SU1325050A1

SU1325050A1 - Способ получени 7-амино-4-метилкумарина

Info

Publication number: SU1325050A1
Application number: SU853971557A
Authority: SU
Inventors: Владимир Федорович Позднев
Original assignee: Институт Биологической И Медицинской Химии Амн Ссср
Priority date: 1985-10-28
Filing date: 1985-10-28
Publication date: 1987-07-23

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению 7-амино-4-метилкумарина (АМК), который используетс в качестве полупродукта дл получени флуорогенных субстратов протеолитических ферментов. Увеличение выхода и упрощение процесса достигаютс использованием иных исходных реагентов. Синтез АМК ведут из м-аминофенола и ме- тилоксикарбонилхлорида в среде органического растворител в присутствии щелочного агента. Затем на полученное N-метилоксикарбонильное производное м-аминофенола действуют ацетоуксус- ным эфиром в среде HjSO. Далее деблокируют аминогруппу полученного 7- N-метилокеикарбониламино-4-метилкумарина действием 3-4 эквивалентов концентрированной щелочи при 80-100&deg;С. Способ позвол ет использовать доступ- Hbie реагенты и увеличить выход АМК до 94%. § (Л

Description

Изобретение относитс к способу получени 7-амино-4-метилкумарина, который используетс в качестве полупродукта дл получени флуорогенных субстратов протеолнтических ферментов

Цель изобретени - увеличение выхода целевого пршдукта и упрощение процесса.

Цель достигаетс за счет сн ти защитной метилоксикарбонильной группы концентрированной щелочью при 80- 100°С.

Приме р 1. N-Метнлоксикарбо- нил-м-аминофенол (МОС-АМФ).

суспензии 22 г (202 мМ) м-амино- лови примера

ют при 80-100 вора (15-20 м до , разб дой (около 10 фильтруют и п лаждении осто рированной ИС шейс суспенз рованный раст мешивают до з осадок отфиль дой, метаноло Получают 17,4 дукта с т.пл.

фенола и 25 г KHCOj в 150 мл этилаце- тата и 10 кл воды при перемешивании и охлаждении (10-15°С) добавл ют по капл м за 30 мин 18 мл (234 мМ) метил- оксикарбонилхлорида, перемешивают 1 ч, добавл ют 50 мл воды и перемешивают еще 3 ч. Водный слой отдел ют, органический раствор промывают водой, 1 М раствором серной кислоты, водой,рассолом , высушивают MgSO и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовы- вают из бензола, промывают гексаном и после высушивани получают 31,5 г (94%) N-МОС-м-аминофенола с т.пл.97- 98°С, Кг 0,57 (пластинки Силуфол УФ-254, бензол:ацетон:уксусна кислота 100:50:1).

Найдено,%: С 57,30; Н 5,77; N8,31.

CjHgNO,.

Вычислено,%: С 57,44; Н 5,38; N 8,37.

П р и м е р 2. N-Метилоксикарбо- нш1-7-амино-4-метилкумарин (МОК-АМК).

К 60 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании и охлаждении (15-20 С) добавл ют порци ми 23 г (137 мМ) МОС-АМФ и 25 мл ацетоуксус- ного эфира. Смесь перемешивают 2 ч, добавл ют лед, разбавл ют холодной водой (250-300 мл), перемешивают до завершени кристаллизации осадка, осадок отфильтровывают, промывают водой, метанолом, эфиром и высушивают. Получают 28,0 г (87,5%) МОС-АМК с т.пл. 253-254°С.

Найдено,%: С 61,87; Н 4,51; N5,75.

61,79; Н 4,76; 7-Амино-4-метилку (120 мМ) МОК-АМК в

(З экв ) перемешива

лови примера

50302

ют при 80-100 0 до образовани раствора (15-20 мин). Раствор охлаждают до , разбавл ют охлажденной водой (около 10(J мл) при необходимости фильтруют и при перемешивании и охлаждении осторожно подкисл ют концентрированной ИС1 до рИ 6. К образовавшейс суспензии добавл ют концентрированный раствор , до рН 8, перемешивают до завершени кристаллизации, осадок отфильтровывают, промывают водой , метанолом, эфиром и высушивают. Получают 17,4 г (83%) целевого продукта с т.пл. 219-220°С. R,. 0,58 (ус- 1).

10

15

Найдено,%: С 67,83; Н 6,22; N7,87.

Вычислено,%: С 68,05; Н 5,19; N8,0.

П

4. Смесь 12

р и м е р А. Смесь 12 г (-51 Ntf) НОК-ЛМК и раствора 11,5 г (200 ьМ) таблетированного КОН в 30 мл воды (33%-ного КОН - 4 экв) перемешивают при 95 С 3 ч, причем МОК-АМК раство5 р етс не полностью, смесь окрашиваетс в черный цвет, ее разбавл ют водой, фильтруют, к фильтрату добавл ют 5 г активированного угл , перемешивают 15 мин и снова фк;1ьтруют.Из

Q фильтрата, как описано в примере 3, выдел ют АМК. Выход 5,4 г (60%), т.пл. 216-219 С. Дл деблокировани МОК-АМК необходимо брать не менее трех эквивалентов щелочи. Более четырех эквивалентов щелочи брать нецелесообразно , поскольку больший избыток расходуетс непроизводительно.

Дл получени высокого выхода целевого продукта деблокирование МОК- АМК необходимо проводить по возможности быстрее, что достигаетс при температуре не ниже 80°С и концентрации щелочи не менее 45%. При снижении температуры или концентрации щеg лочи скорость растворени МОК-АМК снижаетс , увеличиваетс осмоление и выход АМК падает.

Преимущества предложенного способа заключаютс в увеличении выхода целе- и упрощении его полу5

0

вого продукта чени .

Формула

изобретени

55

Способ получени 7-амино-4-метил- кумарина воздействием м-аминофенола с алкилоксикарбонилхлоридом в среде органического растворител в присутствии щелочного агента и последующим

: 1325050

взаимодействием полученного N-алкил-в качестве алккпоксикарбонилхлорида

оксикарбонильного производного м-ами-используют метилоксикарбонилхлорид с

нофенола с ацетоуксусным эфиром вполучением N-метилоксикарбонильного

среде серной кислоты и деблокировани-производного м-аминофенола и деблокием аминогруппы полученного 7-Ы-алкил-рование аминогруппы полученного 7-Nоксикарбониламино-4-метилкумарина приметилоксикарбониламино-А-метилкумаринагревании , отличающийс на провод т действием 3-4 эквивалентем , что, с целью повышени выхода це-тов концентрированной П1елочи при

левого продукта и упрощени процесса, QвО-ЮО С.

Claims

Формула изобретения

Способ получения 7-амино-4-метилкумарина воздействием м-аминофенола с алкилоксикарбонилхлоридом в среде органического растворителя в присутствии щелочного агента и последующим взаимодействием полученного N-алкилоксикарбонильного производного м-аминофенола с ацетоуксусным эфиром в среде серной кислоты и деблокированием аминогруппы полученного 7-Ы-алкилоксикарбониламино-4-метилкумарина при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, , в качестве алкипоксикарбонилхлорида используют метилоксикарбонилхлорид с получением N-метилоксикарбонильного производного м-аминофенола и деблокирование аминогруппы полученного 7-Nметилоксикарбониламино-4-метилкумарина проводят действием 3-4 эквивалентов концентрированной щелочи при 80-100°С.