TARIFNAME ENFLAMASYONA BAGLI ÖDEM VE ÇESITLI AGRILARIN TEDAVISI IÇIN DERMAL TERMOSENSITIV JEL FORMÜLASYONLARI Bulusun Ilgili Oldugu Alan Bulus, enflamasyona bagli ödem ve çesitli agrilarin tedavisi için gelistirilen sprey edilebilir dermal termosensitiv jel formülasyonlari ile ilgilidir. Bulusla ilgili Teknigin Bilinen Durumu (Önceki Teknik) Benzidamin, genellikle oral mukozit ve agiz ülseri gibi agiz hastaliklarinin tedavisinde lokal olarak kullanilan analjezik, antiseptik ve antimikrobiyal etkileri olan steroid olmayan bir antienflamatuardir. Benzidamin, TNF-(x üretimini inhibe ettigi için topikal olarak mukozitin önlenmesi ve tedavisinde önemli avantajlar sunar. Benzidamin sadece mukozit siddetinin ilerlemesini durdurmakla kalmaz, ayni zamanda agrinin yogunlugunu da azaltir. Benzidamin agiz içi enfeksiyonlarin tedavisinde genellikle %0,15 gibi oldukça düsük konsatrasyonlarda sprey veya gargara olarak tek basina ya da çesitli etken maddelerle kombine halde kullanilmaktadir. Bununla birlikte benzidamin hidroklorür cerrahi, travmatik gibi çesitli sebeplerle meydana gelen yumusak doku zedelenmelerine bagli ödem, enflamasyon ve burkulma, ezik, lumbago gibi çesitli agrili durumlarin giderilmesinde de topikal olarak deri üzerine uygulanarak kullanilmaktadir. Genellikle %3-5 konsatrasyonlarinda benzidamin içeren yari-kati jel, krem formunda ticari olarak kullanilan bu ürünler hastaligin durumuna göre günde 2-3 defa sürülerek uygulanmaktadir. Jeller; krem, merhem gibi yari-kati yag bazli formülasyonlara göre hasta uyuncu daha yüksek formülasyonlardir. Ancak yari-kati formülasyonlarin da uygulama bölgesine rahat bir sekilde yayilmama, uygulanan miktarin göz kararina bagli olmasi (nohut tanesi büyüklügünde vb. uygulayiniz) gibi hasta uyuncu açisindan problemleri bulunmaktadir. Son yillarda bu gibi problemlerin üstesinden gelebilmek için in situ jel formülasyonlari gelistirilmeye baslanmistir. In situ jel yani yerinde jellesen bu sistemler oda sicakliginda ya da muhafaza edildigi sicaklikta sivi olup uygulandigi bölgede sicaklik, pH veya iyonik aktivasyona bagli olarak jellesen sistemlerdir. Dolayisiyla bu sistemler uygulama esnasinda siVi halde olduklari için daha kolay uygulanabilir formlardir. Sprey edilebilir sekilde olmalari ise son yillarda ilaç endüstrisinde siklikla tercih edilebilir olmalarini saglamaktadir. Sicakliga duyarli in situ jeller termosensitiV jeller olarak adlandirilmaktadir. Bu sistemler Vücut ile temas ettiginde jellesen ilaç sekilleridir. Sprey edilebilir termosensitiV jel formülasyonlari genellikle 28-34 oC arasinda jellesebilir olmali, ayni zamanda saklama sicakligindaki Viskozitesinin genellikle 350 mPa.s,den düsük olmasi beklenir. TermosensitiV jellerin hazirlanmasinda en sik kullanilan polimerler poloksamerlerdir. Poloksamerler, polietilen oksit-polipropilen oksit-polietilen oksit (PEO-PPO-PEO) triblok kopolimerleri olup sulu ortamda çözünerek berrak jeller olusturabilirler. Yüksek su içerikleri, ilaç emilimi üzerinde olumlu bir etkiye sahip olup ayrica biyouyumlu ve düsük toksisiteye sahiptirler. Poloksamer 407, %70 POE ve %30 PPO dan olusan yüksek çözünürlük kapasitesine sahip, Poloksamer 188 ise %80 POE ve %20 PPO dan olusan emülsifiyan, dispersiyon ajani, islatma ajani olarak kullanilan ve düsük çözünürlüge sahip etken maddelerin biyoyararlanimini arttirmak için kullanilan poloksamerlerdendir. Noniyonik özellikteki bu sentetik polimerler amfifilik özelliklerinden dolayi hidrofobik yüzeyler ve biyolojik membranlarla etiklesime girebilirler. Yukarida bahsi geçene enIlamasyona bagli ödem ve çesitli agrilarin giderilmesinde nonsteroidal antiinfalmatuar içeren ve topikal olarak uygulama üzerine sürülmek üzere kullanilan jel, krem, merhem gibi yari-kati ilaçlar ve ayni etken maddeleri içeren oral formülasyonlar siklikla kullanilmaktadir. Naproksen sodyum, metamizol, benzidamin hidroklorür gibi etken maddeler bu amaçla kullanilan bilesiklerdir. Benzidamin hidroklorürün çesitli polimerler kullanilarak hazirlanmis ticari olarak jel, krem formunda sunulan %3-5,lik ürünleri bulunmaktadir. Ama jel, krem formülasyonlarinin tüpten aktarilmasi, uygulama yüzeyine genis ya da istenilen biçimde esit oranda dagitilmamasi ya da uygulama dozunun hastanin göz ayari ya da göz kararina bagli olmasi gibi çesitli dezavantajlari bulunmaktadir. Yine krem formülasyonlari yag bazli olmasi sebebiyle genellikle jellere göre daha düsük deri geçirgenligi ve daha düsük hasta uyuncu gibi dezavantajlari bulunmaktadir. EP2689774B1 numarali patent dokümani suda çözünebilir blok kopolimer ve jellestirici ajan içeren termo-tersinir bir hidrojel bilesimi ile ilgilidir. Söz konusu dokümanda %3 oraninda benzidamin içeren formülasyon bulunmaktadir ancak dermal uygulama için sprey edilebilir, biyoadezif ve termosensitiV bir formülasyondan bahsedilmemektedir. Bulusun Kisa Açiklamasi ve Amaçlari Bu bulus; çesitli burkulma, ezik, enIlamasyon nedenli ödem vb. problem ve agrilarin giderilmesi için kullanilmak üzere benzidamin hidroklorür içeren sicakliga duyarli (termosensitiv) ve sprey edilebilir jel formülasyonlari seklindedir. Sprey edilebilir in situ jel formülasyonlari, sprey basligina tek basista standart bir doz uygulanmasini saglamaktadir. Dolayisiyla uygulanan doz kisiden kisiye ya da uygulamalar arasinda farklilik göstermemektedir. Ayni zamanda jel formülasyonu oda sicakliginda ( oldugu için sprey olarak püskürtülebilmektedir. Geleneksel jeller ve kremler için bu söz konusu degildir. Sprey edilince genis bir alana daha kolay yayilim saglanmakta ve bununla birlikte vücutla temas ettiginde vücut sicakliginin (37 0C) etkisiyle jellesmektedir. Akisi kolay olmasi sebebiyle uygulama kolayligi saglarken, su bazli olmasi sebebiyle jel gibi deriden geçis konusunda merhem kremlere göre üstünlük saglamaktadir. Bulus ile yari-kati formülasyonlarin uygulama açisindan mevcut dezavantajlari giderebilmek için burkulma, ezik, enIlamasyon nedenli ödem vb. problem ve agrilarin giderilmesi için kullanilmak üzere benzidamin hidroklorür içeren sicakliga duyarli (termosensitiv) sprey edilebilir jel formülasyonlari elde edilmistir. Bu amaçla poloksamerler kullanilarak sicakliga duyarli jeller hazirlanirken ayni zamanda bir selüloz türevi olan hidroksipropil metil selüloz kullanilmaktadir. Selüloz türevi polimerler biyoadezif etkilerinden dolayi jel, film gibi pek çok farkli ilaç tasiyici sistemde kullanilmaktadir. Biyoadezif polimerler uygulandiklari bölgeye yapisarak ilaç formülasyonunun o bölgede daha uzun süre kalmasini saglamaktadirlar. Böylelikle ilacin etki süresini arttirarak biyoyararlanimini da arttirabilmektedirler. Ayni zamanda permabilite arttirici özellikleri de biyoyararlanim açisindan avantaj saglamaktadir. Non-iyonik karakterdeki hidroksipropil metil selüloz hem biyoadezif etkinlik saglamakta da hem de termosensitiv jelin yapisal bütünlügüne katki sunmaktadir. Bununla birlikte yari-sentetik karakterdeki bu polimer biyouyumlu ve biyoparçalanabilirdir. Hidroksipropil metil selüloz, sol-j el etkisinden dolayi da be sistemlerin hazirlanmasinda tercih edilmektedir. Bulus, teknikte bilinen benzidamin hidroklorür içeren jel formülasyonlara göre uygulama ve kullanim kolayligi açisindan önemli avantajlar sunmaktadir: -Sprey edilebilir formdadir, sprey edilebilir formda olmasi önemli bir avantajdir, ayrica tüm in situ jeller/termosensitiV jeller sprey edilebilir degildir, bunun için formülasyonun Viskozitesinin belirli araliklarda olmasi gerekmektedir. -Vücut ile temas ettiginde hemen j ellesecektir, böylelikle daha genis alana esit oranda yayilim saglamaktadir. -Uygulama dozu jel formülasyonlara göre standardize edilmistir. -Bulus jel formülasyonu içerinde termosensitiV özelligi saglayan poloksamerler ve biyoadezif özellik gösteren polimerler bulunmaktadir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Benzidamin hidroklorür içeren sprey edilebilir termosensitiV jel formülasyonu (a/a): - Etken madde olarak agirlikça % 2-10 oraninda benzidamin hidroklorür, - Biyoadezif polimer olarak agirlikça %0,05-20 oraninda iyonik olmayan veya katyonik polimer, - TermosensitiV polimer olarak agirlikça % 10-28 oraninda HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H genel formülü ile gösterilen, burada a ünitesini %70 ve b ünitesini %30 oraninda içeren ve suda çözünebilir triblok kopolimer olan Poloksamer 407 polimeri, - TermosensitiV polimer olarak agirlikça % 1-20 oraninda HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H genel formülü ile gösterilen, burada a ünitesini %80 ve b ünitesini %20 oraninda içeren ve suda çözünebilir triblok kopolimer olan Poloksamer 188 polimeri, - Opsiyonel olarak agirlikça %1-10 oraninda nemlendirici ajan, - Opsiyonel olarak etkili miktarda koku verici ajan, - Toplam agirligi %100,e tamamlayacak sekilde agirlikça distile su içermesi ve 34°C sicaklik araliginda j ellesebilmesi ile karakterize edilmektedir. Formülasyonun içerisindeki tüm bilesenler jelin Viskositesini ve sicakligini etkilemektedir. Benzidamin %10,dan yüksek dozlarda kullanilmasi durumunda toksik etki gösterebilir, ayni zamanda formülasyonun yapisini bozabilir. Poloksamerler ve HPMC, sol-jel yani termosensitiV etkiyi saglamakta ayni zamanda HPMC,nin biyoadezif özelligi bulunmaktadir. Koku verici ajan olarak yasemin esansi, nane esansi, lavanta esansi ve benzerleri tercih edilebilmektedir. Nemlendirici ajan gliserin, sorbitol, propilen glikol, polietilen glikol ve butilen glikol içeren gruptan seçilebilmektedir. Iyonik olmayan polimer selüloz türevi bir polimerdir. Selüloz türevi polimer, hidroksipropil metil selüloz veya hidroksietil selülozdur. Katyonik polimer de kitosan veya türevleridir. Kitosan tercihen asetik asit, hidroklorik asit, glutamik asit, sitrik asit, aspartik asit ve laktik asit grubu arasindan seçilen bir organik asit içerisinde çözünmüs durumdadir. Kitosan türevi olarak suda çözünebilen tiyole kitosan, kitosan tuzu veya kitosan alkil amonyum kullanilabilmektedir. Kitosan tuzu olarak ise kitosan glutamat, kitosan klorür, kitosan laktat, kitosan sitrat, kitosan asetat veya kitosan aspartat kullanilabilmektedir. Bulus jel formülasyonunun hazirlanma yöntemi: a) Polietilen oksit-polipropilen oksit-polietilen oksit (PEO-PPO-PEO) kopolimerleri olan Poloksamer 407 ve Poloksamer 188 hesapli miktar distile su içerisinde tamamen çözündürülmesi, b) Hazirlanan çözeltinin 24-48 saat boyunca 2-8°C "de buzdolabinda bekletilmesi, c) Diger taraftan distile suyun kalan kisminda hidroksipropil metil selüloz (HPMC),un -25 oC,de 4-12 saat karistirilarak çözündürülmesi, d) HPMC çözeltisi ve poloksamerleri içeren çözeltinin bir karistirici üzerinde 20-25 0C , de karistirilarak birlestirilmesi, e) Etken madde olan Benzidamin hidroklorürün çözelti kabina ilave edilerek 1-3 saat boyunca 200-500 rpm hizda karistirilmasi Yöntemde, tercihe bagli olarak nemlendirici olarak gliserin ilave edilerek 30 dakika-2 saat oda sicakliginda 200-500 rpm hizda karistirilir ve tercihe bagli olarak koku verici ajan ilave edilerek homojenize edilmektedir. Tercihen, a adiminda çözünme soguk metot denilen soguk su banyosu içerisinde yaklasik 2 saat süre boyunca düsük hizda (300 rpm) karistirilarak polimerler çözünene kadar devam etmektedir. Viskozite, pH ve jellesme sicakligi analizleri analizleri çok büyük önem arz etmektedir. Bu kapsamda Brookfield DV 2T RV Viskometre cihazinda gelistirilen formülasyonlarin Viskozite analizleri yapilmistir. Analizler 25°C,de yürütülmüstür. Jellesme sicakligi analizleri ise manyetik isitici karistirici üzerinde yapilmistir. +4°Cade muhafaza edilen in situ jeller buzdolabindan alinarak bir beher içerisinde manyetik isitici karistirici üzerinde 300 rpm hizda karistirilmaya baslanmistir. Cihazin sicakligi dakikada 2°C artirilarak akiskan haldeki formülasyonun jellesmeye basladigi sicaklik tespit edilmistir. Beher içerisinde dönen manyetik baligin durdugu andaki sicaklik degeri formülasyonun jellesme sicakligi olarak kaydedilmistir. Tablo l,de Viskozite ve jellesme sicakligina ait bulgular yer almaktadir. pH analizleri ise 25°C,de yürütülmüstür. In situ jele pH metrenin probu daldirilarak formülasyonlarin pH degerleri tespit edilmistir. Gelistirilen ürünlerin pH degerlerinin Vücut ile uyumlu olmasi için genellikle 4-6 arasinda olmasi beklenmektedir. Formülasyonlarin pH degerleri 5,5 -5,9 arasinda bulunmustur. TR TR TRDESCRIPTION DERMAL THERMOSENSITIVE GEL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF EDEMA AND VARIOUS PAINS RELATED TO INFLAMMATION Field of the Invention The invention relates to sprayable dermal thermosensitive gel formulations developed for the treatment of edema and various pains due to inflammation. State of the Art Related to the Invention (Prior Art) Benzydamine is a non-steroidal anti-inflammatory with analgesic, antiseptic and antimicrobial effects that is generally used locally in the treatment of oral diseases such as oral mucositis and mouth ulcers. Benzydamine offers significant advantages in the prevention and treatment of mucositis topically because it inhibits TNF-(x production. Benzydamine not only stops the progression of mucositis, but also reduces the intensity of pain. Benzydamine is generally used alone or in combination with various active ingredients as a spray or gargle in very low concentrations such as 0.15% in the treatment of oral infections. In addition, benzydamine hydrochloride is also used topically on the skin to eliminate various painful conditions such as edema, inflammation and sprains, bruises, and lumbago due to soft tissue injuries caused by various reasons such as surgery and trauma. These products, which are commercially available in semi-solid gel and cream forms containing benzydamine in concentrations of 3-5%, are applied 2-3 times a day depending on the status of the disease. Gels are formulations with higher patient compliance compared to semi-solid oil-based formulations such as creams and ointments. However, semi-solid formulations also have problems in terms of patient compliance such as not being able to spread easily to the application area and the amount applied being dependent on eye judgment (apply as much as a chickpea, etc.). In recent years, in situ gel formulations have been developed to overcome such problems. In situ gels, in other words, these systems that gel in situ, are liquid at room temperature or at the temperature they are stored at, and gel in the area where they are applied depending on temperature, pH or ionic activation. Therefore, these systems are easier to apply since they are in liquid form during application. The fact that they can be sprayed has made them frequently preferred in the pharmaceutical industry in recent years. Temperature sensitive in situ gels are called thermosensitive gels. These systems are drug forms that gel when in contact with the body. Sprayable thermosensitive gel formulations should generally be gelatinous between 28-34 oC, and at the same time, the viscosity at storage temperature is generally expected to be less than 350 mPa.s. The most commonly used polymers in the preparation of thermosensitive gels are poloxamers. Poloxamers are polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide (PEO-PPO-PEO) triblock copolymers that can dissolve in aqueous media to form clear gels. Their high water content has a positive effect on drug absorption and they are also biocompatible and have low toxicity. Poloxamer 407, consisting of 70% POE and 30% PPO with high solubility capacity, Poloxamer 188, consisting of 80% POE and 20% PPO, is one of the poloxamers used as emulsifiers, dispersing agents, wetting agents and to increase the bioavailability of low solubility active substances. These synthetic polymers with nonionic properties can interact with hydrophobic surfaces and biological membranes due to their amphiphilic properties. In the above-mentioned inflammation-related edema and various pains, semi-solid drugs such as gels, creams, ointments and oral formulations containing the same active substances are frequently used. Active ingredients such as naproxen sodium, metamizole, benzydamine hydrochloride are compounds used for this purpose. Benzydamine hydrochloride has commercially available 3-5% gel and cream products prepared using various polymers. However, gel and cream formulations have various disadvantages such as being transferred from the tube, not being distributed widely or equally on the application surface as desired, or the application dose being dependent on the patient's eye adjustment or visual acuity. Again, since cream formulations are oil-based, they generally have disadvantages such as lower skin permeability and lower patient compliance compared to gels. The patent document numbered EP2689774B1 relates to a thermo-reversible hydrogel composition containing a water-soluble block copolymer and a gelling agent. The document in question contains a 3% benzydamine-containing formulation, but there is no mention of a sprayable, bioadhesive and thermosensitive formulation for dermal application. Brief Description and Purposes of the Invention This invention is in the form of thermosensitive and sprayable gel formulations containing benzydamine hydrochloride to be used for the relief of various sprains, bruises, inflammation-induced edema, etc. problems and pains. Sprayable in situ gel formulations provide a standard dose to be applied to the spray head with a single press. Therefore, the applied dose does not differ from person to person or between applications. At the same time, since the gel formulation is at room temperature (, it can be sprayed as a spray. This is not the case for traditional gels and creams. When sprayed, it spreads more easily over a wide area and at the same time, it gels under the effect of body temperature (37 0C) when it comes into contact with the body. While it provides ease of application due to its easy flow, it provides superiority over ointment creams in terms of passing through the skin like a gel due to its water-based structure. With the invention, in order to eliminate the existing disadvantages in terms of application of semi-solid formulations, thermosensitive sprayable gel formulations containing benzydamine hydrochloride were obtained to be used for relieving problems and pains such as sprains, bruises, edema caused by inflammation, etc. For this purpose, while preparing temperature-sensitive gels using poloxamers, a cellulose hydroxypropyl methyl cellulose, which is a derivative, is used. Cellulose-derived polymers are used in many different drug delivery systems such as gels and films due to their bioadhesive effects. Bioadhesive polymers adhere to the area where they are applied and ensure that the drug formulation remains in that area for a longer time. Thus, they can increase the duration of action of the drug and increase its bioavailability. At the same time, their permeability-enhancing properties provide advantages in terms of bioavailability. Hydroxypropyl methyl cellulose, which has a non-ionic character, provides both bioadhesive activity and contributes to the structural integrity of the thermosensitive gel. In addition, this semi-synthetic polymer is biocompatible and biodegradable. Hydroxypropyl methyl cellulose is also preferred in the preparation of these systems due to its sol-gel effect. The invention offers significant advantages in terms of ease of application and use compared to gel formulations containing benzydamine hydrochloride known in the art: -It is in sprayable form, being in sprayable form is an important advantage, also not all in situ gels/thermosensitive gels can be sprayed, for this the viscosity of the formulation must be in certain ranges. -It will gel immediately when it comes into contact with the body, thus providing equal spread over a wider area. -Application dose is standardized according to gel formulations. -The gel formulation of the invention contains poloxamers providing thermosensitive properties and polymers showing bioadhesive properties. Detailed Description of the Invention Sprayable thermosensitive gel formulation containing benzydamine hydrochloride (w/w): - 2-10% by weight of benzydamine hydrochloride as active ingredient, - 0.05-20% by weight of non-ionic or cationic polymer as bioadhesive polymer, - 10-28% by weight of HO-(EO)a(PO) as thermosensitive polymer Poloxamer 407 polymer, shown with the general formula )b(EO)a-H, where it contains the a unit at the rate of 70% and the b unit at the rate of 30%, and is a water-soluble triblock copolymer, Poloxamer 188 polymer which is a triblock copolymer is characterized by; - Optionally 1-10% moisturizing agent by weight, - Optionally an effective amount of fragrance agent, - Containing distilled water by weight to complete the total weight to 100% and being able to gel at a temperature range of 34°C. All components in the formulation affect the viscosity and temperature of the gel. Benzydamine may have a toxic effect if used in doses higher than 10% and may also disrupt the structure of the formulation. Poloxamers and HPMC provide sol-gel, i.e. thermosensitive effect and HPMC has bioadhesive properties. Jasmine essence, mint essence, lavender essence and the like can be preferred as fragrance agents. The moisturizing agent can be selected from the group consisting of glycerin, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol and butylene glycol. The non-ionic polymer is a cellulose derivative polymer. The cellulose derivative polymer is hydroxypropyl methyl cellulose or hydroxyethyl cellulose. The cationic polymer is chitosan or its derivatives. Chitosan is preferably dissolved in an organic acid selected from acetic acid, hydrochloric acid, glutamic acid, citric acid, aspartic acid and lactic acid group. Water-soluble thiolated chitosan, chitosan salt or chitosan alkyl ammonium can be used as chitosan derivative. Chitosan glutamate, chitosan chloride, chitosan lactate, chitosan citrate, chitosan acetate or chitosan aspartate can be used as chitosan salt. Preparation method of the invention gel formulation: a) Completely dissolving Poloxamer 407 and Poloxamer 188, which are polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide (PEO-PPO-PEO) copolymers, in a calculated amount of distilled water, b) Keeping the prepared solution in the refrigerator at 2-8°C for 24-48 hours, c) On the other hand, dissolving hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) in the remaining part of the distilled water by stirring at -25°C for 4-12 hours, d) Combining the HPMC solution and the solution containing poloxamers by stirring on a mixer at 20-25°C, e) Adding the active ingredient Benzydamine hydrochloride to the solution container and stirring at 200-500 rpm for 1-3 hours. In the method, Depending on the humectant, glycerin is added and mixed at 200-500 rpm for 30 minutes-2 hours at room temperature and optionally, a scenting agent is added and homogenized. Preferably, in step a, the dissolution is continued at low speed (300 rpm) for approximately 2 hours in a cold water bath called the cold method until the polymers dissolve. Viscosity, pH and gelation temperature analyses are of great importance. In this context, viscosity analyses of the formulations developed were performed on the Brookfield DV 2T RV Viscometer device. Analyses were carried out at 25°C. Gelation temperature analyses were performed on a magnetic heating mixer. The in situ gels stored at +4°C were taken from the refrigerator and started to be mixed in a beaker on a magnetic heating mixer at 300 rpm. The temperature of the device was increased by 2°C per minute and the temperature at which the fluid formulation started to gel was determined. The temperature value at which the magnetic head rotating in the beaker stopped was recorded as the gelation temperature of the formulation. The findings regarding viscosity and gelation temperature are given in Table 1. pH analyses were conducted at 25°C. The pH values of the formulations were determined by dipping the pH meter probe into the in situ gel. The pH values of the developed products are generally expected to be between 4-6 in order to be compatible with the body. The pH values of the formulations were found to be between 5.5 -5.9. TR TR TR