TR201811221T4 - Dişi gastroparezi ile ilişkili semptomların tedavisi. - Google Patents

Abstract

Metoklopramidin nazal formülasyonları, dişi gastroparezi ile ilişkili semptomların tedavisi için uygulanmaktadır. Ayrıca, nazal metoklopramid ile ilişkili dişi gastroparezinin semptomlarının tedavi edilmesi yöntemler sağlanmaktadır.

Description

TARIFNAME DISI GASTROPAREZI ILE ILISKILI SEMPTOMLARIN TEDAVISI ÖNCEKI TEKNIK Metoklopramid, Amerika Birlesik Devletleri'nde oral çözelti, oral tablet, oral olarak çözünen tablet ve enjekte edilebilir çözelti formlarIa onaylanmaktadE Wenig, kusma veya mide bulantEElledavisi için nazal olarak uygulanmlglmetoklopramidin kullanlIEönermistir. (Bkz.

Dokümanm Psilogenis, gecikmis baslanglglEkusmanI tedavisine yönelik metoklopramidin nazal kullanIiIlZlönermistir (Bkz. 2 Haziran 1998 tarihinde yayIanan Amerika Birlesik Devletleri 5,760,086 SayÜJJZlPatent DokümanD] Lehman ve meslektaslarü gastroparezinin tedavisine yönelik metoklopramidin nazal formülasyonlarII uygulanmaslüjnermistir (Bkz. formülasyonuna yönelik bir klinik çallglnanl bir taslagIEtarif etmektedir, fakat sonuçlar elemanDÇl gastroparezin semptomlarII tedavisine yönelik nazal metoklopramidin klinik verimliligini inceleyen plasebo kontrolü olmadan bir klinik raporu açlKlamaktadB fakat disiler, Dokümanü gastroparezi semptomlar.. tedavisine yönelik metoklopramidin oral dozaj formlarIBiçlKlamlStlE BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bulusu yapanlar dogrultusunda, intranazal metoklopramid verimliliginin bir klinik çallgmasü erkek ve disi gastroparezi hastalarlda uygulanmlgtlEl Klinik çallgfnanl bir sonucu olarak, mucitler, nazal metoklopramidi alan disiler ve erkekler arasükja bulunan farmakokinetiklere dair benzerliklere ragmen, disi gastroparezi, plaseboya klîlasla nazal metoklopramide pozitif olarak yan[t] verirken, erkek gastroparezin pozitif olarak yanlü vermedigini kesfetmistir.

Herhangi bir önceki çallgma, disi ve erkek gastroparezi hastalarlîarasia metoklopramid ile plaseboya kübsla yanllîlolarak herhangi bir fark belirtmemistir. Iki cinsiyette ortalama vücut agEllglD/e gastroparezinin olusma SHZllgllEb dair farklar gibi disiler ve erkekler arasiaki bilinen farklar göz önünde bulunduruldugunda bile, nazal metoklopramide yanlElial olan fark istatistiksel olarak önemli olmustur. Bu sebepten ötürü, mucitler, en azIan çalismada uygulanan dozlarda, metoklopramidin nazal uygulamasi: disi gastroparezi ile iliskili semptomlar. tedavisinde etkili oldugunu, fakat erkek gastroparezi ile iliskili semptomlar. tedavisinde etkili olmad [giIEIkesfetmistin Bu sebepten ötürü, burada açllZlanan bazlîlyapllândlülnalar, bir diyabetik insan disiye intranazal uygulamaya yönelik, insan disilerde diyabetik gastroparezi ile iliskili bir veya birden fazla semptomun tedavisinde kullanma yönelik istemlere göre belirlenen metoklopramidin bir formülasyonu ile ilgilidir. BazEyapllândlîinalarda, metoklopramid, günlük 20 mg ila 100 mg (örn. 40 mg ila 80 mg) metoklopramid bazda bir günlük dozda uygulanmaktadlEl Günlük metoklopramid dozu, alikot bas. 5 mg ila 25 mg (örn. 10 mg ila 20 mg) metoklopramid bazII 3 ila 8 intranazal alikotlarlZbIarak uygulanmaktadß BazEyapilândlEinalarda, günlük metoklopramid dozu, alikot basi 10 mg metoklopramidin 3 ila 8 intranazal alikotu olarak uygulanmaktadlB BaziIlbeIIrIi yapilândlEnalarda, intranazal alikotlar yaklasllZl olarak esit olmaktadlîl BazEl/apllândlüinalarda, her bir intranazal alikot, 25 uL ila 150 uL bir hacme sahiptir. BaziZiyapliândlîinalarda, her bir intranazal alikot, 50 |JL bir hacme sahiptir. Bazü yapllândiüinalarda, günlük metoklopramid dozu, alikot baslEb yaklasüZl 14 mg metoklopramid bazI3 ila 8 intranazal alikotu olarak uygulanmaktadlE Bazü/apilândliinalarda, her bir alikot, i.iL ila 150 uL bir hacme sahiptir. BazEyapllândEnalarda, her bir intranazal alikot, 70 pL bir hacme sahiptir. BazEl/apllândlîilnalarda, günlük metoklopramid dozu, alikot basi 20 mg metoklopramid bazI 3 veya 4 intranazal alikotu olarak uygulanmaktadlü BazElbeIirli yapllând Enalarda, intranazal alikotlar yaklasllZl olarak esit olmaktadlEI Bazlîyapllândlülnalarda, her bir intranazal alikot, 50 uL ila 150 uL bir hacme sahiptir. BazEyapllândlEinalarda, disi gastroparezi ile iliskili semptomlar. tedavisi, disi diyabetik gastroparezi ile iliskili semptomlar. tedavisini içermektedir.

Burada açliZlanan bazlZi/apliândlîrinalar, bir insan diside diyabetik gastroparezi ile iliskili üst abdominal agrII tedavisinde kullanIia yönelik, istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadß Burada açllZlanan bazü/apilândüinalar, bir insan diside diyabetik gastroparezi ile iliskili bulantII tedavisinde kullanma yönelik, istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadlB Burada açiklanan bazlZyapanlenalar, bir insan diside diyabetik gastroparezi ile iliskili sisligin tedavisinde kullanma yönelik, istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadü Burada açllZlanan bazürapilândüinalar, bir insan diside diyabetik gastroparezi ile iliskili doygunlugun tedavisinde kullanIia yönelik, istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadlB Burada açlKlanan bazEyapilândHnalar, bir insan diside diyabetik gastroparezi ile iliskili kusmanI tedavisinde kullanIia yönelik, istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadlE Burada açiiZlanan bazEyapHândlîiinalar, bir insan diside diyabetik gastroparezi ile iliskili ögürme tedavisinde kullanIia yönelik, istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadlEi Burada açiKlanan bazEýapiiândiBinalar, bir insan diside diyabetik gastroparezi ile iliskili tok hissetmenin (bir yemegi bitirememenin) tedavisinde kullanIia yönelik, Istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadlü Burada açiKlanan bazEyapHândlîiinalar, bir insan diside diyabetik gastroparezi ile iliskili istah kaybII tedavisinde kullanIia yönelik, istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadE Burada açiKIanan bainyapiiândiEinalar, bir insan diside diyabetik gastroparezi ile iliskili mide dolulugunun tedavisinde kullanIia yönelik, istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadlü Burada açiEIanan bazlîyapilândünalar, bir insan diside diyabetik gastroparezi ile iliskili görünür ölçüde daha büyük olan mide tedavisinde kullanIia yönelik, istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadlü Burada açilZlanan baziZi yapiiândiîiinalar, bir insan disi sujede diyabetik gastroparezi ile iliskili Üst abdominal rahatslîligil tedavisinde kullanIia yönelik, istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadB Burada açlEJanan bazEyapiiând [Binalar, bir insan diside diyabetik gastroparezi ile iliskili tok üst abdominal agrübulantüsislik, erken doyma, kusma, ögürme, tokluk hissiyatEIbir yemegi bitirememe), istah kaybümide dolulugu, gözle görülür sekilde genisleyen mide ve abdominal rahatslîligil tedavisinde kullanma yönelik, istemlere göre bir formülasyonu saglamaktadlB Metoklopramidin uygulanmasü istemlere göre açlEland[giEl üzere bir insan disiye metoklopramidin intranazal uygulamasIIEi BazEyapilândEnalar, disi diyabetik gastroparezin tedavisine yönelik bir ilaci preparasyonu için burada açiKianan bir bilesimin kullaniIEI saglamaktadß Ek yapiiândlEinaIar, özellikler ve avantajlar, bulusun asag-ki kapsamlEiaçiiZiamasII incelenmesiyle daha iyi anlasllâcaktiEI Sekillerin KEla Aç[lilamasl:l Sekil 1, doz basi 10 mg ve doz basi 14 mg intranazal (IN) metoklopramid alan tüm hastalara yönelik bir klinik çallgtna esnasIa 3 ve 7 vizitede doz sonrasElbireysel, aritmetik ortalamalEive geometrik ortalamaIEifarmakokinetik veriyi (ng/mL olarak kan plazma seviyelerini) gösteren bir grafiktir.

Sekil 2, doz basi 10 mg ve doz basiEb 14 mg intranazal (IN) metoklopramid alan erkek ve disi hastalara yönelik bir klinik çalisma esnasIa 3 ve 7 vizitede doz sonrasEibireysel, aritmetik ortalamalüve geometrik ortalamalüfarmakokinetik veriyi (ng/mL olarak kan plazma seviyelerini) gösteren bir grafiktir. Farmakokinetik (PK) veride erkekler ve disiler araletla herhangi bir istatistiksel fark görülmemistir.

Sekil 3, referans degerinde ortalama mGCSI-DD toplam skorlarül'e disi sujelerde referans degerinden 4. haftaya degisimi gösteren bir grafiktir.

Sekil 4, referans degerinde ortalama mGCSI-DD toplam skorlarüve erkek sujelerde referans degerinden 4. haftaya degisimi gösteren bir grafiktir.

BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mucitler, farmakokinetiklerde bulunan benzerliklere ve nazal metoklopramidi alan disiler ve erkekler araletlaki demografiklere ragmen, metoklopramidin intranazal uygulamasIEJ, disi gastroparezi ile iliskili semptomlarEl rahatlattlglElÇl fakat erkek gastroparezi ile iliskili semptomlarIZI rahatlatmad[giII:I kesfetmistir. Iki cinsiyette ortalama vücut aglîlllgiEl ve gastroparezinin olusma sllîllgll dair farklar gibi disiler ve erkekler arasIaki bilinen farklar göz önünde bulunduruldugunda bile, nazal metoklopramide yanlßal olan fark istatistiksel olarak önemli olmustur. Bu sebepten ötürü, mucitler, en azIdan klinik çalismada uygulanan dozlarda, metoklopramidin nazal uygulamasü disi gastroparezi ile iliskili semptomlari tedavisinde etkili oldugunu, fakat erkek gastroparezi ile iliskili semptomlar. tedavisinde etkili olmadig'lIEIkesfetmistir. Dahasü mucitler, intranazal çallgl'nalarda disi ve erkek insanlar tarafIan tespit edilmis benzer farmakokinetiklerin verilmesiyle, bu sonuçlarlEl, gastroparezi ve özellikle diyabetik gastroparezinin tedavisine genellestirilebildigine inanmaktadlEI Bu sebepten ötürü, burada açlk'lanan bazEyapllândlElnalar, istemlere göre açllZIandiglEüzere disi diyabetik gastroparezi ile iliskili semptomlarlEl tedavisinde kullanIi için intranazal uygulamaya yönelik, istemlere göre belirlenen metoklopramidin bir formülasyonu ile ilgilidir.

Bu sebepten ötürü, burada açllZlanan bazÜ/apllândlElnalar, istemlere göre açlElandlgiElizere disi diyabetik gastroparezinin en az bir, tercihen iki veya ikiden fazla tedavisinde kullanIia yönelik, istemlere göre belirlenen formülasyonu ile ilgilidir. Metoklopramidin uygulanmasü IntranazaldE Burada saglanan bazEyapllândEnalar, asaglEliakiIerden olusan gruptan seçilen disi diyabetik gastroparezinin en az bir, tercihen iki veya ikiden fazla semptomunun tedavisinde kullanIia yönelik, istemlere göre belirlenen bir formülasyon ile ilgilidir: bulantlZl (kusacakmEveya çlElaracakmlSlgibi midenizde hissettigini bir hastallKD; ögürme (kusacakmlgl gibi hissedip, hiç bir sey çllîlaramamak); kusma; mide dolulugu; normal boyutta bir yemegi bitirememe; yemeklerden sonra aslBIJIok hissetmek; istah kaybElsislik; mide veya belde gözle görülür bir büyüme; ve üst abdominal agrügöbegin üzerinde); üst abdominal rahatsEllKJ (göbegin üzerinde). Bazülrapllândünalar, asaglîcllakilerden olusan gruptan seçilen iki, üç, dört, bes, altüyedi, sekiz, dokuz, on veya on bir semptomunun tedavisinde kullanIia yönelik, istemlere göre belirlenen bir formülasyon ile ilgilidir: bulantEQkusacakmlglveya çlKhracakmlS gibi midenizde hissettigini bir hastalllZJJ; ögürme (kusacakmlgl gibi hissedip, hiç bir sey çilZbramamak); kusma; mide dolulugu; normal boyutta bir yemegi bitirememe; yemeklerden sonra asEEtok hissetmek; istah kaybEIsisIik; mide veya belde gözle görülür bir büyüme; ve üst abdominal agrEtgöbegin üzerinde); üst abdominal rahatslîlllZl (göbegin üzerinde). Disi gastroparezi, disi diyabetik gastroparezidir.

Burada kullan-üzere, "disi gastroparezi” terimi, Insan disiler tarafIan tecrübe edilen gastroparezi ile iliskili semptomlarlîfade etmektedir.

Burada kullanIlgEüzere, "metoklopramid” terimi, bir metoklopramid tuzu dahil bir çözelti formülasyonunda metoklopramidi ifade etmektedir. Burada metoklopramid kütlesinin ölçülmesinde, aksi belirtilmedikçe, tüm metoklopramid kütleleri, 299.80 bir moleküler aglIll[gb sahip olan serbest baz kütlesi ile ilgilidir. Metoklopramidin üretimine dair bir yöntem, US 3,177,252 SayHJIlPatent Dokümanlîitla açllZlanmaktadlB Metoklopramidin (veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun) “etkili bir miktarlZ] insan disilerin bir kohortunda bir veya birden fazla gastroparezi semptomundan istatistiksel olarak önemli bir rahatlama saglamasEIiçin etkili olan bir metoklopramid miktarIlE “Etkili bir miktar", plasebo uygulamaslöa klýbsla belirlenmektedir. Bazü yapllândlîrlnalarda, verimlilik, Gastroparezinin En Önemli Semptom Endeksi - Günlüge (GCSI- DD) referansla degerlendirilmektedir ve bazlZl/apllândlElnalarda, verimlilik, burada kapsamlEl bir sekilde açiEIanan modifiye edilmis GCSI-DD'ye (mGCSI-DD) referansla degerlendirilmektedir. Bir ek semptom ölçüm aracü Gastroparezi Semptomunun Degerlendirilmesinin (GSA), verimlilik ölçecek sekilde kullanüâbilmesidir. Referans verilen çallglnada spesifik olarak ölçülmemesine ragmen, GSA, mGCSI-DD'ye benzer istatistiksel sonuçlardan türetilmektedir ve bu sonuçlara sahiptir. Bkz. Örnek 1.

Burada saglandlgllîlüzere, disi diyabetik gastroparezi ile iliskili semptomlari tedavisinde kullanIia yönelik metklopramidin etkili bir miktarlÇlerkek gastroparezi ile iliskili semptomlarIEl tedavi etmek için etkisizdir. BazÜ/apllândlîilnalarda, metoklopramid, günlük 20 mg ila 60 mg metoklopramid bazda bir günlük dozda uygulanmaktadlû BazlZlyapandlEnalarda, günlük metoklopramid dozu, 1 ila 6 intranazal alikotta (örn. Spreyler) uygulanmaktadE BazEl yapliândünalarda, günlük metoklopramid dozu, 4 intranazal alikotta (öm. Spreyler) uygulanmaktadlü BazS/apllândlünalarda, günlük metoklopramid dozu, alikot baslEla 5 mg ila mg metoklopramid bazI 4 intranazal alikotu olarak uygulanmaktadlî.] BazEl yapllândülnalarda, günlük metoklopramid dozu, alikot basi 10 mg metoklopramid bazI 4 intranazal alikotu olarak uygulanmaktadß BazEbelirli yapllândünalarda, intranazal alikotlar yaklasllZl olarak esit olmaktadlEl Bazüapllând lElnaIarda, her bir intranazal alikot, 25 uL ila 150 uL bir hacme sahiptir. BazEyapHândlElnalarda, her bir intranazal alikot, 50 uL bir hacme sahiptir. BazEl yapllândünalarda, günlük metoklopramid dozu, alikot basi 14 mg metoklopramid bazI4 intranazal alikotu olarak uygulanmaktadlB BazlSl'apllândlElnalarda, her bir alikot, 25 uL ila 150 |JL bir hacme sahiptir. BazIIl/apllândünalarda, her bir intranazal alikot, 70 uL bir hacme sahiptir.

Disi gastroparezin tedavisine yönelik nazal metoklopramid, depolamadan, özellikle uzun dönemli depolamadan sonra stabil olabilmektedir. Nazal metoklopramid çözeltileri, bazlîl yapllândünalarda berrak ve/veya renksizdir. Burada bulunan bazlîlyapllândülnalarda, disi diyabetik gastroparezi ile iliskili semptomlar. tedavisi için bir ilaci preparasyonuna yönelik Istemlere göre belirlenen nazal metoklopramid formülasyonlarI kullanIiIlIslaglamaktadB Disi diyabetik gastroparezi ile iliskili semptomlarlEl tedavisine yönelik olan, metoklopramidi (veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu), sitrat tamponu ve en az yaklaslElS pH'a sahip olan benzalkonyum klorürü içeren bir nazal metoklopramid formülasyonu ve kullanIiEl saglanmaktadß BazEl yapllândlElnalarda, nazal metoklopramid formülasyon, yayIanmaktadlE) açllîlanan bir formülasyondur.

AyrlEla burada, örnegin beklemeden olan, 22 ArallEl 2009 tarihinde dosyalanan Amerika bilesimi içeren bir üretim tarif edilmektedir. BazEl/apüândlülnalarda, nazal uygulama aracü bilesimi içeren bir hazneyi, haznede bilesimle aklgkan iletisim halinde olan bir pompaylZl/e pompa ile akiskan iletisim halinde olan bir nozülü içermektedir, burada pompanI aktivasyonu, rezervuardan söz konusu bilesimin önceden belirlenmis bir miktarIEI çekmektedir ve söz konusu bilesimin söz konusu önceden belirlenmis miktarlßllEJ, söz konusu nozülden çkbrüüiasllîlsaglamaktadlü Bazlîyapilândlülnalarda, bilesimin önceden belirlenmis miktarÇlaktivasyon bas. (“sprey” veya “alik0t") yaklasila 10 iJL ila yaklasilZl 200 uL, yaklasilZJ metoklopramid üzerindeki zararlEêtkiIeriyle mücadele etmek için, üretim, bir kabüözellikle opak bir kabÇlbir baska ifadeyle lglgb en azlîihan klgnen veya tamamen geçirimsiz olan bir kabEluygun bir sekilde içerebilmektedir. BazlZlyapilândlElnalarda, bir uygun opak kap, kahverengi veya kehribar olacaktE özellikle kahverengi veya kehribar rengi cam olacaktE Diger yapliândünalarda, opak kap, farmsötik tekniginde yaygI olarak kullanIiglEgibi bir opak polimer kap olacaktlü Burada kullanIiglElüzere, belirsiz "bir” terimi, aksi belirtilmedikçe “en az bir” anlam- gelmektedir. Benzer bir sekilde, kesin "the“ terimi, aksi belirtilmedikçe, içerigin, açilîl uçlu olmaya izin verdigi veya açilZllILIiçIu olmayEtialep ettigi “en azIan” anlam. gelmektedir.

Burada kullan-[glEilizere, bir "nazal uygulama cihazlZ] metoklopramidi içeren bir bilesimin bir dozunu, bir hastanI burnuna uygulayabilen bir cihazdlEI BazEIyapliândEinalarda, nazal uygulama cihazü metoklopramid çözeltisini içerecek sekilde uyarlanan bir hazneyi ve bir atomizörlü nozül üzerinden bir hastanI en azIdan bir burun deligine metoklopramid çözeltisinin önceden belirlenmis miktarIEIdagltâin hazneden metoklopramid çözeltisinin önceden belirlenmis miktarIEl çekecek sekilde uyarlanan bir pompayEl Içeren bir pülverizatördür. Uygun nazal uygulama cihazlarlîlîicari olarak temin edilebilmektedir.

Burada kullanliglEüzere, "sprey terimi, nazal uygulama cihazII tek bir aktivasyonundan sonra bir nazal uygulama cihazII bir nozülünden atilân bir atomize edilmis slîEhacmini göstermektedir. Genel olarak, her bir sprey, bir hastanI tek bir burun deligine uygulanmaktadlE Bu sekilde, burada kullanIiglEüizere, bir “sprey” terimi, bir “alikot” türüdür, sonraki, bir hasta gibi bir denegin burun deligine püskürtülen, asliânan veya baska bir sekilde verilen bir slîlîniktarlülüfade eden jenerik bir terimidir.

Burada kullanliglü üzere, “metoklopramid”, metoklopramid (amino-S-kloro-N-(Z- (dietilamin0)etil)-2-metoksi-benzamid) veya hidroklorür tuz gibi bunlarI farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu anlamlEb gelmektedir. Belirli bir metoklopramid kütlesine referans verildigi yerde, allEtEiyapilân kütle, aksi belirtilmedikçe serbest metoklopramid bazII kütlesidir.

Burada kullanligllîüzere, “oral”, bir tablet, toz, yumusak jel kapsülü, sert jel kapsülü, oral olarak çözünen tablet veya ince film veya slîElgibi agIEl yoluyla al-n bir dozaj formu anlam. gelmektedir.

Burada kullanlIân diger terimler, aksi belirtilmedikçe veya açlElanmadllZça teknikte tanlEhn anlamlara sahip olmaktadlü Metoklo ramidin Nazal Bile imlerinin Formülas onu Bir IlacI Üretimine Yönelik Kullanüi) Metoklopramidin nazal bilesimleri, burada açlElanan endikasyonlardan birisi için bir hastaya uygulanan bir ilaç olarak uygulama için üretilebilmektedir. BazEIyapllândlElnalarda, nazal metoklopramid formülasyon, beklemede olan, 22 AralilZl 2009 tarihinde dosyalanan Amerika metoklopramid, tampon, benzalkonyum klorür ve tercihe bagllßlarak diger içerikler (örnegin sodyum klorür veya diger ozmolarite düzenleyici madde, sorbitol veya diger tatlandlElEl: klîlam arttlEEÜnadde ve benzeri), çözeltinin nihai hedef hacminden daha az olan belirli bir hacme yapllâbilmektedir. Içerikler daha sonrasEbla, tüm içerikler çözünene kadar karlgtlîlllâbilmektedir. pH daha sonraletla, gerekli olmaslîhalinde, örnegin HCI, NaOH veya tamamen asit veya tampon bazlZl gibi bir uygun asit veya baz eklentisiyle düzenlenebilmektedir. Arzu edilen pH elde edildiginde, çözelti, suyla tam hacme kadar getirilebilmektedir. Elde edilen çözelti, nakliye ve dagiflm için uygun bir kapta paketlenebilmektedir. Baziîlyapllândlülnalarda, uygun kap, asagi kapsamlElbir sekilde açlKlanan bir nazal pompayEliçermektedir. Diger yapilândlünalarda, uygun kap, bir inert kauçuk septum ve klîrlllîkapak basligllille kaplEblan bir cam sise benzeri bir cam ampul olabilen bir kehribar cam sise gibi bir sise olabilmektedir.

Nazal FormülasvonlarI Üretimi Burada açlEIanan bazEyapllândlErlnalar, bir üretim olarak, metoklopramidin bir stabil, berrak ve/veya renksiz çözeltisinin bir kombinasyonunu ve metoklopramid çözeltisinin intranazal uygulamasüh yönelik bir aracElsagIamaktadlB BazEIyapllândIEmalarda, üretim, burada aç[Elanan metoklopramid çözeltilerinden birisini ve metoklopramid çözeltinin dahil edildigi bir hazneyi, rezervuar ile aklSkan iletisim halinde olan bir pompaylîve pompa ilet akEkan iletisim halinde olan bir nozülü içeren bir intranazal Iletim cihazlüçermektedir. KullanIi esnasIa, pompa, metoklopramid çözeltisinin bir miktarlElEhazneden çekerek ve bir aerosollestirilmis sprey olarak nozülden çözeltiyi atarak çailgtßlüiaktadlîl Uygun nazal uygulama cihazlarEliicari olarak temin edilebilmektedir. Mevcut bulusa göre bir stabil, büyük ölçüde berrak ve/veya büyük ölçüde renksiz metoklopramid çözeltisi ile kombine edilebilen nazal uygulama cihazlarII tedarikçileri araleUa, bahsi geçen Aptar mevcut olabilmektedir (Valois of America, Congers, New York, and Pfeiffer of America, Princeton, N.J.). BaziZl yapllândlîrlnalarda, intranazal iletim cihazücihazl içeriklerinin, ortam Ergl- maruz kalmasIEl önlemek için klîlnen veya tamamen opaktIB Nazal Olarak Uygulanan Metoklopramidin Terapötik KullaniEilarlZl Burada açilZIanan nazal metoklopramid formülasyonlarÇlistemlere göre da açilîlandigilîüzere disi diyabetik gastroparezi ile iliskili semptomlari tedavisi için kullanllâbilmektedir.

Burada saglanan bazEyapHândlEiinalarda, disi gastroparezi ile iliskili semptomlar. hafiflemesi, istemlere göre belirlendigi üzere bir intranazal metoklopramid çözeltisinin farmasötik olarak etkili bir miktari. intranazal asllâma ile tedavi edilmektedir. BazEyapilândlEinalarda, nazal metoklopramid, diyabetik gastroparezi teshisi konulan disi insanlara uygulanmaktadlEl BazEl yapliând Enalarda, nazal metoklopramidin etkili bir dozu, yaklasiEIl ila yaklaslia 12 haftaligll, yaklasilZl 1 ila 8 haftaligßla, yaklasilZlS hafta ila yaklasllZl 12 haftal[gllEla, yaklasilZlS ila yaklasilZlB disi hastaya uygulanmaktadlEI Bazüapllândlilnalarda, metoklopramidin etkili günlük dozu, 1 ila 8, 1 ila 6, 1 ila 4 veya 1 ila 3 alikotta (örn. "Spreyler) uygulanabilen 20 mg/gün ila 100 mg/gün olmaktadlEl BazEl yapüândlîilnalarda, günlük metoklopramid dozu, 40 mg/gün ila 80 mg/gündür. HastanI renal olarak bozuldugu veya metoklopramid metabolizmaslül/eya klerensini degistirdigi bilinen bir ilaçla birlikte uyguland[glEbazÜ/apllândlülnalarda, doz, %25 ila 75 ile, örnegin bir günlük 20 mg doza azaltllâbilmektedir, bu da 5 mg 4 alikotta veya 10 mg 2 alikotta uygulanabilmektedir. Bazü yapliândlîlnalarda, disilere uygulanan günlük doz, disi gastroparezide etkili olmaktadlÜ fakat erkek gastroparezide etkili olmamaktadlü BazEl yapllândlElnalarda, günlük nazal metoklopramid dozu, yaklas[lZl 30 mg/gün ila yaklasllZl 80 mg/gün arasIadlEl 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 veya 8 alikot olarak uygulanmaktadlEI BazEl 78 veya 80 mg/gün olarak uygulanmaktadlB BazlZyapHândlEilnalarda, alikotlar, hacim olarak büyük ölçüde esdegerdir. Bazlîyapilândlîilnalarda, alikotlarI hacimleri (örn. “spreyler"), 25 i.iL toplam etkili günlük doz, gün boyunca dört alikotta ( uygulanan 40 mg/gün metoklopramid baz veya 56 mg/gün metoklopramid baleEl Bazülapllândlülnalarda, toplam etkili günlük doz, 8 alikotta (günün seyri boyunca her bir burun deliginde dört defa) uygulanan 80 mg/gün metoklopramid bazdlü BazlJaplIândlEnalarda, terapötik kullann, diyabet ile iliskili veya diyabetin yol açt[glEQtip 1 ve tip 2 dahil) disi gastroparezi ile iliskili semptomlar.. tedavisini içermektedir.

Bazliyapllândlîilnalarda, gastroparezi, tip 1 ve tip 2 diyabet dahil diyabetik kaynakl ve tedavi, yaklaslla 1 ila yaklasllZl8 haftal[gl-, yaklasllâZ hafta ila yaklasllg8 haftallgll veya 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 veya daha fazla haftallgllüla bir nazal püskürtme dozajEformda, burada açlKIandigEl gibi bir nazal metoklopramid bilesimin intranazal olarak uygulanmasIEl içermektedir.

Uygulama, yemeklerden 30 dakika önce, günlük 3 ögün ve yatmadan önce reçete yazlEbilmektedir. BazEl/apllândlünalarda, dozlar, kahvaltlöhn ve aksam yemeginden önce uygulanmaktadlü BazlZl/apllândlElnalarda, her bir doz, tek bir intranazal alikot (örn. sprey) olarak uygulanmaktadE bazüiapllândülnalarda, her bir doz, 2 alikot (örn. burun deligi bas. bir sprey) olarak uygulanmaktadlü Bazüyapllândlüinalarda, burada açiElandlglüüzere disi diyabetik gastroparezi ile iliskili semptomlar. tedavisi için uygulanan bir farmasötik bilesim, asaglâbkilerden olusmaktadIB metoklopramid (örn. metoklopramid HCI olarak), sitrik asit (örn. monohidrat olarak), sodyum sitrat (örn. dihidrat olarak), benzalkonyum klorür (örn. bir %50 çözelti olarak N.F.), Sorbitol (örn. bir %70 çözelti USP gibi bir çözelti olarak), edat disodyum, sodyum klorür ve saflastEEnlg su. BazElyapllândIElnalarda, disi gastroparezin tedavisi için kullanüân bir farmasötik bilesim asag-kilerden olusmaktadIE metoklopramid (örn. metoklopramid HCI olarak), sitrik asit (örn. monohidrat olarak), sodyum sitrat (örn. dihidrat olarak), benzalkonyum klorür (örn. bir %50 çözelti olarak N.F.), edat disodyum, sodyum klorür ve saflastlEllüîgsu. Bazlîýapüând Hnalarda, disi diyabetik gastroparezin tedavisi için kullanilân bir farmasötik bilesim asag-kilerden olusmaktadlEi metoklopramid (örn. metoklopramid HCI olarak), sitrik asit (örn. monohidrat olarak), sodyum sitrat (örn. dihidrat olarak), benzalkonyum klorür (örn. bir %50 çözelti olarak N.F.), sodyum klorür ve saflastlülßîlgsu.

Burada açIKIanan nazal metoklopramid bilesimler, bir günde dört defa (yaklaslKl 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 veya 8 hafta 1 sprey QID) tek bir burun deligine 1 sprey, günde bir defa (yaklasllZJ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 veya 8 haftal[g]- 2 sprey QID) her iki burun deliginde burun deligi baslîila 1 sprey olarak bir disi hastaya uygulanabilmektedir.

Bazüyapllândlîrlnalarda, nazal metoklopramid, diger gastroparezi ilaçlarII yoklugunda uygulanmaktadlü BazEýapHând lîilnalarda, gerekli olmasElhaIinde, ek ilaç uygulanabilmektedir.

BazEIyapllândHnalarda, burada saglanan terapötik kullannlar ayrlEh burada açilZIanan metoklopramid nazal formülasyonlar ile birlikte bir veya birden fazla ek terapötik maddenin birlikte uyguIanmasIDiçerebilmektedir. Ek terapötik maddeler, metoklopramid ile birlikte veya ayrlîlsüre araI[Elarlr-ida uygulanmaktadE BazEyapilândlîilnalarda, bir veya birden fazla diger ilaç, metoklopramid nazal formülasyona dahil edilebilmektedir. Ek terapötik maddeler, agrleesicileri, insülini ve diyabet yönteminde kullanlglEbIan diger ilaçlari: özellikle nazal iritasyonu önleyen sterodileri ve antidepresanlîçerebilmektedir. Çesitli teknikler, gastroparezinin siddetini ve gastrik boslugu degerlendirmek Için kullanlßbilmektedir ve bunlar, teknikte tecrübe sahibi kisiler taraf-an iyi bilinmektedir. Bu tarz teknikler, hastanIEI, bir Hasta RaporlanmlglSonuç (PRO) semptom ölçüm aracül'aslfîlislýla gastroparezinin semptomlarEhususunda sorgulanmasIEIçermektedir. Oktanoik nefes testi, kablosuz kapsül endoskopisi, radyosintigrafi, ultrasonografi benzeri teknikler ve baryum gibi radyopak isaretleyicileri kullanan x @Eartkullanllâbilmektedin Bain/apilândlElnalarda, bir klinisyen, önemli bir tiiîbi kosuldan veya diger klinik husustan dolaylîi düsük bir metoklopramid dozajlElEi reçete edecektir. Örnegin, renal bozukluk durumunda, klinisyen, renal bozukluk derecesi veya daha düsük metabolimzaya veya metoklopramid klerense yönelik diger gerekçe için uygun olan bir dozu, örnegin renal bozukluk olmadan bir hasta için reçete edilen dozdan %25 ila %75 daha düsük, bazü yapilând iEnalarda %50 daha düsük bir dozu reçete edecektir. BazEýapilândlünalarda, günlük doz, iki intranazal doz olarak, kahvaIt-n önce bir ve aksam yemeginden önce bir doz olarak mg uygulanacaktlEl BazEVapiiândiEinalarda, her bir doz, tek bir intranazal alikot (örn. sprey) olarak uygulanmaktadE BazEyapiiândlünalarda, her bir doz, iki intranazal alikot (örn. her bir burun deligine bir defa olmak üzere 2 sprey) olarak uygulanmaktadß Gastroparezinin tedavisi ve kontrolü için yukari bahsi geçen dozajlar, yemeklerden önce ve/veya yatmadan önce uygulanabilmektedir. BazEL/apiiândlünalarda, her bir doz, tek bir intranazal alikot (örn. bir burun deligine 1 sprey) olarak uygulanmaktadE bazi] yapilândlEinalarda, doz, 2 veya ikiden fazla intranazal alikota (örn. her bir burun deligine bir defa olmak üzere, 2 sprey) bölünebilmektedir. ÖRNEKLER Örnek 1: Gastroparezi olan Diyabetik Suielerde Metoklopramid Nazal Sprev Cözeltisinin Verimliligini ve Güvenligini DeLerlendirmek Üzere Bir Çok Merkez_li, Randomize ift Kör Plasebo Kontrollü Paralel Gru lu Doz AralEIiIiIIKlinik Bu çalginanl amaçlarü diyabetik gastroparezinin semptomlar. azaltilBialeUa plaseboya klýbsla 10 mg ve 14 mg metoklopramid nazal sprey çözeltisinin iki dozunun güvenligini ve etkililigini degerlendirmek ve tek bir dozdan sonra ve hazIEl kosulda diyabetik gastroparezi olan sujelerde iki doz metoklopramid nazal spreyin plazma konsantrasyonlarIEi degerlendirmek olmustur. Gastroparezinin tedavisi ve kontrolü için yukarEila bahsi geçen dozajlar, yemeklerden önce ve/veya yatmadan önce uygulanabilmistir. Yikama Sürecinden (7 Gün ila - 1 Gün) sonra giris kriterlerini karsiiâyan sujeler, bir IVRS kullanüârak, 10 mg, 14 mg metoklopramid nazal spreye veya degistirilmis bloklarlZlkullanan önceden belirlenmis bir randomizasyon programEkullanllârak yaklasilZl olarak esit sayilârda (yaklasilîl olarak 1:1:1) plaseboya randomize edilmistir. Randomizasyon, merkezi olarak uygulanmlgtlEi Metoklopramid nazal sprey çözeltisi, 200 mg/mL baz (monohidroklorür monohidrat), Evoke Pharma için üretilen soluk sarElsulu çözeltisine berrak ve renksizdir. Metoklopramid nazal sprey, ölçülmüs bir nazal sprey pompa ile monte edilen 10 mL bir kehribar rengi cam sisede paketlenmistir. Ölçülmüs doz sisesi, her bir çallgna ile 50 uL veya 70 uL bir sprey (süslýla dozu Iletmesi için yeterli metoklopramid nazal spreyi içermistir.

Bir vehikül kontrolü, metoklopramid nazal sprey çözeltisi için plasebo olarak kullanllÜilStlEI Plasebo spreyi, bir ölçülmüs nazal sprey pompa ile monte edilen bir 10 mL kehribar rengi cam sisede paketlenmistir. Dozu ölçülmüs cam sise, her bir çallgtna ile 50 pL bir spreyi iletmistir. Bir 10 mL cam sise, 120 dozu iletmesi için yeterli plaseboyu içermistir. 50 uL veya 70 uL bir sprey iletimi, suje veya çalisma ekibi tarafIdan aylEli edilememektedir.

Randomizasyondan önce 7 günlük bir YllZlama Süreci gelmektedir. Bu süre içerisinde ve çalisma süreci için, sujelerden, diyabetik gastroparezi ile iliskili semptomlarüiafiflettigi veya kabarttlgllîbilinen tüm ilaçlarI kullanIiIleesmesi istenmistir. Sujeler, GCSI-DD'nin dokuz gastroparezi semptomunun ve asaglîlhki gibi ek semptomlar. siddetini kaydetmek üzere bir etkilesimli sesli yanEIsistemi (IVRS) kullanIiEhususunda egitilmistir: abdominal agri. ve abdominal rahatsîllgll siddeti, bulantlîlsaatinin saylgÇlkusma bölümünün sayEÜe bir tutulan günlükte gastroparezinin genel siddeti. IVRS, hasta tarafIdan beyan edilmis degerlendirmelere yönelik tedavi süreci esnaleUa kullanllfnlSIE Sujeler, her aksam IVRS vaslülea bu günlük degerlendirmeleri tamamlamIStEI YllZlama Sürecinden sonra, tüm giris kriterlerini karsllâyan ve dokuz semptomlu GCSI-DD'ye dair 7 günlük YÜZlama Süreci esnaleUa bir ortalama günlük 22 ila 54 skora sahip olan sujeler, yemeklerden ve yatma vaktinden 30 dakika önce günde dört defa her iki burun deligine bir sprey olmak üzere 10 mg veya 14 mg metoklopramid nazal spreyi veya plaseboyu almasEiçin üç tedavi burundan birisine 0. Günde randomize edilmistir. 7 günlük YllZlama Süreci esnalebla <2.0 veya >4.0 bir ortalama GCSI-DD toplam skoru olan sujeler, çaliSi'nadan çllZlarllIh ISIIEI Randomizasyon Vizitesinde (0. Gün), Üst Gastrointestinal RahatslZIlEl SemptomlarII Hasta Degerlendirme (PAGI-SYM) Anketi ve yetersizlik anketleri, denege ve Arastülnacüla uygulanmlgtlîlve suje, çallglna ilaclElülmadan önce genel gastrointestinal semptom siddetini (OGS) degerlendirmistir. Sujeler, çalisma ilacIlZlklinik bölgede tek bir dozla 0. Günde almaya degerlendirmeler Için klinige geri dönmüstür.

Klinik çallgma bölgesine her bir programlanmlgl çallgma vizitesinde, IVRS günlük derlemesi incelenmistir. Ek olarak, 5. Vizitede (14. Gün), PAGI-SYM Anket, denege ve Arastlîilnaclýa uygulanmlgtlîlve suje, OGS siddetini degerlendirmistir. Son Vizitede (28. Gün), sujeler, klinik bölgede çalisma ilacIlEl son dozunu almlgtlüve kullanHBiamlglkalan çallglna ilacII sisesine geri dönmüstür. Suje, PAGI-SYM'yi ve engellilik anketlerini tamamlamlgtlEl ArastülnacEl/e suje, OGS'yi ve genel tedavi etkisini (OTE) degerlendirmistir. Çalisma ilacÇlyemeklerden ve yatma vaktinden 30 dakika önce günde dört defa intranazal olarak (sag veya sol burun deligine bir sprey) uygulanmlgtß Sujeler, nazal spreyin dogru kullan“ hususunda bilgilendirilmistir, günde toplam dört spreyi asmad [glEIiiatIEllatHBilStlEIve 0. Günde ve 28. Günde klinikte çallglna ilacII birinci ve son dozunu almlglardlE Metoklopramid konsantrasyonunu saptanmasi yönelik farmakokinetik (PK) kan numuneleri, 3. Vizitede, 0. Günde (ön doz ve dozlamadan 30 dakika sonra [tek doz]) ve dozdan (hazlEl konumda) 30 dakika sonra Son Vizitede (28. Gün) tüm sujelerden elde edilmistir.

Bu çalismaya yönelik birincil bitis noktasÇliki aktif tedavi grubu veya pasebo grubu arasIdaki 7 günlük Referans degerinden (7. Gün ila 1. Gün) sonra 7 günlük (28 günlük tedaviyi tamamlayan sujeler için 21. Gün ila 28. Gün) tedavi süreci aralfgütla ortalama modifiye edilmis Gastroparezi En Önemli Semptom Endeks - Günlük (mGCSI-DD) toplam skora dair degisim olmustur. mGCSI-DD, gastroparezi semptomlarII siddetinin bir suje tarafIdan beyan edilmis degerlendirme, günlük semptomlarEkaydetmek için çallgmanl yilZEima süreci (Referans degeri) ve dozlama asamaslîlasnasia kullanllân cihaz olacaktlB Günlük skorlar, her aksam aynlîsürede bir Etkilesimli Ses Yanltjßistemi (IVRS) kullanlßrak kaydedilmistir. mGCSI-DD, cihazlEl, gastroparezi semptomlarülîyakalamak için özellikle gelistirilmesinden ve diyabetik gastroparezi ile sujelerde test edilmesinden dolayEIbu çalisma için seçilmistir. Çallgnaya dahil edilmesi için seçilen ortalama GCSI-DD skor aral[g]l:l gastroparezi semptomlar.. siddetine baglüblmustur. Bir ortalama <2.0 GCSI-DD skoruna sahip sujelerin, oldukça hafif semptomlara sahip oldugu düsünülürken, bir ortalama >4.0 GCSI-DD skoruna sahip olan sujelerin, parenteral metoklopramid ile daha yaklaslKl olarak tedavi edilen siddetli ila oldukça siddetli semptomlara sahip oldugu düsünülmektedir. Çalisma, 23 güne kadar bir Görüntüleme Sürecinden, 7 günlük Yikama Sürecinden (7. Gün ila 1. Gün) olusmustur, bundan sonra çallgtna ilacEtedavisinin dördüncü haftasEgelmistir. Her bir denegin katlIiliiII toplam süreci yaklas[lZl olarak 8 hafta olmustur. Çallgmaya 287 suje katllIhEtEl ve asagIki gruplara randomize edilmistir: Plasebo, (n=95), 10 mg intranazal (n=96) ve 14 mg intranazal (n=96). Katilân bu sujelerden, toplam 259'u, çalSmayü tamamlamlgtlü(~%90). Doz klîifllaylEÜOksisiteler mevcut olmamlgtlüve tardif diskineziye dair bir rapor mevcut olmamlîstlE Deneyi tamamlayamayan çalisma sujelerden 4'ü plasebo grubundan, 3'ü, 10 mg IN grubundan ve 8'i, 14 mg IN grubundan olmustur.

Semptom Günlügü Test sujelerine günlük olarak gastroparezi semptomlarEhakkIa çesitli sorular sorulmustur.

Günlük her aksam tamamlanmlStlEl Her bir semptom için, sujelerden, semptomlar. 24 saat öncesinde ne kadar siddetli oldugunu en iyi açlKlayan saylýElo ila 5) geçmesi istenmistir.

Sujelerden, her bir ankete cevap vermesi istenmistir. Asaglki semptom skorlarü kullanilIhIStlEi 0=Y0k; 1=Oldukça Hafif; 2=Hafif; 3=Orta; 4=Siddet; 5=Oldukça siddetli. çlKlaracakmEl gibi midenizde hissettigini bir hastaliED; 2. Ögürme (kusacakmlgl gibi hissedip, hiç bir sey çiElaramamak); 3. Kusma; 4. Mide dolulugu; 5. Normal boyutta bir yemegi bitirememe; 6. Yemeklerden sonra asiElEtlok hissetmek; 7. Istah kayblSS. Sislik; 9. Mide veya belde gözle görülür bir büyüme; ve 10. Üst abdominal agrEKgöbegin üzerinde); 11. Üst abdominal rahatslîlilî] (göbegin üzerinde). Test sujelerine, asag-ki sorular sorulmustur: 24 saatlik süreçte, ne kadar kusma evresi yasad IE?” ve “Geçen 24 saatlik süreçte, kaç saat bulantljyasad IlîP” Üst Gastrointestinal Semptom Anketinin Hasta Degerlendirmesi (PAGI-SYM) Bu anket, sujelere, gastrointestinal problemlerle iliskili semptomlari siddetini sormustur. Her bir semptom için, sujelerden, önceki 2 haftallEJsüreçte semptom siddetinin nasliîbldugunu en iyi açilZlayan saymeçmesi istenmistir. Denegin, bu semptomunu tecrübe etmemesi halinde, O'Dseçmistir. Semptomun hafif olmasEhaIinde, sujeden 1'i seçmesi istenmistir. Orta olmasEI halinde, sujeden 3'ü seçmesi istenmistir. Siddetli olmasElhalinde, sujeden 4'ü seçmesi istenmistir. Oldukça siddetli olmasEhaIinde, sujeden 5'i seçmesi istenmistir. Sujelerden, her bir soruyu mümkün oldugunca dogru bir sekilde yaniüiamasElve her soruyu yaniülamasü istenmistir. Sujelerin derecelendirildigi semptomlar su sekilde olmustur: 1. Bulantü (kusacakmlSi veya çiKbracakmlS gibi midenizde hissettigini bir hastaliiZi); 2. Ögürme (kusacakmiggibi hissedip, hiç bir sey çiEhramamak); 3. Kusma; 4. Mide dolulugu; 5. Normal boyutta bir yemegi bitirememe; 6. Yemeklerden sonra aslîiiZIIok hissetmek; 7. Istah kaybü& Sislik; 9. Mide veya belde gözle görülür bir büyüme; ve 10. Üst abdominal agrügöbegin üzerinde); 11. Üst abdominal rahatsiZiEi(göbegin aItIa); 12. Alt abdominal agrügöbegin aItIa); 13. Alt abdominal rahatsiZiiZJ (göbegin alt-a); 14. gün içerisinde mide yanmasi] (gögüste veya bogazda yükselen yanma hissi); 15. Uzanlîlken mide yanmasügögüste veya bogazda yükselen yanma hissi); 16. gün içerisinde gögüs içerisinde rahatslîilig hissi; 17. geceleri gögüsün içerisinde rahatslîliiZJ hissi (yatma vaktinde); 18. gün içerisinde regurjitasyon veya reflü (siiîIZi/eya mideden bogaza kadar gelen sim] 19. uzanlEiken regurjitasyon veya reflü (siîEieya mideden bogaza kadar gelen slîlIj 20. agleZda aclZIasitIi veya eksi tat.

Birincil Verimlilik Bitis NoktasEi- I1'l': Ortalama mGCSI-DD'de Referans Degerinden 4.

Haftaya degisim. Asaglki tablo, Plasebo, 10 mg IN ve 14 mg IN suje gruplarIan (Tedavi KollarlIl için tüm sujelerin (örn. herhangi bir cinsiyet farkEiyoktur) mGCSI-DD skorlarIIZl özetlemektedir. Çift yönlü p-degerlerinden görülebildigi üzere, Tedavi Kolu, Plasebo boyunca mGCSI-DD skorundaki istatistiksel olarak önemli gelismeyi tecrübe etmistir.

Süre noktaslîi Plasebo 10 mg IN 14 mg IN Referans degeri 2.8 2.9 2.9 4. Hafta 1.8 1.6 1.7 Referans Degerinden 4. haftaya -1.0 -1.2 -1.2 Ortalama Degisim Ikili p-degeri v. 10 mg YOK YOK 0.6830 Birincil Verimlilik Bitis Noktasi] ITI' - Cinsiyete göre: Disilerin (Erkekler) Ortalama mGCSI-DD'sinde Referans Degerinden 4. haftaya degisimler. Sujeler, cinsiyete (istatistiksel analiz planlEtla önceden belirtildigi üzere) göre sIiEIhnd-lgiiEUa, disiler ve erkekler arasiEizla mGCSI-DD'ye yönelik net bir fark olmamlSIE Asagühki tabloda p-degerlerde görülebildigi üzere, 10 mg IN ve 14 mg IN gruplarIa (Tedavi KollarDJbqunan disiler, mGCSI-DD skoruna karsEblaseboda istatistiksel olarak önemli gelisme tecrübe etmezken, Tedavi KollarIaki erkekler tecrübe etmemistir.

Süre noktasl] Plasebo 10 mg IN 14 mg IN Ortalama Degisim 4. Haftada Cinsiyete Göre Birincil ve Ikincil Bitis Noktalarü Asaglîlhki tablo, çallglnanl birincil bitis noktasEQmGCSI-DD skoru) ve ikincil bitis noktalarljlia yönelik sonuçlarlZl (A = Aktife YaklEl, P = Plaseboya Yaklrîl) özetlemektedir. Tabloda görülebildigi üzere, Tedavi KollarIaki (10 mg ve 14 mg) disilerde, mGCSI-DD skorunun ve çesitli Ikinci bitis noktalarII sonuçlarÇl aktife yakIIE (metoklopramid intranazal). Buna karslîil, Tedavi KollarIdaki erkeklerde, mGCSI-DD skorlarlÇlkusmadan baska her bir ikincil bitis noktasII yaptlgilîgiibi plaseboya yakI olmustur.

Disiler Erkekler mg 14 mg 10 mg 14 mg Birincil Bitis NoktalarEl Ikincil Bitis Noktalari] BulantEl A (p<0.05) A (p<0.05) P P Ögürme A A P P Kusma A A A A Mide Dolulugu A A P P Erken Doyma A A P P (p<0.05) Doyma Hissî A (p<0.05) A P P Istah KaybEl A A P P (p<0.05) Sislik A A P P Mide Büyümesi A A (p<0.05) P P (p<0.05) Üst Abdominal AgrlZl A (p<0.05) A (p<0.05) P P Üst Abdominal RahatslîllE A A P P 4. Haftada Cinsiyete Göre Açlk'laylEElBitis NoktalarEÇesitli açllZlaylEEbitis noktalarElayrEh çalisma tarafIan takip edilmistir. Asag-ki tablo, çalismanl birincil bitis noktasümGCSI- DD skoru) ve çallgmanl bitis noktalar. yönelik sonuçlarlJA = Aktife YakIEl, P = Plaseboya Yakül) özetlemektedir. Tabloda görülebildigi üzere, Tedavi KollarlEL'Iaki (10 mg ve 14 mg) disilerde, GCSI-DD skoruna göre aktife yaklEtllEl(met0kl0pramid intranazal) yaklEUlEl Benzer bir sekilde, disilere göre, açllZlaylEEbitis noktalarII çogunlugu için aktife yakI olmustur.

Buna karslEl, Tedavi KollarIdaki erkeklerde, GCSI-DD skorlarüçogu açlElaylEElbitis noktasII yaptlgllîgîiibi plaseboya yak olmustur.

Disiler Erkekler AçllillayIEBitis Noktalar!] 10 mg 14 mg 10 mg 14 mg l Bulantlîlanlfihma Analizi A A (p<0.05) Gastroparezi SemptomlarII- Denegin A (p<0.05) A A A Genel Siddeti PAGI-SYM Anketi Sheehan Engellilik Ölçekleri A A A A Genel Gastroparezi Siddetinin Arastlülnaclîl Degerlendirmesi Genel Gastroparezi Siddetînin Suje A A P P Degerlendirmesi Genel Tedavi Etkisinin ArastlEnacEl P A A P Degerlendirmesi Genel Tedavi Etkisinin Suje A A A P Degerlendirmesi BulantüDlmayan Günler A (p<0.05) A (p<0.05) P P Kusma veya BulantElDlmayan Günler A (p<0.05) A (p<0.05) P P Üst Abdominal Agrüleya Üst Abdominal A P P P (p<0.05) RahatsIZiEJOImayan Günler YanlElEsik Degeri ile Bulantlîl'anlEll] A (p<0.05) A (p<0.05) P P Suje Demografikleri - I'I'I': Asaglöhki tablo, doz gruplarIEI, Referans Degeri Ortalama GCSI- DD ve mGCSI-DD dahil olmak üzere, çok say. özellik boyunca klýbslanabildigini göstermektedir METO-IN-OOZ: Demografikleri ve Referans Degeri Özellikleri (I'IT Popülasyonu) Plasebo (N = Metoklopramid 10 mg IN (N = Metoklopramid 14 mg IN 95) 96) (N =96) Cinsiyet Etnik yapEl Siyahi veya AfrikalDAslllI Denetlenen Çok Sayldia Irk 3 (%32) 2 (%2'1) 0 (%0'0) 2 (%21) 3 (%31) 0 (%00) BMI (kg/m2) mGCSI-DD Diabetes Mellitus Cinsiyete Göre (M/F) Suje Demografikleri - I'I'I': Asaglöhki tablo, demografiklerde herhangi bir cinsiyet tabanlElfarklEl veya referans degerinde semptom skorunun 0Imad[g]Il:l göstermektedir.

METO-IN-OOZ: Cinsiyete Göre Temel Demografikler ve Referans Degeri Özellikleri (I'I'I' Popülasyonu) Plasebo Metoklopramid 10 mg IN Metoklopramid 14 mg IN mGCSI-DD Diabetes Mellitus Üst çizgi veri etkilesim testinin istatistiksel analizi, tedavi, cinsiyet ve birincil bitis noktasü arasIaki etkilesimi göstermistir - Referans Degerinden 4. Haftaya mGCSI-DD degisimi, disilere klýlasla (p = 0.0381) erkekler arasIda önemli ölçüde farkIIE Asag-ki tablodan görülebildigi Üzere, tedavi etkiler, erkeklerde ve disilerde ters görünmektedir.

Süre noktasü Plasebo MetokIOpramid 10 mg MetokIOpramid 14 TÜM SUJELER Referans Degerim N 95 96 96 4. Hafta N 95 96 96 degisim N 95 96 96 En Küçük Kare OrtalamalarII 0.06 (-0.22, 0.33) FarkEdO/u95 Cl) Ikili p-degeri karsEMetoklopramid 0.6830 mgm Cinsiyete Göre Tedavi için P- 0.0381 deger Etkilesimi [31 DISILER Referans Degerim N 68 65 70 4. Hafta N 68 65 70 4. Hafta N 68 65 70 FarkEQO/o95 CI) En Küçük Kare OrtalamalarII -0.00 (-0.33, 0.32) FarkEa0/o95 CI) Ikili p-degeri karsÜl/Ietoklopramid 0.9864 mgm Referans Degerim N 27 31 26 4. Hafta N 27 31 26 Degisim N 27 31 26 En Az Kare OrtalamalarII FarkEOO/OQS CI) En Az Kare OrtalamalarII FarkEGO/095 ci) 0.18 (-O.30, 0.66) 0.4497 0.32 (-0.19, 0.83) 0.2174 0.14 (-0.35, 0.63) Ikili p-degeri karsEll/letoklopramid mgm 0.5805 etkilerle bir ANCOVA modelinden elde edilmektedir kovaryat olarak Referans degerine yönelik etkilerle bir ANCOVA modelinden elde edilmektedir. abdominal agrEI mGCSI-DD SemptomlarII Sonuçlarlîl Mide bulantlîlZI sislik, erken doyma ve Disiler Erkekler Bitis Noktalari: 10 mg 14 mg 10 mg 14 mg BulantEl A (p<0.05) A (p<0.05) P P Sislik A A P P Erken Doyma A A P P Üst Abdominal AgrEl A (p<0.05) A (p<0.05) P P Doyma Hissi A (p<0.05) A P P Mide Büyümesi A A (p<0.05) P P (p<0.05) PAGI-SYM Anketi A A P P Sislik A A P P (p<0.05) Üst Abdominal AgrlZRahatslîllEl A A P P Erken Doyma A A P P (p<0.05) BulantEDlmayan Günler A (p<0.05) A (p<0.05) P P BulantÜanLHama Analizi A A (p<0.05) P P YanEEEsigine göre BulantIJanEEEI A (p<0.05) A (p<0.05) P P Kusma veya BulantEDlmayan Günler A (p<0.05) A (p<0.05) P P Üst Abdominal AgrDieya Üst Abdominal A P P P (p<0.05) Rahatslüil Olmayan Günler Farmakokinetikler: Çallgina ilacII farmakokinetikleri (PK), tüm sujelerde degerlendirilmistir.

Sekil 1, 3. vizitede ve 7. vizitede Tedavi KollarIEla (10 mg ve 14 mg, intranazal) yönelik PK verisini (ng/mL olarak metoklopramidin kan plazma konsantrasyonu) özetlemektedir. Bireysel veriler, daireler ile temsil edilmektedir ve her bir grubun aritmetik ortalamasEl/e geometrik ortalamasüçizgiler ile temsil edilmektedir. (Her bir durumda, üst çizgi, aritmetik ortalamayEl temsil etmektedir ve alt çizgi, geometrik ortalamaylîliemsil etmektedir). Sekil 2'de, PK verileri, cinsiyete göre analiz edilmektedir. Sekil 1'de oldugu gibi, daireler, bireysel verileri temsil ederken, çizgiler, ortalamalarEaüst çizgi = aritmetik ortalama; alt çizgi = geometrik ortalama) temsil etmektedir. Sekil 2'de görülebildigi üzere, erkeklere ve disilere yönelik PK verileri, aynD günlerde benzer dozajlarda kübslandßjiia benzer çiKmIStIEl Istatistiksel analiz, disiler ve erkekler arasiaki ortalama degere yönelik herhangi bir görünür farkI istatistiksel olarak önemli olmadigilügöstermistir.

Asama 2 Kisa AçlKlama: Yukarlki tablolarda görülebildigi üzere, disi sujeler için, verilerin toplandlgilîlll semptomdan 11'i, plaseboya (p = 0.001) klýlasla istatistiksel olarak ayrü/eya gelismis egilimlere sahip olmustur. Buna karslEl, erkek sujeler, bir pozitif egilim (p = 0.0118) sergileyen 11 semptomdan sadece 1'ine sahip olmustur. Bu farklar, test edilen günlerden birisinde (3. Vizite, 7. Vizite) Tedavi Kolunda (10 mg, 14 mg) disi ve erkekler arasIa PK degerlerine dair herhangi bir istatistiksel fark bulunmadlglEiçin, disiler ve erkekler arasIaki farmakokinetiklere dair farklara baglEblarak rasyonalize edilememektedir. Iki cinsiyet grubu arasia PK verisine dair benzerlik, verimlilige dair farklEl, ilgili dozlamaya dair bir fark olarak açiElanmasII mümkün olmad[glElElaç[lZlamaktadB Bu sebepten ötürü, erkeklerde dozun arttlElllßîalellEJ, bu gruptaki verimliligi gelistirmedigi bu sonuçlardan anlasilB1amaktadlEl Iki grup araleUaki verimlilikte farklîaçIKIayan disiler ve erkekler arasiEbIa herhangi bir görünür demografik fark olmamlîstlEl Bu sonuçlardan, intranazal metoklopramidin, disi gastroparezinin tedavi edilmesinde etkili oldugu, fakat erkek gastroparezinin tedavisinde etkili olmadigIII sonucuna varmak makuldür. En aziüdan, incelenen dozlarda - 10 mg ve 14 mg - intranazal metoklopramidin, disi diyabetik gastroparezi ile iliskili semptomlar. tedavisi için etkili oldugu, fakat erkek diyabetik gastroparezi ile iliskili semptomlari tedavisi ile iliskili olmadigllîl sonucuna varmak mantllZlIlEI Sekil 3 ve 4, referans degerinde ortalama mGCSI-DD toplam skoru ve sßslýla disi ve erkek sujelerde referans degerinden 4. Haftaya degisimi grafiksel olarak göstermektedir. Bu grafiklerde görülebildigi üzere, disi sujeler, 10 mg ve 14 mg dozlarda (slBislýla 40 mg ve 56 mg günlük dozlara tekabül etmektedir) referans degerinden mGCSI-DD'de istatistiksel olarak önemli bir gelisme tecrübe ederken, erkek sujeler, önemli bir gelisme tecrübe etmemistir.)

Claims (1)

1. ISTEMLER Metoklopramid, sitrat tamponu ve benzalkonyum klorür içeren intranazal uygulamaya yönelik metoklopramidin bir formülasyonu olup, burada formülasyon, en az 5 olan bir pH'a sahiptir ve burada bilesim, disi insanlarda diyabetik gastroparezi ile iliskili bir veya daha fazla semptomun tedavi edilmesinde kullanIla yönelik her alikot için 5 mg ila 25 mg metoklopramid içermektedir ve günlük doz 3 ila 8 intranazal alikotlarda diyabetik disi insanlara uygulanmaya yöneliktir. Metoklopramidin, gün bas. bir günlük doz 20 mg ila 100 mg metoklopramid bazIa uygulanmaya yönelik oldugu, istem 1'den herhangi birine göre kullanIia yönelik bilesim. Metoklopramid bilesiminin, gün baslEla bir günlük doz 40 mg ila 80 mg metoklopramid bazIa uygulanmaya yönelik oldugu, istem Z'den herhangi birine göre kullanma yönelik bilesim. Metoklopramid bilesiminin günlük dozunun, 25 uL ila 150 |JL bir hacme sahip olan alikotlar olarak uygulanmaya yönelik oldugu, istemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre kullanIiI yönelik bilesim. Metoklopramidin veya bunun farmasötik olarak uygun tuzunun, günde dört defa 50 mikrolitre alikotta uygulandlgiüistemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre kullanma yönelik bilesim. Metoklopramidin veya bunun farmasötik olarak uygun tuzunun, günde dört defa 70 mikrolitre alikotta uygulandlgiÇlistemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre kullanma yönelik bilesim. Disi insanlarda diyabetik gastroparezinin bir veya daha fazla semptomunun bulantÇl ögürme, kusma, mide dolulugu, istah kaybüsislik, üst abdominal agrlÃlIe üst abdominal rahatslîlllZIan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla semptomu içerdigi, istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre kullanIla yönelik bilesim. Disi insanlarda diyabetik gastroparezinin iki veya daha fazla semptomunun tedavisi için, istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre kullanIia yönelik bilesim. Disi insanlarda diyabetik gastroparezinin iki veya daha fazla semptomunun, üst abdominal agrüüst abdominal rahatslîlilîl kusma ve bulantlîlîlçerdigi, istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre kullanIia yönelik bilesim.