TW200304377A - Glycogen phosphorylase inhibitor - Google Patents

Description

200304377 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本說明書揭露由特別有效之不大能溶的糖原磷酸化酶 抑制劑組成之藥學組成物，以及製作這樣的藥學組成物的 方法及來自該組成物之藥劑形式。 【先前技術】 2型糖尿病經常體受被設計來抑制肝糖製造之藥物治 φ 療。擁有此能力之藥物中的一種係抑制糖原磷酸化酶之藥 物，而該酶仲介了糖原的分解。這些糖原磷酸化酶抑制劑 (G P I s )藉由抑制糖原磷酸化酶對糖原分解作用之催 化能力，或藉由抑制葡萄糖多聚體糖原之分解來抑制葡萄 糖之肝臟製造。特別有效的糖原磷酸化酶抑制劑係5 -氯 代—1H —吲哚—2 —羧酸〔（1S)—苄基一（2R) 一羥基一 3 -（（3R，4S) -二羥基—吡咯烷一 1 一 基-)-3 -氧丙基〕醯胺，具有如下之結構 春

，爲方便參考起見，它在下文中被稱作藥物A。見專利合 作條約申請案W〇 9 6 / 3 9 3 8 5 A 1 。 儘管在口服投服的時候’糖原磷酸化酶抑制劑中的大 多數已知的種類具有比較高的水溶解度及相當高的生物利 -7- (2) 200304377 用度，然而藥物A乃不大能溶的藥物，此 結晶形式具有從約莫〇 . 〇 6至0 . 0 8 溶解度。由於這樣的低水溶解度之故，當 時候，藥物A在使用的指定環境中具有低 (C m a x )及在濃度對時間曲線底下的面 値。此外，當該藥物之最低能量結晶形式 方式在活體內試驗的時候，在血漿中的藥 A U C及相對生物利用度都是低的數値。 藥物A之相對生物利用度。 【發明內容】 發明總論 吾人業已發現：以各式各樣形式之藥 性多聚體之藥學組成物，可以提高在使用 度及藥物A之生物利用度。就指定的使用 藥學組成物包括：（1 )藥物A之濃度提 晶形固體分散體；（2 )藥物A之非晶形 加的濃度提高性多聚體，而該組成物被預 製成；及（3 )藥物A之非結晶形式及濃 ，而該組成物被預先製成或被就位製成。 境中或在血漿或血淸中這些組成物提供針 AUC値至少是對照組成物（含有單獨的 已知的最低能量結晶體形式之相等數量之 之AUC値的1·25倍，而藥物A之C 照組成物含有單獨的以目前本發明者已知 藥物之最低能量 m g /m L之水 在玻管內試驗的 的最大濃度 積（A U C )數 乃藉由口服投服 物A之C m a X ’ 因此，偏好提高 物A與濃度提高 環境中的水性濃 環境而言，這些 高性多聚體的非 固體分散體及外 先製成或被就位 度提高性多聚體 在使用的含水環 對藥物A而言 以目前本發明者 結晶體藥物A ) m a X値至少是對 的最低能量結晶 -8- (3) (3)200304377 體形式之相等數量的結晶體藥物）之C m a x値的l . 2 5 倍’以3至1 0倍較典型。從濃度的觀點來看，這些組成 物顯示出至少0 · 1 0 m g / m L，宜至少〇 · 1 6 ni g / m L，較宜至少0 · 2 4 m g / m L之水溶解度。這些 組成物可以在供活體內投服藥物用的幾乎任何設備內使用 ，這些組成物包括立即釋出及調控釋出的形式，即持續及 延後釋出式藥劑形式。 因此，本發明之主要觀點係藥學組成物其含有藥物Α φ 之濃度提高性多聚體非晶形固體分散體。 本發明之密切相關的觀點係關於供製造這些非晶形固 體分散體用的方法及關於供處理先前製得之分散體用的技 本發明之另一個觀點含有藥學組成物其含有藥物A之 非晶形固體分散體及外加的濃度提高性多聚體，而該藥學 組成物在使用環境之外或在使用環境之內（即：就位）被 製成。 _ 本發明之另一個觀點係藥學組成物其含有非晶形之藥 物A及濃度提高性多聚體，而該藥學組成物在使用環境之 外或在使用環境之內（即：就位）被製成。 本發明之另一個觀點包含以藥物A之這些藥學組成物 爲主之藥劑形式，該藥劑形式包括立即釋出及調控釋出的 形式，而調控釋出形式乃包括延後及持續釋出的形式。 本發明之又一個觀點包含治療需受糖原磷酸化酶抑制 劑治療之患者的方法，該方法包含使患者投服本發明之藥 -9- (4) (4)200304377 學組成物。 較佳體系之詳細描述 本發明之藥學組成物乃以下列三種不同的形式製成： (1 )藥物A之〜濃度提高性多聚體〃的非晶形固體 分散體（定義于於）； (2 )藥物A之非晶形固體分散體及外加的濃度提高 性多聚體；及 φ (3 )非晶形藥物A及濃度提高性多聚體。 就形式（2 )及（3 )而論，可以傳統的劑量形式將 含有藥物A之組成份與濃度提高性多聚體組成份綜合，或 者含有藥物A之組成份可以與濃度提高性多聚體組成份分 開的方式被共同投服至使用環境中，但在時間上足夠的接 近使兩種成分在使用環境中會合，以便藥物A濃度之提高 在使用環境中發生。 本發明之藥學組成物的三種形式皆滿足本說明書中描 ® 述的在玻管內或活體內之溶解度試驗。 這三種形式中的每一種形式包括增溶劑及賦形劑在內 ，可以被製成供處理用之顆粒，可以藉由侵蝕或擴散被合 倂成供輸送用之水侵蝕性基質，或可以藉由滲透上的驅動 機制被合倂入水溶性或水膨脹性的中心並且爲輸送之目的 予以被覆。這些形式皆可調製成任何已知的藥劑形式及可 預定爲藥物A之立即釋出形式，延後釋出形式’調控釋出 形式，或這兩種釋出形式之任何綜合形式。這些藥劑形式 -10- (5) (5)200304377 司供使需受糖原磷酸化酶抑制劑治療之患者投服藥物A使 用。 因此’本發明之藥學組成物中的每一種係以兩種關鍵 組成份製成：（1 )藥物A，及（2 )至少一種濃度提高 性多聚體。這些組成份中的每一種被描述于下。

藥物A 藥物A係特別有效的糖原磷酸化酶抑制劑。藥物a可 以根據在專利合作條約申請案W〇 9 6 / 3 9 3 A 1 中描述之方法製成，該案之有關的揭示被倂入本說明書中 以供參考。藥物A (純的形式）可以各種的結晶體形式及 以非結晶形式予以單離。儘管非結晶形式在其之物理特性 方面可以不同，然而、、非晶形〃乃單純地意指藥物A大部 分乃在非結晶體狀態中。如本說明書中使用的，套語藥物 A之、、大部份〃意指在藥學組成物中的糖原磷酸化酶抑制 劑中至少6 0 %係非晶體形式，而不是結晶體形式。在藥 φ 學組成物中的藥物A宜爲、、實質的非晶形〃。如本說明中 使用的、、實質的非晶形〃意指結晶體形式的藥物A之份量 不超過2 5 %。結晶形藥物A之份量可藉由普通接受的分 析法（如^描電子顯微鏡（S E Μ )，差式掃描熱量測定 法（D S C )或粉末愛克斯射線繞射法（ρ X R d )測量 。藥物A的本質上的全部（> 9 〇 % )宜爲非晶形狀態， 或者反過來說，結晶形藥物A之份量不超過1 〇 %。 藥物A通常被製成其之已知的最低能量結晶狀態，其 -11 - (6) (6)200304377 特徵在於：熔點約2 3 8 °C，在3 7 °C下在蒸餾水或磷酸 鹽緩衝的溶液（P B S )中的溶解度從約莫〇 · 〇 6至 0 . 0 8 m g / m L。藥物A在生理學上有關的p Η値1 至8的範圍內係非離子的，結果藥物Α大約具有與ρ Η 1 至8範圍內的ΡΗ値相同的在稀的含水溶液中的溶解度。 藥物A之非結晶形式以及任何結晶狀態（可以除上面普遍 提到的已知的最低能量結晶狀態以外的狀態存在）將擁有 比已知的最低能量結晶狀態（在本說明書中普遍被稱作、、 結晶狀態還高的水溶解度。 濃度提高性多聚體 在製作本發明之藥學組成物場合中使用的第二關鍵組 成份係聚合體的，藥學上可接受的，惰性的，水溶性的， 及濃度提高性的組成份。 >聚合體的〃意指材料係由一系列的在從5至1 〇至 多至數千的數目範圍內之相似的重複單元所構成。該重複 單元在本質上全部可以是相同，如多聚體（比如聚乙烯吡 略烷酮）的情形，或者重複單元可以是不同的，如被取代 的纖維質多聚體的情形。 >藥學上可接受的〃意指適當投服的時候，多聚體不 會對患者或病患有不良的影響。 ''惰性的〃意指儘管多聚 體並非不良反應性的或生物活性的多聚體，却具有濃度提 高的效能及提高藥物A之生物利用度之能力。 這樣的多聚體在如下的意義上是''水溶性的〃：在多 -12- (7) (7)200304377 聚體顯示出有關藥物A之''濃度提高的〃性質之ρ Η 1至 8的至少一部份範圍內，多聚體是充份可溶解的 (^ 0 . 1 m g / m L )。 ''濃度提高的〃意指俟把多聚 體及藥物A之 > 高能量形式〃導入使用的含水環境中之後 ，與對照物由相等數量熱力學上最穩定的，最低能量結晶 形式之藥物A但沒有多聚體構成，比較起來，這些符合把 供活體內或玻管內試驗用的生物利用度提高並且陳述於下 的目的性濃度測量被滿足。 φ ''藥物A之高能量形式〃意指具有已知的最低能量結 晶形式之水溶解度的至少1 . 2 5倍或至少0 . 1 〇 m g / m L的水溶解度之任何一種形式。此高能量形式乃包括 藥物A之任何實質的非結晶形式，這包括：單獨的非晶形 藥物A ;散佈於濃度提高性多聚體內的藥物A ;散佈於另 一種基質材料中的藥物A ;以及具有至少0 . 1 〇mg/ m L的水溶解度之藥物A之任何一種結晶形式。 含有藥物A及濃度提高性多聚體之組成物提供在玻管 · 內溶解試驗中藥物A之經提高的濃度。下列業已被確定： 在原型堅牢的十二指腸溶液（M F D )或磷酸鹽緩衝的鹽 溶液（P B S )中的玻管內溶解試驗中被提高的藥物濃度 係在活體內的效能及生物利用度之良好指示器。尤其，本 發明之組成物可以藉由將本發明之組成物加至原型堅牢的 十二指腸溶液（M F D )或磷酸鹽緩衝的鹽溶液（P B S )中，將混合物攪拌促進溶解以便試驗溶解作用。示範的 M F D及P B S乃陳述於本說明書的實施例中。合宜地， -13- (8) (8)200304377 本發明之組成物提供溶解的藥物A之C m a x，而該。m a χ 係對照組成物（含有相等數量之藥物A但無多聚體）的平 衡濃度的1 · 2 5倍。如本說明書中使用的，c m a x乃藉 由試驗培養基之分析所觀察到的在試驗培養基中的溶解的 藥物A之最大濃度。另言之，若由對照組成物供給的溶解 的藥物A之平衡濃度是0 · 0 8 m g / m L的話，則本發 明之組成物提供至少是〇 · 1 0 m g /m L的C m a x。 對照組成物係單獨傳統的非散佈的藥物A (例如，典 型地，單獨以熱力學上最穩定的，最低能量結晶形式的結 晶形藥物A )。就本發明之體現（包含非晶形狀態的藥物 A及一種以上的濃度提高性多聚體）而言，該對照組成物 可以是單獨非晶形的藥物A或是非晶形藥物A加上重量等 於在試驗組成物中的多聚體之重量的惰性稀釋劑。較合宜 地，以本發明之組成物所達到的溶解的藥物A之C m a X超 過對照組成物之平衡藥物濃度至少2倍，最宜爲至少3倍 ，此意指C m a X分別爲至少〇 . 1 6 m g / m L與 〇.2 4 m g / m L。 另外，藉由溶解的藥物A之濃度對時間之圖所反映的 玻管內溶解試驗的情況中，本發明之組成物提供介於引入 使用環境之時刻與引入之後約莫2 7 0分鐘之間的任何一 個至少有9 0分鐘的期間用的在曲線底下的面積（A U C )，而該面積至少是對照組成物（含有相等數量之單獨的 藥物A )在曲線底下的面積的1 . 2 5倍。在曲線底下的 面積之確定乃是眾所周知的程序並且被描述於，例如， 200304377 Ο)

Welling, 、、Pharmacokinetics Processes and Mathematics "，ACS Monograph 1 8 5 (1986)。 評估被提高的藥物濃度之典型的試驗可以藉由下列方 式實施：（1 )使足夠數量的對照組成物（典型爲單獨的 藥物A )懸浮於在玻管內的試驗培養基（典型爲M F D或 P B S溶液）中。達到溶解的藥物Α之平衡濃度；（2 ) 使足夠數量的試驗組成物（例如非晶形狀態的藥物A及多 聚體或藥物A之多聚體的分散體）懸浮於相當的試驗培養 φ 基中，假若所有的藥物A被溶解的話，則藥物A之理論濃 度比 > 溶解的藥物A 〃之平衡濃度大至少2倍；及（3 ) 確定在試驗培養基中的試驗組成物被量測到的C m a X是否 是對照組成物之平衡濃度的1 · 2 5倍。 v'溶解的藥物A 〃之濃度在典型上乃藉由下列方式被 計成時間的函數：取試驗培養基的樣本，測量、、溶解的藥 物A 〃之濃度及作出濃度對時間的圖，以便可以確定 Cmax。要避免會給予錯誤決定之藥物a之微粒（例如， 春 未溶解的藥物A )，則該試驗溶液被過濾或離心。④溶解 的藥物A "在典型上被接受爲如下物質：通過〇 . 4 5 V m注射式過濾器之物質，或（另外）是在離心之後的上 層液中殘留的物質。過濾可以使用Scientific ReS〇Urces 在商標TITAN®下販售的13mm，〇 . 45//m聚 偏二氟乙烯注射式過濾器實施。 離心典型上乃藉由在1 3，0 0 0 G下行6 0秒鐘于 聚丙烯微離心玻璃中進行。其他類似的過濾或離心方法可 -15- (10) (10)200304377 予以應用獲得有用的結果。舉例言之，使用其他種類的微 過濾器可提供略高於或低於（± 1 0 - 4 0 % )使用上面 所指定的過濾器所獲得的數値，但仍可允許合宜的分散體 之鑑定。下列被認可：此 > 溶解的藥物A 〃之定義不僅包 含藥物A分子單體的溶劑合物而且包含各式各樣如下的形 式：比如多聚體/藥物A組合物（擁有次微米的尺寸）， 藥物A聚集物，多聚體及藥物A之混合物的聚集物，微膠 粒，多聚體微膠粒，膠質顆粒或毫微晶體，多聚體/藥物 鲁 A複合物，其他含有藥物A之形式（存在於指定的溶解試 驗中的濾液或上層液中）。 另外，本發明之組成物（在給人或其他動物投服的時 候）提供以在血液（血漿或血淸）中的藥物A濃度的形式 的在曲線底下的面積，而該面積至少是在含有相等數量之 藥物A之對照組成物被單獨投藥（無濃度提高性多聚體） 的時候所觀察到的面積的1 . 2 5倍，這等於具有 1 · 2 5相對生物利用度（與對照組成物比較）的該組成 鲁 物。 在本發明之組成物中的藥物A之相對生物利用度可以 使用供作出如此確定用的傳統方法在動物或人體內作活體 內試驗。在活體內的試驗（比如交叉硏究）可被用來確定 是否藥物A及多聚體之組成物提供被提高的供被投服以試 驗組成物的被實驗者用的在血液（血淸或血漿）中的藥物 A濃度對照間曲線底下的面積（A U C )，而該被提高的 面積乃相對於供被投服以對照組成物（如上述含有結晶形 -16- (11) (11)200304377 或非結晶形的藥物A但無多聚體）之被實驗者用的在血液 中的藥物A濃度對時間曲線底下的面積（A U C )而言。 在活體內的交叉硏究場合中，使1 2人以上的小組的 半數投服藥物A及多聚體之〜試驗組成物〃，俟適當的洗 脫週期（例如：一週）之後，使用相同的被實驗者投服含 有與試驗組成物相等數量的藥物之A >對照組成物〃。先 使小組的另一半投服對照組成物，接著投服試驗組成物。 相對生物利用度被計成在血液（血淸或血漿）中的濃度對 · 時間曲線底下的面積（A U C )的形式，而該面積乃由對 照組成物所提供的在血液中的濃度對時間曲線底下的面積 予以分割之各組所確定之試驗組成物提供。此試驗組成物 /對照組成物比率乃就各個被實驗者予以確定，接著就在 硏究中的全部的被實驗者將該比率平均。 活體內在血液中的濃度對時間曲線底下的面積（ A U C )的確定可以藉由作出藥物之血淸或血漿濃度從座 標（y軸）對時間橫座標（X軸）的圖予以確定。通常’ ® 供A U C用的數値代表從在病患試驗人口數中的全部病患 之中採用的許多數値，而該數値乃就整個試驗人口數予以 平均。本發明之合宜體現乃其中試驗組成物和對照組成物 (含有藥物A但沒有多聚體）相應之相對生物利用度至少 是1 · 2 5者。本發明之更合宜體現乃其中試驗組成物和 對照組成物（含有藥物A但沒有多聚體）相應之相對生物 利用度至少是2 · 0者。 適合供本發明使用的多聚體可以是纖維質的或非纖維 •17- (12) (12)200304377 質的多聚體。該多聚體在含水溶液中可以是中性或可離子 化的。在這些多聚體之中，偏好可離子化的及纖維質的多 聚體，較偏好可離子化之纖維質多聚體。 多聚體之合宜種類包含本質上是 ''親雙性的〃多聚體 ’意指該多聚體具有疏水及親水的部份。疏水的基團可包 含如脂族或芳族的烴基團。親水的基團可包含可離子化或 不可離子化的基團，而不可離子化的基團可以氫鍵鍵合， 比如羥基類，羧酸類，酯類，胺類或醯胺類。 φ 偏好親雙性及/或可離子化的多聚體，因爲吾人確信 :這些多聚體有擁有相對強的與藥物A起相互作用之傾向 ，並且可促進在各種種類先前描述的多聚體/藥物組合物 之使用環境中的生成作用。除此之外，這些多聚體之解離 成離子的基團其之相似電荷的斥力足以使多聚體/藥物組 合物之大小限制在毫微米或次微米的尺寸。舉例言之，當 不想被特定理論限制的時候，這些多聚體/藥物組合物可 含有被多聚體包圍的疏水性藥物A簇，而該多聚體具有向 φ 內朝向藥物A之多聚體的疏水區及向外朝向含水環境之多 聚體的親水區。另外，多聚體之解離成離子的官能基可以 ，例如經由氫鍵，與藥物A之極性基結合。在可離子化的 多聚體的場合中，多聚體之親水區包括變成離子的官能基 在內。在溶液中的這樣的藥物/多聚體組合物可頗類似電 荷的多聚體之似膠束結構。無論如何，不拘於作用的機制 ，本發明者已觀察到這樣的親雙性的多聚體，尤其可離子 化的纖維素多聚體，業已被證實能改良在含水溶液中的藥 -18- (13) (13)200304377 物A之濃度’而此結果乃與對照組成物（無這樣的多聚體 )作比較所致。 供本發明使用的合適的多聚體的一種乃包含中性非纖 維素多聚體。這樣的多聚體之代表如下：聚乙烯醇類（其 至少具有一部份的以未水解（醋酸乙烯酯）形式的聚乙儲 醇的重複單元），聚乙烯醇聚醋酸乙烯酯共聚物，聚乙二 醇/聚丙二醇共聚物，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚乙燒醇 共聚物，及殻聚糖。 供本發明使用的合適的多聚體的另一種乃包含可離子 化的非纖維素多聚體。示範的多聚體乃包括：乙烯多聚體 及共聚物（擁有羥基，烷酸基及環狀醯胺基），羧酸官能 基化的聚甲基丙烯酸酯及羧酸官能基化的聚丙烯酸酯（如 EUDRAGITS ® 其乃出自 Ro h m T e c h I n c ·， Malden, Massachusetts);胺官能基化的聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯 酸酯；蛋白質；及羧酸官能基化的澱粉（如澱粉乙醇酸酯 )° 親雙性的非纖維素多聚體乃相對親水的單體及相對疏 水的單體之共聚物。實例乃包括丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯 共聚物。這樣的共聚物之代表性商品級乃包括 EUDRAGITS在內，而EUDRAGITS乃甲基丙烯酸酯及丙 烯酸酯之共聚物。 多聚體之合宜種類含有可離子化的及中性的纖維素多 聚體（其具有至少一個以酯及或醚鍵結形式的取代基）， 而其中多聚體擁有就每個取代基而言至少0 . 0 5的取代 •19- (14) (14)200304377 度。下列應被提到：在本說明書中使用的多聚體命名法中 ，醚鍵結的取代基乃以在、、纖維素〃之前接在醚基團上的 部份的方式予以詳述；例如，、、乙基苯甲酸纖維素〃具有 乙氧基苯甲酸取代基。類似地，酯鍵結的取代基乃以在、、 纖維素〃之後的羧酸酯的方式予以詳述；例如，、、酞酸纖 維素〃具有將酯鍵結到多聚體的每個酞酸酯部份的羧酸及 其他未反應的羧酸。 下列也應被提到：多聚體名稱如、、醋酸酞酸纖維素（· C A P 〃乃指纖維素多聚體家族中的任何者，而該纖維素 多聚體具有經由酯鍵鍵接到一部份的纖維素多聚體之羥基 基團上的醋酸酯及酞酸酯基團。通常，每個取代基之取代 度可以在0 · 0 5至2 · 9的範圍內，只要多聚體之其他 標準被滿足。、、取代度〃乃指在纖維素鏈上的每個糖化物 重複單元上的三個羥基業已被取代之平均數。例如，若在 纖維素鏈上的羥基全部被酞酸取代，則酞酸酯之取代度爲 3。也包括在每種多聚物家族內的是纖維素多聚體其擁有 · 以不會貫質改變多聚體之效能的相對少量的形式被加入的 額外的取代基。 親雙性的纖維素多聚體可藉由以至少一個的相對疏水 的取代基將在纖維素上的每個糖化物重複單元上面的3個 經基取代基中的全部或任何一個取代掉予以製成。疏水性 取代基可以是實質的任何取代基其，若被取代成高度足夠 的取代水平或取代度，可以使纖維素多聚體實質的不溶於 水。多聚體之親水區可以是相對未被取代的部份，因爲未 -20- (15) (15)200304377 被取代的羥基本身乃相對親水的，或可以是被親水性取代 基取代的區域。疏水性取代基之實例乃包括··醚鍵結的烷 基（如甲基，乙基，丙基，丁基等）；或酯鍵結的烷基（ 如醋酸酯，丙酸酯，丁酸酯等）；及醚及/或酯鍵結的芳 $(如苯基，苯甲酸酯或苯醚）。親水性取代基乃包括： 酉迷或酯鍵結的不可離子化的基團（如羥烷基取代基的羥乙 基’羥丙基），及烷基醚基團（如乙氧基乙氧基或甲氧基 乙氧基）。特別合宜的親水性取代基乃醚或酯鍵結的可離 H 子化的基團：如羧酸類，硫代羧酸類，經取代的苯氧基基 團，胺類，磷酸酯或磺酸酯。 纖維素多聚體含有中性的多聚體，意指該多聚體在含 水溶液中是實質不可離子化的。這樣的多聚體含有不可離 子化的取代基，而該取代基可以是醚鍵結或酯鍵結的取代 基。示範的醚鍵結的不可離子化的取代基包括：烷基（如 甲基，乙基，丙基，丁基等）；羥烷基（如羥甲基，羥乙 基’羥丙基等）及芳基（如苯基）。示範酯鍵結的不可離 · 子化的取代基包括：烷基（如醋酸酯，丙酸酯，丁酸酯等 );及芳基（如苯醚）。只要，然而，尤其當芳基被包括 進來的時候，該多聚體乃包括足夠的親水性取代基在內， 而該多聚體在ρ Η 1至8的情況下至少擁有若干水溶性。 可被當作多聚體使用的示範的不可離子化的纖維素多 聚體乃包括：羥丙基甲基纖維素醋酸酯，羥丙基甲基纖維 素（HPMC)，羥丙基纖維素（HPC)，甲基纖維素 ，經乙基甲基纖維素，經乙基纖維素醋酸酯，及經乙基乙 -21 - (16) (16)200304377 基纖維素。 合宜的一組中性的纖維素多聚體乃親雙性的纖維素多 聚體。示範的多聚體乃包括羥丙基甲基纖維素乃羥丙基纖 維素醋酸酯’其中具有較未被取代的羥基或羥丙基取代基 的數量相對高得多的甲基或醋酸根絡取代基之纖維素重複 單元構成了疏水區（相對於在多聚體上的其他重複單元） 〇 纖維素多聚體的另一種乃含有多聚體其在生理性有關 φ 的ρ Η値的情況下至少是部份可離子化的並且包括至少一 個可離子化的取代基在內，而該取代基可以醚鍵結的或酯 鍵結的取代基。示範的醚鍵結的可離子化的取代基乃包括 :羧酸類（如醋酸，丙酸，苯甲酸，水楊酸），烷氧基苯 甲酸（如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸），烷氧基酞酸之 各種異構物（如乙氧基酞酸及乙氧基異酞酸），烷氧基菸 酸之各種異構物（如乙氧基菸酸），及吡啶羧酸之各種異 構物（如乙氧基吡啶羧酸）；硫代羧酸（如硫代醋酸）；· 經取代的苯氧基（如羥苯氧基等）·，胺類（如胺基乙氧基 ’二乙基胺基乙氧基，三甲基胺基乙氧基等）；磷酸根絡 C如磷酸根絡乙氧基）；及磺酸根絡（如磺酸根絡乙氧基 )。示範的酯鍵結的可離子化的取代基乃包括：羧酸（如 丁二酸酯，檸檬酸酯，酞酸酯，雙酞酸酯，異酞酸酯，苯 偏三酸酯，及吡啶二羧酸之各種異構物）；硫代羧酸類（ 如硫代丁二酸酯）：經取代的苯氧基（如胺基水楊酸）； 胺類（其包括天然或合成的胺基酸類如丙胺酸及苯基丙胺 -22- (17) (17)200304377 酸）；磷酸酯類（如乙醯磷酸酯）：及磺酸酯類（如乙醯 磺酸酯）。就也具有必需的水溶解度之經芳香族取代的多 聚體而言，吾人也期望：足夠的親水基（如羥丙基或羧酸 官能基）被接到多聚體上使得多聚體在任何可離子化的基 團全部分解成離子的ρ Η値情況下爲水溶性的。在若干情 況下，芳香族基團本身可以是可離子化的，如在酞酸酯或 苯偏三酸酯取代基的情況下。 示範的可離子化的纖維素多聚體其在生理性有關的 φ Ρ Η値情況下至少部份被分解成離子而可充作分散多聚體 使用者乃包括：羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯 (HPMCA S )羥丙基甲基纖維素丁二酸酯，羥丙基纖 維素醋酸丁二酸酯，羥乙基甲基纖維素丁二酸酯，羥乙基 纖維素醋酸丁二酸酯，羥丙基甲基纖維素酞酸酯 (HPMCP)，羥乙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯，羥乙 基甲基纖維素醋酸酞酸酯，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素 ，纖維素醋酸酞酸酯（C A Ρ )，甲基纖維素醋酸酞酸酯 Φ ，乙基纖維素醋酸酞酸酯，羥丙基纖維素醋酸酞酸酯，羥 丙基甲基纖維素醋酸酞酸酯，酞酸羥丙基纖維素醋酸丁二 酸酯’羥丙基甲基纖維素丁二酸酞酸酯，纖維素丙酸酞酸 酯，羥丙基纖維素丁酸酞酸酯，纖維素醋酸苯偏三酸酯， 甲基纖維素醋酸苯偏三酸酯，乙基纖維素醋酸苯偏三酸酯 ’羥丙基纖維素醋酸苯偏三酸酯，羥丙基纖維素醋酸苯偏 三酸酯’經丙基纖維素醋酸苯偏三酸丁二酸酯，纖維素丙 酸本偏二酸酷’纖維素丁酸苯偏三酸酯，纖維素醋酸對酞 -23- (18) (18)200304377 酸酯，纖維素醋酸異酞酸酯，纖維素醋酸吡啶二羧酸酯， 纖維素醋酸水楊酸酯，纖維素醋酸羥丙基水楊酸酯，纖維 素醋酸乙基苯酸酯，纖維素醋酸羥丙基乙基苯酸酯，纖維 素醋酸乙基酞酸酯，纖維素醋酸乙基菸酸酯，纖維素醋酸 乙基吡啶羧酸酯’羧甲基纖維素，羧甲基纖維素醋酸酯， 及所有前述纖維素之可離子化的鹽類。 滿足親雙性的定義之示範的纖維素多聚體具有親水區 及疏水區者乃包括多聚體（如CAP及CAT)，其中具 · 有一個以上的醋酸根絡取代基的纖維素重複單元是疏水的 (相對於沒有醋酸根絡取代基或具有一個以上的分解成離 子的酞酸或苯偏三酸根絡取代基的纖維素重複單元）。 可離子化的纖維素多聚體之特別合宜的子組乃擁有一 個羧酸官能的芳香族取代基及一個烷基化物取代基團而爲 親雙性的可離子化的纖維素多聚體。示範的多聚體乃包括 •纖維素醋酸酞酸酯’甲基纖維素醋酸欧酸酯，乙基纖維 素醋酸酞酸酯，羥丙基纖維素醋酸酞酸酯，羥丙基甲基纖 · 維素酞酸酯’羥丙基甲基纖維素醋酸酞酸酯，羥丙基纖維 素醋酸酞酯丁二酸酯，纖維素丙酸酞酸酯，羥丙基纖維素 丁酸酞酸酯’纖維素醋酸苯偏三酸酯，甲基纖維素醋酸苯 偏三酸酯’乙基纖維素醋酸苯偏三酸酯，羥丙基纖維素醋 酸苯偏三酸酯’羥丙基甲基纖維素醋酸苯偏三酸酯，羥丙 基纖維素醋酸苯偏三酸丁二酸酯，苯偏三酸纖維素丙酸酯 ，纖維素丁酸苯偏三酸酯，纖維素醋酸對酞酸酯，纖維素 醋酸異酞酸酯’纖維素醋酸吡啶二羧酸酯，纖維素醋酸水 -24- (19) (19)200304377 楊酸酯，纖維素醋酸羥丙基水楊酸酯，纖維素醋酸乙基苯 酸酯’纖維素醋酸羥丙基乙基苯酸酯，纖維素醋酸乙基酞 酸酯’纖維素醋酸乙基菸酸酯，及纖維素醋酸乙基吡啶羧 酸酯。 可離子化的纖維素多聚體之另一個合意的子組乃擁有 非芳香族的羧酸根絡取代基之多聚體。示範的多聚體乃包 括：羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯，羥丙基甲基纖維素 丁二酸酯，羥丙基纖維素醋酸丁二酸酯，羥乙基甲基纖維 φ 素醋酸丁二酸酯，羥乙基甲基纖維素丁二酸酯，及羥乙基 纖維素醋酸丁二酸酯。 特別合宜的多聚體乃如下：甲基纖維素醋酸酞酸酯， 羥丙基纖維素醋酸酞酸酯，纖維素醋酸對酞酸酯，纖維素 醋酸異酞酸酯，羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯，羥丙基 甲基纖維素酞酸酯，纖維素醋酸酞酸酯，及纖維素醋酸苯 偏三酸酯。最合宜的多聚體乃：羥丙基曱基纖維素酞酸酯 ，纖維素醋酸酞酸酯，及纖維素醋酸苯偏三酸酯。 · 當各式各樣的親雙性多聚體具有濃度提高性質的時候 ’如上文被引用的合宜的親雙性多聚體通常在C m a X， A U C及生物利用度方面提供較大的提高（相對於本發明 之其他多聚體）。舉例言之，下列業已被發現：利用最合 宜的濃度提高性多聚體之組成物提供在使用環境中的 c m a X其乃4倍至3 0倍於對照組成物之C m a X。 下列也應被提到：當上文所列出的濃度提高性多聚體 少數幾個乃在藥學調和物中常被使用的時候，因爲該多聚 -25- (20) (20)200304377 體之傳統使用不是爲了取代基提高之目的，所以該多聚體 常在較觀察到實質的取代基提高所需的水平爲低的水平下 被使用。舉例言之’ Η P M C乃在藥學調合物中常被使用 的粘合劑’ C A Ρ乃常被充作供藥學上的藥錠用之腸衣膜 來使用。然而，在這樣的使用場合中的藥錠中使用的多聚 體的份量通常遠少於被用來提高藥物A之濃度的多聚體之 份量。除此之外’這樣的多聚體在傳統上乃連同結晶形藥 物來使用，然而就這樣的多聚體濃度提高的話，該藥物必 須是濃度提高的形式（如非晶形狀態或非晶形分散體）。 當特定多聚體業已因爲適於在本發明之混合物中使用 之理由被討論的時候，這樣的多聚體之摻合物也是適合的 。因此，、多聚體〃乃意圖在除了單一種類的多聚體之外 還包括多聚體之摻合物在內。舉例言之，當可以將兩種濃 度提高性多聚體如P V P (—種高度水溶性的非離子的乙 烯基多聚體）及HPMCAS (—種具有1 1 8°C的高玻 璃轉化溫度（T g )之離子的纖維素）綜合的時候，可以 很多各式各樣的方式將該兩種多聚體予以綜合。舉例言之 ’藥物A之固體非晶形分散體的及兩種多聚體可以藉由下 列方式使它們儘可能均勻的綜合：例如以溶劑使三種材料 全部溶解，接著藉由在非溶劑中沈澱或藉由溶劑蒸發使材 料固體化。另外，分散體可以由藥物A與第一種濃度提高 性多聚體製成，接著將第二種濃度提高性多聚體與分散體 加以乾式或濕式摻合。第二種濃度提高性多聚體也可以被 加以充作被覆或充作濕式製粒材料。 -26- (21) (21)200304377 藥物及濃度提高性多聚體之分散體 本發明之第一個觀點包含藥物A之固形非晶形分散體 及一種以上的水溶性的濃度提高性多聚體。廣泛的來說， 藥物A大部分（-6 0 % )乃是與結晶形相對的非晶形形 式。在這樣的分散體中的藥物A在藥物A中至少有7 5% 是非結晶狀態（相當於藥物A中有2 5 %以下是結晶狀態 )的意義上是實質非晶形的。如先前提到的，在分散體中 的藥物A之非晶形特性可以藉由下列方法予以證實：例如 D S C或S EM分析，或PXRD，就在分散體中的藥物 A之1 〇 %以下乃結晶狀態的意義來說實質上全部的藥物 A是非晶形的。 儘管，如下文所討論的，非晶形藥物A及水溶性的濃 度提高性多聚體可以是簡單的物理上的混合物，通常偏好 藥物A在濃度提高性多聚體中至少是部份分散的。更加偏 好藥物A在濃度提高性多聚體中儘可能的分散均勻。測量 在濃度提高性多聚體中藥物A是否相對均勻的分散的一個 方法乃是藉由D S C分析法。通常，介於單獨的多聚體之 T g及單獨的藥物A之T g之間的分散體的單一 T g之觀察 乃是良好均勻性的指標。典型上，就非均勻分散體（如非 晶形藥物A及多聚體之物理摻合物）而言，會有兩個 Tg，一個是藥物A的，一個是多聚體的。儘管分散體可 藉由下文描述的方法中的任何乙種製成，然而在下面提到 的若干方法其在造成較均勻的分散體方面，及在藥物A大 •27- (22) (22)200304377 部份乃是非晶形狀態方面是合宜的。 製作分散體之方法 藥物之非晶形固體分散體可藉由供製作如此分散體的 已知方法中的任何乙種製成，該方法乃包括：例如熔化熔 融法，熔化凍凝法，冷凍乾燥法，拉長式機械加工法（如 硏磨法或在雙蝸桿擠出機或球磨機中加工），或溶劑處理 法。當該分散體乃藉由機械方式（如球磨滾磨或擠出法） · 製成的時候，典型上藥物大部份（-6 0 % )是非晶形狀 態，連同在結晶狀態中的剩餘部份。然而在若干情況中， 機械加工法可導致大部份的藥物A是非晶形的。當藉由溶 劑處理法製成的時候，大部份的藥物A是非晶形狀態，通 吊貫質上全部（2 7 5 % )是非晶形狀態，經常藥物a實 質上全部（> 9 0 % )是非晶形狀態。、、非晶形狀態〃代 表藥物可以任何的非晶形狀態（如下列三種槪略的形式種 類的任何乙種）在分散體中存在：（a )個別的富含藥物翁| 的區域；（b )均句分散在分散體中的狀態（即固溶體） ’或（c )任何的狀態或介於（a )與（b )的極端狀態 之間的狀態之綜合。 在溶劑處理法場合中，溶劑，藥物及濃度提高性多聚 體之均句溶液單獨或連同其他賦形劑（可或不可被溶解的 )被製成’接著藉由沈潑法或蒸發法將溶劑去除。由於溶 劑處理法可使均勻的非晶形固體分散體生成的緣故，溶劑 處理法乃是供製作藥物A之非晶形分散體用之製造法的合 -28- (23) (23)200304377 宜類型。溶劑處理法形式全部在製作本發明之藥學組成物 之固形分散體形式方面很有用：噴霧乾燥法，噴霧被覆法 ’黑發法，旋轉黑發法，流體化床乾燥法，沈源法及宜之 綜合。在典型上沈澱法乃藉由使藥物/分散體多聚體溶液 與非溶劑（如水，液態烴或超臨界的二氧化碳）接觸予以 誘發。 製作分散體之合宜方法乃如下：以常見的溶劑將藥物 及分散體多聚體溶解，接著藉由噴霧乾燥法或噴霧被覆法 φ 將溶劑去除。噴霧乾燥法及噴霧被覆法以及其之設備被槪 括地描述於：Perry’s Chemical Engineers，Handbook，第 2 〇一54 至 20 — 57 頁（6th Ed. 1984 )。更多噴霧乾燥及設備的細節乃由Marshal于50 chem.

Eng. Prog. Monogr. series 2(1954)中予以評論。 與本發明有關的''噴霧乾燥法〃及''噴霧被覆法〃依 慣例被使用。而且槪略的提到牽涉下列在內的方法：將液 態混合物分成小滴（霧化），在容器（如噴霧乾燥裝置或 · 流化床或盤式被覆器，其具有供溶劑從小滴中蒸發用的強 驅動力）中快速地自混合物中去除溶劑。在噴霧被覆法場 合中，小滴們撞擊到顆粒，珠粒，藥九，藥錠或膠囊上面 ，產生一層含有固體非晶形分散體的被覆。噴霧被覆法也 可以金屬，玻璃或塑膠的表面上實施，隨後被覆層去除及 碾碎成所欲的顆粒大小。在噴霧乾燥法場合中，小滴們通 常在撞到表面之前就已乾燥，因此形成直徑1至2 0 〇微 米那一級的固體非晶形分散體之顆粒。供溶劑蒸發用的強 -29- (24) (24)200304377 驅動力通常乃以如下方式供給：將在噴霧乾燥裝置中的溶 劑分壓妥善的保持在使小滴乾燥的溫度下的溶劑的蒸氣壓 以下。這乃是藉由下列方式來實現：（1 )將在噴霧乾燥 裝置中的壓力保持在部份真空之下（例如〇 . 〇 1至 〇 · 5 0 a t m ) ； ( 2 )將液態小滴與溫暖的乾燥用氣 體混合；或（3 ) ( 1 )與（2 )皆有。舉例言之，藥物 及分散體多聚體（如H PMCAS之丙酮溶液）之溶液可 藉之溶液可藉由下列方式適當地噴霧乾燥：在5 0 °C下丙 · 酮在5 0 °C的蒸氣壓（大約是〇 · 8 a t m )將溶液噴入 室內（把出口與真空泵連接維持總壓力爲〇 . 〇 1至 0 . 2 a t m )。另外，這樣的溶液可被噴入室中（在室 中該溶液乃在8 0 °C至2 5 0 °C的溫度及1 . 〇至1 . 2 a t m的壓力下與氮氣混合）。 通常，乾燥用氣體之溫度及流率被挑選以便分散體多 聚體/藥物溶液的小滴在到達裝置壁的時候便足夠的乾燥 在實質上是固體，而且小滴形成精細的粉末並且不會粘在 · 裝置壁上。達到此乾燥水平的真實時間長度乃取決於小滴 的大小。小滴的大小通常是以直徑計從1至5 0 0 // m分 佈，以5至1 0 0 // m較典型。提供小滴用的表面對體積 化及大的供溶劑之蒸發用的驅動力通常導致數秒以內的實 際乾燥時間，而較典型者乃實質在一秒以內。就若干藥物 /分散體多聚體/溶劑之混合物而言，此快速乾燥法通常 導致較均一的均勻的組成物，此結果乃與一般較不合意的 分離成富含藥物相及富含多聚體相的結果相反。這樣的具 -30- (25) (25)200304377 有均勻組成物之分散體可以是受重視的固溶體並且可以是 在藥物中過飽和的。 然而，如下文描述的，把藥物A與分散體多聚體分離 實質的形成非晶形藥物A與濃度提高性多聚體之顆粒及區 域的物理摻合物，也可·以擁有良好的效能並且也成爲本發 明的要素。因此，固體化的時間可以十分的長一甚至於溶 劑從經攪拌或經攪動的容器中大量的蒸發可能要花上一個 小時以上。然而，合宜地，固體化的時間應該低於1 〇 〇 · 秒，而以低於2 0秒爲宜，以低於1秒更合宜。一般來說 ，要達到這樣的藥物/分散體多聚體溶液之快速固體化的 目的，偏好藉由在噴霧乾燥或噴霧被覆處理的期間內小滴 之形成（小於5 0 0 // m )方式將溶液噴霧乾燥或噴霧被 覆。由於這些小滴之固體化而形成的固體顆粒通常有以直 徑計1至2 0〇// m的傾向。 在固體化之後，該固體顆粒可在噴霧乾燥室中停留額 外的時間，使更多的溶劑得以蒸發。通常，當分散體離開 · 噴霧乾燥裝置的時候，分散體內殘留的溶劑含量應該低於 1 〇wt%，而以低於2wt%爲宜。 溶液（其被噴霧乾燥製成固體非晶形分散體）可以很 簡單又含有藥物A，一種以上的濃度提高性多聚體及一種 以上的溶劑。在這樣的情況下，噴霧乾燥用溶液中的固體 含量通常從1至3 Owt%，而以從5至2 Owt%較合 宜。在噴霧乾燥及（若有需要）二次乾燥步驟之後，產生 的分散體在本質上是不含溶劑的，因而主要是由藥物A及 -31 - (26) (26)200304377 一種以上的濃度提高性多聚體組成。 當分散體是在劑量形式中的濃度提高性多聚體的唯一 來源的時候，分散體中的藥物A含量通常是5至7 5 w t %。藥物A含量宜至少含1 5 w t %以限制劑量形式的總 質量，儘管良好的相對生物利用度通常在甚低的藥物負何 (藥物A含量1至1 5 w t % )情形下被期待著。除此之 外，當劑量形式中包含分散體形式以外的濃度提高性多聚 體的時候，吾人意外地發現：分散體中的藥物A含量可以 φ 是十分的高，接近1 〇 〇%，因爲含有9 9w t%藥物A 之分散體業已顯示出藥物A濃度之顯著提高的緣故。 當濃度提高性多聚體是Η P M C A S的時候，典型上 以純丙酮或含有至多1Owt%水之丙酮使5至1Owt %藥物A及5至1 Owt% HPMCAS溶解。舉例言 之，以由9 5 %丙酮及5 %水組成之溶劑使6 . 5 w t % 藥物A及6 · 5wt% HPMCAS溶解製成50%藥 物A及50% HPMCAS之分散體。因此，溶液組成 φ 乃如下：6 · 5wt%藥物A，6 . 5wt% HPMCAS ’ 82 · 65wt% 丙酮及 4 · 35wt% 水。吾人發現：藥物A在此溶液中至多7天是穩定的，而 條件是在不銹鋼容器中及在周圍溫度下。在這樣的溶液中 的固體含量業已被提尚成至多1 5 w t %並且業已被有良 好結果的成功的噴霧乾燥。 其他的賦形劑可被加入噴霧用溶液中，以溶劑連同藥 物及分散體多聚體使賦形劑共同溶解或使賦形劑懸浮於溶 -32- (27) (27)200304377 液中來製作漿料的方式。這樣的賦形劑可包括：酸類，鹼 類或緩衝液類（修飾產生的分散體之離子狀態，穩定性或 溶解性質）；塡料，粘合劑，崩解劑或其他材料（改善藥 錠之壓片程序或最終性質（如藥錠硬度或脆性）及分散體 之溶解作用）；抗氧劑（改善分散體之穩定性）；致滲透 劑。（包括滲透上有效的溶質如糖類，鹽類及多元醇類以 及界面活性劑，這些賦形劑皆影響分散體本身的潤濕速率 或溶解速率，以及分散體業已被倂入其中的任何顆粒，珠 φ 粒，藥錠或膠囊之溶解速率）。 尤其，偏好將賦形劑加入噴霧用溶液中，此舉將改善 在導入含水的使用環境中的時候分散潤濕，分散，崩解及 最後溶解的方式。 因爲藥物A本身是疏水的並且許多適於製作分散體之 濃度提高性多聚體顯示出在含水溶液中有形成、、水凝膠〃 形式材料的聚結成塊的傾向之緣故，把在水中輕易膨脹溶 解的親水性材料加入是合宜的。 φ 實現此目的的合適藥劑乃包括：（1 )界面活性劑（ 如聚連氧伸乙化合物（在商品名如PLURONIC之下販售 )’及聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯（在商品名TWEEN之 下販售））；（2 )水可膨脹或水溶性多聚體（如甲基纖 維素’羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素 ’父聯或不交聯的聚乙烯基吡咯烷酮，多葡萄糖，澱粉乙 醇酸及其之鹽類及交聯或不交聯的羧甲基纖維素）；以及 (3 )親水性溶質（如糖類（葡萄糖，蔗糖，乳糖），羧 -33- (28) (28)200304377 酸類（檸檬酸，酒石酸）或鹽類（氯化鈉，醋酸鈉，磷酸 鈉））。 待加入噴霧用溶液中的賦形劑之份量可以廣泛的變化 此乃取決於賦形藥之形式。舉例言之，當界面活性劑被加 入噴霧用溶液中的時候，經常只需要加入少量就對分散體 之潤濕性質有正面的影響，典型上作固體之噴霧用溶液的 〇· 1至5 · 0 w t %。就促進藥錠或顆粒之崩解作用的 水溶性多聚體而言，典型上添加的份量接近固體之噴霧用 φ 溶液的1至1 0 w t %。在親水性溶質的情況下，經常需 要較多的份量，至多爲最終分散體之5 0 w t %那一級的 〇 如上文中所提到的，這樣的賦形劑可連同藥物A及一 種以上的濃度提高性多聚體一起以噴霧用溶劑中加以溶解 ’或可被懸浮於噴霧用溶液中。經常偏好選擇一種溶劑， 而賦形劑可溶解於該溶劑中，使賦形劑之散佈達到最大遍 及於分散體。就若干親水性賦形劑而言，下列會需要：例 · 如把水或其他溶劑加入噴霧用溶液中提高賦形劑的溶解度 〇 在若干場合中，然而，偏好僅使賦形劑懸浮於噴霧溶 液中，因爲在分散體中的均勻混合物會對藥物A之物理或 化學安定性有不利的影響。舉例言之，把大量具有低T g 値之多聚體混合入分散體中將因降低分散體總體的T g而 使分散體之物理安定性降低。通常，偏好組成物之T g大 於組成物之貯存溫度。因此，組成物之T g宜大於約莫 -34- (29) (29)200304377 4 0 °C，以大於6 0 °C較合宜。當使賦形劑懸浮於噴霧溶 液中的時候，通常偏好賦形劑顆粒大小十分的小，典型小 於1 0 0 // m，而以平均顆粒大小小於2 0 // m爲宜。 適於供噴霧乾燥用的的溶劑可以是實質的任何一種有 機化合物或有機化合物及水之混合物（其中藥物A及多聚 體是互溶的）。因爲藥物A具有低的的水溶解性，所以單 獨的水並不是合適的溶劑。然而，水及有機化合物之混合 物却常是合適的。溶劑宜也是相對揮發的，擁有1 5 0 t φ 以下的沸點。然而，在揮發性溶劑中的藥物A之溶解度是 低的場合中，偏好將少量（約莫2至2 5 w t % )低揮發 性溶劑如N —甲基吡咯烷酮（Ν Μ P )，二甲亞碾（ DMSO)或二甲基乙醯胺（DMAC)包含在內，以便 提高在溶劑混合物中的藥物Α的溶解度。合宜的溶劑乃包 括：低級醇（如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇及丁醇）； 酮類（如乙酮，丁酮及甲基異丁基酮）；酯類（如乙酸乙 酯及乙酸丙酯）：及各種其他溶劑（如乙腈，二氯甲烷， · 甲苯，及1 ，1 ，1 一三氯乙烷）。特別合宜的溶劑乃如 下：甲醇，丙酮，甲醇及水之混合物，丙酮及水之混合物 ，及甲醇及丙酮及水之混合物。尤其，丙酮及水之混合物 其具有介於約莫2與1 0 w t %之間的水含量者業已被發 現在濃度提高性多聚體是Η P M C A S的時候會產生極佳 的結果。 上文中所描述的各種噴霧用溶液可在許多各式各樣的 條件下被噴霧乾燥並且依然產生具有可接受的性質。舉例 -35- (30) (30)200304377 言之，可使用各種型式的噴嘴使噴霧用溶液霧化，藉以把 噴霧溶液引入充當精細小滴收集的噴霧乾燥室中。本質上 可使用任何一種型式噴嘴來噴灑溶液，只要所製成的小滴 是足夠的小，小型小滴在撞到噴霧乾燥室的壁上的時候就 已足夠的乾燥（由於溶劑蒸發之緣故）而不致於粘在壁上 或被覆在壁上。 儘管最大的小滴大小乃廣泛的依大小，形狀在噴霧乾 燥器內的流態之之函數而正變，但下列通常是真實的：小 滴在離開噴嘴的時候直徑小於約莫5 0 0 // m。在許多情 況下，噴霧乾燥的條件被挑選，而挑選的條件需要小滴直 徑小於約莫2 0至5 0 // m。一種特定型式的噴霧乾燥器 其業已被成功的用來製作本發明之分散體者乃是Niro可 攜帶型P S D - 1。三種業已在此噴霧乾燥器中被成功使 用的噴嘴乃如下：、噴泉"丑（NIRO #HDO-046E配備 NIRO 2 . 25 mm孔口盤 #15633 — 0225 或 SPRAY SYSTEMS 1/8JN-SS 配備液體罩 # 6 0 1 5 0 及空氣罩 #180)，、、平扇"型（SPRAY SYSTEMS 18 JN-SS配備液體罩# 6 0 1 5 0及空氣罩# 1 89 — 6 - 62 - 160)及、、雙流體"型（NIRO 雙流體噴嘴，同向流，外部混合，配備1 · 〇 m m流體孔 口 # 1 5 6 9 8 — 0 1 0 0 )。在使用 ''噴泉型〃噴嘴的 時候，使噴霧用溶液從噴霧乾燥室的底部向上方噴灑且乾 燥用氣體被導入噴霧乾燥室的頂部。在使用〜平扇〃型或 、、雙流體〃型噴嘴的時候，溶液從噴霧乾燥室之頂部中央 -36- (31) (31)200304377 處被噴灑出來並且乾燥用氣體透過在室的頂部圍繞著噴嘴 的環形溝槽被引入。多重式噴嘴也可以同時被使用。 噴霧溶液可在各種各樣的溫度及流率情況下被輸送至 噴霧用噴嘴或噴嘴中。通常，噴霧用溶液溫度可以任何程 度的分佈於從只高於凝固點的溫度至比溶劑之周圍壓力下 的沸點約莫高2 0 °C的溫度，此乃藉由把溶液放置於壓力 下及放置於若干甚至更高的壓力下來完成。就藥物A及濃 度提高性多聚體之丙酮或丙酮/水混合物溶液而言，良好 的結果可以藉由在從約莫0 °C至7 0 °C的溫度下噴灑溶液 來獲得。典型上溶液乃在1 0 °C至4 0 t的溫度下被噴灑 〇 噴嘴之噴霧溶液流率可以在廣大的範圍上變化，此乃 取決於：噴嘴型式，噴霧乾燥尺寸及噴霧乾燥條件（如入 口溫度及乾燥用氣體之流率）。通常，在噴霧乾燥室程序 中溶劑自噴霧用溶液中蒸發的能量主要是來自乾燥用氣體 。介於乾燥用氣體之溫度降及噴霧用溶液之流率之間的關 春 係通常是線性的，即乾燥用氣體從進入乾燥室的點（ Τ ^ η )至離開乾燥室的點（T。u t )之間的溫差（或 (丁 in — TQut))愈大，則噴霧用溶液之流率愈大。 然而，若液體噴灑流率太高的話，乾燥用氣體將冷却 至一點，而在該點溫度顯著的降低至溶劑的沸點以下。當 此情況發生的時候，溶劑蒸發會減緩至一點，而在該點小 滴在撞到乾燥室壁的時候還不夠乾燥到形成所欲的粉末狀 材料的程度。因此，液體噴霧用溶液的流率宜足夠的低， -37- (32) (32)200304377 以T。u t不超過比溶劑之沸點低約莫3 0至5 0 °C爲原則 。此外，噴霧用溶液的流率宜足夠的高使T。u t不超過約 莫1 5 0 °C，或在溶劑之沸點爲1 0 0 °C以下的時候， T。u t不超過約莫1 2 0 °C以預防分散體組成份被暴露於 過高的溫度下導致脫色或化學降解。 乾燥用氣體（原則上）可以是實質上的任何一種氣體 ，但爲了安全的理由及使藥物A或在分散體中的其他材料 不希望的氧化作用減至最小的目的，而使用惰性氣體如氮 φ ，富含氮的空氣或氬氣。乾燥用氣體典型上在約莫6 0及 3 0 0 °C之間的溫度，宜爲約莫8 0及2 4 0 °C之間的溫 度下被引入乾燥室中。舉例言之，當噴霧用溶液是由 7 · 5wt% 藥物 A，7 · 5wt% HPMCAS — ，80 · 75wt%丙酮及4 · 25wt%水組成的 時候，在乾燥用氣體入口溫度約莫1 〇 〇至2 0 0 °C並且 出口溫度介於約莫3 0及8 0 t之間的時候獲得極佳的結 果。 · 經由上述的噴霧乾燥法所製成的固體分散體含有具有 平均粒徑以直徑計約莫2至2 0 0 μ m的精細粉末。這樣 的精細粉末的密度可以分佈於從約莫〇 . 〇 2至0 · 4 g / c m 3。把噴霧乾燥的分散體從乾燥用氣體分離出來， 藉由任何方便的方式（如旋風器或過濾器（如多孔狀篩網 過濾器或袋濾器））收集分散體。 噴霧I乙燥法也可與其他方法綜合以便製作藥物A之固 體分d(體’而其他方法如流體化床乾燥法及/或真空乾燥 -38- (33) (33)200304377 法及/或在噴霧乾燥期間或在噴霧乾燥法之後的濕式製粒 法’噴霧被覆法及冷凍乾燥法。當使用溶劑處理法製成組 成物的時候，藥物/多聚體組成物可被乾燥將殘留的溶劑 去除。通常，偏好乾燥法所去除掉在組成物中的殘留溶劑 達到1 w t %以下的含量，以〇 · 1 w t %以下的含量爲 宜。合適的乾燥法之實例乃包括：盤架乾燥法，流體化床 乾燥法，微波乾燥法，帶式乾燥法，旋轉式乾燥法，及其 他在技藝中已知的乾燥法。見，例如，Lachman等人之 φ Theory and Practice of Industrial Pharmacy ( 1 986) 〇 在盤架乾燥法中，含有藥物A之分散體被散佈於淺盤 上面，典型上深度爲約莫0 . 5至10cm，以1至4 c m爲宜。接著將淺盤放置於烤爐中，維持溫度分佈於 25至60 °C，以30至50 1爲宜。接著使在烤爐溫度 下的空氣透過乾燥器予以循環將殘留的溶劑去除。乾燥法 可以持續2至2 4小時，較典型是持續4至1 6小時。 在流體化床乾燥法中，組成物被加入室內，流體化/ φ 乾燥氣體在足以使組成物顆粒流體化的速率下被引入。流 體化/乾燥用氣體之溫度通常是2 5至6 0 C ’以3 0至 5 0 °C爲宜。流體化床乾燥法典型上將持續〇 . 2 5至8 小時，以從〇 · 5至4小時較爲典型。 如下文所述的，各式各樣的立即，延後，調控或持續 式劑量形式可以被製成’而該劑量形式含有上述的固體分 散體及各種其他的賦形劑。 -39- (34) (34)200304377 藥物分散體及外加的濃度提高性多聚體 本發明之第二個觀點係藥學組成物。其含有上述的藥 物A之非晶形固體分散體中的任何一者及外加份量的濃度 提高性多聚體（來自藥學組成物之相同或不同的型式其被 用來製成分散體）。該藥學組成物可以是傳統的，如兩種 組成份之混合物或摻合物，或兩種組成物被合倂成一種劑 量形式。兩種組成份之組成物也可連同藥物A之非晶形固 體分散體及在使用環境中一同來的多聚體被就位綜合。被 φ 加入分散體中的外加的濃度提高性多聚體之份量可槪略的 從接近0至2 0倍的藥物A之質量不等。 兩種組成份之摻合物或混合物可以任何傳統的方式製 成，該傳統的方式乃包括：利用行星式的混合器的物理混 合，渦動摻合器，碾磨，擠壓，硏磨，成粒，熔化凍凝或 噴霧乾燥。這樣的摻合物或混合物可被合倂入本說明書中 所提到的劑量形式中的任何一種中，並且可以將本說明書 中所提到的添加劑，賦形劑或被覆中的任何一種包括在內 馨 〇 外加的濃度提高性多聚體也可以被覆的形式連同或不 連同外加的賦形劑被合倂入分散體顆粒中，此乃經由濕式 成粒法（如流體化床成粒法）或藉由在流體化床被覆法中 的被覆法。利用被覆上個別的分散體顆粒或利用被覆上預 製的顆粒，珠粒，藥錠或膠囊（其中多聚體會形成（例如 )膠囊壁）達成。 藥物A之非晶形固體分散體及外加的濃度提高性多聚 -40- (35) (35)200304377 體之藥學組成物可藉由下列之共同投服被有效的就位達成 :(1 )上述的藥物A之非晶形固體分散體之組成物中的 任何一種，及（2 )外加的濃度提高性多聚體。〜共同投 服〃意指將（1 )及（2 )輸送到使用環境中乃是在實質 的同一時間或在足夠接近的時間之內，以達成本說明書中 提到的在藥物A之生物利用度方面的改善，而通常分開最 多不超過6 0分鐘，以分開最多不超過1 5分鐘爲宜。與 這樣的共同投服結合，任一種或兩種組成份可被分開合倂 鲁 入一種劑量形式中以便促進藥學組成物就位生成。舉例言 之’若藥物A之非晶形固體分散體被合倂入一種劑量形式 中的話，則若干纖維素多聚體（如Η P M C A S )乃以藥 劑或膠囊形式製成，使得兩種組成份之共同投服可輕易達 成。 非晶形的藥物及濃度提高性多聚體 本發明之藥學組成物之第三種基本形式含有非晶形旳肇 藥物A及濃度提高性多聚體。恰如上述與本發明之第二個 觀點有關的，藥學組成物可爲傳統的形式（如摻合物或混 D物或以劑量形式的形式），或可在使用環境中被有效生 成（即就位生成），此乃利用在共同投服之前把兩種組成 份之一或兩者合倂入一種劑量形式中。濃度提高性多聚體 也可以與本發明之第二個觀點有關的前述的方式中的任何 一種方式被合倂充作被覆。 藥物A之非晶形式包括下列兩者：（1 )由藥物A單 -41 - (36) (36)200304377 獨組成的實質非晶形材料；及（2 )由藥物A及一種以上 的除濃度提高性多聚體不算以外的賦形劑組成的實質非晶 形材料。此二種藥物A之非晶形形式可以（例如）是一種 在除濃度提高性多聚體不算以外的材料中的藥物A之固體 非晶形分散體。 當藥物A之非晶形式乃由藥物a單獨組成的時候，該 非晶形式可藉由供使材料成爲，非晶形用的任何已知的方 法製成，而該材料其之最低能量，平衡狀態情況下是結晶 · 形的。這樣的方法包括：（1 )溶劑處理法，其中藥物A 被溶劑溶解，接著藉由蒸發將溶劑去除或在非溶劑中沈澱 使藥物A固體化；（2 )熱處理法，其中藥物a被熔化， 接著被冷却；（3 )機械處理法，其中藥物a因機械能而 變成非晶形；及（4 )第（1 )至（3 )項之綜合。 供製作分散體用之先前視情況被列出的方法中的任何 一種方法可被用來製作非晶形的藥物A。尤其，非晶形的 藥物A可以下列方式製得：以溶劑（如丙酮或甲醇）加以鲁 溶解，以上述槪括的供製作在濃度提高性多聚體中的藥物 A之分散體用的相同方式將溶液噴霧乾燥。非晶形的藥物 A也可（例如）藉由把結晶形的藥物a送入熔化凍凝裝置 中（如美國專利第5 ，1 8 3 ，4 9 3號或第 5 ，5 4 9 ，9 1 7號中揭露的），製成熔化的藥物A小 滴’接著利用冷却用氣體予以冷却形成藥物A之非晶形顆 粒’該顆粒的直徑從約莫1至5 〇 〇 // m，以直徑從約莫 10至3 0 0//111爲宜。 -42- (37) (37)200304377 單獨的非晶形藥物A (沒有賦形劑）可以利用熱分析 法經由D S C予以特徵化。當單獨的乾燥的非晶形的藥物 A樣本受到在每分鐘約莫1 〇 °C的掃瞄速率下的D S C分 析的時候，樣本通常顯示出玻璃轉化溫度（T g )爲約莫 9 0 °C至1 0 0 °C並且因藥物A結晶化而形成的放熱尖峰 爲約莫1 7 0至1 9 0 °C。在更高的溫度下D S C掃瞄分 析顯示出結晶化的藥物A在約莫2 3 8 °C處熔化（吸熱的 尖峰）。當非晶形的藥物A單獨暴露於濕度下的時候，藥 物A會吸收水份導致觀察到的T g及結晶溫度下降。舉例 言之，在約莫2 0至2 5 °C下被2 5 %相對濕度均衡的非 晶形狀態藥物A顯示出T g爲約莫6 0至9 0 °C並且結晶 放熱尖峰爲約莫1 6 0至1 8 0 °C。供非晶形狀態藥物A 用的相對高的T g値及結晶溫度係非晶形狀態特別安定的 指標，其容許藥物A以非晶形狀態的形式被調製。 藥物A之非晶形特性也可以藉由粉末X射線繞射（ P X R D )分析所證實，而該分析通常應該顯示出廣布的 散射帶而非尖銳的散射線，這是由於結晶形的藥物A存在 的緣故。通常，大部份的藥物A是非晶形的，意指藥物A 中至少6 0 %是非結晶形形式。非晶形的藥物A宜應實質 全部爲非晶形狀態，此乃意指藥物A中2 5 w t %以下是 結晶形狀態，偏好藥物A實質全部爲非晶形狀態，此乃意 指藥物A之1 〇 w t %以下是結晶形狀態，以上全部皆由 DSC或PXRD分析所證實。 另外，非晶形狀態的藥物A可以是由藥物A及一種以 -43- (38) (38)200304377 上的除濃度提高性多聚體以外的賦形劑組成的實質上的非 晶形的材料。舉例言之，藥物A之一種以上的賦形劑的分 散體可以與如上述的製作藥物A之濃度提高性多聚體的分 散體相同的方法製成來促進非晶形狀態的藥物A之物理或 化學上的安定性或促進將非晶形狀態的藥物A合倂入各式 各樣本說明書中描述的劑量形式中。 舉例S之，藥物A之含有§午多各式各樣的下列物質中 的任何一種物質之基質的分散體：如檸檬酸，糖（如蔗糖 ’乳糖或多葡糖），脂或蠘（如甘油之脂肪酸酯），該分 散體可藉由固體或熔化的進料受到如上述的供製作單獨非 晶形藥物A用之熔化凍凝法處理製成。產生的材料可以是 藥物A之分散體基質材料的固溶體，或者藥物a與賦形劑 可分離爲不同的相，只要藥物A是實質上的非晶形狀態。 示範的熔化凍凝法及賦形劑乃描述於美國專利第 5 ，1 83 ，493號中，該案之揭示被倂入本說明書中 以供參考；此專利描述藉由來自液體進料的熔化的小滴之 凝結作用來製作珠粒。另一種合適的熔化凍凝法或、、急驟 流動〃法對固體進料應用熱或剪力或熱及剪力兩者，以便 暫時的使全部或部份的進料液化。見美國專利第 5，849，223，5，549，917， 5 ’ 2 3 6，734 及 5，238，696 號，這些專利 之揭示全部被倂入本說明書中以供參考。 儘管在若干情況下這樣的熔化凍凝法可以被運用，其 主要乃使賦形劑熔化以便利用賦形劑來困住或包覆住結晶 -44- (39) (39)200304377 形的藥物A，但就本發明情況而言，這樣的方法應該被實 施使得存在於產生的顆粒中的藥物A是實質的非晶形的。 此條件乃暗示藥物A及賦形劑之混合物達到（至少是暫時 性的）溫度及切變的條件使得結晶形的藥物A在熔化的賦 形劑中熔化或溶解。在這樣的方法中使用的合宜的賦形劑 通常包括具有介於約莫4 0 °C與2 5 0 °C之間的熔點之藥 學上公認的材料在內。示範的賦形劑乃包括：脂肪如植物 油（如棉子油，棕櫚油，或豆油）之氫化或部份氫化的式 φ 樣；脂肪酸之單，二及三甘油酯；脂肪及脂肪酸之丙二醇 或乙二醇單及二酯；鱲及長鏈的醇類。下列也應該被提到 :其他的賦形劑（如界面活性劑，乳化劑，溶劑或水溶性 多聚體）可被加入熔化凍凝處理的混合物中來促進作業， 安定性或溶解。 接著將非晶形狀態的藥物A與足夠份量的濃度提高性 多聚體綜合以滿足一種以上的活體內或玻管內的效能需求 來製成本發明之組成物。通常，與非晶形藥物A綜合的濃 · 度提高性多聚體之份量乃從藥物A之質量的約莫一半到約 莫2 0倍。非晶形狀態的藥物A及濃度提高性多聚體可以 能達到下列目標的至少一個的任何方式予以綜合：（1 ) 藥物A與濃度提高性多聚體皆溶解於含水的使用環境中（

如玻管內的試驗培養基或在哺乳動物消化道中的流體）以 充份的滿足本發明之溶解度標準；或（2 )達成藥物A之 相對生物利用度至少是1 . 2 5 (跟單獨的非晶形藥物A 之對照組成物（即沒有濃度提高性多聚體）相比較）。 -45- (40) (40)200304377 組成物可以是非晶形狀態的藥物A及一種以上的濃度 提高性多聚體之簡單的物理混合物，或可以由成粒法製成 ，或者可以從溶液中應用濃度提高性多聚體充作含有非晶 形狀態藥物A之粉末，顆粒，膠囊或藥錠之被覆。 舉例言之，摻合物可以如下的任何傳統的方式製成： 使用V型摻合器，行星式混合器，渦動摻合器，碾機，擠 出機（如雙篩擠出機）及硏磨法，將乾的拼料（包括非晶 形狀態的藥物A，一種以上的濃度提高性多聚體及適於製 作所欲的劑量形式的任何一種其他的賦形劑）摻合。可以 利用機械能（如球磨滾磨機或滾軋壓緊機）的成粒法將拼 料綜合。也可以使用濕式成粒法在高切變製粒機或流體化 床製粒機中將拼料綜合，而在流體化床製粒機中溶劑或潤 濕劑被加入拼料中或濃度提高性多聚體被溶劑所溶解並且 充作成粒用流體使用。濃度提高性多聚體可被加至藥錠中 充作被覆，此乃藉由壓縮法以含有非晶形狀態的藥物A之 混合物加以實施，被覆乃是以使用（例如）盤式被覆器或 流體化床被覆器之噴霧被覆法舉行。 後製處理 一旦前述的藥物/多聚體組成物中的任何一者業已被 製成，就可以用幾種處理操作法來促進把組成物合倂入劑 量形式中。這些處理操作法乃包括乾燥，成粒及碾磨在內 〇 藥物/多聚體組成物可被製成粒狀來增加顆粒的大小 -46- (41) (41)200304377 及增進在將組成物製成合適的劑量形式的時候對組成物的 處理。合宜地，顆粒之平均粒徑將分佈於5 0至1 0 〇 〇 // m。這樣的成粒法可在如上述的組成物被乾燥之前或之 後被實施。乾式或濕式的成粒法可供此目的使用。乾式成 粒法之實例爲滾軋壓緊法。濕式成粒法可以包括所謂的低 切變及高切變成粒法，以及流體化床成粒法。 在藥物/多聚體組成物是使用混合法或摻合法製成的 時候，成粒現象可在用來製作該摻合物的同一設備中發生 。高切變或高速的混合器/成粒機是慣例上供製作藥學組 成物使用的設備。在這些處理法中，在乾的組成份業已被 摻合進來促成顆粒狀組成物形成之後，將成粒用流體與組 成物混合。成粒用流體之實例乃包括：水，乙醇，異丙醇 ，正丙醇，丁醇之各種異構物及其之混合物。 若濕式成粒法被使用的話，粒狀組成物經常在進一步 處理之前就被乾燥。與濕式成粒法結合使用的合適的乾燥 處理法之實例乃與上述的乾燥處理法相同。在藥物/多聚 體組成物乃是由溶劑處理法製作的場合中，組成物在去除 殘餘溶劑之前可以先被製成粒狀。在乾燥處理期間，殘留 的溶劑及成粒用流體同時由組成物中被去除。 一旦組成物業已被製成粒狀，組成物接著被碾磨達到 特別劑量形式需求的顆粒大小。供碾磨組成物用之合宜的 處理法之實例乃包括：錘磨法，球磨滾磨法，流體能量碾 磨法，滾軋壓緊法，切削碾磨法，及其他此藝中已知的碾 磨法。 -47- (42) (42)200304377 在藥物/多聚體組成物乃是由噴霧乾燥處理法製作的 時候，噴霧乾燥處理及流體化床乾燥處理可以在同一件設 備中實施。在這裏，在噴霧乾燥室中製成的噴霧乾燥的顆 粒可以被引至第二室中，而在第二室中流體化/乾燥用氣 體被加入使顆粒流體化及去除殘餘溶劑。另外，來自噴霧 乾燥室的顆粒可以連續的被送入連續式乾燥器中（如帶式 乾燥器或旋轉鼓式乾燥器）。這樣的v'混合型〃系統有容 啐噴霧乾燥處理法被發揮最大效用的優點，此乃因其之濃 φ 度提高性質以及密度及粒徑的理由而不是僅因溶劑去除（ 溶劑去除乃發生在流體化床乾燥室或連續式乾燥處理中） 的理由。 在其他的體現中當藥物/多聚體組成物乃是由噴霧乾 燥處理法製成的時候，在噴霧乾燥室中製成的噴霧乾燥的 顆粒可被引至第二室中’而在第二室中濕式流體化床成粒 法處理被實施。在這裡，成粒用流體被噴灑入成粒室中來 提高噴霧乾燥的分散體之密度及粒徑。噴霧乾燥處理法也 · 有容許噴霧乾燥處理法被發揮最大效用的優點，此乃因其 之濃度提高性質以及殘餘溶劑去除之理由，以及因此而有 的分散體之穩定性的理由。成粒處理法接著可被使用來獲 得具有所欲的密度及粒徑的組成物。 在又一個實例中當藥物/多聚體組成物乃是由噴霧乾 燥處理法製成的時候’噴霧乾燥器可配備以成粒室及流體 化床乾燥室，使噴霧乾燥的分散體的生成，成粒，及乾燥 可以全部在單一的裝置中被達成。 -48- (43) (43)200304377 另外’成粒可以在噴霧乾燥室內藉由把第二種成粒用 流體噴灑入室內同時以噴霧乾燥處理來達成。 合倂入立即釋出式劑量形式中 本發明之三種基本藥學組成物型式可被用來調製任何 傳統的已知劑量形式。一般而言，供藥物的口服劑量形式 之調製及製作用的許多傳統的材料及方法可被列所採用·· 單純的以本發明之組成物來替代藥物及被免除已知的劑量 φ 形式之活性劑。 因此’（1 )藥物A之一種以上的濃度提高性多聚體 的固體非晶形分散體；（2 )第（1 )項加上外加的濃度 提高性多聚體的分散體；及（3 )藥物A及一種以上的濃 度提高性多聚體之非晶形狀態形式之組成物皆可被調製成 各種各樣的立即釋出的劑量形式，該劑量形式包括下列： (A )藥錠，（B )多顆粒型，（C ) 口服懸浮體，（D )膠囊。在若干場合中，調和物可組成這樣的劑量形式的 · 綜合物。舉例言之，一種以上型式的多顆粒物或懸浮體可 被製成，接著被合倂入膠囊中或簡單地被包裝成如下文解 說的供用水重新調配之口服用粉末（〇P C )或小袋。 (A )藥錠 藥錠通常乃是由下列方式製成：將本發明之組成物與 合適賦形劑摻合，接著利用許多各式各樣的在藥學上的劑 量形式之製造情況中使用的壓片法中的任何一種方法把粉 •49- (44) (44)200304377 末壓成藥錠。經常偏好在壓片之前加入或不加入賦形劑來 將組成物本身製成粒狀。舉例言之，組成本發明之組成物 的分散體或混合物可以藉由下列的機械方式製成粒狀：例 如滾軋壓緊或 ''重擊〃，接著碾磨成粒狀。顆粒典型上相 對於未粒化的材料而言業已增進了流動性，處理性，摻合 性及壓縮性。此外，增進的潤濕性，崩解性，分散性及溶 解性可藉由在組成物本身之外還包含入賦形劑來獲得。 另外，當組成物乃是由二種分開的材料（如非晶形狀 態藥物A及一種以上的濃度提高性多聚體）所組成的時候 ’一種成份（如非晶形狀態藥物A )可單獨的被製成粒狀 或可與合適的賦形劑製成摻合物，而第二種組成份（在此 情況下至少一種的濃度提高性多聚體）可以包括下列在內 的各式各樣的方式被加入：（1 )使第二種組成份溶解或 懸浮於成粒溶劑中，接著利用任何已知的濕式成粒處理法 (如高切變成粒法或流體化床成粒法）；（2 )在壓縮之 前使第二種組成份與含有顆粒之非晶形狀態的藥物A混合 ;(3 )使濃度提高性多聚體溶解或懸浮於溶劑中，並且 在壓縮之前把顆粒加以被覆；以及（4 )首先把非晶形狀 態的藥物A及其他的賦形劑。在有或沒有成粒的情況下壓 成藥錠，接著以濃度提高性多聚體（利用多聚體之溶劑的 溶液或懸浮液）使藥錠上被覆。 可被包含於立即釋出的劑量形式中的賦形劑乃包括在 藥學上的技藝中已知的賦形劑中的任何一種，並且包括下 列在內：界面活性劑，p Η値調節劑，基質材料，絡合劑 -50- (45) 200304377 ，致溶解劑，塡料，崩解劑（崩解劑），粘合劑或潤滑劑 一種很有用的賦形劑乃是界面活性劑，以佔0至1 〇 w t %的份量存在。合適的界面活性劑乃包括：脂肪酸及 烷基磺酸鹽；商業上的界面活性劑如氯化苯烷銨（ HYAMINE ® 1622，可獲得自 Lonza，Inc·，Fairlawn，New

Jersey);硫代丁 二酸二辛基鈉（DOCUSATE SODIUM,可 獲得自 Mallinckrodt Spec. Chem.，St，Louis，Missouri) ;聚連氧伸乙山梨糖醇酐酯脂肪酸（TWEEN ®，可獲得自 ICI Americas Inc.，Wilmington，Delaware; LIPOSORB ® 0-20，可獲得自 Lipochem Inc.，Patterson New Jersey; CAPMUL ® POE-O,可獲得自 Abitec Corp.，Janesville， Wisconsin );及天然界面活性劑（如牛磺膽酸鈉，1 一 十六烷醯一 2 —油醯一 S η —甘油基—3 -膽鹼磷酸，卵 磷脂，及其他磷酯及單及二甘油酯）。這樣的材料可以有 利的應用於提高溶解速率（例如藉由促進潤濕）或者提高 · 所得到的C m a X的場合中。 p Η値調節劑（如酸類，鹼類或緩衝液類）的加入也 可從0至1 0 w t %的份量是有益的。這樣的ρ η調節劑 減緩了藥學組成物的溶解（例如，當分散體多聚體是陰離 子多聚體的時候，酸類如檸檬酸或丁二酸）或，另外，提 高了藥學組成物的溶解速率（例如，鹼類如醋酸鈉或胺酸 )。在藥物Α之分散體的情況下，傳統的基質材料，界面 活性劑，塡料，崩解劑或粘合劑之加入可以充作分散體本 -51 - (46) (46)200304377 身的一部份的形式被加入，及可藉由經由濕式或機械式或 其他方式的成粒法被加入。在把這樣的添加劑以充作分散 體本身的一部份的形式包含進來的時候，添加劑可以被混 合藥物及多聚體之噴霧乾燥用溶劑的溶液，並且在以噴霧 乾燥法製成分散體之前可以或不可以連同藥物及多聚體一 起溶解。 其他的傳統調和物賦形劑可被應用於本發明之組成物 中，包括此藝中眾所周知的賦形劑（例如，如描述於 Remington’s Pharmaceutical Sciences (16 ™ e d. 1 980 ) 中者）在內。通常，賦形劑如塡料，崩解劑，色素，粘合 劑，潤滑劑，致滑劑，調味劑等等可爲了慣常的目的以及 以不致對組成物的性質造成不利的影響的典型的份量被使 用。這些賦形劑可在藥物/多聚體組成物業已被製成之後 使用，以便將組成物調製成藥錠，膠囊，懸浮體，供懸浮 體用的粉末，油膏，經皮膚的貼布等等。 其他的基質材料，塡料或稀釋劑之實例包括：乳糖， 甘露糖醇，木糖醇，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，可壓縮糖 ，微晶形纖維素，粉狀纖維素，澱粉，預膠凝澱粉，葡聚 糖粘合劑，葡聚糖，糊精，蔔萄糖，麥芽糖糊精，碳酸鈣 ，二鹼基磷酸鈣，三鹼基磷酸鈣，硫酸鈣，碳酸鎂，氧化 鎂，聚連氧伸乙化合物（如聚氧化乙烯），及羥丙基甲基 纖維素。 界面活性劑之實例乃包括十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇 酯8 0 〇 -52- (47) (47)200304377 藥物絡合劑或致溶解劑之實例乃包括：聚乙二醇，咖 啡因，咕噸，龍膽酸及環糖精。 崩解劑之實例乃包括：澱粉乙醇酸鈉，羧甲基纖維素 鈉，竣甲基纖維素 15 ， croscarmellose sodium ， crospovidone (聚乙烯基聚吡咯烷酮），甲基纖維素，微 晶形纖維素，粉狀纖維素，澱粉，預膠凝澱粉，及藻朊酸 鈉。 藥錠粘合劑之實例乃包括：金合歡膠，藻朊酸，卡波 姆（carbomer)，羧甲基纖維素鈉，糊精，乙基纖維素， 明膠，果阿膠，氫化的植物油，羥乙基纖維素，羥丙基纖 維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，液狀葡萄糖，麥 芽糖糊精，聚甲基丙烯酸酯，poWdone，預膠凝澱粉，藻 朊酸鈉，澱粉，蔗糖，黃蓍膠，及玉米朊。 潤滑劑之實例乃包括：硬脂酸鈣，單硬脂酸甘油酯， 棕櫚硬脂酸甘油酯，氫化的植物油，輕礦物油，硬脂酸鎂 ，礦物油，聚乙二醇，苯甲酸鈉，十二烷基硫酸鈉，十八 馨 烷醯富馬酸鈉，硬脂酸，滑石，及硬脂酸鋅。 致滑劑之實例乃包括二氧化矽，滑石及玉米澱粉。 下面是供製作供由1 0至6 〇w t %藥物A之濃度提 高性多聚體（如Η P M C A S )的非晶形固體分散體（由 噴霧乾燥處理法製成）組成之組成物的本發明之立即釋出 的藥錠用的示範方法。在一方法中，單獨的固體分散體首 先乃是由滾軋壓緊處理法在約莫3 0 k g f / c m 2的滾 軋壓力下製成粒狀，接著將產生的〜螺條〃在Comill碾 -53- (48) (48)200304377 機中磨成粉。使用約莫2至6的動力設定及〇 3 2 R至 0 5 5 R的篩網大小獲得平均粒徑1 3 〇 # ^。接著使產 生的材料摻合下列材料：微晶形纖維素，croscarmell〇se sodium及硬脂酸鎂。每種拼料的份量可視在最終的藥錠 中的藥物A之份量而作出變化。然而，通常固體分散體應 含有：約莫10至70wt%的摻合物，約莫0 · 2至 2 · 0 w t %的硬脂酸鎂，約莫1 · 〇至2 0 · 0 w t % 的ci*〇scarmeu〇se sodium，以及用來補足摻合物差額的微 φ 晶形纖維素。摻合物接著在壓片機（如Kili an T-100 )上 面被壓成重量從約莫2 0 0至8 0 Omg的藥錠。壓力的 片量通常被調節達到約莫5至2 0 k P的藥錠硬度。 另外，首先將賦形劑及分散體在（例如）V型摻合器 中摻合，接著藉由滾軋壓緊將摻合物製成顆粒，接著碾磨 成平均粒徑約莫1 0 〇 // m至3 0 0 // m。常偏好在滾軋 壓片之前把最少量的潤滑劑（硬脂酸鎂）加入摻合物中， 預防摻合物附著在滾柱上，典型上潤滑劑份量僅〇 · 1至 鲁 〇· 4 w t %。剩餘的潤滑劑在近壓片之前被摻合以粒狀 的材料。 在另一個方法中，首先將約莫1 0至7 7 w t %的固 體分散體（含有1 0至6 0 w t %的藥物A之濃度提高性 多聚體（如HPMCAS或CAP)的分散體），約莫5 至4 〇w t%的二鹼基磷酸鈣，約莫5至4 Owt%的微 晶形纖維素，及約莫5至2 5w t%的crospovidone在（ 例如）V型摻合器中摻合，接著透過篩網將摻合物去塊， -54- (49) (49)200304377 接著加入約莫0 · 2至2 w t %的潤滑劑（如硬脂酸鎂） ，進一步的摻合。摻合物接著可使用滾軋壓緊機將密度提 高。接著緊密物之大小乃藉由碾磨成具有平均粒徑約莫 1 0 0 // m至3 0 0 // m的顆粒予以減小。接著把額外的 潤滑劑部份加入顆粒中，在壓片之前將混合物摻合。薄膜 被覆也可使用傳統盤式被覆法施用於這些藥錠上。 當然，如在藥學技藝中已知及在上文中簡述的賦形劑 及處理法的其他選擇可以替代示範的藥錠及上述的處理法 # (Β )多顆粒物 多顆粒物通常意指含有繁多的大小分布於從約莫1 0 // m至2 m m，較典型以直徑計約莫1 〇 〇 // m至1 m m

的顆粒的劑量形式。這樣的多顆粒物可以（例如）膠囊（ 如軟明膠囊或以水溶性多聚體如Η P M C，Η P M C A S 或澱粉）包裝，或者多顆粒物可以液體或與食物綜合的形 式以懸浮體或漿料的形式給藥。這樣的多顆粒物可藉由任 何已知的處理法（如濕式及乾式成粒處理法或熔化凍凝處 理法（如先前描述的供製作非晶形狀態藥物A用的方法） 製成。舉例言之，藥物A及甘油酯（如氫化的植物油，植 物或合成脂肪或蠟（如石蠟））被摻合且以固體或液體的 形式被送至熔化凍凝處理，接著冷却成由非晶形的藥物A 及賦形劑組成的珠粒。 接著所製成的珠粒被摻合以一種以上的濃度提高性多 -55- (50) (50)200304377 聚體在有或無增加的賦形劑的情況下製成多顆粒物劑量形 式。另外，高熔點的濃度提高性多聚體（如Η P M C A S )被摻合以藥物A，而且脂肪或蠘以固體摻合物的形式被 送入熔化凍凝處理法中，或者摻合被加熱使得藥物A及脂 肪或蠟熔化成爲濃度提高性顆粒之熔化的藥物A及脂肪或 蠟的漿料。產生的材料含有由藥物A之有濃度提高性多聚 體顆粒困在其中的脂肪或蠟的非晶形的分散體組成的珠粒 或顆粒。另外，藥物A之濃度提高性多聚體的分散體被摻 φ 合以脂肪或鱲，接著以固體或分散體之熔化的脂肪或蠟的 漿料的形式被送至熔化凍凝處理。這樣的處理法製得由被 固化的脂肪或鱲基質困住的分散體之顆粒組成的顆粒或珠 ik丄 松。 類似的多顆粒物劑量形式乃以各種的本發明之組成物 製成，但是使用適於所選擇的珠粒製作法或顆粒製作法賦 形劑。舉例言之，當顆粒乃藉由擠壓/球粒化法製成的時 候，分散體或其他組成物被摻合以（例如）微晶形纖維素 或其他纖維素多聚體來幫助處理。 在任何情況下，產生的顆粒本身構成多顆粒物劑量形 式或者顆粒可被各種薄膜成型材料如腸衣多聚體或水可膨 脹性或水溶性多聚體被覆，或者顆粒可與其他賦形劑或佐 藥綜合來幫助對病患投藥。 (C ) 口服的懸浮體 本發明之組成物可以各種的形式被調製，使得本發明 -56- (51) (51)200304377 之組成物以顆粒之液體佐藥的懸浮體的形式被輸送。這樣 的懸浮體可以在製造的時候被調製成液體或糊料，或者懸 浮可被調製成乾粉，而在稍後但在口服投服之前把液體（ 典型上是水）加入。這樣的構成懸浮體的粉末常被稱爲香 粉或供用水重新調配之口服用粉末（〇P C )。這樣的劑 量形式可以經由任何已知的方法予以調製及重新調配。最 簡單的方法乃將劑量形式調製成乾粉，而該乾粉則藉由單 純的加入水及攪拌重新調配。另外劑量形式可以將液體及 乾粉兩者摻合及攪拌成爲口服的懸浮體的形式調製。又在 一個體現中，劑量形式可被調製成兩種粉末，藉由下列方 式重新調配：首先將水加入一種粉末中成爲溶液，將溶液 攪拌並加入第二種粉末成爲懸浮體。 通常，偏好將藥物A之分散體或藥物A之非晶形形式 以乾燥的狀態加以調製供長期貯存之用，因爲乾燥的狀態 促進了藥物A之化學及物理上的安定性。將各種的賦形劑 及添加劑與本發明之組成物綜合製成劑量形式。舉例言之 ，可以加入下列物質的若干或全部：防腐劑如亞硫酸鹽（ 抗氧化劑），氯化苯烷銨，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯 甲酸丙酯，苯甲醇，或苯甲酸鈉；致懸浮劑或增稠劑如黃 原膠，澱粉，果阿膠，藻酸鈉，羧甲基纖維素，羧甲基纖 維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚丙烯酸，砂 膠，矽酸鋁，矽酸鎂，或二氧化鈦；抗結塊劑或塡料如二 氧化矽，或乳糖；調味劑如天然或人造的香料；香化劑如 糖類像蔗糖，乳糖或山梨糖醇以及人造香化劑如阿司帕坦 -57- (52) (52)200304377 或糖精；潤濕劑或界面活性劑如各種等級的聚山梨酸酯， 多庫酯鈉’或十二烷基硫酸鈉；致溶解劑如乙醇丙二醇或 聚乙二醇；著色劑如FD and C Red No.3或FD and C Blue No.l ; p Η調節劑或緩衝液如羧酸類（包括檸檬酸 ’抗壞血酸，乳酸，及丁二酸），羧酸類之各種鹽類，胺 基酸（如甘胺酸或丙胺酸）之各種鹽酸，各種磷酸鹽，硫 酸鹽及碳酸鹽（如磷酸三鈉，碳酸氫鈉或硫酸氫鉀），及 鹼類（如胺基葡糖或三乙醇胺）。 φ 對這樣的調和物而言合宜的添加劑是外加的濃度提高 性多聚體’其可擔任增稠劑或致懸浮劑以及提高在使用環 境中的藥物Α的濃度，也有防止或減緩藥物Α自溶液中沈 ®或結晶的作用。這樣的合宜的添加劑是羥乙基纖維素， 經丙基纖維素，及羥丙基甲基纖維素。尤其，關於這一點 羧酸官能的多聚體（如纖維素醋酸酞酸酯，羥丙基甲基纖 維素醋酸丁二酸酯，及羧甲基纖維素）是有用的。這樣的 多聚體可以其之鹽形式被使用，而該鹽形式可以藉由將鹼 · (磷酸酸三鈉）及這樣的多聚體之酸形式加入在重新調配 期間就位製成。 示範的供用水重新調配之口服用粉末可藉由把本發明 之 組成物與界面活性劑，致溶解劑及致懸浮劑綜合（以 乾式摻合法）製成。舉例言之，把1 _ 2 g的固體非晶形 分散體（含有例如25wt%藥物A及75wt% HPMCAS-MF)與0·15g聚氧乙烯20山梨糖 醇酐單油酸鹽（在Tween 8 0商品名下販售）及 >58- (53) (53)200304377 2 . 7 0 g聚乙二醇3 3 5 0綜合。固體混合物乃藉由將 2 7 . 1 5 g水加入接著將混合物攪拌調製成懸浮體。另 外，首先製作0.5wt% TWEEN 80及9·0 %聚乙二醇3 3 5 0之水溶液，接著將3 0 W的該溶液加 入在玻璃瓶中的1 · 2 g的固體非晶形分散體（含有例如 25wt%藥物A及75wt% HPMCAS-MF) 。接著耐加蓋的玻璃瓶有力的搖盪使混合物變成懸浮液， 接著使哺乳動物口服投服。在若干情況下，偏好將0 . 2 φ 至2 . 0 g的外加的濃度提高性多聚體（如Η P M C A S 一MF或HPMC或CAP)加至調和物中進一步提高在 使用環境中的藥物A的濃度及藥物A的生物利用度。在若 干情況下，也偏好把酸或鹼加入調和物中來延緩或提高濃 度提高性多聚體之溶解。此外，常偏好把至多1 0 w t % 的蔗糖或山梨糖醇（充作香化劑）或（另外）適當份量的 人造香化劑（如阿司帕坦）以及調味劑加入。 儘管這樣的口服懸浮體調和物在本質上通常是立即釋 · 出的，然而藥物A之釋出可以藉由修飾該調和物（例如把 上述的拼料加工成顆粒，而該顆粒在使用環境中緩慢的溶 解或腐蝕）予以延後或持續。舉例言之，藉由將在顆粒中 的腸衣多聚體（如HPMCAS，HPMCP，CAP， 或CAT)的水平提高，可將藥物A的釋出延後1 5分鐘 至數小時。把不溶於水的多聚體或脂肪，鱲，油或其他化 合物加入顆粒中可進一步減緩藥物A的溶解藉以獲得持續 釋出的劑量形式。 -59- (54) (54)200304377 這樣的顆粒可以藉由先前提到的任何一種已知的方法 來獲得，該方法如下：低切變成粒法，高切變成粒法，流 體化床成粒法，熔化凍凝處理法，及滾軋壓緊法接著碾磨 。延後或持續釋出的拼料可以與顆粒摻合或被加入充作被 覆。 (D )膠囊 本發明之組成物可以被流體懸浮體或乾粉充塡的膠囊 · 的形式輸送。粉末可以是組成物的簡單物理混合物，合適 的賦形劑或全部或部份的拼料可藉由前述的製粒法中的任 何一種製成顆粒或珠粒。混合的拼料通常是藉由傳統的方 法充塡入由任何藥學上可接受的水溶性或水腐蝕性多聚體 製成的兩部份式膠囊。供製作這樣的膠囊壁用的示範的材 料係明膠，澱粉，甲基纖維素，聚乙烯醇，變性明膠， Η P M C及Η P C M A S。較少量的材料（如增塑劑，防 腐劑，不透明劑及染料）可妥善地被加入。 肇 粉末或顆粒被充塡入兩部份式膠囊的一部份（膠囊體 )中’接著第二部份（蓋子）被放置於使粉末或顆粒被密 封在膠囊中的位置上。類似於上文所描述的拼料常在膠囊 中被使用，除了下列不同以外：增稠劑或致懸浮劑常常是 不必要的，滑動劑或潤滑劑常被加入幫助充塡及防止膠囊 內谷易的附聚作用。示範的滑動劑或潤滑劑係乙二醇酯類 ’矽酮’二氧化矽，硬脂酸，硬脂酸鹽（例如，硬脂酸鎂 )及滑石。 -60- (55) (55)200304377 調控釋出式劑量形式 本發明之組成物可以許多種調控制釋出式劑量形式（ 包括提供組成物之延後釋出及持續釋出的劑量形式）予以 使用。在一個體現中，調控釋出式劑量形式是上述的立即 釋出式劑量形式的一種，只是被覆以能調控制組成物從劑 量形式釋出的合適被覆。在另一個體現中，劑量形式必須 是爲了組成物之調控釋出之目的特別是調製的。這些調控 釋出劑量形式被描述於下。 延後釋出式劑量形式 本發明之藥劑組成物也可以被覆上一種以上的Ρ Η敏 感性被覆組成物，通常在技藝中被稱作 > 腸衣"及''類似 腸衣〃，此乃根據傳統的方法以便延後藥物的釋出。合適 的Ρ Η敏感性多聚體乃包括在胃的酸鹼度情況下相對不溶 及不可滲透的多聚體，但是該多聚體在小腸及結腸的酸鹼 度情況下是比較可溶或可崩解或可滲透的。這樣的Ρ Η敏 感性多聚體乃包括：聚丙醯胺，酞酸酯衍生物如糖類之酸 式酞酸酯，澱粉醋酸酞酸酯，纖維素醋酸酞酸酯（C A Ρ )，其他的纖維素酞酸酯類，纖維素酞酸醚，羥丙基纖維 素酞酸酯（HPCP)，羥丙基乙基纖維素酞酸酯 (HPECP)，羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP )，HPMCAS，甲基纖維素酞酸酯（MCP)，聚醋 酸酞酸乙烯酯（Ρ V A c P )，聚醋酸氫酞酸乙烯酯，纖 -61 - (56) (56)200304377 維素醋酸酞酸酯鈉，澱粉酸式酞酸酯’纖維素醋酸苯偏三 酸酯（CAT)，苯乙烯馬來酸二丁基酞酸酯共聚物’苯 乙烯馬來酸/聚醋酸酞酯乙烯酯共聚物’苯乙燦及馬來酸 共聚物，聚丙烯酸衍生物如丙烯酸及丙條酯共聚物’聚甲 基丙烯酸及其之酯類，聚丙烯酸及甲基丙燃酸共聚物’蟲 膠，及醋酸乙烯酯及丁烯酸共聚物。 合宜的P Η敏感性共聚物乃包括：蟲膠；酸酸酯衍生 物；CAT ;聚丙烯酸衍生物，尤其含有丙烯酸及至少一 €1 種的丙烯酸酯的共聚物；聚甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸及丙 烯酯摻合的共聚物；及醋酸乙烯酯及丁烯酸共聚物。 特別合宜的P Η敏感性共聚物的基團乃包括：C A P ，PVAcP ，HPMCP，HPMCAS，甲基丙烯酸 及甲基丙烯酸甲酯的陰離子丙烯共聚物’及含有丙烯酸及 至少一種的丙烯酸酯的滲透性多聚體。 下面應該被特別提到：許多P Η敏感性多聚體也是濃 度提高性多聚體，故而可用於提高藥物Α之生物利用度及 · 延後藥物A之釋出。 p Η敏感性多聚體首先被合宜的溶劑溶解成爲被覆用 用溶液，以將Ρ Η敏感性被覆施用於本發明之組成物上面 。供此目的有用的溶劑包括酮類（如丙酮）：醇類（如甲 醇，乙醇，異丙醇，正丙醇及丁醇之各種異構物）；氯化 的烴類（如二氯甲烷）：水；及這些溶劑的混合物。也可 使多聚體懸浮於溶劑中。 被覆用溶液也可含有一種以上的增塑劑，比如：聚乙 -62- (57) (57)200304377 二醇，檸檬酸三乙酯，丙二醇，酞酸二乙酯，酞酸二丁酯 ，箆麻油，甘油三醋酸酯，及在技藝中其他的已知增塑劑 。被覆用溶液也可含有一種以上的乳化劑（如聚乙梨酸酸 -80)。 被覆乃以傳統方式（典型上乃藉由浸漬，噴霧被覆， 或盤式被覆）實施。在將含有本發明之組成物的藥錠或膠 囊被覆的時候，被覆作業宜使用盤式被覆器來實施。在被 含有本發明之組成物的多顆粒物的時候，被覆作業宜使用 流體化床被覆器來實施。本發明之組成物也可以藉由下列 方式予以被覆：首先用上述的方法使組成物成爲顆粒，接 著在流體化床中將顆粒被覆。接著將被覆的顆粒合倂入上 述的供立即釋出用的劑量形式中。 除了上面列述的Ρ Η敏感性多聚體之外，延後釋出式 被覆可由二種以上的Ρ Η敏感性多聚體之混合物或摻合物 組成，或可由一種以上的Ρ Η敏感性多聚體及一種以上的 ρ Η敏感性多聚體的混合物組成。把非ρ Η敏感性多聚體 加入Ρ Η敏感性多聚體中在調節延後的期間或在藥物從顆 粒，珠粒或藥錠釋出的速率的方面是有用的。舉例言之， 延後可以藉由把不溶於水的多聚體與Ρ Η敏感性多聚體摻 合予以延長，然而延後可以藉由將水溶性多聚體與Ρ Η敏 感性多聚體摻合予以縮短。合宜的非Ρ Η敏感性不溶於水 的多聚體乃包括：纖維素酯類，纖維素醚類，聚丙烯酸酯 類，聚醯胺類，聚酯類，及乙烯基多聚體。合宜的非Ρ Η 敏感性水溶性多聚體乃包括：經羥烷基取代的纖維素如 -63- (58) (58)200304377 HPC ，HEC 及 HPMC ，PVA ，PEG ，PE〇， P E G / P P G共聚物，及水溶性聚醯胺類，多糖類，及 聚丙烯酸酯。這樣的被覆中可包含各種的添加劑，包括乳 化劑，增塑劑，界面活性劑，塡料及緩衝液。 合倂入腐蝕性基質中 藥物A之藥學組成物可被製成爲了藉由腐蝕或擴散機 φ 制提供藥物A的調控釋出的目的特別設計的劑量形式，該 組成物也被合倂入腐蝕性的多聚體基質中。v腐蝕性的〃 基質意指在含水環境中是腐蝕性的或膨脹性的或可溶解的 或在需要酸或鹼的存在使多聚體基質離子化致使腐蝕或溶 解的意義上是水腐蝕性或水膨脹性或水溶性的基質。劑量 形式可以是任何已知的傳統形式，包括藥錠，膠囊，小膠 囊，珠粒，多顆粒物，粉末及這些形式的綜合，全部如下 列的詳述：平常的被分配及共同待審的申請案號 ® 09/495 ，059 ，提出申請於2000年元月31 曰，以及臨時申請案序號60/1 19，400的優先聲 明，提出申請於1 9 9 9年2月1 0日，其之有關的揭示 被倂入本說明書中以供參考。 藥物可以凝膠或固體的水之懸浮體的形式輸送，或主 要以藥物A之溶液的形式在腐蝕之前溶解先發生的程度輸 送。當不希望被任何特別的理論或輸送機制限制的時候， 吾人確信輸送乃以下列機制的任何一種以上發生：（1 ) -64- (59) (59)200304377 在劑量形式中的藥物A組成物在腐蝕之前先溶解’聯合直 接或透過被覆發生從劑量形式擴散；（2 )因爲基質腐蝕 所以藥物A組成物溶解，主要以溶液的形式輸送；或（3 )因爲基質腐蝕，接著在消化道中溶解，以固體懸浮體的 形式輸送。 本發明之藥物A組成物及腐蝕性基質組成份皆可含有 致滲透物，滲透性多聚體，溶解度提高性藥劑及賦形劑。 此外，可藉由把劑量形式被覆以技藝中已知的調控釋出式 # 被覆調和物來加入延後或持續釋出的特性。 組成物被倂入的腐蝕性多聚體基質通常可被描述成： 一組賦形劑，將其與組成物混合，俟混合之後在混合物與 使用的含水環境接觸的時候，混合物吸收水形成膨脹的凝 膠或困住組成物的v'基質〃。水膨脹性基質在使用環境中 逐漸地腐蝕，膨脹，崩解或溶解，藉以調控藥物釋出至使 用環境中。此水膨脹性基質的關鍵拼料係水膨脹性的，腐 蝕性的或溶解性的多聚體，通常可被描述爲摻透性多聚體 Φ ’水凝膠或水可膨脹性多聚體。這樣的多聚體可以是線型 的，分支的，或交聯的多聚體。這樣的多聚體可以是均聚 物或共聚物。它們可以是衍生自下列物質的合成多聚體： 乙烯基，丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，尿烷，酯及氧化物單 體。 這樣的材料乃包括：天然存在的多糖（如甲殼質，殻 聚糖，葡聚糖及pullulan) •，瓊脂；瓊脂樹膠，阿拉伯樹 膠，刺梧桐樹脂，刺槐豆膠，黃蓍樹膠，鹿角菜膠，印度 -65- (60) (60)200304377 膠，果阿膠，黃原膠’及硬葡聚糖）：澱粉（如糊精及麥 芽糊精）；親水性膠體（如果膠）；磷脂（如卵磷脂）； 藻朊酸鹽（如藻朊酸氨，藻朊酸鈉，藻朊酸鉀或藻朊酸鈣 ’藻朊酸丙二醇酯；明膠；膠原；及纖維素。 供腐蝕性基質用的纖維素的合宜種類包含水溶性及水 腐蝕性纖維素，比如：乙基纖維素（E C )，甲基乙基纖 維素（MEC)，羧甲基纖維素（CMC)，羧甲基乙基 纖維素（CMEC)，羥乙基纖維素（HEC)，羥丙基 Φ 纖維素（Η P C )，纖維素醋酸酯（c A )，纖維素丙酸 酯（C P )，纖維素 丁酸酯（c B ) ，C A B，C A P， CAT，HPMC，HPMCP，HPMCAS， HPMCAT ’及乙基羥乙基纖維素（EHEC)。這樣 的纖維素特別合宜的種類含有各種等級的低粘性（M W $ 50，000道耳吞）及高粘性（MPW250, 0 0 0 道耳吞）的Η P M C。商業上可獲得的低粘性的Η P M C 多聚體包括Dow METHOCEL™系列E5， ® E15LV’ E50LV 及 K100LY，而高粘性 HPMC 多聚體包括 E4MCR，E 1 0MCR，K4M ’ κ 1 5M及K 1 〇 0M ;在此基團中特別合宜的是 ME TH〇C E L™系列。其他的商業上可獲得的 Η P M C 種類包括 Shinetsu METOLOSE 90SH 系列。 另一個有用的腐蝕性基質材料的種類含有包括聚連氧 乙烯（PE〇），聚連氧丙烯（PP〇） ，PEG， PPG，PEG/PPG共聚物，連氧乙烯及連氧丙烯的 -66- (61) (61)200304377

成塊及隨機共聚物在內的聚連氧伸化合物。這樣的材料之 商業上的等級之實例乃聚連氧伸化合物（其被BASF

Corporation of Parsippany，New Jersey 在 LUTROL 及 PLURONIC名稱下販售）；及聚乙二醇及聚連氧乙烯（其 在POLYOX及MACROGEL名稱下被販售）。在此種類中 的特別有用的多聚體家族是聚連氧乙烯，其具有分佈於 50, 000至6， 000， 000道耳吞的平均分子量 ，在 POLYOX 名稱下由 Union Carbide of Danbury， Connecticut 販售 〇 其他可充作腐蝕性基質材料使用的材料包括（但不限 於）：聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，甘 油脂肪酸酯，聚丙烯醯胺，聚丙烯酸，乙基丙烯酸或甲基 丙烯酸的共聚物（EUDRAGIT ™ )及其他丙烯酸衍生物（ 如下列之均聚物及共聚物：甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸 甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，（2—二甲基胺乙 基）甲基丙烯酸酯，及氯化（三甲基胺乙基）甲基丙烯酸 酯）。 腐蝕性基質多聚體可含有許多各式各樣的相同種類的 藥學技藝中已知的及上述的添加劑及賦形劑，包括滲透性 多聚體’至滲透物，溶解度提高性或延緩性劑及賦形劑， 而其促進劑量形式的安定性或處理性。腐蝕性基質也可被 覆以上面討論過的型式的一種以上p Η敏感性、、腸衣〃或 >類似膠衣〃以便延後藥物Α的釋出。 -67- (62) (62)200304377 利用擠出來調控釋出 本發明之藥物A組成物的調控釋出 > 擠出〃輸送式劑 量形式可被製得，該形式具有兩個部份：（1 )含有滲透 劑及藥物A組成物的核心；及（2 )包圍核心的不溶性及 非腐蝕性被覆，該被覆控制著水從含水的使用環境流入核 心，以便使藥物因核心的部份或全部的擠出而釋出至使用 環境中，全部如下列的詳述：平常的被分配及共同待審的 申請案序號09/，495，061，提出申請於 φ 2 〇 〇 〇年元月3 1日，以及臨時申請案序號 60/119 ，400的優先聲明，提出申請於1999 年2月1 0日，其之有關的揭示被倂入本說明書中以供參 考。 這樣的劑量形式乃特別被設計成利用擠出的機制來調 控藥物A的釋出。與藥物釋出機制有關的 ''擠出〃乃企圖 滲透至少一個的輸送口，或藉由劑量形式團塊的腐蝕來區 出或擠出核心的部份或全部。〜至少一個的輸送口 〃意指 · 一個以上的洞，切口，通路，溝或孔，其之尺寸以直徑計 分布於1 0至5 0 0 0 # m以上，允許藥物從劑量形式釋 出。藥物主要乃藉由固體之水的懸浮體的擠出輸送。然而 ，到了核心內發生溶解現象的程度，一部份的藥物A可以 藥物A的溶液的形式輸送。 該劑量形式可爲任何一種傳統的形式，包括藥錠’膠 囊，小膠囊，珠粒，多顆粒物，供懸浮體或單位劑量包裝 或這些劑量形式的綜合用的粉末。藥物A被釋出至使用環 -68- (63) (63)200304377 境中（如消化道（G I ))乃是由於水流入核心造成藥物 A的水溶液或懸浮體透過在被覆中的一個以上的輸送口或 孔擠出的結果。

這樣的擠出輸送劑量形式的核心包含本發明之藥物A 組成物及滲透劑（如一種以上的致滲透劑及/或滲透性多 聚體）’並且，隨意的含有溶解度提高劑及賦形劑。該被 覆宜爲多聚體的，水可滲透性的，其中具有至少一個的輸 送口，並且不會在使用環境中溶解或腐蝕。 __ 另外，核心可僅含有藥物A的非晶形形式，該核心乃 被覆以具有輸送口的非腐蝕性被覆，接著以全部或部份的 濃度提高性多聚體多加一層被覆。 ”滲透劑〃意指令產生供把水從使用環境中輸送至劑 量形式的核心用的驅動力的任可一種藥劑。示範的滲透劑 是水可膨脹的親水性多聚體及致滲透原（或致滲透物）。 因此，核心可包括水可膨脹的親水性多聚體，離子的及非 離子的多聚體，其常被稱爲、、滲透性多聚體〃及、、水凝膠 鲁 // 〇 存在核心中的水可膨脹的親水性多聚體的份量可分佈 於約莫5至80wt%，以1〇至50wt%爲宜。示範 的材料乃包括：親水的乙烯基及丙烯類多聚體，多糖（如 藻朊酸鈣），聚連氧乙烯（PEO)，聚乙二醇（PEG )，聚丙二醇（PPG)，聚（2 -羥乙基甲基丙烯酸酯 )’聚（丙烯）酸，聚（甲基丙烯）酸，PVP及交聯的 pVp，PVA，PVA/PVP 共聚物及 PVA/ -69- (64) (64)200304377 P V P共聚物（其具有疏水的單體如甲基丙烯酸甲酯，醋 酸乙烯酯等），親水的聚尿烷（含有大的P E〇團塊）， Sodiumcroscarmelose，鹿角菜膠，HE C，HP C， HPMC ’ CMC及CEC，藻脫酸鈉，聚卡巴菲，明膠 ，黃原膠，及澱粉乙醇酸鈉。 其他的滲透劑材料包括含有多聚體的互穿網路的水凝 膠，而多聚體可藉由加成聚合或藉由縮合聚合製成，而多 聚體的組成份可含有親水性及疏水性的單體（如剛提到的 )。供充作可膨脹的親水性多聚體使用的合宜的多聚體包 括：P E 〇，P E G ，P V P ，Sodium croscarmelose， H PMC，澱粉乙酸酸鈉，聚丙烯酸及其之交聯的多聚體 。在本發明的一個體現中，在藥物A的組成物中的滲透劑 及濃度提高性多聚體可以含有同樣的多聚體材料。 核心也可含有滲透上有效的溶質。、、滲透上有效的溶 質〃意指一般在藥學技藝中被稱爲★致滲透原〃或、、致滲 透劑〃的任何一種水溶性化合物。存在於核心中的致滲透 φ 原的份量可分佈於約莫2至7 Owt%，以1 〇至5 0 w t %爲宜。典型的合適的致滲透原種類係水溶性有機酸 類，鹽類及糖類，其能夠吸收水藉以產生滲透壓漸進的橫 越包圍被覆的障礙。典型上有用的致滲透原包括：硫酸鎂 ，氯化鎂，氯化鈣，氯化鈉，氯化鋰，硫酸鉀，硫酸鈉， 亞硫酸鈉，硫酸鋰，氯化鉀，硫酸鈉，甘露糖醇，尿素， 山梨糖醇，肌醇，棉子糖，蔗糖，葡萄糖，果糖，檸檬酸 ，丁二酸及這些物質之混合物。特別合宜的致滲透原乃蔗 -70- (65) (65)200304377 糖，乳糖，葡萄糖，甘露糖醇，木糖醇及氯化鈉。 供擠出輸送劑量形式用的在被覆上的必要的限制乃其 爲水可滲透的，具有高的強度，被輕易製成，具有一個以 上的供藥物的輸送用的出口，並且在藥物形成的釋出期間 是不溶的並且不腐蝕的。利用這樣的擠出輸送劑量形式所 達到的目的乃透過輸送口或孔實質完全的輸送藥物A，此 乃相反於經由透過被覆材料本身滲透的輸送。 被覆可以是緊密的，微孔性的或y不勻稱的〃，具有 由厚的孔狀區（如在美國專利第5，6 1 2，0 5 9及 5 ，698 ，220號中描述的）支撐的緊密區。當被覆 是緊密性的時候，該被覆乃由水可滲透性材料組成。當被 覆是多孔性的時候，該被覆乃由水可滲透性或水不可滲透 性材料組成。當被覆乃由多孔性的水不可滲透材料組成的 時候，水透過被覆的孔以液體或蒸氣的形式滲透。 利用這樣的緊密性被覆的滲透性劑量形式之實例包括 美國專利第3 ，995，631及3 ，845 ，770號 ，其之有關緊密性被覆的揭示被倂入本說明書中以供參考 。這樣的緊密性被覆對外部的流體（如水）來說是可滲透 的，並且可以是由在這些專利中提到的材料以及技藝中已 知的其他水可滲透性多聚體中的任何一種所組成。 該膜也可以是多孔性的（如美國專利第 5 ，654 ，005 及 5 ，458 ，887 號中描述的） ，甚至可以是由抗水性多聚體製成的。美國專利第 5 ，1 2 0，5 4 8號描述供以水不溶性多聚體及可瀝濾 -71 - (66) 200304377 的水溶性添加劑的混合物製成被覆 ，該專利之有關的揭示被倂入本說 性薄膜也可藉由將如在美國專利第 中描述的孔成型劑加入製成，而該 入本說明書中以供參考。 此外，蒸氣可滲透的被覆甚至 如聚乙烯或聚偏二氯乙烯）製成， 候）必須是水不可滲透的，只要這 這樣的被覆乃在美國專利第5，7 述，而該專利之有關的揭示被倂入 供製造這樣的被覆用的方法乃在美 4’247，498，4，490 4 ’ 7 4 4 ，9 0 6號中被揭露， 入本說明書中以供參考。 在製作被覆方面有用的材料包 烯基類，醚類，聚醯胺類，聚酯類 爲在生理上有關的ρ Η値情況下是 的材料，或是可以藉由化學上的改 於水的材料。 在製作被覆方面有用的合適多 )之特定實例包括增塑的，非增塑 _ ( c A )，纖維素二醋酸酯，纖

酉昔酸丙酸酯，纖維素硝酸鹽，纖維 )’纖維素醋酸胺基甲酸乙酯，C 用的另~個合適的方法 明書中以供參考。多孔 4，6 1 2，〇 〇 8 號 專利之附屬的揭示被倂 可以極度疏水的材料（ 而該材料（在緊密的時 樣的被覆是多孔狀的。φ 9 8 ，1 1 9號中被描 本說明書中以供參考。 國專利第 ，4 3 1 及 而該專利之揭示也被倂 括：各級的丙烯類，乙 及纖維素衍生物，而其· 水可滲透性及不溶於水 變（如交聯）變成不溶 聚體（或交聯的多聚體 的及加固的纖維素醋酸 維素三醋酸酯，纖維素 素醋酸丁酸酯（C A B A P，纖維素醋酸胺基 -72- (67) (67)200304377 甲酸甲酯，纖維素醋酸丁二酸酯，纖維素醋酸苯偏三酸酯 (CAT)，纖維素醋酸胺基醋酸二甲酯，纖維素醋酸碳 酸乙酯，纖維素醋酸氯代酸酯，纖維素醋酸草酸乙酯，纖 維素醋酸磺酸甲酯，纖維素醋酸磺酸丁酯，纖維素醋酸對 位甲苯磺酸酯，瓊脂醋酸酯，澱粉三醋酸酯，Θ 一葡聚糖 醋酸酯，/5 -葡聚糖三醋酸酯，乙醛醋酸二甲酯，刺槐豆 膠之三醋酸酯，羥基化的乙烯-醋酸乙烯酯，E C， PEG，PPG，PEG/PPG 共聚物，PVP， HEC，HPC，CMC，CMEC，HPMC， HPMCP，HPMCAS，HPMACT，聚（丙烯） 酸及酯，聚（甲基丙烯）酸及酯，及這些多聚體的混合物 ’澱粉，葡聚糖，糊精，甲殼質，殻聚糖，膠原，明膠， 聚烯類，聚醚類，聚硕類，聚醚硕類，聚苯乙烯，聚鹵乙 烯，聚乙烯酯及醚，天然蠟及合成蠘。 合宜的被覆組成物含有纖維素多聚體，尤其是纖維素 醚’纖維素酯及纖維素酯一醚，即具有酯及醚取代基的混 合物之纖維素衍生物（如HPMCP)。 另一種合宜的被覆材料乃是聚（丙烯）酸類及酯類聚 ’（甲基丙烯）酸類及酯類，及其之共聚物。 特別合宜的多聚體乃包括纖維素醋酸酯，纖維素醋酸 丁酸酯，及乙基纖維素。特別合宜的一組多聚體乃具有佔

2 5至4 2%的乙醯的纖維素醋酸酯。合宜的多聚體乃具 有佔3 9 · 8 %的乙醯的纖維素醋酸酯（尤其C A 3 9 8 — 1 〇 ，由 Fastman of Kingsport，Tennessee 製造 -73- (68) 200304377 ，具有約莫40， 000道耳吞的平均分 合宜的纖維素醋酸酯（具有佔3 9 . 8 % 子量纖維素醋酸酯其具有超過約莫4 5， 平均分子量，特別是C A 3 9 8 - 1( 被報導擁有5 0，0 〇 〇道耳吞的平均分 纖維素醋酸酯提供優越的被覆強度，因此 擁有較高的滲透性。 被覆乃藉由下列的傳統方式予以實施 用溶液，接著以浸漬，流體化床，或盤式 式被覆。爲完成此工作，含有被覆用多聚 用溶液被製成。典型的與上述的纖維素多 溶劑包括：丙酮，醋酸甲酯，醋酸乙酯， 酸正丁酯，甲基異丁基酮，甲基丙基酮， ，乙二醇單乙基醋酸酯，二氯甲烷，二氯 ，硝基乙烷，硝基丙烷，四氯乙烷，1 ， 氫呋喃，二乙二醇二甲基醚，及這些溶劑 合宜的溶劑是丙酮。被覆用溶液典型上會 wt%的多聚體，以5至1 Owt%爲宜 w t %最合宜。 被覆用溶液也可含有任何份量的孔成 (下面定義的），或增塑劑，只要該多聚 覆的條件下依然是實質可溶解的，以及只 可滲透的且擁有足夠的強度。孔成型劑及 合中的使用乃描述於：美國專利第5 ，6 子量）。另一種 的乙醯）乃高分 0 0 0道耳吞的 〕（Eastman)其 子量。尚分子量 被覆可以較薄而 :首先製作被覆 被覆（合宜）方 體及溶劑的被覆 聚體一起使用的 醋酸異丙酯，醋 乙二醇單乙基醚 乙烷，二氯丙烷 4 一二卩惡院，四 的混合物。特別 含有3至1 5 ’以7至1 0 型劑，非溶劑類 體在用於製造被 要被覆依然是水 其在製造被覆場 1 2，〇 5 9 及 -74- (69) (69)200304377 5 ，6 9 8 ’ 2 2 0號，其之有關的揭示被倂入本說明書 中以供參考。如本說明書中使用的、、孔成型劑〃意指被加 入被覆用溶液中的材料，而該材料具有低的揮發度或沒有 揮發度（相對於溶劑而言），使得該材料在被覆處理之後 依然是被覆的一部份，但該材料乃是足夠的水膨脹性或水 溶性的致使在使用的含水環境中該材料提供被水充滿的或 被水脹大的溝或〜孔〃容許水通過藉以提高被覆的水滲透 度。合適的孔成型劑乃包括聚乙二醇（PEG) ，pvp φ ，Ρ Ε〇，Η E C，Η P M C及其他的水溶性纖維素，水 溶性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸及各種共聚物及 這些水溶性或水可膨脹性多聚體的混合物。 〜非溶劑〃意指加入被覆用溶液中的任何一種材料， 而該材料乃實質的溶解於被覆用溶液中，致使在該溶劑中 的被覆用多聚體之溶解度降低。通常，非溶劑的功能係賦 予產生的被覆以多孔性。如下文描述的，多孔性被覆具有 此相等重量的由相同組成物構成的被覆（非多孔性）高的 Φ 水滲透度。此多孔性（在孔被氣體充滿的時候像典型的當 非溶劑是揮發性的時候一般）乃藉由在被覆的密度（質量 /體積）方面的減少顯示出。僅管不想受孔成型的任何一 種特別的機制限制，吾人一般確信非溶劑的加入在溶劑蒸 發期間賦予被覆以多孔性，此乃藉由使被覆用溶液在固化 之前受到液-液相分離所致。如下文描述就使用水充入纖 維素醋酸酯之丙酮溶液中的非溶劑的場合而言，特別候選 的材料的評價法及份量可藉由將候選的非溶劑累進的加入 -75- (70) 200304377 被覆用溶液中直到被覆用溶液變成混濁爲止供充 使用的評估。若此現象沒有在任何一種至多到約 溶液的5 0 w t %的添加水平下發生，則通常該 合充作非溶劑使用。當觀察到混濁現象（被稱爲 )的時候，供最大孔隙度用的非溶劑的合宜水平 點以下的份量。當需要較低的孔隙度的時候，非 量可以被減低成如所需要的一樣的低。吾人業已 被覆用溶液中的非溶劑的濃度大於造成濁點的非 約莫2 0 %的時候可以獲得合適的被覆。 合適的非溶劑乃是具有在溶劑中可察覺到的 使在溶劑中的被覆用多聚體溶解度降低的任何一 合宜的非溶劑乃取決於溶劑及所挑選的被覆用多 使用揮發性的極性被覆用溶劑（如丙酮或丁酮） ，合宜的非溶劑乃包括：水，甘油，乙二醇及其 量齊聚物（例如，約莫小於1，0 0 0道耳吞） 及其之低分子量齊聚物（例如，約莫小於1，〇 吞，C i至C 4醇類如（甲醇或乙醇），乙酸乙

一般而言，要使非溶劑效果達到最大（例如 )，非溶劑應該具有相似於或低於被覆用溶液的 發性的揮發性，致使在被覆處理期間在溶劑的最 間內有足夠的非溶劑剩餘使相分離得以發生。在 用溶液的溶劑（如丙酮）被使用的場合中，水乃 非溶劑。就含有7 W t % c A及3 w t % P 作非溶劑 莫被覆用 材料不適 ，濁點" 係恰在濁 溶劑的份 發現當在 溶劑濃度 φ 溶解度及 種材料。 聚體。在 的場合中 之低分子 ，丙二醇 0 0道耳Φ 酯，乙腈 孔的形成 溶劑的揮 初蒸發期 許多被覆 是合適的 E G的丙 -76- (71) (71)200304377 酮溶液而言，在室溫下的濁點是在約莫2 3 w t %水的情 況下，因此孔隙度及水滲透性（隨孔隙度增加而增加）可 以藉由將水的濃度改變成達到接近濁點的程度來調控。就 含有C A及P E G總濃度約莫1 0 w t %的丙酮溶液而言 ，偏好被覆用溶液含有至少4 w t %的水來獲得合宜的被 覆。當需要高的孔隙度及高的水滲透性（以使獲得較快的 釋放速率）的時候，被覆溶液應該含有至少約莫1 5 w t %的水。 φ 在本發明的一個體現中，在多聚體，溶劑及任何一種 孔成型劑或非溶劑類被混合的時候，該溶液含有單一的相 。典型上，均勻溶液是淸澄的，不像上面討論的那般混濁 〇 在使用C A 3 9 8 — 1 0的時候，示範的被覆用溶 液中CA : PEG3350 :水的重量比是7 : 3 : 5， 8 : 2 : 5 ，及9 : 1 : 5 ，溶液中剩餘的部份是溶劑（ 如丙酮）。因此（例如）在具有CA: PEG3350 : # 水的重量比爲7 : 3 : 5的情況下，C A佔溶液的7 w t %，P E G 3 3 5 0佔溶液的3 w t %，水佔溶液的5 w t %，丙酮佔剩餘的8 5 w t %。 被覆可以任意的將增塑劑包括在內。增塑劑通常使覆 用多聚體脹大使得多聚體的玻璃轉化溫度降低，多聚體的 撓性及靭性增加及多聚體的滲透性改變。當增塑劑是親水 性（如聚二醇）的時候，被覆的水滲透性通常會增加。當 增塑劑是疏水性（如酞酸二乙酯或癸二酸二丁酯）的時候 -77- (72) (72)200304377 ，被覆的水滲透性通常會減少。 下面應該特別被提到：添加劑在被加至被覆用溶液中 的時候可以一種以上的方式起作用。舉例言之，p E G在 低水平的情況下可以起增塑劑般的作用，然而在高水平的 情況下可以形成分離的相且擔任孔成型劑。此外，在非溶 劑被加入的時候，一旦液-液相分離發生P E G藉由分隔 入富含非溶劑的相也可以進進孔的生成。 在核心附近的被覆的重量乃取決於：被覆的組成物及 · 孔隙度，劑量形式的表面積對積的比値，所需的藥物釋出 率率，但通常應該根據未被覆的核心的重量以約莫3至 3 Owt% (宜爲8至25wt%)的份量存在。然而， 一般偏好至少約莫8 w t %的被覆重量以便確定對可靠的 效能而言足夠的強度，並且以被覆重量超過約莫1 3 w t %較合宜。 當以C A，P E G及水爲主的多孔狀被覆提供極佳的 結果時，其他的藥學上可接受的材料可被使用，只要被覆 φ 擁有高的水滲透性，高的強度及易於製造的必要的綜合。 再者，這樣的被覆可以是緊密的，或是不勻稱的，具有一 層以上的緊密層及一層以上的多孔層（如在美國專利 5 ，612，059 及 5 ，698 ，220 號中描述的） 〇 被覆也必須含有至少一個的將被覆的內部與外部連通 的輸送口供含有藥物的組成物釋出至劑量形式的外部使用 。輸送口的大小可以從約莫藥物顆粒的大小起算，因此可 -78- (73) (73)200304377 以如直徑1 0至1 0 0微米般小，並且可以大到直徑約莫 5 0 0 0微米。輸送口的形狀可以是實質的圓形，是切口 的形式，或是其他易於製造及處理的方便的形狀。輸送口 可藉由後被覆處理的機械或熱的方式，或以光束（如鐳射 )，粒子束，或其他高能量來源製成，或者可藉把被覆的 一小部份弄破就位製成。這樣的弄破可藉由刻意的把相對 小弱的部份倂入被覆中予以調控。輸送口也可藉由把由水 溶性材料製成的插塞腐蝕或藉由把在核心中的穴的上方被 覆較薄的部份弄破就位製得。輸送口可藉由把核心被覆而 使一個以上的小區域保持未被覆的方式製成。此外，輸送 口可是許多在被覆期間形成的洞或孔，像在美國專利第 5 ，612 ，059及5 ，698 ，220號中揭露的不 勻稱膜狀被覆型式的情形，而該專利之揭示被倂入本說明 書中以供參考。當輸送通道是孔的時候，可以有眾多的大 小從1 0 // m至1 0 0 // m以上的孔。在作用期間，一個 以上的這樣的孔可在作用期間產生的靜壓影響下擴大。輸 送口的數目可從1個至1 0個以上不等。總計來說以輸送 口形式被暴露的核心的總表面積小於5 %，以小於1 %較 常見。 滲透性輸送劑量形式的一個合宜體現乃由含有本發明 之藥學組成物之一及含有水可膨脹性多聚體的膨脹層，以 及包圍藥物及膨脹層的被覆組成，全部如下列的詳述：平 常的被分配的臨時申請案序號6 0 / 1 7 1 ’ 9 6 8 ，提 出申請於1 9 9 9年1 2月2 3日，其之揭示被倂入本說 - 79- (74) (74)200304377 明書中以供參考。每一層可含有其他的賦形劑藥錠助劑， 致滲透物，界面活性劑，水溶性多聚體及水可膨脹性多聚 體。 當被放置於含水培養基中的時候，藥物透過膜來吸收 水份使組成物成爲可給予的含水組成物，以及使水凝膠/ 膨脹層膨脹且推著含有藥物A的組成物，把組成物逼出輸 送口。該組成物可以膨脹，促成把藥物A區出輸送口。藥 物A可以從此類型的輸送系統中釋放出來（不論是被溶解 · 或被分散於組成物中），而該組成物從輸送口被逐出。 藥物輸送的速率乃藉由如下的因子予以調控：被覆的 滲透性及厚度，含藥物層的滲透壓，水凝膠/膨脹層的親 水性程度，及劑量形式的表面積。精於此藝人士將明瞭把 被覆的厚度增加將使釋出速率減低，然而下列中的任何一 種將釋出速率提高：提高被覆的滲透性；提高水凝膠層的 親水性；提高含藥物層的滲透壓；或提高劑量形式的表面 積。 鲁 示範的在製造含藥物A的藥學組成物中使用的材料， 除了藥學組成物本身以外，還包括HPMC，PEO及 P V P及其他的藥學上可接受的載體。此外，可以把致滲 透劑（如糖類或鹽類，尤其是蔗糖，乳糖，甘露糖醇或氯 化鈉）加入。供製造水凝膠/膨脹層用的材料乃包括殘甲 基纖維素鈉，P E ◦，聚（丙烯酸），聚丙烯酸鈉，源粉 乙醇酸鈉，P V P，交聯的P V P，及其他高分子量親水 性材料。特別有用的是具有平均分子量從約莫 -80- (75) 200304377 5， 000， 〇〇〇至7， 500， 〇〇〇道耳吞的 P E ◦多聚體。 在雙層幾何的情況下，輸送口或出口通道可位於 物組成物的藥錠的側面或可位於藥錠的兩側或甚至可 藥錠的邊緣上以便以劑量形式的外部使藥物層與膨脹 結。出口通道藉由下列方式製成：機械方式或鐳射鑽 或在壓片期間使用特殊工具在藥錠上面製造難以被覆 域，或其他的方式。藥物A從劑量形式釋出的速率可 充份運用以便提供供最佳的治療效果用的藥物釋出簡 本發明之持續釋出滲透式劑量形式的另一個體現 括含藥物A的多顆粒物（被覆以透水性膜）；該多聚 以是如上述的緊密的，多孔性的或不勻稱的多聚體。 的多顆粒物乃藉由下列方式製成：（例如）來自旋轉 熔化凍凝處理法，擠出/球粒化法或流體化床成粒法 上述以藥物及水溶性多聚體的混合物將無與倫比的種 覆。接著使含藥物A的多顆粒物被噴霧被覆以多聚體 劑混合物的溶液。（視所需的被覆型式而定，可以含 上述的非溶劑）。此噴霧被覆處理法乃宜在流體化床 裝置（例如 Glatt GPCG-5流體化床被覆器 Glatt Ramsey, New Jersey))中進行。供製造半透膜用的 體以如上所述的方式予以挑選。 藥物A主要是在弄破被覆之後從這樣的多顆粒物 出，並且在破裂之後，這樣的釋出可以是逐漸的或是 急速的。當珠粒的收集物擁有易變的組成物的時候， 含藥 位於 層連 孔， 的區 予以 圖。 乃包 體可 這樣 盤的 ，如 子被 之溶 有如 被覆 Air， 多聚 中釋 相對 組成 -81 - (76) (76)200304377 物可被挑選使珠粒在攝取之後的各個時間下破裂，導致_ 物在所需的時間內持續地全部釋出。 擠出式膠囊可以使用與上述的供滲透性藥錠及多顆粒 物用的組成份相同或相似的組成份製成。膠囊外皮或囊外 皮的一部份可以是半透的並且是由上述的材料製成。接著 ，膠囊可以被充塡以由下列成份組成的粉末或液體：含藥 物A的組成物，吸收水提供滲透勢能的賦形劑，及/或任 意的使賦形劑溶解的水可膨脹性多聚體。膠囊的中心也可 · 以依下列規則製成：具有與上述的雙層幾何類似的雙層或 多層的組成物。 就上面提到的調控或持續的釋出式劑量形式中的任何 一種而言，劑量形式另可含有藥物A之立即釋出層或結晶 形’非晶形或分散體形式的不同藥物。 【實施方式】 本發明的其餘特色及體現將可從下面的實施例中明白 φ ’而實施例乃被指定供本發明之例證之用而非限制本發明 之範圍之用。 實施例1 2 5wt%藥物A及7 5wt%多聚體之非晶形固體 分散體可藉由下列方式予以製作：首先將藥物A之丙酮溶 液與精細粉末狀的纖維質多聚體Η P M C A S之、、M F 〃 等；Γ及（AQUOT-MF，Shin- Etsu Chemical Co.，Ltd.，Tokyo, -82 - (77) 200304377

Japan )混合在一起形成溶液。該溶液含有1 · 2 % 藥物 A，3 . 75wt% HPMCAS-MF w t %丙酮。接著將此溶液藉由下列方式噴霧乾燥 雙流體外部式混合噴嘴在2 · 6巴（3 7 p s i g 在1 7 5至1 8 0 g/m i η進料速率下直接將溶 噴入Ν I R〇 XP噴霧乾燥器之不銹鋼室中，維 處溫度1 8 0°C及出口處溫度6 9°C。 生成的非晶形固體分散體經由旋風器予以收集 在Gruenb erg溶劑盤架乾燥器中藉由下列方式予以 將經噴霧乾燥的顆粒散佈於聚乙烯襯裏的盤子上面 低於1 c m的深度，在4 0 °C下將這些顆粒乾燥8 實施例2 如實施例1的方式製作非晶形固體分散體，除 之不同以外：利用Ν I R〇 P S D — 1噴霧乾燥 與實施例1相同的操作參數製作分散體，該分散體 wt%藥物A及5〇wt% HPMCAS-MF 霧溶液含有1 · 25wt%藥物A，1 . 25wt HPMCAS— MF，97 · 5wt% 丙酮。 實施例3 - 7

遵循實施例1之方法製作非晶形固體分散體， 列之不同以外：使用''迷你〃噴霧乾燥器，供分散 的多聚體分別爲HPMC，PVP，CAP ，CA 5 w t 及9 5 :經由 )下， 液霧化 持入口 ，接著 _ 乾燥： 達到稍 小時。 了下歹U 器使用 含有5 · ，該噴 % 除了下 體使用 丁及 -83- (78) (78)200304377 Η P M C P ° >迷你〃噴霧乾燥器，由在垂直向的不銹鋼 管子之頂蓋中的霧化器構成。該霧化器乃雙流體噴嘴（

Spraying Systems Co· 1 650流體蓋及6 4空氣蓋），其中 霧化用氣體是氮氣，在1〇〇 °C及1 5gm / mi η通量 下輸送，而待噴霧乾燥的試驗溶液使用注射泵在室溫及1 g m / m i η的流率下輸送至噴嘴處。將具有支撐性篩子 的濾紙箝制於管子的底端來收集固體狀噴霧乾燥的物質， 並且使氮氣及蒸發的溶劑得以逸散。 實施例8 含有 5 〇w t% 藥物 Α 及 5 〇wt%HPMCAS — M F之丙酮溶液之非晶形固體分散體乃藉由將藥物a / H PMC A S - MF溶液旋轉式蒸發至乾燥製成。該溶液 由下列所組成：7 · 5藥物A，7 . 5HPMCAS — MF，80 . 75wt%丙酮，4 · 25%水。將該分散 體放置在真空下2 0小時，接著在乾燥器中貯存。 鲁 實施例9 非晶固體分散體乃藉由下列方式製成：利用在渦動混 合器上面將3 . 6 m g非晶形藥物A與3 . 6 m g HPMCAS - MF乾式混合的方式將5 Owt%藥物A 及 5〇wt% HPMCAS— MF 硏磨。 實施例1 0 -84- (79) 200304377 將含有2 . 5wt%藥物A，7 · 5wt% HPMCAS— MF 及 90wt% 溶劑（5wt% 水之丙 酮溶液）之溶液噴霧被覆于NU - CORE糖舉世無雙的 珠粒（具有4 5/6 0篩孔的尺寸）上面，在珠粒的表面 形成一層藥物A及H PMC A S之非晶形固體分散體之被 覆。分析顯示被覆的珠粒含有3 . 9 w t %藥物A。

實施例1 1 製入有 7.5wt% HPMCAS— MF 之 9 2 · 5 w t %溶劑（5 w t %水之丙酮溶液）的溶液， 將溶液噴霧被覆于NU - CORE珠粒（具有4 5/6 0 篩孔之尺寸）上面，在珠子的表面形成一層HPMCA S 一 M F的薄被覆。 製作對照例1及2，其分別含有3 . 6 m g結晶形藥 物A及等份量的不分散的非晶形藥物a。

實施例1 2 在玻管內的藥物溶解 實施例1 - 9及對照例1及2之組成物乃藉由在玻管 內的藥物溶解試驗予以評估，而該評估乃利用在微離心玻 管中的分散體及對照例中每一個劑量爲2 0 0 0 // g A / m L的微離心法。> # g A 〃意指活性的藥物A以微克計 之重量。將玻管個別放置於3 7 °C的超音波浴中，將 1 · 8 m L被磷酸鹽緩衝的溶液（P B S )加入，而該 -85- (80) (80)200304377 P B S溶液含有2 OmM單鹼基磷酸鈉，4 7mM單鹼基 磷酸鉀，8 7 m Μ氯化鈉及Ο · 2 m Μ氯化鉀，被調節爲 ΡΗ6 . 5且擁有滲透壓290 m 〇sm/kg。使用 渦動混合器將樣本混合約6 0秒鐘，然後在3 7 °C在 13， 0 0 0 G下微離心1分鐘。接著對每個產生的上層 液溶液取樣並且以甲醇以體積比1 : 6的比例將樣本稀釋 ，然後藉由高效能液相層離法予以分析。接著將玻管的內 容物在渦動混合器上面混合，使內容物在3 7 °C下不擾動 的靜置直到下一次取樣。樣本在4，1 〇，20，40， 9 0及1 2 0 〇分鐘的時候收集。這些溶解試驗之結果展 示於下表1中。 使用同樣的微離心法測試實施例1 0之噴霧被覆的珠 粒之效能，除了下列不同以外：將被覆的珠粒2 . 5 g加 入5 0 m L P B S溶液中，獲得2 0 ◦ # g A / m L的 劑量。這些溶解試驗之結果也展示於表1中。 微離心溶解試驗也藉由將實施例1 1之被覆的珠粒之 樣本與1 0 〇 ni g非晶形藥物A之5 0 m L P B S溶液 混合成2 0 〇 〇 # g a / m L的劑量來實施。迫些溶解試 驗之結果也展示於表1中。 就對照例1及2而言，在玻管內的溶解試驗也使用同 樣的微離心法來實施，除了下列不同以外：分別使用 3 · 6 m g結晶及非晶形藥物a，獲得2 0 0 # g A / m L的劑量。這些溶解試驗之結果展示於表1中。 -86 - (81)200304377 表1 實施例編號 時間（分） [藥物A]* AUC* * 1 0 0 0 4 63 5 1,300 10 644 5,100 20 7 11 11,900 40 769 26,700 90 844 67,000 1200 1290 1，25 1，400 2 0 0 0 4 60 1 1,200 10 625 4,900 20 653 11,300 40 624 24,000 90 693 57,000 1200 548 745,700 3 0 0 0 3 544 1,100 10 558 4,400 20 558 10,000 40 5 52 21,100 90 565 49,3 00 1200 3 97 582,900 4 0 0 0 3 526 1，1 00 10 63 7 4,500 20 649 1 1,000 40 65 1 24,000 90 688 57,800 1200 409 666,3 00 5 0 0 0 3 2066 4,100 10 203 5 16,400 20 2075 37,000 40 1965 77,400 90 1845 1 72,600 1200 255 1,338,100 6 0 0 0 3 2040 4,100 10 1777 15,500 20 1704 32,900 40 1483 64,800 90 427 113,400 1200 257 492,200 -87- (82)200304377 實施例編號 時間（分） [藥物A]* AUC* * 7 0 0 0 3 103 6 2,100 10 1277 9,000 20 1246 21,600 40 12 17 4 6,3 00 90 503 89,900 1200 3 50 562,700 8 0 0 0 4 13 4 270 10 197 1,300 20 248 3,500 40 308 9,000 90 378 26,200 1200 591 564,000 9 0 0 0 4 929 1,900 10 927 7,400 20 93 2 16,700 40 980 35,800 90 95 7 84,300 1200 720 1,015,000 10 0 0 0 4 4 12 800 10 49 1 3,500 20 523 8,600 40 56 1 19,400 90 6 17 48,900 1 80 752 110,500 1200 967 928,000 11 0 0 0 4 797 1,600 10 1047 7,100 20 1292 18,800 40 1523 47,000 90 1653 126,400 1 80 1724 27 8,3 00 1200 1882 2,0 8 8,3 00 對照例1 0 0 0 (結晶形藥物 4 13 0 260 A) 10 149 1,100 20 139 2,500 40 149 5,400 90 147 12,800 1200 125 163,800 -88- (83) (83)200304377 實施例編號 時間（分） [藥物ΑΓ AUC * * 對照例2 0 0 0 (非晶形的藥物 4 586 1,200 A) 10 473 4,300 20 220 7,800 40 182 11,800 90 167 20,600 180 157 35,100 1200 203 225,900

β g λ / m L * 分· // g A / m L 這些溶解試驗之總結果乃槪述表2中，獲得在試驗最 初的9 0分鐘的時候在溶液中的藥物A之最大濃度 (C m a X 9 〇 )，在9 0分鐘之後的在水性濃度對時間曲 ® 線下面的面積（A U C 9 ο )及在1 2 0 0分鐘時的濃度 (C 1 2 〇 〇 ) 0 這些結果顯示：實施例1 - 1 1之組成物的效能遠優 於結晶形的藥物A單獨（對照例1 )之效能，就 C m a X 9 〇數値而言分佈範圍對照例1之C m a x 9 〇的 2 . 5倍至近乎1 4倍，A U C 9 〇數値的分佈範圍從對 照例1之A U C 9 〇的2倍至1 3 · 5倍。至於單獨的非 晶形藥物A，實施例1 一 1 1之組成物證明A U C 9 〇數 -89- (84) 200304377 値是對照例2之A U C 9 〇之數値的1 · 3倍至8 . 4倍 表2 實施例 編號 多聚體 在分散體中 的藥物A wt % C m a x 9 0 * AUC9〇* 氺 C 1 2 0 0 * 1 HPMC AS-MF 25 844 67,000 1290 2 HPMCAS-MF 50 987 79,600 1707 3 HPMC 25 565 49,3 00 397 4 PVP 25 688 57,800 409 5 GAP 25 2075 173,600 25 5 6 CAT 25 2040 1 13,400 257 7 HPMCP 25 1277 89,900 3 50 8 HPMCAS-MF 50 378 26,200 59 1 9 HPMCAS-MF 50 980 84,3 00 720 10 HPMCAS-MF 25 6 17 48,900 967 11 HPMCAS-MF -- 1653 1 26,400 1882 對照例 1(結晶 形藥物 A) te j\\^ 0 149 1 2,800 125 對照例 2 (結晶 形藥物 A) /fnr 0 586 20,600 203

分· // g A / m L -90- (85) (85)200304377 實施例1 3 — 1 5 5〇wt% 藥物 A 及 5〇wt% HPMCAS — M F之非晶形分散體乃藉由下列方式製成··首先將藥彳勿A 之溶劑（含有5 w t %水之丙酮溶液）溶液與 HPMCAS - MF混合成溶液。該溶液含有7 _ 5wt % 藥物 A，7 · 6wt% HPMCAS，4 · 25wt %水，及80 · 75wt%丙酮。藉由下列方式將此溶液 噴霧乾燥：以噴嘴在2.7巴，在100g/min進料 ^ 速率下直接將溶液霧化噴入Ni r ◦ PSD - 1噴霧乾 燥器之不銹鋼室中，維持入口處溫度1 4 0 °C及出口處溫 度 7 0 °C 。 · 將三種不同的噴嘴在上面所描述的條件下使用來製作 分散體。噴水式噴嘴在實施例1 3中被使用，N i r 〇雙 流體式噴嘴在實施例1 4中被使用，平扇式噴嘴在實施例 1 5中被使用，噴嘴具有在上文標題爲v製作分散體之方 法〃乙節中提到的規格。 φ 非晶形的固體分散體乃經由旋風器予以收集，接著在 Gruen berg溶劑盤架乾燥器中藉由下列方式予以乾燥··將 經噴霧乾燥的顆粒散佈於聚乙烯襯裏的盤子上面達到稍低 於1 c m的深度，在4 0 t下將這些顆粒乾燥至少1 2小 時。 如在供以三種噴嘴製作的分散體用的實施例1 2中描 述的方式實施在玻管內的溶解試驗。這些試驗之結果展示 於表3中及槪述於表4中。 -91 - (86)200304377 表3 實施例 編號 時間（分鐘） [藥物αΓ 劑量+ ρ * m a X 9 0 AUC* * 13 0 0 1980 0 (噴水式） 4 73 6 1,500 10 650 5,600 20 593 1 1,800 40 624 24,000 90 65 1 73 6 55,900 14 0 0 1905 0 (雙流體 4 6 15 1,200 式） 10 559 4,800 20 579 10,400 40 579 22,000 90 545 6 15 50,100 15 0 0 1954 0 (平扇式） 4 684 1,400 10 645 5,400 20 599 11,600 40 596 23,500 90 597 684 53,300

// g A / m L * 分· // g A / m L - 92- (87) 200304377 表4 實施例編 號 噴嘴型式 P * ^ m a X . 9 0 AUC9〇* * C 12 0 0 * 13 噴水式 736 55,900 460 14 雙流體式 6 15 50,100 543 15 平扇式 684 53,300 432 ❿

β g A / m L * 分· // g A / m L 實施例1 6 5〇wt% 藥物 A 及 5〇wt% HPMCAS -M F之非晶形固體分散體乃如實施例2中所描述使用同型 式的雙流體噴嘴噴霧乾燥器及改變入口（ T i n )及出口 (T。u t )溫度如在表5中展示者製成。該噴霧溶液係 7 · 5wt% 藥物 A，7 · 5wt% HPMCAS-MF，80 · 75wt% 丙酮及 4 . 25wt% 水。 -93- (88) 200304377 表5

Tin (°C ) T〇ut (°c ) 13 0 70 140 70 145 70 165 70 175 70 195 70 140 60 140 50 120 40 175 60 175 50

-94- (89) (89)200304377 實施例1 7 5〇wt% 藥物 A 及 50wt% HPMCAS — M F之非晶形固體分散體乃藉由先將藥物A與 Η P M C A S之溶劑之溶液混合製成。噴霧用溶液含有 7 · 5wt% 藥物 A，7 · 5wt% HPMCAS — MF80 _ 75wt%丙酮及4 · 25wt%水，藉由下 列方式將此溶液噴霧乾燥：以雙流體式噴嘴在2 · 7巴， 在2 0 0 g / m i η進料速率下直接將溶液霧化噴入 费

Niro PSD_1噴霧乾燥器之不銹鋼室中，維持入 口處溫度1 7 0°C而出口處溫度6 0°C。 產生的分散體乃經由旋風器收集，接著Glatt GPCG1 流體化床，式乾燥器中乾燥，此乃藉由以空氣使噴霧乾燥的 顆粒懸浮，然後在4 0 °C下將顆粒乾燥。 分散體之效能乃在流體化床乾燥之後利用在玻管內的 溶解試驗予以評估。將該分散體之樣本放置於在緊密塞好 的燒瓶中2 0 m L模擬的胃溶液（1 0 // m鹽酸，1 〇 〇 Φ m Μ氯化鈉，ρ Η 1 . 2 )中（在5 m g A / m L之濃度 下）。在3 7 t的室內將燒瓶縛綁在轉動的輪子上，以 5 0 r p m速率旋轉。俟3 0分鐘之後，將1 0 m L Ρ Η 6 · 5的P B S (濃度爲標準緩衝液濃度之5倍）力口 入使得最終ρ Η爲6 · 5且最終體積爲3 0 m L。藥物的 濃度乃藉由下列方式確定：定期的取回樣本，將樣本離心 以去除任何未溶解的藥物，以甲醇使上層液稀釋’藉由高 效能液相層離法分析該上層液，計算藥物的濃度。結果展 -95- (90) (90)200304377 示於表6中。 時間（分） [藥物αΓ 劑量> C m a X，9 0 * auc90" 0 0 1942 0 4 5 87 2,000 10 524 5,300 20 525 10,600 40 534 21,200 90 5 10 587 47,200

// g A / m L * 鐘· β g A / m L 實施例1 8 本實施例顯示溶解試驗之結果，而該溶解試驗乃利用 含有由 S h i η - E t s u 或 E a s t m a n F i n e C h e m i c a 1 s ( k i n g s p 〇 rt，

Tennessee )製造的HPMCAS之各種等級之分散體。 Η P M C A S等級被標示成'' L " ， M 〃 ，或v' H "， 分別代表5 · 5 ，6 · 0 ，或6 · 5之、、低"，、'中夕， 或★高〃溶解的ρ Η値。等級標示之第二個字母是'' F 〃 代表、、精細的〃（粉末）或、、G 〃代表、、顆粒狀的〃。利 用溶解試驗對含有HPMCAS — LF，— MF，或 一 H F之藥物Α分散作比較。 製作含有2 · 5wt%藥物A，7 · 5wt%多聚體 ’ 85 · 5wt%丙酮，及4 · 5wt%水之溶液。將該 -96- (91) (91)200304377 溶液經由注射泵以1 · 3 m L / m i η的速率泵送進 '"迷 你〃噴霧乾燥器中。將該多聚體溶液透過噴霧噴嘴使用經 加熱的氮氣氣流（1 〇 〇 °C )霧化。含有2 5 w t %藥物 A之產生的非晶形固體分散體乃在濾紙上面收集，產率約 4 3%。在如實施例1 2中的方式實施的在p B S中的溶 解試驗之結果展示於表7中。

-97- (92)200304377 表7 多聚體 在分散體 中的藥物 A w t % 時間 (分） [藥物 A]* 劑量¥ Cmax.90 * AUC9〇* 氺 Shin- 25 0 0 1875 0 E t s u 4 9 10 1,800 HPMCAS 10 1062 7,700 -LF 20 1182 19,000 40 1348 44,3 00 90 1686 1686 1 20, 1 00 1200 83 8 1，521，0 00 E at m an 25 0 0 197 1 0 HPMCAS 4 1449 2,900 -LF 10 1530 11,800 20 16 19 26,600 40 1654 60,3 00 90 1739 173 9 145,000 1200 440 1,3 5 4,5 00 Shin- 25 0 0 1892 0 E t s u 4 548 15100 HPMCAS 10 5 80 4,500 -LF 20 593 10,300 40 632 22,600 90 7 16 7 16 5 6,3 00 1200 896 95 1，000 E at m an 25 0 0 1800 0 HPMCAS 4 73 6 1,500 -LF 10 895 6,400 20 105 8 16,100 40 142 1 40,900 90 169 1 169 1 1 1 8,700 1200 1544 1,914,1 00 S h i n - 25 0 0 1897 0 E t s u 4 3 10 600 HPMCAS 10 3 12 2,500 -LF 20 3 10 5,600 40 3 19 11,900 90 3 5 8 3 58 28,800 1200 400 449,500 E a t m a n 25 0 0 1820 0 HPMCAS 4 3 3 8 700 -LF 10 342 2,700 20 325 6,100 40 3 52 12,800 90 3 64 3 64 3 0,700 1200 425 468,600

!i g A / m L * 分· // g A / m L -98- (93) (93)200304377 實施例1 9 — 2 1 如下面方式製作含有藥物A之藥錠。如實施例1中描 述的方式製作非晶形固體分散體。將此分散體的一部份製 成具有相同組成之藥錠，但使用三種不同的製錠法。每顆 藥錠下列成份組成：4 4 · 4 5 w t %分散體， 4 9 · 8 0 w t %微結晶形纖維素（A V I C E L PH 10 2 ， F M C Corporation ) ， 5 · 0 w t % c r o s c ar m e 11 o s e sodium (AC — D I — SOL 5 Honeywell & Stein Ltd·，Surrey，England)，及 〇 · 7 5 w t % 硬脂 酸鎂。標的的藥錠重量是4 5 Omg，獲得含有藥物 A 50 mg A的藥锭。 就實施例1 9而言，分散體首先乃在Freund T F -迷你滾軸壓緊器上以鑽速度1 4 r p m，滾軸速度 2 · 5 r p m，滾軸壓力3 0 k g / c m 2藉由滾軸壓緊 製成顆粒。接著將產生的壓緊的材料使用Comill碾機以 2. 5的動力設定，使用葉輪2A - 1607 — 086及 Φ 篩子2A-045 R 0 337/0 37碾碎。接著將 碾碎的分散體在V型摻合器中與AVICEL及AC-D I - S 0 L摻合2 0分鐘，跟著加入硬脂酸鎂，最後在 V型摻合器上摻和5分鐘。此摻合的材料接著以下列方式 製成藥錠：7/16吋標準圓凹型工具（Sr c)在 Kilian T-100藥錠壓緊機上以< 2 KN的力量預先壓緊， 以1 0 k N的力量壓緊。達成硬度1 2 k p的藥錠。 實施例2 0乃由下列所構成：首先將在V型摻合器中 -99- (94) (94)200304377 的 SDD 與 AVI CEL 及 AC — DI— SOL 摻合 20 分鐘，接著將一部份的硬脂酸鎂（總重2 〇 w t % )加入 ’摻合5分鐘。g亥摻合物接著在F r e u n d T F -迷你滾軸壓滾 軸緊器上以鑽速度3 0 r pm，滾軸速度4 r pm及滾軸 壓力3 0 k g / c m 2製成顆粒。接著將產生的壓緊材料 使用J T m i 11以慢的動力設定及〇 · 〇 6 3吋之篩子尺寸 碾碎。其次將剩餘的硬脂酸鎂加入，將該材料在V型摻合 器中摻合5分鐘。此材料接著以下列方式製成藥錠：以7 /1 6吋標準圓凹型工具（S r c )在Kilian T-100藥錠 壓緊機上以1 一 2kN之力量預先壓緊，20 kN之力量 壓緊。 實施例2 1乃由下列所構成：首先將在V型摻合器中 的分散體與AV I CEL及AC — D I — SOL摻合20 分鐘，接著透過1 0號篩網篩選，接著將一部份的硬脂酸 鎂（總重的2 0 W t % )加入，摻合5分鐘。該摻合物接 著著Freund TF-迷你滾軸壓緊器上以鑽速度3 0 r pm ，滾軸速度4 r p m及滾軸壓力3 0 k g / c m 2製成顆 粒。接著將產生的壓緊的材料使用J T碾機以a慢的〃動 力設定及0 . 6 3吋之篩子尺寸碾碎。其次將剩餘的硬脂 酸錢加入，將該材料在V型慘合器中慘合5分鐘。此材料 接著以下列方式製成藥錠：使用7 / 1 6吋標準圓凹型工 具在Kilian T-100藥錠壓緊機上以1 — 2 k N之力量預先 壓緊，以10·7kN之力量壓緊。產生的藥錠具有 8 · 5 K p之硬度。 -100- (95) (95)200304377 如下面實施在玻管內的溶解作用。在3 7 °C下將乙顆 藥錠放置於由3 4 m Μ氯化鈉及8 5 m Μ鹽酸組成的 2 0 0 m L模擬的胃溶液（G Β )中3 0分鐘，將混合物 攪拌，接著將含有3 0 OmM單鹼基磷酸鉀及6 2 OmM 氫氧化鈉（I B )之模擬的腸溶液（5 0 m L )加入，獲 得最終P Η 7 . 5及最終體積2 5 0 m L。藉由下列方式 確定藥物濃度：定期的取回樣本，將樣本離心以去除任何 未溶解的藥物，以甲醇使上層液稀釋，藉由高效能液相層 離法分析上層液，計算藥物濃度。結果展示於表8中。 就在玻管內的硏究而言，使被禁食整夜的犬隻每隻投 服乙顆藥錠及水2 0 m L。在投藥之前及在投藥之後的各 時間點上從犬隻的頸前靜脈收集血液。將5 m L的甲基-叔丁基醚（Μ T Β E )及1 m L的5 0 0 m L碳酸鈉緩衝 液（P Η 9 )加入各個血漿樣本（1 0 0 // L )中；將樣 本渦動1分鐘，接著將樣本離心5分鐘。使樣本的含水部 份於乾冰/丙酮浴中冷凍，將甲基-叔丁基醚層倒去，在 渦動式蒸發器中以蒸發。使乾燥的樣本在1 0 0 // L的移 動相（3 3 %乙腈及6 7 %的0 · 1 %甲酸之水溶液）中 重組。藉由高效能液相層離法進行分析。結果也展示於表 8中，其中A U C 〇 — 2 4乃在最初的2 4小時內在血液濃 度對時間曲線底下的面積。 -101 - (96) (96)200304377 表8 實施例 編號 2〇分鐘後在GB 中的玻管內的藥 物釋出 6 0 分鐘後在 GB/IB試驗中在 玻管內的藥物釋 出 在活體內的 AUC〇.24* 19 3 0% 72% 8.6 20 17% 42% 5.3 2 1 15% 6 0% 5.6 小時· // g A / m l 實施例2 2 在實施例1 9之藥錠上施以被覆，此乃使用Freund HCT-30盤式塗料器。將白色的〇PadrY II (含有作爲著 色劑的二氧化鈦之纖維質多聚體及來自C〇l〇rcon， Westpoint，Pennsylvania之不透明劑之摻合物）之4 w t %被覆及透明的OP ADRY II (不含著色劑）之〇 · 5 w t %被覆施用於藥錠上。 實施例2 3 人體中的在活體內的藥物釋出 如實施例1中描述的方式製成含有2 5w t %藥物A 及7 5wt% HPMCAS—MF之非晶形固體分散體 。將該分散體當成供用水重新調配之口服用粉末（0 P C )來使用，此乃藉由將該分散體溶解於0 . 0 2 w t %聚 -102- (97) (97)200304377 氧化乙烯2 0山梨糖醇酐單油酸酯（Tween 80 )之無菌水 溶液中。作爲對照物（對照例3 )，供用水重新調配之口 服用粉末（〇P C )乃使用藥物之結晶形式製成。將含有 〇P C之固體分散體及對照例3之樣本（各含有3 0 〇 m g A的藥物A )給4個健康的被實驗人口服。將血液樣 本收集，如在實施例2 0中的方式測量在活體內的藥物釋 出。如在表9中展示的，供含有Ο P C之固體分散體用的 血漿中測量到的藥物之最大濃度（C m a X )是對照例3的 最大濃度的7倍，然而其之A U C 0 - 2 4是對照例3的 A U C 〇 - 2 4的5倍，而達到最大藥物濃度之時間（ t m a X )就兩種調和物而言是實質的相同。 表9

實施例編 號 調和物 劑量 (mgA) C η] a X (mg/mL) t m a χ (hr) A U C 0 · 2 4 (mg . hr/m L) 23 OPC 3 00 8.4土 0.6 2.5± 〇.6 46± 7.6 對照例3 結晶形 300 1 ·3± 0.3 2.3± 1.3 7.4土 3.3 OPC 實施例2 4 調控釋出式藥錠及使用下面的方法製成。％胃M _ 2 中的方式製成非晶形固體分散體，除了下歹(j + _ & % : _ 霧溶液含有2 · 5wt%藥物A，5 · 〇wt% HPMCAS，92 · 5wt%丙酮，而分散體含有 -103- (98) (98)200304377 w t %藥物A。將產生的分散體與下面的壓片性賦形劑摻 合4 0分鐘使混合物均勻，獲得如下的混合物之最終組成 :分散體佔2 8 w t %，含有1 · 5 w t %羧甲基纖維素 之壓片性助劑木糖醇佔2 2 w t % ’具有平均分子量 6 0 0,〇〇0道取呑之水凝膠P E〇佔2 9 w t %，滲 透性多聚體澱粉甘醇酸鹽佔2 0 w t %，及潤滑劑硬脂酸 錢佔1 w t %。此均勻混合物乃在約4 0 0 0 p s i的壓 力下使用1 3/3 2吋工具壓緊成錠製成藥錠的核心。 接著將製得藥錠核心被覆以調控釋出式被覆，此乃藉 由將該藥錠核心盤式被覆上含有下列物質之被覆組成物： 7 w t % 醋酸纖維素（C A 3 9 8 - 1 0 ，Eastman

Fine Chemicals, Kingsport, Tennessee) ， 3 w t % 具有 平均分子量3350道耳吞之聚乙二醇（PEG) ，5 wt%水，85wt%丙酮，接著使藥錠于在50°C下的 對流式烘箱中乾燥。在藥錠每一面的被覆上面以鐳射鑽出 五個0 · 9 m m直徑的輸送口，而每顆藥錠共有1 〇個輸 送口。每顆被覆的藥銳之最終重量是5 0 0 m g。 實施例2 5 本實施例舉例說明了供製作具有雙層的核心的本發明 之藥劑形式用的方法。該雙層的核心乃是由藥物層及膨脹 劑層構成。要製作藥物層，可將下列材料在混合器中摻合 及濕式製粒：藥物A之非晶形固體分散體5 0至2 0 0 g •，具有平均分子量約1〇〇， 000道耳呑之PE〇 -104- (99) (99)200304377 250至325g;具有平均分子量約200，000道 耳呑之PEO 〇至1 00g ;具有平均分子量約 11， 300道耳吞之HPMC10至30g;及硬脂酸 鎂0至1 0 g。將下列材料以濕式製粒法製成膨脹劑層： 具有平均分子量約5，000，〇〇〇至 7， 500， 〇〇〇 道耳吞之 pe〇11〇 至 140g; 具有平均分子量爲12， 300道取吞之HPMC5至 25g ;蔗糖40至70g ;及硬脂酸鎂〇至i〇g。 該雙層的核心乃是由下列方式製成：首先將膨脹劑層 顆粒5 0至3 0 0 m g放置入模子底部，接著輕輕將該材 料搗固。接著在此膨脹劑層的頂部上面放置藥物層顆粒 5 0至3 0 Omg。接著將這兩層壓緊使其達到6至1 5 k ρ的硬度。 接著將產生的雙層的核心被覆以半滲透性被覆（含有 5 0至9 8%之具有約3 2至4 〇w t %的乙醯內容物之 CA及從2至3〇wt%之具有約3， 350道耳吞之平 均分子量之PEG)。在藥錠之藥物層上面的被覆中製作 至少一個直徑從500至2，000//m之輸送口。 實施例2 6 腐蝕性的基質調控釋出劑量形式乃使用下列方法製成 。將來自實施例2 4之非晶形固體分散體之樣本1 . 〇 5 g 與 1 · 70g 的 HPMC ( METHOCEL K 100LV prem.， Dow Chemical, Midland, Michigan) ，〇 · 7 0 g 的乳糖 -105- (100) (100)200304377 塡料 F A S T F L 〇W(Foremost/ Van Water and Rogers， Baab oo3 Wisconsin)，及〇 · 〇 5 3 g的潤滑劑硬脂酸鎂 混合，將所將有成份於T U R B U L A摻合器（Willy A. B achofen AG Muschinenfabrick，Basel，Switzerland)中摻 合2 0分鐘使混合物達到均勻。所製成的均勻核心混合物 含有 l〇wt% 藥物 A，2〇wt%HPMCAS— MF ，48 · 5wt%HPMC，2〇wt%乳糖，及 1 · 5 w t %硬脂酸鎂。此均勻混合物乃利用備有1 1 / 3 2吋 之工具之 F — 3 壓緊器（Manesty，Liverpool，England) 製成藥錠。藥錠重量爲約3 5 0 m g。作爲對照物（對照 例5 )，以同樣的方式製成藥錠，除了使用3 7 . 4 m g 的結晶形藥物不同以外。 實施例2 7 腐蝕性的基質調控釋出劑量形式乃使用下列方法製$ 。首先，如實施例2中的方式製成非晶形固體分散體，_ 了下列不同以外：水溶性多聚體乃C A P，分散體含有 2 5 w t %藥物A，以下列方式進行噴霧乾燥：利用 〇· 75wt% 藥物 A ，2 . 25wt%CAP ，及9? w t %丙酮之溶液，在1 . 9巴下將溶液供給雙流體式_ 嘴。接著將1 · 0 7 g分散體與1 · 7 g MET Η〇CEL K100 ，〇 · 7g乳糖塡料及 0 · 0 5 g潤滑劑硬脂酸鎂混合把分散體倂入腐蝕性g胃 中。藥錠重量爲3 5 0 m g。以相同方式使用2 6 m g _ -106- (101) (101)200304377 晶形藥物A替代分散體成對照物（對照例6 )。 對實施例2 6 — 2 7及對照例5 - 6之調和物實施在 玻管內的溶解試驗。藉由下列方式實施溶解試驗：在3 7 °C下將藥錠或對照物加入4 0 經攪拌的P B S中。定期 取樣，令樣本在1 3 , 0 0 0 G下離心1分鐘，如實施例 1 2中的方式以甲醇使樣本稀釋，以高效能液相層離法分 析上層液。如表1 0中記錄的方式定期取樣，表1 〇也顯 示所得的數據。

-107- (102) (102)200304377 表1〇 實施例編 號 在多聚體 中的藥物 A w t % 多聚體 時間 (分） [藥物 ΑΓ AUC” 26 67 HPMCAS- MF 0 4 10 20 40 90 120 1 80 240 360 525 720 0.0 0.0 11.2 25.3 52.9 136.3 178.3 2 7 7.7 3 6 5.6 496.8 5 6 3.2 5 6 2.9 0 0 34 2 17 999 5,730 10,449 24,131 43,432 95,177 182,625 292,415 對照例5 N/A 無 (結形藥 物） 0 4 10 20 40 90 120 1 80 240 3 60 525 720 0.0 90.1 10 1.0 98.8 166.1 147.9 164.5 137.3 14 1.9 16 1.0 179.0 157.2 0 1 80 754 1,753 4,402 12,252 16,937 25,991 34,362 52,528 80,574 113,346 27 75 CAP 0 10 20 40 90 120 1 80 240 3 60 525 720 0.0 6.8 18.8 46.3 107.9 157.8 2 4 8.4 3 2 8.5 4 74.7 5 5 7.0 5 4 5.3 0 2 1 149 799 4,654 8,640 20,826 38,131 86,322 171,442 278,918 對照例6 N/75 無 (結形藥 物） 0 10 20 40 90 120 1 80 240 3 60 525 720 0.0 107.8 130.1 109.1 118.1 12 1.8 15 1.7 170.4 135.3 134.8 168.3 0 0 323 1,5 13 3,906 9,587 13,186 21,292 3 1，055 49,395 73,701

// g A / m L

分· " g A / m L (103) 200304377 實施例2 8 — 3 0 這些實施例揭示藥物A及濃度提高性多聚體 理混合物。藥物A及Η P M C A S - M F之混合 將非晶形藥物Α與Η P M C A S - M F乾式混合 實施例2 8而言，組成物含有3 · 6 m g ( 7 5 藥物A及1. 2mg (25wt%)HPMCA :就實施例2 9而言，組成物含有3 . 6 m g ( %)藥物 A 及 3 · 6mg (50wt%) HPM M F ;就實施例3 0而言，組成物含有3 . 6 m wt%)藥物 A 及 10 . 8mg (75wt%) HPMCAS-MF。

以在玻管內的溶解試驗（使用在實施例1 2 方法）的方式評估這些組成物。將藥物及上文提 體之量各自加入微離心玻管中，將1 · 8 2的P 加入各玻管中。俟加入P B S溶液之後，立即使 。這些溶解試驗之結果展示於表1 1中，而且槪 1 2中。 之簡單物 物乃是由 製成。就 w t % ) S - M F 5 0 w t C A S -g ( 2 5 中略述的 到的多聚 B S溶液 玻管渦動 述於表 -109- (104)200304377 表1 1 實施例 時間（分） 藥物A濃度（// AUC g/m L) (分 * // g/m L) 28 0 0 0 7 5 w t % 4 714 1,400 藥物A/ 10 73 7 5,800 2 5 w t % 20 696 12,900 HPMC AS-MF 40 690 26,800 90 729 62,300 180 684 125,800 1200 440 711,100 29 0 0 0 5 0 w t % 4 3 77 75 5 藥物A/ 10 3 70 3,000 5 0 w t % 20 83 6 9,000 HPMC AS-MF 40 846 25,800 90 898 69,500 1 80 9 18 151,200 1200 627 915,800 3 0 0 0 0 2 5 w t % 4 999 2,000 藥物A/ 10 103 0 8,100 7 5 w t % 20 1065 18,600 HPMC AS-MF 40 1133 40,600 90 1185 98,500 180 13 04 210,500 1200 13 79 1,521,500 -110- (105)200304377 表1 2 實施例 劑量 (β g/m L) C m a χ，9 0 (// g/m LI AUC90 (min* β g/m L) C 12 0 0 (// g/m L) 28 2000 729 I 62,300 440 29 2000 898 69,500 627 30 2000 1185 98,500 13 79 對照例 2 2000 5 86 20,600 203 费 非晶形藥物A及H PMC A S - MF之簡單物理混合 物顯示出比單獨的非晶形藥物（對照例2 ’展示於表1 2 中以供比較）更優良的效能，就c m a x，9。値而百該混合 物是對照例2之1 · 2 4至2 · 〇倍’而就A U C 9 〇値 而言混合物是對照例2之3 · 〇至4 · 8倍。 實施例3 1 組成物乃是下列方式製成：將5 0 w t %的實施例2 之組成物（含有5 0w t%藥物A及5 〇w t% HPMCAS — MF)與 5〇wt% 的 HPMCAS — M F摻合以如實施例1 2中描述的溶解試驗方式評估此組 曰日

成物。此試驗之結果展示於表"中，證明藥物A之非_ 形固體分散體與多聚體之摻合物效能 ^ /士 α Λ 好’就 C ra a χ，9 値而Η K摻□物是單獨的結晶形藥 ,,^ Λ ΤΤ . A (對照例 1 )的 6 . 6 f口，就A U C 9 〇値而言摻 @ &對照例1的 -111 ^ (106) 200304377 6 · 2 倍。 表1 3 實施例 ——— 時間（分） — 藥物A濃度 AUC 晒 -—— (β g/m L) (分 * g/m L) 3 1 0 0 0 4 766 1,500 10 840 6,400 20 874 14,900 40 884 32,500 90 979 79,100 1200 Ί 1 Q ^ 實施例3 2 — 3 5 5 〇wt%藥物八及5 〇wt%多聚體之非晶形固體 分散體乃疋由下列方式製成：首先將藥物A之溶劑溶液與 HPMCAS— MF混合獲得溶液。該溶液含有7 _ 5 wt% 藥物 A，7 · 5wt% HPMCAS， 8〇·75wt%丙酮及4·25wt%水。接著以下列 方式將此溶液噴霧乾燥：使用雙流體外部混合式噴霧噴嘴 在 2 · 7 巴（37pi sg)下在 175g/min 的進 料速率下直接霧化噴入N i r 〇噴霧乾燥器之不銹鋼室中 ，維持入口溫度在1 7 5 °C而出。溫度在7 0 t：。 產生的非晶形固體經噴霧乾燥的分散體（S D D )乃 -112- (107)200304377 經 由旋 風 器予以收 集 5 接著 在 Gru en be i rg 溶 劑 盤 架 乾 燥 器 中 藉由 下 列方式乾 燥 : 將經 噴 霧 乾 燥 的 顆 fez 散 佈 於 聚 乙 烯 襯 裏的 盤 子上面達 到 至 多1 C m 的 深 度 接 著 在 4 〇 °C 下 將 這些 顆 粒乾燥1 6 小 時。 將 上 文的S D D 倂 入含 有 2 5 ， 5 0 1 0 0 及 2 0 0 m g藥錠中 〇 劑 量2 5 m g 之 藥 錠 ( 實 施 例 3 2 ) 乃 由下 列 物質組成 ： 7 • 1 4 w t % S D D 5 4 0 • 0 W t % Η P M C A S 一 Μ F 4 9 • 1 1 W t % 微 晶 形 纖 維素 (A v i c e 1 ® PH 102 : ) 3 • 0 W t % c r oscar m ( s 11 o s e sod iu m (Ac- Di -s ol ® ) 及 0 • 7 5 W t % 硬 脂酸鎂。 劑 量 5〇 m g 之 藥 錠 ( 實 施 例 3 3 ) 乃 由 下列 物 質組成： 1 4 • 2 9 w t % S D D 5 4 0 • 0 W t % Η P Μ C A S - •Μ F 5 4 1 • C )( W t % A\ μ c e 1 ® PH 102, 3 • 〇w t % A c - D i - Sol ® 及 〇 .7 5 w t %硬 脂 酸 鎂。 劑 量 1 〇 0 m g 之 藥 錠 ( 實 施 例 3 4 ) 乃由下列 物 質 組成 ； 2 8 • 5 7 w t % S D D 5 3〇 • 0 w t % Η PM C A S — Μ F 3 7 • 6 8 W t % A v i c e 1 ® PH 102 Γ 5 _ 〔 )w t % Ac- Di -S 〇 1 ® 5 及0 • 7 5 w t % 硬 脂酸 鎂 0 劑 量 2 〇 〇 111 S 之 藥 錠 ( 實 施例 3 5 )乃由 下 列 物質 組 成 : 5 7 • 1 4 W t % S D D 5 3 9.1 1 W t % A v i c el ® PH 102 3 • 〇 W t % A c - D i — So 1 5 及 0 • 7 5 W t % 硬 脂 酸 鎂。 在 每個場合 中 標的 的 藥 錠 重 量 爲 7 〇 0 m g 0 要 製 作藥錠， 首 先 將s D D 在 Fr e η n d TF- 迷 你 滾 軸 壓 - 113- (108) (108)200304377 緊器上以鑽速度3 0 r p m，滾軸速度4 r p m，滾軸壓 力3 0 k g f / c m 2製成顆粒（滾軸壓緊的）。接著將 產生的經壓緊的材料使用迷你Comil (在4的動力設定下 以篩子0 3 9 R )碾碎。接著將碾碎的s D D在V型摻合 器中與 HPMCAS — MF，Avicel ® 及 Ac-Di-Sol ® 利 用上文提到的比例摻合2 0分鐘。其次，將一部份的硬脂 酸鎂（約佔使用的硬脂酸鎂全部的2 0 w t % )加入，將 該材料摻合5分鐘。接著將該摻合物利用鑽速2 0 r p m Φ ’滾軸速4 r pm及滾軸壓3 0 k g f/cm2再次製成 顆粒。接著將產生的經壓緊的材料使用C 〇 m i 11 (以3的動 力設定及0 3 2 R的篩子尺寸）碾碎。接著將剩餘的硬脂 酸鎂加入”將材料於V型摻合器中摻合5分鐘。此材料接 著以下列方式製成藥錠：使用0.3437χ 0 · 6 8 7 5吋橢圓形工具在kilian T-100藥錠壓緊機上 以1至2 kN的力量預先壓緊，以1 〇 kN的力量壓緊。 要測試在玻管內的藥物溶解作用，在3 7 °C下將藥錠 · 中的每一種放置于2 0 ◦ m L的胃緩衝溶液（〇 · 1 N鹽 酸，Ρ Η 1 · 2 )中3 0分鐘並且攪拌之，接著將5 0 m L的ρ Η 1 3緩衝溶液加入，獲得最終Ρ Η値7 · 5， 最終體積2 5 0 m L。藉由下列方式確定藥物的濃度：定 期的取回樣本，將樣本離心去除任何未溶解的藥物，以甲 醇使上層液稀釋，藉由高效能液相層離法分析該樣本，計 算藥物的濃度。在這些在玻管內的溶解試驗中獲得的藥物 的濃度乃展示於下表1 4中。 -114- 200304377 (109) 表1 4 實施例 時間（分） 藥物A濃度 (β g/m L) AUC (分 * g/m L) 32 0 0 0 2 5 mg 5 6 16 15 13 110 20 15 178 3 5 25 478 45 30 755 60 3 6 1,300 75 43 1,800 90 50 2,500 120 58 4,200 1 80 65 7,900 1200 96 90,200 3 3 0 0 0 5 0 m g 5 9 24 15 19 1 66 20 23 27 1 3 5 42 75 5 45 6 1 1300 60 82 23 00 75 99 3 7 0 0 90 111 5 3 0 0 120 13 0 8 900 180 1 52 1 74 00 1200 202 197800 34 0 0 0 1 0 0 m g 5 20 49 15 43 3 6 1 20 50 594 3 5 112 1800 45 1 50 3 100 60 1 86 5.700 75 199 8,500 90 2 13 1 1,600 120 236 18,300 1 80 260 33,200 1200 3 8 1 360,300 3 5 0 0 0 2 0 0 m g 5 26 64 15 64 5 14 20 8 1 878 3 5 168 2,800 45 424 5,700 60 470 12,400 75 479 19,500 90 502 26,900 120 5 18 42,200 180 522 73,400 1200 298 491,000 -115- (110) (110)200304377 該數據證明到了 1 2 0 0分鐘的時候近乎所有的藥物 Α業已被釋出。 實施例3 6 本實施例舉例說明了供製作含有藥物A之非晶形分散 體之本發明之藥錠劑量形式。藥物A及HPMCA S之非 晶形固體分散體乃藉由下列方式製成：將藥物A之溶劑溶 液與Η P M C A S混合成溶液，接著將溶液噴霧乾燥。該 溶液含有7 . 5wt%藥物A，7 · 5wt% HPMCAS— MF，4 · 25wt% 水，及 80 · 75 w t %丙酮。接著藉由下列方式將該溶液噴霧乾燥：使用 雙流體外部混合式噴霧噴嘴在2 . 7巴下在1 7 5 g / m i η的進料速率下直接霧化噴入Niro噴霧乾燥器之不 銹鋼室中，維持入口溫度在1 4 0 °C而出口。溫度在 5 〇 °C。產生的S D D乃經由旋風器予以收集，接著在 Gruenberg溶劑盤乾燥器中藉由下列方式乾燥：將經噴霧 乾燥的顆粒散佈於聚乙烯襯裏的盤子上面達到至少1 c m 的深度，接著在4 0 °C下將這些顆粒乾燥至少8小時。俟 乾燥之後，SDD含有5〇wt%藥物A。 藥錠含有下列成份：5〇wt% SDD，25wt %無水雙鹼基磷酸鈣，1 2w t % Avicel ® PH200， 12 . 5 w t % crospovidone，及 0 _ 5wt% 硬脂酸 鎂。整批藥錠的重量爲1 9 0 g。將拼料（除硬脂酸鎂不 要以外）加入Turbula摻合器中，摻合2 0分鐘。接著， -116- (111) (111)200304377 將硬脂酸鎂的一半加入，摻合5分鐘。接著將摻合物以 Vector TF迷你滾軸壓緊器（使用鑽速3 〇 r p m，滾軸 速度5rpm及軸壓力35 · 2kgf/cm2)滾壓。 接著將產生的經壓緊的材料使用 Quadro Comil 193AS碾 機（在3的動力設定下，使用葉輪2B — 1 6 07 — 〇05及篩子2B — 〇75R〇 3151173)碾碎。 接著將另一半的硬脂酸鎂加入，將該材料在Turbula摻合 器中摻合5分鐘。接著將此材料使用1 / 2吋S R C工具 在Mane sty下壓緊機上製成8 〇 〇mg的藥錠。獲得1 9 K p的平均藥錠硬度。在去離子水中的平均分解時間（ U S P分解裝置）是2分鐘又5 0秒。 實施例3 7 將實施例3 6之藥錠在LDCS 20盤式塗料器中 使用8 w t %的Opadry ® II透明含水溶液予以被覆。使 用下列被覆使用：藥錠床重量900S ;盤速20 r pm ;出口溫度4 0 t：;溶液流率8 g / m i η ;霧化壓力 2 0 p s i ;空氣流率4 0 c f m。被覆重量增加爲3 wt%。產生的平均被覆的藥錠硬度是45Kp。在去離 子水中的平均分解時間是4分鐘又5 7秒。 實施例3 8 本實施例舉例說明了供製作含有藥物Α之非晶形分散 體之本發明之藥鍵劑量形式。藉由下列方式製成藥物A及 -117- (112) (112)200304377 Η P M C A S之非晶形固體分散體：將藥物A之溶劑溶液 與Η P M C A S混合成溶液，接著如實施例3 6中描述的 方式將溶液噴霧乾燥。藥錠含有下列成份：5 0 w t % SDD ，25wt%無水雙鹼基磷酸鈣，I2wt% Avicel ® PH 105 QS，1 2 · 5 w t % crospovidone，及 0 · 5 w t %硬脂酸鎂。要製作藥錠，首先將拼料（除硬 脂酸鎂不要以外）加入V型摻合器中，摻合2 0分鐘，接 著使用1 0號篩網去掉團塊。接著，將一半的硬脂酸鎂加 入’摻合5分鐘。接著將摻合物以V e c t 〇 r T F迷你滾軸壓 緊器（裝備以、、s 〃型滾軸，使用鑽速3 0 r p m，滾軸 速度4 r p m及滾軸壓力3 0 k g f / c m 2 )滾壓。接 者將產生的經壓緊的材料使用 F i t z p a t r i c k Μ 5 A碾機（在 3 5 0 r p m的動力設定下，以尺寸i 6號的篩網）碾碎 。接著將另一半的硬脂酸鎂加入，將材料在V型摻合器中 摻合5分鐘。將此材料使用1 / 2吋S R C工具在ki Ilian T-100 (入料器框架速度3 0 r p m，3 0， 0 0 0顆粒 藥錠/小時）製成8 0 Omg的藥錠並且壓緊成2 5Kp 的硬度。 將製成的藥錠在Freund HCT-3〇盤式塗料器中使用 3 . 5 w t % Qpadry®II 白色及 0 · 5wt% O p adry ® II透明之含水溶液加以被覆。使用下列被覆條 件··藥錠床重量1 〇〇〇g ;盤速1 7 r pm ;出口溫度 4 2 °C ;溶液流速6 g / m i η。在去離子水中的平均分 解時間是5分鐘以內。 -118- (113) (113)200304377 業已被應用於本說明書之前文部份中之措辭及表示， 其在該處乃被用作敘述之措辭並且不受限制，並且沒有打 算利用被顯示及被描述的特色或其之部份之排他性同義言吾 之這樣的措辭及表示，吾人認爲本發明之範圍僅受到本發 明遵循的申請專利範圍所定義及限制。

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Claims (1)

1. (1) (1)200304377 拾、申請專利範圍 1 . 一種製備藥學組成物之方法，其包含下列步驟： (a) 形成固態非晶形分散體粒子，而各個粒子含有可 溶性藥物和濃度提高性聚合物，其中該藥物之至少一部份 是非晶形； (b) 將該固態非晶形分散體粒子倂入基質材料以形成 摻合物； (〇將該摻合物置於熔融-凍凝法中以形成含有固態 φ 非晶形分散體粒子和基質材料之熔融混合物；及 (d)冷卻該熔融混合物及形成固態粒子，而各個固態 粒子含有該固態非晶形分散體粒子和該基質材料。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該基質材料 係選自氫化或部份氫化的植物油；肪肪酸之單、二及三甘 油酯類；脂肪及脂肪酸之丙二醇及乙二醇單及二酯類；鱲 ;及長鏈醇類。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該固態非晶 Φ 形分散體粒子係由熔融融合法、熔融凍凝法、冷凍乾燥法 、硏碎法、擠壓法、碾磨法、溶劑加工法製造。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該固態非晶 形分散體粒子係由噴霧乾燥含有微溶性藥物、該濃度提高 性聚合物和溶劑之溶液而製得。 5. —種製備藥學組成物之方法，其包含下列步驟： (a)形成一含有微溶性藥物、濃度提高性聚合物和溶 劑之溶液； -120- (2) (2)200304377 (b) 在使該溶液霧化的條件下噴霧乾燥該溶液以形成 大小爲1至5 0 0 μ m之小滴，使該小滴固化而形成含有該 微溶性藥物和濃度提高性聚合物之固態非晶形分散體粒子 ;及 (c) 於另一個乾燥裝置中進一步乾燥該固態非晶形分 散體粒子以除去殘留的溶劑。 6.如申請專利範圍第5項之方法，其中該進一步乾 燥該固態非晶形分散體粒子的步驟除去殘留的溶劑至低於 該組成物的1 wt%。 7 .如申請專利範圍第6項之方法，其中該進一步乾 燥步驟係利用真空乾燥法、冷凍乾燥法、盤架乾燥法、流 動床乾燥法、微波乾燥法、帶式乾燥法、或旋轉乾燥法進 行。 8 . —種製備藥學組成物之方法，其包含下列步驟： (a) 形成一含有微溶性藥物、濃度提高性聚合物和溶 劑之溶液； (b) 在使該溶液霧化的條件下噴霧乾燥該溶液以形成 大小爲1至5 00 μηι之小滴，使該小滴固化而形成含有該 微溶性藥物和濃度提高性聚合物之固態非晶形分散體粒子 ;及 (c) 粒化該固態非晶形分散體粒子以形成顆粒。 9.如申請專利範圍第8項之方法，其中該步驟（c)係 由選自滾軋壓緊法、低切變製粒法、高切變製粒法、流化 床製粒法、熔融凍凝法及擠壓球粒化法之方法進行。 -121 - (3) (3)200304377 10.如申請專利範圍第8項之方法，其另外包含步驟 (d)碾磨該顆粒。 1 1 ·如申請專利範圍第4至1 〇項中任一項之方法， 其中該溶液另外包含選自表面活性劑、水膨脹性聚合物、 水溶性聚合物和斥水性溶質之額外的賦形劑。 1 2 ·如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之方法， 其中該濃度提高性聚合物係選自羥丙基甲基纖維素醋酸酯 、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙 基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素醋酸酯、羥乙基乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖 維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲 基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙 基甲基纖維素酞酸酯、羥乙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯 、羥乙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羧乙基纖維素、羧甲 基纖維素、纖維素醋酸酯酞酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸 酯、乙基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸 酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸 酉旨酞酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素 丁酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯苯偏三酸酯、甲基纖維素醋 酸酯苯偏三酸酯、乙基纖維素醋酸酯苯偏三酸酯、羥丙基 纖維素醋酸酯苯偏三酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯苯偏 三酸酯 '羥丙基纖維素醋酸酯苯偏三酸酯琥珀酸酯、纖維 素丙酸酯苯偏三酸酯、纖維素丁酸酯苯偏三酸酯、纖維素 醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、纖維素醋酸酯 -122- (4) (4)200304377 吡啶二甲酸酯、水楊酸纖維素醋酸酯、羥丙基水楊酸纖維 素醋酸酯、乙基苯甲酸纖維素醋酸酯、羥丙基乙基苯甲酸 纖維素醋酸酯、乙基酞酸纖維素醋酸酯、乙基菸酸纖維素 醋酸酯、和乙基吡啶羧酸纖維素醋酸酯。 1 3 .如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之方法， 其中，相對於由結晶狀藥物所組成而無任何濃度提高性聚 合物之對照組成物，該固態非晶形分散體粒子在使用環境 中提供濃度提高的作用，其中該濃度提高性聚合物係爲下 列中至少一者： (i) 於該使用環境中之最大藥物溶解濃度爲該對照組 成物之至少1 . 2 5倍； (ii) 在投藥至使用環境與投藥至使用環境後的約270 分鐘之間的任何至少90分鐘的期間內之藥物溶解濃度對 時間的曲線（AUC)爲該對照組成物之至少1 .25倍。 1 4.如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之方法， 其中，相對於由結晶狀藥物所組成而無任何濃度提高性聚 合物之對照組成物，該固態非晶形分散體粒子提供改良的 相對生物吸收率。 1 5 . —種由如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之 方法所製得之產物。 1 6 . —種錠劑劑型，其包含： (a) 含有微溶性藥物和濃度提高性聚合物之非晶形固 態分散體； (b) 崩散劑； -123- (5) (5)200304377 (c) 潤滑劑；及 (d) 錠劑結合劑； 其中該非晶形固態分散體係以噴霧乾燥法製得。 1 7.如申請專利範圍第1 6項之錠劑劑型，其中該崩 散劑是選自交聯聚乙儲吡咯院酮（c r 〇 s ρ 〇 v i d ο n e)和交聯竣 甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium);及該鏡劑結合劑 是選自微晶纖維素和磷酸氫韩（dibasic calcium phosphate) ο 1 8 .如申請專利範圍第1 6項之錠劑劑型，其中錠劑 劑型包含具有下列重量百分比之下列成份： (a) 約10至約75重量％之該非晶形固態分散體； (b) ,約5至約40重量％之磷酸氫鈣； (c) 約5至約40重量％之微晶纖維素； (d) 約 5至約 25重量％之交聯聚乙烯吡咯烷酮 (crospovidone)；及 (e) 約0.2至約2重量％之硬脂酸鎂。 1 9 .如申請專利範圍第1 6項之錠劑劑型，其中該濃 度提高性聚合物係選自羥丙基甲基纖維素醋酸酯、羥丙基 甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖 維素、羥乙基甲基纖維素醋酸酯、羥乙基乙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、 及纖維素醋酸酯苯偏三酸酯。 -124- 200304377 陸、（一） (二） 、本案指定代表圖為：無 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無