SU1519529A3

SU1519529A3 - Способ получени производного хинолина, его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира

Info

Publication number: SU1519529A3
Application number: SU864028442A
Authority: SU
Inventors: Мацумото Юн-Ичи; Миямото Теруюки; Эгава Хироси; Накамура Синичи
Original assignee: Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (Фирма)
Priority date: 1985-10-29
Filing date: 1986-10-27
Publication date: 1989-10-30
Also published as: CS783386A3; CS277409B6; GEP19960472B

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производного хинолина формулы @ где Z - аминогруппа или галоген

R₁ - H или метильна или этильна группа

R₂ - H или метильна или фторметильна группа

R₃ и R₄ - одинаковые или различные и каждый представл ет H или метильную группу

N - 1 или 2, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира, которые про вл ют антибактериальную активность. Цель - получение новых более активных соединений. Получение их ведут из соответствующих производных хинолина и пиперазина, и, если необходимо, превращают полученное таким образом соединение в фармацевтически приемлемую соль его, или фармацевтически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемую соль сложного эфира. 4 табл.

Description

1

(2ОА028А42/23-04 (22) 27.10.86

(31)242257/85; 32627/86

(32)29.10.85; 17.02.86

(33)JP

(46) 30.10.89. Бюл. № 40

(71)Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (JP)

(72)Юн-Ичи Мацумото, Теруюки Ми мо- то, Хироси Эгава и Сиыичи Накамура (JP)

(33) 547.781.785.07 (088.8)

(56) Бюлер.К., Пирсон Д. Органические синтезы, с. 504.

Ч.1, М.: Мир, 1973,

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ХИНОЛИНА,ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ ПРОИЗВОДНОГО ХИНОЛИНА ИЛИ СЛОЖНОГО ЭФИРА

(57) Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производного хинолина формулы

г о

. соои

/Ч уТ

э R Д

где Z - аминогруппа или галоген, R - Н или метнльна или этильна группа, R - Н или метильна группа или фтор- метильна группа; К и R - одинаковые или различные и Каждый представл ет Н или метильную группу; п - 1 или 2, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира, которые про вл ют антибактериальную активность . Цель - получение новых более активных соединений. Получение их ведут из соответствующих производных хинолина и пиперазина, и, если необходимо , превращают полученное таким образом соединение в фармацевтически приемлемую соль,его или фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемую соль сложного эфира. 2 табл.

с «

(/

С

Ол сс

ел 1С

Изобретение относитс к способу получени новых соединений хинолина, про вл ющих весьма высокую антибактериальную активность.

Цель изобретени - синтез новых производных хинолина, по своей активности превосход щих структурные аналоги, обладающие тем же видом биологической активности.

Пример 1. Полученные 5-ами- но-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил )-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновой кислоты и ее хлоргидрата.

Стади 1. Смесь 5-амино-1-цикло- пропил-6,7,8-трифтор-1,4-ДИГИДРО-4- -оксохинолин-З-карбоновой кислоты (1,25 г), 2-метилпиперазина (2,0 г) и пиридина (13 мл) нагревают при 105- 110 С в течение 1 ч с перемешиванием. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к остатку

Сл

добавл ют поду. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракт высушивают. После выпаривани хлороформа а к остатку добавл ют этанол. Полученные кристаллы фильтруют и перекристалли- зовывают из смеси хлороформа и этанола , чтобы получить 5-амино-1-цикло- пропил-6,8-дифтор-7-(3-ме тил-1-пипе- разинил)-1,А-дигидро-А-оксохинолин- -3-карбоновую кислоту (1,4 г),т.пл. 251-253°С.

Стади 2. Вышеуказанное соединение (700 мг) раствор ют в 20%-ной хлористоводородной кислоте (7 мл) и вы- паривают смесь досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ют этанол и полученные кристаллы фильтруют и перекристаллиэовывают из смеси воды и этанола, чтобы получить хлоргидрат 5-амино-1-циклопропил-6,8-дихлор-7- -(3-ме тил-1-пиперазиншт)-1,4-дигидро- -4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты U23 мг) , т. пл. более 300°С.

Пример 2. Получение 5-амино -1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3,5 -диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- -4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты.

По способу, описанному в примере стади 1, смесь 5-амино-1-циклопро- пил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо хинолин-3-карбоновой кислоты, цис- -2,6-диметилпиперазина и диметилфтор мамида перемешивают при комнатной тепературе в течение 24 ч, чтобы полу- чить 5-амино-1-циклопропил-6,8-ди- фтор-7-(цис-3,5-диметил-1-пиперази- нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар боновую кислоту, т. пл. 258-260 С.

Пример 3. Получение 5-амино -1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пипе- разинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- -3-карбоновой кислоты и ее хлоргид- рата.

Стади 1. По способу, описанному в примере 1 стади 1, смесь 5-амино- -1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты , пиперазина и диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, чтобы получить 5-амино-1- -циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пипера- зинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбоновую кислоту, т. пл. 263 - 264°С.

Стади 2. Вышеуказанное соединение обрабатывают по такому же способу , как это описано в примере 1 стади 2, чтобы получить хлоргидрат

3-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- -(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо хинолин-3-карбоновой кислоты, т,пл. более .

Пример 4. Получение 5-амино- 1 -циклопропил-6, 8 -дифтор-7-( 4- -ме тил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- -4 оксохинолин-3-карбоновой кислоты

По способу, описанному в примере 1 стади 1, смесь 3-амино-1-циклопропил-6 , 7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- -оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 1-метилпаперазина и ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, чтобы получить 5-амино-1- -циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-метил- -1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 254-255°С.

Пример 3. Получение 5-амино -1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этил- -1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-ТрИфТОр-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3-карбоновой кислоты, 1-этилпипера- зина и ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждени полученные кристаллы фильтруют, промывают водой и пере криста пизовывают из этанола, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8- -дифтор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-,4 -дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 236-237°С.

Пример 6. По способу, описанному в примере 5, были получены следующие соединени :

5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- -7-(3-фторметил-1-пиперазинил)-1,4- -дигидро-4-оксохинолин-З-карбонова кислота, т.пл. 237-238 С.

NHjO СООН

Соль трифторуксусной кислоты 5- -амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- -(цис-2,3-диметил-1-пиперазинил)- -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 250-252°С (разл.)

:NH20

соон

CFjCOOH HN N

M F НзС СНз

5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- -7-(транс-2,5- диметил-1-пиперазинил)- -1,4-дигидро-А-оксохннолин-З-карбоно- ва кислота, т. пл. 235-238°С

СНз F

ШгО

СООН

5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- -7-(1-гомопиперазинил)-1,4-дигидро-4- -оксохинолин-3-карбонова кислота, т. пл. 230-233°С

ЗШгО

СООН

5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- -7-(4-метил-1-гомопиперазинил)-1,4- -дигидро-4-оксохинолин-З-карбонова кислота, т,пл. 245-248 с.

ISHjO

CH-N

Пример 7. Получение хлоргид- рата 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор -7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-3-карбонОБОЙ кислоты .

Стади 1. По способу, описанному в примере 1 стади 1, за исключением того, что используют 1-ацетил-2-ме- тилпиперазин вместо 2-метилпипера- зина, получают 7-(4-ацетил-3-метил- -1-пиперазинил)-5-амино-1-циклопро19S246

пи.т1- 1 , 4-;1И1 идро- «-с кгохинолии-З-кар- боновун кисл ту, т. пл. 23R-2fSO С.. Стади 2. Смесь пыпн уклзанного

соединени , 20л-И(1Г-о впдног о раствора 5

гидроокиси натри и этанола нагревают

с обратным ХСУЧОДИ.ПЫ1ИКОМ в течение 12 ч. Реакпионнук смесь обрабатывают активированным уг лем и довод т до рН 10 с помощью 10%-ной хлористоводородной кислоты. После охлаждени получа- юп1иес кристаллы фильтруют и пере- кристаллизовывают из смеси воды и этанола, чтобы получить хлоргидрат 15 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- -(З-ме тил-1-пиперазинил) -1 ,4-дигидро- -4--оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. более .

Пример 8. Получение 5-амино- 20 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(2-метил- - 1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты.

По способу, описанному в примере 1 стади 1, смесь 5-амино-1-циклопро- 25 пил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновой кислоты, 1- -этоксикарбонил-3-метилпиперазина и диметилсульфоксида перемешивают при 150 С в течение 2 ч, чтобы получить 30 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- -(4-этоксикарбонил-2-метил-1-пиперазинил )- ,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбоновую кислоту, т.пл. 220-225 С.

Стади 2. Вышеуказанное соедине- -с ние гидролизуют по способу, описанному в примере 7 стади 2, а затем реакционную смесь нейтрализуют. Получающиес кристаллы фильтруют и пере- кристаллизовывают из ацетонитрила, 0 чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-7-(2-метил-1-пиперазинил ) -1 ,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбоновую кислоту, т.пл. 224-226 С. Пример 9. Получение 5-амино- 45 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил ) -1 ,4-дигидро-4-оксохинолин- -3-карбоновой кислоты.

Стади 1. По способу, описанному в примере 1 стади 1, за исключением JQ того, что вместо 2-метилпиперазина используют 1-бензилпиперазин, получают 5-амино-1-циклопропил-6,8-ди- фтор-7-(4-бензил-1-пиперазинил)-1,4- -дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту.

Стади 2, Вышеуказанное соединение восстанавливают каталитически в присутствии 5%-ного паллади на угле в смеси уксусной кислоты и эта5

иола, чтобы получить 5-амии(1-1-цик- лопрог1ил-6,8-дифтор-7-( 1-пиперази- нил)-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3- -карбоновую кислоту, т.пл. 263 - 264°С.

Пример 10. Получение хлор- г идрата 5-амино-1 -циклопропил-6,8- -дифтор-7-(З-метил-1-пиперазинил)- -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты.

Стади 1. По способу, описанному в примере 1 стади 1, за исключением того, что вместо 5-амино-1-щ клопро- пил-6,7,8гтрифтор-1,4-дигидро-А-ок- сохинолин-3-карбоновон кислоты, используют этиловый эфир 5-амино-1- -циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, получают этиловый эфир 5- -амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- -(З-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты , т.пл. 132-134 С.

Стади 2, Вышеуказанное соединение обрабатывают по способу, как это описано в примере 7 стади 2, чтобы получить хлоргидрат 5-амино- -1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-ме- тил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- -оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т. пл. более 300 С.

Пример 11. Получение 1-цик- лопропил-5,6,8-трифтор-7-(3-метил-1- -пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохи- нолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь 1-ЦИКЛОПРОПИЛ-5,6,7,8-тет- рафтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСИХИНОЛИН-3- -карбоновой кислоты (910 мг), 2-ме- тилпиперазина (320 мг) и пиридина (10 мл) перемешивают при 80 С в течение 1 ч. После выпаривани реакционной смеси при пониженном дав- лении остаток раствор ют в разбавленном водном растворе аммиака и обрабатывают активированным углем.Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и довод т до рН 7-8. Получающиес кристаллы фильтруют, промывают водой и высушивают, чтобы получить 1 -циклопропил-5,6,8 Трифтор-7-(3-ме- тил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновую кислоту (810 мг), т.пл. 235-237°С.

Пример 12. По способу, описанному в примере 1, получают следующие соединени :

1-цикло11попил-5 ,6 ,8-трифтор-7-( 1 -пиперачпчил) -1 ,4-дигидро-4-оксохи11о;гин-3-карбонова кислота, т пл 208- 213°С

F О

СООН

1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(4- -метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбонова кислота,

ч

Т.ПЛ. 256 С

20

F О

СООН

сн,-1Г

Nf

Хемотерапевтические активности 0 предлагаемых соединений представлены в примерах 13-16. Испытанные соединени включают:

соединение 1: 5-амино-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-7-(3-метил-1-пипера- зинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбонова кислота;

соединение 2: 5-амино-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил )- ,4-дигидро-4-оксохинолин„ -3-карбонова кислота;

0

соединение 3: 5-амино-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-,4- -дигИдро-4-оксохинолин-З-карбонова кислота;

, соединение 4: 5-амино-1-циклопропил-6 , 8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил ) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- бонова кислота;

соединение 5: 5-амино-1-циклопропил-6 , 8-дифтор-7- (4-этил- -пипера.зи- нил)-,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- бонова кислота;

соединение 6: 5-амино- -циклопропил-6 ,8-дифтор-7-(3-фторметил- -пипе- разинил)-,4-дигидро-4-оксохинолин- -3-карбонова кислота;

соединение А: 5-амино-1-этш1-6,8- -дифтор-7-(1-пиперазинил)-,4-дигидро- -4-оксохинолин-З-карбонова кислота

БНгО

СООН

СгНз

Пример 13. Антибактериальн активность ни витро представлена в табл.1.

Числа в табл. 1 показывают минимальные концентрации ингибировани (МКИ), г/мл, вычисленные дл свобод ного основани . Минимальна концентраци ингибировани была определена с помощью метода двукратного разбавлени агара, который был рекомендован Японским Обществом Хемотерапии (Chemoterapy 29, (1), 76, 1981),использу агар Мюллера-Хинтона. Одна цела петл выращенной за ночь культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера-Хинтона была инокулирована на 10-миллилитровые агаровые слои в чашках Петри, содержащих лекарство. Бактериальна инокула содержит приблизительно 10 колонию-образующие единицы. Бактериальный рост наблюдали после 20-часового выращивани при 37 С. МКИ была определена в виде низшей концентрации лекарства, котора предотвращает видимый бактериальный рост.

Пример 14. Ин виво эффективность против систематических инфекций у мьш1ей представлена в табл.2.

Каждое из соединений раствор ют в деионизированной воде. Каждый из растворов ввод т орально мышам, зараженным каждым из испытуемых микроорганизмов при показанных ниже услови х , и усредненную эффективную дозу OAjg) вычисл ют с помощью зондируемого анализа. Цифры в табл.2 показывают значени ЭД (мг/кг), вычисленные дл свободного основани .

Экспериментальные услови :

Мыши: Самцы мышей () массой примерно 20 г. Инфекци Staphy- lococcus aureus 5077А

Внутривенное заражение 5x10 клетками на мышь, суспендированными в физиологическом растворе.

Streprococcus pneumoniae 1 Neufeld

5

5 0 5

0

ВнутриГфюшиннор аражениг 3 х 10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде на основе насто сердцевины головного мозга.

Streptococcus pyogenes А-65

Внутрибрюшинное заражение 3 х 10 клетками на мышь, суспендированными в бульоне из насто сердцевины головного мозга

Pseudomoiias aeruginosa 12

Внутрибрюшинное заражение с примерно 5 X 10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде трип- тосои с 4% муцина.

Лечение:

Четыре раза, немедленно, 6, 24 и 30 ч спуст после заражени в случае Streptococcus pneumoniae 1.

Дважды, немедленно и 6 ч спуст после заражени в случае других микроорганизмов .

Наблюдение:

В течение 14 дней в случае Staphy- lococcus aureus 505774 и Streptococcus pneumoniae 1 Neufeld в течение 7 дней в случае других микроорганизмов .

I

Пример 15. Анти-микроплазматическа активность соединени 1 представлена ниже:

Mae

CH-19299

PG-21

PG-18

PG-21

CH-20247

PG-8

G-230

BSt-7

Соединение:1

0,025

0,2

0,05

0,0063

0,2

0,0125

0,1

0.1

0,2

Цифры показывают минимальные концентрации ингибировани (МКИ) (|U, г/мл), вычисленные дл свободного основани . Минимальную концентрацию ингибировани определ ют с помощью метода двукратного разбавлени агара, использу агар Чанока. Три микролитра (мл) культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Чанока инокули- руют на 10-миллилитровые агаровые слои, содержащие лекарства, в чашках Петри. Рост микоплазмы наблюдают после выращивани при 37°С при представленных ниже услови х. МКИ определ ют

11

в виде самой низкой концентрации лекарства , котора предотвращает рост микоплазмы микроскопическим путем.

Услови выращивани

Mycoplasma pneumoniae

В течение 7 дней в аэробных услови х

Mycoplasma arginini и Achohplapma laiollaevii

В течение 2 дней в аэробных услови х

Mycoplasma hyorhinis

В течение 3 дней в аэробных услови х .

Другие микроорганизмы

В течение 2 дней в анаэробных услови х

Пример 16, Антибактериальна активность 1 против Carapylobacter jejuni следующа :

Штаммы

Campylobacterjejuni10

Campylobacterjejuni12

Campylobacterjejuni20

Campylobacterjejuni77

Campylobacterjejuni170

Campylobacter jejuni A-11-30,05

Campylobacter jejuni A-19-30,05

Campylobacter jejuni A-24-20,05

Campylobacter jejuni 198040,0125

Campylobacter jejuni 198050,0125

Campylobacter jejuni 198060,0125

Campylobacter jejuni 198070,0125

Campylobacter jejuni 198120,025

Цифры показывают минимальную концентрацию ингибировани (МКИ) ((Ur/мл), . вычисленную дл свободного основани . Минимальна концентраци ингибировани определена с помощью метода двукратного разбавлени агара, использу содержащую кров агар Мюллера-Хинтона, Одну целую петлю культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера-Хинтона инокулируют на 10-миллилитровый слой агара, содержащего лекарство, в чашках Петри, Бактериальный рост наблюдают после 48-часового выращивани при 37 С в микроаэробных услови х, МКИ определ ют в виде самой низкой концентрации лекарства, котора предотвращает видимый бактериальный рост

Пример 17 (Остна токсичность ). Раствор, содержащий каждое из соединений 1, 2 и 3 в различных концентраци х, орально ввод т мышам2912

самцам (ddy) при дозе 0,1 мл на 10 г живого веса. Количество погибших мышей подсчитывают спуст 7 дней, а величину средней летальной дозы (LDgo, мг/кг) вычисл ют в соответствии с методом Бехренса-Кабера,

Остра оральна токсичность у мышей:

Соединение LDj, мг/кг

1Более 2000

2Более 2000

3Более 2000 Соединени 1, 2 и 3 имеют низкую

оральную токсичность.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производного хи- нолина общей формулы

2F

ViCHzb

соон

в которой

Z - аминогруппа или галоген; R - водород или метильна или

этильна группа; RJ - водород или метильна или

фторметильна группа; R одинаковые или различные и каждый представл ет водород или метильную группу; п - 1 или 2, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира, отличающийс тем, что осуществл ют взаимодействие соеди .

нени общей формулы

где X - галоген;

Y - водород или алифатическа группа;

п

Z имеет указанные значени , npi: условии, чтг) когда Z - г-а.по ген, Y - водород, производным пиперазина формулы

R2

в,

V (

Вз R

где R,, R, Rj, R и n имеют указанные значени ,

) 19529

и если необхолимо, превращают гтп/гу- 4efinoe таким образом с-оединенис в фармацевтически приемлемую голь сг о, или фармацевтически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемую соль сложного эфира.

Приоритет по признакам

29.10.85при Z - галоген или аминогруппа; R( - водород или метил1.на группа; г - водород, R., и R - водород или R} - метильна группа, ,

17.02.86при RI - этильна группа,

n 2, RJ и R4 метильна группа. f

Таблица I

10

Таблица 2