式9a.
(18)^^8^2 = 0 (19) :X! = 0, X2 = S (20) : Xj = X2 = S 86782 -118- 200408390 圖式10· EDAC.HC1
rv CH2-Ph-(4-C02Me)
,C02H
⑷:Xi = x2 = o (5) :X1 = S, X2 = 0 (6) : Xi = O, X2 = S ⑺ S
(8) : Xi = X2 = O (9) : Xi = S，X2 = O (10) ^! = 〇, X2 = S (11) :X1 = X2 = S
p〇2H 應明暸的是，當Q為反式-(H)C=C(H)、順式-(H)C=C(H)C、CH2C = C或CF2C = C，並結合至式I中之sp2碳原子時 R1-(反式 _(H)C=CH2)、R1-(順式-(H)OCH2)、RLCeCH、R1· 、Ce，式 ch2c 86782 -119- 200408390 ECH或Ri-CF2=CH之相應末端烯類或炔類，其中以係如上文 足義，與下式溴·或碘-取代之sp2碳原子之鈀催化偶合：
Br
或
胺’週當溶劑’譬如二曱基甲醯胺(”DMF")或㈤氫呋喃C，THF") 。，及選用之助觸媒，譬如琪化銅（1)，在適當溫度下，譬如0 °C至赋，歷經適當時間，譬如3G分鐘至2天，及在惰性大 氣下，譬如氮大氣或氬氣。 於適田驗存在了’將產生式！化合物，其中Q為反式 、順式-(H)C=C(H)、试、啤㈣或巧式，且〇為在印2破 ::處結合至Q之基團，而Ri、VAR2均如上文關於以之 足義。偶合試劑與觸媒之說明％，包括肆（三苯膦）免或酷酸 峨作為觸媒，三級有機胺驗，譬如三乙胺或二異丙基乙 或者，可使按下述製成之下式相應醛
用條件下偶合’獲得式1化合物，其中Q為反式-_H)。 可使上述漠基或礎基中間物，藉習用方式轉化成下式相應 羧酸
200408390 並使阪藉習用方式轉化成式I化合物，其中Q為〇C(〇)、 CH(R6)C(0) . 〇C(NR6) ^ CH(R6)C(NR6) > N(R6)C(〇) . N(R6)C(S) 、N(R6)C(NR6)、SC(O)、CH(R6)C(S)或 SC(NR6)。說明例包括使 羧酸與胺偶合，以提供式〗化合物，其中q為N(R6)c(〇)，並 視情況使所形成之醯胺以例如P2Ss硫化，提供式I化合物， 其中Q為N(R6 )C(S)。或者，可使羧酸與醇偶合，提供式I化 合物，其中Q為OC(O)。 或者，可使羧酸還原成下式相應羥甲基化合物
並使每甲基藉習用方式轉化成式I化合物，其中卩為OCR?或 n(r6)ch2。 或者，可使羥甲基化合物氧化成下式相應醛
並使醛與羥胺偶合，獲得其相應之肟。可使肟氯化，並使 鼠基肟以稀類或炔類環化，獲得式J化合物，其中Q為5 -員 次雜芳基。 或者，醛可經由使羧酸與Ν，α二甲基羥基胺偶合，並使所 形成 < 二甲基羥醯胺，以適當氫化物還原劑譬如硼氫化鈉 或氳化鋰鋁還原，製自其相應之羧酸。 或者’可使上述叛酸中間物藉習用方式轉化成下式相應甲 86782 -121- 200408390 基酮
CH3C(0) 並"T使甲基酮於甲基上_化’且與各種胺類、醇類或其他 鹵化物偶合，獲得式I化合物，其中Q為CH(R6)C(〇)。 或者’可使上述叛酸中間物或溴-或蛾-中間物藉習用方式 轉化成下式相應腈
並使赌與胺或醇，在非親核性鹼性條件（例如18-二氮十一烷） 下縮合，獲得式I化合物，其中Q個別為N(R6)C(NR6)或〇C(NR6)。 或者，式I化合物，其中Q為内驢胺雙基，可藉習用方式 ，經由使其相應之T-胺基酸環化而製成。 【實施方式】 某些中間物之合成係描述於下文製備中。 製備1 間苯二甲酸單甲酯之合成
將下列引進容器中：10.0克（40.3毫莫耳）3-溴基苯甲酸甲酯 、2.5克（毫莫耳）1，3-雙（二苯基膦基）丙烷（"dppp”）、14毫升三 乙胺、0.905克醋酸細及140毫升甲醇。將容器密封，並以一 86782 -122- 200408390 氧化碳加壓至壓力500psi。將容器加熱至i〇(rc，歷經15小時 。然後，使混合物冷卻，並於迴轉式蒸發器上濃縮，接著 在EtOAc與2M HC1之間作分液處理。分離液層，並以Et〇Ac (1χ) 萃取水層。將有機萃液合併，並以飽和NaC1水溶液洗務，及 脫水乾燥（MgS〇4)。濃縮提供固體，使其在己烷中配成漿液 ，並過濾。使此物質於〜10毫米Hg及70°C下，在真空烘箱中 乾燥；產量5.9克（82% )。 NMR. DMSO 1Η δ (ppm) 3.54 (3H? s)； 7.18-7.21 (1H? m)； 7.34-7.40 (1H? m) ;7.46-7.49 (1H，m) ; 7.87-7.89 (1H，m). 製備2 N-[2-(4-甲氧基-苯基）-2-酮基-乙基]-間胺羧基苯酸甲酯之合成
使得自製備1之1.8克（5.5毫莫耳）間苯二甲酸單甲酯、3.5克 (18.5 毫莫耳）EDAC · HC1、2·5 克（18·5 毫莫耳）HOBT 及 3.1 克（15.4 *莫耳）2-胺基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙嗣鹽酸鹽溶於2〇毫升二甲 基甲酿胺中。然後，添加1.9克（15.4毫莫耳）二-異丙基乙胺 。於室溫下持續攪拌過夜。添加水（60毫升），並將產物過濾 ，以水洗滌。將所形成之固體在熱甲醇中研製，過濾，並 於70°C下，在真空烘箱中乾燥過夜，提供3·5克（69% )所要之 產物。MS : m/z (APCI，ΑΡ+) 328 [Μ· ]+NMR : DMSO 1Η 6 (ppm) 3.84 (3H5s)； 3.88 (3H?s)； 4.73 (2H5 d5 J = 5.6 Hz) ； 7.04-7.08 (2H? m) ； 7.63-7.66 (lH，t，J = 7.8 Hz); 7.99-8.027 (2H，m); 8.097-8.16 (2H，m); 8.47-8.48 86782 -123- 200408390 (1H，m) ; 9.00-9.03 (1H，t，J = 5·8 Hz)_ 製備3 3-[5-(4-甲氧基-苯基）_噚唑_2-基]•苯甲酸甲酯之合成
使得自製備2之0.5克（1.5毫莫耳）N-[2-(4-甲氧基-苯基）-2-酮基 -乙基]-間胺羧基苯酸甲酯溶於〜15毫升多磷酸中。使其冷卻 至室溫之前，將混合物於80°C下攪拌2小時。添加水（60毫升） ’且產物在攪拌時沉澱。將固體過濾，並以水洗滌。將固 體產物在熱甲醇中配成漿液，並過濾。於真空烘箱中乾燥 過夜，獲得0.38 (80%)所要之產物。 製備4 3-[5-(4-甲氧基-苯基户f唑_2_基]-苯甲酸之合成
將得自製備3之1·7克（5.5毫莫耳）N-[2-(4-甲氧基-苯基）-2-酮基 -乙基]-間胺羧基苯酸甲酯在THF/甲醇/水之3 : 1 : 1混合物 中之溶液’添加至10毫升（10毫莫耳）IN NaOH中。於迴轉式 蒸發器上濃縮之前，將混合物於室溫下攪拌4小時。將殘留 物以6M HC1處理，然後過濾，以水洗滌（lx)，及在7〇。〇下， 於真空烘箱中乾燥過夜，提供1.5克（91% )所要之產物。 MS ： m/z (APCI? AP+) 296 [Μ* ]+ 86782 - 124- 200408390 NMR: DMSO 1Η 5 (ppm) 3·79 (3H，s); 7.03-7.07 (2H，m); 7.65-7.79 (4H，m) ；8.03-8.06 (1H? m) ； 8.26-8.28 (1H5 m) ； 8.54-8.55 (1H? m). 製備5 N’-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）-噚唑-2-基]-苯甲醯基}-肼羧酸第三_丁 酯之合成
使得自製備4之1.5克（5.0毫莫耳）3-[5-(4-甲氧基-苯基）-噚唑_2_ 基]-苯甲酸、L3克（6.6毫莫耳）EDAC · HC1、0.89克（6.6毫莫耳） HOBT及0.87克（6.6毫莫耳）肼羧酸第三-丁酯溶於20毫升二甲 基甲醯胺中。於室溫下持續攪拌48小時。添加水（60毫升）， 並以1 : 1 THF/EtOAc萃取（2x)產物。將有機萃液合併，並以飽 和NaCl水溶液洗滌（3x)，脫水乾燥（MgS04)。於70°C下，在真 空烘箱中乾燥過夜，提供L6克（82% )所要之產物。 MS : m/z (APCI，AP+) 410 [M· ]+ NMR ： DMSO 1Η δ (ppm) 1.48 (9H5s) ； 3.84 (3H5 m) ； 6.93-6.96 (2H5 m) ;7.25-7.29 (2H，m); 7.36-7.53 (2H，m); 7.60-7.63 (lH，m); 7.69-7.92; 8.00 (lH，s); 8.16-8.48 (lH，m). 製備6 3-[5-(4-甲氧基-苯基X吐-2-基]-苯甲酸醯肼之合成 86782
-125- 200408390 使得自製備5之2·0克（5.0毫莫耳）N’_{3-[5-(4-甲氧基-苯基）-噚 唑-2-基]-苯甲醯基卜肼羧酸第三-丁酯在30毫升EtOAc中之0°C 懸浮液，以HC1氣體起泡3分鐘。停止氣流，並將混合物攪 拌2小時。濾出固體產物，並以EtOAc洗滌。於70°C下，在真 空烘箱中乾燥過夜，獲得1.5克（96% )所要之白色固體。MS : m/z(APCI，AP+)[M]+ NMR : DMSO 1Η 5 (ppm) (9H，s) ; (3H，m) ; (2H，m) ; (2H，m) ; (2H，m) ;(lH，m); 8(lH，s). 製備7 4-羧甲基-苯甲酸甲酯之合成 〇
將30.0克（139毫莫耳）(4-溴苯基)-醋酸、5.7克（14毫莫耳）DPPP 、32.4毫升三乙胺、2.08克醋酸鈀及300毫升甲醇引進容器中 。密封容器，並以一氧化碳加壓至壓力500 psi。將容器於100 °C下加熱15小時。然後使混合物冷卻，並在迴轉式蒸發器上 濃縮，接著於EtOAc與2MHC1之間作分液處理。分離，並以 EtOAc (lx)萃取水層。將有機萃液合併，並以飽和NaCl水溶液 洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。濃縮提供固體，將其在己烷中 配成漿液，並過濾。使此物質於〜10毫米Hg及70°C下，在真 空烘箱中乾燥；產量 24 克（88% )MS : m/z(APCI，AP_) 179 [MT NMR: DMSO1 Η 6 (ppm) 3.86 (3H，s); 7.63-7.67 (lH，m); 8·15·8·18(2Η，ιη) ;8.45-8.46 (1H? m). 製備8 86782 -126- 200408390 4-[2-(N’-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）巧峻 -乙基]-苯甲酸甲酯之合成 •2-基]-苯甲醯基}_肼基）_2_酮基
使得自製備6之0.7克（2.0毫莫耳）3_[5令呷氧基-苯基）_噚唑_2_ 基]_苯甲酸醯肼鹽酸鹽、0.49克（2·6毫莫耳）EDAC · Ηα、〇·35 克（2·6毫莫耳）HOB丁及得自製備7之〇·5〇克（2.6毫莫耳）4-羧甲 基-苯甲酸甲酯溶於20毫升二甲基甲醯胺中。然後，添加〇·33 克（2·6耄莫耳）二·異丙基乙胺。於室溫下持續攪拌ι4小時。 添加水（60毫升），並將產物以1 : 1 Et2〇/Et〇Ac萃取（2χ)。合併 有機萃液，並以飽和NaCl水溶液洗滌（4χ)，脫水乾燥（MgS04) 。將所形成之固體在EtOAc中研製，並過濾。於7〇°C下，在 真空烘箱中乾燥過夜，提供0.48克（49%)所要之產物。MS: m/z (APCI5AP+) 486 [M ]+ NMR ： DMSO 1H 5 (ppm) 3.66 (2H? s) ； 3.79 (3H? s) ； 3.83 (3H? s) ； 7.04-7.08 (2H，m) ; 7.48-7.50 (2H，m) ; 7_53-7·98 (9H，m) ; 7.99-8.24 (1H，m); 8.52-8.53 (lH，m). 製備9 4-(N’-{3_[5-(4-甲氧基-苯基）-哼唑-2-基]•苯甲醯基}-胼基羰基）-苯 甲酸甲酯之合成 86782 -127- 200408390
-113-使用得自製備8之程序與對苯二甲酸單甲醋替代得自 製備7之4-羧甲基-苯甲酸甲酯，獲得0.48克（50% )所要之白色 固體。MS : m/z (APCI，AP+) 472 [M· ]+ NMR ： DMSO 1Η 5 (ppm) 3.77 (3H5 s) ； 3.85 (3H5 s) ； 7.03-7.05 (2H5 d)； 7.66-7.78 (4H，m) ; 8.00-8.07 (5H，m) ; 8.23-8.25 (1H，d) ; 8.56 (1H，s); 10.77-10.81 (2H，寬廣，m)· 製備10 3-[5-(4-甲氧基-苯基）-噻唑-2-基]-苯甲酸甲酯之合成
於知自製備2之1.4克（4.3耄莫耳）N-[2-(4-甲氧基_苯基>2·酮基 -乙基]-間胺羧基苯酸甲酯在30毫升無水二氧陸圜中之懸浮液 内，以一份添加1.1克（5.2毫莫耳）P2Ss。在冷卻至室溫，並添 加約60毫升水之前，使所形成之混合物溫熱至5〇它，歷經1 小時。授拌2小時，然後滤出固體產物。在熱Me〇H中研製 ，並過濾。溶於THF中，並經過急驟式矽膠填充柱，以THF 溶離劑過滤。濃縮獲得1.4克（1〇〇%)所要之產物。直接使用 於製備11之程序中，無需特徵鑒定。 製備11 3-[5-(4-甲氧基-苯基）-P塞嗤-2-基]-苯甲酸之合成 86782 - 128 - 200408390
將得自製備10之1·4克（4.3毫莫耳）3-0(4-甲氧基-苯基）-嘧唑-2-基]-苯甲酸甲酯在THF /甲醇/水之3 : 1 : 1混合物中之溶液 内，添加10毫升（10毫莫耳）INNaOH。於迴轉式蒸發器上濃 縮之前，將混合物在室溫下攪拌14小時。將殘留物以6M HC1 處理，然後過濾，以水洗滌（IX)，及在7〇t下，於真空烘箱 中乾燥過夜，提供1.2克（88% )所要之產物。MS: m/z (APCI，AP+) 312[M ]+NMR ： DMSO!H δ (ppm) 3.79 (3Η? s) ； 7.00-7.07 (2Η? m)； 7.61-7.67(3H，m); 7.99-8.02 (lH，m); 8.14-8.17 (lH，m); 8.22_(lH，s); 8.44-8.45 (1H，m)· 製備12 N-{3-[5-(4-甲氧基-苯基塞唑_2_基]-苯甲醯基卜肼羧酸第三-丁 酯之合成
， ，· 要之產物。 製備13 3-[5-(4·甲氧基-苯基μ塞唑冬基苯甲酸醯肼鹽酸鹽之合成 86782 -129- 200408390
使用得自製備6之程序與得自製備12之〇·85克（2.0毫莫耳） N’-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）_嘧唑_2_基]-苯甲醯基卜肼羧酸第三-丁 酯，獲得0.68克（45% )所要之產物。 MS ： m/z (APCI? AP+) 326 [M* ]+NMR ： DMSO 1Η δ (ppm) 3.79 (3Η5 s)； 7.01-7.05 (2Η? m) ； 7.64-7.74 (3Η? m) ； 8.00-8.01 (1Η? m) ； 8.03-8.18 (1Η? m) ，8·24-(1Η，s) ; 8·45_8·46 (1Η，m). 製備14 4-[2-(N-{3-[5-(4-甲氧基·冬基）-P塞u坐-2-基]-苯甲酿基}_耕基）-2_明基 -乙基]-苯甲酸甲酯之合成
0 〇 使用得自製備8之程序與得自製備13之0·67克（2.1毫莫耳）3-[5-(4-甲氧基-苯基）-嘍唑-2-基]-苯甲酸醯肼鹽酸鹽，獲得0.35 (33 %)所要之產物。以8:111/2(八?(31，入?+)502|>1]+ NMR ： DMSO 1Η 5 (ppm) 3.65 (2H? s) ； 3.79 (3H5 s) ； 3.83 (3H? s) ； 7.00- 7.04 (2H，m) ; 7·48_7·67 (5H，m) ; 7.90-7.95 (3H，m) ; 8·11·8·13 (1H，m); 8.24 (1H5s)； 8.40-8.41 (lH?m). 合成式I化合物之說明例係描述於下文實例中。 實例1 86782 -130- 200408390 步驟⑻：3-(2H-四唑-5-基）苯甲酸甲酉旨 於3-氰苯甲酸（12.3克，0.083莫耳）在甲苯（3⑻毫升）中之溶 液内，添加個別之疊氮化鈉（16克，〇·25莫耳）與三乙胺鹽酸 鹽（34克’ 0.25莫耳）。使反應混合物回流4小時，冷卻至室 溫，並以水（300毫升）稀釋。分離有機相，並使用濃11(：；1使含 水部份酸化（pH=l)。藉過濾收集沉澱物，並經烘箱乾燥，而 得 14 克（89% )四吐，為白色固體。a_MS : C8H6N4〇2 [M+1] 191() 。使所得之產物（14克，0.074莫耳）懸浮於無水甲醇中，接著 添加氣態HC1，歷經20分鐘期間。將溫熱溶液於室溫下攪拌 過夜，然後在真空中濃縮。將所形成之殘留物以乙醚研製 ，並藉過滤收集，而產生12.1克（81% )甲酉旨中間物2。ci-MS ：C9H8N402 [Μ+1] 205.2 步驟（b) · 3_[2-(4-曱氧基-宇基）-2Η-四唆-5-基]-苯甲酸甲酉旨 將步驟⑻中合成之甲酯（12.1克，〇_〇59莫耳）以乙腈（300毫升） 與二乙胺（6.6克，0.060莫耳）稀釋。在室溫下攪拌5分鐘後發 生/春解。將此溶液以4-甲氧基氯化苄（6.6克，0.065莫耳）處理 ’並回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫時發生沉澱作用 。使溶劑濃縮，並將殘留物以醋酸乙酯研製，及過濾。將 濾液以HC1水溶液（1Μ，50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及 在真空中濃縮。將2-異構物以分析上純方式分離，利用石夕膠 層析（以二氯甲燒溶離），而得標題化合物（10.5克，％%)， 為白色固體。【HNMIUCDCl;) 5 8.8 (s，1H)，8.3 (d，1H)，8.1 (d，1H)，7·5 (t，1Η)，7·2 (d，2Η)，6.9 (d5 2Η)，5·7 (s，2Η)，3_9 (s，3Η)，3·8 (s，3Η) ppm.熔點 l〇5-l〇6°C . 86782 -131 - 200408390 步驟（c) : 3-[2-(4-甲氧基_爷基）-2Η-四唑-5•基]_苯甲酸 使步.驟⑻中製成之酯（1〇·4克，0_032莫耳）懸浮於四氳呋喃 扒/表液（20愛升，1 · 1)中，接著以一份添加氫氧化鍾單水合 物（4克’ 0.096莫耳）。在室溫下攪拌3〇分鐘後發生溶解。將 落液再攪拌16小時。於真空中濃縮丁HF，並使用濃Ηα水溶 液酸化至pH=l。藉過濾收集所形成之沉澱物，並自己燒/ 醋酸乙醋再結晶，而得標題化合物（1〇克，1〇〇% )，為白色 固體。iHNMRpMSO-dS) δ 8·6 (s，1H)，8.3 (d，1H)，8.1 (d，1H)，7.7 (t，1H)， 7.4 (d，2H)，6·9 (d，2H)，6·9 (s，2H)，3.7 (s，3H) ppm. 步驟（d):氯化3-[2-(4-曱氧基-字基）-2H-四唑-5·基]-苯甲醯 使得自步驟⑹之羧酸中間物（10克，〇·〇32莫耳）懸浮於二氯 甲烷中，接著添加氯化草醯（20.4克，0.16莫耳）與催化用DMF 。於室溫下將反應混合物攪拌3小時，此時溶解幾乎完成。 將反應混合物過濾，並在真空中濃縮。以石油醚研製殘留 物，並藉過濾收集，而得標題化合物（9.5克，90% )，為白色 固體。1H NMR (CDC13) (5 8.9 (s，1H)，8.5 (d，1H)，8.2 (d，1H)，8·6 (t，1H)， 7·4 (d，2Η)，6·9 (d，2Η)，3·8 (s，3Η) ppm·熔點 122-124°C . 步驟（e) · 4-({3-[2-(4-甲氧基-字基）-2H-四峻-5-基]•苯甲酸胺基}甲 基）-苯甲酸甲酉旨
於4-(胺基甲基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽（〇·22克，1.1毫莫耳）與三 86782 -132- 200408390 乙胺（0.22克，2·2毫莫耳）在二氯甲烷（20毫升）中之溶液内， 添加（e)中製成之氣化醯（0·33克，1_01毫莫耳）。將反應混合 物於室溫下攪拌16小時，然後以HC1水溶液（1Μ，20毫升）稀 釋。分離有機相，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真 空中濃縮。使殘留物自己烷/醋酸乙酯再結晶，獲得白色固 體（0.38 克，83% )。iHNMR(DMSad6) 5 9.4 (t，1H)，8.5 (s，1H)，8.2 (d， 1H)，8.1 (d，1H)，7.9 (d，2H)，7·8 (t，1H)，7.5 (d，2H)，7.4 (d，2H)，6·9 (d，2H)， 5.9 (s，2H)，4.5 (d，2H)，3·8 (s，3H)，3.7 (s，3H) ppm·熔點 167-168°C . 實例2 4-({3-〇(4-甲氧基_苄基）_2H-四唑-5-基]_苯甲醯胺基卜甲基）-苯甲酸
將在實例1步驟（e)中製成之酯（0.065克，0.14毫莫耳）以四氫 吱喃水溶液稀釋，接著添加氫氧化鋰單水合物（〇 〇18克，〇 4 毫莫耳）。按照（d)中所述之實驗條件，產生自由態酸（〇 〇45克 ’ 71% )，為白色固體。iHNMR(DMSO-d6) 5 12.8 (bs，1H)，9.4 (t，1H)， 8.5 (s，1H)，8.2 (d，1H)，8.0 (d，1H)，7.9 (d，2H)，7·7 (t，1H)，7.4 (dd，4H)，6.9 (d， 2H)，5.9 (s，2H)，4.5 (d，2H)，3.7 s，3H) ppm_ 溶點 202-205°C · 以適當取代之烷基鹵化物置換實例1步騾（b)中之本甲氧基 氯化爷，並利用關於實例1與實例2所述之實驗條件，產生 下列化合物： 實例3 4-({3-[2-(3-甲氧基-苄基）-2H-四唑_5·基]-苯甲醯胺基卜甲基）-笨 86782 -133- 200408390 甲酸甲酯。熔點153-154°C。
〇 N 一N
广、^W〇CH3 4-({3-[2-(3-甲氧基-芊基）-2H_四唑-5-基]-苯甲醯胺基}-甲基）-苯 甲酸。熔點204-206X：。
〇 實例5 4-({3-[2-(4-氟·爷基）-2H-四唑-5-基]-苯甲醯胺基卜甲基）_苯甲酸 甲酯。熔點179-178°C。
〇 N 一N
實例6 4_({3-[2-(4•氟-字基）-2H-四唑-5-基]-苯甲醯胺基l·甲基笨甲酸 。熔點 222-224°C。
86782 -134- 200408390 實例7 4-({3-[2-(3-氟-苄基）-2H-四唑-5·基]-苯甲醯胺基}_甲基）苯甲酸 甲酯。熔點157-155°C。
實例8 4-({3-[2-(3-氟爷基）-2H-四唑-5-基]-苯甲醯胺基卜甲基》苯甲酸 。熔點 217-219°C。
HO 實例9 4-{[3-(2-嘧唑-2-基甲基-2H-四唑-5-基）-苯甲醯胺基]-甲基卜苯甲 酸甲酯。熔點158-160°C。
實例10 4-{[3-(2-丁 -2-烯基-2Η-四唑基）-苯甲醯胺基]•甲基}苯甲酸甲 酯。熔點 107-108°C。 86782 - 135 - 200408390
〇 N—N
N Μ 以適當取代之胺置換實例1步驟⑷中之4-(胺基甲基）苯甲酸 甲酯鹽酸鹽，並利用上述關於實例1之實驗條件’產生下列 化合物： 實例11 3-[2-(4-甲氧基-爷基）-2H-四唑-5-基]-Ν-遠唑-2-基甲基-苯甲醯胺 。熔點 143-145°C。
N
N—N
〇CHq 實例12 3-[2-(4-甲氧基-爷基）_2H-四峻-5-基]·Ν-(4-嗎福琳冬基甲基-宇基 )-苯甲醯胺。熔點161-162°C。
實例13 N-(3-氯基-4-氟-宇基）-3-[2-(4-甲氧基基）-2H-四唑-5-基]-苯甲 醯胺。熔點15(M51°C。 86782 -136- 200408390
實例14 3-[2-(4_甲氧基-苄基）-2H-四唑-5-基]-N-(3-三氟甲基-芊基）-苯甲 醯胺。熔點162-163°C。
OCH, cf3 實例15 N-2，l，3-苯并噻二唑-5-基甲基-3-[2-(4-甲氧基-苄基）-2Η-四唑-5-基]-苯甲醯胺。熔點207-208°C。
實例16 3-[2-(4-甲氧基-苄基）-2H_四唑-5-基]-N-(2-甲氧基-吡啶斗基甲基 )-苯甲醯胺。熔點166-169°C。
實例Π N-苄基-3-[2-(4-甲氧基-罕基）-211-四唑-5_基]-苯甲醯胺。熔點 169-170〇C 0 86782 -137- 200408390
實例18 3-[2-(4_甲氧基-爷基）-2H-四峻-5-基]-N-p比淀_4_基甲基-苯甲酿胺 。熔點 163-164°C。
實例19 N-l，3-苯并二氧伍圜烯-5-基甲基-3-[2-(4-甲氧基·苄基）-2H-四唑 -5-基]-苯甲酸胺
、σ LC/MS : MW 443.46, 94.69% 純度 實例20 3-[2-(4-甲氧基-爷基）-2H-四峻-5-基]比淀-4-基-乙基）_苯甲 醯胺
LC/MS : MW 414.46, 100% 純度 86782 -138- 200408390 實例21 3-[2-(4-甲氧基·苄基）-2H-四唑-5-基]-N-(2-三氟甲基-苄基）-苯甲 酉盛胺
LC/MS : MW 467.45, 94.93% 純度 實例22 N-異丙基各[2_(4-甲氧基-爷基）-2H-四唑-5-基]-苯甲醯胺
LC/MS : MW 351.41，96.37% 純度 實例23 N-(2,3-二氟-苄基）-3-[2-(4-甲氧基-苄基）-2H-四唑-5-基]-苯甲醯胺
LC/MS : MW 435.43, 100% 純度 實例24 N-呋喃-2·基甲基_3-[2-(4-甲氧基-竿基）-2H-四唑_5_基]-苯甲醯胺
86782 -139- 200408390 LC/MS : MW 389.41，100% 純度 實例25 3-[2-(4-甲氧基-爷基）-2H-四唑·5·基]-N_(l-苯基-乙基）-苯甲醯胺
LC/MS : MW 427.51，100% 純度 實例26 N-(4-甲氧基今基）-3-[2-(4-甲氧基-爷基）-2H-四峻_5_基]-苯甲龜 胺。熔點 159-160°C。
以適當取代之烷基鹵化物與胺，置換實例1個別步驟⑼與⑹ 之氯化4-甲氧基苄與4-(胺基甲基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽，並利 用上述關於實例1之實驗條件，產生下列化合物： 實例27 N-苄基-3-(2-丁 -2-烯基-2H-四唑-5·基）-苯甲醯胺。溶點1〇〇_1〇1
實例28 3-(2-丁 -2-烯基-2H-四唑-5-基）-N-(3_甲氧基-爷基苯甲酿胺 86782 -140- 200408390 η Ν-Ν
對C2〇H21N502之元素分析計算值：C，66.10% ; Η，5.82% ; Ν，19.27 % ;實測值：C，66.00% ; Η，5.78% ; Ν，19.23%. 實例29 Ν_卞基-3-[2-(4-氯基-爷基）-2Η-四口坐-5-基]苯甲醒胺。溶點191· 192〇C。
實例30 4-(5-{3-[(吡啶冰基甲基）_胺甲醯基]-苯基}-四唑-2-基甲基）-苯 甲酸。TFA鹽熔點222°C分解。
實例31 4-(5-{3-[(吡啶各基甲基）-胺甲醯基l·苯基卜四唑基甲基苯 甲酸。TFA鹽熔點253Ό分解。
〇
實例32 86782 -141- 200408390 4-(5-{3-[(甲基·吡啶-3-基甲基）-胺甲醯基]—苯基四唑_2-基甲基 )-苯甲酸。TFA鹽熔點235°C分解。
實例33 4-(5-{3-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺甲醯基]_苯基卜四峻_2_基 甲基）-苯甲酸。TFA鹽熔點228°C分解。
實例34 N-(4-氟-苄基）-2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-苄基）-2H-四唑-5-基]-苯甲 醯胺 步騾⑻：5-(3-溴基-4-甲氧基-苯基）-2H-四唑 使用如實例1步驟（a)中所述之相同程序，以形成四唑。產 量：9.9 克，97% · 1H NMR (DMSO-d6) 5 7.8 (s，1H)，7·6 (d5 1H)，6_9 (d，1H)， 3.5 (s，3H) ppm. 步騾（b) : 5-(3-溴基-4-甲氧基-苯基）-2-(4-甲氧基-节基）_2H_四唑 使用實例1步騾（b)中所述之實驗條件，使步驟⑻中所合成 之四唑烷基化。產量：8.6 克，59% · WNMRCCDCIJ 5 8.3 (s，1H)， 8.0 (d，1H)，7.4 (d，2H)，7.0 (d，1H)，6.9 (d，2H)，5.7 (s，2H)，3·9 (s5 3H)，3·7 (s，3 H) ppm. 步騾(c) : 2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-爷基）-2H-四唑-5-基]-苯甲酸甲酿 86782 -142- 200408390 將在步驟（b)中之製成四唑（4克，0·011莫耳）添加至含有三 乙胺（〇·73克，〇.〇3莫耳）、二苯基次膦酸基丙烷（0.66克，1.6 毫莫耳）、醋酸免（11)(0.24克，1.1毫莫耳）及無水甲醇（70毫升） 之玻璃内襯反應器中。將反應混合物於500 psi —氧化碳下加 熱至100°C，歷經12小時。將反應混合物過濾，並以四氫呋 喃充分洗滌。於真空中濃縮濾液，並使殘留物自己烷/醋酸 乙酯再結晶，獲得白色結晶性針狀物（1.6克，43% )。溶點1HM11 °〇 1H NMR (CDC13) 5 8.5 (s，1H)，8.2 (d，1H)，7.8 (m，1H)，7.3-7.5 (m，3H)， 7.1 (d，1H)，6.9 (d，2H)，5.7 (s，2H)，4.0 (s，3H)，3·9 (s，3H)，3.8 (s，3H) ppm· 步驟（d) · 2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-卞基）_2H-四嗤_5_基]-苯甲酸 利用實例1步·驟c中所述之反應條件，使步驟（c)中所獲得 之酯（0.91克，2.57毫莫耳）轉化成其相應之叛酸。產量：0.57 克，65% · 1H NMR (CDC13) 5 8.9 (s，1H)，8.3 (d，1H)，7·4 (d，2H)，7.2 (d， 1H)，6_9 (d，2H)，5.7 (s，2H)，4.1 (s，3H)，3.8 (s，3H) ppm. 步騾(e):氯化2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-爷基）-2H-四唑-5-基]-苯甲醯 此氯化醯係使用前文關於實例1步驟d所述之反應條件， 製自叛酸（0·52克，1.54毫莫耳，步驟（d))。使用粗產物（0.57克 ，黃褐色固體），而無需進一步特徵鑒定。 步知（f) · Ν·(4-氣-卞基）_2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-爷基）-2H-四口坐-5-基]-苯甲醯胺
使步驟（e)中所獲得之粗製氯化醯（〇·2克，〇·56毫莫耳）溶於 86782 -143- 200408390 二氯甲烷（2毫升）中，並逐滴添加至4-氟基苄胺（〇·〇7克，0_56 毫莫耳）與三乙胺（〇·〇62克，0.61毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升） 中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，然後以HC1 水溶液（1Μ，5毫升）稀釋。分離有機相，脫水乾燥（MgS04) ，及在真空中濃縮。將所形成之固體以石油醚/乙醚（1 : 1) 研製，而產生淡黃色固體（〇_18克，72% )。iHNMRCCDCU) 5 8.9 (s，1H)，8.3 (d，1H)，8.1 (bs，1H)，7.4 (d，2H)，7.3 (m，2H)，7·1 (m，3H)，6.9 (d， 2H)，5.7 (s，2H)，4.7 (d，2H)，4.0 (s，3H)，3.8 (s5 3H) ppm.熔點 156-158°C。 以適當取代之胺置換實例27步驟（e)中之4-氟基芊胺，產生 其相應之四咬酸胺衍生物： 實例35 4-({2-甲氧基-5-[2_(4-甲氧基-爷基）-2H-四唑-5-基]-苯甲醯胺基卜 甲基）-苯甲酸）。熔點177-178°C。
實例36 4-({2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基-爷基）-2H-四唑-5-基]-苯甲醯胺基}_ 甲基）-苯甲酸。熔點207-209°C。
〇 86782 -144- 200408390 實例37 2-甲氧基-5-[2-(4-甲氧基4基）-2H-W唑·5-基]-N_(4-三氟甲基-节 基）-苯甲醯胺。熔點188-190°C。
實例38 苄基{3-[2-(4-甲氧基-爷基）_211-四唑-5-基]-苄基}-胺鹽酸鹽 步驟⑻：{3-[2-(4-甲氧基-爷基）_2H-四峻-5-基]-苯基卜甲醇 將實例1步騾⑹中製成之氯化醯（2.5克，7.6毫莫耳）添加至 氫化ί里銘（nLAH’’)(0.58克，25毫莫耳）在四氫吱喃（1〇毫升）中， 經冷卻至0°C之懸浮液内。使反應混合物於兩小時内慢慢溫 熱至室溫。逐滴添加HC1水溶液，以使過量LAH淬滅。以醋 酸乙酯將混合物稀釋，並經過矽藻土過濾。將濾液以鹽水 洗滌，脫水乾燥（MgSOO，及濃縮。以己烷/乙醚研製所形 成之黏調液體’而產生淡黃色固體（1·9克，84% )。燦點70—72 t。 步騾（b) : 5-(3-溴基甲基·苯基)-2-(4_甲氧基-爷基）-2H-四唑 使步驟⑻之醇（1克，3.37毫莫耳）溶於二氯甲烷（25毫升）中 ，並在室溫下，逐滴添加至三溴化磷（1克，3.7毫莫耳）在二 鼠甲、)元（75晕升）中之么液内。將溶液攪^拌％小時，然後於真 空中濃縮。以己烷研製所得之殘留物，並藉過濾收集，而 產生白色固體（1.17 克，92% )。1 η NMR (CDC13) ά 8.2 (d，1H)，7.7 (m， 86782 -145- 200408390 2H)，7·5 (m，1H)，7.4 (d，2H)，6.8 (d，2H)，5·8 (s，2H)，4.5 (s，2H)，3.7 (s，3H) ppm. 步騾（c):苄基{3-[2-(4-曱氧基-爷基）-2H-四唑-5·基]-苄基卜胺鹽 酸鹽
使步驟⑻中製成之烷基鹵化物（0·42克，1_〇6毫莫耳）溶於四 氫吱喃（20毫升）中，接著添加芊胺（〇·24克，2·2毫莫耳）。使 溶液回流16小時，冷卻至室溫，及在真空中濃縮。將粗產 物以酷酸乙酿研製，過濾，並使濾液濃縮。將自由態鹼分 離成純無色液體，使用矽膠層析（以二氯甲烷/ THF溶離）。 使化合物溶於乙醚中，並在以氣態HC1處理時，以Ηα鹽沉 澱。藉過滤收集固體（〇·25克，57% )。熔點159-161〇c。 若實例38步騾⑹中之苄胺係被適當取代之胺或醇置換，則 可獲得下列化合物。 實例39 (4-甲燒績酸基彳基M3-[2-(4-甲氧基-爷基)-2H-四唑-5-基]-芊基}-胺
86782 -146- 200408390 實例40 4-({3-[2-(4-甲氧基-苄基）-2H-四也-5-基]-苄胺基}_甲基）_苯甲酸
實例41 4-{3-[2-(4-甲氧基-爷基）-2H-四峻-5-基]-爷氧基甲基苯甲酸 h3co. n=n
實例42 4-{3-[2-(4-甲氧基-苄基）-2H-四唑-5-基l·苄氧基}-苯甲酸
實例43 4-{5-[3-(3_苯基-丙-1-炔基）-苯基 >四唑基甲基卜苯甲酸 〇
86782 -147- 200408390 步驟（a) : 5-(3-硤苯基）-2H-四唑 利用前文實例1步騾⑻中所述之反應條件，使3-碘基苯甲 月耷（3.6克’ 16.6毫莫耳）轉化成其相應之四唑（41克，。 CI-MS ： C7 H5IN2 [M+l] 273.0. 步驟（b) : 4-[5-(3-碘苯基）-四唑-2_基甲基]-苯甲酸第三-丁酯 使步驟⑻中製成之四唑(4克，；ΐ4·7毫莫耳），使用前文實例 1步驟⑼中所述之反應條件烷基化，獲得個別分析上純之2-區域異構物（3克，44% )與1-區域異構物（〇·54克，8% )。iHNMR (CDC13) 2-區域異構物 5 8.5 (s，1H)，8.1 (d，1H)，8.0 (d，2H)，7.8 (d，1H)， 7.4 (d，2H)，7.2 (m，2H)，5.8 (s，2H)，1.6 (s，9H) ppm· 1H NMR (CDC13) 1-區 域異構物 5 8·0 (d，2H)，7·9 (d，2H)，7.5 (d，1H)，7.3-7.1 (m，3H)，5·6 (s，2H) 1.6 (s，9H) ppm· 步驟（c) : 4-[5-(3-璜苯基）-四峻-2-基甲基]-苯甲酸 使步驟（b)中製成之酯（2·5克，5·41毫莫耳）懸浮於二氯甲烷 (20毫升）中，接著添加三氟醋酸毫升）。將溶液於25〇c下攪 拌16小時，然後在真空中濃縮。以己烷/乙醚研製所形成之 白色固體’並藉過滤收集幾酸(2.1克，1〇〇% )。溶點241-242°C。 步騾⑹：4-{5_[3_(3-苯基·丙小決基）-苯基]•四唑-2-基甲基卜苯甲 酸 使步驟（c)中製成之破基衍生物（1克，2.46毫莫耳）溶於二甲 基甲胺（10毫升）中，接著添加二異丙基乙胺（丨3克，9·8毫 莫耳）、碘化銅（1)(0.17克，0.89毫莫耳）、3-苯基-1-丙炔（0.40克 ’ 3.4毫莫耳）及二氯化雙（三苯膦）鈀⑼(〇·34克，〇·49毫莫耳） 。將反應混合物於50°C及Ν2大氣下攪拌4小時。使暗色反應 86782 -148- 200408390 混合物冷卻至室溫， 釋。分離有機相，y: ，並以等體積之醋酸乙酯與HC1水溶液稀 以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真 空中濃縮。使用矽膠層析（以二氯甲烷/四氫呋喃溶離），使 所獲得之液體純化，而得乳黃色固體（〇·37克，。溶點 195-198 C 0 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.0 (bs5 1H)? 8.0-7.9 (m5 4H)5 7.7-7.2 (m? 9H)，6.1 (s，2H)，3.9 (s，2H) ppm. 若實例43步騾（d)中之3_苯基小丙炔係以適當3_取代之丙炔 置換，則可獲得下列化合物。 實例44 4-{5-[3-(3-咪唑-1-基-丙小炔基苯基 >四唑_2_基甲基卜苯甲酸
實例45 4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）-丙-μ块基]-苯基}，四竣·2-基甲基）-苯甲酸
實例4*6 4-{5-[3-(3-甲基-3-苯基_丁 -1-炔基）-苯基]-四唑-2-基甲基}_苯甲酸 86782 -149- 200408390 ο
下文實例表Α之化合物係根據上文圖式6至10中所示之方 法製成。 實例表A.
實例 編號 R1 Q R21 R22 特徵鑒定 數據 A1 芊基 (“Bn”） N—N 乂 ^ COOH H MS: m/z (APCI, AP+) 439 [M ]+ A2 苯基 (“Ph”） N—N 乂〇k COOH H MS: m/z (APCI, AP+) 425 [M ]+ A3 Ph COOC(CH3)3 H MS: m/z (APCI, AP+) 479 [Mf A4 Ph 尽 COOH H MS: m/z (APCI, AP+) 424 [M ]+ A5 Ph 冬 F F MS: m/z (APCI, AP+)416 [M ]+ A6 4-CH3O- Ph COOC(CH3)3 H MS: m/z (APCI, AP+) 510 [M ]+ A7 4-CH3O- Ph 冬 COOH H MS: m/z (APCI, AP+) 454 [M ]+ A8 4-CH3O- Ph F F MS: m/z (APCI, AP+) 446 [M ]+ A9 4 - CH3〇-Ph COOH H MS: m/z (APCI, AP+) 470 [Mf A10 4-Cl-Ph COOH H MS: m/z (APCI, AP+) 490 [M ]+ 86782 -150· 200408390 實例表A之化合物具有下列化學名稱（實例編號）： 4-{5_[3-(5-苄基-[1，3,4]咩二唑-2-基）-苯基]•四唑-2-基甲基}_苯甲 酸(A1); 4-{5-[3-(5-苯基-[1，3,4]吟二唆-2-基）-苯基]-四峻-2-基甲基卜苯甲 酸(A2); 4-{5-[3-(5-苯基-吟唑-2-基）-苯基]-四唑-2-基甲基}•苯甲酸第三 丁酯（A3); 4-{5_[3-(5-苯基-崎嗤-2-基）-苯基]-四竣-2-基甲基}-苯甲酸(A4); 2-(3,4-二氟-芊基）-5-[3_(5-苯基-呤唑-2-基）_苯基]-2H-四唑(A5); 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）$唑-2-基]-苯基卜四唑-2_基甲基）_ 苯甲酸第三丁酯（A6); 4-(5_{3-[5-(4-甲氧基-苯基）-崎峻-2-基]-苯基}-四也-2-基甲基）_ 苯甲酸（A7); 2-(3,4-二氟-苄基）-5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）-嘮峻-2-基]•苯基}_ 2H-四口坐（A8); 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）-p塞η坐-2-基]-苯基}-四也-2-基甲基）_ 苯甲酸(A9);及 4-(5-{3-[5-(4·氯苯基）-p号唾_2_基]-苯基}四α坐-2-基甲基）_苯甲酸 (Α10)。 實例Bla 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）-噚唑-2-基]-苯基}-[1，3,4]噚二唑-2-基）- 苯甲酸甲酯之合成
86782 -151- 200408390 使用得自下文實例B2a之程序與得自製備9之4-(N，-{3-[5-(4-甲 氧基-苯基）-噚唑-2-基]-苯甲醯基}-肼基羰基苯甲酸甲酯，作 為起始物質，獲得0.21克（48% )所要之產物。MS: m/z (APCI，AP+) 454 [Μ·]+. 實例B1 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）-噚唑_2_基]-苯基卜[U4]噚二唑-2-基）- 苯甲酸之合成
使用得自下文實例B2之程序與得自實例Bla之4-(5-{3-[5-(4-曱氧基-苯基）-吟唑-2-基]-苯基卜[1，3,4]噚二唑-2-基）-苯甲酸甲酯 作為起始物質，獲得0·09克（45%)所要之產物。MS: m/z(APCI， AP+) 440 [Μ* ]+. NMR ： DMSO 1Η δ (ppm) 3.81 (3Η, s) ； 7.07-7.09 (2¾ m) ;7.68-7.83 (5H，m); 8.15-8.17 (2H，m); 8.25-8.33 (4H，m); 8.71-8.72 (1H，m). 實例B2a 4-(5_{3-[>(4-甲氧基·苯基）_噚唑_2_基]-苯基卜叩州噚二唑基甲 基）-苯甲酸甲酯之合成
使得自製備8之0.24克（0.49毫莫耳）4-[2-(N’-{3-[5-(4-甲氧基-苯 基号吐-2-基]-苯甲醯基卜肼基）_2項同基-乙基]-苯甲酸甲酯溶於 86782 -152- 200408390 約10毫升多磷酸中。在使其冷卻至室溫之前，將混合物於 90-100 C下攪拌1小時。添加水，並以η 1 ··丨之Et〇AC/THF/Et2 〇 萃取（2x)產物。將萃液合併，並以飽和NaC1水溶液洗滌，然 後以MgS〇4脫水乾燥。將固體產物在熱Et〇Ac中配成漿液， 並過滤。於70°C下，在真空烘箱中乾燥過夜，獲得〇13克（57 % )所要之產物。MS ·· m/z (APCI，AP+)牝8 [M，]+ NMR ： DMSO 1 Η δ (ppm) 3.80 (3H5 s) ； 3.3.83 (3H? s) ； 7.04-7.07 (2H3 m) ;7·54-7·56 (2H，m); 7·57-7·79 (4H，m); 7·91_7·96 (2H，m); 8.05-8.08 (1H，m) ；8.25-8.27 (1H5 m) ； 8.52-8.53 (1H, m). 實例B2 4-(5-{3-[5-(4_甲氧基-苯基)-噚唑-2-基]-苯基卜即州噚二唑基甲 基）-苯甲酸之合成
將得自實例B2a之0.25克（0.53毫莫耳）4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯 基P号唑-2-基；μ苯基}-[1，3,4]嘮二唑-2-基甲基）-苯甲酸甲酯在THF /甲醇/水之5 : 2 : 1混合物中之溶液，添加至ΐ·〇毫升（ι·〇毫 莫耳）IN NaOH中。於迴轉式蒸發器上濃縮之前，將混合物 在室溫下攪拌14小時。於醚與水之間作分液處理。分離液 層，並以6MHC1酸化水層。以1: lEt20/EtOAc萃取（2x)水層， 將有機層合併，並以飽和NaCl水溶液洗滌，及脫水乾燥(Mgs〇4) 。自MeOH獲得固體。過濾，並於室溫下，在真空烘箱中乾 86782 -153- 200408390 燥過夜，提供0.068克（28%)所要之產物。 MS : m/z (APCI，AP+) 454 [M· ]+ NMR ： DMSO 1Η δ (ppm) 3.81 (3¾ s) ； 4.49 (2H5 s) ； 7.04-7.08 (2H? m) ；7.72-7.79 (3H? m)； 7.88-7.99 (2H? m)； 8.05-8.08 (1H? m)； 8.22-8.28 (1H5 m) ；8.53-8.54 (1H5 m). 實例B3a 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）-π号也-2-基]-苯基}-[l，3,4]隹二峻-2-基甲 基）-苯甲酸甲酯之合成
於得自製備8之0.25克（0.51毫莫耳）4-[2-(N，_{3-[5-(4-甲氧基·苯 基）-吟咬-2-基]-苯甲醯基}-肼基）-2-酉同基-乙基]-苯甲酸甲酯在 毫升典水一乳陸圜中之懸浮液内，以一份添加p2 s5。使所形 成之混合物溫熱至50°C，歷經1小時，然後冷卻至室溫，並 添加約20毫升水。攪拌2小時，然後濾出固體產物。於熱Me〇H 中研製，並過濾。溶於THF中，並經過急騾式矽膠填充柱， 以THF溶離劑過濾。濃縮獲得〇·18克（73% )所要之產物。直接 使用於實例Β3之程序中，無需特徵鑒定。 實例B3 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）-嘮唑-2-基]-苯基}-[ι，3,4]嘧二唑-2-基甲 基）-苯甲酸之合成 86782 -154- 200408390
使用得自實例B2之程序與得自實例B3a之0.18克（〇_37毫莫耳） 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）-噚唑基]-苯基}-[1，3,4]嘧二唑-2-基甲 基）-苯甲酸甲酯作為起始物質，獲得0.079克（46% )所要之產 物。MS: m/z (APCI，AP+) 470 [M· ]+. NMR: DMSO 1Η (5 (ppm) 3·79 (3H，s) ；4.63 (2H5s)； 7.05-7.08 (2H? m) ； 7.50-7.52 (2H? m) ； 7.67-7.79 (4H, m) ;7.81-8.02 (2H，m); 8.02-8.04 (2H，m); 8.17-8.19 (lH，m); 8.20-8.21 (lH，m) ；8.52-8.53 (1H? m). 實例B4a 4-(5-{3_[5-(4-甲氧基·苯基）-p塞η坐-2-基]-苯基}-[l，3,4]p塞二口坐-2-基甲 基）-苯甲酸甲酯之合成
使用得自實例B3a之程序與得自製備14之0_33 (0.65毫莫耳）4-[2-(N’-{3-[5-(4-甲氧基-苯基塞唆-2-基]-苯甲酿基}-耕基）-2-酉同基_ 乙基]-苯甲酸甲酯作為起始物質，獲得(X18克（55% )所要之產 物。MS: m/z (APCI，AP+) 500 [M· ]+NMR: DMSO 1Η ά (ppm) 3.79 (3H，s) ；3.83 (3H?s)； 4.64 (2H?s)； 7.01-7.03 (2H3 m) ； 7.37-7.67 (5H? m) ； 7.91-8.22 (4H，m) ; 8.23 (1H，s) ; 8.43-8.44 (1H，m). 86782 -155- 200408390 實例B4 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）-嘧唑-2-基]-苯基}-[1，3,4]嘍二唑-2-基甲 基）-苯甲酸之合成
OH 使用得自實例B3之程序與得自實例B4a之0.16克（0.32毫莫耳 )4-(5-{345·(4-甲氧基-苯基）·嘧唑_2_基]-苯基my,塞二唑_2_基 甲基）-苯甲酸甲酯，獲得〇 〇23克（16% )所要之產物。MS : (APCI, ΑΡ-)487 [Μ ] . NMR ： DMSO 1Η δ (ppm) 3.79 (3Η? s) ； 4.62 (2Η? s) ，7.01-7.03 (2H，m); 7.45_7.88(5H，m); 7.90-8.22 (4H，m); 8.24 (lH，s) ;8.43-8.44 (lH，m). 下文只例表B之化合物係根據上文圖式6至中所示之方 法與製備及程序製成。 實例表B.
86782 -156- 200408390 實例表B之化合物具有下列化學名稱（實例編號）： 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）』号唑_2_基]·苯基卜[1，3,4]噚二唑_2_基 )-苯甲酸（B1); 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基p号唑基]-苯基}_[1，3,4]嘮二唑-2-基 甲基）-苯甲酸(B2); 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）^号唑基]苯基}-[1，3,4；]遠二唑-2-基 甲基）-苯甲酸（B3);及 4-(5-{3-[5-(4-甲氧基-苯基）_噻唑1基]-苯基}-[1，3,4]噻二唑_2_基 甲基）-苯甲酸(B4)。 下文實例表C之化合物係根據上文圖式6至1〇或圖式丨至5 中所示之方法製成。 實例表C. ,23
實例. 編號 R23 V R2 特徵鑒定數據 C1 Η N-N 人k *~〇-CO〇H MS: m/z (APCI, AP+) 381 [M]+ C2 F N-N ~cn2^y-c〇〇u MS: m/z (APCI, AP+) 429 [M.]+ C3 Η ΝΗΝ 人k —CH2(^)-c〇〇H MS: m/z (APCI, AP+) 395 [M ]+ C4 F N=N ~CH2/^V-c〇OH Mp210-212°C 實例表C之化合物具有下列化學名稱（實例編號）·· 4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基）_苯基]-[U4]嘮二唑-2-基}-苯甲酸 (C1); 4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）-丙-1-炔基]-苯基HU4]嘧二唑-2-基甲基 86782 -157- 200408390 )-苯甲酸（C2); 4-{5-[3-(3-苯基-丙小決基）-苯基]-[1，3,4]哼二唑-2-基甲基}-苯甲 酸（C3);及 4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）-丙-1-決基]-苯基卜四峻-2-基甲基）-苯甲酸 (C4)。 實例表D之化合物係按下述製成。 實例表D.
實例 編號 R23 R21 特徵鑒定數據 D1 F so3h 參閱下文 D2 F ρο3η2 參閱下文 D3 F och2c〇oh 參閱下文 D4 Η S(0)2NH2 Mp 158-159°C D5 • F s(o)2ch3 Mp 101-104°C D6 Η CH2NH2 1H NMR (400 MHz, DMSO-D) d ppm 8.08(s, br, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (s, 4H), 7.37 (m, 4H), 7.25 (m, 1H),6.00 (s, 2H),4.01 (s,2H),3.91 (s, 2H) D7 Η CH2N(H)C(0)(CH2)2CH3 1H NMR (400 MHz, DMSO-D) d ppm 8.25 (t, br, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.55 (m，2H)，7.37 (m， 6H)，7.24 (m，3H)，5,94 (s, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.91 (s，2H)，2.07 (t, 2H)，1.50 (m，2H)，0,82 (t，3H). D8 Η CH2N(H)C(0)CH3 1H NMR (400 MHz, DMSO-D) d ppm 8.29 (t, br, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.55 (m, 2H),7.37 (m, 6H), 7.24 (m，3H)，5,94 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.91 (s,2H), 1.82 (s, 3H). 86782 -158- 200408390 實例D1 4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）-丙-1-炔基]-苯基卜四唑-2-基甲基）_苯續酸之 合成 步騾⑻：5-(3-溴苯基）-2H-四唑 將3-溴基苯甲腈（30.00克，164.8毫莫耳）在甲苯（3〇〇毫升）中 之混合物，以三乙胺鹽酸鹽（68.05克，494.4毫莫耳）與疊氮化 鈉（32.14克，494_4毫莫耳）處理，並將反應混合物加熱至回流 過夜。冷卻至室溫，以水（300毫升）稀釋，分離液層，並使 用濃HC1使含水部份酸化至PH 1。藉過濾收集已沉澱之固體 ，以水洗滌，及乾燥，獲得34.96克產物（94.3%產率）。 NMR (DMSO-d6) ’ 9.19-8.18 (m，1H)，8.04-8.02 (dd，1H)，7.79-7.76 (m 1H) 7.57-7.53 (t? 1H)
MS (APCI) M+l = 224.9 熔點 151.0-152.0°C 步驟（b) : 4-[5-(3-溴苯基）四唆-2-基甲基]苯續酸納鹽 將5-(3-溴苯基）-2H-四唑（0.8克，3.55毫莫耳）在DMF (15毫升） 中之溶液，以三乙胺（0.6毫升，4.25毫莫耳）處理，並將反應 混合物於室溫下攪拌30分鐘。於其中添加4_溴基甲基苯磺酸 鈉（U7克，4.27耄莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜 。使反應混合物蒸發至乾涸，以醋酸處理，並再一次蒸發 至乾涸。以醋酸乙酯/甲醇4 : 1研製白色固體，藉過濾收集 固體，以醋酸乙酯/甲醇4: 1洗滌，並在罩框真空下乾燥， 而得1.10克白色固體（78.3%產率）。 NMR (DMSO-d6) ； 8.14 (m5 1H)5 8.04-8.01 (d? 1H)3 7.74^7.71 (m? 1H)? 7.62- 86782 -159- 200408390 7·60 (d，2H)，7.51-7.48 (t，1H)，7.36-7.34 (d，2H)，5·99 (s，2H)
MS (APCI)M-l =395.0 熔點 >250.0°C 步驟（c) : 4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）丙-l-炔基]苯基}四唑-2-基甲基）苯- 磺酸 將4-[5-(3-溴苯基）四唑-2-基甲基]苯磺酸鈉鹽（〇.5〇克，1.27毫 莫耳）在DMF (3毫升）中之懸浮液，以二異丙基乙胺（〇·88毫升 ，5.1毫莫耳）、肆（三苯膦）免（”pd(pph3)4”，0.29克，〇_25毫莫 耳）、Cul (觸媒）及1-氟基-4-丙-2-炔基-苯（0.42克，3.1毫莫耳） 處理，並以氮使混合物脫氣。將反應混合物，在微波中， 於100°C下加熱15分鐘，冷卻至室溫，倒入in HC1中，以EtOAc 萃取，以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在矽膠上蒸發。 使此網狀物在3.5X15公分矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯 ("EtOAc”)-甲醇（"MeOH”）4 : 1 與 1% 醋酸（”AcOH，，）溶離。蒸發， 並以醚研製，獲得0.052克橘色固體（8.26%產率） NMR(DMSO-d6) ; 8.03-7.99 (m，1H)，7.61-7.51 (m，6H)，7.46-7.42 (dd，1H)， 7.36-7.33 (d，2H)，7.19-7.15 (t，2H)，5·98 (s5 2H)，3.90 (s，2H) MS (APCI)小 M+l = 449.0 實例D2 [4-(5-{3-[3-(4-^苯基）-丙-1-決基]-苯基}-四p坐-2-基甲基）-苯基]_膦 酸之合成 步驟⑻：{4-[5-(3-溴苯基）四p坐-2-基甲基]爷基}騰酸二甲酉旨 於5-(3-溴苯基）-2H-四唑（0.5克，2.22毫莫耳）在DMF (15毫升） 中之溶液内，添加碳酸铯（0.94克，2.89)，並將混合物於室溫 86782 -160- 200408390 下揽拌15分鐘。於其中添加（冬溴_甲苄基）膦酸二甲酯（〇·85克 ’ 3.05 ^:莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反 應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌，以MgS04脫水 乾燥’過濾’及蒸發至乾涸。使淡黃色油溶於氯仿中，並 在石夕膠上蒸發。使此網狀物在3.5X15公分矽膠管拄上純化， 以醋酸乙酯/甲醇9 : 1溶離。蒸發適當溶離份，接著乾燥， 獲传0.85克膠黏油（9〇·4%產率）。使淡黃色油在5X15公分秒膠 管柱上再一次純化，以醋酸乙酯溶離。乾燥獲得〇·64克無色 油。 NMR(CDCl3);8.28-8.27(m，lH)，8.07-8.05 (dd，lH)，7.58-7.56(m，lH)，7.38-7.30 (m，6H)，5.77 (s，2H)，3.68 (s，3H)，3.66 (s，3H) MS (APCI)無M+1吸收嶂r 步騾（b) : [4-(5_{3-[3-(4-氟苯基）丙小炔基]苯基}四唑-2-基甲基）节 基]-膦酸二甲酯 此反應係按實例D1步騾⑷中所述，使用{4-[5-(3-溴苯基）四 唑-2-基甲基]节基}膦酸二甲酯（〇·61克，1.33毫莫耳）替代4-[5-(3-溴苯基）四唑-2-基甲基]苯磺酸鈉鹽進行。這獲得〇·27克黃色 油（42.6%產率）。 NMR (CDC13); 8.21 (s，1Η)，8.07-8.04 (dd，1Η)，7·67-7·64 (m，1Η)，7.42-7.29 (m，8H)，7.05-7.00 (t，1H)，5.77 (s，2H)，3.80 (s，2H)，3.68 (s，3H)，3.65 (s，3H) MS (APCI)無M+1或M-l吸收峰 步驟（c) · [4_(5-{3-[3-(4-氟苯基）丙-1-決基]苯基}四峻-2-基甲基）爷 基]-膦酸 使[4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）丙-1-決基]麥基}四唆-2-基甲基）宇基]騰 86782 -161- 200408390 酸二甲酯（0.25克，0_53毫莫耳）在二氯甲燒（i5毫升）中之溶液 冷卻至0°C，然後以碘化三甲基矽烷（〇·23毫升，133毫莫耳） 處理。自冷卻浴移除反應混合物，並於室溫下攪拌丨小時。 使反應混合物在迴轉式蒸發器上濃縮，無需加熱，並以氯 仿處理殘留物。藉過濾收集所形成之固體，以氯仿洗滌， 以熱醚研製，藉過濾收集，及乾燥。高性能液相層析法（，，HPLC，，） 指示此固體係為65%純。將固體在己烷/醋酸乙酯1:丨中加 熱’冷卻土立zm ’藉過滤收集’及乾燥。將不純固體以少 量甲醇洗滌，收集，以甲醇洗滌，及乾燥。這獲得〇 〇766克 黃色固體。 NMR (DMSO-d6) , 8.03-7.98 (m? 2H)5 7.59-7.51 (m? 2H)? 7.46-7.42 (m9 2H)5 7.33-7.31 (d，2H)，7.26-7.24 (m，2H)，7.19-7.15 (m，2H)，5.93 (s，2H)，3.90 (s， 2H)，2.96-2.90 (d，2H) MS (APCI) M+l =463.1 實例D3 [4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）-丙小块基]-苯基卜四峻基甲基）-苯氧基]_ 醋酸之合成 步驟⑻：{4-[5-(3-溴苯基）四唑-2·基甲基]苯氧基}醋酸第三-丁酯 此反應係按實例D2步騾⑻中所述，使用5-(3-溴苯基）-2H-四 唑（0·87克，2.89毫莫耳）與（4-溴基甲基苯氧基）醋酸第三-丁酯 (0.50克’ 2.22當吴耳）替代（4->臭-甲爷基）鱗酸二甲|旨進行。這 獲得0.85克輕油（84.6%產率） NMR(CDC13); 8.28 (s，1Η)，8.07-8.05 (d，1Η)，7.58-7.55 (d，1Η)，7.38-7.31 (m， 3H)，6.90-6.88 (d，2H)，5.72 (s，2H)，4.50 (s，2H)，1.48 (s，9H) 86782 -162- 200408390 MS (APCI) M+l = 445.0 步騾2 : [4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）丙-1-炔基]苯基}四唑-2-基甲基）苯 氧基]酷酸第三-丁酯 此反應係按實例D1步騾（c)中所述，使用1-氟基冰丙丨炔基-苯(0.23克，1.7毫莫耳）與{4-[5-(3-溴苯基）四唑-2-基甲基]苯氧基 }醋酸第三-丁酯（0.30克，0.67毫莫耳）替代4-[5-(3-溴苯基）四唑一 2-基甲基]-苯磺酸鈉鹽進行。這獲得0.23克產物（68.5%產率）。 NMR (CDC13); 8.21 (s，1H)，8.07-8.05 (d，1H) 7.52-7.49 (m，1H)，7.42-7.35 (m，4H)，7·05_6·90 (t，2H)，6·89_6·87 (d，3H)，5_72 (s，2H)，4.49 (s，2H)，3_81 (s，2H)，1·48 (s，9H) MS (APCI) M+l (-t^Bu) = 443.1 步驟3 : [4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）丙小決基]苯基}四唑-2-基甲基）苯 氧基]醋酸 將[4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）丙小块基]苯基}四唑-2-基甲基）苯氧基 ]-醋酸第三-丁酯（0.19克0.38毫莫耳）在三氟醋酸（”TFA”)(6毫升） 中之溶液，於室溫下攪拌75分鐘，然後蒸發至乾涸。將殘 留物以醚研製，蒸發，以醚/己烷再一次研製，蒸發，然後 以己烷/醋酸乙酯3 ·· 1研製。藉過濾收集固體，以己烷/醋 酸乙酯3 ·· 1洗滌，及乾燥，而得〇·ι〇47克橘色固體（59.11%產 率）。 NMR(DMSO-d6) 12.99 (bs? 1H)? 8.02-7.98 (m, 2H)? 7.56-7.51 (m5 2H)? 7.46- 7.42 (m，2H)，7.37-7.36 (d，2H)，7.19-7.17 (t，2H)，6.92-6.90 (d，2H)，5.89 (s， 2H)，4.64(bs，2H)，3.90(s，2H) MS (APCI) M-l= 441.0 86782 -163- 200408390
熔點 158.2-159.6°C 實例表D之某些化合物具有下列化學名稱（實例編號）·· 4- {5-[3-(3-苯基-丙-1-炔基)_苯基]-四唑-2-基甲基卜苯磺醯胺(D4); 5- {3-[3-(4-氟冬基）-丙-1-決基]-苯基甲燒續酸基-爷基）_ 2H-四唑（D5); 4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-块基）_苯基]-四峻-2-基甲基卜芊胺（D6); N-(4-{5-[3-(3-苯基-丙-1-決基）-苯基]-四唑-2-基甲基}_芊基）_丁 醯胺（D7);及 N-(4-{5-[3-(3-苯基-丙_1_決基）_苯基]-四嗤基甲基}-爷基）_乙 醯胺（D8)。 實例E1之化合物係經由修改上述方法製成。 實例E1 4-({3-[2-(4-甲氧基基）-2H_四口坐-5-基]-苯甲酿胺基卜甲基）·苯甲 酸三氟醋酸鹽（溶點202-205°C )
本發明之其他化合物係經由修改上述方法製成，且係示於 下文實例表F中。 ' 實例表F.
86782 •164- 200408390
實例 編说 R23 s R21 特徵鑒定數據 F11 CH COOH Mp 222°C (分解） F21 〇 CH COOH Mp 253°C (分解） F3 N s(〇)2ch3 Mp 143-144°C F4 N=\ N s(〇)2ch3 Mp 178-179°C F5 N -ON Mp 178-179° F6 CH3O^Q- N s(〇)2ch3 Mp 145-146°C F7 N=\ Or N s(〇)2ch3 Mp 174-175°C F8 Ph— N s(〇)2ch3 Mp 100-103°C F9 N s(〇)2ch3 Mp 147~150°C F10 Cl 谷 N s(〇)2ch3 Mp 150-152°C F11 N s(〇)2ch3 Mp 173-174°C F12 N COOH Mp 193-194°C ⑴三氟醋酸鹽 實例表F之化合物具有下列化學名稱（實例編號）： 4一(5-{3-[(吡啶-4-基甲基）-胺甲醯基]-苯基卜四唑-2-基甲基）-苯 甲酸；具有三氟醋酸之化合物（F1) ·， 4-(5-{3-[(吡啶-3-基甲基）-胺甲醯基]-苯基卜四唑-2-基甲基）-苯 甲酸；具有三氟醋酸之化合物（F2); 4-[2-(4-甲烷磺醯基-苄基>2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸（吡啶-4-基甲基）-醯胺（F3); 165 86782 200408390 4-[2-(4-甲績酿基-卞基）-2H-四吐-5-基]-卩比4 (p由淀-5_ 基甲基）-醯胺（F4); 4-[2-(4-氰基-苄基）-2H-四唑-5-基]-吡啶_2_羧酸（吡啶冰基甲基 )-醯胺（F5); 4-[2-(4-甲烷磺醯基-苄基）-2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸4-甲氧基 -苄基醯胺（F6); 4-[2-(4-甲烷磺醯基-苄基）-2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸（吡啶氺 基甲基）-醯胺（F7); 4-[2_(4-甲烷磺醯基-爷基）_2H-四唑-5-基]-吡啶-2-羧酸4-苯氧基 基酸胺（F8); 4_[2_(4·甲燒績驢基-爷基）_2Η-四峻基]比淀-2-叛酸氫葬，苯 并環丙烷-1-基醯胺（F9); 4-[2-(4-甲烷磺醯基-苄基）-2凡四唑_5_基]-吡啶_2_羧酸3斗二氯_ 苄基醯胺（F10);
4-{5_[2-(4-
酸（F12) 〇 本％明之其他化合物係經 下文實例表G中。 由修改上述方法製成，且係示於 86782 200408390 實例表G.
實例 編號 R23 特徵签定數據 G1 Ph MP 226-228°C G2 Ph-CH2CH2- MP 198-199°C G3 (CH3)2CHCH2- MP 192-193°C G4 F-^^〇-CH2- 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 4.8 (s, 2 H) 5.8 (s, 2 H) 6.9 (m, 4 H) 7.4 (m, 4 H) 8.0 (m, 3 H) 8.1 (s，1 H) G5 - 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.4 (s, 2 H) 6.1 (s, 2 H) 7.5 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.6 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.7 (dt, J=1.5 Hz, 2 H) 7.9 (尽，1 H) 7.9 (d，J=8.3 Hz，2 H) 8.1 (m，2 H) 9.2 (s，1 H) G6 〇=<^n-ch2- 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 5.0 (s, 2 H) 5.8 (s, 2 H) 6.9 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.4 (m, 4 H) 7.9 (dd, J=7.9 Hz, 6 H) 8.0 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) G7 n^n-ch2— ο" 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 5.1 (s,2H)5.7 (s,2H)7.2 (s, 1 H) 7.2 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.3 (m, 4 H) 7.4 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.6 (s, 2 H) 7.9 (d, J=8.1 Hz, 2H) 8.0 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H) G8 Ph-C(CH3)H - 實例表G之化合物具有下列化學名稱（實例編號）·· 4-[5-(3-苯基乙炔基-苯基）-四唑-2-基甲基]_苯甲酸（G1); 4-{5-[3-(4-苯基-丁 -1-決基）-苯基]-四嗤-2-基甲基}-苯甲酸（G2); 4-{5_[3_(4-甲基-戊-1-炔基）-苯基]-四唑-2-基甲基}苯甲酸（G3); 4·(5-{3-[3-(4-氟-苯氧基）-丙-1-決基]-苯基卜四嗤-2-基甲基）-笨 甲酸（G4); 86782 -167- 200408390 4-{5-[3-(3-咪唑_1_基-丙-i-決基）_苯基]-四唑基甲基卜苯甲酸 (G5); 4-(5-{3-|>(4-酮基-4H-吡啶小基）-丙小炔基]-苯基卜四唆基甲 基）-苯甲酸（G6); 4-(5-{3-[3-(4-冬基-味η坐-1-基）_丙-1-決基]-苯基卜四嗤基甲基 )-苯甲酸（G7);及 4-{5-[3-(3-苯基-丁 -1-炔基）_苯基]_四唑_2_基甲基卜苯甲酸（G8)。 本發明之其他化合物係經由修改上述方法製成，且係示於 下文實例表G中。 實例表H.
實例 編號 R23 特徵鑒定數據 Η1 Η2 Ph-CH2- ^~ 4-氟-芊基 MP211-213°C ~ Η3 ΝΑ ‘n-ch2〜 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.5 (s, 2 Η) 6.1 (s, 2 Η) 7.5 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 7.9 (d, J=7.6 Hz, 3 H) 8.5 (s, 1 H) 8.9 (s, 1 H)9.2 (s,2H) Η4 4·曱氧基-苄甚 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 3.8 (s, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 5.8 (s, 2 H) 6.9 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.3 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.4 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.1 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 8.4 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 9.2 (s，1 H) 實例表Η之化合物具有下列化學名稱（實例編號）： Μ5-[5-(3-苯基-丙-1_炔基）-吡啶-3-基]-四唑-2-基甲基}-苯甲酸 86782 -168- 200408390 (HI)； 4-(5-{5-[3-(4-氟苯基）-丙小炔基]-吡啶-3-基卜四唑_2-基甲基）-苯 甲酸（H2); 4_{5-[5-(3-咪唑-1-基-丙小炔基）·吡啶-3-基]-四唑-2-基甲基卜苯 甲酸（H3);及 4-(5-{5·[3_(4-甲氧基-苯基）-丙-1-块基]-I?比淀-3-基}_四。坐_2_基甲 基）-苯甲酸（Η4)。
實例II
[4-(5-{3-[3-(4-氟苯基)-丙-1-決基]-苯基}-四峻_2_基甲基)-苯基]-醋酸
熔點 158-159°C。 實例12 4-(5-{3-[3-(4-氟苯基)-丙-1-決基]-苯基卜四嗤-2-基甲基)-環己燒叛酸
下列實例K1至K3之化合物係為式I化合物，其係根據上述 熔點 172_173°C。 程序合成。 實例K1 1-[4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）-丙小炔:基]•苯基}-四η坐-2-基甲基）-苯基]_ 環丙烷羧酸 86782 -169- 200408390
實例K2 3-(5-{3-[3-(4-氟苯基）-丙-1-炔基]-苯基四唑_2_基甲基）·苯甲酸
4_{5_[2_(4_氟-罕基胺甲醯基>6_甲基_吡啶斗基]-四唑_2_基甲基} 苯甲酸
式I化合物可在標準檢測中’評估其抑制MMp酶催化活性 之能力。用以評估本發明化合物之MMp生物學活性之檢剛 係為熟諳MMP抑制劑之研究及其治療臨床症狀用途之人員 所習知’且例行性地使用。例如，式工化合物可容易地根據 生物學方法1或2 ’經由檢測待測化合物對於MMp_i3之抑制 ，及根據生物學方法3或4 ’進一步檢測待測化合物對於 MMP-13之異位抑制而被確認，如下文所述。 、 式I化合物，如藉由實例⑽之化合物所示者，已証 為Μ削催化功能部位之有效抑制劑。當藉由％。度量時:、 86782 -170- 200408390 本發明化合物關於MMP-13催化功能部位之藥效，典型上係 涵蓋從約0·039 至約46 之範圍。例如，實例4化合物之 IC5〇係在0.039 下測得，而實例2化合物之IC5G係在0.058 // Μ下測得。 關於實例1至37化合物之ΜΜΡ-13催化功能部位抑制數據， 係示於下文生物學數據表1中，在標識為nMMP-13CD IQokM)’’ 之直行内。 生物學數據表1. 實例 編號 MMP-13CD ic5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 關於實例表A化合物之MMP-13催化功能部位抑制，係示於 下文生物學表A1中，在標識為”MMP-13CDIC50(/zM)"之直行内。 生物學數據表A1. 86782 -171 - 200408390 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(_ 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) A1 0.44 A2 >3 A3 1.4 A4 0.4 A5 1.8 A6 1.0 A7 0.018 A8 1.3 A9 0.0036 A10 N/a N/a係意謂未取得 關於實例表B化合物之MMP-13催化功能部位抑制，係示於 下文生物學表B1中，在標識為’fMMP-13CDIC50(//M)n之直行内。 生物學數據表B1. 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD IC50_) B1 49 B2 0.2 B3 0.014 B4 N/a B5 N/a B6 N/a N/a係意謂未取得 關於實例表C化合物之MMP-13催化功能部位抑制，係示於 下文生物學表C1中，在標識為"MMP-13CDIC50(/zM)”之直行内。 生物學數據表C1. 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(/zM) 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD IC5 〇 (//Μ) C1 3.4 c2 0.0011 C3 N/a C4 0.0015 N/a係意謂未取得 關於實例表D化合物之MMP-13催化功能部位抑制，係示於 下文生物學表D1中，在標識為nMMP-13CDIC50(/zM)n之直行内。 86782 -172- 200408390 生物學數據Dl. 實例 編號 MMP-13CD ic5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD IC50("M) 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) D1 0.0045 D2 0.013 D3 0.007 D4 0.15 D5 0.15 D6 2.8 D7 1.3 D8 0.33 關於實例El化合物之MMP-13催化功能部位抑制，係示於 下文生物學表E1中，在標識為”MMP-13CDIC5〇(//M)’’之直行内。 生物學數據表E1. 實例 編號 MMP-13CD IC50("M) 實例 編號 MMP-13CD IC5〇("M) 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) E1 0.058 關於實例表F化合物之MMP-13催化功能部位抑制，係示於 下文生物學表F1中，在標識為”MMP-13CDIC50(//M)n之直行内。 生物學數據表F1. 實例 編號 MMP-13CD IC50(_ 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD ο ("M) F1 0.099 F2 0.28 F3 0.022 F4 0.21 F5 0.024 F6 0.024 F7 0.11 F8 0.19 F9 16 F10 0.047 F11 11 F12 0.0017 關於實例表G化合物之MMP-13催化功能部位抑制，係示於 下文生物學表G1中，在標識為’’MMP-UCDICw^M)’’之直行内。 生物學數據表G1. 86782 -173- 200408390 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) G1 0.69 G2 0.28 G3 N/a G4 0.086 G5 0.0068 G6 0.0064 G7 0.029 G8 1.8 N/a係意謂未取得 關於實例表Η化合物之MMP-13催化功能部位抑制，係示於 下文生物學表H1中，在標識為f’MMP-13CDIC5〇(/zM)”之直行内。 生物學數據表H1. 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD ic5〇(//M) 實例 編號 MMP-13CD IC5〇(//M) H1 0.0101 H2 0.0083 H3 0.16 H4 0.0027 1)兩份數據之平均 實例II化合物關於MMP-13CD之IC5 〇為0.0026 //M。實例12化 合物關於 MMP-13CD 之 IC5 〇 為 0.0012 //M。 本發明化合物可進一步以全長MMP-2、全長MMP-7、全長 MMP-9及MMP-14催化功能部位進行篩檢，以測定關於MMP-13 相對於其他MMP酶之抑制劑之選擇性。本發明化合物對 MMP-13催化功能部位，相對於另一種MMP酶（全長或催化功 能部位）之選擇性，當藉由將抑制劑關於比較物MMP酶之IC50 除以該抑制劑關於MMP-13催化功能部位之IC5〇測定時，係預 期涵蓋從5至50,000倍之範圍。 某些式I化合物已使用MMP-1全長、MMP-3催化功能部位、 MMP-7全長、MMP-8全長、MMP-9全長、MMP-12催化功能部 86782 -174- 200408390 位、MMP-14催化功能部位及MMP-17催化功能部位進行檢測 。關於實例編號（’Έχ· No·1’）C2、C4、F12及H4化合物之IC50， 係如下文生物學表1中，在標識為”MMP-3CDIC5〇( /ζΜ)π、 nMMP-12CDIC5〇(//M)，，、，’]\1^^_14€01€：5〇(//]^)，’及/或，’]\4_?-1700 IC50(/zM)n直行内所示。 生物學表1. 實例 編號 MMP- 1FL IC5〇 (μΜ MMP- 3CD IC5〇 (μΜ) MMP- 7IC5〇 (μΜ) MMP- 8FL IC5〇 (μΜ) MMP- 9FL iq5〇 (μΜ) MMP- 12CD IC50 (μΜ) MMP- 14CD IC5〇 (μΜ) MMP- 17CD IC50 (μΜ) C2 >30 100 7.9 >100 >30 N/a1 27 >100 C4 N/a 4.7 N/a >100 >100 18 >30 30 F12 >100 100 >100 >100 >100 N/a >100 N/a H4 >100 4.3 >30 >100 >30 N/a >30 >100 為測定抑制作用形態，式I化合物已在標準檢測中，評估 其抑制各種MMP酶催化活性之能力。用以評估本發明化合 物MMP生物學活性之檢測，係為熟諳MMP抑制劑之研究及 其治療臨床症狀用途之人員所習知，且例行性地使用。 該檢測係度量待測化合物降低藉基質金屬蛋白酶催化之硫 基肽受質之水解作用之量。此種檢測係由Ye等人詳細地描 述於 Biochemistry，1992 ; 31 (45) : 11231-11235 中，其係併於本文 供參考。一種此類檢測係描述於下文生物學方法1中。
下文所述之一些特定方法，係使用MMP-13酶之催化功能 部位，意即基質金屬蛋白酶-13催化功能部位（’’MMP-13CD”）， 而非其相應之全長酶MMP-13。先前已由Ye Qi-Zhuang，Hupe D. 及 Johnson L·(禮 醫桌必學，1996 ; 3 : 407-418) I正實，抵抗 MMP 86782 -175- 200408390 催化功能部位之抑制劑活性，係為抵抗個別全長MMP酶之 抑制劑活性之預測。 生物學方法1 硫基肽受質在於或低於中性pH值下，於基質金屬蛋白酶 不存在下，實際上顯示沒有分解或水解。一般供檢測用之 典型硫基肽受質為 Ac-Pro-Leu-Gly-硫 g旨-Leu_Leu-Gly-OEt。100 微 升檢測混合物含有50 mM之N-2-羥乙基六氫吡畊-N-2-乙烷磺酸 缓衝劑（”HEPES’，，pH 7.0)、10 mM CaCl2、100 /zM 硫基肽受質及 1 mM 5,5-二硫基-雙-(2-硝基-苯甲酸）(DTNB)。硫基肽受質濃度 可以改變，例如10至800 //M，以獲得^與心“值。吸收性在 405毫微米下之改變，係於Thermo Max微板讀取器（分子裝置， Menlo Park，CA)上，在室溫（22 °C )下監測。硫基肽受質水解量 之計算，係以對於DTNB-衍生之產物3-羧基斗硝基硫代酚之 E4 ^= 13600:^4公分―1為基準。檢測係使用及未使用基質金屬 蛋白酶抑制劑化合物進行，並比較水解量，以測定待測化 合物之抑制活性。 待測化合物係在不同濃度下進行評估，以測定其個別IC50 值，此係為化合物造成個別酶催化活性之50%抑制所需要之 微莫耳濃度。 應明瞭的是，與MMP-3CD —起使用之檢測缓衝液為在pH值 6.0下之50mMN-嗎福啉基乙烷磺酸鹽（”MESn)，而非在上述pH 值7.0下之HEPES緩衝劑。 上文關於MMP-13抑制所述之試驗，亦可經修改，及用以 測定式I化合物抑制基質金屬蛋白酶MMP-1、MMP-2、MMP-3 86782 -176- 200408390 、MMP-7、MMP-9、MMP-12 及 MMP-14之能力。 生物學方法2 一些代表性式I化合物已被評估其抑制MMP-13之能力。關 於此等化合物對其他MMP之抑制劑活性，可使用下述進行 測定，例如MMP-1FL，其係指全長組織間隙膠原酶；MMP-2FL ，其係指全長明膠酶A ; MMP-3CD，其係指基質溶素之催化 功能部位；MMP-7FL，其係指全長基質溶素；MMP-9FL，其 係指全長明膠酶B ; MMP-13CD，其係指膠原酶3之催化功能 部位；及MMP-14CD，其係指MMP-14之催化功能部位。待測 化合物可在不同濃度下評估，以測定其個別IC5G值，此係為 化合物造成個別酶催化活性之50%抑制所需要之微莫耳濃度。 上文使用其他MMP之檢測結果，將確立式I化合物為MMP 酶之有效抑制劑，且由於其選擇性抑制MMP-13，故特別有 用。由於此有效且選擇性抑制，故活性化合物特別可用以 治療藉由MMP酶所媒介之疾病。 MMP-13之異位抑制劑，係為式I化合物，其可根據下文生 物學方法3與4中所述之方法，容易地經由檢測待測化合物 之MMP-13之抑制作確認。 生物學方法3 用以確認式I化合物為MMP-13異位抑制劑之螢光原肽-1受 質為基礎之檢測： 最後檢測條件： 50 mM HEPES 緩衝劑（pH 7.0) 10 mM CaCl2 86782 -177- 200408390 10 /zM螢光原肽-1 ("FP1”）受質 0或15 mM乙醯異羥肟酸(AcNHOH) = 1 Kd 2% DMSO (具有或未具有抑制劑待測化合物） 0.5nMMMP-13CD 酶 儲備溶液： 1) 10X檢測緩衝液：500 mM HEPES緩衝劑（pH 7.0)加上100 mM CaCl2 2) lOmMFPl 受質：（Mca)-Pro-Leu-Gly-Leu-(Dnp)-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem，M-1895 ; tf供基質金屬蛋白酶之敏感性連續檢測用 之新穎香豆素標識肽 'KnightC.G.，WillenbrockF.及 Murphy， G·，FEBS Lett.，1992 ; 296 : 263-266)。10 mM 儲備液係經由使 5 毫克FP1溶於0.457毫升DMSO中而製成。 3) 3 M AcNHOH:係以下述方式製成，將4毫升H20與1毫升10X 檢測緩衝液添加至2·25克AcNHOH(Aldrich 15,903-4)中。以 NaOH調整pH值至7.0。以H20將體積稀釋至10毫升。最後 溶液將含有3MAcNHOH、50mMHEPES緩衝劑（ρΗ7·0)及 10mMCaCl2。 4) AcNHOH稀釋緩衝液·· 50 mM HEPES緩衝劑（pH 7.0)加上10 mM CaCl2 5) MMP-13CD酶：儲備液濃度= 250nM。 6) 酶稀釋緩衝液·· 50mMHEPES緩衝劑（pH7.0)、10mMCaCl2及 0.005% BRIJ 35 清潔劑（Calbiochem 203728 ;蛋白質等級 10% ) 程序（對一個96-井微板）： A.製備檢測混合物： 86782 -178- 200408390 1100微升10X檢測緩衝液 11 微升 lOmMFPl 55微升3 M AcNHOH或55微升AcNHOH稀釋缓衝液 8500 微升 H20 B. 將MMP-13CD稀釋至5nM工作儲備液： 22 微升 MMP-13CD (250 nM) 1078微升酶稀釋緩衝液 C. 進行動力學檢測： 1. 將2微升抑制劑試樣（在100% DMSO中）分配至井中。 2. 添加88微升檢測混合物，並充分混合，避免氣泡。 3. 以10微升5 nM MMP-13CD引發反應；充分混合，避免氣 泡。 4. 立即在室溫下度量動力學反應。 螢光計：F最高螢光微板讀取器& SOFTMAXPRO 1.1版軟 體（分子裝置公司；Sunnyvale，CA 94089)。 擬案清單： 激發：320毫微米 發射：405毫微米 操作時間：15分鐘 間隔：29秒 RFU 最小：-10 RFU 最高：200 V最高點：32/32 D. 比較％對照活性及/或IC5 〇與抑制劑待測化合物土 AcNHOH。 營光原肽-1 受質[(Mca)Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 之水解作 用；Bachem目錄編號M-1895]，其中nMca”為（7-甲氧基-香豆素- 86782 -179- 200408390 4-基）乙酸基’且nDpaM為（3-[2,4-^一硝基冬基]-l-2,3-二胺基丙驢 基），係用以篩檢MMP-13催化功能部位（CD)抑制劑（Dpa亦可 縮寫成flDnpn)。反應物（100微升）含有〇·〇5 M Hepes緩衝劑（pH7) 、0·01 Μ氯化鈣、0.005%聚氧化乙烯（23)月桂基醚（nBrij 35，，）、 0或I5 mM乙醯異觀妨酸、10 //M FP1及〇·1 mM至0·5 nM抑制劑 在DMSO(最後為2%)中。 在添加重組人類MMP-13CD (最後為0.5 nM ) FP1水解之初速度，係於微板讀取器上，在室溫下，經由監 測405毫微米下（於激發時，在320毫微米下）螢光之增加，連 續高達30分鐘而測得。或者，終點讀數亦可用以測定反應 速度，其條件是由反應混合物之最後螢光值中減去添加酵 素前所記錄之溶液最初螢光值。抑制劑係在不同濃度值下 檢測，例如 l〇0/zM、10//M、1 _、loo·、1〇n]y^lnM。 然後，將抑制劑濃度於χ_軸上，對著γ_軸上之經抑制實驗 對未被抑制實驗所發現之對照活性百分比（意即（使用抑制 速度）除以（未使用抑制劑之速度）χΐ〇⑺作圖，以測定冗5〇 值此測走係針對乙醯異羥肟酸存在與不存在下進行之實 驗而進行。數據係吻合以下等式：對照活性百分比： j (([i]/ic5Q)斜率)]，其中m為抑制劑濃度，為其中反應 ""率係相對於對照組被抑制5〇%之抑制劑濃度，且斜率^ ^曲線在曲線彎曲點之斜率，使„線性最小平方曲吻 口万％式回歸。 結果可以ICw比例（+/_)比例表示，並係音 催化鋅之抑制劑之^二二; 86782 -180- 200408390 之抑制劑而未具有對MMP-13催化鋅之抑制劑之IC5 q比例。式 I化合物，其係為MMP-13之異位抑制劑，預期其具有比 例（+/-)比例小於1，且預期係與.MMp_13催化鋅之抑制劑， 例如AcNHOH，具增效性。不為Μ]νβΜ3異位抑制劑之式“匕 合物，將在檢測中為不活性，或將具有比例（+/_)大於ι ’除非另有指ώ。此結果可藉由生物化學技藝中習知之動 力學實驗確認。 生物學方法4 確認基質金屬蛋白酶_13催化功能部位（"mmp_i3cd,,)之異位 抑制劑之螢光原肽-1為基礎之檢測·· /勸生物學方法3之方式進行檢測，其中係使用U〇_二 氮菲取代乙醱異羥肟酸，以確認式J化合物。 、動物模式可用以確立本發明式1化合物或其藥學上可接典 之1可用於預防、治療及抑制軟骨傷；ΐ：，且jg μ 如“1即A。此種動物模式之實例 法5與6中。 广又生物學万 ^ΓΜΙΑ 大白 ϋ ”、:― 項m組織學分析測定時，在此模式中謗發骨關節炎之 二：〜果，是骨關節炎症狀在受感染關節内之發展， 争欲為甲苯胺藍染色之喪去，與骨瞀 仆古的磁+ ’、〈开y成。與組織輋 者’係為關節軟骨之濃度依存性降解 對万;含有受感染關節之肢體後足掌 0由 里刀佈上之影嚮， 86782 -181 - 200408390 骨關節炎損傷之生物化學分析或組織病理學分析時，在關 節中增加量之蛋白多醣或羥脯胺酸存在所証實者。 一般而言，於MIA大白鼠模式中，在第〇天，於雄性领8加 大白鼠（150克）之右邊關節炎關節與左邊健康關節間之後足 手重里差別，係以無能力測試器2KG型（Lint〇n儀器，价也业， United Kingdom)測定。此無能力測試器在頂部具有一小室，具 有朝外傾斜之前壁，其係支撐大白鼠前肢，及兩個重量感 測墊片，對後足掌各一個，其係有助於此項測定。然後， 以兴氟（isofluorine)使大白鼠麻醉，並對右邊後腳膝關節注射1〇 毫克單碘基醋酸鹽（"ΜΙΑ”）經過膝骨下韌帶。MIA注入關節會 造成糖原酵解之抑制，及周圍軟骨細胞之最後死亡。對大 白鼠進一步每日投予無論是本發明化合物或媒劑（在本發明 情況中是水），歷經14天或28天。本發明化合物典型上係在 每天30笔克每千克大白鼠（3〇毫克/公斤/天）之劑量下投藥 ，但本發明化合物可在其他劑量下投藥，例如1〇毫克/公斤 /天、60φ克/公斤/天、9〇毫克/公斤/天或1〇〇毫克/公 斤/天，根據正在研究化合物之需要量而定。測定本發明化 合物在此模式中之適當劑量，係良好地在醫藥技藝之一般 技術私度内。本發明化合物在此模式中之投藥，係視情況 藉口服投藥或經由滲透泵之靜脈内投藥。於兩週研究之7與 14天或四週研究之7、14及28天後，再一次測定後足掌重量 分佈。典型上’單獨投予媒劑之動物係在其不受影嚮之左 後足掌上，放置比在其右後足掌上較大之重量，而投予本 發明化合物之動物顯示較正常（意即較類似健康動物）體量 86782 -182- 200408390 分佈在其後足掌之間。迚插产& 卜 在重量分佈上之改變，係與關 卽軟骨傷害之程度成正比。认 万；後足掌關節功能上變化之抑 制百分比，係以經治療象你4 •、力物相對於對照動物之後足掌重量 分佈之百分比改變進行計算。 ^ 异例如，對兩週研究而言，後 足掌重量分佈變化之抑制百分比 =!. -¾ χΐ〇〇 (△wc)
L \ L J 其中·· AWc為單獨投予M _ 丁媒J對知、動物之健康左肢體與關 節炎肢體間之後足掌重量声別，木、人斤 至里是別，當於第14天度量時；而 △wG為投予本發明化合物動物之健康左肢體與關節 炎肢體間之後足掌重量差別，當於第14天度量時。 為在MIA大白鼠模式中度量生物化學或組織病理學終點， 故在上又研九中可旎要犧牲一些動物，且在骨關節炎右膝 關節與對侧左膝關節兩者中之自由態蛋白多醣之量，可藉 由生物化學分析測定。自由態蛋白多醣在對側左膝關節中 d ’係對自由態蛋白多醣在健康關節中之量，提供基線 值。將蛋白多醣在投予本發明化合物之動物骨關節炎右膝 關節中之量’肖蛋白多醣在單獨投予媒劑之動物骨關節炎 右膝關節中之1，獨立與蛋白多醣在對側左膝關節中之量 作比較。在骨關節炎右膝關節中失去之蛋白多醣量係以與 對照組對侧左膝關節比較之蛋白多醣百分比喪失表示。蛋 白多醣喪失之抑制百分比，可以{[(得自使用媒劑之關節之 蛋白多醣喪失（％))-(得自使用本發明化合物之關節之蛋白 86782 -183- 200408390 多醣喪失 于目使用媒劑之關節之蛋白多醣喪失（％ ))} X 100計算而得。 自蛋白多酷#生、2 本發 骨傷 女失刀析預期之MIA大白鼠數據，將確立 月化口物係在哺乳動物病患包括人類中，有效抑制軟 害與發炎及/或減輕疼痛。 使用經口服藥夕a!m、 足此寺研究炙結果，可以表列格式呈現，在 標識為以下之亩p + Μτ ^ 直仃中，1JFL (% +/_ SEM)”，其中IJFL係意謂關 :力此限制〈抑制，”SDCES”，其中就ES係意謂軟骨侵餘 嚴重陘上〈_著降低，及，，suwhle，，，其中犯懂π係意謂未 具有後肢侵蝕之關節中之顯著增加。 未，、有後肢杈蝕 < 病患比例，可經由潜確叇,劈 e射試驗_②學會，綱進行分析。⑽ 趨勢武驗，係當吾人期望測定陽性或”是”回應者之比例是 :會《增加治療含量而增加或降低時被採用。對特定研 九而α，預期未具有關節侵蝕之動物數量係隨著劑量辦加 而增加。 曰 排除分析可用以測定整個侵蝕嚴重性上之差異。此參㈣ 同時考量侵蝕等級(0=無侵兹，1=侵蝕擴大至表面或中㈣ ’或11=深層侵蚀）’與面積（小、中及大，、經由將各評分今 之最大侵蝕面積區分成三而定量)兩者。此分析察覺嚴重也 之各單位係為不同，但未能呈現單位間之數學關係。 ，另—種用以度量本發明化合物對軟骨傷害與發炎及/或病 痛之作用之動物模式，係描述於下文生物學方法6中。 生物學方法6 86782 -184- 在，子中謗發實驗骨關節炎（”在兔予中之E0A"): 吊兔子麻並進行右膝部之前中切開術。使前面十 =帶看得見並切片。封閉傷口，並將動物飼養在個別 ,,^ 奴艮給丁兔子無論是媒劑（水） 或本發明化合物，以30_ 克/ A斤/劑I或10-毫克/公斤 /劑！，每天服用三次。本發明化合物可在其他劑量下投藥 ，例如20毫克/公斤/壬3、A 上 、 ，人或60 *克/公斤/天3次，根據 K本發明化合物之需要量而定。於手術8週後，使 Γ安樂死，並將脛骨之基部末端與股骨之末梢端，自每 隻動物移除。 畔 巨觀分級 在版㈣I骨咼丘上〈軟骨改變，係個別在解剖顯微鏡 B繼h & Lomb，R〇che咖，Νγ)下進行分級。侵钱 ，於0至4《寺級上，按下述進行分級：等級〇 =正常表面； 等級1 =表面之最小原纖維化作用或輕微帶黃色褪色；等幼 :划堇擴大至表面或中間層；等級3 =侵則廣大至深層、, 寺，4 =侵钮擴大至軟骨下骨頭。度量表面積改變，並以平 万寬米表π。代表性試樣亦可用於進行組織學分級（參 文）。 卜 組織學分級 組織學評估係於得自股踩與腔骨高丘損傷區域之軟骨 狀切片上進行。製備序列切片（5微米），並以沙弗朗办 (Safhnin)-0染色。0Α損傷之嚴重性係於〇_14之等級上，由予 位獨立觀察者，使用Mankin等人之組織學_組織化學等級= 86782 -185- 200408390 订分級。此等級係以沙弗朗寧-〇染色之喪失（等級0-4)、細 胞變化（等級〇-3)、漲潮點被血管之侵入（等級0-1)及結構改 變（等級0-6)為基準，評估〇Α損傷之嚴重性。於此後述等級 上’ 0指示正常軟骨結構，而6指示軟骨之侵蝕下降至軟骨 下骨頭。記分系統係以多重切片之最嚴重組織學改變為基 準。 將得自中間與侧面膝隔室之滑膜代表性試樣，與其下方之 組織分割。將試樣固定、包埋及按上述切片（5微米），並以 蘇木素-曙紅染色。對各隔室，將兩種滑膜試樣以記分目的 進行檢查’並保留得自各隔室之最高評分。計算平均評分 ’且被遇為是整個膝部之一個單位。滑膜炎之嚴重性係於〇 土 W之等級上’由兩位獨立觀察者，將3種組織學標準之評 刀相加而作分級··滑膜襯裡細胞增生（等級0_2);絨毛增生（ 等級0-3),及細胞被單核細胞與多形核細胞浸潤之程度（等級 〇_5) : 〇指示正常結構。 統計分析 析。 十算平均值興SEM，並使用Mann-Whitney U-試驗進行統計分 預期此等研究之結果， 丘 叮^E g本發明化合物會減少脛骨高
著抑制作用。 之
86782 -186- 200408390 性關節炎及其他哺乳動物病症。此種治療係提供一項 優點，勝過僅改變疼痛或發炎或及其他續發病徵之現有治 療樂品。本發明化合物在此模式中之有效性，顯示本發： 化合物將在預防及/或治療軟骨傷害、疼痛及/或發炎上且 有臨床上有用之作用。 一、 本發明化合物根據本發明方法對哺乳動物投藥以治療上文 j 丁《疾病，較佳’惟並非必須，係經由以醫藥劑量形式 投予化合物或其鹽而達成。 、式I化合物或其樂學上可接受之鹽，可根據本發明方法， 以極多種口服與非經腸醫藥劑量形式製成與投藥。因此， ^化合物或其藥學上可接受之鹽，可藉注射投藥，意即靜 =式：肌内方式1内方式、皮下方式、十二指腸内 可：腹胰腔内万式。式1化合物或其藥學上可接受之鹽亦 入㈣，例如以鼻内方式。此外，式1化合物或其藥 1 、又之皿可以經皮方式投藥。熟諳此藝者將顯而易 、疋了又μI形式可包含作為活性成份之本發明化合 物。本發明化合物一名 、 度存在 I係以配万 < 約5%至約95%重量比濃 對於從式I化合物或並蕴與 次八枭子上可接受之鹽（意即活性成份） 二醫藥組合物而言，藥學上可接受之載劑可為無論是固 7履體。固體形式製劑係為較佳。固體形式製劑包括粉 〜片劑、丸劑、膠囊、爲囊劑、栓劑及可分散顆粒。固 4可為—或多種物f ’其亦可充作稀釋劑、矯味劑、 胃^'潤滑劑'懸浮劑、結合劑、防腐劑、片劑崩解劑 86782 -187- 200408390 或包膠物質。 在知末中’載劑為細分固體，其係與細分活性成份呈混合 物適合靜脈内投藥或藉由注射投藥之粉末可經凍乾。 在片劑中’係將活性成份與具有必要黏結性質之載劑，以 週當比例混合，並壓實成所要之形狀與大小。 知末與片劑較佳係含有總計約至約之活性成份。 適田載劑係為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠 …糊精、澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧甲基 、截維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等。，，製劑，，一詞係意欲包 括活性成份之配方，具有作為載體之包膠物質，提供膠囊 其中具有或未具有其他載劑之活性成份係被載體圍繞， 此載體EJ此係與其缔合。同樣地，爲囊劑與錠劑係被包含 在内。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及錠劑可作為適 於口服投藥之固體劑量形式使用。 為製備栓劑，係首先使低熔點蠟，譬如脂肪酸甘油酯或可 I旦脂之混合物熔解，並使活性成份均勻地分散於其中， 譬如藉由攪拌。然後，將熔融態均勻混合物倒入合宜大小 之模具中，使其冷卻，於是固化。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液’例如水或水丙 二酵溶液。對非經腸注射而t，可將液體製劑溶解調配在 聚乙二醇水溶液中。 適合口服使用之水溶液可經由使活性成份溶解於水中，並 按需要添加適當著色劑、矯味劑、安定化與增稠劑而製成。 適合口服使用之含水懸浮液，可經由使細分活性成份分散 86782 -188- 200408390 万、具有黏稠物質〈水中而製丨，譬如天然或合成膠質、樹 脂、甲基纖維素、幾甲基纖維素缺其他習知懸浮劑。 、亦g括式製劑’其係意欲在使用之前不久，被轉化 成供口服投藥之液體形式製劑。此種液體形式包括溶液、 心浮液及乳化液。此等製劑除了活性成份以外，可含有著 色d 、味劑、安定劑、緩衝劑、人造與天然增甜劑、分 散劑、增稠劑、促溶劑等。 此育木製劑較佳係呈單位劑量形式。在此種形式中，製劑 係、、、田刀成含有適當活性成份量之單位劑量。此單位劑量形 式可為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包 片浏、膠囊及在小玻瓶或安訊瓶中之粉末。單位劑量形式 亦可為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑，本身或其可為適當數 目之任何此等包裝形式。 活性成份在單位劑量製劑中之量，可以改變或調整，從〇〇1 至1000毫克，較佳為1至500毫克，根據特定應用及活性成份 之功效而定。若需要，此組合物亦可含有其他可相容治療 劑。 在作為治療上文列示疾病之藥劑之治療用途上，式〗化合 物或其藥學上可接受之鹽，係在有效治療被治療疾病或病 症之至少一種徵候之劑量下投藥。每日約1毫克/公斤至約 1〇〇 Φ克/公斤活性成份之最初劑量係為有效。約25毫克/ 公斤至約75毫克/公斤活性成份之日服劑量範園為較佳。但 是’劑量可依病患之需要量、被治療症狀之嚴重性及本發 明組合中所採用之特定本發明化合物而改變。對特定狀況 86782 -189- 200408390 之適當劑量之決定’係在如上述技藝之技術範圍内。血刑 劑量為約〇·1毫克/公斤至約500毫克/公 — _ 心、上為約25 當克/公斤至約250毫克/公斤，以致使其係為有 被治療之特定疾病或病症之量。 μ 對狗之較佳組合物包含可攝取液體經口劑量形式，選自勺 括落液、懸浮液、乳化液、读受丨、士 .. 、 ^延礼化視、酏劑、萃液、酊南j 及濃縮物，視情況添加至被治療狗之飲用水中。任何此： 液體劑量形式’當根據此項技藝中所習知之方法調配時寺 可無論是直接投予被治療之狗’或可添加至被治療狗之铲 用水中。另一方面，濃縮液體形式係經調配欲被首先添： 至特定量之水中，可白並社、、、 一 自，、抽取一液份之量，以直接對狗投 藥或添加至狗之飲用水中。 較佳組合物係提供延遲_、持續_及/或受控釋出之本發明 化合物。此種較佳組合物包括所有此種劑量形4，其會產 生軟骨降解之以⑽卩制，並造成活性成份之血漿濃度為活 性成份EIW直之至少3倍，歷經至少2小時；較佳為至少〇 時；較佳為至少8小時；更佳為至少12小時；又更佳為至少 16小時；而又更佳為至少2()小時；且最佳為至少以小時。 較佳係在上述劑量形式中包含會產生軟骨降解_%抑制， 並k成活性成份 < 血漿濃度為活性成份叫。值之至少5倍， 歷經至少2小時者’較佳為至少2小時，較佳為至少8小時， 更車4為土 / 12小時’又更佳為至少2〇小時，且最佳為至 y 日寺£佳係在上述劑量形式中包含會產生軟骨降解^ /6抑制ϋ &成活性成份之血漿濃度為活性成份叫。值之 86782 -190- 200408390 ，較佳為 2〇小時， 至 且 至少5倍，歷經至少2小時者，較佳為至少4小時 少8小時，更較佳為至少12小時，又更佳為至少 最佳為至少24小時。 下列配方實例1至8係說明本發明醫藥組合告 ,. 口习。备此配女 包含本發明化合物與藥學上可接受之載劑、 ，J稀釋劑或賦形 劑時，其係含有軟骨傷害治療有效量或治瘃 " 繁上有效量，例 如抗骨關節炎有效量之本發明化合物。此荽奋 凡令μ例僅為代表 例，並非欲被解釋為於任何方面限制本發明。 配方實例1 片劑配方：
25 50 10 10 5 100 乳糖 玉米澱粉（混合用） 玉米澱粉（糊劑） 硬脂酸鎂（1%) 總計 將本發明化合物、乳糖及玉米澱粉（混合用）摻合至均勻。 使玉米殿粉（糊劑）懸浮於200毫升水中，並加熱，及攪拌， 以形成糊劑。糊劑係用以使經混合之粉末粒化。使濕顆粒 通過8號手動式篩網’並於80°C下乾燥。以1%硬脂酸鍰使乾 燥顆粒潤滑’並壓製成片劑。此種片劑可投予人類一天一 至四次，以抑制軟骨傷害或治療骨關節炎。 配方實例2 塗層片劑： 配方實例1之片劑係以習用方式，使用蔗糖、馬鈴薯澱粉 86782 -191- 200408390 、滑石、西黃蓍樹膠及著色劑之塗層塗覆。 配方實例3
注躭止蓋盖-L 將5〇〇克本發明化合物與5克磷酸氫二鈉，於3升再芙餾水 中之溶液之PH值，使用2M鹽酸調整至pH 6.5。將此溶液殺菌 過濾、，並知’慮液填入注射小玻瓶中，於無菌條件下滚乾， 且以無菌方式密封。各注射小玻瓶含有25毫克本發明之化 合物。 配方實例4 松 #1 : _ 使25克本發明化合物、1〇〇克大豆卵磷脂及14〇〇克可可豆 脂之混合物熔融，倒入模具中，並使其冷卻。各栓劑含有25 毫克本發明化合物。 配方實例5 落液· 溶液係在940毫升再蒸餾水中，製自1克本發明化合物、9 38 克 NaHJO4 ·簡2〇、28.48 克 NaJPO4 · 12H2〇 及 0.1 克氯化宇燒 氧銨。使用2M鹽酸將溶液之pH值調整至ρΗ 6·8。以再蒸顧水 將溶液稀釋至L0升，並藉照射殺菌。25毫升體積溶液含有25 毫克本發明之化合物。 將500毫克本發明化合物與99.5克石油凍，在無菌條件下混 合。5克部份之軟膏含有25毫克本發明之化合物。 86782 -192- 200408390 配方實例7 膠嚢： 乂白用方式，將2公斤本發明化合物填入硬明膠膠囊中， 以致使各膠囊含有25毫克本發明之化合物。 配方實例8 安吾瓦瓶· 斤本發明化合物之落液溶於6〇升再蒸餾水中。將 命履权囷過遽，並將滤液填人安錢中。於無菌條件下使 安忒瓶東乾，且以無菌方式密封。各安瓿瓶含有乃 發明之化合物。 克本 下】-方黑例9至16係說明本發明之醫藥組合物，其本 呈單獨配方之本發明組合，伴隨著藥學上可接受之載；、 稀釋劑或賦賴。實例僅為代㈣，並非欲於 解釋為限制本發明。 < 片劑配方 成份 25 20 50 10 10 本發明化合物 COX-2抑制劑 乳糖 玉米殿粉（混合用） 玉米殿粉（糊劑） 硬脂酸鎂（1%) 總計 將本發明化合物或cox_2抑制劑、讓玉米殿粉(混合用 摻合至均勾。使玉米澱粉（糊劍）懸浮於2〇〇毫升水中，並办 86782 -193 - 200408390 足、及4見拌以形成糊齊】。糊齊Η系用以使經混合之粉末粒 化。使濕顆粒通過8號手動式篩網，並於8(TC下乾燥。以1% 硬脂酸鎂使乾燥顆粒潤丨，並壓製成片劑。此種片劑可投 予人潁天至四次，以治療上文列示疾病之一。 配方實例1〇 塗層片劍： 將配方實例9之片劑以習用方式，使用蔑糖、馬龄著殿粉 、滑石、西頁蓍樹膠及著色劑之塗層塗覆。 配方實例11 注射小破瓶： 將250克COX-2抑制劑、500克本發明化合物及5克磷酸氫二 鈉，在3升再蒸餾水中之溶液之pH值，使用2M鹽酸調整至 pH 6.5。知么液殺菌過滤’並將滤液填入注射小破瓶中，於 播菌條件下/東乾，且以無菌方式密封。各注射小玻瓶含有I〕5 毫克COX-2抑制劑與25毫克本發明之化合物。 使50克COX-2抑制劑、25克本發明化合物、1〇〇克大豆即鱗 脂及1400克可可豆脂之混合物熔融，倒入模具中，並使其冷 卻。各栓劑含有50毫克COX-2抑制劑與25毫克本發明之化合 物。 配方實例13 落液： 溶液係在940毫升再蒸餾水中，製自〇·5克COX-2抑制劑、1 86782 -194- 200408390 克本發明化合物、9·38克NaHJO4 · l2 h2〇、肌似克Na2Hp〇4 · 12 AO及0.1克氯化苄烷氧銨。將溶液之pH值使用2M鹽酸調 整至pH 6_8。以再蒸餾水將溶液稀釋至ι·〇升，並藉照射殺菌 。25毫升體積溶液含有12·5毫克C0X-2抑制劑與25毫克本發 明之化合物。 配方實例14 軟膏： 將100毫克COX-2抑制劑、500毫克本發明化合物及99.4克石 油凍在供菌條件下混合。5克部份之軟膏含有5毫克c〇x_2抑 制劑與25毫克本發明之化合物。 配方實例15 膠囊： 將2公斤COX-2抑制劑與20公斤本發明化合物以習用方式 填入硬明膠膠囊中，以致使各膠囊含有25毫克c〇x_2抑制劑 與250毫克本發明之化合物。 配方實例16 安瓿瓶： 使2.5公斤COX-2抑制劑與2.5公斤本發明化合物之溶液溶於 60升再蒸餾水中。將溶液殺菌過滤，並將濾液填入安瓿瓶 中。使安訊瓶於無菌條件下凍乾，且以無菌方式密封。各 安說瓶含有各25毫克COX-2抑制劑與本發明化合物。 雖然一般可能期望將c〇X-2抑制劑與本發明化合物一起調 配在個膠囊、片劑、安親瓶、溶液等之中，供同時投藥 ，但對實施本發明方法之目的而言並非必須。或者，COX-2 86782 -195- 200408390 形式，例如 不同時間下 抑制劑與本發明化合物可各獨立經調配成任何 配方實例1至16中之任—種，且無論是同時或在 投予病人。 、下述實例係說明本發明之醫藥組合物，其含有本發明組合 《活f生成U木學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之 連續配方。實例僅為代表例，並非欲於任何方面被解釋為 限制本發明。 配方實例17 本發明化合物之: 克） 成份 25 50 10 10 5
將本發明化合物、乳糖及玉米澱粉（混合用）摻合至均勾。 使玉米澱粉（糊劑）懸浮於2〇〇毫升水中，並加熱，及攪拌， 以形成糊劑。糊劑係用以使經混合之粉末成粒化。使濕顆 粒通過8號手動式篩網，並於下乾燥。以1%硬脂酸鍰使 乾燥顆粒潤滑，並壓製成片劑。 本發明化合物 乳糖 玉米澱粉（混合用） 玉米澱粉（糊劑） 硬脂酸鎂（1%) 總計 g_QX-2抑制劑.之达_射小玻瓶配方： 於3升再蒸餾水中，使用2M鹽酸，將5〇〇克c〇X-2抑制劑與 5克磷酸氫二鋼溶液之pH值調整至pH 6.5。將溶液殺菌過濾 ’並將滤液填入注射小玻瓶中，於無菌條件下凍乾，且以 無菌方式密封。各注射小玻瓶含有25毫克COX-2抑制劑。 86782 -196- 200408390 此種含有本發明化合物之片劑可投予人類一天一至四次， 以治療上文列示之疾病，而含有C〇x_2抑制劑之注射溶液可 每天投予人類1或2次，其中藉由注射投藥係視情況與片劑 之投藥同時或在不同時間，以治療上文列示疾病之一。 含有本發明化合物之塗層於劑： 將配方實例17之片劑以習用方式，使用蔗糖、馬鈐薯澱粉 、滑石、西黃蓍樹膠及著色劑之塗層塗覆。 I·有維德犀西比(VaMeco^)^^^庫西比fce〗ecoxib)之膠壹： 以έ用方式，知2公斤COX-2抑制劑填入硬明膠膠囊中， 以致使各膠囊含有25愛克c〇x_2抑制劑。此種含有本發明化 合物之塗層片劑可投予人類一天—至四次，以治療上文列 示之疾病，而含有⑽2抑制劑之膠囊可每天投予人類⑷ 次，其中膠囊之投藥係視情況與片劑之投藥同時或在不同 時間，以治療上文列示疾病之一。 又再者，應明瞭的是，本發明女 夕女代 尽表明万法，其包括對哺乳動物投 丁本發明組合，以治療上文 ^丁又疾病或病痖，可同時用 以治療不同疾病。例如，根據 授雜，％、、、 很艨本發明組合《CQX_2抑制劑之 ^ ^ 口療毛犬、關節炎疼痛、盥月鲈 痛性痙攣有關聯之疼痛及偏 ”- y ^ 、、 、 Μ 冋時本發明化合物可鲈 又丁，以治療0A或抑制軟骨傷害。 、、工 正如上文所示，包括投予 + 力化合物《本發明方法，# 徒i、勝過現有用於譬如0A疾病（ ' 係 <獨特優點，其中現有治療 療木口口 會改變疼痛或續發病徵， 86782 -197- 200408390 但不會顯禾疾病改變作用。 維然本發月已參恥其某些特定具體實施例加以描述及說明 ，但熟諳此藝者將明瞭程序與擬案之各種修改、改變、修 正、取代、刪除或增加，可在未偏離本發明之精神與範圍 下知行 G 本♦明係意欲被跟隨在後之申請專利範圍 之範疇所界足，且此種申請專利範圍應被儘可能合理地廣 義解釋。 所有上文引述之參考資料均據此併於本文供本文參考。 在已描述本4明方法後，因此請求本發明之不同具體實施 例0 86782 -198-

Claims (1)

  1. 200408390 拾、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物
    或其藥學上可接受之鹽， 其中： R1與R2係獨立選自·· Η ； cvc6烷基； 經取代之心-仏烷基； c2-c6烯基； 經取代iC2-C6烯基； C2七6決基， 經取代之c2-c6炔基； C3 <6每基， 經取代之〇3-〇6環烷基； c3 -C6環烷基-(Ci -c6次烷基）； 經取代之C3 -C6環烷基-(Ci _c6次烷基）； 3-至6-貝雜壤挺基， 經取代之3-至6-員雜環烷基； 3-至6-員雜環烷基-(q-C6次烷基）； 經取代之3-至6-員雜環烷基-(C! -C6次烷基）； 苯基-(Ci -Cg次燒基）， 86782 200408390 經取代之苯基-(q -c6次烷基）； 奈基-(Cl -C6次fe基）， 經取代之萘基-(Ci -c6次烷基）； 5一，6-，9-及10-員雜芳基-(q -C6次烷基）； 經取代之5-，6-，9-及10-貝雜芳基-(Ci -C6次fe基）， 苯基， 經取代之苯基； 莕基； 經取代之莕基； 5-，6-，9-及10-員雜芳基； 經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基； R3CKCVC6 次烷基）； 經取代之R3 CKq -C6次烷基）； 苯基； 經取代之苯基； 審基； 經取代之莕基； 5-或6-員雜芳基； 經取代之5-或6-員雜芳基； 8-至10-員雜聯芳基； 經取代之8-至10-員雜聯芳基； 苯基-0-(CVC8次烷基）； 經取代之苯基-0-(Ci -Cg次燒基）， 苯基-S-(Ci -Cg次基）， 86782 200408390 經取代之苯基各(<^ -c8次烷基）； 苯基4(0)-((^ -c8次烷基）； 經取代之苯基4(0)-((^ -c8次烷基）； 苯基-S(0)2 -(Ci -Cg 次 fe 基），及 經取代之苯基_8(〇)2-((^ -c8次烷基）； 其中R1與R2不得皆選自： Η ； CVQ烷基； C2-C6烯基； C2 決基，及 〇:3-〇6環烷基； 各R3係獨立選自： Η ； cvq烷基； 經取代之^-仏烷基； C3-C6環烷基； 經取代之C3-C6環烷基； 苯基次烷基）； 經取代之苯基-(Ci -c6次烷基）； 萘基-(CVC6次烷基）； 經取代之萘基-(Ci _c6次烷基）； 5-，6-，9-及10-貝雜方基-(Ci _C6次燒基）， 經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基-(Ci -C6次烷基）； 苯基， 86782 200408390 經取代之苯基； 莕基； 經取代之萘基； 5-，6-，9-及10-貝雜方基， 經取代之5-，6·，9-及10_員雜芳基； S、T、U及W各為C-R4 ;或 S、T、U及W之一為N，而S、T、U及W中之另外三個 為C-R4 ;或 S、T、U及W之兩個為N，而S、T、U及W中之另外兩 個為C-R4 ;或 T為C-R4，而S、U及W各為N;或 U為C-R4，而S、T及W各為N;或 S為C-R4，而T、U及W各為N; 各R4係獨立選自： Η ； F ； CH3 ； CF3 ； C(0)H ； CN ； HO ； CH30 ； C(F)H2 O ； C(H)F20;及 86782 -4- 200408390 cf3 ο ; V為5-員雜次芳基； Q係選自： och2 ； N(R6)CH2 ； OC(O)； CH(R6)C(0); OC(NR6)； CH(R6)C(NR6); N(R6)C(0); N(R6)C(S); N(R6)C(NR6)； N(R6)CH2 ; SC(O); CH(R6)C(S); SC(NR6)； 反式-(H)C=C(H); 順式-(H)C=C(H); C三C ; CH2C=C ; CeCCH2 ; CF2CeC ; CeCCF2 ; 86782
    X 200408390
    V 為 C(0)0、C(S)0、C(0)N(R5)或 C(S)N(R5);及 Q係選自： och2 ；
    N(R6)CH2 ; CH(R6)C(0); OC(NR6)； CH(R6)C(NR6)； N(R6)C(NR6); N(R6)CH2 ; CH(R6)C(S); SC(NR6)； 反式-(H)C=C(H); 順式-(H)C=C(H); C 三 CCH2 ;
    86782 200408390
    R5為11或0：1<6烷基； R6為Η、q -C6烷基、C3 -C6環烷基；3-至6-員雜環烷基； 苯基；苄基；或5-或6-員雜芳基； X為 Ο、S、N(H)或风(^-(36烷基）； 各V1係獨立為C(H)或N ; 各ff經取代π基團含有1至4個取代基，各獨立在碳或氮原 子上，獨立選自： CVQ烷基； C2-C6烯基； C2 <6決基； 〇3七6環烷基； c3-c6環烷基甲基； 苯基， 苯基甲基； 3-至6-員雜環烷基； 3-至6-員雜環烷基甲基； 氰基； CF3 ; 86782 200408390 (cvc6 烷基）-oc(o); hoch2 ； (CVC6 烷基）-OCH2 ; h2nch2 ; (CVC6 烷基）-N(H)CH2 ; (CVC6 烷基）2-NCH2 ; N⑻2c⑼； (CVQ 烷基）-N(H)C(0); (cvc6 烷基）2-nc(o); N(H)2 C(0)N(H); (q -C6 烷基）-N(H)C(0)N(H); 燒基）； (q -C6 烷基）-Ν(Η)〇(0)Ν((^ -C6 烷基）； (CVC6 烷基）2-NC(0)N(H); (q -C6 烷基）2 -NCCCONfi -C6 烷基）； N(H)2 C(0)0 ; (CVQ 烷基）-N(H)C(0)0 ; (CVQ 烷基）2-nc(o)o ; HO ； (CVC6 烷基 >0 ; cf3o ; cf2 (H)O ； CF(H)2 o ; h2n ; 86782 200408390 (^^烷基）-^!^ ; (A-Q 烷基）2-n ; o2n; (cvq 烷基）_s; (cvc6 烷基）-s(o); (CVQ 烷基）_s(o)2 ; (cvc6 烷基)2_ns(o)2 ; (Ci -C6 烷基）-s(0)2 -C8 次烷基）m ;及 (A -c6 烷基）-c(o)-n(h)-s(o)2 -(q -c8 次烷基）m ; 其中碳原子上之各取代基可進一步獨立選自： 鹵基； H02C ;及 00¾ Ο，其中各0係結合至相鄰碳原子，以形成5-員 環； 其中2個取代基可與彼等均結合之碳原子一起採用，以形 成基團〇〇;
    ，以形成環狀雙基，選自：
    86782 -9- 200408390
    m為整數0或1 ; 其中各5-員雜次芳基係獨立為5-員環，含有碳原子與1至 4個雜原子’選自1個〇、1個s、1個νη、1個IS^C^ -C6 烷基）及4個N，其中〇與8原子不得皆存在，且其中雜 次芳基可視情況為未經取代，或被1個選自氟基、甲 基、#1基、三氟甲基、氰基及乙醯基之取代基取代； 其中各雜環燒基係為環，含有碳原子與1或2個雜原子， 獨互選自2個0、1個s、1個s(〇)、1個s(〇)2、1個N、 2個N(H)及2個Ν((^ -C：6烷基），且其中當兩個〇原子或一 個0原子與一個S原子存在時，該兩個〇原子或一個〇 原子與一個S原子不會互相結合，且其中該環係為飽 和，或視情況含有一個碳-碳或碳·氮雙鍵； 其中各5-員雜芳基含有碳原子與丨至4個雜原子，獨立選 自1個Ο、1個S、1個_、H_(Ci_c6垸基）,及 86782 -10- 200408390 選自貝雜芳基含有碳原子與1或2個雜原子，獨立 s . N⑻及N(Cl_C6燒基），且5-與6-員雜芳基為單 :严:衣：及9_與1〇_員雜芳基個別為6,5·稠合與6,6-稠合 、，衣大& ’其中雙環狀環之2個稠合環中至少1個為芳 秩’且其中當Ο與S原子皆存在時，該〇與8原子不會 互相結合； η中關万、任何(Cl A烷基)2-N基團，C! -C6烷基可視情況和 7等所連接之氮原子一起採用，以形成5-或6·員雜環 烷基；及 1 卜 2. 文所列舉之各基團與各取代基係獨立經選擇。 一種式la化合物
    la 或其藥學上 其中： 可接受之鹽， R1與R2係獨立選自： _代之烷基； 經取代之Cz-C6歸基； 經取代之q-c6炔基； 經取代之％環境基； t取代之C3 -c6環烷基-(q -C6次烷基）； 經取代之3-至6_員雜環烷基； 經取代之3·至^員雜環烷基-(Ci-C6次烷基）； 86782 -11- 200408390 苯基-(Ci -Cb次基）； 經取代之苯基-(Ci -c6次烷基）； 5-，6-，9-及10-貝雜芳基-(Ci -Cg次燒基）； 經取代之5_，6_，9-及10-員雜芳基-(q -C6次烷基）； 苯基； 經取代之苯基； 5-，6-，9-及10-貝雜方基， 經取代之5-，6-，9-及10_員雜芳基； R3CKCVC6 次烷基）； 經取代之R3 CKq -C6次烷基）； 苯基， 經取代之苯基； 莕基； 經取代之莕基； 5-或6-員雜芳基； 經取代之5-或6-員雜芳基； 8-至10-貝雜聯方基， 經取代之8-至10_員雜聯芳基； 苯基-CKq -c8次烷基）； 經取代之苯基-c8次烷基）； 苯基-S-(Cl -C8次烷基）； 經取代之苯基各((^ -c8次烷基）； 苯基-S(0)-(Ci -Cg次坑基）， 經取代之苯基-sconce -c8次烷基）； 86782 -12- 200408390 苯基-S(0)2 -(Ci -c8次烷基）；及 經取代之苯基4(0)2-((^ -c8次烷基）； 各R3係獨立選自： 經取代iCi-Q烷基； 經取代之（：3(6環烷基； 苯基-(Cl -C6次fe基）， 經取代之苯基-(Ci -Ce次fe基）， 5-，6-，9-及10-員雜芳基-C6次烷基）； 經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基-(C! -C6次烷基）； 苯基； 經取代之苯基； 5-，6-，9-及10-員雜芳基； 經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基； S、T、U及W各為C-R4 ;或 S、T、U及W之一為N，而S、T、U及W中之另外三個 為C-R4 ;或 8、丁、！1及^^之兩個為1^，而8、1：、1；及界中之另外兩 個為C-R4 ;或 T為C-R4，而S、U及W各為N;或 U為C-R4，而S、T及W各為N;或 S為C-R4，而T、U及W各為N; 各 R4 係獨立選自·· Η、F、CH3、CF3、C(0)H、CN、HO、 CH30、C(F)H20、C(H)F20 及 CF30; V為5-員雜次芳基；及 -13- 86782 200408390 Q 係選自：OCH2、N(R6)CH2、OC(O)、CH(R6)C(0)、OC(NR6) 、CH(R6)C(NR6)、N(R6)C(0)、N(R6)C(S)、N(R6)C(NR6)、 N(R6)CH2、SC(O)、CH(R6)C⑸、SC(NR6)、反式-(H)C=C(H) 、順式-(H)C=C(H)、C=C、CH2C=C、C三 CCH2、CF2Ce
    或 V 為 C(0)0、C(S)0、C(0)N(R5)或 C(S)N(R5);及 Q 係選自：〇CH2、N(R6)CH2、CH(R6)C(0)、OC(NR6)、CH(R6)C(NR6) 、N(R6)C(NR6)、N(R6)CH2、CH(R6)C(S)、SC(NR6)、反式-(H)OC(H)、順式-(H)C=C(H)、CeCCH2、C三 CCF2、
    86782 -14- 200408390 〇
    R5為Η或Ci-C6烷基； R6為Η、CrC6烷基、C3-C6環烷基；3-至6-員雜環烷基； 苯基；芊基；或5-或6-員雜芳基； X 為 Ο、S、N(H)或 N(Ci-C6 烷基）； 各V1係獨立為C(H)或N ; 各”經取代’’基團含有1至4個取代基，各獨立在碳或氮原 子上，獨立選自： (VC6烷基； C2-C6烯基； C2 決基， 〇3-(：6環烷基； c3-c6環烷基甲基； 苯基； 苯基甲基； 3-至6-貝雜壤燒基， 3-至6-員雜環烷基甲基； 氰基； CF3 ; (Ci-C6 烷基）-oc(〇）； H〇CH2 ; -15- 86782 200408390 (A-Q 烷基）-〇ch2 ; h2nch2 ; (CVQ 烷基）-N(H)CH2 ; (q-Q 烷基）2-NCH2 ; N(H)2c(〇）； (CVC6 院基）_N(H)C(0); (CVQ 烷基）2-NC(0); N(H)2 C(0)N(H); (Ci -C6 烷基）-N(H)C(0)N(H); Ν(Η)2(χ〇)Ν((ν〇6 烷基）； (q -C6 烷基-C6 烷基）； (CVQ 燒基)2-NC(0)N(H); (q -C6 烷基）2 -NCCCOMCi -C6 烷基）； N(H)2 c(〇)〇 ; (CVQ 烷基）-N(H)C(0)0 ; (CVQ 烷基）2-NC(0)0 ; HO ； (CVQ 烷基）-0 ; CF3〇； cf2 (H)O ; CF(H)2 o ; h2n; (CVC6 烷基）-N(H); (cvcv^Sh-N; 86782 -16- 200408390 o2n; (Ci-Q 烷基）-S ; (Ci ·Ά 燒基）-S(O); (Ci-Q 烷基）-S(0)2 ; (q-Q 烷基）2-NS(0)2 ; (Ci -C6 烷基）-S(0)2 -Ν(Η)<(〇Μ<^ -C8 次烷基）m ; (q -C6 烷基）-C(0)-N⑻-S(0)2 -(q -C8 次烷基）m ; -C3 次燒基）； H0-C(=0)-(C3 -C6 次環燒基-1·基）； 被1或兩個取代基取代之苯基，取代基選自F、Cl、OH 、0CH3、C=N、COOH、C00CH3、C(=0)CH3 及 CF3 ; 5-或6-員雜芳基； 被1個取代基取代之5_或6-員雜芳基，取代基選自F、 Cl、OH、〇CH3、CeN、COOH、COOCH3、C(=0)CH3 及 CF3 ; rs so3h ； P03H2 ;及 R7R7Dm_N(H)CH2，其中 m 為整數 〇 或 i; j 為 N_c(=〇); 及汉7與R7a係獨立選自氫、CVC6烷基、（CVC6烷基）-c(=o) 、被1或2個0Η取代之CKC6烷基、CVC3烷基-CHCVC3 次健基）、5-或6-員雜芳基-c(=0)及（Ci -C6烷基）-s(0)2 ; 或R7與R7a可與彼等均結合之氮原子一起採用，以形成 (1) 3-至6-員雜環烷基，視情況被CHg或酮基（意即=〇)取 代，含有氮原子，〇或1個〇或S原子與碳原子，或⑻5_ 86782 -17- 200408390 或6-員雜芳基，含有氮原子，0或1個另外之N原子與 碳原子； 其中碳原子上之各取代基可進一步獨立選自： 鹵基； H02C ;及 0CH20，其中各Ο係結合至相鄰碳原子，以形成5-員 環； 其中2個取代基可與彼等均結合之碳原子一起採用，以形 成基團C^O， 其中兩個相鄰實質上sp2碳原子可與雙基取代基一起採用 ，以形成環狀雙基，選自：
    86782 18- 200408390 R為Η或C! -C6燒基； ιώ為整數o或l ; 其中各5-員雜次芳基係獨立為5-員環，含有碳原子與i至 4個雜原子，選自 1個〇、HgJS、H|JNH、H0n(Ci_C6 烷基）及4個N，其中〇與3原子不得皆存在，且其中雜 ·’ 次方基可視情況為未經取代，或被丨個選自氟基、甲 -基、羥基、三氟甲基、氰基及乙醯基之取代基取代； 其中各雜環烷基係為環，含有碳原子與丨或2個雜原子， 獨立選自2個Ο、1個s、i個s(〇)、i個s⑼2i個1^、 ^ 2個N(H)及2個N(Cl_C6烷基），且其中當兩個〇原子或一 個Ο原子與一個s原子存在時，該兩個〇原子或一個〇 原子與一個S原子不會互相結合，且其中該環係為飽 和，或視情況含有一個碳_碳或碳氮雙键； 其中各5-員雜芳基含有碳原子與丨至4個雜原子，獨立選 自1個Ο、1個S、HiIN⑻、HgIN(Ci_C6燒基）及4個^ ，且各6-員雜芳基含有碳原子與丨或2個雜原子獨立選 自N、聊及N(CVC6垸基），且5_與6-員雜芳基為單環 Ί 狀％;及9-與10-員雜芳基個別為6,5_稠合與6知稠合雙 ^ 銥狀5哀，其中雙環狀環之2個稠合環中至少丨個為芳族 · ，且其中當0與S原子皆存在時，該0與8原子不 相結合； 其中關於任何（Cl-C6燒基)2_N基團，Ci_c6燒基可視情況和 彼等所連接之氮原子一起採用，以形成5-或6_員雜产 烷基；及 I 86782 -19· ZUU4U8390 /、中上文所列舉之各基團與各取代基係獨立經選擇。 3·根據中請專利範圍第2項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中S、丁、UAW各為CH，或8、τ、之一為 而s、T、U及W中之另外三個各為CH，且V係選自 以下基團：
    其中X為0、s或N(H)。 4·根據申請專利範圍第2與3項中任一項之化合物，或其藥 學上可接受之鹽，其中s、T、U及w各，或s、T 86782 •20- 200408390 、1；及冒之一為>1，而8、丁、1；及\¥中之另外三個各為（：11 ，且 Q 為 C=C 或 N(R6)C(0) 〇 5·根據申請專利範圍第2與3項中任一項之化合物，或其藥 學上可接受之鹽’其中s、τ、U及W各為CH，或s、T 、1；及冒之一為N，而S、T、U及W中之另外三個各為CH ，且Q係選自：
    其中X為Ο、s或N(H)。
    6. 根據申請專利範圍第2或3項之化合物，或其藥學上可接 文〈鹽，其中S、T、U&W各為CH，或s、T、U及W之 86782 -21- 200408390 —為N，而S、T、U及W中之另外三個各*CH，且各Ri 與R2係獨立選自： 經取代之Cs _〇6環燒基-(q _c6次垸基）； 苯基-(Cl -C6次燒基）； 經取代之苯基-(C! -C6次燒基）； 5-，6-，9-及10-員雜芳基_(Ci 次燒基）；及 經取代之5-，6-，9-及10-員雜芳基_(Ci_c6次烷基）； ，獨立選自1 其中各雜芳基含有碳原子與1至4個雜原子 1個N(C1 -c6垸基）及4個N，且5· 衰，及9-與10-員雜芳基個別為 狀環，其中雙環狀環之2個稠 且其中當Ο與S原子皆存在時 個 0、1 個 S、1 個 N(H)、1 個 N(Ci _q 垸基） 與6_員雜芳基為單環狀環，及&與ι〇_尋 6,5-稠合與6,6-稠合雙環狀環，其中雙環 合環中至少1個為芳族’且其中當二 ，該0與S原子不會互相結合，·及 其中各基團與各取代基係獨立經
    VI，VII或VIII化合物 ，其係為式 Ila，III，IV，V，
    ΙΠ 86782 -22-
    200408390 或其藥學上可接受之鹽， 其中T為CH或N，X為0、S或N(H)，及各R1與R2係獨立 選自·· 經取代之C3 -C6環烷基-(q -C6次烷基）； 苯基-(Ci -C6次、虎基）， 經取代之苯基-(q -c6次烷基）； 86782 -23- 200408390 5-，6-，9-及10_員雜芳基备&次垸基及 L取代〇, 9-及10-員雜芳基_(Ci _c6次燒基）； 其中各雜方基含有碳原予與個雜原子，獨立選自^ 個〇、1 個S、1 個N(H)、UgIN(Ci_C6烷基）及 4個N，且& 與6-員雜芳基為單環狀環，及9_與1〇_員雜芳基個別為 6,5-稠合與6,6_稠合雙環狀環，其中雙環狀環之2個稠 合環中至少丨個為芳族，且其中當〇與8原子皆存在時 ’違0與S原子不會互相結合；及 其中各基團與各取代基係獨立經選擇。 8· —種化合物，其係選自： 4 (5 {3 〇(4-氟苯基)_丙-μ炔基]_苯基卜四唑_2_基甲基)_苯甲酸； 4-(5-{5-[3-(4-甲氧基-苯基）_丙+炔基]_吡啶各基卜四唑基甲 基）-苯甲酸； [4-(5-{3-[3普氟苯基）-丙小炔基苯基卜四唑_2·基甲基 >苯基]_ 醋酸； 4-(5-{3-|>(4_氟苯基）-丙-1-炔基]-苯基卜旧，外塞二唑·2_基甲基 )-苯甲酸； 4-{5-[2-(4_氟-苄基胺甲酿基）_峨淀_4_基]_四峻_2_基甲基卜苯甲 酸；與 4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）_丙_1_決基]•苯基}-四峻ι基甲基）_環己燒 羧酸； 1-[4-(5-{3-[3-(4-氟苯基）-丙_1-块基]-苯基卜四唾基甲基）_苯基 ]-環丙烷羧酸； 3-(5-{3·[3-(4-氟苯基）-丙-1-決基]-苯基}-四唉基甲基）_苯甲酸 86782 -24- 200408390 ;及 4-{5-[2-(4-氣-卞基月安甲酉盈基）-6-甲基-口比淀-4-基]-四口坐-2-基甲 基}-苯甲酸；或 其藥學上可接受之鹽。 9. 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽，與藥學上可接受之載 劑、賦形劑或稀釋劑混合。 10. —種用於治療骨關節炎或風濕性關節炎之醫藥組合物， 其包含無毒性有效量之根據申請專利範圍第1項之式I化 合物，或其藥學上可接受之鹽。 86782 25- 200408390 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    86782
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