SK62293A3

SK62293A3 - Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives

Info

Publication number: SK62293A3
Application number: SK622-93A
Authority: SK
Inventors: Klaus-Helmut Mohrs; Siegfried Raddatz; Michael Matzke; Burkhard Fugmann; Romanis Fruchtmann; Armin Hatzelmann; Muller-Peddinghaus
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-06-17
Filing date: 1993-06-16
Publication date: 1994-02-02
Also published as: DE4219765A1; NO932031L; HU9301754D0; IL106011A0; ZA934264B; AU3981793A; CA2098366A1; EP0574774A1; CZ109593A3; KR940000436A; FI932743A; JPH0665214A; FI932743A0; CN1084166A; NO932031D0

Description

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú bud* ako obraz a zrkadlový obraz (. enant i oméry, alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka tak andipódov. ako aj racemických foriem, a aj diastereomérnych zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako d iastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti <viď- E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds. McGraw Hill. 1962).

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

A. B, D, E a Ľ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, tri f 1uórmetoxyskupinu alebo karboxylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo a1koxykarbonylovu skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu. ktorá je poprípade substituovaná atómom fluóru, brómu alebo chlóru, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou a1kýlovou alebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami.

G znamená atóm síry alebo skupinu vzorca - N=CH~,

R¹ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu alebo cyklooktylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 .uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou alebo naftylovou skupinou,

R² znamená vodíkový atóm alebo skupinu -OR⁴, pričom

R⁴ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,

R³ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -NHSO2-R⁵,

Pr i čom

R⁵ znamená prianiu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovoú skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo fenylovú skupinu ktorá je poprípade substituovaná ich soli.

atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo rozvetvenou alkylovoú skupinou so až atómami, priamou alebo uhlíkovými

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I ktorom

A.

B.

D, E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu

R¹ so vždy znamená znamena až 6 atóm uhlíkovými atómami.

síry alebo skupinu vzorca cyklopentylovú

N=CHskupinu, cyklohexylovú skupinu.

cykloheptylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípáde substituovaná fenylovou skupinou

R² znamená vodíkový atóm alebo skupinu -OR“⁴, pričom

R'⁴ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylov ú skupinu až uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu,

R³ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskuP i nu s až 4 uhlíkovými atómami a lebo skupinu vzorca -NHSO2-R⁵.

pričom

R⁵ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru, chlóru, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná atómom fluóru, chlóru, alebo metylovou skupinou, a ich soli.

Veľmi výhodné sú zlúčeniny, v ktorých je zvyšok -CR¹R²-C0R³ v polohe 3- alebo 4- heterocyklylmetoxy-zvyšku.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom. že sa (A) zlúčenina všeobecného vzorca la

A

(la), v ktorom majú

A, B, D, E, G, L, R^{1 a} R³ vyššie uvedený význam.

vyrobí tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II

ch₂-m (II), v ktorom majú A, B, D, E a G vyššie uvedený význam a

M znamená atóm halogénu, výhodne brómu.

buď priamo éterifikuje pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca III

(III), v ktorom

R⁶ znamená typickú ochrannú skupinu hydroxyskupiny, ako je napríklad benzylová alebo terc.-butylová skupina, výhodne benzylová skupina, a

R”⁷ znamená alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy, po odštiepení ochrannej skupiny, alebo sa v prvom kroku najprv éterifikuje pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca Hla

(Hla), v ktorom majú R⁶ a R⁷ vyššie uvedený význam.

v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy, po odštiepení ochrannej skupiny a potom sa v druhom kroku alkylu je pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca IV

R¹ - T (IV).

v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a

T znamená atóm halogénu, výhodne chlóru alebo brómu, v inertných rozpúšťadlách. poprípade za prítomnosti bázy, a pre prípad kyselín (R³ = OH) sa ester pomocou obvyklých metód zmydeln í, a pre prípad sulfónamidov (R³ = NHSO2R⁵). keď sa vychádza zo zodpovedajúcich kyselín, nasleduje po ich prípadnej predchádzajúcej aktivácii, amidácia reakciou so zodpovedajúcim sulfonamidom všeobecného vzorca VIII

Hz N - SO2R⁵ (VIII).

v ktorom má R⁵ vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy a/alebo pomocného činidla, a pre prípad rôznych taktiež vychádzajúca esterov sa vykonáva poprípade esterifikácia, z aktivovaných karboxylových kyselín.

a pre prípad čistých enantiomérov sa delia zodpovedajúce kyseliny.

D, Ľ a L sa poprípade pomocou obvyklých metód zavádzajú, poprípade menia.

alebo sa

CB) zlúčenina všeobecného vzorca 11b

A

(Ilb), v ktorom majú A, B, D, E. G, L, R¹,

R³ a R⁴ majú vyššie uvedený význam.

vyrobí tak.

že sa zlúčenina všeobecného vzorca II najprv reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca V

(V), v ktorom majú L, R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam, prevedie éterifikáciou zlúčen i nu na

vi (VI), ιό v ktorom majú A, B, D, E, G, L a R⁷ vyššie uvedený význam, a v druhom kroku sa reakciou s Grignardovou zlúčeninou všeobecného vzorca VII

R¹ - V (VII), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a

V znamená typický Grignardov zvyšok V - Z, pričom

V znamená horčík alebo zinok a

Z znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo znamená lítium, sodík, horčík, hliník alebo zinok, redukuje v inertnom rozpúšťadle, poprípade za prítomnosti bázy, za odštiepenia skupiny V, a pre prípad, že R⁴ neznamená vodík, sa bežným spôsobom éteri!ikuje.

a pre prípad kyseliny (R³ = OH) sa ester pomocou obvyklých metód zmydelní, a pre prípad sulfónamidu (R³ =· NH-SO2R⁵), keď sa vychádza zo zodpovedajúcej kyseliny, tak po jej prípadnej predchádzajúcej aktivácii nasleduje amidácia reakciou so zodpovedajúcim sulfonamidom všeobecného vzorca VIII

H₂N - SO2-R⁵ (VIII), v ktorom má R⁵ vyššie uvedený význam.

v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy a/alebo pomocného činidla, a pre prípad rôznych esterov sa vykonáva poprípade estérif ikácia, taktiež vychádzajúca z aktivovaných karboxylových kyselín, a pre prípad čistých enantiomérov sa delia zodpovedajúce kyseliny, a substituenty A. B, D, E a L sa poprípade pomocou obvyklých metód zavádzajú, poprípade menia Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné príkladne znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

[A]

co₂ch₃

οο₂οη,

COjH

HO

Odštiepenie ochranných skupín zo zodpovedajúcich éterov sa vykonáva pomocou obvyklých metód, napríklad pomocou hydrogenolytického Štiepenia benzyléteru vo vyššie uvedenom inertnom rozpúšťadle za prítomnosti katalyzátora pomocou plynného vodíka Cviď okrem toho Th. Greene^: Protective Groups in Clrganic Synthesis, J. Viley/Sons, 1981, New York).

Ako rozpúšťadlá pre éterifikáciu je možné uviesť inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria predovšetkým étery, ako je napríklad dioxán, tetrahydrofurán alebo dietyléter, halogenované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie a ďalej nitrometán, dimetylformamid, acetonitril, acetón alebo triamid kyseliny hexamety1fosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Ako bázy pre éterifikáciu je možné použiť anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydvoxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý alebo organické amíny ítrialky1/Ci-Cď/-amíny), ako je napríklad trietylamín, alebo heterocykly, ako je napríklad pyridín, metylpiperidín, piperidín alebo morfolín.

Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný.

Eterifikácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 10 °C až 100 °C.

Ľterifikácia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však tiež možné pracoval' za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Všeobecne sa používa 0,5 až 5 molov, výhodne 1 až 2 moly halogenidu, vztiahnuté na jeden mol reakčného partnera. Báza sa všeobecne používa v množstve 0,5 až 5 molov, výhodne 1 až 3 moly, vztiahnuté na halogenid.

Zmydelňovanie esterov karboxylových kyselín sa vykonáva pomocou obvyklých metód tak, že sa ester spracuje v inertnom rozpúšťadle bežnou bázou.

Ako bázy pre zmydelnenie sú vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, alebo uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

Ako rozpúšťadlo je pre zmydelnenie vhodná voda, alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre zmydelnenie. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propy1alkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo tiež dimety1formámid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako napríklad metylalkohol. etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Takisto je možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Zmydelňovanie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 20 °C až 80 °C.

Všeobecne sa zmydelňovanie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza alebo kyselina používa všeobecne v množstve 1 až 5 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol esterov. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.

Ako rozpúšťadlá pre redukciu sú vhodné obvyklé organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad diétyléter, dioxán. tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie. alebo tiež dimetylformamid. Takisto je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodné je tu možno uviesť tetrahydrofurán a dietyléter.

Redukcia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -80 °C až 30 °C, výhodne -40 °C až 25 °C.

Redukcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

ft

Odštiepovanie skupiny V sa vykonáva pomocou metód obvyklých pre Grignardove reakcie pomocou vodného roztoku chloridu amónneho Cviď. J. March, Advanced Organic Cheinistry, Second Edition. 836).

Všeobecne sa používa 1 až 3 mol, výhodne 1,1 mol Grignardovej zlúčeniny, poprípade organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI, vztiahnuté na jeden mol glykoxylesteru všeobecného vzorca V.

Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné obvyklé organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne halogénové uhľovodíky, ako je napríklad d ichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, alebo tiež nitrometán, dimetylformamid, acetonitril alebo triamid kyseliny hexamety1 fosforečné. Takisto je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je d i ch 1órmetán.

Ako bázy pre sulfamidáciu sú vhodné obvyklé bázické zlúčeniny. K týmto patria obzvlášť hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, hydridy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný, uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát sodný, etanolát sodný, metanolát draselný, etanolát draselný alebo terc.-buty1át draselný, alebo organické amíny. ako je napríklad benzy1triamóniumhydroxid, tetrabutylamóniumhydroxid, pyridín, trietylamín alebo N-metylpiperidín.

Sulfamidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C. výhodne 25 °C až 40 °C.

Sulfamidácia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Pri vykonávaní sulfamidácie sa bázy používajú všeobecne v množstve 1 mol až 3 mol, výhodne 1 mol až 1,5 mol. vztiahnuté na jeden mol zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.

Ako dehydratačné činidlá sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diizopropy1karbodi im id, dicyklohexyIkarbodiimid alebo N-(3-d imety 1am i nopropy1)-N’-etylkarbod i imid-hydrochlorid, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karboriy ldi imidazol . 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad 2-ety1-5-feny1-1,2oxazólium-3-sulfonát, ďalej anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobú ty 1 chorformát, benzotr iazolyloxy-tr i s-Cd imety 1am i no)fosfónium-hexafluórfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, poprípade za prítomnosti bázy. ako je napríklad trietylamín, N-etylmorfolín,

- 1 ° Im

N-mety1 pi peridi η , d icy k 1 ohexy 1 karbod i i m i d alebo

N-hydroxy-sukcinimid (viď. J. C. Sheehan. S. L. Ledis, J. Am. Cliem. Soc. 95, <375 /1973/; F. Ľ. Freeman a kol - , J. Biol. Chem.

225. 507 /1.982/ a N. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot.

Res. 13. 403 /1979/. 17. 187 /1981/).

Zlúčeniny všeobecného vzore sa môžu napríklad vyrobiť Lak funkcia halogénu ie v jednom výhodne v tetrachlórmetáne katalyzátora, výhodne AIBN, výhodne N-brómsukcinim idu, pri °C, výhodne 60 °C až 80 °C a za

II sú z väčšej časti známe alebo že sa zodpovedajúca metylénová z vyššie uvedených rozpúšťadiel, poprípade za prítomnosti pomocou halogenačných činidiel, teplote v rozmedzí 20 °C až 100 normálneho tlaku.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, Hla a V sú z väčšej časti známe, alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť (viď. Chem. Commun, 1972 /11/. 668).

Takisto sú známe zlúčeniny všeobecného vzorca IV (viď. Beilstein 5.19 / 5.24 / 5.29) alebo sa môžu pomocou bežných metód zo zodpovedajúcich alkoholov alebo cykloalkánov vyrobiť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú nové a môžu sa vyrobiť pomocou vyššie uvádzaného spôsobu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú osebe známe alebo sa môžu pomocou obvyklých metód vyrobiť (viď. K. Niitzel Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vydanie. diel 13/2a, 53 a ďalej /Thieme Verlag, Stuttgart/ 1973; M. S- Kharash, 0. Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Compounds. Prentice Halí, Nev York, 1974; Uhlman XII, 370; Houben-Veyl XIII/2a, 289 - 302; R. I. Trust, R. E. Ireland, Org. Synth. 53, 116, /1973/; 0. Grummitt. E. I. Becker, Org. Syrith. Coll. Vol IV, 771 /1963/; H. Adkins. V. Zartman. Org. Synth. Coll. Vol. II, 606 /1943/).

SullonámIdy všeobecného vzorca VIII sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.

Čisté enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa pomocou obvyklých metód rozdelia zodpovedajúce enantioinérne čisté kyseliny a potom sa nechajú ďalej reagovať ako je uvedené vyššie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú prekvapivo vysokú aktivitu ako inhibítory leukotrienu, obzvlášť po orálnej aplikácii.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť ako účinné látky v liečivách. Tieto látky môžu pôsobiť ako inhibítor enzymatických reakcií v rámci látkovej výmeny kyseliny arachidonove j, obzvlášť 5-1ipoxygenázy.

Sú teda výhodné pre ošetrenie a zamedzenie ochorení dýchacích ciest, ako je napríklad alergická astma, bronchitída, empfyzém, šokové pľúca, pulmorálna hypertónia, zápalová reuma a edémy, dna.

trombózy a tromboembólie, ischémia (poruchy periférneho, kardiálneho a cerebráIného prekrvenia), srdcové a mozgové infarkty, poruchy srdcového rytmu.

angína pectoris, artérioskleróza, pri transplantáciách tkaniva.

dermatózy, ako je napríklad psoriáza, zápalové dermatózy, napríklad ekzémy, dermatofytové infekcie kože baktériami, metastázy a taktiež pre cytoprotekci u v gastrointestináInom trakte.

Substi tuované deriváty kyseliny (benzot i azo1y1a chinoxalίη-2-y1-metoxy)feny1-octovéj sa môžu použiť tak v humánnej ako aj vo veterinárnej medicíne.

Hodnoty farmakologického účinku látok vynálezu sa stanovujú nasledujúcou metódou:

Ako miera pre inhibíciu 5- 1 ipoxygenázy podľa predloženého (LOI) sa stanovuje uvoľňovanie leukotrienu B-4 z polymorfne zrnitých ľudských leukocytov (PMN) po prídavku substancie a Ca⁴'' -lonophoru A 23187 pomocou reverznej fázove j IIPLC podľa P. Borgeata a kol- . Proc.

Nat. Acad- Sc i - 76, 2148 - 2152 (1979). Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka

Príklad

LOI IC50 (mol/1)

9	5.4	x	10^-6
10	2,8	x	10-7
11	3.1	x	10-⁷
15	1.8	x	10⁷
17	1.2	x	io-⁷
18	2,8	x	10~⁷
19	1,3	x	10-⁷
20	4.4	x	10~⁷
23	3,0	x	10-⁷
24	2,4	x	10⁷

Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky, ktoré popri inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo z jednej alebo niekoľkých účinných zlúčenín všeobecného vzorca I pozostávajú. Ďalej je predmetom predloženého vynálezu tiež spôsob výroby týchto prípravkov.

Terapeuticky účinné zlúčeniny všeobecného vzorca I majú byť v týchto prípravkoch prítomné v koncentrácii asi 0,1 až 99.5 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 95 % hmotnostných celkovej zmesi.

Popri účinných látkach všeobecného vzorca I môžu, tieto farmaceutické prípravky obsahovať tiež iné farmaceutické účinné látky.

Vyššie uvedené farmaceutické prípravky sa môžu vyrobiť bežnými spôsobmi podľa známych metód, napríklad s nosičom alebo nosičmi alebo pomocnou látkou alebo pomocnými látkami

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri aplikácii pre docielenie účinných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky obecného vzorca I v množstve asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodne asi 1 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, poprípade vo forme niekoľkých jednotlivých dávok.

Aj napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvedených množstiev upustiť. a to v závislosti na telesnej hmotnosti, poprípade na type aplikácie, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, poprípade na druhu a type prípravku a na okamžiku, poprípade intervale, pri ktorom aplikácia prebieha.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Východiskové zlúčeniny

Príklad I

Metylester kyseliny 4-benzyloxyfenyloctovej

397 g <2,39 mol) metylesteru kyseliny 4-hydroxy-feny1octovej a 330 g <2,39 mol) uhličitanu draselného sa mieša v 2 litroch dimetylformamidu po dobu jednej hodiny pri teplote 25 °C. Potom sa pridá 302 g <2,39 mol) benzylchloridu a zahrieva sa po dobu hodín na teplotu 50 °C. Po zahustení vo vákuu sa získaný zvyšok rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Produkt sa kryštalizuje z metylalkoholu.

Výťažok : 511 g C83 % teórie)

Teplota tuhnutia: 60 °C.

Analogicky ako je popísané v príklade I sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke I.

Tabuľka I

Príklad	L	1.1.	<°C)	výťažok (¾)
II	-C1	72 -	74	98
II	-Br	40		91

Príklad IV

Mety lester kyse1 i ny 2-C4-benzyloxyfeny1)-2-cyklopenty1-octovej

CO₂CH₃

256.3 g (1 mol) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v jednom litri dimetylformámidu a pod atmosférou ochranného plynu sa pri teplote 0 °C prikvapká suspenzia 24 g <1 mol) hydridu sodného v 100 ml dimety1 formámidu. Po ukončení vývinu vodíka sa reakčná zmes ešte mieša po dobu 2 hodín pri teplote 0 °C. Potom sa pri tejto teplote prikvapká 149 g (1 mol) cyklopenty1brómidu, rozpustených v 400 mi dimetylformamidu. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 15 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom na rotačnej odparke odstráni a získaný zvyšok sa zmieša s horúcou vodou (80 °C). Po miešaní sa zmes pomaly ochladí.

Kryštalický produkt sa odsaje, dobre sa premyje vodou, vysuší sa a prekryštalizuje sa z metylalkoholu.

Výťažok -· 276 g (85 % teórie)

Teplota tuhnutia: 77 - 78 °C (metanol)

Analogicky ako je popísané v ny. uvedené v tabuľke II.

príklade IV sa vyrobia zlúčeniTabuľka II

Príklad	L	R¹	R2	t. t. /t.v. (°C)	výťažok (¾)
V	H	-(CH₂ )3-CH₃	H	145-150 0,2 mm	87
VI	H		H	59	76
VII	C1		H	165-170 0,2 mm	74

Príklad VIII

Metylester kyseliny 2-cyklopenty1-2-(4-hydroxyfeny1)octovej

HO

CO₂CH₃ g (0,2 mol) zlúčeniny z príkladu IV sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu, 200 ml etylalkoholu a 100 ml trietylamínu a po prídavku 1,5 g paládiového katalyzátora (10¾ na uhlí) sa hydrogenuje po dobu 2 hodín pri tlaku vodíka 0,3 MPa. Katalyzátor sa potom odfiltruje, filtrát sa zahustí a chromatografuje sa na silikagéle za použitia metylénch1oridu).

Výťažok - 43.7 g (93 % teórie) Teplota varu - 150 - 153 °C / 0,2 mm.

Analogicky ako je popísané v príklade VIII sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke III.

Tabuľka III

L

HO

CO₂CH₃

Príklad	L	R¹	R²	t.t./t,v. (°C)	výtažok (¾)
IX	H	-(CH2 )3-CH3	H	134-138 0,2 mm	81
X	H		H	80	79
XI	C1		H	155-160 0,2 mm	74

Príklad XII

Metylester kyseliny 2-[3-(benzotiazol-2-y1-metoxy)feny11 -octovej

14,9 g (0,1 mol) 2-mety1benztiazolu sa v 250 ml tetrachlórmetánu brómu je pomocou 19.6 g (0,11 mol) NBS a 0,5 g ΛΙΒΝ. Po prebehnutí reakcie sa vyzrážaný sukcinimid odfiltruje, filtrát sa zahustí, vyberie sa do 100 ml dimety1 formámidu a k tomuto roztoku sa pridá roztok 16,6 g (0,1 mol) etylesteru kyseliny

3-hydroxyfeny loctrjve j a 13.8 g (0,1 mol) uhličitanu draselného v 250 ml dlmety1formamidu. Reakčná zmes sa zahrieva po dobu 10 hodín na teplotu 50 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéle 60 za použitia d i ch 1 órinetánu .

Výťažok 11,7 g (37.3 % teórie)

Teplota tuhnutia 58 - 61 °C (diizopropyléter).

Príklad XIII

Metylester kýseliny 2-[3-bromo-4-(chinoxalíη-2-y1-metoxy)-feny1 J octovej

CO₂CH₃

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade XII.

Výťažok - 4,7 g (94,2 % teórie)

Teplota tuhnutia : 120 - 122 °C (etylacetát).

Príklad XIV

Metylester kyseliny 4-(chinoxalίη-2-y 1-iiietoxy )feny lglyoxy love j

CO₂CH₃

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade I.

Výťažok	: 8,0 g (37,7 % teórie)
Teplota	tuhnutia 125 °C (metylalkohol).
P r í k	1 a d XV

Metylester kyseliny 5-(benzotiazol-2-y1-metoxy)fenylglyoxylovej

CO₂CH₃

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade XIV.

Výťažok · 10,3 g (31,4 % teórie) Teplota tuhnutia · 114 °C (metylalkohol).

Výrobné príklady

Príklad 1

Metylester kyseliny 2-[4-benzotiazol-2-yl-metoxy)fenyl]-2-cyklopentyloctovéj

CO₂CH₃

3,0 g ¢20 minol) 2-mety1benzotiazolu sa v 50 ml tetrachlórmetánu brómuje pomocou 4,0 g <22,5 mmol) N-brómsukcin imidu a 0.3 g AIBN. Po reakcii sa vyzrážaný sukcinimid odfiltruje, filtrát sa zahustí, vyberie sa do 50 ml dimetylformamidu a pridá sa do roztoku 4,7 g C20 mmol) metylesteru kyseliny

2-cyklopenty1-2-<4-hydroxyfeny1)octovej a 2,8 g ¢20 mmol) uhličitanu draselného v 100 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva po dobu 10 hodín na teplotu 50 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéle 60 za použitia zmesi cyklohexánu a etylacetátu <3 = 1).

Výťažok - 1,7 g <22,3 % teórie) Teplota tuhnutia - 97 - 98 °C <diizopropyléter).

Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabuľka 1

co-r₃

Príkl. G	L	R²	R¹	R³	t. t. (°C) (rozp-)	výtaž.(g) (¾ teór.)
2 S	H	H	~(CH₂ >3Cll3	-0CI13	65-66 (Di izopro- pyléter)	2.6(14.1)
3 -N=CH-	H	H		-OCH3	95-97 (Di izopropyléter)	5.7(68)
4 -N=CH-	C1	H		-00113	98-100 (Di izopropyléter)	2.3(90)
5 -N=CH-	H	H		-OCH3	108-110 (Di izopropyléter)	1.7(93)

Príklad6

Metylester kyseliny 2-[3-benzotiazol-2-yl-metoxy)feny1] kaprónovej

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade IV z 10,9 g <0,035 mol) zlúčeniny z príkladu IX. Výťažok ^: 6,4 g <50 % teórie)

Teplota tuhnutia : 108 °C Guetanol)

Príklad 7

Metylester kyseliny 2-[3-bromo-4-<chinoxalín-2-yl-metoxy)-fenyl]

2-cyklohepty1octovéj

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 6 zlúčeniny z príkladu IX.

Výťažok ^: 2.1 g <40 % teórie)

Teplota tuhnutia 1132 °C <metariol).

Príklad 8

Kyselina 2-[4-benzotiazol-2-y1-metoxy)fény 1]-2-cyklopenty1octová co₂h

1,5 g (3,9 imioI) metylesteru kyseliny 2-[4-benzotiazol-2-ylmetoxy)feny11-2-cyklopentyloctovej sa v 50 ml metylalkoholu a 20 ml hydroxidu Sodného (IN) pod spätným chladičom zmydelní. Po ochladení sa k zmesi pridá 20 ml kyseliny chlorovodíkovej (IN), pričom sa produkt vyzráža. Po odsatí sa premyje vodou, vysuší sa a prekryštalizuje sa z metylalkoholu.

Výťažok - 1,3 g (97 % teórie)

Teplote tuhnutia 152 - 154 °C (metanol)

Analogicky ako je popísané v príklade 8 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.

Tabuľka 2

Príkl.	G	L	R²	R³	t.t.(°C) (rozp.)	vyťaž-(g) (% teor.)
9	-N=CH-	H		OH	173-175 (Diéty1 éter)	3,2(60)
10	-N=CH-	C1		OH	101-103 (Diéty1- éter )	1,7(78,4)
11	-N=CH-	H		OH	163-165 (CH₂C1₂ )	1.2(87)
12	S	H	-(CH₂ )₃CH₃	OH	117-118 (Metanol)	2,1(67.8)
13	-N=CH-	Br		OH	149 (CH3OH)	1,3(51,5)
14	S	H	-(CH₂ )₃CH₃	OH	99-102 (CH₃0H)	1,9(95)

Príklad 15

N-metylsulfonylamid kyseliny 2-[3-(benzotiazol-2-y1-metoxy)feny1]-kaprónovej

fény I] (2,8 mmo1) kyseliny 2-Í3-Í benzot iazo1-2-y1-metoxy) kaprónovej, 0,267 g (2,8 mmol) metánsulfónamidu, 0.54 (2,8 mmo 1)

N' -etyl - N’ - (3-dimety lain i nopropy 1 )karbodi im idu

0.45 (3,7 mmo1) DMAP sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu reakčná zmes sa mieša po dobu 15 hodín pri teplote 25 °C.

Rozpúšťadlo sa potom odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéle 60 za použitia zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu (100 : 5).

Výťažok 0.42 g (34,7 % teórie)

Teplota tuhnutia

- 101 °C (metanol)

Analogicky ako je popísané v príklade 15 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.

Tabuľka 3

co-r₃

Pr í k 1 .	L	R¹	R³	t.t.(°C) (. rozp. )	výtaž.(g) (% teor.)
16	C1		-NHSO2CH3	163-165 (Diéty1éter)	0,3(34)
17	C1		-NHSO2CH2-C6H5	150-152 (Diéty1- éter)	0.7(53,6)
18	H		-NHSO2CH3	160-162 (DiétyΙ- ό ter)	0.5(51.4)
19	H		-NHSO2CH2-C6 h₅	148-150 (Diéty I- éter)	0.6(57)
20	H		-NHSO2 - CC₆ IN >p~CH3	137 (Diéty 1éter)	1.3(92.5)

Príklad 21

Mety lester kyseli ny 2-[4-(ch i noxa1 í η-2-y1-metoxy)fény 11-2-cyklo pen ty 1hydroxyoc tove j

K ochladenému roztoku (0 °C) 5 g (1,55 mmol) metylesteru kyseliny 2-[4-(chinoxa1 íη-2-y1-metoxy)feny1]-glyoxylovej v 50 ml tetrahydrofuránu sa pod atmosférou ochranného plynu prikvapká čerstvo pripravený éterický roztok Grignardovho činidla z 5,49 g (3,1 mmol) cyklopentylbromidu a 0,75 g (3,1 mmol) horčíka. Po zahriatí na teplotu 25 °C sa reakčná zmes mieša cez noc. potom sa vleje do ľadovej vody, okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Zvyšok, získaný po odparení, sa chromatografuje na silikagéle 60 za použitia zmesi cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej (3 = 1).

Výťažok = 2,26 g (34 % teórie)

Teplota tuhnutia - 121 °C (metanol).

Analogicky ako je popísané v príklade 21 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Príkl.	G R¹	R³	t.t.(°C) (rozp.)	vyťaž.(g) (% teor.)
22	S	-OCH3	101 (CH3OH)	2,56(39,4)
23	-N=CH-	-OH	160 (CH3OH)	1.1(50.7)
24	S	-OH	190 (CH3OH)	1.8(86.5)

Claims

1. Substituované deriváty kyseliny (benzotiazoly1- a chinoxaly1-metoxy)fenyl-octovéj všeobecného vzorca I

A v ktorom

A. B, D. E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo karboxylovú skupinu.

priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom halogénu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo a 1koxykarbonylovú skupinu s až

10 uhlíkovými atómami.

arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómami.

G znamená atóm síry alebo skupinu vzorca - N=CH-,

R¹ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná arylo- vou skupinou so G až 10 uhlíkovými atómami. R² znamená vodíkový atóm alebo skupinu -OR'⁵.

Pr i čom

R⁴ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovu skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,

R³ znamená hydroxyskupinu. priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenoxyskupinu, alebo skupinu vzorca -NHSO2-R⁵, pričom

R⁵ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až

8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo atómom halogénu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná atómom halogénu. tri fluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a ich soli.

2. Substituované deriváty kyseliny (benzotiazoly1a ch inoxa1y1-metoxy)feny1-octovéj podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

A, B, D, E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru aleb'd brómu, tr if 1 uórmetoxyskup i nu alebo karboxy lovil* skúpi nu , priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo fénylovú skupinu. ktorá je poprípade substituovaná atómom fluóru, brómu alebo chlóru, n itroskupinou, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou a 1kýlovou alebo alkoxylovou

G

R¹ skupinou s až 6 uhlíkovými atómami.

znamená atóm síry alebo skupinu vzorca - N=CH-, znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu. cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu alebo cyklooktylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou alebo naftyLovou skupinou, znamená vodíkový atóm alebo skupinu -OR⁴, pričom

R⁴ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami., benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,

R³ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami a 1 ebo skupinu vzorca -NHSO2-R⁵, pričom

R^s znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až G uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru. chlóru alebo brómu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou a1kýlovou skupinou so až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.

3. Substituované deriváty kyseliny (benzotiazoly1- a chinoxaly1-metoxy)fenyl-octovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

A.

B,

D, Ľ a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm.

atóm fluóru.

chlóru alebo brómu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu

R¹ so vždy znamená znamená až 6 atóm uhlíkovými atómami, síry alebo skupinu vzorca cyk1openty1ovú

N=CH-, skupinu, cyklohexylovú skupinu.

cykloheptylovú skupinu alkylovú skupinu s až alebo priamu alebo rozvetvenú

6 uhlíkovými atómami, ktorá je znamená vodíkový atóm

R² poprípade substituovaná fenylovou skupinou alebo skupinu -OR⁴, pričom

R⁴ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu,

R³ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami a lebo skupinu vzorca -NHSO2-R⁵, pričom

R⁵ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až

4 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná priamou alebo rozvetvenou a 1 kýlovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru, chlóru, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná atómom fluóru, chlóru, alebo metylovou skupinou, a ich soli .

4. Substituované deriváty kyseliny (benzotiazolyl- a chinoxaly1-metoxy)feny1-octovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom je zvyšok -CR¹ R²v polohe 3- alebo 4- k heterocyklometoxy-zvyšku.

5. Substituované deriváty kyseliny (benzotiazolyl- a ch inoxaly1-metoxy)feny1-octovej pre terapeutické využitie.

6. Spôsob výroby substituovaných derivátov kyseliny (benzotiazolyl- a ch inoxaly1-metoxy)feny1-octovéj podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že sa (A) zlúčenina všeobecného vzorca la

O v ktorom majú A, B, D, E, G, L, R¹ a R³ vyššie uvedený význam, vyrobí tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II

E --G ^xn^ch₂-m (II), v ktorom majú A. B, D, E a G vyššie uvedený význam a

M znamená atóm halogénu, výhodne brómu.

buď priamo éterifikuje pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca III v ktorom

R⁷ znamená alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy, po odštiepení ochrannej skupiny.

a 1 ebo sa v prvom kroku najprv étcriCikuje pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca IIla

CH₂—C—R₇

II v ktorom majú R⁶ a R^y vyššie uvedený význam.

v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy, po odštiepení ochrannej skupiny a potom sa v druhom kroku alkyluje pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca IV

R¹ - T (IV) , v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a znamená atóm halogénu.

výhodne chlóru alebo brómu.

v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti a pre prípad kyselín (R³ = OH) sa ester pomocou obvyklých metód zmydelní, a pre prípad sulfónamidov (R³ = NHSO2R⁵), keď sa vychádza zo zodpovedajúcich kyselín, nasleduje po ich prípadnej predchádzajúcej aktivácii, amidácia reakciou so zodpovedajúcim sulfónamidom všeobecného vzorca VIII

H2N - SO2R⁵ (VIII).

v ktorom má

R⁵ vyššie uvedený význam, i nertných rozpúšťad1ách, poprípade za prítomnosti bázy a/alebo pomocného činidla, a pre prípad rôznych esterov sa vykonáva poprípade esterifikácia, taktiež vychádzajúca z aktivovaných karboxylových kyselín, a pre prípad čistých enantiomérov sa delia zodpovedajúce kyseliny .

a substituenty A, B, D, E a L sa poprípade pomocou obvyklých metód zavádzajú, poprípade menia, alebo sa (B) zlúčenina všeobecného vzorca Ilb (Hb), v ktorom majú A, B, D, E, G, L, R¹, R³ a R⁴ majú vyššie uvedený význam, vyrobí tak. že sa zlúčenina všeobecného vzorca II najprv reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V), v ktorom majú L, R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam.

prevedie éteri f ikáciou na zlúčeninu všeobecného vzorca VI a v druhom kroku sa reakciou s Grignardovou zlúčeninou všeobecného VII

R¹ - V (VII).

v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a

V znamená typický Grignardov zvyšok V - Z, pričom

V znamená horčík alebo zinok a

Z znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo znamená lítium, sodík, horčík, hliník alebo zinok.

redukuje v inertnom rozpúšťadle, poprípade za prítomnosti bázy, za odštiepenia skupiny V, a pre prípad, že R⁴ neznamená vodík, sa bežným spôsobom éterif ikuje.

a pre prípad kyseliny (R³ = OH) sa ester pomocou obvyklých metód zmydelní, a pre prípad sulfónamidu (R³ = NH-SO2-R⁵), keď sa vychádza zo zodpovedajúcej kyseliny, tak po jej prípadnej predchádzajúcej aktivácii nasleduje amidácia reakciou so zodpovedajúcim sulfonamidom všeobecného vzorca VIII

112 N - SO2-R⁵ (VIII), v ktorom má R⁵ vyššie uvedený význam.

v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy a/alebo pomocného činidla, a pre prípad rôznych estérov sa vykonáva poprípade esteri f ikácia, taktiež vychádzajúca z aktivovaných karboxylových kyselín, a pre prípad čistých enantiomérov sa delia zodpovedajúce kyseliny. a substituenty A, B, D. E a L sa poprípade pomocou obvyklých metód zavádzajú, poprípade menia.

7. Liečivo obsahujúce aspoň jeden substituovaný derivát kyseliny Cbenzotiazoly1- alebo chinoxalyl-metoxy)feny1-octovej * podľa nároku 1.

n •

8. Spôsob výroby liečiv podľa nároku 7. vyznačujúci sa tým. že sa substituované deriváty kyseliny Cbenzotiazoly1a chinoxalyl-metoxy)-fenyl-octovej prevedú poprípade za pomoci bežných nosičov a pomocných látok na vhodnú aplikačnú formu.

9. Použitie substituovaných derivátov kyseliny (benzotiazoly1a ch inoxaly1-metoxy)feny1-octovej podľa nároku 1 pre výrobu