SU1405700A3 - Способ получени производных изохинолина в виде их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей - Google Patents

Description

Изобретение касаетс  способа получени  новых производных изохинолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами и оказывающих ценное действие на центральную, нерв ную систему , которые могут найти применение в качестве антидепрессантов и средств лечени  болезни Паркинсона,

Цель изобретени  - синтез новых производных изохинолина, обладающих улучшенными свойствами по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом биологической активности

Приме р, I. Получение малеата 8-(н-бутилкарбамоиламино)-3-фенил-2 метил-1 ,2 S3 J4-тетрагидро-изохинол1-ша,

Смесь 5,2т (0,02 моль) К-Са-ами - но-бензш1)-1-фенил-2 метил-амино - этанола, 2,2 г (0,022 моль) н-бутил- изодианата и 10 мл безводного бензола 2 ч нагревают до температуры кипени  флегмЫл после чего реакционную смесь испар ют-при пониженном давлении . Полученное масло (7,2 г ) при сто нии твердеет. Продукт состоит из (бутилкарбамоиламино)-бензил - 1 -фенил-2-метил-амино 1-этанола,

7,2, г указанного сырого продукта раствор ют в 100 мл метиленхлорида раствор добавл ют медленно в течение 45 мин к 4,4 мл концентрированной серной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают при 6 С 30 мин, выливают в 100 г льда и подщелачивают 30%-ным водным раствором гидроокиси натри . Смесь четыре раза экстрагируют хлороформом порци ми по llOO мл. Соединенные растворы хлороформа высушивают над безводным суль- фатом натри  и Испар ют при пониженном давлении. Полученный желтовато- белый порошок (5,4 г) раствор ют в 30 мл этанола и добавл ют г (0,0235 моль) малеиновой кислоты Реакционную смесь разбавл ют 300 мл эфира порци ми, охлаждают и выпавший остаток отфильтровываютJ после чего перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира. Получают 6,0 г целевого соединени . Выход 61,6%, Т.плз 145 Со

Согласно указанному примеру могут быть получены следующие соединени ; 8-(этил-карбамоиламино} 4 -фенип-2- меткл-1,,4-тетрагидроизохинолин- малеат, , 140°С (с разложением); :8-(н-пропилгкарбамоиламино)-4 фентгОт- 2-метш1-1,2,3,4-тeтparидpoизoxинo лин-мaлeaт, т.пл. 150-151 С; 8-(н-буo

5

0

5

5

0

0

5

тил-карбамоиламино)-4-(п-хлорфенил)- 2-метил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- малеат, т.пл, 134 С с разложением ; (н-бутш1 карбамоиламино) -2 (п-то- лил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолин-малеат, т,пл, (с разложением ).

Фармакологическа  активность но- вых соединений в соответствии с изобретением доказана следующими опытами:

1,Акутна  токсичность Sc, после 96-часового периода наблюдени , измеренное значение.

2,Доза Sc,S котора  тормозит каталепсию у 50% мьш1ей, вызванную 13 Г мол1.Укг дозой галоперидола,

3,Наименьша  доза i,n,, котора  увеличивает или снижает смертность мьппей,

4,Доза SCo, котора  у 50% мьшей тормозит каталепсию, вызванную дозой ПО р моль/кг тетрабензина,

5« Доза Sc,, котора  у 50% мьшей предотвращает птоз, вызванный дозой 79 jtf моль/кг тетрабензрша,

6,Наименьша  доза SCo котора  тормозит у мьшгей снижение ректальной температуры, вызванной дозой

1,6 моль/кг резерпина,

7,Наименьша  доза i.v дл  койек5 котора  повышает действие допамина, действующего на кров ное давление и мигательную перепонку

8,Наименьша  доза i.e. у крыс вызывающа  стереотипность.

9,Доза дл  крыс, вызывающа  после электролитического поражени  Substan- tia nigra характерное поведение,

10,Доза, котора  вызывает у крыс после четырехдневной обработки 0,073 ju моль/кг сестрадиола, сверх- эктомизированных за три недели до этого, сигнификатное снижение профилактического отражени .

Были испытаны следующие соединени ;

Соединение А-малеат 8-(н-бутш1кар- бамоиламино)-4-(парахлорфенол)-2-ме-, тил-15,2,3,4-тетрагидро-изохино лина;

Соединение В-малеат 8-(й-бутилкар-- бамош1амино)-4-(паратолуол)-2-метил- 1,2,3 ,4-тетрагидроизохинолина;

Номифензин (сравнительное соединение ) - 8-амино-4-фенил 2-метил-1,2, 3,4-тетрагидро-изохкнолин.

Результаты испытаний сведены в таблице,

31405700

Акутную токсичность определ ли г на мьппах. Опыты 2-6 также проводили . на мышах. Дозы указаны в микромоль/кг. Терапевтический индекс есть отношение .

В опыте 3 были прин ты следующие обо начени : + - повьшение моторики; - - снижение моторики. Знак указывает на то что испытуемое сое- ю динение в этой дозе неактивно; (TBZ, - тетрабенацины).

Опыты 7-10 проводили на крысах, дозы указаны в ьшкромоль/кг.

Испытуемые соединени  2,8,9 и 10 пригодны дл  оценки свойств испытуемых соединений по стимулированию до- паминерга (потенциально - средство дл  лечени  болезни Паркинсона), Испытуемые соединени  4-7 показыва- 20 ют, в какой степени соединени  тормоз т действие катехоламина, т.е. потенциальное антидепрессивное действие .

В таблице в качестве вещества дл  25 сравнени  привод т номафензин - известное лекарство, обладающее анти- паркинсонным и антидепрессивным действием .

HN

-Б-СНз CO--NH-R2

в виде их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, где R - атом водорода, С -С -алкил или атом галогенаf С,-С -алкил, 15 отличающийс  тем, что соединение общей формулы

Ri

нс-он

ч

.Н-СНз HN-CO-l H-Rj

где R и R 2 имеют указанные значенип Спектр действи  соединений в соот- зо подвергают циклизации в присутствии

ветствии с изобретением отличаетс  от спектра действи  номифеизина. Сое- дг-шени  не повышают спонтанную моторику мышей Напротив, номифен- зин обладает увеличивающим спонтанную моторику действием. Отсутствие зтого амфитаминарно- го, психомоторного стимулирующего действи  с точки зрени  терапии  вл етс  благопри тным.

Фор м у ла изобретен и  

Claims (2)

1. Способ получени  производных изохинолина общей формулы

35

40

кислого катализатора с выделением целевого продукта в виде фармацевтически пригодной аддитивной кислой соли,

2.Способ по п,1, отличающийс  тем, что-В качестве кисло™ го катализатора используют минеральную кислоту или кислоту Льюиса.

3,Способ по По2, отличающийс  тем, что в качестве минеральной кислоты используют серную кислоту,

4 Способ ПОП..1, отлич аю- щ и и с   тем, что процесс провод т при .

HN

-Б-СНз CO--NH-R2

в виде их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, где R - атом водорода, С -С -алкил или атом галогенаf С,-С -алкил, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

Ri

нс-он

ч

.Н-СНз HN-CO-l H-Rj

5

0

кислого катализатора с выделением целевого продукта в виде фармацевтически пригодной аддитивной кислой соли,

2.Способ по п,1, отличающийс  тем, что-В качестве кисло™ го катализатора используют минеральную кислоту или кислоту Льюиса.

3,Способ по По2, отличающийс  тем, что в качестве минеральной кислоты используют серную кислоту,

4 Способ ПОП..1, отлич аю- щ и и с   тем, что процесс провод т при .