[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SU1271372A3 - Способ получени бициклического соединени или его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени бициклического соединени или его фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1271372A3
SU1271372A3 SU813350151A SU3350151A SU1271372A3 SU 1271372 A3 SU1271372 A3 SU 1271372A3 SU 813350151 A SU813350151 A SU 813350151A SU 3350151 A SU3350151 A SU 3350151A SU 1271372 A3 SU1271372 A3 SU 1271372A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
compound
mixture
glycine
water
Prior art date
Application number
SU813350151A
Other languages
English (en)
Inventor
Ока Есиказу
Нисикава Кохеи
Мияке Акио
Original Assignee
Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма) filed Critical Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1271372A3 publication Critical patent/SU1271372A3/ru

Links

Landscapes

  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Способ получени  бициклического соединени  формулы О СНз СНгСНг 3 -H-C-CH-NH-CH-COOCjHs снгсоон или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что соединени  общей формулы где R водород или трет-бутил, подвергают взаимодействию со сложным кетоэфиром формулы ГЛ-СНпСНо-С- С-ОС2Н5 / II II о о в восстановительных услови х и в СО случае необходимости полученный сложный эфир общей формулы О СН, ОТгСИг-О h-N- :-cH-NH-CH-cooCjH5 CH2COOR to где R трет-бутил, подвергают гидролизу и. целевой продукт выдел ют в свободном виде или со в виде соли. ю см

Description

Изобретение относитс  к способу получени  бициклического соединени  или его фармацевтически приемлемых солей новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - способ полу-чени  новых бициклических соединений обладающих более высокой гипертензивнон активностью и низкой токсичностью ,
Пример 1. Гидрохлорид этилового эфира глицина (20 г) раствор ют в 10 г раствора 0 г 2-инданона в 200 мл метанола( после чего к полученному раствору, охлаждаемому на лед ной бане, прибавл ют порци ми при перемешивании 5,0 г цианоборгидрида натри . После перемешивани  при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь выливают в 500 мл лед ной воды, всю эту смесь подщелачивают бикарбонатом натри  и экстрагируют 300 мл этилацетата. Экстракт пpo 5ывaют водой и высушивают, после чего этилацетат отгон ют при пониженном давлении (в вакууме), к остатку прибавл ют 10 Ш1 20%-ного этанольного раствора хлористого водорода и 200 миллилитров диэтилового эфира„ после чего отстаивают при комнатной температуре. Образующийс  при этом кристаллический осадок отдел ют фильтрованием и сушат до посто нного веса, В итоге получают 11 г гидрохлорида этилового эфира N-(индaи 3-ил )глицинa в виде бесцветных игольчатых кристаллов, имеюищх т,г.ш, 1б5-167с, i .
Пример 2. 2-Инданон (40 г)
раствор ют в 300 мл метанола, к, раствору прибавл ют 78 г фосфита третбутилового эфира глицина и 150 г воды , после чего к этой смеси, охлаждаемой на лед ной бане, прибавл ют порци ми при перемешивании (в течение 15 мин) 23 г цианоборгидрида натри . Затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Далее к этой реакционной смеси прибавл ют порци ми в течение 1 ч 400 мл 20% ной фосфорной кислоты, 200 мл водь и смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего экстрагируют 800 мл диэтилового эфира, водный слой подщелачивают водным раствором гидроокиси натри  до рН 10
и экстрагируют 4 порци ми (в общей сложности 500 мл) хлороформа. Экстракт сушат над безводным сульфатом натри  и затем упаривают при пониженном остаточном давлении. К полученному масл нистому остатку добав-л ют сначала 50 мл этанола, а затем 150 мл воды и смесь охлаждают. Образуюш 1йс  при этом кристаллический осадок отдел ют фильтрованием и дважды перекристаллизовывают из водного этанола, В итоге получают 47 г третбутилового эфира (индан-2-ил)глицина в виде бесцветных призматических кристаллов, имеющих т, пл, 54-55°С.
Пример 3, Раствор 22,3 г К-карбобензокси-Ь-аланина и 14 мл триэтиламина в 200 мл тетрагидрофурана охлаждают до и к этой смеси осторожно прибавл ют по капл м 13,1 мл изобутилхлоркарбоната. После перемешивани  в течение 30 мин к этой смеси прибавл ют по капл м при охлаждении до (-10)-(-5)°С раствор 24,1 г гидрохлорида этилового эфира N-(индан-2-ил)глицина и I4 мл триэтиламина в 200 мл хлороформа. После выдерживани  в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь промывают последовательно водой, а затем водным раствором бикарбоната натри , 10%-ной сол ной кислотой и водой, после чего сушат над безводным сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в 100 мл метанола, к раствору добавл ют 75 мл 2 н, раствора гидроокиси натри  и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой с целью выделени  обра- зуюшегос  масл нийтого продукта, который экстрагируют в делительной вот ронке 500 м:а этилацетата. Полученный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри  и упаривают в вакууме с целью отгонки растворител ,, В остатке получают 25 г М-карбобензокси-Ъ-аланил-М (инд.ан-2-ил)глицина в виде масла. Продукт раствор ют в 50%-ном этаноле и подвергают каталитическому восстановлению в присутствии 4 г 10%-ного паллади  на угле. Когда поглощени водорода закончитс , катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. При остатке 50 мл метанола получают 11 г 1-аланил-Н-(индан-2-ил)глицина в ви де -бесцветных игольчатых кристаллов имеющихт. кип, 180-182°С. Пример 4, N-Карбобензокси-L-аланин (21,8 г) в 12,3 миллилитр триэтиламина раствор ют в 200 мл те рагидрофурана и к раствору, температуру которого поддерживают на уро не -15°С, осторожно прибавл ют по капл м при перемешивании 8,5 г этил хлоркарбоната. После завершени  при капывани  перемешивание продолжают в течение 15 мин и затем в реакцион ной смеси прибавл ют по капл м при перемешивании и охлаждении до или ниже раствор 22 г трет-бутилово го эфира N-(индан-3-ил)глицина в 100 мл хлороформа, После перемешива ни  при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь выливают в 500 мл воды, хлороформенный сл отдел ют и хлороформ отгон ют при п ниженном давлении. Остаток раствор  ют в 300 мл этилацетата, раствор np мывают двум  50-миллилитровыми порци  ми 1 н. водного раствора гидрокиси натри , одной 50-миллилитровой порцией воды, двум  50-мйллилитровыми порци ми 20%-ного водного раствора фосфорной кислоты и.одной 50-миллилитровбй порцией воды (в указанном пор дке), после чего сушат над безводным сульфатом магни  и растворитель отгон ют Б вакууме до получени  в остатке 35 г К-карбобензокси-Ь-аланил-Ы- (индан-2-ил)глицин-третбутилового эфира в виде масла. Масл нистый продукт раствор ют в 300 мл метанола, и после добавлени  7 г щавелевой кислоты в 3,5 г 10%-ном палладий на угле (содержащего 50% воды), подвергают каталитическому восстановлению при комнатной температуре и нормальном давлении. После завершени  поглощени  водорода, что  вл етс  свидетельством завершени реакции , катализатор отфильтровывают , фильтрат упаривают в вакууме с целью отгонки растворител  и к . остатку прибавл ют 500 мл этанола. При охлаждении раствора образуетс  кристаллический осадок, который выдел ют фильтрованием, и после сушки получают 21,8 г оксалата трет-бутилового эфира Ь-аланил-Н(индан-2-ил) глицина, имеющего т, пл. 138-141°С, Удельное врашение: ct.V +20,4 (С 1, метанол). Пример 5, Смесь 143 г этилового эфира 3-фенилпропионовой кислоты , 234 г зтилоксалата и 154 мл 28%-ного раствора этилата натри  в этаноле нагревают на вод ной бане, имеющей температуру 60-70°С в течение 1,5 ч, осуществл   при этом отгонку этанола из смеси при пониженном давлении. К полученному в остатке красноватому сиропу прибавл ют 1,3 л 15% (в объемном исчислении) серной кислоты. Смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч, после чего образующийс  масл нистый слой отдел ют, нейтрализуют 10%-ным раствором гидроокиси натри  и экстрагируют этилацетатом . Воднь1Й слой подкисл ют разбавленной серной кислотой. Образующеес  при этом масло экстрагируют этилацетатом, промывают водой и высушивают . Удаление этилацетата отгонкой при пониженном давлении приводит к получению 100 г 2-оксо-4фенилмасл ной кислоты в виде масл нистого продукта. Пример 6. 2-Оксо-4-фенилмасл ную кислоту (130 г) прибавл ют к смеси 650 мл этанола и 13 мл кон-центрированной серной кислоты, после чего всю эту смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. . Далее реакционную смесь концентрируют до примерно половины первоначального объема и остаток разбавл ют 500 МП воды. Образующеес  при этом масло отдел ют, а водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт и масло объедин ют и сушат, после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток подвергают фракционной перегонке в вакууме, в результате чего получают ИЗ г этилового эфира 2-оксо-4 фенил-масл ной кислоты в виде бесцветного масла, имек цего температуру кипени  135-l4l C/3 мм рт.-ст. Пример 7,К раствору 1,0 г L-aлaнил-N-(индaн-2-ил)глицина и 6,0 г этил-2-оксо-4-фенил-бутирата в 200 мл этанола прибавл ют 8 г молекул рных сит (цеолита) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к этой смеси прибавл ют 1,0 г цианоборгидрида натри . После вьщерживани  в течение ночи реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. остаток подщелачивают 10%-ным водным раствором гидроокиси натри  до рН 9,0 и нерастворимые вещества удал ют экстракцией диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисл ют до рН 4 10%ной сол ной кислотой и экстрагируют двум  200-миллилитровыми порци ми этилацетата. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натри  и упаривают в вакууме с целью удалени  растворител . Остаток раствор ют в 2 мл 20%-ного раствора хлористого водорода в этаноле, к раствору добавл ют 00 мл диэтилового эфира и смесь остаивают при комнатной температуре. Образующийс  осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат и в итоге получают 0,4 г гидрохлорида Ы-(1-этоксикар бонил-3-фенилпропил)-Ь-аланил-Ы-(индан-2-ил )глицина, имеющего т, пл. 168-1 70°С.. Пример 8. Оксалат .трет-бути лового эфира Ь-аланил-М- (нндан-2-ил глицина (21 г) раствор ют в 200 миллилитрах этанола, К этому раствору прибавл ют последовательно 4/1 г ацетата натри , 0 мл уксусной кислоты , 25 г этил 2-оксо-4-фенилбутирата и 25 г молекул рных сит марки ЗА, После этого добавл ют 30 г никел  Рене , суспендированного в 100 мл этанола, и провод т каталитическое восстановление в атмосфере водорода при комнатной температуре и нормальном давлении. Когда поглощение водорода прекратитс , супернатант (надосадочную жидкость) отдел ют декантацией и осадок промьшают два или три раза этанолом, Суцернатант и промьгвные этанольные выт жки объедин ют и концентрируют при пониженном давлении . Остаток раствор ют в 500 мл этилацетата, раствор промывают а де лительной воронке водным раствором бикарбоната натри  и фильтруют че-рез слой (30 г) диатомитовой землей, Этилацетатный слой отдел ют от филь рата, промывают водой и сушат над беэводным сульфатом магни . После отгонки растворител  в вакууме в ос татке получают 24 г К-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропил )-Ь-аланил-Ы- (йндан-2-Ш1)глицин трет-бутилового эфкра в виде слегка желтоватого в з кого масла, ИК-спектр неразбавленно продукта: 1730 см (полоса поглощен сложноэфирного карбонила) , 1640 см (полоса Амид 1), ПМР-спектр (в дейтерохлороформе) S: 1,27 мд. (ЗН, триплет, СН..,) 1,40 м.д, (9Н, синглет, ), 1,82 ,2 м,д, (ЗН, мультиплет, СН ), 2,64 ,5 м.д, (ЮН, мультиплет), 3,9 м.д, (2Н, мультиплет, СН 4,2 м.д. (2Н, квадруплет, СН), 4,9 м. д, (1Н, триплет, СН), 7,17 ,4 м.д. (9Н, мультиплет, протоны фенильной группы). Пример 9, Трет-бутиловый эфир N-(1-этоксикарбонил-З-фенилпропил )-Ь-апанил-Н-(индан-2-ил)глицина, полученный в примере 2, подвергают очистке методом колоночной хроматографии с использованием 700 г силикагел . При использовании в качестве элюента системы растворителей бензол - ацетон (с градиентом от 10:1 до 4:1) и системы метанол - бензол (1:9) получают две фракции продукта. Каждую фракцию подвергают затем колоночной хроматографии с использованием 400 г силикагел  и указанных элюентов . Очистка в этих услови х первой фракции дает 2 г трет-бутилового эфира (R)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил}-L-aJ7 .aнил-N-(индaн-2-ил ) глицина в виде бесцветного в зкого масла. Удельное оптическое вращение , -16,4° (, метанол). Аналогична  обработка второй фракции приводит к получению 16,5 г трет-бутилового эфира (S)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил -L-aлaнил-N- (индан-2-ил) глицина в виде бесцветного в зкого масла, имеющего, / удельное оптическое вращение -12,6 (, метанол). Пример 10, 5 г трет-бутилового эфира N- 1-(5)-этоксикарбо шл-З-фенилпропил L-аланил- N-(индaн-2-ил ) глицина, полученного в примере BS раствор ют в 5 мл уксусной кислоты и к этому раствору прибавл ют 20 мл 25%-ного раствора бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте, после чего смесь взбалтывают в течение 10 мин. Кристаллический осадок , которьш выпадает при добавлении к этой смеси 300 мл диэтилового эфира, выдел ют фильтрованием и в итоге получают 5 г гидробромида N- 1-(8)этоксикарбонил-3-фенилпропил -Ь-аланил-К- (индан-2-ил) глнцина в виде бесцветного кристаллического продукта с т, пл. 180-183°С. Удельное оптическое вращение /о(/1° +15,6 ,(,4; метанол). Пример 11, Использу  N (К)-этоксикарбонил-З-фенилпрогшл -Ь-аланил-Ы- (индан-2-ил)глицин третбутиловый эфир, полученный в лримере 3, и обрабатыва  его аналогично примеру 4, можно получить гидробромид-N- - (К)-этоксикарбонил-З-фенилпропил -Ь-аланил-Ы- (индан-2-ил)глици на в виде бесцветного кристаллического вещества, имеющего температуру плавлени  150-155 С. М//° -20,2 (, метанол). Пример 12. К смеси 500 мл этилацетата, 33 г бикарбон-ата нагри  и 500 мл воды прибавл ют 16,2 г гидробромида N- l-(З)-этоксикарбонил-8-фенилпропил1 Ь -аланил-М-(индан-2-ил )глицина, полученного в соответствии с методикой примера 4. После перемешивани  до полного растворени  раствор подкисл ют до рН 4 1 н. сол ной кислотой. Этилацетатный слой отдел ют, промывают водой, высушивают и после добавлени  20 мп 7 н. этанольного раствора хлористого водорода, концентрируют при пониженном давлении. К остатку прибавл ют 250 мл диэтилового эфира и 250 мл петролейного эфира. Образующийс  при этом осадок отфильтровывают и в ито ге получают II г гидрохлорида (5)-этоксикарбонил-3-фенилпропил -L-аланил- (индан-2-ил)глицина в виде бесцветного кристаллического продукта . Перекристаллизаци  этого продукта из смеси ацетона и 1 н. сол ной кислоты приводит к получению бесцветных пластинчатых кристаллов, пл в щихс  при 166-170°С (с разложением ). Удельное оптическое вращение +18,5° (, метанол), ИКспектр полученного продукта (дл  суспензии в вазелиновом масле): 1740 см (валентные колебани  карбонильной группы в сложноэфирной группировке - СООС Н), 1705 см (валент ные колебани  карбонила карбоксильной группы - СООН), 1640 см(валент ные колебани  карбонила амидной группы (CO-N) полоса Амид 1), Приведены биологические испытани  предлагаемых соединений, Эксперимент 1, Ингибирование ангиотензин-1-превращающего фермента (АПФ) прадлахаемыми соединени ми. Эксперимент провод т в соответст вии с модифицированным вариантом ме тода. Использу  гиппурил-Ь-гистидил-L-лейцин (ГГЛ) в качестве субстрата , ингибиторную активность в отношении ангиотензин-Превращающего фермента (АПФ ингибиторну о активность) определ ют по количеству гиппуровой кислоты, продуцируемой ангиотензин превышающим ферментом при добавлении тестируемого соединени  и выражают величиной степени ингибировани  (в процентах). Раствор соединени , растворенного в 0,02-2%-ном диметилсульфоксид-100 п М фосфата кали  буферном растворе (рН 8,3, содержащем 300 m М хлорида натри , прибавл ют к 100 ангиотензин-превращающего фермента (концентраци  белка 20 мг/кг) и 100 1,25 m М раствора гиппурил-Ь-гистидил-Ы-лейцина (ГГЛ), В качестве контрол  используют буферный раствор фосфата кали , содержащий диметилсульфоксид в той же концентрации, что и испытуемый раствор. После инкубировани  раствора при 37°С в течение f ч к нему дл  прекращени  реакции добавл ют .150 мкл I н, сол ной кислоты. Затем туда же добавл ют мл этилацетата. раствор центрифугируют при 3000 об/мин в течение 10 мин, из этилацетатного сло  отбирают аликвоту объемом 0,5 мл и высушивают ее при температуре ниже 50°С в токе газоообразного азота. Остаток смешивают с 5 мл 1М водного раствора хлорида натри  и смесь колориметрируют при длине, волны 228 нм. Результаты проведенных испытаний, полученных при тестировании .соединений , представлены в табл. 1. Эксперимент 2. Действие предлагаемого соединени  изобретени  против гипертензивной активности Ангиотензина I, В качестве экспериментальных животных в данном случае используют крыс-самцов (линии Sprague-.-Dawley), весом от 250 до 350 г, которых содержат в услови х свободного доступа к питьевой воде и корму. Подопытных крыс анестезируют внутрибрюшинным введением пентобарбитала натри  (в озе 50 мг/кг) в день, предшествуюий дню проведени  испытани , и в еморальную (бедренную) артерию кажой крысы ввод т полиэтиленовую трубочку дл  измерени  кров ного даве ш , а в феморальную (бедренную) ену аналогичную трубочку ввод т дл 
инъектировани  ангиотензина 1 и 11, после чего трубочки фиксируют (закрепл ют ) ,
В день испытани  измер ют среднее кров ное давление в контрольной фазе , которое регистрируют с помощью электрического гемодинамометра (модели МР-4Т, производимой фирмой Ниппон Коден, Япони ), после чего феморальную вену каждой подопытной крысы ввод т сначала ангиотензин I, а затем ангиотензин II в дозе 300 нг/кг и 100 нг/кг соответственно дл  измерени  гипертензивной активности. После этого подопытным крысам ввод т перорапьно тестируемое соединение в дозе 13,8 мкмоль/кг веса тела в виде водного раствора или в виде суспензии в водном растворе гуммиарабика (аравийской камеди) и, спуст  20, 60 и 120 минут после введени , крысам повторно инъектируют ангиотензин I и анг иотензин II
дл  того, чтобы проследить за про влением и развитием гипертензивных реакций. При вычислении степени ингибировани  (% ингибировани ) гипертензивной активности ангиотензина I величину степени ингибировани  корректируют с учетом временной вариации в развитии гипертензивной реакции под действием ангиотензина II.
Результаты испытани  соединений на противогипертоническую активность представлены в табл. 2, приведенной ниже.
Токсичность предлагаемого соединени  в свободном виде 8000-9000 мг/кг в виде соли - 7400-8330 мг/кг. Проведенные испытани  показали, что соединени , полученные предлагаемым способом, при низкой токсичности
обладают более высокой антигипертонической активностью, чем известные соединени  по структуре и действию .
Таблица 1
i Ингибирование против
Таблица 2 гипертонической реакции , вызванной ангиотензином 1, %
19
10
Формулы испытываемого соединени 
О CHj
-N-C-CH- JHCHCOOCjHs CHjCOOH о CHi CHjCHi-f I I I /
L LyY - - .HCi
Примечание, Испытуемые соединени  ввод т в
1271372
12 Продолжение табл.2
Ингибирование против гипертонической реакции , вызванной ангиотензином I, Z
после
после 60 мин 120 мин
93
88
77
93
88
77
дозе 13,8 мкм/кг.

Claims (2)

  1. Способ получения бициклического соединения формулы
    О СНз сн-гСНгН-С-СН-МН-СН-СООС2Н5 снгсоон
    или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы
    о сн3 η-ο-ο-νη2 сщсоон
    где К водород или трет-бутил, подвергают ’ взаимодействию со сложным кетоэфиром формулы
    0-СН2СНг-С-С-ОС2Н5
    о о
    в восстановительных условиях и в случае необходимости полученный сложный эфир общей формулы
    О СН3 сНгСНгО ГП-^С-СН^Н-^-С00СгН5
    СН2СООН
    где К. трет-бутил,
    подвергают гидролизу и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.
    5Ц 1271372 А 5
    1271372
  2. 2
    1
SU813350151A 1980-10-31 1981-10-29 Способ получени бициклического соединени или его фармацевтически приемлемых солей SU1271372A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55154394A JPS5777651A (en) 1980-10-31 1980-10-31 Indane derivative and its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1271372A3 true SU1271372A3 (ru) 1986-11-15

Family

ID=15583174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813350151A SU1271372A3 (ru) 1980-10-31 1981-10-29 Способ получени бициклического соединени или его фармацевтически приемлемых солей

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS5777651A (ru)
MX (1) MX6610A (ru)
SU (1) SU1271372A3 (ru)
ZA (1) ZA817253B (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Гильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с. 473. Патент US 4105776, кл. А 61 К 31/40, опублик. 1978. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX6610A (es) 1993-11-01
JPS6212800B2 (ru) 1987-03-20
ZA817253B (en) 1982-09-29
JPS5777651A (en) 1982-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
US5061722A (en) Cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids, a process for their preparation, agents containing these compounds and their use
US4086338A (en) N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid
US4933361A (en) Derivatives of bicyclic aminoacids agents containing these compounds and their use
CA1196636A (en) Benzazepin-2-ones
CA1205476A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids
US4591598A (en) Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof
US4699926A (en) Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
EP0049658A1 (fr) Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU183652B (en) Process for preparing bicyclic compounds
HU182902B (en) Process for preparing dipeptide derivatives with hypotensive activity
EP0031741A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d'enzymes
US4206232A (en) Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
EP0049589A1 (en) Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
HU185324B (en) Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4595699A (en) Immune system regulation using novel phenylalkanoic acid derivative
JPH0559105B2 (ru)
SU1271372A3 (ru) Способ получени бициклического соединени или его фармацевтически приемлемых солей
EP0093805B1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
EP0057998B1 (en) Alicyclic compounds, their production and use
EP0092942B1 (en) Peptide derivatives, their production and use
JPH0517439A (ja) 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物