SU1731047A3 - Способ получени производных карбазола или их физиологически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производных карбазола, в частности получени  соединений общей ф-лы Qx АА-в-г- л -(А,л HYKH Т Hi где , С| СЈ-алкил, С3-С6 алкинил, С С7 циклоалкил-С -С -алкил, фенил- C Cj-алкил; п 2 или 3; R2 C -Cg-- алкил; или галоген; А-В-группа СН-СН - или ., или их физиологически приемлемых солей, способных действовать на рецепторы 5-окситрип- тамина (5-ОТ) , локализованных на окончани х первичных чувствительных нервов„ Цель - создание новых активных веществ указанного класса Синтез ведут дегидратированием соединени  указанной ф-лы, в котором В замещено гидроксилом или его защищенным производным , с получением вещества В-группа: с последующим гидрированием двойной св зи и получением группы гСН-СН -, удалением, при необходимости , защитной группы разделением смеси энантиомеров на отдельные энантиомеры, переводом свободного основани  в нужную сольо Новые вещества эффективны без про влени  нежелательных действий (малотоксичны)о сл

Description

при комнатной температуре и атмосферном давлении на 10%-ной окиси паллади  на угле 100 мг в течение приблизительно 5 ч„ Катализатор отфильтровывают и промывают дополнительным количеством этанола 100 мл Фильтраты соедин ют и испар ют до образовани  смолы 0,4 г, которую очищают ФКХ извлечением системой А (200:8:1) с получением масла 0,32 г Масло раствор ют в абсолютном этаноле 15 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 120 мг в этаноле Полученный раствор концентрируют до приблизительно 5 мл и разбавл ют сухим эфиром 5 мл, чтобы осадить целевой продукт 0,41 г, ТоПЛо 160 - 162°С.

Найдено, %: С 64,9; Н 6,0; N 9,0

С,,Н2,М30- С4Н404

Вычислено, %: С 65,2; Н 6,0; N 9,9.

Пример 11 1,2,3,9-Тетрагид- ро- -Э-метйл- З- Ј( 1Н-имидазол-4-ил)ме- тил |-4Н-карбазол-4-он малеат.

Раствор 1,2,3,9-тетрагидро-9-ме- тил-3- Ј(1Н-имидазбл-4-ил)-метилен - 4Н-карбазбл-4-она 1,37 г в этаноле 100 мл гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре на катализаторе 10%-ном палладии на древесном угле (50%-на  водна  паста, 130 мг)о После приблизительно 30 мин образуетс  осадок, добавл ют 30 мл, чтобы вновь растворить осадок Смесь перемешивают далее в течение 4 ч и затем фильтруют. Фильтрат обрабатывают малеиновой кислотой 569 мг и полученный раствор испар ют до образовани  твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата с получением целевого продукта 1,35 г, т„пл. 175 - ,.

0

ремешивают в течение 2 ч. Добавл ют воду 50 мл и суспензию экстрагируют дихлорметаном 3x25 мл„ Соединенные 0 высушенные органические экстракты испар ют до получени  масла jx 800 мг, которое раствор ют в смеси ТГФ 10 мл, уксусной кислоты 10 мл и воды 10 мл и нагревают с обратным холодильником 5 в течение 1,5 ч. Смесь выливают в насыщенный раствор карбоната кали  60 мл и экстрагируют дихлорметаном 3x30 мл. Соединенные высушенные органические экстракты испар ют с получением масла #800 мг, которое очищают ФКХ извлечением системой А (200: 10:1) с образованием пены 188 мг„ Пену раствор ют в этаноле 3 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 64 мг в этаноле 0,5 мл. Растворитель 5 удал ют в вакууме и остаток раствор ют в сухом эфире 5x5 мл с получением целевого продукта 195 мг, т.пл. 157 - 158°С.

Найдено, %: С 61,4; Н 5,7; N 11,8„ C20H-Z2N402-C4H404 Вычислено, %: С 61,8; Н 5,6; N 12,0.

Примеры 13 и 14 осуществл ют по способу, аналогичному примеру 12

Пример 13. 1,2,3;9-Тетрагйд- (5-метил- 1Н-имидазол-4-ил)ме- THrtJ-9-(фенилсульфонил)-4Н-карбазол- 4-он малеат.

Промежуточный продукт 7 500 мг реагирует с бензолсульфонилхлоридом 0,15 мл с образованием целевого продукта 215 мг, т.пл. 154 - 156°Са

Найдено, %: С 60,3; Н 4,7; N 7,5. CZ3H2«N,CyC4H404 Вычислено, %: С 60,6; Н 4,7; N 7,9.

Пример 14. Метил 1,2,3,4-тет- рагидро-ьЗ- ( 5-ме тил-1 Н-имид а з ол-4-иА)

0

S

0

5

19

метил -4-оксо- 9Н карба зол 9-ацетат малеа т „

Промежуточный продукт 7 500 мг реагирует с метилхлорформиатом 0,09 мл с образованием целевого продукта 155 мг т.пл. 167 - 168°Со

Найдено, %: С 60,8; Н 5,0; N9,1.

CWH19N30,-C|)H404 Вычислено, %: С 60,9; Н 5,1; N 9,3.

Пример 15о 1,2,3,9-Тетрагид- Ј( 5 метйл 1 Н-имидазбл-4-ил)Ae- (2-пpoпeнил)-4Н-карбазол-4-он малеат .

Раствор промежуточного продукта 7 500 мг в сухом ДМФ 10 мл добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии гидрида натри  (73% масл на  дисперси , 36 мг) в сухом ДМФ под азотом и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем раствор бромистого алли- ла 121 мг в сухом ДМФ 1 мл добавл ют и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем выливают в воду 500 мл и экстрагируют дихлорме- таном 4x100 мл,, Соединенные органические экстракты промывают водой 3x250 мл, сушат и концентрируют до образовани  масла, которое раствор ют в смеси ТГФ 5 мл, воды 5 мл и уксусной кислоты 5 мл и нагревают с обрит- ным холодильником в течение 1,5 ч, После охлаждени  раствор превращают в основание обработкой 2 нораствором карбоната натри  и затем экстрагируют дихлорметаном (2x50 мл). Соединенные осушенные органические экстракты концентрируют до образовани  масла, которое Очищают ФКХ извлечением системой А (150:8:1) с получением свободного основани  целевого продукта 151 мг в виде твердого вещества,, Твердое вещество раствор ют в сухом метаноле 20 мл, добавл ют малеиновую кислоту 55 мг и полученный раствор нагревают на паровой ванне в течение 10 мин. Раствор затем охлаждают, добавл ют эфир tO мл дл  того, чтобы осадить целевой продукт 174 мг, т.пл, 194 - 196°Со

,

- ,

10

15

73104720

Ш-имидазол 4 ил)метил 4Н карбазол- 4-он малеато

Трибромид бора (1М в дихлорметане; 1,4 л) добавл ют по капл м к холодному (0°С) перемешиваемому раствору 1, 2,3,9-тетрагидро-А-6-метокси 9-метйл- 3- Х5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил - 4Н-карбазбл-4-она 150 мг в сухом Дихлорметане 15 мл под азотом По истечении 1 ч добавл ют метанол 10 мл и раствор испар ют Остаток очищают ФКХ извлечением системой А (100:10:1) с получением твердого вещества 83 мг, которое раствор ют в этаноле «20 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 32 мг в этаноле   2 мл„ Растворитель удал ют в вакууме и остаток растирают в порошок в сухом эфире Зх 20 25 мл с получением целевого продукта 90 мг, т.пл. 197 - 199°С, ТСХ (система А 100:10:1) Rf 0,33

Пример 17, 1,2,3,9-Тетрагид- ро-3-Ј(5-метил 1Н-имидаздл-4-ил)ме- 25 (фенилметил)- 4Н-карбазЬлл4-он малеат

Раствор 1, 2,3,9 тетрагидро-иЗ-Ј(5 метил-1-(трифенилметил)1Н имидазол- )метиЛ -9-(фенилметил)-4Н-карба- з6лл4-она 240 мг в смеси уксусной кислоты 7 мл, воды 7 мл и ТГФ 7 мл нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь вливают в насыщенный раствор карбоната кали  40 мл и экстрагируют дихлорметаном 3x20 мл,, Соединенные осушенные органические экстракты испар ют до получени  твердого вещества 256 мг, которое очищают ХККП элюированием системой А (200: 10:1) с получением твердого вещества 99 мг„ Его раствор ют в этаноле 3 мл и обрабатывают раствором малеиновой кислоты 33 мг в этаноле 1 мл„ Растворитель удал ют в вакууме и остаток растирают в сухом эфире с получением целевого продукта 128 мг, т.пл 142 - 144°С с Содержание воды найдено: 0,27% в/в 0,07 моль НгО.

Найдено, %: С 68,7; Н 5,6; N 8,5.

Сг,Н„М50 С4Н,0,-0,07 Н20

Вычислено, %: С 69,1; Н 5,6; N 8,6.

30

35

40

45

50

Найдено, %: С 65,7;

и

СгоН

„N,0-C«H,0,

Н 6,0; N 9,3.

N

Вычислено, %:С 66,1; Н 5,8; 9,65.

Пр,имер 16. 1,2,3,9-Тетрагйд- ро-6-гидрокси-9-метил-3- (5-метил-

55

Примеры 19 и 20 осуществл ют по способу, аналогичному примеру 18, из соответствующих защищенных промежуточных продуктов

Пример 18 9-(Циклопентилме- , тил)-1,2,3;9-тетрагидро-З- (5 метил21

1 Н-имида зел.-4-ил ) метил -АН-Цсарбазбл- 4-он малеат.

Удаление защиты 1,2,3,9-тетрагидро 9-(циклопентилметил)-3- Ј5-метил-1- (трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил ме тЛгг Н-карбазбл-Ч-она 255 мг дает свободное основание целевого продукта 127 иг Малеатна  форма дает целевой продукт 144 мг, Топл. 178 - 180°С. Со щержание воды найдено: 0,37% в/вЕ 0,1 моль Н20.

Найдено, %: С 67,3; Н 6,2; N 8,9.

H20

Вычислено, %: С 67,7; Н 6,6; N 8,8.

П р и м е р 19. 1,2,3,9-Тетрагид- ро-3- К5 метил-1Н-имидаэбл-4-ил)метил -9- -пропиншО- Н-карба ол -он малеат.

Удаление защиты 1,2,3,9-тетрагйд- ро 3 5-метил 1-(трифенилметил)-1Н- имидазол-4 илЗ-9(2-пропинил)-4Н-кар- базбл- -она 90 мг и ФКХ очистка дает свободное основание целевого продукта 30 мг. Малеатна  форма дает целевой

1

продукт 40 мг, т.пл. 189- 191 С. держание воды найдено 1,4% в/вЕ 0,34 моль .

Найдено, %: С 65,0; Н5,4; N 9

CMH,«,Ny С4Н40« 0,34 Н0-0,125 ОН

ычислено, %: С 65,4;Н 5,5; N С2Н

а 9,4.

П р и м е р 20. (Е)-1,2,3,9-Тет- рагидро--9-метйл- З- Ј(5-метил-1Н-ими- дазол-4-ил ) метилен -4Н-карбазбл-4-он метансульфонат.

Литий дииэопропиламид (из н-бутил- лити , 1,55 М в гексане; 57,3 мл) и диизопропиламина 11,64 мл в ТГФ 45 мл добавл ют по капл м в течение 15 мин, при-5°С под азотом к перемешиваемой суспензии 1,2,3,9-тетрагидро- Э-метил- 4Н-карбазол -4 она 15 г в ТГФ 510 мл. По истечении 45 мин промежуточный продукт 2 26,5 г добавл ют в одну порцию и полученный раствор перемейи- вают при -5 до в течение 1,75 ч. Раствор обрабатывают уксусной кислотой при ниже 20°С и перемешивают в течение 1 ч„ Добавл ют метансульфо- кислоту 34 мл и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученную суспензию охлаждают до 5°С, перемешивают при ниже 5РС в течение 1 ч и твердое вещество отфильтровывают. Продукт промывают ТГФ (2x50 мл) и сушат в вакуу

1047

ме при 50°С щества 28,5 зовывают из

22

с получением твердого ве- г, которое перекристалли- метанола с получением це- -

.

левого продукта 17 г, т.пл. 164 - 267°Со

Найдено, %: С 54,5; Н 5,3; N 9,75

С18Н,ТЙ3ОЧ,4 СН40Ъ

Вычислено, %: С 54,7; Н 5,35; N

10

15

20

25

9,9,

П р и м е р 21 о 1,2,3,9-Тетрагйд ро- -Э-метил-3- Ј( 5-метил-1 Н-имидазол- 4-ил)-метил/-4Н-карбазол 4-он.

Раствор (Е)1,2,3,9 тетрагидро-9 метил-3 Ј(5-метил-1Н-имидаз6л 4-ил)ме- тилен |метансульфоната 10 г в метаноле 150 мл и триэтиламин 3,6 мл гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении на суспензии катализатора - предварительно восстановленной 1(1%-й окиси паллади  на углероде (водна  паста; 1 г) в метаноле 10 мл. Смесь затем отфильтровывают, концентрируют до «100 мл и нагревают с обратным холодильником. Добавл ют воду 50 мл и раствор охлаждают до 0°С. Полученное твердое вещество 6т- фильтровывают, промывают водой Ј50 мл и сушат в вакууме при 50°С с получением целевого продукта 3,80 г.

f Н-ЯМР и ТСХ этого материала соответствуют тем же данным, полученным дл  продукта примера 7.

П р и м е р 22. 1,2,3,9-Тетрагид- ро-3- Ј( 5-метил-1Н-имида з Ол-4-ил)ме- 35 тип -9-4Н-карбазол-4-он гидрохлорид моногидрат.

Суспензию 1,2,3,9-тетрагидро 3- t(5-метил-1Н-имидазбл-4-ил)метил -9- метил-4Н-карбазол- -4-она 20 г в ИМС 200 мл нагревают до кипени  и добавл ют 2 и.сол ную кислоту 50 мл. Полученному раствору дают возможность

20°С, полученную суспён- в течение 1 ч и за- ° з течение 2 ч.

Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 55°С с получением целевого продукта 20,8 г, жение) ,

Найдено, %: С

30

40

45

охладитьс  до эию перемешивают тем охлаждают при

50

получением

т.пл. 290°С (разло62 ,1; Н 6,25; N

12,05; С1 9,85.

C H N O-HCl-HgO

г Вычислено, %: С 62,5; Н 6,4; N

12,15; С1 10,25.

j П р и м е р 23, (+)-1,2,3,9-Тетра- ,гидро 9-метил- -З- (5-метил- 1 Н-имидазбл4-ил )метш Г -4Н-карбазбл-4-он.

Раствор (i)-1,2,3;9-тетрагидро- 9-метйл-3 Ј(5-метил-1Н-ипидазол-4-ил) метилЗ 4Н карбазол-4 она) 500 мг в теплом метаноле 30 мл обрабатывают раствором (+)2}3-бис Г А метил-фенил) карбоншЛоксиТбутандикислотой 690 мг в метаноле 10 мл и раствору дают возможность сто ть при 0°С в течение 3 дне Затем его отфильтровывают, чтобы выделить твердое вещество, которое перекристаллизовывают из метанола с получением требуемой соли 195 мг, т пл. 146 - 148°С. Порцию этой соли 186 мг суспендируют в воде 10 мл и добавл ют раствор карбоната кали  1 г в 15 мл воды и смесь экстрагируют Ди- хлорметаном 2x40 мл Собранные осушенные органические экстракты испар ют в вакууме, чтобы выделить целевой продукт 79,2 мг в виде твердого вещества. т.ши 230 - 232°С г°

10

15

+49,7° (С 0,41%, СНС13)

W

25

30

35

40

П р и м е р 24 0 ()-1,2,3,9-Тетра- гидро- 9 метйл 3 (5 метил 1Н-имидазЬл 4-ил)метил - 4Н-карбазол -он.

Раствор (4)1,2,3,9-тетрагидро- 9-метйл -3 (5-метил 1Н)-имид азол- 4-ил) метил -4Н-карбазбл-4-она 500 мг в тёплом метаноле 30 мл обрабатывают раствором ()2,3-бис- Г(4-метилфенил)кар бонил1окси бутандикислотой 690 мг в метаноле 10 мл и выдерживают раствор при 0°С в течение 3 дн« Затем его 6т- фильтровывают, чтобы выделить твердое вещество, которое перекристаллизовывают из метанола с получением требуемой соли 162 мг, т„пл„ 147 - 149°С. Соль суспендируют в воде 15 мл и добавл ют раствор карбоната кали  1 г в 10 мл воды, и смесь экстрагируют цихлорметаном 2x30 мл. Собранные осу- шенные органические экстракты испар ют в вакууме, чтобы выделить целевой продукт 72,5 мг в виде твердого вещества, т.пл. 230 - 232°C,cQ 45 -47,4°С (С - 0,44%, СНС15).

П р и м е р 25. 1,2,3,9-Тетрагид- ро-9-метшгКЗ Ј(5-метил-1Н-имидаздл- 4-ил)метил 4Н-карбазол-4 -он„

Раствор промежуточного продукта 7 190 мг в сухом ДМФ 1 мл добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии гидрида натри  (52% дисперси  в масле; 20 мг) в сухом ДМФ 0,4 мл под азотом По истечении 15 мин добавл ют йодистый метил 0,027 мл и смесь пере мешивают в течение 1,5 ч. Добавл ют воду 20 мл и суспензию экстрагируют дихлорметаном 3x10 мл. Соединенные

2Q

55

50

0

5

5

0

5

0

5

осушенные органические экстракты испар ют до получени  масла А300 мг, которое раствор ют в смеси ТГФ 4 мл, уксусной кислоты 4 мл и воды 4 мл и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч„ Смесь выливают в насыщенный раствор карбоната натри  20 мл и экстрагируют дихлорметаном 3x10 мл. Собранные осушенные органические экстракты испар ют до образовани  полутвердого вещества ,255 мг, которое очищают ХККП элюированием системой А (200:10:1) до образовани  целевого продукта 7 мг. Н-ЯМР и ТСХ этого материала соответствуют аналогичным данным, полученным дл  продукта в примере 7„

П р и м е р 26о 1,2,3;9-Тетрагид Q ро- -Э-метил- -З- (5-метил- 1Н-имидаз6л )метш1 4Н-карбазол-4 он.

Раствор 1,2,3;9-тетрагидро-9-ме- (5-метил- (трифенилметил)-1Н- имидазолМ-ил ) метил карбазбл- -она 268 мг в смеси лед ной уксусной кислоты 5 мл, ТГФ 5 мл и воды 5 мл нагревают при 100 - 110°С в течение 8 ч, После охлаждени  добавл ют 2 н раствор гидроксида натри  50 мл и полученную суспензию экстрагируют дихлор- метаном 2x50 мл. Собранные осушенные органические экстракты концентрируют до получени  пены, которую очищают ФКХ элюированием системой А (100:8:1) с образованием целевого продукта 114 мг в виде твердого вещества Н- ЯМР и ТСХ этого материала соответствуют аналогичным данным, полученным дл  продукта в примере 7.

Пример 27о 1,2,3,9-Тетрагид ро-ь-Э-метил- -З- Ј(5-метил-1 Н-имидазол- 1 4-ил)-метил - 4Н- карбазол-4-он.

Раствор N,N,5 триметил-4- Ј(2,3,4, i9-тетрагидрол9-метйл-4-оксо-1Н-карбазол 3 ил )метилЦ-1Н-имидазол-1-сульфо- намида 400 мг в 2 н„сол ной кислоте 30 мл и абсолютном этаноле 5 мл нагревают при 100 - 110°С в течение 8ч. Обработка и ФКХ, как описано в примере 30, дает целевой продукт 261 мг в виде твердого вещества. н-ЯМР и ТСХ этого материала соответствуют аналогичным данным, полученным дл  продукта в примере 7.

П р и м е р 28. 1,2,3,9-Тетрагйд- 5 (5 метил 1И имидазол-4-ил)ме- тил}-9-метил-4Н-карбазбл-4-он.

Раствор продуктов из промежуточного 16 0,2 г в 49%-ной бромистовоДо- родной кислоте 3 мл перемешивают при

0

25

в течение 30 мин Смесь затем нагревают на паровой ванне в течение 30 мин и осторожно кип т т с обратным холодильником С в течение 1,5 ч Смесь разбавл ют водой 20 мл и про-, мывают этилацетатом (2x20 мл; отбрасывают ) о Кислую водную фазу подщелачивают (до рН 9) карбонатом натри  и экстрагируют этилацетатом: этанолом (20:1-, 2x30 мл) „ Собранные осушенные органические экстракты испар ют до образовани  твердого вещества, которое растирают в сухом эфире 5 мл с получением целевого продукта 0,09 г в виде твердого вещества Н-ЯМР и ТС этого материала соответствуют аналогичным данным, полученным дл  продукта в примере 7„

П р и м е р 29„ 1,2,3,9-Тетрагйд- ро-3 Ј( 5-ме тил-1Н-имида з ол-4-ил)метил 9-метил 4Н-карбазол-4-оно

Раствор продуктов из промежуточного 17 0,5 г в смеси абсолютного этанола 20 мл и 2М сол ной кислоты 10 мл нагревают на паровой ванне в течение 1 ч„ Полученный раствор концентрируют в вакууме до около 20 мл, разбавл ют водой 40 мл и промывают этилацетатом (2x40 мл; отбрасывают)о

Биологические исследовани 

Антагонизм реакций, вызываемый 5НТ при нейрональных 5НТ рецепторах предлагаемыми соединени ми, может определ тьс  ин витро„ Результаты таких испытаний выражаютс  в виде величины рАл Эта величина определ етс  как отрицательный логарифм мол рной концентрации антагониста, требуемого дл  уменьшени  вдвое эффекта 5НТ по сравнению с ЕД 0 в отсутствии антагониста с Соединени  по примерам 1,5, 7,8,9,18,19 и 20 дают значени  рА2 в пределах 8,5 - 11,7 Например, соединение по примеру 7 дает рА2, равное 10,2, в то врем , как известного соединени  примера 1а имеет рА2 8,6.

Далее рДг дл  известного соединени  примера 18 равна 11,0 в сравнении с

рА 8,2 дл  соединени  примера 4е„

Антагонизм реакций, вызываемых 5НТ у нейрональных 5НТ рецепторов сбе- динени ми по насто щему изобретению, может быть опреден ин виво путем определени  у кошек эффекта соединений на 5НТ-вызываемый рефлекс Бензольда-Яри- ша. Эти испытани  проводили в соответствии с методикой Колинса Д Н., и Фортуне Р.Хо Результаты могут выражатьс  в виде , означающего при

3104726

мерную дозу, необхбдимую дл  дес тикратного смещени  вправо кривой реакции на дозу 2-метил- -5-НТ„ При этих испытани х соединение по примеру 7, вводимое внутривенно соответствовало 0,2 мкг/кг.

Данные о токсичности. Обычно cue- динени  нетоксичны в дозах, при Koto- рых они терапевтически эффективны. Соединение по примеру 7, например, не оказывает нежелательного действи  при пероральном введении собакам в дозах 5 мг/кг и при пероральном введении крысам 10 мг/кго

10

15

20

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных кар- базола общей формулы (I)

   25

   где R , - водород, Cf-Cg-акил, кинил, Сз С7-циклоалкил -Сч-С -алкил, фенил-С -С -алкил; га 2 или 3, 1,, - имидазолил формулы (II)

   35

   40

   Liu кг

   где

   R - О -С -алкил;

   Q - водород или галоген; J5A-B - группа СН-СН2- или или их физиологически приемлемых селей , отличающийс  тем, что провод т дегидратирование соединени  общей формулы (III)

   где Rf, Q, m и чени , или его

   1„ имеют указанные зна защищенного произвол 173104728

   него с получением соединени  общейти удалением защитной группы и когда

   формулы (I), - группа форму-соединение формулы (I) получают в виде

   , с последующим гидрированиемсмеси энантиомеров при необходимости

   с получением соединени  общей формулыраздел ют эту смесь и переводом сво-

   (I), - группа формулы СН водного основани  в физиологически

   СНд,- , с последующим при необходимое-приемлемую соль.