SU867311A3 - Способ получени D-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ -(4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 0-7-ГА-(4-ОКСИ-6-МЕТИЛНИКОТИНАМИДО)-А- (4-ОКСИФЕНИЛ) АЦЕТАМИДОЗ-З-(1-МЕТЙЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ )-3-ЦВФЕМ-4-КАРВбНОВОЙ КИСЛОТЫ

.- . 1 .

Изобретение относитс  к способу получени  нового антибиотика цефалоспоринового р да, а именно 0-г-foL - (4-окси-6-метилникотинамндо) -cLJH

|SS CONH- СН- COIfH HiC tf

а также ее солей или гидратов,которые расшир ют арсенал лечебных средств/ особенно таких, которые позвол ют лечить инфекции, в том числе вызванные болезнетворными микроорганиэмаьо, устойчивыми к хемотерапевтическим средствам.

Известен способ получени  производ ных 7-ацнламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

H COffH-CH-COtlH-iГ

, о 1(юц

-(4-оксифенил)ацетамидо -3-: (1-метилтетразол-5-илтиометил )-3-ц фем-4 - карбоиовой кислоты форму15 лы

N

CHfSСООН

СН,

где R - свободный или замещенный 15 симметричны или аси1«4етричный триазиновый , 2--оксипиридиновый , или 2-оксихинолиновый радикал;

R - атом водорода, низ&мй алканоилоксиметил: свободный или замещенный пиридиниометил,

взаимодействием соответственно. 3-замешенной D-7-r i-aMH4o- i-(4-оксифенил ) -З-цефем-4-карбоновой кислоты с реакционноспособным 25 производньм карбоновой кислоты формулы

- R,-COOH ,

где R,, имеет приведенные значени ,в среде растворител  при охлаждении W в присутствии катализатора fl . Известные соединени  используют в качестве антибиотиков. Цель изобретени  - получение новы цефалоспориновых антибиотиков, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм. Эта цель достигаетс  тем, что согласно предлагаемому способу получени  соединений формулы I, соединение формулы HfN-CHCOt/H у-у ,1 4- подвергают взаимодействию с соедине нием формулы H,cV или его активным производньм в растворителе , предпочтительно в присутствии катализатора и/или при охлаждении . « Соединение формулы 1t можно вводить в реакцию Либо в свободном виде либо в виде его соли. Примерами соли  вл ютс  соли неорганических кислот таких как сол на , серна  или фосфорна  кислота, соли органических кислот, таких как уксусна  или трифторуксусна  кислота соли щелочных металлов, таких как натрий или калий и т.д. или соли с органическими основани ми ,такими как триэтиламин,ди метиланилин или N-метилморфолин.Соединение формулы I1 также можно подавать в реакцию в форме, в которой карбоксильна  группа этого соединени  защищена бензгидриловьм сложным эфиром, пара-нитробензиловым сложным эфиром, 2,2,2-триэтилхлорэтиловым сложным эфиром,трет.-бутило вым сложным эфиром и т.д. в этом случае получаемый продукт может быть превргиден в целевое соединение путем удалени  „защитной группы после того, как реакци  завершен В реакции можно использовать 4-о си-б-метилник6тиновую кислоту форму лы Г I I как таковую, но удобно испол зовать ее в виде активного производ ного при карбоксильной- группе. В ка честве реакционноспособного произво ного используют ее галоидангидрид, азид, активный сложный эфир, ангидрид или активный амид и другие. Реакцию по способу обычно осуществл ют в растворителе, в качеств которого использовать воду ил органический растворитель, такой ка хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран , диметилформамид, диметилсуль фоксид, триамид гексаметилфосфорной /кислоты (АГМФ). ацетонитрил или этилформиат. Эти органические растворители используют либо отдельно каждый либо в сочетании друг с другом. Кроме того, те органические растворители , которые сочетаютс  с водой, могут примен тьс  в смеси с ней. В случае использовани  никотиновой кислоты формулы III в виде свободной кислоты реакцию желательно проводить в присутствии агента сопр жени , такого как N , N-дициклогексилкарбодиимид , дифенилфосфорилазид, сложный триалкиловый эфир фосфористой кислоты, треххлористый фосфор,фосген или хлорангидрид щавелевой кислоты. Соединение формулы Г может быть использовано как таковое, либо в виде соли или гидрата. в качестве солей соединени  могут примен тьс  фармакологически приемлемые нетоксичные соли, например соли щелочного металла (натри  или кали ), соли аммони , соли с органическими соединени ми, такие как дициклогексиламинова , циклогексиламинова , триметиламинова , триэтиламинова , этаноламинова , орнитинова  или лизинова  соли. Соли предлагаемого соединени  могут использоватьс  дл  инъекций, нап{жмер, соль натри  хорошо раствор етс  в воде и при сто нии не выпадает в виде кристаллов из раствора. Предлагаемое соединение, его соли или гидраты могут вводитьс  перорально или парентерально в качестве антибиотиков . Выбранна  дозировка определ етс  характером заболевани ,весом , состо нием пациента и т.д., но как правило, обычно составл ет при мерно от 250 до 3000 мг/д на взрослого за два-четыре приема в день. Пример 1. В 150 мл смеси дихлорметана и диметилформамида (1:1 по объему), содержащей 15,5 мл триэтиламина, раствор ют 23,8 г 0-7-Гс .-амино- cL- (4-оксифенил)ацетамидо -3- 11-метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.После охлаждени  раствора до -30°С к раствору добавл ют 10,5 г 4-окси-6-метилникотиноилхлорида и 1,б мл триэтиламина и затем перемешивают смесь в течение 2 ч при (-10)-(-20)С.Затем смесь перемешивают в-течение 8 ч при температуре от О до -5с, после чего ее концентрируют при пониженном давлении при низкой температуре. К концентрату добавл ют примёрнр 500 мл серного эфира и к клейкому осадку добавл ют ацетон с последующим перемешиванием, в результате чего получают желтовато-оранжевый порошкообразный осадок. Этот осадок отдел ют фильтрованием , промывают небольшим количеством ацетона и раствор ют в 500 мл холодной воды. При перемешивании и охлаждении льдом водный раствор довод т до рН 2, добавл   6 н. сол ную кислоты. При этом образуетс  осадок. Осадок отфильтровывают и раствор ют в 1 л смеси ацетона и воды (2:1 по объему). Образующийс  раствор конце.1трируют при пониженном давлении. Первоначально образуемый желтовато-коричневый в зкий осадок отдел ют декантированием,а всплывшую жидкость обрабатывают активированным углем, получа  желтоватый раствор Раствор концентрируют при пониженном давлении, удал   ацеток, в результате чего получают светложёлтый осадок. Последний отфильтро вывёшзт и после добавлени  к нему 50 мл ацетона смесь перемешивают при нагревании, осуществл   кристаллизацию продукта. К полученному пористому материалу постепенно добавл ют 100 мл воды, после чего ег перемешивают чтобы осадить достато ное количество кристаллов. лы отфильтровывают, промывают 30%ацетоном и сушат, получа  20,5 г желтовато-белых кристаллов 0-7-Г - (4-окси-б-метиЛникотинамидо) -ot- (4 -oкcифeнил)aцeтaмидoJ-3- (1-метилтетразол-5-ил )тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 213215 С (с разложением). Строение продукта подтверждено даннЕлми ИК- и ЯМР-спектров. Используемый в примере 4-окси-6-метилникотиноилхлорид Получают следуюцим способом. В 400 мл дихлорметана суспенди руют 15,3 г 4-окси-6-метилникоткно вой кислоты и после добавлени  14,7 мл триэтиламина смесь перемешивают при комнатной температуре, раствор   кислоту. Раствор охлаждаю до -30°С и по капл м при перемешивании и при той же температуре добавл ют 7,6 МП хлористого тионила. Когда из прозрачного раствора начинает вьщел тьс  осадок, раствор пер мешивают в течение 1 ч при температуре от О до а затем в течение часа при комнатной температуре Образующийс  осадок отдел ют фильтрованием , промывают дихлорметаном и сушат Нсш фосфорным ангидридом при пониженном давлении, получа  4-окси -б-мети никотиноилхлорид. Пример 2. а) В 600 мл смеси дихлорметана и диметилформамида (2:1 по объему), содержащей 45,4 мл : триэтилс1мИна, раствор ют 73,5 г / O-7-rd. -амино- ct - (4-оксифе«ил) ацетaмидoJ-3- (1-метилтетразол-5-илтиометил )-З-цефем-4-карбоновой кислоты К раствору добавл ют сразу же 56,3 N-оксисукцинимидного сложного эфира 4-окси-6-метилникотиновой кислоты п . Смесь сразу же становитс  раствором, а затем выпадают кристал лы. После перемешивани  смеси в течение часа при комнатной температур добавл ют 220 мл д.хлорметана и затем перемешивают ее в течение 30 мин с тем, чтобч получить кристаллы.Кристаллы отфильтровывают, прюмывают оследовательно 300 мл ацетона, 200 мл серного эфира и сушат при пониженном давлении, в результате получают 90 г белых кристаллов триэтиламиновой соли O-7-fA-(4-окси-6-метилникотинамидо ) (4-оксифенил ) ацетамидоЛ-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил )-3-цефем 4-карбоновой кислоты (выход 82%). Чистота 97,1% (установлена высокоскоростной жидкостной хроматографией ). Т.пл. 171-173 С (с разложением ). ИК-спектр поглощени : см ; 1770 (бета-лактам); 1655, 1510 (амид кислоты); 1605 (карбоксилат). Стро.ение продукта подтверждено также даннЕА 1и спектра ЯМР. б) В 900 мл воды раствор ют 60 г триэтиламиновой соли, полученной в стадии а. рН раствора дойод т до 7 добавлением 1 г бикарбоната натри . После фильтровани  к фильтрату добавл ют 600 мл ацетона, и к смеси добавл ют 600 мл 6 и. сол ной кислоты дл  доведени  рН до 2, причем смесь перемешивают. После перемешивани  смеси примерно в течение часа при ох- аждении льдом отфильтровывают образующиес  кристаллы, промывают 200 мл 30%-ного ацетона и сушат потоком воздуха. В результате получают 48 г белых кристаллов 0-7-Г -- (4-окси-6-метилникотинамидо)-d-(4-оксифенил ) ацетамидо -3-(l-мeтилlтeтpaзoл-5-илтиoмeтил ) -З-цефем-4-карбоновой кислоты (выход 92%). Чистота 98,5% (определена высокоскоростным методом жидкостной хроматографии . Т.пл. (с разложением ). ИК-спектр поглощени : см : 1780 (бета-лактам); 1700 (карбонова  кислота); 1660, 1510 (амид кислоты). Рентгеновский дифракционный спектр (Х-Кука) : 20 16,6 (d 5,34 X ); 20,5° (d - 4,33 А ); 21,2° (d . 4,19 А ). Количественный анализ на содержание воды выполнен по методу Карла Фишера. Вычислено, 5,55%, найдено 5,89%. N Строение продукта подтверждено данными спектра ЯМР. Пример З.В 480 мл сухого иметилфо и |амида раствор ют 1эД г 4-окси-6-метилникотиновой кислоты после добавлени  к раствору 17,0 г карбонилдиимидазола смесь перемешиают в течение 1 ч при комнатной емпературе. К смеси добавл ют 47,7 г D-7-f t -.амино-fit-(4-оксифенил) ацетмидоЗ-3- (1-метилтетразол-5-илтиоетил )-З-цефем-4-карбоновой кислоты 14,7 мл триэтиламина. После перемешивани  смеси в течение 2 ч при комиатной температуре к ней добавл ю 480 мл дихлорметана с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре.Образующиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, последовательно промывают 200 мл ацетона, 130 мл серного эфира и сушат при пониженном давлении. В результате получают 56,6 г желтоватых кристаллов триметиламиновой соли 0-7-ГА- (4-окси-6-метилникотинамидо)- .- {4-оксифенил) ацетамидо -3- (1j J COWH-CH-COA/H-T отличающийс  соединение формулы II Н,- CH-CONH Х 1-ц. сн,Л,лг iH. подвергают взаимодействию с соединением формулы III

-метилтетраэол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Химические и физические свойства продукта совпадают с теми, которые отвечают продукту примера 2.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  O-V-fct-(4-окси-6-метилникотинамидо )-А- (4-оксифенил ) ацетамидо -3-(1-метилтетраэол -5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы I Jr- или его активным производным в растворителе , в случае необходимости в присутствии катализатора и/или при, охлаждении. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США 4041161, кл. 424/246, опублик. 09.08.77.