SU1060112A3

SU1060112A3 - Способ получени производных 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты или их солей

Info

Publication number: SU1060112A3
Application number: SU802986385A
Authority: SU
Inventors: Мацумото Юн-Ити; Такасе Есиюки; Нисимура Есиро
Original assignee: Дайниппон Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date: 1979-09-28
Filing date: 1980-09-26
Publication date: 1983-12-07
Also published as: AU6257080A; DD155990A5; ES495376A0; EP0027752A1; YU42983B; ZA806007B; FI803042A; FI70216B; HU183218B; YU236480A; DK155048C; DE3065949D1; CA1147731A; PL226951A1; JPS6113717B2; FI70216C; JPS5649382A; US4341784A; ES8107217A1; DK155048B

Abstract

Способ получени производных 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты общей ССОД EWH Т аН. где R-водород , метил, этил или про . пил, или их солей. отличающийс тем, что соединение общей О COOBi -ХО с, л где Y галоген ,низша алкокси-, алкилтиогруппа ,алкилсульфииил, анкилсульфонил, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа , R. водород или низший ШКИЛ, подвергают взаимодействию с 3-аминопирралидином общей формулы R ,)тл «2 /Н где R имеет указанные значенйГй; водород или защитна группа дл аминогруппы, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли, или, когда низший ал кил и/или Rj защита на группа дл с1миногруппы, обрабатывают кислотой или основанием и/или подвергают восстановительному расщеплению .

Description

Изобретение относитс к получению HOBbix производных нафтиридинового р да , которые могут найти применение в медицине.

В литературе описано получен1 е аминов реакцией алкилировани Л,

Цель изобретени - разработка, на основе известного метода, способа получени новых соединений,обладаюищх ценными фармаколргическиг/ш свойстваМИ . : , ,.„ . .

Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени производных 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты общей формулы

О

где R - водород, метил, этил или

пропил, соединение общей формулы

. , -о;.

I

... . -. гЩ :

где Y - галоген, низша алкокси-,, апкилтиогруппа, гшкилсуль финил, алкилсульфонил, алкилсульфонйлркси- или арилсульфонилоксигруппа; - R;, - водсз1род или низший алкил, подвергают взаимодействию с 3-аминопирролидином общей формулы

-R L/H

где R

им1гет указанные значени ;

R2 ;- водород ИЛИ:защитна группа дл аминогруппы, и целевой продукт выдел ют или, когда R - низший алкил и/или. R,2 защитна группа дл аминогруппы, обрабатывают кислотой или основанием и/или подвергают восстановительиому расщеплению.

Полученные соединени могут быть переведены в соли действием кислот или оснований. В качестве кислот можно использовать различные неорганические и органические кислоты, в частности приемлемыми кислотами вл ютс сол на , уксусна , молочна , нтарна , лактобионова кислоты и метансульфокислота, В качестве оснований можно использовать любые неорганические и органические- основани которые способны образовывать соли с карбоксильными группами, например гидраты окислов, в частности гидраты окисей натри или кали , а также

карбонаты металлов, в частности карбонаты натри и кали .

Предпочтительными сол ми предлагаемых соединений вл ютс гидрохлориды и Метансульфонаты.

5 в зависимости от условий проведени процесса нафтиридиновые соединени могут образовыватьс в форме гидратов.

Примерами защитных групп R2, ко0 торые могут быть удалены обработкой кислотс1ми или основани ми, вл ютс ацильные группы, в частности формил , ацетил, трифторазетил, бензиЛоксикарбонил , трет-бутоксикарбонил,

5 д-метоксибензилоксикарбониЛ, винилоксикарбонил , этоксикарбонил и /J 4 (п-толуолсульфонил )-этоксикарбонил, НИЗШИЕ триалкилсилиловые группы, в частности триметилсилил и трет.бутил0 диметилсилил, галоидэтоксикарбонильные группы, в частности/i , |и,;5-трихлорэтоксикарбонил и р, -иодоэтоксикарбонил , о-нитрофенилсульфенил, трчтил, тетрагидропиранил и дефенил5 фосфинил.

Примерами защитных групп Rj/ которые могут быть легко удгшены восстановительным расщеплением, вл ютс арилсульфонильные группы, в част ,. ности п -толуолсульфонил, метильные

0 группы, замещенные фенильной или бензилоксигруппой , в частности бензил, тритил и ббнзилоксиметил, арилметилкарбонильные группы, в частности бёнзилоксикарбонил или п-метоксибен зилоксикарбонил.

Обработку кислотой или основанием провод т в присутствии или отсутствии во;:(ы, что зависит от -типа защитрой группы дл амина. Так, например,

0 эту об15а6отку обычно провод т в присутствии воды, .когда Rj ацильна группа,, в частности формил, ацетил, трифторацетил, бёнзилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, п-метокси5 бёнзилоксикарбонил, винилоксикарбонил или этоксикарбонил.; низша триалкилсилильна группа, в частности триметилсилил или трет.бутилдиметилсилил , тритил, тетрагидропира0 НИЛ..

В качестве растворител обычно используют воду, но в зависимости от свойств образовавшегос соединени можно также использовать такие

5 растворители, как этанол, диоксан, этиленгликоль - диметиловый эфир, бензол или уксусную кислоту совместно с водой. Обычно температура реакции составл ет приблизительно O-ISO C,

0 предпочтительно примерно 30-100 с.

В том случае, -когда R2-/5-(1-тoдyoлcyльфoнил )-этoкcикapбoнил или 0-нитрофенилсульфенил , /,/},р-трихлорзтоксикарбонил , /5 -иодозтоксикарбо5 НИЛ или дифенилфосфинил, обработку

кислотой или основанием обычно провод т в отсутствии воды. Эту реакцию можно, например, проводить введением соединени , у которого (п тoлyoлcyльфoнил )-этoкcикapбoнил, в контакт с алкоксидом щелочного металла, в частности с метоксидом натри или этоксидом натри , в спирте, в частности в метаноле или этаноле, при 0-80°С. В том случае, когда R2 о-нитрофенилсульфенил , эту обработку провод т путем введени укаэанно1 го соединени в контакт с лед ной ;уксусной кислотой при . В том же случае, когда R2 Р./Ь/Р-трихлорэтоксикарбонил или /i-иодэтоксикарбонил , реакцию также провод т путем обработки указанного соединени цинковой пылью в уксусной кислоте или метаноле при 0-80°С. В том случае , когда R - низший алкил, во врем обработки кислотой или основанием также можно провести конверсию радикала R в водородный атом путем добавлени в реакционную систему воды и ее выдержки при- температуре приблизительно 30-100°С.

Восстановительное отщепление провод т следующим образом, хот услови реакции в различных случа х различны и завис т от типа защитной группы Rj. Так, например, когда R метильна группа, замещенна фенилом или бензилоксигруппой (например, бензил, тритил или бензилоксиметил): или арилметоксикарбонильна группа, в частности бензилоксикарбонил или П-метоксибензилоксикарбонил, восстановительную реакцию провод т обработкой такого соединени потоком водорода в среде инертного растворител в. присутствии катализатора, в частности платины, паллади , никел Рене или т.п.

Процесс каталитического гидрогенолиза провод т при комнатной температуре , однако его можно проводить при повышенной температуре, достигающей 60°С. Подход щими растворител ми дл этой реакции вл ютс эти-ленгликоль , диоксан, диметипформамид этанол и уксусна кислота. .

Предлагаемые соединени обладают исключительно сильным антибактерит . альным действием и низкой токсичностью . Таким образом, эти соединени могут быть использованы в качестве медикаментов дл лечени или предотвращени бактериальных инфекций .теплокровных, включа людей.

Ежедневную дозу соединени или его соли по изобретению при введении в организм человека следует регулировать в зависимости от возраста, веса тела и состо ни конкретного пациента, который должен подвергнутьс лечению, пути введени в организм , частоты введени и т.п.Обычно она составл ет 1,6-120 мг/кг веса тела в день, предпочтительно 385 мг/кг веса тела в день, дл взрослых и детей (наиболее часто ежедневна дозировка дл взрослых 0,1-7 г, предпочтительно 0,2-5 г).

Соединени могут быть использованы в качестве медикаментов, например , в форме фармацевтических препаратов , содержащих эти соединени в смеси с органическими или неорганическими фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими добавками, пригодными дл перорального или локального употреблени .

Фармацевтически приемлемз ми добавками вл ютс вещества, которые не вступают в реакцию с предлагаемыми соединени ми, например вода, желатина , лактоза, крахмал, -целлюлоза (предпочтительно микрокристси1лическа целлюлоза), карбоксиметилцеллюлоза , метилцеллюлоза, сорбит, стеарат магни , тальк, растительные масла, бензиловый спирт, камеди, пропиленгликоли , метилпарааминобензойна кислота и другие известные добавки дл медикаментов. Фармацевтические препараты могут быть приго-товлены- а форме порошка, гранул, таблеток, мазей, суппозиторий, кремов, капсул и т.п. Они могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, . в частности консерванты, стабилизирующие или смачивающие агенты. Более того, такие препараты могут включать в себ другие терапевтически ценные вещества в зависимости от целей применени медикамента.

Фармацевтические препараты, например таблетки и капсулы, могут содержать приблизительно 50-700 мг, обычно 100-500 мг предлагаемого соединени на каждую таблетку или капсулу. Эти количества не вл ютс об зательными , их можно измен ть в зависимости от того, необходимо ли вводить требуемое количество сразу или в виде отдельных порций.

Пример 1. Смесь, содержащую 2,7 г 7-хлор-1-этил-6-фтор-1,4-дигидpo-4-OKCo-l ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, 1,01 г триэтиламина, 2,56 г 3-этиламинопирролидина и 100 мл ацетонитрила , подвергают кип чению с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее эту смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, нейтрализуют уксусной кислотой и охлаждаю. Остаток собирают , промывают последовательно водой и этанолом и высушивают с получением 3,2 г 7-(З-ацетиламино-1-пирролидинил )-1-зтил-6-фтор-1,4-дигидро-4-ОКСО-1 ,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 283-284°С (после предварительной перекристгшлизации из смеси димет илформамида с этанолом ). а) Смесь 1,81 г 7-(3-ацетиламино-1-ПИррСШИДИНИЛ )-1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-ЛИ1:идро-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 20 мл 20%-ной сол ной кислоты подвергают кип чению с обратным холодильником при перемешивании в течение 3ч. Эту смесь концентрируют выпариванием досуха при пониженном давлении, а затем к остатку добавл ют этанол. После охлаждени этой смеси образовавшийс твер дый материал собирают и перекристаллиэуют из смеси этанола с водой, в результате чего получают 1,64 г 7- (3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтири дин-3-карбоновой кислоты в форме ее гидрохлорида (соединение I) с т.пл. 285 290°С (с разложением). в) Раствор 0,88 г 7-(3-ацетилами но-1-пиррилидинил)-1-этил-б-фтор-1 ,4-дигиДро-4-оксо-1,8-нафтирид ин-3-карбоновой кислоты в 15 мл 10%-но го раствора гидрата окиси натри под вергают кип чению с обратным холодильником йри перемешивании в течение 5 ч. Далее раствор нейтрализуют добавлением в него 20%-ной сол ной кислоты, в результате чего получаю,т осадок, который собирают, промывают последовательно водой и этанолом, раствор ют в 10%-ной уксусной кислоте и добавлением 10%-ной аммиачной воды довод т величину рН до 7,6-8,0. В результате получают 0,70 г 7-(3-амино-1-пирролидинил )-1-этил-6-фтор -1,7-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 259262°С (с разложением). II р им е р 2. Вместо 3-ацетиламинопирролидина в данном случае провод т реакцию 3-бензилоксикарбониламинопирролидина с 7-хлор-1-этил-6-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти ридин-З-карбоновой кислотой аналогич но примеру 1, в результате чего полу чают 7-(З-бензилоксикарбониламино-1-пирролидинйл )-1-эт.ш1-6-фтор-1,5-дигидро-4-OKCo-l , 8-нафтиридин-3-} арбоновую кислоту, котсэрую используют при осуществлении следующей стадии. а) Раствор О,908 г полученного та ким образом соединени в 10 мл 10%ного раствора гидрата окиси натри выдерживают при 70-80°С в течение 1,5 ч с перемешиванием. Затем реакционную смесь нейтрализуют добавлением в нее 10%-ной сол ной кислоты и выпавший осадок собирают, промывают последовательно водой и этанолом,пос ле чего высушивают. В результате получают 0,60 г 7-СЗ-амино-1-пирролиди , нил)-1-этил-6.-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКсо-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты с т.пл. 259-262°С (с разложением ) .. б) Суспензию 1,36.г 7-(3-бензилоксикар (5онил-амино-1-гпирролидинил) -1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1 ,4-дигидро-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты в 50 мл уксусной кислоты подвергают энергичному встр хиванию совместно со 136 мг паллади на древесном угле в атмосфере водорода. После пре кращени абсорбции водорода смесь фильтруют с удалением паллади на древесном угле и фильтрат концентрируют выпариванием досуха при пониженном давлении. разбавл ют водой и рН раствора довод т до 8 добавлением 10%-ного раствора аммиака, в результате чего получают оссщок, который собирают и высушивают с получением 0,79.7 г 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 259-262с (с разложением). .Пример 3. Смесь, содержащую 2,7 г 7-хлор-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 1,01 г триэтиламина , 1,72 г 3-аминопирролидина и 100 мл ацетонитрила, подвергают кип чению с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждени смеси , выпавший осадок собирают и суспендируют в 20 мл воды. Величину рН этой суспензии довод т до 7,5-8,0 добавлением в нее уксусной кислоты. Осадок собирают, промывают водой и высушивают с получением 2,85 г 7-(3-амино-1-пирролидинил )-1-этил-6-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. которой 259-262°С (с разложением). П р и м е р 4. Смесь, содержащую 5,41 г 7-хлор-1-этил-6-фтор-1.,4-дигидро-4-oKco-l ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, 4/26 г 3-(Ы-ацетилметиламино )-пирролидина, 6,06 г триэтиламина и 100 мл этанола, подвергают кип чению с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Эту реакционную смесь концентрируют выпариванием досуха при пониженном давлении, К осадку приливают 70 мл ВОД1Л и 15 мл уксусной кислоты. После охлаждени смеси остаток собирают , промывают водой и перекристаллизуют из диметилформамида. В результате получают 7,4 г 7-t.З-(N-aцeтилмeтилaминo )-l-пиppoлидинил -l-этил-6-фтop-l ,4-дицидpo-4-oкco-i,8-нaфтиридин-3-карбоновой кислоты с.т.пл. 287-289°С.. 3,0 г N-ацетйлметиламинового соединени , полученного таким образом, раствор ют в 30 мл 10%-ного раствора гидрата окиси натри . Этот раствор подвергают кип чению с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем рИ довод т до 7-8 добавлением в раствор уксусной кислоты. Осадок собирают, промывают водой и раствор ют в 1 н. растворе гидрата окиси натри . Затем величину раствора вновь довод т до 7-8 добавлением в. него уксусной кислоты с получением осадка, который собирают, промывают водой и высушивают . Таким образом, получают 1,92 г 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-7-(3-метил . амино-1-пирролидинил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоаовой кислоты с т.пл. 242-242,5°С. 1,0 г метиламино.вого соединени , полученного таким образом, раствор ют в 5 мл 1н.раствора сол ной кислоты . К этому гор чему раствору добавл ют 45 мл этанола и смесь охлаждают . Выпавший осадок собирают и высушивают , в результате чего получают 0,97 г 1-этил-6-фтор-1,4-дигидpo-7- (3-мeтилaминo-l-пиppoлидинил)-4-oкco-l ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислотиа в форме ее гидрохлорида (соединение 2) с т.пл. примерно 270 С (с разложением). I В данном случае провод т реакцию 3-(N-ацетил-н-пропиламино)-пйрролидина с 7-хлор-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-OKCo-l ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислотой аналогично тому,как это изложено выше, в результате .чего получают 7- З-(N-ацетил-н-пропиламино )-1-пирра;гадинил -1-этил-б-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,Р нафтиридин-3-карбоновую кислоту. Последний гидролиз этого соединени сол ной кислотой дает 1 эгш1-6-фтор-1,4-дигидро-4-рксо-7- 3- (М-пропиламино-1)-пирролидинил - ,8-нафтиридин-З-кар .боковую кислсЛу в форме ее гидрохлорида с т.пл. приблизительно 270°С (с разложением). Пример 5. Смесь, содержаидую 2,99 г этил-7-хлор-1-этил-6-фтор-1f4 -дигидро-4-OKCo-l,8-нафтиридин-З-кар боксилата, 2,13 г 3-(N-ацетилметиламино )-пирролидина, 1/52 г триэтиламина и 30 мл хлороформа, подвергают кип чению с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Пос ле охлаждени в нее добавл ют 20 мл 5%-ной сол ной кислоты. Хлороформовы слой отдел ют, выпаривают растворитель . В остаток добавл ют 20 мл ацетонитрида и смесь охлаждают. Образовавшийс осадок собирают и перекристаллизуют из ацетонитрила, в результате чего получают 3,51 г этил-7- З- (М-ацетилметилс1Мино)-1-пирролидинил -1-ЭТШ1-6-ФТОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1 ,Э-нафтиридин-3-карбоксилата с т.пл. 212-213°С. Раствор 2,02 г полученного таким образом соединени в 20 мл 10%-ного раствора гидрата окиси натри подвер гают кип чению с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Дсшее смесь подвергают обработке аналогично изложенному в примере 4,в результате чего получают 1,22 г 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метиламино-1-пирралидинил )-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты с т.пл. 242-242,. Примере. Смесь, содержащую г этил-1-зтил-7-этил-су льфонил-6-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата , 2,13 г 3(N-ацетилметиламино )-пирролидина и 70 мл ацетоиитрила, подвергают кип чению с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждени смеси образовавшийс осадок собирают и.пеpeкpиcтaJlJiизyют из ацетонитрила, в результате чего получают 1,58 ,г этил-7- з-(Ы-ацетилметилёи ино)-1-пирролидинил -1-этил-6-фтор-1 ,4-дигидро-4-OKco-l ,8-нафтиридин-З-карбоксилата с т.пл. 212-213°С. Полученное таким образом соединение гидролизуют путем его обработки сол ной кислотой аналогично изложенному в примере 1а. В результате получают гидрохлорид 1-этил-6-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-7-(3-метиламино-1-пирролидинил )-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоновои кислоты (соединение 2) с т.пл. приблизительно 270°С (с разложением ) , Пример 7. Смесь, содержащую этиловый эфир 1-ЭТИЛ-7-ЭТИЛТИО-6-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (3,24 г), 3-этоксикарбониламинопирролидин (4,74 г) и ацетонитрил (100 мл), при перемешивании кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. К остатку прибавл ют этанол (30 мл) и смесь охлаждают. Осадок собирают. Суспензию полученного таким образом соединени в 10%-ной гидроокиси натри (40 мл) при перемешивании кип т т с обратным холодильником в течение 5ч. Раствор охлаждают и рН довод т до 7-8 с помощью 10%-ной уксусной кислоты . Осадок собирают, промывают водой и сушат. Получают 1,86 г 7-(3-амино -1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 259-262°С (с разложением). Пример 8. Смесь, содержащую этиловый эфир 7-этиЛсульфонил-1-этил-б-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоновои кислоты (3,40 г), 3-трифторацетиламинопирролидйн (5,46 г) и ацетонитрил (150 мл, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь

Claims

Способ получения производных

1.8- нафтиридин-З-карбоновой кислоты

общей формулы 0 ^ΒΪΗΊ-λ^ΓΥΊ

где R-водород, метил, этил или про.пил, или их солей, что отличающийся тем, где Y - галоген,низшая алкокси-, алкилтиогруппа,алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа,

- водород или низший алкил, подвергают взаимодействию с 3-аминопирролидином общей формулы где R имеет указанные значений;

Rg - водород или защитная группа для аминогруппы, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или, когда R _п - низший алкил и/или R₂- защитная группа для аминогруппы, обрабатывают кислотой или основанием и/или подвергают восстановительному расщеплению.