[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SU797579A3 - Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи - Google Patents

Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи Download PDF

Info

Publication number
SU797579A3
SU797579A3 SU752163056A SU2163056A SU797579A3 SU 797579 A3 SU797579 A3 SU 797579A3 SU 752163056 A SU752163056 A SU 752163056A SU 2163056 A SU2163056 A SU 2163056A SU 797579 A3 SU797579 A3 SU 797579A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mol
acid
ester
added
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SU752163056A
Other languages
English (en)
Inventor
Хун Магда
Сабо Габор
Решофски Габор
Шомфай Ева
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекекдьяра Pt (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекекдьяра Pt (Инопредприятие) filed Critical Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекекдьяра Pt (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU797579A3 publication Critical patent/SU797579A3/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ ИЛИ ТРИАЛКИЛАМИНАМИ Поставленна  цель достигаетс  способом получени  амидов формулы I, состо щим в том, что ацилирование соединений общей формулы IГ и II COORt. где X имеет значени  указатгые выше; R4- триалкиламмоний, трихлорэтил или провод т производным малоновой кислоты формулы in Rj -CHCOOCfiCtg СООВ.5 где Rj имеет значени  указанные выше; фенил, фенил, замещенный галогеном или галогенами или алкильными гру пами, бензил, инданил; и ацилирование ведут при температуре от -10 до +30°С в присутствии третичного амина, например триэтиламина или пиридина, в среде инертного органического растворител , обычно метиленхлорида или дихлорэтана, и выдел ют соединени  формулы Г в свободном виде или их солей с щелочными металлами или триал , киламинами. Направление реакции и характер получаемы соединений можно контролировать, измен   количество введенного третичного основани . Так, например,если в качестве ацилирующего агента используют дипентахлорфениларилмалонат и прибавл ют только 1 моль третичного основани  к реакционной смеси, счита  на мол ацилирующего агента, то получают пентахлорфениловый эфир соответствующего а-карб- оксипроизводного . Однако, если ввести 2 мол  третичного основани , то в реакционной среде образуетс  кетеновое производное соответствую щего арилмалонового амида, которое после обработки разбавленным раствором карбоната натри  дает соответствующее натрийкарбоксилатное соединение. Так, если получают соответствующие производные а -карбокси-б-АПК или 7-АЦК, то в реакцию ввод т сложные эфиры малоновой кислоты общей формулы ПI, предпочтительно соответствующие пентахлорфешшовЫе эфиры, полученные из различных полуэфиров малоново кислоты, с соответствующими аминами в присутствии одного мол рного эквивалента третич ного основани . Реакцию провод т при температуре от -10 до +30° С и получают с отличными выходами и с высокой степенью чистоты производные сжарбоксипенициллановой кислоты или цефало спорановой кислоты соответственно или их сложные эфиры. 4 Если в качестве ацилируюшего агента используют дипентахлорфенилмалонат и реакцию провод т в присутствии одного мол рного эквивалента третичного основани  получают пентахлорфениловый эфир а-карбоксифенилпенициллановой кислоты или цефалоспорановой кислоты соответственно. Адилируюшие агенты формулы III могут быть получены с хорошими выходами и высокой степенью чистоты из соответствующих дихлорангидриДов арилйалоновых кислот. Эти соединени  нет нужды очищать дистилл цией, они не разлагаютс  во врем  хранени  и могут быть использованы в любое врем  дл . образовани  а-карбоксиарилкетенов. Реакцию провод т в м гких услови х, при которых не происходит разрущени  скелета чувствительных 6-АПК или 7-АЦК. Реакци  проходит очень быстро, обычно в . течение периода времени от нескольких минут до 1-2 ч. В качестве предпочтительной реакционной среды можно использовать органический растворитель , предпочтительно галоидированные углеводороды , например хлористый метилен, хлороформ , дихлорэтан и т.п., но тем не менее можно использовать и другие органические растворители , например бензол, диоксан, эфир, тетрагидрофуран и .т. п. В качестве третичного основани  можно примен ть, например, низший третичный алкиламин , такой как триэтиламин, кроме того, можно использовать и ароматический амин, например пиридин, J,N-диaлкилaнилин и т. п. Услови  реакции не  вл ютс  критическими и не нужно выдерживать никаких особых условий. Реакци  проходит очень быстро, так как образовавшийс  в ходе синтеза кетен немецленно реагирует с аминным соединением. Предложенный способ может быть использован дл  промышленного синтеза 7-(а-карбоксифенилацетамино )-3-метилцефалоспорановой кислоты или а- карбоксибензилпенициллина соответственно. При этом ацилирование провод т в присутствии по крайней мере 2 мол рных эквивалентов, предпочтительно около 3 мол рных эквивалентов третичного основани , счита  на количество ацилирующего агента. Когда получают а (галоидированный фенокси )-карбонилбензилпенищшлин, например а - (пентахлорфенокси) -карбонилбензилпенициллин или а-бензилоксикарбонилбензилпенициллин, 7- а - (бензилоксикарбонил) -фенилацетимидо -3-метилцефалоспорановую кислоту или 7- а-галоидированные феноксикарбонил)-фенилацетамидо -3-метилцефалоспорановые соединени , такие как 7-{а -(пентахлорфеноксикарбонил)-фенш1ацетамидо -3-метилцефалоспорановую кислоту, примен ют максимально 1,5 мол , предпочтительно I моль третичного основани  на 1 моль ацилирующего агента.
В качестве ацилирующего агента можно использовать, например, дипентахлорфениловый эфир фенил замещенной малоновой кислоты,
а также З-тиенил, о-хлорфенил, или п-хлорфенильное соединение. Однако также можно использовать смешанные эфиры малоновой кислоты, когда только одна из этерифицированных групп  вл етс  пентахлорфенильной.
Таким образом, ацилирование можно проводить предпочтительно, например, пентахлорфенилбензиловым эфиром фенилмалоновой кислоты 5-инданилпентахлорфениловым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенилэтило вым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенилаллиловым эфиром фенилмалоновой кислоть;, пентахлорфенилацетоксиметиловым .эфиром фенилмалоновой кислоты, пеитахлорфеиил-2 ,2,2-трихлорэтиловым эфиром фе1шлмалон вой кислоты,пентахлорфенил-п-нитробеизиловым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенилфенациловым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенил-п-нитрофенациловым эфиром фенилмалоновой кислоты и i.n.
Защитна  группа R4 может быть отщеплена известными методами. Выбор метода определ етс  природой защитной группы и кольцевой
системы.
Если нужно получить производное пенициллановой кислоты, в качестве защитной группы предпочтительно используют триапкиламиногруппу . Эта группа может быть предпочтительно удалена гидролизом или, если предпочтительно получить соль, подбором рН среды до соответствующей величины.
Так, например, используют защитную триалкиламиногруппу при получении карбенициллина . Эта группа может быть отщеплена в
умеренно щелочной среде, предпочтительно в присутствии фосфатного буфера,
При желании соединени  общей формулы Г могут бьпь превращены в их соли щелочных металлов, например в соли кали  или натри .
При ацилировании сложноэфириого производного 7-АЦК, такого так трихлорзтиловый эфир, получают смещанный сложный эфир, сложноэфирна  группа, присоединенна  к дигидротиазиновому кольцу, может быть селективно отщеплена, например, путем пщрогенолиэа.
Так, например, дл  селективного удалени  трихлорэтильной группы может быть использо вана смесь цинка и сол ной кислоты.
Предложенный способ может быть прерван на любой стадии синтеза или может осуществл тьс  исход  из любого промежуточного соединени , получершого в предществующих . операци х. Кроме того, исходные вещества также могут быть образованы непосредственно в реакционной среде.
В зависимости от используемых условий реакции конечные продукты получают или в виде свободных кислот или в виде их сопей. Соли могут быть превращены в свободные кислоты. В свою очередь свободные кислоты могут быть превращены в их соли при взаимодействии с основани ми, в частности с основанием , содержащим фармацевтически приемлемы катион. Эти соединени  могут быть использованы в терапии в виде фармацевтических композиций .
Исследование методом тонкослойной хроматографии проведено на кизельгуре с использованием в качестве про вл ющего агента смеси о-толуидин/йодистый калий. Использованы следующие системы растворителей: смесь бензола с этилацетатом 20:10 и смесь этилацетата, пиридина, лед ной уксусной кислоты и воды 120:120:2:1.
Структура соединений подтверждена ИК- и ЯМР-спектроскопией, а также элементным анализом . Степень чистоты провер етс  обычной иодометрической и ацидометрической процедурой .
Пример 1. 6-(а-Карбоксифеиилацетамидо ) -2,2-диметилпенам-З-карбонова  кислота.
56 мл (0,4 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 42 г (10,3 мол ) 6-АПК в 600 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 136 г (0,2 мол ) дипентахлорфеиилового эфира фенилмалоновой кислоты к этому раствору с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выще +5° С. После этого к смеси прибавл ют 28 мл (0,2 мол ) триэтиламина, при этом дипентахлорфениловый эфир фенилмалоиовой кислоты немедленно раствор етс . Смесь перемещивают 30 мин, затем прибавл ют 200 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натри . Устанавливают рН смеси, равным 7, и отдел ют метиленхлоридную фазу. Водную фазу заливают 300 мл этилацетата и подкисл ют до 10%ной фосфорной кислотой.
Отдел ют этилацетатную фазу, промьтают 3x100 мл водой, сущат иа  сульфатом магни  и разбавл ют 200 мл ацетона. После чего прибавл ют к смеси диэтилацетат натри  дл  осаждени  продукта в виде его натриевой соли . Отфильтровывают выпавший осадок, промывают 200 мл ацетона, сущат и получают 67 г (80%) натриевой соли 6-(а-карбоксифенилацетамидо ) - 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты со степенью чистоты 100% (определено иодометрически).
Пример 2. 6-(а-Пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо ) - 2,2-диметилпенам-З-карбонова  кислота. 5,6 мл (0,04 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 4,2 г (0,02 мол ) 6-АПК в 60 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают до получени  прозрачного раствора, а затем прибавл ют 13 г (0,02 мол ) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты . Смесь пере.мешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего полученный прозрачный раствор упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 60 мл этилацетата. Раствор охлаждают до 0°С, нейтрализуют до 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри . . Отдел ют органическую фазу. Водную фазу заливают 100 мл этилацетата и подкисл ют до и водной сол ной кислотой. Фазы отдел ют друг от друга. Этилацетатный раствор промывают 3x300 мл лед ной воды, сушат и упаривают растворитель. Получают 8,5 г (64%) 6- (а -пентахлорфенилоксикарбонил) - бензилпенициллина в виде желтовато-белой твердой пены. Степень чистоты 90% (определено титриметрией) Пример 3. 6-(а-Карбоксифенилацет амидо)-2,2-д11метш1пенам-3-карбонова  кислота. 12,5 г (0,02 мол ) 6-(а-пентахлорфеноксикарбонилфеналацетамидо ) 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 2, суспендируют в 120 мл метиленхлорида . Суспензию охлаждают до 0°С, прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин.. Затем реакционную смесь разлагают 8%-ным водным раствором бикарбоната натри . Затем по методике примера 1 получают 5,7 г (70%) динатриевой соли 6-(а-карбоксифе нилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Пример 4. 6-(а-бензилоксикарбонилфе нилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбонова  кислота. 2,8 мл (0,02 мол ) тризтиламина прибавл ют к суспелзш 2,2 (0,01 мол ) 6-АПК в 30-м метиленхлорида, затем к полученному раствору прибавл ют 5,16 г (0,02 мол ) пентахлорфенил бензилового эфира фешшмалоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего разлагают 8%ным водным раствором бикарбоната натри . Смесь обрабатывают по описанной выше методике и получают 3,5 г (75%) 6-(а-бензилоксикарбонилфенш1ацетамидо )-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты в виде желтоватого амор .. кого порошка ,7 (на системе 1/2 9). Пример 5, 6-(а -4 ;арбоксифенилацетамидо ) -2,2-диметилпенам-З-карбонова  кислота. Водную щелочную смесь, полученную в примере 4 после стадии разложени , гидрируют в присутствии катализатора палладий на угле. Катализатор отфильтровывают, фильтрат заливают 50 мл зтилацетата и подкисл ют водную фазу до рН-2 2 н. сол ной кислотой. Этилацетатиую фазу промывают водой, сушат, разбавл ют 50 мл ацетона и диэтилацетатом натри , осаждают динатриевую соль 6-(а-карбоксифенилацетамидо )-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Отфильтровывают вьшавший осадок и промывают его ацетоном. Получают 2,2 г (50%) целевого продукта. Пример 6. (5-Индaнилoкcикapбoнил )-фeш лaцeтaмидo- 2,2-димeтилпeнaм-3-карбонова  кислота, натриева  соль. 56 мл (0,4 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 42 г (0,2 мол ) 6-АПК в 600 мл метилеихлорида. Полученный раствор охлаждают до 10°С и прибавл ют 43,0 г (50 мл 0,4 мол ) триметилхлорсилана. Смесь выдерживают 60 мин при 35°С, после чего охлаждают до 0°С, прибавл ют 108,3 г (0,2 мол ) пентахлорфенил-5-инданилового эфира фенилмалоновой кислоты. Потом по капл м прибавл ют 28 мл |(0,02 мол ). триэтиламина к реакционной смеси , затем перемешивают смесь при 0°С в течение 3 ч. Устанавливают рН смеси, равным 7, с помощью 200 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натри . Отдел ют водную фазу, промывают этилацетатом , после чего заливают 200 мл этилацетата , подкисл ют до рН 2 2 н сол ной кислотой . Отдел ют этилацетатную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магни  и нейтрализуют 2-этиленгексаноатом натри . Выпаривают растворитель, остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 80 г (85%) натриевой соли (5-инданилоксикарбонил)-фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-3-карбоно- ) вой кислоты; т, пл. 220-222°С. ИК-спектр (полосы поглошени ): 1790 (лактам), 1750 (сложный эфир), Rf 0,75 ( в системе 1/2 9). Пример 7. 6-(a-(5-Индaнилoкcикap- . ,, бонил )-фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-3-карбонова  кислота, триэтиламмониева  соль. 12,88 мл (0,092 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 9,66 г (О ,046 мол ) 6-АПК в 150 мл метилекхлорида, смесь перемешивают при комнатной температуре до получени  раствора. Раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют к нему 25 г (0,046 мол ) пентахлорфенил-5-индаюшового эфира фенилмалоновой кислоты с такой ., чтобы температура смеси оставалась ниже 5°С. Смесь 1 ч перемешивают при 0°С, затем упаривают, растворитель в вакууме. Остаток смешивают со 100 мл этилацетата, после чего выдел ют 26 г (98%) триэтиламмониевой соли -(5-индапилоксикарбонил ) -фекилацетамвдо 1 -2,2-даметш1пенам-3-карбонозс (й кислоты в виде кристаллов. Т. пл. 153-155С, Вычислено,%: С 64,4; Н 7,04; N 7,04. Найдено,%: С 64,16; Н 7,24; N 7,08.
Степень чистоты: 99% (определено иодометрией ). ИК-спектр (полосы поглощени ): 1780 см (лактам, сложный эфир). ,7 (в системе 1/2 9).
Пример 8. Триэтиламмониева  соль 6- а- (2,4-диметилфе1соксикарбонил)-фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты .
4,2 мл (0,03 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 3,24 г (0,015 мол ) 6-АПК в 60 мл метиленхлорида и перемешивают смесь при комнатной температуре до образовани  прозрачного раствора. Раствор охлаждают до и прибавл ют 8 г (0,015 мол ) 2,4-диметилфенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при 0°С, потом отгон ют растворитель и смешивают остаток с 30 мл этилацетата. Выделют 8,4 г (95%) триэтиламмониевой соли 6 а- (2,4- диметилфеноксикарбонил) -фенилацетамидо-2 ,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического вещества. Т, пл, 160165С .
Вычислено,%: С 63,8;Н 7,19; N 7,19
Найдено,%: С 62,47; Н 7,20; N 7,19.
Степень чистоты 98% (определено иодометрией ). Rf 0,7 (на системе 1/2 9).
Полосы поглощени  в ИК-спектре; 1790 см (лактам) .1760 (сложный эфир).
Пример 9. Триэтиламмониева  соль 6- а -(3,4-диметилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо ) -2,2 -диметилпенам-3- карбоновой кислоты .
3,6 мл (0,026 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 2,8 г (0,013 мол ) 6-АПК в 50 Мл метиленхлорида, смесь перемешивают при комнатной температуре до получени  прозрачного раствора. Раствор охлаждают до 0°С, прибавл ют 7 г (0,013 мол ) 3,4-диметилфенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь перемешивают еще 1 ч при тон же температуре. Затем растворитель упаривают в вакууме, остаток смешивают с 30 мл этилацетата. Выдел ют 7,5 г триэтиламмониевой соли (95%) (3,4-диметилфеноксикарбонил ) -фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов. Т. пл. 155-160°С.
Вычислено,: С 63,8; Н 7,19; N 7,19.
Найдено,%: С 63,54; Н 7,2; N 7,24.
Степень чистоты 98% (определено иодометрией ). Полоса поглощени  ИК-спектра: 1780 см ( лактам, сложный эфир), RF 0,7 (в системе 1/2 9).
Пример 10. Триэтиламмоииева  соль 6- а -феноксикарбонилфенилаиетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
11,2 мл (0,08 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 8,68 г (0,04 мол ) 6-АПК
в 120 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0° С и маленькими порци ми прибавл ют фенилпентахлорфениловый эфир фенилмалоновой кислоты таким обраэом, чтоj бы температура смеси не превышала 5° С. Смесь I ч перемешивают при 5° С, после чего упаривают растворитель в вакууме, остаток тщательно растирают со 150 мл этилацетата. Отфильтровывают выпавшее кристаллическое O вещество и промывают этилацетатом. Получают 20 г (90%) триэтиламмониевой соли 6- (а -феноксикарбонилфенилацетамидо ) - 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты. Т. пл. 125 130°С . s Вычислено,л-: С 63,0; Н 6,1; N 7,6
Найдено,%: С 62,86; Н 6,20; N 7,44
Полоса поглощени  ИК-спектра: 1790 (лактам, сложный эфир). Степень чистоты: 99% (определено иодометрией). Rf 0,7 Q (в системе 1/29).
Пример 11. Триэтиламмониева  соль 6- (а-(5-инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -2 ,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.
Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтил5 амина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида, полученный раствор охлаждают до -10°С и прибавл ют 6,6 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают « при той же температуре 30 мин, затем прибавл ют последовательно 1,4 мл (0,01 мол ) триэтиламина и 1,34 г (0,01 мол ) 5-1Шданола. Повышают температуру смеси до О-5° С. Смесь перемешивают при этой температуре еще 1 ч, затем упаривают растворитель и тщательно рас тирают остаток с -диизопропиловым эфиром. Выдел ют триэтиламмониевую соль 6- (а- (5инданилоксикарбонил ) -фенилацетамидо -2,2диметилпенам-З-карбоновой кислоты в количестве 4,2 г (70%) в виде белого порошка .
0 Т. пл. 153-155°С.
Пример 12. Триэтиламмониева  соль (2,4-диметилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо -2 ,2-диметилпенам-З-карбоновой
кислоты. 5
Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) б-АПК в 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до -10°С и прибавл ют 6,6 г
O (OiOl мол ) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин, после чего прибавл ют 1,4 мл (0,1 мол ) триэсиламина и 1 22 г (0,01 мол ) 2,4-ксилола, при этом
температура смеси повышаетс  до 0-5 С. Смесь перемешивают при этой температуре 1 ч, после чего упаривают растворитель, а остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 4 г (69%) триэтиламмоние вой соли (2,4- Iлмeтилфeнoкcикapбoнил)-фeнилaцeтaмидo -2 ,2-димeтилпeнaм-3-кapбoнoвой кислоты. Т. п . 160-165° С. П р и м ер 13. 6-(а -Феноксикарбонилфенилацетамидо )-2,2-диметилпенам-3-карбонова  кислота, триэтиламмониева  соль. 2,8 мл (0,Q2 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до и прибавл ют 6,6 г (0,01 мол ) дилентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин, после чего прибавл ют 1,4 мл (0,01 мол ) триэтиламина и 1 г (0,011 мол ) фенола. Повышают температуру до .0-5°С и перемешивают смесь в тече ние 1 ч. Выпаривают растворитель и остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 3,9 г (70%) 6-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо ) - 2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты в виде ее триэтиламмониевой соли. Пример 14. (5-Индaнилoкcикapбoнил ) -фениладетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбонова  кислота, натриева  соль. Суспензию 25 г (0,043 мол ) триэтиламмо евой соли (6-инданилоксикарбонил)-фешлацетамидо 1 - 2,2-диметилпенам-3 -карбоновой кислоты в 150 мл этилацетата охлаждают до 0°С и подкисл ют суспензию 18 мл 2 и водно сол ной, кислоты до рН«-2„ Отдел ют органическую фазу, а кислую водную фазу экстрагируют 2x20 мл этилацетата. Объедин ют органи ческие растворы, промывают 3x20 мл насыщен ного водного раствора хлористого натри , сушат над сульфатом магни , фильтруют и нейт рализуют раствором диэтилацетата натри , содержащим 6,7 г (0,048 мол ) в 30 мл ацетон Выпаривают в вакууме около половшс раств рител . К концентрату прибавл ют 100 мл дин пропилового эфира, смесь охлаждают и получа ют белый порошок, который отфильтровывают -Получают 18 г (80%) натриевой соли (5 инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Т. пл 220-222° С. Полосы поглощени  в ИК-спектре: 1790 см ( лактам), 1750 (сложный эфир). Вычислено,%: j: 60,3; Н 5,03; N 5,40. Найдено,%: ,87; Н 5,2; N 5,34, Степень чистоты: 99% (определено ирдометрией ). Rf 0,75 (в системе 1/2 9). Пример 15. 6-(о-Феноксикарбонилфенилацетамидо ) -2,2-диметилпенамтЗ-карбонова  кислота, натриева  соль. Суспензию 48 г (0,09 мол ) триэтиламмониевой соли 6-(а-феноксикарбошшфеннлацетамидо ) 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в 250 мл этилацетата охлаждают до 0°С и подкисл ют 2 Н водной сол ной кислотой до рН 2,5. Органическую фазу отдел ют, промывают 2x30 мл насыщенного водного раствора хлористого натри , фильтруют и прибавл ют к фильтрату раствор 12 г (0,09 мол ) диэтилацетата натри  в 50 мл ацетона. Выпавший белый порошок отфильтровывают . Получают 35 г (85%) натриевой соли 6- (а-феноксикарбонилфенилацетамидо) 2 ,2-диметилйенам-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 233 -235° С. Полосы поглошени  в ИК-спектре: 1790 (лактам), 1760 (сложный эфир). ,75 (в системе 1/2 9). Пример 16. Натриева  соль 6-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо ) - 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты. Прибавл ют 56 мл (0,4 мол ) триэтиламина к суспензии 42 г (0,2 мол ) 6-АПК в 600 мл метиленхлорида. К получаемому раствору затем прибавл ют 430 г (0,4 мол , 50 мл) триметилхлорсилана при 10° С н смесь перемешивают 60 мин. Затем нагревают смесь до 35°С, прибавл ют 104 г (0,2 мол ) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, после чего по капл м ввод т 28 мл (0,2 мол ) триэтиламина в указанную смесь. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, потом нейтрализуют до мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натри . Отдел ют водную фазу и промывают ее зтилацетатом. Затем вливают 200 мл этилацетата в водную фазу, а водный слой подкисл ют до р№2 2 н водной сол ной кислотой. Отдел ют этилацетатную фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом магни , фильтруют и прибавл ют раствор 2-этилгексаноата натри  к фильтрату. Отфильтровывают выпавший продукт. Получают 80 г (73%) натриевой соли 6-(а -феноксикарбонилфенилацетамидо)-2 ,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты со степенью чистоты 99% (определено иодометрией ). Пример 17. Динатриева  соль 6- а-карбокси-2- (3-тиенил) -ацетамидо -2,2-диметшшенам-3-карбоновой кислоты. Прибавл ют 5,6 мл (0,04 мол ) триэтиламина к суспензии 4,2 г (0,02 мол ) 6-АПК в 60 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 13,64 г (0,02 мол ) дипентахлорфенилового эфира 3-тиенилмалоновой кислоты с такой скоростью, что температ |;а смеси не повышалась выше . Затем к смеси прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламнна; Полученный прозрачный раствор перемешивают 30 мин, после чего нейтрализуют до рН7 3D мл В%-ного водного раствора бикарбоната натри . Отдел ют органическую фазу. Водную фазу заливают этилацетатом и подкисл ют до pHXZ I09fc-Hofl водной фосфорной кислотой. Отдел ют этилацетатную фазу, трижды промывают водой, сушат наД; сульфатом магни , фильтруют и разбавл ют фильтрат ацетоном. Затем к раствору прибавл ют дизтилацетат натри  дл  выпадени  осадка. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают ацетоном и сушат. Получают 6,7 г (80%)динатриевой соли 6-(а-карбокси- 3-тиенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-ка боновой кислоты со степенью чистоты 100% (определено иодометрией). Пример 18. 7-(а -Феноксикарбонилфеиилацетамидо ) - 3 - метил цефем- 3-4- карбонов ой кислоты. 42 мл (0,03 мол ) триэтиламнна прибавл ют к суспензии 2,2 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 80 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и приба Л ют 5,02 г (0,01 мол ) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, затем удал ют ацетонитрил выпариванием. Оста ток смешивают с этилацетатом и подкисл ют 2 и водной сол ной кислотой. Отдел ют зтилацетатную фазу, сушат и выпаривают. Остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром дл  получени  3,4 г (75%) 7-(а -феноксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. Пб-ПВС. Вычислеир,%: С 61,0; Н 4,64; N 6,18. Найдено,%: С 60,9; Н 4,50; N 6,00. ,8 (в системе 1/29). Пример 19. (5-Инданилоксикарбонил ) -фенилацетамидо -З-метилцеф-З-ем-4-карбонова  кислота. 42 г (0,03 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 2,2 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 50 мл ацетонитрила в 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0° С и прибавл ют 5,4 г (0,01 мол ) 5-инданилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем выпаривают ацетонитрил, остаток экстрагируют этилацетатом и подкисл ют раствйр 2 и водной сол ной кислотой. Отдел ют этилацетатную фазу, сушат и упаривают. Остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром, получают 3,8 г (76%) 7- о (5-инданилоксикарбонил ) -фенилацетамидо -3-метилцеф-З-ем4-карбоновой кислоты. Т. пл. 168-170°С. Вычислено.%: С 63,0; Н. 5,4; N 5,4 Найдено,%: С 62,25; Н 5,25; N . Пример 20. Триэтиламмониева  соль 7- (ск-феноксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-З-ем-4-карбоиовой кислоты. 4,2 мл (0,03 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспеизии 2,2 г (0,01 мол ) 7.АЦК 914 в 50 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до - 10°С и прибавл ют 6,67 г (0,01 мол ) дипентахлорфеннлового эфира феинлмалоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше -10°С. Дипентахлорфениловый эфир фенилмалоновой кислоты раствор етс  в смеси. Смесь nepeMeujUBaraT при этой температуре 30 мин, затем прибавл ют по капл м раствор 1 г фенола и 1,4 мл триэтиламина в 10 мл ацетонитрила. Смесь нагревают до 0°С и перемешивают при этой температуре 60 мин. Затем выпаривают ацетонитрнл. остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 4,2 г (72%) триэтиламмониевой соли 7-(а -феноксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде желтовато-белого аморфного порошка. Пример 21. 7-(а-Карбокси-3-тиеш1лацетамидо ) -З-метилцеф-З-ем-4-карбонова  кислота . Прибавл ют 4,2 мл триэтиламина к суспензии 2,2 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 50 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 6,80 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового эфира 3-тиенилмалоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 5°С. Потом прибавл ют 1,4 мл (0,01 мол ) триэтиламина , полученный раствор перемешивают 30 мин. Смесь смешивают с 10 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натри , ацетонитрил упаривают в вакууме. Полученный водный остаток заливают 30 мл этилацетата и устанавливают рН водной фазы равным 2 с помошью 2 н водной сол ной кислотой. Отдел ют этилацетатную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. Остаток тшательно растирают с эфиром. Получают 3 г (80%) 7-(о(-карбокси-3-тиенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-карбоновой кислоты со степенью чистоты 99% (определено ацидометрией). Вычислено,%: С 46.9; Н 4,28; N 7,5; S 16,6. Найдено,%: С 45,9; Н 4,15; N 7,4; S 15,9. Пример 22. Трихлорэтиловый эфир 7- (5-инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламина к суспензии 3,8 г (0,02 мол ) сол нокислого трихлорэтилового эфира 7-амИно-З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида. Выпавший сол нокислый триэтиламин отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 0°С и прибавл ют 5,05 г (0,01 мол )-пентахлорфенил-5-инданилового эфира фенилмалоновой кислоты. Полученный прозрачный раствор перемешивают при этой температуре 30 мин, затем промывают его 2 и йодной сол ной кислотой. Выпаривают растворитель, а остаток смешивают с абсолютным этанолом. Получают 4,8 г (80%) трихлорэтилового эфир 7- (а- (5-инданилкарбонил) -фенилацетамидо) -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Он представл ет собой белое кристаллическое вещество, плав щеес  при 135-138°С. Вычислено,%: С 54,1; Н 3,86; N 4,50; S 16,9. Найдено,% : С 53,9; Н 3,50; N 4,24; S 15,5. Rf 0,7 (в системе 13). Пример 24. 7-(а-Бензилоксикарбони фенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбонова  кислота. Прибавл ют 1,8 мл пиридина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 40 мл ацетонитри ла и 2 мл воды. Полученный раствор охлажда до 0°С, прибавл ют 5,6 г (0,01 мол ) пентахлорфенилбензилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь перемещивают 4 ч. Выпаривают . ацетонитрил, остаток обрабатывают 50 мл этил ацетата, а этилацетатный раствор смешивают с насыщенным раствором бикарбоната натри . Водную фазу промывают зтилацетатом, затем заливают ее 50 .мл зтилацетата и подкисл ют до с помощью 2 н водной сол ной кислоты . Отдел ют этилацетатную фазу, сушат и выпаривают. Получают 3,5 г (75%) 7-(о-бен зилоксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилцеф-3 -4-карбоновой кислоты со степенью чистоты 95% (определено титриметрией). Полосы поглощени  в ИК-спектре: 1790 (лактон), 1760 (сложный зфир). . Пример 25. Трихлорзтиловый зфир 7- (о-феноксикарбонилфениладетамидо) -З-метил цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. 2,8 мл (0,02 мол ) тризтиламина прибавл ют к суспензии 3,8 г (0,01 мол ) сол нокислого трихлорзтилового зфира 7.амино-3-метш1цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида. Выпавший сол нокислый триэтиламин отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 0°С и прибавл ют 5,02 г (0,01 мол ) фенилпентахлорфешшового зфира фенилмалоновой кислоты. Полученный прозрачный раство перемешивают при этой температуре 30 мин, потом промывают его 2 н водной сол ной кис лотой и отгон ют растворитель. Остаток обраб тывают абсолютным зтанолом. Получают 4,7 i (80%) трихлорзтилового зфира 7-(о -феноксикарбоиилфеиилацетамидо ) - 8- метилцеф- 3- ем-4-карбриовой кислоты. Он представл ет собой белое кристаллическое вещество с т. пл. 120135°С . ,7 (в системе 13). Вычислено,%: С 51,6; Н 3,44; N 4,81; S 18,1 Найдеио,%: С 51,7; Н 3,30; N 4,60; S 18,5. Пример 26. 7-(а -Карбоксифенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карГ)онова  кислота . 4,2 мл (0,03 мол ) тризтиламина прибавл ют к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 30 мл ацетонитрила в 2 мл воды. Охлаждают полученный прозрачный раствор до 0°С и прибавл ют 6,8 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового зфира фенилмалоновой кислоты. Раствор перемещивают при 0°С в течение 4 ч, потом отгон ют в вакууме ацетонитрил. Остаток обрабатывают зтилацетатом, раствор смещивают с 50 мл водного раствора бикарбоната натри . Отдел ют водную фазу, промывают 30 мл зтилацетата, после чего заливают ее 50 мл зтилацетата и подкисл ют до с помощью 4 н водной ; сол ной кислоты. Отдел ют этилацетатную фазу, сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. Остаток тщательно растирают с небольшим количеством эфира, получа  3 г (79%) 7-(а -карбоксифенилацетамидо ) -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты . Это белый аморфный порошок, плав щийс  при 180-181°С. Степень чистоты: 98% (определено ацидометрией). Пример 27. Трихлорзтиловый эфир 7- (№пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо) З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Прибавл ют 18 мл (0,2 мол ) пиридина к суспензии 38 г (0,1 мол ) сол нокислого трихлорэтилового зфира 7-АЦК. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и небольшими порци ми прибавл ют 68 г (0,1 мол )дипентахлорфенилового зфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 4 ч, после чего отфильттровывают выпавший осадок. Получают 68 г (90%) трихлорэтилового зфира 7-(№пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновс« кислоты. Т. пл. 202°С. Полосы поглощени  ИК-спектра: 1790 см (лактам), 1745 см (сложный эфир), 1360 и 1390 (пентахлорфенил). Вычислено,%: С 39,8: Н 2,1; N 3,70; S 37,6. Найдено,%: С 39,74; Н 2,05; N 3,52; S 37,49. Пример 28. Трихлорэтиловый эфир 7- (оьбензилоксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. 1,8 мл (0,02 мол ) пиридина прибавл ют к суспензии 3,8 г (0,UI мол  сол нокислого трихлорэтилового эфира 7-АЦК в 30 мл метиленхлорила . Полученную смесь охлаждают до 0°С и прибавл ют 5,16 г (0,01 мол ) бензилиектахлор фенилового зфира фенилмалоновой кислоты. Реакционную смесь 5 ч перемеишвают, после чего отгон ют растворитель, а остаток перекристаллизовываю из абсолютного этанола. Получают 4,8 г трихлорэтилового Jфиpa 7- (о-бензилоксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиовой кислоты. Т. пл. 148-150°С. Вычислено,: С 52,45; Н 2,87; N 4,70; S 17,60 Найдено,%: С 51,90; Н 2,75; N 4,90; S 17,85. Пример 29. п-Нитрофенациловый . эфир 7- ((Х-пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф -З-ем-4-карбоновой кислоты Прибавл ют 1,6 мл (0,016 мол ) пиридина к раствору 3,5 г (0,008 мол ) п-нитрофенацилового эфира 7 АЦК в 50 мл метиленхлорида. Раствор охлаждают до 0°Си прибавл ют 5,4 г (0,003 мол ) дипентахлорфенилового эфира фе нилмалоновой кислоты, смесь перемешивают 5 Ч; Выпавший продукт отфильтровывают. Получают 5 г (80%) п-нитрофенацилового эфира 7-(а:-пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо ) -3-метилцеф-З-ем-карбоновой кислоты , Т. пл, 188-190°С. Вычислено,%: С 47,60; Н 2,7; N 5,4; S 22,3. Найдено,%: С 47,94; Н 2,64; N 5,30; S 23,6. Пример 30. Трихлорэтиловый эфир 7-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилдеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламина и 1 г (0,01 мол ) фенола при О С к суспензии 7,56 г (0,01 мол ) трихлорэтилового эфира 7-(0 -пентахлорфеноксикарбонш1феиилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиовой кислоты в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь 5 ч перемешивают при 0°С 1 ч при ком натной температуре, после чего промывают 2 и водной сол ной кислотой.Раствор сушат и упаривают. Остаток обрабатывают обсолютным этанолом. Получают 4,4 г (75%) трихлорэтилового эфира 7-(0 -феноксикарбонилфеиилацетамидо ) -З-метнлдеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. 120-125°С, ,7 (в системе 13). Пример 31. 7-(а -Феноксикарбонилфенилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиова  кислота. Прибавл ют 1,4 мл (0,01 мол ) триэтилами на к суспензии 1,9 г (0,005 мол ) трихлорэтилового эфира 7-АЦК в виде его сол нокислой соли в 50 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают до 0°С, прибавл ют 2,5 г (0,005 мол ) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь 1 ч перемешивают при этой температуре. Затем продолжают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре Реакционную смесь промывают 20 мл 2 и водной сол ной кислоты, после чего прибавл ют 20 мл 2 Н водной сол ной кислоты и 2 г активированного динка. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Отдел ют метиленхло7 .18 ридную фазу, промывают водой и экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Водный щелочной раствор промывают этилацетатом, после чего заливают этипаиетатом и подкисл ют до рН-2 2 н водной сол ной кислотой. Этилацетатную фазу отдел ют и упаривают. Остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром дл  получени  1,5 г (66%) 7-(а -феноксикарбонилфсннлаиетамидо)-З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов с т. пл. Пб-ПВ С. Пример 32. 7-(а -Карбоксипропилацетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиова  кислота . Прибавл ют 5,6 мл (0,04 мол ) триэтиламина к суспензии 2,2 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового эфира итипмалоновоп кислоты . Реакционную смесь перемешивают 3 ч. Полученный прозрачный раствор упаривают, а остаток раствор ют в этилацетате. Раствор промывают 2 н водной сол ной кислотой и водой, сушат н упаривают. Остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром дл  получени  2,2 г (65%) 7-(01:-кар6оксипропилацетамидо ) -3-мет11лцеф-3-ем-4-к;1рбоновой кислоты. Т. пл 178-180°С. Вычислено,: С 47,5; П, 5,1; N 8,2 Найдено : С 46.9; Н 5.3: N 8,5. Прим с р 33. Трихлорэтнловый эфир 7- (а -карбоксипропилацстампю) -З-мстнлцеф-3-ем-4-кар6оновой кислоты. Прибавл ют 4,2 мл (0,03 мол ) триэтиламина к суспензии 3,8 г (0.01 мол ) сол нокислого трихлорэтилового эфира 7-АЦК в 50 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают до 0°С и прибавл ют 6.24 г (о,01 мол ) ди- пснтахлорфеннлового эфира этилмалоиовой кислоты. Поднимают температуру смеси до 5°С и получают прозрачный растиор после 30 мин перемешивани . Смесь перемешивают 3 ч, затем промывают ее 2 н водной сол ной кислотой и водой, сушат и упаривают. Остаток обрабатывают эфиром. Получают 3,5 г (77%) трихлорэтилового эфира 7- (а-карбоксипропиладетамидо )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоповой кислоты. . Т. пл. 155-160С. Вычислено,%: С 39,3; Н 3,7; N 6,1; S 22,9. Найдено,7г: С 38,5; Н 3,5; N 6.0; S 22,0. Пример 34. 7-(ft-Карбокси-п-хлорфениладетамидо ) -З-метилцеф-З-ем-4-карбонова  кислота. Прибавл ют 5,6 мл (0.04 мол ) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 50 мл адетонитрила и 2 мл воды. Охлаждают полученный прозрачный раствор до 0°С и прибавл ют 7,1 г (0,01 мол ) дипентахлорфе.нилового эфира п-хлорфенилмалоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура сме си не поднималась выше 5°С. Перемешивают полученный прозрачный раствор в течение 30 мин, затем упаривают ацетонитрил. Остаток раствор ют в 50 мл этилацетата, раствор пром вают 2x10 мл 2 и водной сол ной кислоты, потом водой, су1лат и упаривают растворитель. Остаток тщате 1 но растирают с эфиром, полу ча  3,3 г (80%) 7-(й1-карбокси - п-хлорфенилацетамидо )-З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде белого аморфного порошка. Степень чистоты: 99% (определено ацидиметрически ). Вычислено,%; С 49,8; Н 3,66; N 6,84; СЕ 8,55 Найдено,%: С 47,9; Н 3,48; N 6,70; СЕ 8,30. Пример 35. 7-(o(Kapбoкcи-o-бpoмфeнилaдeтaмидo )-3-мeтилцeф3-eм-4-кapбoнoвa  кислота. Прибавл ют 5,6 мл (0,04 мол ) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 7-АЦК в 50 мл адетонитрила и 2 мл воды. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 7,5 г днпентахлорфенилового эфира о-бромфенилмалоновой кислоты с такой скоростью , чтобы температура смеси не поднималась выше 5°С. Перемешивают 30 мин получе ный прозрачный раствор, потом выпаривают адетонитрил. Остаток раствор ют в 50 мл этил адетата. Этилацетатный раствор промывают 2 н водной сол ной кислотой, сушат и выпаривают растворитель. Остаток тщательно растирают с этиловым эфиром, получают 3,6 г (80%) 7- (акарбокси-о-бромфенилацетамидо )-3-метилдеф-З-ем-4-карбоновой кислоты со степенью чисто ты 98% (определено ацидиметрией). Вычислено,%: С 44,8; Н 3,29; N 6,16; Вг 17,6. Найдено,%: С 43,9; Н 3,10; N 6,00; Вг 17,05. Пример 36. Динатриева  соль 6-(Qf-карбокси-п-хлорфенилацетамидо )-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтипам на к суспензии .. 2,17 г (0,01 мол ) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 7,1 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового эфира п-хлорфенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при этой температуре. Полученны прозрачный раствор нейтрализуют до насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Отдел ют водную щелочную фазу, про мывают этилацетатом и сушат вЪ1мораживакием . Получают 3,85 г (80%) динатриевой сол 6- (о- карбокси- п- хлорфенилацетамидо) - 2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Степень чистоты: 98,5% (определено иодометрически) или 97% (определено ацидиметрически) соответственно . Вычислено,%: С 44,8; Н 3,29; N 6,15, СЕ 7,70 Найдено,%: С 43,5; Н 3,33; N 6,25; С 7,20. Пример 37. Динатриева  соль 6-(0 -карбокси-о-бромфенилацетамидо ) 2,2-диметилпенам -3-карбоновой кислоты. Прибавл ют 2,8 мл (0,02 мол ) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 мол ) 6-АПК. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 7,5 г (0,01 мол ) дипентахлорфенилового эфира о-бромфенилмалоновой кислоты. Смесь 1 ч перемешивают при этой температуре. Полученный прозрачный раствор экстрагируют насьпденным вош1ым раствором бикарбоната натри . Водный щелочной раствор промывают этилацетагом и сушат вымораживанием. Получают 3,7 г (75%) динатриевой соли 6-(af-карбокси-о-бромфениладетамидо )-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Степень чистоты: 99,5% (определено иодометрически) или 98,5% (определено ацидиметрически) соответственно. Вычислено,%: С 40,8; Н 3,00; N 5,60; Вг 16,0. Найдено,%: С 39,2; Н 2,98; N 5,15; Вг 16,55. Пример 38. 7-(о:-Карбоксибутирамидо ) -З-метилдеф-З-ем-4-карбонова  кислота. 8,4 мл (0,06 мол ) триэтиламина прибавл ют к суспензии 8,4 мл (0,02 мол ) 7-АЦК в 50 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и прибавл ют 13,0 г (0,02 мол ) дипентахлорфенилового эфира этилмалоновой кислоты. Раствор перемешивают 2 ч., затем отгон ют ацетонитрил. К остатку прибавл ют 50 мл этилацетата и встр хивают с бикарбонатом натри . Водную фазу снова обрабатывают этилацетатом и подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой . Высушивают этилацетатную фазу. Растворитель отгон ют. Остаток затирают в эфире и высушивают в вакууме. Получают 4,7 г (72%) 7-(а -карбоксибутирамидо)-3-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. 186-187°С. Элементный анализ дл  . Вычислено,%: С 48,15; Н 4,91; N 7,4 Пайдено,%: С 48,9; Н 4,10; N 7,5. Пример 39. Трихлорэтиловый эфир 7- (а -карбоксицетамидо) -3-метш1цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. 3,8 г (0,01 мол ) трихлорэтилово о эфира гидрохлорида 7-АЦК суспендируют в 50 мл метиленхлорида и смешивают с 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натри . Раздел ют образовавшиес  слои. Метиленхлоридную фазу высушивают и отфильтровывают. Растнор охлаждают до 0°С, прибавл ют к нему 0,8 мл

Claims (3)

  1. Формула изобретения
    1. Способ получения амидов кислот общей формулы I
    Заказ 9822/81 сооя4 где X имеет вышеуказанные значения;
    R<t -триалкиламмоний, трихлорэтил или натрий; производными малоновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода улучшения качества и упрощения процесса, в качестве производного малоновой кислоты берут сложный эфир формулы ИГ
    Иа-ОН-СООСбСС5 COORj где R2 имеет вышеуказанные значения;
    R5 - фенил, фенил, замещенный галогеном или галогенами или алкильными труппами, бензил или инданил; и ацилирование ведут при температуре от -10°С до +30 °C в присутствии третичного ами-, на в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или солей с щелочными металлами или триалкиламинами.
  2. 2. Способ поп. 1, отличающий - с я тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин или пиридин.
  3. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающий с я тем, что в качестве инертного органического растворителя используют метиленхлорид или дихлорэтан.
SU752163056A 1974-07-30 1975-07-30 Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи SU797579A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI1499A HU168914B (ru) 1974-07-30 1974-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU797579A3 true SU797579A3 (ru) 1981-01-15

Family

ID=10994534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU752163056A SU797579A3 (ru) 1974-07-30 1975-07-30 Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4304717A (ru)
JP (1) JPS5545080B2 (ru)
AR (1) AR216287A1 (ru)
AT (1) AT340048B (ru)
AU (1) AU499851B2 (ru)
BE (1) BE831917A (ru)
BG (1) BG25519A3 (ru)
CA (1) CA1072951A (ru)
CH (1) CH625805A5 (ru)
CS (1) CS185355B1 (ru)
DD (1) DD120023A1 (ru)
DE (2) DE2559913C2 (ru)
DK (1) DK156221C (ru)
EG (1) EG12375A (ru)
ES (2) ES439835A1 (ru)
FI (1) FI66186C (ru)
FR (1) FR2280372A1 (ru)
GB (1) GB1501476A (ru)
HU (1) HU168914B (ru)
IL (1) IL47797A (ru)
IN (1) IN142322B (ru)
NL (1) NL7509026A (ru)
NO (1) NO153532C (ru)
PL (1) PL100796B1 (ru)
SE (1) SE431546B (ru)
SU (1) SU797579A3 (ru)
YU (1) YU37170B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5848141Y2 (ja) * 1976-07-02 1983-11-02 株式会社学習研究社 学習書
IL67672A0 (en) * 1982-01-22 1983-05-15 Beecham Group Plc Penicillin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS60167398U (ja) * 1984-04-17 1985-11-06 顔 維新 集積回路素子の収納ケ−ス
JPH037594U (ru) * 1989-06-12 1991-01-24
US6906250B2 (en) * 2002-09-09 2005-06-14 Monsanto Technology, L.L.C. Inbred corn line LH331

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1004670A (en) * 1963-04-23 1965-09-15 Beecham Res Lab Penicillins
GB1193302A (en) * 1967-03-07 1970-05-28 Beecham Group Ltd 7-Aminocephalosporanic Acid Derivatives
GB1321815A (en) * 1969-07-03 1973-07-04 Beecham Group Ltd Penicillins
BE759498A (fr) * 1969-11-26 1971-05-26 Pfizer Nouveaux esters d'alpha-carboxybenzylpenicilline
IL41409A (en) * 1972-02-04 1977-04-29 Richter Gedeon Vegyeszet Lysergic acid amides and process for their preparation
AT329744B (de) * 1972-09-05 1976-05-25 Biochemie Gmbh Verfahren zum vorubergehenden schutz von carboxylgruppen in penicillinen, penicillinsulfoxiden oder cephalosporinen
US4171303A (en) * 1974-07-30 1979-10-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CS185355B1 (en) 1978-09-15
ES439835A1 (es) 1977-06-16
SE431546B (sv) 1984-02-13
IL47797A0 (en) 1975-10-15
FI66186C (fi) 1984-09-10
JPS5545080B2 (ru) 1980-11-15
SE7508515L (sv) 1976-02-02
US4304717A (en) 1981-12-08
IN142322B (ru) 1977-06-25
FR2280372A1 (fr) 1976-02-27
AU8347675A (en) 1977-02-03
ES455786A1 (es) 1978-03-01
DE2533273C2 (de) 1984-06-07
NL7509026A (nl) 1976-02-03
YU37170B (en) 1984-08-31
DE2533273A1 (de) 1976-02-19
BE831917A (fr) 1975-11-17
CH625805A5 (ru) 1981-10-15
DK156221C (da) 1989-12-04
ATA580775A (de) 1977-03-15
FI66186B (fi) 1984-05-31
BG25519A3 (en) 1978-10-10
AT340048B (de) 1977-11-25
DD120023A1 (ru) 1976-05-20
FR2280372B1 (ru) 1978-10-20
DK343975A (da) 1976-01-31
AU499851B2 (en) 1979-05-03
GB1501476A (en) 1978-02-15
EG12375A (en) 1980-03-31
AR216287A1 (es) 1979-12-14
PL100796B1 (pl) 1978-11-30
NO153532B (no) 1985-12-30
CA1072951A (en) 1980-03-04
JPS5141381A (ru) 1976-04-07
DK156221B (da) 1989-07-10
IL47797A (en) 1979-01-31
YU187975A (en) 1983-04-27
NO752673L (ru) 1976-02-02
FI752156A (ru) 1976-01-31
HU168914B (ru) 1976-08-28
NO153532C (no) 1986-04-09
DE2559913C2 (de) 1984-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1092110A (en) Antibacterial agents
JPS5834474B2 (ja) チアゾリジン誘導体の製造法
EP1767538B1 (en) Process for producing 1-oxacephalosporin-7alpha-methoxy-3-chloromethyl derivative
SU662013A3 (ru) Способ получени гетацефалексина или его солей
US3943123A (en) Novel beta-lactams and novel process
CS228520B2 (en) Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide
SU797579A3 (ru) Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи
JPS6124396B2 (ru)
DK163584B (da) 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
SU546282A3 (ru) Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров
US3976641A (en) Cephalosporin intermediates and process therefor
SU886747A3 (ru) Способ получени цефалоспориновых соединений
US4171303A (en) Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives
SU563918A3 (ru) Способ получени цефалоспорановых производных или их солей, или сложных эфиров
KR950001026B1 (ko) 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법
US5731433A (en) Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof
DK141502B (da) Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester.
JPS6129957B2 (ru)
HU188008B (en) Process for epymerizing penicillin
SU419038A3 (ru) Способ получени производных 6-аминопенициллановой кислоты
SU527138A3 (ru) Способ получени карбоксипроизводных 6-аминопенициллановой кислоты или их солей
US4148995A (en) Process for preparing cephem lactones for cephalosporin-type antibiotics
JP2604794B2 (ja) 4−アセトキシ−3−ヒドロキシエチルアゼチジン−2−オンの製造法
KR790001503B1 (ko) △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법
HU190394B (en) Process for producing 7-amino- and 7-phtalimido-3-methyl-3-cepheme-compounds