[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TR201907755T4 - Aldosteron sentaz inhibitörleri. - Google Patents

Aldosteron sentaz inhibitörleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201907755T4
TR201907755T4 TR2019/07755T TR201907755T TR201907755T4 TR 201907755 T4 TR201907755 T4 TR 201907755T4 TR 2019/07755 T TR2019/07755 T TR 2019/07755T TR 201907755 T TR201907755 T TR 201907755T TR 201907755 T4 TR201907755 T4 TR 201907755T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
3alkyl
mmol
compound
pyridin
optionally substituted
Prior art date
Application number
TR2019/07755T
Other languages
English (en)
Inventor
R Hornberger Keith
Michael MEYERS Kenneth
Allen Nemoto Peter
Surprenant Simon
Yu Hui
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54352516&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201907755(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TR201907755T4 publication Critical patent/TR201907755T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut buluş formül I ile gösterilen bileşikler ve bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları ile ilgilidir, burada R1, R2 ve R3 burada tanımlanan şekildedir. Bu buluş ayrıca, bu bileşikleri içeren farmasötik bileşimlerle, bu bileşiklerin çeşitli hastalıkların ve rahatsızlıkların tedavisinde kullanım yöntemleriyle, bu bileşiklerin hazırlanması için işlemlerle ve bu işlemlerde faydalı ara maddelerle ilgilidir.

Description

TARIFNAME ALDOSTERON SENTAZ INHIBITÖRLERI BULUSUN SAHASI Bu bulus, aldosteron sentaz (CYP11B2) inhibitörleri olarak faydali olan ve böylelikle, böbrek hastaligi, diyabetik nefropati, kardiyovasküler hastaliklar ve Iibrotik rahatsizliklar dahil olmak üzere aldosteron aktivitesinin aracilik ettigi veya bu aktivite tarafindan güçlendirilen çesitli hastaliklarin tedavi edilmesi için faydali olan heteroaril bilesiklerle ilgilidir. Bu bulus ayrica, bu bilesikleri içeren farmasötik bilesimlerle, bu bilesiklerin çesitli hastaliklarin ve rahatsizliklarin tedavisinde kullanim yöntemleriyle, bu bilesiklerin hazirlanmasi için islemlerle ve bu islemlerde faydali ara maddelerle ilgilidir.
TEKNIGIN ARKA PLANI Aldosteron, mineralokortikoit aktiviteye sahip bir steroid hormondur.
Temel olarak, anjiyotensin II°ye, adrenokortikotropik hormona ve artan serum potasyum seviyelerine yanit olarak adrenal glomerüloza tarafindan üretilir. Aldosteronun böbrekteki birincil bir fizyolojik rolü, distal nefrondaki katyon degisimini (Na+ reabsorpsiyonu ve K+ salgilanmasi) düzenleyerek sodyum ve potasyum dengesini muhafaza etmektir. Ancak, aldosteronun kan damarlarinda, kalpte ve böbreklerde proenIlamatuar ve proIibrotik bir hormon oldugu da gösterilmistir. Aldosteronun gen ekspresyonu üzerindeki etkilerine mineralokortikoit reseptörüne (MR) ve kanonik çekirdeksel hormon reseptörü yolagina baglanma vasitasiyla aracilik edilir. Ancak, hormon ayrica, tübüler iyon tasiyicilarinin, örnegin Na+/H+ degistiricileri (NHE,ler), H+-ATPaz, ENaC ve Naif/K+ ATPazin aktivitesinin akut düzenlenmesi dahil olmak üzere hizli, genomik olmayan yanitlar da ortaya çikarir (D.W.G00d, 2007, Hypertension, 49, 728-739). Bu etkilerin bazilarina MRsden bagimsiz yolaklarin aracilik etmesi de muhtemeldir. Buna karsilik, MR, deoksikortikosteron, kortikosteron, kortizol ve progesteron dahil olmak üzere alternatif ligandlari da baglayabilir. Böylelikle, aldosteron sentezinin önlenmesinin, MR antagonistleriyle gözlemlenenden ayri bir farrnakodinamik profile sahip oldugu tahmin edilmektedir.
Aldosteron, bir tekli enzim olan CYP11B2°nin (aldosteron sentaz), kortikosteron ve 1 8-hidr0ksikortik0ster0n vasitasiyla l 1- deoksikortikosteronun (ll-DOC) aldosterona 3-adimli dönüsümünü katalize ettigi böbreküstü bezlerinin zona glomerülozunda sentezlenir.
Adrenal aldosteron sentaz aktivitesi Anjiyotensin II ve K+ seviyeleri ve tanimlanmamis adiposit türevi aracilar tarafindan düzenlenir.
Aldosteron sentazin düsük seviyeleri ayrica, her ne kadar fizyolojik ilinti belirsiz olsa da, muhtemelen parakrin etkilerine iliskin olarak kalpte ve merkezi sinir sisteminde (MSS) de saptanmistir. Sistemik aldosteronun esasen tamamen böbrek üstü bezlerinden türedigine inanilmaktadir.
Sodyum ve potasyum dengesini düzenlemedeki rolünün ötesinde, aldosteronun, böbrek, kan damarlari ve kalp dahil olmak üzere birden fazla dokuda pro-enflamatuar ve pro-fibrotik etkilere sahip oldugu gösterilmistir. Uygun olmayan aldosteron seviyelerinin kan basinci ve kardiyak, renal, serebral ve vasküler fonksiyon ve yapi üzerindeki zararli etkileri, asagidakiler dahil olmak üzere literatürde genis çapta bildirilmistir: i) sodyum tutulumunda, distal tübüllerdeki Na+/K+ ATPaz pompalama indüklenmesi yoluyla hacimsel genislemeyle ve yüksek kan basinciyla sonuçlanan artis, ii) endotelyal fonksiyon bozuklugu, iii) oksidatif stres, iv) renal ve kardiyak hipertrofî, v) fibroblast proliferasyonu ve vi) ekstraselüler matriksin, renal, kardiyak ve vasküler fibrozla sonuçlanan asiri sentezi.
Aldosteron blokajinin/inhibisyonunun faydalarina, kronik böbrek hastaligi (CKD) ve diyabetik nefropati modellerinde böbrek fibrozunun azalmasi ve glomerüler filtrasyon hizinda ve albüminüride iyilesme dahildir. Bu, pre-klinik verilerle de desteklenmektedir (örnegin, Fiebler ve ark., 2005, Circulation, 111, 3087-3094; Lea ve ark., 2009, Kidney International, 75, 936-945). Literatürde bildirilen diger faydalara, hem renin-bagimli hem tuza-duyarli hipertansiyonda azalan kan basinci ve hedef-organ hasari (kalp, böbrek, damarlar) dahildir.
Her ne kadar aldosteronun bilinen etkilerinin birçoguna mineralokortikoit reseptör (MR) aktivasyonu yoluyla aracilik edilse de ve bu yolagin hedeflenmesini destekleyen kanitlarin çogu MR antagonistleriyle yapilan deneylerden gelse de, MR aracili-olmayan etkiler bildirilmektedir ve MR ve aldosteron için nakavt fareler farkli fenotipler sergilemektedir (Makhanova ve ark. 2006, Berger ve ark. 1998, Funder 2007). Bu gözlemler ayrica, aldosteron sentaz inhibitörlerinin MR antagonistlerine kiyasla farkli bir profile sahip olabilecegini ve avantajlar sunabilecegini düsündünnektedir. Örnegin, damar düzeni (artan periferik damar direnci), kalp (miyokardiyal repolarizasyon üzerindeki etkiler) ve endokrin sistemi (azalan insülin salgilanmasi) üzerindeki potansiyel olarak zararli etkiler dahil olmak üzere, birçok aldosteron eylemi MR antagonistleri tarafindan inhibe edilmez. Dahasi, MR antagonizmi, dolasimdaki aldosteronda, MR-olmayan yolaklar vasitasiyla aldosteron sinyallemeyi arttirdigi tahmin edilen ve potansiyel olarak, kismen MR blokaj inin kendisinin üstesinden gelen bir artisa yol açar.
Mevcut terapötik stratejiler diyabetik nefropatinin ilerleyisini yavaslatmaya ve altinda yatan kosullarin tedavi edilmesine odaklanmaktadir: kan sekerinin kontrolü ve yüksek kan basincinin kontrolü. Anjiyotensin dönüstüren enzim (ACE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptörü blokörleri (ARB) diyabetli hastalarda renal fayda göstermistir. Bugüne kadar, ACE inhibitörü sinifinin ve ARB sinifinin temsilcileri, diyabetik nefropatinin tedavisi için onaylanmistir. Bu terapiler diyabetik nefropati hastalari için sinirli fayda temsil etmektedir.
ACE inhibitörlerinin ve ARB71erin kullanimi diyabetik nefropatisi olan hastalar için geçerli bakim standardini temsil etmekle birlikte, hastalar bu ilaçlari kullanirken ilerleyiei olarak böbrek fonksiyonu kaybina ugramaktadir; Bu durum örnegin, bu geleneksel alisilageldik yöntemlerle tedavi edilen hastalarda kronik böbrek hastaliginin ilerlemesinin dogru bir ölçütü olan hesaplanan glomerüler filtrasyon hizinda zamanla bir azalma gerçeklestigini bildiren IDNT (E. J. LeWis ve ark., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860) ve RENAAL (B.M.Brenner ve ark., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869) çalismalarinda görülmüstür. 5. asama kronik böbrek hastaliginda, ya diyaliz ya da nakil biçiminde renal replasman terapisi gereklidir.
Aldosteron sentaz inhibisyonunun ayrica, ACE inhibitörleriyle ve ARB°1er1e ekleme tedavisi olarak avantajlar sunacagi da tahmin edilebilir. Bilhassa, bu ajanlari alan hastalarin %25-50”si, baslangiçta bu tedavilerle düsen aldosteron seviyelerinin er ya da geç tedavi öncesi seviyelere geri döndügü “aldosteron alevlenmesi” yasar. Bu olgu dogrudan aldosteron sentaz inhibisyonuyla meydana gelmeyebilir ve kombinasyon terapisinde etkililigi arttirabilir.
Hastaligin özgün nedenine bakmaksizin ve mevcut terapilerle birlikte verildiginde, kronik enflamasyon ve fibrozla iliskili altta yatan patopsikolojik mekanizmalarin spesifik olarak hedeflenmesiyle diyabetik nöropatinin tedavi edilmesi, hastalik ilerlemesinin durdurulmasi veya geriletilmesi için karsilanmamis yüksek bir tibbi ihtiyaç devam etmektedir. Yukarida ve literatürde tarif edilen çalismalar, aldosteron sentezinin inhibitörlerinin, diyabetik nöropati dahil olmak üzere diyabetik böbrek hastaliginin; glomerüloskleroz, glomerülonefrit, IGA nefropati, nefritik sendrom ve fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) dahil olmak üzere diyabetik-olmayan böbrek hastaliginin; hipertansiyon, pülmoner arter hipertansiyonu, Conn sendromu, sistolik kalp yetmezligi, diyastolik kalp yetmezligi, sol ventrikül fonksiyon bozuklugu, sol ventrikül sertligi ve fibroz, sol ventriküler dolum anomalileri, atardamar sertligi, ateroskleroz ve primer ya da sekonder hiperaldosteronizm ile iliskili kardiyovasküler morbidite dahil olmak üzere kardiyovasküler hastaliklarin; böbrek üstü hiperplazisi ve primer ve sekonder hiperaldosteronizmin tedavisi için faydali olacagina dair kanitlar saglamaktadir.
US 2010/0292225, yapisal olarak benzofuran veya benzodioksole bagli bir piridin ile karakterize edilen aldosteron sentaz inhibitörlerini tarif etmektedir. WO 2014/055595, yapisal olarak çesitli aromatik halka sistemlerine bagli bir piridin ile karakterize edilen aldosteron sentaz inhibitörlerini tarif etmektedir. J. Med. Chem., 51, 8077-8087 (2008)”de, S. Lucas ve ark. aldosteron sentaz inhibitörü olarak örnegin 2-(2,3-dihidr0-l,4-benzodioksin-6-il)piridini tarif etmektedir. WO 2010/042477, 1,3-diaza halkasinin alfa-2C adrenerjik reseptör modülatörleri gibi dogrudan 1,4-di0ksan halkasina bagli oldugu benzodioksan analoglarini bildirmektedir.
BULUSUN KISA ÖZETI Mevcut bulus, aldosteron sentazi inhibe eden ve bu sayede böbrek hastaligi, diyabetik nefropati, kardiyovasküler hastaliklar ve Iibrotik rahatsizliklar dahil olmak üzere aldosteron seviyelerinin düsürülmesiyle hafifletilebilen çesitli hastaliklarin ve rahatsizliklarin tedavisi için faydali olan yeni bilesikler saglamaktadir. Bu bulus ayrica, bu bilesikleri içeren farmasötik bilesimlerle, bu bilesiklerin çesitli hastaliklarin ve rahatsizliklarin tedavisinde kullanim yöntemleriyle, bu bilesiklerin hazirlanmasi için islemlerle ve bu islemlerde faydali ara maddelerle ilgilidir.
BULUSUN DETAYLI TARIFI Bulusun bir uygulamasinda, formül Pin bilesikleri saglanmakta olup, N \ o# 2 I 1 R R3 O R1 1 burada: R1 -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) ve -CN içerisinden seçilir; R2 -(X)-R4”tür, burada -(X)- bir bagdir, -CH2-, veya -O-7dur; ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: -H; C1_3alkil, istege bagli olarak -F, -OH ve -SOZCHalkil içerisinden seçilen bir ila dört grup ile sübstitüe edilmistir; halojen; -CN; -802C1_3alkil; -C(O)N(C1_3alkil)2; -NHC(O)R5 veya -N(CH3)C(O)R5, -(X)-”in -CHZ- olmasi kosuluyla ve R5, istege bagli olarak bir ila üç -F grubu ile sübstitüe edilmis C3_ ösikloalkil ve C1_3alkil oldugunda; -NHSOZC1_3alkil; -CH(siklopropil)NHSOzC1-3alkil; -OCH2C(O)N(C1_3alkil)2, -(X)-”in -CHZ- olmasi kosuluyla; -S(=O)(=NH)CH3, -(X)-'in -CH2- olmasi kosuluyla; tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, `l,1-diokso[l,2]- tiyazin, morfolinil, oksazolidinil, piperidinil, azetidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak - C(O)C1_3alkil, halojen, -OH, okso ve C1_3alkil içerisinden seçilen bir ila üç grup ile sübstitüe edilmistir; -C(O)-heterosiklil, -(X)-,in -CHz olmasi kosuluyla, burada adi geçen heterosiklil morfolin-4-il, pirrolidin-l-il ve piperidin-l-il içerisinden seçilir, istege bagli olarak -F ve -OH içerisinden seçilen bir veya iki grup ile sübstitüe edilmistir; C3_ösikloa1kil, istege bagli olarak -CN veya -OH ile sübstitüe edilmistir; ve fenil, istege bagli olarak -SOZNHZ ile sübstitüe edilmistir; ve R3 H,dir, veya istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis C1_ 3alkildir; veya R2 ve R3 birlikte, istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis olan halkalasmis bes üyeli bir sikloalkil halkasi olustururlar; veya bu bilesiklerin bir tuzu veya bir stereoizomeri saglanmaktadir.
Diger bir uygulamada, formül I ile gösterilen yukaridaki uygulamaya göre tarif edilen bilesikler saglanmistir ve burada R1 -C(0)NH2 veya -CN°dir; R2 -(X)-R4”tür, burada -(X)- bir bagdir, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: -CH3i -CF3; -CHF2; -CHZOH; -CH(OH)CH3; -CH(OH)CF3; -F; -CN; tetrahidropiranil ve pirrolidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak C1_3alkil, halojen, -OH ve okso içerisinden seçilen bir ila üç grup ile sübstitüe edilmistir; C3_6sikloalki1, istege bagli olarak -CN veya -OH ile sübstitüe edilmistir; ve fenil, istege bagli olarak -SOZNHZ ile Sübstitüe edilmistir; veya -(X)- O7dur, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: C1_3alkil; -CH2802C1_3alkil ; ve tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, piperidinil, ve azetidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak -C(O)C1_3alki1, halojen, -OH, okso ve C1_3alkil içerisinden seçilen bir ila üç grup ile sübstitüe edilir; veya X (-CH2-)°dir, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: -SOZC1_3alkil; -C(O)N(C1_3alkil)2; -NHC(O)R5 veya-N(CH3)C(O)R5, burada R5 istege bagli olarak bir ila üç -F grubu ile sübstitüe edilmis siklopropil ve Ci_3alkil içerisinden seçilir; -OCH2C(O)N(C1_3alkil)2; -NHSOZC1_3alkil; -S(=O)(=NH)CH3; pirrolidinil, l,l-di0kso[l,2]-tiyazin, morfolinil ve Oksazolidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak - C(O)C1_3alki1, halojen, -OH, okso ve Ci_3alkil içerisinden seçilen bir ila üç grup ile sübstitüe edilir; ve -C(O)-heterosiklil, burada heterosiklil, istege bagli olarak -F ve -OH içerisinden seçilen bir veya iki grup ile sübstitüe edilmis morfolin-4-il, pirrolidin-l-il ve piperidin-l-il içerisinden seçilir; ve R3 istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis H veya C1_3alkildir; veya bu bilesiklerin bir tuzu veya stereoizomeri saglanmaktadir.
Diger bir uygulamada, yukaridaki uygulamalardan herhangi birine göre tarif edilen formül I ile gösterilen bilesikler saglanmaktadir ve burada R2 -(X)-R4”tür, burada -(X)- bir bagdir, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: -CF3; -CHF2; -CHZOH; -CH(OH)CH3; -CH(OH)CF3; 4:; -CN; tetrahidrOpiranil ve pirrolidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil C1-3alkil, -F, -OH ve okso içerisinden seçilen bir ila üç grup ile sübstitüe edilmistir; C3_ösikloalkil, -CN veya -OH ile sübstitüe edilmistir; ve fenil, istege bagli olarak -SOZNH2 ile sübstitüe edilmistir; ve R3 H”dir, veya istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis C1_ 3alkildir; veya bu bilesiklerin bir tuzu veya bir stereoizomeri saglanmaktadir.
Diger bir uygulamada, yukaridaki uygulamalardan herhangi birine göre tarif edilen formül I ile gösterilen bilesikler saglanmaktadir ve burada R2 -(X)-R4”tür, burada -(X)- O,dur, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: C1_3alkil; -CHZSOZC1_3alkil; ve tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, piperidinil ve azetidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak -C(O)C1_3alkil ile sübstitüe edilmistir; ve R3 H'dir, veya istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis Ci_ 3a1kildir; veya; veya bunlarin bir tuzu veya bir stereoizomeridir.
Diger bir uygulamada, yukaridaki uygulamalardan herhangi birine göre tarif edilen formül I ile gösterilen bilesikler saglanmaktadir ve burada R2 -(X)-R4,tür, burada X (-CH2-)”dir, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: -802C1_3alki1 ; -C(O)N(C1_3alkil)2; -NHC(O)R5 veya-N(CH3)C(O)R5, burada R5 istege bagli olarak bir ila üç -F grubu ile sübstitüe edilmis siklopropil ve Ci_3alkil içerisinden seçilir; -OCH2C(O)N(C1_3alkil)2; -NHSOZC1_3alkil; -S(:O)(:NH)CH3; pirrolidinil, l,1-di0kso[l,2]-tiyazin, morfolinil ve oksazolidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak okso ve C1_3alkil içerisinden seçilen bir ila iki grup ile ile sübstitüe edilmistir; ve -C(O)-heterosiklil, burada heterosiklil morfolin-4-il, pirrolidin-l-il ve piperidin-l-il içerisinden seçilir, istege bagli olarak -F ve -OH içerisinden seçilen bir veya iki grup ile sübstitüe edilmistir; ve R3 H, veya istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis C1_3alkildir; veya bu bilesiklerin bir tuzu veya bir stereoizomeri saglanmaktadir.
Diger bir uygulamada, yukaridaki uygulamalardan herhangi birine göre tarif edilen formül I ile gösterilen bilesikler saglanmaktadir ve burada R1 -C(O)NH2°dir; veya bu bilesiklerin bir tuzu veya bir stereoizomeri saglanmaktadir.
Diger bir uygulamada, yukaridaki uygulamalardan herhangi birine göre tarif edilen formül I ile gösterilen bilesikler saglanmaktadir ve burada R1 -CNsdir; veya bu bilesiklerin bir tuzu veya bir stereoizomeri saglanmaktadir.
Bulusun bir baska yönünde, burada yukarida ve asagida tarif edildigi üzere terapötik bir yöntem kullanim için yukaridaki uygulamalarin herhangi birine göre genel formül Pin bir bilesigi veya bunun bir stereoizomeri veya farmakolojik olarak kabul edilen bir tuzu saglanmaktadir.
Tablo 1 bulusun, genel sentetik semalarda, Örneklerde tarif edilen yöntemlerle ve teknikte bilinen yöntemlerle yapilabilen temsilci bilesiklerini göstermektedir. 14 Tablo 1 Bilesik Yapi Adi 2-[5-(4-Hidroksi-tetrahidro-piran- 4-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidr0- benzo[ l ,4] dioksin-S-karboksilik asit amit 2-[5-(1-Siyano-siklopropil)- piridin-3-il]-2,3-dihidro- benzo[ l ,4]di0ksin-5-karboksi1ik asit amit 2-[5-(1,l-Di0kso-1X6,- [1,2]tiyazinan-2-ilmetil)-piridin-3- i1]-2,3-dihidr0-benzo[1,4]dioksin- -karb0ksilik asit amit 2-Piridin-3-il-2,3-dihidr0- benzo [1 ,4] dioksin-S -karboksilik asit amit 2-[5-(2-Okso-pirr01idin-1-ilmeti1)- piridin-3-il]-2,3-dihidro- benzo[1,4]di0ksin-5 -karboksilik asit amit 2-[5-(-1-Metil-S-okso-pirrolidIn-2- il)-piridin-3-il]-2,3-dihidr0- /N benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik O \ i . . asit amit 0 /N O 0 NH2 7 2-[5-((R)-1-Asetil-piperidin-3- i "k iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidro- 0 g /G benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksi1ik O i i o NH2 NTO asitamit 8 2-(5-Metansülfonilmetil-piridin-3- / \| 0 i1)-2,3-dihidr0-benzo[1,4]di0ksin- o \ s\ 5-karb0ksilik asit amit o o NH2 9 2-(5-Triûorometil-piridin-I›-il)- N\ 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5- ° / F karboksilik asit amit F F 0 o NH2 2-[5-(Tetrahidro-piran-4-i1)- /N | piridin-3-i1]-2,3-dihidro- 0 \ benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksi1ik o 0 asit amit 0 NH2 1 1 2-[5-(1-Hidroksi-siklohekzi1)- /N ` OH piridin-3-il]-2,3-dihidro-benzo[l,4 O \ ]di0ksin-5-karb0ksi1ik asit amit O 12 2-[5-(1-Aseti1-piperidin-4-i10ksi)- N\ piridin-3-il]-2,3-dihidro- O | / o benzo[1,4]di0ksin-5-karboksilik go Ö asit amit o NH2 N 0% 13 2-[5-(2-M0rf01in-4-i1-2-0kso-etil)- o ` N\ piridin-3-il]-2,3-dihidro- / ben20[ 1 ,4] dioksin-S -karboksilik g 0 m , , HZN o k/o asit amit 14 2-{5-[(Siklopropankarbonil- | N\ amino)-metil]-piridin-3-il}-2,3- 0 / dihidro-benzo[1,4]di0ksin-5- go MIO karboksilik asit amit.
HZN 0 2-[5-(3-Okso-morfolin-4-i1meti1)- | N\ piridin-3-il]-2,3-dihidro- o / benzo[l,4]di0ksin-5-karb0ksilik %ng ETI/o asit amit 16 2-[5-(4-Sülfamoil-fenil)-piridin-3- | N i1]-2,3-dihidr0-benzo[1,4]dioksin- g: / | : 5,10 5-karb0ksilik asit amit HYN o o"`NH2 17 O | N: 2-[5-((S)-1-Asetil-pirrolidin-3- ;3 iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidro- H EEG) Q benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit amit 18 2-[5-((R)-1-Asetil-pirrolidin-3- o | N: iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidr0- O benzo[1,4]di0ksin-5 -karboksilik go G asit amit ° 27“ 19 2-[5-(1-Aseti1-azetidin-3-iloksi)- ` N\ piridin-3-il]-2,3-dihidro- ° / o benzo[l,4]di0ksin-5-karb0ksi1ik go (Is asit amit HZN o OÄ 2-(5-Hidroksimetil-piridin-3-il)- N\ 2,3-dihidr0-benzo[1,4]di0ksin-5- go& karboksilik asit amit 0 OH H2N o 21 2-(5-Floro-4-meti1-piridIn-3-il)- N\ 2,3-dihidr0-benzo[1,4]di0ksin-5- (Dj/%2& karboksilik asit amit %10 H2N o 22 2-(5-DiHorometil-piridin-3-i1)-2,3- H2N o dihidro-benzo[ l ,4]di0ksin-5- karboksilik asit amit 2-(4-Metil-piridin-3-il)-2,3- dihidro-benzo[l ,4]di0ksin-5- karboksilik asit amit 2- {5-[(Siklopropankarbonil-metil- amino)-meti1]-piridin-3-il} -2,3- dihidro-benzo[l ,4]di0ksin-5- karboksilik asit amit 2-(5- Dimetilkarbamoilmetoksimeti1- piridin-3-il)-2,3-dihidro- benzo[1,4]di0ksin-5 -karboksilik asit amit 26 2-[5-( l -Hidroksi-siklobutil)-piridin -3-il]-2,3-dihidr0- benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit amit 2-[5-(1-Hidroksi-etil)-4-metil- piridin-3-il]-2,3-dihidro- benzo[1,4]di0ksin-5-karboksilik asit amit | \ F 2-(5-Triflorometil-piridin-3-il)- O / F 2,3-dihidr0-benzo[1,4]di0ksin-5- go F karboksilik asit metilamit x” 0 29 2-[5-[2-(Dimetilamin0)-2-0ks0- ` N\ etil]-3-piridi1]-2,3-dihidr0-1,4- 0 / benzodioksin-S-karboksamit g 0 T/ HZN o 2- {5-[2-(4,4-Diflor0-piperidin- 1 - 0 l N: il)-2-0ksoetil]-piridin-3-il}-2,3- dihidro-benzo[l ,4]di0ksin-5- HES?) 0 @TFF karboksilik asit amit 31 2-[5-(2-Okso-0ksazolidin-3- I N\ ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidr0- go / benzo[ l ,4]di0ksin-5-karboksilik 0 0 N a `ta 't HzN o *247 si m1 32 2-[5-(4-F10ro-tetrahidr0-piran-4- "k il)-piridin-3-i1]-2,3-dihidr0- 0% benzo[1,4] dioksin-S-karboksilik go o asit amit H2N 0 33 | N\ 2-[5-(l-Asetil-piperidin-4-i10ksi)- ° / o piridin-3-il]-2,3-dihidro- %0 Ö benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik H” 0 N asit metilamit 34 2-[5-(2-Okso-0ksazolidin-3- N\ ilmetil)-piridin-3-i1]-2,3-dihidr0- O çi / N benzo[1,4]di0ksin-5-karbonitril o YO ll :0 N 2-[5-(1-Metil-S-okso-pirrolidin-Z- N\ i1)-piridin-3-il]-2,3-dihidr0- o / benzo [ `l ,4] dioksin-S -karbonitril 0 /N O ll N 36 2-[5-(3-Okso-morfolin-4-i1meti1)- N\ piridin-3-il]-2,3-dihidro- ° / benzo[1,4]di0ksin-5-karbonitril ° ENIO H 0 N 37 2-(5-Metansülfonilmetil-piridin-3- N\ il)-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioksin- o / 5-karb0nitri1 0:5:0 0 | M N 3 8 2-[5-( l -Asetil-piperidin-4-iloksi)- I N\ piridin-3-il]-2,3-dihidro- ° / o ben20[1,4]di0ksin-5-karb0nitril u N Siklopropankarboksilik asit [5-(5- siyan0-2,3-dihidr0- benzo[1,4]dioksin-2-il)-piridin-3- ilmetil]-amit 4-[5-(5-Siyan0-2,3-dihidro- benzo[1,4]dioksin-2-il)-piridin-3- il]-benzensülf0namit 2-[5-(1,l-Diokso-llambdaö- [l,2]tiyazinan-Z-i1meti1)-piridin-3- il]-2,3 -dihidro-benzo[1,4]dioksin- -karb0nitri1 2-[5-(5-Siyan0-2,3-dihidr0- benzo[1,4]dioksin-2-il)-piridin-3- ilmetoksi]-N,N-dimetil-asetamit 2-[5-(2-M0rfolin-4-il-2-0kso-etil)- piridin-3-i1]-2,3-dihidro- benzo[1,4]di0ksin-5 -karbonitril 2-(5-Metansülfonilmetoksi-piridin- 3-il)-2,3-dihidr0- benzo[1,4]di0ksin-5-karb0nitril 45 2-(5-Etoksi-piridin-3-il)-2,3- 0 | N; J dihidro-benzo[l,4]di0ksin-5- @:0 o karboksilik asit amit o NH2 46 2-~{5-[(R)-(Tetrahidr0-furan-3- N\ il)0ksi]-piridin-3-i1}-2,3-dihidr0- 0 l / benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik %0 &S asit amit o NH2 o 47 2-[5-(Tetrahidro-piran-4-i10ksi)- 0 | N: û piridin-3-i1]-2,3-dihidro- o ben20[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik EE: asit amit 48 2-[5 -( l -Izobütiril-piperidin-4- oj/û iloksi)-piridin-3-i1]-2,3-dihidro- o ben20[1,4 ]dioksin-5-karb0ksilik %0 Ç asit amit 2 o& 49 2-[5-(2,2,2-Trif10r0-l-hidroksi- 0 i“ | F etil)-piridin-3-i1]-2,3-dihidr0- go OHFF benzo[1,4 ]dioksin-5-karb0ksilik o Ni-i2 asit amit 50 N\ 2-[5-(4-Hidroksi-tetrahidro-piran- 4-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidr0- benzo[ l ,4] dioksin-S -karbonitril 2-(5-Floro-piridin-3-il)-2,3- dihidro-benzo[ l ,4]di0ksin-5- karboksilik asit amit 2-(7-Hidr0ksi-6,7-dihidr0-5H- [2]pirindin-4-i1)-2,3-dihidro- ben20[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit amit N-[5-(5-Siyan0-2,3-dihidr0- benzo[1,4]dioksin-2-i1)-piridin-3- ilmetil]-2,2,2-trif10r0-asetamit Etansülfonik asit [5-(5-siyan0-2,3- dihidro-ben20[1,4 ]dioksin-2-il)- piridin-3-ilmetil]-amit 2- {5-[2-((R)-3-Hidroksi-pirrolidin- 1-il)-2-0kso-etil]-piridin-3 -il}-2,3- dihidro-benzo[ l ,4]di0ksin-5- karbonitril 2-[5-f10r0-4-((S)-1-Hidroksi-etil)- piridin-3-il]-2,3 -dihidrobenzo[1,4] dioksin-S-karboksilik asit amit 57 2-[5-Floro-4-((R)-1-hidr0ksi-etil)- N\ piridin-3-i1]-2,3 -dihidrobenzo[ l ,4] ` / F dioksin-S-karboksilik asit amit g HO H2N o 58 2-[5-F10r0-4-(1-hidroksi-l-metil- N\ etil)-piridin-3-i1]-2,3-dihidr0- l / i: benzo[l,4 ]dioksin-5-karb0ksi1ik s: HO asit amit HZN o 59 2-(5-Metil-piridin-3-i1)-2,3- N\ dihidro-benzo[1,4]di0ksin-5- ç: i / karboksilik asit amit H2N o 60 | N\ 2-[5-(Siklopr0pil- o / etansülfonilamino-metil)-piridin-3- %0 HES? i1]-benzo[l,4]di0ksin-5- Hz” 0 karboksilik asit amit 61 2-(5-Siyan0-4-metil-piridin-3-il)- ` N\ 2,3-dihidr0-benzo[1,4]di0ksin-5- go / \\N karboksilik asit amit o HZN o 62 N\ 2-(5- {[Imin0(metil)0kso-Ä6- / &MH sülfanil]metil}piridin-3-il)-2,3- o'/S\ dihidro-l ,4-benzodioksin-5- karbonitril Bir uygulamada, bulus, yukaridaki Tablo l”de gösterilen 1-62 arasindaki bilesiklerin ve bunlarin farmakolojik olarak kabul edilen tuzlarinin ve stereoziomerlerinin olusturdugu gruptan seçilen bir bilesik ile ilgilidir.
Bir uygulamada, bulus, yukaridaki Tablo l,de gösterilen 1,5,12, 29,37,43,56, 61 ve 62 bilesikleriyle ve bunlarin farmakolojik olarak kabul edilen tuzlariyla ve stereoizomerleriyle ilgilidir.
Spesifik olarak belirtilmedigi sürece, spesifikasyon ve ekli istemler boyunca, belirli bir kimyasal Formül veya isim, totomerlerin ve tüm stereo, optik ve geometrik izomerlerinin (örn. enansiyomerler, diastereomerler, E/Z izomerleri Vb.) ve bunlarin rasematlarinin yani sira ayri enansiyomerlerin farkli oranlarinda karisimlari, diastereomerlerin karisimlarini veya önceki formlarin herhangi birinin, bu izomerlerin ve enansiyomerlerin var oldugu karisimlarini ve ayrica bunlarin farmakolojik olarak kabul edilen tuzlarini ve örnegin serbest bilesiklerine solvatlari veya bilesigin bir tuzunun solvati dahil olmak üzere hidratlar gibi bunlarin solvatlarini kapsayacaktir.
Formül (I)°in bilesiklerinin bazilari birden fazla totomerik formda var olabilir. Bulus, tüm bu tip totomerlerin kullanilmasi için yöntemleri içermektedir.
Bulusun bilesikleri ayrica, bunlarin izotopik olarak-etiketli formlarini da içermektedir. Mevcut bulusun bir kombinasyonunun bir aktif maddesinin izotopik olarak-etiketli bir formu, söz konusu aktif maddenin bir ya da daha fazla atomunun, çogunlukla dogada bulunan söz konusu atomun atomik kütlesinden veya kütle numarasindan farkli bir atomik kütleye veya kütle numarasina sahip bir atom veya atomlarla degistirilmis olmasi haricinde söz konusu aktif maddeye özdestir. Piyasada kolayca bulunabilen ve mevcut bulusun bir kombinasyonunun bir aktif maddesinin içine iyi bilinen prosedürlere uygun olarak katilabilen izotoplarin örneklerine, hidrojen, karbon, nitrojen, oksijen, fosfor, flor ve klorun örnekleri, örn., sirasiyla, 2H, 3H, ”C, ”Ç, ”N, '80, [70, 3'P, 32P, 35s, '8F, ve 36(:1 dahildir. Mevcut bulusun bir kombinasyonunun, yukarida-belirtilen izotoplarin ve/veya diger atomlarin diger izotoplarinin birini ya da daha fazlasini ihtiva eden bir aktif maddesinden veya bunun farmakolojik olarak kabul edilen tuzundan biri, mevcut bulusun kapsami dahilinde olarak düsünülmektedir.
Bulus, formül (I)”in bilesiklerinin farmakolojik olarak kabul edilen türevlerini içerir. “Farmakolojik olarak kabul edilen bir türev”, bir hastaya verilmesi üzerinde, bulus için faydali bir bilesigi veya bunun farmakolojik olarak aktif bir metabolitini ya da farmakolojik olarak aktif kalintisini (dogrudan veya dolayli olarak) saglayabilen herhangi bir farmakolojik olarak kabul edilen tuzu veya esteri ya da herhangi bir diger bilesigi ifade etmektedir. Farmakolojik olarak aktif bir metabolit, bulusun, enzimatik veya kimyasal olarak metabolize edilebilen herhangi bir bilesigi anlamina geliyor olarak anlasilacaktir.
Buna, örnegin, formül (I),in hidroksillenmis veya oksitlenmis türev bilesikleri dahildir.
Burada kullanildigi sekliyle, “farmakolojik olarak kabul edilen tuzlar”, açiklanan bilesiklerin, ana bilesigin bunun asit veya baz tuzlari tarafindan modifiye edildigi türevlerini ifade etmektedir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin örnekleri aminler gibi bazik kalintilarin mineral veya organik asit tuzlarini; karboksilik asitler gibi asidik kalintilarin alkali veya organik tuzlarini içerir. Örnegin, bu tuzlara, asetatlar, askorbatlar, benzensülfonatlar, benzoatlar, besilatlar, bikarbonatlar, bitartratlar, bromürler/hidrobromürler, edetatlar, kamsilatlar, karbonatlar, klorürler/hidroklorürler, sitratlar, edisilatlar, etan disülfonatlar, estolatlar esilatlar, fumaratlar, gluseptatlar, glukonatlar, glutamatlar, glikolatlar, glikollilarsnilatlar, heksilresorsinatlar, hidrabaminler, hidroksimaleatlar, hidroksinaftoatlar, iyodürler, izotiyonatlar, laktatlar, laktobiyonatlar, malatlar, maleatlar, mandelatlar, metansülfonatlar, metilbromürler, metilnitratlar, metilsülfatlar, mukatlar, napsilatlar, nitratlar, oksalatlar, pamoatlar, pantotenatlar, fenilasetatlar, fosfatlar/difosfatlar, poligalakturonatlar, propionatlar, salisilatlar, stearatlar, subasetatlar, süksinatlar, sülfamitler, sülfatlar, tannatlar, tartratlar, teoklatlar, tolüensülfonatlar, trietiyodürler, amonyum, benzatinler, kloroprokainler, kolinler, dietanolaminler, etilendiaminler, megluminler ve prokainler dahildir. Baska farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar alüminyum, kalsiyum, lityum, magnezyum, potasyum, sodyum, çinko gibi metallerin katyonlariyla olusturulabilir (ayrica bakiniz Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ve ark., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Mevcut bulusun farmakolojik olarak kabul edilen tuzlari, bir bazik veya asidik kisim ihtiva eden ana bilesenden konvansiyonel kimyasal yöntemlerle sentezlenebilir. Genel olarak, bu tuzlar bu bilesiklerin serbest asit veya baz formlarinin, uygun bazin veya asidin yeterli bir miktariyla suda veya eter, etil asetat, etanol, izopropanol veya asetonitril ya da bunlarin bir karisimi gibi organik bir seyreltici içinde tepkimeye sokulmasiyla hazirlanabilir.
Yukarida belirtilenlerden farkli asitlerin, örnegin, mevcut bulusun bilesiklerini saIlastirmak veya izole etmek için faydali tuzlari da (Örn. trifloro asetat tuzlari) bulusun bir parçasini olusturmaktadir.
Bulusun bilesikleri sadece, teknikte uzman kisilerce anlasilacagi üzere “kimyasal olarak stabil” olduklari düsünülenlerdir. Örnegin, peroksitler veya “sallantili bir degerlige, sahip olabilen bir bilesik veya bir “karbaniyon”, bulusa ait burada açiklanan yöntemler tarafindan ele alinan bilesikler degildir.
Bu basvuruda yukarida açiklanan tüm bilesikler için, isimlendirmenin yapiyla çeliskili olmasi durumunda, bilesigin yapi tarafindan tanimlandigi anlasilacaktir.
Bu spesifikasyonda burada kullanilan tüm terimler, aksi belirtilmedigi sürece, teknikte bilinen olagan anlaminda anlasilacaktir. Örnegin, “C1_ 4a1kil”, metil, etil, n-propil, l-metiletil (izopropil), n-bütil veya t-bütil gibi 1-4 karbon ihtiva eden bir doymus alifatik hidrokarbon tek degerli radikaldir; “CM alkoksi”, metoksi, etoksi, propoksi, bütoksi gibi bir terminal oksijeni olan bir C1_4 alkildir. Tüm alkil, alkenil ve alkinil gruplari, yapisal olarak uygun oldugu yerlerde ve aksi belirtilmedigi sürece dalli veya dallanmamis, siklize veya siklize olmamis olarak anlasilacaktir. Diger daha spesifik tanimlar asagidaki gibidir: n,nin 2 ile n arasinda bir tamsayi oldugu “Gm-alkil” terimi, ya tek basina ya da bir baska radikalle kombinasyon halinde, 1 ila n adet C atomuna sahip bir asiklik, doymus, dallanmis veya dogrusal hidrokarbon radikalini belirtir. Örnegin Ci_5-alkil terimi H3C-, H3C- CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C- CHz-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2- GHZ-CH?, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C- CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C- CH(CH3)-CH(CH3)- ve H3C-CH2-CH(CH2CH3)- radikallerini kapsar. n,nin 1 ile n arasinda bir tamsayi oldugu ““C1_n-alkilen” terimi, ya tek basina ya da bir baska radikalle kombinasyon halinde, 1 ila n arasinda karbon atomuna sahip bir asiklik, dogru veya dalli Zincirli iki degerli alkil radikalini simgelemektedir. Örnegin C1_4-alkilen terimi -(CH2)-, - (CHz-CH2)-› ' (CH(CH3))'› '(CHz-CHz-CH2)3 -(C(CH3)2)-, ' (CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2- CHz-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2- CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)- CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, - (CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- ve - C(CH3)(CH2CH3)-,ü içerir. n,nin 4 ile n arasinda bir tamsayi oldugu “C3_n-sikloalkil” terimi, ya tek basina ya da bir baska radikalle kombinasyon halinde, 3 ila 11 arasinda C atomuna sahip bir siklik, doymus, dallanmamis hidrokarbon radikalini simgelemektedir. Örnegin, C3_7-sikloalkil terimi, siklopropili, siklobütili, siklopentili, sikloheksili ve sikloheptili içerir.
Burada kullanildigi sekliyle “heteroatom” terimi, 0, N, S ve P gibi karbondan farkli atomlar anlamina geliyor olarak anlasilacaktir.
Tüm alkil gruplarinda veya karbon zincirlerinde bir veya daha fazla karbon atomunun yerini istege bagli olarak 0, S veya N heteroatomlari alabilir; N”nin sübstitüe edilmedigi durumda bunun NH oldugu anlasilacaktir, ayrica heteroatomlarin terminal karbon atomlarinin veya dallanmis veya dallanmamis bir karbon zincirindeki internal karbon atomlarinin yerini alabilecegi anlasilaeaktir. Bu tür gruplar burada yukarida tarif edildigi gibi, sonuçta bunlarla sinirli olmaksizin alkoksikarbonil, açil, amido ve tiyokso gibi tanimlar elde edilecek sekilde okso gruplari ile sübstitüe edilebilir.
Burada kullanildigi sekliyle “aril” terimi, ya tek basina ya da bir baska radikaller kombinasyon halinde, 6 karbon atomu ihtiva eden, ayrica aromatik, doymus veya doymamis olabilen ikinci bir 5- ya da 6-üyeli karboksilik grubuna kaynastirilabilen bir karbosiklik aromatik monosiklik grubunu simgelemektedir. Arile, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, fenil, indanil, indenil, naftil, antrasenil, fenantrenil, tetrahidronaftil ve dihidronaftil dahildir.
“Heteroaril” terimi, halkalarin en az birinin aromatik oldugu bir aromatik 5 ila 6-üyeli monosiklik heteroaril veya bir aromatik 7 ila ll-üyeli heteroaril bisiklik halka anlamina gelmekte olup, burada heteroaril halka, N, O ve S gibi 1-4 heteroatom ihtiva eder. 5 ila 6- üyeli monosiklik heteroaril halkalarinin sinirlayici-olmayan örneklerine, furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, pirazolil, pirolil, imidazolil, tetrazolil, triazolil, tiyenil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil ve purinil dahildir. 7 ila ll-üyeli heteroaril bisiklik heteroaril halkalarin sinirlayici- olmayan örneklerine, benzimidazolil, kuinolinil, dihidr0-2H- kuinolinil, tetrahidrokuinolinil, izokuinolinil, kuinazolinil, indazolil, tieno[2,3-d]pirimidinil, indolil, izoindolil, benzofüranil, dihidrobenzofüranil, benzopiranil, benzodioksolil, benzoksazolil ve benzotiyazolil dahildir.
“Heterosiklil” terimi, bir stabil aromatik olmayan 4-8 üyeli monosiklik heterosiklik radikal veya bir stabil aromatik olmayan 6 ila ll-üyeli kaynastirilmis bisiklik, köprülü bisiklik veya spirosiklik heterosiklik radikal anlamina gelmektedir. 5 ila ll-üyeli heterosikl karbon atomlarindan ve nitroj en, oksijen ve sülfurden seçilen bir ya da daha fazla, tercihen bir ila dört arasinda heteroatomdan olusur.
Heterosikl ya doymus ya da kismen doymamis olabilir. Aromatik olmayan 4-8 üyeli monosiklik heterosiklik radikallerin sinirlayici- olmayan örneklerine tetrahidrofüranil, azetidinil, pirolidinil, piranil, tetrahidropiranil, dioksanil, tiyomorfolinil, 1,1 -diokso- 1 %6- tiyomorfolinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil ve azepinil dahildir.
Aromatik olmayan 6 ila ll-üyeli kaynastirilmis bisiklik radikallerin sinirlayici-olmayan örneklerine oktahidroindolil, oktahidrobenzofüranil ve oktahidrobenzotiofenil dahildir. Aromatik olmayan 6 ila ll-üyeli köprülü bisiklik radikallerin örneklerine 2- azabisiklo[2.2.l]heptani1, 3 -azabisiklo[3.1.0]heksanil ve 3- azabisiklo[3.2.l]oktanil dahildir. Aromatik olmayan 6 ila 11 üyeli spirosiklik heterosiklik radikallerin örneklerine 7-aza- spiro[3,3]heptanil, 7-spiro[3,4]oktanil ve 7-aza-spiro[3,4]oktanil dahildir. “Heterosiklil” terimi tüm olasi izomerik formlari içerir ya da içerme amaçlidir.
Mevcut spesifikasyonda kullanildigi sekliyle “halojen” terimi, brom, klor, flor veya iyot anlamina geliyor olarak anlasilacaktir. “Halojenli”, “kismen veya tamamen halojenli”, kismen veya tamamen florludur; “bir ya da daha fazla halojen atomuyla ikameli” terimi örnegin, bir ya da daha fazla karbon atomu üzerindeki mono, di veya tri halo türevlerini içerir. Alkil için sinirlayici olmayan örnekler -CHZCHFZ, - CF3 Vb. olabilir.
Burada tarif edilen her bir alkil, sikloalkil, heterosikl, aril veya heteroaril veya bunlarin analoglari, opsiyonel olarak kismen veya tamamen halojenli olarak anlasilacaktir.
Burada kullanildigi sekliyle, “nitrojen” veya N ve “sülfür” veya S, nitroj en ve sülûirün herhangi bir oksitlenmis formunu ve herhangi bir temel nitrojenin dördüncüllenmis formunu içerir. Örnegin, bir -S-CH, alkil radikali için, aksi belirtilmedigi sürece, bu -S(O)-Ci_6 alkil ve - S(O)2-C1_6 alkili içeriyor olarak anlasilacaktir, benzer sekilde, -S-Ra, R.,i fenil oldugunda ve m7nin 0, 1 veya 2 oldugu fenil-S(O)m olarak temsil edilebilir.
GENEL SENTEZ YÖNTEMLERI Bulusun bilesikleri asagida sunulan yöntemler ve örneklerle ve teknikte normal uzmanliga sahip kisilerce bilinen yöntemlerle hazirlanabilir. Burada tarif edilen yöntemler bir örnekleme ve ana konusunun, korumasi talep edilen bilesiklerin ve örneklerin kapsamini kisitlamadan bu bulusun uygulanmasi amaçlidir. Optimum tepkime kosullari ve tepkime süreleri, kullanilan belirli tepkenlere bagli olarak degisebilir. Aksi belirtilmedigi sürece, çözücüler, sicakliklar, basinçlar ve diger tepkime kosullari teknikte uzman bir kisi tarafindan kolayca seçilebilir. Spesifik prosedürler asagida saglanmaktadir. Asagidaki sentezlerde kullanilan ara maddeler ya piyasada bulunmaktadir ya da teknikte uzman kisilerce bilinen yöntemlerle kolayca hazirlanabilir.
Tepkime ilerleyisi, ince tabaka kromatografi (TLC) veya yüksek basinçli sivi kromatografî-kütle spektrumu (HPLC-MS) gibi konvansiyonel yöntemlerle izlenebilir. Ara maddeler ve ürünler, kolon kromatografi, HPLC, hazirlayici TLC veya yeniden kristallendirrne dahil olmak üzere teknikte bilinen yöntemlerle saflastirilabilir.
Formül (1)”in bilesikleri Sema l”de resmedildigi sekilde hazirlanabilir.
Sema 1 boronat U ^ i Suzuki reaksiyonu olusumu r › b 7 aminoliz . . hidrojenasyon Sema l”de resmedildigi üzere, uygun bir heteroaromatik bromür, örnegin bis(pinakolat0)dib0ron gibi bir diboronil ester ile paladyumla katalize edilen birlestirme reaksiyonu araciligiyla boronat ester IPye dönüstürülebilir. Vinil bromür III (Ara madde 1) ile Suzuki reaksiyonu IV,ü verir. Ester IV7ün aminolizi amit V7i verir. Karbon üzerindeki paladyum üzerinde hidrojenleme formül l (R1=CONI-l2) ile gösterilen istenen bilesigi verir.
Formül (I),in bilesikleri Sema 2,de resmedildigi sekilde hazirlanabilir.
Sema 2 boronat olusumu ' Suzuki reaksiyonu p hidroienasyon aminoliZ F ' - Sema 2”de resmedildigi üzere, formül I ile gösterilen bilesikler bilesik IV,ün hidrojenlenmesi ve ardindan Fi vermek üzere gerçeklestirilen aminoliz ile de hazirlanabilir.
Formül (I)”in bilesikleri Sema 3”te resmedildigi sekilde hazirlanabilir.
Sema 3 boronat olusumu i.
Suzuki reaksiyonu hidrojenasyon Sema 3'de resmedildigi üzere, uygun bir heteroaromatik bromür, örnegin bis(pinakolat0)dib0ron gibi bir diboronil ester ile paladyumla katalize edilen birlestirme reaksiyonu araciligiyla boronat ester H”ye dönüstürülebilir. Vinil bromür VII (Ara madde 2) ile Suzuki reaksiyonu VIII°i verir. Karbon üzerindeki paladyum üzerinde hidrojenleme formül I (R1=CONH2) ile gösterilen istenen bilesigi verir.
Formül I Rl=-CN ile gösterilen bilesikler, Sema 4°te gösterilen sekilde triIloroasetik anhidrit gibi uygun bir susuzlastirma reaktifi ile, bir bazin varliginda reaksiyona sokularak formül 1 R1=-CONH2 ile gösterilen bilesiklerden hazirlanabilir.
Sema 4 trifloroasetik anhidrit piridin SENTEZ ÖRNEKLERI Ara Maddelerin Sentezi Ara Madde 1: 2-Br0m0-benzol1,41di0ksin-5-karb0ksilik asit metil ester OBr I 0 0? Adim A: 2,3-Dihidr0-benzo[l,4]di0ksin-5-karboksilik asidin (49,7 g, 275,6 mmol) 1000 ml MeOH içerisindeki bir süspansiyonuna damla damla asetil klorür (40,0 ml, 560,5 mmol) ilave edilir. Ekleme islemi tamamlandiginda, reaksiyon oda sicakliginda 18 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi daha sonra vakum altinda konsantre edilir ve kalinti EtOAc içerisinde çözülür ve doygun NaHCO3 ile yikanir. Sulu faz ayrilir ve EtOAC ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik tabakalar tuzlu su ile yikanir, NaZSO4 altinda kurutulur, filtre edilir ve 50,7 g 2,3-dihidr0-benzo[l,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit metil ester vermek üzere konsantre edilir.
Adim B: 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-karboksilik asit metil esterin (50,7 g, 261,1 mmol) karbon tetraklorür (300 ml) içindeki bir karisimina 2,2'-azobis(izobütironitril) (125 mg, 0,7 mmol) ve N- bromosoksinimit (90,0 g, 505,7 mmol) ilave edilir. Reaksiyon karisimi 60 W lamba (alüminyum folyo ile örtülü) kullanilarak 24 saat süreyle geri akista tutulur. Bu sürenin ardindan 100,0 g (561,8 mmol) N- bromosüksinimit, 175 mg (1,1 mmol) 2,2'-azobis(izobütironitril) ve '100 m1 karbon tetraklorür daha ilave edilir. Reaksiyon karisim ayni kosullarda 24 saat daha karistirilir. Bu sürenin ardindan 40,0 g (224,7 mmol) N-bromosüksinimit ve 100 mg (0,6 mmol) 2,2`- azobis(izobütironitril) daha ilave edilir. Reaksiyon ayni kosullarda 72 saat daha karistirilir. ve ardindan reaksiyonun tamamlandigi görülür.
Reaksiyon karisimina 1 L eter ilave edilir. Sonuçta elde edilen kati filtre edilerek ayrilir ve eter ile yikanir. Birlestirilen organik tabakalar konsantre edilir ve ham kati %20 EtOAc/heptan içinde çözülür ve %20 EtOAc/heptan ile elüe edilerek bir silika jel tampon (500 g) ile saflastirilir. Ürün fraksiyonlari toplanir ve 86,5 g 2,3-dibromo-2,3- dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester verecek sekilde konsantre edilir.
Adim C: 2,3-Dibrom0-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-karboksi1ik asit metil esterin (22,7 g, 64,5 mmol) 200 ml MeOH içindeki bir süpansiyonu 50°C”ye isitilir ve 500 ml sodyum metoksit (0,5 M, metanolde, 250 mmol) isitilir. Reaksiyon karisimi, daha sonra, 65°C sicakliga kadar isitilir ve 2 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi silika jel ile muamele edilir ve konsantre edilir. Kuru kalinti silika jel flas kolon kromatografisiyle, %0-15 EtOAc/heptan ile elüe edilerek basliktaki bilesikten 2,6 g vermek üzere saflastirilir.
Ara Madde 2: 2-br0m0-benzo[1.4Idi0ksin-5-karb0ksilik asit amit O Br Ç I l 0 o NH2 rnl,lik bir reaksiyon kabina 2-bromo-benzo[1,4]dioksin-5- karboksilik asit metil ester (1,2 g, 4,4 mmol) ve metanol (13,0 ml, 88,5 mmol) içinde 7 N amonyak solüsyonu yüklenir. Kabin kapagi kapatilir ve 75 Clde 18 saat süreyle isitilir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra karisim kuruluga kadar konsantre edilir. Kalan kati MeOH (10 ml) ile seyreltilir ve sonikasyon uygulanir. Filtrasyon sonucunda 1,00 g 2-br0mo-benzo[l,4]dioksin-5-karboksilik asit amit elde edilir.
Ara Madde 3: 2-br0m0-benz0I1,4]dioksin-S-karboksilik asit metilamit O Br I 0 O [TIH Basliktaki bilesik Ara Madde 2,ye benzer sekilde, amonyak yerine metilamin kullanilarak hazirlanir.
Ara Madde 4: 3-br0m0-5-110r0-4-metil-piridin m1 THF içindeki bir diizopropilamin solüsyonu (1,9 m1, 13,7 mmol) O°C°ye sogutulur ve n-bütillityum (6,7 ml, 13,6 mmol) ile muamele edilir. Karisim 0°C3de 15 dakika sürele karistirilir ve ardindan -78°C°ye sogutulur. 20 ml THF içinde solüsyon olarak 3- bromo-S-Horopiridin (2,0 g, 11,4 mmol) damla damla ilave edilir. Bu karisim, 45 dakika süreyle -78°C”de karistirilir. Ayri bir 20 m1 THF içinde iyodometan solüsyonu (2,1 m1, 34,1 mmol) -78°C°ye sogutulur.
Anyon solüsyonu daha sonra iyodometan solüsyonu içerisine kanüle edilir. Transfer tamamlandiktan sonra karisim -78°C,de 30 dakika süreyle karistirilir. Sogutma banyosu çikartilir ve karisim 30 dakika süreyle karistirilir ve ardindan doygun NH4C1 solüsyonuyla söndürülür. Karisim EtOAc ve su ile seyreltilir. Organik tabaka tuzlu suyla yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Kalinti silika jel flas kolon kromatografisiyle %0-10 EtOAc/heptan ile elüe edilerek saflastirilir ve basliktaki bilesikten 1,4 g verir.
Ara Madde 5: 3-br0m0-5-dillor0metil-piridin / Br -Bromo-3-formilpiridinin (1,5 g, 8,1 mmol) 15,00 ml DCM içindeki bir solüsyonu - 78°C,ye sogutulur ve ardindan dietilaminosülfür triflorür (5,3 ml, 40,3 mmol) ile damla damla muamele edilir.
Solüsyon bir gece süreyle oda sicakligina kadar ilimaya birakilir.
Reaksiyon karisimi, karistirilan bir soguk seyreltik NH4OH solüsyonuna damla damla ilave edilir ve daha fazla DCM ile seyreltilir. Organik tabaka ayrilir ve sulu tabaka DCM ile ekstrakte edilir. Organik tabakalar kombine edilir ve tuzlu suyla yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Kalinti silika jel flas kolon kromatografisiyle %0-30 EtOAc/heptan ile elüe edilerek saflastirilir ve basliktaki bilesikten 1,1 g verir.
Ara Madde 6 : 3-[(5-br0m0-3-piridil)metil]oksazolidin-Z-on l \ Br& N oîj Adim A: (5-Bromo-3-piridil)metanolün (7,0 g, 37,2 mmol) 10 ml DCM içindeki bir solüsyonu O°C3ye sogutulur. Trifenilfosfin (9,8 g, 37,2 mmol) ilave edilir ve ardindan, reaksiyon ekzotermik oldugundan yavas yavas karbon tetrabromür (18,5 g, 55,8 mmol) ilave edilir.
Karisim, 0°C”de 3 saat süreyle karistirilir. Reaksiyonun tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon karisim silika jel ile absorbe edilir ve silika flas kolon kromatografisi ile saflastirilarak 7,5 g 3- bromo-5-(br0mometil)piridin verir.
Adim B: 2-Oksazolidon (0,6 g, 7,2 mmol) 20 ml DMF içinde çözülür ve 0°C,ye sogutulur. %60 sodyum hidrür (0,29 g, 7,2 mmol) ilave edilir. Baloncuk olusumu gözlemlenir. Karisim, 5 dakika süreyle karistirilir. 15 m1 DMF içindeki bir solüsyon olarak 3-br0mo-5- (bromometil)piridin (1,2 g, 4,8 mmol) yavas yavas ilave edilir.
Reaksiyon karisimi, 16 saat süreyle oda sicakligina kadar ilimaya birakilir. Reaksiyon 10 m1 su ile söndürülür. Karisim diyatome topraktan filtre edilir ve EtOAc (50 ml) ile yikanir. EtOAc tabakasi konsantre edilir. Ham ürün silika jel flas kolon kromatografisinde 41 DCM içinde %0-10 MeOH ile elüe edilerek basliktaki bilesikten 0,9 g verir.
Asagidaki ara maddeler Ara madde 6 için olan prosedüre göre, uygun ticari olarak mevcut reaktifler ikame edilere sentezlenir.
Ara Yapi Adi madde 7 1-(5-Br0m0-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-2- ` Nx on / 8 4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil- | N\ [1,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-3- Br / N o ilmeti1]-m0rfolin-3-0n [of 9 2-( 5-Br0m0-piridin-3-ilmetil)-[ 1 ,2]tiyazinan | N\ 1,1-di0ksit Br / 3,5-Dibr0mopiridin (1,0 g, 4,2 mmol), (4- aminosülfonil)benzenb0r0nik asit (0,8 g, 4,2 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrosendikloropaladyum(II) DCM kompleksi (172 mg, 0,211 mmol), 20 ml 1,4-dioksan ve 2,0 M sodyum karbonat solüsyonu (4,2 ml, 8,4 mmol) bir basinçli kapta birlestirilir. Kap argon ile yikanir, kapatilir ve 120°C°de 2 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi EtOAc/su ile seyreltilir. Karisim diyatome topraktan filtre edilir ve tabakalar ayrilir. Organik tabaka tuzlu suyla yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Kalinti silika jel flas kolon kromatografisiyle %50-100 EtOAc/Heptan ile elüe edilerek saflastirilir ve basliktaki bilesikten 0,6 g verir.
Ara Madde 11: 1-[(S)-3-(5-br0m0-piridin-3-iloksi)-pirr01idin-l-il]- etanon N | \ Br / Q (3% O 0°C”ye sogutulan 100 m1 THF içinde trifenilfosfinin (28,9 g, 110 mmol) karistirilan bir solüsyonuna, 50 m1 THF içinde solüsyon olarak diizopropil azodikarboksilat (20,9 g, 103 mmol) ve 5-bromo-piridin-3- 01 (12,0 g, 69 mmol) ilave edilir. 50 ml THF içinde solüsyon olarak 1- ((R)-3-hidroksi-siklopentil)-etanon (8,8 g, 69 mmol) yavas yavas ilave edilir. Reaksiyon oda sicakliginda 3 saat süreyle karistirilir. Karisim suyla söndürülür ve EtOAc ile ekstrakte edilir (2 x 200 ml).
Birlestirilen organik tabakalar azaltilmis basinç altinda konsantre edilir. Ham ürün silika jel flas kromatografi ile saflastirilir ve basliktaki bilesikten 6,5 g vermek üzere dietil eter ile yikanir. 43 Asagidaki ara maddeler Ara madde 10 için olan prosedüre göre, uygun ticari olarak mevcut reaktifler ikame edilerek sentezlenir.
Ara Yapi Adi madde 12 l-[(R)-3-(5-bromo-piridin-3-iloksi)- | N\ pirrolidin-l-il]-etan0n Br / O 6: b" o 13 1-[3-(5-Bromo-piridin-3-i10ksi)-azetidin- | "k 1-i1]-etan0n Br / Ã N O& 14 l-[4-(5-Bromo-piridin-3-iloksi)-piperidin- | N\ 1-il]-etan0n Br / o & OÄ Ara Madde 15: 3-brom0-5-metansülf0nilmetil-piridin N w` '9 Br / 8\ Adim A: (5-Bromo-piridin-3-il)-metan01 (5,0 g, 26,6 mmol) ve trifenilfosfinin (8,4 g, 31,9 mmol) 130 ml DCM içindeki sogutulmus (OOC) bir solüsyonuna karbon tetrabromür (13,2 g, 39,9 mmol) ilave edilir. Elde edilen karisim, O°C7de 10 dakika süreyle karistirilir.
Karisim konsantre edilir ve silika j el flas kromatografiyle heptan içinde %0-40 EtOAc ile elüe edilerek saIlastirilir ve 6,1 g 3-brom0-5- bromometil-piridin verir.
Adim B: 3-Br0m0-5-bromometil-piridin (100 mg, 0,4 mmol), sodyum metansülfinat (122 mg, 1,2 mmol) ve 1 ml DMF bir reaksiyon Viyalinde birlestirilir. Viyalin kapagi kapatilir ve reaksiyon 65°C”de bir isitici blok içinde 1 saat süreyle karistirilir. Karisim oda sicakligina sogutulur, EtOAc (30 ml) ile seyreltilir, su (3 x 15 ml) ve tuzlu su ile yikanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Ham ürün silika jel Ilas kromatografisinde heptan içinde %0- 100 EtOAc ile elüe edilerek basliktaki bilesikten 70 mg verir.
Ara Madde 16: 1-[(R)-3-(5-br0m0-piridin-3-iloksi)-piperidin-l-ill- etanon Adim A: PPh3°ün (1,2 g, 4,5 mmol) 50 ml THF içindeki sogutulmus (OOC) bir solüsyonuna diizopropil azodikarboksilat (0,81 ml, 4,1 mmol) damla damla ilave edilir. O°C°de 15 dakika süreyle karistirildiktan sonra, 5-br0m0-piridin-3-01 (441 mg, 2,5 mmol) ve (S)-3-hidroksi-piperidin-1-karb0ksilik asit tert-bütil ester (500 mg, 2,5 mmol) ilave edilir ve karisim isitilir ve oda sicakliginda 16 saat süreyle karistirilir. Karisim konsantre edilir ve silika jel Ilas kolon kromatografisi ile saflastirilarak 596 mg (R)-3-(5-br0m0-piridin-3- iloksi)-piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester verir.
Adim B: 5 m1 MeOH içindeki bir (R)-3-(5-br0mo-piridin-3-iloksi)- piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (596 mg, 1,7 mmol) solüsyonu ve 1,4-dioksan (1,5 ml) içindeki 4 N HC] solüsyonu oda sicakliginda 16 saat süreyle karistirilir. Karisim 525 mg hidroklorür tuzu olarak 3-bromo-5-((R)-piperidin-3-iloksi)-piridin verecek sekilde konsantre edilir.
Adim C: 3-Br0m0-5-((R)-piperidin-3-iloksi)-piridin hidroklorür tuzunun (525 mg, 1,8 mmol) 10 m1 DMF içindeki bir solüsyonuna asetil klorür (0,19 m1, 2,7 mmol) ve N,N-diizopropiletilamin (1,4 ml, 8,0 mmol) ilave edilir. Karisim, oda sicakliginda 16 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon H20 ve EtOAc arasinda dagitilir ve tabakalar ayrilir. Sulu tabaka EtOAc ile ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir, kurutulur ve konsantre edilir. Ham ürün silika jel flas kolon kromatografisi ile saflastirilarak basliktaki bilesikten 271 mg verir.
Ara Madde 17: metansülfonik asit 5-(tetrahidro-piran-4-il)- piridin-3-il ester Adim A: 5-Brom0-piridin-3-ol (15g, 86,2 mmol), 4-(4,4,5,5- tetrametil-[l,3,2]di0ksab0rolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran (27 g, 129,3 mmol), potasyum asetat (12,7 g, 129,3 mmol) ve Bis(difenilfosfino)ferr0sen]dikloropaladyum(II) (1,3 g, 1,7 mmol) 150 ml dioksan ve 30 m1 su içinde birlestirilir. Reaksiyon 16 saat süreyle geri akista tutulur. Reaksiyon kuruluga kadar konsantre edilir. Karisim HZO ve EtOAc arasinda dagitilir ve tabakalar ayrilir. Sulu tabaka EtOAc ile ekstrakte edilir ve birlestirilen organik tabakalar kurutulur ve konsantre edilir. Ham ürün silika jel flas kolon kromatografisi ile saflastirilarak 10,5 gram 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-3-ol verir.
Adim B: 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-3-olün (9,0 g, 50,8 mmol) bir litre MeOH içindeki solüsyonuna %10 Pd-C ilave edilir.
Süspansiyon vakum altinda degaze edilie ve hidrojenle pürj edilir.
Karisim 50 psi hidrojen altinda 50°C7de 5 saat süreyle karistirilir.
Reaksiyonun sonunda, karisim filtre edilir ve MeOH ile yikanir.
Filtrat konsantre edilir ve silika jel flas kolon kromatografisi ile saflastirilarak 9 gram 5-(tetrahidr0-piran-4-il)-piridin-3-ol verir.
Adim C: 5-(tetrahidr0-piran-4-il)-piridin-3-01 (500 mg, 2,8 mmol), DMAP (13 mg, 0,1 mmol) ve trietilaminin (0,78 m1, 5,6 mmol) 20 ml DCM içindeki solüsyonuna triflic anhidrür (0,47 ml, 2,8 mmol) damla damla ilave edilir. Reaksiyon oda sicakliginda bir gece süreyle karistirilmaya birakilir. Reaksiyon lN NaOH ile seyreltilir. Tabakalar ayrilir ve DCM tabakasi kuruluga kadar konsantre edilir. Kalinti silika jel Ilas kolon kromatografisiyle heptanlar içinde %5-50 EtOAc ile elüe edilerek saflastirilir ve basliktaki bilesikten 415 mg verir.
Ara Madde 18: 1-(5-br0m0-piridin-3-il)-sik10hekzan01 -20°C,de 6 ml THF içindeki 3,5-dibr0m0piridine (1,5 g, 6,3 mmol) 1,3 M i-PrMgCl_LiCl solüsyonu (4,7 ml, 6,1 mmol) bir porsiyonda ilave edilir. Karisim 30 dakika süreyle karismaya birakilir ve -10°C,ye isinir. Karisim -20°C”ye sogutulur ve siklohekzanon (0,79 ml, 7,6 mmol) ilave edilir. Reaksiyon 50 ml doygun sulu NH4C1 ile söndürülür ve 200 m1 EtOAc ile seyreltilir. Organik faz 2 x 100 ml HZO ve 1 x 100 ml tuzlu su ile yikanir. Organik faz MgSO4 ile kurutulur, süzülür ve konsantre edilir. Kalinti silika jel flas kolon kromatografisiyle %0-10 MeOH/CH2C12 ile elüe edilerek saflastirilir ve basliktaki bilesikten 560 mg verir.
Asagidaki ara maddeler Ara madde 18 için olan prosedüre göre, uygun ticari olarak mevcut reaktifler veya yukarida tarif edilen uygun ara maddeler ikame edilerek sentezlenir.
Ara Yapi Adi madde 19 1-(5-Br0m0-piridin-3-il)-sik10bütanol N | ` OH Br 4-(5-Bromo-piridin-3-il)-tetrahidr0piran- N \ 4-01 | OH Br / o Adim A: 3-Bromo-5-(pirrolidin-2-i1)piridin (400 mg, 1,8 mmol), 4 m1 glasiyel asetik asit ve 1 ml su bir reaksiyon viyaline eklenir. Brorn (0,8 m1) damla damla ilave edilir. Viyal kapatilir ve reaksiyon bir yag banyosunda 90°C'ye isitilir ve bu sicaklikta 3 saat süreyle karistirilmaya devam edilir. Karisim, oda sicakligina sogutulur.
Soguyan reaksiyon karisimina su (15 ml) ilave edilir ve karisim kati potasyum karbonat ile doyurulur. Karisim, EtOAc ile ekstrakte edilir (3 x 30 ml). Elde edilen organik tabakalar sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Kalinto silika jel flas kolon kromatografisiyle DCM içinde %0-6 MeOH ile elüe edilerek satlastirilir ve 0,65 g 3,3-dibromo-5-(5-bromo-piridin-3-il)-pirrolidin- 2-0n verir.
Adim B: Sodyum borohidrür (0,74 g, 19,6 mmol) 17 m1 etanol içinde süspanse edilir ve porsiyonlar halinde tellüryum metal tozu (1,25 g, 9,8 mmol) ilave edilir. Karisim geri akis altinda 15 dakika süreyle isitilir ve karisim açik mor renk alir. Karisim, oda sicakligina sogutulur. 5 m1 Etanol (0,65 g, 1,6 mmol) içinde çözünmüs 3,3- dibromo-S-(5-bromo-piridin-3-i1)-pirrolidin-2-on yavas yavas ilave edilir. Karisim, oda sicakliginda 72 saat süreyle karistirilir. Karisim diyatome t0praktan filtre edilir ve MeOH ile yikanir. F iltrat konsantre edilir. Sonuçta elde edilen ham ürün silika jel Ilas kolon kromatografisiyle, DCM içinde %0-6 MeOH ile elüe edilerek saflastirilir ve 290 mg 5-(5-bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-2-on verir.
Adim C: 5 ml THF içinde 5-(5-bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-2-on (202 mg, 0,84 mmol) solüsyonuna %60 NaH (50 mg, 1,3 mmol) ilave edilir. Karisim oda sicakliginda 5 dakika süreyle karistirilir ve ardindan metil iyodür (0,078 m1, 1,3 mmol) damla damla ilave edilir.
Karisim, oda sicakliginda 16 saat süreyle karistirilir. Karisim daha sonra konsantre edilir ve silika jel flas kolon kromatografisiyle saflastirilarak basliktaki bilesikten 157 mg verir. Enansiyomerler Kiral SFC (Chiralpak AD-H, %30 (l :1 Izopropanol+%0,5 TFA:hekzanlar):C02, 70 ml/dak, 140 bar, 25°C) kullanilarak ayrilir.
Ara Madde 22: 1-(5-Br0m0-4-metil-piridin-3-il)-etan01 / Br Sivi Nz/etanol banyosunda -100°C altina sogutulan 100 ml THF içindeki 3,5-dibromo-4-meti1-piridin (2,0 g, 8,0 mmol) solüsyonuna, hekzanlar solüsyonunda (3,2 ml, 8,0 mmol) 2,5 M n-bütillityum ilave edilir. Bu karisim 5 dakika süreyle karistirilir, ardindan saf asetaldehit (4,5 ml, 8,0 mmol) bir defada ilave edilir. Reaksiyon 30 dakika boyunca -78°C°ye isinmaya birakilir. Sicaklik banyoya kuru buz ilave edilerek - 78°C°de tutulur. Reaksiyon, -78°C'de 1 saat süreyle tutulur.
Reaksiyon -78°C°de doygun NH4Cl ile söndürülür. Reaksiyonun oda sicakligina isinmasi beklenir. Reaksiyon EtOAc ve su ile seyreltilir.
Organik tabaka kuruluga kadar konsantre edilir. Kalinti silika jel flas kolon kromatografisiyle, heptanlar içinde %20-100 EtOAc ile elüe edilerek saflastirilir ve basliktaki bilesikten 0,88 g verir. 2,5 g l-(5- brom0-4-meti1-piridin-3-il)-etanolün kiral SFC (LUX Cellulose-4, %12 (12121 MeOH:EtOH:IPA):C02, 70 ml/dak, 120 bar, 40°C) islemi 0,98 g enansiyomer A ve 0,98 g enansiyomer B verir.
Ara Madde 23: 3-bromo-S-metansülfonilmetoksi-piridin N U Br / 045,/ 0 0 Adim A: 5 ml DMF içinde 5-br0mo-piridin-3-ol (500 mg, 2,9 mmol) solüsyonuna mineral yag içinde %60 sodyum hidrür dispersiyonu (230 mg, 5,8 mmol) ilave edilir. Reaksiyon 15 dakika süreyle karistirilir ve klorometil metil sülfid (0,24 ml, 2,9 mmol) ilave edilir. Reaksiyon 1 saat süreyle karistirilir, ardindan EtOAc ve su ile seyreltilir. Organik tabaka 330 mg 3-brom0-5-metilsülfanilmetoksi-piridin verecek sekilde kuruluga kadar konsantre edilir.
Adim B: 10 ml DCM içinde 3-bromo-S-metilsülfanilmetoksi-piridin (330 mg, 1,4 mmol) solüsyonuna 3-kloroperbenzoik asit %77 (608 mg, 3,5 mmol) ilave edilir. Reaksiyon, bir gece süreyle karismaya birakilir. Karisim lN NaOH ile söndürülür. Tabakalar ayrilir ve organik faz kuruluga kadar konsantre edilir. Silika jel flas kolon kromatografisiyle heptanlar içinde EtOAe ile elüe edilerek basliktaki bilesikten 175 mg verir.
Ara Madde 24: 2-[(5-br0m0-3-piridil)metoksiI-N,N-dimetil- asetamit N /Ll/ 0 Br / OÄT/ (5-Bromo-piridin-3-il)-metanol (2,0 g, 11 mmol), %60 NaH,nin (0,5 lg, 12,8 mmol) 150 ml THF içinde 0°C,deki bir solüsyonuna ilave edilir. Karisim oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirilir, ardindan O°C7ye sogutulur. Karisima 2-klor0-N,N-dimetil-asetamit (1,42 g, 12 mmol) ilave edilir. Sogutma banyosu çikarilir ve karisim, 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon tuzlu su (0,5 ml) ile söndürülür ve bir diyatome toprak tampondan filtre edilir. Filtrat konsantre edilir, DCM ile seyreltilir, MgSO4 ile muamele edilir ve yeniden diyatome topraktan filtre edilir. Filtrat konsantre edilir ve ham ürün silika jel flas kolon kromatografisiyle, %0-6 MeOH/DCM ile elüe edilerek basliktaki bilesikten `1,95 g verecek sekilde saflastirilir.
Ara Madde 25: 2-(5-br0m0-3-piridil)-1-morfolino-etanon iN` O / N k/o Br -Brom0-3-piridinasetik asitin (500 mg, 2,3 mmol) 3 ml DMF içindeki solüsyonuna TBTU (1,1 g, 3,4 mmol) ilave edilir. Morfolin (0,61 ml, 6,9 mmol) damla damla ilave edilir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat süreyle karistirilir. Karisim 50 ml EtOAc ile seyreltilir, su (3x5 m1) ve tuzlu su ile yinanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Sonuçta elde edilen ham ürün silika jel flas kolon kromatografisiyle, %0-4,5 MeOH/DCM ile elüe edilerek saflastirilir ve basliktaki bilesikten 381 mg verir.
Asagidaki ara maddeler Ara madde 25 için olan prosedüre göre, uygun ticari olarak mevcut reaktifler veya yukarida tarif edilen uygun ara maddeler ikame edilerek sentezlenir.
Ara Yapi Adi madde 26 2-(5-Br0m0-3-piridil)- l-(4,4-dif10r0- | ”x 0 l-piperidil)etan0n B' / U F F 27 2-(5-Br0m0-piridin-3-il)-N,N- | N\ 0 dimetilasetamit Br / ?K 28 2-(5-Br0m0-piridin-3-il)-1-(R)-3- N hidroksi-pirrolidin-1-il)-etan0n Br (5-Bromo-piridin-3-il)-asetonitrilin (1,0 g, 5,] mmol) %50 NaOH (20 ml) içindeki süspansiyonuna l-br0m0-2-k10r0-etan (764 mg, 5,3 mmol) ve benzil trietilamonyum klorür (15 mg, 0,1 mmol) ilave edilir.
Reaksiyon karisimi, 2 saat süreyle 60°C,de isitilir. Oda sicakligina soguduktan sonra EtOAc ilave edilir. Tabakalar ayrilir ve sulu tabaka yeni EtOAC ile ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir, tuzlu suyla yikanir; Na2804 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Ürün silika jel flas kolon kromatografisi ile saflastirilarak basliktaki bilesikten 626 mg verir.
Ara Madde 30: siklopropankarboksilik asit (5-br0m0-piridin-3- ilmetil -amit N\ Don Br / mß o Siklopropankarboksilik asidin (0,58 g, 6,7 mmol) 50 ml DMF içindeki karistirilan bir solüsyonuna HATU (3,1 g, 8,0 mmol) ve ardindan (5- bromo-piridin-3il)-metilamin (1,3 g, 6,7 mmol) ve N,N- diizopropiletilamin (7,5 ml, 42,8 mmol) ilave edilir. Sonuçta elde edilen karisim oda sicakliginda 16 saat süreyle karistirilir, bu sürenin ardindan düsük hacme konsantre edilir, 150 ml su içerisine dökülür ve EtOAc (3x) ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik tabakalar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Geri kalan kalinti silika jel flas kolon kromatografisiyle, %0-8 MeOH/DCM ile elüe edilerek basliktaki bilesikten 1,10 g vermek üzere saflastirilir.
Asagidaki ara madde Ara Madde 30 için olan prosedüre göre, uygun ticari olarak mevcut reaktif ikame edilerek sentezlenir.
Ara Yapi Adi madde 31 siklopropankarboksilik asit (5-bromo- ü l piridin-3-ilmetil)-metil-amit / N Br Tl/A O Ara Madde 32: 3-brom0-5-(4-flor0-tetrahidro-piran-4-il)-piridin (Dietilamin0)sülfür triflorürün (0,63 g, 3,9 mmol) 6,0 ml DCM içindeki bir solüsyonu -78°C°ye sogutulur ve 4-(5-br0m0-piridin-3-i1)- tetrahidro-piran-4-olün (1,0 g, 3,9 mmol) 15 ml DCM içindeki bir solüsyonuyla muamele edilir. Reaksiyon -78°C°de 2 saat süreyle karistirilir, ardindan oda sicakligina isitilir ve buz üzerine dökülür.
Karisim buzun tamami eriyene kadar karistirilir, bu sirada tabakalar ayrilir. Sulu faz bir kez daha DCM ile ekstrakte edilir ve birlestirilen organik tabakalar su, tuzlu su ile yikanir ve ardindan kurutulur (MgSO4). Organik madde filtre edilir ve basliktaki bilesikten 0,90 g verecek sekilde konsantre edilir.
Ara Madde 33: 1-(5-bromo-piridin-S-il)-2,2,2-trifloro-etan01 -Bromo-piridin-3-karboksaldehidin (2,0 g, 10,8 mmol) 25 m1 THF içindeki sogutulmus (0°C) bir solüsyonuna trimetil(triflorometil)silan (2,8 ml, 18,8 mmol) ve THF solüsyonu (10,8 ml, 10,8 mmol) 1,0 M TBAF ilave edilir. Karisim, 3 saat süreyle oda sicakligina isitilir.
Solvent ham ürünü verecek sekilde uçurulur. Silika jel flas kolon kromatografisi sonucunda basliktaki bilesikten 1,9 g elde edilir.
Ara Madde 34: 4-Br0m0-6,7-dihidr0-5H-[21pirindin-7-ol Br OH Adim A: Diizopropilaminin (3,37 ml, 23,9 mmol) 100 ml THF içindeki bir solüsyonu 0°C”ye sogutulur ve ardindan n-bütillityum (11,95 m1, 23,9 mmol) ile muamele edilir. Karisim O°C°de 15 dakika süreyle karistirilir, ardindan -78°C°ye sogutulur. 20 ml THF içinde solüsyon olarak metil 5-bromonikotinat (4.70 g, 21,7 mmol) damla damla ilave edilir. Karisim -78°C`de 30 dakika süreyle karistirilir, ardindan 20 m1 THF içinde metil akrilat (4,89 m1, 54,3 mmol) ile damla damla muamele edilir. Karisim -78°C,de 1,5 saat süreyle karistirilir , ardindan 50 m1 %10 asetik asit ile söndürülür. Reaksiyon karisimi kuruluga kadar uçurulur. Ham kati 54 ml 6 N HCl ile muamele edilir ve 100°C,de 1 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon karisim buzda sogutulur, 5 N NaOH ile pH 7-8”e bazifiye edilir ve iki kez EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik tabaka tuzlu su ile yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir.
Silika jel flas kolon kromatografisiyle, %20-50 EtOAc/heptan ile elüe edilerek saflastirma 817 mg 4-br0mo-5,6-dihidr0-[2]pirindin-7-0n verir.
Adim B: 4-Br0mo-5,6-dihidro-[2]pirindin-7-onun (1,96 g, 9,2 mmol) 100 ml etanol içindeki bir karisimi 0°C,ye sogutulur ve ardindan sodyum borohidrür (454,58 mg, 12,0 mmol) ile muamele edilir.
Reaksiyon oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirilir solvent uçurulur.
Ham kati EtOAC/su içerisine alinir ve tabakalar ayrilir. Organik tabaka tuzlu su ile yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Silika jel flas kolon kromatografisiyle %50-100 EtOAc/heptan ile elüe edilerek saflastirma ve basliktaki bilesikten 1,5 g verir. 56 Nihai bilesiklerin sentezi Enansiyomerlerin ayrilmasi için kiral SFC kosullari Tablo 2”de açiklanmaktadir. Mutlak stereokimya belirlenmediginde, tanim geregi, ilk elüe olan enansiyomer enansiyomer A olarak adlandirilir ve ikinci elüe olan enansiyomer enansiyomer B olarak adlandirilir. Bir bilesikte iki stereomerkez bulundugunda, diastereomerler AA, AB, BA ve BB olarak ifade edilir, burada belirli bir sentez sekansinda ilk harf ilk ayrilan stereomerkezi belirtir ve ikinci harf ikinci ayrilan stereomerkezi belirtir ve elüsyon sirasi için A ve B adlandirmalari yukaridaki gibidir. LCMS verileri Tablo 3,te açiklanan yöntemler kullanilarak ölçülmektedir. Tablo 1,deki bilesiklere ait LCMS verileri Tablo 4°te gösterilmektedir. Enansiyomerlerine ayrilan bilesikler enansiyomer A ve enansiyomer B için Tablolar 4 ve 5”te ayri girdiler ile gösterilmektedir. Benzer sekilde, diastereomerlerine ayrilan bilesikler AA, AB, BA ve BB diastereomerleri için ayri girdiler seklinde gösterilmektedir. Örnek 1: 2-I5-(4-Hidroksi-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-2,3- dihidro-benzoll,4ldi0ksin-5-karb0ksilik asit amit. (Bilesik 1, Tablo 1! N / | OH O \ E ::[0 O O NH2 Adim A: 4-(5-Bromo-piridin-3-il)-tetrahidro-piran-4-ol (516 mg, 2,0 mmol), bis(pinakolato)diboron (760 mg, 3,0 mmol), potasyum asetat (785 mg, 8,0 mmol) ve Bis(difenilfosfino)ferrosen] dikloropaladyum(II) (146 mg, 0,2 mmol) bir viyalde birlestirilir.
Dioksan (5 ml) ilave edilir ve karisimdan 5 dakika süreyle Ar geçirilir.
Viyalin kapagi kapatilir ve viyal 80°C”de 4 saat süreyle isitilarak 4-[5- (4,4,5,5-tetrameti1-[ l ,3 ,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-3-i1]-tetrahidro- piran-4-ol verir. Bu sonraki Suzuki birlesmesi için in Situ kullanilir.
Adim B: Yukaridaki 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2- il)-piridin-3-il]-tetrahidro-piran-4-ol karisimina, 2-bromo- benzo[l,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester (540 mg, 2,0 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen]dikloropaladyumdl) (146 mg, 0,2 mmol) ve 2 M sulu sodyum karbonat solüsyonu (2,0 ml, 4,0 mmol) ilave edilir. Karisimdan 5 dakika süreyle Ar geçirilir. Viyalin kapagi kapatilir ve 80°C,de 16 saat süreyle isitilir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulur ve su içerisine dökülür. Bu üç defa EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik ekstraktlar tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NaZSO4), filtre edilir ve konsantre edilir. Ham ürün silika jel flas kromatografi ile, DCM içinde %1-5 MeOH ile elüe edilerek saflastirilir ve 290 mg 2-[5-(4-hidroksi-tetrahidro-piran-4-i1)-piridin-3- i1]-benzo[1,4]dioksin-5-karboksi1ik asit metil ester verir.
Adim C: 2-[5-(4-Hidroksi-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]- benzo[l,4]dioksin-5-karboksilik asit metil esterin (100 mg, 0,3 mmol) ve 1 m1 asetik içinde karbon üzerinde %10 paladyumun, Degussa tip (50 mg), bir karisimi degaze edilir ve bir hidrojen balonu altina yerlestirilir. Reaksiyon oda sicakliginda 4 saat süreyle karistirilir.
Katalizör filtre edilerek ayrilir ve metanol ile yikanir. Filtrat kuruluga konsantre edilir. Kalinti EtOAc ile seyreltilir ve 1 N NaOH ve tuzlu su ile yikanir. EtOAc tabakasi kurutulur (NaZSO4), filtre edilir ve kuruluga konsantre edilir. Ham ürün silika jel Ilas kolon kromatografi ile, DCM içinde %1-5 MeOH ile elüe edilerek saflastirilir ve 60 mg 2- [5-(4-hidroksi-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro- benzo[l,4]di0ksin-5-karboksilik asit metil ester verir.
Adim D: 2-[5-(4-Hidroksi-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-2,3- dihidro-benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit metil ester (400 mg, 1,1 mmol) ve metanol (3 ml, 20 mmol) içinde 7 N amonyak solüsyonunun bir karisimi kapali bir tüp içinde 70°C7de 7 gün süreyle isitilir.
Reaksiyon kuruluga kadar konsantre edilir. Kalinti Biotage KP-NH kolon (DCM içinde %1-5 MeOH) üzerinde flas kromatografi ile saflastirilarak basliktaki bilesikten 300 mg verir. Stereoizomerler kira] SFC kullanilarak ayrilir.
Tablo lsdeki bilesik 2, örnek l,de açiklanan prosedüre göre, ya piyasada mevcut olan reaktifler ya da yukarida tarif edilen uygun ara maddeler sübstitüe edilerek sentezlenir. Örnek 2: 2-[5-(1,1-Diokso-13.6-I1,21tivazinan-2-ilmetîl)-piridin-3- il]-2,3-dihidr0-benzo[1,4Idi0ksin-5-karb0ksilik asit amit (Bilesik 3, Tablo 1! Adim A: 2-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-[1,2]tiyazinan 1,1-dioksit (1,5 g, 5,0 mmol), bis(pinakolat0)diboron (1,90 g, 7,5 mmol), potasyum asetat (1,96 g, 20,0 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfin0)ferrosen)dik10r0paladyum(II) (365,86 mg, 0,5 mmol) ve 16 ml 1,4-dioksan bir reaksiyon kabinda birlestirilir. Kap argon ile yikanir ve kapatilir. Karisim 120°C°de 2 saat süreyle karistirilir ve oda sicakligina sogutulur.
Adim B: Adim A”daki reaksiyon karisimina 2-brom0- benzo[1,4]dioksin-5-karboksi1ik asit metil ester (1,00 g, 3,7 mmol) ve ardindan 5,0 m1 1,4-di0ksan ve 2 M sulu sodyum karbonat (3,7 ml, 7,4 mmol) ilave edilir. Kap argon ile yikanir ve kapatilir. Karisim, 100°C,de 16 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon karisim EtOAc ve su ile seyreltilir ve diyatome topraktan filtre edilir. Tabakalar ayrilir ve organik tabaka tuzlu su ile yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Ham ürün silika jel flas kolon kromatografisiyle, EtOAc ile elüe edilerek saflastirilir ve 1,1 g diokso- lkö,-[1,2]tiyazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-ben20[1,4]di0ksin-5- karboksilik asit metil ester verir.
Adim C: 2-[5-(1,1-Di0kso-17t6,-[1,2]tiyazinan-2-ilmetil)-piridin-3-i1]- benzo[1,4]dioksin-5-karb0ksilik asit metil ester (1,1 g, 2,6 mmol) ve MeOH (18,6 ml, 130,3 mmol) içinde 7 N amonyak solüsyonu basinç kabinda birlestirilir. Kap kapatilir ve 85°C°de 16 saat süreyle karistirilir. Sonuçta elde edilen gri kati filtre edilerek 656 mg 2-[5- (1,1-diokso-1,lâ-[1,2]tiyazinan-2-ilmetil)-piridin-3-i1]- benzo[1,4]di0ksin-5-karboksilik asit amit elde edilir.
Adim D: 2-[5-(1,1-Diokso-17t6,-[l,2]tiyazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]- benzo[1,4]dioksin-5 - karboksilik asit amit (630 mg, 1,6 mmol), 50 ml asetik asit ve karbon üzerinde %10 paladyum (167 mg, 0,16 mmol) birlestirilir. Karisim hidrojen atmosferi altinda 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon karisimi diyatome topraktan filtre edilir. Filtrat konsantre edilir ve ham kati silika jel flas kolon kromatografisiyle, %50-100 EtOAc/%10 MeOH/EtOAc ile elüe edilerek saflastirilir ve basliktaki bilesikten 375 mg elde edilir.
Stereoizomerler kira] SFC ile ayrilir.
Tablo l,deki 4,ten 27,ye kadarki bilesikler ve 51 ve 59 bilesikleri Örnek 2 için açiklanan prosedüre göre, ya piyasada mevcut olan reaktifler ya da yukarida tarif edilen uygun ara maddeler sübstitüe edilerek sentezlenir.
Tablo lldeki bilesik 28 Örnek 2 için prosedüre göre ticari olarak mevcut olan uygun reaktif ve adim C”deki metanol içinde amonyak yerine etanol içinde %33 metilamin ikame edilerek sentezlenir. Örnek 3: 2-[5-IZ-(Dimetilamin0)-2-0ks0-etill-3-piridilI-2,3- dihidro-1,4-benzodioksin-S-karboksamit (Bilesik 29, Tablo 1) N |\ (IJ/@1 o o ll/ o NH2 Adim A: 2-(5-Bromo-3-piridil)-N,N-dimetil-asetamit (0,8 g, 3,3 mmol), bis(pinakolato)diboron (1,0 g, 4,1 mmol), potasyum asetat (1,3 g, 13,2 mmol), [1,l'-bis(difenilfosfino)ferrosen)dikloropaladyum(ll) (0,24g, 0,3 mmol) ve 37 m1 l,4-dioksan bir basinç kabinda birlestirilir.
Kap argon ile yikanir ve kapatilir. Karisim 120°C”de 45 dakika süreyle karistirilir ve oda sicakligina sogutulur.
Adim B: 2-Br0mo-1,4-benzodi0ksin-5-karboksamit (0,9 g, 3,6 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfin0)ferr0sen)dikloropaladyum(II) (0,12g, 0,17 mmol), ve 2 M sulu sodyum karbonat (3,3 ml, 6,6 mmol) adim A°daki reaksiyon karisimina ilave edilir. Kap argon ile yikanir ve kapatilir.
Karisim, 100°C,de 2 saat süreyle karistirilir. Karisim diyatome topraktan filtre edilir ve DCM içinde %10 MeOH yikanir (150 ml).
Filtrat konsantre edilir. Sonuçta elde edilen ham ürün silika jel flas kolon kromatografisiyle, gradyan DCM içinde %0-6 MeOH ile elüe edilerek saflastirilir ve 0,39 g 2-[5-[2-(dimetilamino)-2-0kso-etil]-3- piridil]-1,4-benzodioksin-5-karboksamit verir.
Adim C: 2-[5-[2-(Dimetilamin0)-2-0kso-etil]-3-piridil]-1,4- benzodioksin-5-karboksamidin (0,62 g, 1,8 mmol) 49 ml asetik asit içindeki Önceden degaze edilmis bir solüsyonuna 124 mg karbon üzerinde agirlikça %10 paladyum ilave edilir. Sonuçta elde edilen karisim bosaltilir ve Hz ile geri doldurulur (iki defa tekrarlanir).
Ardindan karisim 2 saat süreyle hidrojenlenir. Karisim diyatome t0praktan filtre edilir ve EtOAc ile yikanir. Filtrat konsantre edilir.
Sonuçta elde edilen kalinti EtOAc”de yeniden çözülür. Doygun NaHCO3 solüsyonu (20 ml) ve su (10 ml) ilave edilir. Iki tabaka ayrilir. Sulu tabaka, EtOAC (4x50 ml) ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik tabakalar sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Sonuçta elde edilen ham ürün silika jel flas kolon kromatografisiyle, DCM içinde %0-10 MeOH ile elüe edilerek saflastirilir ve 0,43 g 2-[5-[2-(dimetilamino)-2-okso-etil]-3-piridil]- 2,3-dihidro-l,4-benzodi0ksin-5-karboksamit verir. Stereoizomerler kiral SFC ile ayrilir.
Tablo 1”deki 30 ila 32 bilesikleri Örnek 3 için olan prosedüre göre, piyasada mevcut olan uygun reaktifler veya yukarida tarif edilen uygun ara maddeler ikame edilerek sentezlenir.
Tablo 1,deki bilesik 33 Örnek 3 için prosedüre göre, AdimB,deki 2- bromo- l ,4-benzodioksin-5-karboksamit 2-br0m0-benzo[ l ,4]dioksin- -karb0ksi1ik asit metilamit ile ikame edilerek sentezlenir. Örnek 4: 2-[5-(2-Okso-oksazolîdin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3- dihidro-benzol1.4]dioksin-S-karbonitril (Bilesik 34, Tablo 1) N\ ?[0 @ve lixi O 2-[5-(2-Okso-0ksazolidin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro- benz0[l,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit amit, bilesik 31, enansiyomer A°nin (35 mg, 0,10 mmol) 2,0 ml 1,4-dioksan içindeki bir solüsyonuna piridin (0,16 ml, 1,97 mmol) ve ardindan trifloroasetik anhidrit (0,14 ml, 0,98 mmol) ilave edilir. 5 dakikanin ardindan reaksiyon 7,5 ml su ve 7,5 ml doygun NaHC03 solüsyonu içerisine dökülür. Ürün EtOAC (2x) içerisine ekstrakte edilir ve birlestirilen organik tabakalar bir defa su ile yikanir ve ardindan kurutulur (MgSO4). Organik tabaka filtre edilir ve ham ürünü verecek sekilde konsantre edilir ve bu da bir Biotage KP-NH kolon üzerinde flas kolon kromatografisiyle, DCM içinde metanol ile elüe edilerek saflastirilir ve basliktaki bilesikten 25 mg verir.
Tablo 1”deki 35 ila 43 bilesikleri Örnek 4 için olan prosedüre göre, yukarida tarif edilen uygun bilesik maddeler ikame edilerek sentezlenir. Rasemik baslangiç materyallerinden sentezlenen örneklerde enansiyomerlerin ayrilmasi için kiral SFC kullanilir ve kosullari Tablo 2,de yer almaktadir. Tüm diger örnekler enansiyomerik açidan saf baslangiç materyallerinden hazirlanmaktadir. Tablo l,deki bilesik 44, Örnek 2 ve Örnek 4”teki prosedürlere göre, yukarida tarif edilen uygun ara madde ikame edilerek sentezlenir. Örnek 5: 2-(5-Etoksi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5- karboksilik asit amit (Bilesik 45, Tablo 1) N\ g :OJÃÄOR o 0 NH2 Adim A : 2-(5-Benziloksi-piridin-3-il)-benzo[ l ,4]dioksin-5- karboksilik asit metil ester, 3-benziloksi-S-bromo-piridinden ve 2- bromo-benzo[l,4]dioksin-5-karboksilik asit metil esterden, Örnek 2, adimlar A ve B,deki yönteme göre sentezlenir.
Adim B: 2-(5-Benziloksi-piridin-3-il)-benzo[l ,4]dioksin-5-karb0ksilik asit metil ester (500 mg, 1,3 mmol) 10 ml DCM ve 10 ml metanol içinde çözülür. Ardindan karbon üzerinde %5 Pd (280 mg, 0,13 mmol) ilave edilir. Reaksiyon kabina bir hidrojen balonu takilir ve karisim hidrojen atmosferi altinda 1,5 saat süreyle karistirilir.
Ardindan karisim filtre edilir ve filtrat 375 mg 2-(5-hidroksi-piridin-3- il)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester verecek sekilde konsantre edilir.
Adim C: Etanol (0,041 ml, 0,70 mmol), 2-(5-hidroksi-piridin-3-i1)- 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester (100 mg, 0,35 mmol) ve trifenilfosfin (180 mg, 0,70 mmol) 3,0 m] THF ve diizopropil azodikarboksilat (0,14 ml, 0,70 mmol) içerisine ilave edilir. Karisim 5 saat süreyle karistirilir ve solvent uzaklastirilir.
Kalinti silika jel üzerinde flas kolon kromatografisi ile saIlastirilir ve 79 mg 2-(5-etoksi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5- karboksilik asit metil ester verir.
Adim D: Lityum hidroksit monohidrat (21 mg, 0,50 mmol) 1,0 ml su içinde çözülür ve bu solüsyon, 2,0 ml 1,4-dioksan içinde 2-(5-et0ksi- piridin-3-il)-2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester (79 mg, 0,25 mmol) solüsyonuna ilave edilir. Karisim 64 saat süreyle karistirilir ve 0,3 ml asetik asit ilave edilir. Ardindan tüm solvents uzaklastirilir ve 25 ml su ilave edilir. Bir kati olusur ve filtre edilir, daha fazla su ile yikanir ve 71 mg 2-(5-etoksi-piridin-3-il)-2,3- dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-karboksilik asit vermek üzere kurutulur.
Adim E: 2-(5-Etoksi-piridin-3-i1)-2,3-dihidr0-benzo[1,4]dioksin-5- karboksilik asit (71 mg, 0,24 mmol) 2,0 ml DMF içinde çözülür ve 1,1'-karb0nildiimidazol (77 mg, 0,48 mmol) ilave edilir. Karisim 60°C”de 1 saat süreyle isitilir ve ardindan oda sicakligina sogutulur.
Ardindan %28 amonyum hidroksit sulu solüsyonu (0,33 ml, 2,4 mmol) ilave edilir ve karisim bir saat daha karistirilir. Ardindan 25 ml su ilave edilir ve bir kati olusur. Kati filtre edilir, daha fazla su ile yikanir ve basliktaki üründen 53 mg vermek üzere kurutulur.
Basliktaki bilesigin enansiyomerleri kiral SFC kullanilarak ayrilir.
Tablo lideki bilesikler 46 ve 47, Örnek 5 için prosedüre göre, Adim C”deki etanol piyasada mevcut olan uygun alkollerle ikame edilerek sentezlenir. Örnek 6: 2-[5-(1-izobütiril-piperidîn-4-iloksi)-pîridin-3-il]-2,3- dihidro-benzollA]dioksin-S-karboksilik asit amit (Bilesik 48, Tablo 11 N\ (Dj/&O %10 ri o NH2 N 0& Adim A: 4-[5-(5-Met0ksikarbonil-2,3-dihidr0-benzo[ l ,4]di0ksin-2-il)- piridin-3-iloksi]-piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester Örnek 5, Adim A ila Adim Clye göre, Adim Cdeki etanol piyasada mevcut olan 4-hidr0ksi-piperidin-1-karboksilik asit tert-bütil ester ile ikame edilerek sentezlenir.
Adim B: 4-[5-(5-Met0ksikarb0nil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-2-il)- piridin-3-iloksi]-piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (380 mg, 0,80 mmol) 5,0 ml DCM içinde çözülür ve 1,0 ml trifloroasetik asit ilave edilir. Karisim 2 saat süreyle karistirilir ve solventin tamami uzaklastirilir. EtOAc (30 ml) ile birlikte 10 m1 doygun sulu NaHC03 solüsyonu ilave edilir. Karisim 10 dakika süreyle karistirilir ve sulu tabaka ayrilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve 300 mg 2-[5-(piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-2,3- dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester vermek üzere konsantre edilir.
Adim C: 2-[5-(Piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidr0- benzo[1,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester (300 mg, 0,80 mmol) ,0 m] DCM içinde çözülür. Ardindan izobütiril klorür (0,16 ml, 1,52 mmol) ve trietil amin (0,28 ml, 2,04 mmol) ilave edilir. Karisimin 16 saat süreyle karistirilmasinin ardindan, 5 ml doygun sulu NaHCO3 solüsyonu (5 ml) ve 15 ml su ve 15 ml DCM ilave edilir. Karisim 10 dakika süreyle karistirilir ve sulu tabaka ayrilir ve DCM ile ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve ham ürünü vermek üzere konsantre edilir. Silika jel üzerinde flas kolon kromatografisiyle saflastirma 160 mg 2-[5-(1-izobütiril-piperidin-4-i10ksi)-piridin-3 -il] - 2,3 -dihidro-benzo [1,4] dioksin-5 -karboksilik asit metil ester verir.
Adim D: Lityum hidroksit monohidrat (30 mg, 0,73 mmol) 1,0 ml su içinde çözülür ve bu solüsyon, 2,0 m] 1,4-di0ksan içindeki 2-[5-(1- izobütiril-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidro- benzo[l,4]di0ksin-5-karboksilik asit metil ester (160 mg, 0,36 mmol) solüsyonuna ilave edilir. Karisim 64 saat süreyle karistirilir ve 3 ml asetik asit ve 20 ml EtOAc ve 20 m1 su ilave edilir. Sulu tabaka ayrilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Tüm organik tabakalar birlestirilir ve 1 10 mg 2-[5-(1 -izobütiril-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidr0- benzo[l,4]dioksin-5-karboksilik asit vermek üzere konsantre edilir.
Adim E: 2-[5-(1-Izobütiril-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-2,3- dihidro-benzo[l,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit (110 mg, 0,26 mmol) 2,0 ml DMF içinde çözülür ve 1,1'-karb0nildiimidazol (84 mg, 0,52 mmol) ilave edilir. Karisim 60°C'de 1 saat süreyle isitilir ve ardindan oda sicakligina sogutulur. Ardindan %28 amonyum hidroksit sulu solüsyonu (0,36 ml, 2,6 mmol) ilave edilir ve karisim bir saat daha karistirilir. Ardindan 25 ml su ilave edilir ve bir kati olusur. Kati filtre edilir, daha fazla su ile yikanir ve basliktaki üründen 75 mg vermek üzere kurutulur. Basliktaki bilesigin enansiyomerleri kiral SFC kullanilarak ayrilir. Örnek 7: 2-[5-(2,2,2-Trif10r0-1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-2,3- dihidro-benzol1.4]dioksin-S-karboksilik asit amit (Bilesik 49.
Tablo 11 /N | F 0 \ MF ç: OH O 0 NH2 Adim A: 2-[5-(2,2,2-TriIl0r0- l -hidroksi-etil)-piridin-3-il]- benzo[l,4]di0ksin-5-karboksi1ik asit amit, l-(5-br0m0-piridin-3-il)- 2,2,2-triIloro-etanol ve 2-br0m0-benzo[l,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit metil esterden, Örnek 2, Adim A ila Adim C,ye göre hazirlanir.
Enansiyomerler kiral SFC (LUX Cellulose-2, %30 (1:1:1 MeOH:EtOH:i-PrOH+%0,lDEA):C02, 70 ml/dak, 120 bar, 35°C) kullanilarak ayrilir.
Adim B: 2-[5-(2,2,2-Trif10r0-1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]- 68 benzo[l,4]di0ksin-5-karboksilik asit amit, enansiyomer A (125 mg, 0,36 mmol) Örnek 2, Adim D'ye göre hidrojenlenerek 90 mg ürün verir. Bu materyalin kiral SFC islemi 14 mg 49AA ve 14 mg 49AB verir.
Adim C: 2-[5-(2,2,2-Triflor0-1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]- benzo[l,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit amit, enansiyomer B (120 mg, 0,34 mmol) Örnek 2, Adim D”ye göre hidrojenlenerek 90 mg ürün verir. Bu materyalin kiral SFC islemi 13 mg 49BA ve 15 mg 49BB verir. Örnek 8: 2-I5-(4-Hidroksi-tetrahidro-piran-4-il)piridin-3-il]-2.3- dihidro-benzol1.4]dioksin-S-karbonitril, (Bilesik 50. Tablo 1) N l` OH 0% 0 O ll N 2-[5-(4-hidr0ksi-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il] -2,3 -dihidro - benzo[1,4]dioksin-5-karb0ksilik asit amit, enansiyomer B (40 mg, 0,1 mmol) ve paladyum(ll) klorürün (20 mg, 0,1 mmol) 1 ml 121 ACstu içindeki bir karisimi kapali bir Viyalde 50°Csde 16 saat süreyle isitilir.
Karisimin sogumas beklenir ve su ilave edilir. Sonuçta elde edilen çökelti filtre edilek ayrilir ve kurutulur. Kati DMSO içinde %10 suda içinde çözülür ve preparatif HPLC ile saflastirilir. Fraksiyonlar basliktaki bilesikten 8 mg vermek üzere kuruluga kadar konsantre edilir. Örnek 9: 2-(7-Hidr0ksi-6.7-dihidr0-5H-I2]pirindin-4-il)-2,3- dihidro-benzoI1,41di0ksin-5-karb0ksilîk asit amit (Bilesik 52, Tablo 1! N\ 90 o NH2 Adim A: 2-(7-Hidr0ksi-6,7-dihidro-SH-[2]pirindin-4-il)- benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit metil ester, 4-br0m0-6,7-dihidr0- 5H-[2]pirindin-7-01 ve 2-br0mo-benzo[l,4]dioksin-5-karb0ksilik asit metil esterden, Örnek 2, Adimlar A ve Biye göre sentezlenir.
Enansiyomerler SFC (LUX Cellulose-l, %45 (MeOH)C02, 125 ml/dak, 120 bar, 40°C) kullanilarak ayrilir.
Adim B: 2-(7-Hidroksi-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-4-il)- benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit metil ester, enansiyomer A, Örnek 2, Adimlar C ve Daye göre basliktaki bilesige dönüstürülür.
Kira] SFC 52AA ve 52AB verir.
Adim C: 2-(7-Hidroksi-6,7-dihidr0-5H-[2]pirindin-4-il)- ben20[l,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit metil ester, enansiyomer B, Örnek 2, Adimlar C ve D”ye göre basliktaki bilesige dönüstürülür.
SFC kullanrak kiral ayirma 52BA ve 52BB verir. Örnek 10: N-[5-(5-Sivan0-2,3-dihidr0-benzo[1,4]dioksin-Z-il)- piridin-3-ilmetil]-2,2,2-triflor0-asetamit (Bilesik 53. Tablo 1) ve etansülfonik asit [5-(5-sivan0-2,3-dihidr0-benzoI1,4ldi0ksin-2-il)- piridin-3-ilmetill-amit (54, Tablo 1) O N |N\ H F F | \ oj/LÄ/NWÄ O / F 0 O ve 0 H H N 53 N 54 Adim A: 2-Br0m0-benzo[l,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit metil ester ve (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-karbamik asit tert-bütil ester, Örnek 2, Adim A ila Adim Dsye göre [5-(5-karbam0i1-2,3-dihidr0- benzo[l,4]dioksin-Z-il)-piridin-3-ilmetil]-karbamik asit tert-bütil estere dönüstürülür.
Adini B: [5-(5-Karbam0il-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-2-il)-piridin- 3-ilmetil]-karbamik asit tert-bütil ester, Örnek 4,e göre [5-(5-siyan0- 2,3-dihidr0-benzo[1,4]dioksin-Z-il)-piridin-3-ilmetil]-karbamik asit tert-bütil estere dönüstürülür.
Adim C: [5-(5-Siyan0-2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-Z-il)-piridin-3- ilmetil]-karbamik asit tert-bütil ester (140 mg, 0,4 mmol) 5 ml DCM içinde çözülür. Triiloroasetik asit (0,5 ml) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 2 saat süreyle karistirilir. Solvent uzaklastirilir ve 100 mg 2-(5-aminometil-piridin-3-il)-2,3-dihidr0- benzo[l,4]di0ksin-5-karb0nitril elde edilir. Artik trifloroasetik asit içeren ham 2-(5-aminometil-piridin-3-il)-2,3-dihidr0- ben20[l,4]di0ksin-5-karb0nitril (100 mg, 0,4 mmol) 5 ml THF içinde çözülür. N,N-Diizopr0piletilamin (0,12 ml, 0,8 mmol) ve etansülfonil klorür (75 ”L, 0,8 mmol) ilave edilir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda iki saat süreyle karistirilir. Ardindan kuruluga kadar konsantre edilir ve bir Biotage KP-NH kolon üzerinde Ilas kromatografi ile, heptanlar içinde EtAOc ile elüe edilerek saflastirilir ve 26 mg 53 ve 40 mg etansülfonik asit [5-(5-siyan0-2,3-dihidr0- ben20[l,4]dioksin-Z-il)-piridin-3-ilmetil]-amit (54) verir. 54lün enansiyomerleri kiral SFC kullanilarak ayrilir. Örnek 11: 2-{5-I2-((R)-3-Hidroksi-pirrolidin-l-il)-2-0kso-etil]- piridin-3-il}-2,3-dihidr0-benzo[1,41di0ksin-5-karb0nitril (Bilesik 55: Tablo 1! N / i KI& O o NQ ii N 0 H Adim A: Trifloro-metansülfonik asit (R)-3-{2-[5-(5-siyan0-2,3- dihidro-benzo[ l ,4]di0ksin-2-il)-piridin-3-il]-asetil} -siklopentil ester, 2-(5-br0m0-piridin-3-il)- l -((R)-3-hidroksi-pirrolidin-1 -il)-etan0n ve 2-br0m0-benzo[l,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit metil esterden, örnek 2, Adim A ila Adim D°ye ve Örnek 47e göre hazirlanir.
Adim B: 5 ml 111 THFzsu içindeki trifloro-metansülfonik asit (R)-3- {2-[5-(5-siyan0-2,3-dihidro-benzo[l ,4]di0ksin-2-il)-piridin-3-il]- asetil}-siklopentil estere (140 mg, 0,30 mmol) lityum hidroksit (72 mg, 3,0 mmol) ilave edilir. Reaksiyon oda sicakliginda 16 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon kuruluga kadar konsantre edilir ve kalinti EtOAc ve su arasinda dagitilir. EtOAc tabakasi kuruluga kadar konsantre edilir ve kalinti silika jel kromatografi ile saflastirilarak basliktaki rasemik bilesikten 90 mg verir. 55,ün enansiyomerleri kiral SFC kullanilarak ayrilir. Örnek 12: 2-I5-Floro-4-((S)-1-hidroksi-etil)-piridin-3-ill-2.3- dihidro-benzoI1,41dioksin-5-karboksilik asit amit (Bilesik 56, Tablo 1! N\ @:0 HO HZN 0 Adim A: 3-Br0m0-5-f10r0-piridin (13 g, 74 mmol) 140 ml kuru THF içinde çözülür ve -78°C,ye sogutulur. LDA solüsyonu (44 ml, THF içinde 2,0 M, 88 mmol) ilave edilir ve karisim 2 saat süreyle -78°C,de karistirilir. Ardindan asetaldehit solüsyonu (30 ml, THF içinde 5,0 M, 150 mmol) -78°C,de ilave edilir ve reaksiyon 30 dakika daha sürdürülür. Ardindan doygun sulu NH4C1 solüsyonu (200 ml) ilave edilir ve karisim oda sicakligina kadar isitilir. EtOAc (100 ml) ile birlikte 75 m1 su ilave edilir. Sulu tabaka ayrilir ve EtOAc (2x75 m1) ile ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve ham ürünü vermek üzere konsantre edilir. Flas kolon kromatografisi ile saflastirma 14 g rasemik ürün verir. Rasemik ürünün kiral SFC kullanilarak kiral ayrilmasi 6,5 g (R)-l-(3-bromo-5-I10r0-piridin-4-il)- etanol ve 6,4 g (S)-1-(3-br0m0-5-Iloro-piridin-4-i1)-etan01 verir.
Adim B: (S)-1-(3-bromo-5-Iloro-piridin-4-il)-etan01ün (1,62 g, 7,4 mmol) 25 ml THF içindeki bir solüsyonu O°C°ye sogutulur ve ardindan %60 sodyum hidrür (736,23 mg, 18,4 mmol) ilave edilir.
Karisim 0°C1de 1 saat süreyle karistirilir, ardindan -78°C7ye sogutulur. n-bütillityum hekzanlar içinde 1,08 M (10,23 ml,11,0 mmol) ve ardindan triizopropil borat (2,55 m1, 11,0 mmol) ilave edilir.
Sogutma banyosu çikarilir ve karisim, 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi 0°C,ye sogutulur ve ardindan 5,0 m1 lzl kons. HZSO4rsu solüsyonu ile söndürülür. Karisim, oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirilir. Organik solvent uçurulur ve ardindan sulu tabaka pH 6-7,ye nötralize edilir. Sulu tabaka With EtOAc (3X) ile ekstrakte edilir ve birlestirilen organik tabakalar tuzlu su ile yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve ham (S)-4- floro-3-metil-2-oksa-6-aza-1-bora-indan-l-ol vermek üzere konsantre edilir.
Adim C: 2-Br0m0-benzo[l,4]di0ksin-5-karboksilik asit metil ester (1,0 g, 3,7 mmol), ham (S)-4-floro-3-metil-2-oksa-6-aza-1-bora- indan- 1 -01 (924 mg, 5 ,5 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfin0)ferrosen)dik10r0paladyum(11) DCM kompleksi (150,63 mg, 0,18 mmol), 1,4-dioksan (15,00 m1) ve 2,0 M Na2C03 sulu solüsyonu (3,69 m1, 7,4 mmol) bir basinç kabina ilave edilir. Kap argon ile yikanir, kapatilir ve 100°C,de 2 saat süreyle karistirilir.
Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur, EtOAc ve 25 m1 su ile seyreltilir ve karisim diyatome toprak üzerinde filtre edilir. Filtrat tabakalari ayrilir ve organik tabaka tuzlu su ile yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Silika jel flas kolon kromatografisiyle, %50-100 EtOAc/heptan ile elüe edilerek) saflastirma 659 mg 2-[5-f`loro-4-((S)-1-hidroksi-etil)-piridin-3-i1]- benzo[1,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester verir.
Adim D: 2-[5-F10ro-4-((S)- l -hidroksi-etil)-piridin-3-il]- benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit metil ester, Örnek 2, Adimlar C ve D”ye göre basliktaki bilesige dönüstürülür. Benzodiozan enansiyomerleri kiral SFCile ayrilir.
Tablo 1”deki bilesik 57 Örnek 12 için prosedüre göre, Adim B”de (R)- l-(3-br0m0-5-fl0r0-piridin-4-il)-etan01 ikame edilerek sentezlenir. Örnek 13: 2-[5-Flor0-4-( 1-hidroksi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-2,3- dihidro-benzoll,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit amit (Bilesik 58, Tablo 1! N | \ 0 / F i :OJH/î o NH2 Adim A: 2-[5-F10r0-4-( l -hidroksi-eti])-piridin-3-il]-2,3-dihidr0- benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksi1ik asit amit (Bilesik 57) (632,00 mg, 2,0 mmol) ve Dess-Martin periodinanin (1,01 g, 2,4 mmol) 35 ml asetonitril içindeki bir solüsyonuna trifloroasetik asit (0,15 m1, 2,0 mmol) ilave edilir. Heterojen karisim oda sicakliginda, 2 gün süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi 150 ml %15 MeOH/DCM ile seyreltilir. 1 N NaOH ve 2 M NaZSZO3 ilave edilir ve karisim filtre edilir. Tabakalar ayrilir ve organik faz konsantre edilir. Silika jel flas kolon kromatografisiyle, %50-100 EtOAc/heptan ile elüe edilerek saflastirma 550 mg (4-asetil-5-Iloro-piridin-3-il)-2,3-dihidr0- benzo[1,4]di0ksin-5-karboksi1ik asit amit verir.
Adim B: 2-(4-Asetil-5-floro-piridin-3-il)-2,3-dihidr0- benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit amidin (440,00 mg, 1,4 mmol) 44 ml THF içindeki bir solüsyonu 0°C,ye sogutulur ve ardindan THF (2,3 m1, 6,6 mmol) içinde 2,0 M metilmagnezyum bromür solüsyonu ile muamele edilir. Karisim, 0°C`de 30 dakika süreyle karistirilir.
Reaksiyon karisimi doygun sulu NH4C1 çözeltisi ile söndürülür ve EtOAc/su ile ekstrakte edilir. Sulu faz ayrilir ve EtOAc ile geri ekstrakte edilir. Birlestirilen organik tabakalar tuzlu su ile yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Bir Biotage KP-NH kolon üzerinde kolon kromatografisi ile, %50-100 EtOAC ile elüe edilerek saflastirma baslangiçtaki bilesikten 125 mg verir.
Enansiyomerler kiral SF C kullanilarak ayrilir. Örnek 14: 2-I5-(Siklopr0pil-etansülfonilamino-metil)-piridin-3-il]- benzol1,4]dioksin-S-karboksilik asit amit (Bilesik 60, Tablo 1) N \ .O 0 HNIS. 0 i 0 NH2 Adim A: 5-Br0m0nik0tinaldehit (0,50 g, 2,69 mmol) ve etansülfonamidin (0,37 g, 3,36 mmol) 9,0 m1 tolüen içindeki bir karisimina titanyum(IV) izopropoksit (1,59 m1, 5,4 mmol) ilave edilir.
Reaksiyon karisimi 120°C,de 3 saat süreyle karistirilir ve bu sürenin ardindan kuruluga kadar konsantre edilir. Geri kalan kalinti 10 ml THF içinde çözülür ve -40°C9ye sogutulur. Siklopropilmagnezyum bromür (16,13 ml, 8,1 mmol) damla damla ilave edilir ve reaksiyon karisiminin yavas yavas oda sicakligina isinmasi beklenir. 16 saatin ardindan, reaksiyon karisimi EtOAc ile seyreltilir ve doygun sulu NH4Cl solüsyonu ile ve ardindan tuzlu su ile yikanir. Organik faz kurutulur (MgSO4), filtre edilir ve konsantre edilir. Geri kalan kalinti silika jel flas kolon kromatografisiyle, %0-5 MeOH/DCM ile elüe edilerek 0,59 g etansülfonik asit [(5-bromo-piridin-3-il)-siklopr0pil- meti1]-amit vermek üzere saflastirilir.
Adim B: Etansülfonik asit [(5-bromo-piridin-3-il)-sik10pr0pi1-metil]- amit ve 2-br0m0-benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksi1ik asit metil ester, Örnek 2, Adimlar A-Cjye göre 2-[5-(siklopropil-etansülfonilamino- metil)-piridin-3-il]-benzo[ l ,4]di0ksin-5-karb0ksi1ik asit amide dönüstürülür. Enansiyomers SFC (Regis (S,S) Whelk-O 1, %40 (EtOH+%l Izopropilamin):C02, 80 ml/dak, 100 bar, 25°C) kullanilarak ayrilir.
Adim C: 2-[5-(Siklopropil-etansülfonilamino-meti1)-piridin-3-il]- benzo[l,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit amir, enansiyomer A Örnek 2, Adim Diye göre hidrojenlenir. Kiral SFC 60AA ve 60AB verir.
Adim D: 2-[5-(Siklopropil-etansülforiilamino-metil)-piridin-3-il]- benzo[1,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit amit, enansiyomer B Örnek 2, Adim D°ye göre hidrojenlenir. Kiral SFC 60BA ve 60BB verir. Örnek 15: 2-(5-Sivan0-4-metil-piridin-3-il)-2,3-dihidr0- benzol1,4]dioksin-S-karboksilik asit amit (Bilesik 61, Tablo 1) Adim A: 5-Brom0-4-metil-nikotinik asidin (1,75 g, 8,10 mmol) 20 ml DMF içindeki karistirilan bir süspansiyonuna CDI (1,97 g, 12,2 mmol) ilave edilir. Karisim 65°C1de 0,75 saat süreyle isitilir ve ardindan oda sicakligina sogutulur ve amonyum hidroksit (10,1 ml, 81,0 mmol) ile muamele edilir. 2 saat süreyle karistirmanin ardindan, reaksiyon su (150 ml) içerisine dökülür ve ürün EtOAc (3x) içerisine ekstrakte edilir. Birlestirilen organik tabakalar kurutulur (MgSO4), filtre edilir ve konsantre edilir. Ham kalinti silika jel flas kolon kromatografisiyle, %0-6 MeOH/DCM ile elüe edilerek saflastirilir ve 1,4 g 5-bromo-4-metil-nikotinamit verir.
Adim B: 5-Bromo-4-metil-nikotinamit ve 2-bromo-benzo[l,4]dioksin- -karboksilik asit metil ester, Örnek 1, Adimlar A-C”ye göre 2-(5- karbamoi1-4-metil-piridin-3 -i1)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5 - karboksilik asit metil estere dönüstürülür.
Adim C: 2-(5-karbamoil-4-meti1-piridin-3-il)-2,3-dihidr0- benzo[1,4]dioksin-5-karboksilik asit metil esterin (180 mg, 0,55 mmol) 10,0 ml 1,4-dioksan ve piridin (0,89 ml, 10,9 mmol) içindeki karistirilan bir solüsyonuna triIloroasetik anhidrit (0,77 ml, 5,5 mmol) dakika boyunca damla damla ilave edilir. Eklemenin tamamlanmasinin ardindan, reaksiyon 5 dakika süreyle karistirilir ve daha sonra su ve NaHCO3 (doygun, 1:l, 150 m1) içerisine dökülür.
Karisim, EtOAc ile seyreltilir ve tabakalar ayrilir. Organik tabaka bir defa su ile yikanir ve ardindan kurutulur (MgSO4). Filtrasyon ve konsantrasyon 160 mg 2-(5-siyano-4-metil-piridin-3-il)-2,3-dihidro- benzo[1,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester vermistir.
Adim D: 2-(5-Siyano-4-meti1-piridin-3-il)-2,3-dihidro- benzo[1,4]di0ksin-5-karboksilik asit metil esterin (160 mg, 0,52 mmol) metanol içinde 7 N amonyak (5,0 ml, 35,0 mmol) içindeki bir süspansiyonu 85°C°ye isitilir. 24 saatin ardindan reaksiyon oda sicakligina sogutulur ve konsantre edilir. Geri kalan ham ürün bir Biotage KP-NH kolon üzerinde flas kolon kromatografisiyle, DCM ile elüe edilerek saflastirilir ve basliktaki bilesikten 70 mg verir.
Enansiyomerler SFC kullanilarak ayrllmistir. Örnek 16: 2-(5-<{[Imin0(metil)0kso-k6 -sülfanillmetil}piridin-3-il)- 2,3-dihidr0-1,4-benzodi0ksin-S-karbonitril (Bilesik 62, Tablo 1) N | \ 01& O:S:NH 0 I | | N Adim A: (2-(5-Hidroksimetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioksin-S-karboksilik asit metil ester, (5-bromo-piridin-3-il)-metan01 ve 2-brom0-benzo[l,4]di0ksin-5-karb0ksilik asit metil esterden Örnek 1, Adimlar A ila C”ye göre sentezlenir. Enansiyomers kiral SFC (Chiracel-OJ-H, metanol içinde %O,5 DEA, 100 ml/dak, 100 bar, °C) ile ayrilir.
Adim B: (2-(5-Hidroksimetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioksin-S-karboksilik asit metil ester, enansiyomer B (1,80 g, 6,0 mmol) ve trifenilfosfinin (1,88 g, 7,2 mmol) 50 ml DCM içindeki sogutulmus (O°C) bir solüsyonuna karbon tetrabromür (2,38 g, 7,2 mmol) ilave edilir. Reaksiyon 30 dakika süreyle karistirilir ve ardindan karisim vakum altinda konsantre edilir. Ham kalinti silika j el flas kolon kromatografisiyle, %10-100 EtOAc/heptan ile elüe edilerek saflastirilir ve 1,3 g 2-(5-bromometil-piridin-3-il)-2,3-dihidro- benzo[1,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester, enansiyomer B verir.
Adim C: 2-(5-Bromometil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-benzo[l ,4]dioksin- -karboksilik asit metil ester, enansiyomer B°nin (1,3 g, 3,6 mmol) 35 ml DMF içindeki bir solüsyonu sodyum tiyometoksit (325 mg, 4,6 mmol) ve potasyum karbonat (987 mg, 7,1 mmol) ile muamele edilir ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Bu sürenin ardindan reaksiyon filtre edilir ve katilar DCM ile yikanir. Birlestirilen filtratlar konsantre edilir ve geri kalan kalinti silika jel flas kolon kromatografisiyle, DCM içinde %0-8 MeOH ile elüe edilerek saflastirilir ve 1 g 2-(5-metilsülfanilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro- benzo[1,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester, enansiyomer B verir.
Adim D: 2-(5-metilsülfanilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioksin-5-karboksilik asit metil ester, enansiyomer B,nin (1,00 g, 3,0 mmol) 45 m1 kloroform içindeki 0°C7de karistirilan bir solüsyonuna, dakikalik bir sürede 4 kisimda 3-kloroperoksibenzoik asit (593 mg, 2,4 mmol) ilave edilir. Reaksiyon 15 dakika süreyle 0°Cade karistirilir ve trietilamin (1,5 ml) ile muamele edilir ve konsantre edilir. Geri kalan kalinti bir Biotage KP-NH kolon üzerinde flas kromatografiyle, %10-100 EtOAc/heptan ile elüe edilerek sailastirilir ve 600 mg 2-(5- metansülfinilmetil-piridin-3-i1)-2,3 -dihidro-benzo[ 1 ,4]dioksin-5- karboksilik asit metil ester, BA ve BB diastereomerleri karisimi verir.
Adim E: 2-(5-Metansülfinilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-benzo[l,4] dioksin-S-karboksilik asit metil ester, diastereomerler BA ve BB,nin (600 mg, 1,7 mmol) 30 ml DCM içindeki bir solüsyonuna sirayla 2,2,2- trifloro-asetamit (390 mg, 3,5 mmol), magnezyum oksit (278 mg, 6,9 mmol), rodyum(11) aktat dimeri (53 mg, 0,1 mmol), ve iyodobenzen diasetat (835 mg, 2,6 mmol) ilave edilir. Reaksiyon oda sicakliginda 17 saat süreyle karistirilmaya birakilir. Bu sürenin ardindan, reaksiyona orijinal esdegerler kullanilarak yeniden reaktifler yüklenir. Gece boyunca oda sicakliginda karistirdiktan sonra reaksiyon filtre edilir ve katilar DCM ile yikanir. Birlestirilen Iîltratlar konsantre edilir ve geri kalan ham kalinti silika jel flas kolon kromatografisiyle, %5-100 EtOAc/heptan ile elüe edilerek sailastirilir ve 160 mg metil 2-(5- {[metil(okso)[(trifloroasetil)imin0]-Äö- sülfanil]metil}piridin-3-il)-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5- karboksilat, BA ve BB diastereomerleri karisimi verir.
Adim F: 20 ml”lik bir mikrodalga reaksiyon kabina metil 2-(5- {[metil(okso) [(trifloroasetil)imino]-ÄÖ-sülfanil]meti1 } piridin-3 -il) -2 ,3- dihidro-l,4-benzodioksin-5-karboksilat, diasteromerler BA ve BB (160 mg, 0,4 mmol) ve metanol içinde 7 N amonyak (8 ml) yüklenir.
Kabin kapagi kapatilir ve 85°C'de 2 gün süreyle isitilir. Bu sürenin ardindan reaksiyon sogutulur ve konsantre edilir. Ham ürün HPLC (%5-60 ACN/HZO, 20 dakika, TFA modifiye solventler) ile saflastirilir ve ürün içeren fraksiyonlar 2-(5-{[imin0(metil)oks0-7t6- sülfanil]metil}piridin-3-il)-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5- karboksamit, BA ve BB diastereomeri karisimi vermek üzere konsantre edilir.
Adim G: 2-(5-{[Imino(metil)okso-Äé-sülfanil]metil}piridin-3-il)-2,3- dihidro-l,4-benzodi0ksin-5-karboksamit, diasteromerler BA ve BB,nin (220 mg, 0,5 mmol) 25 m1 dioksan içindeki bir karisimina piridin (0,77 ml, 9,5 mmol) ve triIloroasetik anhidrit (0,67 ml, 4,8 mmol) damla damla ilave edilir. Reaksiyon oda sicakliginda 15 dakika süreyle karistirilir ve bu sürenin ardindan reaksiyon kurulugua kadar konsantre edilir. Geri kalan kalinti amonyak içinde 7 N MeOH (50 ml) ile muamele edilir ve karisim konsantre edilir. Geri kalan kalinti HPLC (%10-100 CH3CN/HZO, 20 dakika boyunca, %0,l TFA) üzerinde saflastirilir ve 70 mg 2-(5-{[imino(metil)okso-7L6- sülfanil]metil}piridin-3-il)-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-karbonitril verir. Diastereomerler BA ve BB, 62BA ve 62BB vermek üzere kiral SFC ile ayrilir.
Adim H: (2-(5-Hidroksimetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro- benzo[l,4]dioksin-5-karboksilik asit metil ester, enansiyomer A, yukaridaki prosedür, Örnek 16, Adimlar B ila G°ye göre 2-(5- {[imino(metil)okso-Äö-sülfanil]metil } piridin-3-il)-2,3 -dihidro-1,4- benzodioksin-S-karbonitril, AA ve AB diasteromeri karisimina dönüstürülür. AA ve AB diasteromerleri kiral SFC ile ayrilarak 62AA ve 62BB verir. 82 Tablo 2: Kim] SFC Ayirma Kosullari lBilesik Kolon Mobil Faz Akis Hizi Basinç Sicaklik # (ml/dak) (bar) (°C) 1 ChiralPak lC %32 (1:1:1 MeOHzEtOHzlPA 85 l 10 40 + %0,1 DEA):C02 2 RegisPack %30 (22121 130 120 35 MeOH:EtOH:IPA):COz 3 RegisPack %45 (EtOH):C02 125 120 35 4 ChiralPak IC %31 (1:1:1 MeOHzEtOHilPA 84 130 40 + %1 DEA):C02 RegisPack %25 (1:1:1 75 125 40 MeOH:EtOH:IPA):C02 6A LUX Cellulose-3 %25 (l:l:l 155 120 35 MeOH:EtOH:IPA):C02 6B LUX Cellulose-3 %25 (l : l :1 150 120 35 MeOH:EtOH:IPA):COz 7 LUX Cellulose-l %27 (1 :1 :1 85 120 40 MeOH:EtOH:IPA):C02 8 ChiralPak IC %40 (MeOH):C02 85 120 40 9 LUX Cellulose-l %28 (1:1:1 145 120 40 MeOH:EtOH:IPA):COz ChiralPak AD-H %32 (MeOH):C02 90 120 40 11 RegisPack %25 (1:1:1 110 130 40 MeOH:EtOH:lPA):COz 12 LUX Cellulose-3 %18 (12121 MeOH:EtOH:lPA 70 120 35 +%0,1 DEA):C02 13 LUX Cellulose-l %32 (1:1:1 MeOH:EtOH:IPA 85 120 35 +%0,1 DEA):COZ 14 ChiralPak IA %33 (1:1:1 MeOHzEtOHzlPA 110 120 35 +%0,1 DEA):C02 LUX Cellulose-l %30 ((1:1:1 MeOH:EtOH:lPA) 90 120 35 + %0,1 DEA): C02 16 LUX Cellulose-3 %40 (1 :1 :1 135 120 35 MeOH:EtOH:lPA):C02 17 LUX Cellulose-3 %20 (1 :1 :1 140 120 35 MeOH:EtOH:IPA):C02 18 LUX Cellulose-l %35 (1:1:1 140 120 35 MeOH:EtOH:1PA):C02 19 LUX Cellulose-l %35 3:1:1 80 120 35 (MeOH:EtOH:IPA):C02 21 LUX Cellulose-l %25 (1:1:1 90 130 40 MeOH:EtOH:IPA):C02 23 LUX Cellulose-l %28 (6:7:7 80 120 40 MeOH:EtOH:IPA):COz 24 ChiralPak AD-H %65 (1 :1 MeOH:IPA + %0,2 65 100 25 izopropilamin):C02 LUX Cellulose-l %30 (%67 MeOH:%33 (1:1 65 120 35 EtOHJPA) + %0,1 DEA):C02 26 RegisPack %25 (MeOH):C02 70 120 40 27 LUX Cellulose-Z %40 (MeOH):COz 80 120 35 28 ChiralPak IC %16 (1 : 1 :1 90 120 40 MeOH:EtOH:IPA):C02 29 RegisPaCk %15 (11:5:4 90 120 40 MeOH:EtOH:IPA):C02 RegisPack %25 (2:1 1PA:MeOH)COz 85 120 40 32 LUX Cellulose-l %30 (4:3:3 80 120 40 MeOH:EtOH:IPA):C02 33 LUX Cellulose-3 %15 (12121 115 120 40 MeOH:EtOH:IPA):COz 36 LUX Cellulose-3 %25 (1 : 1 :1 120 120 40 MeOH:EtOH:lPA):COz 43 LUX Cellulose-3 %28 (1:1:1 1 15 120 40 MeOH:EtOH:1PA):C02 44 LUX Cellulose-3 %20 (85:15 MeOH:IPA):COz 85 130 40 45 LUX Cellulose-l %30 (1 : 1 :1 110 140 40 MeOH:EtOH:IPA):C02 48 LUX Cellulose-3 %20 12121 80 120 40 (MeOH:EtOH:IPA):COz 49A ChiralPak [C %25 1:1:1 120 120 35 (MeOH:EtOH:1PA):COz 49B ChiralPak IC %25 1:1:1 120 120 35 (MeOH:EtOH:IPA):CO2 51 LUX Cellulose-l %40 (1:1 MeOH:IPA):C02 120 120 40 52A RegisPack %25 (6:3:1 80 120 40 1PA:MeOH:EtOH):COz 52B RegisPack %25 (1:1:1 80 120 40 MeOH:EtOH:IPA):C02 54 LUX Cellulose-3 %20 (2:3:3 65 130 40 MeOH:EtOH:IPA):COz 55 LUX Cellulose-3 %25 (2: 1 :1 85 120 40 MeOH:EtOH:IPA):COz 56 Chiracel OD-H %30 (1:1:1 115 120 35 MeOH:EtOH:IPA):COz 57 ChiralPak IA %30 (1:1:1 120 120 35 MeOH:EtOH:IPA):C02 58 LUX Cellulose-l %22 (1 : 1 :1 80 120 40 MeOH:EtOH:1PA):COz 59 ChiralPak AD-H %45 (3:1 ACNzMeOH+ %0,2 80 100 25 Izopropilamin)2C02 60A RegisPack %35 12121 145 120 35 (MeOH:EtOH:IPA):C02 60B RegisPack %30 (1 : 121 140 120 35 MeOH:EtOH:1PA):COz 61 ChiralPak AD-H %26 (1 : 121 MeOHzEtOH:IPA): 90 120 40 C02 62A RegisPack %45 (MeOH):C02 80 120 40 62B LUX Cellulose-4 %31 (65:35 MeOH:IPA):C02 70 140 40 Tablo 3: LC/MS Yöntemleri Yönte Mobil Faz Mobil Gradyan Akis Kolon m A Faz B (mk/dak) A %0,1 Su %0,1 Süre %A %B 0,5 Thermo Içinde Asetonitri (dakika) Scientific, Formik l Içinde 0 90,0 10,0 Aquasil C18, 50 Asit Formik 0,5 90,0 10,0 X 2,1 mm, 5 u ASIt 1,5 1,0 .99,0 2,5 1,0 99,0 3,3 90,0 10,0 4,0 90,0 10,0 B %95 Su %5 Asetonitri 1,19 dakikada %90 0,8 BEH 2,1X50mm Asetonitril 1 + %0,05 A,dan %100 B°ye, C18, 1,7 pm + %0,05 Formik 1,70 dakikaya kadar parçacik çapi Formik Asit %100 Bide tut Asit C %95 Su %5 Asetonitri 1,19 dakikada %90 0,8 BEH 2,1X50mm Asetonitril l A,dan %100 B'ye, C18, 1,7iim + 2,5 mM 1,70 dakikaya kadar parçacik çapi Amonyum %100 Bide tut Bikarbonat D %95 Su %5 Asetonitri 4,45 dakikada %90 0,8 BEH 2,1X50mm Asetonitril 1 Adam %100 B,ye, C18, 1,7iim + 2,5 mM 4,58 dakikaya kadar parçacik çapi Amonyum %100 B,de tut Bikarbonat E %95 Su %5 Asetonitri 3,65 dakikada %95 0,6 HSS T3 Asetonitril 1 + %0,05 A'dan %100 B°ye, 2,1x100mm, 1,8 + %0,05 Formik 4,95 dakikaya kadar pm parçacik Formik Asit %100 B”de tut çapi F %95 Su %5 Asetonitri 1,00 dakika %100 0,6 HSS T3 Asetonitril 1 + %0,05 A,da tut, 4,50 dakikada 2,1x100mm, 1,8 + %0,05 Formik %100 A'dan %95 mm parçacik Formik Asit B,ye, 4,91 dakikaya çapi Asit kadar %100 B*de tut Tablo 4: LC/MS Verileri Bilesik Bulunan Tutma LCMS Bilesik Bulunan Tutma LCMS No Kütle Süresi Yöntemi No Kütle Süresi Yöntemi (Dakika) (Dakika) 1A 357,2 0,37 B 33A 412,0 0,58 C 1B 357,2 0,37 B 33B 412,0 0,57 C 2A 322,4 0,61 B 34A 338,0 0,64 C 2B 321,9 0,62 B 34B 338,0 0,61 C 3A 404,0 0,57 C 35A 336,1 0,63 B 3B 404,0 0,56 C 35B 336,0 0,66 B 4A 257,1 1,66 A 36A 352,2 1,23 A 48 257,2 1,66 A 368 352,2 1,22 A 5A 354,2 1,23 A 37A 331,0 0,64 B 5B 354,2 1,23 A 37B 331,2 0,64 B 6AA 354,2 0,44 B 38A 380,3 1,31 A 6AB 353,9 0,44 B 38B 380,3 1,31 A 6BA 354,0 0,44 B 39A 336,0 0,68 C 688 354,0 0,44 B 39B 336,0 0,68 C 7A 3980 0,53 B 40A 394,9 0,81 B 7B 397,9 0,53 B 40B 394,9 0,85 B 8A 349,2 1,16 A 41A 386,2 0,74 B 8B 349,2 1,16 A 41 B 386,3 0,74 B 9A 325,0 0,76 B 42A 354,0 1,21 D 9B 325,0 0,76 B 42B 354,0 1,19 D 10A 341,4 0,48 B 43A 366,2 1,24 A 10B 340,9 0,47 B 43B 366,2 1,24 A 11A 355,1 0,56 B 44A 346,8 0,69 B 1 1B 355,1 0,56 B 44B 346,9 0,69 B 12A 398,2 0,53 B 45A 300,8 0,6 B 12B 397,8 0,51 B 45B 300,9 0,6 B 13A 384,3 1,14 A 46A 343,2 0,54 B 13B 384,3 1,14 A 46B 342,9 0,54 B 14A 354,0 0,5 B 47A 356,9 0,58 B 14B 354,0 0,5 B 47B 356,8 0,58 B 15A 369,6 0,42 B 48A 426,3 0,66 B 15B 369,7 0,42 B 48B 426,0 0,66 B l6A 412,1 1,19 A 49AA 354,9 0,59 B 16B 412,1 1,19 A 49AB 354,9 0,59 B 17A 383,8 0,51 C 49BA 354,9 0,6 B 178 384,0 0,52 C 49BA 354,9 0,6 B 18A 384,0 0,52 C 50B 339,2 0,59 B 18B 384,0 0,52 C 51A 275,2 0,62 C 19A 370,2 0,5 C 51B 275,2 0,62 C 19B 369,9 0,5 C 52AA 313,1 0,48 C 20A 286,9 0,43 C 52AB 313,1 0,46 C 20B 286,9 0,43 C 52BA 313,1 0,46 C 21A 289,3 0,66 B 52BB 313,1 0,47 C 21B 289,0 0,66 B 53 363,8 0,78 B 22A 307,3 0,65 B 54A 359,9 0,65 B 22B 3073 0,63 C 54B 359,9 0,65 B 23A 270,9 1,15 A 55A 366,3 1,29 A 23B 271,1 1,16 A 55B 366,3 1,28 A 24A 368,0 0,57 C 56A 319,2 1,2 A 24B 368,0 0,57 C 56B 319,2 1,2 A 25A 372,2 0,49 C 57A 319,2 1,2 A 25B 372,2 0,49 C 57B 319,2 1,2 A 26A 327,2 0,48 B 58A 332,9 0,7 C 26B 327,2 0,47 B 58B 332,9 0,7 C 27A 315,7 2,04 F 59A 270,9 0,62 C 27B 315,5 2,12 F 59B 271,3 0,41 B 28A 339,2 1,32 A 60AA 418,0 1,64 E 28B 339,2 1,32 A 60AB 418,0 1,62 E 29A 342,0 0,48 C 60BA 418,0 1,65 E 29B 342,0 0,48 C 60BB 418,0 1,63 E 30A 418,0 0,61 C 61A 296,0 0,6 C 308 417,9 0,61 C 61B 296,0 0,6 C 31A 355,9 0,56 D 62AA 330,1 2,66 F 31B 355,9 0,59 D 62AB 330,1 2,66 F 32A 359,3 1,26 A 62BA 330,1 0,55 B 32B 359,3 1,26 A 62BB 330,1 0,55 B BIYOLOJIK AKTIVITENIN DEGERLENDIRILMESI Sinomolgus böbrek üstü mitokondrilerinin hazirlanmasi.
Aldosteron sentaz ve konizol sentaz inhibisyon tayinlerinde, aldosteron sentaz (CYP11B2) ve kortizol sentaz (CYP11B1) kaynagi olarak sinomolgus böbrek üstü bezi mitokondrileri kullanilir.
Mitokondriler donmus sinomolgus maymunu böbrek üstü bezlerinden J .D. McGarry ve ark. (Biochem. J., 1983, 214, 21-28) tarafindan tarif edilen Yöntem A”ya göre ve R. Yamaguchi ve ark. (Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624) tarafindan tarif edilen AT tamponunda nihai yeniden süspansiyon ile hazirlanir, sivi nitrojende alikuotlar seklinde dondurulur ve kullanima kadar -80°C,de saklanir.
Bu preparatlardaki CYP11B2 ve CYP11B1 aktivitesi, tarif edilen kosullarda bir saatte 1 pmol ürün olusturan enzim miktari olarak tanimlanmistir.
Aldosteron Sentazin Inhibisvonu Bulusun bilesikleri, aldosteron sentaz inhibisyonu açisindan asagidaki tayinle degerlendirilebilir: Tayinler, 100 mM potasyum fosfat, pH 7,4, %1 (h/h) DMSO ve ek olarak 2 uM kortikosteron ve 50 ünite CYP11B2 aktivitesi ihtiva eden, 60 uL/kuyucuk olarak nihai bir hacimde 96-kuyucuklu formatta gerçeklestirilir. Tepkimeler 1 mMsye NADPH eklenmesiyle baslatilir ve 37°C°de 90 dakika süreyle devam etmesi saglanir. Tepkimeler, kütle spektrometri için dahili bir standart ihtiva eden 60 ”L MeCN eklenmesiyle sonlandirilir. Daha sonra, yüz mikrolitre bir cam filtre plakasina aktarilir ve 5 dakika süreyle 570 x gsde santrifüjlenir ve süzüntü toplanir. Tepkime ürünü aldosteronun miktari kütle spektrometrisiyle belirlenir. Tayin bos degerinin (%0 aktivite) belirlenmesi için bazi tepkimelerde NADPH atlanir.
Doza bagimli inhibisyonun miktari, bilesigin çesitli konsantrasyonlarda ilave edilmesiyle belirlenir. Maksimum aktivite (%100), NADPH ihtiva eden ancak bilesiksiz tepkimelerle tanimlanir.
Her bir konsantrasyondaki aktiviteler, maksimum aktivitenin (y- ekseni) bir yüzdesi olarak eksprese edilir ve bilesik konsantrasyonuna (x-ekseni) ve 4-parametrelik bir lojistik model kullanan XLFit egri- uydurma programi kullanilarak belirlenen %50 aktiviteye (IC50) karsilik gelen konsantrasyona karsi Çizilir.
Kortizol Sentezinin Inhibisvonu Tayinler, substrat olarak 150 ünite CYP11B1, 11-deoksikortizol kullanilmasi haricinde aldosteron sentaz için oldugu gibi gerçeklestirilir ve kortizol ürün olarak ölçülür.
Mevcut bulusun temsil edici bilesikleri, yukaridaki tayinlerde aktivite açisindan test edilmistir. Bu tayinde, tercih edilen bilesiklerin IC50 degeri < 1000 nM°dir ve daha tercih edilen bilesiklerin ICSO degeri < 100 nMadir. Örnekler olarak, Tablo ladeki temsilci bilesikler için veriler Tablo 5,gte gösterilmektedir. Tek tek enansiyomerlerin verileri, A ve B enansiyomerleri için ayri girislerle gösterilmektedir.

Claims (4)

  1. ISTEMLER 1. Formül I ile gösterilen bir bilesik olup, R1 -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) ve-CN içerisinden seçilir; R2 -(X)-R4”tür, burada -(X)- bir bagdir, -CH2-, veya -O-'dur; ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: C1_3alkil, istege bagli olarak -F, -OH, ve -SOZCH alkil içerisinden seçilen bir ila dört grup ile sübstitüe edilmistir; halojen; -SO2C1_3alkil; -C(O)N(C1-3alkil)2, -(X)-”in -O- olmamasi kosuluyla; -NHC(O)R5 veya -N(CH3)C(O)R5, -(X)-,in -CH2- olmasi kosuluyla ve burada R5, istege bagli olarak bir ila üç -F grubu ile sübstitüe edilmis C3_6sikloalkil ve C1_3alkil oldugunda; -NH802C1_3alkil; -CH(siklopr0pil)NHSOZC1-3alkil; -OCH2C(O)N(C1-3alkil)2, -(X)-”in -CHZ- olmasi kosuluyla; -S(=O)(=NH)CH3, -(X)-'in -CHZ- olmasi kosuluyla; tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, 1,1-diokso[l,2]- tiyazin, morfolinil, oksazolidinil, piperidinil, azetidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak -C(O)C1_3alkil, halojen, -OH, okso ve C1_3alkil içerisinden seçilen bir ila üç grup ile sübstitüe edilmistir; -C(O)-heterosiklil, -(X)-”in -CHZ olmasi kosuluyla, burada adi geçen heterosiklil morfolin-4-i1, pirrolidin-l-il ve piperidin-l-il içerisinden seçilir, istege bagli olarak -F ve -OH içerisinden seçilen bir veya iki grup ile sübstitüe edilmistir; C3_(,sikloalkil, istege bagli olarak -CN veya -OH ile sübstitüe edilmistir; ve fenil, istege bagli olarak -SOzNHg ile sübstitüe edilmistir; ve R3 H7dir, veya istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis C1_ 3alkildir; veya R2 ve R3 birlikte, istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis olan halkalasmis bes üyeli bir sikloalkil halkasi olustururlar; veya bu bilesigin bir tuzu veya bir stereoizomeri.
  2. 2. Istem 1,e uygun bilesik olup, burada: R1 -C(O)NH2 veya -CN7dir; R2 -(X)-R4,tür, burada -(X)- bir bagdir, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: tetrahidropiranil ve pirrolidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak C1_3alkil, halojen, -OH ve okso içerisinden seçilen bir ila üç grup ile sübstitüe edilmistir; C3_6sikloalki1, istege bagli olarak -CN veya -OH ile sübstitüe edilmistir; ve fenil, istege bagli olarak -SOzNHz ile sübstitüe edilmistir; veya -(X)- Oadur, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: C1_3alkil; -CHZSOZCHalkiL ve tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, piperidinil ve azetidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak -C(O)C1_3alkil, halojen, -OH, okso ve C1_3alkil içerisinden seçilen bir ila üç grup ile sübstitüe edilmistir; veya X (-CH2-),dir, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: -SOZC1_3alkil ; -C(O)N(C1_3alkil)2; -NHC(O)R5 veya -N(CI-I3)C(O)R5, burada R5 istege bagli olarak bir ila üç -F grubu ile sübstitüe edilmis siklopropil ve C1_3alkil içerisinden seçilir; -OCH2C(O)N(C1_3a1kil)2; -NHSO2C1_3alkil; pirrolidinil, l,l-di0ks0[1,2]-tiyazin, morfolinil ve oksazolidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak -C(O)Ci_3a1kil, halojen, -OH, okso ve C1_3a1kil içerisinden seçilen bir ila üç grup ile sübstitüe edilir; ve -C(O)-heterosik1i1, burada heterosiklil istege bagli olarak -F ve- OH içerisinden seçilen bir veya iki grup ile sübstitüe edilmis m0rf01in-4-il, pirrolidin-l-il ve piperidin-l-il içerisinden seçilir; ve R3 H veya istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis C1_ galkildir; veya bu bilesigin bir tuzu veya bir stereoizomeri.
  3. 3. Istem 1,e veya 2,ye uygun bilesik olup, burada: R2 -(X)-R4,tür, burada -(X)- bir bagdir, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: tetrahidropiranil ve pirrolidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil C1_3alkil,-F, -OH ve okso içerisinden seçilen bir ila üç grup ile sübstitüe edilmistir; C3_6sikloalkil, -CN veya -OH ile sübstitüe edilmistir; ve fenil, istege bagli olarak -SO2NH2 ile sübstitüe edilmistir; ve R3 Hldir, veya istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis C1_ 3a1kildir; veya bu bilesigin bir tuzu veya bir stereoizomeri.
  4. 4. Istem l, 2 veya 3 ,ten herhangi birine göre bilesik olup, burada: R2 -(X)-R4,tür, burada -(X)- O”dur, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: C1_3alkil; -CH2802C1_3alkil; ve tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, piperidinil ve azetidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak -C(O)C1_3alkil ile sübstitüe edilmistir; ve R3 H°dir, veya istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis C1_ 3alkildir; veya bu bilesigin bir tuzu veya bir stereoizomeri. 5.1 ila 4 arasindaki istemlerin herhangi birine göre bilesik olup, R2 -(X)-R ,tür, burada X (-CH2-),dir, ve R4 asagidakiler içerisinden seçilir: -802C1_3alki1 ; -C(O)N(C1_3alki1)2; -NHC(O)R5 veya -N(CH3)C(O)R5, burada R5 istege bagli olarak bir ila üç -F grubu ile sübstitüe edilmis siklopropil ve C1_3alkil içerisinden seçilir; -OCH2C(O)N(C1_3a1kil)2; -NHSOZC1_3alkil; pirrolidinil, 1,1-di0kso[l,2]-tiyazin, morfolinil ve oksazolidinil içerisinden seçilen heterosiklil, burada adi geçen heterosiklil istege bagli olarak okso ve Ci_3alkil içerisinden seçilen bir ila iki grup ile sübstitüe edilmistir; ve -C(O)-heterosikli1, burada heterosiklil istege bagli olarak -F ve- OH içerisinden seçilen bir veya iki grup ile sübstitüe edilmis m0rf01in-4-il, pirrolidin-l-il ve piperidin-l-il içerisinden seçilir; ve R3 H veya istege bagli olarak -OH ile sübstitüe edilmis C1_3alkildir; veya bu bilesigin bir tuzu veya bir stereoizomeri. 6.1 ila 5 arasindaki istemlerin herhangi birine göre bilesik olup, R1 -C(O)NH2,dir; veya bu bilesigin bir tuzu veya bir stereoizomeri. 7.1 ila 5 arasindaki istemlerin herhangi birine göre bilesik olup, R] -CN°dir; veya bilesigin bir tuzu veya bir stereoizomeri. 8. Istem l°e göre, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bilesik: H2N o HT 0 N N 1/0 N N”2 ii F F ço 0 S`NHZ NH2 lNl HZN o ON>J O NH2 N o (5 o ° 31% 0 l / go HN`s'O ya da bu bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomeri. numarali bilesiklerin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerinin olusturdugu gruptan seçilir. 10 10. Istem l°e göre bir bilesik olup, bilesik asagidakidir: 11. Istem 1”e göre bir bilesik olup, bilesik asagidakidir: 12. Istem l°e göre bir bilesik olup, bilesik asagidakidir: 13. Istem 17e göre bir bilesik olup, bilesik asagidakidir: 5 HZN o _ 14. Istem l°e göre bir bilesik olup, bilesik asagidakidir: 16.1 ila 15 arasindaki istemlerden herhangi birisine uygun bir bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu. 17. 1 ila 15 arasindaki istemlerin herhangi birine göre bir bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir yardimci madde veya tasiyici 18. Bir ilaç olarak kullanilma amaçli, istem l-15°ten herhangi birine göre bir bilesik. 19. 1-15 arasindaki istemlerin herhangi birine göre bir bilesik olup, aldosteron sentazin inhibisyonu ile hafifletilebilen, diyabetik nefropati, glomerüloskleroz, glomerülonefrit, IGA nefropati, nefritik sendrom, fokal segment glomerüloskleroz (FSGS), hipertansiyon, pülmoner arter hipertansiyonu, Conn sendromu, sistolik kalp yetmezligi, diyastolik kalp yetmezligi, sol ventrikül fonksiyon bozuklugu, sol ventrikül sertligi ve fibroz, sol ventriküler dolum anomalileri, atardamar sertligi, ateroskleroz ve primer ya da sekonder hiperaldosteronizm ile iliskili kardiyovasküler morbidite, böbrek üstü hiperplazisi ve primer ve sekonder hiperaldosteronizmden seçilen bir hastaligin veya bozuklugun tedavisinin bir yönteminde kullanim 20. Istem 19”& göre kullanim için bilesik olup, burada hastalik veya bozukluk, diyabetik nefr0patiden, glomerülosklerozdan, glomerülonefritten, IGA nefropatiden, nefritik sendromdan ve fokal segmental glomerülosklerozdan (FSGS) seçilir. 21. Istem l9”a göre kullanim için bilesik olup, burada hastalik diyabetik nefropatidir.
TR2019/07755T 2014-10-15 2015-10-14 Aldosteron sentaz inhibitörleri. TR201907755T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462064234P 2014-10-15 2014-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201907755T4 true TR201907755T4 (tr) 2019-06-21

Family

ID=54352516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/07755T TR201907755T4 (tr) 2014-10-15 2015-10-14 Aldosteron sentaz inhibitörleri.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9745289B2 (tr)
EP (1) EP3207039B1 (tr)
JP (1) JP6279812B2 (tr)
KR (1) KR102441634B1 (tr)
CN (1) CN107108587B (tr)
AP (1) AP2017009829A0 (tr)
AR (1) AR102266A1 (tr)
AU (1) AU2015333611B2 (tr)
CA (1) CA2964754C (tr)
CL (1) CL2017000827A1 (tr)
CO (1) CO2017003305A2 (tr)
CY (1) CY1121650T1 (tr)
DK (1) DK3207039T3 (tr)
EA (1) EA031766B1 (tr)
ES (1) ES2724555T3 (tr)
HR (1) HRP20190896T1 (tr)
HU (1) HUE043783T2 (tr)
IL (1) IL251200B (tr)
LT (1) LT3207039T (tr)
ME (1) ME03381B (tr)
MX (1) MX369025B (tr)
NZ (1) NZ729688A (tr)
PE (1) PE20170696A1 (tr)
PH (1) PH12017500595B1 (tr)
PL (1) PL3207039T3 (tr)
PT (1) PT3207039T (tr)
RS (1) RS58651B1 (tr)
SG (1) SG11201701850UA (tr)
SI (1) SI3207039T1 (tr)
TR (1) TR201907755T4 (tr)
TW (1) TWI731842B (tr)
UA (1) UA118717C2 (tr)
WO (1) WO2016061161A1 (tr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3227300B1 (en) * 2014-12-02 2019-06-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Aldosterone synthase inhibitors
RU2764666C2 (ru) * 2016-12-29 2022-01-19 Селенити Терапьютикс (Бермуда), Лтд. Соединения, ингибирующие металлоферменты
US11958818B2 (en) 2019-05-01 2024-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh (R)-(2-methyloxiran-2-yl)methyl 4-bromobenzenesulfonate
CA3192236A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Tony Lahoutte Antibody fragment against fap
MX2024007335A (es) 2021-12-14 2024-06-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de aldosterona sintasa para tratar la enfermedad renal cronica.
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
CN119584994A (zh) 2022-05-02 2025-03-07 普雷西里克斯公司 预靶向

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR073629A1 (es) * 2008-10-07 2010-11-17 Schering Corp Analogos de benzodioxano moduladores de receptores adrenergicos alfa 2c, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar enfermedades respiratorias, alergicas, cardiacas, parkinson y/o alzheimer, entre otras
MA33358B1 (fr) * 2009-05-15 2012-06-01 Novartis Ag Arylpyridine en tant qu'inhibiteurs de l'aldostérone synthase
LT2785695T (lt) * 2011-11-30 2020-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Nauji dviciklio dihidroizochinolin-1-ono dariniai
WO2014055595A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitiors related applications
MX2015010935A (es) * 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
JP6067181B2 (ja) * 2013-04-30 2017-01-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルドステロンシンターゼ阻害薬
TWI600658B (zh) * 2014-07-24 2017-10-01 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 醛固酮合成酶抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
UA118717C2 (uk) 2019-02-25
SI3207039T1 (sl) 2019-05-31
EP3207039B1 (en) 2019-03-06
CN107108587A (zh) 2017-08-29
EP3207039A1 (en) 2017-08-23
SG11201701850UA (en) 2017-04-27
ME03381B (me) 2020-01-20
PL3207039T3 (pl) 2019-08-30
MX369025B (es) 2019-10-25
PE20170696A1 (es) 2017-06-07
HUE043783T2 (hu) 2019-09-30
CY1121650T1 (el) 2020-07-31
RS58651B1 (sr) 2019-05-31
CA2964754A1 (en) 2016-04-21
CA2964754C (en) 2023-01-24
WO2016061161A1 (en) 2016-04-21
KR20170066651A (ko) 2017-06-14
TW201629048A (zh) 2016-08-16
BR112017005859A2 (pt) 2017-12-26
PH12017500595A1 (en) 2017-08-30
DK3207039T3 (en) 2019-04-23
JP6279812B2 (ja) 2018-02-14
JP2017531016A (ja) 2017-10-19
EA031766B1 (ru) 2019-02-28
AU2015333611B2 (en) 2020-02-06
PH12017500595B1 (en) 2020-11-25
PT3207039T (pt) 2019-06-04
CL2017000827A1 (es) 2017-11-03
EA201790830A1 (ru) 2017-09-29
NZ729688A (en) 2020-05-29
CN107108587B (zh) 2020-05-22
MX2017004852A (es) 2017-06-22
TWI731842B (zh) 2021-07-01
US20160108026A1 (en) 2016-04-21
AP2017009829A0 (en) 2017-03-31
AU2015333611A1 (en) 2017-03-23
LT3207039T (lt) 2019-05-10
HRP20190896T1 (hr) 2019-07-12
IL251200A0 (en) 2017-05-29
KR102441634B1 (ko) 2022-09-13
IL251200B (en) 2019-05-30
US9745289B2 (en) 2017-08-29
ES2724555T3 (es) 2019-09-12
AR102266A1 (es) 2017-02-15
CO2017003305A2 (es) 2017-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201907755T4 (tr) Aldosteron sentaz inhibitörleri.
CA3124898C (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
JP7001682B2 (ja) 置換１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン及びＧＬＵＮ２Ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP7369743B2 (ja) 置換４－アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP6429954B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体
KR101650956B1 (ko) Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄
CA3221259A1 (en) N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
CA2960446C (en) N-pyridinyl acetamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
EA035421B1 (ru) Тиенопиридиновые соединения в качестве ингибиторов hpk1 и способы их применения
EP3426244B1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
US9181272B2 (en) Aldosterone synthase inhibitors
WO2013019682A1 (en) Compounds and methods
CA2815330A1 (en) Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
AU2007322608A1 (en) Heteromonocyclic compound and use thereof
KR20150065191A (ko) 헤테로방향족 화합물 및 도파민 d1 리간드로서 이의 용도
JP2021529746A (ja) 心臓サルコメア阻害剤
CA3094714A1 (en) Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of pi3-kinase and autophagy pathways
SG192939A1 (en) PYRIDIN-4-YL)BENZYLAMIDES AS ALLOSTERIC MODULATORS OF ALPHA 7 nAChR
CN105189508A (zh) 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
WO2012064269A1 (en) COMPOUNDS AND THEIR USE FOR TREATMENT OF Αβ-RELATED DISEASES
JP6806711B2 (ja) アルファ２ｃアンタゴニストとしての２−（１−ヘテロアリールピペラジン−４−イル）メチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体
CN110078743A (zh) 用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物
HK1243068B (en) Aldosterone synthase inhibitors
HK1243068A1 (en) Aldosterone synthase inhibitors
WO2024149728A1 (en) Substituted (hetero)anilines and their use