TR201603173A1 - Oftalmi̇k farmasöti̇k bi̇leşi̇mler - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, stabilize oksikloro kompleksi ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek başına veya uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombinasyonunun kuru göz sendromu (keratokonjunktivitis sicca) ve göz yaşı azlığının bulunduğu durumlarda, açık açılı glokom veya oküler hipertansiyonu olan hastalarda göziçi basıncını düşürmede profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisine yönelik farmasötik bileşim/ler ve farmasötik ürünün kullanımına ilişkindir.

Description

TARIFNAME OFTALMIK FARMASÖTIK BILESIMLER BULUSUN ILGILI OLDUGU ALAN Mevcut bulus, stabilize oksikloro kompleksi ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombinasyonunun kuru göz sendromu (keratokonjunktivitis sicca) ve göz yasi azliginin bulundugu durumlarda, açik açili glokom veya oküler hipertansiyonu olan hastalarda göziçi basincini düsürmede profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisine yönelik farmasötik bilesim/ler ve farmasötik ürünün kullanimina iliskindir.

Mevcut bulus ayrica, oftalmik kullanilmak üzere kuru göz sendromu (keratokonjunktivitis sicca) ve göz yasi azliginin bulundugu durumlarda, açik açili glokom veya oküler hipertansiyonu olan hastalarda göziçi basincini düsürmede profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisinde kullanilmak üzere stabilize oksikloro kompleksi ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombine tedavisini içeren farmasötik bilesim/ler ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK (TEKNIGIN BILINEN DURUMU) Kuru göz sendromu (KGS), oküler yüzeye hasar verme potansiyeline sahip yangi, gözyasi film osmolaritesinin artisi, instabilitesi ve görme bozuklugu ile karakterize multifaktöriyel bir hastaliktir (Report of the Definition, Classification, Management and Therapy Subcominittee of the International Dry Eye WorkShop 2007; Ocul Surf. 5(2): l-l63). Kuru göz, gözyasinin yetersizligi durumudur.

Kiside, gözün rahat etmesini saglayacak ölçüde gözyasi salgisi olmamaktadir veya gözyasinin yeterli salgisi olmasina ragmen gözyasinda kalite bozuklugu vardir. Gözyasi tabakasinda bulunan; mukus tabaka, ortada sulu (aköz) tabaka ve en dista yagli (lipid) tabakanin herhangi birinin eksikligi veya bozuklugu, kum göz sikayetlerine neden olur› Gözyasi, gözün seffaf ön yüzeyi olan korneanin sinirlerinin tahris olmasini engeller. Gözyasi bezlerinizden gelen sivilarin üretiminde azalma, gözyasi zarinin saglamligini bozarak; hizla parçalanmasina ve korneanin üzerinde, tahrise ve görüs azalmasina neden olan kuru noktalarin olusmasina yol açar. Gözyasinin eksikligi, gözde uzun vadede ciddi problemlere; hatta nadir de olsa körlüge yol açabilir.

Kuru göz sendromun da tedavi yaklasimi genel olarak koruyucu yöntemler, medikal tedavi (topikal lubrikanlar ve antiinflamatuarlar/immunmodülatörler, kari ürünü gözyasi takviyeleri), girisimsel yöntemler ve cerrahi tedavi olarak siniflandirabilir.

Suni gözyasi prepamtlarz; Prezervatif ve non-prezervatif yapay gözyasi ile yaglayici preparatlar, kornea ve konjunktivanin ciddi hasar görmedigi hafif ve orta dereceli KGS'li vakalarin kontrol altina alinmasinda rutin olarak kullanilmaktadir. Yapay gözyasi preparatlarinin uygulanmasindaki amaç, oküler yüzeyin nemlenmesini ve yaglanmasini saglamak, gözyasi komponentlerinin eksikligini gidermek, yangi öncesi maddelerin dilüsyonunu saglamak, gözyasi osinolaritesini azaltmak ve gözü osmotik strese karsi koruyarak hastaligin semptomlarini hafifletmektir (Report of the Definition, Classification, Management and Therapy Subcoininittee of the International Dry Eye WorkShop 2007; Ocul Surf.

Lakrimal fonksiyonel üniteyi olusturan oküler yüzey, ana lakrimal bez, kirpma refleksi ve bu yapilari birbirine baglayan duyusal ve motor sinirler karsilikli isbirligi içerisindedir (Stem ve ark., 2004). Kuru göz hastaliginin esas tedavisi eksik olanin yerine konulmasi ve lakrimal fonksiyonel ünitenin reorganizasyonu seklinde özetlenebilir. Tedavi “International Task Force Guidelines for Dry Eye” kilavuzuna göre yapilmaktadir (Wilson ve ark., 2007). Buna göre kuru göz 4 evreye ayrilarak incelenmektedir ve her evrede ortak olarak suni gözyasi preparatlari tercih edilmektedir. Yaygin olarak kullanilan suni gözyasi preparatlari pH, osmotik basinç, yüzey gerilimi, viskozite, buharlasma ve prezervan içeriklerine göre farklilik göstermektedir.

Suni gözyasi preparatlarinin kimyasal içerikleri sunlardir: -Tuz çözelti'leri': Sodyum klorid, potasyum klorid, kalsiyuiii klorid, magiiezyuiii klorid. sodyum bikarbonat, sodyum fosfat, sodyum tiyofosfat, sodyum borat, borik asit, hidroklorik asit, sodyum hidroksit. Tuz çözeltisinin miktarina göre damlanin osmolaritesi degisir. Gözyasi kuru göz hastaliginda hiperosmolar oldugundan damlalar izoosmolar veya hipoosmolar olmaktadir (Murube ve ark.,l998).

-Gliserol, monosakkaridler, disakkaridler.

-Polisakkaridler: Sakizlar: En çok kullanilan selüloz türevleridir (Hidroksipropil metilselüloz ve karboksipropil metiselüloz).

Dekstranlar: Dekstran 85, 70, 60 veya 40.

Mukopolisakkaridler: Son yillarda kullanima girmistir. Oküler yüzey epitelini iyilestirici etkisi vardir.

- Sentetik polimerler: Vinil deriveleri (polivinil alkol, povidon, poliakrilik asit) ve etilen glikol (polietilen glikol) deriveleri.

- Jelatinler.

- Lipidler: parafin, vazelin, mineral yagi ve lanolin.

Koruyucu ajanlar (Prezervanlar); Geleneksel olarak tiomersal, klorobütanol sorbat ve benzal- kolyum klorid kullanilmaktadir. Oksidatif prezervanlar olan stabilize oksikloro kompleksi (SOC) ve sodyum perborat diger maddelerdir. Son yillarda diger bir prezervan sistem ise gümüs iyonlari ile kaplanmis bir kürecigin suni gözyasi damlaliginin içine yerlestirilmesi ile gelistirilmistir. Hava ile temas gümüs iyonlarini aktive ederek antibakteriyel etki olusturmaktadir.

Elektrolitler; En sik bikarbonat ve potasyum bulunmaktadir ve kornea epitel metebolizmasinda rol oynamaktadirlar.

Osmolorite; Dogal gözyasinda bulunan ve osmolariteyi saglayan en önemli elektrolit NaClsdir. Gözyasi preparatlarinin bir kismi izoosmolar, bir kismi ise hipoosmolardir (Murube pH; Kuru göz hastalarinda gözyasi pH°si daha yüksektir. Gözyasi filmindeki bikarbonat havadaki karbondioksit ile birleserek oküler yüzeydeki alkali ortami tainponlainaktadir.

Yumusak koruyucu olarak isimlendirilen Purite (stabilize oksikloro kompleks), polyquad (polyquaternium-l) oksitleyici bilesim içeren (borik asit, propilen glikol, sorbitol ve çinko klorid) Sonia ve koruyucu içermeyen Comod sistemi ve tek kullanimlik antiglokom ilaçlar ile yapilan klinik ve deneysel çalismalar, benzalkonium klonlir (BAK)'1n diger koruyuculara göre daha toksik oldugunu, temas süresi ve konsantrasyonuna bagli olarak bu etkisinin arttigini göstermistir (Baudouin C, Riancho L, Warnet J M, et al. In vitro studies of antiglauconiatous prostaglandin analogues: travoprost With and Without benzalkonium chloride and preserved of beiizalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sotZia-preserved topical glaucoma Çok dozlu göz damlalarinda anti mikrobiyal etki saglamak ve aktif ilacin biodegradasyonunu engellemek amaciyla prezervan maddeler kullanilmaktadir. Fakat özellikle uzun süreli tedavi gören ve birden fazla ilaci günde birkaç defa kullanmak zorunda kalan hastalarda bu maddeler birikerek sitotoksik etkiler olusturabilmektedirler (Noacker R. Effects of common ophtalmic özellikle amonyum bilesiklerinin atilimi çok yavastir ve 7 güne kadar doku içinde kalabilmektedir.

Glokom ilaçlarinda kullanilan prezervan maddeler en sik olarak benzalkonyum klorid (BAK) ve daha az siklikla benzododecinium bromid (BDD) ve stabilize oksikloro kompleks-purite (SOC)°d1r. BAK ve BDD benzer etkiye sahip amonyum bilesikleridir ve deterjan prezervan olarak adlandirilirlar; lipozomlar veya hücre içi vakuollere yerleserek hasar olusturan bu maddeler hücreler tarafindan nötralize edilemez (Noackcr R. Effects of common ophtalrnic film tabakasini bozan deterjan etkisi, kornea epiteli üzerindeki musin tabakasinin zayiflamasi, hücre düzeyinde oksidadif stres ve düsük konsantrasyonda apoptoz-yüksek konsantrasyonda nekrotik etki, kornea, konjonktiva epiteline toksik etki ve immunoallerjik reaksiyonlar gibi degisik mekanizmalar sorumlu tutulmaktadir.

Arastirmalar, diger prezervanlari içeren oftalmik çözeltiler ile karsilastirildiginda, Purit içeren oftalmik çözeltilerin daha düsük bir kornea epiteli sitotoksisitesine ve artan hücre canliligi oranina sahip oldugunu kanitlamaktadir.

BULUSUN AÇIKLAMASI Mevcut bulus, stabilize oksikloro kompleksi ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya uygun etken madde ve/veya farrnasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombinasyonunun kuru göz sendromu (keratokonjunktivitis sicca) ve göz yasi azliginin bulundugu durumlarda, açik açili glokom veya oküler hipertansiyonu olan hastalarda göziçi basincini düsürmede profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisine yönelik farmasötik bilesim/ler ve farmasötik ürünün kullanimina iliskindir.

Mevcut bulus ayrica, oftalmik kullanilmak üzere kuru göz sendromu (keratokonjunktivitis sicca) ve göz yasi azliginin bulundugu durumlarda, açik açili glokom veya oküler hipertansiyonu olan hastalarda göziçi basincini düsürmede profîlaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisinde kullanilmak üzere stabilize oksikloro kompleksi ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombinasyonunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddeleri içeren farrnasötik bilesim/ler ile ilgilidir.

Bulusta “farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri” terimi ile farmasötik olarak kabul edilebilir uygun tuzlar, esterler, solvatlar, hidratlar, kompleksler, polimorflar, enantiyomerler, Önilaçlar, asit adisyon tuzlari, analoglar, izomerler, rasematlar, amidler, enantiyomer tuzlari, bazik tuzlar, konjugeler, tautomerler, anhidratlar, anhidritler, bazlar, asitler, eterler, kristal ve amorf formlar veya serbest forrnlarindan bir veya daha fazlasi ifade edilmektedir.

Oftalmik uygulama için hazirlanan farmasötik bilesim/ler damla (solüsyon, süspansiyon), krem, jel, merhem, losyon, liniment (sivi merhem), solüsyon, süspansiyon, emülsiyon (su/yag, yag/su) ve siVi çözelti gibi dozaj formlarinda olabilir.

Göz damlalari bir veya daha fazla etken madde/ler içeren, lokal uygulanarak kullanilan, steril sulu çözelti, yagli çözelti ve süspansiyon yapisindaki preparatlardir. Preparatin stabilite problemi varsa etkin ve yardimci madde karisimi steril toz halinde ambalajlanir ve kullanimdan hemen önce uygun steril çözücü ile çözelti veya süspansiyon haline getirilerek uygulanir.

Göz damlalarinin formülasyonu sirasinda etken madde/maddelerin yanisira, tonisite ayarlamak, viskozite ayarlamak, preparati en stabil oldugu pH'ya getirmek ve etken madde/lerin çözünürlügünü artirmak amaciyla bazi yardimci maddelerden de yararlanilir. Çözücüsü su olan göz preparatlari çok dozluk kaplarda hazirlanacagi zaman uygun bir antiinikrobiyal madde içermelidir. Eger antimikrobiyal madde konulmasi uygun degilse preparat tek dozluk kaplarda hazirlanabilir. Örnegin; göz ameliyatlarinda kullanilan göz damlalari koruyucu içermez ve tek dozluk kaplarda hazirlanir.

Ayrica bazi durumlarda göz damlalalari içinde bulunan koruyucu (prezervan) maddeler gözü irrite edebilir. Böyle durumlarda koruyucu maddelere karsi duyarliligi olan veya kontakt lens kullanan kisiler koruyucu madde içermeyen göz damlalari kullanabilirler. Çözücüsü su olan damlalarm steril olmasinin yanisira partiküllerinden arindirilmis ve berrak Olmasi, süspansiyon halinde olan göz damlalarinin ise çalkalama ile tekrar homojen olarak dagilmasi (redisperse olmasi) ve her bir damlatma ile verilen doz homojenliginin dogru ve yeterli olmasi gerekmektedir. Çok dozlu kaplarda hazirlanan göz damlalarinin baska bir sekilde önerilmedikçe hacminin en fazla 10 ml olmasi gerekir. Göz preparatlari, özel bir ambalaj materyali içermiyorsa, kullanilmak üzere açildiktan kisa bir süre sonra kontainine olur. Bu nedenle ambalajlari açildiktan sonraki maksimum kullanim zamanlari ambalaj larinda belirtilmelidir.

Bulusta kullanilan oftalmik uygulamaya yönelik farmasötik formülasyon; stabilize oksikloro kompleksi ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin veya uygun etken madde/ler ile kombinasyonunun yaninda bunlarla sinirli olmamak üzere; en az bir viskozite ajani, en az bir surfaktant, en az bir tonisite ajani, en az bir emülsifiyer, en az bir izotoni ayarlayici, en az bir pH ayarlayici ajan, çözücü ve en az bir koruyucu maddenin de dahil oldugu gruptan seçilen bir veya daha fazla yardimci madde içerebilen bir bilesimi tanimlar.

Bulusta “Viskozite ajani” terimi, sivinin kalinligini arttirarak yavas akmasini saglayan bir ajan veya ajan karisimini belirtmektedir. Viskozite ajani olarak karbomer, ksantan gami, guar gam, akasya, povidon, aljinik asit, etilselüloz, jelatin, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, polivinil pirolidon, hidroksipropil metilselüloz (HPMC), polidekstroz, karragenan, metil selüloz, sukroz, sorbitol, ksilitol, polivinil alkol, ketearil alkol, kolloidal silikon dioksit, sodyum karboksimetilselüloz ve bunlarin karisimlari kullanilabilir.

Bulusta “surfaktant” terimi suda veya sulu bir çözeltide çözündügünde yüzey gerilimini etkileyen kimyasal bilesigi ifade etmektedir. Surfaktant olarak sodyum lauril sülfat, sodyum setostearil sülfat ve sodyum tetradesil sülfat gibi uzun Zincirli alkil sülfonat esterlerinin tuzlari, stearatlar gibi uzun Zincirli karboksilik asitlerinin tuzlari, benzalkonyum klorür, tetradesiltrimetil amonyum bromür ve setilpiridinyum klorür gibi piridinyum bilesikleri ya da kuaterner amonyum, soya lesitin gibi lesitinleri ve lauril-l-karboksiglisin, polisorbat, gliseril inoiiostearat gibi gliserol esterleri ve glikol, sorbitan tristearat gibi sorbitan ve mannitan esterleri (polioksietilen sorbitan mono-oleat), sorbitan esterlerinin polioksietilen türevleri veya bunlarin karisimlari kullanilabilir.

Bulusta “tonisite ajani” terimi, standart referans madde ile ayni osmotik basinca sahip maddeleri ifade etmektedir. Tonisite ajani olarak; mannitol, sorbitol, gliserin, borik asit, potasyum iiitrat, glukoz, kalsiyum klorür dihidrat, magnezyum klorür heksahidrat, sodyum borat dekahidrat, sodyum klorür, potasyum klorür, magnezyum klorür, kalsiyum klorür, çinko klorür veya bunlarin karisimlari kullanilabilir.

Bulusta “emülsifiyer” terimi, birbiri içerisinde karismayan iki sivi faz arasinda homojen dagilimi saglayan maddeler olarak ifade edilmektedir. Emülsifiyer olarak polietilen glikol stearat, polisorbat, poligliseril oleat, polioksietilen lauril eter, lanolin, etoksilenmis lanolin, stearil alkol, setostearil alkol, setomakrogol, gliseril monostearat, setil alkol, polioksietilen lauril alkol, polioksi etilen sorbitan monostearat, polioksietilen stearat, sorbitan monostearat, sodyum lauril sülfat, disodyum EDTA, polioksietilen hidrojene hint yagi veya bunlarin karisimlari kullanilabilir.

Bulusta ”izotoni ayarlayiei” olarak, polivinilpirolidon, sodyum dihidrojen fosfat monohidrat, disodyum fosfat anhidrus, mannitol, sorbitol, gliserin, borik asit, potasyum nitrat, glukoz, kalsiyum klorür dihidrat, magnezyum klorür heksahidrat, sodyum borat dekahidrat, sodyum klorür, potasyum klorür, magnezyum klorür, kalsiyum klorür, çinko klorür veya bunlarin karisimlari kullanilabilir.

Bulusta pH ayarlayici ajan olarak; sülfürik asit, sodyum hidroksit, sodyum klorit, hidroklorik asit, asetik asit, borik asit, anhidröz sodyum sülfit, sodyum sitrat, sodyum karbonat, kalsiyum kloiür dihidrat, magnezyum klorür heksahidrat, potasyum klorür, magnezyum kloiür, kalsiyum klorür, çinko klorür veya bunlarin karisimlari kullanilabilir.

Bulusta çözücü olarak; satlastirilmis su, enjeksiyonluk su, fizyolojik serum, sterilize damitilmis su gibi uygun sulu çözeltiler kullanilabilir.

Bulusta “koruyucu madde” terimi mikrobiyal aktiviteye karsi koruyan maddeleri ifade etmektedir. Koruyucu madde olarak; p- hidroksibenzoik asit ester, sodyum beiizoat, sodyum metil para hidroksibenzoat, sodyum propil para hidroksibenzoat, benzoik asit, borik asit, Purite (stabilize oksikloro kompleks), etilendiamintetraasetik asit, sorbik asit, benzetonyum kloiür, benzododesinyum bromür, feniletil alkol, benzalkonyum klorür, klorobütanol, parabenler, sodyum propionat, propilen glikol, sorbatlar, polikuatemiyum veya bunlarin karisimlari kullanilabilir.

Bulus esas olarak oftalmik kullanilmak üzere stabilize oksikloro kompleksi ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombinasyonunun ve farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddeleri içeren farmasötik bilesim/lerin hazirlanmasi ile ilgilidir.

Bulusun farmasötik bilesimlerinin oftalmik göz damlasi formunda olmasi temeldir. Bulusun bir diger özelligi oftalmik kullanilmak üzere stabilize oksikloro kompleksi ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci madde olarak borik asit içeren farmasötik bilesim/lerin hazirlanmasi ile ilgilidir. Ayrica bulus stabilize oksikloro kompleksi ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombinasyonu ve farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddeleri içeren farmasötik bir ürünün kuru göz sendromu (keratokonjunktivitis sieca) ve göz yasi azliginin bulundugu durumlarda, açik açili glokom veya oküler hipertansiyonu olan hastalarda göziçi basincini düsürmede proûlaktik ve/Veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisine yönelik kullanimina iliskindir. Böylece elde edilen farmasötik ürün tahris edici özelliklerinin düsük olmasi, çabuk etki etmesi, gözde kuruluk yapmamasi, kullanimlarinin daha kolay olmasi gibi üstünlüklere sahiptir ve bu farmasötik bilesimler fiziksel ve kimyasal kararlilik açisindan oldukça stabil bir davranis sergilemistir.

Claims (1)

1. ISTEMLER . Kuru göz sendromu (keratokonjunktivitis sicca) ve göz yasi azliginin bulundugu durumlarda, açik açili glokom veya oküler hipertansiyonu olan hastalarda göziçi basincini düsürrnede profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisinde kullanimi olup özelligi; stabilize oksikloro kompleksi ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya uygun etken madde ve/veya farinasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombinasyonu ve farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddeleri içermesi. . Oftalmik kullanilmak üzere stabilize oksikloro kompleksi ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin tek basina veya uygun etken madde ve/veya farinasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombinasyonunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci madde/leri içeren farmasötik bilesim/ lerin hazirlanmasi. . Oftalmik kullanilmak üzere stabilize oksikloro kompleksi ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci madde olarak borik asit içeren farmasötik bilesim/lerin hazirlanmasi. . Istem l”de belirtilen farmasötik bilesim/ler olup özelligi; dozaj formunun damla (solüsyon, süspansiyon), krem, jel, merhem, losyon, liniment (sivi merhem), solüsyon, süspansiyon, emülsiyon (su/yag, yag/su) ve sivi çözelti arasindan seçilmesidir. . Istein 4°de belirtilen farmasötik bilesim/ler olup özelligi; dozaj formunun tercihen göz damlasi (solüsyon, süspansiyon) olmasidir.