[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SU1097622A1 - 1,3-Двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах - Google Patents

1,3-Двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах Download PDF

Info

Publication number
SU1097622A1
SU1097622A1 SU782637643A SU2637643A SU1097622A1 SU 1097622 A1 SU1097622 A1 SU 1097622A1 SU 782637643 A SU782637643 A SU 782637643A SU 2637643 A SU2637643 A SU 2637643A SU 1097622 A1 SU1097622 A1 SU 1097622A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mol
oxo
methyl
compound
urea
Prior art date
Application number
SU782637643A
Other languages
English (en)
Inventor
Де Ланнуай Жан
Original Assignee
Zhan De Lannuaj
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhan De Lannuaj filed Critical Zhan De Lannuaj
Application granted granted Critical
Publication of SU1097622A1 publication Critical patent/SU1097622A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1,3-Двузамещенные

Description

биологически активных химических соединений , конкретнее к синтезу 1,3-двузаме1денных (2-тио)мочевин5 обладающих активностью при мнезических процессах, и может быть применено в медицине.
Известны 1,3-бис(алкил)мочевины или тномочевины tl3 формулы
R Xо
1 II / i
N-Aei -NH-C-NH- -Л||с-Н R/, 2
где X - кислород или сера Alk - алкиленовый радикал; R., могут образовывать гетеро (н,),.
Г Т
ЕЗ- CH-(dHr)HU-d-NH-()p-dH-3 3 . - водород, метил, бутил, фенил , хлорфенил; Rj - водород, метилS аллил, Rj - водород, метил или этил; X - кислород или сера;. т р О, 1, 2; , 4, 5, 6, 7 или при п 6, q 3, обладающих активностью при мнезических процессах. Пример 1. 153-бис-(2-Оксо -пирролидино)метил -мочевина (соеди нение 1) . Вариант I. К раствору из 802 г (7,03 моль) 1-аминомет1ш-2-пирролиди нона и 521,2 г (5,16 моль) тризтиламина в 5 л безводного хлористого метилена, который поддерживаетс  при -10 С, медленно добавл ют при инте сивном перемешивании, забот сь о том, чтобы температура не превыщала 5 °С, раствор из 232,.2 г (2,347 мол фосгена в 1 л хлористого метилена, также охлажденного до -10 °С. После добавлени  оставл ют реакционную смесь до медленного достижени  комнатной температуры, затем снова охлаждают до -10 С и ввод т в среду газообразньй аммиак, чтобы освободи триэтиламин- от его хлоргидрата. Обр зующийс  хлоркетьш аммоний отфильтр вывают и оставшийс  раствор выпарипиперидин ).
Однако данные соединени   вл ютс  агентами ганглиозной блокировки и предназначены дл  лечени  гипертонии.
Известны также соединени , в частности пирацетамС 2-оксо-1-пирролидинацетамид ) Г-, благопри тно воздействующий на расстройства пам ти у пожилых пациентов,
Однако известное соединение оказывает дейстпие лишь при применении в повышенной дозе.
Цель изобретени  - расширение арсенала средств воздействи  наживой организм.
Поставленна  цель достигаетс  применением 1,3-двузамещенных(2-тио)мочев1гн общей формулы
(,)
EI
N
:кг
I вают досуха при jnoHifflceHHOM давлении. Остаток перекристаллизовывают в 2 л изопропилового . Получают 384 г (64,4%) 1,3-бис(2-оксо пирролидино )метил -мочевины с т.пл. 184,5 С. Вычислено, %: С 51,9; Н 7,1; N 22,0 .., (мол.вес. 254) Найдено, %: С 51,9, Н 7,0, N 21,9 Вариант Ц. К 20,6 г (0,18 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона в 100 мл хлористого метилена добавл ют 50 мл водного раствора насыщенно-го карбонатом натри , К зтой суспензии добавл ют при интенсивном перемешивании раствор и,- 5,95 г (0,06 моль) фосгена в 50 мл хлористого метилена, забот сь о том, чтобы температура реакционной среды оставалась ниже 10 ° С. После добавлени  перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 4 ч. Водную фазу декантируют, лиофилизируют, затем экстрагируют несколько раз хлористым метиленом. Органические экстракты соедин ют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из минимального количества изопропилового спирта и затем отбирают 7,2 г (0,0283 моль) чистого соединени  1.
Выход 47,2%.
Вариант Щ. К раствору из 27 г (0,145 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона и 57 г (0,72 моль) безводного пиридина в 300 мл хлористого метилена добавл ют по капл м, забот сь о том, чтобы температура реакционной среды не превышала О С, раствор из 3,.6 г ( 0,036 моль) фосгена в 100 мл хлористого метилена. Реакционную смесь поддерживают с флегмой в течение 2 ч, затем вьтаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремри , использу  в качестве элюента смесь хлороформа - метанола (10:1). Полученный продукт перекристаллизовывают из минимального количества изопропилового спирта. Отбирают 3,5 г (0,0138 моль) соединени  1.
Выход 38%.
Пример 2. 1-(2-Оксо-пирролидино )метил1-3- 3-(2-оксо-пирролвди Н9 )пропил -мочевина (соединение 2).
В раствор из 5,55 г (0,056 моль) . фосгена, охлажденный до - 70 С, последовательно ввод т 12,42 г (0,123 моль) триэтиламина и 6,39 (0,056 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона , растворенного в 20 мл хлористого метилена. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин, забот сь о том, чтобы температура не превышала - 60° С,и добавл ют раствор из 7,97 г (0,056 моль) 1-(3-аминопропш1 )-2-пирролидинона в 20 мл хлористого метилена. После добавлени  суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до - 60 С, т..е. до температуры , при которой кристаллизуетс  хлоргидрат триэтиламина. Осадок отфильтровывают и раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремни  (элюент ацетон метанол , 96:4).
Получают 3,1 г 1-(2-oкco-пиppoлидинo )мeтил -3-CЗ-;(2-oкco-пиppoлидинo )пpoпил -мочевины в форме масла (19,6%).
Вычислено, %: С 55,3, Н 7,9, N 19,3
С,, (мол.вес 28Z)
Найдено, %: С 55,3, Н 7,9, N 19,1
Аналогично получают следующие соединени  формулы (Т).
1,3-бис-(2-Оксо-пиперидино)метил -мочевина (соединение 3). выход 34 %, т. пл. 161-2 С. Вычислено, %: С 55,3, Н 7,8, N 19,8
Найдено, %: С 55jO Н 7,9,
N 19,9
1,3-бис (Гексагидро-2-оксо-1Н-азепин-1-ил )метилЗ-мочевина (соединение 4) .
Выход 34%, т. пл. 169-70 с.
Вычислено. %: С 58,1; Н 8,5j N 18,1 .
5
Найдено, %: С 58,9; Н 8,5;
N 18,1
1,3-бис-(Гексагидро-2-оксо-1(2Н)-азоцинил )метил -мочевина (соедине0 ние 5) .
Выход 41%, т. пл. 224-5° С.
Вычислено, %: С 60,3, Н 8,9, N 16,5
C.,
5
Найдено, %: С 60,4, Н 8,8, .N 16,5 .
1,3-бис(Октагидро-2-оксо-1Н-азонин-1-ил )метил -мочевина (соединение 6) .
0
т.пл. 207-8 с.
Выход 48%, %: С 62,3 Н 9,4;. Вычислено, 15,3
N СпНзо«40з
Найдено, %: С 62,Oj Н 9,4;
5 N 15,3
1,3-бис- |(4-(-хлорфенил-3-метш1-2-оксо-пирролидино )метил -мочевина (соединение 7).
Выход 36%, т. пл. 202-3 С.
0
Вычислено, %: С 59,6; Н 5,6, 11,Ij С1 14,1
N
Найдено, %: С 59,2-,- Н 5,5,
11,0,С1 14,7
N
5
1,3-бис- (5-Метнл-2-оксо-пирролидино )метил -мочевина (соединение 8). Выход 7%, т. пл. 120-1 С.
%: С 55,3; Н 7,9;
Вьиислено,
N 19,9
С1.г«Л
0
Найдено, %: С 55,3-, Н 7,8N 19,7
1,3-бис- ((2-Оксо-5-фенилпирролидино )метилil-мочевина (соединение 9).
Выход 33%, т. пл. 190-2 С,
5
Вычислено, %: С 67,9; Н 6,4; N 13,8
С,зНг, J Найдено,%: С 67,3, Н 6,4; N 13,7 1,(2-Оксо-пирролиди пил -мочевина (соединение 10), Выход, 52%, т.пл. 130-1 С. Вычислено, %: С 58,0, Н 8,4 15 Найдено,%: С 57,9; Н 8,5-, N 17,9 1,3-бИс- 1-(2-Оксо-пирролид этил}-мочевина (соединение 11) Выход 15%, т.пл. 158-9°С. Вычислено, %: С 55,3-, Н 7,9 N 19,8 С,,Н,,Н40з 55,2; И 7,9i Найдено, %: С N 19,7 153-бис (2-Оксо-4-фенилпирр но)метилЗ-мочевина (соединение Выход 60%, т.пл. 188-9°С. %: С 68,0; Н 6,4 Вычислено, 13,8 С, 3 На ь N403 Найдено, %: С 68,Oj Н 6,5i N 13,8 1, 3-бис(4,5-Диметил- 2-оксо ;лидино)метилJ-мочевина (соедин 13). Выход 22%. 1,3-бис (3-Аллил-2-оксо-3-ф пирролидино)метил -мочевина (с нение 14) . Выход 36%, т.пл. 134-5°С. Вычислено, С 71,6; Н 7,0; N 11,5 CjgHj N Oj Найдено, %: С 71,5, Н 7,0; N 11,5 1,3-бис (5-р-Хлорфе1Щл-2-ок перидино)метил3-мочевина (соед ние 15) , Выход 56%, т.пл. 202-3 °С. Вычислено, %: С 59,6-; Н 5,6 N 11,1; С1 14,1 C,;jH,gC1,N,0, Найдено, %: С 59,6; Н 5,7; N 11,1; С1 14,0 1,3-бис (3,5,5-Триметил-2-о -пирролидино)метил -мочевина ( нение 16) . Выход 45%, т.пл. 156-9 С. Вычислено, %: С 60,3; Н 8,9 N 16,5 С,, Найдено, %: С 60,3-; Н 8,9-,16 ,5, 1, 3-бис 2(2-Оксо-пирролиди -мочевина (соединение 17). 2 Выход, 51%, т.пл. . Вычислено,%: С 55,3; Н 7,8; N 19,8 C., Найдено, %: С 55,1, Н 8,0, N 19,2 1,3-бис- 2-(2-0 ксо-пирролидино)пропил -мочевина (соединение 18). Выход 43%. 1,3-бис- 2-(2-Оксо-пирролидино)бутил3-мочевина (соединение 19) - не подвергаемое перегонке масло. Выход 55%. 1,3-бис- 3-(2-Оксо-пирролидино)пропил -мочевина (соединение 20). Выход 41%, т.пл. 87-8 с. Вычислено, %: С 58,0; Н 8,4; N 18,1 Cl5 2bN403 Найдено, %: С 58,0; Н 8,5; 18,2 3. 1,3-биc- 5-p-XлopПример eнил-2-oкco-пипepидинo)мeтил -2-тиooчeвинa (соединение 21). К раствору из 6,9 г (0,029 моль) 1-амИнометил-5-р-хлорфенил-2-пипериинона и 2,34 г (0,023 моль) триэтилмина в 50 мл хлористого метилена, оддерживаемого при низкой температуг ре (-20° С), медленно добавл ют при интенсивном перемешивании раствор из 1,334 г (0,0116 моль) тиофосгена в 10 мл хлористого метилена. После добавлени  оставл ют реакционную смесь дл  достижени  комнатной температуры , затем охлаждают до -50 С, чтобы получить в осадке хлоргидрат триэтнламина, фильтруют, фильтрат вьтаривают досуха. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из метанола. Получают 4,1 г (0,0079 моЛь) 1,3-бис- (5-р-Xлорфенш1-2-окСО-ПИПеридино )метилЗ-2-тиомочевины (68%) с т.пл. 212-3 °С. Вычислено, %: С 57,8, Н 5,4, N 10,8; С1 13,7j S 6,2 C..S Найдено, %: С 57,8; Н N 10,7, С1 14,0-j S 6,0 Аналогично получают следующие соединени . 1,3-бис- (2-Оксо-пирролидино)метил 3-2-тиомочевина (соединение 22). Выход 68%, т.пл. 183-4 с. Вычислено, %: С 48,9; Н 6,7 N 20,8; S 11,9 , S Найдено, %: С 48,8; Н 6,8; N 20,8; S 11,7 1,3-бис- t( 3-л-Бутил-2-оксо-пирро лидино)метил -2-тиомочевина (соединение 23). Выход 7%, т.пл. 119-20 °С 1,3-бис-(3-1 -Бутил-2-оксо-пиррол дино)метил -2-тиомочевина (соединение 24) . Выход 1%, т.пл. 148-9 с. Соединени  23 и 24 представл ют два диастереоизомера, которые.раздел ют хроматографией на колонке с двуокисью кремни . Пример 4. 1-(Гексагилро-2 оксо-1Н-азепин-1-ил ) метил -3- 2-окс -пирролидино)метил -2-тиомочевина (соединение 25). К раствору из 3.8 МП (0.05 моль) тиофосгена и 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина в 50 мл хлористого метилена , поддерживаемого при -70 °С, медленно и при интенсивном перемешивании добавл ют раствор из 6,27 г (0,035 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона в 50 мл хлористого метилена. После добавлени  оставл ют реакционную массу до достижени  комнатной температуры и медленно добавл ют ;7,8 г (0,055 моль) 1-аминометилл-гексагидро-2Н-азепин-2-она . Перемешивание продолжают в течение 15 мин, затем смесь охлаждают до -50 ° С, чтобы осадить хлоргидрат триэтиламина, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха . Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокись кремни  (элюент : хлороформ). Получают 5,9 г (39%) 1-(гексагидро- ,.-оксо-1Н-азепин-1-ил)метил3-3 - (2-оксг;-пирролидйно)метштЗ-2-тиомо чевины с т.пл. 147-8 С. Вычислено, %: С 52,3; Н 7,4; 18,8 N 10,7 C,,H,,N,0, Найдено, %: С 52,2; Н 7,4, 18,7J N 10,1 Пример 5. 1- (Октагидро-2-оксо-1Н-азонин-1-ил )метилJ-3- f(2-оксо-пирролидино )метил -мочевина (соединение 26). К раствору из 5,7 г (0,05 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона в 20 мп хлористого метилена, охлажденного до -70° С, добавл ют при интенсивном перемешивании раствор из 8,1 г (0,05 моль) 1,1 -карбонилдиимидазола в 20 мл хлористого метилена, затем 1 2 8,5 г (0,05 моль) 1-аминометил-октагидро-2Н-азонин-2-она в 20 мл хлористого метилена. После добавлени  реакционную среду нагревают с флегмой в течение 2 ч. После выпаривани  растворител  при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремни  (элюент: хлороформ) . Получают 5,7 г (0,0184 моль) 1- (октагидро-2-оксо-1Н-азонин-1-ил метил -З- (2-оксо-пирролидино)метил}-мочевины . Выход 36,7%, т.пл. 149-50 °С. Вычислено, %: С 58,0; Н 8,4;N 18,1 ., Найдено, %: С 57,6, Н 8,1j N 18,3 Аналогично получают следующие.соединени  . 1,3-бис- (З-П-Бутил-2-оксо-пирро- . лидино)метилЗ-мочевина (соединение 27). Выход 65%, т.пл. 186-7 0. Вычислено, %: С 62,3; Н 9,4} N 15,3 CigH., Найдено, %: С 61,7i Н 9,2; N 15,6 1-(Гексагидро-2-оксо-1Н-азепин-1-ил )метил -3- (2-оксо-пирролидино )метил3-мочевина (соединение 28). Выход 34%, т. пл. 114-5 °С. Вычислено, %: С 55,3; Н 7,9; N 19,8 С,, Н,, N,0, Найдено, %: С 55,3, Н 7,9; N 19,5 Ч (Гексагидро-2-оксо-1 (2Н)-азоцинил )метил -3- (2-оксопирролидино )Метил1-мочевина (соединение 29). Выход 18%, т.пл. 118-9 С. Вычислено,%f С 56,7; Н 8,2-, N 18,9 Найдено, %: С 56,5} Н 8,1 18,3 Пример 6. К раствору из 14,25 г (0,125 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона в 100 мл безводного хлористого метилена, поддерживаемого при низкой температуре (-40 С), добавл ют при перемешивании раствор з 8,9 г (0,05 моль) 1,1-тиокарбони .пдиимидазола в 60 мл хлористого етилена. Оставл ют реакционную среУ до достижени  комнатной темп ературы и отгон ют растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из метанола в присутствии активного угл . Отбирают 7,1 г (0,0263 моль) 1,3-бис-(2-оксо-пирролидино )метил -2-тиомочевины (соеди нение 22). Выход 52,6%. Пример 7.К раствору из 3,42 г (0,03 моль) 1-амйнометил 2пирролидинона и 4,6 мл (0,032 моль) триэтиламина в 50 мл безводного толуола медленно добавл ют, забот сь о том,, чтобы температура не превьшала 10 ° С, раствор из 1,63 г (0,015 моль) этилхлорформиата в 30мл безводного толуола. После добавлени  реакционную среду перемешивают в течение 2 ч при 50 С. Затем охлаждают до обычной температуры и фильтруют образовавшийс  осадок, который суспендируют в хлористом метилене и обрабатывают газообразным аммиаком. 5Слористый аммоний отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового спир та. Получают 0,3 г (0,002 моль) 1,3-бис (2-оксо-пирролидино)метил -мочевины (соединение 1). Выход 13,3%. Пример 8. К раствору из 16,15 г (0,1 моль) 2-оксо-1-пирролидинацетилхлорида в 300 мл бензола добавл ют при интенсивном перемешивании и при комнатной температуре 14,3 г (0,124 моль) триметилсилилази да. Затем реакционную среду нагревают с флегмой до окончани  вьщелени азота. Раствор выпаривают досуха и полученный (2-оксо-пирролидино)метил изоцианат раствор ют в бензоле, к которому добавл ют несколько милилитров воды. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После выпаривани  при пониженном давлении остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 1,0 г (0,0039 моль) 1,3-бис- (2-оксо-пирролидино)метил3-мочевины (соединение 1). Выход 8%. Пример 9. К раствору из 2550 г (30 моль) 2-пирролидинона и 22,5 г (0,12 моль) )Ь-толуолсульфоки лоты, нагретому до 120° С, добавл ю 900 г (7,5 моль) 1,3-бис(оксиметил) 1 мочевины. После растворени  нагревают еще в течение 5 мин при 120 С. Затем охлаждают реакционную смесь ( 80 С) и выливают ее при перемешивании в 5 л смеси этилацетата и изопропанола (77:23). Фильтруют полученное твердое вещество , промывают его 2 л смеси э.тилацетата/изопропанола и сушат при пониженном давлении. Отбирают 763 г продукта, который перекристаллизовывают из-3,5 л изопропанола. Получают 650 г (2,56 моль) 1,3-бис{ (2-окси-пирролидино)метил -мочевины (соединение 1). Выход 34%. Аналогично получают следующие соединени  . Соединение 4. Выход 16%. 1,3-бис- (З-Метил-2-оксо-пирролидино )метил -мочевину (соедине ние 30) . Выход 49,6%, т.пл. 145-6 °С. Вычислено, %: С 55,3; Н. 7,8; N 19,8 с., Н,,К,Оз (мол.вес 282) Найдено, %: С 55,2; Н 7,8; N 19,8 1,3-бис- (5,5-Диметил-2-оксо-пирролидино )метил -мочевина (соединение 31). Выход 32,1%, т. пл. 180-1 С. Вычислено, %: С 58,1 Н 8,4; N 18,0 С15 И Найдено, %: С 57,7,- Н 8,2 N 19,0 Пример 10. К раствору из 34 г (0,4 моль) 2-пирролидинона и 0,3 г (0,00l6 моль) р-толуолсульфокислоты , нагретому до.60 С, добавл ют -14,8 г (0,1 моль) 1,3-бис-(1-оксиэтил )-мочевины. Смесь нагревают в течение 0,5 ч. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата этилового эфира. Получают 4 г (0,0142 моль) 1,3-бис-Cl- (2-оксо-пирролидино)этил мочевины (соединение 11). Пример 11. К раствору из 34 г (0,4 моль) 2-пирролидинона и 0,3 г (0,0016 моль) р-толуолсульфокислоты , нагретому до 120 С, добавл ют 13,6 г (0,1 ,моль) 1,3-бис-(оксиметил )-2-тиомочевины. Смесь нагревают в течение 1 ч при этой температуре , охлаждают до 60 с и выливают в 80 мл метанола. Полученную суспензию фильтруют в гор чем состо нии и отдел ют от среды кристаллизацией 11109.7622 Г,3-бис-С(2-оксо-п«рролидино)метилЗ-уст -2-тиомочевину (соединение 22).жит Получают 5,3 г (0,0196 моль). Вы-зов ход 19,6%. дом Аналогично получают 1,3-бис-С(гек- 5кар сагидро-2-оксо-1Н.-азепин-1-ил)метил -кон -2-тиомочевину (соединение 32). Выход 18,5%, Т, пл. 213-14 С. Вычислено, %: С 55,2; Н 8,0; N 17,2; S 9,8 (мол.вес 326) Найдено, %: С 55,5, Н 8,1; N 17,1 S Пример 12. Смесь из 17 г (0,2 моль) 2-пирролидинона, 6 г (0,1 моль) мочевины и 21 г (0,2 моль) формальдегида (35%) в присутствии 0,5 г р-толуолсульфокислоты в 120мл воды постепенно нагревают до 70° С, Раствор мутнеет и наблюдаетс  вьщеление газа. Затем нагревают реакционную смесь с флегмой в течение 4 ч, потом охлаждают и фильтруют. Выпаривают досуха фильтрат и производ т очистку хроматографией на колонке с двуокисью кремни , использу  в качестве злюента смесь хлороформа с 5% метанола. Отбирают 3,4 г (0,0134 моль) 1,3-бис- (2-оксо-пирролрщино)метил}- 0 мочевины (соединение 1). Выход 13,4%. . Действие на мнезические процессы. Определение способности продуктов улучшать тип задержки пам ти у крысы. Наблюдали реакцию сокращени  мьшц лапы крысы, давление на которую ко .личественно возрастает. Давление, которсе вызывает реакцию, называетс  порогом реакции, выражаетс  цифрой на шкале, градуированной в сантиметрах , примен емого аппарата и соответствует минимальному давлению, которое прикладьшаетс  в лапе животных и вызывает сокращение. При опытах, проводимых более 24 ч, контрольные животные не показывали никакой видимой задержки предшествующего опыта: задержка производитс  дл  интенсивности стимул ции, сравниваемой с интенсивностью стимул ции в период бодрствовани . йСивотные , которых лечили веществом, оказывающим положительное действие на мнезические процессы (например, пира- 5S цетам), показывали значительную степень задержки: раздражитель, на которьй крысы реагировали рефлексом в к доз 11 дин усл таб 12 ранени , статически ниже раздраел  контрольных животных. Испольали минимально по 20крыс в кажопыте (10 крыс, которым дано лество , и 10 крыс, которые  вл ютс  трольньми животными) и определ ли ачестве активной дозы минимальную у, снижающую раздражитель ниже градуировок. Подкожное.введение некоторых соеений формулы (Т) давало в этих ови х эффекты, приведенные в л. 1. Таблица 1 Как видно из табл. 1 все эти соеди нени  про вл ли активность, котора  превышает активность пирацетама. Кроме того, действие на мнезическйе процессы про вл етс  также сокра щением времени спинальной фиксации как элементарной модели пам ти, показывающей фармакологическую реакцио ную способность при хорошей коррел ции с клинической физиопатологией. У крысы после одностороннего повреждени  мозжечка наблюдали асимметрию в положении задних лап. Эта асимметри  может продолжатьс  даже после спинального. сечени , если животное находилось в этой ситуации достаточно долгое врем . Это врем , называемое спинальной фиксацией, в экспериментальных услови х составл ло 45 мин. Если спинальное сечение осуществл лось перед истечением этого интер вала, например через 35 мин not; lu устаноапени  асимметрии, последи .н исчезает. Ни одно животное, которому бьик) дано плацебо, не сохранило асимметрии в этих услови х. Любой продукт, позвол ющий крыгмм сохран ть аси1 метрию (следовательно, реализующий спинальную фиксацию), когда спинальное сечение производилось через 35 мин, считаетс  активным . Введение внутрь брюшины некоторых из соединений формулы (I) давало результаты , приведенные в табл. 2. Все продукты испытывали при дозе , 0,32 ммоль. Минимальные активные дозы не исследовали, исключа  соединение 1 и пирацетам. Дл  этих двух соединений минимальна  доза указана в табл. 2. IТаблица2

Claims (1)

1,3-ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ(2-ТИО)МОЧЕВИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ МНЕЗИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ.
(57) 1,З-Двузамещенные(2-тио)мочевины общей формулы в3- Сн-(ёНг)т-нк·- d-NH~(dHz)p- dH -в3 где R1 - водород, метил, бутил, фенил, хлорфен ил-,
R2 - водород, метил, аллил;
R3 - водород, метил или этил;
х - кислород или сера;
ш = р = 0, 1, 2;
n =q=3, 4, 5, 6, 7 или при η = 6, q = 3, обладающие активностью при мнезичес ких процессах.
SU782637643A 1977-02-10 1978-07-17 1,3-Двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах SU1097622A1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5494/77A GB1582351A (en) 1977-02-10 1977-02-10 Disubstituted ureas and thioureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1097622A1 true SU1097622A1 (ru) 1984-06-15

Family

ID=9797264

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782578051A SU936810A3 (ru) 1977-02-10 1978-02-10 Способ получени 1,3-двузамещенных (2-тио)-мочевин
SU782637643A SU1097622A1 (ru) 1977-02-10 1978-07-17 1,3-Двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782578051A SU936810A3 (ru) 1977-02-10 1978-02-10 Способ получени 1,3-двузамещенных (2-тио)-мочевин

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4216221A (ru)
JP (1) JPS53101366A (ru)
AT (1) AT359080B (ru)
AU (1) AU516765B2 (ru)
BE (1) BE863792A (ru)
BG (2) BG29571A3 (ru)
CA (1) CA1078858A (ru)
CH (1) CH632999A5 (ru)
CS (1) CS207603B2 (ru)
DD (1) DD134097A5 (ru)
DE (1) DE2805769A1 (ru)
DK (1) DK57778A (ru)
ES (1) ES466815A1 (ru)
FI (1) FI66601C (ru)
FR (1) FR2380262A1 (ru)
GB (1) GB1582351A (ru)
GR (1) GR66187B (ru)
HU (1) HU176033B (ru)
IL (1) IL54011A (ru)
IN (1) IN148262B (ru)
IT (1) IT1102355B (ru)
LU (1) LU79047A1 (ru)
NL (1) NL7801572A (ru)
NO (1) NO780431L (ru)
NZ (1) NZ186425A (ru)
OA (1) OA05883A (ru)
PH (1) PH14362A (ru)
PL (2) PL204532A1 (ru)
PT (1) PT67637B (ru)
SE (1) SE426593B (ru)
SU (2) SU936810A3 (ru)
YU (1) YU29778A (ru)
ZA (1) ZA78793B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2589056C2 (ru) * 2008-11-04 2016-07-10 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Модуляторы рецепторов меланокортина, способ их получения и их применение в лекарственных и косметических препаратах для человека

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4792604A (en) * 1987-03-20 1988-12-20 Gaf Corporation Manufacture of haloalkyl lactams
US5334720A (en) * 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19519498A1 (de) * 1995-05-27 1996-05-09 Hermann Trey Integriertes Diebstahl- und Transportsicherungssystem mit Alarmeinrichtung für mobile Gegenstände oder mobile Behältnisse
KR20060110349A (ko) * 2003-12-02 2006-10-24 유씨비 소시에떼아노님 이미다졸 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
WO2015103756A1 (en) * 2014-01-09 2015-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2850529A (en) * 1955-03-28 1958-09-02 Pfizer & Co C Bis quaternary ammonia alkyl ureas
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент US № 2850529, кл. 260-553, опублик. 1958. 2. Strehl W., Brosswitz А. Therapie woche, 22, № 36, с.29752979. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2589056C2 (ru) * 2008-11-04 2016-07-10 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Модуляторы рецепторов меланокортина, способ их получения и их применение в лекарственных и косметических препаратах для человека

Also Published As

Publication number Publication date
FR2380262B1 (ru) 1982-04-23
DD134097A5 (de) 1979-02-07
US4216221A (en) 1980-08-05
SE7801403L (sv) 1978-08-11
GB1582351A (en) 1981-01-07
CH632999A5 (fr) 1982-11-15
OA05883A (fr) 1981-05-31
IN148262B (ru) 1980-12-27
GR66187B (ru) 1981-01-21
LU79047A1 (fr) 1978-09-28
DE2805769C2 (ru) 1989-10-26
PT67637A (pt) 1978-03-01
FR2380262A1 (fr) 1978-09-08
DK57778A (da) 1978-08-11
NL7801572A (nl) 1978-08-14
BG29646A2 (bg) 1981-01-15
AT359080B (de) 1980-10-27
FI66601B (fi) 1984-07-31
ES466815A1 (es) 1978-10-01
YU29778A (en) 1983-01-21
AU516765B2 (en) 1981-06-18
SE426593B (sv) 1983-01-31
NZ186425A (en) 1980-04-28
FI66601C (fi) 1984-11-12
BE863792A (fr) 1978-08-09
IT1102355B (it) 1985-10-07
IL54011A (en) 1981-05-20
CA1078858A (en) 1980-06-03
PL112570B1 (en) 1980-10-31
AU3315578A (en) 1979-08-16
JPS53101366A (en) 1978-09-04
BG29571A3 (bg) 1980-12-12
NO780431L (no) 1978-08-11
PL204532A1 (pl) 1978-12-04
FI780384A7 (fi) 1978-08-11
PH14362A (en) 1981-06-03
SU936810A3 (ru) 1982-06-15
IL54011A0 (en) 1978-04-30
JPH0140027B2 (ru) 1989-08-24
CS207603B2 (en) 1981-08-31
ATA92578A (de) 1980-03-15
PT67637B (pt) 1979-09-20
IT7848004A0 (it) 1978-02-10
ZA78793B (en) 1979-01-31
DE2805769A1 (de) 1978-08-17
HU176033B (en) 1980-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT98908A (pt) Processo de preparacao de compostos de pirimidina, piridina,piridazina, pirazina e triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
SU1097622A1 (ru) 1,3-Двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах
HU191301B (en) Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives
EP0760368A1 (en) Novel pyrimidine derivative
GB2213146A (en) Pyrimidine derivatives
FR2656609A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FI942882A7 (fi) Substituoituja imidatsolijohdannaisia ja niiden valmistus ja käyttö
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
NZ199967A (en) Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions
HU193333B (en) Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof
FI82446C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoderivat.
SK164397A3 (en) Method for preparing n-monosubstituted and n,n'-disubstituted unsymmetrical cyclic ureas
DE69431824T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Schwefelhaltigen Imidazolderivaten und erhaltene Zwischenprodukte
DE60318716T2 (de) Thieno-pyrrole verbindungen als antagonisten der gonadotropin-freisetzenden hormonrezeptoren
DE2747369C2 (ru)
JPH0556352B2 (ru)
DE69427179T2 (de) Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Imidazolderivaten und erhaltene Zwischenprodukte
US5102896A (en) 1-acyl-2-pyrrolidinones as enhancers of learning and memory
JPH0450315B2 (ru)
US3790572A (en) 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives
US4389406A (en) Meta-pyrazolylaminotetramisole analogs and their use in pharmaceutical compositions
DK152501B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolooe1,2-aaapyrimidiner eller salte deraf
JP3253245B2 (ja) グアニジン誘導体の製造法、新規中間体およびその製造法
CA1043339A (en) 4-oxo-2-imidazolidinylidene ureas
EP0010312A2 (en) Process for the preparation of 6-hydroxymethyl-2-(beta-aminoethylthio)-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid and intermediates useful in this process