SU1271372A3 - Способ получени бициклического соединени или его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени бициклического соединени или его фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1271372A3 SU1271372A3 SU813350151A SU3350151A SU1271372A3 SU 1271372 A3 SU1271372 A3 SU 1271372A3 SU 813350151 A SU813350151 A SU 813350151A SU 3350151 A SU3350151 A SU 3350151A SU 1271372 A3 SU1271372 A3 SU 1271372A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- compound
- mixture
- glycine
- water
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Способ получени бициклического соединени формулы О СНз СНгСНг 3 -H-C-CH-NH-CH-COOCjHs снгсоон или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что соединени общей формулы где R водород или трет-бутил, подвергают взаимодействию со сложным кетоэфиром формулы ГЛ-СНпСНо-С- С-ОС2Н5 / II II о о в восстановительных услови х и в СО случае необходимости полученный сложный эфир общей формулы О СН, ОТгСИг-О h-N- :-cH-NH-CH-cooCjH5 CH2COOR to где R трет-бутил, подвергают гидролизу и. целевой продукт выдел ют в свободном виде или со в виде соли. ю см
Description
Изобретение относитс к способу получени бициклического соединени или его фармацевтически приемлемых солей новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени - способ полу-чени новых бициклических соединений обладающих более высокой гипертензивнон активностью и низкой токсичностью ,
Пример 1. Гидрохлорид этилового эфира глицина (20 г) раствор ют в 10 г раствора 0 г 2-инданона в 200 мл метанола( после чего к полученному раствору, охлаждаемому на лед ной бане, прибавл ют порци ми при перемешивании 5,0 г цианоборгидрида натри . После перемешивани при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь выливают в 500 мл лед ной воды, всю эту смесь подщелачивают бикарбонатом натри и экстрагируют 300 мл этилацетата. Экстракт пpo 5ывaют водой и высушивают, после чего этилацетат отгон ют при пониженном давлении (в вакууме), к остатку прибавл ют 10 Ш1 20%-ного этанольного раствора хлористого водорода и 200 миллилитров диэтилового эфира„ после чего отстаивают при комнатной температуре. Образующийс при этом кристаллический осадок отдел ют фильтрованием и сушат до посто нного веса, В итоге получают 11 г гидрохлорида этилового эфира N-(индaи 3-ил )глицинa в виде бесцветных игольчатых кристаллов, имеюищх т,г.ш, 1б5-167с, i .
Пример 2. 2-Инданон (40 г)
раствор ют в 300 мл метанола, к, раствору прибавл ют 78 г фосфита третбутилового эфира глицина и 150 г воды , после чего к этой смеси, охлаждаемой на лед ной бане, прибавл ют порци ми при перемешивании (в течение 15 мин) 23 г цианоборгидрида натри . Затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Далее к этой реакционной смеси прибавл ют порци ми в течение 1 ч 400 мл 20% ной фосфорной кислоты, 200 мл водь и смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего экстрагируют 800 мл диэтилового эфира, водный слой подщелачивают водным раствором гидроокиси натри до рН 10
и экстрагируют 4 порци ми (в общей сложности 500 мл) хлороформа. Экстракт сушат над безводным сульфатом натри и затем упаривают при пониженном остаточном давлении. К полученному масл нистому остатку добав-л ют сначала 50 мл этанола, а затем 150 мл воды и смесь охлаждают. Образуюш 1йс при этом кристаллический осадок отдел ют фильтрованием и дважды перекристаллизовывают из водного этанола, В итоге получают 47 г третбутилового эфира (индан-2-ил)глицина в виде бесцветных призматических кристаллов, имеющих т, пл, 54-55°С.
Пример 3, Раствор 22,3 г К-карбобензокси-Ь-аланина и 14 мл триэтиламина в 200 мл тетрагидрофурана охлаждают до и к этой смеси осторожно прибавл ют по капл м 13,1 мл изобутилхлоркарбоната. После перемешивани в течение 30 мин к этой смеси прибавл ют по капл м при охлаждении до (-10)-(-5)°С раствор 24,1 г гидрохлорида этилового эфира N-(индан-2-ил)глицина и I4 мл триэтиламина в 200 мл хлороформа. После выдерживани в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь промывают последовательно водой, а затем водным раствором бикарбоната натри , 10%-ной сол ной кислотой и водой, после чего сушат над безводным сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в 100 мл метанола, к раствору добавл ют 75 мл 2 н, раствора гидроокиси натри и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой с целью выделени обра- зуюшегос масл нийтого продукта, который экстрагируют в делительной вот ронке 500 м:а этилацетата. Полученный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри и упаривают в вакууме с целью отгонки растворител ,, В остатке получают 25 г М-карбобензокси-Ъ-аланил-М (инд.ан-2-ил)глицина в виде масла. Продукт раствор ют в 50%-ном этаноле и подвергают каталитическому восстановлению в присутствии 4 г 10%-ного паллади на угле. Когда поглощени водорода закончитс , катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. При остатке 50 мл метанола получают 11 г 1-аланил-Н-(индан-2-ил)глицина в ви де -бесцветных игольчатых кристаллов имеющихт. кип, 180-182°С. Пример 4, N-Карбобензокси-L-аланин (21,8 г) в 12,3 миллилитр триэтиламина раствор ют в 200 мл те рагидрофурана и к раствору, температуру которого поддерживают на уро не -15°С, осторожно прибавл ют по капл м при перемешивании 8,5 г этил хлоркарбоната. После завершени при капывани перемешивание продолжают в течение 15 мин и затем в реакцион ной смеси прибавл ют по капл м при перемешивании и охлаждении до или ниже раствор 22 г трет-бутилово го эфира N-(индан-3-ил)глицина в 100 мл хлороформа, После перемешива ни при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь выливают в 500 мл воды, хлороформенный сл отдел ют и хлороформ отгон ют при п ниженном давлении. Остаток раствор ют в 300 мл этилацетата, раствор np мывают двум 50-миллилитровыми порци ми 1 н. водного раствора гидрокиси натри , одной 50-миллилитровой порцией воды, двум 50-мйллилитровыми порци ми 20%-ного водного раствора фосфорной кислоты и.одной 50-миллилитровбй порцией воды (в указанном пор дке), после чего сушат над безводным сульфатом магни и растворитель отгон ют Б вакууме до получени в остатке 35 г К-карбобензокси-Ь-аланил-Ы- (индан-2-ил)глицин-третбутилового эфира в виде масла. Масл нистый продукт раствор ют в 300 мл метанола, и после добавлени 7 г щавелевой кислоты в 3,5 г 10%-ном палладий на угле (содержащего 50% воды), подвергают каталитическому восстановлению при комнатной температуре и нормальном давлении. После завершени поглощени водорода, что вл етс свидетельством завершени реакции , катализатор отфильтровывают , фильтрат упаривают в вакууме с целью отгонки растворител и к . остатку прибавл ют 500 мл этанола. При охлаждении раствора образуетс кристаллический осадок, который выдел ют фильтрованием, и после сушки получают 21,8 г оксалата трет-бутилового эфира Ь-аланил-Н(индан-2-ил) глицина, имеющего т, пл. 138-141°С, Удельное врашение: ct.V +20,4 (С 1, метанол). Пример 5, Смесь 143 г этилового эфира 3-фенилпропионовой кислоты , 234 г зтилоксалата и 154 мл 28%-ного раствора этилата натри в этаноле нагревают на вод ной бане, имеющей температуру 60-70°С в течение 1,5 ч, осуществл при этом отгонку этанола из смеси при пониженном давлении. К полученному в остатке красноватому сиропу прибавл ют 1,3 л 15% (в объемном исчислении) серной кислоты. Смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч, после чего образующийс масл нистый слой отдел ют, нейтрализуют 10%-ным раствором гидроокиси натри и экстрагируют этилацетатом . Воднь1Й слой подкисл ют разбавленной серной кислотой. Образующеес при этом масло экстрагируют этилацетатом, промывают водой и высушивают . Удаление этилацетата отгонкой при пониженном давлении приводит к получению 100 г 2-оксо-4фенилмасл ной кислоты в виде масл нистого продукта. Пример 6. 2-Оксо-4-фенилмасл ную кислоту (130 г) прибавл ют к смеси 650 мл этанола и 13 мл кон-центрированной серной кислоты, после чего всю эту смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. . Далее реакционную смесь концентрируют до примерно половины первоначального объема и остаток разбавл ют 500 МП воды. Образующеес при этом масло отдел ют, а водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт и масло объедин ют и сушат, после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток подвергают фракционной перегонке в вакууме, в результате чего получают ИЗ г этилового эфира 2-оксо-4 фенил-масл ной кислоты в виде бесцветного масла, имек цего температуру кипени 135-l4l C/3 мм рт.-ст. Пример 7,К раствору 1,0 г L-aлaнил-N-(индaн-2-ил)глицина и 6,0 г этил-2-оксо-4-фенил-бутирата в 200 мл этанола прибавл ют 8 г молекул рных сит (цеолита) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к этой смеси прибавл ют 1,0 г цианоборгидрида натри . После вьщерживани в течение ночи реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. остаток подщелачивают 10%-ным водным раствором гидроокиси натри до рН 9,0 и нерастворимые вещества удал ют экстракцией диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисл ют до рН 4 10%ной сол ной кислотой и экстрагируют двум 200-миллилитровыми порци ми этилацетата. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натри и упаривают в вакууме с целью удалени растворител . Остаток раствор ют в 2 мл 20%-ного раствора хлористого водорода в этаноле, к раствору добавл ют 00 мл диэтилового эфира и смесь остаивают при комнатной температуре. Образующийс осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат и в итоге получают 0,4 г гидрохлорида Ы-(1-этоксикар бонил-3-фенилпропил)-Ь-аланил-Ы-(индан-2-ил )глицина, имеющего т, пл. 168-1 70°С.. Пример 8. Оксалат .трет-бути лового эфира Ь-аланил-М- (нндан-2-ил глицина (21 г) раствор ют в 200 миллилитрах этанола, К этому раствору прибавл ют последовательно 4/1 г ацетата натри , 0 мл уксусной кислоты , 25 г этил 2-оксо-4-фенилбутирата и 25 г молекул рных сит марки ЗА, После этого добавл ют 30 г никел Рене , суспендированного в 100 мл этанола, и провод т каталитическое восстановление в атмосфере водорода при комнатной температуре и нормальном давлении. Когда поглощение водорода прекратитс , супернатант (надосадочную жидкость) отдел ют декантацией и осадок промьшают два или три раза этанолом, Суцернатант и промьгвные этанольные выт жки объедин ют и концентрируют при пониженном давлении . Остаток раствор ют в 500 мл этилацетата, раствор промывают а де лительной воронке водным раствором бикарбоната натри и фильтруют че-рез слой (30 г) диатомитовой землей, Этилацетатный слой отдел ют от филь рата, промывают водой и сушат над беэводным сульфатом магни . После отгонки растворител в вакууме в ос татке получают 24 г К-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропил )-Ь-аланил-Ы- (йндан-2-Ш1)глицин трет-бутилового эфкра в виде слегка желтоватого в з кого масла, ИК-спектр неразбавленно продукта: 1730 см (полоса поглощен сложноэфирного карбонила) , 1640 см (полоса Амид 1), ПМР-спектр (в дейтерохлороформе) S: 1,27 мд. (ЗН, триплет, СН..,) 1,40 м.д, (9Н, синглет, ), 1,82 ,2 м,д, (ЗН, мультиплет, СН ), 2,64 ,5 м.д, (ЮН, мультиплет), 3,9 м.д, (2Н, мультиплет, СН 4,2 м.д. (2Н, квадруплет, СН), 4,9 м. д, (1Н, триплет, СН), 7,17 ,4 м.д. (9Н, мультиплет, протоны фенильной группы). Пример 9, Трет-бутиловый эфир N-(1-этоксикарбонил-З-фенилпропил )-Ь-апанил-Н-(индан-2-ил)глицина, полученный в примере 2, подвергают очистке методом колоночной хроматографии с использованием 700 г силикагел . При использовании в качестве элюента системы растворителей бензол - ацетон (с градиентом от 10:1 до 4:1) и системы метанол - бензол (1:9) получают две фракции продукта. Каждую фракцию подвергают затем колоночной хроматографии с использованием 400 г силикагел и указанных элюентов . Очистка в этих услови х первой фракции дает 2 г трет-бутилового эфира (R)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил}-L-aJ7 .aнил-N-(индaн-2-ил ) глицина в виде бесцветного в зкого масла. Удельное оптическое вращение , -16,4° (, метанол). Аналогична обработка второй фракции приводит к получению 16,5 г трет-бутилового эфира (S)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил -L-aлaнил-N- (индан-2-ил) глицина в виде бесцветного в зкого масла, имеющего, / удельное оптическое вращение -12,6 (, метанол). Пример 10, 5 г трет-бутилового эфира N- 1-(5)-этоксикарбо шл-З-фенилпропил L-аланил- N-(индaн-2-ил ) глицина, полученного в примере BS раствор ют в 5 мл уксусной кислоты и к этому раствору прибавл ют 20 мл 25%-ного раствора бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте, после чего смесь взбалтывают в течение 10 мин. Кристаллический осадок , которьш выпадает при добавлении к этой смеси 300 мл диэтилового эфира, выдел ют фильтрованием и в итоге получают 5 г гидробромида N- 1-(8)этоксикарбонил-3-фенилпропил -Ь-аланил-К- (индан-2-ил) глнцина в виде бесцветного кристаллического продукта с т, пл. 180-183°С. Удельное оптическое вращение /о(/1° +15,6 ,(,4; метанол). Пример 11, Использу N (К)-этоксикарбонил-З-фенилпрогшл -Ь-аланил-Ы- (индан-2-ил)глицин третбутиловый эфир, полученный в лримере 3, и обрабатыва его аналогично примеру 4, можно получить гидробромид-N- - (К)-этоксикарбонил-З-фенилпропил -Ь-аланил-Ы- (индан-2-ил)глици на в виде бесцветного кристаллического вещества, имеющего температуру плавлени 150-155 С. М//° -20,2 (, метанол). Пример 12. К смеси 500 мл этилацетата, 33 г бикарбон-ата нагри и 500 мл воды прибавл ют 16,2 г гидробромида N- l-(З)-этоксикарбонил-8-фенилпропил1 Ь -аланил-М-(индан-2-ил )глицина, полученного в соответствии с методикой примера 4. После перемешивани до полного растворени раствор подкисл ют до рН 4 1 н. сол ной кислотой. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой, высушивают и после добавлени 20 мп 7 н. этанольного раствора хлористого водорода, концентрируют при пониженном давлении. К остатку прибавл ют 250 мл диэтилового эфира и 250 мл петролейного эфира. Образующийс при этом осадок отфильтровывают и в ито ге получают II г гидрохлорида (5)-этоксикарбонил-3-фенилпропил -L-аланил- (индан-2-ил)глицина в виде бесцветного кристаллического продукта . Перекристаллизаци этого продукта из смеси ацетона и 1 н. сол ной кислоты приводит к получению бесцветных пластинчатых кристаллов, пл в щихс при 166-170°С (с разложением ). Удельное оптическое вращение +18,5° (, метанол), ИКспектр полученного продукта (дл суспензии в вазелиновом масле): 1740 см (валентные колебани карбонильной группы в сложноэфирной группировке - СООС Н), 1705 см (валент ные колебани карбонила карбоксильной группы - СООН), 1640 см(валент ные колебани карбонила амидной группы (CO-N) полоса Амид 1), Приведены биологические испытани предлагаемых соединений, Эксперимент 1, Ингибирование ангиотензин-1-превращающего фермента (АПФ) прадлахаемыми соединени ми. Эксперимент провод т в соответст вии с модифицированным вариантом ме тода. Использу гиппурил-Ь-гистидил-L-лейцин (ГГЛ) в качестве субстрата , ингибиторную активность в отношении ангиотензин-Превращающего фермента (АПФ ингибиторну о активность) определ ют по количеству гиппуровой кислоты, продуцируемой ангиотензин превышающим ферментом при добавлении тестируемого соединени и выражают величиной степени ингибировани (в процентах). Раствор соединени , растворенного в 0,02-2%-ном диметилсульфоксид-100 п М фосфата кали буферном растворе (рН 8,3, содержащем 300 m М хлорида натри , прибавл ют к 100 ангиотензин-превращающего фермента (концентраци белка 20 мг/кг) и 100 1,25 m М раствора гиппурил-Ь-гистидил-Ы-лейцина (ГГЛ), В качестве контрол используют буферный раствор фосфата кали , содержащий диметилсульфоксид в той же концентрации, что и испытуемый раствор. После инкубировани раствора при 37°С в течение f ч к нему дл прекращени реакции добавл ют .150 мкл I н, сол ной кислоты. Затем туда же добавл ют мл этилацетата. раствор центрифугируют при 3000 об/мин в течение 10 мин, из этилацетатного сло отбирают аликвоту объемом 0,5 мл и высушивают ее при температуре ниже 50°С в токе газоообразного азота. Остаток смешивают с 5 мл 1М водного раствора хлорида натри и смесь колориметрируют при длине, волны 228 нм. Результаты проведенных испытаний, полученных при тестировании .соединений , представлены в табл. 1. Эксперимент 2. Действие предлагаемого соединени изобретени против гипертензивной активности Ангиотензина I, В качестве экспериментальных животных в данном случае используют крыс-самцов (линии Sprague-.-Dawley), весом от 250 до 350 г, которых содержат в услови х свободного доступа к питьевой воде и корму. Подопытных крыс анестезируют внутрибрюшинным введением пентобарбитала натри (в озе 50 мг/кг) в день, предшествуюий дню проведени испытани , и в еморальную (бедренную) артерию кажой крысы ввод т полиэтиленовую трубочку дл измерени кров ного даве ш , а в феморальную (бедренную) ену аналогичную трубочку ввод т дл
инъектировани ангиотензина 1 и 11, после чего трубочки фиксируют (закрепл ют ) ,
В день испытани измер ют среднее кров ное давление в контрольной фазе , которое регистрируют с помощью электрического гемодинамометра (модели МР-4Т, производимой фирмой Ниппон Коден, Япони ), после чего феморальную вену каждой подопытной крысы ввод т сначала ангиотензин I, а затем ангиотензин II в дозе 300 нг/кг и 100 нг/кг соответственно дл измерени гипертензивной активности. После этого подопытным крысам ввод т перорапьно тестируемое соединение в дозе 13,8 мкмоль/кг веса тела в виде водного раствора или в виде суспензии в водном растворе гуммиарабика (аравийской камеди) и, спуст 20, 60 и 120 минут после введени , крысам повторно инъектируют ангиотензин I и анг иотензин II
дл того, чтобы проследить за про влением и развитием гипертензивных реакций. При вычислении степени ингибировани (% ингибировани ) гипертензивной активности ангиотензина I величину степени ингибировани корректируют с учетом временной вариации в развитии гипертензивной реакции под действием ангиотензина II.
Результаты испытани соединений на противогипертоническую активность представлены в табл. 2, приведенной ниже.
Токсичность предлагаемого соединени в свободном виде 8000-9000 мг/кг в виде соли - 7400-8330 мг/кг. Проведенные испытани показали, что соединени , полученные предлагаемым способом, при низкой токсичности
обладают более высокой антигипертонической активностью, чем известные соединени по структуре и действию .
Таблица 1
i Ингибирование против
Таблица 2 гипертонической реакции , вызванной ангиотензином 1, %
19
10
Формулы испытываемого соединени
О CHj
-N-C-CH- JHCHCOOCjHs CHjCOOH о CHi CHjCHi-f I I I /
L LyY - - .HCi
Примечание, Испытуемые соединени ввод т в
1271372
12 Продолжение табл.2
Ингибирование против гипертонической реакции , вызванной ангиотензином I, Z
после
после 60 мин 120 мин
93
88
77
93
88
77
дозе 13,8 мкм/кг.
Claims (2)
- Способ получения бициклического соединения формулыО СНз сн-гСНгН-С-СН-МН-СН-СООС2Н5 снгсоонили его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединения общей формулыо сн3 η-ο-ο-νη2 сщсоонгде К водород или трет-бутил, подвергают ’ взаимодействию со сложным кетоэфиром формулы0-СН2СНг-С-С-ОС2Н5о ов восстановительных условиях и в случае необходимости полученный сложный эфир общей формулыО СН3 сНгСНгО ГП-^С-СН^Н-^-С00СгН5СН2СООНгде К. трет-бутил,подвергают гидролизу и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.5Ц 1271372 А 51271372
- 21
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55154394A JPS5777651A (en) | 1980-10-31 | 1980-10-31 | Indane derivative and its preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1271372A3 true SU1271372A3 (ru) | 1986-11-15 |
Family
ID=15583174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU813350151A SU1271372A3 (ru) | 1980-10-31 | 1981-10-29 | Способ получени бициклического соединени или его фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5777651A (ru) |
MX (1) | MX6610A (ru) |
SU (1) | SU1271372A3 (ru) |
ZA (1) | ZA817253B (ru) |
-
1980
- 1980-10-31 JP JP55154394A patent/JPS5777651A/ja active Granted
-
1981
- 1981-10-20 ZA ZA817253A patent/ZA817253B/xx unknown
- 1981-10-29 SU SU813350151A patent/SU1271372A3/ru active
-
1987
- 1987-05-22 MX MX661087A patent/MX6610A/es unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Вейганд-Гильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с. 473. Патент US 4105776, кл. А 61 К 31/40, опублик. 1978. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX6610A (es) | 1993-11-01 |
JPS6212800B2 (ru) | 1987-03-20 |
ZA817253B (en) | 1982-09-29 |
JPS5777651A (en) | 1982-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
US5061722A (en) | Cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids, a process for their preparation, agents containing these compounds and their use | |
US4086338A (en) | N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid | |
US4933361A (en) | Derivatives of bicyclic aminoacids agents containing these compounds and their use | |
CA1196636A (en) | Benzazepin-2-ones | |
CA1205476A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids | |
US4591598A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof | |
US4699926A (en) | Compounds useful in treating sickle cell anemia | |
US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
EP0049658A1 (fr) | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
HU183652B (en) | Process for preparing bicyclic compounds | |
HU182902B (en) | Process for preparing dipeptide derivatives with hypotensive activity | |
EP0031741A1 (fr) | Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d'enzymes | |
US4206232A (en) | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids | |
US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
EP0049589A1 (en) | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines | |
HU185324B (en) | Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives | |
US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
US4595699A (en) | Immune system regulation using novel phenylalkanoic acid derivative | |
JPH0559105B2 (ru) | ||
SU1271372A3 (ru) | Способ получени бициклического соединени или его фармацевтически приемлемых солей | |
EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
EP0057998B1 (en) | Alicyclic compounds, their production and use | |
EP0092942B1 (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
JPH0517439A (ja) | 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物 |